Nuevas perspectivas en la endometriosis: Desde la fisiopatología al tratamiento médico de la enfermedad

INTRODUCCIÓN

La endometriosis, definida por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, es una enfermedad con múltiples manifestaciones y repercusiones importantes en la calidad de vida y el futuro reproductivo de las pacientes. Existen tres tipos de lesiones diferenciadas con un comportamiento clínico y biológico específico: la endometriosis peritoneal (EP), el endometrioma ovárico (EO) y la endometriosis infiltrante profunda (EIP). Sin embargo, estas tres manifestaciones de enfermedad coexisten con frecuencia en la misma paciente. Así pues, más del 90% de las mujeres con endometriosis profunda asocian otro tipo de lesiones superficiales (1) y en prácticamente la totalidad de los endometriomas puede coexistir otra afectación pélvica o intestinal (2).

Los síntomas guía de este síndrome son la esterilidad y el dolor pélvico, que incluye dismenorrea, dispareunia o diferentes tipos de dolor visceral. La enfermedad puede estar presente en hasta un 50% de las pacientes afectas de dolor pélvico y esterilidad. Además, las importantes repercusiones en la calidad de vida y el futuro reproductivo de las pacientes hace muy importante conocer los mecanismos de enfermedad y las diferentes opciones terapéuticas adecuadas a las características de cada una de las pacientes.

MECANISMOS DE ENFERMEDAD

Existe un amplio espectro de trabajos en la literatura que tratan de poner luz diversos aspectos concretos de la fisiopatología de la enfermedad. Sin embargo, es difícil integrar todos estos conceptos desde un punto de vista clínico y realizar una aplicación traslacional de estos conocimientos sobre las pacientes en la clínica.

Los estudios de la fisiopatología de la enfermedad se han centrado clásicamente en los aspectos celulares de la enfermedad y en explicar los mecanismos por los que el tejido endometrial alcanzaba localizaciones ectópicas y era capaz de desarrollar lesiones endometriósicas (Figura 1). Sin embargo, en la última década se ha avanzado extraordinariamente en el conocimiento de otros mecanismos moleculares y genéticos de gran importancia para la comprensión de la enfermedad y que han abierto la posibilidad de desarrollar nuevas dianas terapéuticas hasta ahora desconocidas.

a) Factores Celulares

Existen diferentes teorías fisiopatológicas que explican la presencia de células glandulares endometriales en localización ectópica.

La primera y la más aceptada es la teoría de la implantación descrita por Sampson (3), basada en la capacidad de las células endometriales descamadas a la cavidad peritoneal por menstruación retrógrada, de permanecer viables e implantar en el interior de la cavidad peritoneal. Hay una serie de observaciones que apoyan la teoría de la implantación y que se basan en la clara asimetría de la topografía de las lesiones: 1) Existe una asimetría craneocaudal ya que las lesiones endometriósicas se localizan en las áreas más caudales de la cavidad abdominal y concretamente en los ovarios y hoja posterior de ligamentos anchos, donde existiría un alto volumen de sangre menstrual con fragmentos endometriales llegados por vía retrógrada (4). 2) Por otro lado, existe una asimetría anteroposterior en la pelvis. Así pues, Chapron encuentra que el 95% de las lesiones endometriósicas profundas tienen una localización posterior en la pelvis, lo que se explicaría por una topografía más caudal del fondo de saco de Douglas respecto a la plica vesicouterina (5). 3) Por último, se ha comprobado una clara lateralidad de la enfermedad. Tanto la endometriosis peritoneal como la recurrencia de los endometriomas son más frecuentes en la hemipelvis izquierda (6,7). Sin embargo, otras localizaciones de la enfermedad tienen un claro predominio del lado derecho. Tal es el caso de la endometriosis del nervio ciático (8), las localizaciones inguinales (9), la endometriosis diafragmática (10,11) o la endometriosis pleuropulmonar (12). Estos hallazgos podrían explicarse por la fisiología del líquido peritoneal ya que éste sigue un movimiento continuo en el sentido horario, favorecido por las variaciones en la presión hidrostática secundarias al movimiento diafragmático.

La región subdiafragmática actuaría como bomba pero existiría un enlentecimiento de este flujo a nivel de la cúpula diafragmática derecha por la presencia del ligamento falciforme del hígado. Por otra parte, la localización del rectosigma sobre la hemipelvis izquierda y su fijación por adherencias fisiológicas dificultaría la implantación profunda de fragmentos endometriales que infiltraran retroperitoneo e incluso estructuras nerviosas y parametriales. Esta misma limitación de la movilidad explicaría la mayor frecuencia de endometriosis intestinal a nivel de intestino grueso y la baja afectación del intestino delgado, cuyo peristaltismo continuo prevendría la acumulación de fragmentos endometriales.

La segunda teoría de la metaplasia se basa en la capacidad de los tejidos de origen celómico de transformarse en un tejido de tipo endometrial (13). La teoría de la inducción es una extensión de la teoría celómica, y propone que el epitelio mesotelial es capaz de diferenciarse dando lugar a lesiones endometriósicas tras inducirse por algún o algunos factores hormonales, bioquímicos y/o inmunológicos (14).

