CN101090885A - 作为构象限定的肽模拟物抑制剂的内酰胺类化合物 - Google Patents

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CN101090885A CNA2005800125006A CN200580012500A CN101090885A CN 101090885 A CN101090885 A CN 101090885A CN A2005800125006 A CNA2005800125006 A CN A2005800125006A CN 200580012500 A CN200580012500 A CN 200580012500A CN 101090885 A CN101090885 A CN 101090885A
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Abstract

本发明涉及后脯氨酸裂解酶抑制剂如二肽基肽酶IV抑制剂及其药物组合物，并涉及这些抑制剂的使用方法。具体地讲，本发明的抑制剂在该抑制剂的主链上掺入了内酯环。本发明化合物具有较好的治疗指数，部分原因是由于能降低毒性和/或改进对靶蛋白酶的特异性。

Description

作为构象限定的肽模拟物抑制剂的内酰胺类化合物
相关申请
本申请要求2004年2月23日申请的美国临时申请第60/547,226号的权益。本申请的内容全文结合到本发明中作为参考。
发明背景
蛋白酶是在单一、特定肽键处切割蛋白质的酶。蛋白酶可分为四大类：丝氨酸蛋白酶、硫醇或半胱氨酰蛋白酶、酸或天冬氨酰蛋白酶及金属蛋白酶(Cuypers等，J.Biol.Chem.257：7086(1982))。蛋白酶对各种生物活性都是必不可少的，如消化、血块的形成和溶解、生殖、对外源细胞和生物体的免疫反应等。异常蛋白水解与很多人和其它哺乳动物的疾病有关。在许多情况下，在治疗性治疗动物疾病过程中，一种或多种蛋白水解酶的功能被破坏都是有益的。
肽底物的结合部位由一系列跨越酶表面的“特异性亚部位(specificity subsite)”组成。术语“特异性亚部位”是指能与酶底物部分相互作用的酶表面的口袋或其它部位。在讨论肽与蛋白酶相互作用时，如丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶等，本申请采用Schechter和Berger的命名原则[(1967) Biochem.Biophys.Res.Commun.27：157-162)]。将底物或抑制剂的各个氨基酸残基表示为P1、P2等，而将酶对应的亚部位表示为S1、S2等，并且从裂解反应中产生的羧基端开始标示。底物的易裂键是处于底物的P1-P1′间的酰胺键。因此，对于Xaa3和Xaa4残基之间断裂的肽Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4，Xaa3残基被称为P1残基并与酶的S1亚部位结合，Xaa2被称为P2残基并与S2亚部位结合，以此类推。
举例来说，二肽基肽酶IV(DPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它优选在倒数第二位(例如P1位)含有脯氨酸残基的肽链N端二肽进行切割。DPIV属于一组细胞膜相关肽酶，像大部分细胞表面肽酶一样，它是一种II型膜内在蛋白，通过其信号序列锚定在血浆膜上。DPIV存在于各种哺乳动物分化的上皮细胞、上皮组织、内皮细胞、内皮组织、造血细胞、造血组织等中，包括在CD4+T细胞表面特异性地发现的淋巴源性细胞和组织。DPIV已被鉴定为白细胞分化标记。
发明概述
具有多个旋转键的分子可采取各种几何排列。优化先导结构中的一种有用的修饰利用构象限制。这可将分子锁定在生物活性构象中，因此通过降低键合熵损耗而增加生物学功能。通过在某些原子间强制闭环而限制这些分子的构象，可能导致不同的结果。如果这种冻结的构象不同于可变的生物活性构象，或者加入的原子干扰这种结合，那么生物学活性可能最终消失。反之，如果闭环稳定生物活性构象，那么常常使生物活性显著增加。这种机理已为本发明所证实，包括一系列内酰胺衍生物，其中内酰胺环被用于通过限制酰胺扭转为反式构象而进行构象限制。
本发明利用构象限制的肽模拟物(peptide mimetics)防止二肽-过渡态类似物抑制剂的环合，而将适当的关键官能团定位以有效抑制靶蛋白酶。在某些实施方案中，本发明还能通过提供改善的稳定性，降低肽硼酸抑制剂的C端脱硼作用。
本发明的一方面提供一种具有下式结构的蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐：
Figure A20058001250000061
其中：
R1代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氰基、磺酰基氨基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、条芳基或1-8个氨基酸残基的多肽链；
R2和R3独立代表H、低级烷基、环烷基或芳烷基，或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R5各自独立地代表H、卤素或烷基，优选H或低级烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或杂环；
R6是与靶蛋白酶的活性部位残基反应形成共价加合物的官能团；
R7不存在或者代表A环上的一个或多个取代基，所述各取代基独立选自H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、氧代、醚、硫醚、卤素、羰基、硫代羰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷基氨基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基或1-8个氨基酸残基的多肽链；
R8代表H、芳基、烷基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基或1-8个氨基酸残基的多肽链；
L不存在或者代表烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；
X不存在或者代表-N(R8)-、-O-和-S-；
Y不存在或者代表-C(＝O)-、-C(＝S)-和-SO2-；
m每次出现时独立地为0-10的整数；
n为0-3的整数，优选为0或1。
在某些优选的实施方案中，R1代表H或低级烷基，R4代表H或低级烷基，R5代表H，n为0。
在某些优选的实施方案中，其中X、Y和L不存在，R1为2-8个氨基酸残基的多肽链，其中脯氨酸是直接连接于式I的最左端残基的残基。在某些这种实施方案中，R1为2个氨基酸残基的多肽链，其中脯氨酸是直接连接于式I的最左端氮的残基。
在一个更优选的实施方案中，C3和C4处的立体化学构型分别是R和S。
在某些其它的实施方案中，R6代表硼酸、CN、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R9)R10R11、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR12或-C(＝O)-R12，其中：
R9代表O或S；
R10代表N3、SH2、NH2、NO2或OLR13，和
R11代表低级烷基、氨基、OLR13，或其药学上可接受的盐，或者
R10和R11与它们所连接的磷原子一起形成5-8元杂环；
R12代表H、烷基、烯基、炔基、-NH2、-(CH2)p-R13、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R13、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R13、-C(O)NH2、-C(O)OR14或C(Z1)(Z2)(Z3)；
R13代表H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
R14代表H、烷基、烯基或LR13；
Z1代表卤素；
Z2和Z3独立代表H或卤素；
p每次出现时独立地为0-8的整数；和
q每次出现时独立地为1-8的整数。
在另一个实施方案中，R6代表CN、CHO或C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中，Z1代表卤素，Z2和Z3代表H或卤素。在某些这种实施方案中，R6代表C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1代表氟，Z2和Z3代表H或氟。
在某些优选实施方案中，R6为式B(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2独立地为OH或能够水解为OH的基团(即得到硼酸)，或者与它们所连接的硼原子一起形成能水解为硼酸的5-8元环。
在某些实施方案中，所述蛋白酶抑制剂抑制DPIV，其Ki值≤50nM。
在某些实施方案中，所述抑制剂具有口服活性。
在某些实施方案中，所述抑制剂在人中的治疗指数至少为2，更优选为5、10，或者甚至为100，例如调节葡萄糖代谢的治疗指数。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体和一种或多种本发明的蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的另一方面提供一种或多种本发明的抑制剂在制备用于体内抑制后脯氨酸裂解酶(post-proline cleaving enzyme)的药物中的用途。例如，可用本发明抑制剂制备用于增加后脯氨酸裂解酶(如DP-IV等)加工的一种或多种肽激素的血浆浓度的药物。这种示例性的药物可用于增加诸如胰高血糖素样肽、NPY、PPY、胰泌素、GLP-1、GLP-2和GIP这类激素的血浆浓度。
在某些优选的实施方案中，本发明抑制剂可用于制备用于调节葡萄糖代谢的药物，如用于治疗患有下列疾病的患者：II型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐症、高血糖症、低血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高脂血症或高脂蛋白血症。
