CN100508962C - 贝壳杉烷类化合物在制备药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种于贝壳杉类化合物在制药中的应用，该贝壳杉类化合物具有式(1)所示的结构，其能够作为药物治疗和预防冠心病、心功能不全、心律紊乱、脑卒中、脑缺血等疾病。其中：R1：为氢原子、羟基或烷氧基；R2：为羧基、羧酸盐、酰基卤、醛基、羟甲基、能水解成羧基的酯基、酰胺、酰基或醚；R3、R4、R5、R6、R8：为氢原子、羟基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；R7：为甲基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；R9：亚甲基或氧原子。
Description
技术领域
本发明涉及贝壳杉类(kaurane)化合物的应用，特别是涉及包括具有贝壳杉烷母体结构的化合物A和化合物B在制药中的应用。
背景技术
冠心病是常见多发病，是由于冠状动脉狭窄或闭塞造成心肌供血不全(缺血)所引起的疾病。根据病情严重程度不同心肌缺血主要造成：1、心脏泵功能降低或衰竭。2、心律不齐或严重心律失常，出现心动过速(室速)或心室颤动(室颤)等。3、心肌组织的损伤或梗死。4、心绞痛。临床还发现当冠状动脉再通，血液急性复灌心脏时，也会引起复灌损伤，主要表现为，严重心律失常和心功能降低或衰竭。在冠心病临床治疗中现已普遍采用冠脉成形术(PTCA)、动脉支架或溶栓药溶解血栓，使冠脉血流再通，恢复心肌的血供，但同时，又造成缺血心肌的复灌损伤。尽管已有许多药物上市，以对抗心肌缺血以及复灌所导致的心肌损伤和心律失常，但这些药物往往由于其疗效不明显或毒付作用高，临床使用受到限制。
在美国脑卒中是造成临床死亡的第一病因，它是由于脑血管闭塞(脑梗塞)或破裂淤血(脑溢外)造成局部脑组织因缺血、缺氧、梗死损伤而导致脑功能障碍。此外，外伤、休克等也会造成脑缺血。脑及中枢神经系统氧耗量极高，因此，缺血缺氧可能先于其它器官造成大脑组织损伤或死亡，使患者失去恢复功能或生存的机会。寻找有效药物，保护或减轻缺血时脑细胞的损坏，保护脑组织功能，延长其存活时间，也是临床急待解决的问题。
人类经验显示，在天然植物中往往可以找到有药效或毒性低的化合物结构，如属夹竹桃科的天然产物洋地黄苷在抗心力衰竭和心律失常中的治疗中起着不可替代的作用。不过，洋地黄苷又但因其安全剂量和毒性剂量之间差异较小而给临床使用带来困难。所以，进一步在天然植物中寻找比目前更为有效、毒付作用更低的理想药物，是提高冠心病和脑卒中、心律失常、心功能不全等疾病的临床治疗水平的重要途径之一。
结构式(I)所示的贝壳杉类(kaurane)化合物，其生物学或可能的药理学作用长期以来有大量研究。已公开的文献(KinghornAD，2002，P160-202)显示，贝壳杉类化合物的某些化合物可影响细胞代谢、糖类在肠道的吸收和在体内的代谢、肝细胞线粒体的能量代谢以及肾小管细胞糖和氧的代谢等，贝壳杉类化合物的某些化合物还有降血压的作用等等。但是目前尚没有公开关于贝壳杉类化合物有特定的对心脏的药效学作用的研究报道，如增强心收缩力、保护心肌缺血、抗冠心病、抗心律失常等，以及报保护缺血脑组织，抗脑卒中等病变的报道。
其中：
R1：为氢原子、羟基或烷氧基；
R2：为羧基、羧酸盐、酰基卤、醛基、羟甲基、能水解成羧基的酯基、酰胺、酰基或醚；
R3、R4、R5、R6、R8：为氢原子、羟基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；
R7：为甲基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；
R9：亚甲基或氧原子。
天然甜菊醇-糖苷属于贝壳杉类(kaurane)化合物，其甜味大于普通蔗糖300倍，在许多国家长期被用作食品增甜剂。已公开的文献表明，甜菊醇-糖苷有降血糖(Gregersen S et al.，2004)，降血压等作用(Chen P atel.，2000)，但不改变心率和相关心脏指标(Hsieh MH et al.，2003)。对动物的试验证实：其有利尿、刺激胰岛素分泌(Jeppesen PB，2000)以及抑制线粒体能量代谢等作用(WHO，1999)。然而，甜菊醇-糖苷对缺血心脏和大脑是否有治疗作用则从未被证实或公开。
与甜菊醇-糖苷相关的两个倍受关注的贝壳杉类化合物是化合物A(其结构如式(II)所示)和化合物B(其结构如式(III)所示)。化合物A是甜菊醇-糖苷的酸水解产物，化合物B是甜菊醇-糖苷的配基糖体。
式(II)-化合物A 式(III)-化合物B
化合物B的生物学和药理学作用有较多的动物实验研究报道。现已证实化合物B的有一定的致突变性(Puzzuto JM et al.，1984)，刺激胰岛素分泌、对糖的吸收转运代谢和能量代谢有抑制作用(Jeppesen BP，2000)，以及能促进肾脏水钠排泄和抑制肾小管的某些异生物的主动分泌过程(Chatsudthipong et al.，2001)。迄今有关化合物B的公开文献中，未见有关对正常或缺血心脏的作用；也没有化合物B能对抗心肌缺血、缺血复灌损伤和心律失常，以及对抗脑卒中疾病的保护和治疗作用的报道。
关于化合物A的药效作用也有公开文献报道。在动物体内化合物A可抑制糖在肝细胞的转运，肾小管的氧摄入以及线粒体的代谢活动，新近有报道证实，在自发性高压大鼠25mg/kg的化合物A(本发明用剂量的25倍)有降低血压作用(Liu，C.J et.，al，2001)，该作用与抑制血管平滑肌有关(Wang KL.，at el.，2004)。然而，迄今没有任何公开文献证实化合物A对正常或缺血心脏有直接的作用，如增强心收缩力，保护缺血心肌，抗冠心病，抗心律失常等；以及保护缺血脑组织，抗脑卒中等病变的报道。
在体内甜菊醇-糖苷不能被肠道的消化酶分解而需经肠道细菌作用后再生成化合物B再被吸收，注入体内的甜菊醇-糖苷并不能直接代谢生成化合物A或化合物B。因此，有关甜菊醇-糖苷的研究也还不能直接用于解释其配糖体即化合物B或A的作用。
化合物A和化合物B的生物毒性较低，化合物A最小口服致死量：小鼠为5060mg/kg，大鼠为3160mg/kg，大鼠静脉注射半数致死量LD50为503mg/kg。致死毒性主要表现为：血管扩张和肾功衰竭(zhongguo et al.，1994.)。化合物B对大鼠口服致死量为LD50为1500mg/kg(WHO，1999)。这些数值说明，与一般药物的致死量相比化合物B和化合物A是相对安全的。
已公开的文献显示，化合物B和化合物A尚未用于临床治疗，也未被制成能用于临床治疗使用的制剂或药物组合物。
综上所述，冠心病、脑卒中等是目前对人类危害极大的疾病，但在目前使用的治疗上述冠心病、脑卒中等疾病的药物中往往由于毒付作用大，或疗效不显著或治疗剂量与中毒剂量接近(如洋地黄苷)而使临床应用受到限制。一般认为，源于天然产物的药物化合物具有较低毒性，但迄今从天然产物中发现的，适用于治疗上述疾病且高效低毒的药物很少。式(I)化合物或贝壳杉烷类化合物代表一系列天然产物的重要化学组成部分，尽管作为增甜剂及其生物学毒性有颇多研究，并证明其毒性较低；但其作为疾病治疗的药物的可能用途却研究不多；更没有公开文献验证过这类化合物在治疗冠心病或脑卒中等疾病方面的作用。因此，从天然的相对低毒的式(I)化合物或贝壳杉烷类化合物中找到对上述疾病有治疗用途的药物，对于提高这些疾病的临床治疗和预防水平意义重大。
