中国糖原累积性肌病诊治指南

糖原累积病(glycogen storage disease，GSD)是一组遗传性糖原代谢异常性疾病，肝脏和肌肉最易受累。根据酶缺陷或转运体的不同可分为十几个类型。GSD I型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症)和VI型(肝磷酸化酶缺乏症)不累及肌肉；其他类型均可有肌肉受累，包括：II型(酸性麦芽糖酶缺乏症)、III型(脱支酶缺乏症)、IV型(分支酶缺乏症)、V型(肌磷酸化酶缺乏症)、VII型(肌磷酸果糖激酶缺乏症)、VIII型(磷酸化酶b激酶缺乏症)、IX型(磷酸甘油酸激酶缺乏症)、Ⅹ型(磷酸甘油酸变位酶缺乏症)、XI型(肌乳酸脱氢酶缺乏)、XII型(醛缩酶A缺乏症)、XIII型(β-烯醇化酶缺乏症)。

GSD的骨骼肌受累在临床上常表现为两组症状：一组是运动相关症状，表现为运动不耐受，运动相关的肌痛、肌痉挛、反复发作运动诱发的急性肌球蛋白尿/横纹肌溶解，常见于V、VII-XIII型GSD；另一组是持续的进行性肌无力，常见于II、III、IV型GSD。在累及肌肉的GSD中，以II型、III型、V型病例较多，国内文献报道多为II型和III型病例，IV型和V型仅有个例报道。VII-XIII型的临床表现与V型相似，国内罕有报道，鉴别主要依据酶活性检测和相关基因检测。

GSD II型又称酸性麦芽糖酶缺乏症(acid maltase deficiency，acid α-glucosidase deficiency)，也称为蓬佩病(Pompe disease)。

蓬佩病是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体17q25.3上的溶酶体酸性α-1, 4-葡萄糖苷酶(acid α-1, 4-glucosidase，GAA)基因突变，所编码的GAA活性降低或缺失，导致糖原不能在溶酶体内分解为麦芽糖和葡萄糖，溶酶体内糖原储积，多组织器官损害，以心、肝、骨骼肌损害为著。

一、临床表现

蓬佩病是肌病型GSD中比较常见的类型，发病率约为1/40000-1/50000活婴。国内已有数十例报道。鉴于发病年龄不同，疾病累及的组织范围和严重程度存在差异，经典分型可分为婴儿型、儿童型和成人型，目前常用分型为婴儿型和晚发型(包括儿童型和成人型)。

婴儿型：出生后6个月内发病，表现为喂养困难，肌张力低下，肢体活动少，运动发育迟缓，呼吸困难，充血性心力衰竭，心律失常，肝肿大，肝功能异常，多数在1岁以内死于呼吸衰竭和心脏衰竭。少数患儿病情进展较慢，心肌受累较轻，常伴有舌体肥大、骨量减少和骨质疏松，生存期可超过1年，也有存活至10岁的病例，被称为非经典婴儿型。

儿童型：低龄儿童发病，表现为对称性四肢近端无力，可有小腿肥大、舌肌肥大，心肌受累相对较轻，幼儿发病者通常病情进展快且严重，多在3-24岁死于呼吸衰竭。

成人型：10-60岁均可发病，多在青年期发病。起病隐袭，早期乏力和易疲劳症状常被忽视，逐渐出现四肢近端和躯干肌为主的无力，运动能力下降，少数伴有运动相关的肌肉痉挛和肌痛，个别伴有球部肌群无力，对称或非对称性眼睑下垂，眼外肌活动多不受累。随着疾病进展，部分患者出现活动时心慌气短，睡眠中憋气，仰卧时症状更为明显，监测可发现睡眠低通气和低氧血症。疾病后期几乎所有患者均有呼吸困难、通气功能下降和低氧血症，可伴有肺动脉高压，易合并呼吸道感染、肺不张，严重的患者可出现呼吸功能衰竭，需要辅助机械通气支持。