本发明的又一方面提供一种包装药品，它包含一种或多种本发明的蛋白酶抑制剂的制剂；药学上可接受的载体；用文字和/或图片表示的使用说明书，说明书上注明该制剂用于体内抑制后脯氨酸裂解酶，如调节葡萄糖代谢。
所述包装药物还可包括如所述蛋白酶抑制剂与胰岛素和/或促胰岛素药物或两者共同配制或简单地共同包装。
所述包装药物还可包括例如所述蛋白酶抑制剂与M1受体拮抗剂、催乳素抑制剂、作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物、二甲双胍和/或葡糖苷酶抑制剂共同配制或者共同包装。
本发明还涉及在短期内给予的治疗方案的基础上，使得长期降低和消除至少其中一种前述疾病的改进方法。
本发明还提供一种在长期基础上调节和改变脊椎动物(包括人)的葡萄糖和脂肪生成应答的方法。
具体地讲，可将本发明化合物用于在以下一个或多个方面产生长期持续性的有益变化：人对胰岛素的细胞应答的敏感性(降低胰岛素抵抗)、血胰岛素水平、高胰岛素血症、血糖水平、体脂肪贮存量和血脂蛋白水平，从而为糖尿病、肥胖症和/或动脉粥样硬化提供有效的治疗方法。
发明详述
I.概述
本发明涉及后脯氨酸裂解酶(PPCE)抑制剂如二肽基肽酶IV抑制剂及其药物组合物，并涉及这些抑制剂的使用方法。具体地讲，本发明的抑制剂通过包含新的、构象限制的二肽过渡态肽模拟物，比现有技术的那些抑制剂有了改进，所述肽模拟物防止N-B键的形成和环合，
Figure A20058001250000101
同时将氨基和硼基适当定位以有效抑制目标酶。这些分子的原型具有一个带有4、5、6或7元环的内酰胺限定的主链和带有多种侧链的亲电部位。
本发明化合物突出的特点包括：较好的治疗指数，部分原因是由于能降低毒性和/或改进对靶蛋白酶的特异性；较好的口服生物利用度；保存期延长；和/或作用时间延长(如单一口服剂型有效时间为4小时以上，更优选超过8小时、12小时或16小时)。
本发明化合物可用作多种疾病的治疗剂，如DPIV介导的疾病。例如，本发明化合物可用于正调节GIP和GLP-1活性(例如增加那些激素的半寿期)、用作调节葡萄糖水平和/或代谢的治疗剂，例如降低胰岛素抵抗、治疗高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高脂血症、高脂蛋白血症(如乳糜微滴、VLDL和LDL)以及调节体脂肪和更通常调节脂质贮存，以及更加通常改善代谢性疾病，尤其是与糖尿病、肥胖症和/或动脉粥样硬化有关的疾病。
虽然不希望受任何具体理论的束缚，但发现抑制DPIV的化合物能与改善葡萄糖的耐受性相关，尽管不一定通过DPIV本身抑制所涉及的机理。的确，已表明类似的化合物能有效降低小鼠的GLP-1受体，其表明本发明的方法不可以包括直接涉及GLP-1本身作用的机理，尽管尚未排除GLP-1可能具有其它受体。但是，根据与DPIV抑制的相关性，在优选实施方案中，本发明方法利用抑制DPIV的Ki值≤50nM的药物，更优选≤10.0nM，甚至更优选Ki值≤1.0nM、Ki值≤0.1nM或Ki值≤0.01nM的药物。当然，还包括Ki值在10-12摩尔至10-15摩尔的范围的抑制剂。因此，为方便起见，虽然将本发明所述的活性药物称为“DPIV抑制剂”，但应清楚这种命名并不将本发明限定于某一具体的作用机制中。
某些本发明化合物具有延长的作用期。因此，在某些优选的实施方案中，选择所述抑制剂，使得制成制剂的抑制剂的量能在单剂量给药后至少4小时，甚至更优选在单剂量给药后至少8小时、甚至12或16小时，提供抑制血清PPCE(如DPIV)水平至少50％的剂量。
例如，在某些实施方案中，所述方法包括在24小时期间内，优选以预定的次数，以能有效改善与葡萄糖代谢疾病(如葡萄糖不耐症、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、I型糖尿病和II型糖尿病)有关的一或多项异常指标的量给予DPIV抑制剂。
在其它实施方案中，本发明方法包括以有效改善与肥胖症有关的异常指标的量给予DPIV抑制剂。脂肪细胞释放激素瘦素，瘦素在血流中通过进入大脑，并经过那里的瘦素受体，刺激GLP-1的产生。而GLP-1再产生全应答。现主要的理论是多数肥胖人的脂肪细胞可能产生足量的瘦素，但瘦素不能够正确地利用大脑中的瘦素受体，从而不能刺激产生GLP-1。因此，目前针对利用GLP-1制剂作为食欲抑制剂进行了大量的研究。本发明方法提供一种在治疗与肥胖症相关的疾病中增加内源性和异位加入的GLP-1的半寿期的方法。
在更普遍的意义中，本发明提供改变多种不同的多肽激素的药代动力学的方法和组合物，即通过抑制一种或多种经DPIV或某些其它蛋白水解活性的肽激素的蛋白水解。分泌后的机制是在调节肽的整个动态平衡中的重要元素，并且这些过程中涉及的其它酶可能是本发明方法药理学干预的合适靶标。
例如，本发明方法可用于增加诸如以下的其它胰高血糖素原衍生肽的半寿期：肠高血糖素(对应于PG 1-69)、泌酸调节素(PG 33-69)、肠高血糖素相关胰腺多肽(GRPP，PG 1-30)、干涉肽-2(IP-2，PG 111-122酰胺)和胰高血糖素样肽-2(GLP-2，PG 126-158)。
GLP-2，例如，一直被确定作为负责诱发肠上皮细胞增殖的因子。例如，参见Drucker等(1996)PNAS 93：7911。本发明方法可用作治疗损伤、炎症或肠组织切除的治疗方法，例如当要求增强肠粘膜上皮细胞的生长和修复时，如治疗节段性回肠炎(Crohn’s disease)或炎性肠病(IBD)。
DPIV还涉及生长激素释放因子(GHRF)的代谢和失活。GHRF是同源性肽家族的一员，它包括胰高血糖素、胰泌素、血管活性肠肽(VIP)、肽组氨酸异亮氨酸(PHI)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、胃抑肽(GIP)和毒蜥皮肽(helodermin)(Kubiak等，(1994)Peptide Res7：153)。GHRF由下丘脑分泌，并刺激由垂体前叶释放生长激素。因此，本发明方法可用于改善某些生长激素缺陷儿童的临床治疗，并可用于成人的临床治疗以改善营养并改变身体组成(肌肉与脂肪)。本发明方法还可用于兽医实践中，例如研制产奶量高的家畜和快速生长的瘦肉型家畜。
同样地，本发明的DPIV抑制剂可用于改变胰泌素、VIP、PHI、PACAP、GIP和/或毒蜥皮肽的血浆半寿期。另外，本发明方法可用于改变肽YY和神经肽Y的药代动力学，两者都是胰多肽家族的成员，而DPIV一直与以改变受体选择性的方式进行的那些肽的过程有关。
在其它实施方案中，本发明抑制剂可用于刺激造血功能。
在另一些其它实施方案中，本发明抑制剂可用于抑制转化细胞/组织的生长或血管化，例如抑制诸如与肿瘤生长和转移相关的细胞增殖，以及抑制在异常增殖的细胞团中的血管生成。
在又一些其它实施方案中，本发明抑制剂可用于降低免疫应答，如作为免疫抑制剂。
在再一些其它实例中，本发明的DPIV抑制剂可用于治疗CNS疾病，如中风、肿瘤、局部缺血、帕金森病(Parkinson’s disease)、记忆减退、听力损失、视力损失、偏头痛、脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和肌萎缩性侧索硬化(具有CNS成份)。另外，DPIV抑制剂可用于治疗具有更多外周性质的疾病，包括多发性硬化和糖尿病性肾病。
本发明的另一方面涉及本发明后脯氨酸裂解酶抑制剂(特别是DPIV抑制剂)的药物组合物以及其在治疗和/或预防可通过改变肽激素的动态平衡改善的疾病中的用途。在一个优选的实施方案中，所述抑制剂具有降血糖和抗糖尿病活性，并可用于治疗以异常葡萄糖代谢(包括贮积)为标志的疾病。在各具体实施方案中，本发明方法的组合物可用作促胰岛素药物，或者加强GLP-1等分子的促胰岛素作用。从这方面讲，本发明的某些实施方案可用于治疗和/或预防各种疾病，包括一种或多种以下疾病：高脂血症、高血糖症、肥胖症、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抵抗和糖尿病并发症。
通常，本发明方法的抑制剂是小分子，例如其分子量小于7500amu，优选小于5000amu，更优选小于2000，或者更优选小于1000amu。在优选的实施方案中，所述抑制剂具有口服活性。
II.定义
本文所用的术语“高亲和性”是指分子之间强烈的结合亲和力，其解离常数KD不大于1μM。在优选的情况下，KD小于100nM、10nM、1nM、100pM，或者甚至小于10pM。在大多数的优选实施方案中，两分子可共价连接(KD基本上为0)。
术语“boro-Ala”是指丙氨酸类似物，其中羧基(COOH)被硼基(B(OH)2)置换。同样地，术语“boro-Pro”是指脯氨酸类似物，其中羧基(COOH)被硼基(B(OH)2)置换。更通常来讲，术语“boro-Xaa”，其中Xaa为氨基酸残基，是指氨基酸类似物，其中羧基(COOH)被硼基(B(OH)2)置换。
本发明方法所治疗的“患者”或“受试者”可以指病人或非人类受试者。
术语“ED50”是指在50％患者中，提供临床相关的改善或者生理测量上的变化(如葡萄糖应答性、血细胞比容增加、肿瘤体积缩小等)的药物剂量。
术语“IC50”是指抑制50％生物活性的药物剂量，例如体内抑制至少50％的DPIV(或其它PPCE)活性所需要的抑制剂的量。
如果化合物能刺激或引起刺激激素胰岛素的合成和表达，那么该化合物被认为具有“促胰岛素活性”。
本文所用的术语“相互作用”是指包括分子间所有的相互作用(如生物化学相互作用、化学相互作用或生物物理相互作用)，例如蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-核酸相互作用、核酸-核酸相互作用、蛋白质-小分子相互作用、核酸-小分子相互作用或小分子-小分子相互作用。
术语“LD50”是指使50％试验受试者死亡的药物剂量。
术语“预防或治疗”的治疗为本领域所认可，包括给予宿主一种或多种本发明的组合物。如果在有害的症状的临床特征(如宿主动物的疾病或其它有害的状态)出现之前给药，这种治疗是预防性的(即防止宿主产生有害的症状)，如果在有害的症状的特征出现之后给药，这种治疗是治疗性的(即消除、缓解或稳定存在的有害的症状或副作用)。
