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¿Qué se sabe del tema que trata este estudio?
El síndrome hipotónico del recién nacido y lactante es un diag nóstico de trabajo, que requiere de un exhaustivo estudio a fin de identificar su etiología. La evaluación clínica inicial es fundamental para identificar la sospecha diagnóstica y orientar al estudio de la boratorio.
¿Qué aporta este estudio a lo ya conocido?
Avances en imagenología y biología molecular han determinado cambios en los algoritmos diagnósticos. Actualmente debemos ob tener diagnósticos de precisión, que permitirán programar el mane jo en cada paciente, incluyendo neuro-rehabilitación, y en algunos casos terapias modificadores de enfermedad.
Introducción
La hipotonía representa un motivo de consulta fre cuente en la práctica pediátrica en recién nacidos (RN) y lactantes, ya que forma parte del cuadro clínico de un numeroso grupo de enfermedades. Se define como disminución de la resistencia al movimiento pasivo, que puede asociarse o no a disminución de la fuerza muscular1. La hipotonía es un diagnóstico sindromático, o de trabajo, por lo que una vez identificada en un paciente, se debe determinar con precisión la localiza ción (central o periférico), situando la lesión mediante la anamnesis, el examen neurológico detallado, y los exámenes complementarios adecuados. De la determi nación de una correcta etiología, dependerá el pronós tico y el tratamiento2.
En los RN la hipotonía se manifiesta clínicamente por la presencia de posturas anormales, y por una dis minución de la resistencia muscular a los movimientos pasivos (Figura 1). La hipotonía se puede asociar a de bilidad muscular o falta de fuerza, la que se manifiesta principalmente como disminución de los movimien tos anti-gravitatorios. Es clave identificar qué niños presentan debilidad muscular, ya que es en ellos en quienes debemos sospechar una hipotonía de origen periférico, es decir, una enfermedad neuromuscular3. Así mismo, debemos diferenciar la hipotonía de la hiperlaxitud, o aumento en el rango de movimiento de la articulación, que a menudo pueden coexistir4. En los lactantes, la hipotonía se puede manifestar con retraso en la adquisición de hitos del desarrollo psicomotor, además de los síntomas previamente mencionados en los RN5. Algunos elementos que orientan hacia una hipotonía central son: antecedentes de encefalopatía hipóxico-isquémica, epilepsia, retraso global del desa rrollo psicomotor, y fuerza muscular y reflejos osteo-tendíneos preservados.
Figura 1 Maniobras para evaluación de hipotonía en un lactante sano, y en uno hipotónico y débil portador de miopatía nemalínica asociado a una variante patogénica en el gen NEB: A: postura en decúbito supino; B: postura de batracio con cadera en abducción; C: tracción ventral: cabeza alineada con tronco y flexión de extremidades superiores (EESS); D: Rezago cefálico y extensión de EESS; E: Suspensión vertical; F: hombros no oponen resistencia, tiende a deslizarse por las manos del examinador; G: ángulo poplíteo normal 0-3 meses 80-100°; H: ángulo articular aumentado. Hubo consentimiento de los padres para el uso de fotografías.
Gracias a los avances de la genética molecular, los algoritmos diagnósticos del síndrome hipotónico han experimentado cambios en los últimos años. Es por ello que consideramos necesario realizar esta revisión narrativa, en la que incluimos tanto los aspectos clíni cos, como la contribución de la genética molecular al estudio de este síndrome.
Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Scielo a fin de identificar artícu los relacionados a las aproximaciones diagnósticas al síndrome hipotónico, y sus principales etiologías. Se incluyeron artículos publicados entre enero 2005 y ju nio 2021, en inglés y español, de tipo observacional, ensayos clínicos, guías de práctica clínica, conferencias de desarrollo de consenso, revisiones, y meta-análisis. Se excluyeron los artículos cuyo tópico no se adecuara a los objetivos de esta revisión y los que no estuviesen suficientemente actualizados.
