CN101795675A - 使用具有Eudragit包衣的Zn/果胶珠粒进行的结肠递送 - Google Patents

Abstract

公开了可将治疗剂和/或诊断剂递送至结肠的药物递送系统。所述系统包括与锌或任何目的二价阳离子交联的果胶珠粒，所述珠粒然后用

Description

使用具有Eudragit包衣的Zn/果胶珠粒进行的结肠递送

发明领域

本发明在将活性剂例如金属特异性酶(metallo-specificenzyme)施用至结肠的口服药物递送系统的领域内。

发明背景

特异性地将活性剂递送至结肠的药物递送系统已公认为具有重要的治疗优势。如果活性成分在局部释放，那么将更有效地治疗许多结肠病况。此类结肠病症的实例包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌和便秘。

当根据治疗考虑，必需延迟吸收时，结肠释放也可使患者受益。实例包括病症例如夜间哮喘或绞痛的治疗(Kinget R.等人(1998)，Colonic Drug Targeting，Journal of Drug Targeting，6，129)。

结肠释放还可用于施用治疗活性多肽。多肽通常通过注射施用，因为它们在胃中会被降解。因为注射具疼痛，因此研究努力已集中在使用结肠作为活性多肽(包括止痛剂、避孕剂、疫苗、胰岛素等)的吸收部位。多肽在结肠中的吸收似乎比在消化道中的其他部位更有效。这特别地地归因于小肠中的相对较弱的蛋白水解活性和与结肠上皮细胞的膜结合的肽酶活性不存在。

在口服施用抗生素后，抗生素通过胃，然后在小肠中被吸收，从而在整个生物体中扩散和治疗对其施用它们的感染发生部位。同样，一部分摄入的抗生素(该部分的重要性随各抗生素的特征的不同而变化)未被吸收并且于粪便中被清除之前继续前进进入结肠。这些残留的抗生素在大肠中与一部分被吸收的但通过胆汁排除的方式再排入消化道的抗生素混合。该部分抗生素的重要性随各抗生素的代谢和清除途径的变化而变化。最后，对于某些抗生素，一部分被吸收的剂量通过肠粘膜直接从血液中清除回到消化道内腔，已知的很好的实例是环丙沙星。因此，无论是通过口服施用还是胃肠外施用，通常在结肠中发现残留部分的活性抗生素。对于来自不同家族的用于治疗的绝大部分抗生素(唯一明显的例外是对于其来说肠排出可忽略不计的来自氨基-糖苷家族的抗生素)而言，情况就是这样的，只是程度不同。对于其他抗生素，残留的抗生素活性的肠排出将具有多种后果，所有后果都是有害的。事实上，结肠具有复杂的和非常密集的细菌生态系统(数百种不同的细菌物种；超过10¹¹个细菌/克结肠内容物)，其将受到活性抗生素残留物的到达的影响。可观察到下列方面：

1.作为在抗生素治疗后发生的普通(banal)腹泻的主要原因的菌群失调(Bartlett J.G.(2002)Clinical practice.Antibioticassociated diarrhea，New England Journal of Medicine，346，334)。即使该腹泻通常不严重且很快停止(自发地或在完成抗生素治疗后)，但患者对其具有不良感觉并且加剧了针对其开出抗生素处方的原始疾病的不舒适感；

2.干扰对可能具有感染风险的外生细菌定殖的抗性(或“屏蔽效应”)，例如食物沙门氏菌(salmonella)中毒(Holmberg S.D.等人(1984)Drug resistant Salmonella from animals fedantimicrobials，New England Journal of Medicine，311，617)；

3.抗生素抗性微生物的选择。此类微生物可以是各种类型：

a)首先它们可以是病原菌例如艰难梭菌(Clostridiumdifficile)，能够分泌引起称为假膜性结肠炎的结肠炎形式的毒素的物种(Bartlett J.G.(1997)Clostridium difficile infection：pathophysiology and diagnosis，Seminar in GastrointestinalDisease，8，12)；

b)它们还可以是具有相对弱的致病性但其繁殖可导致相关感染(阴道念珠菌病或大肠杆菌抗性膀胱炎(Escherichia coli resistantcystitis))的微生物。

c)最后它们可以是其增殖和排泄物清除将增加环境中抗生素抗性的传播的非病原性共生耐药菌。已充分证明抗生素抗性基因由可动遗传因子或转座遗传元件携带，其可包含多达5或6个抗生素抗性基因，并且很容易传播至其他细菌，甚至跨物种传播。因此，这些抗性共生细菌可构成导致病原性物种的药物抗性的重要来源。在许多对于人是致病性的物种朝向多重耐药性进化的令人不安的特征方面，该风险目前被认为是有重大影响的。

因此期望拥有可用于减少在口服或胃肠外抗生素治疗后到达结肠的残留抗生素的量的药物和药物递送系统。

已设计许多利用消化道的不同生理参数的策略以在结肠中释放活性成分。这些策略已集中在药物递送系统，所述药物递送系统基于(1)使用对pH变化敏感的聚合物，(2)依赖于时间的药物释放形式，(3)可由肠内菌群(intestinal flora)细菌降解的前药或聚合物。

拥有使得能够将活性剂施用至结肠的另外的药物递送系统将是有利的，其包括但不限于减少结肠中残留抗生素的量的试剂。本发明提供了这样的递送系统。

发明概述

公开了可将预防剂、治疗剂和/或诊断剂递送至结肠的药物递送系统。该系统包括与金属阳离子例如锌或任何目的二价阳离子交联的果胶珠粒，所述珠粒然后用

-型聚合物包被。

另外的实施方案示于以其全文通过引用并入本文的权利要求中。

所述药物递送系统是可口服施用的，但可将活性剂递送至结肠。在一些实施方案中，它们可将试剂施用至胃肠道的不同位置，包括结肠。

在一些实施方案中，治疗剂是能够减少在口服或胃肠外抗生素治疗后到达结肠的残留抗生素的残留量的试剂，例如金属依赖性酶。举例说明来自嗜麦芽糖寡养单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)的β-内酰胺酶L1的应用。然而，也可使用为非金属酶(种类A、C或D)的β-内酰胺酶。此外，可使用酶(金属依赖性酶或其他酶)来灭活他种类的抗生素例如大环内酯、喹诺酮和氟喹诺酮、糖肽、脂肽、细胞周期蛋白、噁唑烷酮和其他种类的抗生素。酶可具有天然酶的完全序列或可被截短或另外修饰，只要它们保持可接受的活性。通过递送能够减少在口服或胃肠外抗生素治疗后到达结肠的残留抗生素的量的试剂，可限制细菌的抗性的发展。

在其他实施方案中，治疗剂包括但不限于：

●肽和蛋白质(包括，但不限于，酶、激素、细胞因子、淋巴因子、生长因子、抗体等)，无论是天然的、合成的还是重组的；

●核酸和包括来自核酸(包括但不限于质粒、寡核酸(不同长度的寡核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、SiRNA或ShRNA以及混合分子，其包含天然和/或经修饰的碱基，和任选地包含置换和修饰)以及肽核酸的元件的化合物；

●天然、重组或合成来源的复杂结构，包括但不限于病毒(包括DNA和RNA病毒、靶向动物细胞的病毒、靶向植物细胞(vegetalcell)的病毒或更常见地称为噬菌体的靶向细菌的病毒)、细菌(以任何形式存在，包括孢子)、支原体、酵母和其他单细胞真核生物(以任何形式存在，包括孢子)

●任何大小、种类或结构的天然、合成或混合的化学分子或其混合物；

●因任何原因或病况包括传染病(包括但不限于细菌和病毒来源的感染性疾病)、炎性疾病、癌症而用于人和动物的诊断、治疗或研究的化合物；

●用于辅助、补充和改进使用抗感染剂、抗炎剂、抗癌剂、免疫调节剂(immuno-modifying agent)等的治疗的化合物，特别是当此类辅助、补充或改进涉及阻断或调节结肠中受体的活性或灭活可能调节结肠中受体的活性的其他治疗剂的能力时。

结肠特异性递送通过用在结肠中降解的特殊聚合物例如果胶配制预防剂、治疗剂和/或诊断剂，例如金属依赖性酶或其他能够在口服或胃肠外抗生素治疗后减少到达结肠的残留抗生素的量的试剂来获得。将果胶与阳离子例如锌阳离子凝胶化/交联。然后用特殊聚合物例如

聚合物包被通常以离子交联的果胶珠粒形式存在的制剂。

可通过用二价金属阳离子例如Ca²⁺或Zn²⁺凝胶化/交联预防剂、治疗剂和/或诊断剂与果胶的混合物来调节递送以使之出现在肠道内不同的预先选择的递送位置。

之前的努力集中在用阳离子聚合物例如聚乙烯亚胺(PEI)、壳聚糖或其他阳离子聚合物包被果胶珠粒以防止果胶珠粒在上胃肠道内降解。这样的努力描述于例如美国专利申请10/524,318和美国专利申请60/651,352中，其内容通过引用合并入本文。

本发明涉及用

聚合物例如FS30D、L30D(也称为L30D-55)、NE30D、其混合物或其他期望类型的

聚合物包被果胶珠粒，以获得期望的预防剂、治疗剂和/或诊断剂以预先确定的胃肠道(GIT)水平释放。

当

包衣按照某些参数例如pH或时间溶解时，珠粒优先被发现于肠道下部的果胶分解酶(pectinolytic enzyme)降解。然后果胶的降解释放封装在珠粒内的预防剂、治疗剂和/或诊断剂。

本发明的一个方面提供了稳定的金属酶制剂用于此类酶的下肠道或结肠递送。当依赖于Zn²⁺的特定金属依赖性酶可与其他阳离子类别相互作用时，如果它们用于凝胶化果胶珠粒，使用锌阳离子交联果胶是特别优选的。此类相互作用可显著地影响此类金属依赖性酶的活性。因此，药物递送系统的一个实施方案包括使用Zn²⁺作为交联剂用于果胶珠粒与对其他竞争阳离子的存在非常敏感的Zn²⁺依赖性酶的结合。当然，如果酶依赖于其他金属阳离子，此类其他金属阳离子(如果它们具有超过⁺¹的化合价)可用于交联果胶。

获得这样的珠粒的方法可包括可进行最优化以提供最高质量珠粒(具有最优化的体外和体内功效)的特殊处理条件，例如胶凝、清洗和干燥的时间。因此，本发明的另一个实施方案涉及用于制备锌交联的和

-包被的果胶珠粒的方法。

附图简述

图1是显示根据各种清洗后每样品电导率(mS/cm)测量的，在与醋酸锌交联的果胶珠粒中从β-内酰胺酶L1的制剂除去过量金属阳离子的水漂洗的效率的图。

图2是显示胶凝时间、漂洗方法和干燥时间对β-内酰胺酶L1活性的恢复的影响的图。

图3是显示根据响应(OD/分钟)对L1浓度(μg/ml)测量的，使用CENTA作为底物的β-内酰胺酶L1的酶促活性的图。

图4是显示使用本文中描述的方法制备的Eudragit包被的珠粒的一系列扫描电子显微照片和显示Eudragit层的大致厚度的珠粒横断面图。

图5是显示根据活性(μg/mg珠粒)对时间(分钟)测量的，β-内酰胺酶L1从未包被的珠粒以及使用或不使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)预包被的Eudragit包被的珠粒的释放动力学的图解。蓝色三角形表示未包被的珠粒；红色圆圈表示无预包被的用40％EudragitL30D-55包被的珠粒；绿色方形表示使用5％HPMC预包被并且用40％Eudragit L30D-55包被的珠粒。

图6是显示根据残留阿莫西林(％)对时间(分钟)测量的，阿莫西林被未包被的以及使用或不使用羟丙基甲基纤维(HPMC)预包被的Eudragit包被的珠粒的水解的图解。蓝色三角形表示未包被的珠粒；红色圆圈表示无预包被的用40％Eudragit L30D-55包被的珠粒；绿色方形表示使用HPMC预包被并且用Eudragit L30D-55包被的珠粒。

图7是显示根据抗阿莫西林的细菌(％)对处理持续时间(天)测量的，包含β-内酰胺酶L1的Eudragit包被的果胶珠粒对用阿莫西林处理的小猪中抗抗生素细菌的出现的影响的图解。蓝色三角形表示未处理的动物(n＝12)；红色菱形表示用阿莫西林和安慰剂果胶珠粒处理的动物(n＝12)；绿色方形表示用阿莫西林和包含β-内酰胺酶L1的Eudragit包被的果胶珠粒一起处理的动物(n＝4)。

发明详述

参考下列详细描述将更好地理解本文中描述的药物递送系统。

I.果胶珠粒

果胶珠粒由果胶、锌离子和另外使用

聚合物的包衣形成，并且封装一种或多种活性剂。

果胶珠粒在胃介质和肠介质中的稳定性和保护作用由

聚合物包衣来确保。相反，果胶的未包被的珠粒在这样的环境中倾向于不稳定并且可能不足以保护它们的内容物免受降解和/或灭活。

包衣确保它们抵抗足够长的时间以使它们的内容物能够完整到达结肠。

果胶

果胶是从高等植物(superior plant)的细胞壁分离的多糖，其广泛地用于农业食品工业(作为果酱、冰淇淋等的促凝剂或增稠剂)和药物。其为多分子的和多分散的。其组成随来源、提取条件和环境因素的不同而变化。

果胶主要由β-1，4-(D)-半乳糖醛酸的线性链(所述链有时散布有鼠李糖的单位)组成。可将半乳糖醛酸的羧基部分酯化以产生甲基化的果胶。两种类型的果胶可根据它们的甲基化程度(DM：每100个半乳糖醛酸单位的甲氧基数目)来区分：

-高甲基化果胶(HM：高甲氧基)，其中甲基化的程度在50至80％之间变化。其微溶于水并且在酸性介质(pH＜3.6)或在糖存在的情况下形成凝胶。

-弱甲基化果胶(LM：低甲氧基)，其甲基化程度在25至50％之间变化。比HM果胶更易溶于水，其在二价阳离子例如Ca²⁺离子存在的情况下产生凝胶。事实上，Ca²⁺离子在半乳糖醛酸部分的游离羧基(carboxylated group)之间形成“桥”。形成的网状结构已由Grant等人以“蛋-盒模型”(egg-box model)的名称进行了描述(Grant G.T.等人(1973)Biological interactions between polysaccharidesand divalent cations：the egg-box model，FEBS Letters，32，195)。

还存在酰胺化的果胶。用氨水处理果胶将一些甲基羧酸酯基团(-COOCH₃)转换成甲酰胺基(-CONH₂)。该酰胺化赋予果胶新的特性，特别是对pH的变化的抗性。酰胺化的果胶倾向于更加耐受pH的变化，并且已被研究用于制备结肠递送的基质片剂(matricial tablet)(Wakerly Z.等人(1997)Studies on amidated pectins aspotential carriers in colonic drug delivery，Journal ofPharmacy and Pharmacology.49，622)。

果胶由来源于高等植物和各种微生物(真菌、细菌等)(其中细菌来自人结肠菌群)的酶降解。由微生物区系(microflora)产生的酶包括多糖酶、糖苷酶和酯酶的混合物。

锌阳离子

来自不同锌盐的二价锌阳离子可用于交联果胶。实例包括硫酸锌、氯化锌和醋酸锌。

在本发明中，用于肠溶包衣的试剂优选为甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如

聚合物。

聚合物

载药核心例如片剂、胶囊剂、粒剂、丸剂或结晶的包衣提供了优于未包被的相应物的许多有利方面，例如活性成分的更高的物理化学稳定性、更好的顺应性和增加的功效。事实上，药剂的功效不仅取决于其包含的活性成分而且还取决于配制和加工。

