Rev Med Chile 2011; 139: 1435-1443

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Insulinemia e índice HOMA en niños y adolescentes chilenos

 

Normal plasma insulin and HOMA values among chilean children and adolescents

 

Salesa Barja¹, Pilar Arnaiz¹, Angélica Domínguez^2,a, Luis Villarroel^2,b, Berta Cassis^2,c, Oscar Castillo^3,d, Gianina Salomó^2,d, Marcelo Farías⁴, Manuela Goycoolea^5,e, Teresa Quiroga⁵, Francisco Mardones²

Departamentos de:
¹Pediatría,
²Salud Pública,
³Nutrición, Diabetes y Metabolismo,
⁴Ginecología y Obstetricia y
⁵Laboratorios Clínicos. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.
^aLicenciada en Matemáticas.
^bDoctor en Estadística.
^cEnfermera Universitaria.
^dNutricionista.
^eBioquímica.

Correspondencia a:

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Background: Plasma insulin and HOMA (homeostasis model assessment) index, used to determine insulin resistance, do not have local standard values for children and adolescents in Chile. Aim: To establish the normal reference intervals for insulin and HOMA in children and adolescents aged 10-15 years, according to sex and puberal maturation. Material and Methods: A cross-sectional study of 2,153 children and adolescents from Puente Alto County was performed, during 2009 and 2010. Anthropometry and self-report of puberal maturation were assessed. Fasting glucose (hexoquinase) and insulin blood levels (chemiluminiscence), were determined and HOMA index was calculated. Percentile distributions of these variables were calculated. Results: The reference group included only subjects with normal body mass index and fasting blood glucose (n = 1,192). Girls had higher insulin and HOMA values than boys (12.5 ± 6.0 and 9.1 ± 4.9 μϋ/mL (p < 0.01) and 2.7 ± 1.4 and 2.1 ± 1,1 (p < 0.01), respectively). Subjects with Tanner I and IIpuberal stages had lower insulin and HOMA mean values than subjects with Tanner III and IV (9.0 ± 4.3 and 12.5 ± 6.2μϋ/ml (p < 0.01) and2.0 ± 1 and2.8 ± 1.4 (p < 0.01), respectively). Conclusions: The 90th percentile of insulin and HOMA distributions according to sex and maturation, was selected as the upper cut-off point to identify individuals with insulin resistance. HOMA cutoff point for Tanner I and II boys was 3.2, for Tanner I and II girls was 4.1, for Tanner III and IV boys was 4.2 and for Tanner III and IV girls was 5.0.

Key words: Adolescent; Child; Insulin resistance.

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La resistencia insulínica (RI) constituye una respuesta disminuida de las células blanco a la acción de la insulina, con aumento compensatorio de la secreción de insulina para lograr una respuesta adecuada. Esta secuencia es el principal mecanismo patogénico de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)¹, así como un posible factor causal común de dislipidemia e hipertensión arterial. Estos componentes del Síndrome Metabólico (SM) descrito por Reaven² que se asocian a obesidad (especialmente abdominal) han aumentado también en población pediátrica, con presentación precoz del SM y mayor riesgo cardiovascular (RCV) futuro^3-6.

Esta situación epidemiológica ha estimulado la búsqueda de marcadores que identifiquen precozmente a los sujetos con riesgo a desarrollar DM2. En adolescentes se ha demostrado la baja sensibilidad de la glicemia para detectar RI, con mejoría al realizar el test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG)⁷. Sin embargo, este es un método poco aplicable para tamizaje, por mayor duración, costo y número de muestras sanguíneas. El índice HOMA, construido por Matthews, representa el equilibrio de la relación entre insulinemia y glicemia de ayunas que el organismo realiza para mantener la euglicemia⁸. Tiene buena correlación con métodos de referencia en adultos y niños⁹'¹⁰, es simple, de bajo costo, ampliamente utilizado para estudiar la RI y predecir la evolución a DM2 en adultos¹¹. El punto de corte superior de HOMA es 2,6 y ha sido validado en adultos jóvenes sanos chilenos¹².

