CN101484436A - 作为parp抑制剂的2-氧基杂芳基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)化合物及其药学上可接受的盐，在式(I)中，HetA为C5亚芳基基团，其中两个取代基位于相邻的环原子上，该基团另外任选被一个卤素、氨基或C1－7烷氧基取代；Y为－CRC1RC2－(CH2)m－，其中m为0或1，RC1选自H、CH3和CF3，且RC2选自H和CH3，或者RC1和RC2与其所连接的碳原子一起形成1，1－亚环丙基式(A)；RN1和RN2独立选自H和R，其中R为任选被取代的C1－10烷基、C3－20杂环基和C5－20芳基；或者RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的5－7元含氮杂环；HetB选自：(i)，其中Y1和Y3独立选自CH和N，Y2选自CX和N，且X为H、Cl或F；和(ii)，(aa)、(bb)，其中Q为O或S。

Description

作为PARP抑制剂的2-氧基杂芳基酰胺衍生物
本发明涉及2-氧基杂芳基酰胺衍生物及其作为药物的用途。特别的是，本发明涉及这些化合物抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶活性的用途，所述酶被称为聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP-核糖基转移酶，通常也被称为PARP。
哺乳动物酶PARP(一种113kDa的多结构域蛋白质)通过其识别和迅速结合DNA单链或双链断裂的能力而参与了DNA损伤的信号传输(D′Amours等，Biochem.J.，342，249-268(1999))。
若干观察结果已经得出结论，PARP参与多种DNA相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞凋亡、DNA碱基切除修复，并且对端粒长度和染色体稳定性也产生作用(d′Adda di Fagagna等，Nature Gen.，23(1)，76-80(1999))。
对PARP调控DNA修复和其他过程的机理研究已经确认了它在细胞核内聚(ADP-核糖)链形成中的重要性(Althaus，F.R.和Richter，C.，“蛋白质的ADP核糖基化：酶学和生物学意义”(“ADP-Ribosylation of Proteins：Enzymology and Biological Significance”)，Springer-Verlag，Berlin(1987))。与DNA结合的活化的PARP利用NAD在多种核靶蛋白质上来合成聚(ADP-核糖)，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Rhun等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，245，1-10(1998))。
聚(ADP-核糖基)化作用也与恶性转化有关。例如，PARP活性在分离的SV40-转化的成纤维细胞的核中更高，而白血病细胞和结肠癌细胞都显示比相当的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa等，Arch.Biochem.Biophys.，181，313-321(1977)；Burzio等，Proc.Soc.Exp.Bioi.Med.，149，933-938(1975)；以及Hirai等，Cancer Res.，43，3441-3446(1983))。
多种PARP的低分子量抑制剂已经用于阐明聚(ADP-核糖基)化作用在DNA修复中的功能作用。在经烷基化剂处理的细胞中，PARP的抑制引起DNA链断裂和细胞杀灭的显著增加(Durkacz等，Nature，283，593-596(1980)；Berger，N.A.，Radiation Research，101，4-14(1985))。
随后，已经显示，此类抑制剂通过抑制潜在的致命性损伤的修复而增强放射响应的效果(Ben-Hur等，British Journal of Cancer，49(增刊VI)，34-42(1984)；Schlicker等，Int.J.Radiat.Bioi.，75，91-100(1999))。据报道PARP抑制剂在放射敏感的低氧肿瘤细胞中有效(US 5,032,617；US5,215,738和US 5,041,653)。
此外，PARP剔除(PARP-/-)动物对烷基化剂和γ-照射显示具有基因组不稳定性(Wang等，Genes Dev.，9，509-520(1995)；Menissier de Murcia等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，7303-7307(1997))。
PARP的作用已经在某些血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤和神经毒性中得到证明(Cantoni等人，Biochim.Biophys.Acta，1014，1-7(1989)；Szabo等人，J.Clin.Invest.，100，723-735(1997))。导致DNA链断裂(随后被PARP识别)的氧自由基DNA损伤是此类疾病状态的主要起作用的因素，如PARP抑制剂研究所示(Cosi等人，J.Neurosci.Res.，39，38-46(1994)；Said等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93，4688-4692(1996))。最近，PARP已被证明在出血性休克的发病中起作用(Liaudet等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，97(3)，10203-10208(2000))。
也已证明，哺乳动物细胞的有效的逆转录病毒感染受到PARP活性抑制的阻滞。重组体逆转录病毒载体感染的此类抑制作用发生在多种不同的细胞类型中(Gaken等，J.Virology，70(6)，3992-4000(1996))。PARP抑制剂因而已被开发用于抗病毒疗法和癌症治疗中(WO 91/18591)。
此外，据推测PARP抑制可延缓人成纤维细胞老化特征的出现(Rattan和Clark，Biochem.Biophys.Res.Comme 201(2)，665-672(1994))。这可能涉及PARP在控制端粒功能中所起的作用(d′Addadi Fagagna等，NatureGen.，23(1)，76-80(1999))。
PARP亦被认为与下列疾病的治疗有关：炎性肠病(Szabo C.，“在PARP作为治疗靶中聚(ADP核糖)聚合酶的激活在休克与炎症的发病机理中的作用(Role of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activation in the Pathogenesis ofShock and Inflammation，In PARP as aTherapeuticTarget)”；Ed J.Zhang，2002 by CRC Press；169-204)、溃疡性结肠炎(Zingarelli，B等.，Immunology，113(4)，509-517(2004))和克隆病(Jijon，H.B.等，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，279，G641-G651(2000))。
有些本发明人已经描述过(WO 02/36576)一类作为PARP抑制剂的1(2H)-酞嗪酮化合物。这些化合物具有下列通式：
Figure A200780025094D00081
其中A和B一起代表任选被取代的稠合芳族环，其中Rc由-L-RL所代表。大量的实例为下式结构：
Figure A200780025094D00082
其中R代表一个或多个任选的取代基。
在共同未决的申请PCT/GB2005/005017和US 11/315,528(它们在此引入作为参考)中，已经公开了具有PARP抑制活性的下面一类化合物：
其中n为1或2。
本发明人现已发现了能够抑制PARP活性的另一类化合物。
因此，本发明的第一方面提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200780025094D00091
其中：
HetA为C5亚芳基基团，其中两个取代基位于相邻的环原子上，该基团另外任选被一个卤素、氨基或C1-7烷氧基取代；
Y为-CRC1RC2-(CH2)m-，其中m为0或1，RC1选自H、CH3和CF3，且RC2选自H和CH3，或者RC1和RC2与其所连接的碳原子一起形成1，1-亚环丙基：
Figure A200780025094D00092
RN1和RN2独立选自H和R，其中R为任选被取代的C1-10烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；
或者RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的5-7元含氮杂环；
HetB选自：
(i)
其中Y1和Y3独立选自CH和N，Y2选自CX和N，且X为H、Cl或F；
(ii)
Figure A200780025094D00094
其中Q为O或S。
HetB可能为：
Figure A200780025094D00095
Figure A200780025094D00101
Figure A200780025094D00111
本发明的第二方面提供了含有第一方面的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
本发明的第三方面提供了在治疗人类或哺乳动物机体的方法中使用的第一方面的化合物。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面中所定义的化合物在制备用于下列目的的药物中用途：
(a)抑制PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性；
(b)下列疾病的治疗：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管的局部缺血性损伤；脑血管和心血管的再灌注损伤；包括急性与慢性中风与帕金森病的神经毒性；出血性休克；炎性疾病例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎与克隆氏病；多重硬化症；糖尿病的继发效应；以及心血管术后的细胞毒性的急性治疗或通过PARP活性的抑制能够改善的疾病；
(c)用于癌症治疗的辅助治疗或改善肿瘤细胞对电离辐射或化疗药的治疗效果；
(d)治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺乏的癌症。
第四方面也提供了在第一方面所定义的化合物在治疗上述疾病中的用途。
特别是，本发明的第一方面所定义的化合物可以与下列药物一起在抗癌联合疗法(或作为辅助剂)中使用：烷化剂，例如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺和氮烯唑胺(DTIC)；拓扑异构酶-1抑制剂，如拓扑替康、伊诺替康、卢比替康(Rubitecan)、依沙替康、勒托替康、吉马替康(Gimetecan)、氟替康(高喜树碱)；7-取代非硅杂替康(non-silatecans)；7-甲硅烷基喜树碱、BNP1350；非喜树碱拓扑异构酶-I抑制剂例如吲哚咔唑类(indolocarbazoles)，还包括双重拓扑异构酶-I与II抑制剂，如苯并吩嗪类(benzophenazines)、XR 11576/MLN 576和苯并吡啶并吲哚类(benzopyridoindoles)。此类组合可以根据特定药物的优选给药方法通过例如静脉制剂或通过口服给药。
本发明的另一方面提供了本发明第一方面所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于癌症治疗的辅助治疗或改善肿瘤细胞对电离辐射或化疗药的治疗效果。
本发明的另一方面提供了通过PARP的抑制使疾病得以改善的治疗，该治疗包括给予有治疗需要的个体治疗有效量的如第一方面所定义的化合物，优选以药物组合物的形式给药并且优选对癌症的治疗，包括以组合的方式给予需要治疗的个体治疗有效量的如第一方面所定义的化合物，优选以药物组合物的形式给药，与电离辐射或化疗药同时或依次使用。