术语“预防”为本领域所认可，当涉及病症(如局部复发(例如疼痛))、疾病(如癌症)、并发症(如心力衰竭)或任何其它疾病使用时，为本领域所熟知，包括给予能降低患者(与不接受组合物的患者相比)病症的发病频率或延迟病症的发生的组合物。因此，癌症的预防包括，例如，相对于未治疗的对照群体，降低接受预防性治疗的患者群体中可检测的癌生长的数量，和/或相对于未治疗的对照群体，延迟治疗群体可检测的癌生长的出现，例如通过统计和/或临床显著数量确定。感染的预防包括，例如相对于未治疗的对照群体，降低治疗群体感染的诊断数量，和/或相对于未治疗的对照群体，延迟治疗群体感染的症状的出现。疼痛的预防包括例如相对于未治疗的对照群体，降低治疗群体中经历的疼痛敏感度或者延迟疼痛发生。
术语“治疗指数”是指药物的治疗指数，定义为LD50/ED50。
当涉及本发明的治疗方法时，化合物(如本发明的DPIV抑制剂)的“治疗有效量”是指当作为一要求的剂量处方服用(给予哺乳动物，优选人)时，根据临床上对所治疗的疾病或病症的可接受的标准或美容目的，例如任何药物治疗适用的利益/风险比，能舒缓病症、缓解症状或减慢病症的发生的制剂中的所述化合物的量。
“单一口服剂量”是提供产生血清浓度至少为该药物的EC50，但小于其LD50的药物的量的剂量。单一口服剂型的另一种剂量标准为提供产生血清浓度至少为该药物的IC50，但小于其LD50所必需的药物的量。两种剂量标准，都优选单一口服剂型为产生小于LD50至少10％，甚至更优选小于至少50％、75％或者甚至小于该药物LD50的90％的血清浓度的药物的量。
脂族链包括以下定义的烷基、烯基和炔基类。直链脂族链限定于不带分支的碳链基团。本发明所用术语“脂族基团”是指直链、支链或环状脂族烃基，包括饱和及不饱和的脂族基团，如烷基、烯基或炔基。
烷基是指具有指定碳原子数，或如果不作指定可具有最多30个碳原子的全饱和支链或无支链的碳链基团。例如，1-8个碳原子的烷基是指诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基的基团，以及作为这些基团的位置异构体的那些基团。10-30个碳原子的烷基包括癸烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有30以下的碳原子(例如C1-C30的直链，C3-C30的支链)，优选20以下的碳原子。同样地，优选的环烷基在其环结构上具有3-10个碳原子，更优选在其环结构上具有5、6或7个碳原子。
另外，贯穿本说明书、实施例和权利要求书中所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)是指包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指在烃主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的烷基。这些取代基可包括，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸脂、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒基、氰基、硝基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族基团。本领域技术人员将清楚，如果适合，取代在烃链上的基团本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括以下基团的取代和未取代的形式：氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸脂和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、亚磺酰氨基、氨基磺酰基和磺酸酯)、甲硅烷基以及醚类、烷硫基类、羰基类(包括酮、醛、羧酸酯和酯类)、-CF3、-CN等。取代的烷基实例在下面描述。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
除非另外指定碳原子数，否则本文定义的“低级烷基”是指以上定义的烷基，但在其主链结构上具有1-10个碳原子，更优选具有1-6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。在本申请中，优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，指定的作为取代基的烷基是低级烷基。
术语“烷硫基”是指在其上具有连接的硫基团如上定义的烷基。在优选的实施方案中，“烷硫基”由-(S)-烷基、-(S)-烯基、-(S)-炔基和-(S)-(CH2)m-R1之一表示，其中m和R1的定义如下。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
烯基是指具有指定碳原子数，或如果不作指定可具有最多26个碳原子的任何支链或无支链的不饱和碳链基团；并在基团中具有一个或多个双键。6-26个碳原子的烯基的实例为不同异构体形式的己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基和二十四碳烯基，其中不饱和键可位于基团的任何位置，并且双键可具有(Z)或(E)构型。
炔基是指烯基范围内的烃基，但在基团中具有一个或多个三键。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷氧”是指在其上带有氧基的如上定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，致使该烷基的烷基取代基醚是或类似于烷氧基，如可用-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R1之一表示，其中m和R1的定义如下。
术语“胺”和“氨基”是本领域认可的，是指未取代的和取代的胺，如可由以下通式代表的部分：
Figure A20058001250000181
或
Figure A20058001250000182
其中R3、R5和R6各自独立代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R1，或者R3和R5与它们所连接的氮原子一起构成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R1代表烯基、芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；m为0或1-8的整数。在优选的实施方案中，R3或R5仅有一个为羰基，例如R3、R5与氮原子一起不形成亚酰胺。在更优选的实施方案中，R3和R5(和任选的R6)各自独立代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R1。因此，此处所用的术语“烷基氨基”是指在其上具有连接的取代或未取代的烷基的如上定义的氨基，即R3和R5中至少一个是烷基。在某些实施方案中，氨基或烷基氨基呈碱性，是指其pKa≥7.00。相对于水，这些官能团的质子化形式的pKa大于7.00。
术语“羰基”是本领域认可的，包括以下通式代表的那些部分：
Figure A20058001250000183
或
Figure A20058001250000184
其中X为化学键或者代表氧或硫，R7代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R1或其药学上可接受的盐、R8代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R1，其中m和R1的定义同上。当X为O，R7或R8不为氢，该式代表“酯”。当X为O，R7的定义同上，此处该基团是指“羧基”，并且尤其是当R7为氢，该式代表“羧酸”。当X为O，R8为氢，该式代表“甲酸酯”。通常，当上式的氧原子被硫原子置换时，该式代表“硫代羰基”。当X为硫，R7或R8不为氢，该式代表“硫酯”基团。当X为硫，R7为氢，该式代表“硫代羧酸”基团。当X为硫，R8为氢，该式代表“硫代甲酸酯”基团。另一方面，当X为化学键，R7不为氢，上式代表“酮”基。当X为化学键，R7为氢，上式代表“醛”基。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指3-10元环结构，更优选为3-7元环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环还可以是多元杂环。杂环基团包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、吩噻、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷(oxolane)、硫杂环戊烷(thiolane)、唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯等。所述杂环可在一个或多个位置被如上所述的取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺酰基、亚磺酰基、醚基、烷硫基、磺酰基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
本文所用的术语“取代的”是指包括有机化合物的所有允许的取代基。广义上讲，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性的取代基包括例如以上所述的那些取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。对于本发明的目的，杂原子(如氮)可以具有氢取代基和/或具有满足杂原子化合价的此处所述的有机化合物的任何允许的取代基。所述有机化合物的允许取代基不以任何方式限定本发明。
术语“烃基”是指由连接于氢原子的至多26个碳原子的碳链或碳环组成的单价烃基。该术语包括烷基、环烷基、烯基、炔基和芳基、具有饱和和不饱和键的混合物的基团、碳环，并包括这些基团的组合。所述烃基可以指直链、支链、环状结构或其组合结构。
