CN101341123A - 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的化合物,其为趋化因子受体的调控剂。本发明的化合物和其组合物可用于治疗与趋化因子受体的表达和/或活性相关的疾病。
Description
相关专利和专利申请案的相互参照
本申请案要求2005年12月21日提出申请的美国临时专利申请案序号第60/752,320号,以及2005年12月21日提出申请的美国临时专利申请案序号第60/752,477号的权益,这些文献以全文并入本文中以供参考。
发明领域
本发明关于调控例如CCR2和CCR5的趋化因子受体的活性的化合物。在一些实施方案中,化合物调控CCR2和CCR5。所述化合物可用于例如治疗与趋化因子受体表达或活性相关的疾病。
发明背景
白血球自血管到患病组织的移动和转运,涉及引发正常的对抗疾病的炎性反应。此过程,也称为白血球聚集(leukocyte recruitment),也与威胁生命的发炎的开始与发展和使人衰弱的自身免疫疾病有关。这些疾病所造成的病理源于身体免疫系统的防御,对正常组织的攻击。因此,防止和阻断发炎、自身免疫疾病和癌病中的白血球郁积于靶向组织,将为治疗介入的高度有效措施。
涉及细胞免疫应答的不同种类的白血球细胞包括单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞,以及嗜碱细胞。在绝大部分的例子中,淋巴细胞为引发、协调和维持慢性炎性反应的白血球种类,且阻断这些细胞进入发炎部位是理想的。淋巴细胞吸引单核细胞至组织位点,其与淋巴细胞共同负责炎性疾病中发生的绝大部分的实际组织损害。已知淋巴细胞和/或单核细胞的渗透导致大范围的慢性、自身免疫疾病,且也导致器官移植排斥。这些疾病包括,但不限制于类风湿性关节炎、慢性接触性皮肤炎、炎性肠道疾病、狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、动脉粥状硬化症、牛皮癣、结节病、特发性肺纤维化、皮肌炎、皮肤类天疱疮和相关疾病(例如寻常性天疱疮(Pemphigus vulgaris)、落叶性天疱疮(P.foliacious)、红斑性天疱疮(P.erythematosis))、肾小球肾炎、系统性血管炎、肝炎、糖尿病、同种异体移植排斥,以及移植物抗宿主疾病。
人们认为白血球离开血流,聚集在发炎部位,以及引发疾病的过程,至少具有三步骤,其已被描述为(1)滚转(rolling),(2)活化/固定黏附,以及(3)跨内皮迁移[Springer,T.A.,Nature 346:425-433(1990);Lawrence和Springer,Cell 65:859-873(1991);Butcher,E.C.,Cell 67:1033-1036(1991)]。第二步骤在分子水平通过化学引诱剂受体来调节。然后在白血球表面上的化学引诱剂受体结合在受损或受感染部位的细胞所分泌的化学引诱剂趋化因子。受体结合使白血球活化,增加调节跨内皮迁移的黏附分子的黏附性,以及促进细胞朝向化学引诱剂趋化因子源的定向迁移。
趋化性趋化因子(白血球化学引诱剂/活化因子)也称为趋化因子,也称为趋化因子(intercrines)和SIS趋化因子,为一组分子量6-15kDa的炎症/免疫调控多肽因子,其由广泛不同的细胞所释出,这些细胞例如发炎位点的巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞,和肥大细胞(参见Luster,New Eng.J Med.,338,436-445(1998)和Rollins,Blood,90,909-928(1997))。再者,趋化因子已由Oppenheim,J.J.等人描述于Annu.Rev.Immunol.,9:617-648(1991);由Schall和Bacon描述于Curr.Opin.Immunol.,6:865-873(1994);以及由Baggiolini,M.等人描述于Adv.Immunol.,55:97-179(1994)。趋化因子具有刺激定向细胞迁移的能力,已知为趋化性的过程。每一趋化因子含有四个半胱胺酸残基(C)以及二个内部双硫键。以二个氨基末端的半胱胺酸残基是否紧密相邻(CC家族)或被一个氨基酸所分隔(CXC家族)为基础,趋化因子可分为二个亚家族。这些差异与二个亚家族构成为各个基因簇有关。在每一基因簇中,趋化因子一般显示出25至60%的序列相似性。CXC趋化因子,例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞-活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要是对于嗜中性粒细胞和T淋巴细胞有趋化性,相反CC趋化因子,例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化性蛋白质(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4和MCP-5)和嗜酸性粒细趋化胞蛋白(eotaxins)(-1和-2),在其它细胞形式中,对于巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树突细胞和嗜碱细胞具有趋化性。也存在有趋化因子淋巴细胞趋化因子-1、淋巴细胞趋化因子-2(皆为C趋化因子)以及不规则趋化蛋白(fractalkine)(CXXXC趋化因子),这些不属于任一主要的趋化因子亚家族。
MCP-1(也称为MCAF(巨噬细胞趋化和活化因子的缩写)或JE)为由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞,以及血管内皮细胞所产生的CC趋化因子,且造成单核细胞(例如,参见Valente,A.J.等人,Biochemistry,1988,27,4162;Matsushima,K.等人,J.Exp.Med.,1989,169,1485;Yoshimura,T.等人,J.Immunol.,1989,142,1956;Rollins,B.J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1988,85,3738;Rollins,B.J.等人,Blood,1991,78,1112;Jiang,Y.等人,J.Immunol.,1992,148,2423;Vaddi,K.等人,J.Immunol.,1994,153,4721)、记忆性T淋巴细胞(例如,参见Carr,M.W.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,3652)、T淋巴细胞(例如,参见Loetscher,P.等人,FASEB J.,1994,8,1055)和自然杀伤细胞(例如,参见Loetscher,P.等人,J.Immunol.,1996,156,322;Allavena,P.等人,Eur.J.Immunol.,1994,24,3233)的细胞迁移和细胞黏附,以及调节嗜碱细胞所释出的组胺(例如,参见Alam,R.等人,J.Clin.Invest.,1992,89,723;Bischoff,S.C.等人,J.Exp.Med.,1992,175,1271;Kuna,P.等人,J.Exp.Med.,1992,175,489)。此外,已有报导指出,在单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞聚积的疾病中,MCP-1的高表达被视为疾病的引发或发展的重要因素,这些疾病例如动脉粥状硬化症(例如,参见Hayes,I.M.等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,1998,18,397;Takeya,M.等人,Hum.Pathol.,1993,24,534;Yla-Herttuala,S.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991,88,5252;Nelken,N.A.,J.Clin.Invest.,1991,88,1121)、类风湿性关节炎(例如,参见Koch,A.E.等人,J.Clin.Invest.,1992,90,772;Akahoshi,T.等人,Arthritis Rheum.,1993,36,762;Robinson,E.等人,Clin.Exp.Immunol.,101,398)、肾炎(例如,参见Noris,M.等人,Lab.Invest.,1995,73,804;Wada,T.等人,Kidney Int.,1996,49,761;Gesualdo,L.等人,Kidney Int.,1997,51,155)、肾病(例如,参见Saitoh,A.等人,J.Clin.Lab.Anal.,1998,12,1;Yokoyama,H.等人,J.Leukoc.Biol.,1998,63,493)、肺纤维化、肺结节病(例如,参见Sugiyama,Y.等人,Internal Medicine,1997,36,856)、哮喘(例如,参见Karina,M.等人,J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.,1997,7,254;Stephene,T.H.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,1997,156,1377;Sousa,A.R.等人,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1994,10,142)、多发性硬化症(例如,参见McManus,C.等人,J.Neuroimmunol.,1998,86,20)、牛皮癣(例如,参见Gillitzer,R.等人,J.Invest.Dermatol.,1993,101,127)、炎性肠道疾病(例如,参见Grimm,M.C.等人,J.Leukoc.Biol.,1996,59,804;Reinecker,H.C.等人,Gastroenterology,1995,106,40)、心肌炎(例如,参见Seino,Y.等人,Chemokine,1995,7,301)、子宫内膜异位(例如,参见Jolicoeur,C.等人,Am.J.Pathol.,1998,152,125)、腹膜内黏连(例如,参见Zeyneloglu,H.B.等人,Human Reproduction,1998,13,1194)、充血性心力衰竭(例如,参见Aurust,P.等人,Circulation,1998,97,1136)、慢性肝病(例如,参见Marra,F.等人,Am.J.Pathol.,1998,152,423)、病毒性脑膜炎(例如,参见Lahrtz,F.等人,Eur.J.Immunol.,1997,27,2484)、川崎病(Kawasaki disease)(例如,参见Wong,M.等人,J.Rheumatol.,1997,24,1179)和败血症(例如,参见Salkowski,C.A.等人,Infect.Immun.,1998,66,3569)。而且,已有报导指出抗-MCP-1抗体在下述疾病的动物模型中显现抑制效果或治疗效果,所述疾病如类风湿性关节炎(例如,参见Schimmer,R.C.等人,J.Immunol.,1998,160,1466;Schrier,D.J.,J.Leukoc.Biol.,1998,63,359;Ogata,H.等人,J.Pathol.,1997,182,106)、多发性硬化症(例如,参见Karpus,W.J.等人,J.Leukoc.Biol.,1997,62,681)、肾炎(例如,参见Lloyd,C.M.等人,J.Exp.Med.,1997,185,1371;Wada,T.等人,FASEB J.,1996,10,1418)、哮喘(例如,参见Gonzalo,J.-A.等人,J.Exp.Med.,1998,188,157;Lukacs,N.W.,J.Immunol.,1997,158,4398)、动脉粥状硬化症(例如,参见Guzman,L.A.等人,Circulation,1993,88(suppl.),I-371)、迟发型超敏反应(例如,参见Rand,M.L.等人,A m.J.Pathol.,1996,148,855)、肺动脉高压症(例如,参见Kimura,H.等人,Lab.Invest.,1998,78,571),以及腹膜内黏连(例如,参见Zeyneloglu,H.B.等人,Am.J.Obstet.Gynecol.,1998,179,438)。也已有报导指出MCP-1,MCP-1(9-76)的肽拮抗剂在小鼠模型中能抑制关节炎(参见Gong,J.-H.,J.Exp.,4ed.,1997,186,131),以及在MCP-1-缺乏的小鼠研究中已显示出MCP-1为活体内单核细胞聚积的重要因素(参见Lu,B.等人,J.Exp.Med.,1998,187,601;Gu,L.等人,Moll.Cell,1998,2,275)。
在西方社会中,慢性阻塞性肺病(COPD)是最常见的死因之一。其定义为肺功能进行性的衰竭,仅可通过支气管扩张药物部分地逆转。不同于哮喘,COPD的特征在于气道或肺泡的慢性发炎作用,涉及呼吸道壁、肺泡室和血管平滑肌中的嗜中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T细胞和/或肥大细胞的数目增加。人们认为与COPD相关的细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和MCP-1。CCR2已知为MCP-1的受体,以及最近的数据支持MCP-1和CCR2在直接或通过巨噬细胞造成呼吸道改造(remodeling)和发炎上的作用。因此,CCR2的拮抗剂吸引人的治疗COPD的方法(De Boer,W.I.,Chest,2002,121,209S-218S)。
文献指出,例如MCP-1和MIP-1α的趋化因子吸引单核细胞和淋巴细胞至疾病位点且调节其它们的活化,以及因而被视为与紧密涉及单核细胞和淋巴细胞的疾病的引发、发展和维持密切相关,所述疾病例如动脉粥状硬化症、再狭窄、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、肺纤维化、心肌炎、肝炎、胰脏炎、结节病、克罗恩症(Crohn′sdisease)、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病变、川崎病(Kawasaki disease),和败血症(例如,参见Rovin,B.H.等人,Am.J.Kidney.Dis.,1998,31,1065;Lloyd,C.等人,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.,1998,7,281;Conti,P.等人,Allergy and Asthma Proc.,1998,19,121;Ransohoff,R.M.等人,Trends Neurosci.,1998,21,154;MacDermott,R.P.等人,Inflammatory bowel Diseases,1998,4,54)。
趋化因子结合至属于G-蛋白偶联的七次跨膜区域的蛋白质家族的特定细胞表面受体(参见Horuk,Trends Pharm.Sci.,15,159-165(1994)),其被称为“趋化因子受体”。在结合其同源配体时,趋化因子受体通过相关的三聚物G蛋白质转换细胞内信号,导致在其它响应中,细胞内钙浓度快速增加,细胞形状改变,细胞黏附分子的表达增加,脱粒作用,以及促进细胞移动。
已克隆出编码特定趋化因子受体的基因,且已知这些受体为G-蛋白偶联的七次跨膜受体,其出现在不同的白血球群。目前为止,已鉴定出至少五种CXC趋化因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC趋化因子受体(CCR1-CCR10)。例如,IL-8为CXCR1和CXCR2的配体,MIP-1α为CCR1和CCR5的配体,以及MCP-1为CCR2A和CCR2B的配体(参考,例如参见Holmes,W.E.等人,Science 1991,253,1278-1280;Murphy P.M.等人,Science,253,1280-1283;Neote,K.等人,Cell,1993,72,415-425;Charo,I.F.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,2752-2756;Yamagami,S.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1994,202,1156-1162;Combadier,C.等人,The Journal of Biological Chemistry,1995,270,16491-16494,Power,C.A.等人,J.Biol.Chem.,1995,270,19495-19500;Samson,M.等人,Biochemistry,1996,35,3362-3367;Murphy,P.M.,Annual Review ofImmunology,1994,12,592-633)。已有报导指出,CCR1-缺乏的小鼠中,肺炎症和肉芽肿的形成受抑制(参见Gao,J.-L.等人,J.Exp.Med.,1997,185,1959;Gerard,C.等人,J.Clin.Invest.,1997,100,2022),且在CCR2-缺乏的小鼠中,巨噬细胞的聚积和动脉粥状硬化病变的形成降低(参见Boring,L.等人,Nature,1998,394,894;Kuziel,W.A.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1997,94,12053;Kurihara,T.等人,J.Exp.Med.,1997,186,1757;Boring,L.等人,J.Clin.Invest.,1997,100,2552)。
趋化因子受体也已知为导致病毒感染(例如HIV感染)的病毒侵入的共受体。逆转录和蛋白质加工为以抗逆转录病毒治疗剂阻断病毒生命周期的经典步骤。虽然许多认为能阻断病毒入侵新药固守承诺,但目前仍没有能使HIV-1无法获得抗药性的药物。要求多次病毒复制循环以产生形成抗药性基础的遗传多样性。与入侵抑制剂的最大地抑制复制的组合治疗,如同与其它试剂的组合一样,仍为治疗的基石。据信以病毒入侵过程的多步骤为靶标,具有协同作用的潜力(Starr-Spires等人,Clin.Lab.Med.,2002,22(3),681)。
HIV-1入侵CD4(+)细胞要求病毒包膜糖蛋白与CD4和例如CCR5和CXCR4的共受体的连续相互作用。阻断此过程的似乎合理的方法为使用具有共受体功能的小分子拮抗剂。TAK-779分子为一种此类的CCR5拮抗剂,其起防止HIV-1感染的作用。TAK-779通过阻断病毒表面糖蛋白gp120与CCR5的相互作用,在膜融合阶段抑制HIV-1复制。在CCR5上的TAK-779的结合位点位于接近受体的细胞外表面,在跨膜螺旋1、2、3和7间形成的空穴内(Dragic等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000,97(10),5639)。
趋化因子受体CXCR4和CCR5据信用作共受体,分别通过亲T细胞(X4)和亲巨噬细胞(R5)的HIV-1病毒株进入它们的宿主细胞。在CD4淋巴细胞和巨噬细胞上的HIV-1的R5病毒株的繁殖要求细胞表面CCR5共受体的表达。缺乏CCR5的个体(CCR5δ32同质基因型)表型正常且对HIV-1感染有抗性。病毒入侵能通过CXCR4的天然配体(CXC趋化因子SDF-1)和CCR5(CC趋化因子RANTES,MIP-1α和MIP-1β)来抑制。与CCR5相互作用且不与CXCR4相互作用的第一非肽化合物,为季铵衍生物,称为TAK-779,其也具有有效但可变的抗HIV活性(De Clercq等人,Antivir.Chem.Chemother.2001,12 Suppl.1,19)。
SCH-C(SCH 351125)为另一种通过CCR5共受体的HIV-1入侵的小分子抑制剂。SCH-C,为肟-哌啶化合物,为在多受体结合和信号传导分析中测定的特异性CCR5拮抗剂。此化合物特异地抑制U-87星形神经胶质瘤细胞中CCR5介导的HIV-1感染,但对于表达CXCR4的细胞的感染无作用(Strizki等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001,98(22),12718或Tremblay等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2002,46(5),1336)。
AD101(化学上与SCH-C相关)也抑制人类免疫缺乏病毒型1(HIV-1)通过人类CCR5的入侵。已发现到,AD101抑制HIV-1通过猕猴CCR5的入侵,但SCH-C无抑制。人类和猕猴的共受体间不同的八个残基中,仅有一个,甲硫氨酸-198,说明猕猴CCR5对SCH-C的抑制不敏感。位置198在CCR5跨膜(TM)螺旋5中,且没有位于先前定义的AD101和SCH-C的结合位点内,该结合部位涉及TM螺旋1、2、3和7中的残基。基于CCR5中氨基酸取代基的研究,已说明接近残基198的CCR5区域可影响此受体的构象状态(Billick等人,2004,J.Virol.,78(8),4134)。
调控趋化因子受体活性的化合物的鉴定,代表用于治疗与趋化因子受体活性相关的疾病的药理学试剂所需发展的理想药物设计方法。本发明的化合物有助于满足这些和其它需求。
发明概要
本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药::
其中构成部分在本文中提供。
本发明进一步提供组合物,其包含式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供调控趋化因子受体的活性的方法,所述方法包含使趋化因子受体与式I化合物接触。
本发明进一步提供治疗患者中与趋化因子受体的表达或活性有关的疾病的方法,包含对患者给药治疗上有效量的式I化合物。