值得注意的是有些青少年患者，可能因急性呼吸困难或呼吸功能衰竭而首诊于呼吸科，或因脊柱侧弯和胸廓畸形而首诊于骨科，检查发现患者体形消瘦，仰卧起坐和搬移重物困难，四肢肌力相对较好。

少数蓬佩病患者存在基底动脉动脉瘤或动脉扩张、脑室内出血、脑内多发微小出血灶、脑梗死、一过性脑缺血发作。部分患者有不同程度的心肌病、心律失常等，个别患者肝损害明显，可有肝硬化。

二、实验室检查

1. 血清肌酸激酶(creatine kinase)：多数肌酸激酶轻度或中度升高，少数成年患者(约5％)正常。

2. 肌电图：肌源性损害，可有纤颤电位、复合性重复放电(CRDs)及肌强直放电。

3. 肌肉活体组织检查(简称活检)：苏木素-伊红(HE)和改良高莫瑞(MGT)染色显示部分肌纤维的胞质呈颗粒-空泡样改变。过碘酸-雪夫(PAS)染色显示肌纤维及空泡深着色，并可被淀粉酶消化。酸性磷酸酶(ACP)染色显示肌纤维内酶活性明显增强，多发阳性颗粒或斑块。其他病理改变可见肌纤维大小不等，少数肌纤维的肌核内移、个别肌纤维坏死。不同部位取材的肌肉病变程度存在差异，少数标本无明显颗粒-空泡改变，但ACP染色仍可见到肌纤维胞质内粗大阳性颗粒明显增多。电镜下观察可见肌纤维胞质内有程度不同的糖原颗粒增多，或游离的颗粒聚集形成糖原湖，或被膜包裹形成糖原囊、自噬空泡，肌原纤维变性，少数伴有线粒体增多。

4. 酶活性检测：GAA酶活性检测具有疾病诊断价值，并且GAA酶活性减低程度与发病年龄和病情严重程度有一定相关性。目前多采用干血滤纸片法(DBS)和白细胞法测定GAA活性，也可以采用皮肤成纤维细胞培养检测成纤维细胞GAA酶活性。蓬佩病不同类型患者的GAA酶活性存在差异，婴儿型患者GAA酶活性多低于正常的1％或完全缺失，晚发型患者GAA酶活性处于3％-30％。GAA酶活性测定可用于高危人群的筛查，有助于症状前诊断和新生儿筛查，但值得注意的是，个别GAA基因多态性c.1726G＞A(p.G576S)和c.2065G>A(p.E689K)，可能会导致非致病性的GAA活性明显降低，即假性缺陷。

5. GAA基因检测：GAA基因全长约28kb，包含20个外显子，迄今已有300多种致病性突变报道，基因突变具有种族差异，某些基因型与表型存在一定相关性。

6. 其他组织器官检查：超声心动和心电图检查可以发现心肌受累和肺动脉高压。肺功能检测、血气分析、睡眠呼吸功能监测可以发现呼吸肌受累，有些患者的立位通气量和血氧尚正常时，夜间睡眠呼吸监测已显示低通气和低氧血症。超声检查可以发现肝脾肿大。X射线检查可以发现脊柱畸形和关节畸形。

三、诊断依据

1. 临床特点：新生儿表现为软婴儿；儿童和成人表现为渐进性对称性四肢近端肌肉无力萎缩，常有躯干肌受累、呼吸肌力弱，容易发生呼吸衰竭，可伴有肺动脉高压、心肌损害、心脏扩大、心力衰竭、肝脾肿大。

2. 血清肌酸激酶持续性轻-中度升高，少数正常。

3. 肌电图提示肌源性损害，可有纤颤电位、CRDs和肌强直放电。

4. GAA酶活性明显减低，如果GAA酶活性在正常值的10％以下可以支持蓬佩病的诊断；如果在正常值的10％以上，则需要结合临床、病理和GAA基因检查，进行综合评价和诊断。

5. 肌肉活检：肌纤维颗粒-空泡样改变，糖原增多且可被淀粉酶消化，ACP酶活性明显增强。少数肌肉活检标本无典型病理改变，因此，肌肉活检病理结果阴性并不能作为排除蓬佩病的标准。

