CorSalud 2013 Oct-Dic;5(4):366-378

ARTÍCULO DE REVISIÓN

LAS LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD: PROTECTORAS VASCULARES CONTRA LA ATEROSCLEROSIS

Dr. Yosit Ponce Gutiérrez^a, Dr. Arik Ponce Gutiérrez^a, MSc. Dr. Arnaldo Rodríguez León^b y Dr. Carlos Llanes Álvarez^a
______________

1. Policlínico "Juan B. Contreras Fowler". Ranchuelo, Villa Clara, Cuba.

2. Hospital Universitario "Celestino Hernández Robau". Santa Clara, Villa Clara, Cuba.

Correspondencia:Y. Ponce Gutiérrez. Calle Camilo Cienfuegos N° 63 e/ Carmen Rivero y Federico Escobar. Ranchuelo, Villa Clara, Cuba. Correos electrónicos: froilanponce@capiro.vcl.sld.cu

Resumen

El incremento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad y sus potenciales beneficios en la aterosclerosis ha sido motivo para la realización de este artículo, en el que se efectúa una revisión sobre la información médica más reciente que existe sobre el tema y su posterior actualización. Se describen la estructura de estas lipoproteínas, sus efectos vasculares ateroprotectores, el transporte reverso de colesterol, y se exponen las nuevas estrategias que permiten incrementar sus concentraciones en el organismo, ya que estudios recientes indican que estabilizan las placas de ateroma de una manera acelerada, por lo que constituyen una novedosa alternativa terapéutica en los pacientes de alto riesgo. De esta forma se consolidan los conocimientos sobre las lipoproteínas de alta densidad, con el fin de brindar una atención de más calidad en la prevención, control y tratamiento de esta frecuente enfermedad.
Palabras clave: Lipoproteínas de alta densidad, HDL, Aterosclerosis, Placa de ateroma

High-density lipoproteins: vascular guards against atherosclerosis

Abstract

Increasing levels of high-density lipoproteins and their potential benefits in Atherosclerosis motivated us to write this article in order to update knowledge on this topic. The structure of these lipoproteins is described, as well as their atheroprotective vascular effects and the reverse cholesterol transport. New strategies to increase their concentration in the body are presented, as recent studies indicate that they stabilize atherosclerotic plaques in an expedited manner. Therefore, it constitutes a novel therapeutic alternative in high risk patients. This will update the knowledge on highdensity lipoproteins, in order to provide a better quality care in the prevention, control and treatment of this common disease.
Key words: High-density lipoprotein, HDL, Atherosclerosis, Atherosclerotic plaque

Introducción

La aterosclerosis es una enfermedad caracterizada por el depósito e infiltración de componentes lipídicos en las paredes de las arterias de mediano y grueso calibre. Es la forma más común de arteriosclerosis. Provoca una reacción inflamatoria y la multiplicación y migración de las células musculares lisas de la pared, que van produciendo estrechamientos de la luz arterial. Los engrosamientos concretos son denominados placas de ateroma, cuya complicación más frecuente es la trombosis¹.
Esta enfermedad es la principal causa de muerte de los países desarrollados o del primer mundo, es decir, Norteamérica, Europa y Australia, asociada a un estilo de vida poco saludable. Aproximadamente el 76 % de los trombos coronarios fatales son provocados por la ruptura de una placa de ateroma complicada².
La aterosclerosis es el resultado del desequilibro entre la entrada y la salida de colesterol en la pared arterial, con un predominio de la primera. La principal responsable de la entrada de colesterol en la pared arterial es la lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), mientras que la principal encargada de su salida es la lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). Tanto las concentraciones sistémicas (torrente circulatorio) altas del colesterol de las LDL, como las bajas del de las HDL se han asociado de forma constante con el desarrollo de aterosclerosis³.
Se han probado múltiples estrategias terapéuticas que intentan prevenir el desarrollo de la enfermedad mediante una reducción de las LDL o un incremento de las HDL. Si bien la reducción de las LDL, fundamentalmente con el uso de estatinas⁴, se ha establecido como terapia estándar para la prevención primaria y secundaria de sucesos aterotrombóticos, el incremento de las HDL avizora un futuro esperanzador, de ahí se deduce la vital importancia de su estudio, y las perspectivas terapéuticas de su aplicación en esta enfermedad tan frecuente, y en la que aún no se ha logrado un total y efectivo control.