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明人第一次采用具有临床代表性的心脏缺血复灌和脑缺血动物模型，以及光学和电子显微镜的组织形态学观察手段，通过合理的实验设计和大量的客观的实验，对式(I)化合物或贝壳杉烷类化合物进行较以往文献更为科学的和更具针对性的筛选和验证，最终发现了式(I)化合物或贝壳杉烷类化合物对冠心病、脑卒中等疾病的药效用途，并确证了药效最佳的优选化合物，为冠心病和脑卒中等疾病治疗提供了更为有效的手段和方法。
发明内容
本发明的主要目的在于，针对目前在治疗与器官组织缺血有关的疾病的治疗方法中缺乏易于被临床普遍接受的有效低毒药物这一技术难题，在已知生物毒性较低的天然贝壳杉类(kaurane)化合物中，寻找比当前更理想的用于治疗和预防冠心病和脑卒中等疾病的药物，使其具有更高的药效而具相对较低的毒性，从而使其成为在治疗与器官组织缺血有关的疾病的临床治疗中被使用的更为安全、更加有效的药物和方法。
本发明的还一目的在于，提供一种贝壳杉烷类化合物在治疗心功能不全的药物中的应用。
本发明的再一目的在于，提供一种贝壳杉烷类化合物在治疗与预防心律失常的药物中的应用。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的贝壳杉烷类化合物，其可用于制备治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其中所述的与器官组织缺血有关的疾病为心脑组织缺血的疾病。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其中所述的与器官组织缺血有关的疾病为肢端或视网膜、视神经缺血性损伤坏死、肾脏缺血性损伤或坏死。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其中所述的心脑组织缺血的疾病为冠心病、脑卒中、脑组织缺血有关的损伤以及缺血后复灌损伤。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其中所述的冠心病为心绞痛、急性心肌梗塞。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其中所述的脑卒中为脑梗塞、脑溢血。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其中所述的脑器官组织缺血有关的损伤为脑外伤、缺血性休克、脑血管硬化或狭窄造成的供血不全。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗与器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其中所述的缺血复灌损伤为实施冠脉成形术，冠脉血栓溶解术，冠脉药物扩张、体外循环心脏手术、脑血管栓塞溶栓术。
本发明的目的及解决其技术问题也可以采用以下的技术方案实现。依据本发明提出的贝壳杉烷类化合物，其可以用于制备治疗心功能不全的药物。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗治疗心功能不全的药物中的应用，其中所述的心功能不全为心脏收缩能力和心输出量降低引起的心功能不全或充血性心力衰竭。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下的技术方案来实现。依据本发明提出的贝壳杉烷类化合物，其可以用于制备治疗和预防心律失常的药物。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗和预防心律失常的药物中的应用，其中所述的心律失常为心脏缺血引起的心律失常、再灌注引起的心律失常。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗和预防心律失常的药物中的应用，其中心律失常病的心脏生理解剖发生部位为室性、室上性或房性。
前述的贝壳杉烷类化合物在治疗和预防心律失常的药物中的应用，其中所述的心律失常为室性心动过速或心室颤动。
根据本发明的技术方案，其中所述的贝壳杉烷类化合物具有式(I)所述的结构：
其中，R1：氢原子、羟基或烷氧基；
R2：为羧基、羧酸盐、酰基卤、醛基、羟甲基、能水解成羧基的酯基、酰胺、酰基或醚；
R3、R4、R5、R6、R8：氢原子、羟基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基、烷氧基甲基；
R7：甲基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基、烷氧基甲基；
R9：亚甲基、氧原子。
前述的贝壳杉烷类化合物，其中所述的式(I)化合物中的R2为羧基、羧酸盐、CHO、CH2OH、甲基酯、甲酰基、酰基卤，R7为CH3、CH2OH或甲基醚，R9为亚甲基或氧原子。
前述的贝壳杉烷类化合物，其中所述的式(I)化合物为式(II)所示的化合物A。
前述的贝壳杉烷类化合物，其中所述的式(I)化合物为式(III)所示的化合物B。
前述的贝壳杉烷类化合物，其中所述的羧酸盐为碱土金属或碱金属羧酸盐或其羧酸铵盐。
前述的贝壳杉烷类化合物，其中所述的药物的剂型为片剂、胶囊、颗粒、注射剂、栓剂、膏剂以及经口服、注入或体内植入型控缓释剂型、通过介入性导管给药的相应剂型。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，为了达到前述发明目的，本发明的主要技术内容如下：
本发明研究了式(I)所述的化合物，即贝壳杉类(kaurane)化合物对器官组织特别是心脑组织缺血、心律失常、心功能不全等疾病的作用，该化合物代表了系列的天然和人工合成或半合成的化合物，其中有许多是已公开的(Kinghorn，AD，2002，p86-137；Sinder BB.，et al.，1998；ChangFR et.，al.，1998；Hsu，FL et al.，2002)。式(I)化合物含一个或多个不对称中心，可以以不同的构型存在。
其中：
R1：为氢原子、羟基或烷氧基；
R2：为羧基、羧酸盐、酰基卤、醛基、羟甲基、能水解成羧基的酯基、酰胺、酰基或醚；
R3、R4、R5、R6、R8：为氢原子、羟基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；
R7：为甲基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；
R9：亚甲基或氧原子。
一组优选的化合物的结构如式(I’)所示，该结构是在贝壳杉烷骨架结构的基础上，在13-位碳原子上进行取代，18和17-位碳原子衍生为其他的原子或基团。该类化合物含有多个不对称中心，以对映体或非对映的形式存在，8-位和13-位的绝对构型为(8R，13S)-或(8S，13R)-。
其中：
R2：为羧基、羧酸盐、CHO、CH2OH、甲基酯、甲酰基、酰基卤；
R7：为CH3、CH2OH或甲基醚；
R9：为亚甲基或氧原子。
化合物A是天然产物甜菊醇-糖苷的酸水解产物。化合物B是甜菊醇-糖苷的配糖体，与化合物A是同分异构体。甜菊醇-糖苷经氧化水解或肠道细菌作用可得到化合物B。
式(II)-化合物A 式(III)-化合物B
化合物A，分子式C20H30O3；全名：(4α，8β，13β)-13-甲基-16-氧代-17-降甲基贝壳杉烷-18-酸((4α，8β，13β)-13-methyl-16-oxo-17-norkauran-18-oic acid)；又名：异甜叶醇，对映-16-氧代贝叶烷-18-酸(ent-16-ketobeyran-18-oic acid)。该化合物为具有贝壳杉烷母体结构的萜类甾族化合物，其手性碳原子的绝对构型为：(4R，5S，8R，9R，10S，13S)-，在13-位具有甲基取代基，16、18位分别为羰基、羧基结构(Rodrigues et al.，1988)。