6. GAA基因检测可发现致病性基因突变。

GSD II型的具体诊断流程详见图1。

四、鉴别诊断

1. 婴儿型需与其他表现为松软婴儿的神经肌肉病相鉴别，如：脊肌萎缩症I型和II型、先天性肌病、先天性肌营养不良等。

2. 儿童和成人型则需要与慢性肌病相鉴别，尤其需要与容易累及呼吸肌或心肌的肌病相鉴别，如：肌营养不良、肌原纤维肌病。

3. 少数患者忽视肌无力现象而以脊柱侧弯就诊，全面的肌力检查、血清肌酸激酶升高和肌电图提示肌源性损害可以帮助鉴别先天性脊柱侧弯，并慎重考虑脊柱矫形手术的指征。

4. 线粒体肌病和脂质沉积性肌病：与蓬佩病相比，肢带型线粒体肌病患者的肌肉萎缩和呼吸肌无力程度相比较轻；多无肝脾增大；而血乳酸增高和运动试验后乳酸水平明显升高；肌肉病理显示破碎红纤维(ragged red fiber，RRF)和细胞色素C氧化酶(cytochrome C oxidase，COX)阴性肌纤维。脂质沉积病多以运动不耐受和波动性肌无力为主，肌肉病理显示肌纤维内大量油红“O”(oil red“O”)阳性的脂滴。

5. 其他GSD：与蓬佩病相比，其他类型的GSD的肌肉无力和萎缩程度较轻，很少出现呼吸困难和呼吸衰竭。可通过有无低血糖发作、乳酸运动试验异常、胰高血糖素和肾上腺素试验进行鉴别诊断。

6. Danon病：属于溶酶体病，呈性连锁隐性遗传，在肌肉病理上与蓬佩病有相似之处，但临床上多以心肌病表现为主，骨骼肌受累程度轻，无明显呼吸肌无力；肌肉病理上以肌纤维内自噬空泡为主要改变，非特异性酯酶(non-specific esterase，NSE)、ACP染色和电镜检查有助于鉴别，GAA酶活性测定和相关基因检测可以帮助鉴别诊断。

五、治疗

1. 酶替代治疗：α-重组阿葡糖苷酶(Lumizyme，rhGAA)应用于蓬佩病的临床治疗，可以不同程度地改善心肌和骨骼肌功能，同时改善呼吸功能，延长患者的生存期。目前国内尚无此药。

2. 呼吸支持治疗：应当尽早对患者进行肺功能评估，必要时进行不同体位的肺功能评估或夜间睡眠呼吸监测，如果发现仰卧位低潮气量和低氧血症，建议酌情给予间断或持续使用连续气道正压通气(cPAP)或双相气道正压通气(BiPAP)治疗。对于急性重度呼吸功能衰竭的患者，需要给予机械通气，积极控制呼吸道感染等诱发加重的病因，患者症状可以得到部分缓解。

3. 其他对症和支持治疗：包括心力衰竭纠正治疗；必要时行吞咽功能评估和鼻饲；低碳水化合物、高蛋白饮食；鼓励患者进行力所能及的适当运动，但应避免剧烈运动；重视麻醉风险评估，尽量减少全身麻醉。

GSD III型又称糖原脱支酶缺乏症(glycogen debrancher deficiency)或Coil-Forbes 病(Cori-Forbes disease)。

GSD III型是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体lp21上的AGL(amylo-1, 6-glucosidase，淀粉-1, 6-葡萄糖苷酶)基因突变，影响淀粉-1, 6-葡萄糖苷酶(amylo-1, 6-glucosidase，AGL)和寡聚-1, 4→1, 4葡聚糖转移酶(oligo-1, 4-1, 4-glueantransferase)的活性，导致糖原支链不能被分解，使大量带短支链的形态结构异常的极限糊精在患者的肝脏和(或)骨骼肌、心肌中堆积。

根据受累组织和酶学分析结果，将GSD III分为a、b、c、d4个亚型，其中IIIa型最常见，约占80％，同时累及肝脏和肌肉；IIIb型仅累及肝脏，其他类型较少。

