肠道里的“蝴蝶效应”与压力有何关系？

谷禾健康

“肚子里有蝴蝶”这句话的词源最早出现在弗洛伦斯·匡威(Florence Converse) 于 1908 年撰写的《祈祷之家》一书中。一百多年来，这句话一直被广泛用作成语，它描述了一个人面对压力或惊心动魄的事件时的不安感。

扑腾的蝴蝶不仅隐喻我们体内扑动的感觉，它也是一个术语，描述了一个巨大事件的一系列连锁反应中的最初动作。

特别令人迷惑和应该注意的是，人们将这种感觉描述为起源于肠道而不是其他地方的东西。二十多年来，科学家们一直在追寻这些“蝴蝶”及其起源，他们意识到这种成语可能与受胃肠道（GI）共生微生物影响的“感觉”有关。这些年科学家们在了解共生肠道微生物在人类生理学和病理生理学中的重要性方面取得了惊人的发现。

肠道中的共生微生物通过“肠-脑轴”对宿主行为产生各种影响。 “肠脑轴”是胃肠道系统和中枢神经系统之间的远端连接；它由跨越两个身体系统的复杂信号转导途径组成（这方面详细的文章可以翻看以往谷禾发的相关文章）。肠道细菌及其代谢物发挥“蝴蝶效应”，将信号传播到大脑，最终改变宿主的行为。

下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴是压力调节的经典途径，是将共生肠道微生物、胃肠道、大脑和行为相互连接的最有前途的途径之一;这也反映了肠道内的颤动感。此外，压力信号可以通过迷走神经和传入/传出神经元连接传输到大脑。

面临威胁时通常会感到压力、紧张、担心和焦虑。最近的研究结果表明，应激反应和肠道微生物会相互影响宿主的许多行为结果。为了了解共生肠道微生物在应激调节和反应中的作用，许多研究使用限微生物动物、16S rRNA 测序、宏基因组测序、粪便微生物群移植、抗生素治疗和益生菌来揭示宿主-微生物之间相互交织的相互作用。

本文重点关注啮齿类动物作为模式生物，探索肠道微生物群、压力和行为之间的因果关系。还纳入了一些临床观察结果来深入说明问题。

01
大脑对压力的反应

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心理压力是一个全球性问题，影响着全世界至少三分之一的人口，并增加了患多种精神疾病的风险。这几年越来越多的证据表明，肠道及其栖息的微生物可以调节压力和与压力相关的行为异常。

当面临厌恶压力刺激时，压力感知、整合和应对是大脑的重要功能。压力相关信息被整合到感觉皮层，然后将信号发送到边缘系统、下丘脑和脑干，以激活 HPA 轴以及交感神经和副交感神经。

交感神经和副交感神经传播应激反应以引起体内各个系统的快速适应。检测来自外部环境的压力信号的大脑区域与参与情绪的大脑区域重叠，从而协调一致地协调动物或人类的压力反应。

下丘脑室旁核的核心作用：整合压力信号和调节应激反应

在参与调节应激反应的大脑区域中，下丘脑室旁核 (PVN) 在整合来自环境刺激的信号并进一步触发下游神经传递方面发挥着核心作用。 PVN 接受来自边缘系统和脑干的神经支配，调节 HPA 轴并整合应激后的反应。 PVN 中分布着各种类型的神经元。主要是，PVN 和其他相关大脑区域中的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 神经元对不同形式的压力做出反应。

注：促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 是一种由下丘脑室旁核 (PVN) 产生的神经肽。它是下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA轴) 中的关键调节因子之一。CRH的主要功能是刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH进而刺激肾上腺皮质分泌皮质醇和其他类固醇激素。CRH的释放通常受到多种刺激因素的调控，如应激、体内环境的变化和生物节律。CRH的异常释放与许多疾病和症状有关，如抑郁症、焦虑症和肾上腺皮质功能不全等。

在下图中，总结了PVN中的CRH神经元与终纹床核（BNST）和杏仁核细胞在应激反应中相互作用的发现。这些大脑区域对于确定循环皮质酮水平和动物行为输出至关重要。

下丘脑室旁核(PVN)与其他大脑区域对压力暴露的反应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

注：循环皮质酮是指在血液中循环的一种皮质酮激素，也被称为血浆皮质酮。皮质酮是由肾上腺皮质分泌的一种类固醇激素，它在机体的应激反应中起着重要的作用。循环皮质酮的水平在应激反应中通常会升高，它可以促进葡萄糖的产生、调节蛋白质和脂肪代谢，并参与免疫和炎症反应。

作为应激反应的中枢，PVN CRH 神经元可以被应激刺激触发，随后引发多种内在行为反应。

研究表明，在迫在眉睫的严峻任务中可以检测到 PVN 中 CRH 神经元活动的增加，这是一种模仿来自天空的捕食者威胁的方法，其中大多数小鼠表现出逃避行为，对迫在眉睫的阴影几乎没有冻结反应。

注：冻结反应是指在面对威胁或危险时，个体表现出明显的静止和冻结的反应。这种反应是动物和人类在面对潜在的威胁时的一种自我保护机制。当个体感知到威胁时，自主神经系统会释放肾上腺素等应激激素，导致身体进入一种高度警觉和紧张的状态。在这种状态下，个体可能会减少运动、停止呼吸、固定目光等，以最大程度地减少被威胁的可能性。这种反应在野生动物中常见，并且在人类中也可以观察到，尤其是在面对极端的恐惧、惊吓或创伤性事件时。增加冻结反应有助于个体在危险环境中保持相对安全，但在某些情况下也可能导致无助和无法应对的感觉。

PVN中的CRH神经元：与逃避行为和冻结反应的调节有关

沉默 PVN CRH 神经元会减少逃避行为，但会增加冻结反应。此外，PVN CRH 神经元预测迫在眉睫的威胁并编码压力可控性。同样，另一项研究表明，PVN 中的 CRH 神经元会对厌恶刺激做出反应，例如强迫游泳、尾巴约束、头顶物体、迫近，甚至腹腔注射。

PVN中的CRH神经元：与易感内脏疼痛的关联性

在一项研究中，与弹性小鼠相比，在小鼠经历母体分离后，易感内脏疼痛的小鼠在下丘脑室旁核（PVN）中显示出c-Fos阳性的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元数量增加。

c-Fos是一种早期基因转录因子，它在神经元受到刺激后会被激活，并表达出来。因此，c-Fos的阳性表达可以作为神经元活动的标志。

在这种情况下，研究发现，在经历母体分离后易感内脏疼痛的小鼠中，PVN中的CRH神经元数量增加。这表明这些神经元在应激反应中被激活，并可能参与调节内脏疼痛的感受和处理。

PVN中的CRH神经元：在光遗传学刺激下对小鼠行为和压力信号传递的调控作用

研究发现，通过光遗传学刺激PVN 中的 CRH 神经元，可以增加小鼠的自我梳理行为，并改变其他家庭笼行为，类似于经历了足部电击的小鼠。通过增加环境的威胁水平，可以减弱刺激下丘脑下垂体后叶神经元的光遗传刺激对自我梳理行为的影响。研究还发现，从受压小鼠到未受压小鼠的压力信号传递需要激活两者的下丘脑下垂体后叶神经元。在社交互动测试中，刺激下丘脑下垂体后叶神经元会抑制社交行为并增加挖掘行为，同时导致皮质酮水平升高。

与此相反，并非所有的应激反应都与下丘脑下垂体后叶神经元有关。通过光遗传学激活下丘脑向腹外侧延髓的兴奋性投射，而不是下丘脑下垂体后叶神经元，可以在未经应激暴露的情况下在小鼠中重现应激诱导的高血糖现象。尽管如此，这些研究表明，当面临迫在眉睫的威胁时，下丘脑下垂体后叶神经元对于控制应激反应和行为至关重要。

BNST中CRH神经元：在应激反应调节中的作用

BNST（终纹床核）是连接与情绪有关的各个脑区的中继站。杏仁核-BNST和BNST-PVN回路参与应激反应调节。先前的研究表明，BNST由几个亚区组成，并向下丘脑下垂体发送不同的投射。在BNST回路中光遗传学激活基底侧杏仁核可以预防接受社交挫败应激的小鼠的焦虑行为。BNST的前部病变抑制了应激刺激后下丘脑和下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。

注：终纹床核是是应激反应神经回路中的关键节点，与身体的压力反应、焦虑和成瘾有关。BNST 损伤会改变与压力相关的皮质醇释放。

BNST后部损伤会增加急性束缚应激后下丘脑下垂体中的皮质酮水平和c-Fos阳性细胞数。应激暴露也会影响BNST的神经活动。捕食者应激、十字迷宫和束缚应激可增强BNST中CRH神经元的神经活动。然而，抑制BNST中的CRH神经元无法恢复应激引起的社交障碍，表明BNST可能受应激影响但不直接调节应激反应。

杏仁核：在压力和情绪调节中的作用

杏仁核是一个关键结构，与情绪处理和对压力的生理反应相关。杏仁核的各个子区域参与不同的机制来调节不同类型的压力源暴露。急性心理压力会增加内侧杏仁核 (MeA) 中 c-Fos 阳性细胞的数量，并增强中央核中的抑制性神经元活动杏仁核 (CeA)。

然而，杏仁核和 PVN 之间有限的直接连接可以调节应激反应。应激引起的免疫失调与 CeA 中不同的神经元群有关。确定了 CeA/PVN 和脾神经之间在应激相关免疫调节中的回路。人工激活 CeA 和 PVN 中的 CRH 神经元可增加脾浆细胞的形成。

将小鼠置于高架平台上不仅增加了CRH神经元活性，还促进了脾浆细胞形成，表明CeA和PVN参与了应激诱导的免疫反应。当小鼠暴露于捕食者气味时，抑制 mSTN 中的 CRH 神经元会增加冻结和隐现行为的潜伏期，并缩短适应捕食者威胁的快速眼动-睡眠反应的持续时间。

其他大脑区域的CRH神经元：在应激反应中发挥作用

捕食者刺激促进小鼠从快速眼动睡眠中快速唤醒。 最近的一项研究。研究表明，在快速动眼睡眠期间，内侧底丘脑核 (mSTN) 中的 CRH 神经元因外部刺激而被捕食者气味暴露所激活焦虑和抑郁样行为 和 BLA 中的神经活动，从而增加食物摄入量。

其他研究还表明，外周注射脂多糖 (LPS) 会增加 CeA 中的神经活动，从而减少食物摄入。CeA 病变在全身注射白细胞介素 (IL)-1 后阻止了 CRH 和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的释放。

总体而言，压力暴露会触发 PVN CRH 神经元与其他大脑区域对各种刺激做出反应。 PVN CRH 神经元似乎是连接其他大脑区域以启动压力反应和应对机制的中枢。了解应激反应的中心通路对于发现肠道微生物调节的信号通路非常重要。

02
压力暴露下肠道微生物组会怎样改变

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压力应对机制和适应对于生存至关重要。动物以多种方式应对压力，包括生理和行为的变化。有趣的是，科学家通过啮齿动物模型发现压力暴露会影响肠道微生物群（下表）。

急性和慢性应激条件下共生微生物组和行为的适应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

不可预测的慢性轻度应激

不可预测的慢性轻度应激 (UCMS) 是一种实验条件，会引起类似于慢性且未解决的应激暴露的生理和神经变化。该实验条件下的小鼠通常表现出抑郁样行为，与抑郁症患者相似，但焦虑样行为没有明显变化。

有趣的是，改变后的厚壁菌门和软壁菌门(Phylum Tenericutes)在 UCMS 动物中得到一致观察。

注：软壁菌门是细菌界下的一个门，典型物种如支原体。

值得注意的是，UCMS中乳杆菌科细菌减少了 。 而且肠道核心菌属-粪球菌属（Coprococcus）在 UCMS 小鼠和人类抑郁症队列中减少。

慢性社会挫败压力

慢性社会挫败压力(CSDS)是一种社会心理压力，具有非凡的面部、结构和预测有效性。CSDS后的行为结局很复杂，包括抑郁样行为、焦虑样行为增加，以及社交行为减少。同样，CSDS转移的微生物组分析比UCMS转移的微生物组分析更复杂。

慢性社交失败压力是一种实验动物模型，用于研究社交压力对动物行为和生理的影响。这个模型通常用于研究抑郁症和焦虑症等精神疾病的机制和治疗方法。

在CSDS模型中，实验动物（通常是小鼠）被暴露于反复的社交失败和攻击中，例如与更强壮的同种异性动物进行斗争。这种持续的社交失败经历会导致动物出现一系列的行为和生理改变，包括社交退缩、抑郁样行为、焦虑、食欲和睡眠紊乱等。

研究人员一般使用CSDS模型来研究社交压力对大脑神经回路、神经递质系统和免疫系统的影响，以及潜在的治疗策略，例如抗抑郁药物和行为疗法。这个模型有助于理解社交压力对心理健康的影响，并为精神疾病的研究提供了一个可靠的实验基础。

研究发现CSDS后的行为结果是复杂的，包括抑郁样行为、焦虑样行为的增加以及社交行为的减少。同样，CSDS引起的微生物组轮廓变化比UCMS引起的更为复杂。CSDS后，拟杆菌门和Helicobacteracea 的数量增加。相反，厚壁菌门中的一些细菌，如瘤胃菌科(Ruminococcaceae)，在CSDS后发生了改变，唯独乳杆菌没有变化。

社交过度交叉

社交过度交叉（SOC）是一种模拟增加住房密度的方法。SOC对行为的影响很小。小鼠只在高架十字迷宫中显示出速度增加和进入光/暗盒中的黑暗室次数增加。然而，SOC后微生物组的变化更为显著。SOC增加了Akkermansia muciniphila和Anaerostipes的相对丰度，并减少了Erysipelotrichaceae家族、Lactobacillus和Bacteroides acidifaciens（产酸拟杆菌）物种的相对丰度。

约束压力

约束压力是限制啮齿动物运动的经典方法。啮齿类动物在受到约束压力后会出现类似焦虑和抑郁的行为。虽然肠道中的许多细菌类群发生了改变，但厚壁菌门似乎是最容易被慢性束缚应激改变的细菌，尤其是乳杆菌科、毛螺菌科(Lachnospiraceae)。

WAS小鼠是一种实验动物模型，用于研究自闭症和相关神经发育障碍。WAS代表”Wiskott-Aldrich syndrome”，是一种罕见的遗传性免疫缺陷病，患者通常表现出免疫功能异常、血小板减少和湿疹等症状。

WAS小鼠是通过基因突变技术，使小鼠的WAS基因发生突变，从而模拟人类WAS综合征。这些小鼠在行为和神经发育方面表现出与自闭症相关的特征，例如社交互动减少、沟通障碍、刻板行为和认知功能障碍等。

WAS是一种强烈的心理压力因素，会破坏肠道上皮紧密连接的完整性。与其他压力模型相比，单独的WAS对行为产生的影响不大。然而，WAS会影响粪便微生物组，导致拟杆菌门减少、厚壁菌门增加和变形菌门增加。当分析小肠和结肠的内容物时，WAS小鼠的乳杆菌科和未分类的拟杆菌门数量较低。

根据我们调查和总结，微生物组对压力的适应可能受到不同类型的压力、压力暴露时间、动物来源、饮食等因素的影响（下表）。在接受不同类型压力暴露后，已报道有几个细菌分类在不同研究中存在差异。

压力暴露会下会减少的细菌：

• Porphyromonadaceae（紫单胞菌科）
• Lactobacillaceae（乳杆菌科）
• Ruminococcaceae （瘤胃球菌科）
• Coriobacteriaceae （红蝽菌科）
• Parabacteroides（粪副拟杆菌）
• Lactobacillus（乳杆菌）

相反，压力暴露会增加的细菌：

• Streptococcaceae（链球菌科）
• Enterobacteriaceae（肠杆菌科）
• Anaerofustis

注：研究人员观察到Anaerofustis菌与睡醒后30分钟内唾液皮质醇水平升高呈正相关

• Helicobacter（螺杆菌属）

注：代表菌种幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)

在这些研究中，Lactobacillus物种是在压力暴露后最一致减少的细菌分类。其余菌谷禾会逐步为大家科普。

03
无菌或控制菌的小鼠压力下激素水平会怎样变化

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对小鼠的研究表明，压力暴露会改变肠道微生物组的组成并改变细菌分类群，这引出了另一个问题：肠道细菌是否在压力反应调节中发挥积极作用？

无菌和抗生素处理模型：揭示肠道微生物对应激反应的影响

为了解决这个问题，无菌和抗生素处理的啮齿动物是“敲除”共生菌群的理想模型，无论是持续性还是有条件的。令人惊讶的是，大多数研究表明，啮齿动物中的微生物群耗竭会增强应激反应并增加应激激素皮质酮。皮质酮是啮齿动物中的一种糖皮质激素（人类中的皮质醇），它是应激反应时分泌的重要类固醇激素。

然而，并非所有的研究都显示无菌啮齿动物在暴露于应激条件后会表现出过度的应激反应和更高水平的皮质酮。在测量无菌啮齿动物基线皮质酮水平时，尚未得出一致的结果。这些研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)是肠道微生物改变宿主生理的重要调节因子；这引发了肠道微生物在应激抑制中可能发挥关键作用的可能性。

无菌啮齿动物明确表明肠道微生物的耗竭会导致异常的应激反应，包括皮质酮增加、与应激信号传导相关的基因表达改变以及异常的行为后果。虽然无菌模型是研究微生物对应激应对机制影响的宝贵工具，但需要注意下无菌模型的局限性。

无菌模型和抗生素给药模型：在研究应激反应时的局限性

无菌动物从出生开始就缺乏与微生物的接触，与常规饲养动物相比，它们可能表现出几个发育差异。这些差异包括肠道形态的改变、未成熟的黏膜免疫系统、口服耐受发育的延迟、上皮细胞周转减缓以及神经内分泌功能的改变，尤其是在早期生命阶段。对于这些差异的警告意识到了无菌模型在人体生理背景下的人为性质。

与无菌小鼠模型并行，广泛采用抗生素给药，以阐明肠道微生物在应激反应中扮演的角色。抗生素给药是一种控制共生微生物清除时间的有力工具。但是，年龄、治疗时间窗口、抗生素种类和剂量都是获得与无菌啮齿动物一致结果的关键因素。

此外，由于胃肠道不同区域对不同种类肠道细菌有地理选择性，完全清除肠道微生物还是一个挑战。只有少数研究能通过给予抗生素在无菌小鼠体内成功再现应激反应增强情况。

两项研究采用了类似的广谱抗生素药物组合(ABX),显示ABX的慢性治疗会导致小鼠基础皮质酮水平升高以及社交暴露后也会升高。

另外两项研究显示，口服单一抗生素的急性或慢性给药会导致小鼠在受到急性应激后，皮质酮水平升高。

皮质酮

皮质酮是一种 21-羟基类固醇，由在11和21位被羟基基团和氧代基团取代的孕 4-烯组成在位置3和20。皮质酮是在肾上腺皮质中产生的皮质类固醇类型的21碳类固醇激素。它具有人类代谢物和小鼠代谢物的作用。

糖皮质激素（人类为皮质醇，啮齿类动物为皮质酮）是类固醇激素，由肾上腺根据生理信号和压力以昼夜节律方式合成和释放。

肾上腺释放糖皮质激素的昼夜节律受下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴调节。来自视交叉上核 (SCN) 的输入刺激下丘脑的室旁核 (PVN)，释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和精氨酸加压素 (AVP)。

这些激素作用于垂体前叶，激活促肾上腺皮质激素细胞，将促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌到体循环中。

随后，ACTH作用于肾上腺皮质，刺激糖皮质激素的合成和释放。一旦从肾上腺释放到血液循环中，糖皮质激素就会进入靶组织，调节多种生理过程，包括新陈代谢、免疫功能、骨骼生长、心血管功能、生殖和认知。

由于其亲脂性，糖皮质激素不能预先合成并储存在肾上腺中，但必须在 ACTH 刺激下快速合成（使用许多酶促反应）。 HPA 系统内的这种前馈机制通过作用于垂体前叶和下丘脑内的糖皮质激素的负反馈来平衡，以分别抑制 ACTH 和 CRH 的进一步释放。

因此，人类血清皮质醇浓度在早晨达到峰值，在夜间最低。 HPA 轴是中央应激反应系统，负责应激反应的适应部分，试图恢复体内平衡。应激反应的不当调节与多种疾病有关，包括自身免疫性疾病、高血压、情感障碍和重度抑郁症。全身血清糖皮质激素水平由肾上腺糖皮质激素合成维持，但糖皮质激素的可用性在组织或细胞水平上进一步调节。

有趣的是，用抗生素对小鼠进行发育期治疗在各种条件下降低了皮质酮水平。对大鼠进行抗生素治疗也会降低皮质酮水平，表明存在模型依赖效应。其他研究表明，抗生素对皮质酮水平没有影响。虽然抗生素给药是研究肠道菌群对大脑和行为影响的有效方法，但在实验设计中需要仔细考虑。

04
无菌小鼠的大脑应激反应失调

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小鼠大脑应激反应失调的现象在无共生微生物的小鼠中被广泛观察到。一些研究调查了肠道微生物耗竭小鼠中糖皮质激素受体（GR）、CRH及下游信号通路的基因表达水平。发现在应激暴露后，无菌小鼠海马CA1区和颗粒回（DG）中观察到皮质酮水平升高和GR mRNA水平降低。

无菌小鼠下丘脑中CRF表达水平较高。皮质中GR基因表达水平较低，但下丘脑和海马中未观察到这种情况。

在基线条件下，GF小鼠海马中的GR下游信号通路，包括Slc22a5、Aqp1、Stat5a、Ampd3、Plekhf1和Cyb561等基因表达上调。

在WAS后，与SPF小鼠相比，GF小鼠海马CA1区的神经活动减少。

最近的研究发现，肠道共生微生物对于抑制宿主的应激反应和增加社交行为至关重要。在与陌生老鼠进行短暂社交互动后，无菌小鼠的应激激素皮质酮水平升高。

与此同时，多个与应对应激有关的大脑区域的神经活动也得到了上调，包括下丘脑旁室核(PVN)、海马齿状回(DG)和肾上腺背侧床核(adBNST)。

在成年阶段接受抗生素治疗的小鼠中，这种应激激素和神经活动的上调现象也得到了重复。此外，这项研究还表明，GF小鼠的海马（Arc、Fos、cJun、JunB、Egr1、Egr2、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）和下丘脑（Arc、Fos、Egr1）中的即时早期基因表达上调，而脑干（cJun、JunB、Egr1、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）中的即时早期基因表达下调。

然而，在基线和应激条件下，接受抗生素治疗的小鼠中应激相关基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后，ABX小鼠的Crh基因表达上调，而在暴露于新环境后，ABX小鼠的Ucn基因表达上调。

以上小编概括起来就是：

最新的研究发现，肠道微生物对于调节宿主的应激反应和社交行为非常重要。在实验中，当无菌的小鼠与陌生的老鼠进行短暂的社交互动后，它们的应激激素皮质酮水平会增加。

在接受抗生素治疗的成年小鼠中，这种应激激素和神经活动的增加现象也得到了重复。此外，研究还发现，没有微生物的小鼠的海马和下丘脑中的即时早期基因表达上调，而脑干中的即时早期基因表达下调。

然而，在接受抗生素治疗的小鼠中，无论是在正常状态还是应激条件下，与应激相关的基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后，接受抗生素治疗的小鼠的某些基因表达会增加。这些研究结果表明，肠道微生物对于调节应激反应和社交行为起着重要作用。

应激反应神经元的干扰可以改变小鼠的社交行为和皮质酮水平

为了进一步研究神经元在脑回路中的干扰是否能够改变小鼠的应激激素和社交行为，采用了基因消除策略和化学遗传学方法来干扰接受抗生素治疗的小鼠中的应激反应神经元。

该研究通过对接受抗生素治疗的小鼠进行基因消除和化学遗传学方法的干预，发现破坏应激反应神经元可以恢复社交缺陷并抑制皮质酮水平。特别是在下丘脑中基因消除GR会降低社交行为，并在社交互动后增加皮质酮水平。沉默PVN CRH神经元可以抑制皮质酮水平的增加并阻止社交缺陷的发展（下图）。

肠道共生微生物是抑制宿主应激反应神经元增加社会行为所必需的

编辑​

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

PVN中CRH神经元活动的改变，可能是社交行为和应激反应失调的原因

与此相反，adBNST CRH神经元的这些效应在ABX小鼠中未观察到。此外，去肾上腺和药物阻断GR以及皮质酮合成可以恢复微生物缺失小鼠的社交互动行为。因此，该研究认为，在没有微生物组的小鼠中，社交行为和应激反应的失调更可能是由于PVN CRH神经元的神经活动改变，而不是应激相关基因表达的改变或PVN相关神经回路的结构改变。这项研究为共生菌通过特定途径驱动宿主行为的应激应对提供了证据。

神经科学技术的进步使科学家能够精确地研究受微生物组调节的神经回路，并进一步发现微生物组介导的与应激相关的神经回路的机制。

05
肠道内肾上腺外类固醇生成

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压力条件下大脑中的神经元已经得到了广泛的研究，但肠道源的压力信号尚未完全阐明。糖皮质激素是一类肾上腺皮质激素，主要由肾上腺分泌，部分由肾上腺外系统分泌。

尽管肾上腺糖皮质激素在应对压力中起着作用，但肠道中肾上腺外糖皮质激素的生理作用仍未被理解。

肾上腺中的糖皮质激素合成途径涉及线粒体中的一系列步骤：

• 胆固醇经过两个速率限制酶（类固醇急性调节蛋白和细胞色素P450家族11亚家族A成员1）转化为孕酮。
• 孕酮经3β-羟基类固醇脱氢酶和CYP21A2催化生成孕酮和11-脱氧皮质酮。
• 11-脱氧皮质酮经CYP11B1催化生成皮质酮；皮质酮也可以通过11β-HSD1（11β-羟基类固醇脱氢酶1）和11β-HSD2（11β-羟基类固醇脱氢酶2）分别由11-脱氢皮质酮合成。

基于合成皮质酮的生化过程的基本区别，肾上腺外糖皮质激素的生理作用被认为与应对压力无关。

肠道上皮细胞对肾上腺外糖皮质激素的合成贡献

肠道上皮细胞是肾上腺外糖皮质激素合成的主要产生者。小肠、大肠和阑尾中表达了参与类固醇合成的关键酶，包括Cyp11a1和Cyp11b1。肠道糖皮质激素被认为对肠道微环境有贡献。研究表明，系统免疫挑战会上调糖皮质激素合成，并与肠道免疫细胞相互作用。炎症因子肿瘤坏死因子α（TNFα）和脂多糖（LPS）诱导的免疫系统激活促进肠道糖皮质激素合成。然而，白细胞介素1β（IL-1β）在体外模型中抑制肠道上皮细胞的糖皮质激素信号传导。

糖皮质激素在肠道屏障功能和免疫调节中的作用

糖皮质激素激动剂地塞米松可增加上皮细胞的屏障功能，但与细胞因子联合处理可能影响屏障功能。长期使用地塞米松可能影响上皮细胞通透性和基因表达，从而改变细胞的结构和功能。细菌内毒素LPS注射后，肾上腺外组织产生的皮质酮水平显著增加。因此，肾上腺外糖皮质激素主要具有免疫调节功能，与典型的应激信号有所不同。

肠道糖皮质激素合成在IBD中的降低及其与疾病发展的关系

肠道糖皮质激素合成在炎症性肠病（IBD）患者中表达水平显著降低，暗示肠道糖皮质激素合成障碍可能参与了IBD的发展。肠道糖皮质激素在炎症期间起到抑制肿瘤发展和生长的关键作用。然而，在肿瘤期间，Cyp11b1介导的糖皮质激素合成抑制抗肿瘤免疫反应，促进免疫逃逸。这为肿瘤治疗提供了有希望的治疗靶点。这些发现突显了肠道糖皮质激素合成在调节胃肠道疾病中的重要作用。

通过对无菌小鼠的研究，了解到失去菌群会如何改变肠道的应激反应。在基线、免疫挑战和应激暴露条件下，无菌小鼠的肠道应激相关基因表达发生改变。

在社会挫败和急性束缚应激条件下，糖皮质激素合成基因表达差异

在社会挫败和急性束缚应激条件下，比较了SPF（无特定病原体动物）小鼠和无菌小鼠的垂体、肾上腺和肠道的糖皮质激素合成基因表达。简而言之，社会挫败应激后，SPF小鼠的结肠中的Crh和Ucn2基因表达上调，而GF小鼠中则保持不变，部分原因是GF小鼠基线水平的增加。

有趣的是，无论GF小鼠基线水平是否增加，在社会挫败应激后，Hsd11b1的下调在SPF小鼠和GF小鼠中都观察到。另一项研究调查了GF小鼠肠道中糖皮质激素合成的肠段特异性。急性束缚应激和菌群的存在改变了GF小鼠回肠和结肠中Nr5a2（编码LRH-1）和Hsd3b2的表达。然而，与回肠相比，结肠中的糖皮质激素合成基因的改变更为显著。

HPA轴对糖皮质激素分泌的调节

doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

这些研究表明：肠道糖皮质激素合成可能是肠道细菌调节应激反应的关键途径。肠道细菌如何影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的精确机制尚不清楚。肠道外肾上腺糖皮质激素合成是一个值得研究的有希望的途径。

06
基于益生菌和细菌的应激反应效应

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乳杆菌（Lactobacillus）

鼠李糖乳杆菌 (L. rhamnosus GG)

鼠李糖乳杆菌作为益生菌已经使用了几十年。

鼠李糖乳杆菌GG减轻了母体分离大鼠和高脂饮食小鼠中急性约束应激诱导的皮质酮。

鼠李糖乳杆菌JB-1通过膈下迷走神经以应变依赖的方式降低急性约束应激诱导的皮质酮水平。母鼠分离后，幼鼠立即表现出高皮质酮水平。

口服鼠李糖乳杆菌R0011菌株（95%）和瑞士乳杆菌R0052菌株（5%）可以防止皮质酮水平增加。

除了鼠李糖物种外，副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌和其他物种已被证明在各种模型中调节应激。

副干酪乳杆菌 (L. paracasei )

副干酪乳杆菌Lpc-37的给药慢性降低了由慢性日常约束应激引起的皮质酮水平。

副干酪乳杆菌HT6有效地防止了早期生活压力社会经历引起的大脑GR表达变化。

副干酪乳杆菌PS23和植物乳杆菌PS128降低了早期生活压力诱导的皮质酮水平。

干酪乳杆菌（L. casei）

干酪乳杆菌Shirota菌株降低了大鼠WAS诱导的皮质酮水平和人类学业压力诱导的皮质醇水平。

干酪乳杆菌DKGF7抑制慢性约束应激诱导的皮质酮。

植物乳杆菌 (L. plantarum)

植物乳杆菌CCFM8610和干酪乳杆菌M2-01-R02-S01（M2S01）在WAS和柠檬酸杆菌诱导的肠易激综合征（IBS）模型中抑制皮质酮水平。

植物乳杆菌LRCC5310、植物乳杆菌LRCC5314和天然乳杆菌BNR17抑制了慢性冷应激和高脂饮食诱导的皮质酮升高。

路氏乳杆菌（L. reuteri）

路氏乳杆菌胞外多糖抑制氨苄青霉素诱导的皮质酮。路氏乳杆菌ATCC-PTA-6475在伤口愈合过程中下调皮质酮水平。

路氏乳杆菌NK33、约氏乳杆菌（L. johnsonii）分离株、约氏乳酸杆菌BS15和粘膜乳杆菌NK41抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

其他乳杆菌

发酵乳杆菌(L. fermentum)CECT 5716减轻了WAS和母体分离诱导的皮质酮水平。用热灭活的发酵乳杆菌和德氏乳杆菌（ADR-159）治疗可降低皮质酮的基线水平并增加社交能力。

L.helveticus NS8可减少慢性约束应激诱导的皮质酮。用L.farciminis ML-7处理成功抑制了部分约束应力诱导的HPA轴的激活。

然而，并非所有乳杆菌物种都对应激反应产生下调作用，包括副干酪乳杆菌N1115、植物乳杆菌LP12407、植物乳菌LP12418，唾液乳杆菌UCC118、干酪乳杆菌CRL431、唾液乳杆菌HA113。此外，与安慰剂组相比，著名的益生菌鼠李糖乳杆菌JB-1不能改变皮质醇并释放压力。

双歧杆菌 (Bifidobacterium)

除了乳酸杆菌外，双歧杆菌是另一个已被广泛研究用于应激调节的细菌属。

B. subtilis在GF小鼠中的单克隆作用减弱了约束应激诱导的ACTH和皮质酮水平的增加。

青春双歧杆菌NK98、青春双歧杆菌IM38和长双歧杆菌NK46抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

假链状双歧杆菌B. pseudocatenulatum CECT 7765和双歧双歧杆菌B.bifidum G9-1（BBG9-1）减轻了母体分离引起的皮质酮水平升高。

B.breve菌株M2CF22M7和CCFM1025减少了UCMS诱导的皮质酮产生。

在一项临床研究中，长双歧杆菌1714的给药降低了应激诱导事件后的应激激素水平。

同样，并非所有双歧杆菌物种都参与应激调节，包括婴儿双歧杆菌35624、短双歧杆菌UCC2003、长双歧杆菌1714、短芽孢杆菌1205。

益生菌混合物

结合乳酸杆菌和双歧杆菌的益生菌混合物也具有应激调节作用。L.helveticus R0052和B.longum R0175（Probio’Stick®）降低了WAS诱导的皮质酮升高。

用益生菌瑞士乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌联合治疗可抑制UCMS大鼠的ACTH和皮质酮水平。

然而，不同细菌相互作用的机制可能很复杂。相反，母体使用B. animalis subsp. actis BB-12®和Propionibacterium jensenii 702可以增加新生儿皮质醇的水平。

其他不常见的益生菌

其他不常用作益生菌的细菌也在较小程度上调节应激诱导的激素。GF小鼠中大肠杆菌而非脆弱拟杆菌的单克隆作用降低了皮质酮的基础水平。给予克雷伯菌和大肠杆菌增加了皮质酮的基线水平。吴等人用抗生素（氨苄青霉素、万古霉素和甲硝唑；AVM）联合治疗小鼠，发现与全谱ABX治疗的小鼠相比，社交行为得到了保护，应激反应受到了抑制。当将AVM肠道微生物群移植到GF受体小鼠时，保留的社会行为和减少的应激反应被转移，表明AVM微生物群中的肠道细菌发挥了积极作用。