La teoría de la diseminación incluye la posibilidad de migración de fragmentos endometriales a través de diferentes vías, como los vasos sanguíneos, el sistema linfático o incluso las fibras nerviosas a otras localizaciones abdominales o extraabdominales donde desarrollarían lesiones endometriósicas (15-17).

En 1949, Javert (18) propuso una teoría integradora en la que combina las teorías de la implantación y la metástasis linfática/vascular con una teoría de extensión directa de tejido endometrial a través del miometrio. Más recientemente, Nisolle y Donnez (19), han propuesto la existencia de tres orígenes diferentes en función de la localización de la enfermedad. De esta forma, la endometriosis peritoneal se puede explicar por la teoría de la implantación, los endometriomas ováricos pueden surgir como resultado de la metaplasia celómica a partir de inclusiones formadas por epitelio ovárico invaginado, y la endometriosis rectovaginal, que a menudo tiene aspecto de adenomiosis, podría ser resultado de la metaplasia de restos müllerianos localizados en el septo rectovaginal.

Las lesiones establecidas inicialmente por alguno de los mecanismos citados evolucionan en su mayoría a la cicatrización. Sin embargo, algunas de ellas permanecen activas, progresan y superan los mecanismos fisiológicos de defensa del huésped llegando a establecer una lesión viable y progresiva (20). Cualquiera que sea el mecanismo por el que el tejido endometrial alcanza su localización ectópica, deben existir unos pasos condicionantes y limitantes para el desarrollo de los implantes endometriósicos (Figura 2):

1. Supervivencia del endometrio ectópico fuera de la cavidad uterina

Existe una alteración de los mecanismos de apoptosis en los fragmentos endometriósicos que alcanzan localizaciones ectópicas. Esta resistencia apoptótica esta mediada por proteínas intracelulares, como la BLC2 (B-cell CLL/Lymphoma 2), cuya sobreexpresión conllevaría una supervivencia aumentada de las células endometriales en las pacientes con endometriosis (21). Otros estudios han encontrado evidencia de que el TGF-β (Transforming Growth Factor β) podría prevenir la apoptosis de las células endometriales estromales en su tránsito a la cavidad peritoneal (22). Esta citoquina sería por tanto un importante regulador de la supervivencia celular, estimulando la proliferación de células estromales e inhibiendo la proliferación de las epiteliales (23).

2. Supresión de los mecanismos inmunitarios

El líquido peritoneal es un medio que asegura la comunicación entre las células del sistema inmune cuya función es mantener una correcta homeostasis y la integridad de la barrera mesotelial. Existen múltiples citoquinas y células encargadas de coordinar una respuesta inmune eficaz que permita eliminar noxas externas o fragmentos celulares no propios de la cavidad abdominal, como es el caso del tejido endometrial.

Se ha evidenciado una deficiente función de los mecanismos de inmunidad celular y humoral en las mujeres con endometriosis. Existe proliferación, activación y disfunción fagocitaria de los macrófagos en el líquido peritoneal de las pacientes estériles con endometriosis (24) lo que desencadena una respuesta inflamatoria local con proliferación de linfocitos T y células NK (Natural Killer) (25). Las células NK son las responsables del reconocimiento y destrucción de las líneas celulares que han migrado fuera de su medio habitual. En mujeres con endometriosis se ha demostrado una deficiente actividad citotóxica dependiente de células NK en el líquido peritoneal, lo que conllevaría a una deficiente depuración de los fragmentos endometriales presentes en el mismo (26).

Por otra parte, el líquido peritoneal es un medio rico en citoquinas, proteínas de bajo peso molecular solubles esenciales para la comunicación intercelular. Existe una hipersecreción de RANTES (Regulated on Activation, Normal T-Cell Expressed and Secreted), una citoquina presente en el líquido peritoneal y que está aumentada en las mujeres con endometriosis. Esta citoquina tiene una función quimiotáctica sobre monocitos y células-T memoria y actúa como mediador de inflamación en múltiples localizaciones. La secreción de RANTES está aumentada en respuesta a la IL-1β, segregada por los macrófagos activados del líquido peritoneal. El TGFβ es un componente fundamental en las redes de comunicación molecular asociadas a la endometriosis. Actúa inhibiendo la producción de interferón γ (IFN γ) e IL-10 por las células NK en el endometrio humano (27) La secreción de TGFβ es también mayor en el líquido peritoneal de las mujeres con endometriosis (26), lo que produciría una supresión de la vigilancia inmunitaria similar a la observada en el proceso de formación de metástasis en cáncer, facilitando la formación del implante endometriósico (28).