Clasificaciones
La hipotonía se clasifica en 2 grandes categorías: central y periférica. Sin embargo, esta definición es ar bitraria y puede existir superposición de características clínicas en un RN o lactante hipotónico6. La falta de fuerza o debilidad muscular es característica de la hipotonía periférica.
La hipotonía central puede estar asociada a las si guientes condiciones: enfermedad sistémica, hipotonía sindrómica o síndromes genéticos, disgenesia cerebral, cerebro estructuralmente normal, malformación cerebelosa y lesión de médula espinal7. La hipotonía central tiene origen en las estructuras y vías del sistema nervio sos central (SNC) que activan la segunda motoneurona en el asta anterior de la médula, como el cerebro, tronco-encéfalo, cerebelo y médula espinal.
Por otro lado, la hipotonía periférica implica tras tornos neuromusculares, incluyendo los del asta ante rior de la médula espinal, las raíces y nervios periféri cos, la unión neuromuscular y el músculo8. La patolo gía neuromuscular ha sufrido importantísimos avan ces en el curso de los últimos años. Aunque muchas de las descripciones históricas de estas enfermedades siguen teniendo un gran valor diagnóstico, no es hoy suficiente para dar una explicación a la mayoría de las entidades que en ella se agrupan. El advenimiento de la genética molecular, de la secuenciación de próxima generación (SPG), y el mejor conocimiento de las pro teínas de la fibra muscular, han sido la causa de que se creen nuevas clasificaciones de las enfermedades neuromusculares. A pesar de ello, esta gran evolución de los conceptos nosológicos está aún en desarrollo3.
Epidemiología
Si bien la hipotonía es un signo que se presenta de forma frecuente, hay poca información respecto a su prevalencia, ya que se trata de un diagnóstico sindromático y no etiológico, lo que dificulta el llevar a cabo estudios epidemiológicos. Un estudio mostró que del total de RN hipotónicos, 83% correspondió a causas centrales, destacando encefalopatía hipóxico-isquémica (49%) y genopatía (15%). Las causas periféricas correspondieron a 17%, destacando hipermagnesemia (68%) y miopatías (21%)1.
Las condiciones donde la hipotonía central y peri férica pueden coexistir son: distrofias musculares congénitas (Figura 2), degeneración neuro axonal infantil, enfermedades por almacenamiento de lípidos, trastor nos lisosomales y mitocondriales9.
Figura 2 Ejemplos de estructura cerebral anormal en imágenes de resonancia magnética cerebral: (A) corte axial en secuencia FLAIR: cerebro normal (B) corte sagital en secuencia T1: Mega cisterna magna de amplia comunicación al cuarto ventrículo con hipoplasia del vermis cerebeloso (síndrome de Dandy-Walker) (C-D) corte axial en secuencia FLAIR: acentuada hidrocefalia con ausencia de septum pellucidum y lisencefalia temporo-parietal y occipital, microftalmia derecha asociada a signos sugerentes de vítreo primario hiperplásico persistente (paciente con distrofia muscular congénita con compromiso cerebral, del tipo Síndrome de Walker-Warburg).
Aproximación diagnóstica: principales elementos de la historia clínica y examen físico
La evaluación del tono depende de distintas varia bles, como experiencia del examinador, estado de aler ta, edad gestacional, uso de medicamentos (sedación) y enfermedades intercurrentes10. Distintas maniobras pueden ayudar a evaluar el tono muscular en un lac tante y en un RN (Figura 1).
En opinión de los autores, una anamnesis detallada y un examen físico completo logran orientar aproxi madamente un 50% de los diagnósticos diferenciales. Los exámenes complementarios deben solicitarse se gún los hallazgos clínicos (ver propuesta de enfren tamiento en Figura 3 y Figura 4). El examen físico del RN y lactante es distinto al examen del niño mayor, debido a procesos madurativos en curso. Sin embargo, es imprescindible realizarlo rigurosamente, al igual que una anamnesis detallada, a fin de orientar hacia el origen de la hipotonía, como se detalla en la (Tabla 1).
