CN101479243B - 甘氨酸转运子-1抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有结构式(I)的化合物，它是甘氨酸转运子1(以下称作GlyT-1)抑制剂和因此可用于治疗可通过抑制GlyT1而治疗的疾病，如与精神分裂症有关的认知病症，ADHD(注意力欠缺机能亢进病症)，MCI(轻度认知损害)，和类似病症。还提供包含这些化合物和工艺用于制备这些化合物的药物组合物。

Description

甘氨酸转运子-1抑制剂

交叉参考 

本申请要求2006年6月28日递交的U.S.临时申请Nos.60/816,936，和2006年10月8日递交的60/850,027的优先权，其公开内容在此作为参考并入本发明。 

技术领域

本发明提供是甘氨酸转运子1(以下称作GIyT-I)抑制剂和因此可用于治疗可通过抑制GIyTl而治疗的疾病如与精神分裂症有关的认知病症，ADHD(注意力欠缺机能亢进病症)，MCI(轻度认知损害)，和类似疾病的化合物。还提供了包含这些化合物的药物组合物和用于制备这些化合物的方法。 

背景技术

甘氨酸是哺乳动物CNS中的一种主要的抑制性神经转运者，而且用作内原性强制共激动剂与谷氨酸盐用于活化N-甲基-D-门冬氨酸盐(NMDA)受体。甘氨酸的突触作用通过位于神经元和神经胶质膜中的高亲合性转运子的活性而终止。1型甘氨酸转运子(GIyTl)在兴奋突触水平上涉及甘氨酸再摄取过程。GIyTl的阻断增加在兴奋突触上的甘氨酸浓度，因此增强NMDA神经转运。因为精神分裂症与前额皮层和海马之类的大脑区域中的NMDA受体的功能不良有关，GIyTl的抑制剂可复原正常NMDA转运和这样减少精神分裂症症状。除了精神分裂症，GIyTl抑制剂可用于其特征在于受损的NMDA转运，如泛认知欠缺(包括MCI)和阿耳茨海默氏疾病的其他病况。 

现有的精神分裂症疗法仅在治疗该疾病的正面症状方面是有效力的。主要靶向胼胝体多巴胺体系的现有药物不能改善负面症状，包括平坦情感，不合群以及认知欠缺。因此，用于精神分裂症的新型治疗需要具体地改善与该疾病有关的负面症状和认知欠缺。本发明满足该要求和相关要求。 

本发明的综述 

一方面，本发明涉及具有结构式(I)的化合物： 

其中： 

n是整数1至3； 

R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代；或R¹和R²在连接到同一碳上时可共同形成氧代基团；或 

R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e，或R^f取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

R³，R⁴和R⁵独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，-C≡C-R⁶(其中R⁶是芳基或杂芳基)，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟 基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h或Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代；或 

其药物可接受盐，前提是： 

具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸，2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸，2-((2R，5S)-4-((R)-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸，或2-((2R，5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸。 

在一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有下式结构： 

其中： 

R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基。芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代；或R¹和R²在连接到同一碳上时可共同形成氧代基团；或 

R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e，或R^f取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中 的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

R³，R⁴和R⁵独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中Rg是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中芳族或脂环族环在R^g，R^h和Rⁱ视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代；或 

其药物可接受盐，前提是： 

具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸，2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸，2-((2R，5S)-4-((R)-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸，或2-((2R，5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸。 

在一些实施方案中，在具有结构式(I)的化合物中，R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代；或 

R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e，或R^f取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中 的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

R³，R⁴和R⁵独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，-C≡C-R⁶(其中R⁶是芳基或杂芳基)，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代。 

在一些实施方案中，在具有结构式(I)的化合物中，R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代；或 

R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e，或R^f取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

R³，R⁴和R⁵独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷 氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代；前提是，如果(i)R¹和R²是甲基，R³，R⁴和R⁵是氢，和Ar¹是3-羟基苯基，那么Ar²不是4-氰基苯基或4-1H-四唑-5-基苯基和(ii)R¹，R²，R³，R⁴和R⁵是氢和Ar¹是苯基，那么Ar²不是苯基或4-氯苯基。 

第二方面，本发明涉及药物组合物，包含具有结构式(I)的化合物，其药物可接受盐或具有结构式(I)的化合物和其药物可接受盐的混合物；和药物可接受赋形剂。在一个实施方案中，n是1。 

第三方面，本发明涉及一种治疗可通过抑制病人的GIyTl受体而治疗的疾病的方法，该方法包括将包含具有结构式(I)的化合物的药物组合物向病人给药： 

其中：n是1至3的整数； 

R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代；或R¹和R²在连接到同一碳上时可共同形成氧代基团；或 

R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e，或R^f 取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

R³，R⁴和R⁵独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，-C≡C-R⁶(其中R⁶是芳基或杂芳基)，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代；或 

其药物可接受盐，或具有结构式(I)的化合物和其药物可接受盐的混合物和药物可接受赋形剂。 

在一些实施方案中，在以上方法中，具有结构式(I)的化合物是其中R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代； 

或R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或-单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^c，或R^f取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中 的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

R³，R⁴和R⁵独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代。 

在一些实施方案中，在以上方法中，具有结构式(I)的化合物是其中n是1。在一个实施方案中，疾病是ADHD(注意力欠缺机能亢进病症)，MCI(轻度认知损害)，或与精神分裂症有关的认知病症。 

第四方面，本发明涉及一种制造具有结构式(I)的化合物的方法： 

其中： 

n是整数1至3； 

R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代；或 

R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e，或R^f取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

R³，R⁴和R⁵独立地是氢，烷基，氟，或氟烷基；和 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，-C≡C-R⁶(其中R⁶是芳基或杂芳基)，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代；包括： 

(a)在酸性或碱性水解反应条件下水解下式化合物中的酯基团： 

其中R是烷基和R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ar¹和Ar²基团定义如上； 

(b)视需要改变任何R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ar¹和Ar²基团以提供具有结构式 (I)的化合物； 

(c)视需要形式得自以上步骤(a)和/或(b)的具有结构式(I)的化合物的酸加成盐； 

(d)视需要分离得自以上步骤(a)，(b)，和/或(c)的具有结构式(I)的化合物的立体异构体； 

前提是，如果(i)R¹和R²是甲基，R³，R⁴和R⁵是氢，和Ar¹是3-羟基苯基，那么Ar²不是4-氰基苯基或4-1H-四唑-5-基苯基和(ii)R¹，R²，R³，R⁴和R⁵是氢和Ar¹是苯基，那么Ar²不是苯基或4-氯苯基； 

在以上方法的一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物是其中： 

R¹和R²独立地是氢或烷基； 

R³，R⁴，和R⁵是氢；和 

Ar¹和Ar²独立地是苯基，每一环视需要用R^g或R^h取代，其中R^g和R^h独立地是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，烷氧基，烷基羰基，或烷氧基羰基。 

在以上方法的一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物是这样的，其中： 

R¹和R²独立地是氢或烷基； 

R³，R⁴，和R⁵是氢；和 

Ar¹和Ar²独立地是苯基，每一环视需要用R^g或R^h取代，其中R^g和R^h独立地是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，烷氧基，烷基羰基，或烷氧基羰基和携带R³，Ar¹和Ar²基团的碳上的立体化学是(R)。 

详细描述 

定义： 

除非另有所述，用于说明书和权利要求的以下术语为本申请而定义和具有以下含义： 

″烷基″是指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基团或具有3至6个碳原子的支链饱和单价烃基团，如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基(包括所有异构体形式)，戊基(包括所有异构体形式)，和类似物。 

″脂环族″是指非芳族环如，环烷基或杂环基环。 

″亚烷基″是指具有1至6个碳原子的线性饱和二价烃基团或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团，除非另有所述，如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，1- 甲基亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基，和类似物。 

″烷基硫基″是指-SR基团，其中R定义如上的烷基，如，甲基硫基，乙基硫基，和类似物。 

″烷基磺酰基″是指-SO₂R基团，其中R定义如上的烷基，如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，和类似物。 

″氨基″是指-NH₂。 

″烷基氨基″是指-NHR基团，其中R定义如上的烷基，如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，或2-丙基氨基，和类似物。 

″烷氧基″是指-OR基团，其中R定义如上的烷基，如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，或2-丙氧基，n-，异，或叔丁氧基，和类似物。

″烷氧基羰基″是指-C(O)OR基团，其中R定义如上的烷基，如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，和类似物。 

″烷氧基烷基″是指用至少一个定义如上的烷氧基基团，优选1或2个烷氧基基团取代的具有1至6个碳原子的线性单价烃基团或具有3至6个碳的支链单价烃基团，如，2-甲氧基乙基，1-，2-，或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，和类似物。 

″烷氧基烷基氧基″或″烷氧基烷氧基″是指-OR基团，其中R定义如上的烷氧基烷基，如，甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基，和类似物。 

″氨基烷基″是指用至少一个，优选一个或两个-NRR’取代的具有1至6个碳原子的线性单价烃基团或具有3至6个碳的支链单价烃基团，其中R是氢，烷基，或-COR^a，其中R^a是烷基，每一定义如上，和R′选自氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或卤代烷基，分别如本文所定义，如，氨基甲基，甲基氨基乙基，2-乙基氨基-2-甲基乙基，1，3-二氨基丙基，二甲基氨基甲基，二乙基氨基乙基，乙酰基氨基丙基，和类似物。 

″氨基烷氧基″是指-OR基团，其中R定义如上的氨基烷基，如，2-氨基乙氧基，2-二甲基氨基丙氧基，和类似物。 

″氨基羰基″是指-CONRR′基团，其中R是独立地氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基，分别如本文所定义，和R′是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基，分别如本文所定义，如，-CONH₂，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，和类似物。 

″氨基磺酰基″是指-SO₂NRR′基团，其中R是独立地氢，烷基，羟基烷基， 烷氧基烷基，或氨基烷基，分别如本文所定义，和R′是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基，分别如本文所定义，如，-SO₂NH₂，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，和类似物。 

″酰基″是指-COR基团，其中R是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，或杂环基烷基，分别如本文所定义，如，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，吡啶基羰基，和类似物。如果R是烷基，该基团在本文中也称作烷基羰基。 

″酰基氨基″是指-NHCOR基团，其中R是烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，或杂环基烷基，分别如本文所定义，如，乙酰基氨基，丙酰基氨基，和类似物。 

″芳基″是指具有6至10个环原子的单价单环或双环芳族烃基团如，苯基或萘基。 

″芳烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R是芳基定义如上。 

″环烷基″是指具有3至10个碳原子的环状饱和单价烃基团，其中一个或两个碳原子可被氧代基团取代，如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，和类似物。 

环烷基烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R定义如上的环烷基；如，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基乙基，或环己基甲基，和类似物。 

″羧基″是指-COOH。 

″中心哌嗪基环″是指结构式(I)中的 

环和按照以上所示编号。 

″二取代氨基″是指-NRR′基团，其中R和R′独立地是烷基，环烷基，环烷基烷基，酰基，磺酰基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基，分别如本文所定义，如，二甲基氨基，苯基甲基氨基，和类似物。 

″卤代″是指氟，氯，溴，或碘，优选氟或氯。 

″卤代烷基″是指用一个或多个卤素原子，优选一个至五个卤素原子，优选氟或氯取代的定义如上的烷基基团，包括用不同卤素取代的那些，如，-CH₂Cl，-CF₃，-CHF₂，-CH₂CF₃，-CF₂CF₃，和类似物。如果烷基仅用氟取代，它在本申请中称作氟烷基。 

″卤代烷氧基″是指-OR基团，其中R定义如上的卤代烷基如，-OCF₃，-OCHF₂，和类似物。如果R是其中烷基仅用氟取代的卤代烷基，它在本申请中称作氟烷氧基。 

″羟基烷基″是指用一个或两个羟基基团的具有1至6个碳原子的线性单价烃基团或具有3至6个碳的支化单价烃基团，前提是，如果存在两个羟基基团，它们不都在相同碳原子上。代表性例子包括，但不限于，羟基甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-羟基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。 

″羟基烷氧基″或″羟基烷基氧基″是指-OR基团，其中R定义如上的羟基烷基。 

″杂环基″是指具有5至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N，O，或S(O)n的杂原子，其中n是整数0至2，剩余环原子是C。杂环基环视需要稠合至(一个)本文所定义的芳基或杂芳基环上，前提是芳基和杂芳基环是单环。稠合至单环芳基或杂芳基环上的杂环基环在本申请中也称作″双环杂环基″环。另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可视需要被替换为-CO-基团。更具体地术语杂环基包括，但不限于，吡啶基，哌啶基，高哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，吗啉代，哌嗪基，四氢吡喃基，硫代吗啉代，和类似物。如果杂环基环是不饱和的，它可包含一个或两个环双键，前提是，该环不是芳族的。如果杂环基基团包含至少一个氮原子，它在本文中也称作杂环氨基和是杂环基基团的子组。如果杂环基基团是饱和环和不稠合至如上所述的芳基或杂芳基环上，它在本文中也称作饱和单环杂环基。 