ESTRUCTURA DE LAS HDL
Las HDL son complejos macromoleculares, seudomicelares, constituidos por lípidos anfipáticos (fosfolípidos y colesterol libre), lípidos no polares (triglicéridos y ésteres de colesterol) y por proteínas llamadas apolipoproteínas (Apo). Los lípidos anfipáticos se organizan en una monocapa en la superficie del complejo, y presentan sus grupos polares hacia el medio acuoso. La estabilidad de esta monocapa está garantizada por las Apo. Los lípidos no polares son insolubles en un medio acuoso como el plasma y en consecuencia, se sitúan en el interior de las lipoproteínas, de manera tal que evitan las interacciones con grupos polares que serían fisicoquímicamente desfavorables. Por tanto, el transporte de los lípidos en el plasma está garantizado⁵.
Las HDL son las lipoproteínas más pequeñas y con mayor proporción proteica (55-60 % de su masa neta). Se han identificado 5 subfracciones de HDL. De la más grande (y más eficaz en la recogida de colesterol) a la más pequeña (y menos eficaz), los subtipos son: HDL2a, HDL2b, HDL3a, HDL3b, y HDL3c. Su principal proteína es la Apo A-I, encargada no solo del destino de estas lipoproteínas, sino que constituye también más del 70 % del contenido proteínico del total de partículas de HDL; de ahí que la concentración plasmática de Apo A-I, en condiciones normales (sin intervención farmacológica), se correlaciona estrechamente con la concentración plasmática de HDL. La Apo A-II es la segunda apolipoproteína más abundante, pero su misión todavía no ha sido bien definida. Las HDL contienen otras proteínas (Figura 1) en menor concentración (Apo A-IV, Apo A-V, Apo C-I, Apo C-III y Apo E)^6,7.

Figura 1. Estructura de las Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL). Principales componentes proteicos y lipídicos. Las apolipoproteínas (Apo) se unen por interacciones hidrofóbicas a los lípidos más externos, y por atracciones electrostáticas a los fosfolípidos para estabilizar a la HDL.

TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL
El transporte reverso de colesterol (TRC) se define como la extracción de colesterol de los tejidos extrahepáticos y su movilización hacia el hígado para su metabolización y eventual excreción intestinal con los ácidos biliares. Las HDL tienen un papel central en la extracción de colesterol de las lesiones ateroscleróticas y en su transporte hasta el hígado (Figura 2)⁸.

Figura 2. Representación gráfica del TRC. La principal proteína de las HDL, la ApoA-I, se sintetiza en el hígado y el intestino donde, a través del receptor ABCA-1, recibe una pequeña cantidad de fosfolípidos y se transforma en ApoA-I pobre en lípidos (HDL naciente). La apoA-I guía la HDL naciente hacia los tejidos extrahepáticos, fundamentalmente hacia los macrófagos, de los que recibe colesterol libre a través del receptor ABCA-1 (HDL naciente, con migración preβ1). Mediante la acción de la enzima LCAT, el colesterol libre se transforma en ésteres de colesterol, y así se transforma en HDL maduro esférico (HDL3 y HDL2), que recibe colesterol de los tejidos periféricos a través del receptor SR-B1 o del ABCG1, aumenta su tamaño y su contenido de colesterol esterificado. El TRC se completa por dos vías: a) captación hepática de cHDL maduro a través del receptor SR-B1, y b) la PTEC cataliza la transferencia de colesterol esterificado a las cLDL, los cuales a su vez serán captados por el hígado a través del receptor de LDL. Finalmente, desde el hígado, el colesterol libre puede verterse directamente a la bilis o convertirse en ácidos biliares (la enzima encargada de esta reacción es la 7α-hidroxilasa), previamente a que se produzca la excreción biliar en el intestino.
Leyenda: Apolipoproteína (Apo); Colesterol asociado a HDL (cHDL); Colesterol asociado a LDL (cLDL); Colesterol libre (CL); Enzima 7-alfa hidroxilasa (7αOHasa); Ésteres de colesterol (EC); Ésteres-colesterol hidrolasa (ECH); Fosfolípidos (FL); Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT); Lipasa endotelial (LE); Lipasa hepática (LH); Lipoproteinlipasa (LPL); Proteína de Transferencia de Ésteres de Colesterol (PTEC); Receptor de LDL (LDL-R); Receptor de deshechos B1 (SR-B1); Triglicéridos (TG).

Seguidamente se comentan brevemente los pasos del TRC:

Síntesis de HDL: La síntesis y la secreción a la circulación de Apo A-I (principal componente de las HDL) se producen en el hígado y en el intestino; el hígado genera el 75 % de la Apo A-I humana. Ambos tejidos se encargan de la lipidación de las moléculas de Apo A-I recién secretadas, pobres en lípidos, a través del receptor dependiente de ATP (ATP-binding cassette, en su idioma original) A-1, donde se forman las HDL nacientes (que también reciben el nombre de Apo A-I pobre en lípidos)^3,9.

