CN101506171A - 作为细胞因子介导的疾病的抑制剂的异喹啉衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和m如说明书中所定义，还涉及制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症中的用途。

Description

作为细胞因子介导的疾病的抑制剂的异喹啉衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及酰胺衍生物或其可药用盐，其用作细胞因子介导的疾病的抑制剂(inhibitors of cytokine mediated disease)。本发明还涉及制备所述酰胺衍生物的方法，含有所述酰胺衍生物的药物组合物，以及它们例如通过对细胞因子介导的疾病的抑制作用在治疗方法中的用途。
背景技术
本发明披露的酰胺衍生物是细胞因子例如肿瘤坏死因子(下文中称作TNF)如TNFα，以及白细胞介素(下文中称作IL)家族的各种成员例如IL-1、IL-6和IL-8生成的抑制剂。因此，本发明的酰胺衍生物可用于治疗其中过量生成细胞因子例如过量生成TNFα或IL-1的疾病或医学病症。已知细胞因子是由各种不同细胞例如单核细胞和巨噬细胞生成的，并且它们可以引起各种生理作用，认为这些生理作用在疾病或医学病症例如炎症和免疫调节中是重要的。例如，TNFα和IL-1已经涉及细胞信号级联放大，认为这是引起病症如炎性和变应性疾病和细胞因子诱导毒性反应的病因。另外还已知在某些细胞系统中，TNFα的生成优先于其它细胞因子如IL-1的生成，同时介导这些细胞因子的生成。
细胞因子水平异常还涉及例如生成具有生理活性的类花生酸(eicosanoid)如前列腺素和白三烯、刺激蛋白水解酶如胶原酶的释放、通过例如刺激T-辅助细胞激活免疫系统、激活破骨细胞的活性从而导致钙吸收、刺激蛋白聚糖从例如软骨中释放、刺激细胞增殖，以及还涉及血管生成。
还认为，细胞因子涉及以下病症的产生和发展，例如炎性和变应性疾病如关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)和胃炎)、皮肤疾病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸系统疾病(尤其是哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫综合征)，并且还涉及各种心血管和脑血管疾病的产生和发展，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑块形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、再灌注损伤、包括再狭窄和外周血管疾病在内的血管损伤、以及例如各种骨代谢障碍的产生和发展如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、变形性骨炎(Paget′s disease)、骨转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨硬化、骨质疏松症和牙周炎，以及可能伴发类风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢异常变化。细胞因子生成过量同样涉及介导某些细菌、真菌和/或病毒感染的并发症，例如内毒素性休克、败血症性休克和中毒性休克综合征，另外还涉及介导CNS手术或损伤的某些并发症，例如神经外伤和局部缺血性中风。细胞因子生成过量还涉及介导或加重以下疾病的发展，所述疾病包括软骨或肌肉吸收、肺纤维化、肝硬化、肾纤维化、在某些慢性疾病例如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中发现的恶病质(cachexia)、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤侵袭和肿瘤转移以及多发性硬化。细胞因子生成过量还涉及疼痛。
TNFα在其抗体的临床研究中表现出的效力，为其在导致类风湿性关节炎的细胞信号级联放大中发挥主要作用提供了证据(The Lancet，1994，344，1125和British Journal of Rheumatology，1995，34，334)。
因此，认为细胞因子例如TNFα和IL-1是相当大范围的疾病和医学病症的重要介质。因此，预期对这些细胞因子的生成和/或作用进行抑制可以有利于预防、控制或治疗这类疾病和医学病症。
不希望暗示本发明披露的酰胺衍生物仅借助单一生物过程的作用而具有药理活性，认为所述酰胺衍生物借助抑制酶p38激酶来抑制细胞因子的作用。p38激酶也被称作细胞因子抑制性结合蛋白(下文中称作CSBP)和再活化激酶(下文中称作RK)，是促分裂原活化蛋白(下文中称作MAP)激酶家族中的一员，已知所述MAP激酶家族通过例如由电离辐射、细胞毒性剂和毒素例如内毒素如细菌脂多糖诱导的生理应激激活，以及通过各种药剂例如细胞因子如TNFα和IL-1诱导的生理应激激活。已知p38激酶使某些涉及酶促步骤级联的细胞内蛋白质磷酸化，从而导致细胞因子例如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。G.J.Hanson在Expert Opinions on TherapeuticPatents，1997，7，729-733中已综述过已知的p38激酶抑制剂。已知p38激酶以证实为p38α和p38β的同工型存在。
由国际专利申请WO 00/55153已知，某些喹唑酮-苯甲酰胺衍生物是细胞因子例如TNF和各种白细胞介素生成的抑制剂。然而，需要寻找具有细胞因子抑制活性，并具有期望的药理活性分布的化合物。
本发明提供了为抑制细胞因子如TNF(特别是TNFα，以及各种白细胞介素，特别是IL-1)生成的抑制剂的化合物。除了高效能之外，所述化合物可显示出有益的药学性质，如迅速的药物吸收、迅速起效以及降低的副作用。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)化合物或其可药用盐
Figure A200780030848D00121
其中
m为0、1或2；
R1为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基，以及其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
R2为卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-或C1-6烷基氨基-C1-6烷基-；
R5为氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-或C1-6烷基氨基-C1-6烷基-；
R4为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、羟基C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基硫基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-和C3-6环烷基氨基-，以及其中R4取代基中的任何杂芳基、杂环基、芳基或C3-6环烷基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R4取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R4取代基中的任何杂环基可任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
应该理解，某些本发明化合物可以以溶剂化如水合形式，以及非溶剂化形式存在。应该理解本发明包括所有这些溶剂化形式。
应当理解，只要如上文定义的某些式(I)化合物由于一个或多个不对称碳原子而可以以光学活性或外消旋形式存在，那么本发明在其定义中包括具有抑制细胞因子、特别是TNF性质的任意这类光学活性或外消旋形式。通过本领域熟知的有机化学标准技术，例如通过由光学活性原料合成或经外消旋形式拆分，可以实现光学活性形式的合成。类似地，使用在下文中提到的标准实验室技术，可以评价对TNF的抑制活性。
在本说明书中，术语C1-6烷基包括直链和支链烷基，如丙基、异丙基和叔丁基。提及单独的烷基如＂丙基＂是专门仅对直链形式而言，提及单独的支链烷基如＂异丙基＂是专门仅对支链形式而言。
在本说明书中，术语C3-6环烷基表示非芳族碳环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基。提及单独的环烷基如＂环戊基＂是专门仅对5元环而言。
在本说明书中，术语“芳基”表示芳族碳环结构，例如苯基、茚基、茚满基、萘基、四氢萘基或芴基。
在本说明书中，术语“杂芳基”表示芳族环结构，例如芳族5-或6-元单环、9-或10-元二环或13-或14-元三环，各自包含至少一个选自氧、氮和硫中的环杂原子或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物；例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基(1，3，5-triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、呫吨基、二苯并-1，4-二噁英(dibenzo-1，4-dioxinyl)、吩噻噁基、吩噁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基。
在本说明书中，术语“杂环基”表示非芳族环结构，例如3-至10-元单环或二环或者5-至7-元单环，各自包含至少一个选自氧、氮和硫中的杂原子或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物；例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二氧异噻唑烷基(1，1-dioxoisothiazolidinyl)、吗啉基、硫吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基或者它们的苯并衍生物，例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)和异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)；带有1或2个氧代或硫代取代基的杂环基的实例为，例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
本说明书中取代基的适当涵义的实例如下：
对于卤素：　　　　　　　　　　　　　氟、氯、溴和碘；
对于C1-6烷基：                      甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于C2-6烯基：                      乙烯基和烯丙基；
对于C2-6炔基：                      乙炔基和2-丙炔基；
对于C2-6烷酰基                      乙酰基和丙酰基；
对于C1-6烷氧基：                    甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧
                                    基；
对于C1-6烷硫基：                    甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于C1-6烷基亚磺酰基：              甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基亚磺酰
                                    基；
对于C1-6烷基磺酰基：                甲磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基；
对于羟基-C2-6烷氧基：                             2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基-1-甲
                                                  基乙氧基、2-羟基-2-丙氧基和4-羟基丁氧
                                                  基；
对于氨基-C2-6烷氧基：                             2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨
                                                  基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基和4-氨基丁
                                                  氧基；
对于氰基-C2-6烷氧基：                             2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；
对于C1-6烷基氨基：                                甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；
对于二[C1-6烷基]氨基：                            二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-
                                                  甲基氨基；
对于C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基：                     2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧
                                                  基和3-乙基氨基丙氧基；
对于二[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基：                 2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、
                                                  2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基
                                                  乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基和4-二甲基氨
                                                  基丁氧基、2-(N-甲基-N-异丙基氨基)乙氧基
                                                  和2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基；
对于C1-6烷氧基-C2-6烷氧基：                       2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧
                                                  基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基和4-乙氧
                                                  基丁氧基；
对于氨基甲酰基-C1-6烷氧基：                       氨基甲酰基甲氧基和2-氨基甲酰基乙氧基；
对于N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基：             N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-乙基氨基
                                                  甲酰基)乙氧基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙
                                                  氧基；
对于N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷           N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基；
氧基：
对于氨基-C1-6烷基：                               氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨
                                                  基丙基；
对于C1-6烷基氨基-C1-6烷基：                       甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基
                                                  乙基、2-甲基氨基乙基；