化合物B，分子式C20H30O3，全名：对映-13-羟基贝壳杉-16-烯-18-酸(ent-13-hydroxykaur-16-en-18-oic acid)；又名甜叶醇。该化合物亦为具有贝壳杉烷母体结构的萜类甾族化合物，其手性碳原子的绝对构型为：(4R，5S，8R，9R，10S，13S)-，在13-位具有羟基取代基，16位为连有亚甲基的双键结构，18位为羧基(Rodrigues et al.，1993)。
化合物A和化合物B还可以是18位羰基的盐(钠及碱金属或氯及卤族)的形式存在。
化合物A和化合物B均具有贝壳杉烷的母体结构，属于贝壳杉类(kaurane)化合物。其中，化合物A是本发明特别优选的化合物。
本发明公开了化合物A和化合物B相似的抗缺血和复灌所致的心律失常、对抗缺血期的心肌损伤，保护增强缺血心肌的收缩功能作用，由于化合物B也可用于冠心病，心律失常，心功能不全及脑卒中的临床治疗和预防，所以可以推知，式(I)所代表的其它化合物均可能具有上述治疗作用。而且，现已证实大量化合物B在一定条件下有致突变作用，因此与化合物B相比化合物A是更为优选的临床治疗用药物。
本发明还发现关于式(I)中的化合物与抗缺血等药效有一定的构效关系。通过对化合物A和化合物B的比较研究，本发明还发现在式(I)所述的化合物中，当其贝壳杉烷母体结构不变，而只是其它基团(如13位和17位)或立体构像(如8位和13位)发生改变时，其抗心脑缺血、心律失常等药效作用仍然存在，而只是药效强度不同.本发明的研究显示，式(I)的贝壳杉烷母体结构与本发明的药效用途有关，可以推知，式(I)中所包含的其它化合物也具有与化合物A同样的抗心肌缺血、脑缺血、心律失常、强心等药效作用。
本发明提出了一种式(I)所述的化合物成盐的方法、制剂制备以及用于治疗使用的方法。化合物A和化合物B可以与其它物质形成多种药学上可接受的盐，如碱金属(如钠盐)和卤族，从而增加其溶解性。化合物A和化合物B也可与不同的药用辅料制成片、胶囊等普通和缓控释的固体剂型和口服给药，其适合于病人长期多次服用。其也可以与不同辅料、稀释液结合制成水溶液以得到静脉给药，也可制成栓剂、贴剂、膏剂等，经直肠，阴道，舌下等部位给药，也可利用介入性导管进入静脉或动脉给药。
本发明提出的化合物A有效剂量为0.5～4.0mg/kg，当静脉注射40mg/kg，未见明显毒性反应。已有研究报道，化合物A的毒性很低，静脉给药毒性LD50＝650mg，这说明更大剂量给药也可以是安全的。临床使用剂量在0.1～2.0mg/kg之间，都可能是有效和安全的。式(I)化合物的其它化合物如化合物B也显示较小有效剂量和较大安全剂量。本发明中化合物B有效剂量为2～8mg/kg，报道的小鼠口服急毒LD50为1500mg/kg(WHO，1999)。而且，本发明提出的化合物B具有与化合物A相类似药效作用，如改善缺血心脏的收缩功能，保护和减低缺血期和复灌期心肌细胞的损坏，对抗心律失常等。一般来说化合物B达到同样药效的剂量要高于化合物A。
本发明确证了化合物A和化合物B治疗作用的最小的有效剂量。由于化合物A半数致死剂量通常较大，安全性大，因而引导一般研究者使用较大的剂量进行药效学研究。但忽略了对小剂量作用的研究。本发明化合物A和化合物B的有效剂量仅为1～2mg/kg(大鼠)，如根据体表面积折算，猪的对应剂量约为0.2～0.4mg/kg；人的对应剂量约为0.1～0.2mg/kg。这一剂量远小于已公开的有关研究文献中，化合物A和化合物B在整体动物药效研究的最小使用剂量：化合物A为25mg/kg，(大鼠，liu，C.J.et，al.，2001，)；化合物B为250mg/kg(仓鼠，Wasuntarawat C，1998)。在人使用甜菊糖苷降血压的口服治疗剂量为250和500mg，一日三次((Chen P at el.，2000；Hsieh MH et al.，2003)，按其配糖体即化合物B的分子量比值估算，相当于每次口服化合物B 80-160mg，约合1.2-2.4mg/kg。已公开的文献未能证实化合物A和B在内的式(I)化合物对缺血心脑等本发明所发现的治疗预防作用，可能有两个主要原因：一是使用剂量过大，二是没有使用有效的缺血动物模型进行研究。这两点正是本发明与已公开文献不同之处。
在已公开的文献曾证实，在大鼠腹膜腔内注射大剂量化合物A25mg/kg，可舒张血管平滑肌，从而有显著降血压作用(liu，C.J.et，al.，2001)。本发明大鼠静脉注射化合物A剂量仅为1mg/kg，而且没有观察到任何降血压作用。这表明本发明中有关化合物A对心或脑的保护作用的机制与上述已公开文献的作用机制明显不同。上述文献的给药途径为腹膜腔内与本发明经静脉有差异。但关化合物A毒理公开文献显示，在大鼠经静脉注入或经腹膜腔内注入化合物A其半数致死量LD50分别为：503mg/kg和671mg/kg，两者相接近(Zhonggou et al.，1994)。而同一文献公开的口服给药半数致死量LD50为：3160mg/kg，远高于前两者。这表明对于化合物A来说，静脉给药与腹膜腔注射给药两种途径下，化合物A被机体吸收和利用程度没有显著差异。因此，本发明上述与文献中的有效剂量差异与给药途径无关。
本发明结果显示化合物A或化合物B对心脑缺血和复灌损伤的保护作用可能涉及多种机制。已公开有关文献指出，化合物A的降血压作用可能与肌浆膜钾通道有关(Wang，KL et al.，2004)，而化合物B刺激胰岛素分泌作用于钾通道无关(Jeppesen PB.，et al，2000)。本研究形态学观察显示化合物A或B对缺血心肌线粒体有保护作用，本研究使用特异性线粒体钾ATP通道阻断剂5-OH-decanoate，不能完全阻断化合物A的药效作用。
本发明采用的动物模型并具有明显的临床代表意义。实验所采用的心肌缺血复灌模型中，闭塞冠脉前降支血管成功地造成在缺血期和复灌期均出现心功能降低和心律失常，同时心肌有明显的组织损伤和坏死等改变，这些病理现象与临床中冠心病人出现心肌梗塞、心肌缺血时和冠脉血管复灌时(如溶栓/导管动脉成形术等)情况下出现的病理症状一致。这表明，本实验采用的缺血复灌动物模型能有效模拟临床病理现象。因此，本发明可以有效确定贝壳杉烷类化合物的抗冠心病等相关临床用途。
本发明的上述动物模型也同时是一种心律失常的模型，成功地模拟了临床心律失常的发生。因为，实际上心肌缺血及复灌已涉及了多种病理机制，作为模型，它也可代表多种病因机制不同情况下的心律失常。使本发明可以有效确定贝壳杉烷类化合物治疗和预防临床各类心律失常的用途。
本发明的上述动物模型也同时是一种心脏收缩功能降低的模型。通过部分心肌的缺血损伤，使心脏泵血功能减低、造成心脏功能下降或不全。它可以代表临床以心输出量减少的心脏功能下降和不全的一类病理发展过程。使本发明可以有效确定贝壳杉烷类化合物的正性肌力作用，适用于以心输出量减少为特征的心脏功能不全或充血性心力衰竭
经由上述可知，本发明是关于一种贝壳杉烷类化合物在制药中的应用，该化合物可以作为药物的活性组分治疗和预防冠心病、脑卒中、心功能不全、心律失常等疾病。本发明中的两个优选化合物源于天然产物，即化合物A和化合物B，它是甜菊醇-糖苷的酸水解产物和甜菊醇-糖苷的配糖体。而且，本发明化合物能够明显地保护缺血及缺血复灌心脏，减小心肌细胞的损坏，增强心脏收缩功能，能明显地对抗心律失常，减少和预防室性心动过速(室速)、心室颤动(室颤)的发生。本发明还利用大脑缺血实验动物模型证明了其能明显延长缺血大脑功能的持续时间，对脑卒中、脑缺血损伤有明显的保护作用。
借由上述技术方案，本发明贝壳杉烷类化合物在制药中的应用至少具有下列优点：