本发明化合物可以用于制备用于治疗癌症的药物，该癌症为同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺乏的，或者用于治疗癌症患者，该癌症为HR依赖性DNA DSB修复活性缺乏的，包括给予所述患者治疗有效量的化合物。
HR依赖性DNA DSB修复通路经由同源机理修复DNA的双链断裂(DSB)，以重新生成连续的DNA螺旋(K.K.Khanna和S.P.Jackson，Nat.Genet.27(3)：247-254(2001))。HR依赖性DNA DSB修复通路的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432、D52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_01245、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11ANM_005590)和NBS1(NM_002485)。其它参与HR依赖性DNADSB修复通路的蛋白质包括调节因子，例如EMSY(Hughes-Davies等，Cell，115，523-535页)。HR组分也描述在Wood等人，Science，291，1284-1289(2001)中。
HR依赖性DNA DSB修复缺乏的癌症可以包含或者由一种或多种癌细胞组成，相对于正常的细胞而言，它们通过该途径修复DNA DSB的能力降低或者消除，即HR依赖性DNA DSB修复通路的活性可能在一种或多种癌细胞中被降低或者消除。
HR依赖性DNA DSB修复通路的一种或多种组分的活性可能在患有HR依赖性DNA DSB修复缺乏癌症的个体的一种或多种癌细胞中被消除。HR依赖性DNA DSB修复通路的组分在本领域中被充分鉴定(例如参见Wood等人，Science，291，1284-1289(2001))，包括上文所列举的组分。
在某些优选的实施方案中，癌细胞可能具有BRCA1和/或BRCA2缺乏的表型，即BRCA1和/或BRCA2活性在该癌细胞中被降低或消除。具有这种表型的癌细胞可能是BRCA1和/或BRCA2缺乏的，即BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可能在该癌细胞中被降低或消除，例如通过编码核酸的突变或多态性，或者通过编码调节因子的基因的扩增、突变或多态性，例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因(Hughes-Davies等，Cell，115，523-535)，或者通过外遗传机制例如基因启动子甲基化。
BRCA1和BRCA2是已知的肿瘤抑制剂，它们的野生型等位基因经常在杂合载体肿瘤中丧失(Jasin M.，Oncogene，21(58)，8981-93(2002)；Tutt等，Trends Mol Med.，8(12)，571-6(2002))。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌的关联在本领域中已被充分鉴别(Radice，P.J.，Exp Clin CancerRes.，21(增刊3)，9-12(2002))。也有报道，编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增也与乳腺癌和卵巢癌有关。
BRCA1和/或BRCA2中突变的载体也会增加卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌症发病的风险。
在某些优选的实施方案中，个体就BRCA1和/或BRCA2或其调节剂的一种或多种变异如突变和多态性而言是杂合的。BRCA1和BRCA2变异的检测在本领域中是已知的，例如描述于EP 699754；EP 705903；Neuhausen，S.L.和Ostrander，E.A.，Genet.Test，1，75-83(1992)；JanatovaM.等，Neoplasm，50(4)，246-50(2003))。BRCA2结合因子EMSY扩增的测定描述在Hughes-Davies等人，Cell，115，523-535中。
与癌症有关的突变和多态性可以通过检测变异核酸序列的存在而在核酸水平上检测，或者通过检测变异(也就是突变或等位基因变异)多肽的存在而在蛋白质水平上检测。
上述活性描述于WO 2005/053662，在此引入该专利文献的内容作为参考。
定义
5-7元含氮杂环：该环必须含有至少一个氮原子，并且可以含有其它杂原子，即O、S、N。
5-7元含氮杂环的实例如下所示，其中Cn表示环原子数为n。
N1：吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂(C7)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
烷基(alkyl)：本文所用的术语“烷基”代表从具有1至20个碳原子(另有指定除外)的烃化合物的碳原子上除去氢原子所得到的一价基团，它可以是脂族或脂环族，并且可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)。因而，术语“烷基”包括亚类链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等，见下文的讨论。
在烷基中，前缀(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)表示碳原子数或者碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”代表具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C1-4烷基(低级烷基)、C1-7烷基、C1-10烷基和C1-20烷基。注意第一前缀可以根据其他限定而变化，例如，就不饱和的烷基而言，第一前缀必须至少是2；就环状烷基而言，第一前缀必须至少是3等等。
(未取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、十一基(C11)、十二基(C12)、十三基(C13)、十四基(C14)、十五基(C15)和二十基(C20)。
(未取代的)饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
(未取代的)饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
链烯基：本文所用的术语“链烯基”代表具有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括C2-4链烯基、C2-7链烯基、C2-20链烯基。
(未取代的)不饱和链烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
炔基：本文所用的术语“炔基”代表具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。
(未取代的)不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
环烷基：本文所用的术语“环烷基”代表也是环状基团的烷基；也就是从碳环化合物的碳环的脂环族环原子上除去氢原子所得到的一价基团，该碳环可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)，该基团具有3至20个碳原子(另有指定除外)，包括3至20个环原子。因而，术语“环烷基”包括亚类环烯基和环炔基。优选每个环具有3至7个环原子。环烷基的实例包括C3-20环烷基、C3-15环烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基。
环烷基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
饱和的单环烃化合物：
环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)、二甲基环己烷(C8)、薄荷烷(C10)；
不饱和的单环烃化合物：
环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)、二甲基环己烯(C8)；
饱和的多环烃化合物：
苧烷(C10)、蒈烷(C10)、蒎烷(C10)、莰烷(C10)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降冰片烷(C7)、金刚烷(C10)、萘烷(十氢萘)(C10)；
不饱和的多环烃化合物：
莰烯(C10)、苧烯(C10)、蒎烯(C10)；
具有芳族环的多环烃化合物：茚(C9)、二氢化茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、醋菲(C15)、醋蒽(C16)、胆蒽(C20)。
杂环基：本文所用的术语“杂环基”代表从杂环化合物的环原子上除去氢原子所得到的一价基团，该基团具有3至20个环原子(另有指定除外)，其中1至10个是环杂原子。优选每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。
在本文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，包括碳原子或杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”代表具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
N1：氮杂环丙烷(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂
Figure A200780025094D0016101007QIETU
(C7)；
O1：氧杂环丙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、噁烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂(C7)；
S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；
O2：二氧杂环戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三噁烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊烯(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括从环状形式的糖类衍生的那些，例如，呋喃糖类(C5)，如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖；吡喃糖类(C6)，例如别吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖。
螺-C3-7环烷基或杂环基：本文所用的术语“螺-C3-7环烷基或杂环基”表示与另一个环通过二个环共用的单一原子连接的C3-7环烷基或C3-7杂环基环。
C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”代表从C5-20芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子所得到的一价基团，所述化合物具有一个环或者两个或多个环(例如稠合的)，并且具有5至20个环原子，其中至少一个所述环是芳族环。优选每个环具有5至7个环原子。
环原子可以都是碳原子，如“碳芳基(carboaryl)”，在这种情况下，该基团可以适宜地被称为“C5-20碳芳基”。
不具有环杂原子的C5-20芳基(也就是C5-20碳芳基)的实例包括但不限于衍生自苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)的那些基团。