一、临床表现

GSD-IIIa型是儿童中比较常见的GSD，发病率存在地域差异，临床表现随年龄增长而变化。

婴儿期：表现反复低血糖，易饥饿，低血糖抽搐发作或意识障碍，可有鼻出血，严重的有心脏增大，肝肿大，肌张力低，多在4岁内死亡。

儿童期：以肝病和低血糖为主，所有患儿均有肝功能异常和肝肿大，饥饿易诱发低血糖，严重的可伴抽搐，其他还可伴有高脂血症、酮症，生长发育迟滞，身材矮小或骨龄落后，体重偏低。半数患儿可有轻度肌病，表现为乏力和易疲劳，肌张力低，运动发育迟缓，心肌病表现轻或无症状。青春期后肝脏逐渐缩小，甚至恢复正常大小，但少数患者远期可能出现肝硬化、肝功能衰竭、肝脏腺瘤、肝细胞癌。

成人期：异质性较大，可在幼年期以肝肿大和低血糖为主，随着年龄增长，肝脏症状和低血糖发作逐渐减轻，而渐出现肌病症状；也有患者无幼年肝损表现，仅在成年期出现缓慢进展四肢远端或近端肌无力和萎缩，可累及躯干肌，少数可有肌肉肥大或假性肥大，一般无运动相关的易疲劳、肌痛、横纹肌溶解等症状。多数成人患者在临床上的心肌病表现并不明显，但心电图和超声心动图存在异常，左室肥厚比较常见，少数出现心房、心室扩大和心功能不全。部分患者可伴发肝功能衰竭、肝硬化、轴索性周围神经病、多囊卵巢，骨密度减低等。

二、实验室检查

1. 血清肌酸激酶不同程度升高，多为轻、中度升高，少数呈重度升高，婴幼儿期肌酸激酶可正常。低龄患儿常反复出现空腹低血糖，餐后血糖正常。此外还可伴有肝功能异常、高脂血症、代谢性酸中毒。血乳酸和尿酸水平基本正常。

2. 胰高血糖素或肾上腺素刺激试验异常：饥饿状态下，应用胰高血糖素或肾上腺素刺激不能使血糖水平上升，而餐后2-3h重复应用胰高血糖素或肾上腺素刺激，1h后血糖升高至正常水平。

3. 肌电图：多数患者可发现肌源性损害，可有自发电位和CRDs。少数患者神经传导检测提示轻度轴索性损害。

4. 多数患者心电图异常，提示左室肥厚、ST-T波低平、传导异常。部分患者超声心动图可发现心室壁均匀增厚、心室增大。超声检查可发现肝肿大。

5. 肌肉活检：肌纤维浆膜下大片空泡，PAS染色阳性，可被淀粉酶消化。电镜下肌纤维内大片糖原颗粒聚集，可见短支链状糖原颗粒。在同一肌群的不同肌束受累程度可有所不同，肌纤维内糖原累积和肌纤维破坏的程度与临床上肌无力表现不一定平行。个别报道存在心肌空泡样改变和血管壁增厚。

