肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis, GPA), 是一种以坏死性肉芽肿性血管炎为特征的少见自身免疫性疾病, 典型表现累及上呼吸道、肺和肾脏, 仅5-11% GPA患者并发消化系统病变主要表现为肠缺血坏死及继发性腹膜炎、肠穿孔、直肠周围脓肿等症状^[1], 该病病死率高、预后差, 早期易误诊漏诊。本文报告GPA致肠穿孔1例, 旨在分享诊疗经验, 以期对GPA临床治疗提供参考。

1 一般资料

患者, 男, 22岁, 以“间断性腹痛3 d, 加重6 h”为主诉。病程中腹痛由右中下腹逐渐扩散至全腹, 呈阵发性加剧, 伴恶心呕吐、咳嗽、痰中带血丝、发热寒战, 体温最高达38.6℃。既往史：3年前因自觉鼻内异物感、反复鼻出血, 就诊本院诊断为鼻中隔偏曲、鼻中隔穿孔。结核病史2年, 抗结核治疗无效。查体：体温37.7℃, 脉搏95次/min, 呼吸18次/min, 血压122/75 mmHg。神志清, 急性病容, 体瘦, 恶性消耗体质, 皮肤、巩膜未见黄染, 双眼睑略肿胀, 结膜轻度充血；耳廓无畸形, 外耳道未见异常；鼻骨轻度塌陷, 无鼻翼扇动；胸廓对称、无压痛, 双肺呼吸音粗, 双下肺闻及少许湿啰音；腹部平坦, 全腹压痛, 伴反跳痛, 肌紧张, 未触及包块, Murphy征阴性, 肝脾肋下未触及, 双肾区轻度叩击痛, 移动性浊音阴性, 未闻及肠鸣音；四肢、臀部散在分布溃疡红斑。急诊查胸腹CT：考虑双肺活动性肺结核？不除外结核空洞(见图 1), 消化道穿孔(见图 2)。实验室检查：血常规：白细胞(WBC)15.42×10⁹/L, 中性粒细胞百分比(NE%)0.69, 淋巴细胞百分比(LY%)0.03, 血红蛋白(HGB)82 g/L；C反应蛋白(CRP)：246.71 mg/L；血沉(ESR)：36 mm/1 h；尿常规：尿潜血2+, 尿红细胞21.6 /HPF, 尿蛋白2+, 尿白细胞10.2 /HPF, 透明管型(HYAL)22.58 /LPF；肾功能：血肌酐(Scr)178 μmol /L, 血尿素氮(BUN)27 mmol/L, 肾小球滤过率(eGFR)45.63 mL/(min·m²), 肾功能分期^[2]：慢性肾病CKD3a期, 肾功能不全。初步诊断：弥漫性腹膜炎, 消化道穿孔, 肾功能不全, 肺结核空洞待查。急诊开腹探查, 术中见末端回肠近回盲部大小约1.0 cm穿孔, 回肠、升结肠、横结肠多处肠壁节断性改变, 遂行右半结肠切除术, 小肠造口术, 切除肠管送病理。术后查结核菌涂片2次均未见抗酸杆菌, 结核感染T细胞斑点法、结核分枝杆菌核酸及分枝杆菌耐药基因检测(XpertMTB/RIF)均阴性, 故肺结核空洞诊断待排除。抗中性粒细胞胞浆抗体筛查(cANCA)实验强阳性(+++)、抗中性粒细胞胞浆靶抗原确认实验蛋白酶3(PR3)179 RU/mL, 抗蛋白酶3抗体(Anti-PR3)(+++)。术后病变肠管病理检查与免疫组织化学示(图 3)：肉芽肿性病变, 血管炎改变。请风湿免疫科会诊, 结合患者症状、体征及辅助检查, 确诊为肉芽肿性多血管炎(GPA), 继发回结肠穿孔、肺部空洞病变。患者术后状态较差, HGB 63 g/L, 白蛋白15.9 g/L, 先后共输血浆1 260 mL、红细胞7 U, 补充白蛋白200 g；按风湿免疫科会诊意见, GPA同步治疗：给予甲基强的松龙冲击治疗, 剂量160 mg/次, 1次/d, 环磷酰胺冲击治疗, 400 mg/次、共1次；治疗3 d后体温降至正常, 甲强龙减量至40 mg/次, 1次/2 d。入院第15天, 饮食、二便良好, 复查血尿常规、肝肾功各项指标均接近正常, 嘱出院。出院医嘱：口服甲泼尼龙片40 mg, 1次/2 d, 逐步减量至4 mg；静点环磷酰胺400 mg, 1次/0.5 mon。3个月后随访, 家人诉患者出院1个月后因新冠状病毒感染、病毒性肺炎死亡。