Figura 3 Algoritmo diagnóstico en el síndrome hipotónico central. Es indicativo de afectación central los signos de disfunción cerebral, rasgos dismórficos, malformaciones asociadas, reflejos arcaicos conservados, reflejos osteotendinosos normales o aumentados y debilidad muscular escasa o ausente. Dentro de las posibles etiologías, la enfermedad sistémica es la más importante y frecuente en el RN, afectando el SNC en forma difusa. Otra causa importante es la presencia de síndromes genéticos conocidos por su asociación con hipotonía, siendo las condiciones más comunes: síndrome de Down (trisomía 21), síndrome de Prader Willi, síndrome de Angelman y síndrome de Edwards (trisomía 18). Finalmente, las causas no sindrómicas son pacientes que no reúnen características dismórficas reconocibles, pero tienen alteraciones del SNC que resultan en hipotonía. TSH, thyroid stimulating hormone. T4L, tiroxina libre. ELP, electrolitos plasmáticos. FISH, fluorescence in situ hybridization (hibridación fluorescente in situ). SNC, sistema nervioso central. TC, tomografía computada. RM, resonancia magnética.
Figura 4 Algoritmo diagnóstico en el síndrome hipotónico periférico. Es indicativo de afectación periférica la ausencia de signos de disfunción cerebral, rasgos dismórficos o malformaciones; presencia de debilidad muscular acentuada, atrofia muscular, fasciculaciones, reflejos osteotendíneos disminuidos o abolidos. Cuando existe sospecha de un fenotipo característico, el siguiente paso es considerar estudio genético dirigido para patologías específicas. Si no se logra identificar etiología, debe realizarse determinación de creatina quinasa sérica y EMG/VCN. La EMG mostrará un patrón miopático en miopatías o denervativo en AME y neuropatías. La VCN es útil en neuropatías hereditarias sensitivas y motoras, distinguiendo entre axonal y desmielinizante. La biopsia, hoy en día se utiliza con menos frecuencia por la disponibilidad de test genéticos específicos para muchas condiciones bajo consideración. Sin embargo, en algunas situaciones sigue siendo fundamental para guiar la evaluación. -CK, creatinkinasa. AME, atrofia músculo espinal. Unión NM, unión neuromuscular. SPG, secuenciación de próxima generación. EMG, electromiografía. VCN, velocidad de conducción nerviosa. PUMs, potenciales de unidad motora.
Tabla 1 Síndrome hipotónico central versus periférico: elementos claves en la historia y examen físico.
En el examen físico es cardinal evaluar si el niño presenta debilidad muscular, lo que sugiere una al teración en el sistema nervioso periférico (SNP). Los elementos en el examen físico que orientan a debilidad muscular son posición de “batracio” (caderas abducidas y rodillas flectadas), menor resistencia al examen al estimular mediante tacto, ausencia de movimientos anti-gravitatorios, compromiso respiratorio sin causa y un RN > 34 semanas que no deglute, entre otros (Tabla 1)4.
El estudio de un RN o lactante en el que sospe chamos un síndrome hipotónico central dependerá de la causa más probable (Figura 3). Si sospechamos compromiso cerebral estructural, las neuroimágenes serán fundamentales para corroborar el diagnóstico etiológico. En cambio, si estamos pensando en un sín drome genético, solicitaremos la prueba genética más apropiada.