Captación de colesterol por las HDL nacientes (Eflujo de colesterol): Este proceso puede llevarse a cabo mediante un variado número de mecanismos, y resulta finalmente en la formación de partículas discoidales de HDL:

1. Difusión acuosa: Este mecanismo pasivo se cumple mediante un simple proceso de difusión, de modo que el movimiento de colesterol puede ser bidireccional, y el sentido del flujo está determinado únicamente por su gradiente químico de concentración. Se produce en todas las células y es un proceso lento bastante ineficaz (tarda horas)³.

2. Salida de colesterol libre mediada por el receptor dependiente de ATP A-1: este movimiento de colesterol libre es unidireccional, únicamente desde las células a las apoliproteínas pobres en lípidos^3,9,10.

3. Receptor de deshechos tipo B clase I (SR-B1, por sus siglas en inglés): el flujo de colesterol libre mediado por la molécula SR-B1 tiene lugar sólo hacia aceptores que contengan fosfolípidos, (es decir, HDL y apolipoproteínas lipidadas) y es bidireccional, en dependencia del gradiente de concentración a ambos lados de la membrana^3,11.

4. Moléculas transportadoras ABCG-1/ABCG-4: constituyen una ruta alternativa para el transporte de colesterol libre desde los macrófagos hacia las HDL maduras, nunca hacia HDL nacientes (Apo A-I pobre en lípidos)^3,12.

Maduración de las HDL: Las partículas de HDL nacientes sufren un proceso de transformación intravascular mediante la acción de diversas enzimas:

• Enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT): en el interior de la molécula discoidal de HDL naciente, la LCAT cataliza la transferencia de grupos 2-acil desde la lecitina al colesterol libre captado desde los macrófagos, con lo que se generan ésteres de colesterol y lisolecitina. Los ésteres de colesterol son más hidrófugos que el colesterol libre, por lo que se mueven al núcleo de la partícula de lipoproteína, y así se forma la molécula madura de HDL, grande y esférica^3,13.

• Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC): es una glucoproteína hidrófuga, sintetizada en el hígado y en el tejido adiposo, que circula unida a lipoproteínas en el plasma. La PTEC promueve la transferencia de ésteres de colesterol de las partículas de HDL a las lipoproteínas que contengan la Apo B [LDL, quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés)] a cambio de triglicéridos, es decir, de manera inversa transfiere triglicéridos desde las VLDL, quilomicrones y LDL a las HDL, de ahí que se produzca la migración de ésteres de colesterol de nuevo a LDL, de manera que se reduce el tamaño de la partícula de HDL^3,14,15.

• Otras proteínas implicadas son: la proteína de transferencia de fosfolípidos y diferentes lipasas [lipoproteinlipasa (LPL), lipasa hepática y lipasa endotelial]. Los triglicéridos de las HDL maduras son hidrolizados por la lipasa hepática. Esta hidrólisis, en asociación con la actividad de la proteína de transporte de fosfolípidos, disminuye el tamaño de las HDL maduras, y las transforma en HDL nacientes, pobres en fosfolípidos, que pueden reiniciar el ciclo de captación de colestero^l3,16.

Catabolismo de las HDL: El factor más determinante en las concentraciones plasmáticas de HDL y Apo A-I es la tasa de eliminación de esta última. Los riñones, el hígado y los tejidos productores de esteroides (glándulas suprarrenales, ovarios y testículos) son los sitios principales de catabolismo de las HDL. Este catabolismo puede efectuarse mediante: a) la endocitosis y degradación lisosómica de toda la partícula (incluida la Apo A-I), que ocurren tanto en el hígado como en el riñón, y b) captación selectiva de colesterol, es decir, retirada del colesterol y de otros lípidos de la partícula, sin afectar al contenido proteínico. El mecanismo mejor caracterizado es la captación hepática por el SR-B1 a ese nivel. El colesterol libre movilizado en HDL puede excretarse directamente a la bilis o convertirse en ácidos biliares, previamente a la excreción biliar (la enzima encargada de esta reacción es la 7α-hidroxilasa)^3,17.

ACCIONES ATEROPROTECTORAS DE LAS HDL NO RELACIONADAS AL TRC
La protección vascular de las altas concentraciones de HDL contra la aterosclerosis no solo se circunscriben al efecto del TRC, sino que incluye otras acciones ateroprotectoras, como: actividad antioxidante, protección de la función endotelial, antiinflamatoria, antiapoptótica; inactivación del sistema del complemento, regulación de la actividad secretora del endotelio, así como efectos antitrombóticos y fibrinolíticos (Figura 3).