术语“亚烃基”是指二价烃基。代表性实例包括亚烷基、亚苯基或亚环己基。亚烃链优选为全饱和和/或具有1-10个碳原子的链。
本文所用的术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；术语“磺酰基”是指-SO2-
应清楚“取代”或“被...取代”包括暗示假设：这些取代按照所取代的原子的允许的化合价，并且所述取代能得到稳定的化合物，例如不自发进行转化，如重排、环合、消除等。
术语“氨磺酰基”为本领域所认可，包括可由以下通式代表的部分：
Figure A20058001250000201
其中R3和R5的定义同上。
术语“硫酸酯基”为本领域所认可，包括可由以下通式代表的部分：
Figure A20058001250000202
其中R7的定义同上。
术语“亚磺酰氨基”为本领域所认可，包括可由以下通式代表的部分：
Figure A20058001250000203
其中R3和R8的定义同上。
术语“磺酸酯基”为本领域所认可，包括可由以下通式代表的部分：
Figure A20058001250000204
其中R7为电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
本文所用的术语“亚砜基”或“亚磺酰基”是指可由以下通式代表的基团：
Figure A20058001250000211
其中R12选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基或芳基。
可将类似的取代加入到烯基和炔基上，产生例如氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基。
本文所用的各种表达的定义，如烷基、m、n等，当在任何结构中不止出现一次时，是指其独立于在相同结构中的其它任何处的定义。
“小”取代基是10个以下的原子的取代基。
术语“氨基酸残基”和“肽残基”是指没有其羧基的-OH的氨基酸或肽分子。通常来讲，本文所用的表示氨基酸和保护基的缩写根据IUPAC-IUB委员会生物化学命名原则命名(参见Biochemistry(1972)11：1726-1732)。例如，Met、Ile、Leu、Ala和Gly分别代表甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甘氨酸的“残基”。“残基”是指通过除去α-氨基酸的羧基的OH部分和α-氨基的H部分，衍生自该相应的α-氨基酸的基团。术语“氨基酸侧链”是指排除-CH(NH2)COOH部分的氨基酸基团，可按K.D.Kopple，″Peptides and Amino Acids″，W.A.Benjamin Inc.，New York and Amsterdam，1966，第2页和第33页中定义；普通氨基酸的这些侧链的实例是-CH2CH2SCH3(甲硫氨酸的侧链)、-CH2(CH3)-CH2CH3(异亮氨酸的侧链)、-CH2CH(CH3)2(亮氨酸的侧链)或者H-(甘氨酸的侧链)。
对于大部分本发明申请中所用的氨基酸来讲，它们都是在蛋白质中发现的天然存在的氨基酸，或者是这些氨基酸的天然存在的合成代谢或分解代谢的产物，该产物含有氨基和羧基。特别适合的氨基酸侧链包括选自以下氨基酸的侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，以及那些已被确定为是肽聚糖细菌细胞壁成分的氨基酸和氨基酸衍生物。
术语氨基酸残基还包括此处提及的任何具体氨基酸的类似物、衍生物和同类物，以及C端或N端被保护的氨基酸衍生物(例如用N端或C端保护基修饰)。例如，本发明包括使用其中侧链被加长或缩短同时仍提供羧基、氨基或环化的其它活性前体官能团的氨基酸衍生物，以及具有可变侧链(带有适当的官能团)的氨基酸类似物。例如，本发明化合物可包括诸如以下的氨基酸类似物，例如氰基丙氨酸、刀豆氨酸、黎豆氨酸、正亮氨酸、3-磷酸丝氨酸、高丝氨酸、二羟基苯丙氨酸、5-羟基色氨酸、1-甲基组氨酸、3-甲基组氨酸、二氨基庚二酸、鸟氨酸或者二氨基丁酸。适合于本发明的具有侧链的其它天然存在的氨基酸代谢物或前体将为本领域技术人员所知，均包括在本发明范围之内。
当氨基酸结构允许立体异构体形式时，还包括这些氨基酸的(D)和(L)立体异构体。将本文中的氨基酸和氨基酸残基的构型用适当的符号(D)、(L)或(DL)表示，此外，当不指明构型时，该氨基酸或残基可具有(D)、(L)或(DL)构型。应注意本发明某些化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应清楚有这些不对称性引起的异构体包括在本发明的范围之内。可通过经典的分离技术和立体控制合成得到这些异构体基本纯的形式。除相反表达解释外，本申请目的中的命名的氨基酸都应囊括其(D)和(L)立体异构体。
本文所用的术语“保护基”是指保护活性官能团避免进行不合要求的化学反应的取代基。这些保护基的实例包括羧酸和硼酸的酯、醇的醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。例如，本文所用的术语“N端保护基”或“氨基保护基”是指在合成过程中可用于保护N端氨基酸或肽避免进行不合要求的反应的各种氨基保护基。适合的基团的实例包括酰基保护基，例如甲酰基、丹磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、琥珀酰基和甲氧基琥珀酰基；芳族氨基甲酸酯保护基，如苄氧基羰基(Cbz)；和脂族氨基甲酸酯保护基，如叔丁氧基羰基(Boc)或者9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
如上所述，本发明某些化合物可存在特别的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的这些化合物，包括顺式-异构体和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其消旋体混合物及其其它的混合物，所有这些都包括在本发明范围之内。另外的不对称碳原子可存在于取代基中，如烷基。所有这些异构体以及其混合物都囊括在本发明中。
如果例如要求本发明化合物的一种具体的对映体，其可通过不对称合成或通过用手性辅助剂衍生制备，将得到的非对映体混合物分离，然后裂解辅助剂，得到所要求的纯的对映体。另外，当所述分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映体盐，然后通过分级结晶或本领域已知的层析方式拆分形成的非对映体，接着回收纯对映体。
本发明中，化学元素根据CAS版的元素周期表、1986-87年第67版Handbook of Chemistry and Physics中内容确定。本发明的术语“烃”包括所有允许的具有至少一个氢和碳原子的化合物。广义上讲，允许的烃包括可被取代或未取代的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物。
如果化合物能刺激或引起刺激激素胰岛素的合成和表达，那么该化合物被认为具有“促胰岛素活性”。
应清楚本文所述的有关适当的取代基组合的所有的通用结构都涵盖在化合价和稳定性所允许的那些实施方案中。
III.示例性实施方案
(i).化合物
在本发明的某些实施方案中，目标化合物是具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058001250000241
R1代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氰基、磺酰基氨基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基或1-8个氨基酸残基的多肽链；
R2和R3各自独立代表H、低级烷基和芳烷基，或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R5独立代表H、卤素或烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或杂环；
R6代表与靶蛋白酶的活性部位残基反应形成共价加合物的官能团；
R7不存在或者代表A环上的一个或多个取代基，所述各取代基独立选自H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、氧代、醚、硫醚、卤素、羰基、硫代羰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷基氨基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基或1-8个氨基酸残基的多肽链；
R8代表H、芳基、烷基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基或1-8个氨基酸残基的多肽链；
L不存在或者代表烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-  -(CH2)mNR2(CH2)m-或-(CH2)mS(CH2)m-；
X不存在或者代表-N(R8)-、-O-或-S-；
Y不存在或者代表-C(＝O)-、-C(＝S)-或-SO2-；
m每次出现时独立地为0-10的整数；
n为0-3的整数，优选为0或1。
在某些优选的实施方案中，R1代表H或低级烷基，R2和R3各自独立代表H、低级烷基或芳烷基，或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成5元杂环，R4代表H或低级烷基，R5代表H。
在更优选的实施方案中，C3和C4上的立体构型分别为R和S。
在某些其它实施方案中，R6代表氰基、硼酸、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R9)R10R11、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR12或-C(＝O)-R12，其中：
R9代表O或S；
R10代表N3、SH2、NH2、NO2或OLR13，和