6. 生化检测：肝脏和骨骼肌中GDE酶活性明显降低，但酶活性与临床严重程度无明显相关性。肝脏和肌肉组织中糖原含量明显增高。

7. AGL基因检测：AGL基因全长85kb，含35个外显子，已发现数十种AGL基因致病性突变，纯合突变或复合杂合突变，突变异质性大，不同种族和地域人群突变类型存在差异。尚未发现基因突变类型与临床表型和酶活性有明确的相关性。

三、诊断依据

1. 临床特点：自幼发现肝肿大，反复出现空腹低血糖，伴或不伴轻度无力，青春期后肝肿大减轻，低血糖发作减轻，肌病表现逐渐明显。

2. 胰高血糖素或肾上腺素刺激试验：空腹给予胰高血糖素或。肾上腺素刺激后血糖无明显上升；餐后2 h给予胰高血糖素或肾上腺素刺激后血糖明显升高。

3. 血清肌酸激酶水平升高，婴幼儿期肌酸激酶可能正常。

4. 肌电图提示肌源性损害，伴或不伴有神经传导异常。

5. 肌肉活检：肌纤维浆膜下大片PAS阳性空泡，可被淀粉酶消化；电镜下肌纤维内大片糖原颗粒聚集，可见较多短支链状糖原颗粒。

6. AGL基因检测：发现AGL基因致病突变有助于疾病的确诊；有些病例仅依据基因筛查尚不能确诊，需要生化学检测组织中GDE酶活性。

四、鉴别诊断

1. 临床鉴别：IIIa型的低龄患儿主要需要与GSD I型相鉴别，I型患儿低血糖的程度更严重；低血糖伴血乳酸增高，口服葡萄糖后血乳酸水平明显下降；高尿酸血症；不伴肌酶升高；胰高血糖素或肾上腺素刺激试验、酶活性检测和基因筛查可以帮助鉴别。以肝肿大为主的患儿需要与其他遗传代谢性疾病相鉴别。

2. 以肌病为主要表现的儿童需要与先天性肌病相鉴别；成人需要与GSD II型、IV型和其他慢性神经肌肉病相鉴别，注意婴幼儿及儿童期的病史和肝脏超声检查可能提供鉴别诊断的线索。

3. 肌肉病理上需要与其他类型的GSD相鉴别，酶组织化学染色有助于鉴别V型、VII型等。

五、治疗

1. 尚无酶替代治疗。

2. 对婴儿和儿童患者可通过采用小量多次喂食复合碳水化合物和高蛋白食物预防饥饿诱发的低血糖，注意睡前喂食，对严重的患儿甚至需要持续泵入食物，从而避免低血糖导致的组织损害。

3. 婴幼儿尽早开始食用适量的生玉米淀粉，维持血糖尽量平稳，但不宜过量。

4. 青少年和成人养成规律的高蛋白-低复合碳水化合物饮食习惯，避免单糖饮食，避免长时间禁食或饥饿，可以在睡前加餐高蛋白食品，如低脂牛奶或蛋白粉等。避免饮酒等容易诱发低血糖的因素；需要警惕使用β-阻滞剂可能会诱发低血糖；他汀类等降脂药有可能诱发肌肉损害加重。

5. 适量的运动可能对患者有益，建议定期进行运动评估，根据运动后的血糖情况、心脏功能、骨关节情况等调整运动量和运动方式。

6. 定期复查心电图和超声心动图，及时发现心肌受累情况和进行必要的治疗。

7. 当患者发展为晚期的肝硬化或肝细胞癌，可考虑肝移植，但IIIa型病变弥散，很少有患者从中获益。

GSD IV型又称为糖原分支酶缺乏症(glycogen branching enzyme deficiency)，还可称为Anderson病(Andersen disease)。

GSD IV型是一种罕见的常染色体隐性遗传的代谢性疾病，由位于3p12上的GBE1基因突变而致病，1, 4-α-葡聚糖分支酶(1, 4-α-glucan branching enzyme，GBE1)的作用是在糖原合成的最后一步将α-1, 4糖苷键变为α-1, 6糖苷键。分支酶的缺乏，导致糖原合成障碍，支链淀粉样多糖在组织细胞中聚集，包括骨骼肌、心肌、肝脏、脑、周围神经等。

一、临床表现

GSD IV型十分少见，国内仅有个别病例报告。临床异质性大，骨骼肌受累明显，可分为3个类型。

婴儿型：出生后即伴有严重低张力、肌肉萎缩、关节挛缩、神经损害、肝硬化、肝衰竭，婴儿期死亡。最严重的表现为胎儿运动不能伴畸形，新生儿期死亡。

儿童型：以肝病为主的患儿，出生时无明显异常，1岁左右出现渐进性肝、脾肿大，肝硬化，门脉高压，肝功能衰竭，可伴有肌张力降低、肌无力和心肌病，多在3-5岁死亡。以肌病为主的患儿，多在10岁前发病，表现为运动能力下降，四肢无力，可伴有肌病面容，肌肉萎缩，呼吸困难。常伴有心肌病，个别可出现心源性猝死、非进行性肝肿大，后期可能出现肝硬化和脾肿大。