2 讨论

韦格纳肉芽肿(Wegener' s granulomatosis, WG)最早于1936年由德国Friendrich Wegener详细描述, 2011年美国风湿病学会、美国肾脏病学会将其更名为肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis, GPA), 属于抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎^[3]。GPA发病年龄40~50岁多见, 男女性别比1.6:1, 发病率为(3-6)/10万人/年^[4]。该病目前病因不明, 近年研究显示发病可能与ANCA和中性粒细胞中颗粒及单核细胞中溶酶体反应, 继发血管壁炎性细胞浸润及管壁坏死、纤维化有关^[5]。病变涉及小、微动脉、小静脉及毛细血管, 病理表现为全身坏死性血管炎、肉芽肿性炎和坏死性肾小球肾炎^[6], 临床表现为侵犯上呼吸道, 肺和肾脏的“三联征”^[7]。根据有无肾脏受累分为全身型和局限型, 前者预后差, 随病情进展会出现坏死性新月体肾小球肾炎及肾功能衰竭^[8]。回顾病史, 该患既往鼻中隔穿孔, 以鼻塞、鼻窦炎为首发症状, 病变最早侵犯上呼吸道, 逐步演变为双肺非特异性空洞合并感染。继而出现GPA全身表现, 累及肾脏表现为坏死性肾小球肾炎, 累及消化系统因肠穿孔入院, 此时已发展为全身型GPA。该患者发病以迁延性、突然加重为特点, 涉及鼻、肺、肾、回、结肠, 多器官受累多系统损伤且顺序发病。

目前国内对GPA的诊断主要依据1990年美国风湿病学院(ACR)标准^[9](表 1), 近年来Comarmond等^[10]又提出：患者如果出现典型“三联征”且cANCA合并抗PR3抗体阳性, 则无需病理即可确诊。文献^[11]报道cANCA阳性对活动期GPA诊断敏感性高达88.2%, 特异性高达97%, 且c-ANCA滴度与疾病活动度平行。此外, 影像学检查如肺部CT也是GPA早期诊断、治疗疗效评估的重要手段。CT主要特点为“三多一少一空洞”, 即双肺内多形性、多发性、多变性结节或肿块影, 伴薄壁、环形空洞形成, 呈结节-空洞-结节“孤岛征”和结节内强化血管影的“供养血管征”^[12]。鉴别诊断主要与肺结核、真菌感染性肺炎、急性肺脓肿以及转移癌相区分。该患者肺部CT表现多发性结节伴空洞性坏死, 既往误诊为肺结核、结核空洞, 但抗结核治疗无效。本次复查多项结核病原学检验均阴性故排除结核病。结合cANCA、Anti-PR3强阳性, 再根据术后病理结果基本诊断明确；给予糖皮质激素及环磷酰胺治疗后肺部阴影较前减少, 尿蛋白转阴而进一步确诊为全身型GPA。

GPA临床误诊率高达22.8%^[13], 早期诊断、早期药物干预是延缓疾病进程与改善预后的重要因素。既往GPA未经治疗1年病死率82%, 2年病死率92%。而近年来早期联合使用糖皮质激素、环磷酰胺治疗后5年生存率已超过75%^[14]。目前GPA治疗参考美国国立卫生研究院(NIH)方案, 首选治疗方案为糖皮质激素联合环磷酰胺, 3~6个月缓解率可达85%~90%, 疗程不少于18个月^[15]；病情较轻时可糖皮质激素合用甲氨蝶呤；当合并抗肾小球基底膜抗体、严重肺出血和需透析治疗的急性肾衰时可血浆置换治疗。本例患者规范治疗后GPA全身症状较前明显减轻, 但此时患病至少3年, 确诊和治疗已很晚, 身体已消耗严重、呈恶病质。出院后随访, 由于患者免疫力差, 因新冠状病毒感染、病毒性肺炎死亡。这提示在临床上为避免漏诊误诊, 当患者出现以下症状：(1)临床表现类似结核但病原学检查阴性、抗结核治疗无效；(2)早期不明原因反复鼻出血、鼻窦炎、视力下降；(3)不明原因肾功能损伤；(4)肺部CT示可变性结节状阴影、空洞。此时应早期进行活组织病理及ANCA检查明确疾病性质, 但绝大多数患者病理活检仍是诊断本病的金标准。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明   张帆与马强负责文章撰写、资料分析，具有同等贡献；王丽丽负责采集数据；郭洵、刘国辉负责指导写作思路并最后定稿