1、本发明提出的包含化合物A和化合物B在内的贝壳杉烷类化合物对心肌缺血、心律失常、脑缺血等疾病具有保护和治疗作用，而且可用于冠心病和脑卒中、心律失常、心功能不全等疾病的预防。贝壳杉烷类化合物中的化合物A和化合物B来源于自然界已存在的、长期被人类食用的天然产物，具有较高的安全性。作为治疗或预防性的药物，化合物A和化合物B具有较大的安全剂量和较小的药效学剂量，有较大的治疗指数，，有巨大的临床应用前景。
2、本发明首次观察了式(I)化合物对组织细胞超微结构变化的影响。通过采用组织学研究与功能研究相结合的方法手段，本发明提出的贝壳杉烷类化合物有抗冠心病(缺血性心脏病)作用。冠心病造成心肌缺血的危害的主要临床表现为：受累心肌变性坏死，心脏收缩功能受损和严重心律失常，这在本实验模型中得到了很好的映证。本发明证明使用化合物A和化合物B可以有效地保护缺血心肌，减少心肌缺血梗死范围和损伤程度，减小心肌线粒体损伤，保护增强缺血心脏收缩功能，以及有效地减少和防止心肌缺血时室速室颤等严重心律失常的发生率和严重程度。化合物A和化合物B可用于临床冠心病等缺血性心脏病的治疗和预防。
3、本发明提出的贝壳杉烷类化合物有明显的正性肌力作用。在冠脉闭塞缺血心脏的收缩功能降低时，使用贝壳杉烷类化合物中的化合物A和化合物B能对抗收缩功能降低，使之维持在接近正常水平。临床上心脏收缩功能的下降，最终导致心输出量下降，心功能不全。因此，使用化合物A和化合物B可以通过增强病变心脏的收缩功能，预防和治疗以心输出量减少为特征的心脏功能不全或充血性心力衰竭。本发明式(I)化合物的突出优点是，在增加心脏收缩功能同时，不增加或减小缺血心肌的损伤和梗死面积，此外还有缓解严重心律失常的作用。洋地黄苷等是目前临床通常使用的抗心衰、增加心脏收缩功能(正性肌力作用)的药物。但洋地黄苷在增加心脏收缩功能同时，会增加缺血心肌梗死面积；使用过量时会导致严重心律失常的毒付作用。这一缺限大大限制了该药临床使用。与洋地黄苷相比，本发明的化合物有更好的治疗指数。鉴于使用洋地黄是迄今心功能不全的主要治疗方法之一，因此，本发明的这一发现具有重要的临床意义。
4、本发明中的贝壳杉烷类化合物对复灌损伤的有明显保护作用。闭塞冠脉的突然再通，血流复灌导致的心脏损伤，是冠心病的介入性治疗如冠脉成型术，冠脉支架、搭桥、冠脉栓塞的溶栓治疗、冠脉药物扩张以及体外循环手术等所面临的主要问题之一。缺血后再复灌时由于过量的氧化物产生，钙离子超载等多方面因素，最终造成心肌损伤、心功能下降或衰竭、室速、室颤等致死性心律失常。这在本发明的实验研究中也得到很好的证实。本发明中通过冠脉闭塞造成的心脏缺血之后，使冠脉再通而造成心脏的复灌。本发明使用式(I)化合物的化合物A和化合物B可以有效地保护复灌时心脏的功能，减轻心肌的损伤程度，明显地减小室速室颤的发生率和严重程度。因此，本发明的贝壳杉烷类化合物及化合物A和化合物B可以用于治疗和预防冠脉动脉介入性治疗，冠脉成形术，冠脉支架、冠脉搭桥、冠脉溶栓术、冠脉药物扩张、外科进行体外循环，以及自发性冠动脉栓塞及痉挛再通时引起的心肌复灌时所造成的心肌损伤，心脏功能降低或不全和心律失常。
5、本发明中的贝壳杉烷类化合物有明显的抗心律失常作用。本发明中实验动物在冠脉闭塞造成的缺血期和再通后的复灌期均所出现的室性心动过速和心室颤动，使用化合物A和化合物B后，可明显减少室性心动过速和心室颤动的发生率和持续时间。因此，本发明的贝壳杉烷类化合物及化合物A和化合物B可以用于治疗和预防缺血性心脏病所致心律失常，心脏复灌所致心律失常。同时，本发明的贝壳杉烷类化合物及化合物A和化合物B也可用于其它心律失常的治疗。因为，实际上心肌缺血及复灌的损伤已涉及了多种病理机制。
6、本发明中的贝壳杉烷类化合物有抗脑卒中和脑损伤作用。小鼠失去脑血供后，其生命机能(如呼吸机能)迅速丧失。使用贝壳杉烷类化合物中的化合物A和化合物B，失去脑血供小鼠的呼吸机能丧失的时间显著延长，这表明贝壳杉烷类化合物对脑和神经系统缺血损伤有明显的保护作用。因此，贝壳杉烷类化合物及化合物A和化合物B它们可用于治疗或预防脑卒中(脑栓塞，脑溢血)、休克、外伤等所造成脑组织缺血和脑功能损伤。
7、由于上述本发明贝壳杉烷类化合物对心肌和脑神经组织的缺血保护作用，所以贝壳杉烷类化合物也可用于其它缺血性疾病的治疗或预防。包括糖尿病、外周动脉病变或其它原因引起的肢端缺血坏死，视网膜视神经缺血、肾脏缺血(如急性肾功能衰竭)等的治疗或预防。
8、本发明中的贝壳杉烷类化合物的量效关系是非线性的。剂量依赖性仅在一定的剂量范围内存在，过大剂量时原有药效作用可能不再增加或消失。本发明以猪作为实验动物，采用冠脉前降支内心导管气囊充盈和去充盈，造成冠脉闭塞缺血和复灌模型。在猪的实验中，发现经心导管向冠动脉内预先注入一小剂量贝壳杉烷类化合物(如化合物A)可有效的预防冠脉闭塞引起的室颤，贝壳杉烷类化合物(如化合物A)自身对冠脉未闭塞心脏没有明显作用。但当贝壳杉烷类化合物(如化合物A)的注入剂量增加20倍时，在冠脉未闭塞心脏的情况下，贝壳杉烷类化合物(如化合物A)则引起的心脏功能的显著下降，心收缩力明显减弱。这提示贝壳杉烷类化合物的作用可能涉及不同的细胞靶点或受体，并显示不同的亲和力或药效强度和作用机制；因此，大剂量时可能激活了其它机制，产生相反的效果，并因而减弱或消除了小剂量时原有的药效作用。
9、本发明中的贝壳杉烷类化合物可作为治疗用药，也可作为预防性用药。由于实验中事先使用化合物A和化合物B对缺血期和缺血复灌期心脏及脑缺血均有明显的保护作用，还由于贝壳杉烷类化合物的低毒特点，所以对于冠心病和脑血管病病人，化合物A和化合物B即可用于治疗性药物，也可作为一种预防性用药使用。对于有心绞痛、心肌梗塞可能、有脑缺血或栓塞可能、有出现严重心律失常可能，以及各种有发生血液复灌损伤可能的病人可以预防性的给予化合物A，且多次长期使用。
综上所述，本发明是关于使用具有贝壳杉烷母体结构的化合物(如式(I)化合物)作为药物的活性组分用于治疗和预防冠心病、脑卒中等与组织器官缺血有关的疾病以及心律失常、心功能不全等疾病的用途和方法。化合物B和化合物A是式(I)化合物的优选和特别优选化合物。
式(I)化合物代表的化合物有的天然存在或有的已被人工合成。本发明利用大鼠冠脉闭塞缺血复灌动物模型和小鼠大脑缺血动物模型对式(I)化合物的药效作用进行了筛选和确定。本发明发现式(I)化合物具有以下显著的药效作用：
在缺血心脏有正性肌力作用，能显著增强缺血左心室收缩压和压力变化最大速率(+dp/dt mmHg/sec)，增强缺血心脏的收缩功能。组织学检查显示式(I)化合物能显著地减小缺血心肌的梗死面积和减轻缺血复灌期心肌细胞和线粒体损伤的程度，对缺血心肌细胞有明显的保护作用。在造成缺血后使冠脉再通形成心脏复灌，式(I)化合物能明显的保护复灌期心肌损伤的增强心脏收缩功能。在缺血复灌对照组动物，缺血期和复灌期均出现室速和室颤等严重心律失常，有约三分之一动物因室颤持续而死亡。使用式(I)化合物后能显著减少室速和室颤发生率、开始出现的时间和持续时间，或防止室颤发生，没有动物因持续室颤而死亡。式(I)化合物的另一突出优点是，在增加心脏收缩功能同时，不增加或减小缺血心肌的损伤和梗死面积，此外还有缓解严重心律失常的作用。与现有药物如洋地黄苷相比，式(I)化合物具有更好治疗指数。在脑缺血动物，使用式(I)化合物可明显延长大脑功能维持时间，保护缺血大脑。根据本发明的发现，式(I)化合物有以下医药用途：用于治疗和预防缺血性心脏病(冠心病)如心绞痛、急性心肌梗塞；作为正性肌力药物治疗和预防心功能的下降和心功能不全(充血性心力衰竭)；用于治疗和预防心律失常如室速室颤等；用于治疗和预防心脑血液复灌引起的损伤；用于治疗和预防脑卒中包括脑梗塞和脑溢外以及其它脑血管病、休克、外伤引起的脑组织损伤和功能障碍，用于肢端、视网膜及神经和肾脏的缺血损伤。
本发明使用的化合物(I)药效剂量依赖性仅在一定的剂量范围内存在。一般来说化合物B的达到同样药效的剂量要高于化合物A.