成人型：可以骨骼肌受累为主，表现四肢近端为主的肌无力，下肢比上肢严重，可伴有肥厚性或扩张性心肌病，后期可出现肝硬化和脾肿大。也可以中枢和周围神经受累为主，称为成人葡聚糖小体病(adult polyglucosan body disease，APBD)，临床表现多样，主要表现为运动功能异常、肌肉无力及萎缩、神经性膀胱、周围神经病、共济失调、痴呆。病程多为进展性，个别报道呈波动性病程。神经影像学显示脑白质多发异常信号、脑萎缩。

二、实验室检查

1. 血清肌酸激酶正常或轻度升高。

2. 肌肉活检：以肌纤维内葡聚糖小体为病理特征，HE染色显示为肌纤维内嗜碱性异染物质，PAS染色阳性，且不能被淀粉酶完全消化。电镜下观察除肌原纤维变性以外，可见无膜包裹的结构异常的糖原颗粒聚集，部分呈有分支的细线样。其他组织细胞中也可见到葡聚糖小体，包括周围神经神经轴索、脑组织、肝脏、心肌等。

3. GBE酶活性检测：肝脏、肌肉、成纤维细胞或白细胞中分支酶活性明显降低或缺失。

4. GBE1基因检测：已报道的突变有20多种，包括纯合突变或复合杂合突变。

三、诊断依据

1. 临床特点：不同程度的肝脾肿大、心肌病、慢性肌病，可累及中枢和周围神经，呈缓慢进行性加重。

2. 肌肉活检：肌纤维内多发不能被淀粉酶完全消化的PAS阳性的包含物(葡聚糖小体)。电镜下可见无包膜的细丝和颗粒样结构聚集。肝细胞、神经细胞、周围神经轴索内也可见到葡聚糖小体。

3. GBEl基因检测发现致病性基因突变。不确定的患者，可以做分支酶活性测定。

四、鉴别诊断

临床上需要与先天性肌营养不良、脊肌萎缩症、先天性肌病、肌营养不良、肌原纤维肌病、GSD II型、脑白质营养不良及其他遗传代谢性疾病相鉴别。病理显示的细胞内葡聚糖小体还可见于GSD VII型、Lafora病，健康老年人也可在个别肌间神经轴突内存在葡聚糖。

五、治疗

1. 尚无酶替代治疗或其他药物治疗。

2. 肝移植可以延长以肝硬化为主的患者的寿命，但总体上不能缓解其他组织器官的损害。

GSD V型又称为肌磷酸化酶缺乏症(myophosphorylase deficiency)，还可称为麦卡德尔病(McArdle disease)。

GSD V型是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于位于染色体11q13上的肌磷酸化酶基因(human myophosphorylase gene，PYGM)发生突变，导致肌磷酸化酶的活性明显减低或缺失，使糖原支链的α-1, 4葡萄糖苷键不能被水解生成葡萄糖-1磷酸，影响糖原分解和ATP的产生，糖原在肌纤维内大量堆积，细胞膜的兴奋性和肌肉收缩或放松功能出现异常。

一、临床表现

GSD V型是比较常见的非溶酶体性GSD，发病率约为1/100000。国内仅有个别病例报道。在发病年龄和病情严重程度上存在异质性。

1. 一般在15岁之前发病，也可在50岁以后发病；隐袭起病，慢性病程，男性多于女性。

2. 绝大多数患者的主要症状是运动不耐受和易疲劳，运动诱发性肌痛、强直、痉挛、肿胀僵硬感，常出现在四肢近端，伴有心率加快和气短。剧烈运动或持续中、高强度运动易诱发症状，如：举重物、连续俯卧撑、爬楼梯、搬运重物等，个别患者咀嚼或刷牙等也可诱发运动肌肉的疲劳、疼痛。休息可使症状缓解，疼痛也可持续数小时或更长时间。