聚(甲基)丙烯酸酯已证明特别适合用作包衣材料。此类聚合物(通常只以数毫克的量使用)是药理学惰性的，即未经改变地被排泄。

是从丙烯酸和甲基丙烯酸的酯衍生的共聚物的商品名，其性质由官能团确定。不同的

等级在它们的中性、碱性或酸性基团的比例中有所不同，从而在理化性质方面有所不同。不同

聚合物的巧妙使用和组合提供了在各种药物和技术应用中用于受控药物释放的理想溶液。

提供了用于缓释片剂和丸剂包衣的功能性薄膜。所述聚合物描述于国际药典例如Ph.Eur.，USP/NF，DMF和JPE。

聚合物可为受控药物释放提供下列可能性：

●胃肠道靶向(胃抗性(gastroresistance)，于结肠中释放)

●保护性包衣(味觉和气味掩蔽、防潮保护)

●延迟的药物释放(缓释制剂)。

聚合物可以以各种不同的浓度和物理形式获得，包括水溶液、水分散体、有机溶液和固体物质。

聚合物的药物性质由它们的官能团的化学性质来确定。在下列方面之间产生区别：

●聚(甲基)丙烯酸酯，溶于消化液(通过盐的形成)具有酸性或碱性基团的L(甲基丙烯酸共聚物)、S(甲基丙烯酸共聚物)、FS和E(碱性丁基化甲基丙烯酸酯(butylatedmethacrylate)共聚物)聚合物允许活性成分的pH依赖性释放。

应用：通过对胃液独有的抗性从简单的味觉掩蔽至在肠的所有部分中的药物受控释放。

●聚(甲基)丙烯酸酯，不溶于消化液

具有碱性基团的

RL和RS(铵基甲基丙烯酸酯共聚物)聚合物和具有中性基团的

NE聚合物使得能够通过不依赖于pH的溶胀来控时释放(controlled time release)活性成分。

关于Eudragit聚合物的信息见于：http://www.pharma-polymers.com/pharmapolymers/en/eudragit/entericcoatings/和见于http://www.pharma-polymers.com/pharmapolymers/en/eudragit/regulatorytoxicology/

肠溶包衣：胃抗性和在结肠中的释放

肠

包衣提供了保护作用以免药物在胃中释放并且使其能够在肠中受控释放。推荐胃肠道内被靶向的药物释放用于特定的应用或治疗策略，例如当药物微溶于上消化道时，或当药物可被胃液降解时。第二，该剂型对患者非常温和，因为其不应激胃，并且归因于延长的递送，治疗药物的剂量数目可大大减少。释放的主要判定标准是在肠的某些部分(pH 5至超过7)而非在胃(pH 1-5)中发生的依赖于pH的包衣溶解。对于这些应用，可将包含羧基的阴离子

等级相互混合。这使得可能精细地调整溶解pH，从而确定肠中的药物释放位置。

L和S等级适合用于肠溶包衣。

FS30D(基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水分散体)特别用于结肠中的受控释放。

肠

包衣的应用益处包括：

●依赖于pH的药物释放

●对胃液敏感的活性成分的保护作用

●保护胃粘膜免受侵袭性活性成分的损伤

●药物功效的增加

●良好的贮存稳定性

●结肠/GI靶向中的受控释放

活性剂

活性剂可以是抗传染性的，例如抗生素、消炎化合物、抗组织胺剂、抗胆碱药物、抗病毒剂、抗有丝分裂物质、肽、蛋白质、酶、核酸(RNA或DNA)、肽核酸、质粒、基因、反义寡核苷酸、干扰RNA、核酶、具有特异结合能力或活性(例如被靶向的化学疗法)的小分子、诊断剂、免疫抑制剂、病毒、细菌、其他微生物或真核细胞。

可将活性剂以粉末、溶液、悬浮液的形式导入药物递送系统或与增溶剂例如环糊精或任何其他合适的化合物复合。

可以以前药的形式施用本文中描述的一些活性剂。已就不同活性成分(例如类固醇和非类固醇抗炎药物和解痉剂)的结肠靶向广泛地研究了前药。这些系统基于由结肠菌群产生的酶作用于前药以释放活性成分的活性形式的能力。

前药可基于细菌偶氮还原酶的作用，以便可用本文中描述的药物递送系统将活性剂靶向结肠，和通过前药与细菌偶氮还原酶的反应形成活性剂，这提供了确保将药物施用至结肠的双重机制。用于形成这样的前药的代表性化学药品描述于例如Peppercorn M.A.等人(1972)The role of intestinal bacteria in the metabolism ofsalicylazosulfapyridin，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，181，555 and 64，240。

另一个方法在于使用细菌水解酶例如糖苷酶和多糖酶(FriendD.R.(1995)Glycoside prodrugs：novel pharmacotherapy forcolonic diseases，S.T.P.Pharma Sciences，5，70；Friend D.R.等人(1984)A colon-specific drug-delivery system based on drugglycosides and the glycosidases of colonic bacteria，Journalof Medicinal Chemistry，27，261；Friend D.R.等人(1985)Drugglycosides：potential prodrugs for colon-specific drugdelivery，Journal of Medicinal Chemistry，28，51；和Friend D.R.等人(1992)Drug glycosides in oral colon-specific drugdelivery，Journal of Controlled Release，19，109)。因此前药已通过例如用类固醇偶联糖(葡萄糖、半乳糖、纤维二糖、葡聚糖(dextrane)(国际申请WO 90/09168))、环糊精Hirayama F.等人(1996)In vitro evaluation of Biphenylyl Acetic Acid-beta-Cyclodextrin conjugates as colon-targeting prodrugs：drugrelease behavior in rat biological media，Journal of Pharmacyand Pharmacology，48，27)来进行开发。

a)灭活抗生素的试剂

在一个实施方案中，活性剂是能够在结肠中灭活抗生素的酶。可施用灭活抗生素的任何试剂。

当抗生素是β-内酰胺抗生素时，可使用β-内酰胺酶。所选择的酶即β-内酰胺酶L1(来自嗜麦芽糖寡养单胞菌的依赖于Zn²⁺的β-内酰胺酶)选自一系列β-内酰胺酶，因为其特征显示用于被靶向的应用的最佳特征。此外，已证明其具有优良的稳定性特征。在下文中描述了所评价的不同β-内酰胺酶的特征。

除了上面讨论的β-内酰胺酶L1酶外，还存在许多种已知为金属依赖性的酶。当期望将此类酶通过口服施用给患者施用时，必须小心避免使酶在胃或上肠中被消化。因此，本文中描述的药物递送系统可有利地用于递送此类金属依赖性酶。用于交联果胶的阳离子包括酶所依赖的阳离子。

一个代表性酶是β-内酰胺酶L1，来自嗜麦芽糖寡养单胞菌的依赖于Zn²⁺的β-内酰胺酶，其选自一系列β-内酰胺酶，因为其特征显示用于被靶向的应用的最佳特征。此外，已证明其具有优良的稳定性特征。在下文中描述了所评价的不同β-内酰胺酶的特征。

当抗生素来自另-种类的抗生素时，可使用灭活此类抗生素的酶或其他分子。一个这样的实例是使用红霉素酯酶灭活大环内酯抗生素。

一个代表性红霉素酯酶是由Andremont A.等人((1985)″Plasmid mediated susceptibility to intestinal microbialantagonisms in Escherichia  coli，″Infect.Immun.49(3)：751)(其内容通过引用合并入本文)公开的红霉素酯酶。

当抗生素是喹诺酮时，活性剂可以是能够灭活喹诺酮的活性剂。代表性试剂包括由Chen，Y等人((1997)“Microbicidal models ofsoil metabolisms biotransformations of danofloxacin，”Journalof Industrial Microbiology and Biotechnology 19：378)公开的试剂。

可用这些试剂的组合治疗患者。

代表性β-内酰胺酶和它们对不同抗生素的功效示于表1。

表1

抗生素	FEZ-1*Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)	L-1(wt)**Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)
							青霉素
苄青霉素	70	590	0.11	600	38	16
							氨苄青霉素	＞5.5	＞5000	0.011	520	55	9.5
羧苄青霉素	35	1600	0.023
							哌拉西林	50	4200	0.012
阿洛西林
							美洛西林
替卡西林	＞65	＞5000	0.013
							替莫西林
							头孢菌素
头孢利定(Cephaloridin)	16	1000	0.016
							头孢金素	300	120	2.5	82	8.9	9.2
头孢西丁				1	3	0.33
							头孢呋新
头孢噻肟	165	70	2.4	270	10	27
							Ceftazidin
头孢吡肟(Cefepim)	＞6	＞1000	0.006
							头孢匹罗(Cefpirom)
头孢硝噻吩	90	100	0.9	41	4	10

抗生素	FEZ-1*Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)	L-1(wt)**Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)
							拉氧头孢	3	18	0.17
							碳青霉烯
亚胺培南	＞200	＞1000	0.2	370	57	6.5
							美罗培南	45	85	0.5	157	15	10
比阿培南	70	＞1000	0.07	134	32	4.2
单酰胺菌素
							氨曲南
卡芦莫南
基于机制的灭活剂
							(Mechanism-BasedInactivator)
舒巴克坦
							他唑巴坦	40	700	1.06
棒酸	＜0.01	＞1000	＜0.00001	11	22	0.5

*(Mercuri等人，Antimicrob.Agents.Chemother.2001 Apr；45(4)：1254-1262)

**(Carenbauer等人，BMC Biochem.2002；3：4.Epub 2002 Feb.13；Frere，2005，未公布的数据)

表1(续)

抗生素	IMP-1***Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)	VIM-2****Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)
							青霉素

抗生素	IMP-1***Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)	VIM-2****Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)
							苄青霉素	320	520	0.62	56	49	1.114
氨苄青霉素	950	200	4.8	125	90	1.4
							羧苄青霉素			0.02	185	205	0.9
哌拉西林			0.72	300	125	2.4
							阿洛西林				200	200	1
美洛西林				200	125	1.4
							替卡西林	1.1	740	0.0015	180	125	1.6
替莫西林		＞2000	＜0.0001	7.7	390	0.002
头孢菌素
							头孢利定	53	22	2.4	140	50	2.8
头孢金素	48	21	2.4	130	11	12
							头孢西丁	16	8	2	15	13	1.2
头孢呋新	8	37	0.22	8	20	0.4
							头孢噻肟	1.3	4	0.45	70	12	5.8
Ceftazidin	8	44	0.18	3.6	72	0.05
							头孢吡肟	7	11	0.66	＞40	＞400	0.1
头孢匹罗	9	14	0.64	180	180	1
							头孢硝噻吩	63	27	2.3	770	18	43
拉氧头孢				90	55	1.6
碳青霉烯

抗生素	IMP-1***Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)	VIM-2****Kcat(S-1)	Km(μM)	Kcat/Km(μM/s-1)
							亚胺培南	46	39	1.2	34	9	3.8
美罗培南	50	10		5	2	2.5
							比阿培南	160	28	6	8.5	15	0.55
							单酰胺菌素
氨曲南	＞0.01	＞1000	＜0.0001	＜0.01	＞1000	＜0.0001
							卡芦莫南	＞0.01	＞1000	＜0.0001
							基于机制的灭活剂
舒巴克坦				23	320	0.072
							他唑巴坦				28	875	0.032
棒酸

***(Murphy等人2003，Antimicrob.Ag.Chemother.2003 Feb，47(2)：582-7；Laraki等人，Antimicrob.Ag.Chemother.1999 Apr.，43(4)：902-6)

****(Docquier等人，J Antimicrob.Chemother.2003 Feb.，51(2)：257-266)

b)治疗结肠癌的试剂

当药物递送系统用于治疗结肠癌时，可使用任何类型的抗肿瘤剂。抗肿瘤剂可以是例如抗增殖剂、用于DNA修饰或修复的试剂、DNA合成抑制剂、DNA/RNA转录调节剂、RNA加工抑制剂、影响蛋白质表达、合成和稳定性的试剂、影响蛋白质定位或它们发挥它们的生理作用的能力的试剂、干扰蛋白质-蛋白质或蛋白质-核酸相互作用的试剂、通过RNA干扰起作用的试剂、任何化学性质的受体结合分子(包括小分子和抗体)、被靶向的毒素、酶激活剂、酶抑制剂、基因调节剂、HSP-90抑制剂、干扰微管或其他细胞骨架组分或细胞粘附和运动的分子、用于光线疗法的试剂和治疗辅助剂(therapy adjunct)。

代表性抗增殖剂包括N-乙酰基-D-鞘氨醇(C₂神经酰胺)、芹菜配基、盐酸黄连素、氯屈膦酸二钠盐(二氯亚甲基二磷酸二钠盐(dichloromethylenediphosphonic acid disodium salt))、芦荟大黄素(loe-emodine)、大黄素、HA 14-1、N-己酰-D-鞘氨醇(C₆神经酰胺)、7b-羟基胆固醇、25-羟基胆固醇、贯叶金丝桃素、小白菊内酯和雷帕霉素。

用于DNA修饰和修复的代表性试剂包括阿非迪霉素、硫酸博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺一水合物、环磷酰胺一水合物

顺氯氨铂(cis-diammineplatinum(II)dichloride)(顺铂)、七叶亭(esculetin)、美法仑、甲氧胺盐酸盐、丝裂霉素C、米托蒽醌二盐酸盐、奥沙利铂和链脲菌素。

代表性DNA合成抑制剂包括(±)甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪1，4-二氧化物、氨喋呤、胞嘧啶b-D-呋喃阿拉伯糖苷(Ara-C)、胞嘧啶b-D-呋喃阿拉伯糖苷(Ara-C)盐酸盐、2-氟腺嘌呤-9-b-D-呋喃阿拉伯糖苷(脱磷酸氟达拉滨(Fludarabinedes-phosphate)、F-ara-A)、5-氟-5′-脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、更昔洛韦、羟基脲、6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤。

代表性DNA/RNA转录调节剂包括放线菌素D、盐酸柔红霉素、5，6-二氯苯并咪唑1-b-D-呋喃型核糖苷、盐酸多柔比星、高三尖杉酯碱和盐酸伊达比星。

代表性酶激活剂和抑制剂包括弗司扣林、DL-氨鲁米特、apicidin、Bowman-Birk抑制剂、紫铆因、(S)-(+)-喜树碱、姜黄素、(-)-鱼藤素、(-)-depudecin、盐酸多西环素、依托泊苷、福美坦、福司曲星钠盐、硬毛素(hispidin)、2-亚氨基-1-咪唑啉醋酸(环肌酸)、oxamflatin、4-苯丁酸、roscovitine、丙戊酸钠、曲古抑菌素A、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 34、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879、尿胰蛋白酶抑制剂片段、丙戊酸(2-丙戊酸)和XK469。

代表性基因调节剂包括5-氮杂-2′-脱氧胞苷、5-氮杂胞苷、维生素D3(Vitamin D3)、ciglitizone、醋酸环丙孕酮、15-脱氧-D^12，14-前列腺素J₂、表睾酮、氟他胺、甘草酸铵盐(甘草皂苷)、4-羟泰米芬、米非司酮、盐酸普鲁卡因胺、盐酸雷洛昔芬、全-反视黄醛(维生素A醛)、视黄酸(维生素A酸)、9-顺-视黄酸、13-顺-视黄酸、视黄酸对-羟基苯胺(p-hydroxyanilide)、视黄醇(维生素A)、它莫西芬，它莫西芬柠檬酸盐、十四烷基硫代乙酸和曲格列酮。

代表性HSP-90抑制剂包括17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格德霉素和格尔德霉素。

代表性微管抑制剂包括秋水仙素、多拉司他汀15、诺考达唑、紫杉烷类和特别地紫杉醇、鬼臼毒素、根霉素、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐以及长春地辛硫酸盐和长春瑞滨(诺维本)二酒石酸盐。

用于进行光线疗法的代表性试剂包括光敏卟啉环、金丝桃素、5-甲氧补骨脂素、8-甲氧补骨脂素、补骨脂素和熊脱氧胆酸。

用作治疗辅助剂的代表性试剂包括氨磷汀、4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺、布雷菲德菌素A、西咪替丁、磷霉素二钠盐(phosphomycindisodium salt)、亮丙瑞林(亮丙瑞林)醋酸盐、促黄体激素释放激素(LH-RH)醋酸盐、凝集素、盐酸罂粟碱、皮斐松-a、(-)-氢溴酸东莨菪碱和毒胡萝卜素。