″杂环基烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R定义如上的杂环基环如，四氢呋喃基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基乙基，和类似物。 

″杂芳基″是指具有5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其中一个或多个，优选一个，两个，或三个，环原子是选自N，O，或S的杂原子，剩余 环原子是碳。代表性例子包括，但不限于，吡咯基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，吲哚基，异吲哚基， 

唑基，异 

唑基，苯并噻唑基，苯并 

唑基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，四唑基，和类似物。 

″杂芳烷基″是指-(亚烷基)-R基团，其中R定义如上的杂芳基。 

″单取代氨基″是指-NHR基团，其中R是烷基，环烷基，环烷基烷基，酰基，磺酰基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基，分别如本文所定义，如，甲基氨基，苯基氨基，羟基乙基氨基，和类似物。 

″螺″化合物是具有通过仅一个原子连接的环的双环化合物，所述连接原子也称作螺原子，最通常季碳(″螺碳″)。代表性例子包括，但不限于， 

和类似物。 

本发明还包括具有结构式(I)的化合物的前药。术语前药意味着表示共价键接的载体，当该前药向哺乳动物患者给药时，它能够释放结构式(I)的活性成分。活性成分的释放体内发生。前药可通过本领域熟练技术人员已知的技术制备。这些技术一般改变给定化合物中的合适的官能团。但这些改性的官能团体内或通过常规操作而再生原始官能团。具有结构式(I)的化合物的前药包括其中羟基，氨基，羧酸，或类似基团被改性的化合物。前药的例子包括，但不限于酯(如，乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(如，具有结构式(I)的化合物中的羟基或氨基官能团的N，N-二甲基氨基羰基)，酰胺(如，三氟乙酰基氨基，乙酰基氨基，和类似物)，和类似物。具有结构式(I)的化合物的前药也在本发明的范围内。 

本发明还包括具有结构式(I)的化合物的受保护的衍生物。例如，如果具有结构式(I)的化合物包含基团如羟基，羧基，硫醇或包含氮原子的任何基团，这些基团可用合适的保护基团保护。对合适的保护基团的详尽列举可在T.W.Greene，有机合成中的保护基团，John Wiley & Sons，Inc.(1999)中找到，其公开内容在此作为参考并入本发明。具有结构 式(I)的化合物的受保护衍生物可通过本领域熟知的方法而制备。 

化合物的″药物可接受盐″是指药学上可接受的和具有母化合物的所需药学活性的盐。这些盐包括： 

酸加成盐，与在有机酸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，和类似物形成；或与有机酸如形式酸，乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，4，4′-亚甲基二-(3-羟基-2-基-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，己二烯二酸，和类似物形成；或 

当存在于母化合物中的酸性质子被替换为金属离子，如，碱金属离子，碱土离子，或铝离子；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺，和类似物配位时所形成的盐。可以理解，药物可接受盐是非毒性的。关于合适的药物可接受盐的其他信息可在Remington′s DrugScience，17th.，Mack Publishing Company，Easton，PA 1985中找到，在此作为参考并入本发明。 

本发明化合物可具有非对称中心。包含非对称取代的原子的本发明化合物可被分离成光学活性或外消旋形式。本领域熟知如何制备光学活性形式，如通过物质的拆分。所有手性，非对映体，外消旋形式在本发明范围内，除非具体指出了特定立体化学或异构体形式。 

某些具有结构式(I)的化合物可作为互变异构体和/或几何异构体而存在。作为各个形式和其混合物的所有可能互变异构体和顺式和反式异构体在本发明范围内。另外，本文所用的术语烷基包括所述烷基基团的所有可能的异构体形式，即使仅给出了少数例子。另外，如果环状基团如芳基，杂芳基，杂环基是取代的，它们包括所有的位置异构体，即使仅给出了少数例子。另外，具有结构式(I)的化合物的所有的多形体形式和水合物在本发明范围内。 

″氧代″是指＝(O)基团。 

″可有可无的″或″视需要″是指，随后描述的事件或情形可但不必发生，和描述包括其中该事件出现的情形和其中不发生该事件的情形。例如，″视需要用烷基基团取代的杂环基基团″是指烷基可但不必存在，和该描述 包括其中杂环基基团用烷基基团取代的情形和其中杂环基基团不用烷基取代的情形。 

″药物可接受载体或赋形剂″是指一般安全，非毒性和不会在生物学上或以其他方式不受欢迎的可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，和包括可接受兽医使用以及人药物使用的载体或赋形剂。用于说明书和权利要求的″A药物可接受载体/赋形剂″包括一种和一种以上的这些赋形剂。 

″磺酰基″是指-SO₂R基团，其中R是烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环基烷基，分别如本文所定义，如，甲基磺酰基，苯基磺酰基，苄基磺酰基，吡啶基磺酰基，和类似物。 

本申请的权利要求和说明书中对基团R¹和R²的定义中的词语″...，其中前述环视需要用独立地选自...的R^a，R^b，或R^c取代″和在权利要求和在说明书中针对结构式(I)和(IA)-(IF)的化合物的用于其他基团[如，Ar¹和Ar²基团]的类似词语是指，该环可以是单-，二，或三取代的，除非另有所指。 

疾病的″治疗″或″治疗作用″包括： 

(1)防止疾病，即暴露于或易暴露于该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的哺乳动物不会发生疾病的临床症状； 

(2)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或 

(3)减轻疾病，即，造成疾病或其临床症状的减退。 

″治疗有效量″是指当向哺乳动物给药用于治疗疾病时足以影响对疾病的这种治疗的具有结构式(I)的化合物的量。″治疗有效量″根据该化合物，疾病和其严重性以及被治疗的哺乳动物的年龄，重量，等而变化。 

代表性本发明化合物在以下表1-8中给出： 

表1给出了代表性具有结构式(I)的化合物，其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵是氢，Ar¹和Ar²是苯基，其中Ar²如下所示被R^g和R^h取代。 

表1 

和被命名为： 

(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-((3，5-二氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

(S)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-((4-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-(4-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-(4-((2-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-(4-((3-联苯)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

(S)-2-(4-((4-溴苯基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

(R)-2-(4-((4-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

(S)-2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；和 

(R)-2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。 

表2给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中R¹是(R)-甲基，R²，R³，R⁴和R⁵是氢，Ar¹和Ar²是苯基，其中Ar²如下用R^g和R^h取代。 

表2 

和被命名为： 

2-((R)-2-甲基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

(R)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((R)-(3-碘苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((R)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((S)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-2-甲基-4-(联苯-3-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基)-乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((JR)-2-甲基-4-(联苯-4-基-苯基-甲基)-哌嗪-1-基)-乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((4-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((4-氰基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((3-氯苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((R)-[1，1’-联苯]-3-基(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((3-(甲基硫基)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((S)-(2-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((R)-(2-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(m-甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((R)-(3-异丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-(3-(甲基硫基)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((S)-(3-(甲基硫基)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(甲基硫基)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

[(R)-4-((R)-联苯-4-基-苯基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酸； 

[(R)-2-甲基-4-[(R)-(2′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸； 

[(R)-2-甲基-4-[(R)-(3′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸； 

[(R)-2-甲基-4-[(R)-(4′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸； 

2-((R)-4-((S)-(2，4-二氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((R)-(2，4-二氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((S)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-在乙基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((S)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-4-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(2-吡啶-3-基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；和 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(2-吡啶-4-基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸。 

表3给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中R¹是R²，R³，R⁴和R⁵是氢，Ar¹和Ar²是苯基，其中Ar²如下用R^g和R^h取代。 

表3 

Cpd#	Rg	Rh	*C上的立体化学
					56	不存在	不存在	(无)	2HCl
57	3-CF3	不存在	RS	2HCl

和被命名为： 

(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；和2-((S)-2-甲基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。 

表4给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中R³，R⁴和R⁵是氢，Ar¹和Ar²是苯基，其中Ar²用R^g取代和R^h如下所示和R^b和R¹和R²如下所示。 

表4 

和被命名为： 

(S)-2-(4-二苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

(R)-2-(4-二苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((2，5-反式)-4-二苯甲基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((2，5-顺式)-4-二苯甲基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；和 

2-((R)-3-甲基-4-(苯基(4-二苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸。 

表5给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中R¹如下所示，R²，R³，R⁴和R⁵是氢，Ar¹和Ar²是苯基，其中Ar¹用R^g取代和Ar²用R^h取代，如下所示。 

表5 

和被命名为： 

(R)-2-(4-(二(3-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

(R)-2-(4-(二(3-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-((4-氟苯基)(3-(二苯基)甲基))-(/2)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-((R)-4-((3-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

(R)-2-(4-(二(4-氟苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

(R)-2-(4-(二(4-氟苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

(R)-2-(4-(二(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；和 

2-(4-(二(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸。 

表6给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中R¹是(R)-甲 基，R²，R³，R⁴和R⁵是氢，Ar¹和Ar²。 

和被命名为： 

2-((R)-2-甲基-4-(噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-噻吩-2-基(3-(三氟化甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；和 

2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。 

表7给出了代表性的具有结构式(I)的化合物，其中R⁵和R³是氢，Ar¹和Ar²分别是4-Cl苯基和R¹，R²，和R⁴。 

Cpd#	R4	R1	R2	R1+R2
						78	H	H	2(R)-CH3
79	(S)-CH3	H	3(R)-CH3
						80	H			3-＝(O)
81	(S)-CH3	H	2(R)-CH3
						82	(R)-CH3	H	2(R)-CH3
83	H	H		2-＝(O)
						84	H	6(S)-CH3	2(R)-CH3		2HCl
85	H	2-CH3	2-CH3		2HCl
						86	-CH3	H	H		2HCl
87	H	H	2(R)-CH(CH3)2		2HCl
						88	H	H	H		2HCl

和被命名为： 

(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)在乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙酸； 

2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸； 

(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸； 

(R)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸； 

2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸； 

2-((2R，6S)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐； 

2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)丙酸二盐酸盐； 

(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-异丙基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；和 

2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。 

表8 

和被命名为2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，4-二氮烯-1-基)-乙酸。 

实施方案 

(A)在一个实施方案中，具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IA)： 

其中： 

R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代； 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基 烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^b和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基的R^j，R^k或R^l取代；和 

其他基团在本发明综述中定义。

在该组(A)内，一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，或卤代烷氧基，前提是，R¹和R²中的至少一个不是氢。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，或卤代烷氧基。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，或2，2，2-三氟乙氧基。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R是氢。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是烷基。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是甲基。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是甲基，乙基，丙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，或2，2，2-三氟乙氧基和位于用羧基甲基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是甲基，乙基，丙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，或2，2，2-三氟乙氧基和位于用羧基甲基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和携带R²基团的碳原子上的立体化学是(R)。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是甲基和位于用羧基甲基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和携带R²基团的碳原子上的立体化学是(R)。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是甲基，乙基，丙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，或2，2，2-三氟乙氧基和位于用羧基甲基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和携带R²基团的碳原子上的立体化学是(S)。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自甲基，乙基，丙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，或2，2，2-三氟乙氧基。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自甲基，乙基，丙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，或2，2，2-三氟乙氧基其中R¹位于用羧基甲基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和R²位于携带R¹基团的碳原子的对位碳上。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自甲基，乙基，丙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，或2，2，2-三氟乙氧基其中R¹位于用羧基甲基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上和R²位于携带R¹基团的碳原子的对位碳上和携带R¹和R²基团的碳原子上的立体化学是(R，S)，(R，R)，(S，R)或(S，S)。 

在该组(A)内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代。 

(B)在另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IB)： 

其中： 

R¹和R²共同形成氧代基团； 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷 氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基的R^j，R^k或R^l取代；和 

其他基团在本发明综述中定义。

在该组(B)，一组化合物是这样的，其中氧代基团位于被羧基甲基基团取代的哌嗪氮原子的邻位碳原子上。 

(C)在另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IC)： 

其中： 

R¹和R²被连接到相同碳原子上和组合形成环烷基视需要用独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e或R^f取代； 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基 烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基的R^j，R^k或R^l取代；和其他基团在本发明综述中定义。 

在该组(C)内，一组化合物是这样的，其中R¹和R²组合形成环丙基，环丁基，环戊基，或环己基环，视需要用独立地选自烷基，羟基，或氟的R^d或R^e取代。 

(D)在另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(ID)： 

其中： 

R¹和R²被连接到相同碳原子上和组合形成单环饱和杂环基，视需要用独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e或R^f取代； 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基， 单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基的R^j，R^k或R^l取代；和 