式(I)化合物包括化合物A和化合物B可以与其它物质形成多种药学上可接受的盐，如碱金属(如钠盐)和卤族，也可与不同的药用辅料组成药物组合物。式(I)化合物药物组合物可以口服或静脉给药、也可制成其它剂型经其它部位给药，也可利用介入性导管进入静脉或动脉给药。
而且，本发明特殊的贝壳杉烷类化合物在制药中的应用，是针对目前在冠心病、脑卒中、心功能不全、心律失常等疾病的治疗方法中缺乏易于被临床普遍接受的有效低毒的药物的技术难题，在已知生物毒性较低的天然贝壳杉类(kaurane)化合物中，发现了比当前更为理想的治疗和预防冠心病和脑卒中、心功能不全、心律失常等疾病的药物。贝壳杉类(kaurane)化合物具有更高的药效而具相对较低的毒性，从而可成为在冠心病、脑卒中、心功能不全、心律失常等疾病的临床治疗中被使用的更为安全、更为有效的药物和方法。在针对贝壳杉类(kaurane)化合物的研究中，已公开文献从未使用本发明中的实验设计和动物模型；也从未得到与本发明相似的实验结果和发现。本发明首次证实了贝壳杉类(kaurane)化合物对组织细胞超微结构的影响；本发明所确证的贝壳杉类(kaurane)化合物，对于整体动物实验疾病的治疗药效，与已公开文献相比是最强的。本发明的化合物与目前治疗临床心功能不全和心律失常的常用药物洋地黄苷相比有更好的治疗指数。这些表明，本发明在研究贝壳杉类(kaurane)化合物与本发明相关疾病的实验方法和实验结果以及药效用途上确属创新，有明显的新颖性和技术进步，有广泛的医药应用和产业化前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
本发明的具体方法由以下实施例及其附图详细给出。
实现发明的最佳方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，对依据本发明提出的贝壳杉烷类化合物在制药中的应用其具体实施方式、方法步骤、特征及其功效，详细说明如后。
实施例记录了与本发明有关的实验方法和结果，这些结果为本发明提供了实验依据。对实验所用的动物模型本身的可靠性进行了验证，所有实验都设置了相应的对照和统计学检验。然而，本发明所提出的内容并不仅局限于这些有限实施例，只是通过例举的实施例来说明本发明研究方法的和其科学性。实施例例举了贝壳杉烷类化合物中的部分化合物药效用途的求证和筛选过程和方式，贝壳杉烷类化合物中的其它化合物的相似药效用途也可通过同样的过程和方式得到验证。
实验材料
实验动物：健康成年SD大鼠及小鼠，雌雄兼用。
药品制备及使用：本发明更优选化合物A和化合物B的制备：
化合物A(ent-17-norkaurane-16-oxo-18-oic acid)，分子式为C20H40O3，分子量为318.5。取市售甜菊醇-糖苷(stevioside)，经酸性水解、脱色并结晶精制而得。经红外扫描及NMR分析，与文献值一致，高效液相法确定纯度应大于99％。化合物B(ent-13-hydroxykaur-16-en-18-oicacid)，取市售甜菊醇-糖苷(stevioside)，经氧化、水解、酸化、提取、脱色并结晶精制而得。经红外扫描及NMR分析，与文献(Mosettig E.etal.，1963)值一致，HPLC法确定纯度应大于99％。
用药途径：采用静脉给药，腹腔或经口给药。
用药剂量：化合物A：0.5mg/kg～4mg/kg；化合物B：2～8mg/kg.
实验方法
1、心脏缺血复灌实验动物模型制备及血流动力学测定
血流动力学参数和心电图的测定：大鼠在麻醉下，气管切开，气管内插管，接呼吸机，人工呼吸。分离一侧股动脉，经动脉插管，接压力换能器测量血压，插管内充入肝素抗凝。分离一侧颈总动脉.经动脉将miller压力换能器导管插入左心室，测量室内压。两压力换能器分别接入PowerLab生物信号采集处理系统，以监测大鼠血压和左心室血流动力学变化。将电极固定在大鼠肢干皮下记录监测心电图变化。观察指标包括：平均动脉压(meanarterial blood pressure，MBP)、左心室收缩压(left ventricularsystolic pressure，LVSP)、左心室压力最大变化速率(±dp/dt max)、左心室舒张压(left ventricular diastolic pressure，LVDP)、左心室舒张末压(left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP)、心率(heartrate，HR)、室性心动过速和心室颤动。
2、模拟冠心病的心肌缺血和缺血后复灌的动物模型的建立
沿胸骨左缘剪开3-5肋骨，剪开心包膜，暴露心脏。用不锈钢圆针，在左冠状动脉前降支下方穿一丝线，打一松结。术后观察10分钟，待各指标稳定后，记录心电图、血压等血流动力学各项指标，作为缺血前对照值。将结扎线拉紧，致使左冠状动脉前降支闭塞。结扎后血管支配的心脏局部发绀，心电图显示T波高耸或ST段抬高，以此作为结扎成功，冠脉已闭塞的标准。维持闭塞20min或30min，定为心肌缺血或心肌梗塞期。之后，松开冠脉结扎线，使血液再灌注，再灌注或复灌成功的标志为：局部发绀的心脏逐渐变为红润、心电图升高的ST段逐渐降低或恢复正常。使血液再灌注维持50min或80min作为复灌期。分别在缺血前，缺血期及复灌期记录一次上述各项指标。
这一动物模型是被长期使用的经典的方法(liu，Y and JDowney，1992)。
缺血期：结扎造成的冠状动脉前降支的闭塞，从而导致心脏部分心肌缺血，它可以很好的模拟临床的冠心病所造成的急性心肌梗塞或心肌缺血时所出现的一系列症状和病理现象。
复灌期：解除结扎，使冠脉再通，心脏再复灌，这一过程可模拟临床上出现的各类心脏缺血复灌现象，如目前较普遍实施的经心导管使冠脉闭塞再通的冠状动脉成型术，溶栓剂或自发性冠脉血栓溶解，冠脉痉挛缓解以及体外循环术和急性旁路手术等。上述临床情况均可能产生心脏的快速再灌，造成心肌损伤，心律失常。
3、心脏缺血复灌动物分组和实验程序设计
动物分组：大鼠随机分成不同对照或实验组，每组6～12只，雌雄各半。
冠动脉结扎缺血/复灌组(对照组)；
冠动脉结扎缺血/复灌组+化合物A或化合物B(用药组)；
不结扎冠动脉仅实施手术组(假手术组)。
实验程序
对照组：|--10min- |----20min---|-----------50min---------------|
盐水i.v 冠脉前降支结扎 解除结扎，冠脉再通复灌
用药组：|--10min-|----20min------|------------50min--------------|
药品i.v 冠脉前降支结扎 解除结扎，冠脉再通复灌
在部分实验中，为了加强缺血/复灌效果，降结扎和解除结扎时间分别设置为30和80min.