Figura 3. Resumen gráfico de las acciones ateroprotectoras de las HDL. 1) Inactivación del complemento: las HDL impiden que se forme el complejo C5-C9 en la cascada de activación del sistema del complemento. 2) Regulación de la inflamación: las HDL inhiben la atracción de los monocitos y linfocitos circulantes al endotelio por regulación negativa de la expresión de la MCP-1, la VCAM-1 e ICAM-1, que son mediadoras de la adhesión y de la E-selectina, y permite su anclado y rodamiento en la superficie de las células endoteliales. 3) Fibrinólisis: las HDL favorecen la conversión del plasminógeno en plasmina (enzima fibrinolítica), por regulación positiva del t-PA y negativa del PAI-1. 4) Antitrombosis: las HDL impiden la activación plaquetaria por disminución del factor activador de plaqueta, tromboxano A₂ y el aumento de la síntesis de óxido nítrico y prostaciclina. La esfingosina de la HDL limita las interacciones procoagulantes entre los factores X_a y V_a de la cascada de la coagulación. La disminución de la producción de trombina es debido a que mejora la actividad de la proteína C activada y la proteína S, y la regulación positiva de las trombomodulinas endoteliales. La disminución de la activación endotelial se produce porque previenen la apoptosis de las células endoteliales y la formación de micropartículas de adhesión, la inhibición de factores tisulares y la P-selectina, la expresión de la E-selectina, y el aumento de la producción de óxido nítrico. 5) Regula la actividad secretora del endotelio: las HDL estimulan la producción de PGI2, ya que aprovisionan a las células endoteliales de ácido araquidónico, principal substrato para la síntesis de PGI2, y estimulan la síntesis de la ciclooxigenasa en las células del endotelio y del músculo liso vascular, e inhiben la de endotelina-1. 6) Protección de la función endotelial: las HDL inactivan los efectos nocivos de las LDL-ox a nivel de producción de óxido nítrico y aumentan la actividad de la ONSe. 7) Antiapoptosis: las HDL impiden la apoptosis de la CE, macrófagos y células espumosas porque previenen el aumento sostenido del calcio intracelular inducido por agentes proapoptóticos, como las LDL-ox, lo que impide la activación de las proteínas caspasas 3 y 9, y el antagonismo del TNF-α. Esto se debe a que el estímulo de las HDL de migración y proliferación de las células endoteliales es calcio dependiente, mediado por múltiples cascadas de las quinasas. 8) Antioxidante: las HDL inactivan a las LDL-ox, por medio de la enzima PON 1, de sus ApoA-I y fosfolípidos, además disminuyen la captación de lisofosfatidilcolina, uno de los productos derivados del proceso oxidativo de las LDL. 9) Eflujo de colesterol: las HDL reciben el colesterol de los tejidos extrahepáticos, fundamentalmente macrófagos y células espumosas vasculares, para ulteriormente transportarlo al hígado y excretarse con la bilis en el intestino, como parte del TRC.
Leyenda: Activador del inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1); Activador tisular del plasminógeno (t-PA); Apolipoproteína (Apo); Células endoteliales (CE); Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); Factores tisulares (FT); LDL oxidada (LDL-ox), Molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), Molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), Óxido nítrico (ON); Óxido nítrico sintetasa endotelial (ONSe); Proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1). Aumento. Disminución.

Actividad antioxidante
Las LDL oxidadas en el espacio subendotelial intervienen en la formación de la placa de ateroma por sus cualidades proinflamatorias. En este contexto, el papel antiaterogénico de las HDL se debe a la capacidad antioxidante que poseen. Varios de sus elementos participan en esta propiedad, entre ellos sus apolipoproteínas y particularmente, la paraoxonasa (PON) 2, enzima asociada físicamente a las HDL plasmáticas. Esta PON se sintetiza en el hígado de los mamíferos, circula por la sangre unida a las Apo A-I y J de las HDL, y su expresión se inhibe por estímulos proaterogénicos^5,18.
Las bases moleculares que explican la relación inversa entre la PON y la aterosclerosis, se han ubicado en la capacidad que posee la enzima de eliminar los lipoperóxidos que participan en la formación de la placa. El inicio y la progresión de la placa de ateroma en la pared arterial dependen en buena medida de la peroxidación de las lipoproteínas mediada por radicales libres, en particular de las LDL¹⁹.
Estos efectos biológicos se relacionan con la habilidad de la PON de eliminar los peróxidos asociados a las lipoproteínas, lo que da lugar a los alcoholes correspondientes, derivados que son inactivos desde el punto de vista de la peroxidación, de la quimiotaxis y del proceso inflamatorio en general. La actividad de la PON varía entre individuos por factores genéticos o fisiopatológicos. En efecto, el gen humano de esta enzima presenta dos polimorfismos (M55L y Q192R) que influyen en su actividad. Por otra parte, la actividad de la PON se ha encontrado disminuida en sujetos hiperlipidémicos y diabéticos insulinodependientes. Además, existe una correlación positiva entre su concentración y la de Apo A-I⁵.