其他基团在本发明综述中定义。

在该组(D)内，一组化合物是这样的，其中R¹和R²组合形成四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，或吡咯烷基，其中每一环视需要被独立地选自一个或两个烷基，羟基，或氟的R^d或R^e取代。 

(E)在另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IE)： 

其中： 

R¹和R²被连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，和组合形成-C₁-C₂-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基 羰基，或酰基的R^j，R^k或R^l取代；和 

其他基团在本发明综述中定义。

(F)在另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物的结构表示为结构式(IF)： 

其中： 

R¹和R²被连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时和组合形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代； 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基的R^j，R^k或R^l取代；和 

其他基团在本发明综述中定义。

在该组(F)内，一组化合物是这样的，其中R¹和R²被连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，和组合形成-C₁-C₂-亚烷基，其中一个碳被替换为 -NR-(其中R是氢或烷基)。 

(a)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，一组化合物是这样的，其中R³是氢。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(R)。 

(b)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，另一组化合物是这样的，其中R³是烷基，优选甲基或乙基。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(R)。 

(c)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，另一组化合物是这样的，其中R³是氟。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(R)。 

(d)在以上的实施方案(A)-(F)和其中所包含的组中，另一组化合物是这样的，其中R³是氟烷基，优选二氟甲基或三氟甲基。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(S)。在该组内，一组化合物是这样的，其中携带R³基团的碳原子上的立体化学是(R)。 

(i)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，一组化合物是这样的，其中Ar¹和Ar²是苯基，每一苯基视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(i)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹和Ar²是苯基。在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是用选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g取代的苯基。 

在该实施方案(i)内，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是用选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g取代的苯基和R⁸位于苯基环的3-位上，连接到-CR³Ar¹基团上的碳原子在1-位。 

在该实施方案(i)内，另一组化合物是这样的，其中Ar¹用选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g取代的苯基，优选R^g位于苯基环的3-位和Ar²是被选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或 2，2，2-三氟乙氧基的R^h取代的苯基，优选R^h位于3-位苯基环。 

(ii)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是杂芳基，每一环视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(ii)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，或噻吩基，每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(ii)内，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g或R^h取代的吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，或噻吩基。 

在该实施方案(ii)内，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g或R^h取代的苯基和Ar²是吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，或噻吩基，优选噻吩基。 

(iii)在以上实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是杂环基，每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代，前提是，Ar²不是被稠合至五元杂芳基环上的嘧啶-4(3H)-酮和视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(iii)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是四氢吡喃基，哌啶基，或四氢呋喃基，每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(iii)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g或R^h取代的四氢吡喃基，哌啶基，或四氢呋喃基。 

在该组内，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g或R^h取代的苯基和Ar²是四氢吡喃基，哌啶基，或呋喃基。 

(iv)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是环烷基，每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(iv)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是环戊基或环己基，每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(iv)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是环戊基或环己基，每一Ar¹和Ar²视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g或R^h取代。 

在该实施方案(iv)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是环丙基，Ar¹视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(iv)内，一组化合物是这样的，其中Ar¹是苯基和Ar²是环丙基，Ar¹视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g或R^h取代。 

(v)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中Ar¹和Ar²是杂芳基视需要如上定义被取代。 

在该实施方案(v)，一组化合物是这样的，其中Ar¹和Ar²分别是视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，优选甲基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的R^g或R^h取代的杂芳基。 

(vi)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，和将组(A)-(F)与(a)-(d)组合而形成的组中，另一组化合物是这样的，其中Ar¹是杂芳基和Ar²是环烷基每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

(vii)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，一组化合物是这样的，其中Ar¹是杂环基和Ar²是杂芳基每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

(viii)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，一组化合物是这样的，其中Ar¹是环烷基和Ar²是杂环基每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

(ix)在实施方案(A)-(F)，(a)-(d)和其中所包含的组中，一组化合物是这样的，其中Ar¹是环烷基和Ar²是环烷基每一Ar¹和Ar²视需要如上定义被取代。 

以上实施方案，包括包含在其中的各个组和子组如，每一包含在基团(A)至(F)内的组和子组的所有组合，可独立地与包含在组(a)-(d)和(i)-(ix)内的每一组和子组和通过将组(a)-(d)和(i)-(ix)组合而形成的每一组进行 组合。 

(G)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物，其中Ar¹和Ar²是视需要用R^g，R^h或Rⁱ取代的苯基，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，或环烷基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代。 

(H)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物，其中Ar¹和Ar²是视需要用R^g，R^h或Rⁱ取代的苯基，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^b和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代，前提是，R^h和Rⁱ不是取代的或未取代的四唑。 

(I)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物，其中Ar¹是苯基和Ar²是视需要用R^g，R^h或Rⁱ取代的杂芳基或杂环基，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代，前提是，R^h和Rⁱ都不是取代的或未取代的四唑。 

(J)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物，Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代；前提是： 

(i)如果Ar是被一个或多个羟基或烷氧基取代的苯基，那么Ar不是通过双环环的苯基部分连接的苯基或双环杂芳基，其中苯基或双环杂芳基环是取代的或未取代的四唑基； 

(ii)如果Ar¹是被一个或多个羟基或烷氧基取代的苯基，那么Ar²不是用杂环或杂芳基环取代的苯基，其中杂环或杂芳基环被羧基，烷氧基羰基取代，或是取代的或未取代的四唑环； 

(iii)如果Ar¹是用烷基，取代的或未取代的杂芳基或杂环基取代的五元杂芳基环，那么Ar²不是5或6元取代的或未取代的杂芳基或杂环基环，其中杂芳基或杂环基环包含至少一个氮环原子；和 

(iv)如果Ar¹是取代的或未取代的苯基和Ar²是在N-3氮上被Rh取代的或未取代的嘧啶-4(3H)-酮和通过C-2环碳连接到-CR³-碳上，那么它不稠合至五元杂芳基环上。 

在以上实施方案(G)-(J)内，具有结构式(I)的化合物的其他组是这样的，其中R¹，R²，R³，Ar¹和Ar²定义如包含在(A)至(F)，(a)-(d)，和(i)-(ix)及其组合内的组和子组。 

(J’)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物： 

其中： 

R¹和R²独立地是氢或烷基；和 

Ar¹和Ar²独立地是苯基，每一环视需要用R^g或R^h取代，其中R^g和R^h独立地是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，烷氧基，烷基羰基，或烷氧基羰基。在该组内的一个实施方案中，R¹和R²是氢。在该组内的另一实施方案中，R¹和R²中的至少一个不是氢。 

在该组内的一个实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有以下结构之一： 

其中R¹是氢或甲基和R^g和R^h不存在或独立地是烷基，卤代，卤代烷基，或卤代烷氧基，前提是，在化合物(a)中，R^g不是不存在。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一，其中R^g基团被连接到苯基环的3-位上和R^g和R^h独立地是甲基，氯，三氟甲基，或三氟甲氧基。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一，其中R^g基团被连接到苯基环的3-位上和R^g和R^h独立地是甲基，氯，三氟甲基，或三氟甲氧基和在*C上的立体化学是(R)。在该组的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一，其中R^g基团被连接到苯基环的3-位上。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一，其中R^g基团被连接到苯基环的3-位上和在*C上的立体化学是(R)。 

(K)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物： 

其中： 

R¹和R²独立地是氢或烷基； 

R³是氢，烷基，氟，或氟烷基；和

Ar¹和Ar²独立地是苯基，每一环视需要用R^g，R^h或R^l取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰 基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代，前提是，如果R¹，R²，R³和R⁴是氢，R^g，R^h或Rⁱ不独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，烷氧基，烷基羰基，或烷氧基羰基。 

在该组内的一个实施方案中，R³是氢和Rⁱ不存在，R^g不存在或为卤代，和R^h是氰基，杂芳基(只是四唑基)或苯基，每一环视需要用R^j，R^k或R^l取代。 

在该组内的另一实施方案中，R³是氢和Rⁱ不存在，R^g不存在或为卤素，和R^h是氰基，杂芳基(除了四唑基)或苯基，每一环视需要用烷基取代。 

在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有以下结构之一： 

其中R^l是氢或甲基，R^g是氰基，杂芳基或苯基，每一环视需要被烷基取代和R^h是烷基，卤代，卤代烷基，或卤代烷氧基。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一，其中R^g基团被连接到苯基环的3-位上和R^h是甲基，氯，三氟甲基，或三氟甲氧基。在该组内的另一实施方案中，具有结构式(I)的化合物具有结构(a)-(e)之一，其中R^g基团被连接 到苯基环的3-位上和在*C上的立体化学是(R)。 

(L)在另一实施方案中，本发明涉及具有结构式(I)的化合物，其中： 

n是1； 

R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要用独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代；或 

R¹和R²，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e，或R^f取代；或 

R¹和R²，在连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，可共同形成-C₁-C₃-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为-NR-，-O-，-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一步其中亚烷基链中的一个或两个碳原子可视需要用一个或两个烷基取代；和 

Ar¹和Ar²独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被R^g，R^h或Rⁱ取代，其中R^g是烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和R^h和Rⁱ独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中R^g，R^h和Rⁱ中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的R^j，R^k或R^l取代，前提是： 

具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸，2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸，2-((2R，5S)-4-((R)-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸，或2-((2R，5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸。 

在该实施方案内，一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的R^a，R^b，或R^c取代。在该实施方案内，一组化合物是这样的，其中如果Ar¹和Ar²是苯基，在携带Ar¹和Ar²基团的碳原子上的立体化学(即-CR³Ar¹Ar²)是(R)。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中如果Ar¹和Ar²独立地是苯基或环烷基，前提是，Ar¹和Ar²基团中的至少一种是环烷基，携带Ar¹和Ar²基团的碳原子上的立体化学(即-CR³Ar¹Ar²)是(R)。在该实施方案内，一组化合物是这样的，其中如果Ar¹和Ar²独立地是苯基或杂芳基，提供Ar¹和Ar²基团中的至少一种是苯基，携带Ar¹和Ar²基团的碳原子上的立体化学(即-CR³Ar¹Ar²)是(S)。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²是氢。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，或卤代烷氧基，前提是，R¹和R²中的至少一个不是氢。在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R¹是氢和R²是烷基。在该实施方案内，一组化合物是这样的，其中R²是甲基。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²被连接到相同碳原子上和组合形成视需要用独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e或R^f取代的环烷基。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²被连接到相同碳原子上和组合形成视需要用独立地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的R^d，R^e或R^f取代的单环饱和杂环基。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R¹和R²被连接到哌嗪环的碳原子2和5或3和6位上时，和组合形成-Cj-C₂-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个或两个碳原子可视需要用一个或两个烷基取代。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R³和R⁵是氢，R¹，R²，和R⁴独立地是氢或烷基，和Ar¹和Ar²是视需要用R^g，R^h或Rⁱ取代的苯基，前提是，R¹，R²，和R⁴中的至少一个不是氢。 

在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R³和R⁵是氢，R¹，R²，和R⁴独立地是氢或烷基，Ar¹是视需要用R^g，R^h或Rⁱ取代的苯基和Ar²是环烷 基，前提是R¹，R²，和R⁴中的至少一个不是氢。在该实施方案内，另一组化合物是这样的，其中R³和R⁵是氢，R¹，R²，和R⁴独立地是氢或烷基，Ar¹是苯基和Ar²是杂芳基，每一环视需要用R^g，R^h或Rⁱ取代，前提是R¹，R²，和R⁴中的至少一个不是氢。 

一般合成方案 

本发明化合物可通过以下给出的反应方案中所描绘的方法制造。 

用于制备这些化合物的起始原料和试剂可购自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)，Bachem(Torrance，Calif.)，或Sigma(St.Louis，Mo.)或通过本领域熟练技术人员已知的方法按照参考文件如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley和Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley和Sons，1991)，March′sAdvanced.Organic Chemistry，(John Wiley和Sons，第四版)和Larock′sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)中给出的工艺而制备。这些方案仅是对可用于合成本发明化合物的一些方法的说明，而已参考本公开内容的本领域熟练技术人员可想到对这些方案的各种变型。反应的起始原料和中间体，和最终产物可根据需要使用常规技术，包括但不限于过滤，蒸馏，结晶，色谱和类似技术进行分离和纯化。这些材料可使用常规方式，包括物理常数和光谱数据来表征。 

除非另有规定，本文所述的反应在大气压下在温度范围约-78摄氏度至约150摄氏度，更优选约0摄氏度至约125摄氏度下和最优选在约室温(或环境)温度，如，约20摄氏度下进行。 

其中Ar¹，Ar²，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵在本发明综述中定义的具有结构式(I)的化合物可按照以下方案A所说明和描述的进行制备。 

方案A 

将具有结构式1的化合物(其中LG是合适的离去基团如卤代，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，和类似物，和Ar¹，Ar²，和R³在本发明综述中定义)用具有结构式2(其中R¹和R²在本发明综述中定义)的哌嗪处理，得到结构式3的化合物。反应在合适的有机溶剂如乙腈，甲苯，和类似物(有或没有碱如三乙胺或二异丙基乙胺)中进行和在合适的温度70至150摄氏度下加热进行。 