3. Adherencia al peritoneo e invasión de la matriz extracelular (MEC)

Los fragmentos endometriales viables que no son eliminados por el sistema inmune deben adherirse a la superficie peritoneal e iniciar un proceso de invasión del tejido subyacente hasta desarrollar la lesión endometriósica. La interacción célula a célula está mediada por las integrinas y estudios in vitro han demostrado que el TGFβ facilita la adhesión de células endometriales estromales humanas en el peritoneo (29). La MEC es una compleja estructura glicoproteica que sirve de soporte celular y confiere una ultraestructura tridimensional específica a cada tejido. Además funciona como un medio para el transporte de señales celulares que modulan procesos tan diferentes como la angiogénesis, la proliferación y migración celular, las respuestas inflamatorias e inmunológicas y los procesos de reparación tisular (30). La correcta homeostasis de la M

EC está regulada por la existencia de un tipo de enzimas proteolíticas conocidas como las metaloproteinasas (MMPs). Diversos estudios han demostrado una expresión anómala de los sistemas de las MMPs y de sus inhibidores TIMPs (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases) en mujeres con endometriosis. Se ha identificado la expresión, en lesiones endometriósicas, de las MMPs -1, -2, -3 -7 y -9 y de TIMP-1 y -2 (31,32). Nuestro grupo ha descrito niveles incrementados de uPA y MMP-3 en endometrio de mujeres con endometriosis (33,34), sugiriendo que este incremento puede contribuir al potencial invasivo de las células endometriales. También se ha confirmado una reducción del TIMP-1 en el líquido peritoneal de las mujeres con endometriosis (35).

Es conocido que el TNFα y la IL-1 son activadores del sistema de las MMPs, lo que facilitaría la capacidad de invasión de los fragmentos endometriósicos. Diversos estudios han evidenciado un aumento de estas interleuquinas en líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis, lo que facilitaría una hiperactivación de las MMPs y podría utilizarse como biomarcador de enfermedad en fluidos como suero y líquido peritoneal (36,37). Por otra parte, el exceso de TNFα en el líquido peritoneal de las mujeres con endometriosis aumenta la producción de prostaglandinas por las células endometriales epiteliales, promoviendo la liberación de citoquinas inflamatorias y la adhesión del endometrio ectópico al peritoneo (38). Se ha comprobado que el tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en estas pacientes, produce una recuperación de los niveles normales de TIMP-1 (35). Además, la adición de TIMP-1 en la cavidad peritoneal parece prevenir el desarrollo de endometriosis en modelos de experimentación con roedores (39).

4. Angiogénesis y crecimiento de los implantes

De acuerdo con la teoría de la implantación, una vez el endometrio se une al peritoneo, debe establecerse una adecuada vascularización para la supervivencia del implante y el desarrollo de la enfermedad. El proceso de angiogénesis incluye la proliferación, migración y extensión de células endoteliales, la adhesión de estas células a la matriz extracelular, el remodelado de esta matriz y la formación de un lumen vascular (40). La angiogénesis está mediada principalmente por el VEGF-A (Vacular Endotelial Growth Factor A) y el PlGF (Placental Growth Factor) (41) que son capaces de controlar la formación de vasos sanguíneos y su permeabilidad al interaccionar con dos receptores específicos (VEGFR-1 y VEGFR-2) (42). La mayoría de las funciones biológicas iniciadas por VEGF-A se transmiten a través del VEGFR-2 que tiene una localización exclusiva endotelial (43), mientras que el PlGF se une específicamente al VEGFR-1 que se encuentra en otras localizaciones del tejido. De esta forma el VEGF-A regularía la permeabilidad vascular y el PlGF contribuiría a la activación angiogénica amplificando la actividad del VEGF-A, estabilizando los vasos y movilizando células madre progenitoras vasculares para asegurar la neoformación capilar (44).

La importancia de la angiogénesis en los implantes endometriósicos se demuestra por el pobre desarrollo de estas lesiones en modelos animales expuestos a agentes antiangiogénicos (45,46). Se ha observado un aumento de la secreción de VEGF por los macrófagos activados en el líquido peritoneal de las mujeres con endometriosis durante la fase proliferativa del ciclo menstrual (47), así como en el líquido peritoneal y el endometrioma ovárico (48). Además, existe mayor expresión de PlGF en células NK uterinas y líquido peritoneal de mujeres con endometriosis (49), lo que facilitaría la formación de una lesión vascularizada y viable en la zona de implantación peritoneal.

5. Inflamación, sangrado cíclico y progresión de enfermedad

Las glándulas y estroma del tejido endometrial ectópico mantienen una respuesta a las hormonas gonadales, produciendo una menstruación cíclica en el peritoneo que desencadena inflamación, adherencias y dolor. Esta respuesta se mantiene en el tejido ectópico a pesar de que los niveles de esteroides son menores que en el endometrio normal. Existe una producción local de estradiol mediada por un alto nivel de aromatasa que puede ser del orden de 400 veces mayor que en el endometrio eutópico. Además, existe una producción en el implante de prostaglandina E2 (PGE2), que es un potente estimulador de la actividad aromatasa, estableciéndose una retroalimentación positiva que permite el crecimiento del implante, incluso con niveles circulantes bajos de estradiol (50). Por otra parte, existe un ambiente proinflamatorio peritoneal con aumento de TNF y otras citoquinas que inducen la transcripción de la COX-2, la cual es una enzima limitante de la vía de la síntesis de prostaglandinas con potente actividad proinflamatoria y angiogénica (51,52). Además, la COX-2 participa en la retroalimentación positiva, lo que potencia la actividad aromatasa y la producción local de estradiol en las lesiones endometriósicas promoviendo la proliferación y crecimiento del implante (50).

b) Factores Moleculares

Los hallazgos sobre los mecanismos celulares de enfermedad se han podido matizar en los últimos años con un mejor conocimiento de los factores moleculares y genéticos que pueden originarlos.