本发明进一步提供治疗患者中HIV感染的方法,所述方法包含向患者给药治疗上有效量的式I化合物。
本发明进一步提供治疗用的本发明的化合物。
本发明进一步提供用于制备治疗用药物的本发明的化合物。
详细说明
化合物
本发明首先提供式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或前药,其中:
虚线指任选的键;
V为N、NO或CR5;
X为N、NO或CR2;
Y为N、NO或CR3;
Z为N、NO或CR4;其中V、X、Y和Z中最多有一个为NO;
L为C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2,或S(O)2NR9;
RA、RA1、RB和RB1各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基、碳环基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10,或SO2-NR10R12;
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳环基、杂环基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10;
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、杂环基、碳环基、碳环氧基、杂环氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10或SO2-NR10R12;
R7为H或C1-8烷基,所述C1-8烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述取代基所取代:卤素、C1-10卤代烷基、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd;
或R7为H、C1-8烷基和-SO2C1-6烷基,所述C1-8烷基未被取代或被1-6个选自下述基团的取代基所取代:羟基、卤素、-O-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和杂环,其中烷基、苯基和杂环未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基,所述-SO2C1-6烷基未被取代或被1-6个选自下述基团的取代基所取代:羟基、卤素、-O-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和杂环,其中所述烷基、苯基和杂环未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
或R7为H、C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基;
R8为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基,其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:氧代基团、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、-C(O)-Ra、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’、和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’;
或R8选自C1-10烷基、-SO2C1-10烷基、吡啶基或苯基,这些基团未被取代或被1至5个选自下述基团的取代基所取代:羟基、卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、-SO2R14a、杂环、=O(其中氧通过双键连接)、苯氧基和苯基,其中所述烷基、苯基、苯氧基和杂环未被取代或被1至3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-COR11a、-CN、-NR12aR12a、-SO2R14a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、以及-CONR12aR12a,其中所述烷基和烷氧基任选被1-5个氟原子所取代;或R8为下式的基团:
Y和Z独立地选自-O-、-NR12b、-S-、-SO-、SO2-、-CR12bR12b-、-NSO2R14b-、-NCOR13b-、-CR12bCOR11b-、-CR12bOCOR13b-、-C-和-CO-;
R8a和R8a’独立地选自:氢、未被取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的基团所取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-3个氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、羟基、-COR11b、-OCOR13b;或
R7和R8a一起为C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基,形成5-7元环;
R9a和R9a’独立地选自:氢、未被取代或被1-6个选自氟、C1-6烷氧基、羟基和-COR11b所取代的C1-6烷基、COR11b、羟基、和
未被取代或被1-6个选自:氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b所取代的-O-C1-6烷基;或
R8a和R9a一起为C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基,形成3-6元环;
R10a选自:氢、未被取代或被1-6个氟原子所取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6环烷基和未被取代或被1-6个氟原子所取代的-O-C1-3烷基;或
R8a和R10a一起为C2-3烷基,形成5-6元环,其中该烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基;或
R8a和R10a一起为O-C1-2烷基-O-C1-2烷基,形成6-8元环,其中所述烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基;或
R8a和R10a一起为-O-C1-2烷基-O-,形成6-7元环,其中所述烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基;
R11a和R11b独立地选自:羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
R12a和R12b独立地选自:氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;R12a和R12b也可选自:未被取代或被1-6个独立地选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的取代基所取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-6个氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、羟基、未被取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的取代基所取代的-O-C1-6烷基;
R13a和R13b独立地选自:氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
R14a和R14b独立地选自:羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
Cy和Cy’独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基,各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd”;
R9为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基,或C2-6炔基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
R10为H、C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基,其中所述C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基);
R11为H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基,其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3;
R12为H、C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基,其中所述C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基);
Ra、Ra’和Ra”独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rb、Rb’和Rb”独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc和Rd独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc和Rd与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,其任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc’和Rd’独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc’和Rd’与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,其任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc”和Rd”独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc”和Rd”与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,其任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
m为0、1或2;
n为0或1;
p为0或1;以及
q为0、1、2或3。
在一些实施方案中,当n为0时,R8不是下式的化合物:
其中Y为-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-;R8a、R8a’、R9a’和R9a独立地选自氢、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基氧基、羟基、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、CO2R10、OCOR10,其中所述C1-6烷基任选被1个或多个选自下述基团的取代基所取代:F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10;其中无论是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未与其相连的碳原子形成3-7元螺环基。
在一些实施方案中,当n为0时,R8为
m为1,Y为-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-,Z为-CR12bR12b-,R12b为氢,R8a、R8a’、R9a’和R9a不是氢、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基氧基、羟基、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、CO2R10、OCOR10,其中所述C1-6烷基任选被1个或多个选自下述基团的取代基所取代:F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10;其中无论是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未与其相连的碳原子形成3-7元螺环基。
在一些实施方案中,当n为0时,R8为
Y为-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-,其中R8a、R8a’、R9a’和R9a不是氢、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基氧基、羟基、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、CO2R10、OCOR10,其中所述C1-6烷基任选被1个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代:F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10,其中无论是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未与其相连的碳原子形成3-7元螺环基。
在一些实施方案中,R8为
Y为-O-、-S-、-NR12b-、-CR12bR12b-,其中R8a和R9a不是氢、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基氧基、羟基、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、CO2R10、OCOR10,其中所述C1-6烷基任选被1个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代:F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10。此外,R8a和R9a不与其相连的碳原子形成3-7元螺环基。
在一些实施方案中,当n为0时,R8不是下式的四氢吡喃-4-基:
其中R8a、R8a’、R9a和R9a’独立地选自氢、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基氧基、羟基、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、CO2R10、OCOR10,其中所述C1-6烷基任选被1个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代:F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10;其中无论是R8a和R8a’或是R9a’和R9a皆未与其相连的碳原子形成3-7元螺环基。
在一些实施方案中,当n为0时,R8不是下式的四氢吡喃-4-基:
其中R8a和R9a独立地选自氢、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基氧基、羟基、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、CO2R10、OCOR10,其中所述C1-6烷基任选被1个或多个独立地选自下述基团的取代基所取代:F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10。此外,R8a和R9a不与其相连的碳原子形成3-7元螺环基。
在一些实施方案中,当n为0时,R8不是被取代或未被取代的四氢吡喃-4-基。
在一些实施方案中,R8不是被取代或未被取代的四氢噻喃-4-基。
在一些实施方案中,R8不是被取代或未被取代的4-哌啶基。
在一些实施方案中,R8不是被取代或未被取代的4-环己基。
在一些实施方案中,R8为
在一些实施方案中,R8为
在一些实施方案中,m为0。
在一些实施方案中,m为1。
在一些实施方案中,m为2。
在一些实施方案中,R12为H、C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基,其中所述C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)。
在一些实施方案中,W为
在一些实施方案中,W为
在一些实施方案中,V为CR5。
在一些实施方案中,X为CR2。
在一些实施方案中,Y为CR3。
在一些实施方案中,Z为CR4。
在一些实施方案中,X为CR2;Y为CR3;以及Z为CR4。
在一些实施方案中,V为CR5,X为CR2;Y为CR3;以及Z为CR4。
在一些实施方案中,RA、RA1、RB和RB1各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在一些实施方案中,RA、RA1、RB和RB1各自独立为H、OH或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中,RA、RA1、RB和RB1各自独立为H或OH。
在一些实施方案中,R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)或杂环基。
在一些实施方案中,R1为C1-6烷基。
在一些实施方案中,R1为丙-2-基。
在一些实施方案中,R5和R6中的一个不是H。
在一些实施方案中,R5和R6中的一个是C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中,R6为C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中,Rb为CF3。
在一些实施方案中,R7为H。
在一些实施方案中,R7为C1-8烷基。
在一些实施方案中,R8为C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基,其各自任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些实施方案中,R8为C1-10烷基,任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些实施方案中,R8为芳基或杂芳基,其各自任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些实施方案中,R8为环烷基或杂环烷基,其各自任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些实施方案中,R8为苯基,任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
在一些实施方案中,R8选自:任选被羟基所取代的C1-8烷基、被1-6个氟原子所取代的C1-6烷基、被-COR11所取代的C1-6烷基、未被取代或被1至3个选自羟基、甲氧基、氯、氟、-COR11、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苄基、未被取代或被1至3个选自羟基、甲氧基、氯、氟、甲基和三氟甲基的取代基所取代的-CH2-吡啶基。
在一些实施方案中,R8a选自氢、未被取代或被1-6个氟原子所取代的C1-3烷基、-O-C1-3烷基、氟和羟基。
在一些实施方案中,R8a为卤素。
在一些实施方案中,R8a为F。
在一些实施方案中,R8a为H。
在一些实施方案中,R9a为H。
在一些实施方案中,R10a为H。
在一些实施方案中,Y为O。
在一些实施方案中,n为0和R8为C1-8烷基,其被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、卤素和-(CH2)q-C(O)Rb’。
在一些实施方案中,n为1,L为C1-4亚烷基,和R8为芳基或杂芳基,各自任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、ORa’和-(CH2)q-C(O)Rb’。
在一些实施方案中,L为C1-4亚烷基。
在一些实施方案中,L为亚甲基。
在一些实施方案中,L为C(O)或S(O)2。
在一些实施方案中,n为0。
在一些实施方案中,n为1。
在一些实施方案中,本发明的化合物具有式Ia的结构:
在一些实施方案中,本发明的化合物具有式Ib、Ic或Id的结构:
在一些实施方案中,本发明的化合物具有式Ie或If的结构:
在一些实施方案中,本发明的化合物具有式Ig的结构:
Ig。
在本说明书的不同地方,本发明的化合物的取代基以基团或以范围来描述。特别指使本发明包括这些基团和范围的成员的每个成员或各个成员的亚组合(subcombination)。例如,术语“C1-6烷基”指包括甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基的个体。
对于其中变量出现超过一次以上的本发明的化合物,每一变量可为选自定义变量的马库西式组群(Markush group)的不同部分。例如,当所描述的结构有2个R基同时存在于相同的化合物上时,此二R基可表示选自定义R的马库西式组群的不同部分。
为了清楚起见,描述于分开的实施方案内容中的本发明的某些特征,也可组合成单一实施方案。相反地,为了简化起见,描述于单一实施方案内容中的本发明的不同特征,也可分开或为任何适当的亚组合。