具有结构式1的化合物是市售的或可容易地通过本领域熟知的方法制备。例如，具有结构式1的化合物(其中LG是卤代和R³是氢)可这样制备：将结构式Ar¹COAr²的酮化合物与合适的还原剂如硼氢化钠，和类似物，在合适的有机醇溶剂如甲醇，乙醇，和类似物中反应，提供相应具有结构式Ar¹CH(OH)Ar²的醇，用卤素化剂如亚硫酰氯，草酰氯，三苯基膦/碳四溴化物，和类似物处理，提供具有结构式1的化合物，其中LG是卤代。另外，Ar¹CH(OH)Ar²可用甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，三氟甲磺酸酐在本领域熟知的条件下处理以提供具有结构式1的化合物，其中LG分别是甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，或三氟甲磺酸盐。结构式Ar¹COAr²的化合物是市售的或它们可通过本领域熟知的方法制备。例如，将Ar¹(其中Ar¹是芳基或杂芳基环)用Ar²COCl在Fridel-Crafts酰基化反应条件下酰化。 

结构式Ar¹CH(OH)Ar²的化合物是市售的或也可通过将结构式Ar¹CHO的醛用结构式Ar²MgX(其中X是卤代)的Grignard试剂在本领域熟知的条件下处理而制备。结构式Ar¹COAr²和Ar¹CH(OH)Ar²的化合物如(2-溴苯基)(苯基)甲酮，4-溴二苯酮，2-氟二苯酮，2，4-二氟二苯酮，(4-氟苯基)-(苯基)甲酮，2-(三氟甲基)二苯酮，3-(三氟甲基)-二苯酮，4-(三氟甲基)-二苯酮，3，4-二氯二苯酮，4-氯-二苯酮，2-羟基二苯酮，2，4-二羟基二苯酮，3-羟基二苯酮，5-氯-2-羟基-4-甲基二苯酮，4-羟基二苯酮，2-羟基-5-甲基-二苯酮，3-苯甲酰基苯甲酸，4-苯甲酰基苯甲酸，4-苯甲酰基联苯，4-吗啉代-二苯酮，4-氨基-3-硝基二苯酮，3-硝基-二苯酮，2-氯-5-硝基-二苯酮，4-硝基-二 苯酮，2-氨基-5-硝基-二苯酮，2-氨基-二苯酮，3，4-二氨基-二苯酮，2-氨基-5-氯-二苯酮，4-氨基二苯酮，4-(二甲基氨基)-二苯酮，2-羟基-4-甲氧基-二苯酮，4-甲氧基-二苯酮，2-甲基二苯酮，3-甲基-二苯酮，(2，4-二甲基-苯基)(苯基)甲酮，4-甲基二苯酮，3-氯-二苯酮，3，4-二氟二苯酮，4-氰基二苯酮，(3-碘羟苄环己酸基)-(苯基)甲酮，3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧庚环-7-基(苯基)甲酮，3，4-二羟基二苯酮，4-氟二苯酮，2-苯甲酰基苯甲酸，2-苯甲酰基-萘，4-氯-3-硝基-二苯酮，3，4-二甲基二苯酮，2，5-二氟-二苯酮，1，4-二苯甲酰基苯，4-乙基二苯酮，3，5-二(三氟甲基)-二苯酮，3-氨基-二苯酮，2-甲氧基二苯酮，1-萘基苯基酮，2，3-二氟-二苯酮，3，5-二氟二苯酮，2-氟-5-(三氟甲基)二苯酮，4-氟-3-(三氟-甲基)二苯酮，4-苯甲酰基-4′-溴联苯，6-苯甲酰基-2-萘酚，2-氨基-4-甲基二苯酮，5-氯-2-(甲基氨基)二苯酮，2，5-二甲基-二苯酮，2-苯甲酰基苯甲酸甲基酯，4-苄基氧基二苯酮，5-氯-2-羟基二苯酮，2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈，2-氟-3-(三氟甲基)-二苯酮，4-(二乙基氨基)-二苯酮，3-溴二苯酮，2-氰基-二苯酮，4-乙氧基-2-羟基二苯酮，2-氯二苯酮，(4-氯苯基)-(苯基)甲醇，(3-氯苯基)(苯基)甲醇，(4-溴苯基)(苯基)甲醇，(3-三氟甲基苯基)(苯基)甲醇，(4-三氟-甲基苯基)(苯基)甲醇，4，4′-二氟二苯基甲醇，4，4′-二氯二苯基甲醇，2-甲基二苯基甲醇，4-氯二苯基甲醇，4-甲基二苯基甲醇，4，4′-二(二甲基氨基)二苯基甲醇，4，4′-二甲氧基-二苯基甲醇，4，4′-二甲氧基二苯基甲醇，2-(三氟甲基)二苯基甲醇，3-(三氟甲基)-二苯基甲醇，4-甲氧基二苯基甲醇，4-(三氟甲基)二苯基甲醇，4，4′-二甲基二苯基甲醇，和二[3，5-二(三氟甲基)苯基]-甲醇，二(4-二乙基碘羟苄环己酸基)-甲醇可购自Lancaster Synthesis Ltd.；Fluka Chemie GmbH；Aldrich Chemical Company，Inc.；Alfa Aesar，A Johnson Matthey Company；Acros Organics USA；May bridge；or VWR International。 

将化合物3用溴乙酸酯(其中R是烷基，优选甲基，乙基，叔丁基，和类似物)处理，提供结构式4的化合物。反应在碱如三乙胺，DIEA₅和类似物的存在下和在合适的有机溶剂如乙腈，四氢呋喃，DMF，二氯甲烷，和类似物中进行。4中的酯基团的酸性或碱性水解随后得到具有结构式(I)的化合物。 

具有结构式4的化合物可在转化成具有结构式(I)的化合物之前被进一步改性。例如，具有结构式4(其中Ar¹或Ar²用卤代基团取代)的化合物可与炔基，芳基，或杂芳基硼酸在Suzuki偶联反应条件下反应以提供相应结构式4的化合物，其中Ar¹或Ar²分别用炔基，芳基，或杂芳基环取代。反应通 常在普通钯催化剂如Pd(PPh₃)₄，Pd(PPH₃)₂Cl₂，Pd₂dba₃，Pd(dppf)Cl₂，CH₂Cl₂和类似物和弱碱如Na₂CO₃和类似物的存在下，在水和合适的有机溶剂如乙腈，p-二 

烷，DMF，THF和类似物的混合物中进行。反应通常被加热至70-130摄氏度温度范围(油浴或微波照射)。4中的酯基团的酸性水解随后得到具有结构式(I)的化合物。 

另外，以上转化可在偶联反应条件下进行。在Stille反应条件下，化合物4(其中Ar¹或Ar²用卤代基团取代)用炔基，芳基，杂芳基三丁基锡(或三甲基锡)衍生物处理以提供具有结构式4的化合物，其中Ar¹或Ar²分别用炔基，芳基，或杂芳基环取代。反应通常在普通钯催化剂如Pd(PPh₃)₄，Pd(PPh₃)₂Cl₂，Pd₂dba₃，Pd(dppf)Cl₂，CH₂Cl₂和类似物的存在下，和有或没有其他的配体如tBu₃P，Ph₃P，Ph₃As，和类似物的情况下，在合适的有机溶剂如甲苯，乙腈，p-二 

烷，DMF，THF和类似物中进行。反应温度范围为20至150摄氏度(室温，油浴或微波照射)。4中的酯基团的酸性水解随后得到具有结构式(I)的化合物。另外，以上转化可在Negishi或Sonogashira(其中Ar¹或Ar²用端烷炔取代)偶联反应条件下进行。 

具有结构式(I)的化合物可被转化成其他具有结构式(I)的化合物。例如，具有结构式(I)的化合物(其中Ar¹或Ar²用单取代的或二取代氨基取代，如本发明综述中定义)可由相应具有结构式(I)的化合物(其中Ar¹或Ar²用硝基基团取代)通过首先将硝基基团还原成氨基基团并随后在本领域熟知的条件下烷基化，芳基化，磺酰基化或酰基化该氨基基团而制备。单取代氨基可根据需要通过将单取代氨基进行烷基化，芳基化，磺酰基化，或酰基化而转化成二取代氨基。反应通常在碱如叔丁醇钾，和类似物，和催化剂如18-冠-6的存在下在合适的溶剂如四氢呋喃，和类似物中进行。具有结构式(I)的化合物(其中Ar¹或Ar²用烷氧基，卤代烷氧基，羟基烷氧基，或氨基烷氧基取代)可通过将相应具有结构式(I)的化合物(其中Ar或Ar²用羟基取代)用与烷基卤，烷氧基卤化物，氨基烷基卤或卤代烷基在碱存在下处理而制备。本领域熟练技术人员可以认识到，以上转化也可根据该转化的可行性在合成工艺的较早阶段进行。 

另外，具有结构式(I)的化合物，其中Ar¹，Ar²，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵在本发明综述中定义，可按照以下方案B所说明和描述进行制备。 

方案B 

另外，具有结构式(I)的化合物(其中Ar¹，Ar²，R¹，R²和R³在本发明综述中定义)可这样制备：将具有结构式1的化合物与具有结构式5的化合物反应，得到具有结构式4的化合物，随后转化成具有如上所述结构式(I)的化合物。反应在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，和类似物的存在下在合适的有机溶剂中进行。具有结构式5的化合物可由市售哌嗪如上所述而制备。 

实用性 

NMDA受体对各种各样的CNS过程是重要的，和在人或其他物种的各种疾病状态下发挥作用。GIyTl转运子的作用影响NMDA受体周围的甘氨酸的局部浓度。选择性GIyTl抑制剂减慢甘氨酸从突触上的去除，造成突触甘氨酸水平上升。这又增加在NMDA受体上的甘氨酸结合位的占用率，这样在谷氨酸盐从预突触末端释放之后增加NMDA受体的活化。因为需要某些量的甘氨酸用于NMDA受体的有效运行，局部浓度的任何变化可影响以NMDA为媒的神经转运。NMDA-为媒的神经转运的变化发生在某些神经精神病学病症如痴呆，抑郁和精神病，例如精神分裂症，和学习与记忆病症，例如注意力欠缺病症和孤独症。 

因此，本发明化合物可用于治疗与谷氨酸盐能神经转运功能障碍有关的各种神经病学和精神病病症，包括一种或多种以下病况或疾病：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(妄想狂，无组织的，紧张症或未分化)，精神分裂症样病症，分裂情感性精神病病症，妄想病症，短暂精神病症，共享精神病症，由于一般医学病况的精神病症和物质诱导的或药物诱导的(苯环利定，氯胺酮和其他可分离麻醉剂，苯丙胺和其他精神刺激剂和可卡因)精神病症，与情感病症相关的精神病，短暂反应性精神病，分裂情感性精神病，″精神分裂症范围″病症如精神分裂症或精神分裂症类型个性病症，或与精神病有关的疾病(如严重抑郁，噪狂抑郁(双极)病症，阿耳茨海默氏疾病和创后压迫综合症)，包括精神分裂症和其他精神病的正面和负面症状；认知病症，包括痴呆(与阿耳茨海默氏疾病，局部缺血，多梗塞痴呆，创伤，血 管问题或中风，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病，Pick′s疾病，Creutzfeldt-Jacob疾病，产期低氧症，其他一般医学病况或物质滥用有关)；谵妄，健忘病症或与年龄相关的认知下降；焦虑病症，包括急性压迫病症，广场恐怖，泛焦虑病症，强迫性-强制病症，恐慌发作，恐慌病症，创后压迫病症，分离焦虑病症，社会恐怖症，特定恐怖症，物质诱导的焦虑病症和由于一般医学病况的焦虑；与物质有关的病症和成瘾行为(包括物质诱导的谵妄，持续痴呆，持续健忘病症，精神病症或焦虑病症；耐量，对物质，包括醇，苯丙胺，大麻，可卡因，迷幻剂，吸入剂，尼古丁，类阿片，苯环利定，镇静剂，安眠剂或抗焦虑药的依赖性或戒除)；双极病症，心情病症，包括抑郁病症；抑郁，包括单极抑郁，季节性抑郁和产后抑郁，经前综合症(PMS)和经前焦虑病症(PDD)，由于一般医学病况的心情病症，和物质诱导的心情病症；学习病症，普遍发展病症，包括孤独症病症，注意力病症，包括注意力-欠缺机能亢进病症(ADHD)和传导病症；NMDA受体有关的病症如孤独症，抑郁，良性忽视，儿童学习病症和密闭头损伤；运动病症，包括运动不能和严格运动不能综合症(包括帕金森氏疾病，药物诱导的帕金森病，脑炎后帕金森病，渐进性I核上麻痹，多个体系萎缩症，皮质基退化，帕金森病-ALS痴呆复合体和基础神经节钙化)，药物诱导的帕金森病(如神经抑制药诱导的帕金森病，神经抑制药恶性综合症，神经抑制药诱导的急性张力障碍，神经抑制药诱导的急性静坐不能，神经抑制药诱导的延迟运动障碍和药物诱导的体位震颤)，Gilles de Ia Tourette′s综合症，癫痫症，肌肉痉挛和与肌肉痉挛性或虚弱，包括震颤有关的病症；运动障碍[包括震颤(如静止震颤，体位震颤和；意图震颤)，舞蹈病(如Sydenham′s舞蹈病，杭廷顿氏舞蹈病，良性遗传舞蹈病，神经棘红细胞增多症，症状舞蹈病，药物诱导的舞蹈病和偏身颤搐)，肌阵挛(包括泛肌阵挛和焦点肌阵挛)，痉挛(包括简单痉挛，复合痉挛和症状痉挛)，和张力障碍(包括一般性张力障碍如脑梗张力障碍，药物诱导的张力障碍，症状张力障碍和发作性张力障碍，和焦点张力障碍如眼睑痉挛，职业性张力障碍，痉挛性发音困难，痉挛性斜颈，轴张力障碍，张力障碍书写者的痉挛和偏瘫张力障碍)；尿失禁；神经元损害包括眼镜损害，视网膜病或眼的斑点退化，耳鸣，听力损害和丧失，和大脑水肿；呕吐；和睡眠病症，包括失眠和嗜眠发作。 

