CN101431963A - 用于动脉瘤闭塞的自膨胀血管内装置 - Google Patents
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Abstract
本发明的用于动脉瘤闭塞的自膨胀血管内装置包括可变形记忆框架，该框架上至少部分节段覆盖物由基质植入物材料组成。该装置可以被折叠和/或拉伸以采取缩窄的轮廓，用于加载在共轴递送器具上，并且在进入动脉瘤后从器具释放时在原位膨胀成其原始形状。本发明治疗动脉瘤的方法包括步骤：(a)提供插入递送器具腔的自膨胀血管内装置，所述的递送器具包括近端和远端，并且远端具有远端尖端；(b)促使递送器具的远端尖端插入具有内部囊的动脉瘤的开口；(c)促使所述装置通过所述的腔进入开口；和(d)抽出递送器具，由此使所述的装置膨胀入囊并且覆盖动脉瘤开口。
Description
相关申请
本申请结合参照了2004年11月26日提交的美国专利申请顺序号US10/998,357的完整说明书，其标题为“Aneurysm TreatmentDevices and Methods”。还结合参照了2004年7月29日公布的国际专利申请号WO 2004/062531和2004年9月16日公布的WO2004/078023的完整说明书，并且将其附加在附件1和2。
背景技术
目前为通过导入医疗器具，诸如线圈填充动脉瘤腔或囊而设计的治疗动脉瘤的方法通常需要展开多个线圈以便封闭动脉瘤并且经历与器具压紧相关的问题，诸如动脉瘤再穿通。
对治疗动脉瘤的方法存在需求，该方法可提供对动脉瘤颈的封闭，它允许组织再生，从而导致持久性的修复，并且其中该封闭不经历再穿通和作为结果的动脉瘤再度出现。
发明概述
本发明提供了用于动脉瘤修复的装置，它包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质。
本发明的实施方案提供了用于治疗动脉瘤的系统和方法。本发明系统的一个实施方案包括用于动脉瘤修复的装置，它具有自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质和的递送器具。本发明治疗动脉瘤的方法的一个实施方案包括下列步骤：(a)提供插入递送器具腔的用于动脉瘤修复的装置，它包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质，所述的递送器具具有近端和远端，所述的远端具有远端尖端；(b)促使递送器具的远端尖端插入具有内部囊的动脉瘤的开口；(c)促使所述装置通过所述的腔进入开口；和(d)抽出递送器具，由此使所述的装置膨胀入囊并且覆盖动脉瘤开口。
在一个实施方案中，所述的方法包括下列步骤：估计动脉瘤的大小以便提供或选择对待治疗的动脉瘤最佳适合的本发明用于动脉瘤修复的装置。估计动脉瘤的大小包括：评估动脉瘤囊的大小和/或动脉瘤开口的大小以便确定适当的大小和保持元件或多个保持元件的结构；和所用动脉瘤修复装置的框架的大小和几何形状。
所述装置结构的适当大小为在完全膨胀时在每种尺寸上适当小于动脉瘤囊的相当尺寸的大小，且由此贴近动脉瘤囊。因为动脉瘤颈一般小于动脉瘤囊的直径，所以所述装置的框架可被固定并且抵抗来自动脉瘤的排斥力。
此外，可以测定所述的颈或开口的大小以便有助于选择适当大小的弹性基质，从而覆盖或阻塞动脉瘤开口。在一个具体的实施方案中，所述装置的弹性基质基本上可封闭动脉瘤开口。在另一个实施方案中，所述装置的弹性基质完全封闭动脉瘤开口。
本发明在其方面的另一个实施方案中提供了用于动脉瘤修复的装置，其中该装置包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质，其中该装置呈放射状和/或环状贴合于动脉瘤，由此有利于封闭动脉瘤。
本发明在其方面之一的另一个实施方案中进一步提供了使用一种装置治疗具有动脉瘤壁的动脉瘤的方法，所述的装置包括具有近端圆柱形部分和远端部分的主体，其中该装置包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质。该方法包括下列步骤：(a)提供插入递送器具腔的装置；(b)促使所述递送器具的远端尖端进入动脉瘤；(c)促使所述装置从递送器具到达动脉瘤；(d)使所述装置在动脉瘤中定位；和(e)允许该框架膨胀成完全膨胀的形状或膨胀至限于动脉瘤壁。
本发明在其方面之一的另一个实施方案中还提供了用于固定定向于动脉瘤修复的医疗植入物的装置，其中该装置包括：与植入物结合并且适合于定位在血管组织中的动脉瘤内的保持元件，该保持元件包括使所述植入物保留在动脉瘤中的可膨胀放射状部件。
附图简述
下面的附图描绘了本发明的实施方案并且指定仅用于例证目的。该图并不指定解释为限定请求保护的本发明范围。
图1(A)：球形记忆框架(1)，它排列为在每端上与螺帽连接的轮辐并且具有与作为外部护套的框架连接的基质植入物材料的薄层。
图2(B)：如(A)中的球形记忆框架(2)或仅具有由基质植入物材料的球形节段(4)组成的部分覆盖物的金属线圈(3)。
图3(C)：在本发明实施方案中的具有基质植入物材料的椭圆形补片(5)的复杂记忆形状自膨胀球形框架。不透射线标记物(6)与用于在递送和展开过程中检测的臂连接。
图4：具有递送导丝(1)和提供对内套支持的外套(5)的共轴递送系统，它具有带有导螺杆(2)的软尖端截面。具有放射形状记忆特性的镍钛记忆合金臂的框架(10)。近端镍钛记忆合金螺帽/线圈拧紧到导螺杆(4)上，并且远端镍钛记忆合金螺帽/线圈拧紧到导螺杆(3)。基质植入物材料(6)与镍钛记忆合金记忆线圈(8)连接并且折叠和/或拉伸以便递送。
图5：递送后的共轴递送系统：具有放射形状记忆特性的框架的可拉伸镍钛记忆合金臂(10)。内部递送套的导螺杆截面(7)。镍钛记忆合金记忆线圈(8)在递送过程中可拉伸并且在分离后松弛。内部递送套的近端截面(9)。
图6：在递送和从共轴递送系统中释放的可膨胀球形记忆框架。镍钛记忆合金形状记忆框架臂(10)按照其保持的形状记忆特性呈放射状膨胀。
发明详述
本发明的自膨胀装置可以由任意生理相容性基质构成，所述的生理相容性基质与递送入动脉瘤腔的自膨胀框架结合。所述的基质可以为任意的生理相容性基质，诸如，例如，但不限于描述在2004年11月26日提交的美国顺序号US10/998,357中所述的Biomerix基质。所述的自膨胀框架可以由任意的自膨胀材料框架，诸如由例如镍钛记忆合金金属丝构成的金属框架。
可以通过本领域技术人员众所周知的任意合适的方法使所述的生理相容性基质与本发明自膨胀装置的自膨胀框架结合。例如，可以使用生物相容性缝合材料将所述的基质与所述框架缝合。可选择地，所述的基质可以与所述的框架粘合。在另一个实施方案中，所述的基质可以与所述的框架热结合，其中所述的框架预涂敷了适当的热活化聚合物或粘合剂。
可以构成本发明的自膨胀装置以适合于不同的形状和大小，从而适应一定范围的动脉瘤大小和形状，其目的在于实现与动脉瘤壁的适当贴合。通过阻塞动脉瘤的孔或颈，所述的自膨胀装置可以封闭动脉瘤腔且由此使其与脉管系统隔离。
还可以将检测所必需大小的铂体掺入自膨胀框架内或在其上以便提供易于接下来的装置展开的射线不透性并且有助于在靶动脉瘤内精确就位。
在一个具体的方面中，本发明的动脉瘤修复装置包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质。在一个实施方案中，所述的弹性基质为适合于组织再生的基质。回弹可压缩弹性基质可以为生物耐久性的。可选择地，回弹可压缩弹性基质可以为可吸收性的。在一个具体的实施方案中，配置网状弹性基质以便允许细胞向内生长并且增生入弹性基质。在本发明弹性基质的另一个具体实例中，所述的弹性基质为疏水性的。
在另一个具体的实施方案中，所述弹性基质包括弹性体聚合物，其选自聚碳酸酯聚氨酯类，聚酯聚氨酯类，聚醚聚氨酯类，聚硅氧烷聚氨酯类，具有混合的软链节的聚氨酯类，聚碳酸酯类，聚酯类，聚醚类，聚硅氧烷类，聚氨酯类。可选择地，所述的弹性基质可以包括上述聚合物的两种或多种的混合物。
在另一个实施方案中，弹性基质为网状的并且以内部多孔的方式被涂敷了促进细胞向内生长和增生的涂敷材料。在上述实施方案的一个实例中，所述的涂敷材料包括涂层，它可以为生物可降解材料的发泡涂层，所述的生物可降解材料诸如，例如胶原蛋白，纤连蛋白，弹性蛋白，透明质酸或上述生物可降解材料中任意种的混合物。
在一个具体的实施方案中，本发明自膨胀动脉瘤封闭装置可以单独作为单一器具使用以便封闭动脉瘤颈，或与栓子器具联用，诸如，例如，基质植入物，诸如描述在2004年11月26日提交的美国顺序号US10/998,357中所述的Biomerix基质和/或一种或多种通常的填充动脉瘤腔的栓子线圈。当与其它栓子器具联用时，可以首先使本发明的自膨胀装置展开以便封闭动脉瘤颈，随后递送栓子器具或多个栓子器具以便填充内部动脉瘤囊，且由此稳定动脉瘤的修复。可以通过用于递送动脉瘤封闭装置的相同显微导管递送一个或多个栓子器具。可以通过相同显微导管递送栓子器具，所述的显微导管经过与基本上封闭动脉瘤颈上的开口的本发明装置基质连接的螺帽(下述)的带螺纹的开口。
一个或多个线圈或基质植入物插入封闭的动脉瘤腔提供了支持动脉瘤囊内部连续组织生长的支架的优点。本发明的自膨胀装置还可以因膨胀至限于动脉瘤壁和延伸超过动脉瘤囊内部的动脉瘤颈而用作“颈保护”器具，从而防止任何填充物(诸如线圈和/或基质等)不希望地迁出动脉瘤颈外部，进入它所连接的动脉。
由于不希望受任何特定理论约束，所以认为用本发明的装置闭塞或封闭动脉瘤首先作为‘补片’出现，它由作为机械屏障起作用的膨胀装置的回弹可压缩弹性网状基质形成，所述的机械屏障减少血液从上一级血管流入或和流出动脉瘤囊。网状基质作为血栓形成补片起作用并且流动淤塞引起特征在于血小板-血纤蛋白凝块形成的血栓形成反应。该阶段后发生凝块的组织化，且最终在愈合反应的最后阶段凝块再吸收和再溶解入脉管组织。在一个具体的实施方案中，用于动脉瘤修复的本发明装置包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质，其中该装置呈放射状和/或环状贴合于动脉瘤壁，由此有利于封闭动脉瘤。
本发明的自膨胀装置能够通过将生理相容性基质补片递送通过动脉瘤颈允许进行上一级动脉的总体重建，由此提供促进内皮生长的组织支架。封闭动脉瘤开口或颈导致持久性的动脉瘤闭塞并且消除动脉瘤囊再穿通的风险。这种手段还通过展开单一适当大小的基质帽提供了一次性修复或“单击闭塞”的优点，所述的基质帽由自膨胀框架保持就位以便封闭动脉瘤开口。照此，本发明的自膨胀动脉瘤封闭装置具有明显减少手术室时间和器具使用的潜能，从而产生显著的经济优势。
本发明在一个具体的实施方案中提供了用于固定定向于动脉瘤修复的医疗植入物的自膨胀装置，其中该装置包括：与植入物结合并且适合于定位在血管组织中的动脉瘤内的保持元件，并且其中该保持元件包括使所述植入物保留在动脉瘤中的可膨胀放射状部件。在一个具体的方面中，所述的保持元件可抵抗排斥力。在一个实例中，所述自膨胀装置的保持元件对植入物而言为整体。在另一个实例中，所述的放射状部件包括两个或多个至少部分放射状的元件。
本发明在另一个具体的实施方案中提供了用于治疗缺陷的植入物，所述的缺陷诸如血管组织内的动脉瘤，该植入物包括具有适合施用于该缺陷并且在施用于该缺陷时生物整合入血管组织的组成和结构。施用于血管组织内的缺陷可以为插入该缺陷。在一个具体的方面中，所述的结构包括支架，它可以为网状结构。在一个实例中，所述的网状结构为回弹可压缩的。在一个实例中，所述的回弹可压缩网状结构可以包括弹性材料。该弹性材料可以为生物耐久性材料，诸如，例如，微孔性ePTFE(可膨胀的聚四氟乙烯)。可选择地，所述的弹性材料可以为生物可吸收性材料。用作本发明装置的弹性基质材料的生物可吸收性材料可以为任意的生物可吸收性材料，诸如，例如，但不限于聚乙醇酸-聚乳酸(PGA/PLA)共聚物。其它合适的生物可吸收性材料可以为具有不同生物再吸收速率的固体，凝胶或吸水的水凝胶。
在本发明植入物的另一个具体实例中，所述的植入物包括自膨胀元件，它在插入缺陷时具有适合于所述缺陷的大小和尺寸。换句话说，该保持元件膨胀至适合动脉瘤囊壁且由此至少部分可抵抗来自所述缺陷的排斥力。在一个实施方案中，所述的保持元件具有放射状部件。在一个具体的实施方案中，本发明植入物的结构包括促使血管组织细胞向内生长的空隙和/或孔的互连网状结构。
图1表示球形记忆镍钛记忆合金结构(1)，它具有用外科缝线与所述框架结合的植入物材料薄层作为外套，以便产生精巧的自膨胀空心结构。带套的镍钛记忆合金球体可以折叠或拉伸并且装载入柔性管，从而能够通过导管或超过导丝递送。一旦递送至靶向部位，诸如动脉瘤或血管，球形结构就会再膨胀并且使用受控递送系统分离。
图2例证了使用相同可膨胀结构的植入物，它具有结合的基质植入物材料的球形节段(4)，以便提供用于递送的尽量缩小的特性。使用空镍钛记忆合金的金属丝臂(2)或铂线圈(3)构建自膨胀球形框架。还可以加入铂标记物以便在递送和展开过程中提供植入物结构的射线不透性。镍钛记忆合金臂还可以由不同标准规格的金属丝构成以便提供不同的放射状膨胀力。
图3表示另一种设计变化形式，其中复杂记忆形状自膨胀球形结构具有基质材料的椭圆形植入物补片。复杂记忆形状可以用于提供补片尤其是在具有不同大小和形状的动脉瘤中的最佳稳定性。与臂结合的铂标记物还可以在递送和展开过程中提供射线不透性。可以选择基质材料的椭圆形节段以便适合和覆盖个体患者呈现的不同动脉瘤颈的解剖结构。
可以使用受控分离系统将本发明的自膨胀装置递送至动脉瘤部位。在本发明实施方案的一个方面中，受控递送和分离系统可以为共轴递送和分离系统。
用于动脉瘤修复的本发明装置包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质，该装置可以在导丝或内套(可以隐藏导丝)上折叠和/或拉伸，以便达到足以预加载入第二套，即用作递送导管的外套的横截面的狭窄。
生理相容性回弹可压缩弹性网状基质可以具有任意厚度，它保持折叠和/或拉伸成塌陷形式的足够柔韧性以便加载在递送显微导管的导丝或内套上，赋予塌陷的装置具有拧紧通过与动脉瘤部位连接的脉管系统的足够狭窄特性。在一个实施方案中，生理相容性回弹可压缩弹性网状基质的厚度在完全松弛和膨胀时约为100μm-约1000μm(1mm)。在另一个实施方案中，基质在完全松弛和膨胀时约为200μm-约800μm厚。可选择地，在另一个实施方案中，基质在完全松弛和膨胀时约为400μm-约600μm(1mm)厚。
可以选择生理相容性回弹可压缩弹性网状基质的多孔性以便允许细胞向内生长。可以优化基质孔的平均主要尺寸以便促使细胞向内生长。在一个实施方案中，所述的孔具有的平均主要尺寸在约50μm-约300μm。在另一个实施方案中，所述的孔具有约100μm-约250
μm的平均主要尺寸。在另一个实施方案中，所述的孔具有约150μm-约200μm的平均主要尺寸。
在一个具体的实施方案中，递送显微导管的大小在约0.018英寸-约0.040英寸的外径(OD)。例如，递送显微导管的OD可以在2French(即0.026英寸/0.67mm)或3French(即0.039英寸/1.0mm)。在另一个具体的实施方案中，递送显微导管的内径在约0.014英寸-约0.021英寸)。
可以将本发明的自膨胀装置设计成适合于各种大小和形状或几何结构。本发明的自膨胀动脉瘤修复装置在完全膨胀时采取金属丝形状记忆或所述装置结构的其它形状记忆组成的预定大小和形状。在一个实施方案中，所述装置在完全膨胀时可以为约2mm-约20mm的任意大小，并且可以为适合于符合动脉瘤囊的任意形状。例如，但不限于完全膨胀的装置可以为球形，椭圆形或圆锥形。
在一个具体的实施方案中，本发明的自膨胀装置在其塌陷形式时，即在适合于递送显微导管内的折叠和/或拉伸时，具有约2French(即0.026英寸/0.67mm)-约5French(即0.065英寸/1.7mm)的OD。在一个实施方案中，塌陷的装置甚至在载入显微导管时也维持高度灵活性，以便易于操纵递送器具通过脉管系统。塌陷的装置可以被载入内套并且携带塌陷装置的内套本身可以被载入递送导管的外套。用于递送本发明的自膨胀装置的合适的外套可以具有约3French-约6French或约6French-约7French的OD。为修复特定动脉瘤选择的本发明自膨胀装置的具体形状和尺寸取决于动脉瘤的大小，它易于由从业医生通过标准试验和使用不透射线染料的测量值确定，以便填充动脉瘤和有助于评价其形状和尺寸。动脉瘤的最大尺寸一般在约2mm-约20mm；小动脉瘤可以在约2mm-约4mm；中等大小的动脉瘤的最大尺寸一般在约5mm-约9mm；且最大动脉瘤的最大尺寸在约10mm-约20mm；不过，也并非不了解甚至较大的动脉瘤。已经证实这类“巨大”动脉瘤需要达5m的线圈填充。
在本发明的一个具体的实施方案中，为修复特定动脉瘤选择的本发明自膨胀装置的大小适当小于动脉瘤的大小。选择适当小于动脉瘤最长尺寸的自膨胀装置的最长尺寸，并且选择该装置的形状以便最接近地匹配动脉瘤的形状。
在本发明的一个实施方案中，本发明的自膨胀装置可以在约2mm-约20mm的最长尺寸。在另一个实施方案中，本发明的自膨胀装置可以在约4mm-约15mm的最长尺寸。在另一个实施方案中，本发明的自膨胀装置可以在约5mm-约10mm的最长尺寸。可选择地，本发明的自膨胀装置可以在约6mm-约8mm的最长尺寸。据估计80％的动脉瘤在约3mm-约10mm的最长尺寸。
优选构建能够具有导引通过扭曲的神经-脉管系统的最佳柔韧性的递送器具。在一个实施方案中，使用从近端(由从业医生操纵的端)到将本发明自膨胀装置递送入动脉瘤腔的远端递减直径的导丝实现这一目的。
本发明还提供了治疗动脉瘤的系统，该系统包括由与递送入动脉瘤腔的自膨胀框架结合的生理相容性基质构成的自膨胀装置和递送器具。该递送器具可以为任何适当的递送器具，诸如，例如，导管或内窥镜引导导管，其中内窥镜辅助引导导管到达本发明自膨胀装置展开部位以便进行动脉瘤修复。
图4示出了本发明具体的共轴递送系统，它由轴向递送金属丝(1)和用于支持内套(9)的外部递送套(5)构成，所述的内套具有位于熔合导螺杆截面(7)远端的软尖端截面(2)。这种软尖端截面(2)可按照使显微导管定位的标准技术驱动所述系统在导丝上进入动脉瘤或其它靶向的脉管系统。导螺杆(7)用于递送和分离具有镍钛记忆合金记忆线圈(8)的植入物。使泡沫基质(6)通过记忆臂(10)与带螺纹的螺帽(3)和(4)连接为记忆线圈上的套。螺帽(3)和(4)和记忆线圈(8)从同一镍钛记忆合金金属丝线逐级缠绕为单一线圈。螺帽(3)和(4)具有调整至啮合递送导螺杆(7)的较小直径和间距。中等-线圈(8)具有较大的内径以便在递送过程中拉伸时在导螺杆上滑动或在分离过程中压缩。在本实例中，将具有放射状记忆特性的2-8个臂(10)与螺帽(3)和(4)焊接以便在与递送器具分离过程中和放置入动脉瘤腔时提供植入物自膨胀成所需球形或椭圆形状并且密封贴合动脉瘤囊壁的自膨胀臂的能力。
首先使导螺杆(7)拧紧到近端螺帽(4)上，并一直向上到导螺杆近端，同时拉伸植入物记忆线圈并且使臂进入直线位置并且衔接远端螺丝，直到导螺杆远端尖端与远端螺帽3以螺丝拧紧。按照这种方式，植入物被锁定在拉伸位置上并且可以套在外部递送套(5)上以便蛇形通过脉管系统而使植入物定位于动脉瘤中并且释放入动脉瘤囊。该系统特别的优点在于线圈构造的灵活性以便提供良好的柔韧性并且能够通过扭曲血管系统追踪。
图5和6表示与递送器具分离的植入物。外部递送套(5)仍然保持，而将转矩施加于内套(9)。传送转矩以便向近端推进导螺杆(7)并且记忆线圈开始压缩成其保持的记忆形状。来自臂(10)的压力使植入物膨胀成所需球形。可以将植入物的位置调整至最佳位置并且通过松解和从螺帽(3)且然后从螺帽(4)中释放使其分离。分离在导螺杆(7)远端尖端从近端螺帽(4)上拧松时发生。随后可以将内套(2)的腔内的远端尖端拉入外套(5)并且可以抽出递送器具。
本发明提供了在植入物分离过程中高水平的控制。在最初放置植入物并非最佳的情况中，可以通过反向过程将部分膨胀的植入物抽回入递送器具，所述的反向过程即通过将转矩以与最初递送尝试过程中转矩的反方向施加并且使臂塌陷，重新将远端螺帽拧紧到导螺杆远端尖端上并且将植入物抽回入递送器具。例如，如果远端螺帽未拧紧并且从导螺杆远端尖端中释放并且植入物部分膨胀，但未精确就位或已经从最初的递送部位迁移入上一级动脉，那么这类植入物的非最佳放置可能发生。抽出放置不当的装置能够进行随后的再展开且甚至能够进行多次尝试以便精确定位并且使封闭动脉瘤的装置适合于难以到达的动脉瘤的理想位置。本发明进一步提供了治疗动脉瘤的方法，其中该方法包括下列步骤：(a)提供由与递送入动脉瘤腔的自膨胀框架结合的生理相容性基质构成的自膨胀装置，该装置被插入递送器具腔，该递送器具包括近端和远端，所述的远端具有远端尖端；(b)促使递送器具的远端尖端进入具有内部囊的动脉瘤的开口；(c)促使所述装置通过所述的腔进入开口；和(d)抽出递送器具，由此使所述的装置膨胀入囊并且覆盖动脉瘤开口。
在一个具体的实施方案中，本发明的递送器具为导管。在一个具体的方面中，用于动脉瘤修复的装置包括不透射线的框架或一种或多种不透射线标记物或不透射线的保持元件，并且可以通过在荧光镜下显影辅助通过导管展开装置。
本发明还提供了使用一种装置治疗具有动脉瘤壁的动脉瘤的方法，所述的装置包括具有近端圆柱状部分和远端部分的主体，其中该装置包括自膨胀框架和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质。该方法包括下列步骤：(a)提供插入递送器具腔的装置；(b)促使递送器具的远端尖端插入动脉瘤；(c)促使所述装置从递送器具到达动脉瘤；(d)使所述装置在动脉瘤内定位；和(e)允许所述框架膨胀成完全膨胀的形状或膨胀至限于动脉瘤壁。
附件1
网状弹性体基质、它们的制造和在可植入器具中的用途
本申请要求2003年1月3日提交的U.S.临时申请60/437,955，2003年5月15日提交的U.S.临时申请60/471,520，和2003年10月23日提交的国际申请PCT/US03/33750的权益，每个申请的公开内容在此全文引入作为参考。
发明领域
本发明涉及网状弹性体基质、它们的制造和包括用于可植入器具用途的用途，为了治疗、营养或其它有用的目的，该器具进入或用于患者如人类和其它动物的局部治疗。为了这些和其它目的，本发明产品可以单独使用或可以加载一种或多种可递送物质。
发明背景
尽管拟在促进体内组织侵入的多孔可植入产品是已知的，但是没有已知的可植入器具被专门设计过或可用于如下特定目的：对于递送器具如导管、内窥镜或注射器，被压缩递送到生物部位，能够膨胀以占据和保留在生物部位中，和具有特定的孔径以便它可以与该部位组织一起向内生长以用于有用的治疗目的。
许多多孔的回弹可压缩材料由聚氨酯泡沫塑料生产，该泡沫塑料由聚合工艺期间的发泡形成。由于产生可产生不利生物反应的不需要材料，例如致癌物、细胞毒素等，通常这样的已知方法从生物耐久性的观点来看是没有吸引力的。
许多具有不同生物耐久程度的聚合物是已知的，但市售材料缺乏提供下述可植入器具所需要的机械性能，该器具可以被压缩用于递送器具递送并且可以在希望的生物部位原位回弹膨胀，或缺乏足够的孔隙率以诱导适当的细胞向内生长和增生。以下进一步描述本领域的一些建议。
Greene，Jr.等人在U.S.专利6,165,193(＂Greene＂)中公开了由可压缩泡沫水凝胶形成的血管植入物，该植入物具有压缩构型，从该压缩构型它可以膨胀成基本符合要被栓塞的血管畸形的形状和大小的构型。如果Greene水凝胶要被压缩而用于导管、内窥镜或注射器递送，则其缺乏使它能够恢复其大小和形状的机械性能。
Brady等人在U.S.专利6,177,522(＂Brady′522＂)中公开了可植入多孔聚碳酸酯聚氨酯产品，该产品包括公开为碳酸烷基酯无规共聚物的聚碳酸酯。当脲存在时Brady′522′的交联聚合物，包括脲和双缩脲基团，而当氨基甲酸酯存在时，其包括氨基甲酸酯和脲基甲酸酯基团。
Brady等人在U.S.专利申请公开2002/0072550A1(＂Brady′550＂)中公开了由聚醚或聚碳酸酯线性长链二醇形成的可植入多孔聚氨酯产品。Brady′550并没有广泛地公开具有异氰脲酸酯键并且空隙含量超过85％的生物稳定的多孔聚醚或聚碳酸酯聚氨酯植入物。Brady′550的二醇公开为没有叔碳键。另外，Brady′550′的二异氰酸酯公开为含有小于3％2，4′-二苯甲烷二异氰酸酯的4，4′-二苯甲烷二异氰酸酯。此外，Brady′550的最终发泡聚氨酯产品包含异氰脲酸酯键并且不是网状的。
Brady等人在U.S.专利申请公开2002/0142413 A1(＂Brady′413＂)中公开了用于细胞、组织或器官生长或再造的组织工程支架，该支架包括溶剂萃取或精制的网状聚氨酯，如聚醚或聚碳酸酯，具有高空隙含量和表面积。某些实施方案在聚合期间采用发泡剂用于产生空隙。最小数量的细胞窗开启由手压机或由压碎进行并且溶剂萃取用于除去获得的残余物。因此，Brady′413没有公开回弹可压缩的网状产品或其制备方法。
Gilson等人在U.S.专利6,245,090 B1(＂Gilson＂)中公开了含有具有良好滞后性能多孔外表面的开孔泡沫塑料经导管闭合植入物，即该植入物当用于连续膨胀和收缩的血管时，能够比血管更快地膨胀和收缩。另外，Gilson′的开孔泡沫不是网状的。
Pinchuk在U.S.专利5,133,742和5,229,431(分别地为＂Pinchuk′742＂和＂Pinchuk′431＂)中公开了用于医疗假体、植入物、屋面隔绝物等的耐破裂聚氨酯。该聚合物是基本完全缺乏醚键的聚碳酸酯聚氨酯聚合物。
Szycher等人在U.S.专利5,863,267(＂Szycher＂)中公开了具有内部聚硅氧烷链段的生物相容性聚碳酸酯聚氨酯。
MacGregor在U.S.专利4,459,252中公开了包括如下部分的心血管假体器具或植入物：多孔表面和在该表面以下与表面孔流体连通的互连间隙孔的网络。
Gunatillake等人在U.S.专利6,420,452(＂Gunatillake′452＂)中公开了耐降解的含硅氧烷弹性体聚氨酯。Gunatillake等人在U.S.专利6,437,073(＂Gunatillake′073＂)中公开了耐降解含硅氧烷的并且还是非弹性体的聚氨酯。
Pinchuk在U.S.专利5,741,331(＂Pinchuk′331＂)及其分案U.S.专利6,102,939和6,197,240中公开了推测的微纤维破裂和断裂的聚碳酸酯稳定性问题。Pinchuk′331没有公开具有三维回弹压缩性的自支撑、占据空间的多孔元件，该元件可以是导管、内窥镜、或注射器引入的，占据生物部位并允许细胞向内生长和增生入所占据的体积。
Pinchuk等人在U.S.专利申请公开2002/0107330
A1(＂Pinchuk′330＂)中公开了用于治疗剂植入递送的组合物，该组合物包括：具有弹性体嵌段如聚烯烃和热塑性嵌段如苯乙烯的生物相容性嵌段共聚物，和装载入嵌段共聚物的治疗剂。Pinchuk′330组合物可能缺乏适当的机械性能以提供可压缩的可导管、内窥镜、或注射器引入的回弹占据空间的多孔元件，该元件可占据生物部位并允许细胞向内生长和增生入所占据的体积。
Rosenbluth等人在U.S.专利申请公开2003/014075A1(＂Rosenbluth＂)中公开了生物医疗方法、材料如血液吸收性多孔可膨胀超强度水凝胶、和用于在血管内移植植入之后制止或防止内泄漏的装置。Rosenbluth没有公开例如聚碳酸酯聚氨酯泡沫塑料。另外，Rosenbluth的聚合物泡沫不是网状的。
Ma在U.S.专利申请公开2002/0005600 A1(＂Ma＂)中公开了形成多孔材料的所谓可逆制造方法。例如，将聚(丙交酯)在吡啶中的溶液滴加到石蜡球的容器中，除去吡啶，然后除去石蜡；公开的是保留下多孔泡沫。Ma没有公开例如聚碳酸酯聚氨酯泡沫塑料。另外，Ma没有公开回弹可压缩的产品。
Dereume等人的U.S.专利6,309,413涉及内腔移植物并公开了生产10-60μm多孔移植物的各种方法，该方法包括溶解性微粒如盐、糖和水凝胶从聚合物的洗脱和转相。Tuch在U.S.专利5,820,917中公开了由水溶性肝素层涂布的、由多孔聚合物涂层覆盖的接触血液的医疗器具，可通过所述涂层洗脱肝素。多孔聚合物涂层由诸如逆相沉淀到支架上的方法而制备，得到孔径为约0.5-10μm的产品。Dereume和Tuch公开了对于未涂敷底物的有效细胞向内生长和增生而言可能太小的孔径。
以上参考文献没有公开例如下述的可植入器具，即该器具完全适于递送器具的递送，从该递送的回弹恢复，和在血管畸形中的长期停留，具有治疗益处，如修复和再生，伴随适当尺寸的互连孔。另外，以上参考文献没有公开例如包含聚碳酸酯部分的这样的器具。
背景技术的上述描述可包括在本发明之前相关领域不知的、但由本发明提供的洞察、发现、理解或公开内容，或伴随公开内容的联想。本发明一些这样的贡献可以在此具体指出，而本发明的其它这样的贡献从上下文中是显见的。仅由于文献可在此引用，因此不允许可能与本发明相当不同的文献领域类似于本发明的领域。
发明概述
本发明解决如下问题：提供适于递送器具，如导管、内窥镜、关节镜、腹腔镜、膀胱镜或注射器到患者，例如哺乳动物的血管和其它部位中并在其中长期停留的生物可植入器具。为解决此问题，在一个实施方案中，本发明提供生物耐久的网状回弹可压缩弹性体可植入器具。在一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少29天。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少2个月。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少6个月。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少12个月。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少24个月。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久至少5年。在另一个实施方案中，可植入器具生物耐久长于5年。
通过对于不同功能或治疗用途改变原材料和/或加工条件，可以在宽性能范围内设计或修订本发明弹性体基质的结构、形态和性能。
在一个实施方案中，当弹性体基质被细胞和/或组织包覆并向内生长时，它可起较不重要的作用。在另一个实施方案中，包覆和向内生长的弹性体基质仅占据少量空间，不干扰再生细胞和/或组织的功能，并且不具有迁移的倾向。
本发明的可植入器具是网状的，即包括孔的互连网络，该网络由具有网状结构和/或进行网化工艺形成。这提供在整个可植入器具中的流体渗透性并允许细胞向内生长和增生入可植入器具的内部。为此，在一个涉及血管畸形应用等的实施方案中，网状弹性体基质具有平均直径或其它最大横向尺寸为至少约150μm的孔。在另一个实施方案中，网状弹性体基质具有平均直径或其它最大横向尺寸大于250μm的孔。在另一个实施方案中，网状弹性体基质具有平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约900μm的孔。
在一个实施方案中，可植入器具包括网状弹性体基质，该基质是柔韧和回弹的并可以在压缩之后恢复它的形状和其尺寸的大部分。在另一个实施方案中，本发明的可植入器具具有回弹压缩性，该性能允许可植入器具在环境条件如在25℃下从松弛构型压缩到第一致密构型，用于通过递送器具进行体内递送和原位膨胀到第二工作构型。
本发明可提供真正网状的柔韧回弹性生物耐久弹性体基质，该基质适于长期植入并具有足够的孔隙率以促进体内细胞向内生长和增生。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产适于植入患者的生物耐久的柔韧网状回弹可压缩弹性体基质的方法，该方法包括在很好表征的生物耐久弹性体中由一种如下所述的过程形成孔，该过程不含非所需残余物并且基本不改变弹性体化学，从而得到具有网状结构的弹性体基质，该基质当植入患者时，生物耐久至少29天并且具有在整个弹性体基质中提供流体渗透性的孔隙率和允许细胞向内生长和增生入弹性体基质的内部。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产包括具有网状结构的聚合物材料的弹性体基质的方法，该方法包括：
a)制造具有下述表面的模具，该表面限定弹性体基质的微结构构型；
b)向模具中加入可流动聚合物材料；
c)固化聚合物材料；和
d)除去模具以得到弹性体基质。
可以将限定弹性体基质的所需微结构构型的模具表面的互连内部通道成形、配置和定尺寸以确定自支撑弹性体基质。在某些实施方案中，获得的弹性体基质具有网状结构。如下所述，在一个实施方案中，制造的模具可以是牺牲模具，其被拆除以得到网状弹性体基质。这样的拆除可以例如通过熔融、溶解或升华掉牺牲模具进行。
底物或牺牲模具可包括多个或许多实心或中空珠粒或粒子，该珠粒或粒子在每个粒子上的多个点处以网络的方式彼此附聚或互连。在一个实施方案中，模具以多个粒子在每个方向中延伸而具有显著的三维范围。可以使用热量和/或压力，如通过烧结或熔合，通过粘合剂或溶剂处理，或通过施用减压互连模具的粒子。在另一个实施方案中，聚合物材料包含在粒子之间的空隙中。在另一个实施方案中，聚合物材料填充粒子之间的空隙。
在一个实施方案中，粒子包括具有较低熔点的材料，例如烃蜡。在另一个实施方案中，粒子包括具有水溶性的材料，例如无机盐如氯化钠或氯化钙，糖如蔗糖，淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、树薯淀粉或米淀粉，或其混合物。
聚合物材料可包括弹性体。在另一个实施方案中，聚合物材料可包括在此所述的生物耐久弹性体。在另一个实施方案中，聚合物材料可包括溶剂溶解性的生物耐久弹性体，因此可流动聚合物材料可包括聚合物的溶液。然后可除去溶剂或允许溶剂蒸发以固化聚合物材料。
在另一个实施方案中，所进行的方法提供了弹性体基质构型，该构型允许细胞向内生长和增生入弹性体基质的内部并且弹性体基质可植入患者，如本文所述。不受任何特定的理论约束，认为具有高空隙含量和高成网程度允许可植入器具就包括细胞的组织如纤维组织来说完全向内生长和增生。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产具有网状结构的弹性体基质的方法，该方法包括：
a)采用可流动的耐久材料，任选热塑性聚合物或蜡涂敷网状泡沫模板；
b)曝露泡沫模板的涂敷表面；
c)除去泡沫模板以得到网状泡沫模板的铸件；
d)采用可流动状态的弹性体涂敷铸件以形成弹性体基质；
e)曝露铸件的表面；和
f)除去铸件以得到包括弹性体的网状聚氨酯弹性体基质。
在另一个实施方案中，本发明提供一种生产具有网状结构的弹性体基质的冷冻干燥方法，该方法包括：
a)在溶剂中形成包括溶剂溶解性生物耐久弹性体的溶液；
b)任选通过冷却溶液至少部分固化溶液以形成固体；和
c)任选通过在减压下从固体中升华溶剂而除去非聚合物材料，以提供包括弹性体的至少部分网状弹性体基质。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备网状弹性体基质的聚合方法，该方法包括混合：
a)多元醇组分，
b)异氰酸酯组分，
c)发泡剂，