对于二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基：                二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二甲基
                                               氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨
                                               基丙基；
对于氨基甲酰基-C1-6烷基：                      氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨
                                               基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；
对于N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基：            N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基
                                               甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲基
                                               氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)
                                               乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙
                                               基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰
                                               基)丙基；
对于N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷        N，N-二甲基氨基甲酰基甲基；
基：
对于羟基-C2-6烷基氨基：                        2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、2-羟基
                                               -2-甲基丙基氨基和4-羟基丁基氨基；
对于氰基-C1-6烷基氨基：                        氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基和3-氰基丙
                                               基氨基；
对于卤代-C2-6烷基氨基：                        2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-溴乙基氨
                                               基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨基；
对于氨基-C2-6烷基氨基：                        2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基
                                               -2-甲基丙基氨基和4-氨基丁基氨基；
对于C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基：                  2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、3-
                                               甲氧基丙基氨基和3-乙氧基丙基氨基；
对于C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基：                2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨乙基氨基、
                                               2-丙基氨乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、
                                               3-乙基氨基丙基氨基、2-甲基氨基-2-甲基丙
                                               基氨基和4-甲基氨基丁基氨基；
对于二[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基：          2-二甲基氨基乙基氨基、2-(N-乙基-N-甲基
                                             氨基)乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、2-
                                             二丙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨
                                             基、3-二乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基
                                             -2-甲基丙基氨基和4-二甲基氨基丁基氨基；
对于N-C1-6烷基氨磺酰基：                     N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
对于N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基：             N，N-二甲基氨磺酰基；
对于C1-6烷基磺酰基氨基：                     甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；
对于N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基：          N-甲基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺酰氨基；
对于C1-6烷酰基氨基：                         甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基；
对于N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基：              N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰胺基；
对于C1-6烷氧基羰基：                         甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔
                                             丁氧基羰基；
对于C2-6烷酰基氧基：                         乙酰氧基和丙酰氧基；
对于杂芳基-C1-6烷基：                        杂芳基甲基、杂芳基乙基、2-杂芳基乙基、
                                             2-杂芳基丙基和3-杂芳基丙基；
对于杂芳基-C1-6烷氧基：                      杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧基；
对于杂环基-C1-6烷基：                        杂环基甲基、2-杂环基乙基、2-杂环基丙基
                                             和3-杂环基丙基；
对于杂环基-C1-6烷氧基：                      杂环基甲氧基、2-杂环基乙氧基、3-杂环基
                                             丙氧基；
对于芳基、C1-6烷基：                         苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙
                                             基；
对于芳基、C1-6烷氧基：                       苯甲基氧基和2-苯基乙氧基；
对于芳基氧基：                               苯氧基和2-萘氧基；
对于芳基氨基：                               苯胺基；
对于C3-6环烷基-C1-6烷基：                    C3-6环烷基甲基和C3-6环烷基乙基；
对于C3-6环烷基-C1-6烷氧基：                  C3-6环烷基甲氧基和C3-6环烷基乙氧基；
对于C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基：                甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧
                                             基羰基甲基，1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰
                                             基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基
                                      乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙
                                      基；
对于N-C1-6烷基氨基甲酰基：             N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和
                                      N-丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基：     N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨
                                      基甲酰基和N，N-二基氨基甲酰基；
对于卤代-C1-6烷基：                    氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯
                                      甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-
                                      溴乙基；
对于羟基-C1-6烷基：                    羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟
                                      基丙基；
对于C1-6烷氧基-C1-6烷基：              甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、
                                      2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙
                                      基；
对于羧基-C1-6烷基：                    羧基甲基，1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基
                                      丙基和4-羧基丁基；
对于氰基-C1-6烷基：                    氰基甲基，2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰
                                      基丙基；
式(I)化合物的合适的可药用盐例如具有足够碱性的式(I)化合物的酸加成盐，如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸、油酸、半富马酸(hemifumaric)、琥珀酸、半琥珀酸(hemisuccinic)、扁桃酸、甲磺酸、二甲磺酸、乙烷-1，2-磺酸、苯磺酸、水杨酸或4-甲苯磺酸的酸加成盐。
在本发明的以下实施方案中提供了m、R1、R2、R3、R4和R5的其它涵义如下。如果适合的话，这些涵义适用于在上文或下文中定义的任何定义、权利要求或实施方案。
在本发明的一个实施方案中，m为0或1。
在本发明的一个实施方案中，m为1或2。
在本发明的一个实施方案中，m为0。
在本发明的一个实施方案中，m为1。
在本发明的一个实施方案中，m为2。
在本发明的一个实施方案中，R1为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基和杂环基-C1-6烷氧基，以及其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基可任选带有1个或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、氧代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
应该理解，在说明书中当指明“如上文所定义的包含与2个碳原子相连的CH2基团或与1个碳原子相连的CH3基团的R1取代基中的任何一个可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基........”时，先后定义的取代基可任选存在于R1基团中任何合格的碳原子上，或R1基团上前述取代基中的任何合格的碳原子上。
在本发明的一个实施方案中，R1为杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基-或二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中R1取代基中的任何杂环基可任选带有1个或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和二-[C1-6烷基]氨基。
在本发明的一个实施方案中，当R1为杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-6烷氧基时，所述杂环基可选自氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、1，4-二氮杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基和吗啉基。
在本发明的一个实施方案中，R2为C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2为甲基。
在本发明的一个实施方案中，R3为氢、卤素、三氟甲基、氰基或C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3为氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3为氢或卤素。
在本发明的一个实施方案中，R3为氢或氟。
在本发明的一个实施方案中，R3为氟。
在本发明的一个实施方案中，R3为氢。
在本发明的一个实施方案中，R5为氢、卤素、三氟甲基、氰基或C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R5为氢、卤素或C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R5为氢或卤素。
在本发明的一个实施方案中，R5为氢或氟。
在本发明的一个实施方案中，R5为氟。
在本发明的一个实施方案中，R5为氢。
在本发明的一个实施方案中，R3和R5各自表示氢、卤素或C1-6烷基；
在本发明的一个实施方案中，R3和R5各自表示氢或卤素。