Al margen de los mecanismos genéticos existen mecanismos epigenéticos que pueden provocar alteraciones de la transcripción genética sin necesidad de que se produzcan alteraciones de la secuencia de DNA. La epigenética es el estudio de modificaciones en la expresión de genes que no se encuentra en la secuencia del DNA y estas modificaciones son heredables. Se ha determinado la existencia de procesos epigenéticos de regulación, entre los que se encuentran: metilación del DNA, modificación de las histonas y, por último, el efecto de los RNAs de pequeño tamaño (microRNAs).

La metilación o transferencia de grupos metilo de promotores de DNA produciría cambios reversibles en el DNA que harían que determinados genes se expresen o no en función de factores externos. Este mecanismo se ha evidenciado en células cancerosas y en la endometriosis existiendo una pérdida de la función de un gen “protector” lo que desencadenaría el desarrollo del proceso tumoral o produciéndose una modificación de los receptores estrogénicos que facilitan el crecimiento e implantación de la célula en localizaciones ectópicas (53). También pueden ser metiladas las proteínas y regularse así su función.

Se ha demostrado recientemente que la existencia de microRNAs (miRNA). Los miRNAs son RNAs no codificantes de 21-22 nucleótidos que regulan la expresión génica y juegan un papel fundamental en los procesos biológicos. Estas moléculas pequeñas se unen a los mRNAs diana, produciendo represión de la traducción y/o degradación del mRNA (54). Una expresión alterada de microRNAs se asocia con diversas enfermedades como el cáncer, la enfermedad cardiovascular y la endometriosis (45,56-58). Los miRNAs emergen como importantes reguladores de la expresión génica y parecen están implicados en la mayoría de los procesos celulares y en muchas enfermedades.

Este descubrimiento ha supuesto una auténtica revolución en la comprensión de los mecanismos reguladores de la función celular y ha abierto una vía prometedora de nuevas líneas terapéuticas en la endometriosis. Existe evidencia de una regulación postranscripcional en las pacientes con endometriosis. Así pues, se han identificado diversos miRNAs que tienen una expresión diferenciada en tejidos endometriósicos (55-57). Existen miRNAs con dianas específicas identificadas. Así pues, el miR-126 potencia el VEGF y el FGF (Fibroblastic Growth Factor) mediante una represión de los inhibidores de estas vías, lo que desencadena el proceso de angiogénesis y el desarrollo de una vascularización madura (58). Este miRNA está altamente expresado en tejido endometrial ectópico en comparación con el eutópico (45,56). Recientemente, nuestro grupo de trabajo ha publicado un estudio de diversos miRNAs relacionados con la regulación angiogénica en endometrio eutópico, endometrio control y diversas lesiones endometriósicas, así como los niveles de mRNA y de proteína de factores angiogénicos (57). En dicho estudio observamos que tres miRNAs (-15b, -17-5p y -20a) estaban significativamente infra-regulados y tres supra-regulados (-21, -125a y –222) en endometrioma ovárico comparado con endometrio eutópico Además, estudiando una posible relación entre los miRNAs y sus genes diana, encontramos una correlación inversa y significativa entes el miR-222 y los niveles proteicos de VEGF-A y entre el miR-17-5p y los niveles proteicos de un inhibidor de la angiogénesis la trombospondina -1 (TSP-1). Además, existe un gran número de miRNAs cuya expresión aumenta en el endometrio durante la ventana de implantación embrionaria y cuya disregulación podría intervenir en los mecanismos de fallo implantatorio en las mujeres afectas de endometriosis (59,60).

Una característica importante de los miRNAs es que poseen un patrón de expresión dependiente de tejido y tipo celular. Además, es de destacar la estabilidad de estas moléculas, su fácil detección y su asociación directa con parámetros pronósticos del diagnóstico clínico. Su presencia en múltiples fluidos biológicos, como el plasma, orina, líquido amniótico, líquido peritoneal y fluido seminal, los hacen candidatos a ser biomarcadores de enfermedad (57).

c) Factores Genéticos

Existe evidencia de un patrón de herencia poligénica en las pacientes con endometriosis, habiéndose encontrado un riesgo siete veces superior cuando existe historia familiar de enfermedad (61). Diversos estudios han detectado regiones en los cromosomas 7 y 10 que podrían ser responsables de una mayor susceptibilidad a la enfermedad, pero no se han identificado claramente los genes responsables de estos cambios (62,63). Existen polimorfismos genéticos en la población general que afectan a la codificación de factores importantes en procesos de remodelado tisular. Estas variaciones genéticas pueden contribuir a la expresión de proteínas relacionadas con la angiogénesis, el remodelado tisular o la respuesta inmunitaria y podrían explicar la importancia del componente genético en la enfermedad. Se han encontrado diferencias de expresión de polimorfismos en función del área geográfica estudiada lo que podría explicar las variaciones encontradas entre diferentes poblaciones e incluso servir como marcadores de riesgo de enfermedad. Nuestro grupo ha identificado una mayor frecuencia alélica de VEGF 936T en mujeres de raza blanca afectas de endometriosis lo que podría contribuir a un mayor riesgo de enfermedad (64). También encontramos, comparando los polimorfismos 4G/5G del PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1) en 170 mujeres con endometriosis y 219 controles, una mayor expresión de PAI-1 en el endometrio de las mujeres con genotipo 4G/4G (65).