d)任选交联剂，
e)任选扩链剂，
f)任选至少一种催化剂，
g)任选表面活性剂，和
h)任选粘度改进剂；
以提供交联的弹性体基质并由网化工艺使弹性体基质成网状以提供网状弹性体基质。各成分以制备弹性体基质的数量和在一定条件下存在，以(i)提供交联的回弹可压缩生物耐久弹性体基质，(ii)控制生物不希望的残余物的形成，和(iii)由网化工艺将泡沫成网状以提供网状弹性体基质。
在另一个实施方案中，本发明提供制备网状弹性体基质的冷冻干燥方法，该方法包括冷冻干燥可流动聚合物材料。在另一个实施方案中，聚合物材料包括溶剂溶解性生物耐久弹性体在溶剂中的溶液。在另一个实施方案中，使可流动聚合物材料经受冷冻干燥过程，该过程包括：固化可流动聚合物材料以形成固体，如通过冷却溶液；然后除去非聚合物材料，如通过在减压下从固体中升华溶剂，以提供至少部分成网的弹性体基质。在另一个实施方案中，生物耐久弹性体在溶剂中的溶液基本但不必完全固化，然后将溶剂从该材料中升华以提供至少部分成网的弹性体基质。在另一个实施方案中，溶液冷却到的温度低于溶液的凝固温度。在另一个实施方案中，溶液冷却到的温度大于固体的表观玻璃化转变温度和低于溶液的凝固温度。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备用于植入患者的网状复合弹性体可植入器具的方法，该方法包括采用选择的涂料材料表面涂敷或内多孔地涂敷生物耐久网状弹性体基质以促进细胞向内生长和增生。涂料材料可例如包括生物降解材料、任选胶原、纤连蛋白、弹性硬蛋白、玻璃酸及其混合物的发泡涂层。或者，涂料包括生物降解聚合物和无机组分。
在另一个实施方案中，本发明提供用于植入患者的网状复合弹性体可植入器具的制备方法，该方法包括表面涂敷或内多孔地涂敷或浸渍网状生物耐久弹性体。此涂敷或浸渍材料可例如包括聚乙醇酸(＂PGA＂)、聚乳酸(＂PLA＂)、聚羟基己酸(polycaprolatic acid，＂PCL＂)、聚对二噁烷酮(＂PDO＂)、PGA/PLA共聚物、PGA/PCL共聚物、PGA/PDO共聚物、PLA/PCL共聚物、PLA/PDO共聚物、PCL/PDO共聚物或以上物质任何两种或多种的组合。另一种实施方案涉及表面涂敷或表面熔合，其中表面的孔隙率改变。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者如动物血管畸形的方法，该方法包括：
a)将在此所述的本发明的可植入器具从松弛构型压缩到第一致密构型；
b)通过递送器具将压缩的可植入器具递送到血管畸形的体内部位；和
c)允许可植入器具在体内部位回弹恢复和膨胀到第二工作构型。
附图简述
以下详细说明本发明的一些实施方案，制备和使用本发明的一些实施方案，以及设想的实施本发明的最佳方式，这些叙述要与上述描述一起，并借助于上述描述，通过例子，参考附图阅读，其中在全部几幅图中同样的参考号码表示相同或相似的元件，并且附图中：
图7是显示本发明多孔生物耐久弹性体产物的一个实施方案的微结构之一部分的一种可能形态的示意图；
图8是制备本发明多孔生物耐久弹性体可植入器具的方法的方块流程示意图；
图9是制备本发明网状生物耐久弹性体可植入器具的牺牲模具方法的方块流程图示意；
图10是进行图9所示的牺牲模具方法的设备的示意图；
图11是制备本发明网状生物耐久弹性体可植入器具的双损失蜡方法的方块流程示意图，与伴随的产物剖视图；
图12是实施例3中制备的网状弹性体可植入器具的扫描电子显微照片图像；和
图13是根据实施例3制备的网状可植入器具在Sprague-Dawley大鼠的皮下组织中植入14天之后再除去的组织学幻灯片。
发明详述
本发明的某些实施方案包括网状生物耐久弹性体产物，该产物也是可压缩的并且在它们的恢复中显示回弹性，具有多种应用并可用于例如血管畸形的治疗，如用于动脉瘤控制、动静脉畸形、动脉栓塞形成或其它血管异常，或作为医药活性剂的底物，如用于药物递送。因此，在此使用的术语＂血管畸形＂包括但不限于动脉瘤、动静脉机能障碍、动脉栓塞形成和其它血管异常。其它实施方案涉及用于通过导管、内窥镜、关节镜、腹腔镜、膀胱镜、注射器或其它合适递送器具在体内递送并可以令人满意地植入或另外曝露于活组织和流体中很长时间例如至少29天的网状生物耐久弹性体产物。
由本发明认识到，在医药中需要无害的可植入器具，该器具可以递送到患者体内部位，例如人类患者的部位，可长时间占据该部位而不对宿主有害。在一个实施方案中，这些可植入器具也可以最终与组织合为一体，例如向内长入组织。长期以来一直认为各种植入物可潜在用于生物活性剂的局部原位递送并且近来设想可用于血管内疾病的控制，该血管内疾病包括潜在危胁生命的疾病，如大脑和腹主动脉瘤、动静脉机能障碍、动脉栓塞形成或其它血管异常。
需要具有可植入体系，该体系例如可以任选由于由另外阻力引起的压降而降低血流，任选引起导致凝块形成的立即血栓形成反应，并最终导致纤维化，即便于和刺激自然细胞向内生长和增生到血管畸形和位于血管畸形中可植入器具的空隙空间，以稳定并可能以生物正常、有效和持续方式密封这样的结构。然而，在本发明之前，满足这种可植入体系所有要求的材料和产物还没有。
广而言之，本发明网状生物耐久弹性体产物的某些实施方案包括，或如果不完全地，主要地由生物耐久聚合物弹性体形成的高度渗透性网状基质构成，该基质是回弹可压缩的以便在递送到生物部位之后再回到它的形状。在一个实施方案中，弹性体基质在化学方面具有良好特征。在另一个实施方案中，弹性体基质在物理方面具有较好特征。在另一个实施方案中，弹性体基质是在化学和物理方面具有较好特征。
本发明的某些实施方案可支持细胞生长并允许体内细胞向内生长和增生并用作体内生物可植入器具，例如用于脉管炎问题的治疗，其可以在体外或体内使用以提供细胞增殖的底物。
在一个实施方案中，通过提供用于细胞连接、迁移、增生和/或包衣(如胶原)沉积的表面，本发明的网状弹性体基质促进组织向内生长。在另一个实施方案中，任何类型的组织可生长入包括本发明网状弹性体基质的可植入器具，该组织例如包括上皮组织(它包括例如鳞状上皮、立方形上皮和柱状上皮组织)、结缔组织(它包括例如蜂窝组织、密集规则和不规则组织、网状结缔组织、脂肪组织、软骨和骨骼)、和肌肉组织(它包括例如骨骼肌、平滑肌和心肌)、或其任何组合，例如纤维血管组织。在本发明的另一个实施方案中，包括本发明网状弹性体基质的可植入器具可以在其基本整个互连孔体积中具有组织向内生长。
在一个实施方案中，本发明包括可植入器具，该可植入器具具有足够回弹压缩性以由＂递送器具＂，即具有用于包含弹性体可植入器具的腔的器具同时将它递送到所需部位然后在该部位释放，如使用导管、内窥镜、关节镜、腹腔镜、膀胱镜或注射器。在另一个实施方案中，这样递送的弹性体可植入器具在递送到生物部位之后基本再回到它的形状并具有适当的生物持续性和生物相容性特性以适于长期植入。
通过对于不同功能或治疗用途改变原材料和/或加工条件，可以在宽性能范围内设计或修订本发明弹性体基质的结构、形态和性能。
不受任何特定理论的约束，本发明的目的为提供轻质持久的结构，该结构可填充生物体积或空腔并包含在整个体积中分布的足够孔隙率，可以通过允许如下的一种或多种而满足：闭合和栓塞形成、细胞向内生长和增生、组织再生、细胞连接、药物递送、由固定化酶的酶作用、和特别包括共同未决申请的此处所述的其它有用方法。
在一个实施方案中，本发明的弹性体基质具有足够的回弹性以在被压缩植入人体之后，允许基本上恢复，例如达到在至少一维上松弛构型尺寸，例如在例如25℃或37℃下的低压缩态的至少约50％，和基质的足够强度和流通性以用于医药活性剂，如药物的受控释放，和用于其它医疗应用。在另一个实施方案中，本发明的弹性体基质具有足够的回弹性以在被压缩植入人体之后，允许恢复到在至少一维上中松弛构型尺寸的至少约60％。在另一个实施方案中，本发明的弹性体基质具有足够的回弹性以在被压缩植入人体之后，允许恢复到在至少一维上松弛构型尺寸的至少约90％。
在本申请中，术语＂生物耐久＂描述在生物环境中长时间稳定的弹性体和其它产物。当曝露于生物环境与可植入器具使用同等的时间时，这样的产物不应当显示断裂或降解、浸蚀的显著症状或与采用它们有关的机械性能的显著劣化。植入时间可以是数周、数月或数年、其中引入本发明弹性体产物，如移植物或假体的宿主产物的寿命期限或患者宿主对弹性体产物的寿命。在一个实施方案中，应理解为所需的曝露时间至少约29天。在另一个实施方案中，应理解为所需的曝露时间至少29天。
在一个实施方案中，本发明的生物耐久产品也是生物相容性的。在本申请中，术语＂生物相容性的＂表示当植入宿主患者中时产物诱导，即使存在也是很少的少数不利生物反应。适用于＂生物耐久＂的相似考虑也适用于＂生物相容性＂的性能。
拟定的生物环境可以理解为体内，例如如下患者宿主的体内，向其中植入产品或对其局部施加产品，例如哺乳动物宿主如人类或其它灵长类、宠物或运动动物、家畜或食品动物、或实验室动物。所有这样的用途均认为在本发明的范围内。在此使用的＂患者＂是动物。在一个实施方案中，动物是鸟，包括但不限于小鸡、火鸡、鸭子、鹅或鹌鹑、或哺乳动物。在另一个实施方案中，动物是哺乳动物，包括但不限于奶牛、马、绵羊、山羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、天竺鼠、猴子和人类。在另一个实施方案中，动物是灵长类或人类。在另一个实施方案中，动物是人类。
在一个实施方案中，用于本发明多孔弹性体的结构材料是合成聚合物，特别地但不专有地为耐生物降解的弹性体聚合物，例如聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷等。这样的弹性体通常是疏水性的，但按照本发明，可以处理以具有较不疏水性或一定程度上亲水性的表面。在另一个实施方案中，可以生产具有较不疏水或一定程度上亲水的表面的这种弹性体。
本发明的网状生物耐久弹性体产物可以描述为具有＂宏观结构＂和＂微结构＂，该术语在此以如下段落中描述的通常意义使用。
＂宏观结构＂表示由本发明生物耐久弹性体产物形成的制品或物品的总体物理特性，例如：由制品或物品的几何范围描述的外围，忽略孔或空隙；表示恰如填充孔和忽略孔内的表面积时的外表面积的＂宏观结构表面积＂；由制品或物品占据的＂宏观结构体积＂或简单地＂体积＂，它是由宏观结构，或简单地＂宏观＂表面积所定界的体积；和＂堆积密度＂，它是每单位制品或物品自身体积的重量，不同于结构材料的密度。
＂微结构＂表示构成本发明产品的生物耐久弹性体材料的内部结构的特征，例如：孔尺寸；作为孔中材料表面总面积的孔表面积；和构成本发明弹性体产品某些实施方案的固体结构的支柱和交叉部分的构型。
参考为方便起见以网状泡沫特定形态的示意图给出的图7。图7是说明本发明一些实施方案的微结构的一些特征和原则的方便方式。此图不拟成为本发明弹性体产物实施方案的理想图，也不是本发明弹性体产物特定实施方案的详细描绘。由本说明书，或由制造在此所述的多孔弹性体产品的一种或多种本发明方法，微结构的其它特征和原理是显然的。
形态
通常而言，所示多孔生物耐久弹性体基质100可尤其是具有独特形状的单个元件或延伸的连续或无定形实体，其微结构包括由合适生物耐久弹性体材料形成的并分散其中的网状实心相120，或由此确定的连续互连空隙相140，后者是网状结构的原理特征。
在一个实施方案中，构成弹性体基质100的弹性体材料可以是多种材料的混合物或共混物。在另一个实施方案中，弹性体材料是单一的合成聚合物弹性体，如以下详细所述。
空隙相140在使用之前通常是空气或气体填充的。在使用期间，空隙相140在许多情况下但不是所有情况下由液体，例如由生物流体或体液填充。
如图7所示，弹性体基质100的实心相120具有有机结构并包括多个较薄的支柱160，该支柱160在许多交叉部分180之间延伸和互连许多交叉部分180。交叉部分180是基本的结构位置，在此三个或多个支柱160彼此相会。可以看到四个或五个或多个支柱160在交叉部分180或在其中可以看到两个交叉部分180彼此合并的位置相会。在一个实施方案中，支柱160以三维方式在交叉部分180之间在纸平面以上和以下延伸，不偏向特定的平面。因此，任何给定的支柱160可以从任何方向中的交叉部分180相对于在该交叉部分180结合的其它支柱160延伸。支柱160和交叉部分180可通常具有曲线形状并在它们之间确定多个孔200或实心相120中的空隙空间。支柱160和交叉部分180形成互连的连续实心相。
如图7中所示，弹性体基质100的实心相120的结构组件，即支柱160和交叉部分180可以显现为具有一定程度的层状构型，好象一些是从单一片切割的，应理解为此外观可部分归功于在二维图中表示复杂三维结构的难度。支柱160和交叉部分180可具有且在许多情况下会具有非层状形状，该非层状形状包括圆形、椭圆形和非圆形横截面形状并且可以沿特定结构的面积变化的横截面，例如它们可以渐变到更小和/或更大的横截面同时沿它们最大的尺寸穿过。
少数孔200可以具有也称为＂窗＂或＂窗格＂的结构材料泡孔壁如泡孔壁220。这样的泡孔壁到如下程度是不希望的：它们阻塞流体的通路和/或组织通过孔200的增殖和增生。在一个实施方案中，泡孔壁220可以在合适的工艺步骤，如以下讨论的成网中除去。
除在宏观结构表面的边界末端以外，在图7所示的实施方案中，弹性体基质100的实心相120包括，即使存在也是很少的少数几个自由端、盲端或突出的＂支柱状＂结构，该结构从支柱160或交叉部分180延伸但不连接到另一个支柱或交叉部分。
然而，在另外的实施方案中，实心相120可具有多个这样的原纤维(未显示)，例如每个支柱160或交叉部分180约1-约5个原纤维。在一些应用中，这样的原纤维可以例如用于它们提供的另外表面积。然而，这样的突出或突起结构可阻碍或限制通过孔200的流动。
可以认为支柱160和交叉部分180消除组成空隙相140的孔200的形状和构型(或反之亦然)。在可以离散识别的范围内，许多孔200开启进入和连通着至少两个其它孔200。在交叉部分180，可以考虑三个或多个孔200为相会和互相连通。在某些实施方案中，空隙相140在整个弹性体基质100中是连续的或基本连续的，意味着即使存在也很少的闭合孔200。这样的闭合孔200表示有效体积的损失并可阻碍有用流体通向弹性体基质100的内部支柱和交叉结构16和18的路径。
在一个实施方案中，这样的闭合孔200(如果存在的话)构成小于约15体积％的弹性体基质100。在另一个实施方案中，这样的闭合孔200(如果存在的话)构成小于约5体积％的弹性体基质100。在另一个实施方案中，这样的闭合孔200(如果存在的话)构成小于约2体积％的弹性体基质100。闭合孔200的存在可以由如下效应注意到：通过弹性体基质100的流体体积流量的降低和/或细胞向内生长和增生入弹性体基质100中的降低。
在另一个实施方案中，弹性体基质100是网状的。在另一个实施方案中，弹性体基质100是基本网状的。在另一个实施方案中，弹性体基质100是完全网状的。在另一个实施方案中，弹性体基质100被除去许多泡孔壁220。在另一个实施方案中，弹性体基质100被除去大多数泡孔壁220。在另一个实施方案中，弹性体基质100被除去基本所有的泡孔壁220。
在另一个实施方案中，可以描述为网状的实心相120包括实心结构如支柱160和交叉部分180的连续网络，而没有任何显著的终端、隔离区或间断，除在弹性体基质的边界以外，在该网络中一根假想线可以在网络中的一个点完全通过实心相120的材料到达网络中的任何其它点。
在另一个实施方案中，空隙相140也是空隙空间的连续网络，或气体或液体的互连通流体通路，该流体通路延伸遍及弹性体基质100的实心相120结构并且由弹性体基质100的实心相120结构限定(或限定后者)和通到所有它的外部表面。在其它实施方案中，如上所述，仅存在几个、基本没有、或没有闭合或闭合孔200，这些孔不与空隙网络中的至少一个其它孔200连通。在此空隙相网络中，假想线也可以在网络中的一个点完全通过空隙相140到达网络中的任何其它点。
与本发明的目的一致，在一个实施方案中，当弹性体基质100在合适的体内位置停留一定时间时，构造弹性体基质100的微结构允许或促进对实心相120表面的细胞粘合，在其上形成新内膜以及细胞和组织向内生长和增生入空隙相140的孔200。
在另一个实施方案中，对于一些目的，这样的细胞或组织向内生长和增生可包括纤维化，可发生，或被促进不仅仅进入孔200的外部层，而且进入弹性体基质100的最深内部和遍及弹性体基质100。因此，在此实施方案中，由弹性体基质100占据的空间完全由形式为纤维变性、疤痕或其它组织的细胞和组织向内生长和增生填充，当然由弹性体实心相120占据的空间除外。在另一个实施方案中，本发明的可植入器具起作用使得向内生长的组织，例如通过支持性微脉管系统的延长存在来保持生机。
为此目的，特别就空隙相140的形态而言，在一个实施方案中弹性体基质100是网状的，具有开放的互连孔。不受任何特定理论的约束，相信此允许弹性体基质100内部由体液，如血液的自然冲灌，这甚至发生在细胞群体居于弹性体基质100的内部之后，以通过向其提供营养素和从其除去废物而维持该群体。在另一个实施方案中，弹性体基质100是网状的具有特定尺寸范围的开放互连孔。在另一个实施方案中，弹性体基质100是网状的具有尺寸范围分布的开放互连孔。
希望选择弹性体基质100的各种物理和化学参数，这些参数包括特别是以下所述的参数，以促进根据弹性体基质100希望用于的特定应用的细胞向内生长和增生。
应理解的是，提供内部细胞灌洗的弹性体基质100的这种结构是流体渗透性的并且也可提供通过和到达基质内部的流体路径，用于细胞冲洗以外的目的，例如用于医药活性剂，如药物，或其它生物有用材料的洗脱。这样的材料可以任选固定到弹性体基质100的内表面。
在本发明的另一个实施方案中，气相12可以填充或接触可递送的治疗气体，例如杀菌剂如臭氧或创伤修补剂如一氧化氮，条件是密封宏观结构表面，例如通过可生物吸收的膜，以在植入的产品中包含气体直到膜侵蚀，释放气体以提供局部治疗或其它效果。
本发明的有用实施方案包括一定程度上随机的结构，如图7所示，其中支柱160、交叉部分180和孔200的形状和大小显著变化，并且也显示如下情况的更有序结构：实心相和空隙相的三维互相渗透的所述特征、结构复杂性和高流体渗透率。这样的更有序结构可以由本发明的方法产生，如以下进一步所述。
多孔性
空隙相140可构成少至50体积％的弹性体基质100，指的是在施加任何任选内部孔表面涂层或层之前由弹性体基质100空隙空间提供的体积。在一个实施方案中，刚刚定义的空隙相140的体积是弹性体基质100的约70体积％-约99体积％。在另一个实施方案中，空隙相140的体积是弹性体基质100的约80体积％-约98体积％。在另一个实施方案中，空隙相140的体积是弹性体基质100的约90体积％-约98体积％。
如在此所用的那样，当孔是球形或基本球形时，它的最大横向尺寸等于孔的直径。当孔是非球形，例如椭圆形或四面体时，它的最大横向尺寸等于孔中从一个孔表面到另一个的最大距离，如对于椭圆孔的主轴长度或对于四面体孔的最长边长度。在此使用的＂平均直径或其它最大横向尺寸＂表示球形或基本球形孔的数均直径，或表示非球形孔的数均最大横向尺寸。
在涉及血管畸形应用等的一个实施方案中，为促进细胞向内生长和增生并提供适当的流体渗透率，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸是至少约100μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸是至少约150μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸是至少约250μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸大于约250μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸大于250μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸是至少约275μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸大于约275μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸大于275μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸是至少约300μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸大于约300μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸大于300μm。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约900μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约850μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约800μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约700μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约600μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸不大于约500μm。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约900μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约850μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约800μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约700μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约150μm-约600μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约200μm-约500μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约900μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约850μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约800μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约700μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约600μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约900μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约850μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约800μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约700μm。在另一个实施方案中，孔200的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约600μm。
孔径、孔径分布、表面积、气体渗透率和液体渗透率可以由本领域技术人员已知的常规方法测量。一些测量方法，如由A.Jena和K.Gupta总结于＂过滤介质孔结构特性评价的先进技术以优化它们的设计和性能(Advanced Technology for Evaluation of Pore StructureCharacteristics of Filtration Media to optimize Fheir Designand Performance)＂，在www.pmjapp.com/papers/index.html得到，并总结于公开文献＂孔体积，孔径和液体渗透率测定的新颖无汞技术＂(A Novel Mercury Free Technique for Determination of PoreVolume，Pore Size and Liquid Permeability)。可用于进行这样测定的设备包括毛细管流动气孔计和液体挤出孔隙率测定仪，每个设备购自Porous Materials，Inc.(Ithaca，NY)。
大小和形状
可以采用任何所需的大小和形状制造弹性体基质100。本发明的益处是弹性体基质100适于从批量原料通过细分这样的批量原料，如通过切割、模冲压、激光切断、或压缩模塑进行大量生产。在一个实施方案中，细分批量原料可以使用受热表面进行。本发明的进一步益处是弹性体基质100的形状和构型可以较宽地变化和可以容易地适于所需的解剖学形态。
弹性体基质100的大小，形状，构型和其它相关详细情况可以按照特定的应用或患者定制或为了大量生产而标准化。然而，经济考虑有利于标准化。为此目的，弹性体基质100可以嵌入包括不同大小和形状的弹性体可植入器具片的试剂盒中。同样，如在本说明书中别处所讨论的那样和如在共同未决申请中公开的那样，多个，如两个、三个或四个单个弹性体基质100可以用作单一目标生物部位的可植入器具系统，将该系统定尺寸或成形或定尺寸和成形两者以对于单个目标部位的治疗而共同起作用。
执行过程的从业者，他们可以是外科医生或其它医务或兽医从业者，研究人员等，然后可从可利用的范围选择一种或多种可植入器具以用于具体的治疗，例如，如在共同未决申请中描述的那样。
例如，弹性体基质100的最小尺寸可以小至1mm和最大尺寸大至100mm或甚至更大。然而，在一个实施方案中设想希望用于植入的这样尺寸的弹性体基质100具有伸长的形状，如圆柱体、棒、管的形状或伸长棱形形状，或折迭、卷曲、螺旋或其它更致密的构型。相比较，小至1mm的尺寸可以是伸长形状或带状或片状可植入器具的横向尺寸。
在另外的实施方案中，具有球形、立方体、四面体、曲面或其它形式的，当与任何其它尺寸相比较时不具有基本伸长尺寸和直径或其它最大尺寸为约1mm-约100mm的弹性体基质100可具有，例如，用于血管闭合的功用。在另一个实施方案中，具有这样形式的弹性体基质100的直径或其它最大尺寸为约3mm-约20mm。
对于大多数可植入器具应用，弹性体基质100的宏观结构大小包括如下实施方案：致密的形状如球、立方体、棱锥体、四面体、圆锥体、圆柱体、梯形、平行六面体、椭圆体、纺锤体、管子或套管，和横向尺寸为约1mm-约200mm(在另一个实施方案中，这些横向尺寸为约5mm-约100mm)的许多较不规则形状；厚度为约1mm-约20mm(在另一个实施方案中，这些厚度为约1mm-约5mm)和侧向尺寸为约5mm-约200mm(在另一个实施方案中，这些侧向尺寸为约10mm-约100mm)的片状或条状形状。
对于血管畸形的治疗，本发明的优点是可以有效地采用可植入弹性体基质组件而没有紧密符合血管畸形构型的任何需要，该构型可能通常是复杂的和难以模型化。因此，在一个实施方案中，本发明的可植入弹性体基质组件具有显著不同和更简单的构型例如，如在共同未决申请中所述。
此外，在一个实施方案中，本发明的可植入器具，或多个可植入器具，如果使用多于一种，应当不完全填充动脉瘤或其它血管畸形，即使当完全原位膨胀时。在一个实施方案中，本发明的完全膨胀的可植入器具的尺寸小于血管畸形和在血管畸形中提供足够的空间以保证血管化，细胞向内生长和增生，和用于血液到可植入器具的通路。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀的可植入器具的尺寸与血管畸形基本相同。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀可植入器具的尺寸大于血管畸形。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀可植入器具的体积小于血管畸形。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀可植入器具的体积与血管畸形基本相同。在另一个实施方案中，本发明的完全膨胀可植入器具的体积大于血管畸形。
一些有用的可植入器具形状可近似目标血管畸形的一部分。在一个实施方案中，将可植入器具成形为相对简单的凸面，盘状或半球形或半椭圆体形状和对于治疗不同患者中多个不同部位适当的大小。
设想，在另一个实施方案中，甚至当它们的孔由生物流体、体液和/或组织在时间进程中填充时，用于血管畸形应用等的这样可植入器具不完全填充其中它们位于的生物部位，和单个植入的弹性体基质100的体积，在许多情况下，尽管不必须，不大于到其入口中的50％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质100的体积不大于到其入口中的75％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质100的体积不大于到其入口中的95％生物部位。
在另一个实施方案中，当它们的孔由生物流体、体液和/或组织在时间进程中填充时，用于血管畸形应用等的这样可植入器具基本填充其中它们位于的生物部位，和单个植入的弹性体基质100的体积，在许多情况下，尽管不必须，不大于到其入口中的约100％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质100的体积不大于到其入口中的约98％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质100的体积不大于到其入口中的约102％生物部位。
在另一个实施方案中，当它们的孔由生物流体、体液和/或组织在时间进程中填充时，用于血管畸形应用等的这样可植入器具过度填充其中它们位于的生物部位，和单个植入的弹性体基质100的体积，在许多情况下，尽管不必须，大于到其入口中的约105％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质100的体积大于到其入口中的约125％生物部位。在另一个实施方案中，单个植入的弹性体基质100的体积大于到其入口中的约150％生物部位。
弹性体基质100的进一步另外形状包括用于末端脉管闭合，毛细管封闭和其它目的的栓塞或粒子，该栓塞通常具有球形或其它所需的形状，和平均尺寸小于约1mm，例如约10μm-约500μm。在另一个实施方案中，栓子通常具有球形或其它所需的形状，和小于约1mm的窄分布的平均尺寸。这样的栓塞可以是多孔的，如弹性体基质100，如在此通常所述的，为实心或中空的。
较好表征的弹性体和弹性体可植入器具
单独，或以共混物或溶液组合用作弹性体基质100的结构材料的弹性体，在一个实施方案中，是具有合适机械性能的较好表征的合成弹性体聚合物，将该聚合物关于化学，物理或生物性能足够表征以考虑为生物耐久和适于在患者中，特别地在哺乳动物和特别地在人类中用作体内可植入器具。在另一个实施方案中，将用作弹性体基质100的结构材料的弹性体关于化学，物理或生物性能足够表征以考虑为生物耐久和适于在患者中，特别地在哺乳动物和特别地在人类中用作体内可植入器具。
弹性体基质物理性能
弹性体基质100可具有与它的其它性能一致的任何合适的堆密度，该堆密度也称为比重。例如，在一个实施方案中，按照ASTM标准D3574中所述测试方法测量的堆密度可以是约0.005g/cc-约0.15g/cc(约0.31 1b/ft3-约9.4 1b/ft3)。在另一个实施方案中，堆密度可以是约0.008g/cc-约0.127g/cc(约0.51b/ft3-约81b/ft3)。在另一个实施方案中，堆密度可以是约0.015g/cc-约0.115g/cc(约0.93 1b/ft3-约7.2 1b/ft3)。在另一个实施方案中，堆密度可以是约0.024g/cc-约0.104g/cc(约1.5 1b/ft3-约6.5 1b/ft3)。
弹性体基质100可具有与它的其它性能一致的任何合适的微观表面积。本领域技术人员，例如，从多孔材料的曝露平面，可通常从孔频率，例如，每线性毫米的孔数目，预测微观表面积，和通常从以μm计的平均细胞侧直径预测孔频率。
其它合适的物理性能对本领域技术人员是显然的，或将成为显然的。
弹性体基质机械性能
在一个实施方案中，网状弹性体基质100具有足够的结构整体性以自支撑和体外自立。然而，在另一个实施方案中，弹性体基质100可装配结构支撑物如肋条或支柱。
网状弹性体基质100具有足够的拉伸强度使得它可在它希望的应用期间和在后加工步骤期间承受正常的手动或机械处理，所述步骤可能是所要求或需要的，且其条件是不发生撕裂，断裂，破碎，碎裂或另外分解，脱落片或粒子，或另外损失它的结构整体性。原材料的拉伸强度应当不太高以致干扰弹性体基质100的制造或其它加工。
因此，例如，在一个实施方案中网状弹性体基质100的拉伸强度可以为约700kg/m2-约52,500kg/m2(约1psi-约75psi)。在另一个实施方案中，弹性体基质100的拉伸强度可以为约700kg/m2-约21,000kg/m2(约1psi-约30psi)。
足够的最终拉伸伸长率也是所需的。例如，在另一个实施方案中，网状弹性体基质100的最终拉伸伸长率为至少约150％。在另一个实施方案中，弹性体基质100的最终拉伸伸长率为至少约200％。在另一个实施方案中，弹性体基质100的最终拉伸伸长率为至少约500％。
用于本发明实施的一个实施方案是网状弹性体基质100，该网状弹性体基质100是足够柔韧和回弹性的，即回弹可压缩的以使得它能够在环境条件，如在25℃下从松弛构型初始压缩到第一致密构型，用于通过递送器具，如导管、内窥镜、注射器、膀胱镜、套针或其它合适的引入仪器递送，用于体外递送，其后原位膨胀到第二工作构型。此外，在另一个实施方案中，弹性体基质在被压缩初始尺寸的约5-95％(如压缩初始尺寸的约19/20-1/20)之后具有在此所述的回弹压缩性。在另一个实施方案中，弹性体基质在被压缩初始尺寸的约10-90％(如压缩初始尺寸的约9/10-1/10)之后具有在此所述的回弹压缩性。如本文所用，当第二工作构型体外是在至少一维上松弛构型尺寸的至少约50％时，弹性体基质100具有＂回弹压缩性＂，即是＂回弹可压缩的＂。在另一个实施方案中，弹性体基质100的回弹压缩性使得第二工作构型在体外是在至少一维上松弛构型尺寸的至少约80％。在另一个实施方案中，弹性体基质100的回弹压缩性使得第二工作构型在体外是在至少一维上松弛构型尺寸的至少约90％。在另一个实施方案中，弹性体基质100的回弹压缩性使得第二工作构型在体外是在至少一维上松弛构型尺寸的至少约97％。