在本发明的一个实施方案中，R3和R5各自表示氢。
在本发明的一个实施方案中，R4为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被以下基团取代：卤素、C3-6环烷基、杂芳基或杂环基，以及其中芳基或杂芳基可进一步任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、羟基C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基(heterarylsulphinoyl)、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基硫基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-和C3-6环烷基氨基-，
以及其中R4取代基中的任何杂芳基、杂环基、芳基或C3-6环烷基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，
以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R4取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R4取代基中的任何杂环基可任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
应该理解，在本说明书中当指明“如上文所定义的包含与2个碳原子相连的CH2基团或与1个碳原子相连的CH3基团的R4取代基中的任何一个可任选在每个所述CH2或CH3上带有一个或多个取代基........”时，先后定义的取代基可任选存在于R4基团中任何合格的碳原子上，或R4基团上前述取代基中的任何合格的碳原子上。
在本发明的一个实施方案中，R4为苯基。
在本发明的一个实施方案中，当R4为杂芳基时，其为吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，R4为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被以下基团取代：卤素、C3-6环烷基或杂环基；其中C3-6环烷基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基；以及其中R4取代基中的芳基或杂芳基可进一步任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基和二[C1-6烷基]氨基。
在本发明的一个实施方案中，R4为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被C3-6环烷基或杂环基取代，其中C3-6环烷基或杂环基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基；以及其中R4取代基中的芳基或杂芳基可进一步任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基氨基和二[C1-6烷基]氨基。
在本发明的一个实施方案中，当R4被C3-6环烷基取代时，所述C3-6环烷基可选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明的一个实施方案中，当R4被杂环基取代时，所述杂环基可选自氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基和吗啉基。
在本发明的另一个方面，提供了式(IB)化合物或其可药用盐
Figure A200780030848D00251
其中
R6为C3-6环烷基或杂环基，其中C3-6环烷基或杂环基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R7为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、N，N-二烷基氨基C1-6烷基氨基-、N，N-二烷基氨基C1-6烷硫基-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二[C1-6烷基]氨基；以及
n为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基，以及其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，
以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
R2为卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、氰基或C1-6烷基；以及
R5为氢、卤素、三氟甲基、氰基或C1-6烷基。
对于式(IB)化合物而言，本发明的实施方案包括那样的实施方案，即其中R1、R2、R3、R5和m各自如本申请上文在描述(I)化合物的本发明的实施方案中所定义。
在本发明的另一个方面，提供了式(IC)化合物或其可药用盐
Figure A200780030848D00271
其中
X为CH或N，
R6为卤素、C3-6环烷基、杂芳基或杂环基；其中C3-6环烷基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R7为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、N，N-二烷基氨基C1-6烷基氨基-、N，N-二烷基氨基C1-6烷硫基-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二[C1-6烷基]氨基；以及
n为0、1或2；
m为0、1或2；
R1为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基，以及其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，
以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基可以任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基可任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
R2为卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、氰基或C1-6烷基；以及
R5为氢、卤素、三氟甲基、氰基或C1-6烷基。
对于式(IC)化合物而言，本发明的实施方案包括那样的实施方案，即其中R1、R2、R3、R5和m各自如本申请上文在描述(I)化合物的本发明的实施方案中所定义。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，m为1，以及R1表示杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基-或二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-。
在本发明的另一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，m为1，以及R1表示杂环基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基或二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，当R1为杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-6烷氧基时，所述杂环基可选自氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基和吗啉基。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，R2为C1-6烷基，例如甲基。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，R3为氢。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，R5为氢。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，n为0。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，R6为卤素、杂芳基或杂环基，其中杂芳基或杂环基可任选被羟基取代。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，R6为杂芳基，例如噻吩基或噁唑基。
在本发明的一个实施方案中，对于式(IC)化合物而言，R6为杂环基例如哌啶基、吡咯烷基和吗啉基。
在本发明的另一个方面，提供了式(ID)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和X具有如上文中就式(I)或式(IC)化合物而言相同的定义，并且本发明的实施方案包括那样的实施方案，即其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和X各自如本申请上文在描述(IC)化合物的本发明的实施方案中所定义。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺，
3-(氮杂环庚烷-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺，
3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，
N-{3-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，
N-{3-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，以及
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺。
式(I)化合物或其可药用盐可以通过任何适用于制备其化学相关化合物的已知方法制备。合适的方法通过例如在WO 00/55153中举例说明。当用于制备式(I)的新化合物时，这样的方法作为本发明另一特征提供且通过下面的代表性方法的变化形式加以举例说明，其中除非另有说明，R1、R2、R3和R4具有在上文中定义的任意含义。必需的起始原料可以通过有机化学的标准操作获得。结合下面的代表性方法变化形式，同时在之后的实施例范围内，对这类起始原料的制备进行了描述。或者，通过与那些例举方法或文献中已知的方法类似的方法也可以获得必需的起始原料，这些包括在机化学家的普通技术范围内。
因此，本发明还提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰卤(acid halide)与式(III)化合物反应，
Figure A200780030848D00311
其中R1、m、R2、R3、R4和R5如以上所定义，或
b)对式(XIII)化合物进行脱水，其中R1、m、R2、R3、R4和R5如以上所定义，
Figure A200780030848D00312
或
c)当化合物中m、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义且R1为氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、杂环基-C2-6烷氧基-或二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-时，使式(XVIII)化合物与式HNWV的胺反应，其中在式(XVIII)中，L1表示合适的离去基，以及p为1至5，
Figure A200780030848D00313
在式HNWV中，W和V独立为氢、C1-6烷基，或W和V与它们所相连的氮原子一起形成可任选含有另外杂原子的杂环基环，
以及任选在a)、b)或c)之后进行以下的一种或多种操作
(i)将此化合物转化为式(I)的另一种化合物
(ii)形成此化合物的可药用盐。
在a)中，(II)和(III)的反应可在有机溶剂如丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜中，在例如-78至150℃的温度范围，适宜地在环境温度(20℃)或环境温度附近适宜地进行。当化合物(II)为羧酸形式时，在反应中在非极限温度使用偶联剂如溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBroP)可能是必要的或期望的。若化合物(II)为酰卤形式，此化合物可通过在标准条件(如含有额外N，N-二甲基甲酰胺的亚硫酰氯或草酰氯于二氯甲烷中的溶液)下处理相应的羧酸衍生物来制备，并且在溶剂如含有合适碱如碳酸钾或三乙胺的丙酮或二氯甲烷中使用。
在b)中，脱水可通过以下方式进行：在合适的惰性溶剂或稀释剂(例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮)中，以及在范围为0至150℃，适宜地在25℃或其附近的温度，用合适的酸(例如无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)处理(XIII)。
在c)中，式(XVIII)化合物(例如，其中L1可表示氯、溴、碘或合适的活化醇)可与式HNWV的胺在合适的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇中，在范围为例如0℃至200℃，适宜地在120℃或其附近的温度进行反应。反应可在无机碱或有机碱如碳酸钠、碳酸钾或叔胺的存在下进行。反应优选利用过量的起反应的胺或三乙胺，在乙腈或乙醇中，于120℃(在密封容器中)进行反应。
可将式(I)化合物转化为式(I)的其他化合物。例如式(I)化合物，其中R4为进一步被卤素取代的芳基或杂芳基，可通过偶合反应转化为式(I)的其它化合物，其中R4为进一步被芳基或杂芳基取代的芳基或杂芳基。偶合反应适宜地在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯化镍(II)、二溴化镍(II)或二(三苯基膦)二氯化镍(II)的存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水的存在下进行。反应优选在合适的碱如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉的存在下，在范围为10至250℃的温度进行。反应优先在碳酸钾或碳酸钠和四(三苯基膦)钯(0)的存在下，在溶剂如四氢呋喃和水，或乙醇中，在60℃至120℃的温度进行。
式(III)化合物可在反应如库尔休斯(Curtius)、霍夫曼(Hoffman)或洛森(Lossen)重排中，从相应的式(IV)的酸或其酸的衍生物制备：
Figure A200780030848D00331
例如，在库尔休斯重排条件下，可通过以下方式将式(IV)的酸转化为(III)：使式(IV)的酸与二苯基磷酰基叠氮化物在水或适当的醇(例如2-甲基丙醇、烯丙醇、苯甲醇、2-三甲基甲硅烷基乙醇)以及有机胺碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下反应。反应可在合适的有机溶剂或稀释剂例如甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮中，在升高的温度，例如范围为40至130℃的温度适宜地进行。
将(IV)转化为(III)的其他条件包括：首先使化合物(IV)的羧基活化，例如通过用卤化试剂(例如草酰氯或亚硫酰氯)处理从而形成酰卤，这种活化反应例如可在有机溶剂中在环境温度(例如在20℃或其附近)进行，然后使活化的化合物与碱金属叠氮化物反应，接着在醇的存在下在升高的温度，例如范围为40至110℃的温度加热。
式(II)化合物要么是市售的、文献中已知的，要么可使用已知技术来制备。
式(IV)化合物可通过以下方式制备：使相应的受保护的式(V)衍生物在碱性条件(例如通过用哌啶处理9-芴基甲基氧基衍生物)、氢解(例如苯甲基氧基衍生物)或酸性条件(例如通过用48％HBr或三氟乙酸处理)下水解，其中Z表示保护基(例如叔丁氧基、苯甲基氧基、烯丙氧基、9-芴基甲基氧基、环丙基氨基)。
式(V)化合物可通过以下方式制备：通过用合适的酸(例如无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)在合适的惰性溶剂或稀释剂(例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮)中，在范围为0至150℃的温度，适宜地在25℃或其附近处理式(VI)化合物，从而对其进行脱水。
式(VI)化合物可通过以下方式制备：用合适的还原剂(例如，金属氢化物还原剂如硼氢化钠)在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，在范围为0至150℃的温度，适宜地在25℃或其附近对相应的式(VII)化合物进行还原。
Figure A200780030848D00343
式(VII)化合物可通过以下方式制备：使相应的式(VIII)化合物与式(IX)的苯胺反应，其中R1、R2、R5、m和Z如上文中所定义，以及其中必要时对任何官能团进行保护。反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，在范围为例如0至200℃的温度，适宜地在150℃或其附近进行。
Figure A200780030848D00351
式(VIII)化合物可通过以下方式制备：对式(X)化合物的反应活性衍生物进行环化，其中R1和R5如上文中所定义，以及其中必要时对任何官能团进行保护。
环化反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，在范围为0至200℃的温度，适宜地在25℃或其附近进行。