Ante la sospecha de un síndrome hipotónico de causa periférica, se deben realizar pruebas séricas gene rales como cuantificación de creatinquinasa, y de transaminasas que tienen una fracción de origen muscular, y luego un test genético específico si se sospecha una entidad definida, como por ejemplo ante la sospecha clínica de AME o distrofia miotónica tipo 1 (Figura 4). En ausencia de una sospecha específica, debo proceder a la SPG, mediante paneles genéticos disponibles en forma comercial. Sin embargo, la SPG puede arrojar variantes de significado incierto, por lo que deberemos completar el estudio con las pruebas diagnósticas complementarias clásicas, como biopsia muscular, estudio electrofisiológico e imágenes musculares, a fin de in terpretar correctamente los resultados genéticos3. Por otro lado, por su elevado costo, la SPG no está siempre rápidamente disponible en los centros hospitalarios y debemos comenzar por un estudio electrofisiológico y/o biopsia muscular para aproximarnos al diagnósti co.
Examen físico de los padres
El examen físico de los padres también puede proporcionar información en relación con el diagnóstico, especialmente porque un padre puede tener síntomas leves y el RN estar severamente afectado como ocurre en la Distrofia miotónica tipo 1 congénita y Miastenia gravis neonatal transitoria, causas periféricas que se mencionarán en la sección de hipotonía periférica.
Síndrome hipotónico central v/s periférico y sus etiologías
Hipotonía Central
Es la principal causa de hipotonía en el RN.
1) Causas sistémicas
La causa más importante y frecuente en el RN, que afecta todo el SNC en forma difusa, incluyendo encefalopatía hipóxico-isquémica, insuficiencia cardíaca, errores innatos del metabolismo, sepsis e infecciones congénitas, entre otras causas. La en cefalopatía hipóxico-isquémica es la causa más frecuente de hipotonía central, asociada a alteración de conciencia en el período inmediato de RN, y que persiste con hipotonía más allá del periodo neonatal. Posteriormente, los niños pueden evolucionar con una examen motor normal, o con espasticidad, y/o presentar distonía7.
Los errores innatos del metabolismo también pue den presentarse como encefalopatía aguda neonatal con hipotonía, asociada a otros síntomas como vómi tos, rechazo del alimento, dificultad respiratoria, ap nea, bradicardia, y convulsiones7. Deben sospecharse en un embarazo y parto normal, con desarrollo de hi potonía después del 1° o 2° día de vida. Dentro de los errores innatos del metabolismo con esta presentación destacan la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, acidurias orgánicas, trastornos del ciclo de la urea, trastornos de la β-oxidación de ácidos grasos, enfermedades lisosomales, peroxisomales, mitocondriales, hiperglicinemia no cetósica, y déficit de sulfito-oxidasa.
La infección congénita por citomegalovirus, tam bién puede asociarse a hipotonía en los casos más se veros, acompañada de microcefalia/macrocefalia, petequias, trombocitopenia, hepatomegalia e hipoacusia. Las neuro-imágenes pueden mostrar calcificaciones intracraneanas y dilatación ventricular11,12.
Los desórdenes tiroideos son una causa tratable de hipotonía congénita central. Destaca el recientemen te caracterizado, déficit de MCT8 (monocarboxilate transporter 8), un desorden subdiagnosticado y que no responde a terapias farmacológicas habituales13.
2) Síndromes genéticos
Una causa importante de hipotonía, es la presencia de síndromes genéticos. Dentro de ellos destacan:
-Síndrome de Edwards (trisomía 18): Se carac teriza por marcado retraso del desarrollo psico-motor, microcefalia, fontanela amplia, occipucio prominente, esternón corto, agenesia o hipoplasia de pulgar, mano trisómica y cardiopatía congénita14,15.
-Síndrome de Down (trisomía 21): Presentan las si guientes características físicas y fenotípicas: hendiduras palpebrales oblicuas, epicanto, puente nasal plano, orejas de implantación baja, braquicefalia, macroglosia, pliegue palmar único, cuello corto y ancho e hiperlaxitud16.