Protección de la función endotelial
Se ha postulado que los mecanismos responsables de la preservación de la función endotelial mediada por las HDL, están relacionados con la capacidad de estas últimas de inactivar los efectos nocivos de las LDL oxidadas (LDL-ox) a nivel de la producción de óxido nítrico²⁰.
Las HDL promueven la producción de este óxido por medio de la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (ONSe) en diferentes mecanismos.

1. La HDL regula la distribución subcelular de la ONSe, la proteína de la ONSe está localizada en el colesterol enriquecido de las caveolas de la membrana plasmática, como resultado de la miristoilación y la palmitoilación de la proteína. La HDL regula el ambiente lipídico dentro de las caveolas y las LDL-ox, lo que permite la preservación del módulo de señalización de la ONSe^21,22.

2. Basado en estudios miméticos de la Apo A-I, las HDL previenen el desacople de la ONSe por las LDL, lo que favorece la producción de óxido nítrico por encima de la de anión superóxido (O₂-)^21,23

3. Las HDL activan los mecanismos de señales de la membrana que estimulan la actividad de la ONSe. La unión de la Apo A-I de la HDL al SR-B1, ocasiona la rápida activación del receptor Src de la tirosina quinasa, lo que origina se desencadene la activación de la fosfatidilinositol quinasa 3, y consecutivamente de la proteína quinasa B alfa (Akt, en su idioma original) y la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés), las que producen un incremento en la actividad de la ONSe. Aunque las apolipoproteínas y los fosfolípidos de las HDL son suficientes para activar la señalización, puede también producirse por los lisofosfolípidos SPC, esfingosina 1 fosfato (S1P) y lisosulfátidos asociados a las HDL que actúan a través del receptor de lisofosfolípidos S1P-3.

4. La HDL regula la abundancia de la ONSe. Además de modular la respuesta aguda de la activación de la vía de la fosfatidilinositol quinasa 3, Akt y MAPK, las HDL ocasionan el incremento de la ONSe^24-26.

Las HDL inactivan a las LDL-ox, no sólo a través de la PON como se ha discutido previamente, sino también por medio de la Apo A-I, de sus fosfolípidos y de la captación de lisofosfatidilcolina, uno de los productos derivados del proceso oxidativo de las LDL^21,23.

Regulación de la respuesta inflamatoria
La atracción y adhesión de leucocitos a las células endoteliales y su interacción con las células del músculo liso juega un papel central en el desarrollo de la placa de ateroma. La interacción de los leucocitos con las células endoteliales está mediada por moléculas de adhesión localizadas en la superficie luminal del endotelio²⁷.
Las HDL inhiben la atracción de los monocitos al endotelio por regulación negativa de la expresión de la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1, por sus siglas en inglés). Entre las moléculas que participan en la adhesión leucocitaria al endotelio encontramos la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1, por sus siglas en inglés), la de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, por sus siglas en inglés) y la E-selectina. Las VCAM-1 e ICAM-1 son mediadoras de la adhesión de linfocitos y monocitos circulantes, mientras que la E-selectina permite su anclado y rodamiento en la superficie de las células endoteliales. Además, estas tres moléculas se expresan abundantemente en las placas de ateroma, muy probablemente para reclutar las células específicas al espacio subendotelial por el proceso inflamatorio desencadenado por las LDL-ox²⁸.
Estudios in vitro con células endoteliales humanas, han puesto en evidencia que las concentraciones fisiológicas de HDL inhiben la expresión de la VCAM-1, ICAM-1 y de la E-selectina²⁹. Este efecto parece estar relacionado con la inhibición del factor de necrosis tumoral α (TNFα, por sus siglas en inglés) y sus repercusiones en los segundos mensajeros intracelulares que resultan en la síntesis de moléculas de adhesión; además, es independiente a la eliminación mediada por las HDL de los radicales libres que se generan en la lesión aterosclerótica^5,21.

Prevención de la apoptosis de las células endoteliales
Múltiples factores proaterogénicos promueven la apoptosis en el endotelio, entre ellos las LDL-ox, el TNF-α, la homocisteína y la angiotensina II. Las acciones antiapoptóticas de las HDL incluyen la prevención del aumento sostenido del calcio intracelular inducido por agentes proapoptóticos como las LDL-ox, lo que impide la activación de las proteínas caspasas 3 y 9, y el antagonismo de una variedad de otros mecanismos proapoptóticos. Esto se debe a que el estímulo de las HDL de migración y proliferación de las células endoteliales es calcio dependiente y mediado por múltiples cascadas de las quinasas, que involucran la fosfatidilinositol quinasa 3, las MAPK p38 y p42/44, la quinasa de Rho. El TNF-α que igualmente induce muerte celular endotelial, es inhibido por las HDL por medio de la inducción atenuada de la caspasa 3, componente importante de todas las vías primarias apoptóticas^30-33.