合适的式(X)化合物的反应活性衍生物为例如酰卤，如通过该酸和无机酰氯(acid chloride)如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如通过该酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；通过该酸和酰氯如乙酰氯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过该酸和酚如五氟苯酚反应、与酯如三氟乙酸五氟苯基酯反应或与醇如N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过该酸与叠氮化物如二苯基膦酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基腈化物，例如通过该酸与腈化物如二乙基膦酰基腈化物反应形成的腈化物；或者该酸与碳二亚胺如二环已基碳二亚胺反应形成的产物。
环化反应可在合适的碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或者有机金属碱例如烷基锂如正丁基锂，或二烷基氨基锂如二-异丙基氨基锂(lithium di-isopropyl amide)，或者例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶(collidine)、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下适宜地进行。
环化反应还可在合适的酸例如无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸存在下适宜地进行。
式(X)化合物可通过以下方式制备：使式(XI)的2-溴苯甲酸与式(XII)化合物反应，其中R5如上文中所定义，以及其中X为合适的活化的乙酸等价物。
Figure A200780030848D00361
(XI)和(XII)的反应可在合适的碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物如碳酸钠、丁醇钾，或者有机金属碱例如烷基锂如正丁基锂，或二烷基氨基锂如二-异丙基氨基锂，或者例如有机胺碱如吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下，在范围为0至200℃的温度，适宜地在80℃或其附近适宜地进行。合适的活化的乙酸等价物，即式(XII)化合物为例如，受保护的丙二酸酯，例如丙二酸二甲酯；β-酮酸酯，例如乙酰乙酸乙酯。(XI)和(XII)的反应还涉及使用合适的过渡金属催化剂前体，例如溴化亚铜(I)。该转化反应也可使用式(XII)化合物的芳基碘化物或三氟甲磺酸芳基酯形式进行。
式(XIII)化合物(用于方法b)中)可根据方案1制备。
方案1
Figure A200780030848D00362
在方案1中，可通过利用与制备式(VI)化合物的前述条件类似的条件将式(XIV)化合物转化为式(XIII)化合物。式(XIV)化合物可通过以下方式制备：使相应的式(VIII)化合物与相应的式(XV)的苯胺在与制备式(VII)化合物的前述条件类似的条件下反应。
式(XV)化合物，其中R2和R4如式(I)中所定义，可根据方案2制备。
方案2
Figure A200780030848D00371
如方案2步骤i中所述，式(XV)化合物可通过对相应的式(XVI)化合物进行还原来制备。典型的反应条件包括在催化剂例如金属催化剂如钯/碳的存在下使用甲酸铵或氢气。或者，例如可在酸(例如无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸)存在下，使用铁进行溶解金属还原反应(dissolving metalreduction)。反应在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙-2-醇或水存在下，在25℃至200℃之间的温度适宜地进行。反应优选使用铁和氯化铵在极性质子溶剂中，优选在乙醇和水的混合物中，以及优选加热至例如60℃至90℃之间进行。
如方案2步骤ii中所述，式(XVI)化合物可通过以下方式制备：使式(II)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰卤与式(XVII)化合物反应，该反应利用了通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备式(I)化合物的前述条件。
式(XVIII)化合物(用于方法c)中)可根据方案3制备。
方案3
Figure A200780030848D00372
如方案3中所述，式(XVIII)化合物可通过以下方式制备：用合适的烷基化试剂如(XX)对式(XIX)化合物进行烷基化，在式(XX)中，L1和L2独立为合适的离去基如氯、溴、碘或合适的活化醇，以及p为1至5。反应可在惰性有机溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷或乙腈中，以及在无机碱或有机碱如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下进行。例如反应可在40℃至150℃的温度范围进行。优选地，反应使用N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，以及碳酸钾，在60℃至90℃进行。
式(XIX)化合物可通过对式(XXI)化合物进行脱烷基化来制备。反应可利用路易斯酸(Lewis acids)如三溴化硼或三氟化硼进行。优选地，使用亲核脱烷基化条件，利用试剂如碘化锂或乙硫醇钠。反应可在有机溶剂如乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷-2-酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲氧基乙烷或1，4-二氧杂环己烷中，在范围为25℃至300℃的温度进行。优选地，反应使用N，N-二甲基甲酰胺或2，4，6-三甲基吡啶在140℃和200℃之间进行。
式(XXI)化合物可如方案1中所述来制备。
式(II)、(IX)、(XI)、(XII)和(XVII)化合物要么为市售的、文献中已知的，要么可使用已知技术来制备。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团如羟基、羧基或氨基可能需要被保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可能涉及在某一阶段用一种或多种保护基进行保护和/或脱除保护基。官能团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in OrganicSynthesis′，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和‘Protecting Groups’，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)中。可使用常规方法将上文的式(I)化合物转化为可药用盐。
本发明化合物作为药物，特别是作为p38激酶抑制剂具有活性。可用所述化合物治疗的疾病和病症包括：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘、间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’ssyndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’sdisease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
根据本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐，以及结合有可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，提供了用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐以及结合有可药用稀释剂或载体。
本发明的组合物可为适于下述用途的形式：口服使用(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如微细分散的粉剂或液态气雾剂)、吹入给药(例如微细分散的粉剂)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、肌间或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)或关节内给药。本发明的组合物可通过常规操作使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得。因此，旨在口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必然随治疗的主体和具体的给药途径而改变。例如，旨在对人进行口服给药的制剂通常含有例如0.5mg至0.5g的活性药物以及合适并且方便量的赋形剂，所述赋形剂可占总组合物的约5至约98wt％。或者，旨在对人进行吸入给药的制剂通常含有例如0.5μg至5mg的活性药物以及合适并且方便量的赋形剂，所述赋形剂可占总组合物的约10至约90wt％。
根据公知的药物原则，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量的大小自然随病症的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变化。
在为了治疗或预防目的而使用式(I)化合物的过程中，通常给予所述化合物，从而得到例如0.5mg至75mg/kg体重的日剂量，如果需要，所述日剂量以分份剂量(divided dose)来给予。当利用肠胃外途径时，通常给予较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常使用例如0.5mg至30mg/kg体重的剂量。
本发明的一个具体方面涉及为了使本申请描述的化合物局部给药至肺而配制的药物组合物。与这种吸入式药物递送有关的优点包括用于剂量吸收的大的肺表面积；迅速的药物吸收、迅速起效；避免胃肠道和首过代谢、更低的剂量和降低的副作用。当所述化合物用于治疗呼吸系统疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病时，给药至肺是特别有益的。对于给药至肺，可使用范围为例如0.5μg至25mg/kg体重的剂量。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用于通过疗法而治疗人体或动物体的方法中。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细胞因子介导的医学病症的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括将抑制细胞因子量的式(I)化合物或其可药用盐给予需要所述治疗的温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了治疗由细胞因子生成或作用介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括将抑制细胞因子量的式(I)化合物或其可药用盐给予需要所述治疗的温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了在需要抑制细胞因子生成或作用的温血动物中抑制细胞因子生成或作用的方法，所述方法包括给予抑制p38激酶量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的方法，所述方法将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了治疗由TNF介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了抑制TNF的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物.
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了提供p38激酶抑制作用的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物.
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化(multiple sclerosis)、AIDS、败血症性休克(septic shock)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、缺血性心脏病(ischaemic heart disease)或牛皮癣(psoriasis)的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了治疗慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予温血动物.
式(I)化合物可以与由于抑制细胞因子(特别是TNF和IL-1)而受益的病症治疗中使用的其它药物和疗法联用。例如，式(I)化合物可以与在治疗下列病症中使用的药物和疗法联用：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、牛皮癣和本说明书中前面提到的其它病症。
例如，由于式(I)化合物抑制细胞因子的能力，其在目前采用抑制环氧合酶的非甾类抗炎药(NSAID)例如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康来治疗的某些炎性和非炎性疾病的治疗中具有价值。本发明式(I)化合物与NSAID的共同给药能够导致产生治疗作用所需的后一制剂的用量降低。因此降低了由NSAID产生副作用例如胃肠作用的可能性。因此，根据本发明另一特征，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐，以及结合有或混合有抑制环氧合酶的非甾类抗炎剂以及可药用稀释剂或载体。
式(I)化合物也可与抗炎药例如酶5-脂肪氧合酶抑制剂联用。
式(I)化合物也可以在病症例如类风湿性关节炎的治疗中，与抗关节炎药例如金、甲氨蝶呤、甾类和青霉胺联用，以及用于病症例如骨关节炎的治疗中，与甾类联用。
式(I)化合物也可以在变性疾病(degradative disease)例如骨关节炎中，与软骨保护剂(chondroprotective)、抗降解剂和/或修复剂例如双醋瑞因(Diacerhein)，透明质酸制剂(hyaluronic acid formulation)如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺盐例如Antril联用。
式(I)化合物可以在哮喘治疗中，与抗哮喘药例如甾类、支气管扩张剂和白三烯拮抗剂联用。
具体地，为治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘和变应性鼻炎，本发明化合物可以与下列药物联用：例如TNF-α抑制剂，如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如)，非选择性COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸酯，例如阿司匹林)，COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；低剂量甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或肠胃外用或口服用金制剂。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：α1和α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：抗胆碱能药，例如异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：β1至β4-肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗和吡布特罗；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanines)，包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：全身性副作用降低的吸入性糖皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：其他趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：抗病毒药，例如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦，以及防腐化合物例如Valant。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、降脂药例如抑制素(statin)、贝特类(fibrate)、β-阻断剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、左旋多巴、罗匹尼罗(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂例如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰、comp抑制剂例如托卡朋(tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂(inhibitors ofneuronal nitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药例如多奈哌齐(donepezil)、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲膦酯(metryfonate)。