-Síndrome de Prader Willi (defecto del cromoso ma 15): Es un ejemplo clásico de hipotonía central, que puede simular hipotonía periférica en el perío do neonatal e infantil temprano. Se caracteriza por hipotonía severa, disminución de movimientos es pontáneos y un trastorno de deglución severo. En etapas posteriores de la vida, se observa discapaci dad intelectual leve, hiperfagia, obesidad, pubertad precoz e hipogonadismo17,18.
3) Causas no sindrómicas
Son pacientes sin características dismórficas especí ficas, pero que tienen alteraciones del SNC, por ejem plo Síndrome de Dandy-Walker y malformación de Chiari. Dentro de este grupo, el Síndrome de Joubert podría presentar algunos rasgos faciales distintivos.
-Cerebro:
•Disgenesia cerebral: Grupo de pacientes que tiene evidencia de anormalidades, habitual mente menores, del desarrollo encefálico en la RM. Ocasionalmente, podemos observar anomalías mayores como esquizencefalia o lisencefalia, entre otras. Frecuentemente tienen déficit tanto cognitivo, como motor7.
•Cerebro normal: Pacientes cuyos estudios de neuroimagen no muestran anomalías estruc turales, sin embargo su cuadro clínico sugiere una hipotonía de origen central.
-Cerebelo: Se detectan en los estudios de neuroimagen en el curso de evaluación de lactante hipotónico2.
• Malformación de Chiari: Se clasifica en 4 subtipos19,20:
Tipo 1: La más frecuente, ectopia tonsilar cerebelosa con descenso de las amígdalas por debajo del foramen magno.
Tipo 2: Descenso del cerebelo y bulbo, en ge neral asociado a un mielomeningocele y es pina bífida. Dependiendo del daño medular, si compromete asta anterior de la médula es pinal, podría agregarse una parálisis flácida y manifestarse como debilidad en el nivel afec tado.
Tipo 3: Herniación cerebelar que conforma el cuadro de encefalomielomeningocele.
Tipo 4: Hipoplasia cerebelosa sin herniación.
•Síndrome de Dandy-Walker: Constituido por una hipoplasia o agenesia del vermis cerebeloso y expansión quística del IV ventrículo con fosa posterior amplia (Figura 2).
•Síndrome de Joubert “cerebelo-óculo-renal”: El cuadro clásico se caracteriza por tres hallazgos principales: malformación distinti va del tronco-encefálico e hipoplasia del ver mis cerebeloso denominada “signo del diente de molar”, hipotonía y retraso del desarrollo motor. A menudo, estos hallazgos se acom pañan de taquipnea o apnea episódica, anor malidades oculomotoras y enfermedad renal quística. Actualmente se conocen varios ge nes asociados, siendo los más descritos AHI1, ARLI3B, CC2D2A, CEP290, NPHP1, RPGRI- PIL, TMEM6711.
-Médula espinal: La lesión medular como causa de hipotonía en RN y lactante es rara, generalmente relacionada a traumatismo por dificultad en la ex tracción del RN durante el parto. Resulta en una parálisis flácida por debajo del nivel de la lesión, que puede ser asimétrica y que evoluciona con un síndrome piramidal posteriormente5,6.
Hipotonía Periférica
Cualquiera de los componentes de la unidad moto ra puede ser el origen de condiciones que resultan en hipotonía. A continuación se presentan en orden ana tómico, desde segunda motoneurona en el asta anterior de la médula espinal hasta músculo5. En la (Tabla 2) se resumen las entidades más frecuentes en cada una de las localizaciones anatómicas y sus características principales.
Tabla 2 Síndrome hipotónico periférico: entidades más frecuentes, cuadro clínico y estudios complementarios.