La medición de la insulinemia tiene limitaciones, como su variabilidad intra e inter-individual y dependencia de la técnica de laboratorio utilizada¹³. Existen además variaciones a lo largo de la vida, con períodos de RI fisiológica durante el embarazo, la vejez y adolescencia¹⁴. Esto dificulta su interpretación en niños, habiéndose extrapolado en Chile valores de adultos¹², de niños con sobrepeso¹⁵ o de poblaciones extranjeras¹⁴. Recientemente se publicó una referencia para adultos mayores¹⁶, pero no la hay para población pediátrica sana.

El objetivo del estudio fue describir los niveles de insulinemia y de HOMA en una muestra de niños y adolescentes chilenos sanos, analizando las variaciones según sexo, edad y maduración puberal, para proponer puntos de corte superior que definan RI.

Material y Método

Se realizó un estudio transversal en escolares de quinto y sexto básico, durante 2009 y 2010, procedentes de 14 de las 20 escuelas municipalizadas de la comuna de Puente Alto, participantes del proyecto FONDECYT regular (n° 1090594), invitados mediante una carta a los apoderados del universo de 3.521 alumnos.

Una enfermera universitaria y una nutricionista realizaron la evaluación en cada escuela en horario matinal, se verificó estado de salud de la semana precedente. Se midió peso y estatura en balanza de palanca con estatímetro, marca Seca^®, con procedimientos estándar, descalzos, con ropa liviana, descontado el peso promedio de ésta y promediándose tres mediciones. Se calculó el índice talla/edad (T/E) e índice de masa corporal (IMC=Peso en kg/Talla² en m) expresados en percentiles y puntaje z (z = valor real-mediana/1DE), con referencia CDC-NCHS 2000¹⁷. Se catalogó el estado nutricional según percentil de IMC; eutrofia: 5 al 84, sobrepeso: 85 al 94, obesidad: > 95 y desnutrición: < 5. Se midió perímetro de cintura (PC) con cinta métrica inextensible, sobre el borde lateral-superior del ilion derecho en línea medio-axilar, al final de una espiración¹⁸, se promediaron tres mediciones y se usó el valor relativo al promedio de una referencia internacional¹⁹. Se midieron los pliegues cutáneos tricipital (PTC) y subescapular (PSE) con caliper Harpenden^® y técnica estándar¹⁸, con éstos se calculó la masa grasa (%MG) con ecuaciones de Slaughter²⁰, validadas y aplicadas en niños chilenos^21,22. En forma privada se solicitó un auto-reporte voluntario del estado puberal con observación de fotos estandarizadas de desarrollo mamario en niñas y genital en hombres, ambas más vello púbico²³.

A continuación, se obtuvieron muestras de sangre venosa, para determinación de glicemia (método Glucoquant, Glucosa/Hexoquinasa, Roche Diagnostics GmbH, Manheim) e insulinemia (inmunoensayo quimio-luminométrico directo, ADVIA Centaur^® XP. Bayer HealthCare LLC, Kyowa Medex Co, Japón); éste mide concentraciones de insulina de 0,5-300 μUI/mL (sensibilidad 0,5 μUI/mL) con coeficiente de variación de 3,48% y 6,17% para concentraciones de 23,51 μUI/mL y 62,49 μUI/mL, respectivamente. Se calculó HOMA con la fórmula de Matthews⁷; HOMA= [(Glicemia (mmol/Lt) x Insulinemia μUI/mL))/22,5j. Unidades de glicemia: mmol/L = [(mg/dL)/18].

Los criterios de inclusión fueron: sujetos sanos, eutróficos y con glicemia de ayunas entre 60 y 99 mg/dL. Se excluyeron los post-púberes (Tanner V) por constituir una sub-muestra de escaso tamaño (n = 23) y tres pacientes con insulinemia > 60 μUI/mL.

Se verificó normalidad en la distribución de variables numéricas con test de Kolmogorov-Smir-nov. Su análisis descriptivo se hizo con promedio y desviación estándar (DE) y el de las variables categóricas con número de casos y porcentajes. Se compararon promedios entre dos grupos con test t de Student (muestras independientes), para más de dos grupos se usó análisis de varianza (ANOVA) y test de comparaciones múltiples de Bonferroni, si correspondía. Para asociación lineal simple se usó coeficiente de correlación de Pearson y para determinar variables asociadas en forma conjunta e independiente con insulinemia y HOMA, se usó regresión lineal paso-a-paso (stepwise). Se determinó la distribución en percentiles de insulinemia y HOMA según sexo y maduración puberal. Se consideró significativo p < 0,05. Se utilizó el programa SAS 9.3.