4、数据的表示和统计学处理
实验数据用平均值±SE表示，计量资料用t检验或配对t检验。计数资料用四格表概率法检验。
实施例1
本实施例说明化合物A对缺血心脏功能的增强保护作用和血流动力学改变。
如表1所示，对照组动物在冠状动脉结扎后缺血期与未结扎缺血前相比，反应心脏功能的各项血流动力血指标中，心率和最大舒张压力变化速率(-dp/dt max)均无明显改变。平均动脉压有降低趋势，左室舒张末压有升高趋势但两者的改变均无统计学意义(P>0.05)。然而，在缺血期，反应心脏收缩功能的主要指标，左室收缩压和收缩期压力变化最大速率，与缺血前相比均有非常显著的减少(P<0.01)；这表明在缺血期，对照组动物的心脏收缩功能显著下降。
表1 冠动脉闭塞导致心肌缺血和缺血后复灌的血液动力学改变(对照组，n＝8)
| 心率(次/min) | 平均动脉压(mmHg) | 左室收缩压(mmHg) | +dp/dtmax(mmHg/sec) | |
| 缺血前 | 372±17 | 71±3 | 118±6 | 8704±326 |
| 缺血期 | 388±15 | 67±4 | 98±2** | 6472±219** |
| 复灌期 | 389±11 | 62±6 | 107±4* | 6437±395** |
*与缺血前相比有显著差异.*P<0.05；**P<0.01
+dp/dt max.：左心室收缩期压力变化最大速率
与对照组不同，在使用化合物A(1mg/kg)的用药组动物，如表2所示。在冠脉结扎后缺血期与未结扎缺血前相比，包括左室收缩压和收缩期压力变化最大速率在内的各项血流动力血指标均无明显减小。比较两组结果，表明化合物A对缺血期心脏的收缩功能下降有明显增强保护作用。
表2 冠动脉闭塞导致心肌缺血和缺血后复灌的血液动力学改变(化合物A用药组，n＝8)
| 心率(次/min) | 平均动脉压(mmHg) | 左室收缩压(mmHg) | +dp/dtmax(mmHg/sec) | |
| 缺血前 | 367±13 | 73±3 | 111±4 | 8543±486 |
| 缺血期 | 375±10 | 70±5 | 103±3 | 7468±558 |
| 复灌期 | 394±7 | 76±3 | 114±5 | 8431±340 |
+dp/dt max 左心室收缩期压力变化最大速率
实施例2
本实施例说明化合物A抗心律失常作用。
室性心动过速和心室颤动是临床上心律失常致死性的主要原因。本发明中，在未用药的11个动物中，冠脉结扎后的缺血期全部出现室性心动过速，10个出现心室颤动，其中3个动物因持续室颤导致死亡。然而，在使用化合物A的共7个动物中，冠脉结扎后的缺血期全部存活。在对照和用药各组，对缺血期出现室速和室颤的发生率，发生时间(潜伏期)，持续时间进行比较，如表3所示。该结果显示：使用化合物A(1mg/kg)的用药组动物在缺血期，其室速和室颤的发生率和持续时间与对照相比有非常显著地减少(P<0.01)。缺血后出现室速和室颤的时间也显著延迟(P<0.01)。这表明，化合物A可以有效地对抗心肌缺血导致的室速、室颤等致死性的心律失常、预防或减少室速、室颤的发生，并能够显著的缓解其严重程度，降低其危害性，从而保护心脏功能的正常。
表3 化合物A和化合物B的抗心律失常作用(冠脉结扎心肌缺血20分钟)
| 室速发生率(％) | 持续时间(sec) | 室颤发生率(％) | 持续时间(sec) | 室速或室颤发生时间(sec) | 室速+室颤积分 | |
| 对照组(n＝8) | 8/8(100) | 34+10 | 7/8(91) | 37+11 | 370+41 | 107+31 |
| 化合物A*(n＝7)(1mg/kg) | 3/7(43) | 12+6 | 1/7(14) | 1 | 730+166 | 14+7 |
| 化合物B*(n＝7)(2mg/kg) | 2/5(40) | 21+12 | 1/5(20) | 1 | 660+178 | 22+13 |
*与对照组相比，各值均有显著性差异(P<0.01)
室速+室颤积分＝室速时间x1+室颤时间x2
实施例3
本发明说明化合物A对冠动脉闭塞再复灌心脏损伤的保护作用和对血流动力学改变。
在对照组中，在冠动脉闭塞导致心脏缺血后再复灌50min，结果与缺血期相比，反应心脏功能的各项血流动力血的指标没有明显改善，与缺血前相比，心率、左室舒张末压和最大舒张速率均无明显改变，平均动脉压有降低趋势，但改变无统计学意义(P>0.05)。和缺血期相似，反应心脏收缩功能的主要指标，即左室收缩压和收缩期压力变化最大速率与缺血前期相比有显著和非常显著的减少(P<0.05和P<0.01)。这表明在复灌期，对照组动物的心脏收缩功能维持在下降状态(见表1)。
和对照组不同，使用化合物A(1mg/kg)的用药组动物(见表2)，复灌期与缺血期相比，平均动脉压、左室收缩压和收缩期压力变化最大速率有增加趋势，但改变无统计学意义(P>0.05)。与缺血前相比，包括左室收缩压和收缩期压力变化最大速率在内的各项血流动力血指标均无明显减小。
比较两组结果，表明化合物A对复灌期心脏的收缩功能可能损伤有明显保护作用，并促进心脏功能恢复正常。
实施例4
本实施例说明化合物A减小冠动脉闭塞缺血心肌梗死范围的保护作用。
心肌梗塞范围测定。在对照和用药组中，缺血再灌注结束后，按前述方法再行结扎，使左冠状动脉前降支闭塞，经静脉注入1％伊文思蓝0.5ml，蓝染后，取心室组织冷冻切片，切片经Tris-盐酸缓冲液处理后，镜下观察。非缺血区心肌呈蓝色，缺血但未坏死心肌呈红色，梗死或坏死心肌呈白色。按显色不同将心肌切除分别称重，按下述方法计算心肌梗塞范围。心肌梗塞范围＝梗死心肌重量/(梗死心肌重量+缺血但未坏死心肌重量)x100％。
测定结果。在对照组，冠动脉闭塞造成心脏缺血和复灌后，测定心肌梗塞范围为58.6±4.7％；使用化合物A的用药组(1mg/kg)缺血复灌后心肌梗塞范围明显减小为45.8±2.9％(P<0.01)。表明化合物A对冠动脉闭塞导致心肌缺血梗死有明显的保护作用。
实施例5
本实施例说明化合物A对冠动脉闭塞后缺血心肌的组织形态学的保护作用。
大鼠心肌光学和电镜组织学观察。对照和用药组实验结束后，每组各取缺血区心肌组织，福尔马林固定，经脱水、石蜡包埋、制片，染色后在光学显微镜下观察。用取结扎线下左心室前壁心肌，经脱水、包埋、超薄切片，染色后在透射电镜下观察。
光学显微镜检查结果。缺血对照组和用药组(化合物A 1mg/kg)动物，结扎线下缺血区取心肌组织，在假手术组动物相应部位正常心肌组织。冰冻切片，在100倍光学镜下检查，结果显示：正常心肌横纹清晰，心肌间隙紧密，无水肿及炎细胞浸润。缺血对照组与正常心肌相比，心肌细胞内呈空泡样变性，肌横纹消失，心肌间隙水肿增宽，炎细胞浸润明显，细胞损坏明显。用药组(化合物A)与正常心肌相比，心肌细胞未见明显空泡样变性，横纹模糊可见，心肌间隙无明显水肿增宽，炎细胞浸润偶见，细胞损坏不明显。
电子透射显微镜检查结果。按上述方法分别取假手术组正常心肌、对照组和用药组(化合物A)心肌组织，制备超薄切片，染色后在12000倍透射镜下，主要对心肌细胞内线粒体进行检查。结果显示，正常肌细胞可见胞膜完整，线粒体膜完整，嵴致密，线粒体基质颗粒均匀。缺血对照组细胞膜有破裂，线粒体肿胀，膜破裂，嵴数目减少，排列紊乱，或断裂，线粒体内基质减少，大片空化。与正常心肌相比线粒体损害明显。用药组(化合物A)，心肌细胞膜完整，线粒体膜完整，嵴致密，基质颗粒均匀，其细胞和线粒体与正常心肌相比，损害不明显。
上述组织学检查结果显示，使用化合物A可明显减轻缺血所致的心肌细胞以及线粒体的损伤，对缺血期心肌组织有明显的保护作用。
实施例六至八说明化合物B的药学作用。
实施例6
本实施例说明化合物B对冠动脉闭塞后缺血心肌的组织形态学的保护作用。
化合物B化合物A是同分异构体，在有关化合物A的上述实验中我们也分别考察了化合物B的作用。本实施例进一步说明化合物B对冠动脉闭塞后缺血心肌的组织形态学的保护作用。
在与前述实施例5中的化合物A实验相似的实验中，用药组使用化合物B：2mg/kg。通过光光学显微镜检查和电子透射显微镜检查，分别比较正常组，缺血对照组和化合物B用药组心肌组织结构，其结果显示，化合物B用药组心肌细胞膜完整，线粒体膜完整，嵴致密，基质颗粒均匀，其细胞和线粒体与正常心肌相比，损害不明显。化合物B用药组心肌与化合物A用药组(1mg/kg)心肌组织形态变化相似，说明使用化合物B也可明显减轻缺血所致的心肌细胞以及线粒体的损伤，对缺血期心肌组织有明显的保护作用。