1) Atrofia múscular espinal (AME)
Causada por deleciones del exón 7, o de los exones 7 y 8, en el gen SMN1. Existen 4 tipos, pero sólo la AME tipo 1 y 2 se inicia en el periodo lactante, y los tipos 3 y 4 en etapas posteriores de la vida22. Si bien existe una forma de inicio neonatal, esta es inhabitual. En los lac tantes con AME tipo 1, el más común, la enfermedad se presenta con fasciculaciones linguales, debilidad de predominio proximal, arreflexia, tórax en campana y dificultad respiratoria23. La mímica facial, el desarrollo social y cognitivo típicamente están preservados. En au sencia de tratamiento específico y soporte ventilatorio, el tipo 1 progresa con compromiso de la deglución, falla respiratoria, y sobrevida hasta los 2 años de edad24-26. Sin embargo, nuevos tratamientos están cambiado la historia natural de esta enfermedad25,27,28.
2) Neuropatía
Las neuropatías pueden clasificarse como prima riamente desmielinizantes o axonales y, además, como hereditarias o adquiridas. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT, neuropatía motora y sensitiva hereditaria), es la forma más común de neuropatía hereditaria. Muy rara vez las neuropatías pueden pre sentarse como síndrome hipotónico en el lactante. Una neuropatía hereditaria se sospecha en un lactante por hipotonía, hiporreflexia, compromiso distal mo tor, deformidades del pie y artrogriposis29,30. Puede observarse compromiso respiratorio en los casos más graves. Más de 80 genes diferentes están asociados con CMT31. En lactantes el espectro mutacional correspon de a MPZ, PMP22, PRX y SH3TC2 en el 70% de los pacientes32,33.
3) Síndromes miasténicos congénitos
Son un grupo de trastornos hereditarios hetero géneos causados por variantes patogénicas en genes que codifican proteínas esenciales para la transmisión neuromuscular. Los genes asociados con más frecuen cia incluyen: CHAT, CHRNE, COLQ, DOK7, GFPT1 y RAPSN. Se caracterizan por fatigabilidad del mús culo esquelético, con inicio en el período neonatal o primera infancia. Las principales manifestaciones en el período neonatal incluyen: insuficiencia respiratoria, dificultades en la alimentación, llanto débil, ptosis pal pebral, debilidad facial y bulbar generalizada34.
4) Miastenia gravis neonatal transitoria
Propio del RN hijo de madre con Miastenia Gra vis. Independiente del control de enfermedad materna, ocurre inactivación del receptor de acetilcolina del recién nacido por anticuerpos maternos que se dirigen hacia él. Puede presentarse como un cuadro caracte rizado por hipotonía, ptosis, compromiso respiratorio y de deglución autolimitado, generalmente dentro de los primeros 4 días de vida. Un cuadro recientemen te descrito es el Síndrome de inactivación del receptor de acetilcolina fetal gamma (FARIS) que se manifiesta como síndrome de akinesia fetal (hipomotilidad fetal, hipoplasia pulmonar, artrogriposis múltiple congénita), con características persistentes más allá de los 3 meses de vida34,35.
5) Miopatía congénita
Comprenden un grupo clínico, histopatológico y genético heterogéneo de enfermedades musculares hereditarias, que se definen por características de estructura anormal en las fibras musculares. Se clasifican en 5 subgrupos: miopatías centralcore, miopatías nemalínicas, miopatías centronuclear, miopatías por desproporción del tipo de fibras y miopatía por alma cenamiento de miosina36. Se presentan con hipotonía, debilidad muscular, facie miopática y a menudo dificultad respiratoria37. Tradicionalmente el diagnóstico y estudio se realizaba tras una evaluación clínica exhaustiva y biopsia muscular. Esta aproximación diagnóstica está cambiando, ya que las pruebas genéticas están cada vez más disponibles permitiendo la confir mación etiológica. Sin embargo, la biopsia muscular aún es imprescindible en algunos casos38,39.