本文中所使用的术语“烷基”指直链或分支的饱和烃基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可含有1至约20个碳原子、2至约20个碳原子、1至约10个碳原子、1至约8个碳原子、1至约6个碳原子、1至约4个碳原子,或1至约3个碳原子。术语“亚烷基”指二价烷基连接基团。
本文中所使用的“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。术语“亚烯基”指二价连接烯基。
本文中所使用的“炔基”指具有一个或多个的碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基等。术语“亚炔基”指二价连接炔基。
本文中所使用的“卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本文中所使用的“碳环基”为饱和(即不含双键或叁键)或不饱和(即含有一个或多个双键或叁键)的环烃部分。碳环基可为单环-、多环-(例如2、3或4个稠合环)。碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、降冰片烯基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烯基(norcarnyl)、金刚烷基、苯基等。碳环基可为芳族的(例如“芳基”)或非芳族的(例如“环烷基”)。在一些实施方案中,碳环基可具有约3至约30个碳原子,约3至约20个成环碳原子,约3至约10个成环碳原子,或约3至约7个成环碳原子。
本文中所使用的“芳基”指单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)的芳族烃,例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中,芳基具有6至约20个碳原子。
本文中所使用的“环烷基”指非芳族碳环,包括环化烷基、烯基和炔基。环烷基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)的环系统以及螺环系统。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烯基、降蒎烷基、降蒈烯基、金刚烷基等。也包括在环烷基的定义中的具有一个或多个稠合(即具有共同的键)至环烷基环的芳族环的部分,例如,戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。在一些实施例中,环烷基可具有约3至约10个成环碳原子,约3至约10个成环碳原子,或约3至约7个成环碳原子。在一些实施例中,环烷基可具有0、1、2、3、4或5个双键或叁键。在另一实施例中,环烷基的一个或多个成环碳原子可被氧代基团或硫代基团(sulfido)所取代。
本文中所使用的“杂环基”或“杂环”指饱和或不饱和环状烃,其中一个或多个成环原子为杂原子,例如O、S或N。杂环基可为芳族(例如“杂芳基”)或非芳族(例如杂环烷基“)。杂环基也可对应为氢化或部分氢化杂芳基。杂环基可包括单环-或多环-(例如具有2、3或4个稠合环)的环系统。杂环基的特征在于具有3-14个或3-7个成环原子。在一些实施方案中,除了至少一个杂原子的外,杂环基可含有约1至约13个碳原子,约2至约10个碳原子,或约2至约7个碳原子,且可通过碳原子或杂原子连接。在另外的实施方案中,任何成环碳原子或杂原子可被氧化(例如具有氧代基团或硫代基团),或氮原子可被季铵化。杂环基的例子包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等,以及任何下文中列示的“杂芳基”和“杂环烷基”。其它杂环的例子包括嘧啶基、菲啶基、邻菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、3,6-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫吨基、八氢-异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色原烯基、肉啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基和异噁唑基。杂环的其它例子包括氮杂环丁-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、哌啶-1基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、异喹啉-2-基、吡啶-1-基、3,6-二氢吡啶-1-基、2,3-二氢吲哚-1-基、1,3,4,9-四氢咔啉-2-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基、3,4,10,10a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基、1,2,4,4a,5,6-六氢-吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、二氮杂环庚烷-1-基、1,4,5,6-四氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、1,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-苯并[f]异喹啉-3-基、3,3a,8,8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊烷并[a]茚-2-基,以及2,3,4,7-四氢-1H-氮杂-1-基、氮杂环庚烷-1-基。
本文中所使用的“杂芳基”指具有至少一个例如硫、氧或氮的杂原子环成员的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合环)系统。杂芳基的例子包括,但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中,杂芳基具有1至约20个碳原子,以及在其它实施方案中,具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中,杂芳基含有3至约14个成环原子,3至约7个成环原子,或5至6个成环原子。在一些实施方案中,杂芳基具有1至约4个杂原子,1至约3个杂原子,或1至2个杂原子。
本文中所使用的“杂环烷基”指非芳族杂环,包括环化烷基、烯基和炔基,其中一个或多个成环碳原子是被例如O、N或S原子的杂原子所取代。“杂环烷基”的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。再者,在杂环烷基的定义中也包括具有一个或多个稠合(即具有共同的键)至非芳香杂环的芳族环的部分,例如,苯邻二甲酰亚氨基、萘二甲酰亚氨基和杂环的苯并衍生物,例如吲哚烯和异吲哚烯基。在一些实施方案中,杂环烷基具有1至约20个碳原子,以及在其它实施方案中,具有约3至约20个碳原子。在一些实施方案中,杂环烷基含有3至约14个成环原子,3至约7个成环原子,或5至6个成环原子。在一些实施方案中,杂环烷基具有1至约4个杂原子,1至约3个杂原子,或1至2个杂原子。在一些实施方案中,杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中,杂环烷基含有0至2个双键或叁键。
本文中所使用的“螺环基”指3-14元环烷基,或3-14元杂环烷基与其所连接的另一环烷基或杂环烷基共享一个原子。
本文中所使用的“卤素”(halo或halogen)包括氟、氯、溴和碘。
本文中所使用的“烷氧基”指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
本文中所使用的“硫代烷氧基”指-S-烷基。
本文中所使用的“卤代烷氧基”指-O-卤代烷基。卤代烷氧基的实例为OCF3。
本文中所使用的“碳环氧基”指-O-碳环基。
本文中所使用的“杂环氧基”指-O-杂环基。
本文中所使用的“环烷基氧基”指-O-环烷基。
本文中所使用的“碳环基烷基”指被碳环基所取代的烷基。
本文中所使用的“芳烷基”或“芳基烷基”指被芳基所取代基的烷基。
本文中所使用的“环烷基烷基”指被环烷基所取代的烷基。
本文中所使用的“杂环基烷基”指被杂碳环基所取代的烷基部分。杂环基烷基的实例包括“杂芳基烷基”(被杂芳基所取代的烷基)和“杂环烷基烷基”(被杂环烷基取代的烷基)。在一些实施方案中,除了至少一个成环杂原子外,杂环基烷基具有3至24个碳原子。
本文中所使用的“羟烷基”指由羟基所取代的烷基。
本文中所使用的“氰烷基”指由氰基所取代的烷基。
本文中所使用的“氨基”指NH2。
本文中所使用的“氧代基团”指=O。
在本文中所描述的化合物可为非对称性的(例如具有一个或多个立体异构中心)。除非另外指明,否则是指所有立体异构体,例如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可分离成光学活性或外消旋的形式。如何自光学活性起始材料制备光学活性形式的方法为本领域已知的,例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。许多烯烃、C=N双键等的几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中,且所有这些稳定的异构体包括在本发明中。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体被描述并可分离为异构体的混合物或单个的异构体形式。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过许多本领域已知的方法中任一种来进行。例示性的方法包括使用“手性拆分酸”来分级重结晶(fractionalrecrystallization),该拆分酸为具有光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适当拆分试剂为例如光学活性酸,例如下述物质D和L形式:酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸,例如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分试剂包括下述立体异构纯形式的物质:α-甲基苄基胺(例如S和R形式,或非对映异构体纯质形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可通过在充填有光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。适当的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员确定。
本发明的化合物也包括互变异构形式,例如酮-烯醇互变异构体。
本发明的化合物也包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的原子。例如,氢的同位素包括氚和氘。
在本文中所用的词语“药学上可接受”指这些化合物、材料、组合物和/或剂量形式,其在合理的医学判断范围中,适用于与人类或动物的组织接触,而无过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症,具有合理利益/风险比。
本发明也包括描述于本文中的化合物的药学上可接受的盐。本文中所使用的“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物,其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式。药学上可接受的盐的例子包括,但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐;酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐;等。本发明的药学上可接受的盐包括由例如无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。本发明的药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般而言,这些盐可通过在水或有机溶剂中,或在二者的混合物中,将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸反应;一般而言,优选为非水性介质,例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当盐的列表可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977),其各自以全文并入本文中以供参考。
本发明也包括本文所描述的化合物的前药。本文中所使用的“前药”指任何共价键连接的载体,其当给药至哺乳动物受试者时,释出活性母体药物。前药可通过修饰存在于化合物中的官能团来制备,以致使在常规处理或活体内时,裂解成母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基或羧基键合至任何基团的化合物,当给药至哺乳动物受试者时,所述基团分别裂解形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的例子包括,但不限于本发明的化合物中的醇和胺官能基的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和苯甲酸盐(酯)衍生物。前药的制备和使用于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,中讨论,其以全文并入本文中以供参考。
合成
本发明的化合物,包括其盐、水合物和溶剂化物可使用已知的有机合成技术来制备,且可根据任何许多可能的合成途径来合成。
制备本发明的化合物的反应可在适当溶剂中进行,该溶剂可容易地由本领域技术人员选择。适当的溶剂在反应进行的温度下,可基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应,该温度的范围可为例如溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度。给定反应可在一种溶剂或一种以上的溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤,可选择用于特定反应步骤的适当溶剂。
本发明的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要,以及适当保护基的选择可容易地由本领域技术人员来选择。化学保护基可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,第3版,Wiley & Sons,Inc.,纽约(1999),其以全文并入本文中以供参考。
反应可根据本领域已知的任何方法来监测。例如,产物形成可通过光谱方法来监测,例如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外线光谱、分光光度法(例如UV-可见光)或质谱,或通过色谱法,例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。
本发明的化合物的例示性合成途径在下文的反应方案1-13中提供,其中所描述的化学式的构成成员是定义于本文中。
式1-5的3-氨基戊烷羧酸可利用描述于反应方案1的方案来制备。市售的羧酸1-1可通过利用DMF中的碘甲烷/碳酸钾处理,转化为酯例如甲酯。可利用卤化物例如碘化物(R1I),使用碱例如六甲基二硅叠氮化锂(LHMDS),使所得的酯1-2进行烷基化反应,得到烷基化产物1-3,为顺式和反式非对映异构体的混合物(4∶1的比例)。少量的反式非对映异构体可在酯水解成酸后,通过结晶而去除。可利用例如Pd-C的催化剂,使所得的对映体纯的酸1-4进行氢化,得到饱和羧酸1-5。
反应方案1
式2-5的环戊烷羧酸可利用反应方案2归纳的方法来制备。市售的3-氧代环戊烷羧酸2-1可转成酯,例如甲酯。所得的酯2-2的酮可通过在例如对甲苯磺酸的酸催化剂存在下,利用原甲酸三甲基酯处理来保护。所得缩酮2-3与烷基碘(R1I)的烷基化反应可使用碱例如LHMDS来进行。使用碱例如LiOH、NaOH或KOH进行烷基化酯2-4的水解反应,得到式2-5的羧酸。
反应方案2
哌嗪衍生物可使用描述于反应方案3的方法来制备。利用碘化亚铜(I)和磷酸钾进行式3-2的哌嗪衍生物与式3-1的碘苯衍生物的偶连,产生中间体3-3。使用酸例如二噁烷中的HCl或TFA去除Boc基团,得到式3-4的哌嗪衍生物。
反应方案3
或者,哌嗪衍生物(式4-3)可通过利用式4-2的哌嗪衍生物置换式4-1的2-氯吡啶或2-氯嘧啶衍生物来制备。
反应方案4
或者,哌嗪衍生物可使用如反应方案5所描述的顺序来制备。通过利用溴化异丙基镁和碘处理,可将市售的3,5-二溴吡啶5-1转化为3-溴-5-碘吡啶5-2。使用碘化亚铜(I)和磷酸钾,进行所得的碘化物与式3-2的哌嗪衍生物的偶连。利用溴化异丙基镁和碘,将所得的中间体5-3的溴化物转化为碘化物后,可通过利用Me3SiCF3/CuI/KF/DMF处理,利用三氟甲基置换碘化物,得到式5-5的三氟甲基吡啶衍生物。使用酸例如二噁烷中的HCl或TFA去除Boc基团,得到式5-6的哌嗪衍生物。
反应方案5
哌啶或四氢吡啶衍生物可如反应方案6所示合成。利用例如正丁基锂或叔丁基锂的烷基锂进行式6-1的溴苯或碘苯衍生物的锂化,接着利用式6-2的酮衍生物淬灭,得到式6-3的叔醇。利用例如亚硫酰氯/吡啶的脱水剂脱水的后,所得的烯烃6-4可使用例如钯碳的催化剂,通过氢化作用还原。利用酸例如二噁烷中的HCl或TFA,进行6-3、6-4和6-5的处理,得到式6-6、6-7和6-8的化合物。
反应方案6
或者,哌啶或四氢吡啶衍生物可如反应方案7所示合成。通过利用BrSiMe3处理,市售的2-氯吡啶或式4-1的2-氯吡啶(chloropyrilidine)衍生物可转化成式7-1的2-溴吡啶衍生物。使用类似于反应方案6所述的方法,式7-5和7-6的哌啶和四氢吡啶衍生物可由7-1获得。
反应方案7
或者,哌啶或四氢吡啶衍生物可如反应方案8合成。3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-醇可通过硝化市售的5-三氟甲基吡啶-2-醇(8-1)而获得。将8-2中的羟基转化为氯后,使用例如钯碳的催化剂,使所得的氯化合物8-3进行氢化反应,获得3-氨基-5-三氟甲基吡啶8-4。在Cu(I)Br存在下,利用NaNO2/HBr进行8-4的重氮化作用,提供3-溴-5-三氟甲基吡啶8-5。反应方案6所述的方法后,8-5可转化为式8-9和8-10的哌啶或四氢吡啶衍生物。
反应方案8
式9-3的化合物可根据反应方案9来制备。使用正丁基锂进行芳基卤或杂芳基卤(ArX,X=Br、I)的锂化反应,接着添加环己二酮单亚乙基缩酮(9-1),产生醇中间体9-2。利用酸水溶液处理缩酮9-2,产生酮产物9-3。
反应方案9
最终的式I化合物可使用反应方案10所述方法制备。使用例如BOP或PyBrop(偶连剂)的标准酰胺形成剂,式1-5的羧酸可与式10-1的胺缩合。利用酸例如HCl或TFA去除Boc后,所得的胺10-3可进行烷基化、还原性氨化或酰化等,得到最终式10-4的化合物。
反应方案10
或者,本发明的化合物可根据反应方案11制备。使用标准酰胺形成方法,式2-5的羧酸与式10-1的胺偶连可产生式11-1的酰胺。利用酸水溶液,将缩酮转化为酮的后,使用例如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂,利用胺进行所得酮11-2的还原性氨化,得到式11-3的化合物。
反应方案11
方法
在一些实施方案中,本发明的化合物可调控一种或多种趋化因子受体的活性。术语“调控”指增加或降低受体的活性的能力。因此,本发明的化合物可用于调控趋化因子受体的方法,其是通过使受体与本文所描述的任何一种或多种化合物或组合物接触。在一些实施方案中,本发明的化合物可作为趋化因子受体的抑制剂。在另外的实施方案中,本发明的化合物可通过给药调控量的式I化合物,在有需要调控受体的个体上,用于调控趋化因子受体的活性。
本发明结合和/或调控的趋化因子受体包括任何趋化因子受体。在一些实施方案中,趋化因子受体属于CC家族的趋化因子受体,包括例如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CCR10。在一些实施方案中,趋化因子受体为CCR2。在一些实施方案中,趋化因子受体为CCR5。在一些实施方案中,趋化因子受体结合和/或调控CCR2和CCR5。
本发明的化合物具有选择性。“选择性”指与至少一种其它趋化因子受体相比较,化合物对结合或抑制该趋化因子受体具有较大的亲合力或效力。
本发明的化合物可作为CCR2和CCR5C的双重抑制剂或结合剂,指相对于其它趋化因子受体,例如CCR1、CCR3、CCR4、CCR6、CCR7、CCR8和CCR10,本发明的化合物能够以较大的亲合力或效力,分别结合或抑制CCR2和CCR5。在一些实施方案中,本发明的化合物相对于任何其它趋化因子受体,对于CCR2和CCR5具有结合或抑制选择性。选择性可至少约10倍,至少约20倍,至少约50倍,至少约100倍,至少约200倍,至少约500倍或至少约1000倍。结合亲合力和抑制剂效力可根据本领域中常规的方法来测定,例如根据本文中提供的实验。
本发明进一步提供治疗个体(例如患者)的与趋化因子受体有关的疾病或病症的方法,所述方法通过对需要此治疗的个体给药治疗上有效量或剂量的本发明的化合物或其药学组合物。与趋化因子受体有关的疾病可包括与趋化因子受体的表达或活性直接或间接相关的任何疾病、病症或病征。与趋化因子受体有关的疾病也可包括可通过调控趋化因子受体活性来预防、减轻或治疗的任何疾病、病症或病征。与趋化因子受体有关的疾病可进一步包括特征在于传染物例如病毒或病毒蛋白质与结合的任何疾病、病症或病征。在一些实施方案中,与趋化因子受体有关的疾病为与CCR5相关的疾病,例如HIV感染。