或者，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，如“杂芳基”。在这种情况下，该基团可以适宜地被称为“C5-20杂芳基”，其中“C5-20”表示环原子，包括碳原子或杂原子。优选每个环具有5至7个环原子，其中0至4个是环杂原子。
C5-20杂芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的C5杂芳基：呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(氮杂环戊二烯)、咪唑(1，3-二氮杂环戊二烯)、吡唑(1，2-二氮杂环戊二烯)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑；以及从下列化合物衍生的C6杂芳基：异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪，例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪。
杂芳基可以经由碳或杂环原子键合。
包括稠合环的C5-20杂芳基的实例包括但不限于衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚的C9杂芳基；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶的C10杂芳基；衍生自吖啶和呫吨的C14杂芳基。
上述烷基、杂环基和芳基无论是单独还是作为其它取代基的一部分，本身可以任选地被一个或多个基团取代，取代基选自它们自身和下文列举的另外的取代基。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(也被称为C1-7烷氧基)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基。
硝基：-NO2。
氰基(腈、甲腈)：-CN。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如H、C1-7烷基(也被称为C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，苯酮)。
羧基(羧酸)：-COOH。
酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氨基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，如氨基所定义的。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成杂环结构的酰氨基，例如哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪基羰基。
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(也被称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或者在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、全氢二氮杂基、吗啉代基和硫吗啉代。环状氨基可以在它们的环上被本文所定义的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯基和酰氨基。
酰基酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，最优选H，R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰基酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起构成环状结构，在例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二酰亚氨基中：
Figure A200780025094D00201
琥珀酰亚氨基  马来酰亚氨基  邻苯二酰亚氨基
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立为氨基取代基，如氨基所定义，R1为脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-NMeCONEt2和-NHCONHPh。
酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R为酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C6H4F和-OC(＝O)CH2Ph。
巯基：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R为硫醚取代基，例如C1-7烷基(也被称为C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
亚砜(亚磺酰基)：-S(＝O)R，其中R为亚砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰基(砜)：-S(＝O)2R，其中R为砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3、-S(＝O)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立为氨基取代基，如氨基所定义。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如氨基所定义，R为磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2Ph和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
如上所述，构成以上所列取代基的基团(例如C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基)本身可以被取代。因而，上述定义涵盖被取代的取代基。
其它优选的含义
如果适用的话，下列优选的含义能够应用于本发明的每一方面。
HetA任选的取代基优选选自C1-7烷氧基(OMe)、Cl和F，更优选选自F和Cl，最优选F。在某些实施方案中，优选HetA不被取代。
HetA优选为C5亚杂芳基，它含有单一的环杂原子，例如O、S、N。
HetA优选衍生自噻吩。硫环原子可以位于任何位置，如下面实施例中所示：
Figure A200780025094D00211
2-酰氨基-3-氧基-噻吩  3-酰氨基-4-氧基-噻吩  2-氧基-3-酰氨基-噻吩
其中2-酰氨基-3-氧基-噻吩自优选的HetA基团形成，即其中硫环原子位于酰氨基的邻位。
优选m为0。
优选RC2为H。RC1也优选为H。
HetB优选为
Figure A200780025094D00212
优选Y1、Y2和Y3中多至两个为N，更优选Y1、Y2和Y3中的一个为N或者均不为N。如果Y1、Y2和Y3中一个为N，则优选它为Y1或Y2。
X优选选自H和F，更优选F。
如果HetB为
Figure A200780025094D00213
则Q优选为S。在这些基团中，优选
特别优选的组合为：HetB为氟-亚苯基，RC1和RC2为H，且m为0。另外优选HetA及其直接取代基为：
Figure A200780025094D00222
如果RN1和RN2选自H和R，则优选RN1为H，且RN2为R。R优选任选取代的C1-7烷基或C3-20杂环基，更优选任选取代的C1-7烷基。C1-7烷基优选为未取代的或者被单一取代基取代，所述取代基优选选自C5-20杂环基团(例如哌啶基、N-甲基吡咯基、四氢呋喃基)、C5-20芳基(例如呋喃基、苯基、吡啶基)、氨基(例如二甲基氨基)、卤素(例如Cl、F)、羟基、醚(例如C1-7烷氧基)、硫醚(例如C1-7烷硫基)。更优选单一取代基选自C5-20杂环基团(例如哌啶基、N-甲基吡咯基、四氢呋喃基)、C5-20芳基(例如呋喃基、苯基、吡啶基)、氨基(例如二甲基氨基)和醚(例如C1-7烷氧基)。
当RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起形成5-7元含氮杂环时，它们优选形成式II基团：
Figure A200780025094D00223
其中RN选自：
(i)-RII；
(ii)-C(＝O)ORII；
(Iii)-C(＝O)NHRII；
(iv)-C(＝S)NHRII；
(v)-S(＝O)2RII；和
(vi)-C(＝O)RII，
其中RII选自H、任选取代的C1-10烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基。
优选RN选自：
(i)-C(＝O)NHRII；
(ii)-S(＝O)2RII；和
(iii)-C(＝O)RII，
其中RII如上所定义(即H、任选取代的C1-10烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基)。
在式II基团中，RII优选选自任选取代的C1-10烷基和C5-20芳基。
当RII为C1-10烷基时，优选其选自C1-7烷基，例如甲基、乙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基和C3-6环烷基，它们可以任选被取代。
当RII为C1-10烷基并特别是直链和支链C1-7烷基时，它可以任选被一或多个(优选1个)选自下列的基团取代：例如C5-20芳基(例如苯基、甲基苯基、二甲氧基苯基)、C5-20芳氧基(例如苯氧基)、C3-20杂环基(例如哌啶基)、C1-7烷氧基(例如甲氧基、苄氧基)。
当RII为C5-20芳基，它可以选自任选取代的C5-6芳基(例如苯基、噁唑、异噁唑、吡唑)和任选取代的C8-10芳基(例如苄基噁二唑、thianopyrazole)。
当RII为C5-20芳基并特别是C5-6芳基和C8-10芳基时，它可以任选被一或多个选自例如下列的基团取代：卤素(例如F、Cl)、C1-7烷基(例如Me、CF3)、C5-20芳氧基(例如苯氧基)、C1-7烷氧基(例如甲氧基、苄氧基)、酰基酰氨基(例如-NH-C(＝O)-Me)。
当RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起形成5-7元含氮杂环时，它们可以形成式III基团：
其中RC优选选自下列基团：H；任选取代的C1-20烷基；任选取代的C5-20芳基；任选取代的C3-20杂环基；任选取代的酰基，其中酰基取代基优选选自C5-20芳基和C3-20杂环基(例如哌嗪基)；任选取代的酰氨基，其中氨基优选选自H和C1-20烷基，或与氮原子一起形成C5-20杂环基团；任选取代的酯基，其中酯取代基优选选自C1-20烷基。
RC更优选选自任选取代的酯基，其中酯取代基优选选自C1-20烷基。
如果适当的话，上述优选含义可以彼此组合应用。
包括的其它形式
包括在上文中的形式还包括这些取代基的已知的离子、盐、溶剂合物和被保护的形式。例如，当提及羧酸(-COOH)时，应当包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、其盐或溶剂合物以及常规被保护形式。同样，当提及氨基时，应当包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂合物，例如盐酸盐，以及氨基的常规被保护形式。同样，当提及羟基时，还应当包括其阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂合物以及羟基的常规被保护形式。
异构体、盐、溶剂合物、被保护形式和前药
本发明化合物包括其异构体、盐、溶剂化物、被保护形式和前药。
某些化合物可能存在一种或多种特定的几何、光学、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式，包括但不限于顺式(cis)-与反式(trans)-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与l-型；(+)与(-)型；酮-、烯醇-与烯醇化物-型；顺(syn)-与反(anti)-型；顺错-与反错-型；α-与β-型；轴向与平伏型；船-、椅-、扭曲-、信封-与半椅-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。