Inactivación del sistema del complemento
Cuando el proceso inflamatorio inicial se instala en las primeras etapas de la formación del ateroma, el complemento produce daño en las células endoteliales, que culmina con la necrosis del tejido. Las HDL, a través de su Apo A-I, se une al factor C9 del complemento, lo que inhibe la formación del complejo C5a-C9, y en consecuencia, anula los efectos nocivos del complemento sobre el endotelio vascular en el proceso aterosclerótico⁵.

Regulación de la actividad secretora del endotelio
La prostaciclina PGI2, producida por la acción de la ciclooxigenasa de las células endoteliales, tiene un potente efecto vasorrelajante y disminuye la liberación de factores de crecimiento que estimulan la proliferación local de células de músculo liso involucradas en el desarrollo del ateroma. En este contexto, las HDL estimulan la producción de PGI2 a través de dos mecanismos: 1) proveen a la célula endotelial de ácido araquidónico, principal substrato para la síntesis de PGI2, y 2) estimulan la síntesis de la ciclooxigenasa en las células endoteliales y del músculo liso vascular. La endotelina-1 es otro compuesto cuya síntesis se ve afectada por las HDL. Ese efecto tiene probablemente su origen a nivel de la regulación postranscripcional de la síntesis de endotelina-1^34-37.

Actividad antitrombótica
Las HDL tienen múltiples acciones antitrombóticas que involucran el incremento del flujo sanguíneo, la disminución de la generación de trombina y la activación endotelial y plaquetaria. Las HDL aumentan el flujo sanguíneo al incrementar el óxido nítrico y la producción de prostaciclina. La disminución de la activación endotelial por HDL se produce al prevenir la apoptosis de las células endoteliales y la formación de micropartículas de adhesión, la inhibición de factores tisulares, la P-selectina, la expresión de la E-selectina, y el aumento de la producción de óxido nítrico. La disminución de la producción de trombina por las HDL es debido a que mejora la actividad de la proteína C activada y la proteína S, y la regulación positiva de las trombomodulinas endoteliales. El antagonismo de las HDL, en la activación plaquetaria, se produce por regulación negativa de la liberación del factor activador de las plaquetas y la síntesís de tromboxano A₂, y por aumento de la síntesis de óxido nítrico y prostaciclina^38-40.
Las HDL transportan varios esfingolípidos que están presentes en el plasma en rango micromolar. Se ha identificado que al menos 4 tipos de esfingolípidos de las HDL pueden, directa o indirectamente, contribuir a la actividad antitrombótica.
  - Los glicoesfingolípidos y la glucosilceramida asociados a ella son cofactores lipídicos de las acciones anticoagulantes de la proteína C activada y la proteína S.
  - La esfingosina inhibe la activación de la protrombina en la agregación plaquetaria y parece limitar las interacciones procoagulantes entre los factores X_a y V_a de la cascada de la coagulación, así como también puede directamente, regular de forma negativa la producción de trombina.
  - Los esfingolípidos mencionados y varios lisoesfingolípidos ejercen potentes efectos celulares por medio de la familia de receptores acoplados a la proteína G, y las HDL son las mayores transportadoras de S1P. Como la S1P y otros lisoesfingolípidos se relacionan con las actividades vasoactivas y antiapoptóticas, y la apoptosis de las células endoteliales produce trombosis, entonces la actividad antiapoptótica de las HDL, mediada tanto por los lisoesfingolípidos como por el óxido nítrico, puede reducir el riego de trombosis.
  - Como las interacciones de las células endoteliales con los procoagulantes, leucocitos inflamatorios y micropartículas derivadas de células involucran reacciones adhesivas, entonces los lisoesfingolípidos asociados a las HDL pueden tener efecto antitrombótico por inhibir la síntesis de moléculas adhesivas endoteliales^21,41.

Actividad fibrinolítica
Las reacciones de fibrinólisis proporcionan acción proteolítica sobre la fibrina y lisis de los trombos ricos en fibrina por la plasmina, la cual se forma por la activación del plasminógeno. La hipofibrinólisis contribuye a la trombosis arterial, más que a la trombosis venosa. Las HDL pueden promover la fibrinólisis con la regulación negativa del activador del inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1, por sus siglas en inglés) y la positiva del activador tisular del plasminógeno (t-PA, por sus siglas en inglés). La oxidación de las HDL altera su efecto en la fibrinólisis porque oxida las HDL3, y en los otros subtipos de HDL, promueve la expresión del PAI-1 suprimiendo, por consiguiente, la acción fibrinolítica^42,43.

TERAPIAS PARA ELEVAR LAS CONCENTRACIONES DE HDL COLESTEROL
La forma más efectiva de prevenir la aterosclerosis y con ella las enfermedades cardiovasculares, es disminuyendo las concentraciones de LDL y elevando las de HDL (Figura 4).