R11代表低级烷基、氨基、OLR13或者药学上可接受的盐，或者
R10和R11与它们所连接的磷原子一起形成5-8元杂环；
R12代表H、烷基、烯基、炔基、-(CH2)p-R13、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R13、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R13、-C(O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR14或C(Z1)(Z2)(Z3)；
R13代表H、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基或杂环基；
R14代表H、烷基、烯基或LR13；
Z1代表卤素；
Z2和Z3独立代表H或卤素；
p每次出现时独立地为0-8的整数；和
q每次出现时独立地为1-8的整数。
在另一个实施方案中，R6代表CN、CHO或C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中，Z1代表卤素，Z2和Z3代表H或卤素。在某些这种实施方案中，R6代表C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1代表氟，Z2和Z3代表H或氟。
在某些优选实施方案中，R6为式B(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2独立地为OH或能够水解为OH的基团(即得到硼酸)，或者与它们所连接的硼原子一起形成能水解为硼酸的5-8元环。
示例性结构包括：
Figure A20058001250000261
在某些优选的实施方案中，本发明抑制剂是DPIV抑制剂，其抑制DPIV的Ki值≤10nM，更优选Ki值≤1.0，甚至更优选Ki值为0.1，以及更优选Ki值≤0.01nM。还包括抑制剂Ki值在10-12摩尔至10-15摩尔的范围。
通常，本发明方法的抑制剂是小分子，例如其分子量小于7500amu，优选小于5000amu，更优选小于2000，或者更优选小于1000amu。在优选的实施方案中，所述抑制剂具有口服活性。
本发明的另一方面涉及二肽基肽酶抑制剂(特别是DPIV抑制剂)的药物组合物以及其在治疗和/或预防可通过改变肽激素的动态平衡而得以改善的疾病中的用途。在优选的实施方案中，所述抑制剂具有降血糖和抗糖尿病活性，并可用于治疗以异常葡萄糖代谢(包括贮积)为标志的疾病。在具体的实施方案中，本发明方法的组合物可用作促胰岛素药物，或者加强GLP-1等分子的促胰岛素作用。从这方面讲，本发明的方法可用于治疗和/或预防各种疾病，包括一种或多种以下疾病：高脂血症、高血糖症、肥胖症、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抵抗和糖尿病并发症。
例如，在某些实施方案中，所述方法包括在24小时期间内，以预定的时间间隔，以能有效改善与葡萄糖代谢疾病(如葡萄糖不耐症、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、I型糖尿病和II型糖尿病)有关的一或多项异常指标的量给予抑制剂。抑制剂的有效量可为患者每千克体重约0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、30mg、50mg、70mg、100mg、150mg、200mg、500mg或1000mg。
(ii).GLP-1效应的激动作用
在某些实施方案中，本发明方法中所用的抑制剂具有降低血糖水平、减轻肥胖、缓解葡萄糖耐量减低、抑制肝糖再生、降低脂质水平和抑制醛糖还原酶的能力。因此，它们可用于预防和/或治疗高血糖症、肥胖症、高脂血症、糖尿病并发症(包括视网膜病、肾病、神经病、白内障、冠状动脉病和动脉粥样硬化)以及肥胖症相关的高血压和骨质疏松症。
糖尿病是一种特征为高血糖症的疾病，其由胰岛素分泌相对或绝对降低、胰岛素敏感性降低或胰岛素抵抗所引起。这种疾病的发病率和死亡率由血管、肾和神经的并发症决定。临床上用口服葡萄糖耐量试验诊断该病。在口服葡萄糖耐量试验中，评价患者对葡萄糖承载和对抗的生理反应。在摄入葡萄糖后，评估患者对葡萄糖对抗的生理反应。通常，可通过在一定时间内的几个预测点上测定患者的血糖水平(患者血浆、血清或全血中的葡萄糖浓度)进行。
在一个实施方案中，本发明提供一种激动GLP-1作用的方法。现已确定GLP-1的同工型(GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36))具有促胰岛素活性，即它们调节葡萄糖代谢，所述GLP-1的同工型源于肠和后脑内的前胰高血糖素原(preproglucagon)。DPIV切割所述同工型使肽失活。因此，在某些实施方案中，本发明的抑制剂可通过干扰生物活性的GLP-1肽来激动促胰岛素活性。
(iii).其它肽激素效应的激动作用
在另一个实施方案中，本发明药物可用于激动(例如模拟或加强)肽激素(如GLP-2、GIP和NPY)的活性。
为进一步说明，本发明提供一种激动GLP-2的作用的方法。已确定GLP-2作为营养剂可促进胃肠组织的生长。GLP-2的效应的标志是增强小肠的生长，因此，在此称为“促小肠”作用剂。已知DPIV切割GLP-2，使之转化成无生物活性的肽。因此，在一个实施方案中，DPIV的抑制干扰GLP-2的降解，由此增加该激素的血浆半寿期。
在其它实施方案中，可用本发明方法增加诸如以下的其它胰高血糖素原衍生肽的半寿期：肠高血糖素、泌酸调节素、肠高血糖素相关胰腺多肽(GRPP)和/或干涉肽-2(IP-2)。例如，肠高血糖素已被证实能引起肠粘膜的增殖，还能抑制胃的蠕动，因此，已被阐明可用作消化道疾病的治疗剂，从而构成本发明的主要方面。
因此，一方面，本发明涉及抑制剂促进胃肠组织(特别是小肠组织)生长和增殖的治疗用途及相关用途。例如，可将本发明方法用作部分治疗方案，用于治疗肠道组织的损伤、炎症或切除，例如当要求增强肠粘膜上皮细胞的生长和修复时。
对于小肠组织，可对比未治疗的对照组，通过小肠质量和长度的增加方便的测定这种生长。本发明抑制剂对小肠的作用也可通过肠腺加小肠绒毛轴的高度的增加证明。在此将这种活性称为“促小肠”活性。本发明方法的功效还可根据肠腺细胞增殖的增强和/或小肠上皮细胞凋亡的降低来检测。相对于空肠(包括末梢空肠和特别的近侧空肠)以及末梢回肠，这些细胞作用最为明显。当用化合物治疗(或遗传工程表达其本身)时，如果试验动物呈现明显的小肠质量增加、肠腺加小肠绒毛轴的高度增加、或者肠腺细胞增殖的增强、或者小肠上皮细胞凋亡降低，那么认定该化合物具有“促小肠”活性。测定这种胃肠道生长的适合的模型在美国专利5,834,428中描述。
通常来讲，受益于小肠质量增加及随之产生的小肠粘膜功能增加的患者是用本发明方法治疗的候选者。可治疗的具体病症包括各种形式的口炎性腹泻，包括由小麦的α-麦醇溶蛋白的毒性反应导致的腹腔口炎性腹泻，其标志是肠绒毛的大量丧失；由感染导致的热带口炎性腹泻，其标志是肠绒毛的部分变平；低丙种球蛋白血症性口炎性腹泻，其通常发现于患有常见可变性免疫缺陷或低丙种球蛋白血症的患者中，其标志是肠绒毛高度明显降低。这种治疗的治疗功效可通过肠的活组织切片检查肠绒毛的形态学、通过营养吸收的生化评价、通过患者体重增加或者通过缓解与这些症病相关的症状来监测。可通过本发明方法治疗的或者可用本发明方法预防的其它病症包括放射性肠炎、感染性或感染后肠炎、局限性肠炎(节段性回肠炎(Crohn’s disease))、毒性药物或其它化疗药物引起的小肠损伤以及具有短肠综合征的患者。
更通常来讲，本发明提供一种治疗消化道疾病的治疗方法。本文所用的术语“消化道”是指食物经过的管道，包括胃和肠。本文所用的术语“消化道疾病”是指伴随消化道粘膜性质或数量上异常的疾病，包括例如溃疡或炎性疾病；先天性或获得性消化和吸收疾病，包括吸收障碍综合征；由肠道的粘膜屏障功能丧失引起的疾病；蛋白损失性胃肠病。所述溃疡性疾病包括，例如胃溃疡、十二指肠溃疡、小肠溃疡、结肠溃疡和直肠溃疡。炎性疾病包括，例如食道炎、胃炎、十二指肠炎、肠炎、结肠炎、节段性回肠炎、直肠炎、胃肠贝切特氏病、放射性肠炎、放射性结肠炎、放射性直肠炎、肠炎和药物性肠炎。吸收障碍综合征包括特发性吸收障碍综合征，如二糖酶分解缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收障碍、果糖吸收障碍；继发性吸收障碍综合征，如在静脉或胃肠外营养或基本饮食通过的消化道中的粘膜萎缩所引起的疾病、小肠的切除和分流引起的疾病，如短肠综合征、盲管综合征；消化不良的吸收障碍综合征，如胃切除引起的疾病，如倾倒综合征。
本文所用的术语“消化道疾病的治疗剂”是指预防和治疗消化道疾病的药物，包括例如消化道溃疡的治疗剂、炎症性消化道疾病的治疗剂、消化道粘膜萎缩的治疗剂、消化道创伤的治疗剂、消化道功能的改善剂，包括粘膜屏障功能的复原剂和消化和吸收功能的改善剂。溃疡包括消化性溃疡和侵蚀以及急性溃疡，称之为急性粘膜病变。
本发明方法因为能促进肠粘膜的增殖，所以可用于治疗和预防消化和吸收缺陷的病理病症，即治疗和预防粘膜萎缩、或治疗消化道组织的发育不良和手术切除引起的这些组织的损失，以及改善消化和吸收功能。另外，可用本发明方法治疗由炎性疾病(如肠炎、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)导致的病理性粘膜病症，而且还用于治疗手术后消化道功能的降低(例如倾倒综合征)以及用于治疗与抑制胃蠕动和食物从胃迅速迁移到空肠关联的十二指肠溃疡。另外，肠高血糖素可有效地用于促进手术侵袭的痊愈以及改善消化道的功能。因此，本发明还提供治疗消化道粘膜萎缩的药物、治疗消化道伤口的药物以及改善消化道功能的药物，包含作为活性成分的肠高血糖素。
同样地，本发明的抑制剂可用于改变胰泌素、VIP、PHI、PACAP、GIP和/或毒蜥皮肽的血浆半寿期。另外，本发明方法可用于改变肽YY和神经肽Y的药代动力学，两者都是胰多肽家族的成员，而DPIV一直与以改变受体选择性的方式进行的那些肽的过程有关。