如果化合物为结晶形式，则它可以存在多种不同的多晶型。
需要注意的是，除了下文关于互变异构型的讨论外，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除在外的是结构(或构成)异构体(即在原子之间的连接不同而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体)。例如，当提及甲氧基时，-OCH3不应当被理解为是指其结构异构体，即羟甲基-CH2OH。同样，当提及对邻-氯苯基时，不应当被理解为是指其结构异构体，即间-氯苯基。然而，当提及一类结构时，应当也包括属于这种类别的结构异构型(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构型，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互变异构对中：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。
需要注意的是，在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代基的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O等等。
除非另有指定，提及特定化合物时应当包括全部此类异构型，包括其(全部或部分)外消旋及其其它混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱手段)此类异构型的方法在本领域中是已知的，或者通过已知方式调整本文所述方法或已知方法而容易地获得。
除非另有指定，提及特定化合物时应当也包括例如如下文所讨论的其离子、盐、溶剂合物和被保护的形式，以及它的不同多晶型。
如果适宜或者需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等，“药学可接受的盐(Pharmaceutically Acceptable Salts)”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
例如，如果化合物是阴离子性的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可以与适当的阳离子生成盐。适当的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，其他阳离子如Al3+。适当的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。某些适当的取代的铵离子的实例是从下列衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子性的或者具有可以是阳离子的官能团(例如-NH2可以是-NH3 +)，则可以与适当的阴离子生成盐。适当的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适当的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡糖酸。适当的聚合阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
如果适宜或者需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中在常规意义上用于表示溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以适宜地被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
如果适宜或者需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的化学保护形式。在本文中使用的术语“化学保护形式”表示其中一个或多个反应性官能团被保护免于发生不需要的化学反应的化合物，也就是说为被保护的或保护基团(也称被掩蔽或掩蔽基团或者被封闭或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行其他未保护的反应性官能团参与的反应，而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可以除去保护基团，而基本上不影响分子的其余部分。例如参见有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wileyand Sons，1999)。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别被保护为缩醛或缩酮，其中羰基(>C＝O)通过与例如伯醇的反应转化为二醚(>C(OR)2)。在酸的存在下，采用大量过量的水，通过水解作用容易再生出醛或酮基团。
例如，胺基团可以被保护为例如酰胺或氨甲酸乙酯，例如甲酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适合的情况下，为N-氧化物(>NO)。
例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如C1-7烷基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。
例如，巯基可以被保护为硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
如果适宜或需要的话，可以制备、纯化和/或处理活性化合物的前药形式。本文所用的术语“前药”代表在被代谢时(例如体内)能够产生所需的活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的处理加工、给药或代谢的性质。
例如，有些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的、易于代谢的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，得到活性药物。这类酯可以如下形成：通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化作用，如果适当的话，预先保护存在于母体化合物中的任何其他反应性基团，需要时随后除去保护。此类易于代谢的酯的实例包括下列酯：其中R是C1-20烷基(例如-Me、-Et)；C1-7氨基烷基(例如氨乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-羰基氧基甲基、1-异丙氧基-羰基氧基乙基、环己基-羰基氧基甲基、1-环己基-羰基氧基乙基、环己氧基-羰基氧基甲基、1-环己氧基-羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基甲基、1-(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基乙基、(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
其它适当的前药形式包括膦酸酯和羟乙酸盐。特别的是，羟基(-OH)可以如下被制成膦酸酯前体药物：先与氯代二苄基亚磷酸酯反应，随后进行氢化，形成膦酸酯基-O-P(＝O)(OH)2。此类基团可以在代谢期间被磷酸酶清除，获得具有羟基的活性药物。
而且，某些前药可以被酶活化，得到活性化合物，或者在经过其它化学反应之后得到活性化合物的化合物。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷共轭物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
缩写
为方便起见，多种化学基团可以用熟知的缩写代表，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，多种化合物用熟知的缩写代表，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
合成
本发明的化合物如式I所示：
Figure A200780025094D00281
它可以通过使式2化合物：
Figure A200780025094D00282
     式2
与式3的胺或其前体或被保护的形式(参见下文)偶合而合成：
Figure A200780025094D00283
    式3。
在偶合试剂系统如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲或(二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑存在下，在碱如二异丙基乙胺(Hunig’s碱)的存在下，在溶剂如二甲基乙酰胺或二氯甲烷中，在0℃至所用溶剂的沸点的温度范围内，可以进行该偶合反应。
或者，本发明化合物可以如下合成：通过已知方法将式2化合物转化为活化态，如酰氯或活化的酯(如N-羟基琥珀酰亚胺酯)，然后再将活化态与式3化合物反应。
式2化合物可以通过式4化合物的去保护而获得：
Figure A200780025094D00291
   式4
其中RE为任选被取代的C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基。
式4化合物可以通过式5化合物：
Figure A200780025094D00292
         式5
与式6化合物：
Figure A200780025094D00293
        式6
或与式7化合物：
Figure A200780025094D00294
        式7
的偶合而合成。式5和式6化合物的偶合反应可以在温和的碱性条件下进行((Williamson反应)，例如在碳酸钾的丙酮溶液中。
式5和式7化合物的偶合反应可以通过采用Mitsunobu反应而进行(例如采用偶氮二甲酸二异丙酯与三苯基膦的丙酮溶液)。
式5、6和7化合物可以购自商业，或是易于合成的。
当本发明的化合物中RN1和RN2与它们所连接的N原子形成式II基团时：
则这些化合物可用式1a代表：
      式1a
其中RII为H原子的式1a化合物可由式7代表：
Figure A200780025094D00303
       式7
并可以通过式7化合物的被保护形式例如式8化合物的去保护而合成：
Figure A200780025094D00304
   式8
该去保护反应可采用已知的方法进行：例如，在溶剂如二氯甲烷或乙醇和/或水的存在下，在0℃至所用溶剂的沸点的反应温度范围内，在酸如三氟乙酸或盐酸存在下，进行酸催化裂解。
式8化合物可以通过前面所述方法由式2化合物合成。
其中RII为酰基的式1a化合物可由式9代表：
Figure A200780025094D00311
       式9
其中RC1选自任选取代的C1-20烷基、C5-20芳基和C3-20杂环基，并可由式7化合物与式RC1COQ化合物的反应而合成，其中RC3如前所定义，Q为适当的离去基团，例如卤素如氯，任选在碱(如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下、任选在溶剂(如二氯甲烷)的存在下、在反应温度范围为0℃至所用溶剂的沸点下进行。
式9化合物也可由式7化合物与式RC1CO2H化合物反应而合成，其中RC1如前所定义，在偶合试剂系统(如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲或(二甲氨基丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑)的存在下、在碱如二异丙基乙基胺的存在下、在溶剂如二甲基乙酰胺或二氯甲烷中、在反应温度范围为0℃至所用溶剂的沸点下进行。
其中RII为酰氨基或硫代酰氨基的式1a化合物可由式10代表：
Figure A200780025094D00312