在以上的病症中，对精神分裂症，双极病症，抑郁，包括单极抑郁，季节性抑郁和产后抑郁，经前综合症(PMS)和经前焦虑病症(PDD)，学习病症， 普遍发展病症，包括孤独症病症，注意力病症，包括注意力-欠缺/机能亢进病症，孤独症病症，包括Tourette′s病症，焦虑病症，包括恐怖症和创后压迫病症，认知与痴呆有关的病症，AIDS痴呆，阿耳茨海默氏，帕金森氏，杭廷顿氏舞蹈病，痉挛性，肌阵挛，肌肉痉挛，耳鸣和听力损害和丧失是特别重要的。 

在一个特定实施方案中，本发明提供了一种用于治疗认知病症的方法，包括：向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊认知病症是痴呆，谵妄，健忘病症和与年龄有关的认知下降。目前，精神病症的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的文本修订版提供包括认知病症(包括痴呆，谵妄，健忘病症和与年龄有关的认知下降)的诊断工具。本文所用的术语″认知病症″包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练技术人员可以认识到，智力病症有可选择的命名法，疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语″认知病症″意味着包括描述于其他诊断源的类似病症。 

在另一具体实施方案中，本发明提供了一种用于治疗焦虑病症的方法，包括：向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊焦虑病症是泛焦虑症，强迫性-强制病症和恐慌发作。目前，精神病症的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的文本修订版提供包括焦虑病症如泛焦虑症，强迫性强制病症和恐慌发作的诊断工具。本文所用的术语″焦虑病症″包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练技术人员可以认识到，智力病症有可选择的命名法，疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语″焦虑病症″意味着包括描述于其他诊断源的类似病症。在另一具体实施方案中，本发明提供了一种用于治疗精神分裂症或精神病的方法，包括：向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊精神分裂症或精神病病理学是妄想狂，无组织的，紧张症或未分类精神分裂症和物质诱导的精神病症。目前，精神病症的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的文本修订版提供包括妄想狂，无组织的，紧张症或未分类精神分裂症和物质诱导的精神病症的诊断工具。本文所用的术语″精神分裂症或精神病″包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练 技术人员可以认识到，智力病症有可选择的命名法，疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语″精神分裂症或精神病″意味着包括描述于其他诊断源的类似病症。 

在另一具体实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与物质有关的病症和成瘾行为的方法，包括：向需要的患者给药有效量本发明化合物。特殊与物质有关的病症和成瘾行为是持续性痴呆，持续健忘病症，精神病症或由物质滥用，和耐量，对滥用物质的依赖或戒除的耐受性而引起的焦虑病症。目前，精神病症的诊断和统计手册(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)的第四版的文本修订版提供包括持续痴呆，持续健忘病症，精神病症或由物质滥用；和对滥用物质的依赖或戒除的耐受性而引起的焦虑病症的分析工具。本文所用的术语″与物质有关的病症和成瘾行为″包括对例如描述于DSM-IV-TR的那些智力病症的治疗。熟练技术人员可以认识到，智力病症有可选择的命名法，疾病分类学和分类体系，而且这些体系涉及医学和科学进展。因此术语″与物质有关的病症和成瘾行为″意味着包括描述于其他诊断源的类似病症。 

测试 

本发明化合物的GIyTl抑制性活性可使用描述于以下工作实施例1的体外和体内分析而测试。 

给药和药物组合物 

一般来说，本发明化合物以治疗有效量通过起着相似用途的试剂所用的任何被接受的给药模式而给药。具有结构式(I)的化合物的治疗有效量可以是约0.01至约500mg/kg患者体重/天，可以单个或多剂量给药。优选，剂量水平是约0.1至约250mg/kg/天；更优选约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至约250mg/kg/天，约0.05至约100mg/kg/天，或约0.1至约50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是约0.05至约0.5，约0.5至约5或约5至约50mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选以包含约1.0至约1000毫克活性成分，尤其约1.0，5.0，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900，和1000毫克活性成分的片剂形式提供。本发明化合物，即，活性成分的实际量取决于许多因子如所要治疗的疾病的严重性，患者的年龄和相对健 康，所用的化合物的效力，给药路径和形式，和其他因子。 

一般来说，本发明化合物作为药物组合物通过任何一种以下路径而给药：口服，体系(如，经皮肤，鼻内或通过栓剂)，或不经肠道(如，肌内，静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是使用可根据痛苦度调节的适宜的每日给药方案而口服。组合物可以是片剂，丸剂，胶囊，半固体，粉末，持续释放配方，溶液，悬浮液，酏剂，气溶胶，或任何其他合适的组合物的形式。 

对配方的选自取决于各种因子如药物给药模式(如，对于口服给药，片剂，丸剂或胶囊的配方是优选的)和药物物质的生物可利用率。最新，已尤其针对具有不好生物可利用率的药物开发出药物配方，其原则是通过增加表面积即，降低颗粒尺寸而增加生物可利用率。例如，U.S.Pat.No.4,107,288描述了一种具有颗粒尺寸10至1,000nm的药物配方，其中活性材料被承载在大分子的交联基质上。U.S.Pat.No.5,145,684描述了药物配方的生产，其中药物物质在表面改性剂的存在下被粉碎成纳米颗粒(平均颗粒尺寸400nm)并随后分散在液体介质中，得到具有显著高生物可利用率的药物配方。 

组合物一般由具有结构式(I)的化合物与至少一种药物可接受赋形剂组成。可接受赋形剂是非毒性的，辅助给药，和对具有结构式(I)的化合物的治疗益处没有不利影响。这些赋形剂可以是任何固体，液体，半固体或，在气溶胶组合物的情况下，本领域熟练技术人员一般可得到的气态赋形剂。 

固体药物赋形剂包括淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠，脱脂乳粉和类似物。液体和半固体赋形剂可选自甘油，丙二醇，水，乙醇和各种油，包括石油，动物，植物或合成来源的那些，如，花生油，大豆油，矿物油，芝麻油，等尤其用于可注射溶液的优选的液体载体包括水，盐水，含水葡萄糖，和二醇。 

压缩气体可用于将本发明化合物分散成气溶胶形式。适用于此的惰性气体是氮，二氧化碳，等。 

其他合适的药物赋形剂和其配方描述于Remington′s Drug Science，由E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)。 

该化合物在配方中的含量可在本领域熟练技术人员所采用的全范围内变化。通常，配方包含，在％重量(wt％)基，基于总配方约0.01-99.99wt ％的具有结构式(I)的化合物，余量是一种或多种合适的药物赋形剂。优选，化合物的含量是约1-80wt％。 

本发明化合物可与一种或多种其他药物结合用于治疗本发明化合物或其他药物可应用的疾病或病况，其中药物在一起的组合相比单独的药物更安全或更有效。这些其他药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用，包含这些其他药物和本发明化合物的单位剂量形式的药物组合物是优选的。但组合治疗也可包括其中本发明化合物和一种或多种其他药物在不同交叠程序给药的治疗。另外预期，如果与一种或多种其他活性成分结合使用，本发明化合物和其他活性成分可以低于分别单独使用时的剂量使用。 

因此，本发明药物组合物还包括除了本发明化合物还包含一种或多种其他活性成分的那些。 

以上组合包括本发明化合物不仅与一种其他活性化合物，而且与两种或多种其他活性化合物的组合。同样，本发明化合物可与用于预防，治疗，控制，缓和，或减少可应用本发明化合物的疾病或病况危险的其他药物结合使用。这些其他药物可通过常用于此的路径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。如果本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用，包含这些其他药物以及本发明化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明药物组合物还包括除了本发明化合物还包含一种或多种其他活性成分的那些。本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化且取决于每一成分的有效剂量。一般使用每一成分的有效剂量。 

在一个实施方案中，本发明化合物可与抗阿耳茨海默氏剂，β-分泌酶抑制剂，γ-分泌酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，NSAID′s，包括布洛芬，维生素E，和抗淀粉抗体结合给药。在另一实施方案中，本发明化合物可与镇静剂，安眠剂，抗焦虑药，抗精神药，抗焦虑剂，环吡咯酮，咪唑并吡啶，吡唑并嘧啶，弱安定药，褪黑激素激动剂和拮抗剂，褪黑激素能剂，苯并地西泮，巴比妥，5HT-2拮抗剂，PDE10拮抗剂，和类似物，如：阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，安非他酮，丁螺环酮，布塔巴比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌酮，氯拉卓酸，利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，地昔帕明，环瘐吡喹醇， 地西泮，氯醛比林，双丙戊酸，苯海拉明，多塞平，艾司唑仑，乙氯维诺，依托咪酯，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟西泮，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格鲁米特，哈拉西泮，氟哌啶醇，羟嗪，丙米嗪，锂，劳拉西泮(lorazopam)，氯甲西泮，马普替林，甲氯喹酮，褪黑激素，甲苯比妥，甲丙氨酯，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝基安定，去甲替林，奥氮平，奥沙西泮，副醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，普拉西泮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮(temazopam)，硫代利达嗪，替沃噻吨，曲卡唑酯，卡尼尔环丙美(kanylcypromaine)，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯酯酰胺，三氯福司，三氟培拉嗪，曲美托嗪，曲米帕明，乌达西泮，文拉法辛，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡坦，和其盐，和其组合组合给药。 

在另一实施方案中，本发明化合物可与左旋多巴(有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能如比哌立登(视需要作为其盐酸盐或乳酸盐)和苯海索(苯海索)盐酸盐，COMT抑制剂如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧化剂，A₂a腺苷受体拮抗剂，胆碱能激动剂，NMDA受体拮抗剂，5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫，溴隐亭，非诺多泮，麦角乙脲，那高利特，培高利特和普拉克索结合给药。可以理解，多巴胺激动剂可以是药物可接受盐，例如，阿仑替莫氢溴化物，溴隐亭甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐的形式。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。 

在另一实施方案中，本发明化合物可与选自吩塞秦，硫代咕吨，杂环二苯氮杂环庚烷，丁酰苯，二苯基丁基哌啶和吲哚酮类神经抑制药剂的化合物结合给药。合适的吩塞秦的例子包括氯丙嗪，美索达嗪，硫代利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟培拉嗪。合适的硫代咕吨的例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯氮杂环庚烷的一个例子是氯氮平。丁酰苯的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个例子是匹莫齐特。吲哚酮的一个例子是吗茚酮。其他神经抑制药剂包括洛沙平，舒必利和利培酮。可以理解，如果与该主题化合物结合使用，神经抑制药剂可以是药物可接受盐，例如，氯丙嗪盐酸盐，苯磺酸美索达嗪，硫代利达嗪盐酸盐，醋奋乃静马来酸酯，氟奋乃静盐酸盐，氟吩嗪，葵酸氟奋乃静，三氟培拉嗪盐酸盐，替沃噻吨盐酸盐，氟哌啶醇葵酸盐，洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐酸盐的形式。奋乃静，氯普噻吨，氯氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式 使用。因此，本发明化合物可与醋奋乃静，阿仑替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴隐亭，比哌立登，氯丙嗪，氯普噻吨，氯氮平，地西泮，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌啶醇，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，吗茚酮，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，匹莫齐特，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫代利达嗪，替沃噻吨，三氟培拉嗪或齐拉西酮组合给药。 