Se ha postulado que la endometriosis peritoneal, los endometriomas ováricos y la endometriosis rectovaginal tendrían un origen diferente con mecanismos fisiopatológicos bien diferenciados. Así pues, mientras el endometrioma y los implantes peritoneales se producirían por un mecanismo de implantación, los nódulos profundos rectovaginales se originarían a partir de un proceso de metaplasia o de restos embrionarios. Técnicas modernas de biología molecular han permitido estudiar los mecanismos genéticos implicados en el proceso de metaplasia. Se ha identificado un grupo de genes HOX de la familia homebox cuya función principal es regular una diferenciación específica de los tejidos indiferenciados para cada localización anatómica de los mismos. Así pues el HOXA10 está implicado en la embriogénesis del epitelio, estroma y músculo uterino (66). Por otra parte HOXA9 se limita a la trompa de falopio, HOXA11 en las glándulas y epitelio cervical y HOXA13 está altamente expresado en el epitelio vaginal (66). La expresión de HOXA-10 y HOXA-11 varía durante el ciclo menstrual, aumentando de forma significativa durante la ventana de implantación. Sin embargo, el endometrio de las mujeres con endometriosis no presenta esta variación cíclica en la expresión de HOXA-10 y HOXA-11, lo que podría contribuir al proceso de esterilidad (67,68).

Por otra parte, el hallazgo de una marcada expresión de HOXA-10 y HOXA-13 en los nódulos rectovaginales y no en las lesiones peritoneales endometriósicas apoya la existencia de un origen diferente de estos dos tipos de enfermedad (69). Se ha sugerido que una manipulación genética de esta expresión génica de los genes HOXA podría mejorar las tasas de implantación embrionaria en mujeres con esterilidad debida a endometriosis (70). Es muy interesante el hallazgo de que la cirugía puede restablecer la expresión normal de HOXA10 en el endometrio de mujeres con endometriosis (69). Esto podría explicarse por alteraciones en los mecanismos de metilación y explicar la mejoría de las tasas de implantación embrionaria en pacientes intervenidas de endometriosis profunda retroperitoneal en las que no se ha realizado intervención directamente sobre los genitales internos (71).

MECANISMOS DE ESTERILIDAD

Existe una clara relación entre endometriosis y esterilidad. Un metanálisis de la fertilidad tras fecundación in vitro demuestra que las tasas de embarazo en pacientes con endometriosis son aproximadamente la mitad de las obtenidas en pacientes con factor tubárico (72). Sin embargo, no existe acuerdo en la literatura sobre los mecanismos por los cuales se produce la misma. Existe controversia en si el origen de la esterilidad se encuentra en la baja calidad ovocitaria o embrionaria o en la disminución de la receptividad endometrial en las pacientes con endometriosis (73).

Existe evidencia de una posible implicación de la enfermedad en la calidad del ovocito y del embrión. En esta línea, Pellicer y cols constataron que las pacientes que gestan con ovocitos donados de mujeres con endometriosis tienen menores tasas de embarazo en comparación a si los ovocitos provenían de mujeres sin la enfermedad (74). La peor calidad ovocitaria y embrionaria puede deberse a influencias del líquido peritoneal en el proceso normal de fecundación. Es conocido que la fecundación ocurre fisiológicamente en la región ampular de la trompa de Falopio, que se encuentra abierta al ovario y expuesta al medio peritoneal. Diversos estudios sugieren que el líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis produce una inmovilización de los espermatozoides dependiente de la acción de los macrófagos, IL-1 e IL-6 (75-77). Por otra parte, el TNFα causa daño al DNA del espermatozoide, que es proporcional al tiempo de exposición, lo que aumentaría la peroxidación de la membrana y la apoptosis celular disminuyendo su capacidad fecundante (78,79). Además, el aumento de citoquinas como la IL-1 y RANTES en el líquido peritoneal contribuye a la disminución de la unión del espermatozoide con la zona pelúcida y dificulta la reacción acrosómica (80,81). Estudios en líquido folicular han evidenciado anomalías en el ambiente folicular de las pacientes con endometriosis, existiendo un aumento de las concentraciones de IL-6, IL-1b, IL-10 y TNFα, así como una disminución de VEGF en el líquido folicular (82-84). Esta menor expresión de VEGF en el líquido folicular se ha identificado como una alteración clave para explicar la menor calidad embrionaria y las tasas de embarazo (85). Suginami y cols identificaron un factor inhibidor de la captación ovocitaria (OCI-ovum capture inhibitor) que se encontraba aumentado en el líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis y que sería el responsable de un fallo de la capacidad de la fimbria de captar el ovocito tras la ovulación (86).

Se han encontrado múltiples anomalías en la expresión de factores tisulares, angiogénicos y proteolíticos en el endometrio de las mujeres con endometriosis (33,34,87,88,89). Por otra parte, diversos autores han encontrado tasas de embarazo normales en pacientes con endometriosis tras hiperestimulación ovárica controlada, sugiriendo que el efecto de la endometriosis en la calidad ovocitaria es mínimo (90,91). Ferrero y cols, demostraron un aumento de la inmunoreactividad de apolipoproteina A-I en el epitelio luminal del endometrio eutópico y líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis, sugiriendo que esta proteína antiimplantatoria sería clave para una menor receptividad endometrial (92). La expresión de esta apolipoproteína daría una huella proteómica específica que podría permitir discriminar entre el endometrio receptivo y no receptivo para la implantación embrionaria (93). Por último, se han identificado autoanticuerpos de tipo IgG e IgA contra antígenos endometriales en mujeres con endometriosis que podrían ser responsables de una anormal receptividad endometrial limitando la implantación embrionaria (94).