粪肠球菌——在社交活动中促进社交行为并抑制皮质酮水平升高的关键细菌

粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是一种乳酸菌，对抗生素和许多其他压力源具有耐药性。粪肠球菌在宿主中的功能作用是多方面的，并且具有菌株特异性。

粪肠球菌是一种常见于尿路感染的常见病原体。另一方面，粪肠球菌已被广泛用作益生菌或食品添加剂。

粪肠球菌在ABX和GF小鼠中的定殖可以促进它们的社交行为，但只抑制ABX小鼠的皮质酮水平，而不是GF小鼠。

粪肠球菌可以调节神经系统和宿主行为

粪肠球菌EC-12菌株降低了焦虑反应，并改变了前额叶皮层中去甲肾上腺素和加压素的受体。

粪肠球菌SF3B菌株和EF-2001菌株已被证明可以缓解结肠炎诱导的肠道神经传递和病理。此外，粪肠球菌可以合成酪胺和苯乙胺，这两种神经活性分子被称为微量胺，能够调节宿主神经系统。

物质P刺激粪肠球菌V583菌株中酪胺和乳酸的产生，并增强肠道体外模型中的细胞毒性和细菌移位。

粪肠球菌AG5可增加宿主中的长链和短链脂肪酸，这可能通过间接方式间接影响神经系统。

一份报告发现，小鼠感染致病性粪肠球菌菌株K9和CP-1，会急性增加皮质酮，这表明粪肠球菌可以改变宿主中的糖皮质激素信号。临床上，粪肠球菌存在于89.3%的健康对照组中，而只存在于58.3%的神经发育障碍、58.3%的混合特异性发育障碍和55.6%的表达和接受语言障碍。

此外，粪肠球菌的给药对母体免疫激活的后代的重复行为和焦虑样行为没有产生任何影响。

总之，肠道细菌对宿主情绪和应激反应产生影响的分子和细胞机制将在未来进行研究。尽管在动物研究中微生物群对HPA轴有显著影响，但还需要更多的临床研究来支持使用益生菌缓解人类压力水平的概念。

07
基于益生元和合生元的应激反应效应

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益生元是从食物中提取的不可消化成分，用于促进微生物（主要在胃肠道中）的生长。

合生元是将益生元和益生菌结合起来，对宿主产生协同作用。

先前的研究表明，益生元和合生元治疗都可以改变啮齿动物模型中的皮质酮水平。很少有研究调查益生元和压力暴露之间的相互作用及其对控制皮质酮水平的影响。

低聚果糖和低聚半乳糖

低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）治疗对成年小鼠产生抗焦虑和抗抑郁作用。

此外，GOS 和 FOS + GOS的组合可有效下调强迫游泳试验引起的急性应激诱发的皮质酮。有趣的是，FOS 和 GOS 处理中 Akkermansia、Bacteroides、Parabacteroides 的相对丰度有所增加，而脱硫弧菌、瘤胃球菌、Allobaculum、Turicibacter、乳酸杆菌、双歧杆菌的相对丰度降低。

然而，另外两项使用不同益生元化合物的研究并没有对不可避免的压力（GOS、聚葡萄糖和糖蛋白乳铁蛋白）或社会破坏压力（人乳低聚糖3 ‘唾液酰基乳糖或6 ‘唾液酰基乳糖）引起的皮质酮产生抑制作用。研究人员推测各种化合物、治疗持续时间和治疗开始时间都会影响益生元的效果。

低聚甘露糖

除了压力暴露之外，低聚甘露糖 (MOS) 的长期治疗降低了 5xFAD 转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型血清中皮质酮和 CRH 的基线水平，但野生型小鼠没有这种情况。此外还发现 MOS 会增加血清和粪便中的丁酸盐水平，并与血清皮质酮呈负相关。然而，另一项研究结果表明，MOS 治疗降低了野生型 Whistar 大鼠成年期的血浆皮质酮水平。有趣的是，药物诱导的便秘大鼠模型表现出较高的 ACTH 和较低的皮质酮水平，而菊粉和低聚异麦芽糖可使其正常化。

其他益生菌和益生元联合治疗

益生元和益生菌的合生治疗很复杂，并且有多种组合。迄今为止，还没有研究使用相同的细菌菌株和益生元化合物配方来调节压力。

在暴露于慢性日常约束应激的大鼠中，将麦芽糊精L. paracasei DKGF1与仙人掌提取物相结合，以时间依赖的方式抑制约束应激诱导的皮质酮水平。

益生菌L.gasseri 505抑制UCMS诱导的皮质酮。添加柘树叶提取物不会对皮质酮产生额外影响。在急性应激中，在大鼠中，L. casei 54-2-33和菊粉的联合治疗可以降低加迷宫诱导的皮质酮升高。很少有研究采用合生元策略来缓解应激反应和皮质酮，这可能是因为缺乏关于益生菌和益生元的机制观点的基础。

08
微生物群直接调节类固醇生物合成和代谢

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类固醇生成是在宿主体内将胆固醇转化为类固醇的生物合成过程。在糖皮质激素中，胆固醇通过几种关键酶（包括孕烯醇酮、黄体酮和脱氧皮质酮）经过几个步骤转化为皮质酮。然后皮质酮代谢为醛固酮。有趣的是，一些研究支持本地微生物直接调节宿主体内类固醇合成的假设。本节讨论从头细菌将胆固醇转化为类固醇的潜在候选细菌，这可能会干扰糖皮质激素类固醇的合成。

细菌中类固醇的生物合成——是直接影响类固醇激素水平的一种方式

在瘤胃球菌 (R.) gnavus、Bacteroides (B.) Acidifaciens 和 Clostridium (C.) scindens 培养物中发现孕烯醇酮治疗无氧条件下48小时可合成雄激素类固醇；研究人员使用液相色谱-串联质谱测量了类固醇途径中间体的水平。

在细菌条件培养基中检测到羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、睾酮。同样，相同的细菌菌株可以在体外将羟基孕烯醇酮代谢为黄体酮、脱氢表雄酮和睾酮。然而，R. gnavus 和 B. Acidifaciens 没有表现出任何胆固醇、皮质醇或醛固酮的代谢能力。

此外，孕烯醇酮和羟基孕烯醇酮在其他共生菌株中的处理，包括粪肠球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌27、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、溶血葡萄球菌、大肠杆菌，产生了阴性结果，表明细菌在类固醇中间体代谢中的特异性。

类固醇激素代谢——可能是细菌影响宿主激素水平的另一种途径

从水甲虫的肠道中分离出两种芽孢杆菌菌株，HA-V6-3 和 HA-V6-11，并表明它们能够代谢孕烯醇酮。

其他证据表明，吲哚和粪臭素这两种肠道细菌衍生的色氨酸发酵代谢产物，可以抑制类固醇生成的限速酶CYP11A1，从而减少孕烯醇酮。

此外，睾酮缺乏与抑郁症状有关。最近发现从抑郁症患者中分离出的新金分枝杆菌（Mycobacterium neoaurum）可以将睾酮降解为雄烯二酮。

在新金分枝杆菌中鉴定出一个编码3β-羟基类固醇脱氢酶的基因，该基因可降解睾酮。将3β-羟基类固醇脱氢酶引入大肠杆菌中，产生3β-羟类固醇脱氢酶产生菌。产生3β-羟基类固醇脱氢酶的大肠杆菌在ABX小鼠中的定殖诱导了抑郁样行为。

最近进行的一项研究调查了给C57BL/6小鼠服用Thauera菌株GDN1的效果。GDN1是一种具有分解代谢睾酮能力的β变形菌。结果表明，GDN1菌株的给药导致血清雄激素水平显著降低，并在粪便提取物中检测到雄激素环切割代谢产物，这表明能够分解代谢雄激素的肠道细菌，可能调节宿主循环雄激素水平，并有可能作为益生菌用于高雄激素血症的替代治疗。

C. scindens细菌，通过侧链裂解将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素

尽管没有研究表明特定细菌的能力可以直接影响皮质酮水平，但弗吉尼亚联邦大学的 Hylemon 实验室发现，C. scindens 是一种从人类粪便中分离出来的细菌，可以通过侧链裂解的机制将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素。

C. scindens通过desD编码的钠依赖性皮质醇转运蛋白将皮质醇转运到细菌中。然后，皮质醇可以通过甾体-17,20-脱模酶（一种由desAB编码的假定转酮醇酶）代谢为11β-OHA（11β-氢-氰基甾-4-烯-3,17-二酮）。11βOHA可以通过ABC转运蛋白被泵出细胞。目前尚不清楚是否有细菌具有将皮质酮转化为其他类固醇的相似机制。

微生物参与皮质酮合成的新机制

Hylemon实验室的另一项研究在Eggerthella lenta（以前称为真杆菌）的细胞提取物中发现了一种皮质类固醇21-羟化酶。有趣的是，21羟化酶使用脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、脱氢皮质酮和皮质酮作为底物。这可能是哺乳动物中微生物将类固醇转化为皮质酮的另一种机制。

然而，在压力暴露后的啮齿类动物中均未报告C.scindens和Eggertella lenta，也没有发现它们在微生物组缺乏的啮齿动物的肠道中定植。

从皮质酮的生物合成和代谢角度来看，一些细菌可以促进皮质酮前体，而另一些细菌则有相反的效果。因此，确定一种单一的途径来阐明在无菌和ABX（类似的广谱抗生素药物组合）治疗的小鼠中发现的高皮质酮仍然具有挑战性。该领域在肠道中面临着一种高度复杂的情况，这种情况会调节应激激素和应激诱导的行为异常。

09
临床意义

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与压力相关的疾病，例如肠易激综合症（IBS），通常涉及微生物失调。 IBS 是一种胃肠道并发症，其特征是腹部不适、排便方式改变以及伴随的焦虑等症状，影响着 5-10% 的人口。尽管进行了广泛的研究，IBS 的确切病因仍然难以捉摸，公认的危险因素包括遗传、饮食、心理压力和肠道微生物组组成。

IBS患者中微生物代谢物的改变

研究表明，与健康对照相比，IBS 患者的 α 多样性降低，并且 21 种细菌种类的相对丰度存在显著差异。 IBS 亚型在肠道微生物群衍生的代谢物中表现出明显的改变：

• 便秘为主的 IBS (IBS-C) 表现为粪便胆汁酸浓度降低；
• 腹泻为主的 IBS (IBS-D) 则表现为初级胆汁酸升高，这可能归因于肠道微生物群组成的变化。

微生物群在IBS患者中的作用

研究表明，IBS-D 中的特定细菌，如瘤胃球菌Ruminococcus gnavus，可以通过产生苯乙胺和色胺来刺激血清素生物合成，从而加速肠道蠕动。

研究发现，在一些 IBS 患者中发现的产气克雷伯菌（Klebsiella aerogenes）可增强组胺的产生，通过组胺 4 受体信号传导导致内脏痛觉过敏。

值得注意的是，可以通过人类 IBS 患者的粪便微生物群移植 (FMT) 到 GF 接受者来建立 IBS 动物模型。这种方法有效地复制了在人类 IBS 患者中的胃肠道和焦虑症状。

IBS 患者的应激反应激素水平

压力暴露是发生 IBS 的已知危险因素，通常影响肠道蠕动和 HPA 轴。 IBS 患者的应激反应激素水平与健康人不同。

研究表明，急性精神压力会导致 IBS 患者血浆 CRH 和 ACTH 显著升高。此外，Dinan组显示，CRH输注后，IBS患者的ACTH和皮质醇释放增加。

结肠扩张（CRD）是一种检测内脏敏感性的方法，在IBS动物模型中，导致PVN CRH神经元中c-Fos表达升高，血浆CRH、ACTH和皮质酮水平升高。

总之，这些发现表明，与健康受试者相比，患有IBS的个体表现出应激激素分泌增加和微生物群失调。

10
结 语

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应对压力是动物面对可能对身体有害的危及生命事件的重要策略。压力失调与情感性疾病密切相关。新冠肺炎大流行使压力相关疾病的全球流行率急剧上升，这对社会产生了深远影响。

最近的研究表明，肠道微生物群不仅出现在压力暴露的背景下，而且还起着“活性调节剂”的作用，调节神经和内分泌系统。这也就是我们开头提到的“胃里有蝴蝶”的扑腾感源于肠道微生物。

肠道微生物直接和局部调节类固醇生成，可能改变应激激素水平。然后，应激激素信号可以通过确定的途径、肾上腺外类固醇生成、自主神经系统和各种细菌成分传播到大脑。最终，大脑接收来自微生物的信息，并对PVN和其他大脑区域做出充分反应。

此外，大脑决定的应对和适应机制可以改变基于行为和内分泌功能的输出。然后，微生物可以进一步适应宿主在压力下的生理机能。这种从肠道微生物群开始的控制环路是基于目前对肠道微生物和压力之间相互作用的理解。

肠道微生物调节行为的分子和细胞机制、途径和回路在很大程度上尚未完全探索。识别导致和影响应激反应的关键细菌和细菌相关因素，将有利于使用基于微生物组的疗法进行替代医学创新。

随着对微生物与宿主交互作用机制的深入研究，肠-脑轴在心理疾病发生和治疗中的重要性将越来越受到重视。肠道菌群将成为预防和干预这类疾病的新靶点。

主要参考文献

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Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Corticosteroids: Mechanisms of Action in Health and Disease. Rheum Dis Clin North Am. 2016 Feb;42(1):15-31, vii.

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Avery S N, Clauss J A, Blackford J U. The human BNST: functional role in anxiety and addiction[J]. Neuropsychopharmacology, 2016, 41(1): 126-141.

肉类加工过程中的分子营养变化

谷禾健康

由于肉类和肉制品含有丰富的脂质和蛋白质，因此易于发生氧化反应。脂质氧化会产生一系列氧化衍生物，主要影响食物的颜色和风味，同时也会导致肌肉蛋白质的功能和稳定性丧失。同样，蛋白质容易被活性氧化物质(ROS)和氧化应激的次级副产物氧化。蛋白质氧化是一个会导致构象和结构改变、聚集和断裂的过程，从而损害蛋白质的功能特性，进而影响肉品的质量。

脂质氧化-蛋白质氧化在肉类中是密不可分的，因为脂质氧化可能会诱发蛋白质氧化。这些积累的氧化蛋白质和脂质，包括它们的次级产物，被认为在食用肉制品和随后的消化时对人类构成健康风险。因此，控制肉类和肉制品中的蛋白质氧化非常重要。

已经进行了许多消化率试验和相关研究，以揭示与肉类蛋白质相关的分子变化和潜在风险。蛋白质消化是一种复杂的过程，涉及消化酶对膳食蛋白质的集体作用。这个过程受多种因素的影响，包括蛋白质的饮食来源、消化酶的活性、胃肠道菌群，pH值、肠道蠕动和内源性分泌物等。通过动物模型的研究，已经证明摄入过多的加工肉类可能会促进与非酒精性脂肪肝和肥胖相关的蛋白水解细菌的增殖。

另外，大量摄入红肉后会刺激结肠中的氧化反应。过多摄入肉类氧化产物可能会导致肠道菌群失调，损害结肠的代谢能力，并对结肠粘膜产生有害影响。

前不久南京农业大学食品科技学院李春保教授等人发表了题为“Molecular Changes of Meat Proteins During Processing and Their Impact on Quality and Nutritional Values”的综述论文。重点介绍了肉类蛋白质的分子变化、对新鲜肉类和加工肉类营养价值的影响、肉类蛋白质的消化和吸收、与高肉类摄入量相关的健康风险以及为改善这些情况而采取的预防策略。希望能够对生活中肉类的食用有一定帮助。

编辑​

01
鲜肉中分子变化对肉品质的影响

肉质通常会受到理化和代谢变化的影响。这些变化主要包括pH值下降、肌原纤维蛋白降解、蛋白质氧化和蛋白质翻译后修饰。

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

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肌红蛋白影响肉的颜色

肉的颜色是一个不可或缺的质量属性，也是消费者的第一判断点，其变化与购买的可能性密切相关。

鲜肉颜色通常由着色剂的浓度和所需颜色在储存期间或零售展示期间的稳定性为特征。色调和色度由肌红蛋白主导，其变化取决于其生化状态，特别是氧化或还原程度。

注：肌红蛋白是肌肉中主要的携氧血红素蛋白，而血红蛋白则在血液中输送氧气。肌红蛋白比血红蛋白具有更高的氧亲和力。

•在空气中暴露不同的时间导致产生不同颜色

肌红蛋白与空气中的氧气接触后，随着时间的推移，新鲜肉呈紫红色；暴露在空气中30~40min后，颜色变为鲜红色；最后肉类自身存在的耗氧酶会消耗掉渗入肉中的氧气使肉质产生褐变。

颜色变化的具体机制

最近，已经进行了生化研究来阐明肉的颜色机制。利用从深色牛肉中分离的线粒体(肌肉pH>6)注意到，深色牛肉的电子损失高于对照(即从正常牛肉肌肉中分离出的线粒体，pH=5.6)。

这表明线粒体较多的肌肉，如腰大肌，可以产生活性氧并发生氧化变化。在大腰肌中检测到高丰度的次黄嘌呤和肌苷，而在腰最长肌中观察到腺苷、肌肽和l-组氨酸，表明不同肌肉类型之间的嘌呤代谢率不同。

另一项研究同样报道了深色牛肉中较高的线粒体蛋白质和DNA含量。这一发现也证实了最近的一项蛋白质组学研究，该研究表明，与线粒体电子传输和糖原分解相关的蛋白质的变化分别促进了高氧摄入和pH值的增加，从而抑制了深色肉中的肌红蛋白氧化。

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肌原纤维蛋白影响肉的质地

肌原纤维蛋白占肌肉总蛋白的60-70%，肌原纤维蛋白的分子内和分子间相互作用，例如氢键和疏水性、离子性和范德华相互作用，极大地影响肉的质地、结构和品质。

胶原蛋白浓度和溶解度、肉收缩的程度以及肌原纤维蛋白在死后老化过程中的蛋白水解变化是与肉嫩度相关的整体因素。老化最初提供了对机械应力的缓冲。它通过肌肉组织的酶促结构降解和随后的肌肉细胞肿胀来冷冻。肌纤维中的大部分水分被限制在肌原纤维中，肌原纤维蛋白降解可能与水分减少有关。

最近研究报道，溶酶体Fe2+促进脂质过氧化和线粒体肿胀，导致线粒体功能障碍，随后促进细胞色素c氧化和线粒体Ca2+积累，从而诱导肌原纤维蛋白变性。

线粒体是最初因死后变化而受损的主要细胞器，并且是进一步细胞反应和最终死后肉嫩化不可或缺的一部分。活性氧在死后衰老过程中不可避免地产生，并通过多不饱和脂肪酸的过氧化进一步侵入线粒体膜，导致线粒体损伤。

此外，离子强度和pH值可能会导致蛋白质结构发生改变，使疏水残基暴露于表面并影响表面疏水性。研究表明，在冷冻过程中，未冷冻水中的pH值降低，离子强度增加，导致肌球蛋白丝的内部结构破坏，并有助于其构象变化以及随后的溶解和变性。

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磷酸化影响肉质

氧气损失导致死后早期从有氧代谢转变为无氧代谢。伴随着这样的过程，会发生以下复杂的变化。

磷酸化是一种蛋白质翻译后修饰，在死后肌肉质量属性中发挥着不可或缺的作用。特别是，蛋白质磷酸化是苏氨酸、丝氨酸和酪氨酸残基的主要蛋白质翻译后修饰，调节信号转导、代谢和其他重要的生物过程，例如分化和增殖。它通过调节肌动球蛋白解离、蛋白质变性和宰后μ-钙蛋白酶活性来影响肉质。

先前的研究表明，肌浆蛋白和肌原纤维蛋白的磷酸化状态会在死后发生变化，这种变化与肉质有关。在一项磷酸蛋白质组学研究报告中称，季节也会导致肉质变化，包括pH值和保水能力下降。季节转换期间的温度变化可能会通过某些伴侣蛋白的过度表达导致猪的冷应激或热应激，从而导致肉质苍白、柔软、渗出性缺陷。

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蛋白水解酶影响肉的多汁性、风味

酶在肉类的生化变化中至关重要，例如碳水化合物降解、蛋白水解、氨基酸降解反应(脱氨、转氨基、脱羧)、Strecker 降解、美拉德反应、脂肪分解和 脂质氧化。在死后老化过程中，通过内源性蛋白水解作用使肉中的细胞骨架肌原纤维蛋白变性，可显著提高质量，例如多汁性、风味或嫩度。

钙蛋白酶和组织蛋白酶是参与死后蛋白水解的酶系统。钙蛋白酶系统的两种μ/m同工型在死后老化过程中均被激活，并且通过降解结蛋白和肌钙蛋白-T对肉嫩化至关重要。

另一方面，随着死后肌肉pH值降低，溶酶体膜减弱，组织蛋白酶从溶酶体中释放出来，使它们能够水解肌原纤维蛋白。因此，与死后肌肉储存过程中发生的肌原纤维蛋白相比，组织蛋白酶处理的肌原纤维蛋白具有不同的变性模式。

•热休克蛋白可以抑制肉的老化

热休克蛋白(HSP)家族以其在细胞保护中的重要性而闻名。高丰度的热休克蛋白是肌肉抗细胞凋亡不可或缺的一部分，并可能抑制肉的老化，影响肉的嫩度。

据报道，小热休克蛋白可以保护死后肌肉中的细胞骨架结构，例如肌联蛋白、肌动蛋白和肌钙蛋白。它们可以模拟肌动蛋白单体并与肌动蛋白-肌动蛋白结合位点结合，有效阻碍肌动蛋白聚合。μ-钙蛋白酶的蛋白水解活性通过小热休克蛋白的抑制调节而受到最终肉类pH值的影响。

HSP27是一种分子伴侣蛋白，大量存在于骨骼肌中，与肉品质相关。研究发现HSP27似乎抑制蛋白水解的启动，但随着肉在屠宰后7至14天的老化过程中，HSP27的存在有助于肉的嫩化。HSP27可能通过与酶、底物或两者的相互作用来调节蛋白水解活性。

02
加工肉中的分子变化及其对肉品质的影响

在肉类加工过程中，根据叠加的时间温度条件和工艺流程，不同程度地发生多种结构变化。肌肉细胞在机械变化过程中被氧气降解和包裹，从而增加了脂质氧化-蛋白质氧化的可能性。

热处理会导致主要蛋白质成分发生严重变化，这是由蛋白质变性、氨基酸氧化和聚集过程引起的。

谷禾将不同加工方法及其对肉品质影响的优缺点简单总结在了下表：

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

1

加热

加热引起构象变化，称为蛋白质变性。它还诱导蛋白质之间相互作用，导致蛋白质聚集。熟肉中蛋白质聚集体的形成主要影响产品的技术和营养特性。

粉碎产品和非粉碎产品的差异很大。例如，与煮熟的火腿相比，乳化香肠含有更多的不溶性蛋白质残留物。胶原蛋白的存在意味着高分子量蛋白质聚集体，可能是热处理和不同工艺过程的结果。这些聚集体的特征是肌原纤维与肌浆的比例很高，这表明肌原纤维蛋白，特别是肌动蛋白，在构建热诱导的超分子蛋白质组装过程中相互作用。

在研究烹饪对肉类蛋白质的影响时，观察到氨基酸氧化变化呈上升趋势，特别是在可溶性胶原蛋白中，而不溶性部分中的肌球蛋白最容易受到其他热诱导的修饰(例如美拉德反应)的影响。

注：最近发现范德华力和氢键产生肌球蛋白-醛结合相互作用，从而为维持/控制肉味的机制提供了新的见解。

•胶原蛋白在长时间加热后有更好的提取性

一项蛋白质组学研究表明，干燥加热有助于一些三维结构显著变化的肉类蛋白质的聚集，例如肌酸激酶M型和肌球蛋白重链。

尽管在尿素-硫脲溶液中检测到总蛋白质可提取性显著损失，但与其他蛋白质相比，骨骼肌中的主要胶原蛋白（I型和III型）在长时间烹饪后表现出相对更好的可提取性。

•低温加热可能拥有更好的抗氧化特性

据报道，在较低温度下热诱导的I型胶原蛋白部分解折叠或氧化可能会暴露出更多胃蛋白酶消化的活性位点，而过热会导致蛋白质聚集、聚合、交联和氧化，从而诱导对酶降解的抵抗。

真空低温烹调12小时增加了抗氧化活性肽的数量，这可以显著减少脂质氧化和蛋白质氧化的发生。这表明具有潜在抗氧化特性和生物活性、可穿透细胞的肽可能在低温和短时间下产生。

2

烘干

干肉和肉制品通常通过热风干燥技术来实现。一般来说，肉类蛋白质的连续和密集加工会因必需氨基酸的损失和消化率受损而导致营养变化。

•烘干会导致蛋白质消化率下降

为了揭示脂质氧化、肌原纤维氧化和蛋白质消化率的变化，研究发现风干牦牛肉蛋白质消化率的下降归因于氧化诱导的蛋白质交联和羰基化，影响了底物与胃蛋白酶的结合。

•冷干燥可以减少氧化，延长保质期

另外，据报道，冷干燥可以通过降低温度来减少热敏食品的快速氧化过程，从而延长保质期。冷风干鱼的蛋白质降解和脂肪酸氧化下降。

注：在4°C下冷干燥的凤尾鱼和鳟鱼样品比在恒定气流下在10°C、15°C和20°C下干燥的样品具有更高的功效。

3

加盐

盐是加工产品中不可或缺的成分。它促进肉类蛋白质的溶解，并充当肉类和脂肪之间的粘合剂，改善质地、嫩度、香气和适口性。

感知到的咸味主要归因于Na+阳离子，风味强度取决于盐含量。盐水平在肌动球蛋白的氧化、结构和消化中发挥着重要作用，表明对肉类营养和蛋白质消化率有很大影响。

•施用盐影响了蛋白质的消化率

由于肌红蛋白的刚性和消化效率低，氯化钠处理降低了蛋白质结合能力，导致肌红蛋白被胃蛋白酶快速消化。尽管如此，过量的氯化钠会损害蛋白质功能，因为肌原纤维蛋白具有高度盐溶性。

最近有报道称，氯化钠处理会改变血红素结构和肌红蛋白疏水腔，降低蛋白质消化率。因此，氯化钠减少对蛋白质氧化的影响各不相同，这与氯离子与蛋白质残留、蛋白水解和肌原纤维状况之间的关联有关。

•盐类物质可能改变了蛋白质的结构

人们对各种氯化物盐如氯化钙、氯化钾和氯化镁进行了研究，以确定它们作为肉制品中氯化钠替代品的效力。因此，观察到一价(钾)和二价阳离子(镁和钙)在凝胶化过程中增强了肉蛋白的功能。

为了评估用KCl、MgCl2或CaCl2部分替代NaCl对肌原纤维蛋白的影响，证明NaCl能够展开肌原纤维蛋白结构并增强凝胶质量，而25%KCl增加肌原纤维蛋白疏水性和粒径、二硫化物和羰基含量，在类似离子下比其他盐组合更好地增强凝胶结构和凝胶强度力量。尽管MgCl2或CaCl2导致蛋白质不溶和聚合，但前者极大地影响凝胶性质。

4

包装

人们开发了各种包装技术，以减少氧化过程并提高肉质。

•低氧浓度抑制蛋白质氧化，利于保持肉的嫩度

数据发现低氧浓度(10%O2/90%N2)抑制蛋白质氧化，而高氧包装增加了肉的损失并降低了肉的嫩度。

在高氧浓度(80%O2/20%CO2)包装牛肉中，揭示了高分子量蛋白质聚合物的生成，表明高氧化和交联导致高氧包装肉中的肌球蛋白聚合。

•富含天然抗氧化性的物质对健康有益

通过将食品、保鲜和包装系统纳入可食用、可生物降解和防潮薄膜中，可食用薄膜或涂层显著改善了包装。这种包装可以防止颜色退化、氧化变化和异味，延长保质期，并赋予肉类及其衍生物功能。

据报道，富含天然抗氧化剂的提取物、多糖和精油的不同涂层可增强膜的机械性能，并抑制肉制品中高铁肌红蛋白的形成和脂质氧化–蛋白质氧化过程的形成。

注：先前关于天然抗氧化剂在肉类工业中应用的研究也进行了综述。这些生物活性物质一旦摄入，也会对消费者的健康有益。

5

其他处理方法

最近，消费者的注意力已逐渐从营养转向对身体产生积极生理反应的食品。超声波处理、高压处理和脉冲电场(PEF)等创新工具已被证明可以增强肉类和肉制品的基本生化和功能特性。

•高压处理可以降低烹饪损失,改善消化

人们发现高压处理可以通过形成丝状网状网络(甚至在肌肉纤维内)来改善肉糊的质量，从而降低烹饪损失。

在一项蛋白质组学研究中，揭示高压处理加速蛋白水解，表明肌动蛋白与肌球蛋白不同，存在差异性变性。他们还证实，高压处理对直链醛(己醛、壬醛、庚醛和戊醛)的形成有积极影响，从而改善干腌火腿的味道和香气。高压处理和脉冲电场也被证明对消化过程中肉蛋白的酶水解产生积极影响。

•超声辅助可以改善肉的质地和结构

最近还发现，超声辅助的表没食子儿茶素没食子酸酯共价反应基团表现出更高的消化率，这与消化蛋白酶的可及性和减少肌原纤维蛋白聚集有关。证明集成超声波和低温短时加热(40kHz，0.2W/cm2，55°C，15分钟)协同促进必需肉类蛋白酶(组织蛋白酶 B、钙蛋白酶和总蛋白酶)的失活。这显著减少了肉类蛋白质的降解，改善了肉的质地和微观结构。

同样，液相色谱与串联质谱联用(LC-MS/MS)的结果表明，超声处理可促进小分子量肽的生成，这可能与线粒体能量代谢的上升趋势有关。

03
肉类蛋白质的消化率和生物利用度

肉类是膳食蛋白质的重要来源，是具有良好平衡性和高生物利用度的必需氨基酸。然而，蛋白质氧化和肉类结构的变化会影响蛋白质的水解速率，从而影响蛋白质的生物利用度。

•烹饪程度影响蛋白酶的敏感性

虽然轻度蛋白质氧化可能诱导部分解折叠，促进蛋白水解酶与蛋白质底物的结合，但严重的蛋白质氧化条件会改变蛋白质与蛋白水解酶的结合位点，并通过聚合使蛋白质结构变得紧凑，从而降低蛋白酶敏感性。

一个例子如美洲鸵鸟肉，烹饪抑制了肌原纤维蛋白对胃蛋白酶活性的敏感性。烹饪后胰酶的蛋白水解率增加支持了蛋白质聚集在肉类蛋白质营养特性中的重要性。

•肉的类型影响蛋白质成分和消化敏感性

肉的营养质量取决于多种因素，从动物和肌肉类型到成熟度和烹饪条件。在蛋白质组研究中，证明猪肉中的股二头肌对消化的敏感性最高，相互作用分析表明差异蛋白主要与糖酵解和肌肉收缩有关。

因此，蛋白质成分和消化敏感性的变化可能归因于肉质类型。然而，营养质量还必须考虑肉的脂肪酸组成和可能产生有害物质的过氧化过程。

加工过程中生肉和预煮肉制品中蛋白质氧化衍生物含量较高可能归因于高脂肪-蛋白质比率、低蛋白质水平或强烈的切碎和烹饪方法。烹饪过程中蛋白质氧化的发生以及进一步消化过程中氧化序列的释放导致生物活性变化，主要来自胶原蛋白和肌联蛋白检测到的肽以及消化过程中新产生的肽。最近证明，蛋白质来源和脂肪含量影响食品基质的流变特性和微观状态，进一步影响蛋白质水解程度和消化率。

•低消化率会降低蛋白质的生物利用度

还有研究证明肌动球蛋白在100°C下持续加热会导致二硫键的形成、聚集和残基氧化，从而通过破坏部分切割位点导致消化率降低，很大程度上改变了蛋白质消化物中的肽组成。肌红蛋白在胰酶和胃蛋白酶消化中的水解程度也相对较低。

低消化效率可能会抑制蛋白质的生物利用度及其在盲肠和结肠中的积累，蛋白质或其片段在盲肠和结肠中由肠道微生物群发酵。

评估了胃肠道消化对肉和肉制品产生的生物活性肽的影响。胃肠道中生物活性肽的模拟研究表明，肉蛋白是抗二肽基肽酶活性、血管紧张素转换酶抑制和一定程度抗氧化活性的来源。

因此，为了使肉释放生物活性肽并表现出生理效应，肽必须完整地通过胃肠道。

04
均衡肉类摄入对人类健康的影响

饮食成分和饮食习惯对肠道健康很重要，包括肠道微生物成分和平衡。在消化和吸收过程中，胃肠道从食物中提取营养物质，以提供基本营养和健康。虽然有些食物富含抗炎生物活性化合物，但其他食物则含有促炎化合物。

定期摄入富含抗炎生物活性化合物的食物有益于肠道微生物的流行，将食物成分降解为代谢物以维持体内平衡。相比之下，摄入富含促炎化合物的饮食可能导致生态失调，产生可能对健康构成风险的致病代谢产物。

过量摄入高脂肪肉类带来的不利影响

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

•合理的肉类摄入有助于平衡肠道微生物以及抗氧化作用

在均衡饮食中，摄入肉类蛋白质已被证明可以对肠道微生物成分、能量代谢和抗氧化产生积极影响。报道称，在长期食用蛋白质来源(酪蛋白、牛肉、鸡肉和大豆等)的过程中，肉类蛋白质保持了更平衡的肠道微生物成分，并降低了肠道微生物对宿主的抗原负荷和炎症反应。

有研究称，与大豆相比，肉类蛋白质有利于新陈代谢和生长。最近声称，与牛肉、猪肉和大豆蛋白相比，鸡肉和鱼肉蛋白显著诱导肝脏抗氧化应激。因此，在推荐剂量下，肉类蛋白质可以促进甘油三酯分解和胆固醇降解，并将能量平衡维持在健康水平。