Los padres o sus representantes firmaron un formulario de consentimiento informado y los niños/niñas y adolescentes un formulario de asentimiento informado. El estudio fue aprobado por las comisiones de ética de la Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, y de FONDECYT, CONICYT.

Resultados

Del total de 3.521 alumnos en el universo, se evaluaron 2.153 niños y adolescentes que presentaron los formularios de consentimiento informado firmados; 31,5% de las niñas y 44,5% de los varones no aceptaron participar (p < 0,0001). No hubo diferencias significativas entre aquellos que participaron o no en edad, años de educación materna, edad gestacional o antropometría al nacer. La edad promedio según sexo fue discretamente diferente (Tabla 1), con rango de 10 a 15 años en el grupo total y para cada sexo. El estado nutricional de los 2.153 niños fue: 60,1% eutróficos, 22,7% sobrepeso, 14,7% obesos y 2,5% bajo peso.

De los 1.285 eutróficos, 1.192 fueron euglicémicos, siendo ésta la población de referencia. Las mujeres fueron 52% y su estado puberal: 19,7 % (n = 235) tenía Tanner I, 41,4% (n = 494) Tanner II, 31% (n = 369) Tanner III y 7,9% Tanner IV (n = 94). Hubo mayor proporción de Tanner I-II en hombres y de III-IV en mujeres.

Las características generales según sexo revelaron diferencias de baja magnitud, siendo mayores el zT/E, PC, %MG y obesidad troncal en las mujeres, sin diferencia en zIMC (Tabla.1); éstas tuvieron menor glicemia pero mayor insulinemia y HOMA que los hombres (figura.1).

La insulinemia y HOMA aumentaron con la maduración puberal (>figunque los sujetos con Tanner I y II presentaron entre sí una diferencia significativa en insulinemia (8,5 ± 4,3 y 9,9 ± 5,1 μUI/mL), ésta fue menor que la observada entre ellos y los de Tanner III o IV (12,9 ± 6,4 y 13,3 ± 6,1 μUI/mL), sin diferencia entre estos dos últimos. Similar situación ocurrió con HOMA. Considerando lo anterior, se agruparon los dos primeros, quienes al ser comparados con los púberes (Tanner 3 + 4) tuvieron menor insulinemia y HOMA (p < 0,0001), persistiendo la diferencia según sexo en ambas, independientemente del estado puberal Tabla.2. Hubo una correlación positiva de la edad con insulinemia (r = 0,189 p < 0,0001) y HOMA (r = 0,191 p < 0,0001), pero no con glicemia (r = 0,05 p = 0,082).

Tabla 1. Características generales (promedios ± DS y porcentajes) de 1.192 niños
y adolescentes eutróficos y euglicémicos. Comuna de Puente Alto, 2009-2010

Figura 1. Promedios de insulinemia e índice HOMA en 1.192 niños sanos, eutróficos y euglicémicos,
de acuerdo a sexo. Comuna de Puente Alto, 2009-2010. *Para cada comparación: t Student, p < 0,001.

Figura 2. Promedios de insulinemia e índice de HOMA en 1.192 niños sanos, eutróficos y euglicémicos,
de acuerdo a etapa de maduración puberal. Comuna de Puente Alto, 2009-2010.
Test de Bonferroni: Existe diferencia significativa para Insulinemia y HOMA entre las etapas
de Tanner I y II vs III y IV (p < 0,0001), sin diferencia entre las etapas III y IV.

Las correlaciones simples de PC con HOMA e insulinemia fueron similares: r = 0,404 (p < 0,001) y r = 0,406 (p < 0,001), respectivamente (fig.3). También fueron similares las correlaciones de HOMA con zIMC r = 0,327 (p < 0,0001) y con %MG r = 0,338 (p < 0,0001).

La distribución percentilar para insulinemia y HOMA presenta diferentes valores al separar por sexo y grupos de maduración puberal en los diferentes percentiles sobre 75 (Tabla.3).

En modelos de regresión lineal, las variables que conjuntamente y por orden de importancia ayudan a explicar la variación de la insulinemia son: PC (R² = 0,14), Tanner (R² = 0,06), sexo (R² = 0,03), zIMC (R² = 0,007) y PSE/PTC (R² = 0,004), todas p < 0,001. El modelo para HOMA seleccionó las mismas variables, con significación similar.