La miopatía nemalínica se puede asociar a trastor nos de succión-deglución, debilidad de la musculatura facial, facie elongada y paladar alto, y en los casos más severos a artrogriposis y falla ventilatoria. La causa ge nética más frecuente de miopatía nemalínica autosómica recesiva (AR) son las mutaciones en el gen de la nebulina (NEB) (Figura 1), mientras que las mutacio nes en el gen de la alfa-actina 1 (ACTA1) son la prin cipal causa de miopatía nemalínica autosómica domi nante (AD)37.
La causa principal de la miopatía centralcore son variantes patogénicas en el gen del receptor de rianodina 1 (RYR1), con formas AR en la infancia severas o moderadas37.
En las miopatías centronucleares se encuentra la miopatía miotubular ligada al X, por variantes pato génicas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1), con forma prenatal o neonatal severa, que afecta a hombres y se manifiesta con debilidad severa e insuficiencia res piratoria, artrogriposis múltiple y oftalmoparesia37,39.
Mutaciones en el gen de la alfa-tropomiosina 3 (TPM3) AD o AR, es la causa más común de miopatías por desproporción del tipo de fibras40.
6) Distrofia miotónica tipo 1 congénita
Se hereda como un trastorno autosómico domi nante, debida a una expansión del triplete CTG ubica do en la región promotora de DMPK41, lo que se asocia a un fenómeno genético de anticipación, caracterizado por un fenotipo que será más severo con el curso de las generaciones42. Se presenta en hijos de madres con Distrofia miotónica, porque el fenómeno de anticipa ción es más frecuente en las mujeres. El RN presenta hipotonía marcada e hiporreflexia, diplejia facial, in suficiencia respiratoria, trastorno de succión deglución y contracturas osteo-articulares. Habitualmente la madre está afectada en forma leve y desconoce su enfermedad. Al examen de la madre se observa miotonía por agarre, miotonía por percusión en el músculo tenar o lengua, ptosis y/o debilidad distal11,42.
7) Distrofias musculares congénitas
Constituye un grupo heterogéneo de enfermeda des que comprometen el músculo de modo progresivo, de origen genético, y herencia AR en la mayoría de los pacientes44. Los síntomas son evidentes desde el nacimiento, incluyendo hipotonía, debilidad e hiporreflexia de predominio proximal, CK elevada y un pa trón distrófico en la biopsia muscular45. Pueden estar asociadas o no a compromiso cerebral con discapaci dad intelectual o anomalías estructurales (Figura 2)44,46. Son numerosos los genes implicados, siendo los prin cipales COL6A1, COL6A2, COL6A3, LAMA2, SEPN1, y LMNA47,48.
Estudios complementarios
1) Creatina-quinasa total (CK total)
Corresponde a la determinación más valiosa en sangre. Está elevada en distrofias musculares congénitas (> 10 veces su valor normal, encabeza lista de diagnósticos diferenciales), en algunas miopatías metabólicas (ej. Enfermedad de Pompe) y mínimamente elevada o normal en Distrofia miotónica congénita y miopatías congénitas. Las transaminasas de origen hepato-muscular también pueden estar elevadas junto con la CK total, pero son menos específicas3.
2) Neuroimagen (TC, RM, espectroscopía por RM), RM de columna vertebral, RM muscular y ultraso- nografía muscular
Como vimos, las etiologías centrales son las más frecuentes, por lo que está dentro del estudio de pri mera línea. La RM y ultrasonografía muscular pueden mostrar patrones de compromiso que pueden orientar hacia el estudio genético de un niño con síndrome hipotónico, o formar parte de la interpretación de pane les genéticos49,50.
3) Pruebas genéticas específicas
-Cariotipo rutinario: Técnica de citogenética que organiza los pares de cromosomas en orden descendente de tamaño y de acuerdo con la posición del centrómero. Detecta anomalías cromosómicas nu méricas y estructurales, por ej. Síndrome de Down51.
-Análisis para deleción/duplicación:
•FISH: “fluorescent in situ hybridization”, téc nica mixta de citogenética-molecular que per mite diagnóstico de anomalías cromosómicas numéricas y estructurales más pequeñas, con mayor resolución que el cariotipo, no permite analizar todo el genoma sino regiones especí ficas. Ej. Síndrome de Prader Willi17,51.