不同肉类摄入对健康的影响

Li C,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2023

•膳食酪蛋白有助于减少肥胖

此外，由于氧化应激是肥胖、糖尿病等慢性疾病的主要推动因素，在不损害营养价值的情况下合理摄入肉类可以改善健康风险。

几项研究证明了积极的发现。在一项研究中与膳食鸡肉相比，膳食酪蛋白增加了实验动物盲肠中乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）的丰度，并上调了与肥胖抑制相关的基因表达。

一致地，在喂养小鼠的膳食蛋白质来源(大豆、牛肉、去皮鸡肉、酪蛋白、鳕鱼片或猪肉)中，与其他饮食相比，酪蛋白饮食大大减少了脂肪量并防止了肥胖的发展。

富含酪蛋白的食物：酪蛋白是一种乳清蛋白，主要存在于乳制品中。例如牛奶、酸奶、奶酪、奶粉，以及一些鱼类、豆类。

•天然益生元通过肠道菌群有利于健康

在喂食富含菊粉的加工猪肉产品(发酵香肠和煮熟的火腿)的两种结直肠癌动物模型中，息肉减少，抗炎和纤维发酵微生物群呈上升趋势。

值得注意的是，与淀粉不同，菊粉等果聚糖在到达结肠之前不会在人类胃肠道中发生改变，在结肠中它们被双歧杆菌、乳酸杆菌和其他短链脂肪酸产生物种等益生菌用作能量和碳源。

富含角豆果提取物的肉制品还被发现可以在晚期2型糖尿病模型中提供预防和治疗作用，例如诱导更高的肠道微生物丰富度、增强结肠屏障完整性、促进足够的短链脂肪酸水平以及在远端结肠粘膜。

丁酸盐是结肠细胞的首选能量来源，具有促进结肠健康和抗肿瘤的功效，支持粘膜完整性，并通过其对表观遗传调节、免疫和基因表达的影响来预防炎症和癌变。

05
过量高脂肪肉类摄入危害人体健康

需要注意的是，过量地摄入肉类也不利于人体健康。

•高肉高脂肪饮食会损害神经递质平衡

报道称，高猪肉或高鸡肉饮食(40％或以上)和高脂肪含量会损害谷氨酸能系统和神经递质平衡，并对海马谷氨酸能系统和肠胶质细胞之间的关联产生巨大影响。

同样，高脂饮食中过量的肉类蛋白摄入可能会促进代谢紊乱、全身炎症、中枢神经系统功能的改变，并最终导致神经退行性疾病的发展。

•高肉类饮食影响肠道微生物组成

高脂饮食中的蛋白质显著影响肠道微生物组成、肝脏代谢特征、肠道炎症基因表达和血清内毒素水平，其中许多代谢物影响血清内毒素、炎症和肠道通透性。

研究表明，肠道炎症通过高脂饮食引起的肠道血管屏障功能障碍诱导肝损伤，强调了肠道微生物、肠道屏障和非酒精性脂肪性肝病发展的饮食之间的关系。

特定的肠道微生物可能通过调节宿主消化蛋白的分泌来影响蛋白质的消化和吸收，特别是在长期食用肉类蛋白之后。研究表明，与替代品相比，高膳食肉类蛋白会降低肝脏中吲哚和粪臭素代谢酶的活性。

还报道了饮食蛋白质喂养的大鼠盲肠微生物群组成的快速变化。说明了肉类摄入量与肠道微生物之间的关联，表明过量肉类消费会增加心血管疾病风险和动脉硬化。

•高肉饮食会导致糖代谢紊乱

最近评估了不同氧化损伤程度的熟猪肉对小鼠葡萄糖代谢的影响，并得出结论，摄入高氧化损伤猪肉饮食会损害葡萄糖耐受性，并导致低胰岛素血症和高血糖，表明葡萄糖代谢紊乱。

•高肉饮食影响胆汁酸的分泌与合成

肠道微生物还会在肉类和其他膳食来源中产生三甲胺。三甲胺被肝脏含黄素单加氧酶氧化为氧化三甲胺，可能抑制胆汁酸的合成和分泌，还会促进动脉粥样硬化。

胆汁酸对于宿主改变肠道微生物组成至关重要，因为它与左旋肉碱有很强的相互作用，次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸）的升高归因于摄入高脂饮食，这可能会引发结直肠癌风险。

研究发现肉类诱导的氧化三甲胺形成受到肝脏基因表达水平变化以外的机制的调节，可能涉及肠道微生物改变。重要的是，该研究表明，将富含红肉的饮食改为白肉或非肉类蛋白质来源（但保持相同的卡路里和膳食蛋白质比例）会导致氧化三甲胺水平在几周内大幅下降。

研究了膳食蛋白质来源与血浆氧化三甲胺水平的相互作用，以及通过饮食改变降低氧化三甲胺水平所需的时间，强调除了数量之外，饮食成分(与蛋白质来源有关，但与饱和脂肪含量无关)影响氧化三甲胺的整体代谢。

推荐剂量的肉类蛋白质可以增强胆固醇降解和甘油三酯分解，并保持能量合成处于健康状态。

06
结语

以下几点可以使肉类在保存和加工过程中保持较好的营养价值和肉质：

采用低温保存，控制温度在0-4°C范围内，可以减缓肌红蛋白的氧化程度，保持肉类颜色。

选择肌肉类型含有较高线粒体的肉类，如鸡肉，可以减少肌红蛋白的氧化程度。

适度使用盐可以改善肉质，但不要过量，以免损害蛋白质。

避免高温长时间加工，如不必要的高温煮熟，可以防止蛋白质变性和聚集。

选择加工方法温和的肉制品，如熏肉比烤肉更易保留营养。

适量食用肉类，可以促进肠道微生物平衡，但过量可能影响健康。

食用肉类时搭配蔬菜水果等食物，可以提供抗氧化营养成分，共同保护肉类免受氧化损害。

总体来说，低温保存、温和加工和适量食用，可以最大限度地保留肉类的营养价值和肉质质量。

主要参考文献：

Li C, Bassey AP, Zhou G. Molecular Changes of Meat Proteins During Processing and Their Impact on Quality and Nutritional Values. Annu Rev Food Sci Technol. 2023 Mar 27;14:85-111.

吲哚及其衍生物：连接肠道炎症与神经健康的隐秘调节剂

谷禾健康

你敢相信吗？从粪便中提取出具有强烈粪臭味的物质，当用酒精稀释上千倍后，脱胎换骨变成了一种香味。这就是一种吲哚衍生物——3-甲基吲哚(又名粪臭素)

吲哚，是所有花香类原精的关键成分，这种物质在低剂量1-3%浓度时，具有放松的作用，协同苯基酯，能强效抗痉挛，增添感官愉悦和魅力。然而，如果简单将吲哚等同于香水，未免太少看它的功效。

在谷禾特定肠道菌群检测报告中炎症部分或毒素部分有吲哚这个指标。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

很多人可能对与菌群和健康相关的血清素，色氨酸，脂多糖，组胺等指标比较熟悉，但是对吲哚还是比较陌生，实际上吲哚与肠道微生物群和人类健康和生活关系密切，例如，吲哚衍生物可以影响胃肠道的蠕动，可能会影响便秘或腹泻等状况；吲哚及其衍生物已被证明可以加强肠道屏障功能，有助于防止病原体和有害物质进入血液。

事实上，由吲哚衍生而来的各种化学物质，对人体神经调节和抗病原微生物，有极为积极的作用。在人体中存在着许多这样神奇的吲哚类物质。内源性吲哚及其衍生物是源自肠道微生物群的色氨酸代谢物，具有一系列生物活性。

最近的研究表明，吲哚有助于维持人体肠道的生物屏障，主要通过激活AhR和PXR受体来发挥抗炎活性，从而影响免疫系统的功能，显著改善肠道健康(炎症性肠病、出血性结肠炎、癌症结直肠癌)，并进一步促进人类健康(糖尿病、中枢系统炎症和血管调节)。

作为细胞间信号分子，吲哚还控制细菌生理学的各个方面，例如产吲哚细菌的孢子形成、质粒稳定性、耐药性、生物膜形成和毒力。相比之下，许多不产生吲哚的细菌、植物和动物产生多种加氧酶，可能会干扰吲哚信号传导。

吲哚还是身体神经系统与内分泌系统正常与否的风向标。所谓的体臭，其实就是人体内吲哚含量增高的表现。吲哚在细菌生理学、生态平衡以及人体健康中发挥着重要作用。

然而，吲哚的毒性影响也不容忽视。过量的吲哚会对情绪和行为产生不利影响，硫酸吲哚酚是一种吲哚衍生物，具有肾毒性和心血管毒性。羟吲哚还可能降低神经元兴奋性。

吲哚与肠道微生物群之间的相互作用以及吲哚对人类健康的影响是一把双刃剑。本文主要讲述了内源性吲哚的生物合成、吲哚对肠道功能及微生物群的影响，为吲哚与疾病的相关性提供了科学依据。

Tennoune N,et al., Microorganisms.2022

01
内源性吲哚的生物合成

吲哚(Indole)是一种有机化合物，是吡咯与苯并联的化合物，又称苯并吡咯。吲哚及其同系物和衍生物广泛存在于自然界，主要存在于天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香罗兰等。

而内源性吲哚及其衍生物是来源于肠道菌群的色氨酸代谢物，具有一系列生物活性。内源性吲哚类物质包括吲哚本身以及吲哚的代谢产物，如吲哚-3-甲酸、吲哚-3-丙酸、硫酸吲哚酚等。

吲哚相关化合物的结构

Lee JH, Lee J.FEMS Microbiol Rev.2010

肠道菌群产生吲哚类物质

细菌蛋白酶和肽酶从可用的膳食中释放氨基酸，包括色氨酸。而色氨酸是吲哚的主要前体。大部分色氨酸在小肠中被吸收，约4%～6%的色氨酸在结肠中被肠道菌群分解代谢为吲哚。

色氨酸作为一种必需氨基酸，主要从富含蛋白质的食物中获取，是唯一含有吲哚的氨基酸。

肠道中的色氨酸通过三个主要途径进行代谢：1) 犬尿氨酸途径(摄入的色氨酸的95%)；2)细菌色氨酸代谢(4-6%)；

3) 血清素途径 (1-2%)

✦ 肠道菌群主要通过色氨酸酶将色氨酸转化为吲哚

肠道细菌主要通过色氨酸酶(TnaA)的作用将色氨酸转化为吲哚；色氨酸酶TnaA可逆地将色氨酸降解为吲哚、丙酮酸和氨。

值得注意的是，在哺乳动物中，吲哚完全来源于细菌代谢活动，因为宿主细胞不具有产生这种化合物的代谢能力。

色氨酸也可以通过肠道微生物群直接或间接转化为几种吲哚相关化合物，包括吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-乳酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙酰胺、吲哚-3-丙烯酸、吲哚乙醛、吲哚-3-乙酸、3-甲基吲哚(粪臭素)等。

✦ 内源性吲哚产生的机制

大肠杆菌(E. coli)是研究最广泛的吲哚合成生物体，它可以使用多种机制(抑制、转录衰减和反馈抑制)来调节色氨酸代谢中的色氨酸操纵子(Trp operon)和tna操纵子的表达。

在色氨酸缺乏的条件下， trp操纵子的表达升高，而由TnaC(24个氨基酸前导肽，以前称为TnaL)、TnaA(色氨酸酶)和TnaB(通透酶)组成的tna操纵子的表达受到抑制，因为转录终止因子(Rho)依赖性终止发生在tna操纵子中。

结果，当色氨酸水平较低时，TnaA和TnaB的表达以及吲哚的产生受到抑制。在富含色氨酸的条件下，转录终止因子依赖性转录终止被消除，因此吲哚产量增加。

因此，细胞外色氨酸和其他氨基酸直接影响吲哚的产生。

// 拓展：渗透酶通过转运也会影响吲哚水平

此外，三种渗透酶(Mtr、TnaB和AroP)在不同环境的色氨酸转运中发挥不同的作用，因此可以直接影响吲哚的水平。

Mtr通透酶主要负责转运吲哚，而TnaB通透酶对于色氨酸的摄取至关重要。尽管色氨酸的生产成本高昂，但细胞仍然利用色氨酸途径大量生产和分泌吲哚。

由色氨酸产生的吲哚可以通过细胞膜蛋白进行转运。例如，大肠杆菌和霍乱弧菌在丰富的培养基中可以分泌高达0.6 mM的吲哚。

在大肠杆菌中，外排蛋白AcrEF部分负责吲哚的输出，因为AcrEF突变体的吲哚排泄低于其野生型菌株。Mtr通透酶主要负责输入吲哚，因为吲哚不被mtr突变体吸收。

然而，最近有人提出，吲哚由于其疏水性，可能可以直接扩散通过细胞膜。因此，有必要清楚地了解吲哚的进出口情况。

大肠杆菌中吲哚生物合成和吲哚信号传导

Lee JH, Lee J.FEMS Microbiol Rev.2010

人体粪便中吲哚的浓度较高，通常范围为0.25毫摩尔浓度～1.1毫摩尔浓度，但可能由于人群之间肠道微生物群组成的差异以及膳食蛋白质消耗水平不同而存在差异区别。

注：由于吲哚似乎是通过结肠上皮吸收的，结肠中吲哚的浓度可能高于粪便中记录的浓度，远端大肠的浓度高于近端部分的浓度。

▼
产生吲哚的细菌

尽管大多数生物体都含有色氨酸代谢途径，但只有能编码tnaA的细菌才能合成吲哚。表达色氨酸酶(tnaA)的细菌，例如大肠杆菌(E. coli)、梭菌属(Clostridium spp.)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)和普通变形杆菌(Proteus Vulgaris)，可催化色氨酸直接转化为吲哚。

✦ 梭状芽孢杆菌代谢产生吲哚-3-丙酸

已经证明吲哚-3-丙酸是由梭状芽孢杆菌(Clostridium sporogenes)产生的。粪臭素(3-甲基吲哚)是由梭菌属和拟杆菌属产生的。

此外，产孢梭菌（C. sporogene）可以将色氨酸转化为吲哚-3-丙酮酸(IPyA)，并在吲哚-3-丙酮酸脱羧酶的催化下产生吲哚-3-乙醛(IAAld)。然后，IAAld 被厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和放线菌门的成员脱羧，产生吲哚乙酸 (IAA)。

✦ 一些病原菌也可以产生吲哚

色氨酸代谢很复杂，许多菌株参与吲哚衍生物的制造。总的来说，数据支持迄今为止有至少85种细菌已被证明可以产生吲哚。

这些细菌包括许多病原菌，例如创伤弧菌、流感嗜血杆菌、多杀巴氏杆菌(pasteurella multocida)、四种志贺氏菌菌株、植物克雷伯菌(Klebsiella planticola)和普通变形杆菌。值得注意的是，一些革兰氏阳性菌株，包括B.alvei和粪肠球菌(E.faecalis)也产生吲哚。

✦ 一些拥有tnaA基因的细菌却无法产生吲哚

有趣的是，一些细菌，如杀鲑气单胞菌(Aeromonas salmonicida)、宋氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、克氏耶尔森氏菌(Yersinia kristensenii)和Seudovibrio spp.，已经失去了合成吲哚的能力，尽管这些菌株的染色体上有一个tnaA基因同源物。

例如，与正常志贺氏菌菌株不同，一些在tna操纵子中具有点突变、插入或缺失的志贺氏菌不产生吲哚，这可能是由于某些适应性优势。虽然只是推测，但一些个体可能通过利用当地细菌群体的信号来避免产生吲哚的成本。

其他可以产生吲哚的细菌：

Alkaliphilus metalliredigens

Bacillus alvei

Clostridium novyi

Clostridium limosum

Clostridium tetani

Corynebacterium acnes

Desulfitobacterium hafniense

Nocardioidessp.

Oribacterium sinus

Propionibacterium acnes

Enterococcus faecalis

Symbiobacterium thermophilum

Aeromonas hydrophila

Aeromonas liquefaciens

Aeromonas punctata

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides sp.

Brachyspira hyodysenteriae

Burkholderiasp.

Chromobacterium violaceum

Chryseobacterium gleum

Citrobactersp.

Citrobacter intermedius

Citrobacter koseri

Desulfovibrio vulgaris

Edwardsiella tarda

Enterobacter liquefaciens

Escherichia coli

Escherichia fergusonii

Flavobacteria bacterium

Flavobacteriumsp.

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium polymorphum

Haemophilus influenzae

Haemophilus somnus

Haloarcula marismortui

Halogeometricum borinquense

Hyphomonas neptunium

Klebsiella ornithinolytica

Klebsiella planticola

Micrococcus aerogenes

Morganella morganii

Paracolobactrum coliforme

Pasturella multocida

Pasturella pneumotropica

Photobacterium harveyi

Porphyromonas asaccharolytica

Porphyromonas endodontalis

Porphyromonas gingivalis

Prevotella intermedia

Proteus inconstans

Proteus vulgaris

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri

Providencia rustigianii

Providencia stuartii

Rhizobium leguminosarumbv.trifolii

Saccharomonospora viridis

Shigella boydii

Shigella dysenteriae

Shigella flexneri

Sphaerophorus varius

Stigmatella aurantiaca

Treponema denticola

Vibrio alginolyticus

Vibrio cholerae

Vibrio fluvialis

Vibrio harveyi

Vibrio hollisae

Vibrio mediterranei

Vibrio nigripulchritudo

Vibrio orientalis

Vibrio parahaemolyticus

Vibrio splendidus

Vibrio tapetis

Vibrio tubiashii

Yersinia frederiksenii

Yersinia intermedia

▼

影响吲哚类物质生成的因素

吲哚类物质的生成可能受到环境因素的严重影响，例如膳食成分、肠道微生物群、碳源、温度、pH值以及生理状态。

★ 肠道微生物群和饮食对吲哚生成有重要影响

吲哚类物质是肠道微生物群产生的膳食色氨酸的代谢产物。因此，肠道微生物组成以及饮食模式的变化会影响其产生。

研究发现吲哚-3-丙酸(IPA)与肠道微生物群的α多样性呈正相关，肠道微生物组的组成可以解释大约20%的IPA循环水平的变化。

高纤维和富含多酚的饮食可以提高吲哚含量

多项研究发现，吲哚-3-丙酸的循环水平与纤维摄入量相关，这可能是通过肠道微生物群的变化来解释的。

此外，富含多酚的饮食会导致肾功能正常受试者的血清IPA显著增加，但肾功能受损的受试者不会显著增加。与此相一致的是，饲喂菊粉60天的猪的盲肠和结肠中微生物组组成的β多样性显著增加，同时IPA含量也显著增加。

地中海饮食会导致吲哚-3-丙酸水平升高

不同的饮食结构也会改变吲哚的水平。例如，地中海饮食仅治疗4天后就导致吲哚-3-丙酸水平升高，而快餐（即薯条和汉堡）则引起相反的结果。

此外，正常饮食喂养的同窝小鼠的血浆IPA水平显著高于生酮饮食喂养的小鼠。一项针对117名超重成年人的研究发现，摄入炸肉会降低肠道微生物群落的丰富度，并导致IPA浓度下降。

发酵食品可能会降低吲哚含量

通过对14名健康男性进行随机交叉研究设计，探讨了发酵乳制品对人类血清代谢组的影响。与牛奶组相比，酸奶摄入组餐后血中吲哚-3-丙酸和吲哚乙酸浓度较低。

同样，C反应蛋白水平轻度升高的健康超重男性在接受抗炎膳食混合物后，饮用500mL餐后奶昔(由300mL蛋奶冻、150mL奶油干酪和50mL鲜奶油组成)。受试者在后期表现出吲哚-3-丙酸血浆浓度降低。

总之，我们推测不同的饮食结构会改变肠道微生物的组成，从而导致吲哚类物质产生的个体差异。

• 细胞群体密度影响吲哚分泌

细胞外吲哚浓度取决于细胞群体密度，其中大肠杆菌和霍乱弧菌在指数早期开始产生吲哚。浓度在固定相中达到最高水平(在富集培养基中高达0.6mM吲哚)，并在固定相期间稳定维持。

• 碳源影响吲哚产量

其次，有报道称葡萄糖抑制吲哚生物合成。TnaA的分解代谢抑制得到证实，因为tnaA基因的转录在碳限制期间受到抑制。

此外，tnaAB操纵子被大肠杆菌中的分解代谢调节蛋白环AMP复合物激活。因此，当大肠杆菌数量较多且碳源减少时，会产生相对大量的吲哚。

• 温度和pH影响吲哚生物合成

温度和pH也是影响大肠杆菌吲哚生物合成的重要环境因素。温度从30°C转变到43°C会诱导大肠杆菌中tnaAB基因的表达，但大肠杆菌在44.5°C时失去吲哚生物合成的能力。

注：与37°C相比，吲哚信号传导在较低温度(30°C)下对大肠杆菌基因表达、生物膜形成和抗生素耐药性的控制作用更为显著。

此外，低pH值会抑制大肠杆菌中吲哚的产生，而TnaA是pH9.0时最容易诱导的蛋白质之一。

• 生理状态影响吲哚生成

例如年龄、性别以及个体的生理状态都可能影响内源性吲哚的产生。睡眠模式、压力水平和运动习惯等生活方式因素都可能对内源性吲哚的产生产生影响。

此外，特定的健康状况和疾病，如肠道炎症、肝脏疾病等，可能会改变内源性吲哚的生成或代谢。

• 药物的使用也会影响吲哚生成

一些药物可能影响吲哚类物质的生成。例如，一些抗生素和非甾体抗炎药物被发现可以改变肠道微生物群的组成和功能，从而影响吲哚类物质的生成。

此外，一些药物可能直接干扰色氨酸代谢途径，从而影响吲哚类物质的生成。

小结

因此，细胞群密度、碳源、温度和pH等环境条件直接会影响吲哚的浓度；而饮食、药物的使用以及生活方式可能通过影响肠道微生物群或其他器官间接影响吲哚的生成。

02
吲哚类物质对肠道功能的影响

肠道屏障的功能与肠道健康密切相关，在健康中发挥着至关重要的作用。肠道屏障将宿主与肠腔中的微生物隔离，并限制微生物和分子从肠腔的运动。

一旦肠道屏障受损，肠道通透性增加，细菌及其产物(如内毒素)将跨膜并激活单核巨噬细胞系统，促进大量炎症因子的产生，如白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，导致慢性微炎症状态。

吲哚对于控制肠道屏障功效至关重要，包括调节炎症和免疫反应、影响上皮通透性、粘液产生和紧密连接(TJ)形成。

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影响肠道免疫

✦ 吲哚减轻非甾体抗炎药引起的肠道炎症

研究了使用吲哚作为非甾体抗炎药肠病的治疗方法。吲哚降低粪便钙卫蛋白浓度以及吲哚美辛诱导的脾和肠系膜淋巴结中中性粒细胞的浸润。

吲哚与吲哚美辛联合使用可减少非甾体抗炎诱导的粘膜转录组变化。粪便钙卫蛋白是肠道炎症的中性粒细胞特异性生物标志物。而中性粒细胞被认为是非甾体抗炎肠病发病的关键因素，可通过释放多种炎症介质引起炎症和组织损伤。

这就说明吲哚能够减轻吲哚美辛引起的小鼠肠道炎症,对非甾体抗炎药肠病具有潜在的免疫调节作用。

此外还发现吲哚减少促炎细胞因子IL-8的产生和趋化因子TNF-α激活的核因子κB(NF-κB)的表达，并诱导抗炎细胞因子IL-10的分泌。

研究表明，共生菌可以限制鼠伤寒沙门氏菌诱导的NF-κB激活，减轻小鼠炎症。因此，吲哚可能是益生菌减少肠道炎症的信号。

✦ 细菌产生的吲哚衍生物增强免疫屏障

吲哚乙酸

卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)产生的吲哚乙酸(IAA)增加了CD103+ /CD11c+免疫群体的丰度，而 CD103+ /CD11c+免疫细胞对于维持肠道免疫稳态和诱导耐受性免疫反应至关重要。

此外，吲哚乙酸与树突状细胞上的芳基氢受体结合并驱动IL-22的产生。在炎症性肠病个体中，IL-22 刺激上皮再生并减少炎症，并且在肠道炎症的调节中发挥关键作用。

注：除卵形拟杆菌外，其他拟杆菌产生的吲哚也可以激活免疫细胞上的AhR，从而产生IL-22。

在脂多糖存在的情况下，肠上皮细胞中表达的Reg4通过增加乳酸菌及其代谢物吲哚乙酸的比例来维持免疫稳态，从而促进肠组织中IL-35 +B调节细胞的产生和积累。这些结果表明吲哚乙酸可以调节IL-35 的产生，并影响肠道免疫屏障。

吲哚-3-乳酸

罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)产生吲哚-3-乳酸(ILA)，ILA是Trp的吲哚衍生物，可激活CD4+ T细胞中的AhR并下调转录因子ThpoK，使CD4 + T细胞分化为具有免疫调节功能的CD4+ CD8αα +双阳性上皮内T淋巴细胞(DPIELs)。通过这些机制，吲哚-3-乳酸可以促进肠道屏障功能并减少炎症。

生活在母乳喂养婴儿胃肠道中的婴儿长双歧杆菌亚种也可产生吲哚-3-乳酸，从而显著减弱TNF-α和脂多糖诱导的肠上皮细胞中促炎细胞因子IL-8的增加。吲哚-3-乳酸还增加AhR靶基因CYP1A1和NRF2靶向基因谷胱甘肽还原酶2、超氧化物歧化酶2和NAD(P) H脱氢酶的 mRNA 表达，这可能是母乳喂养婴儿肠道炎症的重要调节剂。

此外，另一项研究表明，婴儿双歧杆菌分泌的吲哚-3-乳酸对未成熟肠道具有抗炎作用。这些数据为生产吲哚-3-乳酸益生菌的生产和饮食建议提供了重要的见解。

吲哚-3-丙酸

吲哚-3-丙酸(IPA)下调肠上皮细胞介导的炎症细胞因子TNF-α，同时上调配体蛋白编码mRNA，从而调节肠道屏障功能，缓解肠道炎症。

吲哚-3-丙酸还通过激活AhR显著诱导肠上皮细胞上的IL-10受体配体结合亚基(IL-10R1)来调节肠道免疫稳态。

IL-10R1是抗炎细胞因子IL-10的受体，IL-10通过IL-10R1发送抗炎信号，抑制多种细胞(包括肠上皮细胞)过度释放促炎介质。这进一步说明了吲哚-3-丙酸对肠道免疫屏障的保护作用。

吲哚-3-醛

乳杆菌(Lactobacillus)产生的吲哚-3-醛(IAld)有助于AhR依赖性IL22转录，IL-22产生者抑制炎症并保护粘膜表面的免疫生理学。吲哚-3-醛可以替代益生菌，在感染或化学损伤期间保护和维持粘膜完整性。

吲哚-3-醛可用作菌群处理和肠道菌群失调期间的支持疗法。乳酸菌还通过IAld诱导的AhR刺激LPL分泌IL-22，从而激活pSTAT3通路并抑制IL-1β和TNF-α分泌，以保护粘膜免疫屏障.

吲哚对肠道免疫的影响

Ye X,et al.Front Immunol.2022

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增加有益菌株，抑制病原菌

服用非甾体抗炎药时，肠道微生物组以革兰氏阴性菌为主，这种转变会导致肠道损伤。吲哚和吲哚美辛的共同给药可以维持甚至增加厚壁菌门的重要成员，特别是对肠道稳态至关重要的C. cluster XIVa和C. cluster IV。似乎它可以防止拟杆菌的任何增加，这种变化可以减少肠粘膜损伤。

吲哚可通过增殖MUC基因的表达来增加HCT-8细胞对去甲肾上腺素介导的肠出血性大肠杆菌(EHEC)沉降的抵抗力。

吲哚-3-醛(IAld)激活AhR以产生IL-22，IL-22调节粘膜反应，使混合微生物群落存活并抑制白色念珠菌(Candida albicans)定植

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调控肠道病原体毒力基因的表达

✦ 减轻克雷伯菌属的细胞毒性

吲哚调节多种肠道细菌的毒力因子。吲哚增强替利霉素向替利伐林的转化。两者均由克雷伯菌属(Klebsiella spp.)产生，不同之处在于替利伐林是一种细胞毒性降低的吲哚类似物，并且替利伐林与上调孕酮X受体(PXR)反应性解毒基因结合并抑制微管蛋白定向毒性。因此，吲哚以多种方式减轻克雷伯菌属的细胞毒性。

✦ 调节霍乱弧菌和大肠杆菌的毒力基因表达

肠道益生菌代谢产生的吲哚在肠腔内浓度较高，减少了肠道大肠杆菌和啮齿类柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)致病基因的表达。

吲哚还用作ToxR激动剂，调节肠道内霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的毒力基因表达和生物膜产生。吲哚、吲哚甲酸和吲哚乙酸还可下调致病性大肠杆菌菌株的毒力和志贺氏毒素的产生。

此外，吲哚和7-羟基吲哚显著改变铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的毒力基因表达，从而降低毒力因子并降低集群运动性。

铜绿假单胞菌用7-羟基吲哚治疗后，胃肠道中有更好的清除率。因此，吲哚可能有助于作为针对肠出血性大肠杆菌等病原体的治疗剂。

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增强肠道屏障功能

✦ 增强肠道机械屏障

吲哚通过诱导许多涉及内皮细胞的基因的表达，包括紧密连接、粘附分子连接(AJ)、肌动蛋白细胞骨架和黏蛋白形成，在体外增强内皮细胞的屏障功能。

将人肠上皮细胞系HCT-8暴露于吲哚以测量其基因表达的变化。结果显示，高剂量的吲哚增强了肠上皮细胞HCT-8中与黏蛋白产生、粘膜屏障增强和上皮间抵抗相关的分子谱。因此，吲哚加强了机械屏障。

✦ 增强肠道粘液屏障

吲哚-3-丙酸通过增加MUC2和MUC4以及杯状细胞分泌产物(TFF3和RELMβ)来增强粘液屏障功能。

吲哚-3-丙酸还促进IL-10释放，IL-10的信号转导增强粘液屏障功能并维持上皮细胞的稳态。

细菌中的吲哚-3-丙烯酸(IA)可增强IL-10的产生和MUC基因的表达，而IL-10对于维持杯状细胞中MUC的产生至关重要。因此，吲哚-3-丙烯酸通过 IL-10间接影响粘液屏障。

吲哚通过AhR或PXR调节肠道屏障

Ye X,et al.Front Immunol.2022

03
吲哚在微生物群落中的作用

研究发现吲哚在细菌中发挥多种生物学作用，包括孢子形成、耐药性、毒力因子、质粒稳定性和生物膜形成等。

吲哚可以作为细菌间的信号分子

事实上，吲哚可以作为一种细菌信号，参与同一物种内以及不同物种之间的通讯。它在细菌生态系统中充当细胞间和细胞内信号。

注：吲哚还诱导了S. aurantiaca的孢子形成。

通过遗传筛选，在大肠杆菌中研究了吲哚作为细胞外信号分子的可能。结果，四个基因(astD、cysK、gabT和tnaB)被证明在稳定期通过自身产生的细胞外信号的积累而被激活。

在后续研究中，吲哚被证实是astD、gabT和tnaB激活所需的细胞外信号分子。

吲哚作为细胞间信号分子存在哪些争议？

吲哚是否是细胞间信号分子一直存在争议。已经提出了对群体感应信号分子要求的许多标准，如下所示：

1.假定的信号必须在特定阶段产生，吲哚主要在固定相中产生。

2.假定的信号必须在细胞外积累并被特定受体识别。吲哚的化学性质是众所周知的，并且在大多数吲哚调节情况下，化学互补被证明，其中吲哚在稳定期积累并且是已知的细胞外信号。该受体由AcrEF输出并由Mtr输入。

3.假定的信号必须累积并产生一致的响应，吲哚已被证明可以控制孢子和生物膜的形成。

4.重要的是，假定的信号必须引起超出信号代谢或解毒所需的生理变化的反应。吲哚已被证明可以控制毒力、生物膜和质粒稳定性，这些与吲哚无关代谢。

因此，根据这些标准，吲哚有可能成为群体感应分子。

由于上述四个标准仅适合规范的群体感应信号，例如AHL，Monds&O’Toole又添加了两个更普遍适用且具有实用价值的标准：

1.表型变化所需的生理相关信号浓度对细胞无毒。大肠杆菌和霍乱弧菌产生高达0.6mM的吲哚，对细胞无毒，并在该生理浓度下控制许多表型。

2.信号网络在社区层面是自适应的。尽管由于进化实验的困难而难以证明，但我们假设细胞间信号吲哚可能对微生物群落有益，尽管吲哚的生产对个体来说成本高昂。

例如，吲哚在产生吲哚的细菌大肠杆菌和霍乱弧菌中增加了质粒稳定性、耐药性。相反，在不产生吲哚的细菌中，吲哚通过干扰群体感应系统，降低了真菌的细胞生长和铜绿假单胞菌的毒力。因此，我们推测产生吲哚的细菌可能利用吲哚来对抗其他细菌和真核生物。

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吲哚影响病原菌的毒力

吲哚和tnaA基因也影响病原菌的毒力。色氨酸酶活性与致病性大肠杆菌有关，因为色氨酸酶活性是LEE1启动子完全激活所必需的。

吲哚会增加肠出血性大肠杆菌中毒力相关的EspA和EspB蛋白(LEE4基因产物)的分泌以及附着和消除病变的形成。

在霍乱弧菌中，吲哚和tnaA基因可能通过诱导毒力相关的分泌蛋白来增加对盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum)的抗性。

此外，在流感嗜血杆菌分离株中，大多数血清型 (94-100%)呈吲哚阳性，而无害分离株中只有70-75%呈吲哚阳性。结果表明，吲哚的产生是必要的，但不足以对该菌株产生毒力。

值得注意的是，吲哚通过抑制毒素的产生来减轻克雷伯菌属(Klebsiella spp)的细胞毒性，还通过降低细胞运动性和聚集性来减少李斯特菌(L. monocytogenes)的相关毒力。

吲哚还通过改变基因表达来减少铜绿假单胞菌(不产生吲哚的细菌)中毒力因子的产生。

吲哚降低毒力基因的表达

Kumar A,et al.mBio.2019

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吲哚增加了大肠杆菌的耐药性

研究表明，吲哚通过在大肠杆菌中诱导输出基因(mdtEF和acrD)来增加耐药性，其中吲哚通过双组分信号转导系统(BaeSR和CpxAR)发挥作用。

这些双组分信号系统可以用作吲哚传感器。该结果证实了另一项研究，其中吲哚通过BaeSR和CpxAR诱导spy(球形体蛋白Y)基因的表达。

此外，有人认为GadX(AraC型转录因子)、Hfq(sRNA功能的全局调节因子)和RpoS(应激和固定相西格玛S)对吲哚诱导的mdtEF表达是必需的。因此，吲哚可能与多种调节因子相互作用。