Tabla 2. Promedios de glicemia, insulinemia e índice de HOMA de acuerdo a sexo y maduración puberal,
en 1.192 niños y adolescentes eutróficos y euglicémicos. Comuna de Puente Alto, 2009-2010

Tabla 3. Distribución percentilar de los valores de insulinemia y HOMA de acuerdo al sexo
y maduración puberal, en 1.192 niños y adolescentes eutróficos y euglicémicos. Comuna de Puente Alto, 2009-2010

Figura 3. Correlación entre perímetro de cintura e insuli-nemia y HOMA
en 1.192 niños eutróficos y euglicémicos. Comuna de Puente Alto, 2009-2010.

Discusión

Este estudio muestra la distribución percentilar de insulinemia y HOMA en una población pediátrica sana, eutrófica y euglicémica, destacando la influencia del sexo y maduración puberal, a la vez que su asociación al perímetro de cintura. La población que aceptó participar en el estudio llegó a 61,1%, llamando la atención el sesgo por sexo ya que 68,5% de las niñas y sólo 55,5% de los varones trajeron el consentimiento firmado. Sin embargo, al restringir la muestra del estudio sólo a los eutróficos y euglicémicos, la diferencia de la composición por sexo se redujo notablemente llegando a 51,9% en niñas y 48,1% en varones.

En esta muestra las mujeres presentaron mayor insulinemia y HOMA que los hombres, dimorfismo reportado antes, aunque no siempre considerando la maduración puberal^24-30. Verificamos que la diferencia por sexo es independiente de la pubertad y que el aumento de ambos parámetros con la edad depende de la pubertad, ya que en la regresión múltiple la edad no fue significativa. La diferencia por sexo podría deberse a diferencias en estado nutricional, composición corporal o a un desfase temporal del "estirón" de talla^24,25. La primera se descarta por ser todos eutróficos y sin diferencia de zIMC según sexo, aunque sí encontramos diferencia en zT/E y en %MG. Ésta última se estimó con fórmulas de Slaugther, método que tiene limitaciones para el uso individual, pero que presenta una adecuada correlación con el gold standard para medir MG y es recomendado para estudios poblacionales en adolescentes de ambos sexos³¹.

El incremento de insulinemia y de RI al progresar la pubertad ha sido bien descrito en estudios poblacionales en los Estados Unidos de Norteamérica¹⁴, así como en muestras de menor tamaño en niños chilenos obesos^5,32. Ello se ha atribuido al aumento de la MG propio de este período, aunque podría más bien depender de variaciones en las señales hormonales que modulan la pubertad¹⁴.

Se ha descrito en adultos que la obesidad central o masa grasa intra-abdominal, representada por el PC, es un factor gravitante en la asociación a RI³³, lo cual se confirma en este estudio, ya que el PC tiene el primer lugar en el análisis de regresión múltiple con las variables estudiadas. Es necesario considerar que por ser una muestra eutrófica, existe menor variación del IMC y de la MG total o abdominal, a diferencia de estudios que incluyen sujetos con exceso de peso. La medición de obesidad troncal, representada por la razón o suma de pliegues cutáneos ha sido usada en estudios poblacionales²⁷, pero presentó una débil correlación con insulinemia o RI, probablemente por su carácter indirecto y por tener menor variación en eutróficos.

La técnica para medir insulinemia es un factor importante que condiciona la heterogeneidad de los reportes; tradicionalmente se ha medido con radio-inmunoensayo (RIA), utilizando anticuerpos policlonales, siendo reemplazada posteriormente por inmunoensayos con anticuerpos monoclonales, medidos con QL, con mayor especificidad y sensibilidad¹³. Éstos no miden pro-insulina, péptido C u otros derivados presentes en la muestra, lo cual junto al menor costo y automatización, hacen que sea la técnica más utilizada hoy en el ámbito clínico. Sin embargo, existe también diferencia entre equipos que utilizan igual técnica, como por ejemplo un estudio en Brasil reporta niveles muy inferiores en niños²⁹. Se recomienda utilizar como referencia mediciones obtenidas con igual técnica, considerando las recomendaciones y titulación del fabricante, a la vez que realizadas en una población representativa y con estandarización adecuada³⁴.