试剂还可以是抗VEGF(血管内皮生长因子)试剂，这样的试剂在本领域内是已知的。几种抗体和小分子目前用于临床试验中或已证明通过抑制VEGF起作用例如阿瓦斯丁(Bevacizumab)、SU5416、SU11248和BAY 43-9006。所述试剂还可抗生长因子受体例如EGF/Erb-B家族的生长因子受体例如EGF受体(易瑞沙或吉非替尼，以及塔西法或厄洛替尼)、Erb-B2受体(赫赛汀或曲妥珠单抗)、其他受体(例如利妥昔单抗或Rituxan/美罗华)、酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、细胞丝氨酸/苏氨酸激酶(包括MAP激酶)和其失调促成肿瘤生成的各种其他蛋白质(例如小/Ras家族和大/异源三聚体G蛋白)。靶向这些分子的几种抗体和小分子目前在不同的开发阶段(包括批准用于治疗或临床试验)。

目前使用的或临床试验中的最常用的抗肿瘤剂中的一些包括紫杉醇、多西他赛、它莫西芬、长春瑞滨、吉西他滨、顺铂、依托泊苷、托泊替康、伊立替康、阿那曲唑、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、吉妥珠单抗(gentuzumab)、卡铂、干扰素和多柔比星。最常用的抗癌剂是紫杉醇，其单独使用或与其他化疗药物例如：5-FU、多柔比星、长春瑞滨、环磷酰胺和顺铂组合使用。

可通过将上述化合物的两种或多种组合来提供组合疗法。

c)治疗克罗恩病的试剂

存在几种用于治疗克罗恩病的治疗方法。大多数人首先用含有氨水杨酸(帮助控制炎症的物质)的药物进行治疗。柳氮磺吡啶是这些药物中最常使用的药物。未从其受益或不能耐受其的患者可使用其他含氨水杨酸的药物，通常称为5-ASA试剂，例如安萨科(Asacol)、奥柳氮钠或颇得斯安。通常施用皮质类固醇来控制炎症。

免疫抑制剂也用于治疗克罗恩病。最常用的处方是6-巯基嘌呤和相关药物硫唑嘌呤。免疫抑制剂通过阻断促成炎症的免疫反应来起作用。

患者可用这些试剂的组合例如皮质类固醇和免疫抑制药物的组合来进行治疗。

美国食品与药品管理局已批准药物英夫利昔单抗(商品名，Remicade)用于治疗对标准疗法(氨水杨酸物质、皮质类固醇、免疫抑制剂)不起反应的中度至严重的克罗恩病和用于治疗开放的引流瘘(draining fistulas)。英夫利昔单抗是抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)抗体。该试剂和其他抗TNF-α试剂可用于从结肠除去TNF-α，从而预防炎症，而无将TNF-α从血流清除出结肠可能导致的副作用。

通常还可以施用止泻药，包括地芬诺酯、洛哌丁胺和可待因。

d)治疗溃疡性结肠炎的试剂

用于治疗溃疡性结肠炎的试剂与用于治疗克罗恩病的试剂部分相同。实例包括帮助控制炎症的氨基水杨酸酯/盐，含有5-氨基水扬酸(5-ASA)的药物，例如柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、氨水杨酸和巴柳氮。它们还包括皮质类固醇例如泼尼松和氢化可的松以及免疫调节剂例如硫唑嘌呤和6-巯基-嘌呤(6-MP)、细胞因子、白细胞介素和淋巴因子。环胞菌素A可与6-MP或硫唑嘌呤一起使用来治疗活跃的严重溃疡性结肠炎。还可使用抗TNF-α试剂，噻唑烷二酮类或格列酮类(glitazones)，包括罗格列酮和吡格列酮。

e)治疗便秘/肠易激综合征的试剂

便秘(例如与肠易激综合征相关的便秘)通常使用刺激性轻泻剂、渗透性轻泻剂(osmotic laxatives)例如乳果糖和MiraLax、大便软化剂(stool softener)(例如矿物油或多库酯钠)、膨胀剂(例如欧车前亲水胶(Metamucil)或麸)来治疗。试剂例如Zelnorm(也称为替加色罗)可用于治疗伴有便秘的IBS。此外，抗胆碱药物例如

和已发现有助于减轻IBS的肠痉挛。

f)蛋白质和肽药物

药物递送系统可用于口服施用如果口服施用可被降解和可能必须肌内或静脉内施用的蛋白质和肽。

用于本发明的蛋白质和肽的实例包括：

促肾上腺皮质激素(ACTH)肽包括但不限于，ACTH，人、ACTH1-10、ACTH 1-13，人：ACTH 1-16，人、ACTH 1-17、ACTH 1-24，人、ACTH 4-10、ACTH 4-11、ACTH 6-24、ACTH 7-38，人、ACTH 18-39，人、ACTH，大鼠、ACTH 12-39，大鼠、β-细胞调理素(ACTH 22-39)、生物素基-ACTH 1-24，人、生物素基-ACTH 7-38，人、皮质稳定素(corticostatin)，人、皮质稳定素，兔、[Met(O2)⁴、DLys⁸、Phe⁹]ACTH 4-9，人、[Met(O)⁴、DLys⁸、Phe⁹]ACTH 4-9，人、N-乙酰基，ACTH1-17，人和依比拉肽。

肾上腺髓质素肽包括但不限于，肾上腺髓质素，肾上腺髓质素1-52，人、肾上腺髓质素1-12，人、肾上腺髓质素13-52，人、肾上腺髓质素22-52，人、肾上腺髓质素原45-92，人、肾上腺髓质素原153-185，人、肾上腺髓质素1-52，猪、肾上腺髓质素原(N-20)，猪、肾上腺髓质素1-50，大鼠、肾上腺髓质素11-50，大鼠和proAM-N20(肾上腺髓质素原N-末端20肽)，大鼠。

咽侧体抑制素肽包括但不限于，咽侧体抑制素I、咽侧体抑制素II、咽侧体抑制素III和咽侧体抑制素IV。

胰淀素(amylin)肽包括但不限于，乙酰基-胰淀素8-37，人、乙酰化胰淀素8-37，大鼠、AC 187胰淀素拮抗剂、AC253胰淀素拮抗剂、AC625胰淀素拮抗剂、胰淀素8-37，人、胰淀素(IAPP)，猫、胰淀素(胰岛瘤或岛淀粉状蛋白多肽IAPP))、胰淀素酰胺，人、胰淀素1-13(糖尿病相关肽1-13)，人、胰淀素20-29(IAPP 20-29)，人、AC625胰淀素拮抗剂、胰淀素8-37，人、胰淀素(IAPP)，猫、胰淀素，大鼠、胰淀素8-37，大鼠、生物素基-胰淀素，大鼠和生物素基-胰淀素酰胺，人。

淀粉状蛋白β-蛋白片段肽包括但不限于，阿尔茨海默病β-蛋白12-28(SP17)、淀粉状蛋白β-蛋白25-35、淀粉状蛋白β/A4-蛋白前体328-332、淀粉状蛋白β/A4蛋白前体(APP)319-335、淀粉状蛋白β-蛋白1-43、淀粉状蛋白β-蛋白1-42、淀粉状蛋白β-蛋白1-40、淀粉状蛋白β-蛋白10-20、淀粉状蛋白β-蛋白22-35、阿尔茨海默病β-蛋白(SP28)、β-淀粉状蛋白肽1-42，大鼠、β-淀粉状蛋白肽1-40，大鼠、β-淀粉状蛋白1-11、β-淀粉状蛋白31-35、β-淀粉状蛋白32-35、β-淀粉状蛋白35-25、β-淀粉状蛋白/A4蛋白前体96-110、β-淀粉状蛋白前体蛋白657-676、β-淀粉状蛋白1-38、[Gln¹¹]-阿尔茨海默病β-蛋白、[Gln¹¹]-β-淀粉状蛋白1-40、[Gln²²]-β-淀粉状蛋白6-40、阿尔茨海默病淀粉状蛋白的非-Aβ组分(NAC)、P3，(Aβ17-40)阿尔茨海默病淀粉状蛋白β-肽和SAP(血清淀粉状蛋白P组分)194-204。

血管紧张素肽包括但不限于，A-779、Ala-Pro-Gly-血管紧张素II、[Ile³、Val⁵]-血管紧张素II、血管紧张素III抗肽、血管生成素片段108-122、血管生成素片段108-123、血管紧张素I转化酶抑制剂、血管紧张素I，人、血管紧张素I转化酶底物、血管紧张素11-7，人、血管抑肽(angiopeptin)；血管紧张素II，人、血管紧张素II抗肽、血管紧张素II 1-4，人、血管紧张素II 3-8，人、血管紧张素II 4-8，人、血管紧张素II 5-8，人、血管紧张素III([Des-Asp¹]-血管紧张素II)，人、血管紧张素III抑制剂([Ile⁷]-血管紧张素III)、血管紧张素转化酶抑制剂(黄鳍鲔(Neothunnus macropterus))、[Asn¹、Val ⁵]-血管紧张素I，美洲鮟鱇、[Asn¹，Val⁵，Asn⁹]-血管紧张素I，鲑鱼、[Asn¹、Val⁵、Gly⁹]-血管紧张素I，鳗鱼、[Asn¹，Val⁵]-血管紧张素I 1-7，鳗鱼，美洲鮟鱇，鲑鱼、[Asn¹，Val⁵]-血管紧张素II、生物素基-血管紧张素I，人、生物素基-血管紧张素II，人、生物素基-Ala-Ala-Ala-血管紧张素II、[Des-Asp¹]-血管紧张素I，人、[对-氨基苯丙氨酸⁶]-血管紧张素II、肾素底物(血管紧张素原1-13)，人、preangiotensinogen 1-14(肾素底物十四肽)，人、肾素底物十四肽(血管紧张素原1-14)，猪、[Sar¹]-血管紧张素II，[Sar¹]-血管紧张素II 1-7酰胺、[Sar¹、Ala⁸]-血管紧张素II、[Sar¹、Ile⁸]-血管紧张素II、[Sar¹、Thr⁸]-血管紧张素II、[Sar¹、Tyr(Me)⁴]-血管紧张素II(Sarmesin)、[Sar¹、Val⁵、Ala⁸]-血管紧张素II、[Sar¹、Ile⁷]-血管紧张素III、合成的十四肽肾素底物(No.2)、[Val⁴]-血管紧张素III、[Val⁵]-血管紧张素II、[Val⁵]-血管紧张素I，人、[Val⁵]-血管紧张素I、[Val⁵、Asn⁹]-血管紧张素I，牛蛙和[Val⁵、Ser⁹]-血管紧张素I，禽。

抗生素肽包括但不限于，Ac-SQNY、bactenecin，牛、CAP37(20-44)、carbormethoxycarbonyl-DPro-DPhe-OBzl、CD36肽P139-155、CD36肽P 93-110、天蚕抗菌肽A-蜂毒肽杂合肽[CA(1-7)M(2-9)NH2]、天蚕抗菌肽B，游离酸、CYS(Bzl)84CD片段81-92、防卫素(人)HNP-2、皮抑菌肽、免疫刺激性肽，人、乳铁蛋白素，牛(BLFC)和爪蟾抗菌肽间隔子。

可引发增强的免疫反应的抗原性多肽增强免疫反应和/或引起对疾病和/或引发疾病的试剂的免疫有效反应，所述疾病和/或引发疾病的试剂包括但不限于，腺病毒、炭疽、百日咳杆菌(Bordetellapertussus)、肉毒杆菌中毒、牛鼻气管炎、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、犬肝炎、犬瘟热、衣原体、霍乱、球胞子菌(coccidiomycosis)、牛痘、巨细胞病毒、登革热、登革热弓形虫病、白喉、脑炎、产肠毒素大肠杆菌、EB病毒、马脑炎、马传染性贫血、马流感、马肺炎、马鼻病毒、大肠杆菌、猫白血病、黄病毒、球蛋白、B型流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、百日咳嗜血杆菌(Haemophilus pertussis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylon)、嗜血杆菌、肝炎、肝炎病毒A、肝炎病毒B、肝炎病毒C、疱疹病毒、HIV、HIV-1病毒、HIV-2病毒、HTLV I、HTLV II、HTLV III、流行性感冒、日本脑炎、克雷伯氏菌属的种、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、利什曼原虫、麻疯病、莱姆病、疟疾免疫原、麻疹、脑膜炎、脑膜炎球菌、A群脑膜炎球菌多糖、C群脑膜炎球菌多糖、流行性腮腺炎、腮腺炎病毒、分枝杆菌、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)；羊蓝舌病、羊脑炎、乳头瘤病毒、副流感、副粘病毒、百日咳菌外毒素、鼠疫、肺炎球菌、卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)、肺炎、脊髓灰质炎病毒、变形杆菌属的种、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、狂犬病、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、风疹、沙门氏菌、血吸虫病、志贺菌、猿猴免疫缺陷病毒、天花、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌属的种、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、链球菌属的种、艰难梭菌(Clostridium difficile)、梭菌属的种、猪流感、破伤风、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、伤寒、牛痘、水痘带状疱疹病毒和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)。

抗微生物肽包括但不限于，buforin I、buforin II、天蚕抗菌肽A、天蚕抗菌肽B、天蚕抗菌肽P1，猪、gaegurin 2(粗皮蛙(Ranarugosa))、gaegurin 5(粗皮蛙)、吲哚菌肽(indolicidin)、protegrin-(PG)-I、爪蟾抗菌肽1和爪蟾抗菌肽2、以及T-22[Tyr^5，12、Lys⁷]-多聚-phemusin II肽。

凋亡相关肽包括但不限于，阿尔茨海默病β-蛋白(SP28)、钙蛋白酶抑制剂肽、capsase-1抑制剂V、capsase-3，底物IV、caspase-1抑制剂I，细胞可渗透的、caspase-1抑制剂VI、caspase-3底物III，荧光的、caspase-1底物V，荧光的、caspase-3抑制剂I，细胞可渗透的、caspase-6 ICE抑制剂III、[Des-Ac，生物素]-ICE抑制剂III、IL-1B转化酶(ICE)抑制剂II、IL-1B转化酶(ICE)底物IV、MDL 28170和MG-132。

心房钠尿肽包括但不限于，α-ANP(α-chANP)，鸡、anantin、ANP 1-11，大鼠、ANP 8-30，蛙、ANP 11-30，蛙、ANP-21(fANP-21)，蛙、ANP-24(fANP-24)，蛙、ANP-30，蛙、ANP片段5-28，人，犬、ANP-7-23，人、ANP片段7-28，人，犬、α-心房钠尿多肽1-28，人，犬、A71915，大鼠、心房钠尿肽8-33，大鼠、心房钠尿多肽3-28，人、心房钠尿多肽4-28，人，犬、心房钠尿多肽5-27，人、心房钠尿aeptide(ANP)，鳗鱼、心房肽I，大鼠，兔，小鼠、心房肽II，大鼠，兔，小鼠、心房肽III，大鼠，兔，小鼠、心房钠尿肽(rANF)，大鼠、心耳肽A(大鼠ANF 126-149)、心耳肽B(大鼠ANF 126-150)、β-ANP(1-28，二聚体，反向平行)、β-rANF 17-48、生物素基-α-ANP 1-28，人，犬、生物素基-心房钠尿肽(生物素基-rANF)，大鼠、心舒血管素(cardiodilatin)1-16，人、C-ANF 4-23，大鼠、Des-[Cys¹⁰⁵、Cys¹²¹]-心房钠尿肽104-126，大鼠、[Met(O)¹²]ANP 1-28，人、[Mpr⁷、DAla⁹]ANP 7-28，酰胺，大鼠、前ANF原104-116，人、前ANF原26-55(proANF 1-30)，人、前ANF原56-92(proANF 31-67)，人、前ANF原104-123，人、[Tyr⁰]-心房肽I，大鼠，兔，小鼠、[Tyr⁰]-心房肽II，大鼠，兔，小鼠、[Tyr⁰]-前ANF原104-123，人、尿钠素(urodilatin)(CDD/ANP 95-126)、心室钠尿肽(VNP)，鳗鱼和心室钠尿肽(VNP)，鳟鱼。