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吲哚对细菌的其他作用

增强大肠杆菌的质粒稳定性

吲哚增强大肠杆菌中的质粒稳定性。研究表明，来自大肠杆菌质粒ColE1的小非编码RNA与TnaA结合，有助于防止质粒丢失，而吲哚则延迟细胞分裂。

大肠杆菌中的吲哚还通过抑制gadABCEX、hdeABD和ymgB等耐酸基因来降低耐酸性。大肠杆菌可能会在弱碱性肠道菌群中存在吲哚的情况下关闭耐酸性基因，因为在通过酸性胃存活后不再需要耐酸性蛋白。

降低了运动性

此外，吲哚是一种化学排斥剂，会降低运动性，可能是由于细胞分裂干扰，而肾上腺素和去甲肾上腺素是一种化学引诱剂，会增加大肠杆菌O157: H7的运动性。

此外，吲哚降低细胞对上皮细胞的粘附，而肾上腺素和去甲肾上腺素增加细胞粘附。由于细菌粘附和定植到上皮细胞对于感染很重要，因此假设这也会对细菌毒力产生不同的影响。

吲哚对其他微生物的影响如下所示：

Lee JH, Lee J.FEMS Microbiol Rev.2010

04
吲哚改善疾病

吲哚类物质被肠上皮细胞吸收并扩散到血液中，从而循环到全身并影响各个系统，例如肠道及相关疾病的调节。

谷禾在这里总结了它们对炎症性肠病、出血性结肠炎、结直肠癌、糖尿病、中枢神经系统炎症和血管调节的影响。

Ye X,et al.Front Immunol.2022

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缓解炎症性肠病

炎症性肠病是克罗恩病、溃疡性结肠炎等一组疾病的总称，是临床上重要的慢性胃肠道炎症性疾病。大量研究表明，吲哚对缓解炎症性肠病症状有一定的作用。

✦ 吲哚类物质增加了抗炎细胞因子

炎症性肠病与粘液层有关，炎症性肠病患者的内部粘液层较薄，MUC2糖基化较低。结果表明，吲哚-3-丙烯酸甲酯(IA)处理小鼠结肠球体可显著增加AhR激活和MUC2基因表达。

即使在脂多糖刺激的共培养物存在下，IA仍能保持其对MUC2基因表达的影响并增加IL-10的产生。杯状细胞产生MUC依赖于IL-10。因此，细菌产生的 IA 有可能增加IL-10的产生和MUC基因的表达，这可能对炎症性肠病患者有利。

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改善出血性结肠炎

吲哚对于肠出血性大肠杆菌的发病机制至关重要。出血性结肠炎是一种出血性腹泻，可导致溶血性尿毒症综合征，由人类病原体大肠杆菌O157:H7引起。

✦ 吲哚减少了肠出血性大肠杆菌的定值

根据表面相关EHEC的DNA微阵列研究，吲哚降低了EHEC中与表面定植和致病性有关的基因表达。

吲哚可以被加氧酶氧化，产生新的种间生物膜信号，从而以多种方式影响相同的表型(生物膜产生)。大肠杆菌K-12和肠道内其他共生菌产生的吲哚可能会限制大肠杆菌K-12生物膜的产生，并通过改变SdiA的表达来降低非致病性大肠杆菌的运动性，从而影响EHEC趋化性和粘附力。粘附测定证实，吲哚可在体外减少EHEC与上皮细胞的附着。

总之，吲哚通过改变肠出血性大肠杆菌毒性基因的表达、减少其运动性和生物膜形成以及减少粘附来减轻肠出血性大肠杆菌感染并改善出血性结肠炎。

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抑制结直肠癌的发展

根据越来越多的数据，肠道吲哚，特别是色氨酸代谢物，似乎在结直肠癌中发挥着重要作用。吲哚刺激AhR，它可以直接作用于肠道干细胞，维持MUC合成并改善肠道屏障功能。

然而，在炎症相关结直肠癌发生模型中，阻断吲哚-AhR信号通路会显著增加TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA水平。

此外，吲哚衍生物色胺会抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)，该酶参与肿瘤免疫耐受。这些发现表明肠道菌群产生的吲哚可能会减缓结直肠癌的进展。

与健康个体相比，结直肠癌患者的吲哚/色氨酸比率较低，犬尿氨酸(kyn)/色氨酸比率较高。在结直肠癌患者中，犬尿氨酸和IDO1的表达增加，吲哚的产生减少。

吲哚产生的下降削弱了对结肠癌的抑制作用。总体而言，有证据表明微生物色氨酸-吲哚代谢途径的改变在结直肠癌的发病机制中发挥着重要作用。

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预防2型糖尿病

较高的吲哚-3-丙酸血清浓度可降低患2型糖尿病的可能性，并增强胰岛素分泌和敏感性。

研究发现，与喂食对照饮食的大鼠相比，喂食吲哚-3-丙酸饮食的大鼠的空腹血糖水平显著降低。根据其他研究，吲哚可以调节小鼠结肠成纤维细胞释放胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。

✦ 吲哚调节胰高血糖素样肽-1的释放

吲哚在短时间内增加GLP-1的释放，在较长时间内减少其分泌。这些作用结果的产生是因为吲哚可以影响L细胞的两个关键化学途径。

在某种程度上，吲哚可以抑制电压门控K+通道，增加L细胞诱导的动作电位持续时间，并导致Ca2+进入大量增加，从而快速促进GLP-1的分泌。吲哚抑制了NADH脱氢酶，随着时间的推移减缓ATP的生成并降低GLP-1的释放。

Chimerel C,et al.Cell Rep.2014

肠道内的吲哚可能还会影响食欲，同时，吲哚-3-丙酸具有强大的抵抗氧化应激的能力，这表明这种代谢物可以保护β细胞免受代谢和氧化应激相关的损伤以及淀粉样蛋白积累。因此，肠道微生物群代谢产生的吲哚-3-丙酸对2型糖尿病具有保护作用。

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保护肺部免受细菌和真菌感染

体外实验发现，吲哚丙酸也是嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)生长的强效抑制剂，且抑菌效果随着吲哚丙酸浓度和暴露时间的增加而增强。因此，吲哚丙酸可以抑制细菌引起的肺部炎症。

HIV阳性患者通常更容易感染结核病，这是死亡率增加的重要因素，两种疾病的共同感染可能会因抗逆转录病毒药物和抗结核药物之间的相互作用而使治疗复杂化。

值得注意的是，吲哚丙酸可能是此类治疗中潜在的药物成分。有研究发现，接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者体内吲哚丙酸含量显著下降，这是区分HIV感染者与健康人的重要标志物。

这种作用的机制尚不清楚，但部分原因是肠道屏障受损导致脂多糖和脂多糖结合蛋白易位，从而加剧全身炎症反应。此外，接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者也容易出现非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎，进一步说明了吲哚丙酸在各种疾病中的多种治疗潜力。

相比之下，吲哚丙酸是一种小分子代谢产物，具有良好的药代动力学特性，很容易被宿主吸收，充分发挥治疗作用。

未来，吲哚丙酸有望通过其作为抗结核病和抗逆转录病毒药物的补充的潜力来改善某些疾病的现有治疗选择。

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改善血管舒张作用

吲哚丙酸可以触发孕烷X受体(PXR)，一种生物量激活的核受体，存在于包括血管内皮在内的各种组织中，以调节内皮功能。

吲哚丙酸通过PXR调节主动脉和肺动脉导管中激动剂诱导的内皮依赖性松弛。这种调节主要是由于内皮一氧化氮合酶产生的一氧化氮的改变，而内皮一氧化氮合酶受到吲哚丙酸介导的PXR激活的抑制。

然而，破坏肠道微生物群并降低吲哚丙酸丰度的抗生素治疗会通过改变内皮PXR途径来改变吲哚丙酸的血管舒张作用。

而微生物代谢的吲哚丙酸补充可以提高全身吲哚丙酸水平并刺激PXR表达，从而逆转抗生素治疗引起的主动脉和肺动脉中激动剂诱导的内皮依赖性血管舒张的增强。

注：吲哚与血管的相互作用可能会显著改变传统传染病或结肠手术相关的抗生素治疗，导致微生物群落紊乱。

05
吲哚的潜在副作用

尽管吲哚对于改善肠道甚至全身疾病至关重要，但它们中的一些仍然会产生负面影响，例如硫酸吲哚酚(IS)、吲哚基-β-d-葡萄糖苷和吲哚乙酸。

硫酸吲哚酚是最重要的肾毒性代谢产物之一，其肾毒性已在临床研究中得到广泛证实。此外，一些吲哚类物质还会对胃肠系统、神经系统和心血管系统产生毒性。

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过量的吲哚会对情绪和行为产生不利影响

越来越多的证据表明吲哚和吲哚化合物对大脑代谢、生理和宿主行为有影响。在拥有产生吲哚的大肠杆菌的大鼠中，吲哚的慢性过量产生已被证明会增强焦虑样行为和抑郁。

另一项研究还发现，给予常规大鼠肠道内吲哚可以激活一个称为迷走神经背侧复合体的大脑核。通过比较与非吲哚产生大肠杆菌菌株或吲哚产生大肠菌菌株单体相关的小鼠，发现肠道微生物群的长期高吲哚产生增加了慢性压力对整体情绪行为不利影响的敏感性。

✦ 可能影响儿童自闭症的发病率

在人类中，一项研究发现，患有自闭症谱系障碍的儿童在大便样本中吲哚水平较健康儿童低，而3-甲基吲哚水平升高。 这两种吲哚与患者中更常见的梭菌属细菌有关。

肠道微生物代谢活性产生的血浆吲哚升高与肝性脑病有关，这是由肝功能障碍引起的神经精神障碍，以及个体意识、行为和个性的变化。

此外，NutriNet-Santé观察性前瞻性研究的结果表明，尿液中吲哚和吲哚化合物浓度与反复发作的抑郁症状呈正相关。这种相关性提出了这样一个假设：肠道微生物过度产生这些化合物可能在人类情绪障碍的出现中起到作用。

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硫酸吲哚酚会导致肠道损伤、影响肠道蠕动

硫酸吲哚酚由肠道菌群和宿主共同代谢。肠道菌群用酶分解食物中的色氨酸生成吲哚，然后由门静脉携带至肝脏，在细胞色素P450酶和磺基转移酶的作用下转化为硫酸吲哚酚。

硫酸吲哚酚通过上调IRF1表达、抑制动力相关蛋白1表达并干扰线粒体自噬通量来诱导肠上皮细胞(IEC)损伤。硫酸吲哚酚通过以浓度依赖的方式增加活性氧的释放，在IEC-6细胞中引起氧化应激。

硫酸吲哚酚还抑制NRF2激活，降低抗氧化防御细胞系统并抑制血红素加氧酶-1、NAD(P)H 脱氢酶和超氧化物歧化酶的表达。

在IEC-6细胞中，硫酸吲哚酚处理可显著增加TNF-α的释放、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的产生以及硝基酪氨酸的合成，表明肠上皮细胞是硫酸吲哚酚诱导的肠道炎症的靶点。

与硫酸吲哚酚一起培养的结肠显示出收缩性降低，这表明该毒素可能对结肠平滑肌细胞产生有害影响并导致肠道蠕动受损。

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影响中枢神经系统功能

微生物群代谢物硫酸吲哚酚在中枢神经系统疾病的发生中也具有致病作用。众所周知，慢性肾病和心血管疾病常常是由硫酸吲哚酚引起的。此外，肾功能不全会导致尿毒症毒素在大脑中积聚，导致中枢神经系统功能异常。

✦ 损伤神经元和神经干细胞

其次，硫酸吲哚酚可损伤神经元和神经干细胞，损害神经营养因子和神经递质，诱发氧化应激和神经炎症。例如，通过作用于中枢神经系统胶质细胞，硫酸吲哚酚促进神经炎症并表现出促炎作用。

小鼠表现出情绪障碍和神经元退化的行为证据，如焦虑、抑郁和认知功能障碍。这些相应的器质性病变伴随着这些行为变化。这也表明硫酸吲哚酚和中枢神经系统疾病之间似乎存在病理联系。

吲哚对神经和神经精神疾病的影响

编辑​

Zhou Y,et al.Neuropharmacology.2023

硫酸吲哚酚对大脑产生有益或有害的影响取决于含量：

通过比较患有抑郁症的志愿者和健康参与者，鉴定出了22种尿液代谢物，并且两组受试者之间的丰度存在差异。患有严重抑郁症的个体尿液中硫酸吲哚酚浓度低于健康人。在志愿者中，血清硫酸吲哚酚浓度与精神焦虑和相关的基于功能磁共振成像的神经特征有关。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型中，每日腹腔注射硫酸吲哚酚(10mg/kg)可调节星形胶质细胞活性，并通过芳基烃受体对中枢神经系统发挥抗炎作用。相反，当大鼠口服较高剂量(100和200mg/kg)的硫酸吲哚酚时，观察到空间记忆受损以及运动和探索活动减少。

另一项研究发现，单次腹腔注射更大剂量(800mg/kg)的硫酸吲哚酚会引起与神经元坏死相一致的大脑组织学变化。硫酸吲哚酚在15-60微摩尔范围内使用时，会诱导原代星形胶质细胞产生自由基氧，并导致海马神经元细胞死亡。在10微摩尔浓度下，硫酸吲哚酚通过氧化应激诱导人星形胶质细胞凋亡。

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肾功能不全时，硫酸吲哚酚是有害的

在慢性肾病(CKD)患者中，硫酸吲哚酚与心血管健康和全因死亡率相关。硫酸吲哚酚是血液透析患者发生心血管疾病的重要因素。在血液透析中，发现游离形式硫酸吲哚酚水平与成纤维细胞生长因子23呈正相关，与C-C基序趋化因子15、补体成分C1q受体、串珠素(Perlecan)、博来霉素水解酶、分化簇166抗原和信号淋巴细胞活化分子家族成员5呈负相关。

这些蛋白质在血管修复和内皮生长中发挥着至关重要的作用。硫酸吲哚酚还可以通过增加血小板过度活跃、提高血浆促凝血水平和产生促凝血颗粒来导致血栓形成和动脉粥样硬化。硫酸吲哚酚通过增加炎症、心脏纤维化、心肌细胞增殖来影响心脏组织。

并且强有力的证据表明，硫酸吲哚酚在肾功能不全的情况下积累时是有害的。硫酸吲哚酚会损害近端肾小管细胞并诱导炎症和纤维化发展。肾脏通过肾小管分泌实现硫酸吲哚酚的高清除率，而硫酸吲哚酚与血浆蛋白结合超过90%，受到蛋白结合的限制，并且血液透析患者的血浆水平相对较高，这也表明与肾脏疾病密切相关。

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羟吲哚可能降低神经元兴奋性

啮齿动物口服新霉素(一种广谱抗生素)会降低脑内羟吲哚含量，因此表明羟吲哚至少部分源自肠道微生物群代谢活动。

有趣的是，最近在人类粪便样本中发现了羟吲哚，从而证实肠道微生物是这种代谢物的来源。在人类粪便中存在的细菌代谢物中，羟吲哚被发现是主要的芳基烃受体激活剂之一。

大鼠海马切片的体外实验表明，羟吲哚可能与电压门控钠通道相互作用，增加产生动作电位的阈值，从而大大降低神经元的兴奋性。

大胆推测

这些结果说明羟吲哚可能与已知的神经抑制化合物具有一些共同特征，从而能够降低神经元的兴奋性

06
吲哚相关治疗

吲哚及其衍生物可以影响肠道健康甚至是全身其他器官的健康，而过高或过低的水平都可能带来不利影响，导致一些疾病的发生。

调节人体内吲哚水平的机制主要有3种：首先，它可以通过调节与吲哚产生相关的肠道微生物群的丰度来影响吲哚的水平。

先前的研究发现，特定的肠道微生物群成员在色氨酸转化为吲哚的过程中发挥着不可或缺的作用，例如产孢梭菌(Clostridium sporogenes)，它已被证明可以通过氧化和还原途径产生吲哚乙酸和吲哚-3-丙酸。在大肠杆菌中也发现了吲哚活性转运蛋白，在乳杆菌中也发现了色氨酸酶的表达，并有助于将色氨酸转化为吲哚。

其次，饮食调整可以增加或减少色氨酸的摄入量，从而间接影响体内的吲哚水平。

最后，直接作用于AHR受体激动剂的药物可能会发挥与吲哚类似的作用。

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补充益生菌

益生菌可以通过多种机制与体内微生物群相互作用，对宿主健康产生有益影响。

临床试验表明，益生菌可以抵消肠道微生物失衡造成的负面影响，并可导致吲哚产生属及其衍生物的富集，如乳杆菌(Lactobacillus)。在另一项临床试验中，具有抗炎作用的双歧杆菌属在益生菌治疗后的丰度也显著增加。

益生菌还有可能成为神经和精神疾病的治疗辅助药物。在一项针对抑郁症和海马体功能变化的研究中，接受益生菌治疗的小鼠表现出肠道微生物生态失调的显著缓解，以及较低的肠道炎症介质如IL-1β、TNF-α和iNOS的表达水平。此外，情感行为也被检测到与肠道微生物群组成变化相关的显著改善。

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施用益生元、合生元

益生元是宿主细菌可以选择性利用并提供健康益处的底物。常见的益生元包括低分子量碳水化合物、多酚和多不饱和脂肪酸。

在实验室和临床试验中，益生元(包括菊粉和低聚半乳糖)已被证明可以显著提高产生吲哚的益生菌(例如双歧杆菌和乳酸杆菌)的丰度。在对肠道微生物失衡进行一定纠正后，吲哚作为具有调节作用的配体，对炎症反应具有抑制作用。

合生元是益生菌和益生元的混合物。在大鼠实验中，合生元治疗逆转了肠道微生物特定菌群丰度的变化。

经过合生元(乳杆菌、双歧杆菌、链球菌和菊粉的组合)治疗的患有慢性肾病的大鼠中，肠道中产生吲哚的产气荚膜梭菌的丰度降低至正常水平。此外，合生元治疗可通过改变肠道微生物丰度来有效调节粪便中吲哚及其衍生物的水平。

合生元治疗由于其对吲哚水平的间接影响，可能成为许多神经系统和神经精神疾病的辅助治疗。最近一项针对阿尔茨海默病患者的临床实验表明，在使用合生元后，神经炎症有所减轻。

值得注意的是，合生元干预的改善效果优于单独的益生元或益生菌干预，这表明复合干预的组合更有可能成为临床治疗的实际应用。

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粪菌移植

粪便微生物移植(FMT)在先前的几项研究中已被证明对缓解胃肠道微生物失调具有不可否认的作用。通过FMT将产生吲哚的益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌等)移植到患者的肠道中，可以改善肠道微生物群。据观察，肠道中产生吲哚的微生物群的丰度增加，吲哚及其衍生物的水平受到间接影响。

吲哚是色氨酸代谢途径上的关键配体，可以调节和抑制神经和精神疾病的炎症。粪菌移植已被证明在各种疾病和临床治疗中对改善患者的肠道生态起着至关重要的作用，它可以通过吲哚在中枢神经系统疾病治疗中间接发挥作用，并被认为是一种潜在的辅助疗法。

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调节饮食

肠道微生物通过色氨酸调节吲哚水平。色氨酸是人体必需氨基酸之一，需要完全依赖饮食摄入。

以下是一些富含色氨酸的常见食物：

蛋白质食物：肉类（牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡）、鱼类（鳕鱼、鲑鱼、金枪鱼）、贝类（蛤蜊、扇贝）、蛋（鸡蛋、鸭蛋）、豆类（大豆、黑豆、红豆）、奶制品（牛奶、乳制品）等。

蔬菜和水果：菠菜、花椰菜、蘑菇、芝麻、松子、香蕉、菠萝、樱桃、草莓、蓝莓等。

谷物和豆类：燕麦、大麦、小麦、黑米、糙米等。

坚果和种子：核桃、杏仁、腰果、葵花子、南瓜子、亚麻籽等。

研究表明，0.4%膳食色氨酸可显著减少衰老小鼠的神经退行性病变和神经炎症。在此过程中，补充色氨酸可以通过改变肠道微生物组成并增加阿克曼氏菌等有益细菌的丰度来增强肠粘膜屏障功能。肠道菌群产生的吲哚类物质(如吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸)显著升高，可以激活AHR，从而抑制神经炎症。

通过血清靶向代谢组学分析和16s rRNA测序对全身色氨酸代谢和肠道微生物组进行了分析，进一步证实了微生物群-肠-脑轴在调节色氨酸饮食产生吲哚的潜在作用。

虽然色氨酸饮食是一种可能的治疗策略，但过多的色氨酸摄入也被证明具有有害作用，应注意适量摄入。

此外，据报道，间歇性禁食还可能通过调节肠道微生物组成来影响血浆吲哚，从而对神经和神经精神疾病的预后产生有益影响。饮食调节可能是改善吲哚含量的一种简单但有效的方法。

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使用药物

最近的综合研究表明，吲哚通过作用于靶细胞来调节炎症反应和细胞生理。近年来，开发吲哚类作用靶点的药物一直是一个重要的研究热点。

吲哚及其衍生物充当AHR的配体，并通过AHR间接调节星形胶质细胞和小胶质细胞的炎症。因此，直接作用于AHR的激动剂也可以作为内源性AHR配体（如吲哚）的替代品，并参与色氨酸AHR介导的炎症抑制途径。

体外合成的AHR配体2-(1′H-吲哚-3′-羰基)-噻唑-4-羧酸甲酯在一项临床研究中被证明具有抑制自身免疫性脑脊髓炎进展的能力。对AHR具有激动作用的药物有可能取代色氨酸代谢产物，并作为外源性AHR配体激活自限制途径和修复神经和神经精神疾病。

除了靶向AHR，影响吲哚作用途径中其他靶点的药物也可能具有治疗作用，这需要在未来进行更多的研究。

07
总结

由于吲哚是肠道细菌常见的代谢产物，其重要的生物学作用不容忽视。吲哚与肠道菌群的稳态和肠道健康直接相关，吲哚还可以间接影响其他系统和人体的整体健康。

吲哚对人类健康具有有益影响，通过激活免疫细胞释放抗炎因子如IL-22来调节肠道屏障并帮助维持肠道稳态，抑制包括肠出血性大肠杆菌在内的病原菌的定植，以及增加MUC表达以增强粘液屏障功能。

此外，吲哚在调节肠道微生态方面也起着关键作用。它们抑制有害菌株，并以影响基因表达的方式改变肠道致病菌的毒力，这有助于缓解出血性结肠炎等疾病。同时，吲哚及其衍生物在激活AhR和PXR介导的抗炎途径中至关重要。例如吲哚-3-丙酸通过PXR介导肠细胞TNF-α的下调，并上调编码生长抑素的mRNA，以调节炎症中的肠道通透性和肠道屏障功能。这意味着吲哚及其衍生物有前景的治疗途径。

尽管如此，吲哚也是一把双刃剑，少数衍生物也存在一定的缺点。例如，吲哚肝脏代谢产生的硫酸吲哚酚在高浓度时具有肾毒性和心血管毒性，可通过促进氧化应激、炎症等病理变化而导致多系统功能障碍。

吲哚在肠道稳态和人类健康中发挥着至关重要的作用。许多肠道细菌被鉴定为将色氨酸代谢为吲哚。尽管如此，仍可能存在未鉴定的细菌，因此未来需要使用代谢组学和宏基因组学来进一步表征未知的吲哚产生细菌及其相关代谢途径。

不同浓度的吲哚发挥着不同的生理功能。健康成年人的粪便吲哚浓度是已知的，而人类肠道和血液中许多吲哚衍生物的浓度仍然未知。缺乏在不同环境中测定吲哚及其衍生物浓度的定量方法，未来需要开发简单快速的测定方法。

未来仍需进一步研究吲哚与人类健康之间的关系。需要研究多种吲哚组合对宿主生理学的影响，并将这些发现与临床环境相结合，以开发相关疾病的新疗法。

主要参考文献

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发酵食品全解析：定义、种类与科学证实的健康优势

谷禾健康

发酵食品被定义为“通过受控微生物生长以及通过酶作用转化食品成分而生产的食品或饮料。许多食物历史上都经历过发酵，包括肉和鱼、乳制品、蔬菜、大豆、其他豆类、谷物和水果。

发酵过程中存在多种变量，包括微生物、营养成分和环境条件，从而产生了数千种不同的发酵食品。历史上，食品发酵被用作一种保存方法，因为抗菌代谢物（例如有机酸、乙醇和细菌素）的产生降低了病原微生物污染的风险。

发酵还用于增强感官特性（例如，味道和质地），一些食物，例如橄榄，如果不经过发酵去除苦味酚类化合物，就无法食用。

近年来，发酵食品越来越受欢迎，发酵食品在世界上几乎所有文化的美食中都占有一席之地。发酵食品越来越受欢迎，主要原因包括发酵食品对健康的益处以及人们对胃肠健康的兴趣高涨。发酵食品可以通过多种机制对健康和疾病发挥有益作用。

首先，在肠道中，发酵食品所含的共生微生物主要通过与病原菌竞争资源，以及产生具有调节免疫和神经功能的发酵副产物来发挥其生理作用。

其次，发酵产生的代谢物可能对健康有益。例如，乳酸菌（与乳制品和非乳制品发酵食品相关）产生生物活性肽和多胺，对心血管、免疫和代谢健康具有潜在影响。

第三，发酵可以将某些化合物转化为生物活性代谢物。例如，乳酸菌可以将酚类化合物（如类黄酮）转化为具有生物活性的代谢物。

第四，发酵食品中的食品成分，如益生元和维生素，也可能对健康产生益处。

最后，发酵可以减少毒素和抗营养物质，例如，大豆发酵可以降低植酸浓度，酸面团发酵可以减少可发酵碳水化合物（例如，可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇、FODMAP）的含量，这可能会增加肠易激综合征等功能性肠道疾病患者对这些产品的耐受性。

本文带大家一起了解发酵食物/食品的来源，方法，种类，包括的微生物以及对人体健康的益处和作用机制。

01
发酵食品的认识

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发酵食品的古老起源

虽然人们已经食用发酵食品有数千年，在公元前 7000 年的陶器中，发现了有意应用发酵的最早证据，这些陶器用于发酵大米、蜂蜜和水果。但最近在了解肠道微生物组（肠道中细菌、病毒和真菌的组成）方面取得的进展，重新燃起了人们对发酵食品消费的兴趣。传统上，食品被发酵作为一种保存手段，用来提高保质期、食品安全性和可及性。

发酵还用于改善食物的消化耐受性、味道和质地。发酵食品在文化饮食模式中的突出地位和悠久的使用历史，让消费者和研究人员想知道发酵食品如何适应当前的饮食建议、个人应该多久食用它们以及有什么好处。

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发酵食品的定义

为了更好地了解它们的健康益处，首先了解发酵食品的构成非常重要。国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）专家共识将发酵食品和饮料定义为“通过所需的微生物生长和食品成分的酶促转化而制成的食品”。

尽管微生物对于发酵过程至关重要，但由于加热和加工的原因，微生物在食用时可能存在也可能不存在（下表）。

Dimidi E, et al., Nutrients. 2019

不是所有酸菜都是发酵食品

值得注意的是，一些食品需要发酵才能通过其通用名称来识别，例如酸奶；其他食品则可能不需要，例如，酸菜可以腌制或发酵，因此并非所有酸菜都是发酵食品。

注：腌制食品通常是通过浸泡制成的，不一定需要微生物或符合发酵食品的定义。

发酵食品和益生菌有什么区别？

发酵食品和饮料有时被定性或标记为“益生菌食品”或“含有益生菌”。然而：

• 只有当明确定义和表征的活微生物具有证明的健康益处时，才应使用“益生菌”一词。
• 健康益处必须至少部分归因于活微生物，并且必须超越食物基质的任何营养益处。

由于以上这些原因，术语“发酵食品”和“益生菌”不能互换使用。

大多数发酵食品不符合益生菌的定义，因为它们的菌株尚未定义，并且不能保证在整个保质期内维持足够的菌落形成单位 (CFU)。

许多发酵食品含有具有益生菌潜力的细菌

这些细菌要么是在制造过程中添加的，要么是外来细菌，例如奶酪中发现的非发酵剂乳酸菌 (NSLAB)，它们能够在发酵食品中生长和繁殖。

一般来说，大多数发酵产品含有足够多的微生物，其浓度根据产品的地区、年龄、消费时间等多个变量而变化。周围的食物基质似乎通过其针对肠道条件（例如低 pH 值、胆汁酸）的缓冲和保护作用，在益生菌菌株的存活中发挥着重要作用。

事实上，许多研究表明，发酵食品中的微生物可以到达胃肠道，这可能因产品而异。

发酵食品影响肠道微生物组的方式

• 通过发酵食品群落在胃转运中幸存下来，并作为肠道微生物组一部分暂时或永久建立；
• 通过提供支持本地肠道微生物群生长的营养物质

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发酵食品的生产

食品发酵有两种主要方法

首先，食物可以自然发酵，通常被称为“野生发酵”或“自发发酵”，其中微生物天然存在于生食或加工环境中，例如酸菜、奶酪和某些发酵豆制品。

其次，食物可以通过添加发酵剂进行发酵，称为“依赖于培养物的发酵”，例如开菲尔、康普茶和纳豆。进行依赖于培养物的发酵的一种方法是“backslopping”，其中将少量先前发酵的批次添加到生食品中，例如酵母面包，用于启动发酵的发酵剂可以是天然的，也可以是精选的商业发酵剂，以标准化最终产品的感官特征。

注：backslopping是一种发酵过程中的一种方法，指的是将之前发酵批次中的一小部分加入到新的原始食物中，以启动新的发酵过程（有点类似于以前和面用的“醒子”）。

上面“野生发酵”或“自发发酵”利用空气中恰好存在的微生物或发酵原料上的微生物，而发酵剂则用于最初接种食物以启动发酵。在使用发酵剂时，微生物可能会经历产品标准化的选择过程。在研究发酵食品的健康益处时，由于生产方法而导致的食品成分和微生物的变化导致文献中存在显着的异质性。

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发酵食品的重要认识

发酵食品和饮料作为“功能性食品”的一部分，在传统和现代饮食中占有重要地位，对食物链价值有显著贡献，并具有额外的健康促进或疾病预防效果。

发酵过程及其与肠道健康的关联

发酵过程在无氧条件下将糖转化为有机酸、气体、醇和二氧化碳，带来多种益处，如新的口感和质地、营养增强、有毒或不良成分的去除、益生菌的传递以及食源性病原体的抑制。

发酵食品有助于提供益生菌，以维持健康的微生物群，对免疫系统和代谢功能影响显著。发酵食品的处理涉及人类、动物、环境、食品和微生物群之间的联系，这些联系影响食品的感官和理化特性以及人类健康。肠道控制并处理我们健康的各个方面，如消化方式、食物敏感性与情绪、行为、能量、体重、食欲、激素平衡和免疫力等均有关联。

营养与微生物群的协同效应

营养物质与微生物群的相互作用决定了整体健康。食用和饮用发酵食品和饮料，尤其是有机未削皮和未经巴氏消毒的水果和蔬菜，能提高食物生物活性成分的生物可及性和生物利用度，提供膳食纤维和必需的微量元素、植物化学物质以及酶、乳酸菌和有机酸，这些对健康至关重要。

发酵能增强各种食品的好处

包括乳制品、草药和饮料，影响它们次生代谢产物和化学元素的吸收和活性。尽管难以区分微生物内容和食物基质的潜在贡献，但消费者对发酵食品和饮料的健康益处有着明显的认知，这不仅仅是因为它们对胃肠功能障碍的影响，而且还与肠道微生物群、人类健康以及多种传染性、炎症性和肿瘤性疾病进程以及大脑功能有关。

发酵食品在精神健康和慢性疾病中扮演重要角色

尤其是与糖尿病和心血管疾病相关的肠道微生物组的变化。发酵和食物消化过程中产生的生理活性肽具有多种功能，能够作为促进健康的营养素配方。

尽管对于精神障碍的病因、分类和医疗护理存在分歧，但当前关于发酵食品、微生物组及其对人类健康影响的研究，特别是全球精神健康流行病，描述了与现代生活方式和高糖高饱和脂肪的西方饮食有关的问题。肠道黏膜的退化削弱了对有害物质入侵的紧密屏障，以及对无处不在的无害化合物的反应保护，是多种疾病的主要原因。

摄入活性益生菌，尤其是在发酵食品中，对平衡肠道通透性和屏障功能有显著积极改善，对代谢综合征、动脉粥样硬化、炎症性肠病和结肠癌有直接影响，并对抑郁、愤怒、焦虑和压力激素水平有间接影响。

02
发酵食物的种类

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酸 奶（Yogurt）

酸奶与降低慢性疾病风险相关

酸奶是倍受认可的发酵食品之一。在流行病学研究中，饮用酸奶与降低 II 型糖尿病、心脏病和癌症的风险有关。此外，它还与改善骨骼健康和体重管理有关。

酸奶可提高乳糖不耐受者的乳糖消化率

牛奶发酵通过降低生产中的乳糖含量，以及通过活微生物表达 B-半乳糖苷酶的消化过程中的乳糖含量来提高乳糖的消化率。

虽然一些研究表明，饮用酸奶有助于减少抗生素相关性腹泻，但结果并不一致。虽然所有酸奶都是发酵的，但只有部分酸奶同时符合发酵食品和益生菌食品的标准，这意味着它们的菌株具有足够的特异性，具有治疗剂量，并且已针对特定的健康益处进行了研究。

酸奶可能含有特定的益生菌菌株，对身体有益处

这可以支持特定的治疗效果，包括改善便秘、减轻肠易激综合征 (IBS) 的症状，降低艰难梭菌 (C. difficile) 和抗生素相关性腹泻的发病率。值得注意的是，这些发现不能推广到酸奶本身，而是涉及到存在的益生菌菌株。除了乳糖消化不良和添加益生菌的酸奶具有特定菌株的治疗作用之外，支持饮用酸奶改善特定消化系统疾病的研究尚未阐明。