在另一实施方案中，本发明化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑剂，包括降低麻黄碱再吸收抑制剂(包括叔胺三环物和仲胺三环物)，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)，促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂，肾上腺受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，不正常抗抑郁剂，苯并二氮 

类，5-HTA激动剂或拮抗剂，尤其5-HTA部分激动剂，和促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂组合给药。特定试剂包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米嗪和tr丙米嗪；阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺，文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，二钾氯氮卓，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆，和药物可接受其盐。 

实施例

以下给出具有结构式(I)的化合物和中间体(参考)的制备以使本领域熟练技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为限定本发明的范围，而仅是说明性的和代表性的。 

合成实施例 

参考A 

合成1-(氯(苯基)甲基)-3-(三氟甲基)苯 

在室温下向3-(三氟甲基)二苯基甲醇(5mL，20mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(3mL，41mmol)。反应在50摄氏度下搅拌18h，在真空下浓缩，用甲苯共沸和在真空下干燥，得到标题化合物(4.9g，89％产率)作为油，在下一步中无需进一步纯化而使用。MS(ESI，pos.离子)m/z：235.0(M-HCl)。 

使用上述方法，制备出1-(氯(苯基)甲基)-4-(三氟甲基)-苯。 

参考B 

合成(3-溴苯基)(苯基)甲醇 

在室温下向3-溴二苯酮(1.00g，4mmol)在MeOH(15mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(0.3mL，8mmol)并将悬浮液在室温下搅拌1-24h。反应用水慢慢稀释并用CH₂Cl₂提取。有机层依次用水，盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，和浓缩，得到标题化合物作为油(0.8g，79％)，在下一反应中无需进一步纯化而使用。MS(ESI，pos.离子)m/z：247.1(M-OH)。 

使用上述方法，(2-溴苯基)(苯基)甲醇，制备出(4-溴苯基)(苯基)甲醇，和苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲醇。 

可选的合成 

在-78摄氏度下从滴液漏斗向3-溴苯甲醛(15.6g，84mmol)在THF(60mL)中的溶液滴加在二乙基醚中的3.0M苯基溴化镁溶液(18mL，101mmol)并将反应在-78摄氏度或室温下搅拌。在-78摄氏度或室温下搅拌4h之后，反应混合物用饱和NH₄Cl溶液稀释和用CH₂Cl₂提取。将有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤，随后在Na₂SO₄上干燥，和浓缩。粗品通过ISC而纯化。 

参考C 

合成1-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪 

在室温下向苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(10.0g，39.6mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(5.78mL，79.3mmol)。在加入之后，将反应暖至40摄氏度18h。溶剂在真空中被蒸发并将残余物在真空泵下干燥1h。将残基溶解在CH₃CN中和加入哌嗪(13.7g，159mmol)在CH₃CN中的溶液和加热至100摄氏度12h。溶剂在真空中被去除，残基溶解在CH₂Cl₂(150mL)中和用1N NaOH(150mL)洗涤。有机层使用K₂CO₃或Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩。粗品1-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)-甲基)哌嗪(10.8g，85.0％产率)油无需进一步纯化而使用或可通过ISCO闪蒸色谱使用0-15％在CH₂Cl₂中的2N NH₃甲醇溶液而纯化。MS(ESI，pos.离子)m/z：321.1(M+1)。 

使用类似于合成1-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)-甲基)-哌嗪的方法，1-((2-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪和1-((3-溴苯基)(苯基)-甲基)哌嗪。 

参考D 

合成(3R)-3-甲基-1-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪 

向(R)-(-)-2-甲基哌嗪(2.2g，22mmol)在CH₃CN(20mL)中的溶液加入1-(氯(苯基)甲基)-3-(三氟甲基)苯(2.0g，7.4mmol)并加热至100摄氏度12h和真空浓缩。残基溶解在CH₂Cl₂(150mL)中和用1N NaOH(150mL)洗涤。有机层使用K₂CO₃或Na₂SO₄干燥，过滤，和浓缩。粗品通过ISCO使用0-20％在CH₂Cl₂中的2N NH₃/MeOH溶液而纯化，得到标题化合物(2.00g，81％产率)作为油。MS(ESI，pos.离子)m/z：335.1(M+1)。 

使用类似于合成(3R)-3-甲基-1-(苯基(3-(三氟-甲基)苯基)甲基)哌嗪 的方法，制备出(R)-1-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-3-甲基-哌嗪和1-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪。 

参考E 

合成2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯 

从注射器向-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪(10.0g，31mmol)在乙腈(60mL)中的溶液滴加溴乙酸t-丁基酯(6.1mL，31mmol)。反应混合物在室温下搅拌5min。和加入三乙胺(11mL，78mmol)。水在18h之后加入，随后加入CH₂Cl₂.层分离，水层用CH₂Cl₂提取并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用0-80％在己烷中的EtOAc而纯化，得到标题化合物(9.1g，67％产率)作为棕色油，静置凝固。MS(ESI，pos.离子)m/z：435.2(M+1)。 

可选的合成： 

在室温下向1-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪(1.70g，5.3mmol)在乙腈(20mL)中的溶液滴加2-溴乙酸甲基酯(0.49mL，5.3mmol)。反应搅拌30min并加入三乙胺(2.2mL，16mmol)。在室温下搅拌18小时之后，反应用水稀释和用CH₂Cl₂提取。将有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤，随后在Na₂SO₄上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用在CH₂Cl₂中的0-40％乙酸乙酯或0-2％乙酸乙酯而纯化，得到标题化合物(1.0g，48％产率)。MS(ESI，pos.离子)m/z：393.2(M+1)。 

使用类似于合成2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯的方法，制备以下化合物。 

2-(4-((3，5-二氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯； 

2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯； 

2-(4-((2-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯； 

2-((R)-2-甲基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯； 

2-((R)-4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯； 

2-(4-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯；和 

2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯。 

参考F 

合成2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯 

方法1 

向(3-溴苯基)(苯基)甲醇(0.64g，2mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.4mL，5mmol)和反应搅拌18h，浓缩和加入在乙腈(10mL)中的哌嗪-1-基-乙酸叔丁基酯二盐酸盐(0.7g，2mmol)和DIEA(2mL，12mmol)中。在100摄氏度下搅拌18小时之后，反应用水稀释和用CH₂Cl₂提取。将有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤，随后在Na₂SO₄上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用在己烷中的0-50％EtOAc而纯化，得到标题产物(0.3g，28％产率)。MS(ESI，pos.离子)m/z：447.2.2(M+2)。 

如上所述继续，制备出2-(4-((4-溴苯基)(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯。 

方法2 

使用2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)-甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯所述的方法，标题化合物使用1-((3-溴苯基)(苯基)-甲基)哌嗪(6.8g，21mmol)和溴乙酸叔丁基酯(3.3mL，21mmol)而合成。 

参考G 

合成(R)和(S)-甲基2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)-乙酸酯 

在室温下向1-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪(2.0g，6mmol)在乙腈(20mL)中的溶液滴加溴乙酸甲基酯(0.59mL，6mmol)。反应搅拌30min并加入三乙胺(3.6mL，26mmol)。在室温下搅拌18小时之后，反应混合物用水稀释和用CH₂Cl₂提取。将有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤，随后在Na₂SO₄上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用在CH₂Cl₂中的0-40％乙酸乙酯或0-2％乙酸乙酯而纯化，得到对映异构体的混合物(2.0g，80％)。对映异构体通过如下所述的手性色谱而分裂和两个峰以～100％ee收集。 

用于分析SFC的仪器化和条件： 

分析SFC是具有FCM 1200流动控制组件，双泵控制组件和TCM 2100热柱组件，柱选择阀和溶剂控制阀的Berger SFC单元。SFC配有Agilent1100光电二极管阵检测器以及高压流槽。自动取样器单元是HTC PAL(Leap Technologies)。具有大气压化学电离(APCI)的Waters ZQ凳上单个四极质谱计被连接至分析SFC体系上。用于分析的软件是Berger Mass Ware v 4.01和MassLynx v 4.0 SPl。所用的分析填充柱是Chiralcel OJ-H(Chrial Technologies，4.6mmx150mm，5μm)。移动相由95％二氧化碳和5％甲醇组成。总流动速率是4.0毫升/min，炉温度是40摄氏度。 

用于制备SFC的样品制备 

600mg以上得到的(R)和(S)-甲基2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)-甲基)哌嗪-1-基)-乙酸酯的混合物被吸收在5毫升甲醇和5ml二甲氧基乙二醇(DME)中并随后加入40ml甲醇，在注射之前滤过0.45μm PTFE注射器过滤器。 

用于制备SFC的仪器和条件： 

制备SFC是Berger Multigram II。元件是分离或控制组件(SCM)-2500，电子控制组件(ECM)-2500，二氧化碳溶剂传输组件，直接膨胀探头冷却器，UV可变波长检测器，和Cavro XL 3000Modular数字泵(注射器)。设备来自Mettler-Toledo Autochem(Newark，DE)。纯化中的软件是Berger SFC PronTo vl.5.305.15。所用的制备填充柱使用线性连接在一起的两个Chiralcel OJH(Chiral Technologies，21mmx250mm，5μm)。移动相由液体二氧化碳(A)和甲醇(B)组成。该方法是等度的，A∶B的比率92∶8。总流动速率是60ml/min。炉和柱温度是约40摄氏度。以上样品在等度运行过程中每224秒注射。第一峰0.8g是(S)异构体和第二峰0.9g是(R)异构体。MS(ESI，pos.离子)m/z：393.1(M+1)。 

实施例1 

合成(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐 

步骤1 

氯二苯基甲烷(404mg，1.993mmol)和(S)-(+)-2-甲基-哌嗪(599mg，5980μmol)在2.5mL MeCN中的混合物在140摄氏度下在微波照射下加热30min。溶剂被蒸发并将固体残余物进行柱色谱处理(SiO₂，EtOAc至EtOAc/在MeOH中的2M NH₃＝100∶20)，得到两种区位异构体(5)-1-二苯甲基-3-甲基哌嗪和(5)-1-二苯甲基-2-甲基哌嗪的混合物作为白色固体。两种产物的混合物直接用于下一步骤。 

步骤2 

向(S)-1-二苯甲基-2-甲基哌嗪和(S)-1-二苯甲基-3-甲基哌嗪(490mg，1.839mmol)在25mL MeCN中的混合物加入叔丁基溴乙酸酯(356 μl，2.207mmol)，随后慢慢加入三乙胺(384μl，2759μmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液被蒸发至无水并将残余物进行闪蒸色谱处理(SiO₂，DCM至DCM/EtOAc＝100∶3至100∶5至100∶10)，得到(S)-2-(4-二苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯作为无色油和(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯作为无色油。 

步骤3 

(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(340mg，894μmol)在3mL 1，4-二 

烷和1mL浓缩HCl溶液(37％)中的溶液在室温下搅拌过夜。溶剂被蒸发至无水并将残余物从醚中提取(crash)，得到(S)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐作为白色固体。MS(ESI，pos.离子)m/z：325(M+1)。 

以下化合物通过例如描述于以上实施例1的步骤而制备。 

(S)-2-(4-二苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；MS(ESI，pos.离子)m/z：325(M+1)； 

(R)-2-(4-二苯甲基-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；MS(ESI，pos.离子)m/z：325(M+1)； 

(R)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；MS(ESI，pos.离子)m/z：325(M+1)； 

(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙酸； 

(R)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸； 

(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸； 

2-((2R，6S)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸； 

2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)乙酸；和 

2-((2R，5S)-4-二苯甲基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐和 

2-((2S，5R)-4-二苯甲基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐的混合物MS(ESI，pos.离子)m/z：339(M+1)。 

实施例2 

合成2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸 

方法A 

2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(9.3g，21mmol)在TFA(25mL，337mmol)中的溶液在60摄氏度下搅拌6h。反应混合物被浓缩并将粗品通过SCX柱用MeOH随后用2N NH₃(在MeOH溶液中)洗脱而纯化，得到标题化合物作为消旋体(4.S g，59％)。MS(ESI，pos.离子)m/z：379.1(M+1)。 

方法B 

甲基2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(0.86g，2mmol)和5N氢氧化钠(0.1mL，4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液被加热至70摄氏度1h。在减压下去除溶剂之后，将残余物用水稀释，用1N HCl酸化至pH 4，并随后用CH₂Cl₂提取。有机层用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，和浓缩。粗品通过通过ISCO用在二氯甲烷中的0-15％MeOH洗脱而纯化，得到标题化合物(0.7g，84％产率)。MS(ESI，pos.离子)m/z：379.1(M+1)。 

使用类似于在方法A中合成2-(4-(苯基(3(三氟甲基)苯基)-甲基)哌嗪-1-基)乙酸的合成方法，制备出 

2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI，pos.离子)m/z：389.1(M+)；2-(4-((4-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI，pos.离子)m/z：389.1(M+)； 