LÍNEAS TERAPEÚTICAS

Existen múltiples líneas terapéuticas que se pueden emplear en las pacientes afectas de endometriosis que presentan dolor pélvico o esterilidad. Clásicamente los tratamientos quirúrgicos se han utilizado para realizar una extirpación de los implantes endometriósicos y una liberación de adherencias, con el objetivo de restablecer la anatomía normal. Sin embargo, el tratamiento quirúrgico se indica la mayoría de veces en casos de enfermedad avanzada o de localizaciones profundas e infiltrantes en retroperitoneo y no elimina el riesgo de recurrencia o persistencia de la enfermedad. Por otra parte, dado que la enfermedad depende del nivel de estrógenos circulantes y en el tejido, se han ensayado diferentes terapias médicas con el objeto de suprimir o modificar la normal producción de esteroides por el ovario. Al tratarse de una enfermedad crónica que afecta a la mujer de por vida es necesario encontrar nuevas terapias que permitan controlar los síntomas y mejorar los resultados reproductivos en función de la actividad social y las necesidades de las pacientes.

Los nuevos conocimientos en la fisiopatología de la endometriosis abren nuevas líneas terapéuticas de muy especial interés en los casos iniciales de enfermedad, los casos tratados en los que se pretenda prevenir recidivas y algunas de ellas con potencial aplicabilidad en pacientes con esterilidad (Tabla 1).

a) Líneas convencionales

Los tratamientos convencionales tienen como objetivo interferir en el crecimiento y la actividad de las lesiones endometriósicas, limitando el sangrado cíclico con el fin de mejorar la sintomatología. Los mecanismos por los que se puede conseguir este efecto son la creación de una pseudodecidualización del tejido endometrial (estroprogestativos, gestágenos y agentes androgénicos) o mediante la inducción de un estado hipoestrogénico (análogos de la GnRH). Sin embargo, estos tratamientos interfieren directamente con la ovulación o con la receptividad endometrial por lo que limitan su uso en las pacientes con esterilidad. Además, su acción se limita a un control transitorio de los síntomas sin producir una eliminación de las lesiones endometríosicas y no están exentos de efectos secundarios que deben considerarse.

Diversos estudios han demostrado la eficacia de los gestágenos, los agonistas de la GnRH y el danazol para suprimir la proliferación de los implantes endometriósicos y reducir la formación de adherencias (96). Sin embargo, una de las limitaciones del tratamiento médico clásico en la endometriosis es que su utilización en las pacientes estériles no ha demostrado eficacia en mejorar las tasas de embarazo, por lo que las guías internacionales desaconsejan su indicación como tratamiento de la esterilidad (94,95).

Estroprogestativos

La anticoncepción hormonal oral se ha utilizado desde hace tiempo para tratar los síntomas de la endometriosis. Aunque no existe evidencia firme en la literatura, el uso de anticoncepción continua sin periodos de descanso podría disminuir el sangrado e inflamación en localizaciones ectópicas y mejorar el curso de la enfermedad (97).

También se han utilizado gestágenos como el acetato de medroxiprogesterona. Sin embargo se requieren dosis elevadas para lograr una supresión de la ovulación y existen efectos secundarios como sangrado irregular y síndrome premenstrual.

Existe consenso en la actualidad sobre la utilidad del tratamiento posquirúrgico con anticonceptivos para minimizar el riesgo de recurrencias y aumentar el intervalo libre de síntomas (98). Un reciente metanálisis realizado por Vercellini y cols demostró una reducción de un 47% en la tasa de recurrencia tras cirugía en las pacientes que fueron tratadas con anticonceptivos orales en relación con las que no habían recibido nunca y esta reducción era además proporcional al tiempo de utilización (99).

Danazol

El danazol es un agente androgénico con capacidad para producir a dosis elevadas una supresión del ciclo menstrual. Diversos estudios retrospectivos han demostrado su eficacia en el control del dolor en las pacientes con endometriosis (100). Su eficacia es similar a la de los análogos de la GnRH utilizados tras la cirugía por endometriosis (101). Sin embargo la frecuente existencia de efectos secundarios derivados de su acción androgénica hace abandonar de forma precoz esta terapia en la mayoría de las mujeres (102).