Para establecer puntos de corte que permitan separar valores normales de anormales, existen diferentes criterios; en adultos se definen puntos de corte para RI según el riesgo asociado de daño a la salud, con las recomendaciones generales de Brownie y Habicht^35-37. En niños se ha utilizado el p75 en muestras poblacionales o p90 en muestras seleccionadas. Estos enfoques determinan normalidad según puntos de cortes definidos por la distribución percentilar, sin excluir o excluyendo, respectivamente, los casos con patologías. En nuestra muestra de 1.978 niños euglicémicos (incluyendo aquellos con exceso y déficit nutricio-nal), con sub-grupos por sexo y edad de 250 a 700 sujetos, el p75 para insulinemia y HOMA fueron comparables al p90 de los 1.192 eutróficos aquí analizados (resultados no mostrados). En niños españoles se ha propuesto el p90: 3,43 para HOMA y 15,05 μUI/ml para insulinemia, con valores superiores en niñas con Tanner IV-V²⁸. Los niveles son menores en adultos: 2,6 para HOMA, validado como +1 DE en población chilena sana¹² y como p75 en adultos mayores, asociado a RCV¹⁶.

La eutrofia es condición necesaria para determinar valores de referencia, ya que el principal determinante de la RI es el estado nutricional, responsable del 29% de su variación^13,38. Se requiere también de representación balanceada de los estadios de maduración puberal³⁹. En algunos estudios la definición de hiperinsulinemia o RI se ha propuesto en referencia a valores arbitrarios de sumatoria de insulinemias o análisis ROC de TTOG^40,41. Si bien los valores de P90 aquí descritos son más elevados, nos parece que constituyen un referente confiable, colaborando particularmente en su valoración en niñas púberes. El punto de corte óptimo para insulinemia y HOMA dependerá además de nuevos estudios que asocien daños a la salud en cada percentil de la distribución. Mientras éstos no estén disponibles, se propone utilizar el percentil 90, siguiendo el criterio habitual para una población sana, de acuerdo con estudios de niños antes presentados y con otro estudio chileno en adultos jóvenes sanos y eutróficos, en que se utilizó como punto de corte 1DE¹². Como es esperable, los niveles son mayores que al utilizar el p75 en otros estudios en niños con diferentes estados nutricionales, punto de corte utilizado en otro estudio chileno en 800 adultos mayores, eutróficos en 20% y con expresión de diferentes factores de riesgo cardiovascular¹⁶.

Las principales fortalezas de este estudio son el buen tamaño muestral, balanceado por sexo y pubertad, el cumplimiento de eutrofia y euglicemia, la homogeneidad de las condiciones de toma de muestra y el procesamiento confiable y estandarizado para la técnica de QL. Una posible limitación es la valoración de la maduración puberal mediante auto-reporte, técnica ampliamente utilizada en estudios poblacionales, siendo la concordancia entre el personal de salud y el auto-reporte adecuada en ambos sexos, aunque mejor en las niñas⁴². Estudios recientes en población china apoyan el uso del auto-reporte^43,44, sin cuestionarse su uso en estudios poblacionales, mientras que para estudios clínicos o individuales se requiere complementar con evaluación especializada. Otra limitación es la falta de representación de edades < 10 años y de post-púberes.

En conclusión, se entrega una referencia local, con la cual no se contaba, que puede ayudar a orientar la valoración clínica de insulinemia y HOMA. Se está trabajando en identificar marcadores de daño que permitan justificar el punto de corte sugerido, en especial considerando su relación a PC.

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Financiamiento: Proyecto FONDECYT 1090594 No hubo influencia de la agencia financiadora en el diseño del estudio, recolección, análisis o recolección de los datos; en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.

Recibido el 26 de enero de 2011, aceptado el 2 de septiembre de 2011.

Correspondencia: Dr. Francisco Mardones. Departamento de Salud Pública. Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 434, Santiago, Chile. Teléfono: 56 (2) 3546898, Fax: 56 (2) 6331840. Celular: 9 2392089. E-mail: mardones@med.puc.cl

Conflicto de intereses

Angélica Domínguez
Manuela Goycoolea
Marcelo Farías
Luis Villarroel
Gianina Solomó
Berta Cassis
Francisco Mardones
Oscar Castillo
Pilar Arnaiz
Salesa Barja
Teresa Quiroga