食用发酵牛奶、奶酪后对肠道菌群的影响

有八项研究分析了在食用发酵乳制品后的肠道菌群，包括发酵牛奶、酸奶和奶酪。发酵乳制品通常由乳酸菌（LAB）发酵，特别是嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）和乳杆菌属，此外还有双歧杆菌属。卡蒙贝尔奶酪还会使用明串珠菌属（Leuconostoc spp.）、Hafnia alvei、Geotrichum fungi 进行发酵。这些额外的奶酪发酵剂可能是导致其对肠道菌群影响多样化的原因。

食用酸奶对肠道菌群影响的研究

一项研究中，6名健康参与者连续6周食用酸奶，未发现与肠道细菌丰度存在任何统计学上显著的变化。

相反，也有报告显示，含有益生菌的酸奶进行4周干预，与对照组相比，能降低感染幽门螺杆菌儿童肠道大肠杆菌与双歧杆菌的比例(研究开始前1个月内使用抗生素为排除标准)。这种干预还降低了感染儿童体内的幽门螺杆菌，提高了血清IgA浓度，这为用酸奶治疗该感染提供了一条途径。

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虽然测试的发酵乳和酸奶是用相似的细菌发酵的，但每种产品中特定的乳酸菌和乳酸菌的含量并不相同。这些差异可能是发酵奶和酸奶干预研究结果差异的原因。

为了进一步阐明食用酸奶产品的潜在益处，有必要开展更大样本量的研究，可能还需要开展干预时间更长的研究，来测试酸奶对肠道菌群的影响。

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开 菲 尔（Kefir）

传统的开菲尔起源于高加索山脉，是一种具有奶油般质地、酸味和微妙气泡感的发酵乳饮料。通过向牛奶中添加一种名为“开菲尔粒”的发酵剂来生产开菲尔。

开菲尔粒由共生的乳糖发酵酵母（如Kluyveromyces marxianus）和非乳糖发酵酵母（如Saccharomyces cerevisiae、Saccharomyces unisporus），以及产乳酸和乙酸的细菌组成，它们位于称为开菲尔兰的多糖和蛋白质基质中。乳酸、风味生成成分（如乙醛）、乙醇和二氧化碳都是发酵的副产品，它们共同决定了开菲尔的感官特性。

在开菲尔粒中已经鉴定出多种微生物物种

常见的包括乳杆菌属：

• Lactobacillus brevis（短乳杆菌）
• Lactococcus paracasei（副干酪乳杆菌）
• Lactococcus helveticus（瑞士乳杆菌）
• Lactococcus kefiranofaciens
• Lactococcus plantarum（植物乳球菌）
• Lactococcus kefiri
• Lactococcus lactis（乳酸乳球菌）

链球菌属：

• Streptococcus thermophilus

醋杆菌属：

• Acetobacter lovaniensis
• Acetobacter orientalis

酵母菌属：

• Saccharomyces cerevisiae
• S. unisporus

假丝酵母菌属：

• Candida Kefyr

克鲁维酵母属：

• Kluyveromyces marxianus

乳杆菌科：

• Leuconostoc mesenteroides

注： 如Leuconostoc mesenteroides 常见于蔬菜、乳制品和其他发酵食品中。它们在食品工业中扮演重要的角色，尤其是在发酵过程中，例如在制作泡菜、某些奶酪和腌制蔬菜等食品的过程中。这种细菌可以发酵糖类产生乳酸，有助于食品的保存和发酵过程中特定风味的形成。

它也能产生多种有益的代谢产物，如二乙酰（diacetyl），这是一种具有奶油味的化合物，常用于增强奶制品的风味。此外，这种细菌还能产生一种被称为白藜芦醇的多糖，这种物质具有良好的稳定剂和增稠剂特性，可以用于食品工业。

发酵过程中开菲尔的微生物组成可能会变化

例如，虽然在开菲尔粒的初级培养中L. kefiri并不是最主要的乳杆菌种类，但在最终发酵饮料中L. kefiri可以占所有乳杆菌种类的80%。

联合国粮食及农业组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）建议开菲尔粒中至少应含有10⁷个形成菌落单位（CFU）/克的微生物，最终产品中至少应含有10^4 CFU/克的酵母。

还有一种不含乳制品的开菲尔版本，称为水开菲尔，它是由水、糖和水开菲尔粒发酵而成的饮料，含有细菌和酵母，与传统开菲尔的发酵剂不同。

开菲尔抵抗病原菌，有益健康

多项体外研究已探究开菲尔的抗菌活性，这种活性归因于与病原体竞争可用营养物质，以及产生有机酸、细菌素、二氧化碳、过氧化氢、乙醇和乙酰乳酸等物质。

体外研究显示c对多种微生物如白色念珠菌、伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏菌、大肠杆菌、枯草杆菌、粪肠球菌和金黄色葡萄球菌表现出抗菌活性。

发酵衍生的生物活性肽已在动物模型中显示出刺激免疫系统的能力，而开菲兰则减少了小鼠哮喘模型中由卵清蛋白诱导的细胞因子产生。体外和动物研究还表明开菲尔可能具有抗氧化、降血压、抗癌以及降低胆固醇和血糖的潜在效果。

开菲尔有潜力在人类肠道中定植

多项体外、动物及人体研究已探讨开菲尔及其组成微生物对肠道菌群的影响。虽然尚未在体内得到证实，但从开菲尔中分离出的几种菌株已显示能够粘附于类人肠上皮Caco-2细胞，表明其有潜力在人类肠道中定植。

开菲尔或其组成菌株对肠道菌群有相当大影响

大量动物研究表明，它会增加乳杆菌、乳球菌和双歧杆菌的浓度，并降低变形菌和肠杆菌的浓度。此外，一项研究发现，与对照组相比，给予开菲尔乳杆菌（开菲尔乳杆菌本身不是开菲尔本身）（开菲尔谷物中常见的菌株）的小鼠体内，厚壁菌门、拟杆菌门和普雷沃氏菌浓度更高，粪便重量和粪便水分也更高。

食用开菲尔后，胃肠道中真菌丰度也会变化

一项针对高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠模型的研究表明，与对照小鼠相比，摄入 0.2 mL 开菲尔的小鼠粪便总酵母菌和念珠菌随菲尔数量显着增加。

开菲尔在炎症性肠病中的应用

在人类中，一项针对 45 名炎症性肠病患者的研究表明，在每天摄入 800 毫升开菲尔的 4 周后，大多数参与者的粪便中都发现了一种开菲尔特有的菌株，即开菲尔乳杆菌，并且粪便中总乳酸杆菌丰度显着增加。与对照（无开菲尔）相比，克罗恩病患者发现了这一结果。

乳酸杆菌是一类益生菌，它们对维持肠道微生物平衡和促进肠道健康具有重要作用。这些菌株可以帮助改善肠道屏障功能，减少炎症，以及可能对免疫系统产生有益的调节效应。

在这项研究中，与未摄入开菲尔的对照组相比，克罗恩病患者在摄入开菲尔后的这些变化，可能表明开菲尔对改善他们的肠道微生物群和肠道健康有积极作用。这可能是由于开菲尔中的益生菌和发酵产物对肠道环境产生了积极影响。

开菲尔改善乳糖吸收不良

开菲尔对乳糖吸收不良的人具有良好的耐受性，因为它含有表达β-半乳糖苷酶的细菌（例如Kluyveromyces marxianus），可以水解乳糖，从而降低饮料中的乳糖浓度。

注：酵母全身是“宝”，无论酵母形式是农场生产的酵母醪糟，啤酒或白酒企业生产的酵母副产物，或专门生产用于饲喂动物的酵母产品。其中马克斯克鲁维酵母（Kluyveromyces marxianus）。这种酵母又叫“乳清酵母”，可以利用牛奶糖或乳糖作为底物，通过代谢过程将其分解，从而生长和繁殖。

这个特性使得Kluyveromyces marxianus特别适合用于乳制品工业的副产品，例如乳清。乳清含有乳糖和其他营养素，而乳清酵母可以将这些乳糖转化为酒精和二氧化碳（在发酵过程中），同时还能产生一些有益的副产品，如维生素和酶。

开菲尔含有比原味酸奶多 60% 的 β-半乳糖苷酶，而与未发酵奶相比，开菲尔的乳糖含量降低了 30% 。与牛奶相比，开菲尔还导致肠胃胀气严重程度显着降低，但肠胃气胀频率、腹痛和腹泻没有差异。总体而言，这项研究表明，对于乳糖吸收不良的人来说，食用开菲尔的胀气严重程度比牛奶低，并且与酸奶一样具有良好的耐受性。

开菲尔有助于根除幽门螺杆菌

另一项双盲随机对照试验研究了每天500毫升开菲尔与每天250毫升牛奶相比，在消化不良且幽门螺杆菌感染的患者中，对于配合2周三联抗生素疗法的幽门螺杆菌根除率的影响。研究发现：

• 开菲尔组的幽门螺杆菌根除率（78%）显著高于对照组（50%；p = 0.026）
• 开菲尔组中腹泻、腹痛和恶心的发生率也显著低于对照组

这表明在治疗幽门螺杆菌感染期间，开菲尔可能是有益的辅助疗法。

然而，开菲尔研究的一个重要限制是每批可能包含不同的微生物。这可以解释一些异质性。需要进一步的高质量随机对照试验来确定开菲尔对肠道微生物群的影响及其对便秘等其他胃肠道疾病的影响。

开菲尔有助于改善便秘

几项非随机研究也探讨了开菲尔对便秘的影响。

doi: 10.3390/nu11081806

一项针对42名住院患者（这些患者有便秘问题以及精神和身体障碍）的非随机交叉研究显示，与对照组的粉状牛奶相比，6克冻干开菲尔对使用泻药的频率、大便的一致性和体积没有影响，然而在开菲尔干预12周后，不需要任何泻药的患者数量比基线时更高。

另一项小型非随机、无对照试验包括了20名功能性便秘患者，研究显示连续4周每天摄入500毫升开菲尔显著增加了大便频率，改善了肠道满意度评分，并且与基线相比，缩短了肠道传输时间。

考虑到样本小和研究设计的局限性（开菲尔的形式不同，没有随机化，无对照，验证程序的使用有限），需要进一步的高质量试验来确定开菲尔对便秘的影响。

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康 普 茶（Kombucha）

康普茶(Kombucha) 是一种古老的发酵茶，康普茶距今已经有上千年的历史，起源于中国，后随丝绸之路引入亚洲和欧洲各国。

康普茶的发酵

传统的康普茶是通过细菌和酵母的组合对红茶（也可能使用绿茶）和白糖进行有氧发酵而生产的，称为细菌和酵母的共生培养物（SCOBY）。

酵母将蔗糖转化为乙醇（除了有机酸和二氧化碳），乙酸细菌将蔗糖转化为乙醛和乙酸。康普茶的微生物和代谢物组成根据 SCOBY 的具体组成、茶和糖的类型和浓度、氧气浓度、发酵时间、温度和储存时间而变化。

红茶菌的低pH值，主要是由于高浓度乙酸的产生，能够阻止幽门螺杆菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和空肠弯曲菌等致病菌的生长。即使在中性pH值和经过热变性处理后，红茶菌在体外也能抑制病原体的生长，这表明除了乙酸以外的其他化合物也具有抗菌效果。

SCOBY是用于制作康普茶的一种共生菌群

它主要由乙酸细菌（例如乙酸杆菌属和葡萄糖酸杆菌属）、乳酸细菌（例如乳杆菌属和乳球菌属）以及酵母（例如酿酒酵母属Saccharomyces，和接合酵母属Zygosaccharomyces）组成。

高通量测序分析的研究表明，在康普茶发酵过程之后，假丝酵母属（Candida）和接合酵母属（Zygosaccharomyces）的酵母变得占主导地位，而在细菌中，则是酿酒酵母属（Komagataeibacter）、鱼腥藻属（Lyngbya）、葡萄糖酸杆菌属（Gluconobacter）、乳杆菌属和双歧杆菌属的数量最多。

在动物研究中：

康普茶对血糖水平、氧化应激、糖尿病引起的体重减轻、化学物质引发的肾脏毒性、高胆固醇血症、胃溃疡有影响。

研究假设在这些有益效果中起作用的化合物包括D-葡萄糖酸-1,4-内酯（DSL），这是在发酵过程中由葡萄糖酸杆菌产生的，在大鼠中它能够抑制氧化应激和糖尿病引起的肾损伤以及对乙酰氨基酚引起的肝损伤。尽管如此，目前还没有人类数据来证实这一作用机制。

茶中的多酚和黄酮类物质的含量会随着发酵的进行而增加。此外，康普茶发酵过程中，体外超氧阴离子清除能力、还原能力和总酚类化合物浓度也会增加。

虽然说康普茶是乙酸、乳酸菌和酵母的丰富来源，但目前还没有公开发表的研究探讨食用康普茶对动物或人类肠道微生物群落组成或功能的影响。有趣的是，康普茶在体外已显示出抗菌效果。

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酸 菜（Sauerkraut）

酸菜起源于中国，最早可以追溯到东汉，西周时期。酸菜是一种利用蔬菜经过发酵而制成的食品，可以延长保存时间并增加风味。酸菜在中国各地都有不同的制作方法和口味，是中国传统的发酵食品之一。

发酵酸菜的方法

古籍中记载的酸菜关于“酸菜”的形成历史。“请君伐菹薪，煮沸水为盐”；而《释名》中对“菹”的解释更为透彻，“菹，阻也。生酿之，遂使阻于寒温之闲，不得烂也”，这其实也写出了发酵酸菜的具体方法。

酸菜是最常见的腌制卷心菜形式之一，由切碎的卷心菜和2.3%至3.0%的盐混合制成的，然后让其自然发酵，通常涉及的菌种包括：

• 明串珠菌属（Leuconostoc spp.）
• 乳杆菌属（Lactobacillus spp.）
• 梭菌属（Pediococcus spp.）

最终产品的低pH值使得卷心菜得以保存。

酸菜中的菌群

目前，通过培养依赖的技术，研究表明自制和商店购买的酸菜中含有多种细菌，一般包括：

• 齿双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）
• 粪肠球菌（Enterococcus faecalis）
• 鼠李糖乳杆菌
• 保加利亚乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）
• 表皮葡萄球菌
• 清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）
• 弯曲乳杆菌（Lactobacillus curvatus）
• 植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）
• 短小乳杆菌（Lactobacillus brevis）
• 融合魏斯氏菌（Weissella confusa）
• 乳酸链球菌（Lactococcus lactis）
• 肠杆菌科（Enterobacteriaceae）

当添加一种鼠李糖乳杆菌11MZ-5-1的启动培养物时，所制作的酸菜主要包含乳杆菌属和乳酸链球菌属(Lactococcus)，这与自然发酵的酸菜相比，除了含有乳酸链球菌和乳杆菌外，自然发酵酸菜还含有显著数量的肠杆菌（Enterobacter）和假单胞菌（Pseudomonas），并且在微生物组成上更为多变。酸菜主要含有明串珠菌属和乳杆菌属。

从酸菜中分离出的某些乳杆菌种显示出益生菌潜力，它们能够耐受低pH环境，在Caco-2细胞上附着，并且在体外可以对抗病原体。常见于酸菜中的副干酪乳杆菌HD1.7（Lactobacillus paracasei HD1.7），能够产生一种广谱细菌素，这可能在酸菜的保存过程中发挥作用。

酸菜的健康益处，抗氧化，解毒，抗病原菌

在Wistar大鼠中口服酸菜汁导致谷胱甘肽S-转移酶（GST）、NAD(P)H:醌氧化还原酶1（NQO1）活性增加，这两种酶是肝脏和肾脏解毒过程中的关键酶。酸菜中含有的某些乳酸菌能够产生共轭亚油酸，关于共轭亚油酸，在动物实验中有证据表明它具有抗癌和抗动脉粥样硬化的活性。

从酸菜中分离出的植物乳杆菌P2（Lactobacillus plantarum P2）显著诱导TNF-α和IL-12的表达，并防止沙门氏菌肠炎亚种（Salmonella enteritidis）附着和侵入Caco-2细胞。

酸菜含有硫代葡萄糖苷分解产物，包括山奈酚（一种黄酮类化合物）、异硫氰酸酯、吲哚-3-甲醇、硫代甘蓝素、烯丙基腈和腈类化合物。尽管这些植物化学物质对人类健康的具体影响尚不明确，但山奈酚具有清除自由基的活性，能够保护机体免受氧化损伤，并在体外减轻细胞因子诱导的活性氧物种。

异硫氰酸酯已被证明具有抗菌特性，可以防止包括大肠杆菌、艰难梭菌、空肠弯曲菌（C. jejuni）和产气荚膜梭菌（C. perfringens）在内的多种物种的生长。

酸菜改善了肠易激综合征

酸菜是为数不多的几种发酵食品之一，其在功能性肠道疾病方面进行了临床试验。

一项随机双盲试验，比较了含有活性乳酸菌（LAB）的酸菜，对58名符合罗马III标准诊断的任何亚型肠易激综合症（IBS）患者的胃肠症状和微生物群的影响。

患者被随机分配每天食用75克的巴氏杀菌（对照）或未经巴氏杀菌（干预）含有LAB的酸菜，持续6周。在两个研究组中，从试验开始到结束，肠易激综合症严重性评分系统（IBS-SSS）得分都显著降低，但是饮食组之间的症状没有差异；

16S rRNA测序显示两个研究组之间或者在任一组的开始和结束时的微生物群组成没有差异。这可能表明，人们感知到的酸菜的健康益处与活微生物无关。这项研究的一个局限性是按方案分析，即只有完成研究的患者（n=34）被纳入主要结果的分析。此外，因为没有生卷心菜对照组，所以无法确定胃肠症状的改善是与发酵产物还是卷心菜本身有关。

酸菜可能与胃肠道癌症关联

在中国参与者中进行的另一项研究表明，大量食用酸菜实际上可能与胃肠癌症的不良健康结果有关。具体来说，这项病例对照研究显示，酸菜摄入量最高的人群与喉癌的风险增加有显著关联，比值比高达7.27。虽然这可能与酸菜中的高盐分有关，但在我国进行的另一项关于喉癌风险因素的研究并未发现与腌制蔬菜的摄入有关联。此外，酸菜中的高钾含量可能有助于抵消盐分可能引起的高血压效应。

尽管存在这些潜在的风险，一项试验发现，无论是经过巴氏杀菌处理的还是未经处理的酸菜，都能降低肠易激综合症（IBS）的严重程度，但这种效果似乎并非由改变胃肠道微生物群引起的。这意味着酸菜可能通过其他未知机制影响胃肠道症状。然而，目前关于酸菜对其他健康状况影响的证据还很有限。

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发酵豆制品（豆豉、纳豆、味噌）

最早已知的发酵大豆制品起源于中国和日本，包括发酵黑豆和腐乳。亚洲不同地区有许多发酵大豆制品，包括豆饼，豆豉（tempeh）、日本纳豆（natto）、日本味噌（miso）、中国腐乳（sufu）、豆腐乳（douche）、酱油以及韩国的豆瓣酱（doenjang）等。

豆 豉

豆豉是中国传统特色发酵豆制品调味料。豆豉（Glycine max）以黑豆或黄豆为主要原料，利用毛霉、曲霉或者细菌蛋白酶的作用，分解大豆蛋白质，达到一定程度时，用加盐、加酒、干燥等方法，抑制酶的活力，延缓发酵过程而制成。

在豆豉的制作过程中，主要的微生物包括：

豆豉霉（Aspergillus oryzae）或豆豉曲霉（Aspergillus sojae）：这些霉菌负责初期的发酵过程，它们会分解大豆中的蛋白质和淀粉，产生一系列风味物质。

酵母：在发酵过程中，酵母也会参与作用，它们可以产生酒精和其他香气化合物。

乳酸菌：在某些豆豉的发酵过程中，乳酸菌可能会参与，有助于发酵过程的进行，并增加产品的酸味。

不同地区和不同生产商的豆豉可能会有所差异，微生物的种类和比例也可能会有所不同，这也是导致各种豆豉风味差异的原因之一。

豆 饼

豆饼是一种传统的印尼食品，通过在室温下用根霉Rhizopus oligoporus菌种发酵煮熟并去壳的大豆35-37小时来生产。这样可以制作出质地柔软、口感有嚼劲且带有类似蘑菇风味的白色豆饼。豆饼的微生物组成因生产工艺的不同而有所变化。

豆饼中含有乳酸菌、粪肠球菌，以及根霉属的丝状真菌（Rhizopus filamentous fungi）。研究表明，大豆的发酵能够降低蛋白酶抑制剂、植酸和酚类这些在生大豆中含量较高的抗营养因子，这可能与豆饼中根霉属表达的植酸酶有关。

在Sprague-Dawley大鼠中，与食用未发酵大豆的大鼠相比，补充豆饼后大鼠粪便中的拟杆菌门、厚壁菌门、艰难梭菌和脆弱拟杆菌的丰度增加。

在体外肠道模拟器模型中，应用大豆和豆饼对人类微生物群，可以增加双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌和肠球菌的丰度。在一项对10名健康志愿者进行的开放标签非对照研究中，食用豆饼导致粪便中AKK菌的丰度和免疫球蛋白A浓度增加，这表明豆饼可能会影响人类的肠道微生物群。

在体外实验中，豆饼比未发酵的大豆显示出更强的自由基和超氧化物清除能，这可能与发酵后大豆中多酚含量和可消化性的变化有关。

但是迄今为止，关于豆饼消费对人类影响的随机对照试验（RCTs）还不存在。对人体的健康效果需要在人类试验中进行研究。

纳豆（Natto）

纳豆是一种传统的日本发酵大豆食品。纳豆是通过用枯草芽孢杆菌（一种益生菌）发酵煮熟的黄大豆制成的。这样制作出来的食品粘稠，有独特的风味和强烈的气味。

纳豆的特性根据大豆的蒸煮时间、相对湿度、发酵时间和温度而有所不同。纳豆发酵产生许多生物活性因子，包括纳豆激酶、杆菌肽酶F、维生素K2和吡啶二羧酸。

纳豆含槲皮素，对代谢、炎症、癌症预防有益

与未发酵的豆制品相比，纳豆中异黄酮槲皮素的含量更高，这些与代谢和炎症性疾病以及致癌预防有关。一种对肺炎链球菌和枯草芽孢杆菌具有抗菌活性的肽已从纳豆中分离出来，尽管尚未在人体中进行研究，但它在治疗肺炎链球菌感染方面具有潜在的临床重要性。

注：异黄酮类化合物是一类存在于豆类食物中的天然植物化学物质，具有类似于雌激素的生物活性，因此也被称为植物雌激素。

槲皮素（Genistein）是一种特定的异黄酮化合物，主要存在于大豆及其制品中。槲皮素因其多种生物学功能而受到关注，包括其抗氧化、抗炎、抗肿瘤的潜在效果，以及对骨密度和心血管健康的积极影响。

纳豆激酶由枯草芽孢杆菌变种产生。纳豆激酶除了增加组织纤溶酶原激活剂和减少血小板聚集外，还具有直接的体外和体内纤溶活性。纳豆激酶的抗血栓和抗高血压活性已在人体小型随机对照试验中得到证实。

食用含纳豆味噌汤：芽孢杆菌和双歧杆菌增加

关于纳豆对人类胃肠道微生物群影响的证据有限。关于纳豆对人类肠道微生物的影响，证据有限。有研究显示，8名健康志愿者连续两周食用含纳豆的味噌汤后，其粪便中的芽孢杆菌和双歧杆菌增加，而梭菌和肠杆菌科细菌减少。此外，粪便中的短链脂肪酸增加，氨和硫化物下降。然而，无法区分味噌汤(也是一种发酵大豆产品)的效应和纳豆的可能效应。

在每周排便3-5次的个体中，连续两周每天食用含有枯草芽孢杆菌K-2的50克纳豆，与每天食用50克煮豆相比，可以增加粪便频率和粪便中双歧杆菌的比例，尽管没有提供样本量。

味噌（Miso）

味噌是一种传统的日本发酵大豆酱，用于制作味噌汤。制作味噌的过程中，会用到一种名为“麴”的发酵剂，它是由霉菌Aspergillus oryzae（即麴菌）产生的，尽管有时也会使用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）和乳酸菌。与其他发酵大豆食品一样，味噌的生产在原料、温度和发酵时间、盐浓度以及使用的A. oryzae菌株方面都有很大差异。

味噌的微生物分析

对不同时间点的味噌进行微生物分析，发现在发酵过程中存在：

• 枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）
• 淀粉芽孢杆菌（Bacillus amyloliquefaciens）
• 鸡肉葡萄球菌（Staphylococcus gallinarum）
• 克洛斯氏葡萄球菌（Staphylococcus kloosii）

但在最终产品中只剩下枯草芽孢杆菌的细菌，关于枯草芽孢杆菌，详见：

肠道核心菌属——芽孢杆菌属，益生与病原双标签

此外，一系列味噌样本还含有乳球菌属的GM005菌株，它能产生一种具有强大抗菌活性的细菌素，能够抑制包括枯草芽孢杆菌、乳酸乳球菌(Pediococcus acidilactici)和植物乳杆菌在内的多种细菌的生长。

中国和日本的高大豆摄入量历史上一直被假设为相对较低的结肠癌和前列腺癌发病率的原因。支持这一假设的一个可能机制是在大豆中发现的异黄酮类化合物和大豆苷元的高浓度。异黄酮类在结构上与雌激素相似，可能通过与雌激素受体结合影响乳腺癌风险，这在体外实验中已得到证明。

进一步的体外研究表明，槲皮素可能通过促进细胞周期停滞、诱导凋亡和减少癌细胞迁移对癌症风险产生影响。如前面讨论过的，与未发酵的大豆制品如豆浆和豆腐相比，发酵大豆制品如味噌和纳豆中的槲皮素和大豆苷元含量可能更高。

味噌与癌症之间的关联，研究不一致

许多日本队列研究已经调查了味噌摄入量与癌症风险之间的关联。这些研究在饮食摄入评估(食物频率问卷，通常反应有限的摄入量)和可能存在的大量混杂因素方面是有限的。考虑到这些方法学局限性，队列研究观察到日本男性频繁摄入味噌汤与胃癌风险呈反向关联。相反，队列和病例对照研究显示频繁摄入味噌汤与日本成年人的单发和多发胃癌之间呈正相关。此外，一些队列研究显示味噌汤的摄入量与各种类型癌症的风险之间没有关联。

味噌对胃肠道疾病和肠道菌群的影响

目前还没有随机对照试验（RCTs）研究味噌对功能性肠道疾病的影响。因此，关于味噌对胃肠疾病和肠道菌群影响的证据是有限的。有几项观察性研究显示味噌的摄入与胃癌风险之间存在关联，然而这些关联的强度和方向仍然不明确。

酸菜、豆制品和泡菜对胃肠道健康和疾病影响的干预研究

doi: 10.3390/nu11081806

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泡 菜（Kimchi）

泡菜是一组腌制和发酵蔬菜的术语。它主要由大白菜或萝卜组成，并加入各种调味料(例如，辣椒、胡椒、大蒜、洋葱、生姜)、调味品(例如，盐、酱油、芝麻)以及其他辅助食材(例如，胡萝卜、苹果、梨、虾)。

泡菜的制作发酵

制作泡菜的过程中，首先将大白菜腌制并排水，然后添加剩余的调味品、香料和食品，与大白菜混合，最后进行发酵。发酵是由大白菜和混合物中食物自然存在的微生物发生的，尽管发酵剂培养物可用于泡菜的商业生产，但大白菜菜和混合物中天然存在的微生物会自发地进行发酵。

发酵前后的菌群变化

在发酵前，泡菜混合物中包含了来自明串珠菌属(Leuconostoc)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、泛菌属(Pantoea)和魏斯氏菌属(Weissella)等多个不同细菌属的各种细菌物种。

然而，一旦开始发酵，细菌多样性就会下降，并在发酵后仅3天内迅速被明串珠菌属(Leuconostoc)主导。在这个属中，柠檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)是发酵前最丰富的物种，但在发酵3天后其比例就很低，此时伴气明串珠菌(Leuconostoc gasicomitatum)和冷明串珠菌(Leuconostoc gelidum)变得占主导地位。

泡菜与其他食物的联合效应

由于泡菜可以包含各种各样的食材，其微生物组成会根据所含食物的类型和数量而有所不同。例如，当泡菜中含更多大蒜时，发现乳酸杆菌的浓度更高; 而添加红辣椒粉会导致魏斯氏菌（Weissella）比例增高，明串珠菌属和乳酸杆菌属比例降低。

一项动物研究显示，含有肠膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides） DRC 0211的泡菜摄入可通过降低小鼠肝脏脂肪生成相关基因的mRNA表达和降低附睾脂肪组织中与炎症相关的单核细胞趋化蛋白-1和IL-6，展现出潜在的体重控制作用。

在大鼠身上，摄入由泡菜乳酸菌(Leuconostoc kimchi) GJ2发酵的泡菜后，血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平以及动脉粥样硬化指数也显示出降低。

一项人体研究表明，摄入发酵8周的泡菜可导致与代谢途径和免疫相关的基因表达发生变化。在一种小鼠结肠炎模型中，从泡菜中分离出的嗜酸乳杆菌(Lactobacillus paracasei) LS2菌株可减少细胞因子产生、髓过氧化物酶活性以及固有层淋巴细胞中的巨噬细胞和中性粒细胞数量，提示其具有潜在的抗炎作用。

泡菜具有抗癌特性

一项体外研究显示泡菜可抑制胃癌细胞生长。值得注意的是，由于泡菜包含多种成分，其对肠道菌群和健康的影响被认为是其所含微生物以及食物制备过程中使用的食材营养成分(如植物化学物、纤维、维生素)的协同效应结果。例如，泡菜中的食物成分如红辣椒籽和大蒜也被认为具有抗菌和抗氧化效果。

小鼠实验：泡菜增加Adlercreutzia的比例

一项针对饮食诱导的肥胖小鼠模型的研究显示，从泡菜中分离出的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum) HAC01可以增加Adlercreutzia的比例，并降低拟杆菌属、Mucispirillum和瘤胃菌属(Ruminococcus)的比例，与对照组小鼠相比。

人体实验：泡菜增加乳杆菌，普雷沃氏菌属，明串珠菌，降低经黏液真杆菌属

在人体研究中，一项非随机对照研究纳入了6名韩国参与者，结果显示每天摄入300克泡菜4周，与每天摄入60克泡菜相比，可以增加粪便中的乳杆菌和明串珠菌的浓度，并降低粪便pH值。

其他几项非随机对照的人体研究也发现了类似的结果。在一项随机对照试验中，比较了24名肥胖女性摄入发酵泡菜和新鲜(未发酵)泡菜的影响，随机分配每天摄入180克发酵泡菜8周的女性显示，与基线相比，肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia）的丰度降低，而普雷沃氏菌属(Prevotella)和拟杆菌属的丰度增加，但两组(发酵和未发酵泡菜)变形菌门和放线菌门的丰度都有所增加。

扩展阅读：

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia），炎症肥胖相关的潜力菌

肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

不同成分的泡菜都增加产短链脂肪酸菌

另一项随机对照试验则比较了两种不同成分和数量制作的泡菜：

泡菜I 包含了白菜、萝卜、辣椒粉、大葱、大蒜、生姜、鳀鱼汁和糖；

而泡菜II 包含有机白菜、萝卜等多种成分，以及每克10⁶个菌落形成单位的植物乳杆菌。

两组泡菜的摄入都导致产生短链脂肪酸的细菌，如粪肠球菌属(Faecalibacterium)、罗氏菌属(Roseburia)和考拉杆菌属(Phascolactobacterium)的丰度增加，同时降低了梭状芽孢杆菌属(Clostridium)和大肠杆菌(Escherichia coli)的丰度。

扩展阅读：

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

尽管没有直接比较两组泡菜的效果，但泡菜I被显示出与基线相比，放线菌门(Actinobacteria)的相对丰度增加，而变形菌门(Proteobacteria)的相对丰度减少。相比之下，泡菜II则产生了相反的效果，这表明泡菜中不同类型和数量的成分可能会以不同的方式影响肠道菌群。

扩展阅读：认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

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酸面包（Sourdough Bread）

酸面包发酵种是通过面粉中的乳酸菌和酵母发酵产生的，这些乳酸菌和酵母来源于面粉本身以及周围环境。

酸面包发酵

制作酸面包发酵种平均需要7天，过程中需要每天用新鲜面粉和水重新喂养微生物。一旦发酵种准备好，会取出一小部分加入酸面包的基本配料中，以启动酸面包的发酵过程——这种方法通常被称为“回种法”。与仅通过快速酵母发酵生产的标准面包不同，酸面包的共生发酵同时包含细菌和酵母，这被认为可以改善面包质量，包括质地、风味、营养含量和保质期，并且替代添加剂。

在发酵过程中，会发生微生物和酶引导的谷物碳水化合物、蛋白质、脂肪和酚类化合物的转化。微生物和酶的活性是相互关联的，例如，乳酸菌会导致pH值降低，调节谷物酶的活性和底物的溶解性(如麸质)，反过来酶可以提供底物支持微生物的生长。

酵母发酵剂的微生物含量取决于所使用的传统做法，因此，最终产品的味道和质地以及营养成分都可能有很大差异。

酸面团发酵剂的微生物：乳杆菌常见

一般来说，酸面团发酵剂中已鉴定出乳杆菌属、明串珠菌属、魏斯氏菌属、片球菌属（Pediococcus）和链球菌属的几种菌种。

乳杆菌属是最常见的，而Lactobacillus sanfransiscensis是从大多数发酵剂中分离出来的关键细菌。酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)是最丰富的酵母菌种，其次是Candida milleri、 Candida humilis、小酒酵母 ( Saccharomyces exigious )和东方伊萨酵母 (Issatchenkia orientalis )。

酸面包带来健康益处，主要是通过其制作过程对面包营养成分的影响

例如，酸面团工艺可以降低面包中不可消化的低聚糖果聚糖和棉子糖（FODMAP 的类型）的含量，从而使 IBS 患者对面包的耐受性更好 。这种变化是由于酵母微生物，特别是如酿酒酵母和克鲁维酵母对寡糖的降解而发生的。