Análogos de la GnRH (GnRHa)

Los GnRHa realizan una supresión de la función ovárica interfiriendo en la liberación hipofisaria de gonadotrofinas. El estado hipoestrogénico resultante conlleva una reducción del volumen de las lesiones endometriósicas y un control del dolor. Sin embargo los efectos secundarios, como la sintomatología climatérica, la atrofia genital o la osteoporosis limitan su utilización a largo plazo. La utilización de terapia “addback” con estroprogestativos permite minimizar estos efectos adversos, aunque la existencia de una actividad aromatasa elevada en los implantes endometriósicos puede explicar que niveles bajos de estrógenos circulantes puedan estimular el crecimiento del tejido en localización ectópica. Un estudio randomizado evaluó la sintomatología dolorosa en función del uso postoperatorio durante 6 meses de GnRHa depot en 269 pacientes tratadas quirúrgicamente por endometriosis. A los dos años de la cirugía un 23,5% de las pacientes este tratamiento tenía síntomas severos en comparación con un 36,5% de las pacientes sin otro tratamiento asociado a la cirugía (103).

b) Líneas disponibles con evidencia para su utilización

DIU LNG

El sistema de liberación intrauterina de levonorgestrel se ha utilizado inicialmente en pacientes con menorragia y deseo contraceptivo. Existe una liberación de dosis bajas de este gestágeno a nivel local, lo que produce una decidualización del tejido y su paso a circulación general puede actuar sobre implantes endometriósicos en otras localizaciones peritoneales.

Vercellini y cols compararon en un estudio randomizado la utilización de DIU-LNG tras cirugía en pacientes con endometriosis, evidenciando una reducción absoluta de un 35% en las tasas de recurrencia cuando se utilizaba este dispositivo (104). Petta y cols compararon en otro estudio randomizado en 82 pacientes tratadas quirúrgicamente por endometriosis la eficacia del DIU-LNG con la utilización de GnRHa, encontrando una mejoría similar de los síntomas en los dos grupos, con una menor tasa de amenorrea en el grupo en que se utilizó un dispositivo intrauterino (105).

Inhibidores de la aromatasa

La aromatasa es una enzima fundamental en la síntesis de estrógenos, ya que cataliza el paso de andrógenos (androstendiona y testosterona) a estrógenos (estrona y estradiol). Además, juega un papel fundamental en la inflamación ya que el estradiol aumenta la síntesis de PGE2, que es a su vez un potente inductor de la actividad aromatasa en el tejido. Se ha demostrado un aumento de la expresión de aromatasa en los implantes endometriósicos y en el endometrio eutópico de las pacientes con endometriosis, lo que podría facilitar la proliferación y la inflamación de fragmentos endometriales en estas localizaciones aún en presencia de bajos niveles de estradiol. Debido a que los inhibidores de la aromatasa de primera y segunda generación se asociaban a un importante espectro de efectos secundarios se ha desarrollado recientemente una nueva generación de estos fármacos, como el anastrozol y el letrozol, con mayor tolerabilidad y eficacia que sus predecesores.

Existen diversos estudios prospectivos no randomizados que han demostrado la eficacia de estos fármacos en el tratamiento de la endometriosis. La asociación de letrozol (2,5mg/día) con noretisterona se ha demostrado eficaz en el control de los síntomas de la enfermedad y en la reducción de los implantes endometriósicos (106). Es muy interesante el hallazgo de que la administración de anastrozol vaginal (0,25 mg/día) durante 6 meses en mujeres con endometriosis rectovaginal puede mejorar la dismenorrea y la función social (107). Este hallazgo abre nuevas opciones a la utilización de menores dosis de fármaco por una vía tópica para casos de enfermedad con afectación profunda retroperitoneal. Soysal y cols realizaron un estudio prospectivo randomizado en el que evidenciaron que la asociación de anastrozol (1mg/día) al GnRHa tras cirugía por endometriosis, aumentaba el intervalo libre de síntomas y disminuía las tasas de recurrencia (108).

c) Líneas disponibles sin evidencia para su utilización

Antagonistas de la progesterona

Los antagonistas de la progesterona, como la mifeprisona (RU486) tienen capacidad de bloquear selectivamente el receptor de la progesterona en las células endometriales, lo que puede comprometer la integridad funcional del endometrio. Estudios experimentales en primates han demostrado una reducción de los implantes endometriósicos con el uso de la mifepristona (109). Kettel y cols publicaron una serie de casos clínicos de mujeres con endometriosis tratadas con mifepristona por vía oral. Encontraron que con dosis de tan solo 50mg al día se obtenía una regresión de los implantes endometriósicos y de los síntomas dolorosos (110,111)

Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico (SERMS)

Existe una amplia experiencia en la utilización de los SERMS en pacientes postmenopaúsicas afectas de cáncer de mama (tamoxifeno) y en la prevención de la osteoporosis postmenopaúsica (raloxifeno). Estos fármacos modulan el receptor estrogénico y tienen acciones antiestrogénicas o proestrogénicas en función del tejido diana. Estudios con raloxifeno en modelos animales preparados con explantes de tejido endometrial han demostrado una reducción del volumen de tejido ectópico de hasta el 70% tras 2 semanas de tratamiento (112).

Estatinas

Diversos estudios sugieren que las estatinas pueden inhibir el crecimiento de células endometriales por un doble mecanismo de inhibición enzimática (reduciendo la HMG-CoA reductasa) y de supresión de genes que codifican proteínas implicadas en la inflamación y la angiogénesis. Se ha demostrado que la atorvastatina produce una reducción en la expresión de COX-2 (113-115) y VEGF (116,117) en experimentos realizados in vivo e in vitro.