其中Y’为O或S，且RN3选自任选被取代的C1-20烷基、C5-20芳基和C3-20杂环基，它可由式7化合物与式RN3NC(＝Y’)化合物的反应而合成，其中RN3如前定义，在溶剂如二氯甲烷的存在下、在反应温度范围为0℃至所用溶剂的沸点下进行。
其中RII是磺酰基的式1a化合物可由式11代表：
       式11
其中RS1选自任选被取代的C1-20烷基、C5-20芳基和C3-20杂环基，它可由式7化合物与式RS1SO2Cl化合物反应而合成，其中RS1如前所定义，在碱(如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺)的存在下、在溶剂如二氯甲烷的存在下、在反应温度范围为0℃至所用溶剂的沸点下进行。
式8化合物：
Figure A200780025094D00322
       式8
也可以由式12a化合物：
Figure A200780025094D00323
           式12a
与式5化合物通过Mitsunobo偶合反应而合成。
Figure A200780025094D00324
                    式5
式12a化合物可以衍生自式14化合物：
Figure A200780025094D00325
                    式14
采用由式2化合物合成式8化合物的类似方法。
式8化合物也可以通过使得式12b化合物：
Figure A200780025094D00331
              式12b
与式5化合物结合而合成：
Figure A200780025094D00332
                       式5。
该偶合反应可以通过Mitsunobu反应采用偶合试剂例如偶氮二甲酸二异丙基酯和三苯膦在丙酮中进行。
式12b化合物可以通过醇与试剂例如亚硫酰氯在氯仿中于例如室温下的氯化反应而衍生自式12a化合物。
式8化合物也可以通过式12c化合物：
Figure A200780025094D00333
              式12c
与式5化合物：
Figure A200780025094D00334
                        式5
的结合而合成。
该偶合反应可以通过Williamson醚形成反应在醇和甲磺酸酯之间进行。
式12c化合物可以通过甲磺酰氯在适当的碱存在下的酰化反应而衍生自式12a化合物。
用途
本发明提供了活性化合物，特别是在抑制PARP的活性中有活性。
本文所用的术语“活性”涉及能够抑制PARP活性的化合物，特别是包括具有内在活性的化合物(药物)以及此类化合物的前药，这些前药本身可能很少或没有内在活性。
在下文实施例中描述了一种可以方便地用于评估由特定化合物所产生的PARP抑制作用的一种分析方法。
本发明还提供了抑制细胞中PARP活性的方法，它包括使所述细胞与有效量的活性化合物(优选药学上可接受的组合物形式)接触。此种方法可以在体外或体内实施。
例如，可以使细胞样品在体外生长，使活性化合物与所述细胞接触，观察该化合物对这些细胞的作用。作为“作用”的实例，可以测定在某一时间内实现的DNA修复的量。若发现活性化合物对细胞发挥影响，则这可以用作化合物在治疗携带相同细胞型细胞的患者的方法中的有效性的预测或诊断标志。
就治疗病症而言，本文所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，无论是对人类还是动物(例如在兽医应用中)，其中达到一定的需要的治疗效果，例如病症进展的抑制，包括进展速度降低、进展速度的终止、病症的改善和病症的治愈。也包括作为预防性措施的治疗(即预防)。
本文所用的术语“辅助手段”涉及活性化合物与已知治疗手段的联合应用。此类手段包括用于治疗不同类型癌症的药物细胞毒性方案和/或电离放射。确切而言，该活性化合物已知可增强多种癌症化学疗法的治疗作用，这包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类毒物(例如托泊替康、伊立替康、鲁比替康(rubitecan))、大多数已知的烷化剂(例如DTIC、替莫唑胺(temozolamide))和铂类药物(例如卡铂、顺铂)。
活性化合物也可以用作抑制PARP的细胞培养添加剂，例如从而使得细胞对已知的化学治疗剂或体外电离放射治疗敏感。
活性化合物也可以用作体外分析方法的一部分，例如为了测定候选宿主是否可能从有关化合物治疗中受益。
上文中所定义的抗癌治疗可以作为唯一的治疗方法应用，或者，除了本发明化合物外，可以包括常规的外科或放疗或化疗。此类化疗可以包括一或多种下列类别的抗肿瘤药物：
(i)在医学肿瘤学中使用的其它抗增生/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺酰胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨)和抗叶酸物(例如氟嘧啶类(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、氨甲蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、依达比星、丝裂霉素-C、放射菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂药物(例如长春碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；紫杉醇类，如紫杉醇和多烯紫杉醇；polo激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼素类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；
(ii)细胞增殖抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)，5＊-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抗侵袭药物(例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯代-2，3-亚甲基二氧苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)，尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能或肝素酶抗体抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinT]，抗-EGFR抗体帕尼单抗，抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及下列文献中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体：Stern等“肿瘤学/血液学重要综述(Critical reviews inoncology/haematology)”，2005，第54卷，第11-29页)；此类抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI 774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)；erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼；肝细胞生长因子家族抑制剂；血小板衍生生长因子家族抑制剂，例如伊马替尼；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，如法呢基转移酶抑制剂，如索拉非尼(BAY 43-9006))，通过MEK和/或AKT激酶的信号传导抑制剂，肝细胞生长因子家族抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶(aurora kinase)抑制剂(例如AZD1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成药物，例如那些能够抑制血管内皮生长因子作用的药物，[例如抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗(AvastinT)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，例如那些在下列国际专利申请中公开的化合物：WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354，其它作用机制的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)，整联蛋白avb3功能和血管抑素的抑制剂)]；
(vi)血管破坏性药物，例如Combretastatin A4以及下列国际专利申请中公开的化合物：WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213；
(vii)反义治疗，例如那些靶向上述靶点的治疗，例如ISIS 2503，一种抗-ras反义治疗；
(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因的方法，例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因导向的酶前药治疗)方法，例如那些利用胞嘧啶脱氨酶、胸腺密啶核苷激酶或细菌性硝基还原酶的方法，增加患者对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多药物抗性基因治疗；和
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如采用细胞活素类的转染，例如白介素2、白介素4或粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子，降低T细胞无反应性的方法，采用转染的免疫细胞的方法(例如细胞因子转染的树枝状细胞)，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，采用特应抗体的方法。
给药
活性化合物或含有活性化合物的药物组合物可以通过任何适当的给药途径给药于个体，无论是系统性/外周性还是在需要的作用部位给药，包括但不限于口服(例如摄食)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼、口腔和舌下)；肺(例如吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠；阴道；肠胃外，例如注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过药库植入，例如皮下或肌内。
所述个体可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长目动物、类人猿(例如猴或猿)、猴(例如狨、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
制剂
尽管活性化合物可以单独给药，但优选其作为药物组合物(例如制剂)使用，该组合物包含至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其他材料和任选的其他治疗或预防药物。
因此，本发明还提供了如上所定义的药物组合物以及制备药物组合物的方法，包括将至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种如本文所述的药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅料、稳定剂或其他材料混合。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，即它们在合理的医药判断范围内适用于与个体(例如人)的组织接触，而没有过分的毒性、刺激性、变态反应或者其他问题或并发症，具有合理的利益/风险比。每种载体、赋形剂等在与制剂的其他成分相容方面也必须是“可接受的”。