Bag细胞肽包括但不限于，α bag细胞肽、α-bag细胞肽1-9、α-bag细胞肽1-8、α-bag细胞肽1-7、β-bag细胞因子和γ-bag细胞因子。

铃蟾肽包括但不限于，α-s1酪蛋白101-123(牛奶)、生物素基-铃蟾肽、铃蟾肽8-14、铃蟾肽、[Leu¹³-psi(CH2NH)Leu¹⁴]-铃蟾肽、[D-Phe⁶、Des-Met¹⁴]-铃蟾肽6-14乙基酰胺、[DPhe¹²]铃蟾肽、[DPhe¹²、Leu¹⁴]-铃蟾肽、[Tyr⁴]-铃蟾肽和[Tyr⁴、DPhe¹²]-铃蟾肽。

骨GLA肽(BGP)包括但不限于，骨GLA蛋白、骨GLA蛋白45-49、[Glu¹⁷、Gla^21，24]-骨钙素1-49，人、myclopeptide-2(MP-2)、骨钙素1-49人、骨钙素37-49，人和[Tyr³⁸、Phe^42，46]骨GLA蛋白38-49，人。

缓激肽包括但不限于，[Ala^2，6、des-Pro³]-缓激肽、缓激肽、缓激肽(弓鳍鱼.长嘴硬鳞鱼)、缓激肽增强肽、缓激肽1-3、缓激肽1-5、缓激肽1-6、缓激肽1-7、缓激肽2-7、缓激肽2-9、[DPhe⁷]缓激肽、[Des-Arg⁹]-缓激肽、[Des-Arg¹⁰]-Lys-缓激肽([Des-Arg¹⁰]-血管舒张素)、[D-N-Me-Phe⁷]-缓激肽、[Des-Arg⁹、Leu⁸]-缓激肽、Lys-缓激肽(血管舒张素)、Lys-[Des-Arg⁹、Leu⁸]-缓激肽([Des-Arg¹⁰、Leu⁹]-血管舒张素)、[Lys⁰-Hyp³]-缓激肽、ovokinin、[Lys⁰、Ala³]-缓激肽、Met-Lys-缓激肽、肽K12缓激肽增强肽、[(pCl)Phe^5，8]-缓激肽、T-激肽(Ile-Ser-缓激肽)、[Thi^5，8，D-Phe⁷]-缓激肽、[Tyr⁰]-缓激肽、[Tyr⁵]-缓激肽、[Tyr⁸]-缓激肽和激肽释放酶。

脑利钠肽(BNP)包括但不限于，BNP 32，犬、BNP样肽，鳗鱼、BNP-32，人、BNP-45，小鼠、BNP-26，猪、BNP-32，猪、生物素基-BNP-32，猪、BNP-32，大鼠、生物素基-BNP-32，大鼠、BNP-45(BNP51-95，5K心脏利钠肽)，大鼠和[Tyr⁰]-BNP 1-32，人。

C-肽包括但不限于，C-肽和[Tyr⁰]-C-肽，人。

C-型利钠肽(CNP)包括但不限于，C-型利钠肽，鸡、C型利钠肽-22(CNP-22)，猪，大鼠，人、C-型利钠肽-53(CNP-53)，人、C-型利钠肽-53(CNP-53)，猪，大鼠、C-型利钠肽-53(猪，大鼠)1-29(CNP-53 1-29)、前CNP原1-27，大鼠、前CNP原30-50，猪，大鼠、血管钠肽(vasonatrin peptide)(VNP)和[Tyr⁰]-C-型利钠肽-22([Tyr⁰]-CNP-22)。

降钙素肽包括但不限于，生物素基-降钙素，人、生物素基-降钙素，大鼠、生物素基-降钙素，鲑鱼、降钙素，鸡、钙素，鳗鱼、降钙素，人、降钙素，猪、降钙素，大鼠、降钙素，鲑鱼、降钙素1-7，人、降钙素8-32，鲑鱼、钙抑肽(PDN-21)(C-原降钙素)、和N-proCT(氨基-末端原降钙素切割肽)，人。

降钙素基因相关肽(CGRP)包括但不限于，乙酰基-α-CGRP19-37，人、α-CGRP 19-37，人、α-CGRP 23-37，人、生物素基-CGRP，人、生物素基-CGRP II，人、生物素基-CGRP，大鼠、β-CGRP，大鼠、生物素基-β-CGRP，大鼠、CGRP，大鼠、CGRP，人、降钙素C-末端邻近肽(adjacent peptide)、CGRP 1-19，人、CGRP 20-37，人、CGRP8-37，人、CGRP II，人、CGRP，大鼠、CGRP 8-37，大鼠、CGRP 29-37，大鼠、CGRP 30-37，大鼠、CGRP 31-37，大鼠、CGRP 32-37，大鼠、CGRP 33-37，大鼠、CGRP 31-37，大鼠、([Cys(Acm)^2，7]-CGRP、依降钙素、[Tyr⁰]-CGRP，人、[Tyr⁰]-CGRP II，人、[Tyr⁰]-CGRP 28-37，大鼠、[Tyr⁰]-CGRP，大鼠和[Tyr²²]-CGRP 22-37，大鼠。

CART肽包括但不限于，CART，人、CART 55-102，人、CART，大鼠和CART 55-102，大鼠。

酪啡肽包括但不限于，β-酪啡肽，人、β-酪啡肽1-3、β-酪啡肽1-3，酰胺、β-酪啡肽，牛、β-酪啡肽1-4，牛、β-酪啡肽1-5，牛、β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、β-酪啡肽1-6，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-3，酰胺，牛、[DAla²，Hyp⁴，Tyr⁵]-β-酪啡肽1-5酰胺、[DAla²，DPro⁴，Tyr⁵]-β-酪啡肽1-5，酰胺、[DAla²，Tyr⁵]-β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla^2，4，Tyr⁵]-β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla²，(pCl)Phe³]-β-酪啡肽，酰胺，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-4，酰胺，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-5，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla²，Met⁵]-β-酪啡肽1-5，牛、[DPro²]-β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-6，牛、[DPro²]-β-酪啡肽1-4，酰胺、[Des-Tyr¹]-β-酪啡肽，牛、[D Ala^2，4、Tyr⁵]-β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla²、(pCl)Phe³]-β-酪啡肽，酰胺，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-4，酰胺，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-5，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla²，Met⁵]-β-酪啡肽1-5，牛、[DPro²]-β-酪啡肽1-5，酰胺，牛、[DAla²]-β-酪啡肽1-6，牛、[DPro²]-β-酪啡肽1-4，酰胺、[Des-Tyr¹]-β-酪啡肽，牛和[Val³]-β-酪啡肽1-4，酰胺，牛。

趋化肽包括但不限于，防卫素1(人)HNP-1(人中性粒细胞肽-1)和N-甲酰基-Met-Leu-Phe。

缩胆囊素(CCK)肽包括但不限于，雨蛙肽、缩胆囊素、缩胆囊素-促胰酶素、CCK-33，人、缩胆囊素八肽1-4(非硫酸化的)(CCK26-29，未硫酸化的)、缩胆囊素八肽(CCK 26-33)、缩胆囊素八肽(非硫酸化的)(CCK 26-33，未硫酸化的)、缩胆囊素七肽(CCK 27-33)、缩胆囊素四肽(CCK 30-33)、CCK-33，猪、CR 1 409，缩胆囊素拮抗剂、CCK侧翼肽(未硫酸化的)、N-乙酰基缩胆囊素，CCK 26-30，硫酸化的、N-乙酰基缩胆囊素，CCK 26-31，硫酸化的、N-乙酰基缩胆囊素，CCK 26-31，非硫酸化的、前CCK原片段V-9-M和丙谷胺。

集落刺激因子肽包括但不限于，集落刺激因子(CSF)、GM-CSF、M-CSF和G-CSF。

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)肽包括但不限于，astressin、α-螺旋CRF 12-41、生物素基-CRF，羊、生物素基-CRF，人，大鼠、CRF，牛、CRF，人，大鼠、CRF，羊、CRF，猪、[Cys²¹]-CRF，人，大鼠、CRF拮抗剂(α-螺旋CRF 9-41)、CRF 6-33，人，大鼠、[DPro⁵]-CRF，人，大鼠、[D-Phe¹²，Nle^21，38]-CRF 12-41，人，大鼠、嗜酸细胞趋化肽、[Met(O)²¹]-CRF，羊、[Nle²¹，Tyr³²]-CRF，ovine、前CRF原125-151，人、蛙皮降压肽，蛙、[Tyr⁰]-CRF，人，大鼠、[Tyr⁰]-CRF，羊、[Tyr⁰]-CRF 34-41，羊、[Tyr⁰]-urocortin、urocortin酰胺，人、urocortin，大鼠、硬骨鱼紧张肽I(白亚口鱼(Catostomus commersoni))、硬骨鱼紧张肽II和硬骨鱼紧张肽II(湖蛙)。

皮质醇稳定蛋白(cortistatin)肽包括但不限于，皮质醇稳定蛋白29、皮质醇稳定蛋白29(1-13)、[Tyr⁰]-皮质醇稳定蛋白29、皮质醇稳定蛋白原(pro-cortistatin)28-47和皮质醇稳定蛋白原51-81。

细胞因子肽包括但不限于，肿瘤坏死因子α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。白细胞介素，包括但不限于IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12和IL-13。白细胞介素肽包括但不限于，白细胞介素-1β 165-181，大鼠和白细胞介素-8(IL-8，CINC/gro)，大鼠。趋化因子包括但不限于RANTES、MCP-1、MI P-1α、MIP-1β。

皮啡肽包括但不限于，皮啡肽和皮啡肽类似物1-4。

强啡肽包括但不限于，大强啡肽(强啡肽原209-240)，猪、生物素基-强啡肽A(生物素基-强啡肽原209-225)、[DAla²、DArg⁶]-强啡肽A 1-13，猪、[D-Ala²]-强啡肽A，猪、[D-Ala²]-强啡肽A酰胺，猪、[D-Ala²]-强啡肽A 1-13，酰胺，猪、[D-Ala²]-强啡肽A 1-9，猪、[DArg⁶]-强啡肽A 1-13，猪、[DArg⁸]-强啡肽A 1-13，猪、[Des-Tyr¹]-强啡肽A 1-8、[D-Pro¹⁰]-强啡肽A 1-11，猪、强啡肽A酰胺，猪、强啡肽A 1-6，猪、强啡肽A 1-7，猪、强啡肽A 1-8，猪、强啡肽A 1-9，猪、强啡肽A 1-10，猪、强啡肽A 1-10酰胺，猪、强啡肽A 1-11，猪、强啡肽A 1-12，猪、强啡肽A 1-13，猪、强啡肽A 1-13酰胺，猪、DAKLI(强啡肽A-类似物κ配体)、DAKLI-生物素([Arg^11，13]-强啡肽A(1-13)-Gly-NH(CH2)5NH-生物素)、强啡肽A2-17，猪、强啡肽2-17，酰胺，猪、强啡肽A 2-12，猪、强啡肽A 3-17，酰胺，猪、强啡肽A 3-8，猪、强啡肽A 3-13，猪、强啡肽A 3-17，猪、强啡肽A 7-17，猪、强啡肽A 8-17，猪、强啡肽A 6-17，猪、强啡肽A 13-17，猪、强啡肽A(强啡肽原209-225)，猪、强啡肽B 1-9、[MeTyr¹、MeArg⁷、D-Leu⁸]-强啡肽1-8乙基酰胺、[(nMe)Tyr¹]强啡肽A 1-13，酰胺，猪、[Phe⁷]-强啡肽A 1-7，猪、[Phe⁷]-强啡肽A1-7，酰胺，猪和强啡肽原228-256(强啡肽B 29)(脑啡肽原)，猪。

内啡肽包括但不限于，α-新-内啡肽，猪、β-新-内啡肽、Ac-β-内啡肽，骆驼，牛，羊、Ac-β-内啡肽1-27，骆驼，牛，羊、Ac-β-内啡肽，人、Ac-β-内啡肽1-26，人、Ac-β-内啡肽1-27，人、Ac-γ-内啡肽(Ac-β-促脂解素61-77)、乙酰基-α-内啡肽、α-内啡肽(β-促脂解素61-76)、α-新-内啡肽类似物、α-新-内啡肽1-7、[Arg⁸]-α-新-内啡肽1-8、β-内啡肽(β-促脂解素61-91)，骆驼，牛，羊、β-内啡肽1-27，骆驼，牛，羊、β-内啡肽，马、β-内啡肽(β-促脂解素61-91)，人、β-内啡肽(1-5)+(16-31)，人、β-内啡肽1-26，人、β-内啡肽1-27，人、β-内啡肽6-31，人、β-内啡肽18-31，人、β-内啡肽，猪、β-内啡肽，大鼠、β-促脂解素1-10，猪、β-促脂解素60-65、β-促脂解素61-64、β-促脂解素61-69、β-促脂解素88-91、生物素基-β-内啡肽(生物素基-β-促脂解素61-91)、生物胞素-β-内啡肽，人、γ-内啡肽(β-促脂解素61-77)、[DAla²]-α-新-内啡肽1-2，酰胺、[DAla²]-β-促脂解素61-69、[DAla²]-γ-内啡肽、[Des-Tyr¹]-β-内啡肽，人、[Des-Tyr¹]-γ-内啡肽(β-促脂解素62-77)、[Leu⁵]-β-内啡肽，骆驼，牛，羊、[Met⁵，Lys⁶]-α-新-内啡肽1-6、[Met⁵、Lys^6，7]-α-新-内啡肽1-7和[Met⁵、Lys⁶、Arg⁷]-α-新-内啡肽1-7。

内皮缩血管肽包括但不限于，内皮缩血管肽-1(ET-1)、内皮缩血管肽-1[生物素-Lys⁹]、内皮缩血管肽-1(1-15)，人、内皮缩血管肽-1(1-15)，酰胺，人、Ac-内皮缩血管肽-1(16-21)，人、Ac-[DTrp¹⁶]-内皮缩血管肽-1(16-21)，人、[Ala^3，11]-内皮缩血管肽-1、[Dpr1，Asp¹⁵]-内皮缩血管肽-1、[Ala²]-内皮缩血管肽-3，人、[Ala¹⁸]-内皮缩血管肽-1，人、[Asn¹⁸]-内皮缩血管肽-1，人、[Res-701-1]-内皮缩血管肽B受体拮抗剂、Suc-[Glu⁹、Ala^11，15]-内皮缩血管肽-1(8-21)、IRL-1620、内皮缩血管肽-C-末端六肽、[D-Val²²]-大内皮缩血管肽-1(16-38)，人、内皮缩血管肽-2(ET-2)，人，犬、内皮缩血管肽-3(ET-3)，人，大鼠，猪，兔、生物素基-内皮缩血管肽-3(生物素基-ET-3)、前原-内皮缩血管肽-1(94-109)，猪、BQ-518、BQ-610、BQ-788、内皮依赖性松弛拮抗剂、FR139317、IRL-1038、JKC-301、JKC-302、PD-145065、PD 142893、角蝰毒素S6a(以色列毒蛇穴蝰(atractaspis engaddensis))、角蝰毒素S6b(以色列毒蛇穴蝰)、角蝰毒素S6c(以色列毒蛇穴蝰)、[Lys⁴]-角蝰毒素S6c、角蝰毒素S6d、大内皮缩血管肽-1，人、生物素基-大内皮缩血管肽-1，人、大内皮缩血管肽-1(1-39)，猪、大内皮缩血管肽-3(22-41)，酰胺，人、大内皮缩血管肽-1(22-39)，大鼠、大内皮缩血管肽-1(1-39)，牛、大内皮缩血管肽-1(22-39)，牛、大内皮缩血管肽-1(19-38)，人、大内皮缩血管肽-1(22-38)，人、大内皮缩血管肽-2，人、大内皮缩血管肽-2(22-37)，人、大内皮缩血管肽-3，人、大内皮缩血管肽-1，猪、大内皮缩血管肽-1(22-39)(前原-内皮缩血管肽-1(74-91))、大内皮缩血管肽-1，大鼠、大内皮缩血管肽-2(1-38)，人、大内皮缩血管肽-2(22-38)，人、大内皮缩血管肽-3，大鼠、生物素基-大内皮缩血管肽-1，人和[Tyr¹²³]-前原-内皮缩血管肽(110-130)，酰胺，人。