实施例7
本实施例说明化合物B对抗缺血期心律失常的作用。
采用前述实施例2的相同方法，研究中化合物B对抗缺血期心律失常的作用，实施例2中表3列举了使用化合物B对抗缺血期心律失常的实验结果，结果显示：在未用药的对照组11个动物中，缺血期全部出现室性心动过速，其中3个动物因持续室颤导致死亡。然而，在使用化合物B(2mg/kg)的共5个动物中，缺血期无1例死亡。使用化合物B(2mg/kg)的用药组动物，在缺血期、室速和室颤的发生率和持续时间与对照相比有非常显著地减少(P<0.01)，缺血后出现室速和室颤的时间也显著延迟(P<0.01)。另一方面，比较化合物B(2mg/kg)和化合物A(1mg/kg)的药效作用可以发现，化合物A 1mg/kg的抗心律失常作用相当或略大于化合物B2mg/kg的同样作用(见表3)，显示在本研究中化合物A较化合物B有更强的药效作用。
实施例8
本实施例说明化合物B对缺血心心脏功能的增强作用。
采用前述实施例1的实验方法，研究化合物B对缺血心心脏功能的增强作用。在缺血对照组，左室收缩压和收缩期压力变化最大速率(+dp/dtmax)。在冠脉未结扎缺血前分别为118±6mmHg和8704±326mmHg/sec，结扎后缺血期分别为98±2mmHg和6472±219mmHg/sec，复灌期分别为107±4mmHg和6437±395mmHg/sec。结扎后缺血期和复灌期与未结扎缺血前相比，左室收缩压和收缩期压力变化最大速率(+dp/dt max)均有明显减小(P<0.01)，表明对照组动物心脏收缩功能明显下降，心脏功能不全。
另一方面，使用化合物B(2mg/kg)的用药组动物，左室收缩压和收缩期压力变化最大速率(+dp/dt max)，在冠脉未结扎缺血前分别为：112±5mmHg和8609±543mmHg/sec；结扎后缺血期分别为：104±4mmHg和7592±433mmHg/sec；复灌期分别为：110±4mmHg和8362±498mmHg/sec.结扎后缺血期和复灌期与未结扎缺血前相比，左室收缩压和收缩期压力变化最大速率(+dp/dt max)均没有明显减小(P>0.05)，表明用药组动物心脏收缩功能没有下降。比较两组结果，表明化合物B对缺血期心脏的收缩功能下降有明显增强保护作用。
化合物B具有与化合物A相类似药效作用，如改善缺血心脏的收缩功能、保护和减低缺血期和缺血复灌期心肌细胞的损坏、对抗或减低缺血期和缺血复灌期出现的心律失常等。一般来说化合物B的达到同样药效的剂量要高于化合物A。
实施例9
本实施例说明甜菊醇-糖苷没有本发明的类似疗效。
在部分动物，按上述实验方法，观察各项血流动力学指标的改变和心律失常的程度，以了解甜菊醇-糖苷的类似药效学作用。在用药组(甜菊醇-糖苷)，用量为10-50mg/kg时，无论在缺血期或是复灌期，均未见明显的保护心肌收缩功能或抗心律失常作用。结果表明，甜菊醇-糖苷对缺血心肌没有类似化合物A和化合物B的药效作用。
实施例10
本实施例说明化合物A和化合物B抗脑卒中和脑缺血药效作用。
脑缺血模型及实验方法。
小鼠脑缺血断头模型。给药后，切断小鼠头部，测定断头后张口喘息次数，作为评判脑组织功能的指标，从而推断脑缺血的损伤程度。动物分三组，小鼠随机分组，每组8只，雌雄各半。
对照组：生理盐水。
用药组：化合物A(4mg/kg)。
阳性对照组：依达拉丰(Edaravone)，8mg/kg，其为一种抗氧化物，具有神经损伤保护作用(Granl A.et al.，1996)，在小鼠断头前30min腹腔内给药。
结果：与对照组相比，断头造成模拟脑梗塞脑缺血后，化合物A和化合物B可显著地增加断头小鼠的呼吸次数和维持呼吸的时间，显示该药对脑和中枢神经的梗塞缺血损伤有保护作用。化合物A(4mg/kg)和化合物B(8mg/kg)，这一作用与阳性对照药依达拉丰(8mg/kg)相当，结果见表4。
表4 化合物A的抗脑梗塞脑缺血作用
| 张口次数 | 持续时间(sec) | |
| 对照组 | 9.7±1.6 | 10.5±2.9 |
| 化合物A，4mg | 14.0±3.2* | 22.9±5* |
| 化合物B，8mg | 12.8±2.7* | 20.1±4.1* |
| 依达拉丰，8mg | 13.1±2.4* | 17.1±4.3* |
*P<0.05
实施例11
本实施例说明化合物A和化合物B用于临床治疗可用的盐及其注射用溶液的制备方法。
实验用注射制剂的制备。化合物A和化合物B均不容易溶于水，因此，必须首先制备成易溶于水的盐，方可注射使用。盐可以是钠，钾或其它无毒无机盐，优先方法之一是采用钠盐。制备钠盐注射液具体方法为：先配制为0.01摩尔的NaOH溶液，取10ml再配制含10％的化合物A和化合物B的NaOH溶液(0.1g/ml)，形成化合物A和化合物B的钠盐，调整PH值至中性，用蒸馏水稀释至试验所需浓度的注射液，室温保存，备用。
实施例12
本实施例说明化合物A用于临床治疗的制剂的药物组合物的制备方法。
一般来说，化合物A只有以制剂或药物组合物的形式才可用于临床治疗。化合物A可以与各类药用组分组合制成不同适于临床不同需要的制剂。此外，贝壳杉烷类化合物包括化合物A和化合物B可经肠道吸收，所以也可制成固体制剂口服。
制备固体制剂具体方法为：贝壳杉烷类化合物如化合物A和化合物B按不同比例与药用辅料混合，如淀粉，糖类，和羟甲基微晶纤维素等赋性剂与粘合剂，再制成片，胶囊，颗粒等固体剂型，口服使用。
片剂：化合物A以不同比例(1-99％)与适量的填充剂(如淀粉、糖粉、乳糖、糊精、微晶纤维素等)、崩解剂(如干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等)、粘合剂(如淀粉浆、乙醇、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基或纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、润滑剂(如硬脂酸镁等)组合，组合方式之一为：化合物A：2g；淀粉：40g；乳糖45g；羧甲基淀粉钠：10g；8％淀粉浆；硬脂酸镁：1％。再经混合、制粒、干燥、过筛和压片，制成1000片片剂，每片含化合物A2mg，用于临床口服。
胶囊剂：化合物A以不同比例(1-99％)与适量的上述填充剂润滑剂混合，装如胶囊壳。化合物A也可与不同溶剂混合后在制成软胶囊。组合方式之一为：化合物A：2g；淀粉200g；混合后制成胶囊1000个。每个胶囊含化合物A2mg，用于临床口服。
控释及缓释片或胶囊：可在制成片或胶囊基础上调整辅料配比，再加入相应的辅料(如高分子聚合物)制成骨架型，或用释放阻滞剂或半渗透膜对片剂进行包衣制成包衣型或渗透泵型，或用半渗透膜制成微胶囊型或采用与脂质体结合方式等控释和缓释剂型。用于临床口服，延长药物化合物A作用时间。
注射剂：化合物A以不同比例(1-90％)与适量的注射用水和药学可接受的碱性物混合，稳定、调整pH，经过滤，消毒，灌封。临床用于注射或输液点滴。组合方式之一为：化合物A：2g；碳酸氢钠：2g；注射用水1000ml，调整pH，过滤、灭菌、灌封于2ml或5ml瓶内，每瓶含化合物A4mg或10mg。用于临床注射、经动脉或静脉导管注入或加入输液点滴。
其它剂型：化合物A还可根据临床治疗需要制成其它剂型：如栓剂、膏剂、可透皮吸收贴剂、锭剂等。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
工业应用性
本发明是关于一种贝壳杉烷类化合物在制药中的应用，该贝壳杉烷类化合物能够作为药物治疗和预防冠心病、脑卒中、脑缺血、心律紊乱等疾病。本发明还利用大脑缺血实验动物模型证明了该化合物能明显延长缺血大脑功能的持续时间，对脑梗塞、脑缺血损伤有明显的保护作用。
Claims (19)
1、贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的贝壳杉烷类化合物具有式(I)所述的结构：
其中，R1：氢原子、羟基或烷氧基；