适当的载体、稀释剂、赋形剂等可以参见标准的药学著作。参见例如“药物添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)”，第2版(M.Ash和I.Ash编辑)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，纽约，USA)、“Remington氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”。第20版，Lippincott，Williams & Wilkins出版，2000和“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”，第2版，1994。
制剂可以适宜地以单位剂型存在，可以通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法包括使活性化合物与构成一种或多种附属成分的载体相混合的步骤。一般而言，制剂如下制备：使活性化合物与液体载体或细粉固体载体或者以上两种载体均匀和紧密地相混合，然后需要时使产品成形。
制剂可以是液体、溶液、混悬液、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓、软膏剂、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷雾剂、烟雾剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、干糖浆剂或气雾剂的形式。
适合于口服给药(例如摄食)的制剂可以为离散的单元，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每一单元含有预定量的活性化合物；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；大丸剂；干糖浆；或者糊剂。
片剂可以通过常规方法制备，例如压制或模制，任选含有一种或多种附助成分。压制片可以如下制备：在适当的机械中压制自由流动形式的活性化合物，例如粉末或颗粒，任选与一种或多种下列成分混合：粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)；防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片可以如下制备：在适当的机械中将用惰性液体稀释剂湿润了的粉状化合物的混合物模制成形。片剂可以任选被包衣或刻痕，并且经过配制可以使得其中的活性化合物缓释或控释，采用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放特性。片剂可以任选为肠包衣，从而可以在肠道部分而非胃中释放。
适合于局部给药(例如透皮、鼻内、眼、口腔和舌下)的制剂可以被配制成软膏剂、霜剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。或者，制剂可以包括贴膜或敷料，例如浸渍有活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的绷剂或粘附性硬膏剂。
适合于口腔局部给药的制剂包括糖锭(losenge)，其在经过矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性化合物；软锭(pastille)，在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性化合物；漱口剂，在适当的液体载体中包含活性化合物。
适合于眼睛局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中活性化合物溶解或悬浮在适当的载体中，尤其是用于活性化合物的水性溶剂。
其中载体为固体的适合于鼻腔给药的制剂包括粒径例如在约20至约500微米范围内的粗粉，可以采取鼻吸的方式给药，也就是说通过鼻腔从紧邻鼻放置的粉剂容器中迅速吸入。其中载体为液体的并用于以例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或通过雾化器以气雾剂给药的适当的制剂包括活性化合物的水溶液或油溶液。
适合于吸入给药的制剂包括从加压装置中以气雾剂存在的那些制剂，采用适当的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。
适合于经由皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。当配制在软膏剂中时，活性化合物可以任选与石蜡类或水混溶性软膏基质一起使用。或者，可以采用水包油型霜剂基质将活性化合物配制在霜剂中。如果需要的话，霜剂基质的水相可以包括例如至少约30％ w/w多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可合乎需要地包括促进活性化合物穿过皮肤或其他病患区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。
当配制成局部乳剂时，油相可以任选仅包含乳化剂，或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油两者的混合物。优选包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。总体而言，乳化剂与稳定剂一起或者没有稳定剂构成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化性软膏基质，后者构成霜剂的油性分散相。
适当的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适合于制剂的油或脂肪的选择取决于实现美容所需的性质，因为活性化合物在大多数可能用于药物乳剂的油中的溶解度可能非常低。因而，霜剂应当优选是非油腻、非掉色和可洗涤的产品，具有适当的粘稠度，以避免从管或其他容器中泄露。可以使用直链或支链一元或二元烷基酯，例如异己二酸二酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或已知称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，后三者是优选的酯。它们可以单独或组合使用，这取决于所需的性质。或者，可以使用高熔点脂质，例如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合于直肠给药的制剂可以为栓剂，含有适当的基质，包含例如可可脂或水杨酸酯。
适合于阴道给药的制剂可以为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除了活性化合物以外还含有本领域已知的适当的载体。
适合于肠胃外给药(例如注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和皮内注射)的制剂包括水性与非水性的等渗、无热原、无菌注射溶液，它可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使得制剂与受药者血液等渗的溶质；水性与非水性无菌混悬液，它可以含有悬浮剂和增稠剂；脂质体或其他微粒系统，它们被设计成使化合物靶向于血液组分或者一种或多种器官。适用于这类制剂中的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，活性化合物在溶液中的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可存放于单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，仅需在使用前加入无菌液体载体例如注射用水即可。临时注射溶液和混悬液可以自无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。制剂可以是脂质体或其他微粒系统的形式，它们被设计成使活性化合物靶向于血液组分或者一种或多种器官。
剂量
可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适当剂量可以因患者而异。最佳剂量的确定通常包括本发明治疗的治疗有益水平与任何风险或有害副作用之间的平衡。所选择的剂量水平将依赖于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、联合使用的其他药物、化合物和/或物质，以及患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况与既往病史。化合物的量和给药途径最终将取决于医师，不过一般而言，该剂量为能够达到在作用部位获得所需要的效果的局部浓度，而同时不导致实质性的伤害或有害副作用。
体内给药可以在治疗过程中以一个剂量、连续或间歇的(例如以适当间隔分开的多剂量)完成。确定最有效的给药方法和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，取决于治疗所用制剂、治疗目的、待治疗的靶细胞和待治疗的个体。单次或多次给药可以以主治医师选择的剂量水平和方式进行。
一般而言，活性化合物的适当的剂量范围为每千克个体体重每天约100μg至约250mg。若活性化合物为盐、酯、前药等，则根据母体化合物计算给药量，因此所用的实际重量会按比例增加。
实施例
通用实验方法
制备性HPLC
方法A：使用Waters ZQ LC-MS系统No.LAA 246，以电喷雾离子化模式操作，采用Jones Genesis C18柱(4μm50mm×4.6mm)。流动相A(0.1％甲酸的水溶液)和B(0.1％甲酸的乙腈溶液)以梯度洗脱方式如下使用，流速为2.0ml/min。
 
时间(分钟) ％A ％B
3 95 5
6 5 95
10 5 95
10.5 95 5
14 95 5
方法B：如上所述，但梯度洗脱如下：
 
时间(分钟) ％A ％B
1 95 5
5 5 95
9 5 95
9.5 95 5
13 95 5
分析性HPLC
分析性HPLC如制备性HPLC所述进行，但是梯度洗脱如下：
 
时间(分钟) ％A ％B
2 95 5
3 5 95
6 5 95
6.5 95 5
9 95 5
NMR
1H NMR和13C NMR采用Bruker DPX 300光谱仪分别在300MHz和75MHz下记录。化学位移按百万分之份数(ppm)、相对于内标四甲基硅烷的δ报告。除非另有说明，全部样品均溶解于DMSO-d6中。
实施例1
Figure A200780025094D00431
(a)3-羟基-噻吩-2-甲酸酰胺(2)
向150ml拧紧的压力容器中加入3-羟基-噻吩-2-甲酸甲酯(1)(5.0g，31.8mmol)和氨的甲醇溶液(7N，80ml)。将压力容器密封，将内容物于60℃搅拌48小时。将反应物冷却至室温，溶液蒸发至干，获得白色结晶固体(2)。在LC-MS中显示单峰(4.9g，100％收率)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝2.96mins，(M+H)144。
(b)4-(2-氟-5-羟基甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(4)
于20℃，向2-氟-5-羟基甲基-苯甲酸(3)(8.50g，50.0mmol)的DMF(90ml溶液中加入三乙胺(13.8ml，100mmol)，随后加入哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(11.16g，60.0mmol)和HBTU(24.6g，65.0mmol)。观察到轻微的放热反应，将反应物搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至15℃，滴加水(100ml)，形成粘稠的黄色悬浮液。将含水液体萃取到DCM中(3×80ml)，萃取物用碳酸钠水溶液(2N，100ml)、水(100ml)洗涤，硫酸钠干燥，经薄硅胶垫过滤。滤液真空浓缩获得无色油状物(4)。在LC-MS中显示单峰(15.4g，91％收率)，无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.84mins，(M+H)339。
