药物递送技术使许多药物产品的开发成为可能，通过增强治疗药物对其目标部位的递送，最大限度地减少目标外积累，从而促进患者依从性，改善患者的健康。随着治疗方式从小分子扩展到包括核酸、肽、蛋白质，抗体和活细胞，药物递送技术也被调整以应对出现新的挑战（图1）。
图1. 治疗分子和递送技术的分类
药物递送技术的发展可以用不同的方式来描述，例如，治疗的类别和递送模式。图2为通过使用FDA批准的产品引入的新技术来回顾了药物递送系统的里程碑式的发展史。
图3. FDA批准的可注射长效PLGA制剂发展史
1990年第一种聚乙二醇化(PEG)蛋白质Adagen®的问世标志着聚乙二醇基化药物的新纪元，图4显示了FDA批准的聚乙二醇化蛋白药物的发展史。在过去的30年里，已经开发了大约20种聚乙二醇化蛋白药物配方。聚乙二醇化是一种将聚乙二醇附着到蛋白质分子上的过程，从而减少网状内皮细胞的摄取和蛋白质降解，增加了蛋白质在血液中循环的时间，免疫原性反应也大大降低。聚乙二醇化还通过减少与靶部位的结合来降低蛋白质药物的生物活性，但循环时间越长，治疗效果就越好。聚乙二醇化技术的意义不仅仅在于增加修饰蛋白质的循环时间，从1995年的Doxil®(聚乙二醇化脂质体递送阿霉素)批准开始，它在脂质体制剂中的应用是其他重要制剂的开端。含有聚乙二醇化脂质的脂质纳米粒在2018年成功地传递了寡核苷酸，例如Onpattro®(聚乙二醇化脂质纳米粒中的siRNA)。聚乙二醇化的脂质纳米粒还被快速开发基于mRNA的新冠肺炎疫苗，例如Comiranty®(新冠肺炎疫苗，Pfizer/BioNTech)于2021年8月获得FDA的全面批准。聚乙二醇化也被用于修饰小分子。2014年批准的Movantik®是一种聚乙二醇化的α-naloxol的衍生物，可以减少血脑屏障的转运，以防止中枢神经系统的副作用。
图4. FDA批准的聚乙二醇化蛋白药物发展史
2000年着美国政府发起了国家纳米技术倡议，世界其他国家也很快效仿了这一倡议。它在药物发现和传递领域的应用被称为纳米医学。从一开始，纳米医学领域几乎完全集中在肿瘤靶向药物递送上。Mylotarg®、Doxil®和Abraxane®(2005年批准的白蛋白-紫杉醇复合物)已成为纳米药物的代言人。Doxil®和Abraxane®的批准主要是基于减少副作用，而不是基于药物的卓越疗效。纳米医学研究的另一个关键改进是操纵脂质分子结构，以更有效地逃离内体。成果之一是使用脂质制剂用于传递siRNA的Onpattro®的获批。Onpattro含有一种可电离的阳离子脂质，它针对RNA封装和细胞内传递进行了优化，以及含有PEG的脂质，可以调节纳米颗粒的大小。尽管纳米医学领域在开发肿瘤靶向给药系统方面进展缓慢，但在此期间开发的技术是目前新冠肺炎的mRNA疫苗超高速发展的根本原因。从公布SARS-CoV-2基因序列到启动mRNA疫苗的临床试验，仅用了两个月的时间，以便在2020年便交付新冠肺炎疫苗(图5)。图6总结了数十年来纳米医学研究对新冠肺炎mRNA疫苗的贡献。
图5.新冠肺炎mRNA疫苗的研发时间表
图6. 纳米医学在新冠肺炎疫苗快速发展中的贡献
近年来，外泌体已经成为一种新型的药物递送的载体引起了人们的关注，其可以用来递送核酸、蛋白质和小分子药物等。作为运送载体，外泌体将其有效载荷运送到靶细胞或组织，并减少MPS介导的清除。此外，siRNA可以通过外泌体通过血脑屏障传递到中枢神经系统（图7）。到目前为止，已经使用外泌体递送药物治疗几种潜在的疾病，如不同类型的癌症、心血管疾病、帕金森氏症和阿尔茨海默病，以及其他神经退行性疾病。
图7. 外泌体作为一种新型的药物递送载体的优势
参考文献
1.Evolution of drug delivery systems: From 1950 to 2020 and beyond.
2.The evolution of commercial drug delivery technologies.
3.Exosome-based delivery of natural products in cancer therapy.
4.Exosome: a significant nano-scale drug delivery carrier.