本发明还涉及式(I)化合物与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1和B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，选自UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
式(I)化合物也可与以下物质联用，例如骨质疏松药物如雷诺昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax，以及免疫抑制剂如FK-506、雷帕霉素、环胞菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。
式(I)化合物也可与现有治疗药物联用，用于治疗骨关节炎。适合联用的药物包括标准非甾类抗炎药(以下称为NSAID′s)，如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸类例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮例如保泰松、水杨酸酯例如阿司匹林、COX-2抑制剂例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔、镇痛药和关节内治疗剂例如皮质甾类，和透明质酸例如海尔根，和synvisc和P2X7受体拮抗剂。
也可将式(I)化合物与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症。适合联用的药物包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇(
Figure A200780030848D0048161215QIETU
))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉烷，例如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如包括以下物质在内的抑制剂：生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))；血小板衍生的生长因子家族抑制剂；以及例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中披露的化合物)；和通过其他机理发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)反义治疗药物，例如涉及上文所列靶标的反义治疗药物，如ISIS2503、抗ras反义物；
(viii)在以下基因治疗方法中使用的药物：包括例如置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多元抗药基因治疗(multi-drug resistance gene therapy)；和
(ix)在以下免疫治疗方法中使用的药物：包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
如果配制成固定剂量，则这样的联用产物在本申请中描述的剂量范围内使用式(I)化合物，并且在其认可的剂量范围内使用其他具有药学活性的药物。当联用制剂不适合时，考虑采取接续应用。
在另一方面，本发明提供了一种药物产品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其药用盐，与至少另一种选自下列的活性成分的组合：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本实施方案的药物产品例如可为药物组合物，其包含第一活性成分和另一种活性成分的混合物。可供选择地，药物产品例如可包含单独的药物制剂中的第一活性成分和另一种活性成分，以适于向需要所述治疗的患者同时、先后或顺序给药。
本实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本实施方案的药物产品的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE4抑制剂，如PDE4D抑制剂、PDE3抑制剂和PDE5抑制剂。所述实例包括以下化合物：
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚满基氧基-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure A200780030848D0050161340QIETU
-3(R)-基]吡啶-3-甲酰胺(CI-1044)，
3-(苯甲基氧基)-1-(4-氟苯甲基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(1S-外)-5-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]四氢-2(1H)-嘧啶酮(Atizoram)，
N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，
β-[3-(环烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure A200780030848D0050161340QIETU
-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺(CI-1018)，
顺式-[4-氰基-4-(3-环烷基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸(西洛司特)，
8-氨基-1，3-二(环丙基甲基)黄嘌呤(西潘茶碱)，
N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)，
5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-亚胺基噻唑烷-4-酮(达布非酮)，
2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(异丁司特(Ibudilast))，
甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(Lirimilast)，
(-)-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(Mesopram)，
(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]二氮杂萘(普马芬群)，
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(罗氟司特)，
罗氟司特的N-氧化物，
5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特)，
2，3，6，7-四氢-2-(均三甲基苯基亚胺基)-9，10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(曲喹辛)和
3-[[3-(环烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。
可用于本实施方案的药物产品的β2肾上腺素受体激动剂的实例包括间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)。本实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可为长效的β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol，TA 2005，以化学方法鉴定为2(1H)-喹诺酮；8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-一盐酸盐，[R-(R*，R*)]也是通过化学摘要服务登记号(Chemical Abstract Service RegistryNumber)137888-11-0鉴定的，并公开于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO2002/76933公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、如WO 2004/032921和US 2005/222144中公开的吲哚衍生物，以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK678007。
可用于本实施方案的药物产品的趋化因子受体功能调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用于本实施方案的药物产品的蛋白酶抑制剂的实例包括中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制剂或MMP12抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸酯)、莫米松(例如为糠酸酯)、倍氯米松(例如为17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸盐)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸盐)、曲安西龙(例如为丙酮化合物)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、甾类酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公开的甾类酯、WO 2002/00679、WO 2005/041980中公开的甾类，或甾类GSK 870086，GSK 685698和GSK 799943。
可用于本实施方案的药物产品的抗胆碱能药的实例包括例如毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2和M3拮抗剂，如M3拮抗剂)、例如异丙托铵(例如异丙托溴铵)、噻托铵(例如为噻托溴铵)、氧托铵(例如为氧托溴铵)、托特罗定、哌仑西平、替仑西平、格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵或R，S-和S，R-格隆溴铵的混合物)、溴美喷酯(例如为溴化物)、奎宁环衍生物，如US2003/0055080中公开的3(R)-(2-羟基-2，2-二噻烯-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物；如WO 2003/087096和WO2005/115467和DE 10050995中公开的奎宁环衍生物；或GSK 656398或GSK961081。
可用于本实施方案的药物产品的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中公开的药物。
具体实施方式
通过以下非限制性实施例来解释本发明。
在实施例中，在Varian Unity Inova光谱仪上以300或400MHz的质子频率测量NMR光谱。在Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett PackardHP1100 MSD G1946A光谱仪上测量MS光谱。使用Waters 
Figure A200780030848D0053161511QIETU
或
Figure A200780030848D0053161525QIETU
柱或Phenomenex (使用0.1％三氟乙酸水溶液：乙腈、0.1％氨水：乙腈或0.1％乙酸铵：乙腈作为洗脱剂)进行制备性HPLC分离。SCX和NH2树脂获自Varian Incorporated。使用Personal Chemistry Emrys Optimizer或CEM Discover Microwave，利用微波辐射对反应进行加热。使用市售IUPAC化学命名软件包ACDLABS 8.0产生化合物名称。
实施例1
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
a)N-环丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺
在0℃向搅拌的4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(20g)于二氯甲烷(200ml)中的溶液中加入环丙胺(7.62ml)和三乙胺(28ml)的混合物。使混合物温热至室温，然后再搅拌16小时。对反应混合物进行真空蒸发，然后加入饱和碳酸氢钠溶液。经过滤收集沉淀出的固体，然后用异己烷洗涤，得到N-环丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺，其为无色固体(22.9g)。NMR光谱：(DMSO-d6)8.67(d，1H)，8.41(d，1H)，8.06(m，1H)，7.60(d，1H)，2.87(m，1H)，2.56(s，3H)，0.72(m，2H)，0.60(m，2H)；质谱：M+H+221。
b)3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
将步骤a)的产物(22.9g)和10％钯/碳(2g)于乙醇(500ml)中的混悬液在氢气气氛下搅动16小时。反应混合物经硅藻土(
Figure A200780030848D0054161607QIETU
)过滤，然后将滤液浓缩至干，得到3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，其为无色固体(17.1g)。NMR光谱：(DMSO-d6)8.09(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92(m，2H)，2.80(m，1H)，2.07(s，3H)，0.65(m，2H)，0.53(m，2H)；质谱：M+H+191。
c)7-甲氧基-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮
向2-(羧甲基)-5-甲氧基苯甲酸(5.22g)(使用Tetrahedron1975，31，2607-19中的操作合成)于丙酮(50ml)中的混悬液中加入乙酰氯(7.06ml)，然后将反应混合物在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，然后用甲苯(x3)共沸。将形成的固体用乙醚研磨，得到7-甲氧基-1H-异苯并吡喃-1，3(4H)-二酮，其为棕色固体(4.36g)。NMR光谱：(DMSO-d6)7.50(s，1H)，7.36(m，2H)，4.20(s，2H)，3.84(s，3H)。
d)N-环丙基-3-(7-甲氧基-1，3-二氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺
将步骤c)的产物(1.09g)和步骤b)的产物(1.19g)于甲苯(9ml)和乙酸(3ml)的混合物中的混悬液在微波辐射条件下(配有300W磁控管(magnetron)的Personal Chemistry Emrys Optimizer)在150℃加热90分钟。在另外三个批次上重复此操作，然后合并单个批次的产物，用乙酸乙酯稀释，然后用2N HCl、水、盐水萃取，干燥(硫酸镁)，然后使其静置结晶18小时。经过滤收集固体，用乙醚洗涤然后风干(air dry)，得到N-环丙基-3-(7-甲氧基-1，3-二氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺，其为无色固体(6.27g)；NMR光谱：(DMSO-d6)8.40(d，1H)，7.81(d，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.43(m，2H)，7.33(d，1H)，4.32(d，1H)，4.23(d，1H)，3.84(s，3H)，2.85(m，1H)，2.09(s，3H)，0.69(m，2H)，0.57(m，2H)；质谱：M+Na+387。
e)N-环丙基-3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺
在氩气气氛下向步骤d)的产物(1g)于甲醇(20ml)和二氯甲烷(45ml)中的溶液中分批加入硼氢化钠(114mg)，然后将反应混合物在室温搅拌17小时。加入浓盐酸(0.2ml)，然后将反应混合物再搅拌4小时。浓缩反应混合物，然后将形成的固体用乙酸乙酯研磨并风干，得到N-环丙基-3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺，其为无色固体(849mg)；NMR光谱：(DMSO-d6)8.44(d，1H)，7.89(d，1H)，7.71(d，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，1H)，7.41(d，1H)，7.21(d，1H)，6.72(d，1H)，3.39(s，3H)，2.86(m，1H)，2.10(s，3H)，0.69(m，2H)，0.56(m，2H)；质谱：M+H+349。
f)N-环丙基-3-(7-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺
将搅拌的步骤e)的产物(845mg)和碘化锂(585mg)于2，4，6-三甲基吡啶(10m1)中的混悬液在微波辐射条件下(配有300W磁控管的PersonalChemistry Emrys Optimizer)在200℃加热90分钟。使用2N氢氧化钠水溶液将混合物溶解，然后使用2N盐酸水溶液将其酸化。水相用乙酸乙酯(x4)萃取，然后浓缩合并的有机层。残余物用2N盐酸水溶液研磨，然后经过滤收集固体，用乙醚洗涤并风干，得到N-环丙基-3-(7-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酰胺，其为棕色固体(562mg)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.00(s，1H)，8.43(d，1H)，7.88(d，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，1H)，7.24(d，1H)，7.11(d，1H)，6.66(d，1H)，2.85(m，1H)，2.10(s，3H)，0.69(m，2H)，0.55(m，2H)；质谱：M+Na+357。
g)3-(7-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酸
将步骤f)的产物(0.5g)在48％氢溴酸(7mL)中搅拌，同时在微波辐射条件下(配有300W磁控管的Personal Chemistry Emrys Optimizer)在150℃加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(x3)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到棕色固体。将此固体用乙醚研磨，得到3-(7-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯甲酸，其为无色固体(0.32g)；NMR光谱：(DMSO-d6)13.05(s，1H)，10.09(s，1H)，7.95(d，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，1H)，7.60(s，1H)，7.54(d，1H)，7.27(d，1H)，7.12(d，1H)，6.65(d，1H)，2.11(s，3H)；质谱：M+H+296。
h)4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯
将步骤g)的产物(0.51g)、N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.64g)、碳酸钾(0.95g)和四丁基碘化铵(1.39g)于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在氮气下在60℃加热12小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干。经硅胶色谱(使用1％三乙胺和5％甲醇/二氯甲烷洗脱)对产物进行纯化，得到4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯，其为无色胶状物(0.90g)。NMR光谱：(CDCl3)8.03(d，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36(d，1H)，6.91(d，1H)，6.56(d，1H)，4.45(t，2H)，4.25(t，2H)，2.95(t，2H)，2.85(t，2H)，2.64-2.55(m，8H)，2.23(s，3H)，1.82-1.79(m，8H)；质谱：M+H+490。
i)4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸
将步骤h)的产物(0.90g)于甲醇(20ml)中的溶液用氢氧化锂一水合物(0.15g)的水溶液(10ml)处理。将混合物在室温搅拌18小时。真空除去甲醇，然后通过滴加乙酸将残余水溶液调节至pH为7。将溶液冷却，然后经过滤收集形成的沉淀，先后用水和乙腈洗涤，得到4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯甲酸，其为无色固体(0.40g)。NMR光谱：(D2O，NaOD)7.87(d，1H)，7.71(s，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.45(d，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.07(d，1H)，6.82(d，1H)，4.18(s，2H)，2.86(s，2H)，2.55(s，4H)，2.01(s，3H)，1.71(s，4H)；质谱：M-H+391。
j){4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基甲酸2，4-二甲氧基苄基酯
向步骤i)的产物(1.4g)于无水四氢呋喃(100ml)中的混悬液中先后加入三乙胺(17.9ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.46g)。将混合物在氮气下在室温搅拌48小时。真空除去溶剂，然后将残余物溶于甲苯(100ml)中。向溶液中加入2，4-二甲氧基苯甲醇(2.4g)，然后将混合物在氮气下回流加热90分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒在硅胶色谱上，产物用1％三乙胺和2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}氨基甲酸2，4-二甲氧基苄基酯，其为胶状物(1.85g)。质谱：M+H+558。
k)2-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-1(2H)-酮
将步骤j)的产物(1.85g)于二氯甲烷(150ml)中的溶液用三氟乙酸(10ml)处理，然后将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩至干。然后将残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。然后经硅胶色谱(先用1％三乙胺和2％甲醇/二氯甲烷洗脱，接着用1％三乙胺和6％甲醇/二氯甲烷洗脱)对产物进行纯化，得到2-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-1(2H)-酮，分离得到胶状物(1.0g)，其静置后固化。NMR光谱：(CDCl3)7.88(d，1H)，7.49(d，1H)，7.33(q，1H)，7.11(d，1H)，6.91(d，1H)，6.69(q，1H)，6.58(d，1H)，6.51(d，1H)，4.25(t，2H)，3.66(s，2H)，2.96(t，2H)，2.67-2.63(m，4H)，2.03(s，3H)，1.84-1.80(m，4H)；质谱：M+H+364。
1)N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
将步骤k)的产物(0.18g)和3-哌啶-1-基苯甲酸(0.10g)于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(7ml)中的混合物(所述混合物中含有N，N-二异丙基乙胺(0.19g))用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N｀，N｀-四甲基
Figure A200780030848D0057161727QIETU
六氟磷酸盐(0.24g)处理，然后将反应混合物在室温搅拌72小时。然后将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干。经硅胶色谱(用1％三乙胺和4％甲醇/二氯甲烷洗脱)对产物进行纯化，得到N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯甲酰胺，其为无色固体(0.06g)。NMR光谱：(DMSO-d6)7.79-7.76(m，2H)，7.72-7.67(m，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.21(d，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.71(d，1H)，4.20(t，2H)，3.21(t，4H)，2.85(t，2H)，2.55(s，4H)，2.03(s，3H)，1.69(s，4H)，1.65-1.60(m，4H)，1.58-1.52(m，2H)；质谱：M+H+551
实施例2
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure A200780030848D00581
标题化合物是根据实施例1步骤1)的方法，使用实施例1步骤k)的产物(0.18g)和3-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(0.10g)制备的。经反相HPLC(用0.2％三氟乙酸至乙腈的梯度洗脱)对产物进行纯化，然后通过以下方式转化为其盐酸盐：将产物溶于乙腈中，加入4M盐酸于二氧杂环己烷中的溶液，然后真空浓缩至干，得到N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺盐酸盐，其为无色固体(0.11g)。NMR光谱：(DMSO-d6)10.57(s，1H)，10.26(s，1H)，7.81-7.75(m，4H)，7.50(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.17(d，1H)，7.06(s，1H)，6.74(d，2H)，4.51-4.48(m，2H)，3.65-3.60(m，4H)，3.30(s，4H)，3.17-3.13(m，2H)，2.03-1.96(m，9H)，1.92-1.89(m，2H)；质谱：M+H+537。
实施例3
3-(氮杂环庚烷-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
Figure A200780030848D00582
a)3-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯
将3-溴苯甲酸乙酯(3.9g)、外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.32g)、乙酸钯(0.15g)、六亚甲基亚胺(2.6g)和碳酸铯(8.9g)于甲苯(25ml)中的混合物用氮气进行脱氧(deoxygenated)，然后在氮气气氛下回流加热16小时。反应混合物经硅藻土过滤
Figure A200780030848D00583
用二氯甲烷洗涤，将有机物真空浓缩至干。然后经色谱(用梯度为0至5％的7N氨的甲醇溶液/二氯甲烷洗脱)对残余物进行纯化，得到3-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯，其为无色油状物(2.8g)。NMR光谱：(CDCl3)7.20-7.70(m，4H)，4.37(dq，J＝8.2，7.2Hz，2H)，3.49(t，J＝5.9Hz，4H)，1.74-1.85(m，4H)，1.51-1.56(m，4H)，1.39(td，J＝7.1，5.2Hz，3H)；质谱：M+H+248。
b)3-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸
向步骤a)的产物(2.79g)于甲醇(10ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(5ml)，然后在室温搅拌16小时。将混合物用乙酸酸化，然后浓缩至大约一半体积。经过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，得到3-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸，其为无色固体(1.64g)。NMR光谱：(DMSO-d6)7.20-7.26(m，2H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.6，3.2Hz，1H)，3.46(t，J＝6.0Hz，4H)，1.73(s，4H)，1.43-1.50(m，4H)；质谱：M+H+220。
c)3-(氮杂环庚烷-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
标题化合物是根据实施例1步骤1)的方法，使用实施例1步骤k)的产物(0.18g)和步骤b)的产物(0.11g)制备的。经硅胶色谱(用1％氨和4％甲醇/二氯甲烷洗脱)对产物进行纯化，然后通过以下方式转化为其盐酸盐：将产物溶于乙腈中，加入4M盐酸于二氧杂环己烷中的溶液，然后真空浓缩至干，得到3-(氮杂环庚烷-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐，其为无色固体(0.05g)。NMR光谱：(DMSO-d6)10.62(s，1H)，10.26(s，1H)，7.80-7.74(m，4H)，7.50(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，6.91(d，1H)，6.74(d，1H)，4.51-4.48(m，2H)，3.64-3.60(m，4H)，3.39(t，4H)，3.16-3.12(m，2H)，2.03(s，5H)，1.92-1.87(m，2H)，1.75(s，4H)，1.48(s，4H)；质谱：M+H+565。
实施例4
3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
Figure A200780030848D00601
a)3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲酸乙酯
副标题化合物是通过实施例3步骤a)的方法，使用(R)-3-羟基吡咯烷(3.4g)制备的。得到3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲酸乙酯，其为无色固体(4.0g)。NMR光谱：1H NMR(CDCl3)7.17-7.40(m，3H)，6.71-6.78(m，1H)，5.67(s，1H)，4.62(s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.26-3.59(m，4H)，2.03-2.36(m，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)；质谱：M+H+236。
b)3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲酸
副标题化合物是通过实施例3步骤b)的方法，使用步骤a)的产物(1.6g)制备的，得到3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲酸，其为无色固体(1.2g)。NMR光谱：(DMSO-d6)7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，6.73(ddd，J＝8.1，2.6，1.0Hz，1H)，4.41(septet，J＝2.5Hz，2H)，3.43(dd，J＝10.1，4.9Hz，2H)，3.24-3.36(m，1H)，3.08(dd，J＝10.1，1.4Hz，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)；质谱：M+H+208。
c)3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐
标题化合物是根据实施例1步骤1)的方法，使用实施例1步骤k)的产物(0.18g)和步骤b)的产物(0.10g)制备的。经反相HPLC(用0.2％三氟乙酸至乙腈的梯度洗脱)对产物进行纯化，然后通过以下方式转化为其盐酸盐：将产物溶于乙腈中，加入4M HCl于二氧杂环己烷中的溶液，然后真空浓缩至干，得到3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺盐酸盐，其为无色固体(0.11g)。NMR光谱：(DMSO-d6)10.53(s，1H)，10.26(s，1H)，7.81-7.75(m，4H)，7.50(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.16(d，1H)，7.02(s，1H)，6.75-6.70(m，2H)，4.51-4.47(m，2H)，4.43-4.41(m，1H)，3.65-3.60(m，4H)，3.48-3.44(m，1H)，3.41-3.31(m，2H)，3.16-3.12(m，2H)，2.08-2.00(m，7H)，1.92-1.87(m，4H)；质谱：M+H+553。
实施例5
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺
a)2-氯-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}异烟酰胺
向含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的2-氯-异烟酸(0.08g)于二氯甲烷(25ml)中的混悬液中加入2M草酰氯于二氯甲烷(1ml)中的溶液，然后将混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩至干后，用二氯甲烷共沸3次，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中，将其缓慢加到实施例1步骤1)的产物(0.11g)于N，N-二异丙基乙胺(0.5ml)的溶液中，然后在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，然后将残余物吸收于甲醇中，并经反相HPLC(用0.1％氨/乙腈的梯度洗脱)纯化，得到2-氯-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}异烟酰胺，其为无色固体(0.10g)。NMR光谱：(DMSO-d6)10.65(s，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.87(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.66-7.77(m，4H)，7.39-7.45(m，2H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝7.3Hz，1H)，4.19(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，2.47-2.55(m，4H)，2.04(s，3H)，1.65-1.73(m，4H)；质谱：M+H+503。