2-(4-((3，5-二氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI，pos.离子)m/z：379.0(M+1)；和 

2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI，pos.离子)m/z：311.1(M+1)。 

使用类似于在方法B中合成2-(4-(苯基(3(三氟甲基)苯基)-甲基)哌嗪-1-基)乙酸的合成方法，制备出(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)-苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI，pos.离子)m/z：379.1(M十1和(S)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI，pos.离子)m/z：379.1(M+1)。 

实施例3 

合成2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸 

向叔丁基2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(2.0g，4mmol)在二 

烷(10mL)中的溶液加入在1，4-二 

烷中的4N HCl溶液(30mL，823mmol)，随后加入浓缩HCl(2.0mL，55mmol)。反应在50摄氏度下搅拌6h和在真空下浓缩。粗品通过SCX柱用甲醇随后用2N NH₃(在MeOH溶液中)洗脱而纯化，得到标题化合物作为消旋体(1.62g，93％)。MS(ESI，pos.离子)m/z：389.1(M+)。 

实施例4 

合成2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐 

向叔丁基2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(1.0g，2mmol)在二 

烷(10mL)中的溶液加入在1，4-二 

烷中的4N HCl溶液(20mL，549mmol)，随后加入浓缩HCl(1.0mL，27mmol)。反应在50摄氏度下搅拌6h和在真空下浓缩。粗品用EtOAc或二乙基醚研磨，过滤，和干燥，得到标题化合物(0.8g，77％产率)。MS(ESI，pos.离子)m/z：345.1(M+1-2HC1)。 

使用类似于合成2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐的方法，制备出以下化合物： 

2-((R)-4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI，pos.离子)m/z：403.1(M+)-2HCl； 

2-((R)-2-甲基-4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI，pos.离子)m/z：393.1(M+1)-2HC1； 

2-(4-((2-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI，pos.离子)m/z：390.1(M-H)-2HC1；和 

2-(4-(苯基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐MS(ESI，pos.离子)m/z：379.1(M+1)-2HC1。 

实施例5 

合成2-(4-(二(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐 

步骤1 

在室温下向3，3′-二(三氟甲基)二苯酮(11.4g，36mmol)在MeOH(50mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(1.9ml，53mmol)。悬浮液在室温下搅拌24h。反应用水慢慢稀释和用CH₂Cl₂提取。有机层顺序用水，盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，和浓缩，得到二(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(10.8g，94％产率)。原油用于下一反应而不进一步纯化。 

步骤2 

在室温下向二(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.1g，3.4mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(0.50ml，6.9mmol)。反应在50摄氏度下搅拌4h，真空浓缩，与甲苯共沸，和真空干燥，得到粗氯二(3-(三氟甲基)苯基)甲烷。将粗氯二(3-(三氟甲基)-苯基)甲烷加入哌嗪(0.81ml，10mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，加热至100摄氏度18h和真空浓缩。将残余物溶解在CH₂Cl₂(150mL)中和用1N NaOH(150mL)洗涤。有机层用K₂CO₃干燥，过 滤，和浓缩，得到1-(二(3-(三氟甲基)-苯基)甲基)哌嗪。将粗1-(二(3-(三氟甲基)苯基)-甲基)哌嗪溶解在乙腈(10mL)中和加入溴乙酸叔丁基酯(0.55mL，3.4mmol)和三乙胺(0.96ml，6.9mmol)。溶液搅拌4h，用水稀释，和用CH₂Cl₂提取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，随后在Na₂SO₄上干燥，和浓缩。粗品通过ISCO使用在己烷中的0-50％EtOAc而纯化，得到叔丁基2-(4-(二(3-(三氟甲基)-苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(0.86g，50％产率)。MS(ES1，pos.离子)m/z：503.1(M+1)，随后通过如上实施例4所述的步骤而转化成标题化合物。 

实施例6 

合成2-(4-((3-联苯)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐 

2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(0.31g，0.70mmol)，苯基硼酸(0.085g，0.70mmol)，碳酸钠单水合物(0.077ml，1.4mmol)，和四(三苯基膦)钯(0)(0.80g，0.70mmol)在二 

烷(4mL)和水(2mL)中的混合物在120摄氏度下在微波照射下加热20min。反应用水稀释和用CH₂Cl₂提取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，随后在Na₂SO₄上干燥和浓缩。粗品通过ISCO使用在己烷中的0-50％EtOAc而纯化，得到叔丁基2-(4-((3-联苯)(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸酯(0.28g，91％产率)。MS(ESI，pos.离子)m/z：443.2(M+1)，随后通过如上在实施例4中所述的步骤而转化成标题化合物。 

如上实施例6所述，但将2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯替换为2-((R)-2-甲基-4-((R)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯和将苯基硼酸替换为噻吩-2-基硼酸，得到((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸2-叔丁基酯，如上实施例4所述而转化成2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)-哌嗪-1-基) 乙酸。 

如上实施例6所述，但将2-(4-((3-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯替换为2-((R)-2-甲基-4-((R)-(4-溴苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯和用苯基硼酸，2-甲基苯基硼酸，3-甲基苯基硼酸和4-甲基苯基硼酸进行处理，分别得到((R)-2-甲基-4-((R)-(4-联苯)(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯，((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(2-甲基苯基)苯基)(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯，((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(3-甲基苯基)苯基)-(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯，和((R)-2-甲基-4-((R)-(4-(4-甲基苯基)苯基)-(苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯，如上实施例4所述被分别转化成[(R)-4-((R)-联苯-4-基-苯基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酸；[(R)-2-甲基-4-[(R)-(2′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸；[(R)-2-甲基-4-[(R)-(3′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸；和[(R)-2-甲基-4-[(R)-(4′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸。 

实施例7 

合成2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸 

步骤1 

在0摄氏度下向3-(三氟甲基)苯甲醛(3.48g，20mmol)(与苯共沸)中滴加环丙基溴化镁(在THF中的0.5M，24mmol)并将所得溶液在0摄氏度下搅拌1h。反应混合物用aq.NH₄Cl淬灭，用醚提取，用水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤和蒸发至无水。柱色谱处理(SiO₂，己烷至DCM/己烷＝1∶1至纯DCM)提供(3-溴苯基)(环丙基)甲醇作为黄色油。 

步骤2 

在室温下向净环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(3.00g，13.9mmol)中 慢慢加入亚硫酰氯(1.52ml，20.8mmol)比较所得溶液在室温下搅拌1h。过量试剂通过与甲苯共沸而去除和粗1-(氯-(环丙基)甲基)-3-(三氟甲基)苯在高真空下进一步干燥和直接用于下一步骤。 

步骤3 

1-(氯(环丙基)甲基)-3-(三氟甲基)苯(2.5g，11mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(3.2g，32mmol)在30mL MeCN中的混合物在90摄氏度下加热过夜。溶剂被蒸发并将固体残余物进行柱色谱处理(SiO₂，EtOAc至EtOAc/在MeOH中的2M NH₃＝100∶20)，得到粗(2R)-1-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪(3.15g)，直接用于下一步骤。 

步骤4 

向粗(2R)-1-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪(3.15g，105.6mmol)在25mL MeCN中的溶液加入叔丁基溴乙酸酯(2.046ml，12.67mmol)，随后慢慢加入三乙胺(2.203ml，15.837mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液被蒸发至无水并将残余物进行闪蒸色谱处理(SiO₂，己烷至己烷/EtOAc＝100∶5至100∶10至100∶30)，得到叔丁基2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸酯作为无色油。 

步骤5 

向在150mL烧瓶中的2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(350mg，0.849mmol)加入3mL 37％HCl并将所得溶液在50摄氏度下搅拌3h。在HPLC-MS显示完全转化之后，溶剂在高真空下被蒸发至无水，得到2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐(290mg，79.6％产率)作为白色固体。MS(ESI，pos.离子)m/z：357(M+1)。 

按照以上实施例7所述，但将环丙基溴化镁替换为噻吩-2-基溴化镁，得到2-((R)-2-甲基-4-(噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸MS(ESI，pos.离子)m/z：399(M+1)。 

2-((R)-2-甲基-4-(噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸随后被分离成2-((R)-2-甲基-4-((R)-噻吩-2-基-(3-(三氟甲基)苯基)-甲基) 哌嗪-1-基)乙酸和2-((R)-2-甲基-4-((S)-噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸非对映体。 

实施例8 

合成2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸 

步骤1 

向氯二(4-氯苯基)甲烷(407mg，1.5mmol)在MeCN中的溶液加入哌嗪-2-酮(601mg，6.0mmol)，随后加入三乙胺(626μl，4.5mmol)并将所得混合物回流过夜。在冷却至室温之后，溶剂被蒸发至无水并将残余物进行柱色谱处理(SiO₂，DCM至DCM/MeOH＝100∶5)，得到4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-2-酮(420mg)作为白色固体。 

步骤2 

向4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-2-酮(180mg，537μmol)在10mL干THF中的溶液加入甲基2-溴乙酸酯(60μl，644μmol)，随后加入氢化钠，在矿物油中的60％分散体(16μl，644μmol)。在室温下搅拌过夜，溶剂被蒸发至无水和直接进行柱色谱处理(SiO₂，己烷至己烷/EtOAc＝100∶5至100∶10至100∶20至100∶30)，得到甲基2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸酯(160mg)作为白色固体。 

步骤3 

向2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲基酯(160mg，393μmol)在THF/MeOH/H₂O＝5∶5∶1(5.5mL)中的溶液加入氢氧化锂单水合物(49.5mg，1.179mmol)并将所得溶液搅拌过夜。溶剂被蒸发，用水稀 释，用10％HCl调节至pH＝5，用DCM提取，在Na₂SO₄上干燥，过滤和在高真空下蒸发至无水。将残余物加载到闪蒸柱(SiO₂，DCM至DCM/MeOH＝100∶5至100∶10至100∶15至100∶20)上，得到2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(136mg)作为白色固体。 

实施例9 

合成2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸 

步骤1 

2-((R)-4-((S)-(4-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(459mg，0.1mmol，其制备遵循参考G的一般步骤)，1-苯基乙炔(0.137ml，1.249mmol)，四丁基氟化铵三水合物(946mg，2.997mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(ii)(21.0mg，0.030mmol)的混合物在80摄氏度下在N₂气氛下加热1h。将残余物进行闪蒸色谱处理(SiO₂，己烷至己烷/EtOAc＝100∶10至100∶15至100∶20)，得到2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(460mg)作为黄色油。 

步骤2 

向2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)-甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(320mg，0.666mmol)在THF/MeOH/H₂O＝5∶5∶1(5.5mL)中的溶液加入氢氧化锂单水合物(279mg，6.658mmol)并将所得溶液搅拌过夜。溶剂在高真空下被蒸发至无水并将残余物用水稀释，调节pH＝5，用DCM提取，在Na₂SO₄上干燥，过滤和蒸发至无水。将残余物加载到闪蒸柱 (SiO₂，DCM至DCMZMeOH＝100∶5至100∶10至100∶15至100∶20)上，得到2-((R)-2-甲基-4-((S)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸(240mg)作为白色固体。 

按照以上所述，合成以下化合物：2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(2-吡啶-3-基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；和 

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(2-哌啶-4-基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸。 

生物实施例 

实施例1 

甘氨酸转运子1(GIyTl)吸收分析体外： 

该细胞-基分析测定试验化合物抑制甘氨酸被1型甘氨酸转运子吸收的能力。内原性表达1型人甘氨酸转运子(GIy-Tl)的人胎盘绒癌(JAR)细胞用于该分析。对于吸收分析，将JAR细胞在96-井Cytostar T闪烁微板(Amersham Biosciences)中在包含10％胎畜牛血清的RPMI 1640介质中在青霉素(100pg/ml)和链霉素(100pg/ml)的存在下培养。细胞在密度4X10⁴细胞/井下制板和在37摄氏度下在5％CO₂的潮湿气氛下生长24h。 

将培养基从Cytostar板去除并将JAR细胞用30μl吸收缓冲剂(120mM NaCl₅ 2mM KCl，1mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mM Hepes，5mM丙氨酸，pH 7.5)在有或没有化合物的情况下培养5min。随后将在吸收缓冲剂中稀释的30μl[¹⁴C]甘氨酸(101mCi/mmol，得自Perkin Elmer)加入每一井，得到最终浓度5pM。在室温下培养所需时间，通常1-2h，将密封的96-井Cytostar板在TopCount(Packard)上计数。[¹⁴C]甘氨酸的非特定吸收在10pM冷却ALX-5407(Sigma)的存在下测定。 