在另一个实施方案中，弹性体基质在被压缩它初始体积的约5-95％(如压缩它初始体积的约19/20-1/20)之后具有在此所述的回弹压缩性。在另一个实施方案中，弹性体基质在被压缩它初始体积的约10-90％(如压缩它初始体积的约9/10-1/10)之后具有在此所述的回弹压缩性。在此使用的＂体积＂是由弹性体基质最外三维轮廓扫描出的体积。在另一个实施方案中，弹性体基质100的回弹压缩性使得第二工作构型体内是由松弛构型占据的体积的至少约50％。另一个实施方案中，弹性体基质100的回弹压缩性使得第二工作构型体内是由松弛构型占据的体积的至少约80％。另一个实施方案中，弹性体基质100的回弹压缩性使得第二工作构型体内是由松弛构型占据的体积的至少约90％。另一个实施方案中，弹性体基质100的回弹压缩性使得第二工作构型体内是由松弛构型占据的体积的至少约97％。在另一个实施方案中，弹性体基质100可以由开放性外科操作插入。
在一个实施方案中，网状弹性体基质100在50％压缩应变下的压缩强度为约700-约140,000kg/m2(约1-约200psi)。在另一个实施方案中，网状弹性体基质100在50％压缩应变下的压缩强度为约700-约35,000kg/m2(约1-约50psi)。在另一个实施方案中，网状弹性体基质100在50％压缩应变下的压缩强度为约700-约21,000kg/m2(约1-约30psi)。在另一个实施方案中，网状弹性体基质100在75％压缩应变下的压缩强度为约7,000-约210,000kg/m2(约10-约300psi)。在另一个实施方案中，网状弹性体基质100在75％压缩应变下的压缩强度为约7,000-约70,000kg/m2(约10-约100psi)。在另一个实施方案中，网状弹性体基质100在75％压缩应变下的压缩强度为约7,000-约28,000kg/m2(约10-约40psi)。
在另一个实施方案中，当在约25℃下压缩到它厚度的50％，即按照ASTM D3574时，网状弹性体基质100的压缩永久变形不大于约30％。在另一个实施方案中，弹性体基质100的压缩永久变形不大于约20％。在另一个实施方案中，弹性体基质100的压缩永久变形不大于约10％。在另一个实施方案中，弹性体基质100的压缩永久变形不大于约5％。
在另一个实施方案中，网状弹性体基质100按照ASTM标准D3574中所述测试方法测量的撕裂强度为约0.18-约1.78kg/线性cm(约1-约10磅/线性英寸)。
表1总结了可应用于网状弹性体基质100的实施方案的机械性能和其它性能。另外的合适机械性能对本领域技术人员是显然的，或成为显然的。
在此所述的多孔材料的机械性能，如果不另外说明，可以根据题目为＂用于软质多孔材料-板，粘合和模塑聚氨酯泡沫的标准测试方法＂的ASTMD3574-01，或由本领域技术人员已知为适当的其它这样方法测量。
此外，如果在聚合反应之后而不是期间要向用于弹性体基质100的弹性体赋予多孔性，对于聚合后成形和制造也需要良好的加工性能。例如，在一个实施方案中，弹性体基质100具有低粘性。
生物持续性和生物相容性
在一个实施方案中，弹性体是足够生物耐久的以适于在患者，如动物或人类中长期植入。生物耐久弹性体和弹性体基质具有化学，物理和/或生物性能，以提供生物持续性的合理期望值，意味着弹性体当植入动物，如哺乳动物至少29天的持续时间时显示稳定性。长期植入的希望持续时间可根据特定的应用而变化。对于许多应用，可能要求显著较长的植入时期和对于这样的应用可能需要生物持续性至少6，12或24个月，或多至5年的时期。特别有益的是弹性体在患者的寿命内可以认为是生物耐久的。弹性体基质100用于治疗颅侧动脉瘤的实施方案的可能用途的情况下，由于这样的疾病自身可能在反而年轻的人类患者中存在，也许在他们三十岁时，所以超过50年的生物持续性可能是有利的。
在另一个实施方案中，植入时期对于细胞向内生长和增生开始至少是足够的，例如，至少约4-8周。在另一个实施方案中，通过显示为具有这样的化学，物理和/或生物性能以提供生物持续性的合理期望值，弹性体足够较好地表征适于长期植入，意味着当植入希望的时期时弹性体持续显示生物持续性。
不由任何特定的理论约束，可以通过选择生物耐久聚合物作为用于制备本发明网状弹性体基质的牺牲模具或冷冻干燥方法的可流动材料的聚合物组分，改进本发明弹性体基质的生物持续性。此外，改进由包括聚合，交联，发泡和成网的方法形成的弹性体基质生物持续性的另外考虑包括，是生物耐久的开始组分的选择，和那些组分的化学计量比，使得弹性体基质保留它的组分的生物持续性。例如，可以通过最小化如在患者体液温度和pH下易于发生水解的化学键和基团，如酯基团的存在和形成改进弹性体基质生物持续性。作为进一步的例子，可以在交联和发泡之后进行超过约2小时的固化步骤以最小化游离胺基团在弹性体基质中的存在。另外，重要的是，最小化可在弹性体基质制备过程期间发生的降解，如由于对剪切或热能量的曝露而发生，例如，可以在混合，溶解，交联和/或发泡期间，由本领域技术人员已知的方法而发生。
如先前讨论的那样，生物耐久弹性体和弹性体基质在生物环境中稳定延长的时间。当曝露于生物环境和/或身体应力与该使用同等的时间时，这样的产品不显示破裂，降解，侵蚀的显著症状或与它们使用相关的机械性能的显著劣化。然而，一些数量的裂纹，裂隙或韧性和硬化损失和-在称为ESC或环境应力开裂的时间-可能与在此所述的血管内和其它用途相关。许多体内应用，如当弹性体基质100用于血管异常的治疗时，曝露它于较少，如果存在的话，机械应力和因此，不可能产生导致严重的患者后果的机械故障。因此，由于当内皮增生，包囊和细胞向内生长和增生进行时弹性体性能变得较不重要，ESC的不存在可能对于在本发明希望的这样应用中的合适弹性体的生物耐用性而言不是必要条件。
此外，在某些植入应用中，可以预料弹性体基质100会在时间进程中例如，在2周到1年内由组织、疤痕组织等成壁或包囊，或引入和完全集合入，如修复的组织或治疗的腔体。在此状况下，弹性体基质100具有对移动或循环生物流体的降低的曝露。因此，如果不消除的话，也可能减弱不希望的、可能有害的产物的生物化学降解或释放进入宿主有机体的可能性。
在一个实施方案中，弹性体基质具有良好的生物持续性伴随着良好的生物相容性，使得弹性体诱导，如果有的话，也是几乎没有的体内不利反应。为该目的，在关于应用的另一个实施方案中，本发明是，当装入希望的植入部位希望的植入时间时，不含生物不希望的或危险的、体内可诱导这样不利反应或效应的物质或结构的弹性体或其它材料。这样的弹性体因此应当完全缺乏或应当仅包含非常低的、生物可容忍数量的细胞毒素，诱变剂，致癌物和/或致畸物。在另一个实施方案中，关于要用于弹性体基质100制造的弹性体的生物持续性的生物特性包括如下的至少一种：耐生物降解性，和不存在或特别低的细胞毒性、血毒性、致癌性、致突变性、或致畸性。
本发明的方法方面
现在参考图8，显示的简要方块流程图给出根据本发明的方法的充分概述，因此包括生物耐久、多孔、网状弹性体基质100的可植入器具可以从原料弹性体或弹性体试剂由几种不同方法途径的一种或另一种制备。
在第一种途径中，通过使用如在它们制备期间采用的发泡剂或试剂，使由在此所述的根据本发明的方法制备的弹性体包括多个泡孔。特别地，原材料400，它可包括例如，多元醇组分，异氰酸酯，任选交联剂，和任何所需的添加剂如表面活性剂等，用于合成所需的弹性体聚合物，具有或没有显著发泡或其它孔产生活性的聚合步骤420。选择原材料以提供所需的机械性能和提高生物相容性和生物持续性。
然后将步骤420的弹性体聚合物产物在步骤480中表征为化学性质和纯度，物理和机械性能，和任选表征为所有如上所述所有的生物特性，得到较好表征的弹性体500。任选，表征数据可用于控制或改进步骤420以改进工艺或产物，如由叉状箭头510所示。选择弹性体500为溶剂溶解性的，例如通过保证它不是交联的，使得能够及时分析弹性体500以用于有效的工艺控制和产物表征。
或者，在第二途径中，可以选择用于原材料400的弹性体聚合物试剂，以避免不利的副产物或残余物，和如需要，精制的步骤520。然后将聚合物合成，步骤540在选择和精制的原材料上进行以避免不利副产物或残余物的产生。然后表征步骤540中生产的弹性体聚合物，步骤560，如对于步骤480所述，以促进高质量，较好限定的产物，较好表征的弹性体500的生产。在另一个实施方案中，如由叉状箭头580所示反馈表征结果用于工艺控制，以促进高质量，较好限定的产物，较好表征弹性体500的生产。
按照第三种途径，将较好表征的弹性体500从原材料400产生和由商业销售商600提供到工艺设施。将这样的弹性体按照已知方法合成和随后变成多孔的。此类型的例示弹性体是BIONATE
80A聚氨酯弹性体。如由用于聚合反应或用于聚合后步骤的发泡剂，可以使弹性体500变成多孔的。
本发明在一个实施方案中，提供包括聚合物成分的网状生物耐久弹性体基质，为了生物医学植入的目的具体设计该基质。它包括生物耐久聚合物材料，和由避免化学改变聚合物，不希望的副产物、和包括不希望的未反应原材料的残渣的形成的一种方法或多种方法制备。在一些情况下，由于如不希望的未反应原材料或不希望的副产物的存在，包括聚氨酯的和由已知技术产生的泡沫可能不适于长期血管内，矫形外科和相关应用。
在一个实施方案中，较好表征的弹性体500是热塑性的及维卡软化温度小于约120℃和具有便于溶剂或熔体加工的分子量。在另一个实施方案中，较好表征的弹性体500是热塑性的及维卡软化温度小于约100℃和具有便于溶剂或熔体加工的分子量。可通常将弹性体500以分开的形式在此阶段，如作为粒料提供以促进随后的加工。
在成孔步骤，步骤620中使较好表征的弹性体500变成多孔的，得到多孔弹性体640。在一个实施方案中，步骤620采用不留下不希望的残余物，如对生物持续性不利的残余物，和不改变弹性体500化学的方法。在另一个实施方案中，可以将多孔生物耐久弹性体640采用溶剂，例如挥发性有机物如己烷或异丙醇洗涤，和空气干燥。制造步骤620可包括更复杂或较不复杂的模塑步骤或特征，例如以多孔生物耐久弹性体640的条、卷、块等形式提供批量原料。
多孔生物耐久弹性体640可用于制造弹性体基质100，例如如需要通过切割到所需的形状和大小。
在另一个实施方案中，要用于制造弹性体基质100的弹性体生物持续性的化学特性包括如下的一种或多种：良好的氧化稳定性；没有或基本没有易于发生生物降解的键，例如聚醚键或可水解酯键的化学，这些键可以通过将聚醚或聚酯多元醇组分引入聚氨酯而引进；相对精炼或精制的和没有、或基本没有不利杂质，反应物，副产物的化学方面意义明确的产物；低聚物等；除非弹性体是交联的，界限分明的分子量；和除非，当然弹性体是交联的，在生物相容性溶剂中的溶解度。
在另一个实施方案中，关于要用于弹性体基质100制造的弹性体的生物持续性的相关特性工艺，该工艺指的是用于实心相120的弹性体制备的工艺，包括如下的一种或多种：工艺再现性；用于产物一致性的工艺控制；和不利杂质，反应物，副产物，低聚物等的避免或基本脱除。
在某些实施方案中，仔细设计和控制以上讨论的本发明的生孔，成网和其它聚合后工艺以避免改变聚合物的化学。为此目的，在某些实施方案中，本发明的方法避免引入不希望的残余物或另外不利地影响原材料的所需生物持续性性能。在另一个实施方案中，可以将原材料进一步加工和/或表征以提高，提供或证明与生物持续性相关的性能。在另一个实施方案中，弹性体的必须性能可以表征为适当的和可以按照本发明的教导，适应或控制工艺特征以提高生物持续性。
来自弹性体聚合，交联和发泡的弹性体基质
在进一步的实施方案中，本发明提供多孔生物耐久弹性体和聚合，交联和发泡该弹性体的方法，该方法可用于生产在此所述的生物耐久网状弹性体基质。在另一个实施方案中，成网如下。
更特别地，在另一个实施方案中，本发明提供制备生物耐久弹性体聚氨酯基质的方法，该方法包括从聚碳酸酯多元醇组分和异氰酸酯组分由聚合，交联和发泡合成基质，因此形成孔，随后进行泡沫的成网以提供网状产物。产物称为聚碳酸酯聚氨酯，是包括从，如聚碳酸酯多元醇组分的羟基和异氰酸酯组分的异氰酸酯基团形成的氨基甲酸酯基团的聚合物。在此实施方案中，方法采用受控化学以提供具有良好生物持续性特性的网状弹性体产物。按照本发明，采用其中避免生物不希望的或有害组分的化学进行聚合以提供泡沫产物。
在一个实施方案中，作为一种原材料，方法采用至少一种多元醇组分。对于本申请的目的，术语＂多元醇组分＂包括下述分子，该分子包括平均约2个羟基每个分子，即二官能多元醇或二醇，以及包括平均大于约2个羟基每个分子的那些分子，即多元醇或多官能多元醇。例示的多元醇可包括平均约2-约5个羟基每个分子。在一个实施方案中，作为一种原材料，方法采用二官能多元醇组分。在此实施方案中，由于二醇的羟基官能度是约2，它不提供所谓的具有软链段交联的＂软链段＂。在另一个实施方案中，作为多元醇组分的一种原材料，方法以足够的数量采用多官能多元醇组分以提供受控软链段交联度。在另一个实施方案中，方法提供足够的软链段交联以得到稳定的泡沫。在另一个实施方案中，软链段由多元醇组分组成，该组分通常为相对低的分子量，典型地约1,000-约6,000道尔顿。因此，这些多元醇通常是液体或低熔点固体。此软链段多元醇由伯羟基或仲羟基封端。在另一个实施方案中，软链段多元醇组分含有约2个羟基每个分子。在另一个实施方案中，软链段多元醇组分含有大于约2个羟基每个分子，一些多元醇分子要求多于2个羟基每个多元醇分子以赋予软链段交联。
在一个实施方案中，在多元醇组分中每个分子的羟基的平均数目是约2。在另一个实施方案中，在多元醇组分中每个分子的羟基的平均数目大于约2。在另一个实施方案中，在多元醇组分中每个分子的羟基的平均数目大于2。在一个实施方案中，多元醇组分包括叔碳键。在一个实施方案中，多元醇组分包括多个叔碳键。
在一个实施方案中，多元醇组分是聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚碳酸酯多元醇、烃多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-共-酯)多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(酯-共-碳酸酯)多元醇、聚(酯-共-烃)多元醇、聚(酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇、或其混合物。
聚醚类型多元醇是，如环氧烷烃如环氧乙烷或环氧丙烷，与二醇或多羟基醇的低聚物，后者以导致大于2的羟基官能度以允许软链段交联。聚酯类型多元醇是，如羧酸与二醇或三醇的反应产物，如己二酸乙二醇酯、己二酸丙二醇酯、己二酸丁二醇酯、己二酸二甘醇酯、邻苯二甲酸酯、聚己内酯和蓖麻油的低聚物。当反应物包括羟基官能度大于2的那些，如多羟基醇时，软链段交联是可能的。
聚碳酸酯类型多元醇是生物耐久的和典型地来自一种类型烃二醇或，对于多种二醇而言，每种具有在羟基之间不同烃链长度的烃二醇与碳酸酯单体的反应。在相邻碳酸酯之间的烃链长度与原始二醇的烃链长度相同。例如，二官能聚碳酸酯多元醇可以由如下方式制备：反应1，6-己二醇与碳酸盐，如碳酸氢钠以提供聚碳酸酯类型多元醇1，6-己二醇碳酸酯。此反应的市售产物的分子量为约1,000-约5,000道尔顿。如果聚碳酸酯多元醇在25℃下为固体，它典型地在进一步加工之前熔融。或者，在一个实施方案中，液体聚碳酸酯多元醇组分可以从烃二醇的混合物，如1，6-己二醇、环己基二甲醇和1，4-丁二醇的所有三元或任意二元组合制备。不由任何特定的理论约束，认为烃二醇的这样混合物破坏产物聚碳酸酯多元醇组分的结晶度，使得它在25℃下为液体和因此，在包括它的泡沫中，得到相对更软的泡沫。
当用于生产聚碳酸酯多元醇的反应物包括羟基官能度大于2的那些，如多羟基醇，时软链段交联是可能的。每个分子羟基的平均数目大于2的聚碳酸酯多元醇，如聚碳酸酯三醇，可以通过使用，例如，己三醇，在聚碳酸酯多元醇组分的制备中制备。为制备液体聚碳酸酯三醇组分，与其它含羟基材料例如，环己基三甲醇和/或丁三醇的混合物可以与碳酸酯以及己三醇反应。
商业烃类型多元醇典型地来自二烯烃与乙烯基单体的自由基聚合，因此，它们典型地是二官能的羟基封端材料。
聚硅氧烷多元醇是，包括羟基端基的如烷基和/或芳基取代硅氧烷如二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或甲基苯基硅氧烷的低聚物。每个分子羟基的平均数目大于2的聚硅氧烷多元醇，如聚硅氧烷三醇，可以通过使用，例如，甲基羟甲基硅氧烷，在聚硅氧烷多元醇组分的制备中制备。
当然，不需要限制特定类型的多元醇于从单一单体单元形成的那些。例如，聚醚类型多元醇可以从环氧乙烷和环氧丙烷的混合物形成。
另外，在另一个实施方案中，共聚物或共聚多元醇可以从任何以上的多元醇由本领域技术人员已知的方法形成。因此，可以使用如下二元组分多元醇共聚物：聚(醚-共-酯)多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(酯-共-碳酸酯)多元醇、聚(酯-共-烃)多元醇、聚(酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇和聚(烃-共-硅氧烷)多元醇。例如，聚(醚-共-酯)多元醇可以从与包括己二酸乙二醇酯的聚酯单元共聚的从环氧乙烷形成的聚醚单元形成。在另一个实施方案中，共聚物是聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，共聚物是聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，共聚物是聚(碳酸酯-共-烃)多元醇。例如，聚(碳酸酯-共-烃)多元醇可以通过聚合1，6-己二醇、1，4-丁二醇和烃类型多元醇与碳酸酯形成。
在另一个实施方案中，多元醇组分是聚醚多元醇、聚碳酸酯多元醇、烃多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-共-碳酸酯)多元醇、聚(醚-共-烃)多元醇、聚(醚-共-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，多元醇组分是聚碳酸酯多元醇、烃多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，多元醇组分是聚碳酸酯多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，多元醇组分是聚碳酸酯多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，多元醇组分是聚碳酸酯多元醇。
此外，在另一个实施方案中，多元醇和共聚多元醇的混合物、掺合物和/或共混物可用于本发明的弹性体基质。在另一个实施方案中，改变多元醇的分子量。在另一个实施方案中，改变多元醇的官能度。
在另一个实施方案中，由于二官能聚碳酸酯多元醇或二官能烃多元醇它们自身不能诱导软链段交联，通过使用羟基官能度大于约2的扩链剂组分将更高的官能度引入配方。在另一个实施方案中，通过使用异氰酸酯基团官能度大于约2的异氰酸酯组分引入更高的官能度。
分子量为约2,000-约6,000道尔顿的商业聚碳酸酯二醇购自Stahl，Inc.(荷兰)和Bayer Corp.(Leverkusen，德国)。商业烃多元醇购自Sartomer(Exton，PA)。商业聚醚多元醇是容易获得的，如
如官能度为3的
GP430和来自BASFCorp.(Wyandotte，MI)的
系，来自Dow ChemicalCorp.(Midland，MI.)的
来自Bayer，和来自HuntsmanCorp.(Madison Heights，MI)的
B ，和
商业聚酯多元醇是容易获得的，如来自BASF的
来自Dow的
聚己内酯和VORANOL，来自Bayer，和来自Huntsman的BAYCOLL A和
系列。商业聚硅氧烷多元醇是容易获得的，如来自Dow。
方法也采用至少一种异氰酸酯组分和，任选至少一种扩链剂组分以提供所谓的＂硬链段＂。对于本申请的目的，术语＂异氰酸酯组分＂包括平均包括约2个异氰酸酯基团每个分子的分子以及平均包括大于约2个异氰酸酯基团每个分子的那些分子。异氰酸酯组分的异氰酸酯基团与其它成分的反应性氢基反应，如与键合到羟基中氧的氢和与键合到多元醇组分、扩链剂、交联剂和/或水的胺基团中氮的氢是反应性的。特别地，当水存在，如作为发泡剂或其组分时，水可以与异氰酸酯组分的异氰酸酯基团反应以形成胺，该胺可以与另一个异氰酸酯基团反应以形成脲部分。因此，由于它可包含氨基甲酸酯部分和脲部分，最终的聚合物是聚氨酯-脲。对于本申请的目的，从异氰酸酯组分形成的＂聚氨酯＂包括聚氨酯、聚氨酯-脲、和它们的混合物。在一个实施方案中，使用水作为发泡剂从异氰酸酯组分形成的本发明聚氨酯平均包括比脲部分多的氨基甲酸酯部分。
在一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目是约2。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于约2。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于2。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于2.05。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于约2.05。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于2.1。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于约2.1。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于2.2。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于约2.2。
异氰酸酯指数，本领域技术人员公知的数量，是配制剂中用于反应的异氰酸酯基团数目对配制剂中能够与那些异氰酸酯基团反应的基团，例如，当存在时，二醇，多元醇组分，扩链剂和水的反应性基团的摩尔比。在一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约1.1。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-1.029。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-1.028。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约1.025。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约1.02。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.98-约1.02。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约1.0。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数是约0.9-约0.98。
例示的二异氰酸酯包括脂族二异氰酸酯、包括芳族基团的异氰酸酯，所谓的＂芳族二异氰酸酯＂、及其混合物。脂族二异氰酸酯包括四亚甲基二异氰酸酯、环己烷-1，2-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基-双-(对环己基异氰酸酯)(＂H12MDI＂)、及其混合物。芳族二异氰酸酯包括对亚苯基二异氰酸酯、4，4′-二苯甲烷二异氰酸酯(＂4，4′-MDI＂)、2，4′-二苯甲烷二异氰酸酯(＂2，4′-MDI＂)、2，4-甲苯二异氰酸酯(＂2，4-TDI＂)、2，6-甲苯二异氰酸酯(＂2，6-TDI＂)、间四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯、及其混合物。
平均包括大于约2个异氰酸酯基团每个分子的例示的异氰酸酯组分包括六亚甲基二异氰酸酯和水的加合物，该加合物包括约3个异氰酸酯基团，以DESMODURN100购自Bayer，和包括约3个异氰酸酯基团的六亚甲基二异氰酸酯三聚体，该三聚体以MONDURN3390购自Bayer。
在一个实施方案中，异氰酸酯组分包含至少约5wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物，借此排除由Brady′550公开的含有小于3wt％的2，4′-MDI的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含至少5wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含约5％-约50wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含5％-约50wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含约5％-约40wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含5％-约40wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。在另一个实施方案中，异氰酸酯组分包含5％-约35wt％的2，4′-MDI与余量4，4′-MDI的混合物。不由任何特定的理论约束，认为由于来自不对称的2，4′-MDI结构的硬链段的结晶度的破坏，在含有4，4′-MDI的共混物中较高数量2，4′-MDI的使用导致更软的弹性体基质。
合适的二异氰酸酯包括MDI，如
125M，来自Dow的
系列和来自Bayer的MONDUR M的某些成员；包含4，4′-MDI和2，4′-MDI混合物的异氰酸酯，如每种来自Huntsman的
9433和RUBINATE 9258，和来自Dow的ISONATE 50 OP；如来自Lyondell Corp.(HoUSton，TX)的TDI；异佛尔酮二异氰酸酯，如来自Degussa(德国)的H12MDI，如来自Bayer的DESMODUR W；和来自BASF的各种二异氰酸酯。
平均包括大于约2个异氰酸酯基团每个分子的合适异氰酸酯组分包括如下改性二苯甲烷-二异氰酸酯类型，每种购自Dow：异氰酸酯基团官能度为约3的
1088；异氰酸酯基团官能度为约2.1的ISONATE 143L；异氰酸酯基团官能度为约2.7的PAP I27；异氰酸酯基团官能度为约2.3的PAP I94；异氰酸酯基团官能度为约3的PAPI580N；和异氰酸酯基团官能度为约3.2的PAPI20。平均包括大于约2个异氰酸酯基团每个分子的其它异氰酸酯组分包括如下物质，每种购自Huntsman：异氰酸酯基团官能度为约2.01的
9433；和异氰酸酯基团官能度为约2.33的RUBINATE 9258。
例示的扩链剂包括二醇、二元胺、链烷醇胺及其混合物。在一个实施方案中，扩链剂是含有2-10个碳原子的脂族二醇。在另一个实施方案中，二醇扩链剂选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、二甘醇、三甘醇及其混合物。在另一个实施方案中，扩链剂是含有2-10个碳原子的二元胺。在另一个实施方案中，二元胺扩链剂选自乙二胺、1，3-二氨基丁烷、1，4-二氨基丁烷、1，5二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、异佛尔酮二胺及其混合物。在另一个实施方案中，扩链剂是含有2-10个碳原子的链烷醇胺。在另一个实施方案中，链烷醇胺扩链剂选自二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二甲基乙醇胺、甲基二乙醇胺、二乙基乙醇胺及其混合物。
市售扩链剂包括购自Huntsman的
系列二元胺、三元胺和聚醚胺，来自Creanova的异佛尔酮二胺，购自AirProducts Corp.(Allentown，PA)的
系列二元胺，购自Dow的乙醇胺、二乙基乙醇胺和异丙醇胺，和来自Bayer，BASF和UOPCorp.(Des Plaines，IL)的各种扩链剂。
在一个实施方案中，存在少量非必要的成分，如多官能羟基化合物或官能度大于2的其它交联剂，如甘油，以允许交联。在另一个实施方案中，非必要的多官能交联剂的存在数量刚刚足以达到稳定的泡沫，即不崩塌以成为非泡沫状的泡沫。或者，或此外，可以与芳族二异氰酸酯组合使用脂族和环脂族异氰酸酯的多官能加合物以赋予交联。或者，或此外，可以与脂族二异氰酸酯组合使用脂族和环脂族异氰酸酯的多官能加合物以赋予交联。
任选，方法在某些实施方案中采用至少一种选自如下的催化剂：发泡催化剂，如叔胺、胶凝催化剂，如二月桂酸二丁基锡、及其混合物。另外，在本领域已知叔胺催化剂也可以具有胶凝化效果，即它们可用作发泡催化剂和胶凝催化剂。例示的叔胺催化剂包括来自ToyoSoda Co.(日本)的
系，来自Texaco Chemical Co.(Austin，TX)的
系，来自Th.Goldschmidt Co.(德国)的
和系，来自Rohm和Haas(Philadelphia，PA)的
系，来自KaoCorp.(日本)的KAO 
系，和来自Enterprise ChemicalCo.(Altamonte Springs，FL)的
系。例示的有机锡催化剂包括来自Witco Corporation(Middlebury，CT)的
和FOMREZ
系，来自Cosan Chemical Co.(Carlstadt，NJ)的
和
系，和来自Air Products的和
系。
在某些实施方案中，方法采用至少一种表面活性剂。例示的表面活性剂包括来自Dow Corning(Midland，MI)的DC 5241和其它非离子有机硅氧烷，如购自Dow Coming，Air Products和GeneralElectric(waterford，NY)的聚二甲基硅氧烷类型。
交联的聚氨酯可以由多种方案制备，包括预聚物方法和一步法。涉及预聚物的实施方案如下。首先，由常规方法从至少一种异氰酸酯组分(如MDI)和至少一种官能度大于2的多官能软链段材料(如官能度为3的基于聚醚的软链段)制备预聚物。然后，将预聚物，任选至少一种催化剂(如二月桂酸二丁基锡)和至少一种二官能扩链剂(如1，4-丁二醇)在混合容器中混合以固化或交联混合物。在另一个实施方案中，交联在模具中进行。在另一个实施方案中，交联和发泡，即成孔，一起进行。在另一个实施方案中，交联和发泡一起在模具中进行。
或者，可以使用所谓的＂一步法＂方案。一步法实施方案不要求单独的预聚物制备步骤。在一个实施方案中，将原材料，如在先前段落中所述的那些，在混合容器中混合和然后发泡和交联。在另一个实施方案中，将成分在混合它们之前加热。在另一个实施方案中，将成分在混合它们时加热。在另一个实施方案中，交联在模具中进行。在另一个实施方案中，发泡和交联一起进行。在另一个实施方案中，交联和发泡一起在模具中进行。在另一个实施方案中，在混合容器中混合除异氰酸酯组分以外的所有成分。然后加入异氰酸酯组分，如采用高速搅拌，和发泡和交联跟着发生。在另一个实施方案中，将此发泡混合物倾入模具和使其起发。
在另一个实施方案中，将多元醇组分与异氰酸酯组分和其它非必要的添加剂，如粘度改进剂，表面活性剂和/或胞孔扩张剂混合以形成第一液体。在另一个实施方案中，多元醇组分在混合温度下或在混合温度范围内是液体。在另一个实施方案中，多元醇组分是固体，因此，在混合之前，如通过加热液化多元醇组分。在另一个实施方案中，多元醇组分是固体，因此，提高混合温度或混合温度范围使得在混合之前液化多元醇组分。其次，通过混合发泡剂和非必要的添加剂，如胶凝催化剂和/或发泡催化剂形成第二液体。然后，将第一液体和第二液体在混合容器中混合和然后发泡和交联。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备软质聚氨酯生物耐久基质的方法，该基质在聚碳酸酯多元醇组分和异氰酸酯组分原材料的基础上能够成网状。在另一个实施方案中，提供用于制备回弹聚氨酯基质的多孔生物耐久弹性体聚合方法，该方法包括混合聚碳酸酯多元醇组分和脂族异氰酸酯组分，例如H12MDI。
在另一个实施方案中，泡沫基本没有异氰脲酸键，因此排除由Brady′550公开的含有异氰脲酸酯键的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。在另一个实施方案中，泡沫不含有异氰脲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫不含有缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有脲基甲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有异氰脲酸酯和缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫不含有异氰脲酸酯和缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有异氰脲酸酯和脲基甲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫不含有异氰脲酸酯和脲基甲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有脲基甲酸酯和缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯和缩二脲键。在另一个实施方案中，泡沫基本没有脲基甲酸酯、缩二脲和异氰脲酸酯键。在另一个实施方案中，泡沫不含有脲基甲酸酯、缩二脲和异氰脲酸酯键。不由任何特定的理论约束，认为，由于硬链段的较低的交联，脲基甲酸酯，缩二脲和/或异氰脲酸酯键的不存在向弹性体基质提供提高的柔韧性程度。
在某些实施方案中，可以包括有助于达到稳定泡沫的添加剂例如，表面活性剂和催化剂。通过限制这样添加剂的数量到所需的最小值同时保持每种添加剂的官能度，可以控制对产物毒性的影响。
在一个实施方案中，生产各种密度，如约0.005-约0.15g/cc(约0.31-约9.4 1b/ft3)的弹性体基质。如由发泡剂或起泡剂的数量，异氰酸酯指数，配制剂中的异氰酸酯组分含量，反应放热曲线，和/或发泡环境的压力控制密度。
例示的发泡剂包括水和物理发泡剂，如挥发性有机化学品如烃、乙醇和丙酮，和各种氟碳化合物和它们更环境友好的替代物，如氟烃、氯氟碳化合物和氯氟烃。水与异氰酸酯基团的反应得到二氧化碳，它用作发泡剂。另外，发泡剂的组合，如水与氟碳化合物的组合可用于某些实施方案。在另一个实施方案中，水用作发泡剂。商业氟碳化合物发泡剂购自Huntsman，E.I.duPont de Nemours andCo.(Wilmington，DE)，Allied Chemical(Minneapolis，MN)和Honeywell(Morristown，NJ)。