Figura 4. Terapias para elevar las concentraciones de HDL colesterol. Apolipoproteína (Apo); Diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2); 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC), Liposomas unilamelares grandes (LUV); Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT); Lipoproteinlipasa (LPL); Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (PTEC); Receptores activados de proliferación de peroxisomas (PPAR), Receptores hepáticos X (LXR); Transporte reverso de colesterol (TRC).

TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS

Medidas dietéticas
Las dietas ricas en ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados (pescado azul, frutos secos, aceite de oliva) elevan los valores de HDL y reducen el riesgo cardiovascular. El consumo de ácidos grasos saturados reduce el potencial antiinflamatorio de las HDL, mientras que los ácidos poliinsaturados lo mejoran⁴⁴.

Ejercicios aeróbicos
El ejercicio aeróbico frecuente aumenta las HDL, aproximadamente un 5 %^45,46. Este efecto es precoz (en menos de 2 meses) y parece ligado a la frecuencia, intensidad y duración del ejercicio⁴⁷.

Pérdida de peso
Un reciente metaanálisis ha demostrado que en pacientes obesos la pérdida de cada kilogramo de peso se asocia a un incremento de HDL de 0,35 mg/dl⁴⁸.

Cese del hábito tabáquico
Incrementa los valores de HDL en 5 mg/dl, incluso en plazos tan cortos como 2 semanas después del cese^49,50.

Ingestión moderada de alcohol
Incrementa las concentraciones de HDL entre 5-15 % y disminuye el riesgo cardiovascular⁵¹ (30-40 g diarios, se recomienda 2 bebidas en varones y 1 en mujeres). Aparentemente el alcohol etílico per se causa el ascenso, por lo que cualquier bebida alcohólica podría elevarlo⁵²; no obstante, los beneficios deben sopesarse con los riesgos de su consumo antes de recomendar la ingesta de alcohol.

TERAPIAS FARMACOLÓGICAS CLÁSICAS

Niacina/ácido nicotínico
La niacina reduce la captación de las HDL por el hígado y la cantidad de Apo A-I extraída, lo que da lugar a partículas de HDL ricas en Apo A-I (muy eficientes en el TRC)^53,54. También reduce la actividad de la PTEC, la lipolisis y la liberación de ácidos grasos hacia el hígado, con la consiguiente disminución de la producción de VLDL. Es el tratamiento más efectivo para elevar las HDL (20-35 %); reduce el colesterol total un 10-15 %, el asociado a las LDL un 15-20 %, los triglicéridos un 30-50 % y es el único que reduce la lipoproteína(a)⁵⁴.

Estatinas
Las estatinas elevan las HDL un 5-10 %⁴⁷ (la rosuvastatina es la que induce mayores incrementos⁵⁵), al aumentar la síntesis de Apo A-I y disminuir la actividad de la PTEC⁵⁶. Sus efectos dependen de los valores iniciales de HDL; se obtiene un efecto más marcado cuanto menores son estos valores.

Fibratos
Son agonistas de los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR, por sus siglas en inglés) alfa. Incrementan la expresión de Apo A-I, Apo A-II y LPL, y reducen la Apo C-III y la actividad de la PTEC; además reducen los valores de VLDL al aumentar la oxidación de los ácidos grasos en el hígado, reducir la lipogénesis y favorecer la captación de ácidos grasos por el músculo. Aumentan la concentración de HDL un 10-20 % y reducen los valores de triglicéridos un 20-50 %, y del colesterol de las LDL, un 10-15 %. El fenofibrato y el bezafibrato diminuyen más este último, mientras que el gemfibrozilo reduce más los triglicéridos. Su impacto depende de los valores lipídicos basales; el aumento de las HDL es más marcado cuando las concentraciones basales de triglicéridos están elevadas⁵⁷.

Tiazolidinedionas
Indicadas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, son agonistas de los PPAR gamma, que actúan aumentando la sensibilidad a la insulina en el tejido graso y el hígado. Favorecen la captación de glucosa y disminuyen tanto su producción hepática como la concentración de ácidos grasos libres circulantes. La pioglitazona y la rosiglitazona han demostrado una actividad hipoglucemiante similar (ambas disminuyen la hemoglobina glucosilada un 1,5 %); pero la pioglitazona es superior en cuanto a los efectos cardiovasculares, debido a que incrementa las HDL un 10 % y reduce, en mayor cuantía, los triglicéridos, aunque no tiene efecto sobre el colesterol de las LDL; mientras que la rosiglitazona lo eleva un 10 %)⁵⁸. Según Lincoff et al⁵⁹, pueden desencadenar insuficiencia cardíaca.