IC₅₀曲线由收集自TopCount的原始数据生成和使用本身的数据分析工具(活性碱)的四-参数逻辑等式拟合。本发明特定化合物具有低于约10微摩尔的IC₅₀值。 

大致上，代表性数目的具有结构式(I)的化合物在该分析中的IC₅₀值在下表中提供。 

体内分析： 

雄性Sprague-Dawley鼠(250-300克)用表1中的IyTl抑制剂，化合物3，在水中的2％羟基丙基-甲基纤维素和1％tween 80中在剂量1至100mg/kg下通过口服管饲而处理。在急性化合物给药两小时之后，收集CSF并随后使用连接至荧光检测器(ESA inc，Chelmsford MA)上的HPLC分析甘氨酸含量。甘氨酸在鼠CSF中的基础水平是0.5ng/微升的CSF或更低。 

配方实施例 

以下是包含具有结构式(I)的化合物的代表性药物配方。 

片剂配方 

以下成分被紧密混合和压成单个标记的片剂。 

成分	量/片剂，mg
		本发明化合物	400
谷物淀粉	50
		交联羧甲纤维素钠	25
乳糖	120
		硬脂酸镁	5

胶囊配方 

以下成分被紧密混合和负荷到硬-壳明胶胶囊中。 

成分	量/胶囊，mg
		本发明化合物	200
乳糖喷雾干燥	148
		硬脂酸镁	2

可注射配方 

本发明化合物(如，化合物1)在DI水的2％HPMC，1％Tween 80中，pH2.2，使用MSA q.s.至至少20mg/mL 

前述发明已通过说明和实施例而被相当详细地描述以便于澄清和理解。本领域熟练技术人员显然看出，可在所附权利要求书的范围内进行变化和修改。因此，以上描述要被例举为意味着说明性的而非限制性的。因此本发明的范围内不应参照以上描述而确定，而应该参照以下所附权利要求书，以及这些权利要求的等同物的全部范围而确定。在本申请中所引用的所有专利，专利申请和出版物在此作为参考完全并入本发明，犹如每一单个专利，专利申请或公共化被如此单个地表示那样。 

Claims (41)

1.具有结构式(I)的化合物：

其中：

n是1；

R¹和R²独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基；

R³和R⁵独立地是氢；

R⁴是氢或(C₁-C₆)烷基；和

Ar¹是(C₆-C₁₀)元芳基、含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基、或(C₃-C₁₀)元环烷基；其中(C₆-C₁₀)元芳基任选被R^g取代，其中R^g选自(C₁-C₆)烷基、卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基硫基或氰基；和

Ar²是任选被R^h取代的(C₆-C₁₀)元芳基，其中R^h是卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₀)元芳基、或含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；其中R^h中的(C₆-C₁₀)元芳基环任选被Rj取代，其中R^j是(C₁-C₆)烷基；或

其药物可接受盐，前提是：

具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)乙酸或2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸。

2.权利要求1的化合物，其中R¹和R²是氢。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是氢和R²是(C₁-C₆)烷基。

4.权利要求1的化合物，其中R¹，R²，和R⁴是氢，Ar¹是任选被R^g取代的苯基，Ar²是任选被R^h取代的苯基。

5.权利要求1的化合物，其中R¹，R²，和R⁴是氢或(C₁-C₆)烷基，Ar¹是任选被R^g取代的苯基，Ar²是任选被R^h取代的苯基，前提是R¹，R²，和R⁴中的至少一个不是氢。

6.权利要求1的化合物，其中R¹和R⁴是氢，R²是(C₁-C₆)烷基，Ar¹是任选被R^g取代的苯基，Ar²是任选被R^h取代的苯基。

7.权利要求1的化合物，其中R¹，R²和R⁴是氢，Ar¹是(C₃-C₁₀)元环烷基，Ar²是任选被R^h取代的苯基。

8.权利要求1的化合物，其中R¹和R⁴是氢，R²是(C₁-C₆)烷基，Ar¹是(C₃-C₁₀)元环烷基，Ar²是任选被R^h取代的苯基。

9.权利要求1的化合物，其中R¹，R²，和R⁴是氢，Ar¹是含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基，Ar²是任选被R^h取代的苯基。

10.权利要求1的化合物，其中R¹，R³，R⁴，和R⁵是氢，R²是(C₁-C₆)烷基，Ar¹是含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基，Ar²是任选被R^h取代的苯基。

11.权利要求1的化合物，其中化合物具有结构：

其中：

R¹和R²独立地是氢或(C₁-C₆)烷基；和

Ar¹是任选被R^g取代的苯基，其中R^g为(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基或(C₁-C₆)烷基硫基；Ar²是任选被R^h取代的苯基，其中R^h是卤代(C₁-C₆)烷基、(C₆-C¹⁰)元芳基、或含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；其中R^h中的(C₆-C₁₀)元芳基环任选被R^j取代，其中R^j是(C₁-C₆)烷基。

12.权利要求1的化合物，其中化合物具有结构：

R^g是(C₁-C₆)烷基、卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、或卤代(C₁-C₆)烷氧基并且被连接到苯基环的3-位上和在*C上的立体化学是(R)。

13.权利要求1的化合物，其中化合物具有结构：

其中R^g是(C₁-C₆)烷基、卤代、卤代(C₁-C₆)烷基或卤代(C₁-C₆)烷氧基，R^h是氢、卤代或卤代(C₁-C₆)烷基。

14.权利要求1的化合物，其中具有结构式(I)的化合物中具有以下一种结构

其中R¹是甲基。

15.权利要求14的化合物，其中R^g位于苯基环的3-位上和在*C上的立体化学是(R)。

16.权利要求1的化合物，其中R¹和R⁴是氢，R²是氢或甲基，Ar¹是任选被R^g取代的苯基，其中R^g是甲基、氟、三氟甲基、或三氟甲氧基，Ar²是任选被R^h取代的苯基，其中R^h是氟或三氟甲基。

17.一种化合物，选自：

(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

(R)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；

2-((R)-4-((R)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；

2-((R)-4-((S)-(3-溴苯基)(苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

[(R)-4-((R)-联苯-3-基-苯基-甲基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酸；

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(m-甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-(噻吩-2-基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

2-((R)-2-甲基-4-((R)-(3-(甲基硫基)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

[(R)-2-甲基-4-[(R)-(3′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸；

[(R)-2-甲基-4-[(R)-(4′-甲基-联苯-4-基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基]-乙酸；

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(4-(2-苯基乙炔基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

2-((R)-2-甲基-4-((R)-噻吩-2-基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；

(R)-2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；

(S)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙酸；

(R)-2-((R)-4-(二(4-氯苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙酸；和

2-(4-(二(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

或其药物可接受盐。

18.一种化合物，其为：

(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；

(R)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐；

2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(m-甲苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；或

2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。

19.一种化合物，其为：2-((R)-4-(环丙基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸二盐酸盐。

20.一种化合物，其为：(R)-2-(4-(苯基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；或其药学可接受盐。

21.一种化合物，其为：(R)-2-(4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)乙酸；或其药学可接受盐。

22.一种化合物，其为：2-((R)-2-甲基-4-((R)-苯基(3-三氟甲基苯基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸；或其药学可接受盐。

23.一种化合物，其为：

或其药学可接受盐。

24.一种药物组合物，包含权利要求1-22中任一项的化合物、其药物可接受盐，或权利要求1-22中任一项的化合物和其药物可接受盐的混合物；和药物可接受赋形剂。

25.一种药物组合物在制备治疗可通过抑制患者的GlyTl受体而治疗的疾病的药物中的用途，其中所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药物可接受盐，或式(I)的化合物和其药物可接受盐的混合物；和药物可接受赋形剂：

其中：

n是整数1至3；

R¹和R²独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基；

R³和R⁵独立地是氢；

R⁴是氢或(C₁-C₆)烷基；和

Ar¹是(C₆-C₁₀)元芳基、含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基、或(C₃-C₁₀)元环烷基；其中(C₆-C₁₀)元芳基任选被R^g取代，其中R^g选自(C₁-C₆)烷基、卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基硫基、氰基；其中R^g中的(C₆-C₁₀)元芳基环任选被R^j取代，其中R^j选自(C₁-C₆)烷基；和

Ar²是任选被R^h取代的(C₆-C₁₀)元芳基，其中R^h是卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₀)元芳基、或含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；其中R^h中的(C₆-C₁₀)元芳基环任选被R^j取代，其中R^j选自(C₁-C₆)烷基。

26.一种药物组合物在制备治疗可通过抑制患者的GlyTl受体而治疗的疾病的药物中的用途，其中所述药物组合物包含权利要求1-22中任一项的化合物、其药物可接受盐，或权利要求1-22中任一项的化合物和其药物可接受盐的混合物；和药物可接受赋形剂。

27.权利要求25或26的用途，其中所述疾病是精神分裂症。

28.权利要求27的用途，其中所述疾病是与精神分裂症相关的认知病症。

29.权利要求28中任一项的用途，其中所述药物组合物包含权利要求2-22中任一项的化合物、其药物可接受盐，或权利要求2-22中任一项的化合物和其药物可接受盐的混合物；和药物可接受赋形剂，以及抗精神病药。

30.制造结构式(I)的化合物的方法：

其中：

n是整数1至3；

R¹和R²独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基；

R³和R⁵独立地是氢；

R⁴是氢或(C₁-C₆)烷基；和

Ar¹是(C₆-C₁₀)元芳基、含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基、或(C₃-C₁₀)元环烷基；其中(C₆-C₁₀)元芳基任选被R^g取代，其中R^g选自(C₁-C₆)烷基、卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基硫基、氰基，其中R^g中的(C₆-C₁₀)元芳基环任选被R^j取代，其中R^j选自(C₁-C₆)烷基；和

Ar²是任选被R^h取代的(C₆-C₁₀)元芳基，其中R^h是卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₀)元芳基、或含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；其中R^h中的(C₆-C₁₀)元芳基环任选被R^j取代，其中R^j选自(C₁-C₆)烷基；

包括：

(a)在酸性或碱性水解反应条件下水解下式化合物中的酯基团：

其中R是烷基和R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ar¹和Ar²基团定义如上；

(b)任选修饰任何R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ar¹和Ar²基团以提供具有结构式(I)的化合物；

(c)任选形成得自以上步骤(a)和/或(b)的具有结构式(I)的化合物的酸加成盐；

(d)任选分离得自以上步骤(a)，(b)，和/或(c)的具有结构式(I)的化合物的立体异构体；

前提是，如果R¹，R²，R³，R⁴和R⁵是氢和Ar¹是苯基，那么Ar²不是苯基或4-氯苯基。

31.权利要求30的方法，其中具有结构式(I)的化合物是其中：

R¹和R²独立地是氢或(C₁-C₆)烷基；和

R⁴是氢。

32.具有结构式(I)的化合物或其药物可接受盐和药物可接受的赋形剂在制备治疗可通过抑制患者的GlyTl受体而治疗的疾病的药物组合物中的用途，其中所述药物组合物与抗精神病药一起给予：

其中：

n是整数1至3；

R¹和R²独立地选自氢或(C₁-C₆)烷基；

R³和R⁵独立地是氢；

R⁴是氢或(C₁-C₆)烷基；和

Ar¹是(C₆-C₁₀)元芳基、含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基、或(C₃-C₁₀)元环烷基；其中(C₆-C₁₀)元芳基任选被R^g取代，其中R^g选自(C₁-C₆)烷基、卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基硫基、氰基；和

Ar²是任选被R^h取代的(C₆-C₁₀)元芳基，其中R^h是卤代、卤代(C₁-C₆)烷基、(C₆-C₁₀)元芳基、或含1、2或3个独立选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；其中R^h中的(C₆-C₁₀)元芳基环任选被R^j取代，其中R^j选自(C₁-C₆)烷基。

33.权利要求1-22任一项的化合物或权利要求1-22任一项的化合物和其药物可接受盐的混合物在制备通过抑制患者的GlyTl受体而治疗疾病的药物中的用途。

34.权利要求32或33的用途，其中疾病是精神分裂症。

35.权利要求32的用途，其中疾病是与精神分裂症相关的认知病症。

36.包含权利要求1-22任一项的化合物或权利要求1-22任一项的化合物和其药物可接受盐的混合物的组合物在制备治疗可通过抑制患者的GlyTl受体而治疗的疾病的药物中的用途。

37.权利要求36的用途，其中所述疾病是精神分裂症或精神分裂症相关的认知病症。

38.根据权利要求33任一项的用途，其中所述药物组合物与抗精神病药组合给药。

39.根据权利要求36或37的用途，其中所述药物组合物与抗精神病药组合给药。

40.权利要求32的用途，其中所述疾病是精神分裂症、精神分裂症相关的认知病症。

41.权利要求32、38-39中任一项的用途，其中所述抗精神病药是醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奥氮平、奋乃静、匹莫齐特、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、硫代利达嗪、替沃噻吨、三氟培拉嗪或齐拉西酮，其中所述疾病是精神分裂症或精神分裂症相关的认知病症。