ETa受体拮抗剂肽包括但不限于，[BQ-123]、[BE18257B]、[BE-18257A]/[W-7338A]、[BQ-485]、FR139317、PD-151242和TTA-386。

ETb受体拮抗剂肽包括但不限于，[BQ-3020]、[RES-701-3]和[IRL-1720]。

脑啡肽包括但不限于，adrenorphin，游离酸、amidorphin(脑啡肽原A(104-129)-NH2)，牛、BAM-12P(牛肾上腺髓质十二肽)、BAM-22P(牛肾上腺髓质二十二肽)、苯甲酰基-Phe-Ala-Arg、脑啡肽、[D-Ala²、D-Leu⁵]-脑啡肽、[D-Ala²、D-Met⁵]-脑啡肽、[DAla²]-Leu-脑啡肽，酰胺、[DAla²、Leu⁵、Arg⁶]-脑啡肽、[Des-Tyr¹、DPen^2，5]-脑啡肽、[Des-Tyr¹、DPen²、Pen⁵]-脑啡肽、[Des-Tyr¹]-Leu-脑啡肽、[D-Pen^2，5]-脑啡肽、[DPen²、Pen⁵]-脑啡肽、脑啡肽酶底物、[D-Pen²，pCI-Phe⁴、D-Pen⁵]-脑啡肽、Leu-脑啡肽、Leu-脑啡肽，酰胺、生物素基-Leu-脑啡肽、[D-Ala²]-Leu-脑啡肽、[D-Ser²]-Leu-脑啡肽-Thr(Δ-受体肽)(DSLET)、[D-Thr²]-Leu-脑啡肽-Thr(DTLET)、[Lys⁶]-Leu-脑啡肽、[Met⁵、Arg⁶]-脑啡肽、[Met⁵、Arg⁶]-脑啡肽-Arg、[Met⁵、Arg⁶、Phe⁷]-脑啡肽，酰胺、Met-脑啡肽、生物素基-Met-脑啡肽、[D-Ala²]-Met-脑啡肽、[D-Ala²]-Met-脑啡肽，酰胺、Met-脑啡肽-Arg-Phe、Met-脑啡肽，酰胺、[Ala²]-Met-脑啡肽，酰胺、[DMet²、Pro⁵]-脑啡肽，酰胺、[DTrp²]-Met-脑啡肽，酰胺，metorphinamide(adrenorphin)、肽B，牛、3200道尔顿肾上腺肽E，牛、肽F，牛、前脑啡肽原B186-204，人、spinorphin，牛和thiorphan(D，L，3-巯基-2-苄基丙酰基-甘氨酸)。

肝配蛋白B，其类似物和拮抗剂。

纤连蛋白肽包括但不限于血小板因子-4(58-70)，人、锯鳞血抑肽(echistatin)(锯鳞蝰(Echis carinatus))、E，P，L选择蛋白保守区、纤连蛋白类似物、纤连蛋白结合蛋白、血纤肽A，人、[Tyr⁰]-血纤肽A，人、血纤肽B，人、[Glu¹]-血纤肽B，人、[Tyr¹⁵]-血纤肽B，人、24-42的血纤原β-链片段、结合血纤原的抑制剂肽、纤连蛋白相关肽(胶原结合片段)、血纤溶解抑制因子、FN-C/H-1(纤连蛋白肝素结合片段)、FN-C/H-V(纤连蛋白肝素结合片段)、肝素结合肽、层粘连蛋白五肽，酰胺、Leu-Asp-Val-NH2(LDV-NH2)，人，牛，大鼠，鸡、necrofibrin，人、necrofibrin，大鼠和血小板膜糖蛋白IIB肽296-306。

甘丙肽包括但不限于，甘丙肽，人、甘丙肽1-19，人、前甘丙肽原1-30，人、前甘丙肽原65-88，人、前甘丙肽原89-123，人、甘丙肽，猪、甘丙肽1-16，猪，大鼠、甘丙肽，大鼠、生物素基-甘丙肽，大鼠、前甘丙肽原28-67，大鼠、甘丙肽1-13-缓激肽2-9，酰胺、M40，甘丙肽1-13-Pro-Pro-(Ala-Leu)2-Ala-酰胺、C7，甘丙肽1-13-spantide-酰胺、GMAP 1-41，酰胺、GMAP 16-41，酰胺、GMAP25-41，酰胺、galantide和肠-肛褶蛙肽。

胃泌素肽包括但不限于，胃泌素，鸡；肠抑胃肽(GIP)，人；胃泌素I，人；生物素基-胃泌素I，人；大胃泌素-1，人；胃泌素释放肽，人；胃泌素释放肽1-16，人；肠抑胃肽(GIP)，猪；胃泌素释放肽，猪；生物素基-胃泌素释放肽，猪；胃泌素释放肽14-27，猪，人；小胃泌素，大鼠；五肽胃泌素；肠抑胃肽1-30，猪；肠抑胃肽1-30，酰胺，猪；[Tyr⁰]-肠抑胃肽23-42，人；和肠抑胃肽，大鼠。

胰高血糖素肽包括但不限于，[Des-His¹、Glu⁹]-胰高血糖素，extendin-4，胰高血糖素，人；生物素基-胰高血糖素，人；胰高血糖素19-29，人；胰高血糖素22-29，人；Des-His¹-[Glu⁹]-胰高血糖素，酰胺；胰高血糖素样肽1，酰胺(前胰高血糖素原72-107，酰胺)；胰高血糖素样肽1(前胰高血糖素原72-108)，人；胰高血糖素样肽1(7-36)(前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素样肽II，大鼠；生物素基-胰高血糖素样肽-1(7-36)(生物素基-前胰高血糖素原78-107，酰胺)；胰高血糖素样肽2(前胰高血糖素原126-159)，人；胃泌酸调节素/胰高血糖素37；和缬酪肽(肽VQY)，猪。

Gn-RH相关肽(GAP)包括但不限于，Gn-RH相关肽25-53，人；Gn-RH相关肽1-24，人；Gn-RH相关肽1-13，人；Gn-RH相关肽1-13，大鼠；促性腺激素释放肽，滤泡，人；[Tyr⁰]-GAP([Tyr⁰]-Gn-RH前体肽14-69)，人；和阿黑皮素原(proopiomelanocortin)(POMC)前体27-52，猪。

生长因子肽包括但不限于，细胞生长因子、表皮生长因子、肿瘤生长因子、TGF-α，人、TGF-α，来自其他哺乳动物物种TGF-β、α-TGF 34-43、人EGF(表皮生长因子)、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子13-18、碱性成纤维细胞生长因子120-125、脑源性酸性成纤维细胞生长因子1-11、脑源性碱性成纤维细胞生长因子1-24、脑源性酸性成纤维细胞生长因子102-111、[Cys(Acm^20，31)]-表皮生长因子20-31、表皮生长因子受体肽985-996、胰岛素-样生长因子(IGF)-I，鸡、IGF-I，大鼠、IGF-I，人、Des(1-3)IGF-I，人、R3 IGF-I，人、R3 IGF-I，人、长R3 IGF-I，人、佐剂肽类似物、减食欲肽、Des(1-6)IGF-II，人、R6 IGF-II，人、IGF-I类似物、IGF I(24-41)、IGF I(57-70)、IGF I(30-41)、IGFII、IGF II(33-40)、[Tyr⁰]-IGF II(33-40)、肝细胞生长因子、中期因子、中期因子60-121，人、N-乙酰基，α-TGF 34-43，甲酯，大鼠、神经生长因子(NGF)，小鼠、血小板源性生长因子、血小板源性生长因子拮抗剂；.Erb-B家族的受体的配体。

生长激素肽包括但不限于，生长激素(hGH)，人、生长激素1-43，人、生长激素6-13，人、生长激素释放因子，人、生长激素释放因子，牛、生长激素释放因子，猪、生长激素释放因子1-29，酰胺，大鼠、促生长激素释放因子(growth hormone pro-releasing factor)，人、生物素基-生长激素释放因子，人、生长激素释放因子1-29，酰胺，人、[D-Ala²]-生长激素释放因子1-29，酰胺，人、[N-Ac-Tyr¹、D-Arg²]-GRF 1-29，酰胺、[His¹，Nle²⁷]-生长激素释放因子1-32，酰胺、生长激素释放因子1-37，人、生长激素释放因子1-40，人、生长激素释放因子1-40，酰胺，人、生长激素释放因子30-44，酰胺，人、生长激素释放因子，小鼠、生长激素释放因子，羊、生长激素释放因子，大鼠、生物素基-生长激素释放因子，大鼠、GHRP-6([His¹、Lys⁶]-GHRP)、海沙瑞林(生长激素释放六肽)和[D-Lys³]-GHRP-6。

GTP-结合蛋白和其片段肽包括但不限于，[Arg⁸]-GTP-结合蛋白片段Gsα、Gβ家族的GTP-结合蛋白片段、Gγ家族的GTP-结合蛋白片段、GTP-结合蛋白片段，Gα、GTP-结合蛋白片段，Go α a和b、GTP-结合蛋白片段，Gs α、和GTP-结合蛋白片段，G α i1，G α i2，G α i3、GTP-结合蛋白片段，Golf α、GTP-结合蛋白片段，Gz α、GTP-结合蛋白片段，Gq α。

鸟苷肽包括但不限于，鸟苷肽，人、鸟苷肽，大鼠和尿鸟苷肽(uroguanylin)。

抑制素肽包括但不限于，抑制素，牛、抑制素，α-亚基1-32，人、[Tyr⁰]-抑制素，α-亚基1-32，人、精浆抑制素-样肽，人、[Tyr⁰]-精浆抑制素-样肽，人、抑制素，α-亚基1-32，猪和[Tyr⁰]-抑制素，α-亚基1-32，猪。

干扰素肽包括但不限于，α干扰素类别(例如，α1、α2、α2a、α2b、α2c、α2d、α3、α4、α4a、α4b、α5、α6、α74、α76、αA、αB、αC，、αC1、αD、αE、αF、αG、αG、αH、αI、αJ1、αJ2、αK、αL)、干扰素β类别(例如，β1a)、干扰素γ类别(例如，γ1a、γ1b)、干扰素ε、干扰素τ、干扰素ω或干扰素ω的任何类似物。γ干扰素的各种类似物描述于Pechenov等人″Methodsfor preparation of recombinant cytokine proteins V.mutantanalogues of human interferon-gamma with higher stability andactivity″Protein Expr.Purif.24：173-180(2002)，其以其全文通过引用合并入本文，用于教导干扰素类似物的制备和检测。

胰岛素肽包括但不限于，胰岛素，人、胰岛素，猪、IGF-I，人、胰岛素-样生长因子II(69-84)、胰岛素原-样生长因子II(68-102)，人、胰岛素原-样生长因子II(105-128)，人、[Asp^B28]-胰岛素，人、[Lys^B28]-胰岛素，人、[Leu^B28]-胰岛素，人、[Val^B28]-胰岛素，人、[Ala^B28]-胰岛素，人、[Asp^B28、Pro^B29]-胰岛素，人、[Lys^B28、Pro^B29]-胰岛素，人、[Leu^B28、Pro^B29]-胰岛素，人、[Val^B28、Pro^B29]-胰岛素，人、[Ala^B28、Pro^B29]-胰岛素，人、[Gly^A21]-胰岛素，人、[Gly^A21 Gln^B3]-胰岛素，人、[Ala^A21]-胰岛素，人、[Ala^A21Gln^B3]-胰岛素，人、[Gln^B3]-胰岛素，人、[Gln^B30]-胰岛素，人、[Gly^A21Glu^B30]-胰岛素，人、[Gly^A21Gln^B3Glu^B30]-胰岛素，人、[Gln^B3Glu^B30]-胰岛素，人、B22-B30胰岛素，人、B23-B30胰岛素，人、B25-B30胰岛素，人、B26-B30胰岛素，人、B27-B30胰岛素，人、B29-B30胰岛素，人、人胰岛素的A链和人胰岛素的B链。

层粘连蛋白肽包括但不限于，层粘连蛋白、α1(I)-CB3 435-438，大鼠和层粘连蛋白结合抑制剂。

瘦蛋白肽包括但不限于，瘦蛋白93-105，人、瘦蛋白22-56，大鼠、Tyr-瘦蛋白26-39，人和瘦蛋白116-130，酰胺，小鼠。

白细胞激肽包括但不限于，leucomyosuppressin(LMS)、白细胞焦激肽(LPK)、白细胞激肽I、白细胞激肽II、白细胞激肽III、白细胞激肽IV、白细胞激肽VI、白细胞激肽VII和白细胞激肽VIII。

黄体生成素释放激素肽包括但不限于，抗排卵肽、Gn-RH II，鸡、黄体生成素释放激素(LH-RH)(GnRH)、生物素基-LH-RH、西曲瑞克(D-20761)、[D-Ala⁶]-LH-RH、[Gln⁸]-LH-RH(鸡LH-RH)、[DLeu⁶、Val⁷]LH-RH 1-9，乙基酰胺、[D-Lys⁶]-LH-RH、[D-Phe²、Pro³、D-Phe⁶]-LH-RH、[DPhe²、DAla⁶]LH-RH、[Des-Gly¹⁰]-LH-RH，乙基酰胺、[D-Ala⁶、Des-Gly¹⁰]-LH-RH，乙基酰胺、[DTrp⁶]-LH-RH，乙基酰胺、[D-Trp⁶、Des-Gly¹⁰]-LH-RH，乙基酰胺(地洛瑞林)、[DSer(But)⁶、Des-Gly¹⁰]-LH-RH，乙基酰胺、乙基酰胺、亮丙瑞林、LH-RH 4-10、LH-RH 7-10、LH-RH，游离酸、LH-RH，七鳃鳗、LH-RH，鲑鱼、[Lys⁸]-LH-RH、[Trp⁷、Leu⁸]LH-RH，游离酸和[(t-Bu)DSer⁶、(Aza)Gly¹⁰]-LH-RH。

肥大脱粒肽包括但不限于，肥大脱粒肽、mas7、mas8、mas 17和肥大脱粒肽X。

肥大细胞脱粒肽包括但不限于，肥大细胞脱粒肽HR-1和肥大细胞脱粒肽HR-2。

促黑素细胞激素(MSH)肽包括但不限于，[Ac-Cys⁴、DPhe⁷、Cys¹⁰]α-MSH 4-13，酰胺、α-促黑素细胞激素、α-MSH，游离酸、β-MSH，猪、生物素基-α-促黑素细胞激素、生物素基-[Nle⁴、D-Phe⁷]α-促黑素细胞激素、[Des-乙酰基]-α-MSH、[DPhe⁷]-α-MSH，酰胺、y-1-MSH，酰胺；[Lys⁰]-γ-1-MSH，酰胺、MSH释放抑制因子，酰胺、[Nle⁴]-α-MSH，酰胺、[Nle⁴、D-Phe⁷]-α-MSH、N-乙酰基，[Nle⁴、DPhe⁷]α-MSH 4-10，酰胺、β-MSH，人和γ-MSH。

吗啡感受素(Morphiceptin)肽包括但不限于，吗啡感受素(β-酪啡肽1-4酰胺)、[D-Pro⁴]-吗啡感受素和[N-MePhe³、D-Pro⁴]-吗啡感受素。