对于本发明的目的，对于每100重量份(或100克)通过发泡和交联用于制备弹性体基质的多元醇组分(如聚碳酸酯多元醇，聚硅氧烷多元醇)，配制剂中按重量的存在的其它组分的数量如下：约10-约90份(或克)异氰酸酯指数为约0.85-约1.10的异氰酸酯组分(如MDI，s，它们的混合物，H12MDI)，约0.5-约5.0份(或克)发泡剂(如水)，约0.1-约0.8份(或克)发泡催化剂(如叔胺)，约0.5-约2.5份(或克)表面活性剂，和约0.3-约1.0份(或克)胞孔扩张剂。当然，使用的异氰酸酯组分的实际数量相关于和依赖于对于特定配制剂的异氰酸酯指数大小。另外，对于每100重量份(或100克)通过发泡和交联用于制备弹性体基质的多元醇组分，当在配制剂中存在时如下非必要组分的数量按重量如下：至多约20份(或克)扩链剂，至多约20份(或克)交联剂，至多约0.3份(或克)胶凝催化剂(如包含锡的化合物)，至多约10.0份(或克)物理发泡剂(如烃，乙醇，丙酮，氟碳化合物)，和至多约8份(或克)粘度改进剂。
具有由测试测定的用于本发明目的的适当性能，例如在人体温度下可接受的压缩永久变形、空气流、拉伸强度和压缩性能的基质然后可以成网状。
在另一个实施方案中，将胶凝催化剂，如锡催化剂省略和任选由另一种催化剂，如叔胺取代。在一个实施方案中，叔胺催化剂包括一种或多种非芳族胺。在另一个实施方案中，进行反应使得叔胺催化剂，如果采用的话，完全反应入聚合物，和避免该叔胺催化剂的残余物。在另一个实施方案中，省略胶凝催化剂，和，代之以使用更高的发泡温度。
在另一个实施方案中，为提高生物持续性和生物相容性，选择用于聚合方法的成分以避免或最小化最终产物弹性体基质中生物不利物质或易受生物侵袭的物质的存在。
按照本发明的另外的制备实施方案涉及：作为发泡剂的水由水溶性球、填料或粒子部分地或完全地代替，在基质完全交联之后，如通过洗涤，萃取或熔融除去这些球，填料或粒子。
弹性体基质的成网
可以将弹性体基质100经历任何的各种后加工处理，以提高它的功用，在此描述它们的一些和它们的其它对本领域技术人员是显然的。在一个实施方案中，本发明多孔产物的成网，如果已经不是所述生产方法的一部分，可用于除去至少一部分任何存在的内部＂窗＂，即图7中说明的残余泡孔壁220。成网倾向于增加孔隙率和流体渗透率。
具有一些破裂泡孔壁的多孔的或泡沫的材料通常称为＂开孔＂材料或泡沫。相反，其许多，即至少约50％，的泡孔壁已经除去的多孔材料称为＂网状＂或＂至少部分网状的＂。其更多，即至少约65％，的泡孔壁已经除去的多孔材料称为＂进一步网状的＂。如果除去大多数，即至少约80％，或基本上所有，即至少约90％，的泡孔壁，则保留的多孔材料分别称为＂基本网状＂或＂完全网状的＂。理解，按照此本领域使用，网状材料或泡沫包括至少部分开放互连泡孔的网络，因此排除由Brady′550公开的非网状聚醚或聚碳酸酯聚氨酯。
＂成网＂通常表示除去这样泡孔壁的方法，即，泡孔壁不仅仅由破碎方法破裂。另外，不希望的破碎产生必须由进一步加工除去的碎屑。可以进行成网的方法有：例如，可以通过溶解出泡孔壁，另外称为＂化学成网＂或＂溶剂成网＂；或通过燃烧或爆炸出泡孔壁，另外称为＂燃烧成网＂，＂热成网＂或＂冲击成网＂。在一个实施方案中，这样的过程可用于本发明的方法，以将弹性体基质100成网状。在另一个实施方案中，成网通过多个成网步骤完成。在另一个实施方案中，使用两个成网步骤。在另一个实施方案中，第一燃烧成网之后为第二燃烧成网。在另一个实施方案中，燃烧成网之后为化学成网。在另一个实施方案中，化学成网之后为燃烧成网。在另一个实施方案中，第一化学成网之后为第二化学成网。
在涉及血管畸形应用等的一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供互连孔结构，孔的平均直径或其它最大横向尺寸为至少约100μm。在另一个实施方案中，网状弹性体基质含有平均直径或其它最大横向尺寸至少约150μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状来提供平均直径或其它最大横向尺寸为至少约250μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸大于约250μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于250μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为至少约275μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸大于约275μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于275μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为至少约300μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸大于约300μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于300μm的孔。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约900μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约850μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约800μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约700μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约600μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸不大于约500μm的孔。
在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约900μm的孔。在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约850μm的孔。在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约800μm的孔。在涉及血管畸形应用等的另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约100μm-约700μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约150μm-约600μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约200μm-约500μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约900μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约850μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约800μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约700μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为大于约250μm-约600μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约900μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约850μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约800μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约700μm的孔。在另一个实施方案中，可以将弹性体基质成网状以提供平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约600μm的孔。
任选，可以例如通过在成网之前或之后溶剂萃取精制网状弹性体基质。任何这样的溶剂萃取或其它精制方法，在一个实施方案中是相对适度的方法，进行该方法以避免或最小化对弹性体基质机械或物理性能的可能不利影响，该性能是满足本发明的目的必须的。
一种实施方案采用化学成网，其中在包括无机酸的酸浴中将弹性体基质成网状。另一种实施方案采用化学成网，其中在包括无机碱的苛性碱浴中将弹性体基质成网状。另一种实施方案采用在高温下化学成网。另一种化学成网实施方案采用溶剂，往往称为溶剂成网，其中不留下残余物的挥发性溶剂用于该方法。在另一个实施方案中，将聚碳酸酯聚氨酯由选自如下的溶剂而溶剂成网状：四氢呋喃(＂THF＂)、二甲基乙酰胺(＂DMAC＂)、二甲基亚砜(＂DMSO＂)、二甲基甲酰胺(＂DMF＂)、N-甲基-2-吡咯烷酮，也称为m-皮罗依(m-pyrol)、和它们的混合物。在另一个实施方案中，将聚碳酸酯聚氨酯采用THF溶剂成网。在另一个实施方案中，将聚碳酸酯聚氨酯采用N-甲基-2-吡咯烷酮溶剂成网。在另一个实施方案中，将聚碳酸酯聚氨酯采用强碱化学成网。在另一个实施方案中，强碱的pH是至少约9。
在任意的这些化学成网实施方案中，可以任选洗涤网状泡沫。在任意的这些化学成网实施方案中，可以任选干燥网状泡沫。
在一个实施方案中，可以采用燃烧成网，其中可燃性气氛，如氢气和氧气的混合物，如由火花点燃。在另一个实施方案中，燃烧成网在压力腔中进行。在另一个实施方案中，在引入氢气，氧气或其混合物之前，由抽空至少约2分钟将压力腔中的压力基本降低，如到小于约150-100毫乇。在另一个实施方案中，在引入氢气，氧气或其混合物之前，在多于一个循环中基本降低压力腔中的压力，例如，基本降低压力，引入非反应性气体如氩气或氮气，然后再次基本降低压力。发生成网的温度可以由，如腔室保持的温度和/或由腔室中氢气/氧气比例来影响。在另一个实施方案中，燃烧成网之后为退火时期。在任意的这些燃烧成网实施方案中，可以任选洗涤网状泡沫。在任意的这些燃烧成网实施方案中，可以任选干燥网状泡沫。
在一个实施方案中，进行网化工艺以提供有利于细胞向内生长和增生入基质内部的弹性体基质构型。在另一个实施方案中，进行网化工艺以提供这样的弹性体基质构型，即，该构型有利于在此所述的整个配置用于植入的弹性体基质中的细胞向内生长和增生。
术语＂配置＂和它的衍生术语用于表示术语所应用于的相应结构的布置、成形和定尺寸。因此，提及结构为用于一定目的而＂配置＂，则是希望表示选择或设计相关结构或结构一部分的整体空间几何以服务所述目的。
由牺牲模具的网状弹性体基质
通常，用于本发明实施的，在一个实施方案中足够较好表征的合适弹性体材料包括下述的弹性体，即，该弹性体具有或可以配制成具有本说明书中所述所需机械性能和具有有利于生物持续性的化学，使得它们提供适当生物持续性的合理期望值。
特别感兴趣的是例如，其化学与生物持续性性能相关的热塑性弹性体如聚氨酯。在一个实施方案中，这样的热塑性聚氨酯弹性体包括聚碳酸酯聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯(即从如下物质形成的那些热塑性弹性体聚氨酯：至少一种平均包括约2个异氰酸酯基团每个分子的异氰酸酯组分和至少一种羟基封端烃低聚物和/或烃聚合物)、含有所谓＂混合＂软链段的聚氨酯、及其混合物。混合软链段聚氨酯是本领域技术人员已知的和包括，如聚碳酸酯-聚酯聚氨酯、聚碳酸酯-聚醚聚氨酯、聚碳酸酯-聚硅氧烷聚氨酯、聚碳酸酯-烃聚氨酯、聚碳酸酯-聚硅氧烷-烃聚氨酯、聚酯-聚醚聚氨酯、聚酯-聚硅氧烷聚氨酯、聚酯-烃聚氨酯、聚醚-聚硅氧烷聚氨酯、聚醚-烃聚氨酯、聚醚-聚硅氧烷-烃聚氨酯和聚硅氧烷-烃聚氨酯。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体包括聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯、含有这些混合软链段的聚氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体包括聚碳酸酯聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯、含有这些混合软链段的聚氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体是聚碳酸酯聚氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体是聚硅氧烷聚氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体是聚硅氧烷聚氨酯、或其混合物。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯弹性体包括至少一种在异氰酸酯组分中的二异氰酸酯，至少一种扩链剂和至少一种二醇，和可以从以上详细描述的二异氰酸酯，二官能扩链剂和二醇的任何组合形成。
在一个实施方案中，热塑性弹性体的重均分子量为约30,000-约500,000道尔顿。在另一个实施方案中，热塑性弹性体的重均分子量为约50,000-约250,000道尔顿。
用于实施本发明的，在一个实施方案中如在此所述合适地表征的一些合适热塑性塑料可包括：如由Pinchuk等人在U.S.专利No.5,741,331(和它的分案U.S.专利Nos.6,102,939和6,197,240)中公开的具有交替仲和季碳的聚烯烃聚合物；如由Pinchuk等人在U.S.专利申请公开No.2002/0107330 A1中公开的含有弹性体嵌段，如聚烯烃，和热塑性嵌段，如苯乙烯的嵌段共聚物；热塑性嵌段聚醚酯、热塑性聚二甲基硅氧烷、二嵌段聚苯乙烯聚丁二烯、三嵌段聚苯乙烯聚丁二烯、聚(亚芳基醚砜)-聚(碳酸芳基酯)嵌段共聚物、聚丁二烯和聚异戊二烯的二嵌段共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物(EVA)、多嵌段共聚苯乙烯聚环氧乙烷、二嵌段共聚苯乙烯聚环氧乙烷、和三嵌段共聚苯乙烯聚环氧乙烷，如由Penhasi在U.S.专利申请公开No.2003/0208259A1(特别参见其中的段落[0035])中公开的那些；和含有混合软链段包括聚硅氧烷以及聚醚和/或聚碳酸酯组分的聚氨酯，如由Meijs等人在U.S.专利No.6,313,254中公开的那些；和由DiDomenico等人在U.S.专利Nos.6,149,678,6,111,052和5,986,034中公开的那些聚氨酯。然而，Brady′550的仔细阅读指示，尤其由于它们不是热塑性的，其中公开的含有异氰脲酸酯键的聚醚或聚碳酸酯聚氨酯是不合适的。同样适用于实施本发明的是由在此所述的根据本发明的方法合成的新颖或已知弹性体。在另一个实施方案中，可以将非必要的治疗剂装载入用于本发明实施的其它弹性体的适当嵌段中。
适用于实施本发明的一些市售热塑性弹性体包括以商标
由Polymer Technology Group Inc.(Berkeley，CA)提供的聚碳酸酯聚氨酯系列。例如，聚碳酸酯聚氨酯聚合物
80A，55和90的非常好表征的等级可溶于THF，可加工，据报导具有良好的机械性能，没有细胞毒性，没有诱变性，没有致癌性和是非溶血性的。适用于实施本发明的另一种市售弹性体是购自CardioTechInternational，Inc.(Woburn，MA)的生物耐久医疗等级聚碳酸酯芳族聚氨酯热塑性弹性体的
系列。适用于实施本发明的又另一种市售弹性体是热塑性聚氨酯弹性体的系列，特别地2363系列产品和更特别地称为81A和85A的那些产品，由The DowChemical Company(Midland，Mich.)提供。这些商业聚氨酯聚合物是线性的，不是交联的聚合物。因此，它们是可溶解的，可容易分析的和可容易表征的。
牺牲模具方法
可以使用任何以上所述的热塑性弹性体作为可流动聚合物材料或作为其组分进行如下牺牲模具方法。在一个实施方案中，在牺牲模具方法中的可流动聚合物材料包括聚碳酸酯聚氨酯。
现在参考图9中说明的制备网状生物耐久弹性体基质的牺牲模具方法，该方法包括制造由以外部方式连通互连内部通道渗透的牺牲模具或底物的初始步骤700，将该内部通道成形，配置和定尺寸以确定或模塑具有所需网状微结构构型的弹性体基质。
底物或牺牲模具可包括多个在每个粒子上多个点处以网络方式彼此附聚，或互连的实心或中空珠粒或粒子。在另一个实施方案中，模具可包括多个压缩在一起的蜡状粒子使得每个粒子在多个点处，例如，对于内部粒子而言4-8个点接触它的邻近粒子，即在内部中的和不在模具表面的那些。在另一个实施方案中，粒子是对称的，但它们可有任何合适的形状，例如各向同性对称形状如十二面体、二十面体或球形。在一个实施方案中，在致密化之前，粒子是球形的，每个直径为约0.5mm-约6mm。在另一个实施方案中，模具可包括多个粒子，该粒子包括具有水溶解度的材料例如，无机盐如氯化钠或氯化钙，或淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、树薯淀粉或米淀粉。
淀粉可以从，如玉米或玉蜀黍、马铃薯、小麦、木薯、树薯或米，由本领域技术人员已知的方法获得。在一个实施方案中淀粉是淀粉的混合物。在另一个实施方案中淀粉包含约99wt％-约70wt％支链淀粉。在另一个实施方案中淀粉包含约80wt％支链淀粉和约20wt％直链淀粉。合适的粒状淀粉包括改性米淀粉REMYLINE DR(购自ABRLundberg，Malmo，瑞典)和MIKROLYS54(购自Lyckeby Starkelse AB，瑞典)，购自Cargill的Cerestar Food & Pharma分公司(Cedar Rapids，IA)的淀粉和改性淀粉的PHARMGEL系列，小麦淀粉ABRA Starch(ABRFoods Ltd.，Northamptonshire，UK)，和玉米淀粉HYLONVII，HYLONV，和AMIOCA(每种来自National Starch and Chemical Co.，Bridgewater，NJ)。淀粉的所需粒度可以由本领域技术人员已知的方法达到。例如，淀粉粒子可以筛分到所需的尺寸，水可用于附聚小淀粉粒子成更大的粒子，或粘结剂可用于附聚小淀粉粒子成更大的粒子，如在U.S.专利No.5,726,161中公开的那样。在另一个实施方案中，可以将淀粉粒子的水溶液或悬浮液放入网状泡沫结构(＂正的＂)，如从聚氨酯形成的非医疗等级商业泡沫的孔中，淀粉可以如下所述胶凝化，可以将样品在减压下干燥和/或烘焙以除去水，和通过采用溶剂，如用于聚氨酯泡沫的THF溶解它而除去泡沫，THF也是淀粉的非溶剂，因此得到淀粉组合体(＂负的＂)，该淀粉组合体可以容易地制造成平均直径为约开始网状泡沫结构孔直径的淀粉粒子。
任选，可以使用热和/或压力，如通过烧结或熔合互连粒子。然而，如果在压力下在接触点存在一些构象，热量的施加可能不是必须的。在一个实施方案中，通过烧结、通过熔合、通过使用粘合剂、由减压的施加、或由其组合互连粒子。在一个实施方案中，通过升高它们的温度将蜡状粒子熔合在一起。在另一个实施方案中，通过升高它们的温度将淀粉粒子熔合在一起。在另一个实施方案中，通过曝露它们于水分，如90％相对湿度将无机盐粒子熔合在一起。在另一个实施方案中，通过加热淀粉水溶液或悬浮液，在一个实施方案中约2小时-约4小时，在一个实施方案中约50℃-约100℃，在另一个实施方案中约70℃-约90℃将淀粉粒子熔合或胶凝化，如在U.S.专利No.6,169,048B1的4栏，1-7行中公开的那样。在另一个实施方案中，可以采用回弹性粒子，条件是可以将它们从基质洗脱，例如，通过升高它们的温度以液化它们、通过采用溶剂或溶剂共混物溶解它们，或通过升高它们的温度和溶解它们。在一个实施方案中，模具具有显著的三维程度及多个粒子在每个方向中延伸。在另一个实施方案中，聚合物材料包含在互连粒子之间的空隙中。在另一个实施方案中，聚合物材料填充互连粒子之间的空隙。
在一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物软化温度低至少5℃的材料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物软化温度低至少10℃的材料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物软化温度低至少20℃的材料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物维卡软化温度低至少5℃的材料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物维卡软化温度低至少10℃的材料。在另一个实施方案中，粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物维卡软化温度低至少20℃的材料。例如，模具的粒子可以是烃蜡。在另一个实施方案中，可能将除去的粒子材料在熔融之后回收和再成形为粒子再使用。
在另一个实施方案中，粒子包括可以通过在水中溶解盐除去的无机盐。在另一个实施方案中，粒子包括可以通过在淀粉用溶剂中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一个实施方案中，粒子包括可以通过在水中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一个实施方案中，粒子包括可以通过含水碱，如含水NaOH中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一个实施方案中，粒子包括可以通过在约1-5M含水NaOH，在另一个实施方案中约2.5-3M NaOH，在另一个实施方案中约2.5M NaOH中溶解淀粉而除去的淀粉。在另一个实施方案中，含水碱进一步包括硫酸钠。在另一个实施方案中，粒子包括可以由酶的酶作用而除去的淀粉，如本领域技术人员已知的。例如，酶可以是α-淀粉酶(E.C.3.2.1.1)、支链淀粉酶(E.C.3.2.1.41)、异淀粉酶(E.C.3.2.1.68)、淀粉葡糖苷酶(E.C.3.2.1.3)，有时称为葡糖淀粉酶等、及其混合物。这样的酶公开于，如U.S.专利No.6,569,653B1和U.S.专利No.6,448,049B1的1栏，50行到2栏，14行。合适的α-淀粉酶包括TERMAMYL 120L S，L和LS类型(Novo Nordisk Bioindustries S.A.，Nanterre，法国)，SPEZYME AA和AAL(Genencor，Delft，荷兰)，和NERVANASE和G-ZYMEG995(Rhodia，Cheshire，UK)；合适的支链淀粉酶包括AMBAZYMEP20(Rhodia)，PROMOZYME 200 L(Novo Nordisk)，和OPTIMAXL300(Genencor)；和合适的淀粉葡糖苷酶包括OPTIDEX L300和OPTIMAX 7525(Genencor)，AMG 300L(Novo Nordisk)，和在U.S.专利No.6,569,653 B 1的5栏，7-19行列举的其它酶。
在其中底物是疏水性的实施方案中，可以向它给予两亲涂料以当它定形时在弹性体表面诱导亲水性。例如可以将烃蜡粒子采用洗涤剂，卵磷脂，官能化硅氧烷等涂敷。
在一个实施方案中，底物包括两个相：底物材料相和空间相。底物材料相包括一个与下一个连续互连的底物粒子的三维延伸网络，它点缀也一个与另一个连续互连的间隙空间的三维延伸网络并且它由聚合物材料填充，以提供构成多孔弹性体基质的单一结构基质。
底物确定构成最终产物网状弹性体基质中孔的空间。
在下一步骤，步骤720中，方法包括向模具加入可流动聚合物材料或采用后者浸渍底物。可流动聚合物材料可以是聚合物溶液、乳液、微乳液、悬浮液、分散体、液体聚合物、或聚合物熔体。例如，可流动聚合物材料可包括聚合物在挥发性有机溶剂，例如THF中，的溶液。
在一个实施方案中，聚合物材料可包括热塑性弹性体和可流动聚合物材料可包括该热塑性弹性体的溶液。在另一个实施方案中，聚合物材料可包括在此所述的生物耐久热塑性弹性体，和可流动聚合物材料可包括该生物耐久热塑性弹性体的溶液。在另一个实施方案中，聚合物材料可包括溶剂溶解性生物耐久热塑性弹性体和可流动聚合物材料可包括该溶剂溶解性生物耐久热塑性弹性体的溶液。然后可以除去溶剂或允许溶剂蒸发以固化聚合物材料。合适的弹性体包括聚氨酯弹性体的
系列。其它是在此所述的或本领域技术人员已知的或显然的。
在一个实施方案中，溶剂是生物相容性的和足够挥发性的以容易除去。一种合适的溶剂，当然依赖于聚合物的溶解度，是THF。其它合适的溶剂包括DMAC、DMF、DMSO和N-甲基-2-吡咯烷酮。另外，可以使用溶剂混合物，如THF、DMAC、DMF、DMSO和N-甲基-2-吡咯烷酮中至少两种的混合物。另外合适的溶剂是本领域技术人员已知的。
牺牲模具方法进一步包括固化聚合物材料，步骤740，它可以采用任何所需的方式进行例如，由溶剂交换或由蒸发除去溶剂，任选由真空协助和/或加热到低于聚合物或底物材料软化温度的温度。如果足够挥发性的，可以允许溶剂蒸发出，如过夜。从步骤740得到的产物是包括散布的聚合物材料和底物的固体配合物。
例如，通过熔融、溶解、升华或酶作用除去而除去底物的步骤760得到网状弹性体基质780。在一个实施方案中，基质包括每个由一个除去的粒子确定的互连泡孔。大多数或许多泡孔是开壁的以提供具有良好流体渗透率的基质780。在另一个实施方案中，可以将基质78成网状以提供网状基质。在另一个实施方案中，对于血管内应用，基质是完全网状的及如果存在的话，也较少的残余泡孔壁。
在以上讨论的牺牲模具方法的许多实施方案中，不需要采用单独网化工艺步骤生产的弹性体基质100的结构，在一个实施方案中，是＂网状＂或＂至少部分网状＂的结构，即至少约50％的泡孔壁不存在。在其它实施方案中，不需要采用单独网化工艺步骤生产的弹性体基质100的结构是＂进一步网状＂的结构，即至少约65％的泡孔壁不存在。在其它实施方案中，不需要采用单独网化工艺步骤生产的弹性体基质100的结构是＂基本网状＂的结构，即至少约80％的泡孔壁不存在。在其它实施方案中，不需要采用单独网化工艺步骤生产的弹性体基质100的结构是＂完全网状＂的结构，即至少约90％的泡孔壁不存在。然而，在另一个实施方案中，非必要的成网步骤可以在由在此所述的任何方法制备的基质上进行，以开启更小的孔和消除至少一些残余的泡孔壁。例如，如果，在特定的实施方案中，聚合物溶液的粘度限制聚合物溶液可渗透粒子800之间一些更小槽道的程度，那末可以限制粒子的烧结或熔合，和得到的＂窗＂或泡孔壁可以任选由成网进行爆裂，如以下所述。
任选，可以将来自牺牲模具方法的弹性体基质100退火用于结构稳定和/或增加它的结晶度和/或增加它的结晶熔点。例示的退火条件包括加热弹性体基质到约35℃-约150℃的温度和保持弹性体基质在该温度范围中约2小时-约24小时。
进一步在实施例1-5中描述牺牲模具方法。
双损失蜡方法
本发明也提供，为简便起见和非限制性地，认为是所谓＂双损失蜡方法＂的方法，该方法用于生产网状生物耐久弹性体基质100。作为此方法的简要、非限制性总结，获得所需产物形状的模板和采用第一涂料涂敷。除去模板和然后将涂层采用最终聚合物材料的第二涂料涂敷。当除去第一涂料时，保留从最终聚合物材料制备的所需产物。由于两种材料，模板和第一涂料每种在单独的工艺步骤中除去，这样的方法称为所谓的＂双损失蜡方法＂，尽管模板和第一涂料两者都不必须包括蜡。例如，第一涂料可以从淀粉，如先前所述的那些，通过沉积淀粉水溶液或含水悬浮液到模板上或到模板中，然后进行先前所述的淀粉胶凝化步骤，任选随后脱除水。
所需的模板应当是商业网状交联泡沫，如不生物耐久聚氨酯。然而，这会是不切实际的，由于如果将这样的交联泡沫直接涂敷，例如采用可流动的热塑性弹性体如来自上述
或产品系列的一种，那末交联的网状模板，是交联的，不能容易地除去；还由于如果要尝试交联泡沫模板的强酸性或苛性碱萃取，因此破坏性转化它成溶液，那末这样的萃取也可溶解或破坏热塑性弹性体涂层。本发明的一个实施方案使用中间损失蜡涂敷解决此问题。在此所谓的双损失蜡方法实施方案中，将泡沫模板，如可以是不生物耐久的网状聚氨酯泡沫，首先采用可流动抵抗性材料，如溶液涂敷，该溶液包括耐由要用于泡沫模板溶解的强热酸或碱侵袭的材料或抵抗性材料的液体形式。例如，第一涂料的抵抗性材料可包括溶剂溶解性但酸或碱不溶性热塑性聚合物或蜡。然后，除去泡沫模板，如由采用热酸或碱的提取，留下壳状抵抗性材料结构，然后将该抵抗性材料结构采用作为第二涂料的可流动聚合物材料如所需实心相120的可流动形式，如生物耐久聚氨酯在溶剂中的溶液涂敷。抵抗性第一涂料材料的脱除，例如由溶剂萃取，熔融出或升华掉蜡进行，得到网状生物耐久聚氨酯弹性体基质。此方法的例子简要说明于图11。
可以使用任何上述热塑性弹性体作为可流动弹性体聚合物材料或作为其组分进行如下双损失蜡方法。在一个实施方案中，在双损失蜡方法中的可流动弹性体聚合物材料包括聚碳酸酯聚氨酯。
参考图11，说明的双损失蜡方法包括采用从热塑性塑料或蜡的熔体或溶液施加的，溶剂溶解性、可容易熔融的或升华的热塑性塑料或蜡，如聚苯乙烯、聚氯乙烯、石蜡等涂敷例如，由聚氨酯CREST FOAMTM等级S-20(购自Crest Foam，I nc.，Moonachie，NJ)形成的网状泡沫模板的初始步骤900。如图11所示，如步骤9000的涂敷泡沫产物的圆柱形支柱截面920的横截面视图包括在泡沫模板芯960周围的蜡环940。
在下一步骤，步骤980中，除去任何溶剂，如由干燥，和曝露涂敷网状泡沫模板的聚氨酯芯材料表面，如由切割。
在步骤1000中，除去聚氨酯泡沫模板，如通过使用热酸或碱溶解它，以得到网状泡沫芯的蜡铸件。如图11所示，诸如铸件的圆筒形支柱截面102的横截面视图包括蜡的中空环940。
下一个工艺步骤，步骤1020包括采用可流动弹性体聚合物材料，例如生物耐久聚氨酯弹性体，如一种以商标
和
提供的等级的溶液或熔体涂敷蜡铸件。如步骤1020的弹性体涂敷蜡铸件产物的圆筒形支柱截面1040的横截面视图包括在包括蜡环940的芯周围的生物耐久弹性体环1060。然后固化可流动弹性体聚合物材料，如通过除去溶液的溶剂或冷却聚合物熔体。
下一步骤，步骤1080包括曝露热塑性塑料或蜡，如通过切割弹性体聚合物基质。
在步骤1100中，除去热塑性塑料或蜡，如通过熔融、溶解或升华掉铸件，以得到弹性体聚合物材料基质，该基质显示，诸如圆筒形支柱截面的横截面视图为环1120。
由冷冻干燥的网状弹性体基质
在一个实施方案中，可以通过冷冻干燥可流动聚合物材料制备本发明的生物耐久网状弹性体基质。在另一个实施方案中，聚合物材料包括溶剂溶解性生物耐久弹性体在溶剂中的溶液。将可流动聚合物材料经受冷冻干燥方法，该方法包括固化可流动聚合物材料以形成固体，如通过冷却溶液，然后除去非聚合物材料，如通过从固体在减压下升华溶剂，以提供至少部分网状的弹性体基质。至少部分网状弹性体基质的密度小于开始聚合物材料的密度。在另一个实施方案中，基本但不必须完全固化生物耐久弹性体在溶剂中的溶液，然后将溶剂从该材料升华以提供至少部分网状弹性体基质。通过选择适当的溶剂或溶剂混合物以溶解聚合物，由搅拌和/或热量的施加协助，可以由合适的混合方法获得适合于进行冷冻干燥的均匀溶液。在另一个实施方案中，溶液冷却到的温度低于溶液的凝固温度。在另一个实施方案中，溶液冷却到的温度大于固体的表现玻璃化转变温度和低于溶液的凝固温度。
不由任何特定的理论约束，认为，在冷冻干燥期间，聚合物溶液以受控方式分离成或者两个不同的相，如一个连续的相，即溶剂，和分散在连续相中的另一个相，或者分离成两个双连续相。在每种情况下，溶剂相的随后脱除导致具有孔径范围或分布的多孔结构。这些孔通常是互连的。它们的形状，大小和取向以常规方式依赖于溶液的性能和冷冻干燥加工条件。例如，冷冻干燥产物具有的孔径范围，可以采用本领域技术人员已知的方式通过改变，如凝固温度，凝固速率，成核密度，聚合物浓度，聚合物分子量，和溶剂类型而改变尺寸。
适用于实施本发明冷冻干燥的一些市售热塑性弹性体包括但不限于以上讨论的关于由牺牲模具方法获得网状弹性体基质的那些。另外，在另一个实施方案中，可以使用如由Meijs等人在U.S.专利No.6,313,254中公开的，含有包括聚硅氧烷以及聚醚和/或聚碳酸酯组分的混合软链段的聚氨酯热塑性弹性体。
用于实施本发明冷冻干燥的溶剂包括但不限于THF、DMAC、DMSO、DMF、环己烷、乙醇、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、和它们的混合物。通常，在一个实施方案中，依赖于聚合物在溶剂中的溶解度和弹性体网状基质的最终所需性能，溶液中聚合物的数量为溶液的0.5wt％-约30wt％。在另一个实施方案中，溶液中聚合物的数量为按重量计溶液的0.5％-约15％。
另外，添加剂可以在聚合物-溶剂溶液中存在，如缓冲剂。在一个实施方案中，添加剂不与聚合物或溶剂反应。在另一个实施方案中，添加剂是促进组织再生或再生长的固体材料、缓冲剂、增强材料、孔隙率改进剂或医药活性剂。
在另一个实施方案中，聚合物溶液可包括由溶液引入的各种插入物，如膜、板、泡沫、稀松布、织造、非织造、针织或编织纺织品结构，或含有不平滑表面的植入物。在另一个实施方案中，溶液可以与结构插入物如矫形外科、泌尿外科或血管植入物结合而制备。在另一个实施方案中，这些插入物包括至少一种生物相容性材料和可具有非吸收性和/或吸收性方面的性能。
在凝固步骤期间锁入和在除去溶剂之后剩余网状弹性体基质中存在的孔形态的类型是如下因素的函数：如溶液热力学，凝固速率和溶液冷却到的温度，聚合物在溶液中的浓度和成核类型，如均质或非均质的。在一个实施方案中，将聚合物溶液的冷冻干燥器冷却到约-80℃。在另一个实施方案中，将聚合物溶液的冷冻干燥器冷却到约-70℃。在另一个实施方案中，将聚合物溶液的冷冻干燥器冷却到约-40℃。在一个实施方案中，冷冻干燥器包括在其上放置聚合物溶液的架子和将架子冷却到约-80℃。在另一个实施方案中，将架子冷却到约-70℃。在另一个实施方案中，将架子冷却到约-40℃。以凝固聚合物溶液的冷却速率可以为约0.2℃/min-约2.5℃/min。
在冷冻干燥工艺开始时，将聚合物溶液放入模具和将模具放入冷冻干燥器。模具的壁在冷冻干燥器中经历冷却，如当它们接触冷冻-干燥器架子时。在所需的冷却速率下降低冷冻干燥器的温度直到达到最终的冷却温度。例如，在将模具放置在冷却架子上的冷冻干燥器中，传热前端从冷冻干燥器架子通过模具壁向上移动入聚合物溶液。此前端前进的速率影响凝固结构的成核和取向。此速率依赖于，如冷却速率和模具的热传导率。当溶液的温度低于溶剂的胶凝化和/或凝固点时，溶液可相分离成两个不同的相或相分离成两个双连续相，如先前讨论的那样。相分离体系的形态锁定在冷冻干燥工艺的凝固步骤期间的状态。在曝露凝固的材料于减压时，孔的产生由溶剂的升华开始。
不由任何特定的理论约束，通常，认为，聚合物在溶液中的较高浓度，较高粘度(可归于聚合物的较高浓度或较高分子量)或较高冷却速率导致较小的孔径，而认为聚合物在溶液中的较低浓度，较低的粘度(可归于聚合物的较低浓度或较低分子量)或较缓慢冷却速率导致冷冻干燥产物中的较大孔径。