例示性的与趋化因子受体有关的疾病、病症或病征包括发炎和炎性疾病、疼痛、伴随骨性关节炎的疼痛、伴随类风湿性关节炎的疼痛、神经性疼痛、心血管疾病、肥胖症、免疫疾病、癌症、肝纤维化和病毒感染。例示性的炎性疾病包括具有炎性成分的疾病,例如哮喘、季节性和长期过敏性鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、与年龄相关的黄斑病变、食物过敏、鲭鱼中毒、牛皮癣、荨麻疹、搔痒症、湿疹、炎性肠道疾病、血栓形成疾病、中耳炎、肝硬化、心脏病、阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease)、败血症、再狭窄、动脉粥状硬化、多发性硬化症、克罗恩症(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、超敏性肺病、药物引发的肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、和肾炎、溃疡性结肠炎、异位性皮肤炎、中风、急性神经损伤、结节病、肝炎、子宫内膜异位、神经性疼痛、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发性过敏、间质性肺病(ILD)(例如原发性肺纤维化,或伴随类风湿性关节炎的ILD、全身性红斑狼疮、僵直性脊椎炎、全身性硬皮症、舍格伦病(Sjogren’ssyndrome)、多发性肌炎或皮肌炎)、眼部疾病(例如视网膜神经退行性病变、脉络膜血管新生等)等。例示性的免疫疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、幼年型糖尿病、肾丝球肾炎、自身免疫性甲状腺炎(autoimmune throiditis)、包括同种异体移植排斥,以及移植物抗宿主疾病的器官移殖物排斥。例示性的癌症包括例如乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等的癌症,所述癌症的特征在于巨噬细胞(例如与巨噬细胞有关的肿瘤,TAMs)进入肿瘤或患病组织。例示性的病毒感染包括疱疹病毒感染、流行性感冒、HIV感染或AIDS。
可通过给药本发明的化合物来治疗的其它疾病包括例如自身免疫性肾炎、狼疮肾炎、古德帕斯彻综合征(Goodpasture’s syndrome)肾炎和韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis)肾炎、红斑狼疮、古德帕斯彻综合征和韦格纳肉芽肿。
本文中所使用的术语“接触”指在体外系统或在体内系统使所指的部分在一起。例如,使趋化因子受体与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物给药至具有趋化因子受体的个体或患者,例如人类,以及例如将本发明的化合物引入含有具有趋化因子受体的细胞性或纯化制品的样品。
本文中所使用的术语“个体”或“患者”可互相交换使用,指任何动物,包括哺乳动物,优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物,以及最优选为人。
本文中所使用的词语“治疗上有效量”指活性化合物或药物的量,使研究者、兽医、医生或其它临床人员在组织、系统、动物、个体或人上欲寻求的生物或医学反应表现出来,所述反应包括下述的一种或多种:
(1)预防疾病;例如,预防个体的疾病、病征或病症,该个体易患有该疾病、病征或病症但尚未经历或显现出该疾病的病理或病征(非限制性的例子为预防超敏性肺病、药物引发的肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、移殖后的移植物抗宿主疾病和/或同种异体移殖物排斥,或预防过敏性反应,例如异位性皮肤炎或季节性或长期过敏性鼻炎);
(2)抑制疾病;例如,抑制个体的疾病、病征或病症,该个体正经历或显现出该疾病的病理或病征(即阻止该病理和/或病征的进一步发展),例如抑制超敏性肺病、药物引发的肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、狼疮或牛皮癣的自身免疫应答,或抑制肿瘤生长,或在病毒感染时稳定病毒载量;以及
(3)减轻疾病;例如,减轻个体的疾病、病征或病症,该个体正经历或显现出该疾病的病理或病征(即逆转该病理和/或病征),例如降低过敏性肺病、药物引发的肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、狼疮或牛皮癣的自身免疫应答,或缩小与癌症有关的肿瘤,或在病毒感染时降低病毒载量。
一种或多种其它药物的例子例如抗体、抗炎药、免疫抑制剂和化疗剂,可与治疗与趋化因子受体有关的疾病、病症或病征的本发明的化合物组合使用。这些药物可与本发明的化合物组合成单一剂型,或这些药物可以分开的剂型,与本发明的化合物同时或顺序给药。
一种或多种其它药物的例子例如抗病毒剂、抗体、抗炎药、胰岛素分泌促进剂和增敏剂、血清脂质和脂质载体调控剂,和/或免疫抑制剂,可与治疗与趋化因子受体有关的疾病、病症或病征的本发明的化合物组合使用。这些药物可与本发明的化合物组合成单一或连续剂型,或这些药物可以分开的剂型,与本发明的化合物同时或顺序给药。
考虑用于本发明化合物的组合中的适当抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
考虑用于本发明化合物的组合中的适当抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂、入侵抑制剂、融合抑制剂、成熟抑制剂和其它抗病毒药物。
例示性的适当NRTIs包括齐多夫定(zidovudine)(AZT)、地达诺新(didanosine)(ddl)、扎西他滨(zalcitabine)(ddC)、司他夫定(stavudine)(d4T)、拉米夫定(lamivudine)(3TC)、阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)、阿德福韦二匹伏酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PMEA]、洛布卡韦(BMS-180194)、BCH-10652、艾米催西他滨(emitricitabine)[(-)-FTC]、β-L-FD4(也称为β-L-D4C和称为β-L-2′,3′-双去氧(dicleoxy)-5-氟-胞苷(cytidene))、DAPD,((-)-β-D-2,6,-二氨基-嘌呤二噁烷)和罗地诺辛(lodenosine)(FddA)。
典型适当的NNRTIs包括奈韦拉平(nevirapine)(BI-RG-587)、地拉夫定(delaviradine)(BHAP,U-90152)、依法韦仑(efavirenz)(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)和(+)-红厚壳属植物提取物(calanolide)A(NSC-675451)和B。
典型适当的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)、利托那韦(ritonavir)(ABT-538)、茚地那韦(indinavir)(MK-639)、奈弗那韦(nelfnavir)(AG-1343)、安泼那韦(amprenavir)(141W94)、拉西那韦(lasinavir)(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378和AG-1549。
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)、恩福伟地(enfuvirtide)、C-34、环三氮杂二磺酰胺CADA、PA-457和Yissum Project编号11607。
在一些实施方案中,考虑与本发明的化合物组合使用的抗炎药或止痛剂可包含例如鸦片激动剂、脂氧合酶抑制剂,例如5-脂氧合酶的抑制剂、环氧合酶抑制剂,例如环氧合酶-2抑制剂、白介素抑制剂,例如白介素-1抑制剂、TNF抑制剂,例如英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿达木单抗(adalimumab)、NNMA拮抗剂、一氧化氮的抑制剂或一氧化氮合成的抑制剂、非甾抗炎药,或抑制细胞因子抗炎药,例如扑热息痛、阿司匹林、可待因、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、凯托雷克(ketodolac)、吗啡、萘普生(naproxen)、非那西汀(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、甾体类止痛剂、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、替尼达普(tenidap)等。相似地,本发明的化合物可与下述药物一起给药:镇痛剂;增效剂,例如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油(simethicone)、氢氧化铝或氢氧化镁;减充血剂,例如去甲肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉(oxymetazoline)、肾上腺素(ephinephrine)、萘甲唑啉、赛洛唑啉(xylometazoline)、丙基亥西凡(propylhexedfine)或左-脱氧麻黄碱;镇咳药(antfitussive)例如可待因、氢可酮(hydrocodone)、卡拉米芬(caramiphen)、托可拉斯(carbetapentane)或右美沙芬(dextramethorphan);利尿剂;和镇定或非镇定抗组胺剂。
在一些实施方案中,考虑与本发明化合物组合使用的药物可包含但不限于(a)VLA-4拮抗剂,例如描述于US 5,510,332、W095/15973、W096/01644、W096/06108、W096/20216、W096/229661、W096/31206、W096/4078、W097/030941、W097/022897、WO 98/426567、W098/53814、W098/53817、W098/538185、W098/54207和W098/58902;(b)甾体类,例如贝克洛乃松(beclornethasone)、甲基派伊异隆(methylpi-ednisolone)、β奈沙松(betarnethasone)、泼尼松(prednisone)、地沙美松(dexamethasone)和氢皮质酮(hydrocortisone);(c)免疫抑制剂,例如环孢霉素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、拉帕尼辛(raparnycin)和其它FK506型免疫抑制剂;(d)抗组胺剂(HI-组胺拮抗剂),例如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯马斯汀(clemastine)、二苯胺明(diphenhydramine)、二苯拉明(diphenylpyraline)、去敏灵(tripelennamine)、羟嗪(hydorxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、异丙嗪(promethazine)、阿利马嗪(trimeprazine)、阿扎他啶(azatadine)、赛庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、苯丙烯啶(pheniramine)、吡利拉宁(pyrilarnine)、阿司咪唑(asternizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索那定(fexofenadine)、地希尔伯乙氧氯雷他定(desearboethoxyloratadine)等;(e)非甾抗哮喘剂,例如特布他林(terbutaline)、喘乐克(metaproterenol)、菲诺特洛(fenoterol)、异乙塞因(isoethaiine)、沙丁胺醇(albuterol)、双甲苯喘定(bitolterol)、吡布特罗(pirbuterol)、茶碱(theophylline)、色甘酸钠(cromolynsodium)、阿托品(atropine)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、白三烯素拮抗剂(例如扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、默昔普利(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-106,203)、白三烯素生物合成抑制剂(例如齐留酮(zileuton)、BAY-1005);(f)非甾抗炎药(NSAIDs),例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)和硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如吲哚美沙辛(indomethacin)、阿塞尔他辛(acernetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯芬酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁苯乙酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、偶平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、透明质酸(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、芬那尼酸(fenarnic acid)衍生物(氟芬那尼酸(flufenarnicacid)、甲氯芬那尼酸(meclofenamic acid)、阿那芬那尼酸(rnefenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)和托芬那尼酸(tolfenarnic acid))、联苯基易耳波酸(biphenylearboxylic acid)衍生物(diflunisal and flufenisal)、氧西康(oxicarns)(异西康(isoxicarn)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐(乙酰基水杨酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))和吡唑啉酮类(pyrazolones)(阿扎丙宗(apazone)、比哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、氧苯保泰松(oxyphenbutazone)、苯基保泰松(phenylbutazone));(g)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂;(h)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制剂;(i)趋化因子受体的其它拮抗剂,尤其是CXCR-4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5;(j)降胆固醇剂,例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀(lovastatin)、西里代他汀(sirrivastatin)和普代他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和其它他汀(statins))、多价螯合剂(消胆胺(cholestyramine)和降胆宁(colestipol))、烟酸、非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非贝齐(gemfibrozil)、安妥明(clofibrat)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate)),以及普罗布考(probucol);(k)抗炎生物剂,例如抗TNF治疗、抗IL-1受体、CTLA-4Ig、抗CD20和抗VLA4抗体;(l)抗糖尿病剂,例如胰岛素、磺酰脲、双胍(二甲双胍(metformin))、U-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖(acarbose))和奥利他隆(orlitazones)(曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮(pioglitazone));(m)干扰素β的制剂(干扰素β-lo、干扰素β-1P);(n)其它化合物,例如氨基水杨酸、抗代谢物,例如硫唑嘌呤(azathioprine)和6-巯嘌呤(mercaptopurine),和细胞毒性癌症化疗剂。本发明的化合物相对于第二活性成分的重量比例可改变且根据每一成分的有效剂量而定。
例如,在治疗炎症、代谢疾病、自身免疫疾病、癌症或病毒感染时,CCR2和/或CCR5拮抗剂可用于与抗炎药物组合,与单独使用治疗剂相比,可在未恶化毒性效果的下,改善治疗反应。附加或协同效果为组合本发明的CCR2和/或CCR5拮抗剂与其它药物的理想结果。而且,在利用本发明的CCR2和/或CCR5拮抗剂治疗时,癌细胞对例如地沙美松(dexamethasone)的药物的抗药性是可逆的。
药学制剂和剂型
当用作药物时,式I的化合物可以药学组合物的形式给药。这些组合物可以药学领域中已知的方法来制备,且可以各种不同途径给药,其根据是需要局部还是全身治疗且根据待治疗的区域而定。给药可为局部的(包括眼部和包括鼻内、阴道和直肠的黏膜给药)、经肺部的(例如粉末或气溶胶的吸入或吹入,包括通过雾化器;气管、鼻部、表皮和透皮)、口服或胃肠外。胃肠外给药包括静脉、动脉、皮下、腹腔、肌肉的注射或输液,或颅内,例如鞘膜内或心室内给药。胃肠外给药可为单次注射剂量或可为例如通过连续灌注泵。供局部给药的药学组合物和制剂可包括透皮贴片、软膏、洗液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和粉末。常规的药物载体、水溶液、粉末或油性基质、增稠剂等可为所需的或理想的。也可以使用经涂覆的保险套、手套等。
本发明也包括药学组合物,其含有作为活性成分的一种或多种上述式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合。在制造本发明的组合物时,活性成分一般与赋形剂混合,通过赋形剂稀释,或包埋在下述形式的载体而成:例如胶囊、药囊、纸或其它容器。当赋形剂作为稀释剂时,其可为固体、半固体或液体材料,其可作为活性成分的溶媒、载体或介质。因此,组合物可为片剂、丸剂、粉末、锭剂、药囊、扁囊、酏剂、混悬剂,乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量%的活性化合物的软膏、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液,以及无菌包装粉末。
在制备制剂时,在与其它成分组合前,活性化合物可经研磨以提供适当的粒径。若活性化合物基本上是不溶性的,可研磨至小于200目筛的粒径。若活性化合物基本上是水溶性的,可通过研磨调整粒径,以提供在制剂中基本均一的分布,例如约40目筛。
适当的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包括:润滑剂,例如滑石粉;硬脂酸镁和矿物油;湿润剂;乳化和助悬剂;防腐剂例如甲基-和丙基羟基-苯甲酸盐;甜味剂和调味剂。本发明的组合物可配制为在通过应用本领域中已知的方法给药至患者后,提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物可配制成单位剂型,每一剂量含有约5至约1000mg(1g)的活性成分,更一般地为约100至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”指物理分离的单位,适于作为人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量,每一单位含有经计算以产生所需治疗效果的预定量活性物质,与适当药学赋形剂组合。
在一些实施方案中,本发明的化合物或组合物含有约5至约50mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解此实施方案表现为化合物或组合物含有约5至约10mg、约10至约15mg、约15至约20mg、约20至约25mg、约25至约30mg、约30至约35mg、约35至约40mg、约40至约45mg或约45至约50mg的活性成分。
在一些实施方案中,本发明的化合物或组合物含有约50至约500mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解此实施方案表现为化合物或组合物含有约50至约75mg、约75至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约275mg、约275至约300mg、约300至约325mg、约325至约350mg、约350至约375mg、约375至约400mg、约400至约425mg、约425至约450mg、约450至约475mg、或约475至约500mg的活性成分。