促胃动素肽包括但不限于，促胃动素，犬、促胃动素，猪、生物素基-促胃动素，猪和[Leu¹³]-促胃动素，猪。

神经肽包括但不限于，Ac-Asp-Glu、玛瑙螺心脏兴奋肽-1(ACEP-1)(褐云玛瑙螺)、脂肪动用激素(AKH)(蝗虫)、脂肪动用激素(玉米夜蛾和烟草天蛾)、产婆蟾肽、北美黑虻脂肪动用激素(Taa-AKH)、脂肪动用激素II(飞蝗)、脂肪动用激素II(沙漠蝗)、脂肪动用激素III(AKH-3)、脂肪动用激素G(AKH-G)(双斑蟋)、促咽侧体素(AT)(烟草天蛾)、促咽侧体素6-13(烟草天蛾)、APGW酰胺(静水椎实螺)、颊肽、小脑肽、[Des-Ser¹]-小脑肽、黑化诱导神经肽(美国蟑螂，美洲大蠊)、甲壳类动物作用于心脏(cardioactive)的肽(CCAP)、甲壳类动物红色素细胞、DF2(克氏原蝲蛄)、地西泮(diazepam)结合抑制剂片段，人、地西泮结合抑制剂片段(ODN)、唾液腺十一肽(eledoisin)相关肽、FMRF酰胺(软体动物心脏兴奋神经肽)、Gly-Pro-Glu(GPE)，人、颗粒释放肽R、头激活物神经肽、[His⁷]-黑化诱导神经肽、竹节虫hypertrehalosaemic因子II、北美黑虻高海藻糖激素(Taa-HoTH)、异去甲槟榔次碱盐酸盐、甲碘荷包牡丹碱、哌啶-4-磺酸、阿黑皮素原(POMC)的连接肽，牛、连接肽，大鼠、KSAYMRF酰胺(腐生线虫)、肛褶蛙肽、运动升压素(kinetensin)、levitide、雨滨蛙肽、LUQ 81-91(美国加州海兔)、LUQ 83-91(美国加州海兔)、myoactive肽I(Periplanetin CC-1)(神经激素D)、myoactive肽II(Periplanetin CC-2)、肌调蛋白、神经元特异性肽、神经元特异性烯醇酶404-443，大鼠、神经肽FF、神经肽K，猪、NEI(前MCH原131-143)神经肽，大鼠、NGE(前MCH原110-128)神经肽，大鼠、NF1(克氏原蝲蛄)、PBAN-1(家蚕(Bombyx mori))、Hez-PBAN(玉米夜蛾)、SCPB(来自海兔(aplysia)的作用于心脏的肽)、分泌神经素，大鼠、耳腺蛙肽、urechistachykininI、urechistachykinin II、爪蟾肽相关肽I、爪蟾肽-相关肽II、pedal肽(Pep)，海兔、肽F1，龙虾、叶母素、马蜂蜂毒、直肠肽、豹蛙肽、Ro I(蚱蜢(LubberGrasshopper)，钝蝗(Romalea microptera))、Ro II(蚱蜢，钝蝗)、SALMF酰胺1(S1)、SALMF酰胺2(S2)和SCPA。

神经肽Y(NPY)肽包括但不限于，[Leu³¹、Pro³⁴]-神经肽Y，人、神经肽F(扩展莫尼茨绦虫(Moniezia expansa))、B1BP3226 NPY拮抗剂、双(31/31′){[Cys³¹、Trp³²、Nva³⁴]NPY 31-36}、神经肽Y，人，大鼠、神经肽Y 1-24酰胺，人、生物素基-神经肽Y、[D-Tyr^27，36、D-Thr³²]-NPY 27-36、Des 10-17(环7-21)[Cys^7，21、Pro³⁴]-NPY、C2-NPY、[Leu³¹、Pro³⁴]神经肽Y，人、神经肽Y，游离酸，人、神经肽Y，游离酸，猪、前NPY原68-97，人、N-乙酰基-[Leu²⁸、Leu³¹]NPY 24-36、神经肽Y，猪、[D-Trp³²]-神经肽Y，猪、[D-Trp³²]NPY 1-36，人、[Leu¹⁷、DTrp³²]神经肽Y，人、[Leu³¹、Pro³⁴]-NPY，猪、NPY 2-36，猪、NPY 3-36，人、NPY 3-36，猪、NPY 13-36，人、NPY 13-36，猪、NPY16-36.猪、NPY 18-36，猪、NPY 20-36、NFY 22-36、NPY 26-36、[Pro³⁴]-NPY 1-36，人、[Pro³⁴]-神经肽Y，猪、PYX-1、PYX-2、T4-[NPY(33-36)]4和Tyr(OMe)²¹]-神经肽Y，人。

神经营养因子肽包括但不限于，胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和睫状神经营养因子(CNTF)。

Notch受体的配体包括但不限于Δ-样-1，Δ-样-2、Δ-样-3、Δ-样-4、Jagged-1和Jagged-2蛋白和其片段。

食欲肽包括但不限于，食欲肽A、食欲肽B，人、食欲肽B，大鼠，小鼠。

阿片样物质肽包括但不限于，α-酪蛋白片段90-95、BAM-18P、casomokinin L、酪蛋白素(casoxin)D、晶体、DALDA、皮脑啡肽(δ啡肽)(猴树蛙(Phylomedusa sauvagei))、[D-Ala²]-δ啡肽I、[D-Ala²]-δ啡肽II、内吗啡肽-1、内吗啡肽-2、京都啡肽、[DArg²]-京都啡肽、吗啡耐受肽、吗啡调节肽，C-末端片段、吗啡调节神经肽(A-18-F-NH2)、痛敏肽[孤啡肽FQ](ORL1激动剂)、TIPP、Tyr-MIF-1、Tyr-W-MIF-1、valorphin、LW-血吗啡样肽-6，人、Leu-valorphin-Arg和Z-Pro-D-Leu。

催产素肽包括但不限于，[Asu⁶]-催产素、催产素、生物素基-催产素、[Thr⁴、Gly⁷]-催产素和tocinoi cacid([Ile³]-pressinoicacid)。

PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活肽)肽包括但不限于，PACAP 1-27，人，羊，大鼠、PACAP(1-27)-Gly-Lys-Arg-NH2，人、[Des-Gln¹⁶]-PACAP 6-27，人，羊，大鼠、PACAP 38，蛙、PACAP27-NH2，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP27-NH2，人，羊，大鼠、PACAP 6-27，人，羊，大鼠、PACAP 38，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP 38，人，羊，大鼠、PACAP 6-38，人，羊，大鼠、PACAP27-NH2，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP27-NH2，人，羊，大鼠、PACAP 6-27，人，羊，大鼠、PACAP38，人，羊，大鼠、生物素基-PACAP38，人，羊，大鼠、PACAP6-38，人，羊，大鼠、PACAP 3816-38，人，羊，大鼠、PACAP38 31-38，人，羊，大鼠、PACAP38 31-38，人，羊，大鼠、PACAP相关肽(PRP)，人和PACAP相关肽(PRP)，大鼠。

胰抑制素肽包括但不限于，嗜铬粒抑制蛋白，牛、胰抑制素(hPST-52)(嗜铬粒蛋白A 250-301，酰胺)、胰抑制素24-52(hPST-29)，人、嗜铬粒蛋白A 286-301，酰胺，人、胰抑制素，猪、生物素基-胰抑制素，猪、[Nle⁸]-胰抑制素，猪、[Tyr⁰、Nle⁸]-胰抑制素，猪、[Tyr⁰]-胰抑制素，猪、旁腺抑素1-19(嗜铬粒蛋白A347-365)，猪、胰抑制素(嗜铬粒蛋白A 264-314-酰胺，大鼠、生物素基-胰抑制素(生物素基-嗜铬粒蛋白A 264-314-酰胺、[Tyr⁰]-胰抑制素，大鼠、胰抑制素26-51，大鼠和胰抑制素33-49，猪。

胰多肽包括但不限于，胰多肽，鸟类、胰多肽，人、C-片段胰多肽酸，人、C-片段胰多肽酰胺，人、胰多肽(林蛙)、胰多肽，大鼠和胰多肽，鲑鱼。

甲状旁腺激素肽包括但不限于，[Asp⁷⁶]-甲状旁腺激素39-84，人、[Asp⁷⁶]-甲状旁腺激素53-84，人、[Asn⁷⁶]-甲状旁腺激素1-84，激素、[Asn⁷⁶]甲状旁腺激素64-84，人、[Asn⁸、Leu¹⁸]-甲状旁腺激素1-34，人、[Cys^5，28]-甲状旁腺激素1-34，人、高钙血症恶性因子1-40、[Leu¹⁸]-甲状旁腺激素1-34，人、[Lys(生物素基)¹³、Nle^8，18、Tyr³⁴]-甲状旁腺激素1-34酰胺、[Nle^8，18、Tyr³⁴]-甲状旁腺激1-34酰胺、[Nle^8，18、Tyr³⁴]-甲状旁腺激素3-34酰胺，牛、[Nle^8，18，Tyr³⁴]-甲状旁腺激素1-34，人、[Nle^8，18、Tyr³⁴]-甲状旁腺激素1-34酰胺，人、[Nle^8，18、Tyr³⁴]-甲状旁腺激素3-34酰胺，人、[Nle^8，18，Tyr³⁴]-甲状旁腺激素7-34酰胺，牛、[Nle^8，21、Tyr³⁴]-甲状旁腺激素1-34酰胺，大鼠、甲状旁腺激素44-68，人、甲状旁腺激素1-34，牛、甲状旁腺激素3-34，牛、甲状旁腺激素1-31酰胺，人、甲状旁腺激素1-34，人、甲状旁腺激素13-34，人、甲状旁腺激素1-34，大鼠、甲状旁腺激素1-38，人、甲状旁腺激素1-44，人、甲状旁腺激素28-48，人、甲状旁腺激素39-68，人、甲状旁腺激素39-84，人、甲状旁腺激素53-84，人、甲状旁腺激素69-84，人、甲状旁腺激素70-84，人、[Pro³⁴]-肽YY(PYY)，人、[Tyr⁰]-高钙血症恶性因子1-40、[Tyr⁰]-甲状旁腺激素1-44，人、[Tyr⁰]-甲状旁腺激素1-34，人、[Tyr¹]-甲状旁腺激素1-34，人、[Tyr²⁷]-甲状旁腺激素27-48，人、[Tyr³⁴]-甲状旁腺激素7-34酰胺，牛、[Tyr⁴³]-甲状旁腺激素43-68，人、[Tyr⁵²、Asn⁷⁶]-甲状旁腺激素52-84，人和[Tyr⁶³]-甲状旁腺激素63-84，人。

甲状旁腺激素(PTH)相关肽包括但不限于，PTHrP([Tyr³⁶]-PTHrP1-36酰胺)，鸡、hHCF-(1-34)-NH2(体液血钙过多因子)，人、PTH相关蛋白1-34，人、生物素基-PTH相关蛋白1-34，人、[Tyr⁰]-PTH相关蛋白1-34，人、[Tyr³⁴]-PTH相关蛋白1-34酰胺，人、PTH相关蛋白1-37，人、PTH相关蛋白7-34酰胺，人、PTH相关蛋白38-64酰胺，人、PTH相关蛋白67-86酰胺，人、PTH相关蛋白107-111，人，大鼠，小鼠、PTH-相关蛋白107-111游离酸、PTH相关蛋白107-138，人和PTH相关蛋白109-111，人。

肽T肽包括但不限于，肽T、[D-Ala¹]-肽T和[D-Ala¹]-肽T酰胺。

催乳素释放肽包括但不限于，催乳素释放肽31，人、催乳素释放肽20，人、催乳素释放肽31，大鼠、催乳素释放肽20，大鼠、催乳素释放肽31，牛和催乳素释放肽20，牛。

肽YY(PYY)肽包括但不限于，PYY，人、PYY 3-36，人、生物素基-PYY，人、PYY，猪，大鼠和[Leu³¹、Pro³⁴]-PYY，人。

肾素底物肽包括但不限于，乙酰基，血管紧张素原1-14，人、血管紧张素原1-14，猪、肾素底物十四肽，大鼠、[Cys⁸]-肾素底物十四肽，大鼠、[Leu⁸]-肾素底物十四肽，大鼠和[Val⁸]-肾素底物十四肽，大鼠。

促胰液素(secretin)肽包括但不限于，促胰液素，犬、促胰液素，鸡、促胰液素，人、生物素基-促胰液素，人、促胰液素，猪和促胰液素，大鼠。

促生长素抑制素(Somatostatin)(GIF)肽包括但不限于，BIM-23027、生物素基-促生长素抑制素、生物素化的皮质醇稳定蛋白17，人、皮质醇稳定蛋白14，大鼠、皮质醇稳定蛋白17，人、[Tyr⁰]-皮质醇稳定蛋白17，人、皮质醇稳定蛋白29，大鼠、[D-Trp⁸]-促生长素抑制素、[DTrp⁸、DCys¹⁴]-促生长素抑制素、[DTrp⁸、Tyr¹¹]-促生长素抑制素、[D-Trp¹¹]-促生长素抑制素、NTB(Naltriben)、[Nle⁸]-促生长素抑制素1-28、抑生长肽(SMS 201-995)、prosomatostatin1-32，猪、[Tyr⁰]-促生长素抑制素、[Tyr¹]-促生长素抑制素、[Tyr¹]-促生长素抑制素28(1-14)、[Tyr¹¹]-促生长素抑制素、[Tyr⁰、D-Trp⁸]-促生长素抑制素、促生长素抑制素、促生长素抑制素拮抗剂、促生长素抑制素-25、促生长素抑制素-28、促生长素抑制素-28(1-12)、生物素基-促生长素抑制素-28、[Tyr⁰]-促生长素抑制素-28、[Leu⁸、D-Trp²²、Tyr²⁵]-促生长素抑制素-28、生物素基-[Leu⁸、D-Trp²²、Tyr²⁵]-促生长素抑制素-28、促生长素抑制素-28(1-14)和促生长素抑制素类似物，RC-160。

P物质肽包括但不限于，G蛋白拮抗剂-2、Ac-[Arg⁶、Sar⁹、Met(O2)¹¹]-P物质6-11、[Arg³]-P物质、Ac-Trp-3，5-双(三氟甲基)苄酯、Ac-[Arg⁶、Sar⁹、Met(O2)¹¹]-P物质6-11、[D-Ala⁴]-P物质4-11、[Tyr⁶、D-Phe⁷、D-His⁹]-P物质6-11(sendide)、生物素基-P物质、生物素基-NTE[Arg³]-P物质、[Tyr⁸]-P物质、[Sar⁹、Met(O2)¹¹]-P物质、[D-Pro²、D-Trp^7，9]-P物质、[D-Pro⁴、0-Trp^7，9]-P物质4-11、P物质4-11、[DTrp^2，7，9]-P物质、[(脱氢)Pro^2，4、Pro⁹]-P物质、[脱氢-Pro⁴]-P物质4-11、[Glp⁵、(Me)Phe⁸、Sar⁹]-P物质5-11、[Glp⁵、Sar⁹]-P物质5-11、[Glp⁵]-P物质5-11、七-P物质(P物质5-11)、六-P物质(P物质6-11)、[MePhe⁸、Sar⁹]-P物质、[Nle¹¹]-P物质、八-P物质(P物质4-11)、[pGlu¹]-六-P物质([pGlu⁶]-P物质6-11)、[pGlu⁶、D-Pro⁹]-P物质6-11、[(pNO2)Phe⁷Nle¹¹]-P物质、五-P物质(P物质7-11)、[Pro⁹]-P物质、GR73632，P物质7-11、[Sar⁴]-P物质4-11、[Sar⁹]-P物质、septide([pGlu⁶、Pro⁹]-P物质6-11)、spantide I、spantide II、P物质、P物质，鳕、P物质，鳟鱼、P物质拮抗剂、P物质-Gly-Lys-Arg、P物质1-4、P物质1-6、P物质1-7、P物质1-9、十-P物质(P物质2-11)、九-P物质(P物质3-11)、P物质四肽(P物质8-11)、P物质三肽(P物质9-11)、P物质，游离酸、P物质甲酯和[Tyr⁸、Nle¹¹]P物质。