冷冻干燥工艺进一步描述于实施例18。
赋予内孔特征
在孔200内，弹性体基质100可任选，具有除上述空隙或气体填充体积以外的特征。在一个实施方案中，弹性体基质100可具有在此称为＂内孔＂特征的特征，即位于＂孔内＂的弹性体基质100的特征。在一个实施方案中，孔200的内表面可以＂内多孔地涂敷＂，即涂敷或处理以向那些表面赋予所需特性，如亲水性，的程度。涂敷或处理介质可具有运输或键合到活化成分的另外能力，该成分然后优选递送到孔200。在一个实施方案中，此涂敷介质或处理可用于促进材料对内部孔表面的共价键合例如，如在共同未决申请中所述的那样。在另一个实施方案中，涂料包括可生物降解聚合物和无机组分，如羟磷灰石。亲水性处理可以由对制造的网状弹性体基质100进行化学或辐射处理来实施，在弹性体定形期间通过曝露弹性体于亲水性，如含水，环境，或由本领域技术人员已知的其它措施进行。
此外，一种或多种涂料，可以通过在液体涂料溶液中或在熔体状态下在适于允许生物相容聚合物膜形成的条件下，与成膜生物相容性聚合物接触而内多孔地施加。在一个实施方案中，用于这样涂料的聚合物是具有足够高分子量而不为蜡状或粘性的成膜生物相容性聚合物。聚合物应当也粘合到实心相120。在另一个实施方案中，粘合强度使得在网状弹性体基质100的处理或配置期间聚合物膜不爆裂或移动。
合适的生物相容性聚合物包括聚酰胺、聚烯烃(如聚丙烯，聚乙烯)、不可吸收的聚酯(如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、和生物吸收脂族聚酯(如乳酸，乙醇酸，丙交酯，乙交酯，对二噁烷酮，碳酸亚丙酯，ε-己内酯的均聚物和共聚物及其共混物)。另外，生物相容性聚合物包括成膜生物吸收性聚合物；这些包括脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚草酸亚烷基酯、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、包括含有酰氨基的聚氧杂酸酯的聚氧杂酸酯、聚酰氨基酯、聚酸酐、聚磷腈、生物分子和其混物。对于本发明的目的而言，脂族聚酯包括如下物质的聚合物和共聚物：丙交酯(它包括乳酸d-，1-和中位丙交酯)、6-己内酯、乙交酯(包括乙醇酸)、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、对二噁烷酮、碳酸亚丙酯(和它的烷基衍生物)、1，4-二氧杂环庚-2-酮、1，5-二氧杂环庚-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮和其共混物。
生物相容性聚合物进一步包括具有相对低慢性的组织响应的成膜生物耐久聚合物，如聚氨酯、硅氧烷、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯、聚环氧烷烃(如聚环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮，以及水凝胶，如从交联聚乙烯基吡咯烷酮和聚酯形成的那些。其它聚合物，当然，也可以用作生物相容性聚合物，条件是它们可以溶解，固化或聚合。这样的聚合物和共聚物包括聚烯烃、聚异丁烯和乙烯-α-烯烃共聚物；丙烯酸类聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物；卤乙烯聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯基醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二卤乙烯如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈；聚乙烯基酮；聚乙烯基芳族化合物如聚苯乙烯；聚乙烯基酯如聚醋酸乙烯酯；乙烯基单体彼此的和与α-烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；丙烯腈-苯乙烯共聚物；ABS树脂；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂；聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂；聚氨酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯；纤维素薄膜；纤维素和它的衍生物如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、硝酸纤维素、丙酸纤维素和纤维素醚(如羧甲基纤维素和羟烷基纤维素)；和其混合物。对于本发明的目的，聚酰胺包括如下通式的聚酰胺：
-N(H)-(CH2)n-C(O)-和-N(H)-(CH2)x-N(H)-C(O)-(CH2)y-C(O)-，
其中n是约4-约13的整数；x是约4-约12的整数；和y是约4-约16的整数。当然理解以上的材料列举是说明性的但不限制性的。
从网状弹性体基质100制备的器具通常由采用聚合物，任选包括医药活性剂，如治疗剂或药物的简单浸渍或喷涂而涂敷。在一个实施方案中，涂料是溶液和在涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约40wt％。在另一个实施方案中，在涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约20wt％。在另一个实施方案中，在涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约10wt％。
尤其考虑合适平衡粘度，聚合物的沉积水平，湿润速率和溶剂的蒸发速率，选择用于涂料溶液的溶剂或溶剂共混物，以合适地涂敷实心相120，如本领域技术人员已知的那样。在一个实施方案中，选择溶剂使得聚合物可溶于溶剂。在另一个实施方案中，基本完全从涂料除去溶剂。在另一个实施方案中，溶剂是非毒性的，非致癌的和环境良性的。混合溶剂体系对于控制粘度和蒸发速率可能是有利的。在所有情况下，溶剂不应当与涂料聚合物反应。溶剂包括但不限于：丙酮、N-甲基吡咯烷酮(＂NMP＂)、DMSO、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，1，2-三氯乙烷(＂TCE＂)、各种氟利昂、二噁烷、乙酸乙酯、THF、DMF、DMAC、和它们的混合物。
在另一个实施方案中，成膜涂料聚合物是熔融的热塑性聚合物，进入弹性体基质100的孔200和，在冷却或固化时，在弹性体基质100的至少一部分固体材料120上形成涂层。在另一个实施方案中，热塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工温度大于约60℃。在另一个实施方案中，热塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工温度大于约90℃。在另一个实施方案中，热塑性涂料聚合物以它的熔融形式的加工温度大于约120℃。
在以下更详细描述的本发明进一步实施方案中，弹性体基质100的一些或所有孔200由细胞向内生长促进剂涂敷或填充。在另一个实施方案中，促进剂可以是发泡的。在另一个实施方案中，促进剂可以存在为膜。促进剂可以是生物降解材料以促进弹性体基质100体内细胞侵入。促进剂包括可以在人体中酶降解的天然材料或在人体中水解不稳定的，如纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原、弹性硬蛋白、玻璃酸和可吸收的生物相容性多糖，如壳聚糖、淀粉、脂肪酸(和其酯)、葡萄糖-聚糖和玻璃酸。在一些实施方案中，将弹性体基质100的孔表面涂敷或浸渍，如在先前部分中所述但由促进剂替代生物相容性聚合物或加入促进剂到生物相容性聚合物中，以促进细胞向内生长和增生。
在一个实施方案中，进行涂敷或浸渍工艺以保证产物＂复合弹性体可植入器具＂，即在此使用的网状弹性体基质和涂料，在压缩之后保持足够的回弹性，使得它可以是递送器具递送的，如导管、注射器或内窥镜递送的。这样复合弹性体可植入器具的一些实施方案现在参考胶原，通过非限制性例子进行描述，能够理解可以采用其它材料代替胶原，如上所述。
本发明的一个实施方案是制备复合弹性体可植入器具的方法，该方法包括：
a)浸润含水胶原浆料入网状多孔弹性体如弹性体基质100的孔，所述弹性体是任选生物耐久弹性体产物；和
b)除去水，任选通过冷冻干燥以提供胶原涂料，其中胶原涂料任选在网状多孔弹性体的至少一部分孔表面上包括孔的互连网络。
通过如采用压力强制含水胶原浆料、悬浮液或溶液进入弹性体基质的孔而浸润胶原。胶原可以是类型I、II或III或其混合物。在一个实施方案中，胶原类型包括至少90％胶原I。胶原的浓度是约0.3％-约2.0wt％和在冷冻干燥时将浆料、悬浮液或溶液的pH调节到约2.6-约5.0。或者，可以通过浸渍弹性体基质入胶原浆料而浸润胶原。
与未涂敷的网状弹性体相比，复合弹性体可植入器具可具有体积轻微降低的空隙相140。在一个实施方案中，复合弹性体可植入器具保持良好的流体渗透率和足够的孔隙率用于成纤维细胞或其它细胞的向内生长和增生。
任选，可以交联冷冻干燥的胶原以控制胶原涂料的体内酶降解速率和控制胶原涂料粘合到弹性体基质100的能力。不由任何特定的理论约束，认为，当植入复合弹性体可植入器具时，与未涂敷的基质相比，对胶原具有高亲合力的组织形成剂，如成纤维细胞，将更容易侵入胶原浸渍的弹性体基质100。进一步认为，再次不由任何特定的理论约束，当胶原酶降解时，新组织侵入和填充由降解胶原留下的空隙同时也浸润和填充弹性体基质100中的其它可利用空间。认为，这样的胶原涂敷或浸渍弹性体基质100，不由任何特定的理论约束，另外对于由在弹性体基质100的孔200中的胶原的增强效果提供的结构整体性是有利的，它可向弹性体基质100的各种构型赋予更大的刚性和结构稳定性。
胶原涂敷复合弹性体可植入器具和从其形成的套管的制备方法以下通过例子在实施例10和11中描述。其它方法对本领域技术人员是显然的。
涂敷的可植入器具
在一些应用中，由于不可再达到在表面以下的孔内部表面区域，从弹性体基质100制备的器具可具有涂敷或熔合的表面以呈现更小的最外表面积。不由任何特定的理论约束，认为，此降低的表面积提供通过递送器具内部长而扭曲的槽道的更可预测的和更容易的递送和运输，和通过由关于血管畸形，如动脉瘤、动静脉机能障碍、动脉栓塞形成或其它血管异常治疗的经皮的，最小侵入性过程引入的递送器具内部的长而扭曲的槽道的运输。另外，认为弹性体基质100的此增加的表面积和硬度，不由任何特定的理论约束，诱发更快速的炎性应答，活化凝血级联放大的开始，诱导内膜增生，刺激内皮细胞迁移和再狭窄的较早开始。表面涂敷或熔合改变＂表面的孔隙率＂，即至少部分降低对表面开启的孔的百分比，或在界限中，完全阻塞涂敷或熔合表面，即非多孔表面的孔，由于它在涂敷或熔合表面上基本不含有剩余的孔。然而，表面涂敷或熔合仍然允许弹性体基质100的内部互连多孔结构以内部方式和在其它非涂敷或非熔合表面上保持开启；例如，不在表面的一部分涂敷或熔合孔与其它孔保持互连，和那些剩余的开放表面可促进细胞向内生长和增生。在一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面是彼此正交的。在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面彼此处于斜角下。在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面是相邻的。在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面是不相邻的。在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面彼此接触。在另一个实施方案中，涂敷和未涂敷表面彼此不接触。
在其它应用中，可以涂敷，熔合或熔融从网状弹性体基质100制备的可植入器具的一个或多个表面以改进它到连接机构，如锚或缝合线的连接效率，使得连接机构不撕裂开或不从可植入器具脱出。不由任何特定的理论约束，认为，如上所述，通过提供更少的空隙和更大的阻力，在可植入器具上产生另外的接触固定表面，来抑制撕裂开或脱出。
可以采用几种不同的方式带来弹性体基质100外层的熔合和/或选择性熔融。在一个实施方案中，用于切割弹性体基质100的块到制备最终可植入器具大小和形状的刀或刀口可以加热到高的温度例如，如在实施例7中所述。在另一个实施方案中，通过使用激光切割设备，从弹性体基质100的更大块切割所需形状和大小的器具，和，在该方法中，熔融与激光束接触的表面。在另一个实施方案中，冷激光切割设备用于切割所需形状和大小的器具。在又另一个实施方案中，加热的模具可用于由热压缩的方法向器具赋予所需的大小和形状。从更大块切割的，尺寸轻微过大的弹性体基质100可以放入加热的模具。将模具在切割件上方关闭以降低后者的整体尺寸到所需的大小和形状和熔合与加热模具接触的那些表面例如，如在实施例8中所述。在每个上述实施方案中，在一个实施方案中用于成形和定尺寸的加工温度大于约15℃。在另一个实施方案中，用于成形和定尺寸的加工温度大于约100℃。在另一个实施方案中，用于成形和定尺寸的加工温度大于约130℃。在另一个实施方案中，通过在最外部表面的熔合期间覆盖未熔合的最外部表面的层和/或部分，保护它们不受曝露。
在外部表面上的涂料可以从生物相容性聚合物制备，它可包括生物降解和非生物降解聚合物两者。合适的生物相容性聚合物包括在先前部分中公开的那些生物相容性聚合物。当然理解材料的列举是说明性的但不是限制性的。在一个实施方案中，通过施加可吸收的聚合物熔体涂料到成形的弹性体基质上关闭表面孔。弹性体基质和涂料一起形成器具。在另一个实施方案中，表面孔由如下方式关闭：通过施加可吸收的聚合物溶液涂料到成形的弹性体基质上以形成器具。在另一个实施方案中，结合在一起的涂料和弹性体基质占据比单独未涂敷弹性体基质大的体积。
弹性体基质100上的涂料可以由，如浸渍或喷涂包括与医药活性剂混合的一种或多种聚合物的涂料溶液而施加。在一个实施方案中，涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约40wt％。在另一个实施方案中，涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约20wt％。在另一个实施方案中，涂料溶液中的聚合物含量是约1％-约10wt％。在另一个实施方案中，保护未溶液涂敷的最外部表面的层和/或部分不受曝露，其方法包括：在最外部表面的溶液涂敷期间覆盖它们。如根据在先前部分中(即在＂赋予内孔特征＂部分中)所讨论的内容，选择用于涂料溶液的溶剂或溶剂共混物。
在一个实施方案中，弹性体基质100上的涂料可以由如下方式施加：熔融成膜涂料聚合物和由浸涂施加熔融的聚合物到弹性体基质100，例如，如在实施例9中所述。在另一个实施方案中，弹性体基质100上的涂料可以由如下方式施加：熔融成膜涂料聚合物和在诸如挤出或共挤出的方法中，通过模头施加熔融的聚合物到由弹性体基质100形成的心轴上作为熔融聚合物的薄层。在任一个这些实施方案中，熔融的聚合物涂敷最外部表面和桥接或堵塞该表面的孔，但不渗透入内部到任何显著的深度。不由任何特定的理论约束，认为这是由于熔融聚合物的高粘度。因此，保持从最外部表面除去的弹性体基质部分的，和不与熔融聚合物接触的最外部弹性体基质表面部分的网状特性。在冷却和固化时，熔融的聚合物在弹性体基质100上形成固体涂料层。在一个实施方案中，熔融热塑性涂料聚合物的加工温度是至少约60℃。在另一个实施方案中，熔融热塑性涂料聚合物的加工温度是至少大于约90℃。在另一个实施方案中，熔融热塑性涂料聚合物的加工温度是至少大于约120℃。在另一个实施方案中，保护未熔体涂敷的最外部表面的层和/或部分不受曝露，其方法包括：在最外部表面的熔体涂敷期间覆盖它们。
本发明的另一个实施方案采用胶原涂敷的复合弹性体可植入器具，如上所述，配置为在可植入器具周围延伸的套管。胶原基质套管可以植入在血管畸形部位，或者邻近或者接触该部位。这样布置，胶原基质套管可用于帮助保持弹性体基质100，促进组织密封的形成和有助于防止泄漏。在一个实施方案中，通过提高成纤维细胞到胶原的连接，胶原在弹性体基质100中的存在可提高细胞向内生长和增生和改进机械稳定性。胶原的存在可刺激弹性体基质100的互连孔的更早和/或更完全浸润。
医药活性剂递送
在另一个实施方案中，用于涂敷网状弹性体基质100的成膜聚合物可提供医药活性剂，例如，药物，递送和/或受控释放的载体，如在共同未决申请中所述。在另一个实施方案中，将医药活性剂与弹性体基质100的涂料混合，共价键合到弹性体基质100的涂料和/或吸附入弹性体基质100的涂料中或吸附到其中，以提供药物组合物。在另一个实施方案中，用于形成泡沫的组分、聚合物和/或共混物包括医药活性剂。为形成这些泡沫，将先前所述的组分，聚合物和/或共混物在形成泡沫之前与医药活性剂混合或在它形成之后将医药活性剂装载入泡沫。
在一个实施方案中，涂料聚合物和医药活性剂含有共同的溶剂。这可提供是溶液的涂料。在另一个实施方案中，医药活性剂可以在涂料聚合物在溶剂中的溶液中存在为固体分散体。
包括医药活性剂的网状弹性体基质100可以由如下方式配制：通过将一种或多种医药活性剂与用于制备泡沫的聚合物，与溶剂或与聚合物-溶剂混合物混合和发泡。或者，在一个实施方案中，使用药用载体将医药活性剂涂敷到泡沫上。如果采用熔体涂敷，然后，在另一个实施方案中，医药活性剂经得起熔体加工温度而没有它效率的显著减少。
包括医药活性剂的配制剂可以由如下方式制备：混合，共价键合和/或吸附一种或多种医药活性剂与网状弹性体基质100的涂料或将医药活性剂引入另外的疏水性或亲水性涂料。医药活性剂可以存在为液体，细分的固体或另一种适当的物理形式。典型地，但任选，基质可包括一种或多种常规添加剂，如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。
在另一个实施方案中，顶部涂层可以应用于医药活性剂的延迟释放。在另一个实施方案中，顶部涂层可以用作第二医药活性剂递送的基质。包括快速和缓慢水解聚合物的各自层的层状涂料可用于进行医药活性剂的分级段释放或控制放入不同层的不同医药活性剂的释放。聚合物共混物也可用于控制不同医药活性剂的释放速率或提供涂层特性(如弹性，韧性)和药物递送特性(如释放情况)的所需平衡。具有不同溶剂溶解度的聚合物可用于建立不同的聚合物层，该聚合物层可用于递送不同的医药活性剂或控制医药活性剂的释放情况。
医药活性剂的存在数量依赖于采用的特定医药活性剂和治疗的医疗疾病。在一个实施方案中，医药活性剂以有效量存在。在另一个实施方案中，医药活性剂的数量为按重量涂料的约0.01％-约60％。在另一个实施方案中，医药活性剂的数量为按重量涂料的约0.01％-约40％。在另一个实施方案中，医药活性剂的数量为按重量涂料的约0.1％-约20％。
许多不同的医药活性剂可以与网状弹性体基质组合使用。通常，可以通过本发明药物组合物给药的医药活性剂非限制性地包括，任何治疗剂或医药活性剂(包括但不限于核酸，蛋白质，脂质，和碳水化合物)，它们具有施加到植入部位或通过本发明药物组合物给药的所需生理学特性。治疗剂非限制性地包括抗感染药如抗生素和抗病毒剂；化疗剂(如抗癌剂)；抗排斥剂；镇痛药和镇痛药组合；抗炎剂；激素如类固醇；生长因子(包括但不限于细胞因子，化学增活素，和白细胞介素)和其它天然衍生或遗传工程蛋白质、多糖、糖蛋白和脂蛋白质。这些生长因子描述于骨形成和修复的细胞和分子基础，Vicki Rosen和R.Scott Thies，出版社R.G.Landes Company，在此引入作为参考。另外的治疗剂包括凝血酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂、纤溶剂、血管痉挛抑制剂、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗生素、表面糖蛋白受体的抑制剂、抗血小板剂、抗有丝分裂物质、微导管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、重塑抑制剂、反义核苷酸、抗代谢产物、抗增殖剂、抗癌化疗剂、抗炎甾类、非类固醇类抗炎剂、免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子、多巴胺促效药、放射治疗剂、肽、蛋白质、酶、细胞外基质组分、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧剂、抗聚合酶、抗病毒剂、光动力治疗剂和基因治疗剂。
另外，各种蛋白质(包括短链肽)、生长剂、趋化剂、生长因子受体或陶瓷粒子可以在加工期间加入到泡沫中，吸附到表面上或在制备泡沫之后反填充入泡沫中。例如，在一个实施方案中，泡沫的孔可以部分或完全由生物相容性可再吸收合成聚合物或生物聚合物(如胶原或弹性蛋白)、生物相容性陶瓷材料(如羟磷灰石)、和其组合填充，和可任选包含促进通过器具的组织生长的材料。这样的组织生长材料包括但不限于自体移植物、同种异体移植物或异种嫁接骨、骨髓和形态蛋白质。生物聚合物也可用作传导或趋向材料，或用作生长因子的递送载体。例子包括重组胶原、动物衍生的胶原、弹性蛋白和玻璃酸。医药活性涂料或表面处理剂也可以在材料表面上存在。例如，生物活性肽序列(RGD’s)可以连接到表面以促进蛋白质吸收和随后的细胞组织连接。
生物活性分子非限制性地包括蛋白质、胶原(包括类型IV和XVIII)、纤维状胶原(包括类型I，II，III，V，XI)、FACIT胶原(类型IX，XII，XIV)、其它胶原(类型VI，VII，XIII)、短链胶原(类型VIII，X)、弹性硬蛋白、接触蛋白-1、肌原纤维蛋白、纤连蛋白、纤维素蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白聚糖、纤调蛋白、fibulin、磷脂酰肌醇聚糖、玻连蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、母蛋白、基底膜蛋白多糖、肝素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖、核心蛋白多糖、中间丝相关蛋白、角质素、多配体聚糖、集聚蛋白、整连蛋白、聚集蛋白聚糖、双糖链蛋白多糖、骨唾液蛋白、软骨基质蛋白质、Cat-301蛋白多糖、CD44、胆硷酯酶、HB-GAM、透明质烷、透明质烷结合蛋白质、粘蛋白、骨桥蛋白、纤溶酶原、纤溶酶原活化因子抑制剂、限制素、丝甘蛋白聚糖、生腱蛋白、凝血酶致敏蛋白、组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤酶原激活剂、多功能聚糖、遗传性假性血友病因子、葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、聚交酯(polyactide)-乙交酯、藻酸盐、茁霉多糖、明胶和白蛋白。
另外的生物活性分子非限制性地包括细胞粘着分子和基质细胞蛋白质，包括免疫球蛋白(Ig；包括单克隆和多克隆抗体)、钙粘着蛋白、整连蛋白、选择蛋白、和H-CAM超家族。例子非限制性地包括AMOG、CD2、CD4、CD8、C-CAM(CELL-CAM105)、细胞表面半乳糖基转移酶、连接蛋白、桥粒糖蛋白、桥粒核心糖蛋白、成束蛋白、F11、GPIb-IX配合物、细胞间粘着分子、白细胞共同抗原蛋白质酪氨酸磷酸酯(LCA，CD45)、LFA-1、LFA-3、甘露糖结合蛋白质(MBP)、MTJC18、髓磷脂联合糖蛋白(MAG)、神经细胞粘着分子(NCAM)、神经束蛋白、神经胶质蛋白、neurotactin、神经生长因子、PECAM-1、PH-20、信号素、TAG-1、VCAM-1、SPARC/骨粘连蛋白、CCN1(CYR61)、CCN2(CTGF；结缔组织生长因子)、CCN3(NOV)、CCN4(WISP-1)、CCN5(WISP-2)、CCN6(WISP-3)、oGc1udin和claudin。生长因子非限制性地包括BMP′s(1-7)、BMP类蛋白质(GFD-5，-7，-8)、表皮生长因子(EGF)、促红细胞生成素(EPO)、成纤维细胞生长因子(FGF)、生长激素(GH)、生长激素释放因子(GHRF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、胰岛素、胰岛素类生长因子(IGF-I，IGF-II)、胰岛素类生长因子结合蛋白(IGFBP)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、多-CSF(II-3)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、肿瘤生长因子(TGF-α，TGF-β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF’s)、血管生成素、胎盘生长因子(PIGF)、白细胞介素、和已知与上述因子结合的受体蛋白质或其它分子。短链肽非限制性地包括(由单字母氨基酸编码标示)RGD、EILDV、RGDS、RGES、RFDS、GRDGS、GRGS、GRGDTP和QPPRARI。
网状弹性体基质的其它后加工
除以上讨论的成网和赋予内孔特征以外，弹性体基质100可经历进一步的加工步骤。例如，弹性体基质100可以内多孔地亲水化，如上所述，由后处理或通过将弹性体基质放入亲水环境以使它的微结构表面更为化学反应性的。在另一个实施方案中，生物有用的化合物，或包含它们的受控释放配制剂可以连接到内多孔表面用于局部递送和释放，在共同未决申请中描述的实施方案。
在另一个实施方案中，可以退火从本发明弹性体基质100制备的产物以稳定结构。在高温度下的退火可改进半结晶聚氨酯中的结晶度。结构稳定和/或另外的结晶度可向从弹性体基质100制备的可植入器具提供提高的贮存期限稳定性。在一个实施方案中，退火在超过约50℃的温度下进行。在另一个实施方案中，退火在超过约100℃的温度下进行。在另一个实施方案中，退火在超过约125℃的温度下进行。在另一个实施方案中，退火进行至少约2小时。在另一个实施方案中，退火进行约4-约8小时。在交联的聚氨酯中，在高温度下的固化也可改进结构稳定和长期贮存期限稳定性。
弹性体基质100在它的形成或生产期间可以模塑成任何的很多种形状和大小。形状可以是工作构型，如在共同未决申请中描述的任何形状和构型，或形状可能是用于批量原料。随后可以将原料物品切割，修剪，冲压或另外成形用于最终用途。例如，定尺寸和成形可以通过使用刀片、冲压机、钻孔机或激光器进行。在每个这些实施方案中，用于成形和定尺寸的切割工具的加工温度可能大于约100℃。在另一个实施方案中，用于成形和定尺寸的切割工具的加工温度可能大于约130℃。整理步骤可在一个实施方案中包括，宏观结构表面突出物，如支柱等的修剪，它可刺激生物组织。在另一个实施方案中，整理步骤可包括热退火。退火可以在最终的切割和成形之前或之后进行。
成形和定尺寸可包括通常的成形和定尺寸以匹配可植入器具到特定患者中的特定治疗，如成象或本领域技术人员已知的其它技术确定的那样。特别地，一个或小数目，如小于约15个在一个实施方案中和小于约6个在另一个实施方案中弹性体基质100可包括用于治疗不希望的空腔例如，血管畸形的可植入器具。
从弹性体基质100制备的成形和定尺寸器具的尺寸依赖于治疗的特定血管畸形而变化。在一个实施方案中，在压缩和递送之前器具的主要尺寸是约1mm-约100mm。在另一个实施方案中，在压缩和递送之前器具的主要尺寸是约1mm-约7mm。在另一个实施方案中，在压缩和递送之前器具的主要尺寸是约7mm-约10mm。在另一个实施方案中，在压缩和递送之前器具的主要尺寸是约10mm-约30mm。在另一个实施方案中，在压缩和递送之前器具的主要尺寸是约30mm-约100mm。在压缩和通过递送器具，如导管注射器或内窥镜递送时，弹性体基质100可显示压缩永久变形。在另一个实施方案中，当设计器具的预压缩尺寸时，考虑压缩永久变形和它的标准偏差。
在一个实施方案中，参考到部位的入口中确定的体积，使用可植入器具或器具系统治疗患者，该系统自身不完全填充目标空腔或其中器具系统位于的其它部位。在一个实施方案中，甚至在弹性体基质孔由生物流体或组织占据之后，可植入器具或器具系统不完全填充目标空腔或其中植入物体系位于的其它部位。在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原位完全膨胀体积至少比部位体积小1％。在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原位完全膨胀体积至少比部位体积小15％。在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原位完全膨胀体积至少比部位体积小30％。
可植入器具或器具系统可包括一个或多个占据空腔中的中心位置的弹性体基质100。可植入器具或器具系统可包括一个或多个位于空腔入口或门口的弹性体基质100。在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统包括一个或多个柔性，可能片状的弹性体基质100。在另一个实施方案中，这样的弹性体基质，由合适的液体动力学在植入部位协助，迁移到邻近空腔壁停止。
在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原位完全膨胀体积比空腔体积大约1％-约40％。在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统的原位完全膨胀体积比空腔体积大约5％-约25％。在另一个实施方案中，可植入器具体系对由血管畸形占据的体积的比例是约70％-约90％。在另一个实施方案中，可植入器具体积对由血管畸形占据的体积的比例是约90％-约100％。在另一个实施方案中，可植入器具体积对由血管畸形占据的体积的比例是约90％到小于约100％。在另一个实施方案中，可植入器具体积对由血管畸形占据的体积的比例是约100％-约140％。
生物耐久网状弹性体基质100，或包括这样基质的可植入器具系统可以由本领域已知的任何方法，包括γ辐射、高压灭菌法、环氧乙烷灭菌、红外线辐射和电子束辐射消毒。在一个实施方案中，用于制造弹性体基质100的生物耐久弹性体容忍这样的消毒而没有有用物理和机械性能的损失。γ辐射的使用可潜在提供另外的交联以提高器具的性能。
在一个实施方案中，灭菌产物可以包装在纸、聚合物或其它合适材料的无菌包装物中。在另一个实施方案中，在这样的包装物中，将弹性体基质100压缩在保留构件中以促进它以压缩构型装载入递送器具，如导管或内窥镜。在另一个实施方案中，弹性体基质100包括具有压缩永久变形的弹性体，使得它能够膨胀到它的预压缩体积的相当大的比例，如在25℃下膨胀到它的预压缩体积的至少50％。在另一个实施方案中，弹性体基质100在这样的包装物中压缩保持典型的商业贮存时间和分布时间之后发生膨胀，该时间通常超过3个月和可以是从制造到使用至多1或5年。
放射不透明性
在一个实施方案中，可以使可植入器具变成放射不透明的以便于体内成象例如，通过粘合到，共价键合到和/或引入到放射不透明材料的弹性体基质自身粒子。放射不透明材料包括钛、钽、钨、硫酸钡或本领域技术人员已知的其它合适材料。
可植入器具用途
网状弹性体基质100，和引入其的可植入器具可以如在共同未决申请中所述使用。在一个非限制性实施例中，对于给定的部位选择一个或多个网状弹性体基质100。将每个依次压缩和载入递送器具，如导管、内窥镜、注射器等。递送器具通过意欲患者宿主的脉管系统或其它血管系统曲折前进和将网状弹性体基质100释放入目标部位。一旦在部位释放，网状弹性体基质100回弹膨胀到大约它的最初的、松驰大小和形状，当然，膨胀到它的压缩永久变形极限和任何所需弯曲、褶皱或其它构象到可植入器具可采用的部位组织。
不由任何特定的理论约束，认为，原位液体动力学如脉动血压可以，与合适成形的网状弹性体基质100一起，例如，引起弹性体基质迁移到部位周围，如紧靠着壁。当将网状弹性体基质100放入或携带到导管，如体液通过的管腔或脉管，它可提供对体液如血液流动的直接阻力。由于血栓形成响应，这与炎性应答和凝血连锁的激活相关，导致凝块的形成。因此，可植入器具表面诱导的局部湍动和停滞点可导致血小板激活，凝结，凝血酶形成和血凝固。
在一个实施方案中，细胞实体如成纤维细胞和组织可侵入和生长入网状弹性体基质100。在适当的时机，这样的向内生长可延伸到插入的网状弹性体基质100的内部孔200和空隙。最后，弹性体基质100可基本由增殖细胞向内生长填充，该向内生长提供可占据它之中部位或空隙空间的本体。可能的组织向内生长类型包括，但不限于纤维组织和内皮组织。
在另一个实施方案中，可植入器具或器具系统引起在整个部位，在整个部位边界中，或通过一些膨胀表面的细胞向内生长和增生，因此密封部位。随时间，来自组织向内生长的此诱导纤维脉管实体可引起可植入器具被引入导管。组织向内生长可导致对可植入器具随时间的迁移的非常有效阻力。它也可防止导管的再通。在另一个实施方案中，组织向内生长是可以长期持续的，无害的和/或机械稳定的瘢痕组织。在另一个实施方案中，在时间进程中，例如从2周到3个月到1年，植入的网状弹性体基质100完全由组织，纤维组织，瘢痕组织等填充和/或囊封。
可植入器具的特征，它的官能性和与身体中导管，管腔和空腔的相互作用，如上所示，可用于治疗许多动静脉畸形(＂AVM＂)或其它血管异常。这些包括AVMs，进液和排液脉管的异常，动静脉瘘，如大动静脉连接的异常、腹主动脉动脉瘤内移植物内泄漏(如与内移植物患者中II型内泄漏发展相关的肠系膜下动脉和腰动脉)、胃肠出血、假性动脉瘤、精索静脉曲张闭合和女性管状闭合。
在另一个实施方案中，对于动脉瘤治疗，将网状弹性体基质100放置在部位壁和插入以治疗动脉瘤的移植元件之间。典型地，当移植元件单独用于治疗动脉瘤时，它部分地由向内生长组织围绕，它可提供动脉瘤可再形成或继发性动脉瘤可形成的部位。在一些情况下，甚至在植入移植物以治疗动脉瘤之后，不希望的闭合，流体截留或流体池可发生，因此降低植入的移植物的效率。通过采用在此所述的本发明网状弹性体基质100，认为，不由任何特定的理论约束，可以避免这样的闭合、流体截留或流体池，和治疗的部位可完全与包括纤维组织和/或内皮组织的组织一起向内生长，防止抗血液泄漏或防止出血的危险，和有效地收缩。在一个实施方案中，可植入器具可以由纤维性囊封固定和部位可甚至被近乎永久地密封。
在一个实施方案中，植入部位和周围的导管可以由动脉血管造影术成象。在另一个实施方案中，也可以将它们成象以将希望的部位的三维局部解剖形态绘制成图或建立模型以促进网状弹性体基质100的选择。然后可以在它递送到目标部位之前，预测可植入器具的大小和形状。或者，可以使用合适的成象技术，如磁共振成象(MRI)、计算机化断层扫描(CT扫描)、采用对比剂的X射线成象或超声将网状弹性体基质100通常制造以在希望的部位中装配或容纳。其它合适的成象方法是本领域技术人员已知的。