在一些实施方案中,本发明的化合物或组合物含有约500至约1000mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解此实施表现为化合物或组合物含有约500至约550mg、约550至约600mg、约600至约650mg、约650至约700mg、约700至约750mg、约750至约800mg、约800至约850mg、约850至约900mg、约900至约950或约950至约1000mg的活性成分。
活性化合物在广剂量范围内具有效性且一般是以药学上有效量来给药。然而,应了解到,化合物实际给药量一般将由医生,根据相关状况来决定,该状况包括所治疗的病况、所选择的给药途径、给药的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等。
对于制备例如片剂的固体组合物而言,主要的活性成分与药学赋形剂混合,以形成固体预制剂组合物,其含有本发明的化合物的均质混合物。当这些预制剂组合物为均质时,活性成分一般是均一地分散于整个组合物中,以致使组合物能容易地再细分为等效的单位剂型,例如片剂、丸剂和胶囊。此固体预制剂接着再细分为上述形式的单位剂型,含有例如0.1至约1000mg的本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可经涂覆或化合,以提供具有延长作用的优点的剂型。例如,片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分,后者形成前者的外套。二成分可通过肠衣层分隔,该肠衣层提供在胃中抗崩解以及容许内部成分完整进入十二指肠或延迟释出。各种不同的材料可用于作为肠衣层或包衣,此类材料包括许多聚合物酸和聚合物酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酰纤维素等其它物质的混合物。
其中掺入本发明化合物或组合物的用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液,适当的调味糖浆、水性或油性混悬液,以及含食用油,例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳化液,以及赋形剂和类似的药学溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的溶液和混悬液、水性或有机溶剂,或其混合物,以及粉末。液体或固体组合物可含有如上文中所述的适当的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,组合物是通过口服或鼻呼吸途径给药,以达局部或全身的效果。组合物可通过使用惰性气体来雾化。雾化的溶液可自雾化装置直接吸入,或雾化装置可连接至面罩托或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式输送制剂的装置来口服或经鼻给药。
给药至患者的化合物或组合物的量,将根据所给药的物质、给药的目的,例如预防或治疗、患者的状态、给药方式等而改变。在治疗应用中,组合物可以足以治疗或至少部分防止疾病的症状和其并发症的量,给药至已患病的患者。有效剂量将根据待治疗的疾病状况,以及主治临床医师根据例如疾病的严重度、患者的年龄、体重和一般状况等因素而定的判断来决定。
给药至患者的组合物可为上述的药学组合物的形成。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌,或可经无菌过滤。水溶液可经包装以供原状使用,或经冻干,冻干制剂在使用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH一般为介于3至11的间,更优选为5至9,以及最优选为7至8。将可了解到,使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将造成药物盐的形成。
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如所进行的治疗的特殊用途、化合物的给药方式、患者的健康和状况,以及医生的判断而改变。本发明的化合物在药学组合物中的比例和浓度可依据许多因素而定,包括:剂量、化学性质(例如疏水性)以及给药途径。例如,本发明的化合物可置于生理缓冲液水溶液中,含有约0.1至约10%w/v的化合物以供胃肠外给药。一些通常的剂量范围为每天约1μg/(kg体重)至约1g/(kg体重)。在一些实施方案中,剂量范围为每天约0.01mg/(kg体重)至约100mg/(kg体重)。剂量可能根据疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的整体健康状态、所选择的化合物的相对生物效率、赋形剂的配方,和其给药路径等变量而定。有效剂量可由源自体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线,通过外推法获得。
本发明的化合物也可与一种或多种其它的活性成分组合来配制,该其它的活性成分可包括任何药物,例如抗体、免疫抑制剂、抗炎药、化疗剂、降脂剂、HDL提升剂、胰岛素分泌促进剂或增敏剂,用于治疗类风湿性关节炎的药物等。
类风湿性关节炎(RA)治疗方案
类风湿性关节炎(RA)患者,利用疾病改善剂积极治疗(甲胺蝶呤(methotrexate)、抗疟药(antimalarials)、金(gold)、青霉胺(penicillamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、氨苯砜(dapsone)、来氟米特(leflunamide)或生物制剂),可达到不同程度的疾病控制,包括完全减退。这些临床反应与疾病活性的标准化分数的改良有关,尤其是ACR标准,其包括疼痛、功能、触痛关节的数目、肿胀关节的数目、患者整体评估、医生整体评估、发炎的实验室测量(CRP和ESR)和关节结构损伤的放射鉴定。目前的疾病改善药物(DMARDs)要求持续给药以维持最佳的功效。这些药物的慢性给药与显著毒性和宿主防御妥协(defence compromise)。此外,患者通常变得对特定治疗有抵抗力以及要求其它治疗方案。基于这些理由,容许撤销标准DMARDs的新颖的、有效的治疗将为临床重要的突破。
对抗TNF治疗(因福利美(infliximab)、衣那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab))、抗IL-1治疗(凯那瑞(kinaret))或其它疾病改善抗风湿药物(DMARDs)有显著反应的患者(其已实现临床疾病减轻)可利用抑制CCR2的表达和/或活性的物质来治疗,该抗风湿药物包括但不限制于甲胺蝶呤(methotrexate)、环孢素、金盐(gold salts)、抗疟药(antimalarials)、青霉胺(penicillamine)或来氟米特(leflunamide),该抑制CCR2的表达和/或活性的物质包括例如核酸(例如反讯息或siRNA分子)、蛋白质(例如抗CCR2抗体)、小分子抑制剂(例如本文中公开的化合物或其它本领域中已知的趋化因子受体抑制剂)。
在一些实施例中,抑制CCR2的表达和/或活性的物质为小分子CCR2抑制剂(或拮抗剂)。CCR2拮抗剂可为口服配药量每日一次或每日二次,剂量一天不超过约500mg。病人可撤销其等目前的治疗或降低目前治疗的剂量,以及将维持利用CCR2拮抗剂治疗。在间断或降低DMARD剂量和持续CCR2拮抗剂时,利用CCR2拮抗剂与其目前治疗的组合来治疗患者,可进行例如约一至约二天。
利用CCR2拮抗剂取代传统DMARDS的优点很多。传统DMARDs具有严重的累积剂量限制副作用,最常见的是对肝的损伤以及免疫抑制作用。CCR2拮抗作用预期具有改良的长期安全性作用,以及将不具有与传统DMARDs相关的类似的免疫抑制力。此外,生物制剂的半衰期一般为数天或数周,其为解决不利反应的争议所在。口服生物可用的CCR2拮抗剂的半衰期预期为数小时,所以相对于生物试剂,出现不良反应后,药物持续暴露的风险极小。而且,目前的生物制剂(因福利美(infliximab)、衣那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab))、凯那瑞(kinaret))一般是静脉注射或皮下注射,要求医生给药或患者自行注射。此导致输入反应或注射部位反应的可能性。这些状况可使用口服CCR2拮抗剂来避免。
糖尿病和胰岛素抗性的治疗方案
2型糖尿病为导致西方人发病和死亡的主要原因之一。在绝大部分的患者中,此疾病的特征为胰脏β细胞功能失常伴随肝脏和周边组织的胰岛素抗性。根据与疾病相关的主要机制,2型糖尿病一般有二种口服治疗方法:胰岛素分泌促进剂(磺酰脲,例如格列苯脲(glyburide))以及胰岛素增敏剂(甲福明(metformin)和噻唑二酮,例如罗格列酮(rosiglitazone))。二种机制的组合治疗用于解决此疾病的代谢缺陷,且在许多例子中可显示出减轻对外源性胰岛素给药的需求。然而,胰岛素抗性通常会随时间发展,导致需要进一步胰岛素补充。此外,糖尿病前期状态,涉及代谢症状,已证实其特征在于葡萄糖耐受性受损,尤其是伴随肥胖症。当患者不再能够维持防止葡萄糖平衡所需的高血胰岛素时,大部分发展至2型糖尿病的患者皆由胰岛素抗性开始发展,伴随高血糖症。胰岛素抗性成分的开始是疾病开始的高相关性指标,以及与发展2型糖尿病、高血压和冠状动脉心脏病的风险增加有关。
葡萄糖耐受性受损和由胰岛素抗性发展至2型糖尿病的最强的相关性之一为出现腹部肥胖症。绝大部分具有2型糖尿病的患者是肥胖的,且肥胖症本身是与胰岛素抗性有关。向心性肥胖是胰岛素抗性状态发展至2型糖尿病的主要危险因素是清楚的,说明来自内脏脂肪的信号促进胰岛素抗性的发展和发展至疾病。除了分泌的蛋白质因子的外,肥胖症引发细胞炎症反应,其中骨髓产生的巨噬细胞累积在脂肪组织,变成脂肪组织巨噬细胞。累积在脂肪组织的脂肪组织巨噬细胞与脂肪过多症的测量成比例。进入组织的巨噬细胞为许多炎症细胞激素的来源,该细胞激素已证实会引发脂肪细胞的胰岛素抗性。
脂肪组织产生MCP-1是与肥胖症成比例,说明其通过CCR2传导信号的活性也可在巨噬细胞在脂肪组织中累积上扮演重要的角色。MCP-1/CCR2相互作用是否直接负责脂肪组织中单核细胞聚积,巨噬细胞在人类脂肪组织中的聚积是否直接导致促炎症分子产生减少,以及促炎症分子产生是否与胰岛素抗性有直接关联,仍属未知。
证实具有胰岛素抗性的患者,无论是糖尿病前期(血糖量正常的)或糖尿病(高血糖的),可用抑制CCR2的表达和/或活性的物质来治疗,该物质包括核酸(例如反义或siRNA分子)、蛋白质(例如抗CCR2抗体)、小分子抑制剂(例如本文中公开的化合物或其它本领域中已知的趋化因子受体抑制剂)。在一些实施方案中,抑制CCR2的表达和/或活性的物质为小分子CCR2抑制剂(或拮抗剂)。CCR2拮抗剂可为口服给药每日一次或每日二次,剂量一天不超过约500mg。病人可撤销他们目前的治疗或降低目前治疗的剂量,且将维持利用CCR2拮抗剂治疗。或者,CCR2拮抗剂治疗可用于补充其目前的治疗,以增加疗效或防止进一步发展至胰岛素依赖性。
利用CCR2拮抗剂取代或补充传统药物的优点很多。此类药物可用于例如妨碍从糖尿病前期、胰岛素抗性状态发展至糖尿病状态。这些药物可降低或取代使用伴有毒性的胰岛素敏感度增强剂。此类药物也可降低对外源性胰岛素的需要或延长周期,直至需要外源性胰岛素补充。
动脉粥状硬化治疗方案
动脉粥状硬化的病征特征在于脂肪物质沉积在动脉血管壁。硬化斑包含此种脂肪物质的沉积、胆固醇、细胞废物、钙和其它建构动脉内部衬垫(lining)的物质。硬化斑可长大至足以显著降低经过动脉的血流。然而,更显著的伤害发生在当硬化斑变得不稳定和破裂时。硬化斑破裂造成血栓,其可阻断血流,或断裂并运行至身体的其它部分。若血栓阻断供应心脏的血管,其造成心脏病。若血栓阻断供应脑部的血管,其造成中风。动脉粥状硬化为缓慢、复杂的疾病,其一般自孩童时开始且一般随着人类年龄增长而发展。
血液中高浓度的胆固醇为冠状动脉心脏病的主要危险因素。以胆固醇为主作为硬化斑的主要组成,硬化斑形成的增进已通过循环胆固醇减少或通过升高携带胆固醇的高密度脂蛋白(HDL)控制。循环胆固醇的减少可通过例如抑制其在肝中的合成或降低食物吸收。通过这些机制的药物包括用于降低高胆固醇浓度的药物:胆酸吸收剂、脂蛋白合成抑制剂、胆固醇合成抑制剂和纤维酸衍生物。循环HDL还可通过给药例如普罗布考(probuchol)或高剂量的烟碱酸来升高。多机制的治疗已显示出减缓疾病进展和发展至硬化斑破裂。
动脉粥状硬化一般伴随细胞炎症反应,其中骨髓产生的巨噬细胞延着血管壁累积在脂肪斑纹(fatty streaks),形成泡沫细胞。泡沫细胞为已证实为许多引发硬化斑发展的炎症细胞激素和能促进硬化斑不稳定的酶的来源。血管粥状硬化组织也产生MCP-1,说明其通过CCR2信号传导的活性也可能在巨噬细胞在硬化斑中累积为泡沫细胞上起重要作用。CCR2-/-小鼠已证实巨噬细胞在脂肪斑纹中已显著降低,该脂肪斑纹为高脂肪膳食或脂肪代谢中基因改变的结果。
通过成像或任何其它动脉粥状硬化存在的证据,证实具有高循环性胆固醇、低HDL或升高的循环CRP或存在血管壁硬化的患者,可利用抑制CCR2的表达和/或活性的物质来治疗,该物质包括例如核酸(例如反义或siRNA分子)、蛋白质(例如抗CCR2抗体)、小分子抑制剂(例如本文中公开的化合物或其它本领域中已知的趋化因子受体抑制剂)。在一些实施方案中,抑制CCR2的表达和/或活性的物质为小分子CCR2抑制剂(或拮抗剂),例如本发明的化合物。CCR2拮抗剂可为口服剂量每日一次或每日二次,剂量一天不超过约500mg。病人可撤销他们目前的治疗或降低目前治疗的剂量,以及将维持利用CCR2拮抗剂治疗。或者,CCR2拮抗剂治疗可用于补充他们目前的治疗以增加其在例如防止硬化斑发展、稳定已形成的硬化斑或引发硬化斑的退化中的作用。
以CCR2拮抗剂取代或补充传统药物的的优点很多。此药物可用于例如妨碍硬化斑发展至具有硬化斑破裂的风险的不稳定阶段。此类药物可降低或取代使用胆固醇改善药物或HDL升高药物的需要,所述胆固醇改善药物或HDL升高药物附带包括但不限制于下述毒性:潮红、肝损伤和肌肉损伤,例如肌病。这些药物也可降低需要手术打开血管壁的需要,或延长周期直至需要手术打开血管壁或直至需要使用抗凝血剂以限制因为潜在硬化斑破裂的危险。
标记化合物和分析方法
本发明的另一方面涉及荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记式I的化合物,其在体外和体内,不仅可用于成像,也可用于分析,以供在包括人的组织样品中定位和定量趋化因子受体,以及通过标记化合物的抑制结合,鉴别趋化因子受体配体。因此,本发明包括含有此类标记化合物的趋化因子受体。
本发明进一步包括同位素标记的式I化合物。“同位素标记”或“放射性标记”的化合物为本发明的化合物,其中一个或多个原子被置换或取代为具有不同于一般自然界发现(即天然产生)的原子量或质量数的原子量或质量数的原子。可并入本发明的化合物的适当放射性核素包括,但不限制于2H(也写成为氘,D)、3H(也写成为氚,T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本发明的放射性标记化合物的放射性核素将依赖于放射性标记化合物的特殊应用。例如,对于体外趋化因子受体标记和竞争性分析而言,并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物一般将是最有用的。对于放射性-成像应用而言,11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般将是最有用的。
可了解到,“放射性-标记”或“标记化合物”为已并入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中,放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
将放射性-同位素并入有机化合物的合成方法可应用于本发明的化合物且为本领域中已知的。本发明的放射性标记化合物可用于鉴别/评估化合物的筛选分析。一般而言,可评估新合成或鉴别的化合物(即,测试化合物)的降低本发明的放射性标记化合物结合趋化因子受体的能力。因此,测试化合物与放射性标记化合物竞争结合趋化因子受体的能力,与其结合亲合力直接相关。
试剂盒
本发明也包括可用于例如治疗或预防与趋化因子相关疾病的药学试剂盒,其包括一个或多个容器,含有包含治疗上有效量的式I化合物的药学组合物。若有需要的话,这些套组可进一步包括一种或多种不同的常规药学试剂盒成分,例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器,额外的容器等,且对本领域普通技术人员而言是易明白的。试剂盒中也可包括说明书,作为插入物或标签,指明给药成分的含量,给药指导,和/或混合成分的指导。
本发明将通过特定实施例更详细地描述。下述实施例仅供例示说明的目的,且不是为了以任何方式限制本发明。本领域普通技术人员将容易地识别各种不同的非关键参数,其可被改变或调整以产生基本相同的结果。
制备和实施例
制备和实施例的化合物可根据本文中描述的方法和/或根据常规的合成方法来制备。例示性的方法可见于例如美国专利申请案序号第11/167,329和11/167,816号,二案皆在2005年6月27日提出申请,以及WO2005/067502,每个以全文并入本文中以供参考。而且,实施例的化合物可根据本文中所描述或本领域中已知的任何一种或多种分析,测试其对于CCR2或其它趋化因子的抑制活性。
制备1:(3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊酮
步骤A:
将(1S,4S)-4-异丙基-4-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)环戊-2-烯-1-胺(3.5g,9.2mmol)和3,5-环己二烯-1,2-二酮、3,5-双(1,1-二甲基乙基)-(2.20g,9.99mmol)于甲醇(85mL)中的溶液,在室温下搅拌30分钟。添加四氢呋喃(85mL)和1N的HCl(10mL)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释混合物且蒸发有机物。用1N的NaOH使残余的水层呈碱性并利用EtOAc萃取三次。干燥(硫酸镁)合并的萃取物、过滤并真空下浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗残余物(EtOAc/己烷1∶1),产生(3.16g,90%)的标题化合物。C19H22F3N3O2的MS计算值:(M+H)382;实测值:382.1。
步骤B:
将来自步骤A的产物(3.15g,8.26mmol)、钯碳(10%,632mg)、三乙胺(1.2ml,8.26mmol)和甲醇(32ml)的混合物,在40psi下氢化90分钟。使混合物通过硅藻土过滤,利用DCM冲洗。在真空下浓缩滤液,得到3.0g(96%)的标题化合物,为棕褐色固体。C19H24F3N3O2的MS计算值:(M+H)384;实测值:384.1。
制备1A:(3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊酮
标题化合物是以类似制备1的方式,由(1S,4S)-4-异丙基-4-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)环戊-2-烯-1-胺制备。C18H23F3N4O2的MS计算值:(M+H)385;实测值:385.1。
实施例1:4-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}-1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己醇
向((1S,3R)-3-氨基-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(50mg,0.13mmol)于DCM(2mL)的溶液中,添加4-羟基-4-(5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)环己酮(1.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。搅拌混合物直至完全,分份并用乙酸乙酯萃取水相。经硫酸镁干燥合并的有机层。色谱法获得标题化合物,冻干后为白色粉末。C32H42F3N7O2的MS计算值:(M+H)638;实测值:638.3。
实施例2:4-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯
A.3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
通过取4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(2g,0.01mol)于甲醇(19mL,0.47mol)中,并在0℃下添加氢氧化钾(1.3g,0.024mol)来制备标题化合物。在30分钟内,向混合物中逐滴添加碘(2.8g,0.011mol)于甲醇(21mL,0.52mol)中的溶液,保持内部温度接近0℃。接着使反应温热至室温维持2小时。接着在真空下浓缩反应物,并将残余物溶解于甲苯(20mL)并过滤。通过快速色谱法纯化滤液,得到油状物(1.8g,70%),其具有与Zacuto,Michael J.;Cai,Dongwei.,Tetrahedron Letters,2005,46(3),447-450中描述相同的NMR。1H NMR(CD3OD,400MHz)d 4.06-4.00(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.29(s,3H),3.28(s,3H),3.22-3.10(br m,1H),2.95-2.80(br m,1H),1.91-1.77(m,2H),1.50(s,9H)。