速激肽包括但不限于，[Ala⁵，β-Ala⁸]神经激肽A 4-10、唾液腺十一肽、locustatachykinin I(Lom-TK-I)(飞蝗)、locustatachykinin II(Lom-TK-II)(飞蝗)、神经激肽A 4-10、神经激肽A(神经介肽L，K物质)、神经激肽A，鳕和鳟鱼、生物素基-神经激肽A(生物素基-神经介肽L，生物素基-K物质)、[Tyr⁰]-神经激肽A、[Tyr⁶]-K物质、FR64349、[Lys³、Gly⁸-(R)-γ内酰胺-Leu⁹]-神经激肽A 3-10、GR83074、GR87389、GR94800、[β-Ala⁸]-神经激肽A 4-10、[Nle¹⁰]-神经激肽A 4-10、[Trp⁷、β-Ala⁸]-神经激肽A 4-10、神经激肽B(神经介肽K)、生物素基-神经激肽B(生物素基-神经介肽K)、[MePhe⁷]-神经激肽B、[Pro⁷]-神经激肽B、[Tyr⁰]-神经激肽B、神经介肽B，猪、生物素基-神经介肽B，猪、神经介肽B-30，猪、神经介肽B-32，猪、神经介肽B受体拮抗剂、神经介肽C，猪、神经介肽N，猪、神经介肽(U-8)，猪、神经介肽(U-25)，猪、神经介肽U，大鼠、神经肽-γ(γ-前速激肽原72-92)、PG-KII、叶泡雨滨蛙肽、[Leu⁸]-叶泡雨滨蛙肽(猴树蛙)、泡蛙肽、泡蛙肽1-11、scyliorhinin II，酰胺，角鲨、senktide，选择性神经激肽B受体肽、[Ser²]-神经介肽C、β-前速激肽原69-91，人、β-前速激肽原111-129，人、鲎抗菌肽I、爪蟾肽和爪蟾肽25(xenin 25)，人。

促甲状腺激素释放激素(TRH)肽包括但不限于，生物素基-促甲状腺激素释放激素、[Glu¹]-TRH、His-Pro-二酮哌嗪、[3-Me-His²]-TRH、pGlu-Gln-Pro-酰胺、pGlu-His、[Phe²]-TRH、前TRH原53-74、前TRH原83-106、前TRH原160-169(Ps4，TRH-增强肽)、前TRH原178-199、促甲状腺激素释放激素(TRH)、TRH，游离酸、TRH-SH Pro和TRH前体肽。

毒素肽包括但不限于，ω-漏斗网蛛毒素(agatoxin)TK、agelenin，(蜘蛛，小草蛛(Agelena opulenta))、蜂神经毒肽(蜜蜂，西方蜜蜂(Apis mellifera))、calcicudine(CaC)(绿曼巴蛇，东非绿曼巴)、钙蛇毒(calciseptine)(黑曼巴蛇(black mamba)，黑曼巴(Dendroaspis polylepis polylepis))、卡律蝎毒素(ChTX)(蝎子，Leiurus quinquestriatus var.hebraeus)、氯毒素、芋螺毒素GI(海洋蜗牛，杀手芋螺)、芋螺毒素GS(海洋蜗牛，杀手芋螺)、芋螺毒素MI(海洋僧袍芋螺)、α-芋螺毒素EI，乌龟芋螺、α-芋螺毒素SIA、α-芋螺毒素Im1、α-芋螺毒素SI(鸡心螺，细线芋螺)、微小-芋螺毒素GIIIB(海洋蜗牛，杀手芋螺)、ω-芋螺毒素GVIA(海洋蜗牛，杀手芋螺)、ω-芋螺毒素MVI IA(僧袍芋螺)、ω-芋螺毒素MVIIC(僧袍芋螺)、ω-芋螺毒素SVIB(鸡心螺，细线芋螺)、内毒素抑制剂、geographutoxin I(GTX-I)(μ-芋螺毒素GIIIA)、iberiotoxin(IbTX)(蝎子，Buthust amulus)、短肤蝎毒素(Kaliotoxin)1-37、短肤蝎毒素(蝎子，北非蝎子(Androct-onusmauretanicus mauretanicus))、肥大细胞脱粒肽(MCD-肽，肽401)、玛格毒素(MgTX)(蝎子，墨西哥木蝎)、神经毒素NSTX-3(pupua newguinean spider，人面蜘蛛)、PLTX-II(蜘蛛，Plectreurystristes)、scyllatoxin(leiurotoxin I)和海葵毒素(stichodactylatoxin)(ShK)、白喉毒素、蓖麻毒素A、铜绿假单胞菌外毒素A。

免疫毒素在于与抗体共价连接的毒素，所述抗体用作归巢系统(homing system)，特别是将所述毒素靶向希望通过抗所靶向的细胞表面上携带的分子或一组分子的抗体(多克隆或单克隆的)清除的那些细胞的归巢系统。毒素(包括但不限于上述毒素)可用于该效应。本专利申请中描述的发明可用于递送此类免疫毒素至结肠。在一些情况下，抗体可用类似地用于将毒素靶向所选择的细胞群的小分子替代。

血管活性肠肽(VIP/PHI)包括但不限于，VIP，人，猪，大鼠，羊、VIP-Gly-Lys-Arg-NH2、生物素基-PHI(生物素基-PHI-27)，猪、[Glp¹⁶]VIP 16-28，猪、PHI(PHI-27)，猪、PHI(PHI-27)，大鼠、PHM-27(PHI)，人、前VIP原81-122，人、前VIP/PHM原111-122、前VIP/PHM原156-170、生物素基-PHM-27(生物素基-PHI)，人、血管活性肠收缩肽(内皮缩血管肽-β)、血管活性肠二十八-肽，鸡、血管活性肠肽，豚鼠、生物素基-VIP，人，猪，大鼠、血管活性肠肽1-12，人，猪，大鼠、血管活性肠肽10-28，人，猪，大鼠、血管活性肠肽11-28，人，猪，大鼠，羊、血管活性肠肽(鳕、大西洋鳕(Gadus morhua))、血管活性肠肽6-28、血管活性肠肽拮抗剂、血管活性肠肽拮抗剂([Ac-Tyr¹、D-Phe²]-GHRF 1-29酰胺)、血管活性肠肽受体拮抗剂(4-Cl-D-Phe⁶、Leu¹⁷]-VIP)和血管活性肠肽受体结合抑制剂、L-8-K。

血管升压素(ADH)肽包括但不限于，血管升压素、[Asu^1，6，Arg⁸]-血管升压素、加压催产素、[Asu^1，6、Arg⁸]-加压催产素、[Lys⁸]-血管升压素、pressinoic acid、[Arg⁸]-去氨基血管升压素去甘氨酰胺、[Arg⁸]-血管升压素(AVP)、[Arg⁸]-血管升压素去甘氨酰胺、生物素基-[Arg⁸]-血管升压素(生物素基-AVP)、[D-Arg⁸]-血管升压素、去氨基-[Arg⁸]-血管升压素、去氨基-[D-Arg⁸]-血管升压素(DDAVP)、[去氨基-[D-3-(3′-吡啶基-Ala)]-[Arg⁸]-血管升压素、[1-(β-巯基-β，β-环五亚甲基丙酸)，2-(O-甲基)酪氨酸]-[Arg⁸]-血管升压素、血管升压素代谢产物神经肽[pGlu⁴，Cys⁶]、血管升压素代谢产物神经肽[pGlu⁴、Cys⁶]、[Lys⁸]-去氨基血管升压素去甘氨酰胺、[Lys⁸]-血管升压素、[Mpr¹、Val⁴、DArg⁸]-血管升压素、[Phe²、Ile³、Orn⁸]-血管升压素([Phe²、Orn⁸]-加压催产素)、[Arg⁸]-加压催产素和[d(CH2)5、Tyr(Me)²、Orn⁸]-加压催产素。

病毒相关肽包括但不限于，荧光人CMV蛋白酶底物、HCV核心蛋白59-68、HCV NS4A蛋白18-40(JT株系)；HCV NS4A蛋白21-34(JT株系)、乙肝病毒受体结合片段、乙肝病毒前S区域120-145、[Ala¹²⁷]-乙肝病毒前S区域120-131、疱疹病毒抑制剂2、HIV包膜蛋白片段254-274、HIV gag片段129-135、HIV底物、P18肽、肽T、[3，5二碘-Tyr⁷]肽T、R15K HIV-1抑制肽、T20、T21、V 3-十肽菌素P 18-110和病毒复制抑制肽。

Wnt家族的蛋白质和其片段。

尽管已在上面描述了各种多肽的某些类似物、片段和/或类似物片段，但应理解其他类似物、片段和/或类似物片段(其保留特定多肽的全部或一些活性，或相反其用作拮抗剂，从而阻止特定多肽的作用)也可用于本发明的实施方案。类似物可通过各种方法获得，这为本领域技术人员所理解。例如，多肽中某些氨基酸可用其他氨基酸置换而不显著损失与结构(例如抗体的抗原结合区或底物分子上的结合位点)的相互结合能力。由于多肽药物的相互作用能力和性质决定其生物学功能活性，因此可在氨基酸序列中进行某些氨基酸序列置换，然而该置换保持具有相似性质的多肽或相反赋予该类似物拮抗活性，所述拮抗活性干扰或阻断天然产物的作用。此外，小分子(无论是否是拟肽，天然的或合成的)可能能够替代上述蛋白质和肽并且具有相似的与它们的受体结合的活性。相反，此类小分子可通过不同的机制阻断或干扰上述蛋白质和肽的活性，所述机制包括但不限于，阻止它们与它们相应受体(cognate receptor)的相互作用。此外，许多上述蛋白用作信号传导途径的抑制剂。本发明的实施方案是化学分子(肽、拟肽、或任何化学性质的任何其他天然的或合成的分子)用作这些信号传导途径的激活剂或抑制剂的用途。该策略的实例是使用γ-分泌酶的抑制剂来抑制Notch信号传导途径，或使用β-连环蛋白和Tcf转录因子之间的相互作用的抑制剂来抑制Wnt-β-连环蛋白途径，这两个传导途径都参与结肠直肠癌。

g)寡核苷酸试剂

活性剂还可以以用于预防性、姑息性或治疗性目的(包括癌症例如结肠癌的基因疗法和治疗)的寡核苷酸(包括寡核糖核苷酸、寡脱氧核糖核苷酸和其衍生物)形式存在。

寡核苷酸是属类上称为核苷酸的重复单位的聚合物。未经修饰(天然存在的)核苷酸具有三个组分：(1)含有氮的杂环碱基，其通过其氮原子之一与(2)5-五碳呋喃(pentofuranosyl)糖连接，和(3)与所述糖的5′或3′碳原子酯化的磷酸。当整合入寡核苷酸链时，第一核苷酸的磷酸也通过3′-5′磷酯键(phosphate linkage)酯化至第二相邻的核苷酸的邻近的糖。核苷酸是进一步包括与核苷的糖部分共价连接的磷酸基团的核苷。在形成寡核苷酸中，磷酸基团将相邻的核苷相互共价连接，从而形成线性聚合化合物。该线性聚合结构的各自末端可进一步连接，从而形成环形结构，然而在本发明的说明书中，开放线性结构通常是优选的。

寡核苷酸可包括核苷酸序列，所述序列在同一性和数目上足以影响与特定核酸的特异性杂交。与基因的有义链的一部分特异性杂交的此类寡核苷酸通常描述为“反义”。在本发明的说明书中，“杂交”是指互补核苷酸之间可为Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键键合的氢键键合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧啶是通过氢键的形成而配对的互补碱基。“互补”，如本文中所使用的，是指两个核苷酸之间精确配对的能力。例如，如果寡核苷酸的某些位点上的核苷酸能够与DNA或RNA分子的相同位点上的核苷酸氢键键合，那么该寡核苷酸和该DNA或RNA被认为在该位点上相互互补。当各分子中足够数量的相应位点被相互之间可以氢键键合的核苷酸占据时，该寡核苷酸和该DNA或RNA是相互互补的。

术语“寡核苷酸”是指核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)或其模拟物的寡聚物或聚合物。该术语包括由天然存在的碱基、糖和共价糖间(主链)连接组成的寡核苷酸以及具有功能相似的非天然存在部分的寡核苷酸。它们可以是单链或双链。通常，配制于本发明的组合物中的寡核苷酸长度可以为大约8至大约100个核苷酸，更优选长度大约10至大约50个核苷酸，和最优选长度大约10至大约25个核苷酸。

配制于本发明的组合物中的寡核苷酸包括反义化合物和其他生物活性寡核苷酸。反义寡核苷酸和一些期望的修饰的详述可见于DeMesmaeker等人(Ace.Chem.Res.，1995，28，366)。

如本文中所使用的，反义化合物包括反义寡核苷酸、反义肽核酸(PNA)、小干扰RNA、短发夹结构RNA、核酶和外部指导序列(EGS)。在信使RNA(mRNA)的反义调控中，反义化合物与其mRNA靶的杂交干扰mRNA的正常作用并且引起其在细胞中的功能的调节。待干扰的mRNA的功能包括所有生活机能(vital function)例如RNA至蛋白质翻译位点的转运、蛋白质从RNA的实际翻译、RNA的剪接以产生一个或多个mRNA种类、mRNA的周转和降解以及甚至可能地可通过RNA进行的独立的催化活性。此类干扰mRNA功能的总体效应是蛋白质表达的调节，其中“调节”是指蛋白质表达的增加(刺激)或减少(抑制)。在本发明的说明书中，抑制是基因表达调节的优选形式。

反义化合物可通过许多方式来发挥它们的作用。一个这样的方式是反义介导的内源性核酸酶例如真核细胞的RNA酶H或原核细胞的RNA酶P至靶核酸的定向作用(Chiang等人，J.Biol.Chem.，1991，266，18162；Forster等人，Science，1990，249，783)。

招募RNA酶P的序列称为外部指导序列(因此缩写为“EGS”)(Guerrier-Takada等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，8468)。另一个方式包括将具有核酸酶活性的合成部分共价连接至具有反义序列的寡核苷酸，而不是依赖于内源性核酸酶的招募。具有核酸酶活性的合成部分包括但不限于酶促RNA、镧系元素离子复合物等(Haseloff等人，Nature，1988，334，585；Baker等人，J.Am.Chem.Soc，1997，119，8749)。

如本文中所使用的，术语“反义化合物”还包括催化高度特异性内切核糖核酸酶反应的核酶、合成的RNA分子和其衍生物(通常，参见，属于Haseloff等人的美国专利5,543,508和属于Goodchild等人的美国专利5,545,729)。

此外，术语“反义化合物”包括通过RNA干扰机制导致调节基因表达的RNA(或编码此类RNA的DNA)。此类分子包括但不限于短干扰RNA，其由少于50个碱基对的双链RNA组成，长度通常为21或29个核苷酸，在它们的任一末端添加有其他化学分子(包括脱氧核糖核苷酸，天然的或经修饰的)，以及通过RNA干扰起作用的短发夹结构RNA(或导致它们的体外或体内产生的DNA分子，包括任何性质的质粒和病毒)。这也包括在细胞中导致RNA干扰的任何单链的或双链的DNA或RNA分子。

配制于本发明的组合物中的反义化合物(1)长度可以为大约8至大约100个核苷酸，更优选长度大约10至大约30个核苷酸，(2)为单链或双链的，(3)被靶向至来自从哺乳动物包括人的基因表达所需要的核酸序列，和(4)，当与表达靶基因的细胞接触时，调节其表达。归因于由靶基因编码的基因产物的生物学活性，其表达的调节具有提供特定的预防性、姑息性和/或治疗性效应的期望的结果。

本领域内理解，寡核苷酸或其他反义化合物的碱基序列不必与其可特异性杂交的靶核酸序列100％互补。当存在足以避免寡核苷酸与非靶序列在其中期望特异性结合的条件下(即在体内测定或治疗性治疗的情况下，在生理条件下，或在体外测定的情况下，在测定条件下)非特异性结合的互补程度时，反义化合物可与其靶核酸特异性杂交。