3. 再振作现象(second wind phenomenon)，又称继减现象，是本病的特征性症状，表现为患者在开始运动的10-15min内出现运动肌肉渐进性疲劳感、无力、肌痛、肌强直，伴心慌，但在经过短暂停顿或减慢运动后，症状突然消失，且运动能力和耐力明显改善。

4. 部分患者逐渐出现持续性肌无力，以四肢近端为主，多数程度较轻，部分患者日常生活能力下降。少数晚发患者存在明显的肌肉萎缩，以肩带肌、骨盆肌和躯干肌为主，可有非对称的翼状肩胛或面肩肱分布的肌萎缩。少数患者肌肉肥大，包括三角肌、肱二头肌、腓肠肌、大腿肌群。少数患者可伴有吞咽困难、眼睑下垂，个别累及呼吸肌。

5. 半数以上的患者有过肌球蛋白尿或横纹肌溶解发作，部分发作导致了急性肾功能衰竭。多以剧烈运动为诱因。

6. 少见类型：有的患者仅表现为单纯肌酸激酶水平增高或轻度易疲劳；个别研究报道称，在应用降脂药引发肌酸激酶升高伴或不伴有肌肉症状的患者中，可筛查出GSD V型；个别伴有肥厚型心肌病；个别严重的病例可在婴儿期出现全身无力、呼吸衰竭或精神运动发育迟滞，预后差。

二、实验室检查

1. 90％以上患者的血清肌酸激酶呈轻-中度升高，可有一定波动性，运动有时可导致肌酸激酶急剧升高和肌球蛋白尿。

2. 前臂缺血运动试验是最经典的筛查GSD的试验，但可能诱发患者肌肉疼痛和痉挛，甚至可诱发肌红蛋白尿和骨筋膜室综合征，故不推荐使用。改良前臂非缺血运动试验研究发现：不采用袖带充气加压，其他步骤与前臂缺血运动试验相同，结果显示运动后血乳酸和血氨的变化与前臂缺血运动试验相似，对疾病评估具有同样的敏感度和特异度。GSD V型患者运动后血乳酸无明显升高，一般认为运动后4-5min内血乳酸水平不升高或升高幅度小于基线的1.5倍，而血氨明显升高为异常。另外，采用50％的最大握力、以0.5Hz的节律抓握握力器2min；或以30％的最大握力抓握握力器，保持2min，也可以得到相近的结果。

3. 再振作现象(继减现象)试验：12分钟行走试验(12 minute walk test)：在跑步机上或在长走廊内，患者以尽可能快的速度连续行走12min，期间监测心率并记录症状。GSD V型患者在初始阶段，随着行走时间的延长，心率加快和肌肉疲劳、肌痛等症状逐渐加重，但5-10min后心率恢复、症状改善。15分钟单车骑行试验：患者以中等运动强度(运动时心率提高达到预计最大心率的60％-70％，预计最大心率=220-年龄)连续单车骑行15min，具有同样的评估意义。

4. 肌电图：发作间期肌电图表现可正常，约50％的患者可见轻度的肌源性损害，可伴有纤颤电位和CRDs。

5. 肌肉活检：肌纤维浆膜下多发空泡样改变，PAS染色阳性，可被淀粉酶消化，提示糖原颗粒聚集。在标本制备工程中，糖原颗粒可脱失，导致空泡区PAS阴性；有些轻型病例可无空泡样改变。采用树脂包埋标本的半薄切片进行PAS染色可避免糖原脱失，更好地显示糖原聚集。其他病理改变包括散在单个肌纤维坏死伴吞噬现象，在横纹肌溶解发作后更加明显。磷酸化酶的组织化学染色显示患者肌纤维不着色，但肌间血管平滑肌着色，提示骨骼肌纤维内肌磷酸化酶活性明显减低。注意磷酸化酶染色时需要将患者肌肉切片与对照标本切片置于同一玻片上进行染色，以保证结果的可靠性。另外，由于肌纤维再生活跃时肌磷酸化酶组织化学染色也可能呈阳性反应，易导致误诊，因此，应避免在横纹肌溶解或肌球蛋白尿发作后短期内进行此项检查。电镜下观察可见糖原颗粒明显增多，肌浆膜下、肌原纤维间斑片聚集呈“糖原湖”。