现认为神经肽Y(NPY)在调节血管平滑肌正常伸缩性以及调节血压中发挥作用。NPY还能降低心脏的收缩性。NPY还是已知的功能最强的食欲刺激剂(Wilding等，(1992) J Endocrinology 132：299-302)。中枢性唤起摄取食物(刺激食欲)的作用主要由NPY Y1受体介导，并能引起体脂肪贮存的增加和肥胖(Stanley等，(1989) Physiology and Behavior 46：173-177)。
本发明治疗厌食症的方法包括给予宿主受试者能刺激食欲和增加体脂肪贮存，由此基本缓解厌食症症状的有效量的抑制剂。
治疗低血压的方法包括给予宿主受试者能介导血管收缩和升高血压，由此基本缓解低血压症状的有效量的本发明抑制剂。
DPIV还涉及生长激素释放因子(GHRF)的代谢和失活。GHRF是同源性肽家族的一员，它包括胰高血糖素、胰泌素、血管活性肠肽(VIP)、肽组氨酸异亮氨酸(PHI)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、胃抑肽(GIP)和毒蜥皮肽(Kubiak等，(1994) Peptide Res 7：153)。GHRF由下丘脑分泌，并刺激由垂体前叶释放生长激素(GH)。因此，本发明方法可用于改善某些生长激素缺陷儿童的临床治疗，并可用于成人的临床治疗以改善营养并改变身体组成(肌肉与脂肪)。本发明方法还可用于兽医实践中，例如研制产奶量高的家畜和快速生长的瘦肉型家畜。
(iv).促胰岛素活性试验
在选择适用于本发明方法的化合物时，注意到化合物的促胰岛素性质可通过将所述化合物提供给动物细胞或者给动物注射该化合物，然后监测免疫反应性胰岛素(IRI)分别进入动物的中膜或循环系统来测定。IRI的存在可通过使用可特异性检测胰岛素的放射性免疫试验来测定。
db/db小鼠是一种患有遗传性肥胖症和糖尿病的小鼠。该db/db小鼠患有高血糖症和高胰岛素血症并伴有肥胖症，因此，用作肥胖2型糖尿病(NIDDM)的模型。db/db小鼠购自例如The Jackson Laboratories(Bar Harbor，Me.)。在示例性的实施方案中，治疗方案中的小鼠包括抑制剂组和对照组，在给予各动物用药前和用药后某时间(如60分钟)，取眶下窦血制备血样。然后通过任何的几种常规技术测定血糖，如使用血糖仪。比较对照组和抑制剂给药组动物的血糖水平。
外源性GLP-1的代谢结果还取决于非糖尿病或II型糖尿病患者以及确定的候选抑制剂的作用。例如，可联合使用高压液相色谱(HPLC)、特异性放射免疫试验(RIA)以及酶联免疫吸附试验(ELISA)，测定GLP-1完整的生物学活性及其代谢物。参见，例如Deacon等，(1995) Diabetes 44：1126-1131。例如，在给予GLP-1后，使用NH2端检测的RIA或ELISA测定该全肽，同时这些试验和COOH端特异性的RIA之间的浓度之差使得测定了NH2端截短的代谢物。无抑制剂情况下，皮下GLP-1以时间依赖方式快速降解，形成在HPLC上与GLP-1(9-36)酰胺共同洗脱并具有相同免疫反应性性质的代谢物。例如，将GLP-1皮下给予糖尿病患者(n＝8)后30分钟，经COOH端RIA测定，代谢物在血浆免疫反应性中增加88.5+1.9％，它高于在健康受试者中测定的水平(78.4+3.2％；n＝8；P＜0.05)。参见Deacon等，出处同上。静脉输注的GLP-1也显著降解。
(v).联合给药
本发明的另一方面提供一种联合疗法，其中将一种或多种其它的治疗剂与所述蛋白酶抑制剂一同给药。这种联合疗法可通过将治疗的各组分同时、序贯或独立给药实现。
在一个实施方案中，可将抑制剂与胰岛素或其它促胰岛素药物共同给药，其它促胰岛素药物例如GLP-1、肽激素、如GLP-2、GIP或NPY，或者可引起所述药物和肽激素异位表达的基因治疗载体。在某些实施方案中，所述药物和肽激素可以是天然存在或合成的肽激素的各种变体，其中已被添加、缺失或取代了一个或多个氨基酸。
在另一说明性的实施方案中，可将本发明抑制剂与M1受体拮抗剂联合给药。类胆碱能药物是有效的胰岛素释放的调节剂，其通过蕈毒碱受体发挥作用。另外，使用这种药物可具有降低胆固醇水平同时增加HDL水平的附加的益处。适合的蕈毒碱受体拮抗剂包括直接或间接阻断蕈毒碱胆碱能受体的活化的物质。优选这些物质对M1受体具有选择性(或者以促进这种选择性的量应用)。非限制性的实例包括季铵(如甲胺太林、异丙脱铵和丙胺太林)、叔胺(例如双环胺和东莨菪碱)和三环胺(如替仑西平)。优选哌仑西平和甲基东莨菪碱。其它适合的蕈毒碱受体拮抗剂包括苯扎托品(由Merck提供的COGENTIN)、hexahydro-sila-difenidol盐酸盐(HHSID盐酸盐，公开于Lambrecht等(1989)Trends in Pharmacol.Sci.10(增刊)：60；(+/-)-3-奎宁环基呫吨-9-羧酸半草酸盐(QNX-半草酸盐；Birdsall等，Trends inPharmacol.Sci.4：459，1983；替仑西平二盐酸盐(Coruzzi等，(1989) Arch. Int Pharmacodyn.Ther.302：232；Kawashima等(1990) Gen.Pharmacol.21：17)以及阿托品。一般根据以上所述最优化所述蕈毒碱受体拮抗剂的剂量。在脂质代谢疾病的情况下，最优化的剂量可能必须独立于是否根据脂质代谢应答性期限安排的给药时间。
在调节胰岛素和脂质代谢和减少前述疾病方面，本发明抑制剂还可与催乳激素抑制剂协同作用，如d2多巴胺激动剂(如溴隐亭)。因此，本发明方法可包括将抑制催乳激素的麦角生物碱等催乳激素抑制剂和抑制催乳激素的多巴胺激动剂联合使用。适合的化合物的实例包括2-溴-α-麦角隐亭、6-甲基-8β-羰基苄氧基氨基乙基-10-α-麦角新碱、8-酰基氨基麦角新碱、6-甲基-8-α-(N-酰基)氨基-9-麦角新碱、6-甲基-8-α-(N-苯基乙酰基)氨基-9-麦角新碱、麦角柯宁碱、9，10-二氢麦角柯宁碱、D-2-卤代-6-烷基-8-取代的麦角新碱、D-2-溴-6-甲基-8-氰基甲基麦角新碱、卡比多巴、苄丝肼和其它多巴脱羧酶抑制剂、L-多巴、多巴胺及其无毒性盐。
还可将本发明的抑制剂与作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物联合使用，如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特和AG-EE 623 ZW。所述抑制剂还利于与其它口服药物联合使用，如二甲双胍和相关的化合物或葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)。
(vi).药物组合物
根据本领域熟知的因素，依据所治疗的疾病和患者的年龄、病症和体重，可将按本发明所述制备的抑制剂以各种形式进行给药。例如，当将所述化合物口服给予时，可将其制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂；进行胃肠外给药时，可将它们制成注射剂(静脉内、肌内或皮下)、滴注制剂或栓剂。对于眼粘膜途径应用，可将它们制成滴眼剂或眼用软膏。可通过常规途径制备这些制剂，并且如果需要，可将活性成份与任何如下的常规添加剂混合，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂或者包衣剂。虽然剂量随病症、患者的年龄和体重、所治疗或预防的疾病的性质和严重性、给药途径以及药物的形式而变化，但通常来讲，对于成人患者，推荐的所述化合物的日剂量为0.01-2000mg，可将其以单剂量或分剂量进行给药。
给药的准确时间和/或就治疗效果来讲对所给药的患者产生最大有效效果的抑制剂的量将依据具体的化合物的活性、药代动力学和生物利用度、患者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、通常的身体情况、所给剂量的反应和药物的类型)、给药途径等变化。但是，以上指导原则可用作精密调整治疗的基础，例如确定给药的最适时间和/或量，这将只需要由监测患者和调节剂量和/或时间组成的常规试验。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内适用于接触人体组织和动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、而且具有合理利益/风险比的那些配体、物质、组合物和/或剂型。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或溶媒，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。各载体必须是“可接受的”，即各载体与制剂的其它组分要相容，并对患者无损害。可用作药学上可接受的载体的某些物质的实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂用蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)用于药物制剂的其它无毒相容性物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是无热原的，即当给予患者时不产生明显的体温升高。
术语“药学上可接受的盐”是指所述抑制剂的相对无毒的、无机和有机的酸加成盐。这些盐可在所述抑制剂的最后分离和纯化过程中原位制备，或者通过使纯的游离碱形式的抑制剂与适当的无机酸或有机酸反应，然后分离形成的盐来分离制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡糖庚酸盐、乳二糖酸盐和十二烷基磺酸盐等(参见例如Berge等(1977)″Pharmaceutical Salts″，J Pharm.Sci.66：1-19)。
在其它情况下，本发明方法中所用的抑制剂可含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指抑制剂的相对无毒性的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在抑制剂的最后分离和纯化过程中原位制备、或者通过使纯化的游离酸形式的抑制剂与适合的碱反应制备，适合的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、氨或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如Berge等，出处同上)。