B.3,4,4-三甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备
取3-羟基-4,4-二甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(702mg,0.00269mol)的四氢呋喃(10mL,0.1mol)溶液,在0℃下添加叔丁醇钾(15ML,0.015mol)以制备标题化合物。将反应物搅拌20分钟,接着添加硫酸二甲酯(0.56mL,0.006mol),并将温度升高至室温。搅拌过夜后,将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中。分离有机层,在真空下干燥和浓缩,得到油状物,以此状态供使用(424mg,99%)。C13H25NO5:(M+H)的MS计算值:276;实测值:276.1。
C.3,4,4-三甲氧基哌啶的制备
取3,4,4-三甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(424mg,0.00154mol)的二氯甲烷(10mL,0.2mol)溶液,并添加三氟乙酸(1mL,0.02mol),以制备标题化合物。搅拌反应物3小时。在真空下去除溶剂,并将粗产物用于下一步骤(270mg,99%)。C8H17NO3的MS计算值:(M+H)176;实测值:176.1。
D.3,4,4-三甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯的制备
取3,4,4-三甲氧基哌啶(150mg,0.00086mol)的二氯甲烷(10mL,0.2mol)溶液,并添加氯甲酸乙酯(0.098mL,0.0010mol)和三乙胺(0.24mL,0.0017mol),以制备标题化合物。搅拌反应物过夜,接着用NaHCO3淬灭。通过蒸发有机层获得粗产物,并取用于下一步骤(210mg,99%)。C11H21NO5的MS计算值:(M+H)248;实测值:248.1。
E.3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯的制备
取3,4,4-三甲氧基哌啶-1-羧酸酯(210mg,0.00085mol)的甲醇(5mL,0.1mol)溶液,并添加4M的氯化氢于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液,以制备标题化合物。反应物在室温下搅拌4小时。通过在真空下去除溶剂获得残余物,其以此状态用于下一步骤(170mg,99%)。C9H15NO4的MS计算值:(M+H)202;实测值:202.1。
F.4-{[(1S,4S)-4-异丙基-4-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊-2-烯-1-基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯的制备
取3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(148mg,0.000737mol)的二氯甲烷(3mL,0.04mol)溶液,并添加(1S,4S)-4-异丙基-4-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊-2-烯-1-胺(0.31g,0.00081mol)、三乙胺(0.8mL,0.006mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.312g,0.00147mol),以制备标题化合物。将反应物搅拌过夜。反应用NaOH(20mL)淬灭,并用CH2Cl2萃取3次(3x10mL)。收集有机层,经MgSO4干燥,并在真空下浓缩。粗产物以此状态使用于下一步骤中(410mg,98%)。C28H40F3N5O4的MS计算值:(M+H)568;实测值:568.1。
G.4-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}-1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己醇的制备
取4-{[(1S,4S)-4-异丙基-4-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊-2-烯-1-基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(410mg,0.00072mol)的甲醇(10mL,0.3mol)溶液,并添加氢氧化钯(1∶4,氢氧化钯∶四碳(Tetracarbon),150mg),以制备标题化合物。将反应混合物加压至52 PSI,并振荡4小时。去除溶剂,且产物通过制备型LCMS纯化,得到所需的非对映异构体,冻干后为白色粉末(120mg,29%)。C28H42F3N5O4的MS计算值:(M+H)570;实测值:570.1。
实施例3:4-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯
标题化合物是以类似实施例2的方式,从3,4,4-三甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯(150mg,0.00086mol)开始制备,得到所需的化合物,冻干后为白色粉末(100mg,20%)。C27H40F3N5O4的MS计算值:(M+H)556;实测值:556.1。
实施例4:((1S,3R)-3-(3-氧杂-二环[3.3.1]壬-9-基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
标题化合物是以类似实施例1的方式,在还原性烷基化反应中,使用3-氧杂二环[3.3.1]壬-5-烯-9-酮,接着用于乙酸乙酯中的Pd/C(5%)氢化来制备。C28H34F3N5O3的MS计算值:(M+H)509.3025;实测值:509.2。
实施例5:(1R,3S)-N-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺的制备
标题化合物是以类似实施例1的方式,在还原性烷基化反应中,应用5-氯噻吩-2-甲醛制备。C24H30ClF3N4OS的MS计算值:(M+H)515.1781;实测值:515.185。
实施例6:(1R,3S)-3-异丙基-N-[(1-吡啶-3-基-1H-吡咯-2-基)甲基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲醛制备。C29H35F3N6O的MS计算值:(M+H)541.2824。
实施例7:(1R,3S)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛来制备。C25H35F3N6O的MS计算值:(M+H)493.2824;实测值:493.2997。
实施例8:(1R,3S)-3-异丙基-N-(喹啉-6-基甲基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用喹啉-7-甲醛来制备。C29H34F3N5O的MS计算值:(M+H)526.2715;实测值:526.2792。
实施例9:7-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-甲醛制备。C27H33F3N6O3的MS计算值:(M+H)547.2566;实测值:547.2681。
实施例10:(1R,3S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用2,4-二甲氧基苯甲醛来制备。C28H37F3N4O3的MS计算值:(M+H)535.2818;实测值:535.2701。
实施例11:N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-1-嘧啶-2-基哌啶-3-胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用1-(嘧啶-2-基)哌啶-3-酮来制备。C28H38F3N7O的MS计算值:(M+H)546.309;实测值:546.3195。
实施例12:1-丁-2-炔-1-基-5-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}氮杂环庚-2-酮
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用1-(丁-2-炔基)氮杂环庚-2,5-二酮来制备。C29H40F3N5O2的MS计算值:(M+H)548.3134;实测值:548.3223。
实施例13:N-异丙基-3-(2-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}环戊基)丙酰胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用N-异丙基-3-(2-氧代环戊基)丙酰胺来制备。C30H46F3N5O2的MS计算值:(M+H)566.3604;实测值:566.3769。
实施例14:N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]茚满-2-胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用1H-茚-2(3H)-酮来制备。C28H35F3N4O的MS计算值:(M+H)501.2763;实测值:501.2851。
实施例15:N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]四氢-2H-噻喃-4-胺11-二氧化物
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用四氢-4H-噻喃-4-酮1,1-二氧化物来制备。C24H35F3N4O3S的MS计算值:(M+H)517.2382;实测值:517.2496。
实施例16:(1R,3S)-N-环戊基-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用环戊酮来制备。C24H35F3N4O的MS计算值:(M+H)453.2763;实测值:453.2859。
实施例17:3-(2-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}环戊基)-N-丙基丙酰胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用3-(2-氧代环戊基)-N-丙基丙酰胺来制备。C30H46F3N5O2的MS计算值:(M+H)566.3604;实测值:566.3762。
实施例18:6,8-二氟-N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用6,8-二氟-3,4-二氢萘-2(1H)-酮来制备。C29H35F5N4O的MS计算值:(M+H)551.2731;实测值:551.2922。
实施例19:N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用3,4-二氢萘-2(1H)-酮来制备。C29H37F3N4O的MS计算值:(M+H)515.2919;实测值:515.2982。
实施例20:2,5-脱水-1,3,4-三脱氧-3-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}戊糖醇
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用2-甲基-二氢呋喃-3(2H)-酮来制备。C24H35F3N4O2的MS计算值:(M+H)469.2712;实测值:469.2931。
实施例21:N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-3,5-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用3,5-二甲基-四氢吡喃-4-酮来制备。C26H39F3N4O2的MS计算值:(M+H)497.3025;实测值:497.3311。
实施例22:(1R,3S)-3-异丙基-N-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用4-(1H-吡唑-1-基)丁-2-酮来制备。C26H37F3N6O的MS计算值:(M+H)507.2981;实测值:507.2992。
实施例23:N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]四氢呋喃-3-胺
标题化合物,为非对映异构体的混合物,是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用二氢呋喃-3(2H)-酮。C23H33F3N4O2的MS计算值:(M+H)455.2556;实测值:455.2064。
实施例24:N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-N-甲基四氢呋喃-3-胺
向N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]四氢呋喃-3-胺(160mg)于5mL甲醇的溶液中,添加甲醛(10当量)溶液,接着添加NaCNBH3(3当量)。当反应完成后,去除挥发物,残余物溶于乙酸乙酯中。用NaOH水溶液(2.5N)洗涤乙酸乙酯层。经硫酸镁干燥有机层,过滤和蒸发。通过色谱法纯化残余物,获得标题化合物(126mg)。C24H35F3N4O2的MS计算值:(M+H)469.2712;实测值:469.2817。
实施例25:(1R,3S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用3,4-二甲氧基苯甲醛来制备。C28H37F3N4O3的MS计算值:(M+H)535.2818;实测值:535.2940。
实施例26:(1R,3S)-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用1H-吲哚-5-甲醛来制备。C28H34F3N5O的MS计算值:(M+H)514.2715;实测值:514.2752。
实施例27:4-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)苯酚
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用4-羟基苯甲醛来制备。C26H33F3N4O2的MS计算值:(M+H)491.2556;实测值:491.2601。
实施例28:(1R,3S)-N-(4-氟苄基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用4-氟苯甲醛来制备。C26H32F4N4O的MS计算值:(M+H)493.2512;实测值:493.2605。
实施例29:5-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)-2-甲氧基苯酚
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛。C27H35F3N4O3的MS计算值:(M+H)521.2661;实测值:521.2747。
实施例30:6-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)-2H-14-苯并噁嗪-3(4H)-酮
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醛来制备。C28H34F3N5O3的MS计算值:(M+H)546.2614;实测值:546.2679。
实施例31:(1R,3S)-3-异丙基-N-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺
标题化合物是以类似实施例2的方式,在还原性烷基化反应中,应用3-甲氧基-4-甲基苯甲醛来制备。C28H34F3N5O3的MS计算值:(M+H)519.2869;实测值:519.2986。
实施例32:((1S,3R)-3-(苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例33:((1S,3R)-3-(4-氯苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例34:((1S,3R)-3-(4-甲氧基苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例35:((1S,3R)-3-(4-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例36:((1S,3R)-3-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮
实施例37:((1S,3R)-3-(2-(氯甲基)-3-羟基-2-甲基丙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮
实施例38:((1S,3R)-1-异丙基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮
实施例39:((1S,3R)-1-异丙基-3-(甲基(新戊基)氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例40:N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)苯磺酰胺
实施例41:((1S,3R)-1-异丙基-3-(1-苯基乙基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例42:((1S,3R)-1-异丙基-3-(1-苯基丙基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例43:((1S,3R)-3-(二乙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮
实施例44:((1S,3R)-1-异丙基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例45:((1S,3R)-1-异丙基-3-((3-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)环戊基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例46:((1S,3R)-3-(1,2-二苯基乙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例47:((1S,3R)-1-异丙基-3-(苯乙基氨基)环戊基)(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例48:3-氟-N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)苯磺酰胺
实施例49:3-((1R,3S)-3-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基氨基)-2,2-二甲基丙酸
实施例50:((1S,3R)-1-异丙基-3-(吡啶-3-基甲基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例51:((1S,3R)-3-(3-羟基丙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例52:((1S,3R)-3-(苄基(异丙基)氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例53:N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)苯甲酰胺
实施例54:N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)环己烷甲酰胺
实施例55:N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
实施例56:((1S,3R)-1-异丙基-3-(萘-2-基甲基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例57:((1S,3R)-3-(4-羟基-4-(噻唑-2-基)环己基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例58:((1S,3R)-3-(4-苯氧基苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例59:((1S,3R)-3-(3,4-二甲氧基苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例60:((1S,3R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例61:N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)甲磺酰胺
实施例62:N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
实施例63:((1S,3R)-1-异丙基-3-(新戊基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮
实施例A
CCR2的体外实验
本发明的新颖化合物对拮抗趋化因子受体功能(例如CCR2)的能力可利用适当的筛选(例如高通量筛选实验)来测定。例如,试剂可于细胞外酸化实验、钙离子流量实验、配体结合实验或趋化实验中测试(例如,参见Hesselgesser等人,J Biol.Chem.273(25):15687-15692(1998);WO 00/05265和WO 98/02151)。
在适当的实验中,使用可被分离或重组产生的CCR2蛋白质,其具有哺乳动物CCR2蛋白质的至少一种特性、活性或功能特性。特殊的特性可为结合特性(例如对配体或抑制剂)、信号传导活性(例如哺乳动物G蛋白的活化、细胞浆游离钙离子的浓度[Ca++]i的快速和瞬时增加的引发、细胞反应功能(例如通过趋化作用或白血球释放的炎症介质刺激)等。
在一例示的结合实验中,含有CCR2蛋白质或其变异体的组合物维持在适合结合的条件下。使CCR2受体与待测试的化合物接触,并检测或测量结合。
在一例示性的基于细胞的分析中,所使用的细胞稳定或瞬时转染载体或表达元件(cassette),该表达元件具有编码CCR2受体的核酸序列。细胞维持在适于受体表达的条件下,并在适于发生结合的条件下与试剂接触。结合可使用标准技术检测。例如,结合的程度可相对于适当的对照组来测定。而且,可使用含有受体的细胞部分,例如膜部分,替代整个细胞。
在实验中,结合或复合物形成的检测可直接或间接检测。例如,试剂可利用适当的标记物(例如荧光标记、标记、同位素标记、酶标记等)标记,且结合可通过标记的检测来测定。专一性和/或竞争性结合可通过竞争或置换研究,使用未标记的试剂或配体作为竞争物来评估。
本发明化合物的CCR2拮抗剂活性,可在使用125I-标记的MCP-1作为配体,和由正常人的全血通过密度梯度离心制备的外周血液单核细胞(PBMCs)的受体结合实验中,以特异性结合的50%抑制(IC50值)所需的抑制剂浓度来报导。特异性结合优选地定义为总结合(例如滤纸上的总cpm)减去非特异性的结合。非特异性的结合是定义为在过量未标记的竞争物(例如MCP-1)存在下,仍检测到的cpm量。
实施例B
结合实验
在结合实验中,使用人PBMCs来测试本发明的化合物。例如,将200,000至500,000个细胞与0.1至0.2nM的125I-标记的MCP-1,与或不与未标记的竞争物(10nM的MCP-1)或各种不同浓度的待测试化合物一起培养。125I-标记的MCP-1通过适当的方法制备或自市面上购得(Perkin Elmer,BostonMA)。结合反应是在室温下,在50至250μL的结合缓冲液中进行30分钟,该缓冲液由1M HEPES(pH7.2)和0.1%BSA(胎牛血清白蛋白)组成。通过玻璃纤维滤纸(Perkin Elmer)快速过滤收集膜来终止结合反应,该滤纸预先浸渍在0.3%聚乙烯亚胺或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中。用约600μL的含有0.5M的NaCl或PBS的结合缓冲液冲洗滤纸,之后干燥,并通过在γ计数器(Perkin Elmer)上计数,测定结合的放射性活性的量。
本发明的活性化合物具有小于约3000nM的IC50值。
实施例编号 | CCR2 IC50nM |
1 | 19.8 |
2 | 62.0和391 |
3 | 66.9和362 |
5 | 616 |
7 | 617 |
8 | 476 |
9 | 338 |
10 | 519 |
11 | 420 |
12 | 660 |
13 | 273 |
14 | 74.8 |
15 | 541 |
16 | 227 |
17 | 190 |
18 | 51.7 |
19 | 138 |
20 | 80.6 |
21 | 10.1 |
22 | 504 |
23 | 157 |
24 | 181 |
25 | 500 |
26 | 273 |
27 | 470 |
28 | 389 |
29 | 736 |
30 | 364 |
3 1 | 334 |
实施例C
趋化实验
本发明的化合物拮抗CCR2功能的能力可在白血球趋化实验中,用人类外周血液单核细胞,在改良的Boyden Chamber(Neuro Probe)中测定。在无血清DMEM培养基(In Vitrogen)中的500,000细胞与或不与抑制剂一起培养,且温热至37℃。也预热趋化室(Neuro Probe)。接着将经加热的400μL的10nM的MCP-1添加至所有孔中的底室,除了已添加有DMEM的阴性对照组外。将8微米膜过滤器(Neuro Probe)放置在顶部并关闭室盖。接着将细胞添加至室盖的孔中,其与滤膜下的室孔相通。将整个小室在37℃和5%CO2下培养30分钟。接着吸出细胞,打开室盖,并小心地移除滤膜。用PBS冲洗滤膜的顶部3次并且底部保持未接触。风干滤膜,并利用Wright Geimsa染料(Sigma)染色。滤膜通过显微镜计数。阴性对照孔作为背景,且从所有值中扣掉背景值。拮抗剂效力是通过将迁移至含有拮抗剂的孔的底室的细胞数,与迁移至MCP-1对照孔的底室的细胞数做比较而测定。
本发明的活性化合物的IC50值小于约3000nM。
实施例D
CCR5表达
从正常、未服用药物的捐赠者获得白血球(Biological Specialty,Colmar,PA),且通过密度梯度离心分离外周血液单核细胞(PBMCs)。通过离心冲洗分离单核细胞。冲洗后,将单核细胞以106细胞/毫升的浓度,再悬浮于补充有10%FBS(Hyclone,Logan,UT)和10-20ng/mL的重组人IL-10(R&Dsystems,Minneapolis,MN)的RPMI(Invitrogen,Carlsbad,CA)中,且在相同培养基中,在37℃和5%CO2下培养24-48小时。接着利用PE-共轭的抗人CCR5抗体(PharMingen,San Diego,CA)染色细胞,接着使用FACSCalibur(BDBiosciences,Bedford,MA)进行FACS分析,确定经IL-10处理的单核细胞上的CCR5表达。
实施例E
CCR5结合实验
在96孔MultiScreenTM过滤板(Millipore Systems,Billerica,MA)中,将3x105经IL-10处理的于150μL的RPMI(Invitrogen,Carlsbad,CA)中的单核细胞,与20mM的HEPES(Invitrogen,Carlsbad,CA)和0.3%BSA(Sigma,St Louis,MO),与0.2nM的125I-MIP-1β(Perkin Elmer,Boston,MA)和一系列浓度的本发明化合物,在室温下培养1小时。通过将细胞与0.3μM的MIP-1β(R&D Systems,Minneapolis,MN)培养,测定非特异性结合。结合反应是通过收集真空装置(Millipore Systems,Billerica,MA)上板中的滤膜上的细胞来终止。接着在真空装置上,利用补充有20mM的HEPES(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.3%的BSA(Sigma,St Louis,MO)和0.4M的NaCl的RPMI(Invitrogen,Carlsbad,CA)冲洗滤膜5次,风干并从板中撕下。利用Millipore Punch System(Millipore Systems,Billerica,MA),刺穿对应过滤板中样品孔的滤膜板。通过在γ计数器上计数,测定每一滤膜板上的结合放射性活性的量。特异性结合的定义为总结合减去非特异性结合。利用Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)评估结合数据。根据此实验,活性化合物的结合亲合力约1M或更低。
实施例F
HIV-1入侵实验
通过编码HIV-1的NL4-3病毒株(其已通过囊膜基因的突变和荧光素酶报告基因质粒的引入来改性)的质粒与编码数种HIV-1囊膜基因(其描述于例如Connor等人,Virology,206(1995),935-944)中的一个的质粒的共转染,产生复制缺陷的HIV-1报告基因病毒体。二质粒转染后,通过磷酸钙沉淀,在第3天收集病毒上清液,并测定功能性病毒滴度。这些库存(stocks)接着用于感染已与或未与测试化合物预培养的稳定地表达CD4和趋化因子受体CCR5的U87细胞。感染在37℃下进行2小时,冲洗细胞且用含有化合物的新鲜培养基替换培养基。将细胞培养3天,溶解并进行荧光素酶活性测定。结果以抑制对照组培养物中50%荧光素酶活性所需的化合物浓度来报导。
实施例G
MT-4细胞中HIV-1复制实验
HIV-1的NL4.3(或IIIB)复制的抑制实验可如前述进行(Bridger等人,J.Med.Chem.42:3971-3981(1999);De Clercq等人,Proc.Natl.Acad.Sci.89:5286-5290(1992);De Clercq等人,Antimicrob.Agents Chemother.38:668-674(1994);Bridger等人,J.Med.Chem.38:366-378(1995))。简言之,抗HIV活性和细胞毒性测量是平行进行,且以在各种浓度测试化合物存在下,受HIV感染的MT-4细胞的存活率为基础。使MT-4细胞繁殖5天后,在96孔微量滴盘中,通过基于四唑的量热的溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT)方法,定量存活细胞的数目。结果可定量产生EC50值,其代表保护50%病毒感染细胞对抗病毒细胞病变所需的浓度。
除了已描述于本文中的内容外,本领域普通技术人员将由前述说明明白本发明的各种不同改变。这些改变也落于附带的权利要求书的范围中。本专利申请中引用的每一参考文献,包括专利、专利申请和出版物,是以全文并入本文中以供参考。
Claims (57)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药,所述式I化合物为:
其中:
虚线指任选的键;
V为N、NO或CR5;
X为N、NO或CR2;
Y为N、NO或CR3;
Z为N、NO或CR4;其中V、X、Y和Z中最多一个为NO;
L为C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2、或S(O)2NR9;
RA、RA1、RB和RB1各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基、碳环基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10、或SO2-NR10R12;
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳环基、杂环基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10;
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、杂环基、碳环基、碳环氧基、杂环氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10或SO2-NR10R12;
R7为H或C1-8烷基,
所述C1-8烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述取代基所取代:卤素、C1-10卤代烷基、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd;
或R7为H、C1-8烷基和-SO2C1-6烷基,
所述C1-8烷基未被取代或被1-6个选自下述基团的取代基所取代:羟基、-O-C1-6烷基、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和杂环,其中所述烷基、苯基和杂环未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基,
所述-SO2C1-6烷基未被取代或被1-6个选自下述基团的取代基所取代:羟基、卤素、-O-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、苯基和杂环,其中所述烷基、苯基和杂环未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
或R7为H、C1-6烷基,所述C1-6烷基未被取代或被1-3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基;
R8为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基,其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:氧代基团、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、-C(O)-Ra、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’、和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’;或R8选自未被取代或被1至5个选自下述基团的取代基所取代的C1-10烷基、-SO2C1-10烷基、吡啶基或苯基:羟基、卤素、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、CN、-NR12aR12a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a、-COR11a、-CONR12aR12a、-SO2R14a、杂环、=O(其中氧通过双键连接)、苯氧基和苯基,其中所述烷基、苯基、苯氧基和杂环未被取代或被1至3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-COR11a、-CN、-NR12aR12a、-SO2R14a、-NR12aCOR13a、-NR12aSO2R14a,以及-CONR12aR12a,其中所述烷基和烷氧基任选被1-5个氟原子所取代;或R8为下式的基团:
Y和Z独立地选自:-O-、-NR12b、-S-、-SO-、SO2-、-CR12bR12b-、-NSO2R14b-、-NCOR13b-、-CR12bCOR11b-、-CR12bOCOR13b-、-C-和-CO-;
R8a选自:氢、未被取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的取代基取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-3个氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、羟基、-COR11b、-OCOR13b;或
R7和R8a一起成为C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基,形成5-7元环;
R9a选自:氢、未被取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的取代基取代的C1-6烷基、COR11b、羟基,以及未被取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的取代基取代的-O-C1-6烷基;或
R8a和R9a一起为C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基,形成3-6元环;
R10a选自:氢、羟基、未被取代或被1-6个氟原子所取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6环烷基和未被取代或被1-6个氟原子所取代的-O-C1-3烷基;或
R8a和R10a一起为C2-3烷基,形成5-6元环,其中该烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基;或
R8a和R10a一起为O-C1-2烷基-O-C1-2烷基,形成6-8元环,其中该烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基;或
R8a和R10a一起为-O-C1-2烷基-O-,形成6-7元环,其中该烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、-COR11b、C1-3烷基和C1-3烷氧基;
R11a和R11b独立地选自:羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
R12a和R12b独立地选自:氢、羟基、C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;或R12a和R12b可选自:未被取代或被1-6个独立地选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的取代基所取代的C1-6烷基、氟、未被取代或被1-6个氟原子所取代的-O-C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、羟基、未被取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11b的取代基所取代的-O-C1-6烷基;
R13a和R13b独立地选自:氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或由1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
R14a和R14b独立地选自:羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基,其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未被取代或被1-3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基;
Cy和Cy’独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基,各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述基团的取代基所取代:氧代基团、羟基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd”;
R9为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
R10为H、C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基,其中所述C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基);
R11为H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基,其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3;
R12为H、C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基,其中所述C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基);
Ra、Ra’和Ra”独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rb、Rb’和Rb”独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc和Rd独立地为H、C1-10烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc和Rd与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc’和Rd’独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc’和Rd’与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc”和Rd”独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc”和Rd”与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
m为0、1或2;
n为0或1;
p为0或1;以及
q为0、1、2或3。
2.式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药,所述式I化合物为:
其中:
虚线指任选的键;
V为N、NO或CR5;
X为N、NO或CR2;
Y为N、NO或CR3;
Z为N、NO或CR4;其中V、X、Y和Z中最多一个为NO;
L为C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基、C(O)、C(O)NR9、S(O)、S(O)NR9、S(O)2、或S(O)2NR9;
RA、RA1、RB和RB1各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基、碳环基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10,或SO2-NR10R12;
R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳环基、杂环基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10;