酸面团及其组成微生物也具有抗菌、抗高血压和降低胆固醇的特性，但这些都是基于体外研究，检查酸面团提取的细菌的影响，而不是烘烤的酸面团面包的影响。

酵母面包对肠道微生物群的影响：变形菌减少

与未发酵的面包相比，添加发酵 8 小时的酸面包后，健康对照样品中的双歧杆菌显着增加。与基线（接种前）相比，IBS 患者和健康捐赠者接种酵母面包发酵 8 小时后，δ-变形菌和 Gemmatimonadetes 显着减少。

此外，与未发酵面包和用酵母发酵16小时的面包相比，发酵8小时的酸面包在IBS样品接种15小时后产生的气体显着降低。作者认为这可能表明肠道微生物群发酵这种酵母面包的速度更慢。

然而，在体内，一项在20名健康成人中进行的随机交叉研究显示，每天摄入145克全麦酸面包1周，与每天摄入110克白小麦面包相比，在粪便微生物群组成上没有显著差异，整个两种面包干预期间，微生物群保持稳定。

酵母牛角面包：腹部不适、腹胀和恶心明显减轻

在一项双盲、交叉随机对照试验中，17 名健康成年人被随机分配吃一顿 2 个酵母牛角面包或 2 个啤酒酵母牛角面包，然后对胃排空进行磁共振成像分析。与啤酒酵母牛角面包相比，食用酵母牛角面包后胃总体积显着减少 11%，氢气产量显着减少 30%。腹部不适、腹胀和恶心明显减轻，表明酵母牛角面包比啤酒酵母牛角面包的耐受性更好。

此外，一项非常小的随机交叉试验包括7名报告轻微胃肠症状的参与者，结果显示食用酸面包黑麦面包后呼出的挥发性有机化合物（VOC）剖面与富含生物处理黑麦麸的小麦面包相比有显著不同，然而并未测量对胃肠症状的影响。这表明酸面包黑麦面包的潜在健康效果可能确实是通过肠道微生物群介导的。

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doi: 10.3390/nu11081806

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其 他

奶酪

奶酪的制作过程涉及到牛奶中的乳糖被乳酸菌等微生物发酵转化为乳酸的步骤。这个过程不仅使得奶酪产生独特的酸味，还有助于凝固奶蛋白，形成奶酪的固体结构。

在不同类型的奶酪生产中，可能会使用不同种类的发酵微生物，包括乳酸菌（如嗜热链球菌、乳酸乳球菌等）、霉菌（如青霉菌、白霉菌等）和其他发酵剂。

发酵橄榄

橄榄本身含有苦味物质，通常不能直接食用，需要通过发酵或其他处理方法来去除苦味并增加风味。

发酵橄榄的过程通常涉及将橄榄浸泡在盐水溶液中，有时还会添加其他调味料，如香料、柠檬酸、醋等。在这个环境中，有益的乳酸菌会繁殖并开始发酵过程，这些微生物会消耗橄榄中的糖分，产生乳酸，从而降低溶液的pH值。这个酸性环境有助于防止有害微生物的生长，并且随着发酵的进行，橄榄的苦味会逐渐减少，风味也会得到改善。

发酵橄榄的过程可能需要几周到几个月的时间，取决于所使用的具体方法和所需达到的风味强度。这个过程不仅增加了橄榄的可食性和风味，还提高了其保质期。发酵完成后的橄榄可以作为小吃、沙拉配料、披萨配料或其他菜肴的一部分来食用。

发酵辣酱

发酵辣酱是一种发酵食品。发酵辣酱的制作过程通常涉及将辣椒与盐混合，有时还会加入其他成分，如蒜、姜、蔬菜等。这些原料混合后会放置在适当的条件下进行自然发酵或控制发酵。这些是益生菌的良好来源。

在发酵过程中，盐水溶液（盐溶于辣椒释放的水分中）为乳酸菌等有益微生物提供了生长环境。这些微生物会消耗混合物中的糖分，产生乳酸，从而降低辣酱的pH值，形成酸性环境。这个环境有助于抑制有害微生物的生长，并且使辣酱具有独特的酸味和复杂的风味。

鱼露

鱼露是东亚和东南亚美食中的主食，是一种由发酵小鱼（通常是凤尾鱼）和盐制成的调味液，所得酱汁是咸鱼的液体副产品。在发酵过程中，鱼类和盐的混合物会自然分解，其中的蛋白质被酶和微生物分解成氨基酸，产生独特的强烈风味和鲜味。这个过程中产生的液体就是鱼露，它通常具有咸味和鱼的鲜味，是许多东南亚菜肴不可或缺的风味增强剂。鱼可以发酵几个月或长达几年，发酵过程中会出现活细菌，除非鱼露经过巴氏灭菌。

醋

醋是一种通过发酵过程制成的食品。醋的生产通常涉及两个基本的发酵步骤：

• 酒精发酵（乙醇发酵）：在这个阶段，含糖的原料（如水果、谷物、蜂蜜或其他含糖的液体）被添加酵母菌，酵母菌消耗糖分并将其转化为酒精（乙醇）和二氧化碳。例如，苹果汁中的糖分会被转化为苹果酒。
• 醋酸发酵（醋酸菌发酵）：在这个阶段，醋酸菌（Acetobacter属和Gluconobacter属的细菌）将上一步骤产生的酒精进一步氧化，转化为醋酸。这个过程赋予了醋其鲜明的酸味。

不同类型的醋使用不同的原料和发酵方法。例如，白醋通常由谷物酒精发酵而成，苹果醋来自苹果或苹果汁，而葡萄酒醋则是由葡萄酒发酵制成。每种醋都有独特的风味特点，这些特点取决于原料、发酵过程、成熟时间以及是否有其他调味成分的添加。

生姜啤酒

传统酿造生姜或根汁啤酒的制备方法与康普茶类似；酵母和乳酸菌的共生菌落有助于将生姜、糖和水发酵成美味的碳酸饮料。

生姜作为缓解消化不良的天然家庭疗法已经被世世代代使用，并且由于现代科学研究，我们现在知道生姜具有多种治疗作用。生姜含有抗氧化、抗炎和免疫支持化合物。

发酵啤酒的制作过程涉及到使用特定的微生物——酵母，来将麦芽中的糖分转化为酒精和二氧化碳。酵母是一种单细胞真菌，能够进行有氧或厌氧代谢。在啤酒的发酵过程中，酵母主要进行的是厌氧代谢，即酒精发酵。

因此，这种富含益生菌的饮料可能是比其他替代甜碳酸饮料更好的选择。话虽如此，需要知道即使是姜汁啤酒也可能含有多余的糖分。

03
客观认识发酵食品

客观的说，发酵食品的健康益处目前还是常常被夸大了。虽然发酵食品确实与健康益处有关，但是其他像治疗“渗漏性肠炎”或替代抗生素疗法的声明却缺乏足够的证据。

发酵食品确定的健康益处

包括：食品保存、提高营养的生物利用度、改善消化耐受性。利用发酵作为食品保存的手段可以提高食品安全性、可获得性，并保留营养成分。

通过发酵过程，食物成分的转化还可以通过降低抗营养因子(如植酸和单宁)的含量来提高营养的生物利用度。通过降低这些抗营养因子的含量，钙、铁和镁等微量元素的生物利用度就会提高。

发酵食品微生物的短暂性

当前的研究表明，来自发酵食品的微生物是短暂存在的。个体的微生物组已经建立并且对于定植有抵抗力；没有可以定植的生态位，因此它们的益处是可能短暂的。由于这些微生物的短暂性，我们可以推断，发酵食品的益处也可能只在个体食用的期间存在。

通常食用发酵食品的影响是短暂的，但某些影响，例如微生物群组成变化，可能会持续存在

活菌的摄入与肠道菌群和免疫系统积极互动，抑制病原菌，降低疾病风险

许多流行病学研究表明，随着发酵食品摄入量的增加，慢性疾病(如糖尿病和心血管疾病)的患病风险往往会降低。目前的理论是活菌的摄入会与我们自身的肠道微生物和先天免疫系统产生积极互动，有助于抑制病原菌的生长，并提供发酵代谢产物，从而对我们的健康有益。虽然一些益处已经被广泛研究，但其他一些益处更多是理论假设，还需要进一步的研究证实。

发酵食品摄入量逐步增加：炎症细胞因子下降，菌群多样性提高

一个最近的研究探讨了总体发酵食品摄入量对人体免疫系统的调节作用。该随机前瞻性研究纳入36名患者，要么接受高纤维饮食，要么增加发酵食品的摄入。研究监测了患者干预前3周的状况，然后进行为期4周的“逐步增加”阶段，参与者逐步增加高纤维或高发酵食品的饮食，维持6周饮食，以及4周的“自选饮食”，参与者在这期间根据自己的意愿维持饮食。

研究人员发现，在发酵食品组中，每天摄入约6份发酵食品的人(基线时每天仅摄入0.4份发酵食品)的炎症性细胞因子有所下降。

此外，随着发酵食品摄入量的增加，微生物多样性也有所提高。这是首个评估总体发酵食品摄入量及其对免疫功能影响的研究。虽然还需要进一步研究，但它开始探索膳食建议如何转变为包含总体发酵食品目标，以积极影响人类健康。

▼
发酵食品在世界各地的发展和环境

在世界各地，每种文化都有其独特的食品文化和传统，其中包括发酵食品。在发展中国家，生活在贫困中的人们的主要优先事项并非食品卫生、安全和营养因素，他们消费的食物中可能含有化学、微生物、人畜共患病以及其他危害，可能对健康构成风险。

非洲：大量食用乳酸发酵产品的地方，精神障碍和抑郁症的率比较低

非洲的传统发酵食品和饮料自古以来就被使用，整个大陆上有多种多样的发酵食品和饮料，主要是酸性粥和饮料。

在发展环境中，乳酸发酵和酒精发酵是最受欢迎的发酵类型，约80%的人口仍然寻求传统医治者的帮助，他们会开具本土产品。

在非洲，大量食用乳酸发酵产品的地方，精神障碍和抑郁症的率比较低，但疾病的发生率并不低于发达社会，除了饮食以外还有其他可能加剧疾病的因素，如社会经济变化、城市化、饮食习惯的改变，以及最近青年中的久坐行为。

撒哈拉以南非洲的人民常常遭受内战、干旱、洪水、饥荒和疾病的困扰，但拥有巨大的植物和草药生物多样性，他们倾向于依赖传统医治者，后者通常将精神疾病解释为附身或诅咒，并通过仪式以及推荐传统植物、草药、发酵食品和饮料来处理精神健康问题。

非洲的许多农村社区完全依赖传统发酵食品作为营养的主要来源

同时也用于文化传统实践。在莫桑比克和津巴布韦，传统发酵食品用于四个月大的婴儿断奶。最常见的发酵食品是mahewu，这是一种传统的、发酵的、麦芽的、酸的、非酒精性的玉米或木薯稀粥，酸奶和酸粥。

坦桑尼亚的发酵糊状食品togwa，可以在卫生条件较差的地区防止食源性疾病。但每个人在需求和营养上都是独一无二的。我们大多数人在想到过敏时只会想到组胺，但实际上作为潜在益生菌来源的本土发酵食品和饮料对一些人可能有治疗作用，而其他人可能对组胺不耐受，因为没有无组胺饮食，而这种胺在身体中有许多功能，自然发生，是中枢神经系统中的一种神经递质。

在非洲，水果和蔬菜由于其高水活性和营养价值而容易腐烂。这一现象在热带和亚热带国家更为严重，这些国家的气候有利于腐败微生物的生长。在非洲、亚洲和拉丁美洲的发展环境中，可能对益生菌和发酵食品的需求最大，因此许多发酵果蔬食品被开发出来。

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发酵食品的安全性

食品发酵的主要目的是增加食品或饮料的保质期，并因此提高其安全性以供消费。发酵通过多种方式达到这个目的，包括通过产生有机酸来降低水分活性和pH值。

用于发酵的微生物是非致病性的，被认为是安全的。尽管对大多数人来说是安全的，但应该注意，发酵的一些副产品可能对健康产生负面影响，最值得注意的是酒精和生物胺。例如组胺和酪胺等生物胺的产生，可能对被诊断有肥大细胞疾病的患者或正在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）的患者产生负面影响。

通过发酵，氨基酸被脱羧释放出生物胺，这些生物胺在发酵的肉类和鱼类产品、奶酪、葡萄酒和啤酒中含量较高。对于那些服用单胺氧化酶抑制剂的人来说，限制生物胺和发酵食品的摄入可能是明智的，对于那些有组胺不耐症或肥大细胞激活症的人来说，这样做可能也有帮助。

总 结

发酵是一种古老的实践，用于保存食物和饮料，以提供更好的口味，改善营养和食品安全，有机保存食品，并促进健康属性。

食物和饮料的发酵可以改善产品的储存时间、安全性、功能性、感官品质和营养品质。发酵不仅有助于延长货架寿命，还可以安全有效地增强营养属性。

多种食物包括乳制品、蔬菜、豆类、谷物、淀粉根类和水果以及肉类和鱼类，都可以发酵。

在某些人群中，发酵食品和饮料可能占人类饮食的5-40%。

肠道微生物群可能会接触到多种逃避肠道消化的饮食成分，并可能受到植物化学物的影响。植物化学物质是存在于水果、蔬菜、全谷物、豆类、豆科植物、草药、香料、坚果和种子中的非营养性天然化学物，负责产生生理属性，并保护植物作物免受各种环境压力的侵害。

关于发酵食品和饮料与益生菌概念之间存在相当的混淆，重要的是要澄清发酵食品并不等同于益生菌的常见误解。尽管发酵食品可能包含益生菌，但它们的活性微生物含量是未定义的。

益生菌能够通过有益微生物更新、修复和生长消化道内衬组织，中和有害微生物。有用的活性微生物能够正确发酵我们的食物，从而改善我们的健康。尽管发酵食品和饮料对胃肠健康和疾病有影响，但它们的健康益处或推荐消费量尚未广泛纳入全球食品指南。

当发酵食品和饮料补充了益生菌细菌时，它们提供了许多额外的营养和健康特性。发酵食品和饮料比以往任何时候都更受欢迎，而对其健康益处的研究相对较新。并非所有发酵食品都含有活性微生物；例如，啤酒和葡萄酒在生产过程中经历了去除微生物的步骤，其他如面包的发酵食品则经过热处理，微生物被灭活。

目前消费者越来越频繁问到 “我应该食用发酵食品吗，或食用哪些发酵食物比较好？”或者遇到试图利用发酵食品来治疗他们消化症状的患者。

发酵食品通常被认为对健康有益，特别是对肠道健康。但是正如前面上面提到的，目前关于发酵食品对胃肠道健康有效性的科学证据仍然有限，且研究质量参差不齐。因此，当推荐消费者食用发酵食品时，应该提供以下建议：

逐量添加：如果消费者不习惯食用发酵食品，建议他们逐渐添加到饮食中。这样可以帮助肠道微生物群逐步适应，并减少可能出现的消化不适，如胀气或腹泻。

个体化选择：由于每个人的身体和健康状况不同，建议消费者选择适合自己的发酵食品。例如，乳糖不耐受的人可能需要避免含乳糖的发酵乳制品，转而选择非乳制的发酵食品，如泡菜或豆豉。

了解发酵食品：不同的发酵食品具有不同的营养和健康益处。例如，酸奶和开菲尔富含益生菌，有助于维持肠道微生物平衡；泡菜和酸菜含有丰富的维生素C和纤维，可以促进消化；而味噌和天然酿造的酱油则提供了丰富的氨基酸。

注意食品来源：推荐消费者选择自然发酵且未经高度加工的食品，这些食品更有可能含有活性的益生菌。选择未经过度加工和含有活性微生物的发酵食品。市场上的一些产品可能经过巴氏杀菌处理，这会杀死有益的微生物。因此，查看标签并选择含有“活性微生物”或“活性益生菌”的产品。

监测身体反应：建议消费者在尝试新的发酵食品时，留意身体的反应。如果发现消化不适或其他不良反应，应该减少摄入量或停止食用，并咨询医生。

谨慎治疗性使用：如果消费者试图通过食用发酵食品来治疗消化症状，应该提醒这种做法的证据基础不足。鼓励寻求专业医疗建议，并将发酵食品作为整体治疗计划的一部分，而不是唯一的治疗手段。

整体饮食模式：发酵食品应该作为均衡饮食的一部分。确保饮食中还包含了丰富的蔬菜、水果、全谷物、蛋白质和健康脂肪，以支持整体健康。

通过这些建议，可以更好地将发酵食品融入你的饮食中，同时确保这些食品对自己的健康带来积极的影响。

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气温如同过山车？探索气候变化对肠道微生物组的影响

谷禾健康

今年的天气，如此的奇怪：

短袖和羽绒服之间，只差了一个降温

忽冷忽热，气温仿佛过山车…

11月初多地气温破纪录，冬天集体迟到…

早穿皮袄午穿纱，每天不知道穿啥…

再不冷都不好意思过圣诞了…

好在前几天，冷空气又开始冲业绩了！

当我们以为无限接近冬天的时候，

本周四温度又会飙升到20多度温暖如春…

之后又开启从二十多度到零下，断崖式下跌…

<截止发文前12月12日12:00 杭州天气预报>

气候变化改变了许多生态系统，对全球生物多样性产生了不利影响。有时候我们看到的表面上只是温度的变化，而在这背后，气候变化可能是多维的，超出了单一因素的变化。

这些因素包括气候变化和降水模式的改变、极端天气事件的强度和持续时间的增加以及季节性的变化。这些影响可以组合作用或产生涉及间接途径的级联反应，例如改变环境、食物供应等，从而影响人体健康。由此，人们越来越能感受到，异常天气直接或间接对胃肠道、肝脏、神经系统等疾病的影响。

而人体内和动物身上的微生物群，也可以受到一系列环境变量的影响。微生物群的变化会影响宿主的健康和生理机能。

注：微生物群可以代谢食物产生能量，支持免疫系统的发展和病原体的排除，并介导内分泌和神经功能。

气候驱动的宿主相关微生物群的变化可能会加剧气候变化对宿主的负面影响，或者可能通过增强宿主可塑性来缓冲气候变化的影响。

本文我们来了解一下，气候变化与人体健康之间的关联，包括胃肠道、肝病、心理健康等，其中一些联系是推测性的，需要研究来确认因果关系，了解这些可能有助于开发一些潜在的适应和缓解策略。

气候变化对身体、心理健康的影响

dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331187

01
温度变化对人体的整体影响

▼
快速降温对人体有什么影响？

• 低温下外周血管收缩，手脚供血不足；
• 低温皮肤受冷容易瘙痒等；
• 低温下肌肉收缩力下降，动作容易迟钝；
• 免疫力下降，更容易感染疾病或者引起慢病复发。

▼
人体为了适应温度变化，生理上有什么变化？

我们知道人体是恒温动物，体温维持在一定范围内，环境温度的变化不会影响体温。但人体需忍受环境温度的变化才能确保自身的生存和繁殖。为此会作出一系列的应激响应：

• 快速降温时，可能打寒颤，人体通过肌肉收缩颤抖来产生热量，促进棕色脂肪组织产热，从而提高体温；
• 低温时外周血管收缩减少热量散失；
• 选择性摄入富含热量的食物，例如冬天较少吃瓜果等寒凉的食物，增加吃的牛羊肉等频率，来增加体内热量。

▼
温度变化对肠道的影响

生命的组成部分本质上都对温度敏感。当温度太高时，蛋白质会变性，核酸会失去碱基配对，质膜会过于流动。当天气太冷时，一切都会变慢：酶的工作效率低下，质膜变得僵硬。

同样，温度变化会影响肠道各组分的生理功能，从而导致肠道功能紊乱。例如，低温可能减弱肠道蠕动，影响粪便排泄；极端高低温可能降低肠道黏膜的免疫功能。

天气较冷的时候，有些对冰凉的食物很敏感，可能一不小心就会腹泻、便秘或腹痛等情况发生，但并非每个人都这样。同样的环境同样的饮食，部分人容易出现肠道症状，而另一部分人没有不适，这可能与肠道菌群相关。

从某种角度来说，温度也会影响肠道菌群。

Getty Images; iStock

▼
肠道微生物对温度胁迫的适应能力如何呢？

微生物和其他生物体会在特定温度范围内生长，并对超出其最佳状态的温度做出响应。

大肠杆菌和其他肠杆菌科成员具有耐热性；这个科中的许多物种在比典型吸热宿主更冷和更温暖的温度下都能很好地生存。例如，肠道致病性耶尔森氏菌将在接近 0°C 的温度下继续生长，而实验室中的大肠杆菌菌株将从大约 8°C 生长到 42°C，并且很容易进化到在高达 48°C 或更高的温度下生长。

事实上，变形菌门的成员在响应许多环境压力时具有功能灵活性。此外，该组的致病成员（如沙门氏菌、耶尔森氏菌、假单胞菌和致病性大肠杆菌）明确响应宿主温度，将其用作上调毒力基因的环境线索。

这些温度响应基因在 42°C 的发烧样温度下往往比在 37°C 时更强烈地上调；铜绿假单胞菌中的温度响应酶同样显示出高达 45°C 的效率增加。艰难梭菌是另一种主要的人类肠道病原体，在 37°C 和 41°C 的体外生长同样良好。

总之，这些观察结果表明，肠道病原体既能耐受又能利用宿主温度变化。

02
温度变化对消化系统的影响

➤ 1
快速降温对胃肠道及菌群的影响

天气冷起来了，人们往往会选择一些高热量的食物，饮食中可能会选择一些高脂肪类的食物，如牛肉、羊肉、猪肉等，但不一定很快长胖。

一篇文献探讨了哺乳动物肠道微生物群对寒冷暴露和宿主体温过低的反应性。啮齿动物和人类中，Lachnospiraceae 的丰度和多样性以及短链脂肪酸的产生随着体温下降而持续增加。体温过低的小鼠也具有更好的代谢健康，并且不太容易受到高脂肪饮食诱导的肥胖。

微生物群通过影响宿主产热，帮助维持体温

有大量证据表明微生物群不仅对低温有反应，而且还会影响宿主的产热作用。在冷应激期间，哺乳动物主要通过非颤抖产生体热，这是棕色脂肪组织中发生的代谢过程。

在寒冷暴露中，动物能够通过激活棕色脂肪组织（BAT）来产生热量，同时通过促进白色脂肪组织“褐变”的方式来维持体温。

在非颤抖产热过程中，宿主线粒体蛋白 UCP1（解偶联蛋白 1）将质子运输与 ATP 合成解偶联，从而产生热量。

微生物群改善饮食中的能量获取

缺乏微生物群的哺乳动物在基线时体温较低，暴露在寒冷环境中会经历更严重的体温过低。这可能是因为当微生物群存在时，可以改善饮食中的能量获取，促进产热。

暴露于寒冷环境 1-6 天的小鼠肠道微生物群表现出群落多样性下降、厚壁菌门:拟杆菌门比例下降、疣微菌相对丰度降低。

寒冷应激的传统饲养动物中短链脂肪酸产量的增加，似乎是食物摄入量增加的结果，从而为微生物代谢并最终为宿主产热提供了更多燃料。

当粪便从体温过低的啮齿类动物移植到健康啮齿类动物时，短链脂肪酸的产生和体温调节能力也得到改善。

微生物发酵纤维也会直接产生代谢热

人类肠道微生物群在发酵过程中产生 60 kcal/h 的热量，约占个体静息时产生的总热量的 70%。

这些发现共同表明，微生物群的代谢活动有助于促进宿主产热。

以上是寒冷也就是气温下降后，人体及肠道微生物群的变化。气候变化同时也意味着极端高温事件的出现，那么炎热的天气又会对人体及肠道菌群带来什么影响呢？

➤ 2
高温对胃肠道和肝脏的影响

环境温度升高与肠病、肾病、胆病之间存在关联

热浪与炎症性肠病(IBD)患者急性发作的风险增加有关。在热浪期间，热浪期间每增加一天，IBD发作的风险增加4.6%（95%置信区间（CI）：1.6-7.4%，P=0.0035），传染性胃肠炎发作的风险增加4.7%（95%CI：1.8-7.4%，P=0.0020）。

环境温度升高与胆道疾病入院之间也存在潜在联系；潜在的机制仍有待阐明。

一项研究汇编了 1999 年至 2009 年加利福尼亚州肝胆和肾脏系统疾病的每日住院人数数据，并将其与气象数据相匹配。温暖季节较高的平均温度与尿路感染[每10°F变化百分比：7.3，95% CI：5.6，9.1]、败血症[增加百分比：2.9；95% CI: 1.5，4.3]、尿路结石[增加百分比:15.2；95% CI：10.3，20.4]和复合性肾病的入院率显著增加有关。此外，温度升高与胆道疾病入院人数增加有关。

极端高温会影响哺乳动物的生理功能

患有慢性疾病（例如慢性肝病）的人更容易受到过热的影响。

注：过热定义为体温调节失效导致核心温度高于36℃-37.5℃的正常范围。过热与发热这一更常见的体征不同，后者由炎症反应时细胞因子激活所致，受下丘脑水平调控。

极端高温对人体的影响包括：

• 缺血，缺血是由于外周血管舒张以向环境散热而发生的。
• 肝细胞坏死可由代偿性内脏血管收缩导致的缺血和缺氧引起，并可导致急性肝损伤，在极端情况下可导致急性肝衰竭。
• 极端高温导致的细胞毒性也会导致胰腺炎
• 肠粘膜屏障受损，增加通透性，从而导致内毒素血症。
• 由于对上皮细胞的热毒性和内脏循环的变化导致氧化应激
• 气候变化会影响所有粘膜表面的上皮屏障。腹泻、脱水和电解质不良可能随之而来。

以上我们是从直接的角度来了解温度变化对人体的影响，从更宏观的角度来说，温度改变也意味着气候的变化，这可以从土壤、空气等环境来间接影响人体健康。

➤ 3
气候变化对胃肠道的间接影响

气候变化→土壤菌群→肠道菌群→慢病

气候变化相关的温度升高会对土壤微生物的生长产生负面影响，导致土壤微生物组成的改变。研究表明，全球变暖可以通过减少土壤不稳定的碳、增加寡营养细菌(Oligotrophic bacteria)，减少真菌和放线菌来改变生态系统。土壤微生物组组成的改变可能会影响土壤中磷、硫和氮的循环。

土壤微生物组组成的退化直接影响生产农产品的土壤质量下降。土壤中有机物含量低，会降低作物微量营养素的质量和数量，人类严重依赖农产品和畜牧业来满足食物需求。肥沃的土壤会创造出优质、有益健康的食物，对身体健康产生积极影响。然而，土壤中营养物质和养分的缺乏，会降低食物的营养价值，进而损害肠道菌群的正常功能和新陈代谢。

粮食作物质量的降低可以通过增加变形菌丰度和减少拟杆菌来改变肠道微生物群的组成。这些变化会通过改变体内必需微量和大量营养素的产生来进一步影响人类健康状况。

气候变化→农作物歉收、化学品→肠道菌群→慢病

由于气候变化，农作物歉收现象日益严重；用于作物生长的化学品和杀虫剂可能会改变肠道微生物组的组成，降低肠道菌群多样性。

由此产生的肠道菌群失调可能会影响肠易激综合征、炎症性肠病 (IBD) 和结直肠癌的病理生理学，以及从肥胖到神经退行性疾病的非胃肠道疾病。

doi: 10.3390/ijerph18115510

空气污染→炎症、氧化应激、肠道菌群→慢病

空气污染和颗粒物 (PM) 水平上升现在也与人类许多器官系统疾病的发展有关，并可通过炎症、胰岛素抵抗和氧化应激产生影响。空气污染与脂肪肝病、慢性肝损伤和肝硬化的发生有关，但具体机制仍有待确定。

颗粒物与肠道微生物的相关研究

Oroojzadeh P,et al.J Mol Neurosci.2022

代谢功能障碍相关的脂肪肝病 (MASLD) 与气候危机有关

因为农业破坏和粮食不安全的加剧，导致对超加工食品的依赖以及随后出现的营养不良和/或肥胖，空气质量差，导致缺乏户外运动和积极旅行，久坐不动的生活方式和肥胖。许多医生担心气候变化、肥胖和营养不良的协同流行正在导致 MASLD 的流行。

微囊藻毒素（蓝绿藻的一种肝毒性副产品，由于气候变化而增加，会污染饮用水和游泳场所）可导致进行性 MASLD，并通过其对微生物组的影响增加炎症性肠道病理学和实验模型中的恶性肿瘤。

气候可以改变肠道微生物群组成

并通过直接和间接途径影响宿主的健康

doi.org/10.1111/1751-7915.14276

气候变暖下的冰川融化，传染病增加

人类遇到的超过 50% 的传染病因气候变化而加剧，预计到 2030 年，腹泻病发病率将增加 10%，主要影响幼儿。

与气候变化相关的洪水导致饮用水污染和甲型肝炎和戊型肝炎等水源/肠道感染的爆发。人们发现冰川中肠道病毒含量丰富，由于全球变暖加剧，冰川融化时，这些冰川和永久冻土中处于休眠状态的病毒和细菌病原体可能会被唤醒，并在周边现有和新的动物群之间传播。大量新型病毒颗粒会释放到相连的水体中。海水温度上升也为肠道病毒提供了更适宜的环境。

气温升高，细菌性疾病风险增加，部分病毒病原体风险降低

某些细菌的生长；胃肠道细菌感染（包括弧菌感染）已有报道，甚至远至波罗的海和北海附近的地区。平均气温每升高 1°C，非伤寒沙门氏菌病、志贺氏菌病、弯曲菌病、霍乱、大肠杆菌肠炎和伤寒病的发病风险就会增加。由于气候变化引起的洪水，带来钩端螺旋体病、弯曲杆菌和隐孢子虫病的爆发。

另一方面，轮状病毒和诺如病毒在全球变暖的环境中可能会减少，因为这些病毒在较温暖的温度下生存能力较差。在 4°C 下观察到的轮状病毒感染性高于 20°C 下的轮状病毒感染性。

以上，我们了解了气候变化通过土壤微生物群、农用化学品、空气污染物、冰川融化等方面来影响肠道菌群，从而影响人体健康。

03
气候变化对心理健康的影响

据报道，气候危机对心理健康产生负面影响，进而影响胃肠道健康。粮食不安全和生活成本都受到影响。

doi.org/10.1016/j.hnm.2022.200165

生态焦虑和压力与物质滥用有关

这可能与酒精相关的胃肠道疾病和病毒性肝炎的发展有关。北极的升温速度大约是全球变暖平均速度的四倍，越来越多的文献记录了这些变化对人们心理健康和药物使用脆弱性的影响。

气候变化与物质使用增加联系起来的途径

doi.org/10.1177/17456916221132739

气候变化正在增加急性和慢性环境压力源的频率和严重程度 (a)。这些压力源的影响因个人脆弱性和接触严重程度而异 (b)，并通过五个独立途径增加有害物质使用风险 (c)。这些途径会引发与增加有害物质使用 (d) 相关的适应不良应对措施，需要采取缓解和适应行动 (e)。这五种途径中的每一种都可以单独、并行或交互地操作以增加风险。

气候变化引发恐惧、内疚、焦虑、悲伤等情绪

世界各国调查显示，气候变化会引发强烈而复杂的情绪反应，包括担忧、恐惧、愤怒、内疚、焦虑、悲伤、绝望等情绪，尤其是在年轻人中。

一项针对 10 个国家 10000 名 16-25 岁人士的调查发现，超过 45% 的受访者表示，他们对气候变化的想法和感受损害了他们的日常生活和功能，年轻人感到“没有未来”，“人类注定要灭亡”等。

当我们感到压力或焦虑时，由于大脑向肠道发送的信号，我们最终可能会感到胃部或肠道不适。另一方面，肠道通路的破坏可能会影响我们身体的压力反应、情绪唤醒、情绪、动机，甚至更高层次的认知功能，如决策。

微生物群-肠-脑轴 (MGB) 的双向交流

Singh S,et al., Microorganisms.2022

一些研究表明，精神疾病患者有“肠漏”，这使得肠道微生物能够通过肠道屏障进入血液。循环中的白细胞可以感知这些微生物，并通过释放一些细胞因子引起炎症反应，这些物质能够穿过血脑屏障并直接作用于大脑。这种不健康的炎症级联反应也与抑郁和焦虑有关。

肠-脑相互作用障碍的负担也可能随着酒精的增加而增加。

尽管这些负面情绪状态不应与精神病学诊断混为一谈，但对自然环境的破坏可能导致情绪困扰，并且情绪状态会影响物质使用。例如，负面情绪状态与吸烟者对尼古丁的渴望有关，并且在药物滥用复发中发挥重要作用。悲伤（但并非所有负面情绪状态）与长期烟草成瘾的风险增加有关。

04
气候变化对其他疾病的影响

➤1

温度影响骨骼疾病

外部温度是影响生理各个方面的环境参数，需要生物体不断适应其波动。骨质疏松症是最常见的代谢性骨病，其特征是骨量低和微结构恶化，导致骨骼脆弱并增加骨折风险。宿主对寒冷的适应部分是由肠道微生物群组成的改变介导的。

一项研究发现，温暖暴露（34°C）可以通过增加骨小梁体积、连接密度和厚度来防止卵巢切除引起的骨质流失，从而提高成年雌性和年轻雄性小鼠的生物力学骨强度。

doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.012

温暖会改变肠道微生物群的组成，温暖暴露后， Akkermansia muciniphila 的丰度显着增加。移植适应温暖的微生物群表型可复制温暖对骨质流失的保护作用。组合宏基因组学/代谢组学分析表明，温暖可增强细菌多胺生物合成，导致体内总多胺水平更高，从而增强骨骼强度。

➤2
癌症

人们普遍认为地球正在以前所未有的速度变暖，作物的地理分布和产量以及作物的叶际微生物群预计将受到气候变化的强烈影响。例如，产真菌毒素的黄曲霉能够在高温和干旱条件下生长。黄曲霉在极端炎热和干燥条件下的恢复生长是一个预期的和正在出现的困境。

摄入受污染的食物后，胃肠道尤其容易受到霉菌毒素的影响。一般来说，胃肠道中的肠道屏障起到过滤有害霉菌毒素的作用。然而，一些霉菌毒素对胃肠道产生有害影响，霉菌毒素可以改变正常的肠道功能，例如屏障功能、营养吸收，甚至影响肠道的组织形态。