Bloqueadores de los receptores cannabinoides tipo 1
El rimonabant, primer inhibidor selectivo del receptor cannabinoide tipo 1, tenía marcadas propiedades anorexígenas y podía incrementar las HDL y reducir los triglicéridos, pero fue suspendido en 2009 por la Agencia Europea de Medicamentos debido al riesgo de trastornos psiquiátricos graves y de suicidio, en los pacientes tratados⁶⁰.

OBJETIVOS FARMACOLÓGICOS EN DESARROLLO

Inhibidores de la PTEC
La PTEC cataliza la transferencia de ésteres de colesterol de HDL a LDL-VLDL a cambio de triglicéridos⁵³. Según Badimóm⁵⁴, esta estrategia de incrementar las HDL mediante la inhibición farmacológica de la PTEC se vio truncada cuando, en el estudio ILLUMINATE, el torcetrapib mostró un incremento significativo de sucesos cardiovasculares y de mortalidad, pese a incrementos de HDL de 72 % y descensos de LDL de 25 %. A pesar del fracaso del torcetrapib, hubo otros dos inhibidores de la PTEC, el anacetrapib y el dalcetrapib, los que mostraron buenos resultados.

Agonistas de receptores LXR
Los receptores hepáticos X actúan como factores nucleares de transcripción que se asocian con los receptores retinoides X e inducen la expresión de determinados genes^54,61. Sus agonistas aumentan el TRC al incrementar la expresión de ABCA-1 y ABCG-1 (transportan colesterol desde los macrófagos a las HDL inmaduras y maduras, respectivamente), de ABCG5/ABCG8 (excreta colesterol desde el hígado a la bilis) y 7-α-hidroxilasa (enzima limitante en la síntesis de ácidos biliares). Asimismo, mejoran la tolerancia a la glucosa en modelos animales y tienen propiedades antiapoptóticas y antiinflamatorias⁶¹.

ApoA-I Milano
La ApoA-I Milano es una molécula descubierta en ciertas familias italianas debido a una mutación en el gen de ApoA-I (sustitución de la arginina por cisteína en la posición 173), en quienes, sorprendentemente, el riesgo cardiovascular es bajo, a pesar de tener concentraciones bajas de HDL y ApoA-I, y valores elevados de TG⁵⁴.
Las administraciones repetidas del complejo ApoA-I Milano recombinante con fosfolípidos (ETC-216) consiguen una regresión de la aterosclerosis en ratones⁵⁴. Estos hallazgos se han confirmado en humanos, en pacientes con SCA en quienes se consiguió la regresión de la aterosclerosis coronaria (hasta un 4,5 %) medida por ultrasonido intracoronario^54,62.

Otras terapias sobre ApoA-I
La infusión directa de HDL reconstituida (rHDL: ApoA-I combinada con fosfolípidos) ha demostrado mejorar el TRC⁵⁴, al usar objetivos de valoración bioquímicos^63,64. Otra estrategia es el uso de moléculas miméticas de ApoA-I que se administran por vía intravenosa, y ha demostrado reducir la progresión de la aterosclerosis en ratones, sin alterar el perfil lipídico^54,65,66.
Asimismo, se ha comprobado que las inyecciones semanales de HDL autóloga deslipidada (es decir, sólo las apolipoproteínas) producían una reducción del 12 % del volumen de la placa evaluada por ultrasonido intracoronario en 28 pacientes que habían sufrido un SCA frente a un 3 % de aumento de la placa en los controles⁵⁴. Finalmente, continúan Badimón et al⁵⁴, los fosfolípidos forman parte de la molécula de HDL. En ratones elevan el HDL y reducen la aterosclerosis; y en 16 voluntarios normolipémicos, el fosfatidilinositol, un derivado de la lecitina de soja, aumenta las concentraciones de HDL en un 13-18 %.

Conclusiones

En el TRC, las HDL tienen el papel protagónico en la extracción de colesterol de las lesiones ateroscleróticas y en su transporte hasta el hígado, para su ulterior metabolismo y final excreción intestinal con la bilis en las heces fecales. El efecto vásculo-protector de las HDL no relacionado al TRC, radica en que tienen efecto antioxidante, antiinflamatorio, antiapoptótico, antitrombótico y fibrinolítico, y actúan sobre el sistema del complemento, regulan la actividad secretora del endotelio y protegen la función endotelial. Las altas concentraciones séricas de HDL se han correlacionado con una disminución del tamaño de las placas de ateroma, así como la estabilización en las de alto riesgo, lo que disminuye así la incidencia de accidentes aterotrombóticos; por lo tanto, la posibilidad de incrementarlas tanto con terapias farmacológicas como no farmacológicas, constituye un importante blanco terapéutico en la aterosclerosis.

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Recibido: 26 de octubre de 2012
Modificado: 18 de diciembre de 2012
Aceptado: 31 de enero de 2013

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