在进一步的实施方案中，在此公开的可植入器具可以用作药物递送载体。例如，生物耐久实心相120可以混合入，共价键合到和/或吸附入治疗剂。任何的各种治疗剂可以由可植入器具递送例如，先前在此公开的那些治疗剂。
实施例
如下实施例进一步说明本发明的某些实施方案。这些实施例仅用于说明性的目的提供和决不限制本发明的范围。
实施例1
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模具的制造
如图10所示，通过将粒子800，如在中等温度和压力下，由如从Baker Petrolite(Sugar Land，TX)获得的
260烃聚合物形成的球形蜡状粒子800熔合在一起制备底物。在使用之前，将粒子800筛分到相对窄的直径分布，约3mm-约5mm直径。将约20mL的筛分粒子倾入具有穿孔底部的透明100mL聚丙烯一次性烧杯，即容器820，以在烧杯中提供具有显著高度的致密三维本体。将烧杯放入连接到布氏烧瓶的密封剂套管，该布氏烧瓶依次连接到低压源。
通过采用在负荷铺展板840上支撑的重物W，将约3-5psi(约2,100-3,500kg/m2)的压力施加到蜡粒子800，该负荷铺展板840位于蜡粒子上以在粒子上施加压缩力。将烧杯升温到约50℃-约55℃的温度。将蜡粒子在烧杯中紧密填装，彼此在每个粒子约5-8个接触点86接触。持续压缩直到发生粒子界面的变平，它由如下方式确定：对透明烧杯壁目测观察粒子变平，反转烧杯和注意到没有粒子从本体下落，或由这两种方法。务必避免过度压缩，因此保证粒子之间保留的空隙通道的适当体积。
通过使用在5rpm下转动的旋转星形轮在3天时间内，在THF中翻转和搅拌
粒料制备在THF中等级80A 
聚碳酸酯聚氨酯的10wt％溶液。在密封容器中制备溶液以最小化溶剂损失。
将约60mL的10％聚合物溶液倾注到蜡粒子的顶部层上。将约5英寸汞的减压施加到布氏烧瓶。一旦聚合物溶液下移入蜡粒子，将另外20mL粒子倾注到架子的上部层上和将略微小于烧杯内径的负荷铺展板施加到粒子的顶部。然后将约3-5psi(约2,100-3,500kg/m2)的压力施加到板。一旦听到空气嘶嘶地通过粒子，停止减压对布氏烧瓶的施加，除去压缩，和然后允许获得的＂栓塞＂定形约1小时。在此时间之后，反转烧杯和将任何过量的粒子从栓塞除去。
将栓塞放入空气流中的不锈钢篮中约16小时以除去残余的THF，因此提供在聚碳酸酯聚氨酯之间具有空隙包含蜡状粒子的固体块。当干燥时，扭曲栓塞以疏松不嵌入聚合物、放入不锈钢篮的任何蜡粒子，和将篮放入保持在约85℃-90℃的烘箱约1小时以熔融出蜡。如要求，可以压缩栓塞以协助排出过量的液体蜡。将多孔聚合物块在己烷中重复洗涤以除去残余蜡和允许空气干燥。
从扫描电子显微照片(＂SEM＂)观察获得的弹性体基质的平均孔直径是约200μm-约500μm。弹性体基质显现为具有网状结构而没有任何或，至多仅很少的残余泡孔壁。此特征提供细胞向内生长和增生的特别有利潜力。
将直径为10、15和20mm和长度为5、8和10mm的圆筒体和边为10mm的立方体从网状材料块切割以形成原型器具。
实施例2
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模具的制造
重复实施例1三次，每次采用更小的粒子，即平均尺寸分别为1.5，1和0.5mm的粒子。在每种情况下获得可比于实施例1的结果。
实施例3
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模具另外方法的制造
根据实施例1制备
80A在THF中的溶液，区别在于它的浓度是聚碳酸酯聚氨酯聚合物的7wt％。也如在实施例1中所述，使用VYBAR260烃聚合物粒子，区别在于在使用之前，将粒子筛分到比较窄的直径分布，约1mm-约2mm直径。
如在实施例1中所述，将约20mL的7％聚合物溶液倾注到蜡粒子的顶部层上。然而，在此实施例中，在由溶液接触之前将烧杯中的蜡粒子既不加热也不压缩。将约5英寸汞的减压施加到布氏烧瓶。一旦聚合物溶液下移入蜡粒子，将另外20mL粒子倾注到架子的上部层上和将略微小于烧杯内径的负荷铺展板施加到粒子的顶部。然后将约3-5psi(约2,100-3,500kg/m2)的压力施加到板。一旦听到空气嘶嘶地通过粒子，停止减压对布氏烧瓶的施加，除去压缩，和然后允许获得的＂栓塞＂定形约1小时。在此时间之后，反转烧杯和将任何过量的粒子从栓塞除去。其后，将THF和蜡如在实施例1所述除去和多孔聚合物块在己烷中重复洗涤以除去残余的蜡和允许空气干燥。
聚合物块，如从图12中该块的代表性SEM图象显然的那样，显现为具有网状结构而没有任何或，至多仅很少的残余泡孔壁。应当注意到图12中的SEM图象显示图7中简要说明的许多相同特征，如网状实心相120，连续互连空隙相140，多个在许多交叉部分180之间延伸和互连许多交叉部分180的支柱160，和多个孔200。聚合物块的网状本质提供细胞向内生长和增生的特别有利潜力。
网状弹性体基质材料的密度由如下方式测定：通过精确称重已知体积的材料，在此13.75cc，和将重量除以体积以获得0.045gm/cc或2.8 1b/ft3的密度。空隙率测定为约96％。
对尺寸为50mm长 x 25mm宽 x 12.5mm厚的样品进行拉伸测试。计量长度是25mm和十字头速度是25mm/分钟。网状弹性体基质材料的拉伸强度测定为19.3psi(13,510kg/m2)和断裂伸长率是466％。
将直径为10、15和20mm和长度为5、8和10mm的圆筒体和边为10mm的立方体从网状材料块切割以形成原型器具。
实施例4
聚碳酸酯聚氨酯基质由牺牲模具使用共溶剂的制造
将从Baker Petrolite获得的VYBAR 260支化烃聚合物的粒子熔融和在90℃-105℃的温度下通过0.75英寸(19mm)直径纺丝喷嘴挤出。挤出物通入由90wt％异丙醇/10wt％水的混合物填充的保持在15℃-30℃的温度下的烧杯。调节混合物的表面高度，使得混合物的顶部是在在喷嘴底部以下22英寸(560mm)。将珠粒/混合物浆料通过筛孔尺寸小于#25(710μm)的筛网收集固化的珠粒。将包含珠粒的筛网放入HEPA过滤的空气流中以干燥珠粒至少4小时。再次筛分干燥的珠粒。使用直径为1.7mm-4mm的两次筛分珠粒。
共溶剂用于形成聚碳酸酯聚氨酯/钽溶液。5wt％BIONATE80A聚碳酸酯聚氨酯，与经称重的BIONATE的10wt％的钽粉末或总体0.5wt％的钽粉末一起，在97wt％THF/3wt％DMF混合物中的溶液通过使用在5rpm下转动的旋转星形轮在3天时间内，翻转和搅拌成分进行制备。在密封容器中制备溶液以最小化溶剂损失。325筛目大小的99.9％纯钽粉末从Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，WI.)获得。其后，将混合物在烘箱中在60℃下加热24小时然后冷却到约25℃。在约25℃下溶液粘度测定为310厘泊。
将约500mL上述的两次筛分珠粒倾入具有穿孔底部的透明1L聚丙烯一次性烧杯。将珠粒填充的烧杯放入真空腔，使用真空泵降低压力，和将珠粒采用125mL上述5wt％BIONATE聚合物溶液覆盖同时保持腔室压力在5-10in.Hg。一旦溶液在珠粒的顶表面以下渗透，断开真空泵。将珠粒由约另外100mL两次筛分的珠粒覆盖和使用清洁烧杯的基底将轻微压力施加到珠粒层的顶部。
其后，将含溶液的珠粒放置到通风橱中的干燥架上约3-4小时时间以允许THF/DMF混合物蒸发。然后，将珠粒在减压下在约40℃下干燥24-48小时时间以除去任何残余的溶剂。获得聚合物和蜡的栓塞。如要求，可以将栓塞任选在水中洗涤和在减压下在约40℃下保持另外12小时时间以除去水和任何残余溶剂。
在干燥之后，将栓塞轻微机械扭曲以疏松未嵌入聚合物的任何蜡粒子，除去该蜡粒子。其后，将栓塞放置不锈钢机架上和在托盘上放置。将组合体放入保持在约80℃-85℃的烘箱约1-3小时以熔融蜡和允许它从栓塞流入托盘。如要求，压缩栓塞以协助从栓塞排出液化蜡。将获得的弹性体基质在己烷中重复洗涤，采用新鲜己烷替代己烷洗涤液至少两次。其后，弹性体基质在75-80℃庚烷中经受另外的洗涤约2小时以除去任何残余的蜡。允许弹性体基质在约25℃下空气干燥。
弹性体基质显现为具有网状结构，其具有几乎没有或没有残余泡孔壁。此方面有利于促进细胞向内生长和增生。
实施例5
采用聚氨酯弹性体代替
聚碳酸酯聚氨酯和使用N-甲基-2-吡咯烷酮代替THF重复实施例3。获得可比于实施例3的结果。
实施例6
组织向内生长的测定
为测定使用本发明的网状弹性体基质可植入器具的细胞向内生长和增生程度，进行手术，其中将这样的网状可植入器具放入Sprague-Dawley大鼠的皮下组织。
将八只在麻醉之前任意得到食品和水的重约375g-约425g的Sprague-Dawley大鼠采用60mg/kg戊巴比妥钠的腹膜内注射诱导。
在麻醉之后，将动物放置在加热垫上和在37℃的温度下保持整个过程和紧接着的恢复时期。让动物处于仰卧位，采用15号解剖刀切小正中线腹壁切口。切开皮肤和皮下组织，和将浅筋膜和肌肉层从皮下组织由钝器解剖法分离。然后将根据实施例3制备的和直径为约5mm和长度为8mm的一个圆筒形聚氨酯网状弹性体基质可植入器具插入每个动物的腹部皮下袋。采用永久缝合线关闭皮肤。将动物返回到它们的笼和允许恢复。
将动物任意给予食品和水以下14天，然后将含有皮肤和肌肉组织的可植入器具从腹壁收集。在14天结束时，将每个动物安乐死。采用60mg/kg戊巴比妥钠的腹膜内注射诱导麻醉和动物由二氧化碳杀死。曝露先前的切口。除去包含可植入器具的腹壁区段。对于每个动物，将可植入器具和全厚度腹壁放入福尔马林用于保存。
可植入器具在腹壁中的组织病理学评价由常规H&E染色进行。从组织学载玻片的检查，提供实施例的图13，可植入器具展示纤维脉管组织向内生长，粘液样的基质，新胶原纤维形成和与外科植入物过程一致的早期炎症细胞响应的证据。可植入器具支持组织向内生长和展示它对于永久组织替换，空腔或血管闭塞和组织增加的能力和潜力。
实施例7
具有选择性非多孔表面的可植入器具
使用根据实施例3制备的网状材料的块。具有刀边缘的加热刀用于从块切割直径10mm和长度15mm的圆筒体。刀温度大于130℃。与加热刀接触的块表面因与加热刀接触显现为熔合和是非多孔的。希望保留多孔的，即不熔合的块的那些表面不曝露于加热刀。
实施例8
具有选择性非多孔表面的可植入器具
使用根据实施例3制备的网状材料的轻微超尺寸块。将轻微超尺寸块放入加热到大于130℃的温度的模具。然后将模具在块上关闭以降低总尺寸到所需的大小。在从模具除去块时，与模具接触的块表面因与模具接触显现为熔合和非多孔的。保护希望保留多孔的，即不熔合的块的那些表面而不曝露于加热的模具。具有刀边缘的加热刀用于从块切割直径10mm和长度15mm的圆筒体。
实施例9
具有选择性非多孔表面的浸渍涂敷可植入器具
使用根据实施例3制备的网状材料的块。将包含90摩尔％PGA和10摩尔％PLA的共聚物的涂料按如下所述施加到外表面。将PGA/PLA共聚物在挤出机中在205℃下熔融和将块浸入熔体以涂敷它。覆盖保持多孔，即不由熔体涂敷的块的那些表面以保护它们和不曝露于熔体。在脱除时，熔体固化和在它接触的块表面上形成薄非多孔涂料层。
实施例10
胶原涂敷弹性体基质的制造
将由从牛皮萃取获得的胶原洗涤和切碎成原纤维。通过剧烈搅拌胶原和水以及加入无机酸到约3.5的pH制备1wt％胶原含水浆料。
将根据实施例1制备的网状聚氨酯基质切割成60mm乘60mm乘2mm的片。将片放入浅托盘和胶原浆料倾注在它之上使得片完全浸入浆料，和任选振动托盘。如需要，将过量浆料从片滗析和将浆料浸渍的片放置在塑料托盘上，将该塑料托盘放置在保持在10℃下的冷冻干燥器托盘上。冷冻干燥器托盘温度在约1℃/分钟的冷却速率下从10℃下降到-35℃和冷冻干燥器中的压力降低到约75毫乇。在-35℃下保持8小时之后，将托盘的温度在约1℃/小时的速率下升高到10℃和然后在约2.5℃/小时的速率下升高直到达到25℃的温度。在冷冻干燥期间，水升华出凝固的胶原浆料，留下在网状聚氨酯基质片的孔中沉积的多孔胶原基质。压力返回到1个大气压。
任选，将多孔胶原涂敷的聚氨酯基质片在约110℃下在氮气流中进行进一步的热处理约24小时以交联胶原，因此提供另外的结构整体性。
实施例11
胶原涂敷弹性体基质管的制造
将根据实施例3制备的、直径为10mm和长度为30mm的网状聚氨酯基质圆筒形块放入直径为50mm和长度为100mm的圆筒形塑料模具。遵循实施例10中所述的方法，将含水胶原浆料倾入模具和完全浸入网状聚氨酯基质的圆筒形块。
将含浆料的模具如在实施例10中那样冷却和在减压下放置。如在实施例10那样由升华除去水和，在从模具取出时，形成多孔圆柱形栓塞。圆柱形胶原涂敷的弹性体栓塞可任选，由热处理交联，如在实施例10中所述。将直径为5mm的孔通过栓塞的中心钻出以制备管子或中空圆筒体。
在管子用于治疗血管畸形，如动脉瘤的情况下，选择它的外径以基本匹配载血管的内径和选择它的长度以重叠动脉瘤的口。
实施例12
交联网状聚氨酯基质的制造
两种芳族异氰酸酯，
9433和RUBINATE 9258(每种来自Huntsman；每种包括4，4′-MDI和2，4′-MDI的混合物)用作异氰酸酯组分。RUBINATE 9433包含约65wt％的4，4′-MDI，约35wt％的2，4′-MDI和异氰酸酯官能度为约2.01。RUBINATE 9258包含约68wt％的4，4′-MDI，约32wt％的2，4′-MDI和异氰酸酯官能度为约2.33。分子量为约2,000道尔顿的改性碳酸1，6-己二醇酯(PESX-619，HodogayaChemical，日本)，即二醇，用作多元醇组分。这些成分的每种在25℃下为液体。使用的交联剂是甘油，它是三官能的。水用作发泡剂。胶凝催化剂是二月桂酸二丁基锡(DABCOT-12，由Air Products提供)。发泡催化剂是叔胺在一缩二丙二醇中的33％三亚乙基二胺(由AirProducts提供的DABCO 33LV)。使用基于硅氧烷的表面活性剂
BF 2370，由Goldschmidt提供)。胞孔扩张剂是501(由Goldschmidt提供)。使用的组分的比例在表2中给出。
表2
成分 重量份
多元醇组分 100
异氰酸酯组分
RUBINATE 9433 60.0
RUBINATE 9258 17.2
异氰酸酯指数 1.03
交联剂 2.5
水 3.4
胶凝催化剂 0.12
发泡催化剂 0.4
表面活性剂 1.0
胞孔扩张剂 0.4
一步法方案用于制备泡沫。在此技术中，将除异氰酸酯组分以外的所有成分在烧杯中在25℃下混合。然后采用高速搅拌加入异氰酸酯组分。然后将发泡混合物倾入卡纸板模子，允许起发，和然后在100℃下后固化4小时。发泡情况如下：10 sec.的混合时间，15 sec.的乳白期，28 sec.的起发时间，和100 sec的不粘时间。
由光学显微镜观察的泡沫的平均孔直径为300-400μm。
如下泡沫测试根据ASTM D3574进行。
采用50mm x 50mm x 25mm的试样测量密度。通过将样品的重量除以试样的体积计算密度；获得2.5 1b/ft3(0.040g/cc)的数值。
对平行和垂直于泡沫起发方向两者切割的样品进行拉伸测试。将狗骨形拉伸试样从泡沫块切割，每个约12.5mm厚，约25.4mm宽和约140mm长。使用英斯特朗多功能试验仪(INSTRON Universal TestingInstrument Model)型号1122采用19.6英寸/分钟(500mm/min)的十字头速度测量拉伸性能(强度和断裂伸长率)。在关于泡沫起发的两个正交方向测量的拉伸强度为约40psi(28,000kg/m2)-约70psi(49,000kg/m2)。断裂伸长率是大约76％与方向无关。
采用50mm x50 mm x 25mm的试样测量泡沫的压缩强度。使用莫斯特朗多功能试验仪型号1122采用0.4英寸/分钟(10mm/min)的十字头速度进行测试。在50％和75％压缩下的压缩强度分别是约42psi(29,400kg/m2)和约132psi(92,400kg/m2)。
采用大约152mm x 25mm x 12.7mm的试样测量泡沫的抗撕裂强度。在每个试样的一侧上切40mm的切口。使用莫斯特朗多功能试验仪型号1122采用19.6英寸/分钟(500mm/min)的十字头速度测量撕裂强度。撕裂强度测定为约2.3磅/英寸(约411g/cm)。
在随后的成网过程中，将泡沫块放入压力腔，关闭腔室的门和保持气密密封。降低压力以基本除去腔室中的所有空气。将可燃比例的氢气对氧气加入腔室。然后由火花塞点燃腔室中的气体。点燃爆炸泡沫泡孔结构中的气体。此爆炸爆裂许多泡沫泡孔窗，因此产生网状弹性体基质结构。
实施例13
交联网状聚氨酯基质的制造
通过在30wt％水溶液氢氧化钠中在25℃下浸没泡沫2周进行实施例12的未成网泡沫的化学成网。然后，将样品采用水重复洗涤和在烘箱中在100℃下干燥24小时。获得的样品是网状的。
实施例14
交联网状聚氨酯基质的制造
异氰酸酯组分是RUBINATE9258，如在实施例12中所述。多元醇组分是分子量为约2,000道尔顿的碳酸1，6-己二醇酯(PCDN-980R，Hodogaya Chemical)。此多元醇在25℃下为固体而异氰酸酯在此温度下为液体。水用作发泡剂。使用实施例12的胶凝催化剂，发泡催化剂，表面活性剂和胞孔扩张剂。使用的组分的比例描述于表3。
表3
成分 重量份
多元醇组分 100
异氰酸酯组分 53.8
异氰酸酯指数 1.00
水 2.82
胶凝催化剂 0.03
发泡催化剂 0.3
表面活性剂 2.16
胞孔扩张剂 0.48
粘度改进剂 5.76
将多元醇组分预热到80℃然后与异氰酸酯组分，粘度改进剂(碳酸丙二醇酯，它用作此配制剂的粘度抑制剂)，表面活性剂和胞孔扩张剂混合以形成粘性液体。然后，将水、胶凝催化剂和发泡催化剂的混合物在剧烈混合下加入。然后将发泡混合物倾入卡纸板模子，允许起发，和然后在100℃下后固化4小时。发泡情况如下：10 sec.的混合时间，15 sec.的乳白期，60 sec.的起发时间，和120 sec的不粘时间。
如在实施例12中所述测定泡沫的密度，拉伸性能，和压缩强度。泡沫的密度是2.5 1b/ft3(0.040g/cc)。在关于泡沫起发的两个正交方向测量的拉伸强度为约28psi(约19,600kg/m2)-约43psi(约30,100kg/m2)。断裂伸长率大约是230％而与方向无关。在50％和75％压缩下的压缩强度分别是约17psi(约11,900kg/m2)和约34psi(约23,800kg/m2)。
由实施例12所述的过程将泡沫成网状。
实施例15
交联聚氨酯基质的制造
芳族异氰酸酯RUBINATE 9258用作异氰酸酯组分。RUBINATE9258在25℃下是液体。分子量为约2,000道尔顿的多元醇，1，6-六亚甲基聚碳酸酯(DesmophenLS2391，Bayer Polymers)，即二醇，用作多元醇组分和在25℃下为固体。蒸馏水用作发泡剂。使用的发泡催化剂是叔胺DABCO 33LV。
BF 2370用作基于硅氧烷的表面活性剂。 501用作胞孔扩张剂。粘度改进剂丙二醇碳酸酯(由Sigma-Aldrich提供)存在以降低粘度。在表4中给出使用的组分的比例。
表4
成分 重量份
多元醇组分 100
粘度改进剂 5.76
表面活性剂 2.16
胞孔扩张剂 0.48
异氰酸酯组分 53.8
异氰酸酯指数 1.00
蒸馏水 2.82
发泡催化剂 0.44
将多元醇组分在70℃下在循环风烘箱中液化，和将其150g称重入聚乙烯杯。将8.7g粘度改进剂加入到多元醇组分中以降低粘度和将成分在3100rpm下采用钻孔混合器的混合轴混合15秒。加入3.3g表面活性剂和将成分如上所述混合15秒。其后，加入0.75g胞孔扩张剂和将成分如上所述混合15秒。加入80.9g异氰酸酯组分和将成分混合60±10秒以形成＂体系A＂。
将4.2g蒸馏水与0.66g发泡催化剂在小塑料杯中采用玻璃棒混合60秒以形成＂体系B＂。
将体系B尽可能快地倾入体系A同时避免溢出。将成分如上所述采用钻孔混合器剧烈混合10秒，然后倾入它的内表面由铝箔覆盖的22.9cm x 20.3cm x 12.7cm(9in.x8in.x5in.)纸板箱。发泡情况如下：10秒混合时间，18秒乳白期，和85秒起发时间。
在发泡开始2分钟之后，即当混合系统A和B时的时间，将泡沫放入保持在100-105℃下的循环风烘箱固化1小时。其后，将泡沫从烘箱取出和在约25℃下冷却15分钟。使用带锯从每侧除去皮和施加手压到泡沫每侧以开启泡孔窗。将泡沫再放入循环风烘箱和在100-105℃下后固化另外5小时。
由光学显微镜观察的泡沫的平均孔直径为约150μm-约450μm。
如下泡沫测试根据ASTM D3574进行。采用50mm x 50mm x 25mm的试样测量密度。通过将样品的重量除以试样的体积计算密度；获得2.51b/ft3(0.040g/cc)的数值。
对平行和垂直于泡沫起发方向两者切割的样品进行拉伸测试。将狗骨形拉伸试样从泡沫块切割。每个块为约12.5mm厚，约25.4mm宽和约140mm长。使用英斯特朗多功能试验仪型号1122采用19.6英寸/分钟(500mm/min)的十字头速度测量拉伸性能(拉伸强度和断裂伸长率)。通过结合关于泡沫起发的两个正交方向测量确定的平均拉伸强度为约24.64±2.35psi(17,250±1,650kg/m2)。断裂伸长率测定为215±12％。
采用50mm x 50mm x 25mm的试样进行压缩测试。使用英斯特朗多功能试验仪型号1122采用0.4英寸/分钟(10mm/min)的十字头速度进行测试。在50％压缩下的压缩强度是约12±3psi(8,400±2,100kg/m2)。在将样品在40℃下进行50％压缩22小时然后释放压缩应力之后的压缩永久变形测定为约2％。
采用大约152mm长 x 25mm宽 x 12.7mm厚的试样测量泡沫的抗撕裂强度。通过试样厚度在每个试样的长方向上，在一个25mm宽边的中心开始切40mm长的切口。使用英斯特朗多功能试验仪型号1122采用19.6英寸/分钟(500mm/min)的十字头速度测量撕裂强度。撕裂强度测定为约2.9±0.1磅/英寸(1.32±0.05kg/cm)。
使用液体挤出孔隙率测定仪(Porous Materials，Inc.，Ithaca，NY)表征孔结构和它的互连性。在此测试中，将4mm厚的25.4mm直径圆筒形样品的孔采用表面张力为约19达因/cm的湿润流体填充，然后将该样品装入含有微多孔膜，具有直径为约27μm的孔的样品腔，在样品下放置所述膜。其后，缓慢增加在样品上方的空气压力以从样品挤出液体。对于低表面张力湿润流体，如使用的湿润流体，当样品上方的压力开始增加时，自发填充样品孔的湿润液体也自发填充在样品以下微多孔膜的孔。当压力继续增加时，样品的最大孔最先清空。随着压力持续增加，在样品上方压力的进一步增加导致越来越小的样品孔的清空。排出的液体通过膜和测量它的体积。因此，排出液体的体积允许获得液体可接近的内部体积，即液体侵入体积。另外，在增加压力下但在样品以下不存在微多孔膜的液体流的测量，这次使用水作为流体，允许测定液体渗透率。泡沫的液体侵入体积测定为4cc/g和水通过泡沫的渗透率测定为1L/min/psi/cc(0.00142L/min/(kg/m2)/cc)。
实施例16
交联聚氨酯泡沫的成网
实施例15中所述的泡沫成网由如下过程进行。将大约15.25cm×15.25cm×7.6cm(6in.×6in.×3in.)的泡沫块放入压力腔，关闭腔室的门，和保持对周围大气的气密密封。由抽空至少约2分钟将腔室中的压力降低到低于约100毫乇以基本除去泡沫中的所有空气。在3分钟的时间内将足以支持燃烧的比例下存在的氢气和氧气的混合物加入腔室。然后由火花塞点燃腔室中的气体。点燃爆炸泡沫中的气体混合物。相信，爆炸爆裂许多相邻孔之间的泡孔壁，因此形成网状弹性体基质结构。
对网状泡沫样品如在实施例15中所述进行拉伸测试。平均拉伸强度测定为约23.5psi(约16,450kg/m2)。断裂伸长率测定为约194％。
如在实施例15中所述测定泡沫的后成网压缩强度。在50％压缩下的压缩强度测定为约6.5psi(约4,550kg/m2)。
使用液体挤出孔隙率测定仪如在实施例15所述表征孔结构和它的互连性。网状泡沫的液体侵入体积测定为28cc/g和水通过网状泡沫的渗透率测定为413L/min/psi/cc(0.59L/min/(kg/m2)/cc)。这些结果展示，如网状泡沫的互连性和连续孔结构。
实施例17
软链段交联的网状聚氨酯基质的制造
异氰酸酯官能度为约2.3的聚合物4，4′-MDI(PAP I901，由Dow提供)用作异氰酸酯组分。两种聚醚多元醇，VORANOL 4703和VORANOL4925(由Dow提供)，每种大约是三官能的，用作多元醇组分。使用链烷醇胺扩链剂二乙醇胺(由Eastman Kodak Co.提供)。水用作发泡剂。发泡和胶凝催化剂是2，2′-氧双(N，N-二甲基乙胺)/二醇混合物
A-1，由0SI Specialties，Inc.提供)。发泡催化剂是叔胺在一缩二丙二醇中的33％三亚乙基二胺(DABCO 33LV)。使用基于硅氧烷的表面活性剂(DC 5241，由Dow Corning提供)。在表5中给出使用的组分的比例。
表5
成分 重量份
多元醇组分
VORANOL 4703聚醚多元醇 50
VORANOL 4925聚醚多元醇 50
异氰酸酯组分 如对于1.05异氰酸酯指数要求
的
异氰酸酯指数 1.05
扩链剂 1.5
水 4.0
发泡和胶凝催化剂 0.15
发泡催化剂 0.45
表面活性剂 1.0
为制备泡沫，首先混合除异氰酸酯组分以外的所有成分。然后，随着搅拌加入异氰酸酯组分，和将发泡混合物倾入纸板模子和允许起发。
由实施例13所述的过程将泡沫成网状。
实施例18
网状聚碳酸酯聚氨酯基质由冷冻干燥的制造
使用在5rpm下转动的旋转星形轮在3天时间内通过在DMSO中翻转和搅拌BIONATE粒料制备
80A等级聚碳酸酯聚氨酯在DMSO中的10wt％均匀溶液。在密封容器中制备溶液以最小化溶剂损失。
将溶液放入浅塑料托盘和在27℃下保持30分钟。
冷冻干燥器托盘温度在约1.0℃/分钟的冷却速率下下降到-10℃和冷冻干燥器中的压力降低到50毫乇。在24小时之后，将托盘的温度在约0.5℃/小时的速率下升高到8℃和保持24小时。然后，托盘温度在约1℃/小时的速率下升高直到达到25℃的温度。然后，托盘温度进一步在约2.5℃/小时的速率下升高直到达到35℃的温度。在冷冻干燥期间，DMSO升华出，留下在网状聚碳酸酯聚氨酯基质片。压力返回到1个大气压和将片从冷冻干燥器除去。
将任何剩余的DMSO由采用水的重复清洗而洗涤出片。允许洗涤的片空气干燥。
引入的公开内容
在此说明书中，或另外在此专利申请提及的每个和每一个U.S.专利和专利申请，每个国外和国际专利申请和每个其它申请，和每个未公开专利申请的整个公开内容因此具体在此全部引入，作为本文的各个方面的具体参考。
尽管以上描述本发明的说明性实施方案，当然理解，许多和各种改进对相关领域的技术人员是显然的，或当技术进步时可变成显然的。这样的改进预期在本发明或在此说明书中公开的发明的精神和范围内。
1.一种可植入器具，包括网状回弹可压缩的弹性体基质。
2.权利要求1的可植入器具，其中可植入器具生物耐久至少29天。
3.权利要求1的可植入器具，其中弹性体基质包括聚碳酸酯聚氨酯。
4.权利要求3的可植入器具，其中可植入器具生物耐久至少6个月。
5.权利要求1的可植入器具，包括网状弹性体基质，该基质包括多个孔，孔的平均直径或其它最大横向尺寸为至少约150μm。
6.权利要求3的可植入器具，其中孔的平均直径或其它最大横向尺寸为大于250μm至约900μm。
7.权利要求1的可植入器具，包括网状弹性体基质，该基质包括多个孔，孔的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约900μm。
8.权利要求1的可植入器具，包括网状弹性体基质，该基质包括多个孔，孔的平均直径或其它最大横向尺寸为约275μm-约700μm。
9.权利要求1的可植入器具，包括回弹可压缩弹性体基质，使得当从松弛构型压缩到第一致密构型用于通过递送器具递送时，可植入器具膨胀到第二工作构型，在体外在至少一维上为松弛构型尺寸的至少约80％。
10.权利要求9的可植入器具，其中弹性体基质的回复性能使得在压缩到松弛尺寸的约50-约10％之后，第二工作构型的尺寸在松弛构型的松弛尺寸的约20％以内，并且其中弹性体基质在50％压缩下的压缩强度为约1psi(约700kg/m2)-约200psi(约140,000kg/m2)，拉伸强度为约1psi(约700kg/m2)-约75psi(约52,500kg/m2)和最终拉伸伸长率为至少约150％。
11.权利要求1的可植入器具，其中弹性体基质在约25℃下被压缩22小时至其一维厚度的25％之后的压缩永久变形不大于约30％。
12.权利要求1的可植入器具，其中弹性体基质包括聚碳酸酯、聚醚、聚硅氧烷、聚氨酯、烃、或其混合物。
13.权利要求1的可植入器具，其中配置网状弹性体基质以允许细胞向内生长和增生入弹性体基质。
14.一种生产包括聚合物材料的弹性体基质的方法，该聚合物材料具有网状结构，该方法包括：
a)制造具有下述表面的模具，该表面限定弹性体基质的微结构构型；
b)向模具中加入可流动聚合物材料；
c)固化聚合物材料；和
d)除去模具以得到弹性体基质。
15.权利要求14的方法，其中模具是牺牲模具并通过熔融、溶解或升华牺牲模具而除去。
16.权利要求14的方法，其中牺牲模具包括在每个粒子上多个点处彼此互连的多个粒子，其中可流动聚合物材料包含在粒子之间的空隙中。
17.权利要求16的方法，其中粒子包括熔点比包含在空隙中的聚合物材料的软化温度低至少5℃的第一材料，其中任选第一材料包括烃蜡。
18.权利要求16的方法，其中粒子包括无机盐、糖、淀粉、或其混合物。
19.权利要求18的方法，其中粒子包括淀粉并且淀粉由酶方式除去。
20.权利要求18的方法，其中聚合物材料包括溶剂溶解性热塑性弹性体，可流动聚合物材料包括热塑性弹性体在溶剂中的溶液，并且蒸发溶剂以固化热塑性弹性体。
21.权利要求20的方法，其中热塑性弹性体选自聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯、带有混合软链段的聚氨酯、及其混合物。
22.一种生产具有网状结构的弹性体基质的方法，该方法包括：
a)采用可流动的耐久材料，任选热塑性聚合物或蜡涂敷网状泡沫模板；
b)曝露泡沫模板的涂敷表面；
c)除去泡沫模板以得到网状泡沫模板的铸件；
d)采用可流动状态的弹性体涂敷铸件以形成弹性体基质；
e)曝露铸件的表面；和
f)除去铸件以得到包括弹性体的网状弹性体基质。
23.权利要求22的方法，其中弹性体是选自如下的热塑性弹性体：聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯、含有混合软链段的聚氨酯、及其混合物。
24.一种生产具有网状结构的弹性体基质的冷冻干燥方法，该方法包括：
a)在溶剂中形成包括溶剂溶解性生物耐久弹性体的溶液；
b)任选通过冷却溶液而至少部分地固化溶液以形成固体；和
c)任选通过在减压下从固体升华溶剂而除去非聚合物材料，以提供包括弹性体的至少部分成网的弹性体基质。
25.权利要求24的方法，其中弹性体是选自如下的热塑性弹性体：聚碳酸酯聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚硅氧烷聚氨酯、烃聚氨酯、含有混合软链段的聚氨酯、及其混合物。
26.一种制备网状弹性体基质的聚合方法，该方法包括混合：
a)多元醇组分，
b)异氰酸酯组分，
c)发泡剂，
d)任选交联剂，
e)任选扩链剂，
f)任选至少一种催化剂，
g)任选表面活性剂，和
h)任选粘度改进剂；
以提供交联的弹性体基质并由网化工艺使弹性体基质成网状以提供网状弹性体基质。
27.权利要求26的方法，其中在混合之前液化多元醇组分。
28.权利要求27的方法，其中通过混合多元醇组分和异氰酸酯组分形成包括多元醇和异氰酸酯组分的第一混合物；通过混合发泡剂和任选的催化剂形成包括发泡剂和任选催化剂的第二混合物；并混合第一混合物和第二混合物。
29.权利要求26的方法，其中多元醇组分包括聚碳酸酯多元醇、烃多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(碳酸酯-共-烃)多元醇、聚(碳酸酯-共-硅氧烷)多元醇、聚(烃-共-硅氧烷)多元醇、或其混合物。
30.权利要求29的方法，其中多元醇组分包括二官能聚碳酸酯二醇。
31.权利要求30的方法，其中二官能聚碳酸酯二醇是1，6-六亚甲基聚碳酸酯二醇。
32.权利要求26的方法，其中异氰酸酯组分包括四亚甲基二异氰酸酯、环己烷-1，2-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基-双-(对环己基异氰酸酯)、对亚苯基二异氰酸酯、4，4′-二苯甲烷二异氰酸酯、2，4′-二苯甲烷二异氰酸酯、2，4-甲苯二异氰酸酯、2，6-甲苯二异氰酸酯、间四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯、或其混合物。
33.权利要求32的方法，其中异氰酸酯组分包括MDI，其中MDI是至少约5wt％的2，4′-MDI与余量的4，4′-MDI的混合物。
34.权利要求32的方法，其中异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目是约2。
35.权利要求32的方法，其中异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于2。
36.权利要求35的方法，其中异氰酸酯组分中每个分子的异氰酸酯基团的平均数目大于约2.2。
37.权利要求32的方法，其中异氰酸酯组分具有异氰酸酯指数和其中异氰酸酯指数是约0.9-1.029。
38.权利要求37的方法，其中异氰酸酯指数是约0.98-约1.02。
39.权利要求37的方法，其中异氰酸酯指数是约0.9-约1.1。
40.权利要求26的方法，其中发泡剂是水。
41.权利要求26的方法，其中叔胺作为催化剂存在。
42.权利要求26的方法，其中基于硅氧烷的表面活性剂作为表面活性剂存在。
43.权利要求26的方法，其中碳酸丙二醇酯作为粘度改进剂存在。
44.权利要求26的方法，其中通过燃烧成网而成网。
45.权利要求44的方法，其中可燃性气氛包括氢气和氧气的混合物。
46.一种制备网状复合弹性体可植入器具的方法，该方法包括采用选择的涂料材料内多孔地涂敷网状弹性体基质以促进细胞向内生长和增生。
47.权利要求46的方法，其中涂料材料包括生物降解材料的发泡涂料，生物降解材料包括胶原、纤连蛋白、弹性硬蛋白、玻璃酸或其混合物。
48.一种治疗血管畸形的方法，该方法包括：
a)将权利要求1的可植入器具从松弛构型压缩到第一致密构型；
b)通过递送器具将压缩的可植入器具递送到血管畸形的体内部位；和
c)允许可植入器具在体内部位膨胀到第二工作构型。
49.权利要求48的方法，其中可植入器具包括多个弹性体基质。
附件2
动脉瘤的治疗装置和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年5月15日提交的美国临时申请号60/471,520(代理人号11300-0003-888)和2002年10月23日提交的美国临时申请号60/420,555(代理人号PDC05)的利益。将上述各专利申请的全部公开内容引入本文作为对其具体的参考。