b)N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺
向步骤a)的产物(0.08g)于乙腈(3ml)中的混悬液中加入吡咯烷(0.2ml)，然后将混合物在微波辐射下在120℃加热4.5小时。经过滤收集形成的沉淀，然后用乙腈洗涤，得到N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺，其为无色固体(0.08g)。NMR光谱：(DMSO-d6)10.39(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.21(d，J＝7.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.71(d，J＝7.4Hz，1H)，4.19(t，J＝5.5Hz，2H)，3.44(t，J＝6.5Hz，4H)，2.83(t，J＝5.8Hz，2H)，2.52-2.56(m，4H)，2.03(s，3H)，1.93-1.98(m，4H)，1.66-1.71(m，4H)；质谱：M+H+538。
实施例6
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
Figure A200780030848D00621
a)3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸
向搅拌的三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(10.7g)(根据WO9709328制备)和四(三苯基膦)钯(1.78g)于甲苯(594ml)中的溶液中加入溶于最小量乙醇中的3-氰基苯基硼酸(7.42g)，接着加入2M碳酸钠水溶液(50.5ml)。将形成的混合物回流加热16小时。过滤后，将混合物真空浓缩至干，然后将残余物在二氯甲烷和盐水之间分配。有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。然后经硅胶色谱(用异己烷至15％乙酸乙酯/异己烷的梯度洗脱)对产物进行纯化，得到3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(5.91g)。将3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(1.64g)于正丁醇(5ml)和5M氢氧化钠水溶液(5ml)中的溶液回流加热16小时。将冷却的反应混合物真空浓缩至干，将残余物吸收于水中，然后使用2M盐酸水溶液酸化。然后将混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取，合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干，得到3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸(1.60g)。向3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸(6.31g)于乙醇(200ml)中的溶液中加入10％钯/碳(0.40g)，然后将混合物在氢气球下在室温搅拌72小时。反应混合物经过硅藻土()过滤，将滤液真空浓缩至干，得到3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸(6.12g)。NMR光谱：(DMSO-d6)12.90(s，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，3.99-3.91(m，2H)，3.44(td，J＝11.2，3.1Hz，2H)，2.91-2.79(m，1H)，1.77-1.59(m，4H)。
b)N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
标题化合物是根据实施例5步骤a)的方法，使用实施例1步骤k)的产物(0.11g)和步骤a)的产物(0.10g)制备的。将反应混合物浓缩至干，然后将残余物吸收于甲醇中，经反相HPLC(用0.1％氨至乙腈的梯度洗脱)纯化，得到N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，其为无色固体(0.08g)。NMR光谱：(DMSO-d6)10.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80(q，J＝2.2Hz，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)，7.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，6.72(d，J＝7.3Hz，1H)，4.19(t，J＝5.9Hz，2H)，3.97(dd，J＝8.2，2.8Hz，2H)，3.39-3.52(m，2H)，2.84(t，J＝5.8Hz，2H)，2.47-2.57(m，5H)，2.03(s，3H)，1.66-1.78(m，8H)；质谱：M+H+552。
实施例7
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺
Figure A200780030848D00641
a)3-溴-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺
向搅拌的含有DMF(二甲基甲酰胺，1滴)的3-溴苯甲酸(16.7g)于二氯甲烷(200ml)中的混悬液中加入草酰氯(8ml)。2小时后，将混合物浓缩至干。将残余物再溶于二氯甲烷(200ml)中，然后用4-甲基-3-硝基苯胺(12.7g)和N，N-二异丙基乙胺(30ml)处理。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，然后将硅胶色谱(用二氯甲烷洗脱)纯化，得到3-溴-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺，其为固体(20.5g)；质谱：M+H+334/336。
b)N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-溴苯甲酰胺
将步骤a)的产物(20g)、还原性铁粉(20g)和氯化铵(20g)于乙醇(200ml)和水(200ml)中的混合物回流加热1小时。使反应混合物经过硅胶填料(用乙醇洗涤)，然后将液体浓缩至干，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-溴苯甲酰胺，其为固体(21g)；质谱：M+H+ 304/306。
c)3-溴-N-[3-(7-甲氧基-1，3-二氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例1步骤d)的操作，使用步骤b)的产物(1.0g)和实施例1步骤c)的产物(0.63g)制备的，得到3-溴-N-[3-(7-甲氧基-1，3-二氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺，其为固体(1.0g)；质谱：M+H+478/480。
d)3-溴-N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例1步骤e)的操作，使用步骤c)的产物(1.0g)制备的，得到3-溴-N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺，其为固体(0.91g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.47(s，1H)，8.15(t，1H)，7.95(dt，1H)，7.82-7.75(m，3H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.51(t，1H)，7.42(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.72(d，1H)，3.89(s，3H)，2.04(s，3H)；质谱：M+H+464/466。
e)N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺
将步骤d)的产物(0.50g)、碳酸钾(0.30g)、噻吩-2-硼酸(0.18g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.06g)于四氢呋喃(4ml)和水(2ml)中的混合物在微波辐射下在120℃加热30分钟。然后使混合物经过硅胶填料(用5％甲醇/二氯甲烷洗涤)。经HPLC(用0.1％氨/乙腈的梯度洗脱)对产物进行纯化，得到N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，其为固体(0.35g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.83-7.77(m，2H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.44-7.38(m2H)，7.23(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.73(d，1H)，3.89(s，3H)，2.04(s，3H)；质谱：M+H+467。
f)N-[3-(7-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例1步骤f)的操作，使用步骤e)的产物(0.33g)制备的，得到N-[3-(7-羟基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，其为固体(0.31g)；质谱：M+H+453。
g)N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺
将步骤f)的产物(0.16g)、碳酸钾(0.48g)和1-溴-3-氯丙烷(0.28g)于乙腈(5ml)中的混合物回流加热1小时。加入吡咯烷(0.35ml)，然后将混合物在微波辐射下在100℃加热2小时。对反应混合物进行过滤，然后经HPLC(用0.1％氨/乙腈的梯度洗脱)纯化，得到N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，其为固体(0.062g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.82-7.77(m，2H)，7.71(d，1H)，7.68-7.55(m，4H)，7.43-7.38(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，6.72(d，1H)，4.15(t，2H)，2.59-2.40(m，6H)，2.04(s，3H)，1.94(五重峰，2H)，1.68(s，4H)；质谱：M+H+564。
实施例8
N-{3-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺
Figure A200780030848D00661
标题化合物是根据实施例7步骤g)的操作，使用实施例7步骤f)的产物(0.16g)和33％w/w二甲胺于乙醇(1ml)中的溶液制备的，得到N-{3-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，其为固体(0.062g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.82-7.77(m，2H)，7.71(d，1H)，7.68-7.55(m，4H)，7.43-7.38(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，6.72(d，1H)，4.13(t，2H)，2.41(t，2H)，2.17(s，6H)，2.08-2.02(m，2H)，1.91(s，3H)；质谱：M+H+538。
实施例9
N-{3-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基1-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺
Figure A200780030848D00662
a)N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺
将四(三苯基膦)钯(0)(0.25g)加到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺(4.47g)、噻吩-2-硼酸(2.86g)、无水碳酸钠(5.35g)和无水乙醇(50ml)的混合物中，然后将混合物回流搅拌2小时。冷却后，混合物用水(150ml)淬灭，然后用二氯甲烷萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤然后真空浓缩。经硅胶色谱(用0至10％甲醇/二氯甲烷洗脱)对产物进行纯化，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，其为固体(3.0g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.20(s，1H)，8.67(dd，1H)，8.30(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.90(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.91(s，2H)，2.04(s，3H)。
b)N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺
将实施例1步骤c)的产物(0.38g)和步骤a)的产物(0.55g)于甲苯(12ml)和乙酸(3ml)中的混合物回流搅拌30小时，然后真空浓缩至干。固体残余物用二氯甲烷(20ml)和甲醇(5ml)处理，然后分批加入固体硼氢化钠(4x100mg)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入浓盐酸(1.1ml)。将混合物搅拌17小时，然后倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，并用二氯甲烷萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤然后真空浓缩。经硅胶色谱(用0至100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)对产物进行纯化，得到N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺(0.49g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.64(s，1H)，8.71(d，1H)，8.34(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.83-7.66(m，6H)，7.46-7.38(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，6.77-6.69(m，1H)，3.88(s，3H)，2.05(s，3H)。
c)N-{3-[7-(2-溴乙氧基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺
将步骤b)的产物(1.0g)、乙硫醇钠(0.82g)和DMF(4ml)的混合物在微波辐射下在140℃加热20分钟，然后冷却至室温。混合物用2M HCl(10ml)、甲醇(5ml)和乙酸乙酯(80ml)处理，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤然后真空浓缩。残余物用DMF(10ml)、碳酸钾(2.0g)和1，2-二溴乙烷(1.0ml)处理，然后将形成的混合物在75℃搅拌2小时。冷却至室温后，混合物用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。经硅胶色谱(首先用0-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，然后用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)对产物进行纯化，得到N-{3-[7-(2-溴乙氧基)-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，其为无色固体(0.70g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.67(s，1H)，8.71(d，1H)，8.34(s，1H)，7.98-7.88(m，1H)，7.84-7.17(m，10H)，6.74(d，1H)，3.93-3.77(m，2H)，2.05(s，3H)，4.47(t，2H)。