(c)4-(2-氟-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(5)
向4-(2-氟-5-羟基甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(4)(6.8g，20.1mmol)的无水DCM(60ml)溶液中加入三乙胺(2.7ml，20.1mmol)。将得到的溶液冷却至5℃，5分钟内滴加甲磺酰氯(1.6ml，20.1mmol)。30分钟后，将反应物用水洗涤(2×50ml)，硫酸钠干燥获得粘稠的玻璃状物(5)。在LC-MS中显示单峰(6.37g，76％收率)，无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.20mins，(M+H)417。
(d)4-[5-(2-氨基甲酰基-4-氟-苯氧基甲基)-2-氟-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(6)
在氮气环境中，向4-(2-氟-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(5)(0.83g，2.0mmol)的DMF(3ml)溶液中加入3-羟基-噻吩-2-甲酸酰胺(2)(0.31g，2.1mmol)，随后加入碳酸钾(0.58g，4.2mmol)。然后将混合物加热至90℃30分钟，加入水(20ml)，形成白色沉淀物。然后将水相采用DCM萃取(3×20ml)，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品油状物经快速色谱纯化(洗脱液：纯DCM)。分离白色固体(6)。在LC-MS中显示单峰(0.61g，63％收率)，无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.19mins，(M+H)474。
(e)3-[4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)-苄基氧基]-噻吩-2-甲酸酰胺(7)
于室温下，向4-[5-(2-氨基甲酰基-4-氟-苯氧基甲基)-2-氟-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(6)(0.45g，0.97mmol)的无水DCM(3ml)溶液中滴加三氟乙酸(3ml)。然后将反应混合物真空浓缩，获得黄色油状物(7)。粗品反应混合物可以直接用于下一步反应中，将收率进行定量。在LC-MS中显示单峰(定量收率)，无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.15mins，(M+H)364。
(g)化合物库
向3-[4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)-苄基氧基]-噻吩-2-甲酸酰胺(7)(0.069mmol)、Hunig’s碱(0.089mmol)的DCM(0.5ml)溶液中加入适当的酰氯(0.089mmol)。将反应物于室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将获得的产物经制备性HPLC纯化(方法A)，得到下列化合物：
Figure A200780025094D00451
Figure A200780025094D00452
实施例2
Figure A200780025094D00461
(a)2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苄腈(16)
于0℃，向冷却的2-氟-5-甲酰基-苄腈(15)(5.0g，33.6mmol)的无水THF(100ml)溶液中滴加甲基溴化镁(33.9mmol)。将反应混合物10分钟内温热至室温，然后通过加入饱和的柠檬酸(10ml)淬灭。然后将反应混合物真空浓缩。然后将水层用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得浅黄色油状物。
粗品油状物经快速色谱纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，4:1，乙酸乙酯中Rf为0.42)，分离无色油状物(16)。在LC-MS分析中显示单峰(3.1g，56％收率)，无需进一步纯化；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.81min，(M+H)＝166.0。
(b)2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苯甲酸(17)
向2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苄腈(16)(1.8g，10.9mmol)的水(20ml)溶液中加入溶于水(20ml)的氢氧化钠(12.2g)溶液。将反应混合物于回流下加热40分钟，然后将其冷却至室温，用水稀释(40ml)。然后将混合物用乙醚洗涤(1×40ml)。采用浓硫酸调节化合物的pH(pH 2)，得到白色固体沉淀物。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(5×40ml)。然后将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得浅黄色固体(17)。在LC-MS分析中显示单峰(1.8g，89％收率)，无需进一步纯化。m/z(LC-MS，ESN)，RT＝3.36min。(M-H)＝183.0。
(c)4-[2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(19)
向2-氟-5-羟基甲基-苯甲酸(17)(1.8g，9.8mmol)的DCM(20ml)溶液中加入O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-六氟-磷酸脲(4.2g，11.0mmol)、哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(18)(2.1g，11.0mmol)和三乙胺(1.5ml，11.0mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤(2×20ml)。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得粗品油状物(5)。然后油状物经快速色谱纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，1:2，Rf 0.2)。在LC-MS分析中显示单峰(1.8g，52％收率)，无需进一步纯化。m/z(LC-MS，ESN)，RT＝4.09mins，(M+H)＝353.0。
(d)4-[5-(1-氯代-乙基)-2-氟-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(20)
向4-[2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(19)(1.8g，5.1mmol)的DCM(18ml)溶液中加入三乙胺(0.8ml，6.0mmol)。将反应物冷却至0℃，加入甲磺酰氯(1.3ml，17.2mmol)，然后加入吡啶(0.57ml，27.5mmol)。然后将反应物搅拌过夜，随后浓缩至干。获得1:1的氯化物和甲磺酸盐加合物的混合物。产物采用硅胶纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯，4:1(Rf 0.12))。极性逐渐增加至纯乙酸乙酯以分离需要的产物(6)，为白色固体。在LC-MS分析中显示单峰(370mg，20％收率)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.73mins，(M+1-叔-丁基)＝315.0。
(e)4-{5-[1-(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基氧基)-乙基]-2-氟-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(21)
向4-[5-(1-氯代-乙基)-2-氟-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(20)(0.36g，0.84mmol)的DMF(10ml)溶液中加入3-羟基-噻吩-2-甲酸酰胺(2)(1.16mmol)和碳酸钾(0.32g，2.3mmol)。然后将混合物加热至90℃3小时，随后冷却至室温。然后将反应物用水稀释(15ml)，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并随后真空浓缩。然后将化合物(21)经制备性HPLC纯化(方法B)。纯度：99％；保留时间：4.93mins；M+H：492.3。
(f)3-{1-[4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙氧基}-噻吩-2-甲酸酰胺(22)
向适当的4-{5-[1-(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基氧基)-乙基]-2-氟-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(21)(0.117mmol)的DCM(2ml)悬浮液中加入三氟乙酸(1.5ml)，于室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩，获得的化合物经制备性HPLC纯化(方法B)。纯度：99％；保留时间：3.51mins；M+H：378.3。
实施例3
Figure A200780025094D00481
(a)4-[2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]-高哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(24)
向2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苯甲酸(17)(4.9g，27.1mmol)的DCM(20ml)溶液中加入O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-六氟-磷酸脲(10.6g，28.00mmol)、高-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(23)(5.6g，28.0mmol)和三乙胺(3.8ml，28.0mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤(2×20ml)。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗品油状物(24)。然后将油状物经快速色谱纯化(洗脱液：纯乙酸乙酯)。在LC-MS分析中显示单峰(8.1g，82％收率)，无需进一步纯化。m/z(LC-MS，ESN)，RT＝3.40mins，(M+H)＝367.0。
(b)4-[5-(1-氯代-乙基)-2-氟-苯甲酰基]-高-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(25)
向4-[2-氟-5-(1-羟基-乙基)-苯甲酰基]高-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(24)(1.0g，2.7mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.34g，2.71mmol)，于室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩至干，获得米色固体(25)。产物无需任何纯化可以直接将粗品用于下一步骤。