有关联邦政府发起的研究或研发的声明
不适用。
发明领域
本发明涉及用于治疗血管动脉瘤和其它相似血管异常的方法和装置。
发明背景
下面的背景技术描述可以包括在本发明前相关现有技术中未知、但由本发明提供的洞察结果、发现、理解或公开内容。下面特别指出了本发明中的某些这类贡献，而本发明的其它这类贡献可以从上下文中显而易见。
心血管系统在正常起作用时给身体的所有部位提供营养物并携带废物从这些部位离开以便消除它们。它基本上是一个密封的系统，包括作为提供压力以使血液通过血管的泵的心脏、称作动脉的引导离开心脏的血管和称作静脉的使血液返回心脏的血管。在心脏流出的一侧上是称作主动脉的大血管，从主动脉发出许多动脉导向身体的所有部位，包括器官。当动脉接近它们所供血的区域时，它们变小而成为小动脉，更小的动脉称作微动脉，其最终与毛细血管连接。毛细血管是微小的血管，其中进行包括氧在内的营养物向外扩散和包括二氧化碳在内的废物向内扩散。毛细血管与称作微静脉的微小静脉连接。微静脉与较大静脉连接，其通过一对称作下腔静脉和上腔静脉的大血管使血流返回到心脏。
参照附图14，动脉15和静脉包括称作被膜的三层。称作内膜的内层25是薄和平滑的、由内皮和位于富含弹性纤维和胶原纤维的结缔组织膜上的其余部分构成，所述的弹性纤维和胶原纤维分泌生物化学物质以便通过抑制血小板聚集和调节血管收缩和血管舒张来执行诸如预防血液凝集这类功能。称作中膜的中层由平滑肌45和弹性结缔组织55构成并提供大部分血管围。称作外膜的由结缔组织形成的薄外层65使血管与周围组织固定。
中膜35区分动脉与与静脉，动脉的中膜较厚以经受由心脏施加于动脉壁上的较高血压。坚韧的弹性结缔组织给动脉15提供足够的弹性以经受血压和随心室收缩发生的血量突然增加。
当动脉壁、尤其是该壁的中膜35脆弱时，血压可以使动脉15中脆弱的区扩张或膨胀，可形成称作颅内小动脉瘤或囊状动脉瘤的搏动囊75(附图2)。如果动脉15的壁环绕动脉15边缘膨胀，那么将其称作梭形动脉瘤85(附图3)。如果脆弱导致动脉中膜的纵向撕裂，那么将其称作壁间动脉瘤。囊状动脉瘤通常在位于脑周围的动脉杈95(附图17和18)上。壁间动脉瘤通常在胸主动脉和腹主动脉中。可以导致疼痛的动脉瘤对周围组织的压力、尤其是搏动也可以导致组织损害。然而，动脉瘤通常是无症状的。动脉瘤附近的血液可以变成涡流，这种涡流可能导致形成血块，被携带至不同身体器官，在所携带至的不同身体器官中，它们可以导致不同程度的损害，包括脑血管意外、心肌梗死和肺栓塞。动脉瘤一旦撕裂并开始渗漏血液，该病症可能危及生命，有时在大约几分钟内迅速致命。
因为静脉内的血压相对较低，所以静脉＂动脉瘤＂是不存在的，因此本发明的描述涉及动脉，但如果有用，那么应理解将本发明的描述应用在静脉内也属于本发明的范围。
动脉瘤的原因仍然处于研究中。然而，研究人员已经鉴定了与可以导致动脉瘤的血管结缔组织中的脆弱相关的基因。还确定了与动脉瘤相关的其它危害因素，诸如：高脂血症；动脉粥样硬化；脂肪膳食；血压升高；吸烟；创伤；某些感染；某些遗传疾病，诸如马方综合征；肥胖；和缺乏锻炼。大脑动脉瘤在一些健康和相对年轻的人、可能是在三十出头的年轻人中发生并不罕见，且与许多过早死亡有关。
动脉瘤、即血施加于脆弱动脉壁上导致的动脉扩宽自人类步入工业化社会以来就始终在发生。在现代社会，已经提出了许多治疗动脉瘤的方法，例如Greene，Jr.等在美国专利US 6,165,193中提出了在大小和形状上与动脉瘤基本一致的定制的可压缩泡沫植入物，通过使特定的动脉瘤或待治疗的其它血管部位成像并模塑它们来生产该植入物。这种方法复杂而又昂贵。其它专利中公开了将诸如支架或气囊这类装置(Naglreiter等，美国专利US 6,379,329)导入动脉瘤，随后将水凝胶导入支架区以尝试修复缺损(Sawhney等，美国专利US6,379,373)。
其它专利中提示了将诸如支架这类带有药物或其它生物活性物质涂层的装置导入动脉瘤(Gregory，美国专利US 6,372,228)。其它方法包括尝试通过将自硬化或自固化材料经导管导入动脉瘤来修复动脉瘤。一旦所述材料在原位固化或聚合成泡沫塞，则可以通过使腔经过该塞来重新疏通血管(Hastings，美国专利US 5,725,568)。
另一组专利更具体地涉及囊状动脉瘤并教导了将诸如线、金属线或卷曲材料这类装置(Boock美国专利US 6,312,421)或纤维编织袋(Greenhalgh，美国专利US 6,346,117)这类装置导入动脉瘤腔以填充动脉瘤内的空间。导入的装置可以携带水凝胶、药物或其它生物活性物质以稳定或强化动脉瘤(Greene Jr.等，美国专利US 6,299,619)。
本领域中已知的另一种治疗方法包括将铂微线圈与包括生物相容性聚合物和生物相容性溶剂的栓塞形成组合物一起经导管递送入动脉瘤腔。认为沉积的线圈或其它非颗粒活性剂起格子的作用，在其附近聚合物沉淀生长，由此使血管栓塞形成(Evans等美国专利US6,335,384)。
本发明理解，这类方法和装置存在各种问题。例如，如果要求动脉瘤治疗成功，那么任何植入装置必须长期存在于体内且由此必须抗排斥并且不会降解成产生不良副作用的物质。尽管铂线圈在这方面明显令人满意，但是它们本身昂贵且动脉瘤周围血液的搏动可能产生诸如线圈移动、不能完全密封动脉瘤或血块碎裂这类困难。如果植入物不能完全封闭动脉瘤并有效对动脉瘤壁密封，那么搏动的血液就可能从植入物周围漏出并使血管壁膨胀，导致动脉瘤在植入物周围重新形成。
已知动脉瘤治疗方法中的许多的递送机理可能是难以理解的、具有挑战性并且耗时。
鉴于本发明认为的现有技术中的这些缺陷，对可以按照防止动脉瘤渗漏或重新形成的方式支撑并密封动脉瘤的低廉动脉瘤治疗方法存在需求。
发明概述
本发明解决了难题。本发明解决了提供低廉且可以有效支撑和封闭动脉瘤的动脉瘤的治疗装置和方法的难题。
为了解决这一难题，本发明提供了在原位治疗哺乳动物、尤其是人的动脉瘤的动脉瘤治疗装置，该治疗装置包括至少一个可弹性收缩的植入物，其中该植入物可以从植入物支撑动脉瘤壁的第一种膨胀构造收缩至例如通过载入导管并通过患者脉管系统使可收缩植入物可递送至动脉瘤的第二种收缩结构。根据本发明，有用的动脉瘤治疗装置可以具有足够的弹性或其它机械特性、包括溶胀性以便在动脉瘤腔内恢复至膨胀构造并支撑动脉瘤。优选使该植入物被构造成可使得动脉瘤内的静水压倾向于促使植入物贴紧动脉瘤壁。
本发明的特征在于植入物，或如果使用一个以上的植入物，不应如Greene Jr.等所述的装置那样完全充满动脉瘤或其它血管部位，而应在动脉瘤内且优选在植入物周围保留足够的空间以使血液通过。理想的是将植入物设计成血液的天然搏动可以推动植入物与动脉瘤壁之间的血液以促使成纤维细胞包敷，且如果合适，侵入植入物。
因为本发明的植入物不必准确与动脉瘤的内部局部解剖结构相匹配，且可以由低成本材料生产，所以不必定制它们且可以将它们制成一定范围的标准形状和大小，外科医师或其它医师可以从其中选择一种或多种合适的元件。
此外，优选处理植入物或植入物由促使诸如成纤维细胞迁移的材料形成。另外理想的是使植入物在三维形状及其大小、弹性和其它物理特性方面成形并具有化学或生化上的适当构成以促使最终形成使植入物与动脉瘤壁固定的瘢痕组织。
在优选的实施方案中，可收缩植入物包括可伸展的部分和与可伸展部分整合为一体的茎样突出部分，且它一般可以为蘑菇形状或酒杯形状。可伸展部分能够倚靠在动脉瘤内壁上并支撑它，而外科医师能够控制突出部分以有利于装置的插入和定位。可伸展部分可以包括内表面和外表面，外表面上配有隆起和凹陷以利于动脉瘤内壁与动脉瘤治疗装置的外表面之间的血流。本发明特别优选的实施方案包括一对植入物，它们可以配合起作用以稳定动脉瘤。为了这一目的，使一个植入物定位于动脉瘤弯曲部且该使植入物的伸展部分伸展入动脉瘤以支撑与窦相邻的动脉瘤壁，而另一个植入物载入动脉瘤并使伸展部分支撑面对动脉瘤颈部的动脉瘤壁。一个植入物一般可以为酒杯形状，而另一个植入物一般可以为蘑菇形状。如果合适，可以根据具体情况改变这类形状。
就物理结构而言，所述的动脉瘤治疗装置优选基本上、完全或主要由能够压缩和插入植入用导管的聚合物泡沫或网状生物耐久性弹性基质等制成。此外，该植入物可以由疏水性泡沫制成，例如通过用亲水性材料、任选亲水性泡沫涂敷将这种疏水性泡沫的多孔表面上涂敷成亲水性的。优选整个泡沫在该泡沫的全部孔上带有亲水涂层。
在一个实施方案中，亲水性材料携带例如弹性蛋白这类药理活性剂以促使成纤维细胞增殖。就药理活性剂而言，在本发明范围内还包括硬化剂、炎性诱导剂、能够促使成纤维细胞增殖的生长因子或基因工程和/或基因起作用的治疗剂。所述药理活性剂或多种活性剂优选由植入物在一段时间内分配。Thomson的U.S.PG PUB 20020018884中描述了在适用于实施本发明的复合泡沫亲水相中混入生物活性剂，在下文中更完整地描述。
本发明在另一个方面中提供了治疗动脉瘤的方法，包括下列步骤：
a)使待治疗的动脉瘤成像以确定其大小和局部解剖结构；
b)选择权利要求1的用于治疗动脉瘤的动脉瘤治疗装置；和
c)将动脉瘤治疗装置植入动脉瘤。
优选该方法进一步包括：
d)将动脉瘤治疗装置填充入导管；
e)使导管穿过动脉到达动脉瘤；和
f)使动脉瘤治疗装置在动脉瘤内定位并释放。
一旦使用诸如磁共振成像(MRI)、计算机体层摄影扫描(CT扫描)、使用造影剂的x-射线成像或超声这类合适的成像技术鉴定了动脉瘤并对其进行治疗，则外科医师就可以选择他或她感觉在形状和大小上最适合于动脉瘤的植入物。可以单独使用一个或多个植入物或本发明的动脉瘤治疗装置还可以包括放置在动脉腔内的鞘以覆盖动脉瘤的窦。优选所述的鞘是开孔的以便至少允许有限的血流进入动脉瘤。然后将选择的植入物或多个植入物以压缩状态填充入血管内导管。如果需要，可以将预压缩构造的植入物装入无菌包装以备填充入导管。另一方面，可以获得膨胀状态的植入物，此外，可以优选获得在无菌包装中的植入物且外科医师可以在植入操作位点使用合适的装置压缩植入物以便可以将其填充入导管。
将植入物填充入了导管，然后使用本领域中公知的任意合适的技术使该导管迂回穿过动脉到达病损动脉的患病部分。然后使用导管插入植入物并使其在动脉瘤内定位，如果使用一个以上植入物，则每次插入一个植入物。当植入物以压缩状态从导管中被释放时，它膨胀并操纵其进入合适的位置，在该处它可以起支撑动脉瘤的作用。这一位置可以不是作为由自然力、尤其是血流使植入物运动的结果而到达的最终位置。
附图简述
下文通过实例并参照附图详细描述本发明的一个或多个实施方案和实施和使用本发明的方法以及所关注的实施本发明的最佳方式，其中：
附图14是为解释动脉的解剖结构而部分切开的带有层的动脉的侧视图；
附图15是带有囊状动脉瘤的动脉的纵截面；
附图16是带有棱形动脉瘤的动脉的纵截面；
附图17是动脉杈处的俯视图；
附图18是在杈点处带有囊状动脉瘤的动脉杈处的俯视图；
附图19是如带有平底的碗形的本发明动脉瘤治疗植入物实施方案的侧视图，其中从碗的顶部伸出有中心突起；
附图20是附图19中解释的实施方案的俯视平面图；
附图21是如酒杯形的、带有基座部分、柱部分和具有基本上凸面圆侧壁的碗部分的本发明实施方案的透视图；
附图22是囊状动脉瘤的纵截面和与本发明以膨胀状态植入囊状动脉瘤的本发明实施方案相对应的动脉节段；
附图23是与附图22中解释相似的动脉纵截面，该附图进一步解释了为覆盖动脉瘤颈部而在动脉腔内添加的鞘；
附图24是与附图22中解释相似的动脉纵截面，该附图进一步解释了使用肋条的本发明实施方案；
附图25是与本发明附图19相似的本发明实施方案的侧视图，其中碗的底面是圆形的；
附图26解释了带有支架样结构的酒杯形的本发明可选的实施方案；
附图27是与附图26相似的本发明实施方案的透视图，其中碗部分的侧壁基本上是直的；
附图28是与附图26相似的本发明实施方案的透视图，其中碗部分的底部带有钝形弯曲且几乎没有或没有侧壁；
附图29是本发明子弹形的纵切面的实施方案的侧视图；
附图30是附图29中解释的本发明实施方案的底视图，该附图进一步解释了截面的模式；
附图31是与附图29实施方案相似的本发明可选实施方案的侧视图，其中截面被空间分隔；
附图32解释了与附图31实施方案相似的本发明实施方案，其中上部和下部是关于通过植入物中心的平面的镜像；
附图33是附图32中解释且沿线20-20观测到的中心部分的截面图，其中各截面仅沿周长排列；
附图34是附图32中解释且沿线20-20观测到的中心部分的截面图，其中各截面通过该实施方案的整个截面排列；且
附图35-37解释了适用于本发明方法应用或作为本发明设备部件的多孔弹性植入物的几种实施方案。
发明详述
本发明涉及用于在原位治疗动脉瘤的系统和方法。正如下文详细描述的，本发明提供了动脉瘤治疗装置，包括一种或多种设计用来可借助于血管内导管持久插入动脉瘤的植入物。可以制成具有不同大小和形状的下文详细描述的植入物。外科医师能够选择最佳的大小和形状治疗患者的动脉瘤。一旦插入，则本发明的动脉瘤治疗装置用于对动脉瘤的脆弱壁提供物理性支撑并减少或消除对这些壁产生的脉压。此外，本发明的动脉瘤治疗装置可以携带可以在患病部位释放用于各种治疗的广泛有益药物和化学物质中的一种或多种，诸如辅助愈合、促进动脉瘤瘢痕形成、防止进一步的损害或降低治疗失败的危险。使用本发明的装置和方法，通过局部释放这些药物和化学物质，可以减少它们的全身副作用。
可以使用附图19中解释的植入物105的优选实施方案获得这类理想的有益效果。植入物105可包括由聚合物泡沫或网状生物耐久性弹性基质或其它合适材料制成的基体，且可以用于通过导管插入动脉瘤。优选的泡沫是可压缩的轻量材料，选择它是因为其在动脉瘤内膨胀以提供对动脉瘤脆弱壁的支撑，但不会过度膨胀和撕裂动脉瘤。另外，在愈合过程的大部分情况中，植入物105不能占据动脉瘤的整个空间，因为这会使流过动脉瘤的血流停止，而血流愈合过程必不可少的。然而，植入物105应足够大以减弱血管壁上的脉压，从而降低动脉瘤的其它损害和渗漏的危险。
一种以上植入物可以用于单一动脉瘤。就动脉瘤部位的宿主动脉正常外周外部的异常结构的体积而言，在原位的植入物的体积优选明显小于动脉瘤的体积，例如不超过动脉瘤内部体积的90％，更优选不超过75％。然而，各植入物的体积优选不超过动脉瘤内部体积的约60％，更优选占动脉瘤内部体积的约10-约40％。
就发生炎症反应的情况而言，应使血液流至动脉瘤。如果外科医师确定动脉瘤可以控制血流，那么外科医师就会使用下述允许血液流动的植入物实施方案。然而，如果动脉瘤渗漏或外科医师确定动脉瘤壁过薄而不能控制血流，那么外科医师就可以选择封闭动脉瘤的实施方案。
可以支持成纤维细胞和其它细胞侵入的植入物的应用使得该植入物在一定时候成为愈合动脉瘤的组成部分。还可以将弹性蛋白涂敷在植入物上，从而提供另外的凝块形成途经。
植入物还可含有不透射线的物质以便通过放射照相术或超声进行观察，从而确定植入物的方向、位置和其它特征。
再次就附图19和20而言，解释的植入物105可以由如下所述的复合亲水材料涂敷的疏水泡沫或本文所述的其它合适的材料制成且形成如倒伞形或带有直立在碗上的中心突起125的碗形。植入物105在外部一般凸面165上具有平坦区域145，并具有一般为凹面的内表面18。围绕上表面165周边的从上表面165向上延伸的为从平坦区域145向外弯曲的侧壁205。如果需要，可以在内表面165上配备强化肋条(未显示)以增加碗的总体弹性，从而增强其在原位膨胀成形的能力。
在本发明的一个实施方案中，突起125的宽度或厚度足以对植入物提供结构支撑并能够通过控制突起125远端有效操纵植入物105。为了这一目的，突起125可以具有根据侧壁205确定的直径的约10-40％的厚度。然而，在应用中，该突起可以更厚或更窄以用于所需目的、诸如支撑或可收缩能力以便插入导管。在所示的实施方案中，植入物105的外表面215相对平滑且用于接触动脉瘤的大部分内壁。
如果需要，可以在制成植入物后与诸如本文所述的那些功能活性剂涂敷外表面165和215，任选使用将所述功能活性剂固定在表面和与外表面相邻的泡沫孔上的佐剂，其中所述活性剂可以迅速被利用。如上所述，这类区别于在泡沫植入物内且优选在其全部孔上涂敷的内涂层的外涂层可以包括血纤蛋白和/或促进成纤维细胞生长的其它活性剂。
正如附图20中所示，植入物105一般为如在平面上观察到的圆形。然而，植入物105可以具有平面上任意所需的形状，不过，优选对称形状，诸如椭圆形或卵圆形。尽管如此，但如果需要的话可以使用多边形，诸如六边形、八边形或十二边。此外，可以理解平面上的截面形状不必是几何学上规则的。例如，由于将网状生物耐久性弹性基质、聚合物泡沫或相差无几的可裂解材料用作植入物的主要结构材料，所以如果需要，外科医师易于在植入前将该植入物修整成形以便例如适合动脉瘤内的不规则结构，可能在内壁205上制成凹面的咬合形状切口。
在附图21中解释的本发明的可选实施方案中，将植入物225制成与酒杯极为相似的形状。更具体地说，植入物145包括基本上平坦的基底部245、柱265和碗285。基底部245可以具有任意的几何形状，在所解释的本发明实施方案中，基底部245为圆形。从基底部245中心突起并与基底部245整合为一体的是柱265。柱265的内壁305可以是直的或作为优选的实施方案带有适度的凹陷。与距基底部245最远的端上的柱265连接并与之整合为一体的是碗285。碗285带有圆底325，其侧壁345从圆底325向上伸展，在碗285内该侧壁限定有空隙36。柱265与碗285基本上在底部32中心处连接。
在附图19中解释的实施方案中，侧壁345使圆底325的弯曲部分延长，使得侧壁345具有凸面形状。凸面壁325可以有助于血液在动脉瘤75内流动，同时提供调节动脉瘤内产生的压力的方式。例如，内壁345的凸面形状与动脉瘤颈部附近的内壁形状近似且有助于减轻那些壁上的压力，以取代动脉瘤75内定向于动脉瘤颈部的压力。此外，在碗285内定向的压力将转向壁465的内表面475。
植入物225的每个区用于特定的目的。将碗285插入动脉瘤并提供对动脉瘤壁的支撑。柱305提供对动脉瘤颈部的支撑。基底部245可以保留在动脉瘤外部，于受侵害的动脉腔中，并用于使植入物225保持在原位。此外，如果需要，在植入物225的某些变化形式中，基底部245可以贴着动脉瘤窦和周围的动脉壁放置，并用于封闭动脉瘤。
植入物165和225易于由低成本的材料制成，由此可以将其制成一定范围或一套不同大小和形状，外科医师可以从中选择一种或多种用于具体的治疗。正如Greene等教导的情况中所述，不必在制备植入物前绘制动脉瘤的图。这类的一套中多种大小、例如2-10种不同大小和还可能在一种或多种特定大小中存在的不同形状、例如2-6种不同形状可以用于一定范围的疾病且还特别具有用于急诊治疗的价值。
外科医师可以将所述的植入物以单一或与一种或多种其它植入物组合植入所治疗的特定动脉瘤。一旦使用诸如磁共振影像(MRI)、计算机体层摄影扫描(CT扫描)、使用造影剂的x-射线成像或超声这类合适的成像技术鉴定了动脉瘤，那么外科医师就可以选择他感觉在形状和大小方面均最适合于动脉瘤的植入物或多种植入物或装置。然后将选择的植入物或多种植入物以压缩状态填充入血管内导管。可以将植入物在含有预压缩的填充入导管的植入物的无菌包装形式销售。或者，可以将膨胀状态的植入物以无菌包装形式销售，外科医师可以在植入操作位点使用例如环、漏斗或斜槽钩这类装置压缩植入物以填充入导管。
一旦将植入物填充入导管，则使用本领域各种任意常用的技术使导管迂回通过动脉到达受侵害动脉的患病部分。然后使用导管插入植入物并使其在动脉瘤内定位。一旦植入物从其压缩状态释放，则使其膨胀并稳定动脉瘤。
就附图22而言，可以观察到位于囊状动脉瘤75中的植入物105和225。在该实例中，外科医师已经植入了抵住距离动脉瘤75颈235最远的动脉壁的植入物105和位于颈235区中并从窦向外延伸入下面的动脉的植入物125。
根据本发明的教导，当植入物105和125在原位适当就位时，它们可以立即防止动脉瘤壁受到动脉瘤内血液搏动压力的影响，否则，这些压力可能利用已经膨胀的动脉瘤壁上的特别脆弱对动脉瘤产生严重损害。尽管壁如此受到保护，但是任选包括在植入物或每种植入物上带有一种或多种药理活性剂的植入物105和125的存在刺激了成纤维细胞增殖、植入物周围瘢痕组织生长和最终动脉瘤的固定化。
因为植入物各自优选基本上小于动脉瘤自身且是轻量的并可能相对柔软、仅具有在原位维持其形状的足够弹性，所以在植入过程中或随后植入物破裂乃至进一步使动脉瘤恶化的危险程度较低。
可以将植入物105和植入物225联用，其中植入物105的突出部分12至少部分适合于植入物225的内部空隙。或者，正如附图22中解释的，植入物105可以位于植入物225以上，其中植入物105与植入物225有小的接触或不接触。
或者，正如附图23中解释的，将与诸如由Boston ScientificCorporation提供的半圆形截面的鞘385组合的植入物施用在动脉壁上，使得动脉瘤的颈235基本上位于鞘385中间的中心处且到达动脉瘤的血流被截断。或者，鞘385可以开孔以使血液流入动脉瘤。
在附图24中解释的本发明另一个可选的实施方案中，植入物1105和1225具有装肋条的外表面，肋条1405之间的凹处提供了低压血流动的通道1425。此外，肋条对植入物1105和1225的壁提供了强化作用。
这类带肋条的植入物可以部分或完全由非泡沫的材料制成。例如，作为伞形，肋条可以由从中心支柱放射出并可向中心支柱弯曲的支撑杆形成，且肋条之间的区域可以是柔性压片的网状结构。肋条可以位于网状结构内层或外侧。
现在涉及附图25，植入物2105与附图19中解释的植入物105相似，区别在于底面2185是圆形的，使得底面2185的弯曲成为侧壁2205的延续部分。底面2185和侧壁2205可以形成基本上半球形。
将植入物105和2105设计成其外表面205、2255分别接触动脉瘤1的内壁。中心突起125、2125可以提供支撑和对动脉瘤壁产生的力进行分配。另外，一旦插入植入物105、2105且其从导管中释放，外科医师就可以使用突起125、2125进一步使植入物105、2105定位。
附图26中解释的本发明实施方案具有在肋条样支撑元件之间带有开放空间的骨骼结构。一旦插入动脉瘤，则肋条1405可以支撑动脉瘤壁且如果需要，可以释放一种或多种药理活性剂。肋条之间的空间、诸如1425允许血液流过动脉瘤。
在附图27中解释的可选实施方案中，侧壁3465从圆底3325开始竖直向上伸展，使得侧壁3345形成圆柱体。在该实施方案中，侧壁3345可以倚靠在动脉瘤的内表面上。
在附图28中解释的另一个可选实施方案中，圆底4325具有低于附图21和27中解释的急剧弯曲程度。在本发明的该实施方案中，不存在侧壁。然而，注意到如果必须进一步支撑动脉瘤壁，那么侧壁可以从圆底4325开始向上延伸。
附图29和30的实施方案解释了带有全部整体形成的底部5525、高度5545和上截面565的子弹形插入物5505。上截面可以具有任意形状，诸如尖形、平坦形，或作为优选的实施方案，基本上为弯曲形。构成植入物5505侧壁的高度5545相对竖直且底部5525可以具有任意形状，诸如圆形、尖形，或作为优选的实施方案，基本上为平坦形。作为植入物5505底视图的附图30表示由植入物5505制成的切片558。该切片5585生成了植入物5605的截面605。这些截面5605使植入物5505的表面积增加以使动脉瘤和血液更多地接触添加的化学活性剂并使植入物5505在膨胀时更好地与动脉瘤的形状一致。
在附图31中解释的类似实施方案中，植入物6505的截面6605之间具有与章鱼触角或意大利面条相似的空间6625。
附图32解释了植入物7505，其中上7565部分和底7525部分基本上为实心的且侧壁包括细条7605。正如解释植入物7505的两种实施方案的附图33和34中解释的，植入物7505的截面可以是空心的7625，其中侧壁条7605恰好围绕植入物7505的周边(附图33)。另一方面，正如附图34中解释的，沿线20-20观察到的截面可以由基本上占据植入物7505整个截面的条8605构成。
附图35表示由本文其它处所述的合适多孔弹性材料制成的一般为管形的植入物9305，它具有外形9325，为内部刻塑以强化植入物930的总体可压缩性的竖直圆柱体，带有开口端的空心体积9345，也为竖直圆柱体或可以具有任意其它所需的形状。
附图36解释了具有盲空心体积9385的子弹样植入物9365。附图37解释了带有开口的空心体积9425的渐缩的截头锥形植入物9405。植入物9365和9405一般与植入物9305相似且所有三种植入物9305、9365和9405均可以具有任意所需的外或内截面形状，包括圆形、正方形、矩形、多边形等。下文描述了其它可能的形状。另一方面，植入物9305、9365和9405可以是＂实心的＂、具有任意所述的外部形状、完全有多孔材料构成且在宏观等级下缺乏空心的内部。理想的是任何空心的内部不封闭，但宏观下是开放的使流体进入，即流体可以直接进入植入物结构的宏观内部、例如空心的9345、9385或9425且还可以通过其孔的网状结构迁入植入物。
尽管证实植入物9225的外周边为明显平滑的，但是植入物9225的外周边可以具有用于所需目的的更为复杂的形状，例如波纹形。注意到锥形或子弹形的外部轮廓可以有利于递送，尤其是在已经将一定比例的所用的植入物组递送至靶部位后使后面的植入物随后送达时可能出现对新到达的植入物的留存抵抗的情况。为了这一目的，植入物锥形或子弹形端可以定向于导入器的远端以有利于接受植入物进入动脉瘤空间。
选择空心9345、9385和9425的相对体积以提高可压缩性，同时仍然允许植入物9305、9365和9405抵抗血流。因此，空心体积可以构成任意合适比例的相应植入物体积，例如范围在约10-约90％，其它有用的体积范围在约20-约50％。
正如对本领域技术人员显而易见的，成形植入物可以各自具有任意范围的构造之一，包括圆柱体、锥形、截头锥形、子弹形、环形、C-形、S-形、螺旋状、螺旋形、球形、椭圆形、椭圆体、多边形、星形、上述两种或多种化合物或组合和合适的上述实心和空心实施方案的其它这类构造。优选的空心实施方案具有开口或开放的面以允许流体直接进入植入物主体构造内部。可以参照附图部分中的附图21和附图23-34或如其中所示描述其它可能的实施方案。成形植入物的其它可能的实施方案包括通过折叠、盘绕、渐缩或形成空心等来改变上述构造以便在压缩时提供更致密的与植入物在原位占据的体积相关的构造。特别关注具有完全实心或空心的诸如圆柱形、子弹形和锥形这类相对简单的伸长形状的植入物用于实施本发明。
在用于治疗血管问题的植入物占据体中的各植入物可以与另一种植入物相同或可以具有不同的形状或不同的大小或两者均有。如果需要，共同成形或共同大小的植入物可以用于提供靶体积内良好的填充。
由于成形的植入物具有优点，所以如果需要，它们包括具有如上文所述的材料的化学和微结构的多孔弹性植入物。
本发明还包括大量植入物在治疗动脉瘤或其它靶部位中的应用，例如范围在约2-约100种或范围在约4-约30种。本文所述的植入物9305、9365和9405或其它植入物可以用于该目的。
本发明的某些实施方案包括网状结构的生物耐久性高弹体产品，它们也是可压缩的且在恢复时表现出弹性、具有许多应用且作为实例可以用于控制血管畸形、诸如用于动脉瘤控制、动静脉异常、动脉栓塞或其它血管异常或作为药物活性剂的基质、例如用于递送药物。因此，本文所用的术语＂血管畸形＂包括、但不限于动脉瘤、动静脉异常、动脉栓塞形成和血管异常。其它实施方案包括用于通过导管、内窥镜、关节镜、腹腔镜、膀胱镜、注射器或其它合适的递送装置进行体内递送的网状结构的生物耐久性高弹体产品且可以将它们令人满意地植入、或使它们接触活组织和流体延长的时间期限、例如至少29天。
正如本发明认可的，在医学领域中需要无害的可植入装置，这类装置可以被递送至患者体内部位、例如人体患者体内的部位、可以占据该部位延长的时间期限而对宿主无害。在一个实施方案中，这类可植入装置最终还可以与组织合为一体、例如向组织内生长。长期以来认为不同植入物能够在局部原位递送生物活性剂且近来将它们用于控制血管内疾病，包括可能危及生命的疾病，诸如脑动脉瘤和腹主动脉瘤、动静脉畸形、动脉栓塞形成或其它血管异常。
理想的是拥有可植入系统，例如，它可任选减缓因添加阻力导致的压力下降产生的血流、任选产生导致凝块形成的即刻血栓形成反应且最终导致纤维化，即允许和刺激天然细胞向内生长并增殖进入血管畸形和定位于血管畸形内可植入装置的空间而以生物健康、有效和持久方式使这类特征稳定且可能确定(seal-off)这类特征。
不受任何特定理论的束缚，例如，认为在原位的具有合适形状的网状弹性基质在流体动力学、诸如脉搏压作用下会导致弹性基质迁移至例如接近壁的周边部位。当将网状弹性基质放入或被携带至导管、例如体液通过的腔或血管时，它提供了对体液、诸如血液流动的即刻阻力。这与炎症反应和因血栓形成反应导致凝块形成的凝固级联活化有关。因此，因可植入装置表面诱发的局部涡流和停滞点可以导致血小板活化、凝固、凝血酶形成和血液凝块。
在一个实施方案中，诸如成纤维细胞这类细胞实体和组织可以侵入和生长入网状弹性基质。在正常的过程中，这类向内生长可以延伸入插入的网状弹性基质的内部孔和空隙。最终弹性基质中可以基本上填充有增殖的细胞向内生长物，这种向内生长物提供可以占据其中部位或空间的团块。向内生长物的组织类型可能包括、但不限于纤维组织和内皮组织。
在另一个实施方案中，可植入装置或装置系统导致细胞向内生长并贯穿于该部位、贯穿于该部位周边或穿过某些暴露表面增殖，由此密封该部位。在一段时间内，这种诱导的因组织向内生长产生的纤维血管实体可以使可植入装置并入导管。组织向内生长可以对可植入装置随时间的迁移产生极为有效的阻力。它还可以防止动脉瘤或其它靶部位再贯通。在另一个实施方案中，组织向内生长物为可以长期无害和/或机械性能稳定的瘢痕组织。在另一个实施方案中，在所述的时间期限内，例如2周-3个月-1年，植入的网状弹性基质被组织、纤维组织、瘢痕组织等完全充满和/或被其包囊。
如上所述，可植入装置的特征、其功能性和与体内导管、腔和空穴相互作用可以用于治疗许多动静脉畸形(＂AVM＂)或其它血管异常。它们包括AVMs、流入和排出静脉异常、动静脉瘘，例如大动静脉连接异常、腹主动脉瘤内移植物内渗(例如与内移植患者体内发生II型内渗相关的肠系膜下动脉和腰动脉)。
在另一个实施方案中，为了治疗动脉瘤，将网状弹性基质放置在靶部位壁与为治疗动脉瘤插入的移植物元件之间。一般来说，当单独使用移植物元件治疗动脉瘤时，它被向内生长的组织部分包围，这为动脉瘤的再形成或继发性动脉瘤的形成提供了部位。在某些情况中，甚至在植入治疗动脉瘤的移植物后，可能发生不希望的闭塞、流体截留或流体郁积，由此降低植入的移植物的功效。不受任何特定的理论束缚，认为可以通过使用如本文所述的本发明网状弹性基质避免这类闭塞、流体截留或流体郁积且治疗的部位可以完全填充向内生长的组织、包括纤维组织和/或内皮组织，确保防止血液渗漏或出血的危险并有效收缩。在一个实施方案中，通过纤维包囊固定可植入装置且该部位甚至可能或多或少持久地被封闭。
在一个实施方案中，就部位入口内确定的体积而言，使用自身不会以完全充满靶腔或装置系统居留的其它部位的植入装置或装置系统治疗患者。在一个实施方案中，甚至在弹性基质孔被生物流体或组织占据后，可植入装置或装置系统也不会完全充满靶腔或装置系统居留的其它部位。在另一个实施方案中，在原位完全膨胀的可植入装置或装置系统的体积至少小于该部位体积的5％、甚至小于10％。在另一个实施方案中，在原位完全膨胀的可植入装置或装置系统的体积至少小于该部位体积的15％。在另一个实施方案中，在原位完全膨胀的可植入装置或装置系统的体积至少小于该部位体积的30％。
可植入装置或装置系统可以包括一种或至少两种占据空腔中心位置的弹性基质。可植入装置或装置系统可以包括一种或多种位于腔入口的弹性基质。在另一个实施方案中，可植入装置或装置系统包括一种或多种柔性、可能是片装弹性基质。在另一个实施方案中，通过植入部位上合适的流体动力学辅助的这类弹性基质迁移至位于与腔壁相邻。
成形和定大小可以包括使可植入装置与具体患者的具体治疗部位相匹配的定制成形和定大小，正如通过成像或本领域中公知的其它技术测定的。特别地，一种或至少两种包括可植入装置系统用于治疗不需要的腔，例如血管畸形。
现在描述适合于制造植入物的某些材料。用于本发明的植入物或合适的疏水支架包括由生物耐久性聚合物制成的多孔网状聚合物基质，所述的生物耐久性聚合物是有弹性可压缩的以便在递送至生物部位后恢复其形状。可以通过改变原料和/或用于不同功能或治疗应用的加工条件在广泛性能上改造或适应本发明弹性基质的结构、形态和特性。
认为多孔的生物耐久性弹性基质为网状的，因为其微结构或内部结构包括通过构成实心结构的支柱和交叉点的构造结合的互连开孔。连续互连的空隙相是网状结构的主要特征。
用于植入物的优选支架材料具有具备足够和所需液体渗透性的多孔和网状结构，因此选择它以便允许血液或其它适宜的体液在所用植入期过程中进入任选可以含有药物的植入物的内表面。这种情况因存在互连的网状开孔而发生，形成流体通道或提供流体渗透性的所述的互连网状开孔可以使所有流体通过或到达基质内部，用于洗脱药物活性剂、例如药物或其它生物上有用的材料。这类材料可以任选直接或通过涂层与弹性基质内表面固定。在本发明的一个实施方案中，选择植入物的可控制特性以促进在所用植入期限过程中药物释放的速率恒定。此外，可以充分调节通道以允许
可以使用满足上述要求的任意各种材料。优选的泡沫或其它多孔材料为可压缩的轻量材料，选择它们是因其在原位的结构稳定性、其支持待递送药物的能力、高液体渗透性和在膀胱内基本上恢复压缩前形状和大小的能力以便在填充合适的物质时提供可以释放入血液或其它流体的生物活性剂储库。合适的材料进一步如下文所述。
用于制造本发明植入物的优选泡沫或疏水性网状和多孔聚合物基质材料是柔性的和有回弹性的，使得植入物也是能够使该植入物被压缩的可压缩材料且一旦释放压缩力，则可以恢复至或倾向于恢复至基本上其原始大小和形状。例如，可以在环境条件、例如在25℃下将植入物从松弛构造或大小和形状压缩至压缩的大小和形状以适合插入膀胱或其它合适的体内递送部位的导入器具。另一方面，可以将植入物以压缩的构造、例如包含在包装中、优选在无菌包装中的形式提供给进行植入手术的医务工作者。用于制造植入物的弹性基质的弹性使其可以在从导入器具内的压缩状态释放后在原位、即在植入部位恢复到工作大小和构造。工作大小和形状或构造基本上与在原位恢复后的原始大小和形状相似。
优选的支架是网状互连的多孔聚合物材料，它具有经受预定生物环境预定植入期限的足够结构完整性和耐久性。就结构和耐久性而言，优选至少部分疏水的聚合物支架材料，不过，可以使用其它材料，条件是它们满足本文所述的要求。有用的材料优选是弹性的，即它们可以被压缩且可以有弹性地基本上恢复到压缩前的状态。可以使用允许生物流体易于进入整个植入物内部的可选多孔聚合物材料，例如机织织物或非机织织物或各种形式的微结构元件的网状复合物。
部分疏水性的支架优选由选择的材料构成，所选择的材料具有足够的耐久性，可以保持植入物不会在生物环境中的植入时间过程中失去其结构完整性的预定植入期限。形成支架的生物耐久性弹性基质在接触生物环境和/或身体压力一定时间期限时不会表现出明显的分解、降解、腐蚀的征兆或明显的与其应用相关的机械特性退化，所述的一定时间期限与使用可植入装置诸如控释或洗脱药物活性剂、例如药物或其它生物上有用的材料的时间期限相当。在一个实施方案中，将接触所需的期限理解为至少29天。这一措施用于消除支架材料可能分解或降解成片段、例如可能具有不希望的作用、诸如产生不希望的组织反应的片段。