Antagonistas de la GnRH (GnRHant)

Los GnRHant producen una supresión rápida de la secreción de gonadotrofinas mediante un mecanismo de competencia selectiva con el receptor de la GnRH endógena. De esta forma la supresión es más eficaz y se evita el efecto “flare up” inicial observado con los GnRHa. Se han ensayado protocolos de supresión con GnRHant en pacientes con baja respuesta en ciclos de fecundación in vitro, aunque un metanálisis de la literatura no evidencia mejoría con respecto a la supresión con GnRHa en pacientes con endometriosis (118). Estudios preliminares en animales han evidenciado un posible efecto beneficioso de estos fármacos en la inhibición del crecimiento del tejido endometríosico. Un estudio preliminar en 15 pacientes con endometriosis tratadas con 3mg de cetrorelix semanal durante 8 semanas demostró una reducción de los síntomas en todas las pacientes y una disminución del estadio de la enfermedad comprobada por laparoscopia de second look en más de la mitad de los casos (119)

d) Líneas en desarrollo y futuras

Moduladores selectivos del receptor de la progesterona

De manera análoga a los SERMs, los SPRMs tienen un efecto agonista/antagonista sobre los receptores de progesterona en dependencia del tejido sobre el que actúen. Se ha evidenciado un efecto antiproliferativo a nivel mamario (120). Existe además un efecto directo sobre la proliferación endometrial y la formación de vasos en el endometrio por lo que desencadenan amenorrea reversible. Por otra parte suprimen la producción local de prostaglandinas a nivel endometrial con un mínimo efecto sistémico, lo que puede frenar la inflamación y ser útil en el tratamiento de los síntomas de la enfermedad. (121). El primer SPRM utilizado en la clínica fue el Asoprisnil para el tratamiento de los fibromas uterinos y la endometriosis. Ha demostrado su eficacia en reducir la duración y la intensidad del sangrado menstrual de una manera dosis-dependiente en estudios en fase II (121). Es capaz de producir una supresión de la menstruación sin tener efectos sobre la ovulación y sin producir cambios en los niveles basales de estrógenos (122). Chwalisz y cols realizaron un ensayo clínico en 130 pacientes con endometriosis y dolor pélvico moderado y severo. Se utilizó el Asoprisnil a diferentes dosis (5, 10, and 25 mg) durante 12 semanas. Se observó una reducción de la dismenorrea se con las tres dosis y una tasa de amenorrea del 83% con la dosis de 25mg (123). No existieron efectos adversos severos en las pacientes tratadas. Los autores concluyen que una de las ventajas sobre el tratamiento con GnRHa es el mantenimiento de los niveles de estrógenos circulantes, lo que aumenta su tolerabilidad. Sin embargo, se ha observado un posible aumento del riesgo de hiperplasia endometrial en algunos pacientes, lo que puede ser una limitación para su uso habitual.

Inhibidores del TNF-alfa

Como se ha referido con anterioridad, esta citoquina juega un papel fundamental en la atracción de macrófagos activados lo cual crea un ambiente inflamatorio favorable para la implantación de fragmentos endometriales en el peritoneo. Existen estudios en primates que han utilizado una proteína fijadora de TNF (TNF binding protei-1, TBP-1), administrada al endometrio menstrual antes de su implantación en la cavidad peritoneal. La TBP-1 era capaz de evitar el desarrollo de endometriosis en este modelo experimental en comparación con placebo, lo que abre una línea futura de posible aplicabilidad en el humano (124,125).

Ligandos del receptor estrogénico ß (ERß)

La dependencia estrogénica del endometrio está mediada por la unión del estrógeno a su receptor a nivel del epitelio y estroma endometrial. Se ha identificado la existencia de dos receptores estrogénicos (ER) bien diferenciados: ERα y ERβ (126). A nivel endometrial el ER alfa causa una proliferación del endometrio mientras que la función del ERβ no está claramente establecida. Estudios preliminares in vivo sugieren que el uso de agonistas de ERβ es capaz de producir regresión de las lesiones endometriósicas. Se ha postulado que el ERβ podría actuar a nivel intracelular produciendo una inactivación del ERα lo que implicaría un efecto limitado al espacio intracelular con mínima repercusión fuera de la misma (127,128).

Los ligandos del receptor estrogénico beta (ERB-L) tienen 200 veces más afinidad por este receptor que por el alfa. Existen numerosos estudios experimentales que evalúan la aplicabilidad de los ligandos de receptores estrogénicos β en el tratamiento de la endometriosis. Estudios in vivo en roedores han evidenciado una reducción entre el 40 y 75% de las lesiones endometriósicas sin interferir con la ovulación. Estudios preclínicos han evaluado el tratamiento con ligando del ERβ en mujeres con ciclos menstruales normales y patrón hormonal ovulatorio fue eficaz en controlar los síntomas de endometriosis sin efectos secundarios importantes (129). Mecanismos epigenéticos como la alteración de la metilación de DNA pueden ser responsables de un aumento de la expresión de ERβ en células endometriósicas respecto al endometrio eutópico (53). Por otra parte, ciertos polimorfismos genéticos en el ERβ (+1730 G/A) se han asociado a un mayor riesgo de esterilidad en pacientes con endometriosis, lo que podría explicar un diferente pronóstico reproductivo en pacientes con enfermedades de igual espectro clínico (130).

Inhibidores de la angiogénesis