黄曲霉毒素AFB1——肝致癌物

在气候变暖的情况下，真菌产生的黄曲霉毒素预计与原发性肝癌发病率增加有关。在人类食品和动物饲料中发现的最常见的霉菌毒素是AFB1。AFB1是公认的有效的肝癌物，并被国际癌症研究机构列为I类致癌物。肝脏是AFB1的主要靶点。AFB1和肝细胞癌之间存在很强的联系。同时，急性黄曲霉毒素中毒会引起腹痛、呕吐、水肿和死亡。

赭曲霉毒素OTA——肾致癌物

赭曲霉毒素主要由曲霉属和青霉属产生，赭曲霉毒素A（OTA）是该组中最普遍和最相关的真菌毒素。OTA的主要靶点是肾脏。先前的动物研究结果表明，OTA是一种有效的肾致癌物，国际癌症研究机构将 OTA 归类为可能对人类致癌的 2B 组致癌物。除此之外，OTA 是一种免疫抑制、致畸和肾毒性化合物。

室外空气污染、PM2.5——食道癌、肝癌

室外空气污染和PM（<2.5 μm）被认为是与气候密切相关的致癌物质改变。人们推测 PM 暴露与食道癌的发生之间存在联系。

一项对我国成年人的大型前瞻性队列研究发现，长期接触 PM 2.5与食道癌风险升高相关。

doi.org/10.1053/j.gastro.2023.03.233

对于每增加10μg/m3的PM2.5，食管癌发病率的风险比（HR）为1.16（95% CI，1.04–1.30）。

最近的一项系统评价提供了 PM 与结直肠癌和肝癌之间关联的证据，其中肝癌的证据最为有力。

据报道，塑料废物（由化石燃料制成）也具有致癌性，尽管日益严重的内部微塑料污染（目前通过受污染的海鲜和其他来源影响到世界各地的大多数人）对胃肠道疾病的影响尚不清楚。值得注意的是，在人类肝脏中检测到了微塑料。

人体组织样本中发现的 MP 颗粒示例

doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104147

结 语

气候变化是一个全球性的问题，气候变化与肠道菌群之间存在密切的关联，进而影响免疫调节和炎症过程。正在发育的免疫系统很容易受到气候变化的影响，从而改变个体对感染、特应性和自身免疫性疾病的易感性。这种影响可能导致胃肠道疾病的发展和加重。

因此，了解气候变化通过肠道菌群影响胃肠道疾病的途径，对于预防和治疗这些疾病至关重要。

考虑到未来随着全球气候变暖，环境温度的升高，细菌性肠道病原体引起的肠道感染可能会增加。一些风险可能在出生前就开始了，并在整个发育过程中产生叠加、交互和累积效应。

除了传统的感染后吃药等手段治疗之外，我们需要更多的监测方式，例如肠道菌群检测，提前预测潜在的肠道感染风险，并采取针对性的预防措施。

建立更强大的肠道菌群对于缓解极端气候变化带来的心理压力，减少细菌性肠道病原体的传播和感染风险是必要的。同时，我们也可以从个人做起，加强对环境问题的重视，共同为健康的未来努力。

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逃离支原体又陷入流感 | 揭秘呼吸道感染与肠道菌群的隐秘关联

谷禾健康

成人每年大约会患上两到三次普通感冒，儿童每年可能会患上多达八次。而今年尤为显著，各大医院的儿科还是爆满状态，甚至是一号难求。

肺炎支原体感染还没彻底过去，紧接着流感和其他呼吸道病原体感染又跟来了，医院爆满某种程度上又增加了交叉感染的风险…

“孩子又发烧了”

“还在不停地咳嗽…”

“什么时候可以好？”

“还要请假很多天！”

“今晚又不能好好睡了”

…

国家卫生健康委新闻发言人介绍，当前，随着各地陆续入冬，呼吸道疾病进入高发时期。

监测显示近期，呼吸道感染性疾病以流感为主，此外还有鼻病毒、肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒等引起。分析认为，近期我国急性呼吸道疾病持续上升与多种呼吸道病原体叠加有关。

呼吸道感染是指任何影响我们呼吸系统的病原体引起的感染，这包括鼻腔、咽喉、气管、支气管以及肺部。这些感染可以分为上呼吸道感染（如普通感冒、咽炎、鼻窦炎等）和下呼吸道感染（如支气管炎、肺炎）；上呼吸道感染是门诊中排名前三位。

从感冒到肺炎，都属于呼吸道感染的范围。秋季是鼻病毒引起的普通感冒的发病高峰。

不同年龄群流行的主要病原体不同

中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示，多病源监测结果显示，近期呼吸道感染性疾病不同年龄群体流行的主要病原体不同：

• 1-4岁人群以流感病毒、鼻病毒为主；
• 5-14岁人群以流感病毒、肺炎支原体、腺病毒为主；
• 15-59岁人群中以流感病毒、鼻病毒、新冠病毒为主；
• 60岁及以上人群以流感病毒、人偏肺病毒和普通冠状病毒为主。

甲型流感是最常见的亚型，每年导致 3 至 500 万人严重感染，并导致 25 万至 50 万人死亡。传统上认为疫苗接种是预防甲型流感的最佳方法，但由于甲流病毒极易发生抗原漂移和抗原转变，疫苗生产又有滞后性问题，抗病毒药物的耐药性问题等，因此有必要从其他各种方面寻找治疗的可能性。

近年来，肠道菌群在调节呼吸道感染风险中的作用越来越受到关注。肠-肺轴可以塑造免疫反应并干扰呼吸系统疾病的进程。

肠肺轴是双向的，允许内毒素、微生物代谢物、细胞因子和趋化因子通过。这些成分被释放到血液中，从而连接肠道和肺部微生物群。在肠-肺轴中，相互作用的关键可能是肠道菌群代谢物，这些代谢物具有免疫系统的调节功能。

例如，短链脂肪酸可以通过I型干扰素激活NLRP3炎症小体，从而增强宿主对甲型流感病毒的防御能力。短链脂肪酸是关键的信号分子，全身和局部短链脂肪酸的浓度很大程度上取决于我们饮食中的纤维摄入量以及能够代谢这些纤维的肠道菌群。

本文帮助大家了解一下关于呼吸道感染的原因、症状等相关知识。

• 什么是呼吸道感染？呼吸道感染主要包括哪些常见疾病与症状？
• 什么是上呼吸道感染？与下呼吸道感染有何区别？
• 呼吸道感染通常由哪些病原体引起？
• 重要的呼吸道病毒发病机制、临床特征？
• 如何区分是病毒性还是细菌性感染？混合感染是怎么回事？
• 呼吸道感染与免疫系统有何关联？
• …

结合呼吸道感染和肠道菌群的研究成果，肺和肠道微生物群如何相互影响，并可能影响呼吸系统疾病，便于大家从更新更全的视角去看待呼吸道感染。

• 肠道菌群为什么与呼吸道感染相关联？
• 哪些因素会增加患呼吸道感染的风险？
• 如何预防呼吸道感染的发生？
• 如何维护和促进健康的肠道菌群？
• 呼吸道感染之后该怎么办？要不要去医院？
• 在呼吸道感染的治疗中，抗生素的使用有哪些需要特别注意的地方？
• 如何帮助缓解症状？
• …

了解“肠-肺轴”在呼吸道感染中的作用，有助于开发新的预防和治疗策略，比如通过饮食、益生菌益生元、功能性食品、中药等方式调节肠道微生物群，减少呼吸道感染的风险或减轻严重程度。

01
关于呼吸道感染

▼
什么是呼吸道感染？

呼吸道感染涉及上呼吸道、下呼吸道或两者。它们可能由病毒、细菌和真菌引起，包括普通感冒、鼻窦炎、肺炎或支气管炎。一般来说，上呼吸道感染比下呼吸道感染更常见。

呼吸道感染包括但不限于：普通感冒、流感、鼻窦炎、扁桃体炎、喉炎、支气管炎、肺炎等。

什么是上呼吸道感染？与下呼吸道感染有什么区别？

上呼吸道感染会影响呼吸系统的上部，包括：普通感冒、会厌炎、喉炎、咽炎、鼻窦炎等；

症状如：咳嗽，鼻塞，流鼻涕，打喷嚏，喉咙痛，头痛，发热，肌肉痛等各种不适都可能发生。

症状通常在暴露后 1-3 天开始，持续 7-10 天，可持续长达 3 周。

下呼吸道感染会影响气道和肺部。一般来说，下呼吸道感染持续时间更长且更严重。这些感染包括：

• 支气管炎，引起咳嗽和发烧的肺部感染
• 细支气管炎，主要影响幼儿的肺部感染
• 结核病，潜伏性结核病 / 活动性结核病
• 肺炎，社区获得性肺炎 / 医院获得性肺炎 / 吸入性肺炎

流感可以是上呼吸道感染或下呼吸道感染。

肺炎支原体感染 ≠ 支原体肺炎

肺炎支原体感染是指肺炎支原体这种细菌进入人体并开始繁殖，但这并不一定导致肺炎。肺炎支原体可以引起多种呼吸道疾病，包括轻微的上呼吸道感染（如感冒）和更为严重的下呼吸道感染。

支原体肺炎是指肺炎支原体感染引起的一种特定类型的肺炎。这种情况下，感染已经扩散到肺部，导致肺组织发炎，是更严重的疾病。支原体肺炎通常表现为干咳、胸痛、发热和乏力等症状，可能需要专门的治疗。

▼
呼吸道感染有哪些临床表现？

你是否出现咳嗽、打喷嚏、喉咙发痒或疼痛、呼吸困难、发烧、有痰，但不知道自己是感冒了还是流感还是其他？下表可以作为参考。

编辑​

▼
关于呼吸道感染有什么误区？

只过了3天就又叠加另外一种感染？

首都医科大学附属北京中医医院院长刘清泉表示，“从中医角度来看，叠加感染是合病或并病。比如发烧7天好了，发现是流感。10天左右又发烧了，这次是支原体。这其实不是叠加，而是养护不好，后续发病的情况。”

测出来好几种病原体感染，是不是很严重？

北京市呼吸疾病研究所所长童朝晖表示，“尽管测出来了很多病原体，但并不代表每一种都是致病的。医生会结合病人的临床情况，综合分析哪一种是病人的致病菌。”

关于混合感染，我们在后面章节也会详细讲到。

支原体肺炎是新冠的变异？

支原体肺炎是由支原体引起的呼吸道感染。支原体是一类特殊的细菌，它们没有细胞壁，这使得它们对许多常见抗生素（如青霉素类药物）具有天然的抗药性。感染通常发生在冬季，潜伏期为 2-3 周。不是说感染了支原体就会成为支原体肺炎，事实上，感染支原体的人中只有 5%-10%会发展为肺炎。许多肺炎支原体感染是无症状的。

支原体肺炎是渐进的，患者最初会头痛、不适和低烧。持续不断的咳嗽通常是最突出的呼吸道特征。咳嗽引起的胸部疼痛很常见。也可能出现喘息。其他呼吸道症状包括咽炎、鼻漏、耳痛等。

童朝晖表示，“人类在20世纪初就发现了支原体，直到20世纪末期才确定它是一种病原体，而新冠病毒在2019年末才被大家知晓，两者毫无关系。”

为什么孩子特别容易感染？今年的儿童呼吸道疾病发病率为什么高？

童朝晖表示，“儿童的免疫力系统发育不健全，抵抗力不如成人，因此更容易被感染”。

其他例如环境问题，孩子们在学校和其他孩子密切接触，这些环境促进了病原体的传播。

一位三甲医院儿科主任认为，“一是新冠期间全民佩戴口罩，也隔离了其他呼吸道疾病，所以前三年其他病毒处于相对低流行的状态。

二是这种隔离也使得微生物刺激儿童免疫系统的作用被削弱，所以解除口罩限制后，儿童感染就显得更多一些。”

一旦感冒发烧就得赶紧输液？

童朝晖表示，“感冒发烧输液好得快，这其实是一个误区。

与流感相比，感冒发烧的温度更低，症状也更轻，往往是上呼吸道的症状。如果感冒后出现发烧或者咳嗽，在家服用退烧或止咳的药物即可，要注意多休息、多喝水、补充营养。

而对于流感来说，部分流感可能引起肺炎，甚至出现重症肺炎，这个时候住院医生会判断是否需要输液。”

张文宏也表示，“一般输液只限于住院的重症病人，或者有些药物无法口服，只能通过输液。对于普通感冒来说，口服药物效果更好。”

▼
呼吸道感染的流行病学

据《柳叶刀传染病》统计，2019 年全球发生了 4.89 亿起下呼吸道感染事件，总共导致 2500 万人死亡。不过好消息是，以 1990 年为基准，所有年龄组和性别的发病率和死亡率均呈下降趋势。这表明通过有针对性的干预措施，在减少幼儿下呼吸道感染方面取得了进展。

▼
有哪些危险因素容易引发呼吸道感染？

• 人多的环境，增加接触传染性生物体的机会，例如在学校、医院、公共交通上、监狱、养老院等地方
• 免疫力低下人群，包括囊性纤维化、HIV、使用皮质类固醇、移植和脾切除术后的人，是上呼吸道感染的高风险人群
• 年龄，婴幼儿和老年人更容易感染
• 吸烟或接触二手烟
• 季节（冬季）
• 粘膜干燥
• 对灰尘、花粉、霉菌等过敏
• 慢性疾病，如慢性阻塞性肺病，哮喘，过敏性鼻炎等
• 解剖学异常（包括面部畸形改变或鼻息肉病）也会增加上呼吸道感染的风险
• 不良生活习惯，例如睡眠不足，缺乏锻炼，不健康饮食等
• 旅行史，特别是到流行病多的地区

▼
传播途径

• 飞沫传播呼吸道感染的传播通常是通过吸入感染者咳嗽或打喷嚏时的飞沫；
• 接触传播通过从门把手、电脑键盘或其他受污染的表面拾取病毒而传播；像我们近期常见的流感，以上直接接触和飞沫传播是流感的主要传播方式。
• 粪口传播很少一部分通过动物粪口途径（禽流感、弓形体病、Q热）
• 母婴传播感染的母亲在分娩过程中可能将病原体传给婴儿
• 医院获得性传播在医院或其他医疗机构中，通过医疗程序（如插管）或在医院环境中的交叉感染，病原体可以传播给病人

▼
呼吸道感染通常由哪些病原体引起？

细菌

常见的引起呼吸道疾病的细菌包括：

• 百日咳杆菌 Bordetella pertussis
• 类鼻疽伯克氏菌Burkholderia pseudomallei
• 肺炎衣原体 Chlamydophila pneumoniae
• 白喉棒状杆菌Corynebacterium diphtheriae
• 流感嗜血杆菌 Haemophilus influenzae
• 肺炎支原体 Mycoplasma pneumoniae
• 肺炎链球菌 Streptococcus pneumoniae

贝氏柯克斯体（Coxiella burnetii）和嗜肺军团菌可引起呼吸道疾病的暴发和散发病例。

病毒

包括腺病毒、冠状病毒（例如SARS-CoV-2、COVID-19和常见的人类冠状病毒，包括229E、NL63、OC43和HKU1型）、人类偏肺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒等。

常见病毒主要特征对比表

doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.66161-5

注：包膜病毒可持续感染，非包膜病毒通常不会引起反复感染

旅行者特别关注的其他病毒包括中东呼吸综合征冠状病毒和高致病性禽流感病毒。在中东或靠近阿拉伯半岛的国家旅行后，如果旅行者出现14天内的发热和肺炎症状，请将中东呼吸综合征纳入鉴别诊断。

在国际旅行后，如果旅行者出现上呼吸道或下呼吸道症状的证据、嗅觉丧失、腹泻、发热、肌肉疼痛等症状，应将COVID-19纳入鉴别诊断。旅行者可以成为新型SARS-CoV-2变体从一个地理区域传播到另一个地理区域的源头。

当排除其他原因时，对于出现新发的严重急性呼吸道病例需要住院治疗的患者，应考虑高致病性禽流感病毒，例如：H5N1、H7N9等。最近曾前往有人类或动物感染病例的国家（≤10天），特别是接触家禽或患病或死亡的禽鸟的旅行者，其患病诊断的可能性增加。

真菌

与旅行有关的真菌病原体包括：

• 丝孢原菌（Blastomyces dermatitidis）
• 球孢子菌属（Coccidioide）
• 加蒂隐球菌（Cryptococcus gattii）
• 荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）
• 副球孢子菌属（Paracoccidioides）
• Talaromyces marneffei

▼
这些病原体是如何引起呼吸道感染的？

一旦病原体侵入呼吸道，它们会开始破坏呼吸道的上皮细胞，引起红肿、水肿、出血，有时还会产生渗出物。这些病变的发生会导致呼吸道的正常功能受损，从而出现感染的症状，如咳嗽、喉咙痛或鼻塞。

这些症状通常是机体对病原体侵袭的自然反应，旨在清除病原体并修复受损的组织。

当讨论呼吸道健康时，我们往往会专注于直接影响呼吸系统的因素，但事实上，我们的身体是一个整体，不同系统之间是相互联系的。肠道菌群就扮演了一个重要的角色。

尽管肠道和呼吸道是身体中两个不同的系统，但肠道菌群的平衡与整体健康，呼吸道健康之间存在着密切的联系。

健康的肠道菌群可以支持免疫系统的正常运作，而免疫系统的效能对于抵御呼吸道感染至关重要。后面章节，我们来了解一下呼吸道感染机制，以及肠道菌群如何影响呼吸道健康，这有助于我们更全面地理解和预防呼吸道感染。

02
呼吸道感染机制（病毒感染）

我们知道，正常人每天吸入大量空气，其中灰尘、毒物、病原体是多种疾病的高危因素。肺部拥有强大的防御系统，包括粘液、结构细胞、免疫细胞和细胞外基质，可清除或灭活病原体。

大部分呼吸道感染是由病毒引起的。因此本章节我们主要以病毒感染为例来说明，但临床上可能会存在细菌合并病毒感染的情况，这个我们在后面阐述。

常见的呼吸道病毒感染包括流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒等。

▼
病毒感染是怎么发生的？

呼吸道感染中的病毒感染的机制比较复杂，主要涉及以下几个方面：

• 病毒侵入和复制

如果说身体是一座城市，那么细胞是城市里的居民，而病毒就是入侵者。病毒通过与宿主细胞表面受体结合，相当于钥匙打开了门，跑进了居民家里，也就是细胞内，开始为非作歹。利用宿主系统表达病毒蛋白并复制病毒基因组，产生大量子代病毒颗粒。

• 宿主免疫应答

宿主会激活先天和获得性免疫应答，相当于警报响起，释放细胞因子、炎性因子，召集免疫细胞来抓捕这些入侵者。但混战之下也会带来伤害，过度炎症会损害组织。

• 病毒逃逸免疫监视

这些入侵的病毒很狡猾，会通过各种机制逃逸、抑制、甚至假扮好人来躲避追捕。

• 病毒与微生物互作

呼吸道正常微生物群会帮助维护城市的秩序，建立坚固的围墙（物理屏障），并在有需要时可以支援，刺激免疫应答。但病毒入侵后感染可破坏城墙，打破微生物群平衡，减弱它们对病毒的抵抗力。

在城市的另一边——肠道，那里的微生物是盟友，它们也可通过看不见的秘密通道——“肠-肺轴”影响，输送代谢物，从而间接帮助呼吸道抵抗入侵者。

▼
为什么说肺部和肠道之间会产生关联？

看起来这两者之间相差很远，但呼吸道和胃肠道具有相同的胚胎起源和共同结构，这表明它们的相互作用可能是多方面的。

它们之间能够相互交流，得益于以下方面：

● 共同黏膜免疫系统

这两个器官都有自己的黏膜免疫系统，它们都是抵御外来病原体入侵的第一道防线，能够对病原体作出快速反应，并在先天性和适应性免疫中发挥重要作用，由于这种共享的免疫特性，它们可以通过相似的免疫细胞和分子进行交流。

● 微生物群的影响

肠道含有丰富的微生物群，这些微生物通过其代谢产物（如短链脂肪酸）可以影响远处的器官，包括肺部。

● 免疫细胞的迁移

免疫细胞可以在身体的不同部位之间迁移。例如，肠道中的树突状细胞或其他免疫细胞可以在接触到肠道微生物后，通过血液循环迁移到肺部，并在那里调节免疫反应。

● 炎症的系统性影响

如果肠道发生炎症，它可以通过释放炎症介质到血液中而产生全身性的影响。这些炎症分子可以到达肺部，引发或加剧肺部的炎症反应。

● 共同的病理反应

肠道和肺部在感染或其他疾病状态下可能都会表现出病理反应。例如，感染呼吸道流感病毒的患者一旦出现肺损伤，往往会出现胃肠道样症状。

● 环境因素的影响

吸入的空气和摄入的食物是与外界环境直接接触的两种途径。环境因素，如烟草烟雾、污染物或饮食中的特定成分，可能会同时影响肠道和肺部的健康。

▼
肠道和肺部之间是如何产生关联的？

我们来了解一下肠-肺轴。

肠道和肺部维持着双向交流

doi：10.1016/B978-0-12-819265-8.00048-6

肠-肺轴是指肠道和肺部之间微生物和/或其代谢物和免疫调节信号的相互交换。这是一个涉及肠道和肺部之间双向对话的特定轴线，包括微生物和免疫互动。

研究表明，肠道微生物群组成的改变可导致呼吸道急性感染和慢性肺部疾病的易感性增加。相反，呼吸道菌群的改变会通过血液影响肠道菌群。

肺→肠

呼吸道由上呼吸道（UTR）和下呼吸道（LTR）组成，气道微生物群通过作用于居住的免疫细胞和调节细胞因子水平来维持肺部的稳态。肺部感染或炎症会激活局部和全身的免疫反应，产生的炎症介质，如细胞因子可能进入血液，随后影响肠道的微生物群。

在某些情况下，呼吸道的分泌物或内容物可能会被吞入肠道，携带病原体或其他物质，从而影响肠道。

肠→肺

来自肠道的细菌配体（脂多糖；LPS）和细菌代谢物（短链脂肪酸；SCFAs）进入血液，并运输到肺部，在那里它们调节免疫反应和肺部微生物。肠道的肠上皮细胞与微生物群相互作用，以刺激免疫反应。肠道来源的短链脂肪酸可以启动骨髓中的骨髓细胞，这些细胞在迁移到肺部后可能会促进抗炎环境。

肠道微生物群对病毒和肺部感染起着保护作用，部分原因是它在调节先天和适应性免疫反应中的作用。比如，生命早期使用抗生素会增加患哮喘和过敏的风险，这与抗生素治疗后胃肠道细菌数量变化从而影响呼吸道有关。

举例来说，缺乏分段丝状细菌（SFB）的小鼠比用SFB定植的小鼠对肺部炎症的易感性增加，死亡率更高。

在SFB定植后，即使在缺乏SFB的小鼠中，Th17免疫反应增加，BALF中IL-22的水平以及T细胞受体β（TCRβ）细胞和中性粒细胞的数量增加，表明肠道菌群可以调节肺部免疫反应，缓解严重的肺部感染。

在人类肠肺轴的背景下肠道和肺之间的串扰

上图用于直观地展示这些系统之间的通信和交互。该图突出了肠道和肺之间的相互作用以及它们对彼此微生物组的潜在影响。为了清晰展示，空间关系和解剖细节是简化后的。

肠道和肺都与血液循环和淋巴系统相连，通过将免疫细胞、细胞因子、趋化因子和微生物代谢物从一个器官双向转移到另一个器官，从而实现两个系统之间的串扰。

肠-肺轴内的主要影响途径

doi.org/10.1111/crj.13622

以上我们了解了肠-肺之间双向串扰的基本知识，这种复杂的相互作用揭示了肠道和肺部健康之间的深刻联系，接下来，我们来了解肠道菌群及其代谢产物在呼吸道感染中的作用，以及它们是如何影响宿主的免疫反应和疾病的临床结果。

03
肠道菌群在呼吸道感染中的作用

▼
肠道菌群与病毒感染之间的关联

胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻和腹痛，是呼吸道感染的常见伴随症状，尤其是在儿童中，肠道菌群占据了重要原因，比如大肠杆菌的异常增殖，就可能与这些症状相关。

呼吸道感染对肠道微生物群有何影响？

我们尚未完全了解呼吸道感染期间胃肠道症状的原因。它们可能是呼吸道炎症增加的直接结果，也可能源于呼吸道感染期间免疫反应的变化，导致肠道微生物组发生变化。

一些研究表明，呼吸道感染会导致肠道微生物组失调。

▸甲流病毒感染

肠道菌群多样性增加，同时下列菌群增殖较为明显：

• 变形菌门
• 大肠杆菌
• Helicobacter_hepaticus
• Clostridium_perfringens

而一些有益菌的丰度则降低：

• Desulfovibrio_C21_c20
• Lactobacillus_salivarius
• 放线菌（双歧杆菌）
• 一些产短链脂肪酸细菌，如，Lachnospira-ceae、乳酸杆菌科、双歧杆菌科、瘤胃球菌等
• 拟杆菌门/厚壁菌门比率下降

一项双向双样本孟德尔随机化研究确定：

放线菌和梭状芽胞杆菌具有潜在的预防流感感染的作用

梭状芽孢杆菌不仅可以预防流感，还可以抑制严重流感向肺炎的进展。

杆菌的大量存在可能作为识别流感感染的指标

该研究还发现，杆菌（Bacilli）的大量存在，可能作为肠道中识别流感和其他感染的指标：

• 与正常小鼠和COVID-19感染小鼠相比，H1N1流感感染小鼠中，杆菌类的葡萄球菌科显著增加。

未感染：链球菌增加→不易感染

感染后：链球菌增加→继发性链球菌肺炎

MR分析表明，链球菌与流感之间存在双向因果关系，与其他研究一致：

• 一项关于流感在家庭内传播的研究中发现，链球菌丰度增加10倍，可导致宿主对甲流和乙流的易感性分别降低 48% 和 63%。
• 多项流行病学研究也表明，流感感染后链球菌丰度增加可导致继发性链球菌肺炎。

真菌：

• COVID-19 患者粪便中白色念珠菌比例增加
• 一些患者还发现了曲霉病原体，这是一种定植在呼吸道并引起多种呼吸道症状的真菌

曲霉菌诱导的C反应蛋白水平升高与真菌诱导的降钙素水平降低之间存在相关性，从而导致临床症状。

注：目前，大多数研究关注的是流感感染后某个时间点（主要是在第 7-14 天）细菌的变化。

总体而言，甲流感染引起的肠道菌群变化主要表现为有益菌（如产丁酸菌）水平降低，而条件致病菌水平升高。

▸呼吸道合胞病毒感染

呼吸道合胞病毒是 2 岁以下儿童毛细支气管炎和肺炎的最常见病因。它占小儿下呼吸道感染的 80% 以上。这种病原体也是老年人呼吸道疾病的重要原因。呼吸道合胞病毒会诱发季节性暴发。

在小鼠模型中，呼吸道合胞病毒在感染后第 7 天导致肠道微生物群多样性（但不是丰度和 α 多样性）的显着改变，拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。拟杆菌门增加主要是由于拟杆菌科和S24-7增加，而厚壁菌门丰度减少主要与其中的Lachnospiraceae和Lactobacillaceae科的减少有关。

呼吸道感染下的肠道菌群变化

doi.org/10.1371/journal.pone.0262057

病毒性呼吸道感染期间如何引起肠道菌群失调？

主要原因有两个，一是食物摄入减少，二是细胞因子的刺激。I型和II型干扰素是免疫细胞为抵抗病原体而分泌的主要炎症因子，在流感期间可能会严重破坏肠道微生物群。TNF-α分泌过多是食欲不振的病程之一。

肠道菌群的变化会如何影响病毒的易感性？

甲流感染诱导的肠道菌群失调不仅导致肠道细菌过度生长，还为原本存在于呼吸道中的细菌创造了有利条件，最终削弱了对肺部病原体入侵的防御阈值。

甲流感染条件下小鼠的肠道菌群失调损害了它们对肺炎链球菌感染的抵抗力，最终增加了肺部细菌复发的发生率。这些研究表明，肠道菌群和甲流感染相互影响，并显著影响甲流感染后的疾病发展和预后。

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微生物代谢物在病毒感染中的角色

肠道菌群产生的代谢产物可以引起对宿主急性免疫激活的反应，从而影响宿主对疾病的易感性和抵抗力。

肠系膜淋巴系统在肺和肠道之间提供了一条直接的高速公路，完整的细菌、其碎片或其代谢物可以通过这条高速公路传播。这里介绍两种代谢物，去氨基酪氨酸和短链脂肪酸，主要是后者。

去氨基酪氨酸（DAT）

去氨基酪氨酸是一种肠道代谢物，可通过提高I型干扰素（IFN）的水平来增强人体对流感病毒的抵抗力，从而降低流感感染小鼠的体重减轻和死亡率。

短链脂肪酸（SCFA）

短链脂肪酸，主要由细菌代谢膳食纤维时产生，特别是在高纤维饮食的情况下。乙酸、丙酸、丁酸约占所有短链脂肪酸的 95% ，其比例可能因年龄、饮食和特定疾病的存在而异。

短链脂肪酸：能量供给

大部分的短链脂肪酸会被结肠细胞用作能量，或者被肠道上皮细胞用来调节肠道内的免疫功能。剩下的短链脂肪酸会通过血液运输到身体其他部位，比如肝脏。如果有没有被代谢的短链脂肪酸，则会重新分布到其他组织中。

肠道中的短链脂肪酸如何与肺部发生关联，从而增强抗病毒免疫力？

短链脂肪酸，在肺部作为常驻抗原呈递细胞上的信号分子起作用，以减弱炎症和过敏反应，也可以帮助减轻哮喘的症状。

肠道菌群代谢产物短链脂肪酸，被肠道粘膜吸收并附着在肺道中的免疫细胞受体上，从而通过调节粘膜免疫来增强肺部的抗病毒反应。

短链脂肪酸要么通过循环直接迁移到肺组织并调节肺免疫，要么促进免疫细胞的分化和活化以产生细胞因子和IgA。在肺部，IgA促进病原体的清除，Treg细胞减少肺部炎症和损伤，某些细胞因子（如TNF-α、IL-4等）改变免疫环境。

doi：10.3389/fimmu.2022.954339

短链脂肪酸：抑制促炎因子来抗炎

短链脂肪酸通过激活先天免疫中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞来调节促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-12 和 IL-10）的形成。它们还通过抑制 B 细胞中的 NF-κB 并促进胸腺外调节性 T 细胞的产生，增强了CD8+ T细胞的功能，来促进抗炎环境的形成，从而限制炎症过程。

注：CD8+ T细胞显示出杀死病毒感染细胞的能力增强。

短链脂肪酸：激活炎症小体来抗炎

短链脂肪酸参与G蛋白偶联受体（GPR40-43）的激活，这是消退炎症反应所必需的。

短链脂肪酸通过炎症小体复合物调节免疫应答。短链脂肪酸配体 GPR109A 和 GPR43 以及信号蛋白激活 LRR、NACHT 和 PYD 结构域蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体激活，从而支持细胞修复机制。

短链脂肪酸：调节干扰素产生

越来越多的证据表明肠道营养不良会影响肺部的免疫反应，肺部感染可导致炎症细胞浸润以及肠道 IFN-γ 和IL-17 水平升高。

短链脂肪酸可以增加干扰素的产生，干扰素有什么用呢？它的产生增加，可以增强机体预防呼吸道病毒感染和清除病毒的能力，从而减少病毒引起的哮喘发作。

• 乙酸盐可以增加肺泡巨噬细胞 (AM) 中 IFN-β 的产生。
• 乙酸盐与 GPR43 的结合增强了 MAVS 聚集，下游TBK1)/IRF3 的激活导致 IFN-I 的产生。
• 乙酸盐可以通过调节RIG-I的表达来降低呼吸道合胞病毒感染的严重程度和病毒载量。

doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942

短链脂肪酸：加强屏障防入侵

短链脂肪酸有助于加强肺部和其他呼吸道组织的屏障功能，这可以防止病原体侵入引起的感染。

短链脂肪酸还可以调节粘液产生、IgA分泌和抗菌肽的表达，强化物理屏障，维持粘膜免疫平衡。

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免疫系统

我们知道，微生物组调节宿主免疫应答，健康的微生物组对免疫稳态至关重要。 微生物组-免疫细胞相互作用非常复杂。

肠道感染可以增加肺部感染的风险，反之亦然。例如，流感病毒感染可以影响肠道的微生物群，从而影响肠道免疫反应，并可能增加细菌性肺炎的风险。

人类的免疫系统进化为包含先天性和适应性系统，可以保护和防御潜在的病原体。

病毒对微生物组-先天免疫相互作用的影响

简而言之，微生物组组成与保护性和有害免疫反应有关。 微生物组的失调可诱发异常免疫应答，这与肠道内和肠外部位对慢性疾病和感染的易感性增加有关。

肠道菌群失调由I型干扰素驱动

研究流感和鼠伤寒沙门氏菌血清型感染的研究发现，流感诱导的干扰素(IFN) 产生导致肠道微生物组失调，并导致鼠伤寒沙门氏菌的生长。具体而言，肺部的 I 型 IFN 信号转导导致粪便微生物组中肠杆菌科的丰度增加，并增加了肠道中继发性鼠伤寒沙门氏菌感染的易感性。

这些研究表明，先前的呼吸道感染可以调节微生物组与先天免疫的相互作用，从而促进继发性细菌感染。

与甲型流感相关的肠-肺症状及其机制

doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724

病毒对先天免疫失调及感染的影响

由抗病毒反应引起的免疫失调是继发性细菌感染发展的重要因素。这里讨论该领域的主要概念，重点关注呼吸道感染期间的先天性免疫失调及其对随后的肺部细菌感染和胃肠道功能障碍的影响。

上皮细胞是许多呼吸道病毒的主要靶标，与定植在气道粘膜表面的细菌密切相互作用。病原体通过模式识别受体（PRR）进行检测，导致分泌介质的产生，以直接攻击病原体或将免疫细胞募集到感染部位。

机制研究表明，呼吸道感染以三种主要方式改变上皮免疫防御机制以促进细菌感染：

i) 破坏屏障完整性，与病毒病原体的直接相互作用会损害上皮完整性以促进细菌感染，病毒诱导的免疫信号转导也会损害屏障完整性。

ii) 促进细菌粘附

iii) 免疫信号失调，其中一种成分通常会影响另一种成分。

流感病毒感染后，CCR9+ CD4+ T细胞（源自肺部的效应细胞）被募集到小肠，在那里它们分泌干扰素-γ（IFN-γ），这导致肠道菌群失衡，促进小肠中的Th17细胞极化。最终，这会导致IL-17 A分泌，介导免疫损伤。