就在施用任何可选的内孔表面包衣或涂层前由弹性基质空隙提供的体积而言，用于制造本发明植入物的多孔网状聚合物基质的空隙相、优选连续和互连的空隙相可以包括低至50％体积的弹性基质。在一个实施方案中，恰如定义的空隙相的体积约为弹性基质体积的70％-约99％。在另一个实施方案中，空隙相的体积约为弹性基质体积的80％-约98％。在另一个实施方案中，空隙相的体积约为弹性基质体积的90％-约98％。
如本文所用的，当孔为球形或基本上为球形时，其最大的横向尺寸等于孔的直径。例如，当孔为非球形时，例如椭圆体或四面体，其最大的横向尺寸等于从一个孔表面到另一个孔表面内的最长距离，例如椭圆体孔的主轴长或四面体孔的最长边的长度。对本领域技术人员而言，通常可以根据以微米计的平均细胞直径估计孔的出现率。
在一个实施方案中，用于制造本发明植入物以提供足够的孔的流体渗透性的多孔网状聚合物基质，其孔的平均直径或其它最大横向尺寸约为50μm-约800μm(即约300-25个孔/线性英寸)、优选100μm-500μm(即约150-35个孔/线性英寸)且最优选200-400μm(约80-40个孔/线性英寸)。
在一个实施方案中，用于制造本发明支架部分的弹性基质具有足够的弹性以便为在人体内植入而压缩后进行基本的恢复，例如至少恢复至至少一种尺寸松弛构造大小的约50％，例如，在25℃或37℃下一种低压缩变定，以及足够的强度和流通量以使基质用于控释药物活性剂、诸如药物和用于其它医疗应用。在另一个实施方案中，本发明的弹性基质具有足够的弹性以便为在人体内植入而压缩后至少恢复至至少一种尺寸松弛构造大小的约60％。在另一个实施方案中，本发明的弹性基质具有足够的弹性以便为在人体内植入而压缩后至少恢复至至少一种尺寸松弛构造大小的约90％。
在一个实施方案中，用于制造本发明植入物的多孔网状聚合物基质具有与其其它特性一致的任意合适的堆积密度、也称作比重。例如，在一个实施方案中，堆积密度可以约为0.005-约0.15g/cc(约0.31-约9.4 1b/ft3)、优选约0.015-约0.115g/cc(约0.93-约7.2Ib/ft3)且最优选约0.024-约0.104g/cc(约1.5-约6.5 1b/ft3)。
所述的网状弹性基质具有足够的拉伸强度，使得它可以在其指定的应用过程和可能需要或理想的加工后步骤中耐受正常手工或机械操作而不会发生撕裂、断裂、破裂、断片或崩解、脱片或脱颗粒或失去其结构完整性。原料的拉伸强度不应高至干扰弹性基质的制造或其它加工。因此，例如，在一个实施方案中，用于制造本发明植入物的多孔网状聚合物基质可以具有约700-约52,500kg/m2(约1-约75psi)的拉伸强度。在另一个实施方案中，弹性基质可以具有约700-约21,000kg/m2(约1-约30psi)的拉伸强度。足够的极限拉伸长度也是理想的。例如，在另一个实施方案中，网状弹性基质具有的极限拉伸长度至少约为100％-至少约500％。
在一个实施方案中，用于制造本发明植入物的网状弹性基质在50％压缩应变下具有约700-约140,000kg/m2(约1-约200psi)的压缩强度。在另一个实施方案中，网状弹性基质在75％压缩应变下具有约7,000-约210,000kg/m2(约10-约300psi)的压缩强度。
在另一个实施方案中，用于制造本发明植入物的网状弹性基质在约25℃下被压缩至其厚度的50％时具有不超过约30％的压缩变定。在另一个实施方案中，弹性基质具有不超过约20％的压缩变定。在另一个实施方案中，弹性基质具有不超过约10％的压缩变定。在另一个实施方案中，弹性基质具有不超过约5％的压缩变定。
在另一个实施方案中，用于制造本发明植入物的网状弹性基质具有约0.18-约1.78kg/线性厘米(约1-约10lbs/线性英寸)的扯裂强度。
一般来说，在一个充分特征化的实施方案中，用于制造本发明植入物或用作实施本发明植入物的支架材料的合适的多孔生物耐久性的网状弹性部分疏水性聚合物基质包括高弹体，这些高弹体具有或可以制成具有本说明书中所述理想机械特性并具有对生物耐久性有利的化学特性，使得它们提供合理预期的足够生物耐久性。
各种网状疏水性聚氨酯泡沫适合于该目的。在一个实施方案中，用于本发明多孔高弹体的结构材料为合成聚合物，尤其是、但不限于耐生物降解的弹性聚合物，例如聚碳酸酯聚氨酯类、聚醚型氨基甲酸酯类、聚碳酸酯聚硅氧烷类等。这类高弹体一般为疏水性的，不过，根据本发明，可以将它们处理成具有较低疏水性或具有一定程度的亲水性的表面。在另一个实施方案中，可以生产这类具有较低疏水性或具有一定程度的亲水性的表面的高弹体。
为了植入，本发明可以使用制造植入物或材料用的多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性的聚合物支架材料。更具体地说，在一个实施方案中，本发明通过下列步骤提供了包括聚碳酸酯多元醇成分和异氰酸酯成分的生物耐久性弹性聚氨酯基质：聚合、交联和起泡、由此形成孔、随后使泡沫形成网状而得到生物耐久性网状弹性产品。该产品称作聚碳酸酯聚氨酯，为含有由例如聚碳酸酯多元醇成分上的羟基与异氰酸酯成分上的异氰酸酯基形成的尿烷基聚合物。在该实施方案中，所述的方法使用了受控化学以提供具有良好生物耐久性的网状高弹体产品。该泡沫产品中使用了避免其中不需要或有害成分的化学成分。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有至少一种多元醇成分。就本申请的目的而言，术语＂多元醇成分＂包括：每个分子平均含有约2个羟基的分子，即双官能多元醇或二醇；和那些每个分子平均含有约2个以上羟基的分子，即多元醇或多官能多元醇。典型的多元醇类可以每个分子平均含有约2-约5个羟基。在一个实施方案中，作为一种原料，所述的方法使用双官能多元醇成分。在该实施方案中，因为二醇的羟基官能度约为2。在另一个实施方案中，软片段由多元醇成分组成，所述的多元醇一般具有相对低的分子量，一般约1,000-约6,000道尔顿。因此，这些多元醇一般为液体或低熔点固体。这种软片段多元醇被羟基，可以是伯羟基，也可以是仲羟基封端。
合适的多元醇成分的实例为聚醚型多元醇、聚酯型多元醇、聚碳酸酯多元醇、碳氢多元醇、聚硅氧烷多元醇、聚(醚-酯)多元醇、聚(醚-碳酸酯)多元醇、聚(醚-烃)多元醇、聚(醚-硅氧烷)多元醇、聚(酯-碳酸酯)多元醇、聚(酯-烃)多元醇、聚(酯-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇、聚(烃-硅氧烷)多元醇或其混合物。
聚硅氧烷多元醇类为例如烷基和/或芳基取代的含有羟基端基的硅氧烷类的低聚物，所述的硅氧烷类诸如二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷或甲基苯基硅氧烷。例如，可以通过在制备聚硅氧烷多元醇成分的过程中使用甲基羟甲基硅氧烷制备每个分子带有的羟基平均数大于2的聚硅氧烷多元醇类，例如聚硅氧烷三醇。
当然，多元醇的特定类型并不限于由单一单体单元制成的那些类型。例如，聚醚型多元醇可以由环氧乙烷与环氧丙烷的混合物制成。另外，在另一个实施方案中，可以通过本领域中公知的方法由上述任意多元醇类制成共聚物或共聚醇类。因此，可以使用下列二元成分多元醇共聚物：聚(醚-酯)多元醇，聚(醚-碳酸酯)多元醇、聚(醚-烃)多元醇、聚(醚-硅氧烷)多元醇、聚(酯-碳酸酯)多元醇、聚(酯-烃)多元醇、聚(酯-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇和聚(烃-硅氧烷)多元醇。例如，聚(醚-酯)多元醇可以由环氧乙烷形成的聚醚类的单元与含有乙二醇己二酸酯的聚酯单元共聚合而制成。在另一个实施方案中，所述的共聚物为聚(醚-碳酸酯)多元醇、聚(醚-烃)多元醇、聚(醚-硅氧烷)多元醇、聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇，聚(烃-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，所述的共聚物为聚(碳酸酯-烃)多元醇、聚(碳酸酯-硅氧烷)多元醇、聚(烃-硅氧烷)多元醇或其混合物。在另一个实施方案中，所述的共聚物为聚(碳酸酯-烃)多元醇。例如，可以通过使1，6-己二醇、1，4-丁二醇和碳氢型多元醇与碳酸酯聚合制成聚(碳酸酯-烃)多元醇。
此外，在另一个实施方案中，多元醇类和共聚醇类的混合物和/或掺合物可以用于本发明的弹性基质。在另一个实施方案中，改变多元醇的分子量。在另一个实施方案中，改变多元醇的官能度。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有至少一种异氰酸酯成分和任选的至少一种增链剂而得到所谓的＂硬片段＂。就本申请的目的而言，术语＂异氰酸酯成分＂包括每个分子平均含有约2个异氰酸酯基的分子和那些每个分子平均含有约2个以上异氰酸酯基的分子。异氰酸酯成分的异氰酸酯基与其它组分的活性氢基反应，例如与羟基上的氧结合的氢和与多元醇成分胺基上的氮结合的氢、增链剂、交联剂和/或水反应。
在一个实施方案中，异氰酸酯成分中每个分子的异氰酸酯基平均数约为2。在另一个实施方案中，异氰酸酯成分中每个分子的异氰酸酯基平均数约大于2。
本领域众所周知的量、即异氰酸酯指数为反应可用的配方中异氰酸酯基的数量与能够与例如二醇、多元醇、增链剂和水(如果存在)的反应基这类异氰酸酯基反应的配方中的基团数量的摩尔比。在一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约1.1。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约1.02。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.98-约1.02。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约1.0。在另一个实施方案中，异氰酸酯指数约为0.9-约0.98。
弹性聚氨酯可以含有10-70％重量的硬片段、优选15-35％重量的硬片段且可以含有30-85％重量的软片段、优选50-80％重量的软片段。
典型的二异氰酸酯类包括脂族二异氰酸酯类、含有芳香基的异氰酸酯类、所谓的＂芳族二异氰酸酯类＂及其混合物。脂族二异氰酸酯类包括二异氰酸四亚甲酯、环己烷-1，2-二异氰酸酯、环己烷-1，4-二异氰酸酯、二异氰酸六亚甲酯、异佛尔酮二异氰酸酯、亚甲基-双-(对-环己基异氰酸酯)(＂H12MDI＂)及其混合物。芳族二异氰酸酯类包括对-苯撑二异氰酸酯、4，4′-二苯基甲烷二异氰酸(＂4，4′-MDI＂)、2，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯(＂2，4′-MDI＂)、2，4-甲苯二异氰酸酯(＂2，4-TDI＂)、2，6-甲苯二异氰酸酯(＂2，6-TDI＂)、间-四甲基二甲苯二异氰酸酯及其混合物。
在一个实施方案中，异氰酸酯成分含有至少约5％-50％重量的2，4′-MDI与50-95％重量的4，4′-MDI的混合物。不受任何特定理论束缚，认为在与4，4′-MDI的掺合物中使用较高用量的2，4′-MDI产生较柔软的弹性基质，这是由于因不对称2，4′-MDI结构产生硬片段的结晶性破坏所致。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有优选用于包括二醇类、二胺类、链烷醇胺类及其混合物在内的硬片段的合适的增链剂。在一个实施方案中，增链剂为带有2-10个碳原子的脂族二醇。在另一个实施方案中，二醇增链剂选自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、二甘醇、三甘醇及其混合物。在另一个实施方案中，增链剂为带有2-10个碳原子的二胺。在另一个实施方案中，二胺增链剂选自乙二胺、1，3-二氨基丁烷、1，4-二氨基丁烷、1，5二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、异佛尔酮二胺及其混合物。在另一个实施方案中，增链剂为带有2-10个碳原子的链烷醇胺。在另一个实施方案中，链烷醇胺增链剂选自二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二甲基乙醇胺、甲基二乙醇胺、二乙基乙醇胺及其混合物。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料含有少量任选的组分，诸如多官能羟基化合物或其它具有大于2的官能度的交联剂，例如可以含有用于交联的甘油。在另一个实施方案中，任选的多官能交联剂的含量恰好足以获得稳定的泡沫，即不会塌陷而变成非泡沫样的泡沫。另一方面或此外，可以将脂族和脂环族异氰酸酯类的多官能加合物与芳族二异氰酸酯类一起用于交联。另一方面或此外，可以将脂族和环脂族异氰酸酯类的多官能加合物与脂族二异氰酸酯类一起用于交联。
在一个实施方案中，多孔生物耐久性网状弹性部分疏水性聚合物基质的原料为商品聚氨酯聚合物，它们是直链非交联的聚合物，因此，它们是可溶性的、可以熔化、易于分析且易于表征。在该实施方案中，原料聚合物提供了良好的生物耐久性。通过下列步骤生产网状弹性基质：采用商品聚合物、诸如聚氨酯的溶液并将其填充入用确定最终植入物或支架用微结构构造的表面制成的铸模中、使该聚合物材料固化并通过熔化、溶解或使牺牲铸模升华除去牺牲铸模。使用起泡过程的泡沫产品中避免了存在生物上不需要或有害的成分。
其中特别有意义的是热塑性高弹体，诸如聚氨酯类，例如，其化学性质与良好的生物耐久性相关。在一个实施方案中，这类热塑性聚氨酯高弹体包括聚碳酸酯聚氨酯类、聚酯型聚氨酯类、聚醚型聚氨酯类、聚硅氧烷聚氨酯类、含有所谓＂混合的＂软片段的聚氨酯类及其混合物。混合的软片段聚氨酯类是本领域技术人员公知的且包括：例如聚碳酸酯-聚酯型聚氨酯类、聚碳酸酯-聚醚型聚氨酯类、聚碳酸酯-聚硅氧烷聚氨酯类、聚酯型-聚醚型聚氨酯类、聚酯型-聚硅氧烷聚氨酯类和聚醚型-聚硅氧烷聚氨酯类。在另一个实施方案中，热塑性聚氨酯高弹体包括异氰酸酯成分中的至少一种二异氰酸酯、至少一种增链剂和至少一种二醇且可以由上述详细描述的二异氰酸酯类、双官能增链剂和二醇类制成。
在一个实施方案中，热塑性高弹体的重均分子量约为30,000-约500,000道尔顿。在另一个实施方案中，热塑性高弹体的重均分子量约为50,000-约250,000道尔顿。
在一个如本文所述适当表征的实施方案中，用于实施本发明的某些合适的热塑性氨基甲酸酯类包括：如Meijs等在美国专利US6,313,254中公开的混合有软片段的氨基甲酸酯类，所述的软片段包括聚硅氧烷与聚醚和/或聚碳酸酯成分；和DiDomenico等在美国专利US6,149,678、US6,111,052和US5,986,034中公开的那些氨基甲酸酯类。
适用于实施本发明的某些商购热塑性高弹体包括由The PolymerTechnology Group Inc.(Berkeley，CA)在
商标下提供的聚碳酸酯聚氨酯类系列。例如，充分表征的等级的聚碳酸酯聚氨酯聚合物
80A、55和90溶于THF、可加工、据报导具有良好的机械特性、无细胞毒性、无致突变性、无致癌性且无溶血性。适用于实施本发明的另一种商购高弹体为生物耐久性医用级聚碳酸酯芳族聚氨酯热塑性高弹体的
系列，它们商购自CardioTechInternational，Inc.(Woburn，MA)。适用于实施本发明的另一种商购高弹体为热塑性聚氨酯高弹体的系列，特别是2363系列产品且更具体地说是由The Dow Chemical Company(Midland，Mich.)提供的命名为81A和85A的那些产品。这些商品聚氨酯聚合物是直链非交联的聚合物，因此，它们是可溶的、易于分析且易于表征的。
在本发明的另一个实施方案中，用于制造所述植入物的网状弹性基质易于通过本发明的复合装置透过液体、允许包括血液在内的液体流动。所述的网状弹性基质的透水性约为251/分钟/psi/cm2-约10001/分钟/psi/cm2、优选约1001/分钟/psi/cm2-约600 1/分钟/psi/cm2。
实施例-交联网状聚氨酯基质的制造
将芳族异氰酸酯类RUBINATE 9258(来自Huntsman；包括4，4′-MDI和2，4′-MDI的混合物)用作异氰酸酯成分。RUBINATE9258含有约68％重量的4，4′-MDI、约32％重量的2，4′-MDI并具有约为2.33的异氰酸酯官能度且在25℃下为液体。将具有约2,000道尔顿分子量的多元醇-1，6-六亚甲基碳酸酯(Desmophen LS 2391，Bayer Polymers)、即二醇用作多元醇成分且在25℃下为固体。将水用作发泡剂。发泡催化剂为叔胺，即33％在二丙二醇中的三乙二胺(Air Products提供的DABCO33LV)。使用基于硅氧烷的表面活性剂(Goldschmidt提供的
BF2370)。晶胞开放剂为
501(Goldschmidt提供)。还使用粘度抑制剂(Sigma-Aldrich提供的碳酸丙烯酯)。将所用各成分的比例列在表1中。
表1
组分 重量份
多元醇成分-De smophen LS 2391 100
粘度抑制剂-碳酸丙烯酯 5.76
表面活性剂-
BF2370 2.16
晶胞开放剂 
501 0.48
异氰酸酯成分RUBINATE 9258 53.8
异氰酸酯指数 1.00
蒸馏水 2.82
发泡催化剂 0.44
使多元醇Desmophen LS 2391在70℃下和空气循环烘箱内液化并将150gms该物质称入聚乙烯杯。将8.7g粘度抑制剂(碳酸丙烯酯)加入到多元醇中并使用安装了混合轴的钻头混合器以3100rpm混合15秒(混合物-1)。向混合物-1中加入3.3g表面活性剂(TegostabBF-2370)并再混合15秒(混合物-2)。向混合物-2中加入0.75g晶胞开放剂(Ortogel 501)并混合15秒(混合物-3)。将80.9g异氰酸酯(Rubinate 9258)加入到混合物-3中混合60±10秒(系统A)。
通过使用小玻璃棒将4.2g蒸馏水与0.66g发泡催化剂(Dabco33LV)在小塑料杯中混合60秒(系统B)。
尽可能快而又不溢出地将系统B倾入系统A且同时使用钻头混合器剧烈混合10秒并将该体系倾入9英寸 x 8英寸 x 5英寸的纸板盒，将其用铝箔覆盖。起泡特性如下：混合时间10秒；成霜时间18秒；且浮起时间85秒。在泡沫混合后2分钟，将泡沫置于100-105℃下的烘箱内固化60分钟。从烘箱中取出泡沫并在室温下冷却15分钟。用带锯切下皮肤并用手将泡沫压在所有外侧以开放细胞窗。将泡沫放回空气循环烘箱以便在100-105℃下后熟化5小时。
正如通过光学显微镜观察到的，泡沫的平均孔径为150-350μm。
按照ASTM D3574进行下列泡沫测试。使用测定50mm x 50mm x25mm的样本测定密度。通过用样品的重量除以样本的体积计算密度；得到的值为2.5 1bs/ft3。
使用与泡沫浮起方向平行和垂直切下的样品进行张力试验。从泡沫块上切下各自约12.5mm厚、约25.4mm宽和约140mm长的狗骨形张力样本。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122以500mm/分钟(19.6英寸/分钟)的交叉速度测定拉伸性能(断裂时的拉伸强度和拉伸长度)。从与泡沫浮起的两个正交方向测定的平均拉伸强度为24.64+2.35 psi。断裂的拉伸长度约为215+12％。
使用测定50mm x 50mm x 25mm的样本测定泡沫的压缩强度。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122以10mm/分钟(0.4英寸/分钟)的交叉速度进行本试验。50％的压缩强度约为12+3psi。在40℃下使样品进行50％压缩22小时并释放压力后的压缩变定为2％。
使用测定约152mm x 25mm x 12.7mm的样本测定泡沫的抗撕裂强度。在各样品的一侧制作40mm切片。使用INSTRON UniversalTesting Instrument Model 1122以500mm/分钟(19.6英寸/分钟)的交叉速度测定抗撕强度。测定的抗撕强度约为2.9+0.1 1bs/英寸。在随后的网状形成步骤中，将泡沫块放入压力室，密封室门并维持气密性。使压力降至低于8毫托以基本上除去泡沫中所有的空气。使可燃比的氢气与氧气进入该室3分钟以上。然后用火花塞点燃室内的气体。点火使泡沫晶胞结构内气体爆炸。这种爆炸爆裂了许多泡沫晶胞窗，由此生成了网状弹性基质结构。
使用与泡沫浮起方向平行和垂直切下的网状样品进行张力试验。从泡沫块上切下各自约12.5mm厚、约25.4mm宽和约140mm长的狗骨形张力样本。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model1122以500mm/分钟(19.6英寸/分钟)的交叉速度测定拉伸性能(断裂时的拉伸强度和拉伸长度)。从与泡沫浮起的两个正交方向测定的平均拉伸强度为2.35psi。断裂的拉伸长度约为194％。
使用测定50mm x 50mm x 25mm的样本测定泡沫网状形成后的压缩强度。使用INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122以10mm/分钟(0.4英寸/分钟)的交叉速度进行本试验。50％下的压缩强度约为6.5psi。
用于本发明的一种可能的材料包括有弹性可压缩的复合聚氨酯泡沫，它包括在疏水性泡沫支架上和全部孔表面上涂敷的亲水性泡沫。一种合适的这类材料为Thomson在转让给Hydrophilix，LLC.的美国专利申请公开号20020018884、美国专利US 6,617,014和国际专利申请公开号WO01/74582(申请人：Hydrophilix，LLC，公开日：2001年10月11日)中公开并要求保护的复合泡沫，将这些专利申请各自的全部公开内容引入本文作为参考。疏水性泡沫提供了支撑和弹性可压缩性，使得所述植入物能够收缩以便递送并在原位重建。
疏水性泡沫可以用于携带各种治疗上有用的活性剂，例如：可以有助于动脉瘤愈合的活性剂，诸如弹性蛋白、胶原蛋白或其它促进成纤维细胞增殖并生长入动脉瘤的生长因子；使泡沫植入物进行非血栓形成的药剂或以促进动脉瘤瘢痕形成的炎性化学物质。此外，亲水性泡沫或其它固定活性剂的装置可以用于携带遗传疗法，例如用于取代缺失的酶、治疗局部水平的粥样硬化斑块并释放诸如抗氧化剂这类活性剂以有助于抗已知的动脉瘤危害因素。
本发明关注的孔表面可以使用包括亲水性泡沫在内的其它装置以使所需的治疗剂与疏水性泡沫支架固定。
植入物内包含的活性剂可以提供动脉瘤内的炎性反应，导致动脉瘤壁形成瘢痕并增厚。可以使用任意合适的诱导炎性的化学物质达到上述目的，诸如硬化剂，如十四烷基硫酸钠(STS)、多碘化碘、高渗盐水或其它高渗盐水溶液。另外，植入物可以含有诱导成纤维细胞增殖的因子，诸如生长因子、肿瘤坏死因子和细胞因子。
本发明者还关注可选的实施方案，其中鉴定了靶动脉瘤并使其成像，可以提供一种或多种定制的接近适合动脉瘤的植入物。例如，可以通过Greene，Jr.等所述的方法制备这类定制的植入物，将该文献的全部公开内容引入本文作为参考。然而，与Greene，Jr.等教导的相反，这类可以为两种或三种或多种分别递送的植入物的复合的定制植入物还包括药理活性剂以便如本文所述促进成纤维细胞侵入并用瘢痕组织封闭动脉瘤，还优选形成足够小于动脉瘤的植入物以允许动脉瘤周围存在有限的血流。
进一步关注进行动脉瘤治疗的医疗设备可以使用计算机控制的系统制成对部位合适的植入物。因此，可以使动脉瘤成像并将影像输入到计算机中。计算机可以制作动脉瘤的虚拟图像。因此，外科医师可以选择他需要的植入物类型、将通用形式装入机器且系统可以根据动脉瘤的图像来定形大小和形状且外科医师可以阅读详细说明。
本发明在另一个方面中提供了治疗或预防从植入的血管内移植物内渗入靶血管部位、例如动脉瘤或腹主动脉瘤的方法，该方法包括将大量多孔弹性植入物以压缩状态递送入靶部位的步骤。植入物的数量可以在约2-约100个的范围，例如约4-约30个或任意其它合适的数量。
有用的情况是植入物可以封闭开放进入动脉瘤部位的供给血管以控制所谓可能因从侧枝动脉回流导致的II型内渗。为了这一目的，内植入物与动脉瘤之间的移植物周围空间可以填满或基本上填满相对比靶部位小的大量植入物。在一个实施方案中，本发明提供了至少某些递送的植入物部分、但并非完全在原位膨胀，从而保留其一定的弹性压缩作为残余压缩。
这类内渗疗法可以在手术后的适宜期限进行，可能是植入内植入物后的数天、数周或数月。另一方面，如果满足合适的标准，可以在内植入物植入时预防性地进行内渗疗法。
本发明还提供了用于进行该方法的设备，该设备包括递送植入物并将适宜数量的植入物递送至靶部位的导入器。
尽管根据对动脉瘤的可应用性描述了本发明，但是可以理解本发明的装置和方法可以用于其它目的，包括治疗肿瘤和治疗损害，诸如动静脉畸形(AVM)、动静脉瘘(AVF)、无法控制的出血等。
本说明书中或本专利申请的其它处参考了美国专利或专利申请、外国或国际专利公开文献或其它公开文献或未公开的专利申请，将它们各自的全部公开内容引入本文作为各相应部分的参考。
在一个实施方案中，当使用多个相对小的植入物时，网状生物耐久性弹性基质可以具有约1-约100mm、任选约3 to 50mm的较大尺寸。
尽管已经描述了本发明的解释性实施方案，不过，当然可以理解本领域技术人员显然可以对本发明进行各种修改。这类修改属于仅由待批权利要求限定和定义的本发明的实质和范围。
1.用于在原位治疗哺乳动物、任选人的动脉瘤的动脉瘤治疗装置，该治疗装置包括至少一个有弹性的可收缩的植入物，其中该植入物可以从植入物支撑动脉瘤壁的第一种膨胀构造收缩至使可收缩植入物可递送至动脉瘤的第二种收缩结构，且其中该植入物不完全充满动脉瘤。
2.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物具有足够的弹性或溶胀性以便在动脉瘤的腔内使回复到膨胀的构造。
3.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中使所述植入物成形以便动脉瘤内的水力倾向于推动该植入物抵住动脉瘤壁。
4.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中可收缩的植入物包括可伸展的部分和突出部分，可伸展的部分能够贴紧动脉瘤内壁并对动脉瘤内壁提供支撑，突出部分与可伸展部分整合为一体且能够被控制以插入和定位所述植入物。
5.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物包括有弹性的可压缩的聚合物泡沫。
6.权利要求5的动脉瘤的治疗装置，其中所述的泡沫元件包括疏水性泡沫支架元件，在该元件的泡沫孔表面上、欲形成亲水性的泡沫体内涂敷有任选的亲水性泡沫材料涂层。
7.权利要求6的动脉瘤治疗装置，其中所述的泡沫元件包括在泡沫孔表面和贯穿于整个泡沫孔上涂敷了亲水性泡沫的疏水性泡沫支架元件，其中亲水性泡沫携带药理活性剂、任选的血纤蛋白或成纤维细胞生长因子或它们两者。
8.权利要求1的动脉瘤治疗装置，包括一对配合起作用以稳定动脉瘤的植入物。
9.权利要求8的动脉瘤治疗装置，其中一种植入物、任选一般为酒杯形的植入物可以位于动脉瘤颈部，使可伸展进入动脉瘤的伸展部分支撑与窦相邻的动脉瘤壁，而另一种植入物、任选一般为蘑菇形的植入物可以倚靠住动脉瘤且使伸展部分支撑与动脉瘤颈部相对的动脉瘤壁。
10.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物进一步包括一种或多种生物活性物质，它们选自弹性蛋白、能够促使成纤维细胞增殖的生长因子、药理活性剂、硬化剂、炎性物质、遗传上起作用的治疗剂和基因工程的治疗剂。
11权利要求1的动脉瘤的治疗装置，包括一组多种的植入物，该组中包括不同大小范围的植入物、任选2-约10种不同大小和在所述的一种或多种大小中的不同形状范围的植入物、任选2-约6种不同形状。
12.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中植入物的伸展部分包括与动脉瘤壁接触的凸形外表面和凹形内表面。
13.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中植入物包括带有内表面和外表面的泡沫元件，外表面具有能够允许血流通过动脉瘤内壁与泡沫元件外表面之间的凸凹面。
14.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物是多孔的且允许血流进入植入物内部。
15.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物包括网状生物耐久性弹性基质。
16.权利要求1的动脉瘤治疗装置，其中所述的植入物包括网状生物耐久性弹性基质且该植入物表现出从压缩状态弹性恢复的特性。
17.权利要求1的动脉瘤的治疗装置，包括多种植入物，其中植入物各自具有圆柱体、竖直圆柱体、子弹形、盲空心体积的子弹形；具有任选带有截面是圆形、正方形、矩形、多边形的开口的渐缩的截头锥形。
18.治疗动脉瘤的方法，包括下列步骤：
a)使治疗的动脉瘤成像以确定其大小和局部解剖结构；
b)选择权利要求1的用于治疗动脉瘤的动脉瘤治疗装置；和
c)将动脉瘤治疗装置植入动脉瘤。
19.权利要求18的方法，进一步包括：
d)将动脉瘤治疗装置填充入导管；
e)使导管穿过动脉到达动脉瘤；和
f)使动脉瘤治疗装置在动脉瘤内定位并释放。
20.治疗动脉瘤的方法，包括下列步骤：
a)使治疗的动脉瘤成像以确定其大小和局部解剖结构；
b)构建待成形以便在原位填充动脉瘤的动脉瘤治疗装置并可通过导管递送，该动脉瘤治疗装置任选为有弹性的可收缩的或溶胀性的以便在原位膨胀成形，且在动脉瘤治疗装置中包括药理活性剂以便在动脉瘤内递送；
c)将动脉瘤治疗装置植入动脉瘤。
21.权利要求18的方法，其中使所述的动脉瘤治疗装置成形以允许植入物与动脉瘤壁之间存在有限的血流通道，任选不会明显搏动动脉瘤壁。
22.治疗或预防从植入的血管内植入物内渗漏入靶血管部位、任选动脉瘤的方法，该方法包括将压缩状态的大量多孔和/或网状弹性植入物递送入靶部位的步骤。
23.权利要求22的方法，其中植入物的数量在约2-约100个的范围。
24.权利要求23的方法，其中所述的植入物包括网状生物耐久性弹性基质。
Claims (35)
1.用于动脉瘤修复的装置，包括自膨胀结构和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质。
2.权利要求1所述的装置，其中所述的弹性基质为适合于组织再生的底物。
3.权利要求1所述的装置，其中所述的回弹可压缩弹性基质为生物耐久性的。
4.权利要求1所述的装置，其中所述的回弹可压缩弹性基质为可吸收性的。
5.权利要求2所述的装置，其中配置所述的网状弹性基质以便允许细胞向内生长并且增殖入该弹性基质。
6.权利要求5所述的装置，其中网状弹性基质为内部多孔的，所述孔涂敷有促进细胞向内生长和增殖的涂敷材料。
7.权利要求6所述的装置，其中所述的涂敷材料包括生物可降解材料的发泡涂层，所述的生物可降解材料包括胶原蛋白，纤连蛋白，弹性蛋白，透明质酸或其混合物。
8.治疗动脉瘤的系统，该系统包括权利要求1的装置和递送装置。
9.权利要求8所述的系统，其中所述的递送装置为导管。
10.治疗动脉瘤的方法，包括下列步骤：(a)提供插入递送装置腔的权利要求1的装置，所述的递送装置包括近端和远端，并且远端具有远端尖端；(b)促使递送装置的远端尖端插入具有内部囊的动脉瘤的开口；(c)促使所述装置通过所述的腔进入开口；和(d)抽出递送装置，由此使所述的装置膨胀入囊并且覆盖动脉瘤开口。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的装置膨胀入囊并且基本上封闭动脉瘤开口。
12.权利要求10所述的方法，进一步包括将一个或多个线圈或栓子装置导入动脉瘤囊且由此至少部分填充动脉瘤囊。
13.权利要求10所述的方法，进一步包括评估动脉瘤大小的步骤。
14.权利要求10所述的方法，进一步包括评估动脉瘤开口大小的步骤。
15.权利要求10所述的方法，其中所述的递送装置为导管。
16.权利要求1的装置，其中该装置呈放射状和/或环状地适合于动脉瘤，由此有利于封闭动脉瘤。
17.使用装置治疗具有动脉瘤壁的动脉瘤的方法，所述的装置包括具有近端圆柱状部分和远端部分的主体，其中该装置包括自膨胀结构和生理相容性回弹可压缩弹性网状基质，并且该方法包括下列步骤：
a)提供插入递送装置腔的装置；
b)促使所述递送装置的远端尖端进入动脉瘤；
c)促使所述装置从递送装置到达动脉瘤；
d)使所述装置在动脉瘤中定位；和
e)允许所述结构膨胀成完全膨胀的形状或膨胀至限于动脉瘤壁。
18.权利要求17所述的方法，进一步包括将至少部分所述设备的主体抽回入递送器具的腔，使该设备相对于动脉瘤而言重新定位并且重复步骤(c)-(e)。
19.固定定向于动脉瘤修复的医疗植入物的装置，包括：与植入物结合并且适合于定位于血管组织中的动脉瘤内的保持元件，该保持元件包括使所述植入物保留在动脉瘤中的可膨胀放射状部件。
20.权利要求19所述的装置，进一步包括不透射线标志。
21.权利要求19所述的装置，其中所述的保持元件对植入物而言为整体。
22.权利要求19所述的装置，其中所述的放射状部件包括两个或多个至少部分放射状的元件。
23.权利要求19所述的装置，其中所述的保持元件抵抗排斥力。
24.用于治疗血管组织中的缺陷的植入物，包括具有如下材料，该材料具有适合于施用于该缺陷并且在施用于该缺陷时生物整合入血管组织的组成和结构。
25.权利要求24所述的植入物，其中所述的结构包括支架。
26.权利要求25所述的植入物，其中所述的支架包括网状结构。
27.权利要求26所述的植入物，其中所述的网状结构为回弹可压缩的。
28.权利要求27所述的植入物，其中所述的回弹可压缩的网状结构包括弹性材料。
29.权利要求28所述的植入物，其中所述的弹性材料包括生物耐久性材料。
30.权利要求24所述的植入物，其中施用于该缺陷包括插入该缺陷。
31.权利要求24所述的植入物，其中所述的血管缺陷为动脉瘤。
32.权利要求30所述的植入物，其中该植入物在插入缺陷时相对于该缺陷确定尺寸，以至少部分抵抗来自该缺陷的排斥力。
33.权利要求24所述的植入物，包括具有放射状部件的保持元件。
34.权利要求24所述的植入物，其中该植入物的结构包括促使血管组织细胞向内生长的空隙和/或孔的互连网状结构。
35.权利要求1所述的装置，其中所述的弹性基质为疏水性的。
36.权利要求1所述的装置，其中所述的弹性基质包括弹性体，其选自聚碳酸酯聚氨酯类，聚酯聚氨酯类，聚醚聚氨酯类，聚硅氧烷聚氨酯类，具有混合的软链节的聚氨酯类，聚碳酸酯类，聚酯类，聚醚类，聚硅氧烷类，聚氨酯类及其两种或多种的混合物。
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