组合物中还可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂。
药学上可接受的抗氧剂的实例包括：(1)水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)脂溶性抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明方法中所用的制剂包括那些适于口服、鼻腔、局部(包括颊内和舌下)、直肠、阴道、气雾和/或胃肠外给药的剂型。这些剂型一般为单位剂量形式，可通过药学领域中熟知的任何方法制备。与载体物质混合产生单一剂型的活性成份的量将根据所治疗的宿主和具体的给药方式而定。与载体物质混合产生单一剂型的活性成份的量通常为产生治疗效应的化合物的量。通常，以100％计，活性成份用量范围约为1％-99％，优选约5％-70％，最优选约10％-30％。
制备这些剂型和组合物的方法包括将抑制剂与载体以及任选的一种或多种辅助成份混合的步骤。通常，通过将配体与液体载体或者细微固体载体、或者两种载体均匀而密切地混合在一起，然后，必要时，使产物成型，从而制备所述制剂。
适于口服给药的剂型可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂形式，或者作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液形式、或者作为水包油或油包水液体乳剂形式、或者作为酏剂或糖浆剂形式、或者作为糊剂形式(使用惰性基质，如明胶或甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，上述各剂型均包含预定量的作为活性成份的抑制剂。还可将化合物以推注剂、干药糖剂或糊剂形式给药。
在口服固体剂型中(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)，可将所述活性组分与一种或多种药学上可接受的载体混合，如柠檬酸钠、磷酸二钙和/或任何下列组分：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)增湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液延迟剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如乙酰基醇和单硬脂酸甘油脂；(8)吸收剂，如高岭土和皂土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，所述药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等赋形剂，还将类似类型的固体组合物用作为软和硬填充明胶胶囊的填充剂。
片剂可通过任选与一种或多种附加的组分压制或模制制备。压制片可采用以下物质制备：粘合剂(如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。可以在适合的机器中，通过使用润湿的所述粉状肽或肽模拟物与惰性液体稀释剂的混合物进行模制，制备模制片剂。
可用包衣和壳，如肠衣和制剂领域熟知的其它包衣，任选将片剂和其它诸如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型刻痕或制备包衣片。还可将它们制成提供缓释或控释其中活性组分的剂型，采用诸如不同比例的以提供所要求的释放方式的羟丙基甲基纤维素、其它的聚合物基质、脂质体和/或微球。这些制剂的灭菌可通过例如经保留细菌的滤器过滤或者通过将灭菌剂加入到无菌固体组合物进行，所述无菌固体组合物在使用前将其溶解于无菌水或其它无菌注射用溶媒中使用。这些组合物还可任选含有乳浊剂，或者可以是仅在或优先在胃肠道的某一部分，任选以延迟的方式释放活性组分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。还可将活性成分制成微囊形式，如果适合，可含有一种或多种上述的赋形剂。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，所述液体剂型可包含本领域常用的液体稀释剂，如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨醇酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括诸如以下添加剂：润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
除活性成分外，混悬剂可包含悬浮剂，如乙氧基化异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
直肠和阴道给药的制剂可以为栓剂形式，其可通过将一种或多种抑制剂与一种或多种适合的非刺激性的赋形剂或载体(例如包括可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸盐)混合制备，所述栓剂室温下为固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道内融化并释放活性剂。
适于阴道给药的制剂还包括阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其包含本领域适合此类的载体。
抑制剂的局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性成分与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂除含有抑制剂外，还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌及其混合物。
除含有抑制剂外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末及这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常用的抛射剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
所述抑制剂还可经气雾剂给药。这可通过制备含有所述化合物的气雾剂水溶液、脂质体制剂或固体颗粒实现。可使用非水性(如碳氟抛射剂)的混悬液。优选声波喷雾器，原因是它们最小程度地使药物暴露于可引起化合物降解的剪应力下。
通常来讲，水性气雾剂可通过将所述药物与常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或悬浮液制成制剂来制备。载体和稳定剂随所要求的具体化合物而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(吐温类、普朗尼克类或聚乙二醇)、无毒的蛋白质(血清白蛋白)、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常用等张溶液制备。
经皮贴剂具有控制抑制剂转运至体内的附加的优点。这种剂型可通过将所述药物溶解或分散于适当的溶媒中制备。还可用吸收增强剂增强抑制剂透过皮肤的流动。这种流动速率受提供的膜控制速率或分散所述肽模拟物于聚合物基质或凝胶的速率所控制。
本发明范围内还包括眼用制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液剂等。
适用于胃肠外给药的本发明药物组合物包括一种或多种抑制剂和与之混合的一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或者使用前可配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抗菌剂、使该制剂与所指定的受体的血液等渗的溶质、或者悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油类(如橄榄油)和注射用有机酯(如油酸乙酯)。诸如通过使用包衣物质(如卵磷脂)、通过保持分散液中所要求的颗粒体积以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
这些组合物还可包括添加剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂保证，如加入对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能在组合物中要求加入包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可通过加入延迟释放的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)，可将所述注射药物延迟释放。
在某些情况下，为延长药效，最好延缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用具有水溶性差的晶体或无定型物的液体混悬液实现。然后，该药物的吸收速率取决于其溶出率，而溶出率又取决于晶体大小和晶型。或者，通过将经胃肠外给予的药物溶解或悬浮于油性溶媒中，达到药物的延迟吸收。
注射用贮库剂型可通过将抑制剂加于生物降解聚合物(如聚交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide))中形成微囊制备。根据药物与聚合物的比率以及所用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型注射制剂还可通过将药物包封在与体内组织相容的脂质体或微乳中制备。
当将本发明的抑制剂作为药物给予人和动物时，可将所述抑制剂本身或者作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成份以及药学上可接受的载体。
可将所述药物制剂经口服、胃肠外、局部或直肠给药。当然，它们是以适于各自给药途径的形式给出。例如，可将它们以片剂或胶囊剂形式、通过注射、吸入、洗眼液、软膏、栓剂、输液给药；通过洗液或软膏局部给药；通过栓剂给药。优选口服给药。