因此，流感病毒感染所引起的上述机制改变，对宿主的免疫防御产生了显著影响，增加了继发性细菌感染的风险。

IFN在抗病毒反应中的双刃剑作用

在呼吸道感染期间，上皮细胞是 I 型和 III 型 IFN 的主要产生者，IFN 是抗病毒反应的关键组成部分。所以这个IFN 分泌适度至关重要，IFN 信号转导的不当幅度和/或时间会损害感染控制。

研究表明，IFN 促进上皮细胞凋亡，并且在合并感染期间是有害的，因为一些研究表明，气道上皮细胞中 I 型和 III 型 IFN 的信号转导会减少上皮细胞增殖，降低屏障完整性，并延迟上皮重塑，导致对继发性细菌感染的易感性增加。

免疫反应与继发性细菌感染的易感性增加

TNF和TRAIL通路促进先前病毒感染期间的上皮损伤，增加对继发性细菌感染的易感性。病毒诱导的免疫反应驱动了细菌粘附的增加。流感感染导致TGF-β信号转导增加链球菌粘附。AMP分泌减少和营养免疫改变也促进细菌感染。

流感感染抑制金黄色葡萄球菌感染时炎性细胞因子的产生。呼吸道合胞病毒感染导致铁分泌增加，并促进铜绿假单胞菌感染。细菌在病毒合并感染期间调节上皮细胞信号转导以促进感染。金黄色葡萄球菌通过损伤气道上皮中的I型IFN信号转导促进流感病毒复制。

理解这些复杂的免疫机制，可以帮助我们更好地理解身体是如何抵抗疾病，也有助于抗病毒药物、免疫调节剂的开发，来优化宿主的免疫反应。

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肠道屏障

感染病毒后，肠道屏障受损，肠道菌群易位，可能加剧感染

感染甲型流感病毒后，肠黏膜屏障功能障碍与感染的严重程度密切相关。

肠黏膜屏障由肠上皮细胞构成，分泌多种免疫因子并传递细菌抗原，在维持肠道菌群与宿主的共生关系中发挥着重要作用，并作为维持肠道菌群稳定性和生态平衡的控制开关。

流感病毒感染通过破坏肠上皮细胞中紧密连接蛋白和粘附蛋白的功能来影响肠道屏障，这些蛋白调节肠道屏障功能，阻止肠腔内大分子（如细菌和毒素）进入血液。

这些蛋白表达的降低可导致屏障功能受损，从而增加甲型流感病毒的疾病进展和危重症的发生。研究发现，小鼠感染H1N1导致肺和结肠中紧密连接蛋白的表达显著降低。这种减少导致这些器官的屏障结构受损，从而允许肠道细菌易位。随后，通过体液循环发生继发性细菌感染。

仍需进一步的研究来明确最有效的治疗策略。

04
呼吸道混合感染

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病毒-病毒混合感染

直觉上我们会认为，一个人体内有不止一种致病病毒会导致更严重的症状和后遗症，事实上真的如此吗？

部分研究：合并感染中重度疾病风险增加

一项研究确实支持了这一结论，作者观察了所有呼吸道病毒检测的儿科患者，合并感染患者中重度疾病风险增加。

对细支气管炎进行了超过 3 年的多中心评估，发现 RSV/RV 混合感染患者的住院时间更长。

部分研究：合并感染临床结果无差异

针对游客的研究没有发现病毒合并感染与出现症状或出现更严重症状的可能性之间有任何关联。

一项针对住院儿科患者的研究发现，携带多种病毒的患者入住 ICU 的风险并未增加。

部分研究：患有多种病毒感染的患者的严重程度较轻

对荷兰患有细支气管炎的儿童进行了评估，发现那些双重感染的患者在 3 个月以下的严重程度没有差异，但在 3 个月以上的患者中病情严重程度明显减轻；荷兰的另一项研究关注的是儿科患者的平均住院时间较短。

另一项研究发现，病毒合并感染的患者入住住院病房（OR 0.55）、入住 ICU（OR 0.32）、需要补充氧气（OR 0.55）或住院时间超过 3 天（OR 0.32）的可能性显著降低。

实际上病毒和病毒之间也存在相互作用。

RSV vs. 鼻病毒

鼻病毒是一种快速复制的病毒，可以干扰其他病毒的复制，而PIV（副流感病毒）是一种极其缓慢的复制病毒，其复制可能会因其他病毒的存在而中断。

鉴于 RSV 和鼻病毒感染率很高，因此在多项研究中，它们是合并感染患者中最常见的病毒。

然而，一项研究表明，当存在 RSV 时，检测到鼻病毒的几率较低，而接受 RSV 免疫预防的患者检测到鼻病毒的几率明显更高 。这表明尽管这些病毒合并感染的发生率很高，但仍然存在病毒干扰的情况。

RSV 和 流感 之间存在病毒竞争

一项研究发现，无论合并感染状态如何（例如 RSV、甲型流感和 HMPV），病毒载量始终较高，但其他研究的病毒载量根据合并感染状态（例如 PIV1 和腺病毒）而变化。

在这些病毒中，甲流在共感染患者中被检测到的可能性最小。在数学建模中，资源竞争的概念可以解释为什么繁殖速度较快的病毒会通过消耗所有资源而战胜繁殖速度较慢的病毒。在这个模型中，甲流的繁殖速度比呼吸道合胞病毒（RSV）快，因此它会使RSV的病毒载量低于检测水平。

简单来说，就病毒竞争而言，RSV感染率高时，流感感染率低，反之亦然。

从病毒-病毒合并感染的角度来看，无论儿童是否检测到一种或多种病毒，RSV 似乎最终都是感染严重程度的主要决定因素。

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病毒-细菌混合感染

病毒-细菌联合感染对疾病严重程度的评估是一个不断发展的领域，但没有研究报告病毒-细菌共同感染的严重程度降低。

合并感染与疾病严重相关

一项研究评估患有细支气管炎的儿童，除肺炎链球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌外，还使用鼻拭子鉴定了过量的病毒。这项研究回归分析中，呼吸道合胞病毒和肺炎链球菌的联合检测与严重疾病显著相关。

在一项针对急性呼吸道疾病患儿的队列研究中，细菌叠加感染与较高的疾病严重程度评分（OR = 2.12），更严重的呼吸窘迫（OR = 4.4），需要更多的呼吸支持（OR=3.4），住院时间更长。

呼吸道病毒-细菌混合感染常常导致严重的下呼吸道并发症，并导致极高的死亡率。其中，甲流与肺炎链球菌和流感嗜血杆菌合并尤为常见。

病毒和细菌双重感染及相关并发症

doi: 10.1007/s11908-020-0711-8

流感感染引起的宿主免疫系统和上皮结构的变化，使个体更容易受到肺炎球菌感染。

流感病毒与肺炎链球菌的协同作用

这些机制可能包括：

i）呼吸道上皮细胞的破坏和基底膜的暴露

ii）细菌用作受体的分子上调（特别是由于病毒神经氨酸酶活性）

以上两者都增加了细菌对呼吸道上皮细胞的粘附

iii）免疫细胞（包括中性粒细胞和巨噬细胞）的功能受损，后者受到T细胞反应期间产生的干扰素-γ释放的影响。流感损害肺泡巨噬细胞对肺部肺炎球菌的清除。

通过上述机制，甲流病毒感染会促进肺炎球菌的定植、传播和活动性疾病。

甲流病毒清除后，高度促炎状态引起的粘膜屏障损伤，是晚期流感与细菌合并感染的重要触发因素。

肺炎链球菌与流感、鼻病毒或 RSV 合并感染会增加急性中耳炎的风险。鼻咽部的肺炎链球菌定植会增加幼儿 RSV 感染的临床严重程度。

▼
病毒的出现是如何影响细菌侵袭和定植？

要引起呼吸道疾病，细菌病原体首先需要在鼻咽腔定植。

病毒-细菌合并感染破坏了黏膜免疫的许多方面，其最终结果是无法控制细菌复制。该领域很复杂，这里来了解一些重要的点：

▸病毒对细菌粘附的易感性

在病毒感染期间和病毒性疾病完全康复后，宿主呼吸道上皮的改变，导致细菌定植的易感性增加。

▸破坏上皮屏障

病毒可以在细胞内扰乱细胞过程或通过代谢耗竭或裂解来破坏受感染的细胞。细胞的破坏导致上皮层剥脱，暴露基底膜；因此，导致细菌侵入。

举例来说：

• 肺炎链球菌（S. pneumoniae）在上皮层剥脱后与纤连蛋白结合；
• 金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌(Morexella catarrhalis)在上皮层破坏后与细胞外基质蛋白结合；
• 在鼻病毒诱导的流感嗜血杆菌的细胞旁迁移中也观察到上皮完整性的丧失和细菌易位的促进。

▸粘附蛋白的上调

病毒感染的细胞可能通过改变呼吸道粘膜分泌的抗菌肽（防御素）的表达来降低先天免疫反应。在病毒感染期间，会发生级联的促炎症反应，导致上皮细胞上发现的粘附蛋白上调，从而导致病原生物的细胞入侵。例如：

• RSV 和副流感病毒上调细胞内和外膜蛋白，如：ICAM-1、P5 fimbriae、CEACAM-1、PAFr 。随着这些蛋白质的表达，一些细菌如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌能够粘附这些分子，从而导致宿主细胞的入侵。

▸病毒因子的产生

病毒成分的产生，如神经氨酸酶 (NA)、流感和副流感产生的一种糖蛋白，以及 RSV 细胞上表达的 G 蛋白，会破坏受感染细胞的完整性。这种破坏暴露了细菌受体并有助于细菌合并感染。

▸免疫系统成分功能障碍

呼吸道病毒可能通过损害中性粒细胞功能、减少氧化爆发、增强中性粒细胞凋亡等方式影响免疫系统，从而增加细菌重复感染的易感性。

病毒会使自然杀伤细胞（NK）的募集和激活无效，从而导致细菌叠加感染，这在流感和肺炎链球菌中可见。

病毒还会改变单核细胞功能，降低细胞因子的产生和活性，并阻止适当的免疫反应途径，导致细菌定植增强和死亡风险增加。

总的来说，病毒-细菌混合感染通常会导致更严重的疾病。

05
预防和治疗

★ 

未感染，先预防

如果幸运的你，此刻还没有感染上流感等呼吸道病毒，那么可以通过调理微生物群，维持一个相对比较健康的状态来预防可能的发生感染：

一、优化饮食结构，增加膳食纤维的摄入

膳食纤维是益生菌的良好营养源，增加膳食纤维的摄入，可以促进益生菌的生长。蔬菜、水果、全谷物都是良好的膳食纤维来源。可以在日常饮食中有意识地多摄入膳食纤维。同时保持适量优质蛋白质的摄入。

二、维持良好的生活习惯

• 适量运动可以减少炎症，优化肠道微环境，也会直接增加肠道短链脂肪酸的产生，发挥免疫调节作用。
• 保证充足的睡眠，帮助提升免疫力。
• 保持家庭和工作场所的环境清洁，室内定期开窗通风（通风期间做好保暖）。
• 养成良好个人卫生习惯。咳嗽或打喷嚏时遮住口鼻，注意勤洗手。
• 尽量避免习惯性触摸眼睛、鼻、口。
• 老年人、儿童、孕妇、慢性病患者等高风险人群要尽量少去人群密集的公共场所。

三、维持良好的心态

我们在前面的文章中已经知道，精神压力会导致肠道微生物群失衡。可以通过冥想、音乐等方式控制压力，维持肠道微生物的稳定。

四、定期检测肠道微生物

了解自己的肠道微生物组成，菌群是否平衡，如果本身有害菌偏多，或者多样性较低等情况下，肠道菌群构筑的整体抵抗力薄弱，那么当外来病原体入侵之后，就会给身体带来一系列问题。

在肠道菌群检测报告中，我们可以看到哪些疾病风险较高，哪些症状相关菌超标，营养指标有什么不均衡情况等，针对这些情况按照一些相关建议地调整饮食、生活方式，将原有的肠道微生物进行优化，从而提高机体免疫力，为呼吸道健康提供重要保障。这是基于微生物组进行呼吸道感染防控的重要新策略。

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已感染后的干预措施

上呼吸道感染在冬季很常见，在大多数情况下是可以恢复的，但可能会在几周内严重影响生活质量。少数人可能会发展为肺炎、脑膜炎、败血症和支气管炎等。

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当感染发生后，该怎么办？

早期鉴别诊断很重要。最好进行相关检测，判别是流感病毒、新冠病毒、支原体等哪种病原体引起的。

治疗方法则取决于感染的类型和严重程度。轻微的上呼吸道感染通常是自限性的，就是说，不需要特殊治疗。

对大多数患者而言，遵医嘱居家规范服用药物，可以配合休息和充足的水分，在病情发展到一定程度之后，能够依靠自身免疫力控制病情发展以及逐步痊愈。一般来说病情可在1-2周得到缓解。

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是否需要服用抗生素？

随着抗生素的滥用和不合理使用，抗生素耐药性的问题日渐严重。

呼吸道感染是否需要服用抗生素取决于感染的病原体类型，以下资料供参考：

病毒性感染：大多数上呼吸道感染，如普通感冒和大部分流感，是由病毒引起的。病毒性感染不需要抗生素来治疗，因为抗生素对病毒无效。对于这些病毒性感染，治疗通常包括休息、充足的水分摄入、以及可能的对症治疗（如退烧药、止咳药）等。

细菌性感染：如果呼吸道感染是由细菌引起的，如某些类型的肺炎、急性细菌性支气管炎、咽炎等，抗生素可能是必要的。

混合感染：有时，一个最初由病毒引起的感染可能会导致细菌的继发性感染。例如，流感后可能会发展成细菌性肺炎。在这种情况下，可能需要抗生素治疗。

● 流感病毒

充分休息有助于身体恢复，保持足够的水分摄入。

对症治疗，使用解热镇痛药物（如对乙酰氨基酚或布洛芬）来缓解发热、疼痛和不适。

在某些比较严重的情况下，医生可能会开特定的抗病毒药物，如奥司他韦或扎那米韦，应在医生指导下使用。

● 支原体肺炎

一线治疗药物是大环内酯类抗菌药物，包括阿奇霉素、红霉素、克拉霉素等。青霉素、头孢类抗生素对支原体肺炎治疗无效。

对于大环内酯类药物治疗无效、8岁以上儿童可以使用四环素类药物，如多西环素、米诺环素。注意，一定要在专业医生指导下用药。

● 呼吸道合胞病毒

目前国内还没有针对呼吸道合胞病毒感染者的特异抗病毒药物和治疗方法。一般使用常规抗病毒药物以及止咳化痰类药物等对症治疗即可好转，但如果出现咳嗽、呼吸急促和呼吸困难等症状应及时就医治疗。

● 腺病毒、鼻病毒、副流感病毒

这些病毒感染没有特效治疗药物，以观察病情变化和对症治疗为主。

一般来说就像普通感冒一样，只要正规的护理、对症用药、适当多喝水、多休息就可能安然度过感染阶段。

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如何服用抗生素？

▸遵医嘱，服用适合自身的抗生素

最好在医生的指导下服用抗生素。医生会根据感染的类型和严重程度开具适当的抗生素处方。

临床上，对于抗生素的选择，基于可能的致病菌、患者的过敏史、地区的耐药性模式以及患者的个人健康状况及抗生素耐药情况，综合判断，个人抗生素耐药性的问题可以参考肠道菌群检测报告，如果某些抗生素耐药指标已经较高的情况下，可以选择一些替代抗生素。

▸完整的疗程，避免滥用或不规范使用抗生素

同时，患者也应该配合医生的建议，按照规定的剂量和时间完成抗生素治疗，不要自行增加或减少剂量，不要自行服用一天就停药，以免耐药菌株的产生。

如果在服用抗生素期间出现副作用，应及时与医生联系。抗生素的正确使用对于个人和公共卫生都至关重要。

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刚刚孩子吃了退烧药，怎么体温还没降下来？

国家儿童医学中心，北京儿童医院主任医师王荃表示，“我们吃退烧药的目的不是把体温降到正常，而是增加我们孩子的舒适度，让孩子能够安全舒适地度过发热期，但是我们想要比如说今天你来了医院，吃完药我就想让体温正常孩子都好，这是不可能的，因为所有的疾病它都是有一个过程的。尤其是对于我们呼吸道病毒感染的这种疾病来说，一定是要有一个病程，通常情况下需要3-5天恢复期，不管是您吃什么样的药，都是需要有一个这样正常的病程转归。”

专家表示，咳嗽属于人体保护性反射，孩子因为咽部不舒服或者呼吸道有分泌物，通过咳嗽把它排出来，对缓解孩子病情是有好处的。

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什么时候需要去医院？

童朝晖表示，“大多数情况下，不管是病毒还是支原体，如果局限在上呼吸道，大部分可以自愈，一小部分可能会发展到肺炎。”

张文宏表示，“一般来说，支原体肺炎在家用一些对症药物就能好转，但需要注意有没有向重症的方向发展。比如，孩子用药后情况好转，就可以在家观察；如果吃了退烧药仍高烧不退，状态萎靡不愿吃东西，这种情况应尽早就医。”

成年人：如果发热持续时间超过72个小时或体温超过40℃，或频繁咳嗽以致影响正常生活，或出现胸痛、喘憋、咯血、呼吸急促或呼吸困难、精神差、频繁呕吐等症状时，要及时去医院就诊。

孩子出现超高热或持续发热超过三天、频繁咳嗽影响正常生活、精神状态不好甚至出现嗜睡、呼吸频率增快或呼吸困难、频繁呕吐、皮疹、头痛或抽搐等，应及时带孩子就医。

而对于更严重的感染，如肺炎，则可能需要医生开具的抗生素或其他相关入院治疗。

因此，在感染还未发展到严重状态时，及时加以干预，在可控制范围内帮助缓解疾病。改善肠道微生态可以降低病毒载量，增加IFN-α、IFN-γ和IL-1β的表达，减少TNF-α。

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微量营养素

doi: 10.2147/IJGM.S361001

维生素C

维生素 C 具有重要的抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性。诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林从随机对照试验中得出结论，维生素 C 可以预防和缓解感冒。

一项针对儿童上呼吸道感染的荟萃分析发现，维生素C的补充能够减少感染持续时间约1.6天。

口服维生素 C（2-8 克/天）可以减少呼吸道感染的发生率和持续时间。

英国安慰剂对照试验由 168 名志愿者组成，他们在 60 天的冬季期间随机接受安慰剂或维生素 C（每天 2 × 500 毫克）。

维生素 C 组的感冒次数较少（37次 vs.50次，p=0.05）

病毒感染的“感冒”天数更少（85次 vs.178次，p=0.03）

严重症状持续时间较短（1.8天 vs.3.1天，p=0.03）。

试验期间患过两次感冒的参与者人数显着减少（维生素 C 组为 2/84，安慰剂组为 16/84；p=0.04）

维生素D

维生素D缺乏会影响呼吸道感染的发生和哮喘的恶化。

维生素D和肠道微生物组以多种类似的方式影响呼吸道疾病中的免疫系统。它们之间可能存在一些相互作用和/或协同作用。

肠道微生物组可以改变肠道维生素D代谢，1,25(OH)2D （维生素D的活性形式）水平较高的人更有可能拥有有利的肠道微生物群，尤其是更多的产丁酸菌。

维生素D->抗病毒感染->降低哮喘发生和恶化的风险

一项涉及不同国家儿童的队列研究发现，补充维生素D 与 RV感染呈负相关。此外，患有下呼吸道感染的儿童的平均维生素 D 水平明显低于对照组。下呼吸道感染的发生率和严重程度也与维生素 D 水平相关。

维生素D可以双向调节肠道微生物群

doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942

维生素D通过多种途径影响哮喘的发生

• 维生素D可通过降低血清和肺组织的氧化能力、提高抗氧化能力、减少血清中一氧化氮的形成、降低肺中核因子κB的表达来发挥哮喘的保护作用。
• 维生素 D 减少会增加气道高反应性并促进气道重塑。
• 维生素D的减少会降低人体的抗病毒能力，使其更容易受到严重的呼吸道病毒感染，从而进一步增加哮喘和哮喘发作的风险。
• 维生素D 缺乏还会导致 Th1 型和 Th2 型细胞因子之间的平衡打破，向Th2 型细胞因子转变。
• 维生素D缺乏会增加哮喘风险，这与其调节B细胞活性和影响IgE产生的能力有关。

因此，保持足够的维生素D水平对于预防和管理哮喘以及呼吸道感染至关重要。

▼
饮 食

研究发现，摄入豆类、谷物、海鲜、坚果、水果、蔬菜、油性鱼类与机会性细菌群、内毒素生成和粪便中的炎症标志物下降相关，也与某些有益菌增加相关。

功能性食品

• 姜黄素

姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物，具有多机制作用模式。它可以抑制病毒进入细胞，包裹病毒和病毒蛋白酶。

——见效快

在呼吸道感染的研究中，姜黄素组的大多数症状，包括发烧和发冷、呼吸急促、肌痛和咳嗽，消退速度明显更快。

——在肺部疾病中的抗炎作用

姜黄素可以通过抑制 NF-κB 来减轻甲流病毒在肺部引起的炎症反应。姜黄素具有多效性，可细胞因子（如IL-6、TNF-α）、粘附分子（如 ICAM-1）和酶（如 MMP），在炎症中发挥重要作用，例如哮喘或慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化和急性肺损伤等。

——作为新型抗生素的来源

姜黄素对耐甲氧西林金黄色葡萄葡萄球菌（MRSA）、粪肠球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌具有体外抗菌活性。

姜黄素和常见抗生素对 60 种产生革兰氏阳性和革兰氏阴性生物膜的细菌（包括之前介绍的常见肺炎病原体）具有协同作用，有望有效抑制多种多重耐药细菌的发展。

• 白藜芦醇

白藜芦醇是一种天然多酚化合物，源自葡萄、红酒、桑葚、花生、浆果、坚果和其他植物来源。白藜芦醇具有抗氧化、抗癌、抗病毒和自由基清除活性。白藜芦醇的抗病毒活性可能与其对 IFN-a、IL-2 和 IL-12 的免疫调节作用有关。

用白藜芦醇后，慢性阻塞性肺病引起的肺部炎症和氧化应激有所减少。

它与β-葡聚糖的组合提高了白藜芦醇的稳定性。含有白藜芦醇和羧甲基-β-葡聚糖的溶液可以减轻患有普通感冒的婴儿的一些呼吸道症状。

• 槲皮素

槲皮素有抗炎、抗氧化和免疫调节特性。

槲皮素可以从一些水果和蔬菜中获得，如浆果、芦笋，红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。

一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示，补充每天1000毫克的槲皮素持续12周，显著增加了血浆槲皮素水平，每天摄入 1000 毫克槲皮素的受试者的上呼吸道感染患病天数和严重程度减少了三分之一。

• 大蒜中的大蒜素和二烯丙基三硫化物 (DATS)

大蒜可以通过抑制促炎细胞因子并通过调节免疫细胞来调节瘦素表达，从而发挥针对 COVID-19 的治疗作用，大蒜对 SARS-CoV 和其他几种病毒，如单纯疱疹病毒（HSV-1 型和 2 型）、乙型流感和 HIV等具有抗病毒特性。

• 从褐藻中提取的褐藻糖胶（硫酸化多糖）

海藻的代谢物是预防儿童流感感染的潜在药物。来自褐藻的岩藻糖胶通过结合并阻断甲型流感病毒中的神经氨酸酶活性，从而抑制病毒的释放。

• 卡拉胶（Carrageenan）

在感染普通感冒病毒的儿童中，通过鼻腔喷雾剂直接施用卡拉胶可减轻感冒症状。

• 硫酸半乳聚糖化合物

硫酸化半乳聚糖的来源是红藻，通过用水提取，然后用乙醇沉淀多糖，从藻类中分离半乳聚糖。硫酸化半乳聚糖作为儿童抗菌剂和抗病毒剂也具有重要用途。

• 从胡椒中提取的胡椒碱

胡椒碱抑制 IL-6 和 MMP-13 以减少 PGE。胡椒碱促进吞噬细胞的活性以支持免疫，具有抗炎和抗病毒特性。

• 肉桂醛

肉桂醛是一种具有潜在抗炎活性的生物活性化合物，可用于减轻 SARS-Cov-2 引起的肺部过度炎症。通过抑制 NF-B、内毒素介导的炎症小体（例如 NLRP3、TLR4 和 NOD）来抑制 TNF 诱导的炎症。

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益生菌

益生菌对病原微生物的保护作用主要基于三个生物过程：

i）抗菌活性

ii）支持上皮屏障特性

iii）免疫调节

益生菌调节粘膜免疫功能，特别是通过影响诱导部位（如Peyer斑块和肠系膜淋巴结）的树突状细胞极化。这些树突状细胞反过来影响T细胞和B细胞的反应。一旦这些T细胞和B细胞进入循环系统，它们就会迁移到肠外部位，例如呼吸道。

各种研究表明，益生菌可以有效降低肺部的病毒滴度并抑制多种呼吸道病毒的复制，包括流感病毒和呼吸道合胞病毒。

下列益生菌显示出鼻病毒诱发疾病的潜在减少：

• 鼠李糖乳杆菌 GG
• 鼠李糖乳杆菌 Lc705
• 短双歧杆菌 99
• 乳双歧杆菌 BB-12
• 乳双歧杆菌 Bl-04
• 短利维乳杆菌 KB290
• 嗜酸乳杆菌
• 詹氏丙酸杆菌 JS

植物乳杆菌 CECT 7315/7316，具有免疫刺激特性，可以提高老年人流感疫苗的有效性。

长双歧杆菌BB 536菌株作为佐剂来增强对流感疫苗的免疫反应，这导致老年人接种时抗体滴度和细胞介导的免疫增强。

动物乳芽孢杆菌亚种BB-12和副干酪乳杆菌亚种副干酪乳杆菌431的2种益生菌菌株的免疫益处的评估表明，与安慰剂组相比，两个益生菌组的特异性IgG增加明显更多。

注：IgG抗感染防御，中和病原体，促进吞噬作用，激活补体系统，增强抗体对病原体的清除作用。

口服短双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和乳双歧杆菌可以诱导抗原特异性反应，从而有助于以抑制过敏反应。同样，粪肠球菌FK-23 可以通过减少Th 17反应来抑制过敏性气道炎症。

总的来说，益生菌可以帮助加强肠道和呼吸道的免疫功能，减少病毒感染的风险，并缓解症状的严重程度。

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益生元

自史前时代以来，人们就开始食用发酵食品（例如黄油、奶酪、酸奶、牛奶、扁豆、肉、鱼和酸面包）。发酵食品的好处在古代文献中已经提到。

发酵食品，例如：

• 酸菜
• 豆腐
• 酥油
• 豆豉
• 味噌
• 泡菜

饮料，例如：

• 开菲尔（发酵牛奶）
• kaanji（加香料的发酵胡萝卜饮料）
• 康普茶（发酵茶）
• toddy（发酵棕榈花蜜）
• koji（红薯、大米或大麦的发酵饮料）
• 酒（高粱发酵）

多酚，如花青素、类黄酮和黄烷酮，通过促进有益细菌的生长和调节肠道细菌的多样性来充当益生元。地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为呼吸道感染预防/治疗剂的潜在用途，基于其抗氧化和抗炎作用。

表没食子儿茶素 （EGCG） 显示出抗病毒活性，包括抑制 SARS-COV-2。EGCG（一种在绿茶中发现的化合物）、绿茶提取物和泡菜（韩国发酵食品）已被发现在抑制 SARS-CoV-2 方面具有潜在益处。这是通过抑制主要蛋白酶（MPro，也称为 3C 样蛋白酶）来实现的，这对病毒的生命周期至关重要。

此外，这些物质通过抑制促氧化酶提供线粒体保护，激活称为NrF2的细胞保护性转录因子通路，并下调 ACE2 和TMPRSS2。通过减少氧化应激和细胞因子风暴，它们可以降低 COVID-19 患者患肺纤维化、血栓形成和败血症的风险。

发酵蔬菜和芸苔科蔬菜含有萝卜硫素，可激活 NrF2 途径，因此已显示出病毒保护和对早期氧化应激的保护作用，因此可以帮助减轻 COVID-19 的严重程度。

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合生元

合生元是添加到可发酵食品中的活微生物的组合，可以对健康产生协同作用。

由植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、乳杆菌和益生元纤维菊粉和低聚果糖组成的合生元制剂，已被证明可以消耗与代谢综合征和几种心血管危险因素相关的胰岛素抵抗标志物。

为了进一步研究微生物组调节作为 COVID-19 治疗策略的潜力，利用新型共生配方 （SIM01） 进行了一项临床研究。该配方含有双歧杆菌菌株、低聚半乳糖、低聚木糖和抗性糊精，用于住院的 COVID-19 患者。结果显示炎症标志物显着减少，针对 SARS-CoV-2 的抗体形成得到改善，鼻咽病毒载量降低。

此外，共生配方可有效恢复这些患者的肠道菌群失调，表明微生物组靶向疗法在治疗 COVID-19 方面的潜力。因此，合生元等功能性食品的创新和开发可以为呼吸道感染患者的健康促进和健康提供有益的方法。

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粪菌移植（FMT）

FMT刺激肠道会激活肺部免疫反应，肠道和上呼吸道微生物组恢复可以通过增强初级肺泡巨噬细胞功能的机制，重新建立针对细菌和病毒感染的肺部免疫防御。FMT 可以恢复针对多重耐药细菌院内感染的保护能力。

FMT可能成为治疗肺部疾病的一种潜在策略，尤其是针对那些与肠道微生物组失衡相关的疾病。

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中草药

中药在临床应用已有一千多年的历史，最近研究表明，中药在减轻甲流患者肺部炎症、改善临床症状、缩短治疗时间、促进康复等方面具有功效。

感染肺部后，甲流病毒可以改变肠道微生物群的组成和代谢，导致肠粘膜屏障受损、免疫功能受损和炎症因子水平升高。尽管如此，中药干预具有调节肠道微生物群、恢复体内平衡、保持肠粘膜屏障完整性、增强免疫功能和调节炎症反应的潜力。

doi: 10.1186/s12985-023-02228-3.

宣肺败毒汤调节肠道微生物群多样性，并与拟杆菌、志贺氏菌、Eubacterium nodatum、Turicibacter、Clostridium sensu stricto 1 的变化呈正相关，而这些变化与 TNF-α 水平相关。

升麻素苷（Prim-O-glucosylcimifugin，POG）是中药防风的提取物，可以通过上调紧密连接蛋白Occludin、Claudin-3和ZO-1的表达水平来调节肠道菌群结构并修复肠道免疫屏障。

999 小儿感冒颗粒可以缓解H1N1感染小鼠的体重减轻，降低IL-6和IL-1β等炎性细胞因子的水平。降低肺指数和病理损伤，通过维持结肠杯状细胞的数量来保护肠道屏障，降低结肠组织中IL-17 A的表达。

大黄中蒽醌类成分不仅增加了大鼠肠道中一些益生菌和产短链脂肪酸菌的丰度，而且通过上调ZO-1和闭塞素的表达水平来增强肠道屏障功能，从而抑制炎症。

其他中药对菌群及免疫的影响

doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724

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良好的生活方式

我们需要维持一定的运动量，来保持良好的免疫力和身体状态，但凡事过犹不及，需把握一个度：“微微出汗”。

冬季增大运动量，发场大汗就可以提高免疫力？

刘清泉表示，从中医的角度来讲，过分出汗会伤人的阳气。冬季运动身上微微发热，微微出汗就可以。大汗淋漓地运动也没问题，但不用天天如此。

其他帮助孩子缓解不适的简单方式：

揉迎香穴

迎香穴位于人体面部鼻唇沟中，鼻翼外缘中点旁，用食指罗纹面置于迎香穴，做旋转揉搓。揉迎香有通经活络、通利鼻窍的作用。

清天河水

清天河水，自下而上推左手，有退热、镇静、安眠的作用，对于孩子发烧、心烦、口渴等有很好的疗效。

清肺经

用拇指螺纹面，从无名指的指尖向指根方向直推，针对扁桃体炎有较好的效果。

推揉足三里

在外膝眼下三寸胫骨前脊外开一横指处。推揉足三里可调理脾胃，增强抗病能力。

清大肠经

肺与大肠相表里，肺热，大肠也会有热。大肠经位于食指桡侧缘，由食指指尖至虎口，成一直线处。可以帮助清热解毒、调理胃肠。

“肺与大肠相表里”是中医的一个概念，指两个脏腑之间存在着密切的生理联系，相互影响和制约。肺主宣发和下行，掌管呼吸，而大肠主传导，负责排泄。肺的清肃功能与大肠的泄下功能相互协调，保证了人体的正常气机运行。

现代医学研究中，“肠-肺轴”也认为肠道和肺部之间存在的相互沟通机制，包括免疫系统、内分泌系统、神经系统等，与中医的“肺与大肠相表里”概念有着相似之处，例如肠道菌群通过代谢产物如短链脂肪酸等可以影响远处的肺部免疫反应。

需要重视病后康复阶段，在用各种方式调理肠道菌群的同时，可以配合以上小儿推拿，扶正驱邪，增强免疫力。

06
结 语

肠道菌群失调不仅调节胃肠道的免疫反应，还影响肺和呼吸道等远端器官。肠道微生物通过产生代谢产物、调节免疫反应以及与宿主细胞相互作用，可以影响呼吸道的病原体防御和炎症反应。肠道菌群失调可能削弱宿主的免疫反应，使个体更容易受到呼吸道感染的侵袭。

肠道微生物群与呼吸道健康之间的相互作用是一个多层次、多维度的领域。肠道菌群作为肠道健康的关键因素，其在“肠-肺轴”中的作用为“肺与大肠相表里”这一古老的中医理论提供了新的科学依据。

监测肠道菌群组成，准确改善肠道，可以降低呼吸道疾病的易感性，远离病原体的困扰。当感染发生时，第一时间进行饮食等相关调整，逐步优化肠道菌群健康，可帮助恢复，减少复发风险。

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