d)N-{3-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺
将步骤c)的产物(0.40g)、二甲胺盐酸盐(0.38g)、三乙胺(1ml)和DMF(1ml)在75℃搅拌2小时。然后将反应混合物吸收于甲醇中，经HPLC(用0.1％氨至乙腈的梯度洗脱)纯化，得到N-{3-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，其为固体(0.10g)。
NMR光谱：(DMSO-d6)10.66(s，1H)，8.71(d，1H)，8.33(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.80(t，1H)，7.74-7.66(m，5H)，7.44(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.73(d，1H)，4.17(m，2H)，2.68(t，2H)，2.24(s，6H)，2.05(s，3H)；质谱：M+H+525。
实施例10
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺
标题化合物是根据实施例9步骤d)的操作，使用实施例9步骤c)的产物(0.40g)和吡咯烷(1ml)制备的，得到N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，其为固体(0.05g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.65(s，1H)，8.71(d，1H)，8.33(s，1H)，7.92(d，1H)，7.83-7.64(m，6H)，7.47-7.38(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，6.73(d，1H)，4.20(t，2H)，2.84(t，2H)，2.51(m，4H)，2.05(s，3H)，1.69(m，4H)；质谱：M+H+551。
实施例11
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A200780030848D00691
a)N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例7步骤a)的方法，使用3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酸(5.0g)制备的。将形成的沉淀过滤，用水和二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺，其为固体(6.1g)；质谱：M+H+324。
b)N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例7步骤b)的方法，使用步骤a)的产物(6.1g)制备的。从二氯甲烷中重结晶，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺，其为固体(3.5g)；质谱：M+H+294。
c)N-[3-(7-甲氧基-1，3-二氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例1步骤d)的方法，使用步骤b)的产物(2.9g)和实施例1步骤c)的产物(1.9g)制备的。经硅胶色谱(用乙酸乙酯：二氯甲烷(3∶7)洗脱)进行纯化，得到N-[3-(7-甲氧基-1，3-二氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺，其为固体(2.4g)；质谱：M+H+468。
d)N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例1步骤e)的方法，使用步骤c)的产物(2.3g)制备的，得到N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺，其为固体(0.95g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.51(1H，s)，8.52(1H，s)，8.28(1H，t)，7.96(1H，t)，7.94(1H，t)，7.82-7.78(3H，m)，7.74-7.62(3H，m)，7.43-7.39(2H，m)，7.24-7.21(1H，m)，6.73(1H，d)，3.89(3H，s)，2.04(3H，s)质谱：M+H+452。
e)N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
副标题化合物是根据实施例1步骤f)的方法，使用步骤d)的产物(0.87g)制备的，得到N-[3-(7-甲氧基-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-4-甲基苯基]-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺(0.41g)；质谱：M+H+438。
f)N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺
标题化合物是根据实施例7步骤g)的方法，使用步骤e)的产物(0.20g)制备。经反相HPLC对产物进行纯化，得到N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺，其为固体(0.04g)；NMR光谱：(DMSO-d6)10.51(1H，s)，8.52(1H，s)，8.28(1H，t)，7.95(1H，t)，7.94(1H，t)，7.82-7.77(3H，m)，7.71(1H，d)，7.68-7.63(2H，m)，7.42-7.38(2H，m)，7.22(1H，d)，6.72(1H，d)，4.15(2H，t)，2.56(2H，t)，2.46-2.42(4H，m)，2.04(3H，s)，1.94(2H，五重峰)，1.71-1.65(4H，m).质谱：M+H+549
P38α酶测定
在聚丙烯96孔板中进行酶测定。将以下溶液加到每孔中：10μL化合物于含有1％(v/v)DMSO(二甲基亚砜)的缓冲液(20mM HEPES pH7.4，含有20mM乙酸镁、0.005％(w/v)吐温-20、10mM DTT)中的稀释物，或10μL化合物于仅含有1％(v/v)DMSO的测定缓冲液中的稀释物，70μL含有36nM底物(生物素化的ATF2)的测定缓冲液和10μL适当的p38α-6His标记的人活性重组体稀释物。取决于p38的批次，适当的稀释物通常为5nM溶液，从而得到0.5nM的最终酶浓度。在此阶段，背景对照孔也接受50μL AlphaScreen淬灭缓冲液(10mM HEPES pH7.4，其含有100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)。将板覆盖，在37℃预孵育4小时，然后通过加入10μL1mM的ATP开始酶反应。在37℃再孵育45分钟后，通过加入50μL淬灭试剂来停止反应，然后将50μL淬灭的反应混合物转移至不透明白色96-孔板中。在暗室中将检测试剂，即25μL的10mM HEPES(pH7.4，含有100mMEDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白、0.3nM抗phosphoATF2抗体和25μg/mLAlphaScreen蛋白A受体)和供体小珠，加到所有孔中，将板密封，避光放置5至24小时，然后使用Perkin Elmer EnVision读数器进行AlphaScreen读数。实施例的化合物在小于1μM的浓度对p38α和/或p38β产生超过50％的抑制。例如，下表显示了代表性化合物的pIC50数值：
 
实施例化合物编号 pIC50
1 8.0
5 8.7
9 9.7
11 9.1

Claims (12)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure A200780030848C00021
其中
m为0、1或2；
R1为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基，以及其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R1取代基中的任何杂环基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
R2为卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-或C1-6烷基氨基-C1-6烷基-；
R5为氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-或C1-6烷基氨基-C1-6烷基-；
R4为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、羟基C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基硫基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-和C3-6环烷基氨基-，以及其中R4取代基中的任何杂芳基、杂环基、芳基或C3-6环烷基任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R4取代基任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R4取代基中的任何杂环基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中m为1或2；以及
R1为杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基-或二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中R1取代基中的任何杂环基任选带有1个或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R1取代基任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：羟基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基和二-[C1-6烷基]氨基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2为C1-6烷基。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3和R5各自表示氢、卤素或C1-6烷基。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R4为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被C3-6环烷基或杂环基取代，以及所述芳基或杂芳基进一步任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、羟基C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-C1-6烷基-、羟基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卤代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基-C1-6酰基氨基-、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C1-6烷基-、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷氧基-、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基硫基、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-和C3-6环烷基氨基-，
以及其中R4取代基中的任何杂芳基、杂环基、芳基或C3-6环烷基任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自羟基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C2-6烷酰基、C2-6烷酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有连接于2个碳原子的CH2基团或连接于1个碳原子的CH3基团的任意上述R4取代基任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个独立选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲酰基-、C1-6烷基磺酰基、N-C1-6烷基氨磺酰基-、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基-、杂环基和杂环基氧基，以及其中R4取代基中的任何杂环基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
6.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其为式(IC)化合物
Figure A200780030848C00071
其中
R1、R2和m如权利要求1中所定义，
X为CH或N，
R6为卤素、C3-6环烷基、杂芳基或杂环基；其中所述C3-6环烷基、杂芳基或杂环基任选被一个或多个下述取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R7为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、N，N-二烷基氨基C1-6烷基氨基-、N，N-二烷基氨基C1-6烷硫基-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二[C1-6烷基]氨基；以及
n为0、1或2。
7.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺，
3-(氮杂环庚烷-1-基)-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺，
3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)异烟酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，
N-{3-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，
N-{3-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氧代异喹啉-2(1H)-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-2-(噻吩-2-基)异烟酰胺，以及
N-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)异喹啉-2(1H)-基]苯基}-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺。
8.制备权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰卤与式(III)化合物反应，
Figure A200780030848C00081
其中R1、m、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义，或
b)对式(XIII)化合物进行脱水，其中R1、m、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义，
Figure A200780030848C00082
或
c)当化合物中m、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义且R1为氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、杂环基-C2-6烷氧基-或二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-时，使式(XVIII)化合物与式HNWV的胺反应，其中在式(XVIII)中，L1表示合适的离去基，以及p为1至5，
Figure A200780030848C00091
在式HNWV中，W和V独立为氢、C1-6烷基，或W和V与它们所相连的氮原子一起形成任选含有另外杂原子的杂环基环，
以及任选在a)、b)或c)之后进行以下的一种或多种操作
(i)将所述化合物转化为式(I)的另一种化合物
(ii)形成所述化合物的可药用盐。
9.用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，以及结合有可药用稀释剂或载体。
10.权利要求1至7中任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其用于通过疗法而治疗人体或动物体的方法中。
11.权利要求1至7中任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣。
12.一种药物产品，所述药物产品包含第一活性成分与至少一种其它活性成分的组合，所述第一活性成分为如权利要求1至7中任一项所定义的式(I)化合物或其药用盐，所述至少一种其它活性成分选自：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
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