本文所用的术语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”是指不是胃肠内和局部给药的给药方式，通常通过注射给药，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射及输注。
本文中所用术语“全身给药”、“外周给药”是指将配体、药物或其它物质不直接给予中枢神经系统，而使其进入患者系统内，以此进行代谢和其它类似过程，例如，皮下注射给药。
可将这些抑制剂通过以下任何适合的给药途径给予所治疗的人和其它动物，所述途径包括口服、鼻内、经诸如喷雾、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内以及局部途径，如以粉剂、软膏剂或滴剂途径，包括颊内和舌下途径。
除可选择给药途径外，还可通过本领域技术人员已知的常规方法，将可用于适合的水合物形式的所述抑制剂和/或本发明的药物组合物制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明药物组合物中活性组分的准确剂量水平，以得到能对具体患者、组合物和给药方式达到所要求的治疗反应，同时对患者不产生毒性的所述活性组分的量。
VI：实施例
现正概述的本发明很易通过下列实施例进一步清楚，所包括的实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方案之目的，并不构成对本发明的限定。
实施例1：DPIV抑制试验
抑制剂溶液的制备：将3-5mg抑制剂溶解于pH 2溶液(0.01N HCl)中，使得该溶液的浓度等于1mg/10μl。然后将10μl该溶液样品加入到990μl的pH 8缓冲液(0.1M HEPES，0.14M NaCl)中，之后将该溶液室温放置过夜。
酶溶液的制备：将20μl的DPIV(浓度2.5μM)稀释到40mL的pH 8缓冲液中。
底物溶液的制备：将2.0mg的L-丙氨酰-L脯氨酸-对硝基酰苯胺溶解于20mL的pH 8缓冲液中。
将250μl酶溶液加入到96孔板的#B1至#H1、#A2至#H2以及#A3至#H3孔中，同时在#A1中加入250μl pH8缓冲液代替酶溶液。然后将90μl pH8缓冲液加入5列孔中(从孔#A5至#H5)。
然后通过向#A5孔中加入抑制剂溶液进行1∶10稀释，将该溶液充分混合，然后将#A5孔中的10μl溶液转移至#B5中。再将#B5中的溶液充分混合，然后将#B5孔中的10μl溶液转移至#C5中。再将#C5中的溶液充分混合，然后将#C5孔中的10μl溶液转移至#D5中。再将#D5中的溶液充分混合，然后将#D5孔中的10μl溶液转移至#E5中。再将#E5中的溶液充分混合，然后将#E5孔中的1 0μl溶液转移至#F5中。再将#F5中的溶液充分混合，然后将#F5孔中的10μl溶液转移至#G5中。再将#G5中的溶液充分混合，然后将#G5孔中的10μl溶液转移至#H5中。
将H5中的30μl等分溶液转移至H行的#H3中，将内容物充分混合。对G、F、E、D、C、B和A行重复进行类似的操作。然后在摇板器上将该板振摇5分钟，随后在室温下将该板孵育5分钟。
待该板被孵育后，立即向各孔中加入30μl底物，#A1除外。然后将该板置于摇板器上5分钟，随后在室温下将该板孵育25分钟。然后立即在410nm波长处读取吸光度。
采用上述试验，在pH 8处测定的化合物的IC50值如下所示：
化合物    IC50
A         11μM
B         40nM
C         0.34μM
D         34nM
E         23nM
F         69μM
G         6.7nM
I         25nM
J         1.9nM
K         36nM
M         2.6nM
N         3.0nM
O         0.63μM
P         2.1nM
Q         9.9nM
IV.等同实施方案
本领域技术人员将认识到或者能够确定采用常规的实验，即可得到本文所述的本发明具体实施方案很多等同实施方案。这些等同实施方案的内容涵盖在所附权利要求书中。
以上引用的所有参考文献和出版物均通过引用结合到本文之中作为参考。

Claims (16)

1.一种具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800125000002C1
其中：
R1选自H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氰基、磺酰基氨基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基和1-8个氨基酸残基的多肽链；
R2和R3独立选自H、低级烷基、环烷基和芳烷基；或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R5独立选自H、卤素和烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环或杂环；
R6为与靶蛋白酶的活性部位残基反应形成共价加合物的官能团；
R7不存在或者为A环上的一个或多个取代基，所述各取代基独立选自H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羟基、氧代、醚、硫醚、卤素、羰基、硫代羰基、氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、烷基氨基、酰基氨基、氨基酰基、氰基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基和1-8个氨基酸残基的多肽链；
R8选自H、芳基、烷基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基和1-8个氨基酸残基的多肽链；
L不存在或者选自烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；
X不存在或者选自-N(R8)-、-O-和-S-；
Y不存在或者选自-C(＝O)-、-C(＝S)-和-SO2-；
m每次出现时独立地为0-10的整数；
n为0-3的整数。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自氰基、硼酸、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R9)R10R11、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR12和-C(＝O)-R12，其中：
R9为O或S；
R10选自N3、SH2、NH2、NO2和OLR13，和
R11选自低级烷基、氨基、OLR13，或者
R10和R11与它们所连接的磷原子一起形成5-8元杂环；
R12选自H、烷基、烯基、炔基、-(CH2)p-R13、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R13、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R13、-C(O)NH2、-C(O)OR14和C(Z1)(Z2)(Z3)；
R13选自H、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基和杂环基；
R14选自H、烷基、烯基和LR13；
Z1为卤素；
Z2和Z3独立选自H或卤素；
p每次出现时独立地为0-8的整数；
q每次出现时独立地为1-8的整数。
3.权利要求1的化合物，其中R6为式-B(Y1)(Y2)基团，其中Y1和Y2独立地为OH或者为能水解为OH的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成能够水解为硼酸的5-8元环。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是蛋白酶抑制剂。
5.权利要求5的抑制剂，其中所述蛋白酶抑制剂抑制二肽基肽酶IV(DPIV)，其Ki≤50nM。
6.具有口服活性的权利要求1的化合物。
7.一种药物组合物，它包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
8.权利要求1的化合物在制备用于抑制后脯氨酸裂解酶的药物中的用途。
9.权利要求9的用途，其中所述化合物增加肽激素的血浆浓度，所述肽激素选自胰高血糖素样肽、神经肽Y(NPY)、PPY、胰泌素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃抑肽(GIP)。
10.权利要求1的化合物在制备用于调节葡萄糖代谢的药物中的用途。
11.权利要求11的用途，用于调节患有下列疾病的患者的葡萄糖代谢：II型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐症、高血糖症、低血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高脂血症或高脂蛋白血症。
12.一种抑制后脯氨酸裂解酶的蛋白水解活性的方法，该方法包括使所述酶与权利要求1的化合物接触。
13.一种包装药品，它包含权利要求1的化合物的制剂和使用说明书，说明书上注明该制剂用于抑制后脯氨酸裂解酶。
14.一种包装药品，它包含权利要求1的化合物的制剂和使用说明书，说明书上注明该制剂用于调节葡萄糖代谢。
15.权利要求15的包装药品，其中可将所述化合物与胰岛素、促胰岛素药物或它们两者共同配制或共同包装。
16.权利要求15的包装药品，其中可将所述化合物与一种或多种M1受体拮抗剂、催乳素抑制剂、作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药物、二甲双胍和葡糖苷酶抑制剂共同配制或者共同包装。
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