R2、R3、R4、R5和R6各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11、NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、杂环基、碳环基、碳环氧基、杂环氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10或SO2-NR10R12;
R7为H或C1-8烷基,所述烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-10卤代烷基、Cy、CN、NO2、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb和S(O)2NRcRd;
R8为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基,其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’,和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’;
Cy和Cy’独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基,各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”和S(O)2NRc”Rd”;
R9为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
R10为H、C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基,其中所述C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基);
R11为H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基,其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、苯基、苄氧基、苯氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3;
R12为H、C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基,其中所述C1-6烷基、苄基、苯基或C3-6环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、OH、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基);
Ra、Ra’和Ra”独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rb、Rb’和Rb”独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc和Rd独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc和Rd与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc’和Rd’独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc’和Rd’与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
Rc”和Rd”独立地为H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基,其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;或
Rc”和Rd”与其相连的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基;
n为0或1;
p为0或1;以及
q为0、1、2或3。
其中当n为0时,R8不是被取代的四氢吡喃-4-基也不是未被取代的四氢吡喃-4-基。
5.根据权利要求1的化合物,其中V为CR5。
6.根据权利要求1的化合物,其中X为CR2。
7.根据权利要求1的化合物,其中Y为CR3。
8.根据权利要求1的化合物,其中Z为CR4。
9.根据权利要求1的化合物,其中X为CR2;Y为CR3;以及Z为CR4。
10.根据权利要求1的化合物,其中V为CR5,X为CR2;Y为CR3;以及Z为CR4。
11.根据权利要求1的化合物,其中RA、RA1、RB和RB1各自独立为H、OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
12.根据权利要求1的化合物,其中RA、RA1、RB和RB1各自独立为H、OH或C1-6烷氧基。
13.根据权利要求1的化合物,其中RA、RA1、RB和RB1各自独立为H或OH。
14.根据权利要求1的化合物,其中R1为C1-6烷基、C1-6羟烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)或杂环基。
15.根据权利要求1的化合物,其中R1为C1-6烷基。
16.根据权利要求1的化合物,其中R1为丙-2-基。
17.根据权利要求1的化合物,其中R5和R6中的一个不是H。
18.根据权利要求1的化合物,其中R5和R6中的一个是C1-4卤代烷基。
19.根据权利要求1的化合物,其中R6为C1-4卤代烷基。
20.根据权利要求1的化合物,其中R6为CF3。
21.根据权利要求1的化合物,其中R7为H。
22.根据权利要求1的化合物,其中R7为C1-8烷基。
23.根据权利要求1的化合物,其中R8为C1-10烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基,这些基团各自任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
24.根据权利要求1的化合物,其中R8为C1-10烷基,所述烷基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
25.根据权利要求1的化合物,其中R8为芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
26.根据权利要求1的化合物,其中R8为环烷基或杂环烷基,所述环烷基或杂环烷基各自任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
27.根据权利要求1的化合物,其中R8为苯基,所述苯基任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4氰烷基、Cy’、-(C1-4烷基)-Cy’、CN、NO2、-(CH2)q-ORa’、-(CH2)q-SRa’、-(CH2)q-C(O)Rb’、-(CH2)q-C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-C(O)ORa’、-(CH2)q-OC(O)Rb’、-(CH2)q-OC(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)Rb’、-(CH2)q-NRc’C(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-NRc’C(O)ORa’、-(CH2)q-S(O)Rb’、-(CH2)q-S(O)NRc’Rd’、-(CH2)q-S(O)2Rb’、-(CH2)q-NRc’S(O)2Rb’和-(CH2)q-S(O)2NRc’Rd’。
28.根据权利要求1的化合物,其中n为0和R8为C1-8烷基,所述烷基被1、2或3个独立地选自下述基团的取代基所取代:OH、卤素和-(CH2)q-C(O)Rb’。
29.根据权利要求1的化合物,其中n为1,L为C1-4亚烷基,和R8为芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基各自任选被1、2或3个选自下述基团的取代基所取代:卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、ORa’和-(CH2)q-C(O)Rb’。
30.根据权利要求1的化合物,其中L为C1-4亚烷基。
31.根据权利要求1的化合物,其中L为亚甲基。
32.根据权利要求1的化合物,其中L为C(O)或S(O)2。
33.根据权利要求1的化合物,其中n为0。
34.根据权利要求1的化合物,其中n为1。
39.根据权利要求1的化合物,其选自下述的化合物:
4-{[(1R3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}-1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己醇;
4-{[(1R3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯;
4-{[(1R3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-羧酸甲酯;
((1S,3R)-3-(3-氧杂-二环[3.3.1]壬-9-基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
(1R,3S)-N-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
(1R,3S)-3-异丙基-N-[(1-吡啶-3-基-1H-吡咯-2-基)甲基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
(1R,3S)-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
(1R,3S)-3-异丙基-N-(喹啉-6-基甲基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
7-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮;
(1R,3S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-1-嘧啶-2-基哌啶-3-胺;
1-丁-2-炔-1-基-5-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}氮杂环庚-2-酮;
N-异丙基-3-(2-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}环戊基)丙酰胺;
N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]茚满-2-胺;
N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]四氢-2H-噻喃-4-胺11-二氧化物;
(1R,3S)-N-环戊基-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
3-(2-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}环戊基)-N-丙基丙酰胺;
6,8-二氟-N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-1,2,3,4-四氢萘-2-胺;
N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-1,2,3,4-四氢萘-2-胺;
2,5-脱水-1,3,4-三脱氧-3-{[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}戊糖醇;
N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-3,5-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺;
(1R,3S)-3-异丙基-N-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]四氢呋喃-3-胺;
N-[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]-N-甲基四氢呋喃-3-胺;
(1R,3S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
(1R,3S)-N-(1H-吲哚-5-基甲基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
4-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)苯酚;
(1R,3S)-N-(4-氟苄基)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
5-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)-2-甲氧基苯酚;
6-({[(1R,3S)-3-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊基]氨基}甲基)-2H-14-苯并噁嗪-3(4H)-酮;
(1R,3S)-3-异丙基-N-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)环戊胺;
((1S,3R)-3-(苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(4-氯苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(4-甲氧基苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(4-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(2-(氯甲基)-3-羟基-2-甲基丙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮;
((1S,3R)-1-异丙基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮;
((1S,3R)-1-异丙基-3-(甲基(新戊基)氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)苯磺酰胺;
((1S,3R)-1-异丙基-3-(1-苯基乙基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-1-异丙基-3-(1-苯基丙基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(二乙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮;
((1S,3R)-1-异丙基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-1-异丙基-3-((3-甲氧基-四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)环戊基)(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(1,2-二苯基乙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-1-异丙基-3-(苯乙基氨基)环戊基)(4-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮;
3-氟-N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)苯磺酰胺;
3-((1R,3S)-3-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基氨基)-2,2-二甲基丙酸;
((1S,3R)-1-异丙基-3-(吡啶-3-基甲基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(3-羟基丙基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(苄基(异丙基)氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)苯甲酰胺;
N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)环己烷甲酰胺;
N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺;
((1S,3R)-1-异丙基-3-(萘-2-基甲基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(4-羟基-4-(噻唑-2-基)环己基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(4-苯氧基苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(3,4-二甲氧基苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
((1S,3R)-3-(3,5-双(三氟甲基)苄基氨基)-1-异丙基环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮;
N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)甲磺酰胺;
N-((1R,3S)-3-异丙基-3-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-4-羰基)环戊基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺;或
((1S,3R)-1-异丙基-3-(新戊基氨基)环戊基)(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮。
40.组合物,包含权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
41.调控趋化因子受体的活性的方法,包括使所述趋化因子受体与根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐接触。
42.根据权利要求41的方法,其中所述趋化因子受体为CCR2或CCR5。
43.根据权利要求41的方法,其中所述调控为抑制。
44.治疗患者中与趋化因子受体的表达或活性有关的疾病的方法,包含对所述患者给药治疗上有效量的权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求44的方法,其中所述趋化因子受体为CCR2或CCR5。
46.根据权利要求44的方法,其中所述疾病为炎性疾病。
47.根据权利要求46的方法,其还包括给药抗炎剂。
48.根据权利要求47的方法,其中所述抗炎剂为抗体。
49.根据权利要求44的方法,其中所述疾病为免疫失调。
50.根据权利要求44的方法,其中所述疾病为类风湿性关节炎、动脉粥状硬化症、狼疮、多发性硬化症、疼痛、神经性疼痛、移殖排斥、糖尿病或肥胖症。
51.根据权利要求44的方法,其中所述疾病为癌症。
52.根据权利要求51的方法,其中所述癌症为与巨噬细胞相关的肿瘤。
53.根据权利要求51的方法,其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌或多发性骨髓瘤。
54.根据权利要求44的方法,其中所述疾病或病症为病毒感染。
55.根据权利要求54的方法,其中该病毒感染为HIV感染。
56.治疗患者的HIV感染的方法,包括对该患者给药治疗上有效量的权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求56的方法,进一步包括同时或顺序给药至少一种抗病毒剂。
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Cited By (2)
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CN106986878A (zh) * | 2017-03-31 | 2017-07-28 | 牡丹江医学院 | 一种预防和治疗荨麻疹的药物及其制备方法 |
CN111788191A (zh) * | 2017-12-15 | 2020-10-16 | 英夕亚生物科技股份公司 | 用于治疗癌症的1-(哌啶基羰基甲基)-2-氧代哌嗪衍生物 |
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CN106986878A (zh) * | 2017-03-31 | 2017-07-28 | 牡丹江医学院 | 一种预防和治疗荨麻疹的药物及其制备方法 |
CN111788191A (zh) * | 2017-12-15 | 2020-10-16 | 英夕亚生物科技股份公司 | 用于治疗癌症的1-(哌啶基羰基甲基)-2-氧代哌嗪衍生物 |
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