R2：为羧基、羧酸盐、酰基卤、醛基、羟甲基、能水解成羧基的酯基、酰胺、酰基或醚；
R3、R4、R5、R6、R8：氢原子、羟基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；
R7：甲基、羟甲基、能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基甲基；
R9：亚甲基或氧原子。
2、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的与脑器官组织缺血有关的疾病为视网膜或视神经缺血性损伤。
3、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的心脑组织缺血的疾病为冠心病、脑卒中、脑组织缺血有关的损伤或缺血后复灌损伤。
4、根据权利要求3所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的冠心病为心绞痛或急性心肌梗塞。
5、根据权利要求3所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的脑卒中为脑梗塞或脑溢血。
6、根据权利要求3所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的脑器官组织缺血有关的损伤为脑外伤、缺血性休克、脑血管硬化或狭窄造成的供血不全。
7、根据权利要求3所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的缺血复灌损伤为实施冠脉成形术，冠脉血栓溶解术，冠脉药物扩张、体外循环心脏手术或脑血管栓塞溶栓术。
8、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的心器官组织缺血疾病为心功能不全。
9、根据权利要求8所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的心功能不全为心脏收缩能力和心输出量降低引起的心功能不全或充血性心力衰竭。
10、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的心器官组织缺血疾病为心律失常。
11、根据权利要求10所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的心律失常为心脏缺血引起的心律失常或再灌注引起的心律失常。
12、根据权利要求10所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中心律失常病的心脏生理解剖发生部位为室性、室上性或房性。
13、根据权利要求10所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的心律失常为室性心动过速或心室颤动。
14、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的式(I)化合物中的R2为羧基、羧酸盐、CHO、CH2OH、甲基酯、甲酰基或酰基卤，R7为CH3或CH2OH，R9为亚甲基或氧原子。
15、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的式(I)化合物为式(II)所示的化合物A。
16、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的式(I)化合物为式(III)所示的化合物B。
17、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的羧酸盐为碱土金属或碱金属羧酸盐或其羧酸铵盐。
18、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的药物的剂型为片剂、胶囊、颗粒、注射剂、栓剂或膏剂。
19、根据权利要求1所述的贝壳杉烷类化合物在制备治疗和预防与心脑器官组织缺血有关的疾病的药物中的应用，其特征在于其中所述的药物为经口服、注入或体内植入型控缓释剂型或通过介入性导管给药的相应剂型。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108348481A (zh) * | 2015-09-10 | 2018-07-31 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 贝壳杉烷类化合物在治疗心肌肥厚和肺动脉高压的药物应用 |
| CN109925302A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-06-25 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 一种使用贝壳杉烷类化合物保护蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的应用 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101633609B (zh) * | 2009-08-12 | 2013-11-06 | 曹庸 | 一种从山莓叶中分离出的新化合物、制备方法及用途 |
| CN104557530A (zh) * | 2013-11-18 | 2015-04-29 | 福建医科大学 | 对映贝壳杉二萜衍生物及其制备方法和应用 |
| CN107073022B (zh) * | 2014-10-31 | 2020-12-29 | 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 | 包含甜菊苷的药物组合物 |
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| CN115175671A (zh) * | 2019-05-13 | 2022-10-11 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 新型贝壳杉烷类似物的制备和治疗用途 |
| CN112472690B (zh) * | 2020-11-15 | 2022-08-16 | 珠海沅芷健康科技有限公司 | 一种制备增强CNPase活性的化合物或生物药物的方法用于治疗心脏疾病 |
| CN113845424B (zh) * | 2021-10-14 | 2023-09-12 | 南京医科大学 | 右崁醇酯类化合物及其药物用途 |
| CN114917237A (zh) * | 2022-05-13 | 2022-08-19 | 葛鹏飞 | 莱苞迪甙a在制备预防和/或治疗脑缺血所致神经元损伤药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 冬凌草中的新对映-贝壳杉烷二萜化合物. 韩全斌等.有机化学，第23卷第3期. 2003 |
| 冬凌草中的新对映-贝壳杉烷二萜化合物. 韩全斌等.有机化学，第23卷第3期. 2003 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108348481A (zh) * | 2015-09-10 | 2018-07-31 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 贝壳杉烷类化合物在治疗心肌肥厚和肺动脉高压的药物应用 |
| CN109925302A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-06-25 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 一种使用贝壳杉烷类化合物保护蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的应用 |
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