•Array CGH: “hibridación genómica compa rativa”, técnica de citogenética-molecular que permite identificación de ganancia o pérdida cromosómica por rastreo del genoma com pleto en una sola etapa43,51.
•MLPA: “multiplex ligation-dependent probe amplification”, este ensayo permite el análisis de variaciones en el número de copias en re giones críticas de distintos cromosomas don de se pueden presentar alteraciones que cau san un fenotipo clínico para la detección de síndromes por microdeleción-microduplicación. Ej. neuropatías hereditarias y AME51,52.
-Determinación del número de repeticiones del triplete CTG en DMPK. Se realizan dos metodo logías en paralelo, mediante técnica con tipos de PCR53.
-Paneles genéticos mediante SPG, exoma y geno ma: Exámenes basados en secuenciación, útiles para el diagnóstico y descubrimiento de condicio nes monogénicas32,54:
•Panel: Selección de genes asociados a feno tipo específico, secuenciación variable de 4-1.000 genes.
•Exoma: Genes codificantes para proteínas, secuencia 22.000 genes aproximadamente.
•Genoma: Regiones exónicas, intrónicas y regulatorias, de 50-100 veces el tamaño de un exoma.
4) Estudios metabólicos
Los errores congénitos del metabolismo presentan una baja incidencia, pero pueden manifestarse desde el período neonatal con hipotonía severa, compromi so de conciencia progresivo, crisis epilépticas refracta rias, apneas o dificultad respiratoria y estancamiento ponderal. Tras la sospecha, es necesaria la búsqueda inmediata de trastornos del metabolismo energético, de aminoácidos, metabolismo de ácidos grasos y fun cionamiento del ciclo de la urea55.
5) Estudios Neurofisiológicos
-Electromiografía: La electromiografía con electro do aguja mostrará un patrón miopático en miopatías o denervativo en AME y neuropatías agudas o subagudas, con signos de reinervación3,43.
-Estudio de conducción nerviosa: Es un estudio útil en la investigación de neuropatías hereditarias, sensitivas y motoras, distinguiendo entre axonal y desmielinizante7.
-Estudio de fibra única estimulada: Jitter aumen tado en trastornos de la transmisión neuromuscular7.
-Estimulación nerviosa repetitiva: Alterada en en fermedades de la unión neuromuscular con un patrón decremental en defectos de transmisión postsinápticos o facilitación post tetánica en los presinápticos. Es técnicamente difícil pues suele ser poco tolerado en niños pequeños7.
6) Estudios histopatológicos
La biopsia muscular, en un principio fue el test más útil en el diagnóstico de hipotonía periférica, pero actualmente se utiliza menos por la disponibilidad de test genéticos. Sin embargo, en algunas situaciones la biopsia muscular, sigue siendo fundamental para guiar la evaluación8.
Medidas de tratamiento generales y específicas
El tratamiento es multidisciplinario e incluye edu cación a la familia, kinesioterapia, terapia ocupacional, manejo ortopédico, psicológico, soporte respiratorio y nutricional. En casos de extrema gravedad y mal pro nóstico, se hará necesario adecuar el esfuerzo terapéu tico. Existen terapias farmacológicas específicas, las que se detallan en la (Tabla 3).
Conclusiones
El síndrome hipotónico requiere de una exhaustiva evaluación clínica, a fin de reconocer la etiolo gía subyacente. La mayor disponibilidad de neuro- imágenes y estudios genéticos, permiten actualmen te obtener diagnósticos de precisión y de este modo orientar el pronóstico y tratamiento de los niños. Es de especial interés el obtener un diagnóstico precoz en los casos en los que debemos utilizar terapias far macológicas específicas y en la adecuación del esfuer zo terapéutico.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