(c)4-{5-[1-(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基氧基)-乙基]-2-氟-苯甲酰基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯(26)
向4-[5-(1-氯代-乙基)-2-氟-苯甲酰基]-高哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(25)(0.17g，0.45mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入3-羟基-噻吩-2-甲酸酰胺(2)(0.45mmol)和碳酸钾(0.14g，0.9mmol)。然后将混合物加热至90℃ 3小时，随后冷却至室温。然后将化合物(26)经制备性HPLC纯化处理(方法B)。纯度：99％；保留时间：5.01mins；M+H：478.3。
(d)3-{1-[3-([1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟-苯基]-乙氧基}-噻吩-2-甲酸酰胺(27)
向4-{5-[1-(2-氨基甲酰基-噻吩-3-基氧基)-乙基]-2-氟-苯甲酰基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯(26)(0.2mmol)的DCM(2ml)悬浮液中加入三氟乙酸(1.5ml)，于室温下搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩，经制备性HPLC纯化处理(方法B)。纯度：99％；保留时间：3.55mins；M+H：392.3。
实施例4
为了评价化合物的抑制作用，利用下列分析方法测定IC50值或在给定浓度下的百分抑制率。
将从Hela细胞核提取物中分离的哺乳动物PARP与Z-缓冲液(25mMHepes(Sigma)；12.5mM MgCl2(Sigma)；50mM KCl(Sigma)；1mM DTT(Sigma)；10％甘油(Sigma)；0.001％NP-40(Sigma)；pH7.4)一起在96孔FlashPlates(商标)(NEN，UK)中温育，加入不同浓度的所述抑制剂。全部化合物均用DMSO稀释，最终测定浓度在10与0.01μM之间，每孔中DMSO的最终浓度为1％。每孔的总测定体积为40μl。
在30℃下培育10分钟后，加入10μl反应混合物引发反应，该反应混合物中含有NAD(5μM)、3H-NAD和30mer双链DNA-寡聚物。指定的阳性和阴性反应孔与化合物孔(未知)一起处理，以计算酶活性％。然后将板振摇2分钟，在30℃下温育45分钟。
在温育之后，向每孔加入50μl 30％乙酸猝灭反应物。然后将板在室温下振摇1小时。
将板转移至TopCount NXT(商标)(Packard，UK)以闪烁计数。所记录的数值是每孔计数30秒后得到的每分钟的计数(cpm)。
然后采用下列方程计算每种化合物的酶活性％：
Figure A200780025094D00501
计算IC50值(抑制50％酶活性的浓度)，它是在不同浓度范围内测定的，该浓度通常从10μM至0.001μM。此类IC50值用作对比值，以确定增加的化合物的效能。
下列化合物的IC50低于2μM：6、8-14、21、22、26和27。
计算化合物的强化系数(Potentiation Factor)(PF50)，为对照细胞生长的IC50除以细胞生长+PARP抑制剂的IC50之比。对照的和化合物处理的细胞的生长抑制曲线是在烷化剂甲磺酸甲酯(MMS)的存在下生成的。采用0.5微摩尔固定浓度的实验化合物。MMS的浓度范围为0至10μg/ml。
利用磺基罗丹明B(SRB)分析方法评估细胞生长(Skehan，P.等，(1990)，“用于抗癌药物筛选的新的比色细胞毒性测定法”(New colorimetriccytotoxicity assay for anticancer-drug screening)，J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112.)。将2,000个HeLa细胞接种到平底96孔微量滴定板的每个孔中，体积为100μl，在37℃下温育6小时。将细胞用单独的培养基培养，或者用含有最终浓度为0.5、1或5μM的PARP抑制剂的培养基培养。使细胞再生长1小时，然后向未处理细胞或PARP抑制剂处理细胞中加入一定浓度范围的MMS(通常为0、1、2、3、5、7和10μg/ml)。采用单独用PARP抑制剂处理过的细胞评价PARP抑制剂的生长抑制作用。
将细胞再静置16小时，然后更换培养基，使细胞在37℃下再生长72小时。然后除去培养基，用100μl冰冷的10％(w/v)三氯乙酸固化细胞。将板在4℃下温育20分钟，然后用水洗涤四次。然后将每孔细胞用100μl0.4％(w/v)的SRB的1％乙酸溶液染色20分钟，然后用1％乙酸洗涤四次。随后将板在室温下干燥2小时。向每孔中加入100μl 10mM Tris碱，使来自染色细胞的染料溶解。将板轻轻振摇，在室温下静置30分钟，然后在Microquant微量滴定板读板仪上测定564nm处的光密度。
下列化合物在500nM时的PF50至少为1.1:9、22和27。

Claims (30)

1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200780025094C00021
其中：
HetA为C5亚芳基基团，其中两个取代基位于相邻的环原子上，该基团另外任选被一个卤素、氨基或C1-7烷氧基取代；
Y为-CRC1RC2-(CH2)m-，其中m为0或1，RC1选自H、CH3和CF3，且RC2选自H和CH3，或者RC1和RC2与它们所连接的碳原子一起形成1，1-亚环丙基：
Figure A200780025094C00022
RN1和RN2独立选自H和R，其中R为任选被取代的C1-10烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；
或者RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的5-7元含氮杂环；
HetB选自：
(i)
Figure A200780025094C00023
其中Y1和Y3独立选自CH和N，Y2选自CX和N，X为H、Cl或F；和
(ii)
Figure A200780025094C00024
其中Q为O或S。
2.权利要求1的化合物，其中HetA的任选的取代基选自基团C1-7烷氧基、Cl和F。
3.权利要求1的化合物，其中HetA没有被取代。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中HetA为含有单一环杂原子的C5杂亚芳基。
5.权利要求4的化合物，其中HetA衍生自噻吩。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中m为0。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中RC2为H。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中RC1为H。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Het为：
Figure A200780025094C00031
10.权利要求9的化合物，其中Y1、Y2和Y3中至多2个为N。
11.权利要求10的化合物，其中Y1、Y2和Y3中的一个为N，或者均不为N。
12.权利要求11的化合物，其中YI或Y2为N。
13.权利要求9-12中任一项的化合物，其中X选自H和F。
14.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Het为：
Figure A200780025094C00032
15.权利要求14的化合物，其中Het为
16.权利要求14或权利要求15的化合物，其中Q为S。
17.权利要求1的化合物，其中HetB为氟-亚苯基，RC1和RC2为H，且m为0。
18.权利要求17的化合物，其中HetA及其直接取代基为：
Figure A200780025094C00034
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中RN1为H，且RN2为R。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R为任选取代的C1-7烷基或C3-20杂环基。
21.权利要求20的化合物，其中R为C1-7烷基，所述烷基为未取代的或者被单个取代基取代，所述取代基选自C5-20杂环基团、C5-20芳基、氨基、卤素、羟基、醚、硫醚。
22.权利要求1-18中任一项的化合物，其中RNI和RN2与它们所连接的氮原子一起形成式II基团：
Figure A200780025094C00041
其中RN选自：
(i)-RII；
(ii)-C(＝O)ORII；
(iii)-C(＝O)NHRII；
(iv)-C(＝S)NHRII；
(v)-S(＝O)2RII；和
(vi)-C(＝O)RII，
其中RII选自H、任选取代的C1-10烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基。
23.权利要求22的化合物，其中RN选自：
(i)-C(＝O)NHRII；
(ii)-S(＝O)2RII；和
(iii)-C(＝O)RII。
24.权利要求22或权利要求23的化合物，其中RII选自任选取代的H、C1-10烷基和C5-20芳基。
25.权利要求1-18中任一项的化合物，其中RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起形成式III基团：
Figure A200780025094C00042
其中RC优选选自下列基团：H、任选取代的C1-20烷基、任选取代的C5-20芳基、任选取代的C3-20杂环基、任选取代的酰基、任选取代的酰氨基和任选取代的酯基。
26.权利要求25的化合物，其中RC更优选选自任选取代的酯基，其中所述酯取代基为C1-20烷基。
27.药用组合物，所述组合物含有权利要求1-26中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
28.权利要求1-26中任一项的化合物，用于人类或动物的治疗方法中。
29.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于下列用途的药物中的用途：
(a)抑制PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性；
(b)治疗：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管的局部缺血性损伤；脑血管和心血管的再灌注损伤；包括急性与慢性中风与帕金森病的神经毒性；出血性休克；炎性疾病，例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎与克隆氏病；多重硬化症；糖尿病的继发效应；以及心血管术后的细胞毒性的急性治疗或通过PARP活性的抑制能够改善的疾病；
(c)用于癌症治疗的辅助治疗或增强电离辐射或化疗药对肿瘤细胞的治疗效果；和
(d)治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺乏的癌症。
30.权利要求1-26中任一项的化合物，用于下列用途：
(a)抑制PARP(PARP-1和/或PARP-2)的活性；
(b)治疗：血管疾病；脓毒性休克；脑血管和心血管的局部缺血性损伤；脑血管和心血管的再灌注损伤；包括急性与慢性中风与帕金森病的神经毒性；出血性休克；炎性疾病，例如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎与克隆氏病；多重硬化症；糖尿病的继发效应；以及心血管术后的细胞毒性的急性治疗或通过PARP活性的抑制能够改善的疾病；
(c)用于癌症治疗的辅助治疗或增强电离辐射或化疗药对肿瘤细胞的治疗效果；和
(d)治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性缺乏的癌症。
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