6. 生化检测：大多数患者肌肉中肌磷酸化酶活性缺失，少数患者肌磷酸化酶活性少量残存。有些PYGM基因复合杂合突变者的肌磷酸化酶活性减低，但临床上无异常表现。有研究报道，采用外周血白细胞经过PYGM抗体标记，流式细胞仪计数PYGM阳性T细胞数，发现患者与健康人之间差异明显。

7. PYGM基因检测：PYGM基因由2523个碱基对组成，包含20个内含子和12个外显子。已有近百种致病性基因突变被发现，包括纯合突变或复合杂合突变，尚未发现基因突变类型与临床表型的相关性。

三、诊断依据

1. 临床特点：运动诱发的肌肉无力、疼痛、痉挛，伴再振作现象，多数患者有过横纹肌溶解发作，且多与剧烈运动相关，部分患者伴不同程度的持续性肌无力。

2. 血清肌酸激酶升高，可有波动性。

3. 前臂运动试验：运动后血乳酸无升高或升高幅度明显低于健康对照。

4. 再振作现象(继减现象)试验：12分钟行走和15分钟单车骑行试验提示存在再振作现象。

5. 肌电图：肌源性损害，常伴有纤颤电位和CRDs。

6. 肌肉活检：肌纤维浆膜下空泡，PAS染色呈深着色，且可被淀粉酶消化，组织化学染色显示肌磷酸化酶活性缺失或明显降低。

7. PYGM基因检测：发现致病性基因突变。

GSDV型的具体诊断流程详见图2。

四、鉴别诊断

1. GSD VII型：又称肌磷酸果糖激酶缺乏症(muscle phosphofructokinase deficiency)或Tarui病(Tarui disease)，临床表现与GSD V型十分相似，主要区别在于，GSD VII型常伴有溶血性贫血；进食高碳水化合物食物后运动相关的疲劳症状加重；无运动中再振作现象；肌肉活检组织化学染色或肌肉组织生化检测显示磷酸果糖激酶活性明显减低；PFKM基因突变。还有多种类型的GSD患者的临床表现与GSD V型十分相似，鉴别主要依据相关酶活性测定和基因检测。

2. 部分类型的脂肪代谢异常性肌病和线粒体肌病在临床上也表现运动不耐受，易发生横纹肌溶解，但无明显再振作现象，运动后血乳酸水平升高，肌肉活检有助于鉴别，酶活性测定和相关基因检测可以帮助鉴别诊断。

3. 其他：还需要和骨骼肌离子通道病、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征、内分泌肌病、其他病因的横纹肌溶解症相鉴别。

五、治疗

1. 尚无针对基因和酶替代的治疗。

2. 目前有一些病例治疗疗效观察和少量安慰剂对照研究报道，但治疗研究纳入的患者数量很少，疗效评价存在一定局限性，包括：低剂量-水肌酸(60mg/kg/d)可以增加患者的运动耐受性，但是大剂量(150mg/kg/d)会加重肌痛症状；运动前口服含75g蔗糖的液体，可提高患者的运动耐力，减少运动中的心率增快，尤其在运动前5min进食效果更为明显；日常高碳水化合物饮食可提高患者的运动能力；个别报道称维生素B6补充治疗可以改善患者的症状；个别病例观察发现患者高蛋白饮食后运动耐力显著改善。

3. 规律的低-中强度的运动练习对GSD V型患者是安全的，并有助于改善患者的运动耐力。在中高强度运动之前，进行5-15min的热身运动，可促进代谢的转换，减轻或避免患者运动初期的不耐受症状。

4. 避免横纹肌溶解的诱因，包括剧烈运动或连续重复性运动，慎用他汀类药物。个别报道称在GSD V型家系中有恶性高热的病史，患者骨骼肌离体三氟溴氯乙烷收缩试验阳性，提示该疾病可能具有恶性高热易患性。

中华神经科杂志  2016年1月第49卷第1期

作者：中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组 中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组（陈琳  执笔）