其他生物活性寡核苷酸包括适配体和分子诱饵。如本文中所使用的，所述术语是指任何这样的寡核苷酸(包括肽核酸或PNA)，所述寡核苷酸(1)给有此需要的动物提供预防性、姑息性或治疗性效应和(2)通过非反义机制即通过除了通过与核酸杂交的一些方法起作用。

名称适配体由Ellington等人(Nature，1990，346，818)给出，指与非核酸配体例如肽、蛋白质和小分子例如药物和染料适配，从而以显著的特异性与其结合的核酸分子。由于这些特异性配体结合性质，可分类为适配体的核酸和寡核苷酸可通过使用携带固定的配体的柱子经由亲和层析来容易地进行纯化或分离。适配体可以是相对短的核酸至数百个核苷酸大小的核酸。例如，已报导长度为155个核苷酸并且以良好的选择性与染料例如Cibacron Blue和Reactive Blue 4结合的RNA适配体(Ellington等人，Nature，1990，346，818)。虽然最先将RNA分子称为适配体，但本发明中使用的术语也指展示与小分子配体特异性结合的任何核酸或寡核苷酸，包括但不限于，DNA、RNA、DNA衍生物和缀合物、RNA衍生物和缀合物、经修饰的寡核苷酸、嵌合的寡核苷酸和gapmers(参见，例如，1996年6月4日公布的属于Ecker等人的美国专利5,523,3B9，其通过引用合并入本文)。

分子诱饵是模拟核酸上与因子例如蛋白质结合的位点的短双链核酸(包括经设计“折叠回”其本身的单链核酸)。这样的诱饵预期竞争性抑制所述因子；即，因为所述因子分子结合过量的诱饵，所以与相应于诱饵的细胞位点结合的因子的浓度减少，从而产生治疗性、姑息性或预防性效应。鉴定和构建诱饵分子的方法描述于例如属于Edwards等人的美国专利5,716,780中。

另一种类型的生物活性寡核苷酸是可指导内源性核酸的基因转变的RNA-DNA杂交分子(Cole-Strauss等人，Science，1996，273，1386)。

优选经修饰的寡核苷酸主链包括，例如，硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基磷酸酯包括3′-亚烷基磷酸酯和手性磷酸酯、次磷酸酯(phosphinate)、氨基磷酸酯包括3′-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、硫代烷基磷酸酯、硫代烷基磷酸三酯和具有正常3′-5′连接的boranophosphate、这些物质的2′-5′连接的类似物和具有反向极性的那些物质(其中相邻的核苷单位对这样连接，3′-5′变为5′-3′或2′-5′变为5′-2′)。还包括各种盐、混合的盐和游离酸形式。

任何前述生物活性寡核苷酸可配制入本发明的药物递送系统和用于预防性或治疗性目的。寡核苷酸可通过例如与阳离子脂质例如Lipoplexe或阳离子聚合物例如Polyplexe复合来进行稳定。

h)诊断剂

医学成像是内脏器官或病变(process)的非侵入性或非外科性显现。代表性诊断法包括X-射线、磁共振成像(MRI)、放射性核素或核医学以及超声。

放射性核素是通过耗散过量能量(母体)而变得稳定(子体)(该过程通过粒子或电磁辐射形式的能量发射来进行)来进行衰变的核。荧光镜透视(Fluoroscopy)是检测γ或X-射线的荧光筛查，其通过使用造影剂例如PCTA，用电视摄影机成像来提供运转中的器官的实时图像。CAT-计算机化的轴向断层摄影术(Computed axial tomography)-利用组织放射照相密度的小差异来产生图像。通常使用下GI系列的钡灌肠对结肠成像以进行大肠结肠和直肠的放射照相研究。

锝是常用放射性标记。其他放射性标记化合物包括碘放射性标记，例如硫酸¹³¹碘苄胍、¹²³碘化钠、¹³¹碘化钠和铟标记例如¹¹¹In放射性标记、氯化铟和沙妥莫单抗喷地肽铟。成像造影剂包括含铁造影剂例如ferumoxides和树状钆(dentritic gadolinium)。

本发明可用于将试剂递送至结肠，所述试剂使得能够或有助于通过任何成像技术(包括但不限于射线照相术、放射断层摄影术(radio-tomography)、磁共振成像(MRI)、超声、正电子发射断层摄影术(positron emission tomography)(PET扫描)或使用任何波长的无线电磁波的任何其他形式的成像技术)来显现具有确定的细胞表面或细胞内分子的结构、损伤、细胞。例如，可用放射性核素例如99锝标记识别结肠癌细胞的细胞表面结构的小分子或抗体并且将其用于检测肿瘤细胞和不同大小的转移灶，包括微小转移灶。

II.用于制备果胶珠粒的方法

可使用本领域技术人员已知的方法制备果胶珠粒，所述方法包括将活性剂混合在果胶溶液中，和使果胶阴离子部分与二价阳离子例如二价锌(例如以醋酸锌溶液的形式存在的二价锌)凝胶化。

通常这样来进行凝胶化，即通过搅拌活性剂(在一个实施方案中为β-内酰胺酶L1)和果胶的溶液、悬浮液或分散体，如果需要调整溶液的pH，然后将该溶液在搅拌的条件下逐滴加入至醋酸锌溶液中来进行凝胶化。在一些实施方案中，当活性剂不受其他金属离子的不利影响时，可使用除了锌外的二价或三价金属离子。

用于将果胶溶液逐滴加入醋酸锌溶液的合适的技术对于本领域技术人员来说是已知的；其包括来自Nisco Engineering AG的多喷管(multi-nozzle)系统和从果胶溶液产生液滴的其他相关技术。

果胶滴理想地在预先确定的时间内经历凝胶化过程以获得最佳的封装得率和随后的释放效率。

果胶溶液的浓度有利地是大约4至大约10％(w/v)，优选大约4至大约7％，金属阳离子例如醋酸锌溶液有利地为大约2至大约20％(w/v)，优选大约5至大约15％。更优选，果胶溶液为大约5％(w/v)，醋酸锌溶液为大约12％(w/v)。

有利地在大约6的pH下，在室温下，在缓慢搅拌的条件下，在金属阳离子例如醋酸锌溶液中搅拌果胶珠粒，进行至少大约12分钟直至大约20小时，优选大约20分钟至大约2小时。

然后可回收珠粒，在蒸溜水中漂洗，理想地直至漂洗溶液的电导率达到平台。优选进行至少两次漂洗或在连续的过程中进行漂洗以使在漂洗溶液中回收的残留醋酸锌的量减少至最少。

然后收集经漂洗的珠粒，并且可使用本领域技术人员已知的方法包括加热的温育箱或流化床技术来使其经历干燥过程。

通常将珠粒在大约20至大约40℃的温度下干燥大约30分钟至大约24小时，优选在大约35℃下干燥过夜。优选进行干燥直至珠粒的重量达到平台。

可使用合适内径的针来形成加入至醋酸锌溶液的果胶滴从而精细地调整颗粒的直径。珠粒直径优选在大约600和1500μm之间。

当活性剂是β-内酰胺酶L1时，封装得率通常为50至100％(根据酶促活性测量)。

III.包括果胶珠粒的药物递送系统的形成

可收集果胶珠粒，并且将其与适当的赋形剂组合，配制为多种口服药物递送系统。例如，可将珠粒与固体赋形剂组合，然后制成片剂或包含在胶囊中。

还可将果胶珠粒与不降解果胶珠粒的液体/凝胶赋形剂组合，并可将混合物/分散体整合入胶囊例如胶丸(gel-cap)。

如果想要，可用合适的肠溶包衣包被片剂或胶囊剂以帮助通过胃而不降解。胃中的pH是1至3的级数，但其在小肠和结肠中增加，达到接近7的值(Hovgaard L.等人(1996)Current Applications ofPolysaccharides in Colon Targeting，Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems，13，185)。通过用依赖于pH的聚合物(所述聚合物在酸性pH中不可溶但在中性或碱性pH中可溶)包被它们，以片剂、明胶胶囊、球状体等形式存在的药物递送系统可到达结肠而不暴露于pH的这些变化(Kinget等人，参见上述引文(op.cit))。目前最常用于该目的聚合物是甲基丙烯酸的衍生物

L和S(Ashford M.等人(1993)，Anin vivo investigation of thesuitability of pH-dependent polymers for colonic targeting，International Journal of Pharmaceutics，95，193和95，241；和David A.等人(1997)Acrylic polymers for colon-specific drugdelivery，S.T.P.Pharma Sciences，7，546)和更近以来的

FS。

以适合于提供足够程度的病症(针对该病症施用化合物)的治疗或预防的有效量施用药物递送系统。此类化合物的有效量通常低于引发任何可感知的副作用所需的阈浓度。可以在其中治疗一些病症并避免某些副作用的治疗窗口(therapeutic window)中施用化合物。理想地，本文中描述的化合物的有效剂量足以在结肠中提供期望的效应但不足以(即，不在足够高的水平)在体内的其他地方提供不期望的副作用。

最优选，有效剂量处于非常低的浓度，此时观察到最大效应发生，并具有最小的副作用，这通过活性剂的被靶向的结肠递送来最优化。上述有效剂量通常代表了作为单个剂量施用的或作为在24小时内施用的一个或多个剂量施用的剂量。

IV.使用本文中描述的药物递送系统进行治疗的方法

本文中描述的药物递送系统可用于治疗对于其结肠递送是适当的那些病况和病症类型。在一个实施方案中，病症是由结肠对抗生素的暴露(例如腹泻)、共生菌群的改变和细菌对抗生素的抗性的发展引起的病症。在该实施方案中，药物递送系统包含灭活抗生素的试剂，可以以治疗有效剂量对已用、正用或将用一种或几种抗生素进行治疗的患者施用有效成分。

当金属依赖性酶是除了灭活抗生素的酶以外的酶时，可施用这样的酶来治疗由此类酶治疗的特定病症。

在另一个实施方案中，对患有结肠癌的患者施用药物递送系统。在该实施方案中，药物递送系统包括一种或多种抗肿瘤剂，以治疗有效剂量对患有结肠癌的患者施用所述系统。可选择地，癌症可存在于体内的另一个位置，药物递送系统可用于绕过胃和其伴随的某些抗肿瘤剂的降解，从而避免需要肌内或静脉内施用这些试剂。

在另一个实施方案中，对患有结肠病症例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、腹泻或便秘的患者施用药物递送系统。在该实施方案中，药物递送系统包括治疗或预防这些病症的试剂，并且可以以治疗有效剂量对患有这样的病症的患者施用系统。

在另一个实施方案中，药物递送系统用于施用基于肽或蛋白质的活性剂例如胰岛素、抗体等或基于寡核苷酸的治疗剂例如反义或RNA干扰疗法，以便试剂通过胃而不被降解。在该实施方案中，药物递送系统包括这些基于蛋白质/肽/寡核苷酸的试剂，并且可以以治疗有效剂量对需要用这些试剂进行治疗的患者施用系统，而无需通过皮下或静脉内注射施用这些试剂。

在另外的实施方案中，药物递送系统可用于将诊断剂施用至结肠。在该实施方案中，药物递送系统包括诊断剂，例如成像造影剂(imaging contrast agent)，并且以诊断有效剂量对患者(所述患者将经历诊断测定以诊断结肠病症)施用系统。

通过参考下列非限定性实施例将进一步理解本发明。

实施例1：用于β-内酰胺酶L1的灵敏、定量和特异性测定的开发

头孢硝噻吩的水解是用于定量青霉素酶活性的熟知技术。然而，常用形式是在单个管中并且不适合用于大量样品的分析。本实施例描述了在96孔微量板版式中进行的该测定法的开发和适用性条件(fitfor purpose qualification)。

通过将头孢硝噻吩干燥粉末以10mM的浓度溶解在二甲基亚砜(DMSO)中来获得头孢硝噻吩的原液。将原液贮存在-20℃下并且在即将于含有0.1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)的50mM磷酸钠缓冲液(Hepes缓冲液)pH 7.0中使用之前稀释100倍。缓冲液的选择描述于表1中。

向180μl稀释的头孢硝噻吩中加入20μl待分析的溶液。用在37℃下使用Multiskan Ascent(Thermo Labsystems)板读出器在492nm处每30秒测量的吸光率来测量头孢硝噻吩水解的动力学。

使用Excel Adds In Cellula(Prism Technologies，CambridgeUK)计算斜率(吸光率/秒的差异)。

在各增溶缓冲液中将β-内酰胺酶L1(Eurogentec，Belgium，通过μBCA测定法测定为大约10mg/mL)稀释500x、1000x、2000x和4000x，并通过向180μl含有100μM的头孢硝噻吩的缓冲液中加入20μl含有酶的溶液来起始反应。

在10mM Hepes，145mM NaCl缓冲液pH 7.4中检测β-内酰胺酶L1的活性。检测EDTA对金属依赖性酶的干扰和对载体蛋白(牛血清白蛋白，缩写为BSA)的需要。如表2中所阐明的，应当避免EDTA(其可用于体外增溶珠粒以测定它们的含量)。BSA或其他载体蛋白的包含是有益的。

表2：用于β-内酰胺酶L1活性的定量的缓冲液组成的选择

如表2中所说明的，EDTA干扰酶促活性测定，并且BSA增强酶促活性的恢复。

实施例2：β-内酰胺酶L1在原始果胶混合物中的不稳定性和金属抗衡离子的作用

将0.3ml β-内酰胺酶L1(Eurogentec，Belgium，通过μBCA测定法测定为大约10mg/mL)与10g在水中制备的6％果胶溶液(低甲氧基化的酰胺化的果胶(Unipectine)，Texturant Systems，cat#OG175C)混合；不调整果胶溶液的pH。

在室温下于搅拌(200rpm)的条件下，使用蠕动泵和0.8mm内径的针将果胶/β-内酰胺酶L1混合物在2分钟的时间内逐滴加至装有40ml氯化钙(6％)的烧杯。

在进一步温育以使游离和结合的钙离子平衡后，通过过滤回收珠粒，并在200ml纯化的水中清洗珠粒3次以除去过量的游离钙。在该阶段，珠粒称为“凝胶化的珠粒”。

在37℃下于烘箱中干燥珠粒2小时，从而产生干燥的珠粒。

在针的出口处获取2x5滴和2x15滴样品来测量初始β-内酰胺酶L1活性。还制备不含蛋白质的珠粒作为阴性对照。

在Zn离子(0.1mM ZnCl₂)存在和不存在的情况下定量β-内酰胺酶L1的酶促活性(头孢硝噻吩水解)，如实施例1中所描述的。

如表3中所说明的，在β-内酰胺酶L1/果胶混合物中未发现酶促活性，但在含有Zn⁺²的缓冲液中测定的珠粒中恢复了显著的活性。

表3：非pH-调整的果胶溶液中β-内酰胺酶L1的灭活

实施例3：用于凝胶化果胶的金属离子的最优化，和果胶溶液的pH的效应

为了测定果胶溶液参数和锌离子的效应，进行比较4种制剂的实验。按照析因设计Design Expert 6.0.10，Stat-Ease，Minneapolis建立设计方案。检测两个参数：

(a)果胶溶液的pH：4.0和7.0。

(b)胶凝水浴中的金属阳离子：Ca²⁺(CaCl₂)或Zn²⁺(醋酸锌缩写为ZnAc)

如实施例2中所述制备珠粒。然而，由于果胶的稳定性随pH的增加而减少，果胶溶液的浓度从6％减少至4％。

封装得率通过测定β-内酰胺酶L1的酶促活性来测量，如实施例1中所描述。

在1％果胶酶(来自棘孢曲霉(Aspergillus aculeatus)的果胶酶，Pectinex SP-L Ultra(SIGMA，France)存在或不存在的情况下，将5个珠粒在4℃下溶解于20ml 10mM Hepes，145mM NaCl，0.1mg/mlBSA pH 7.4中，进行过夜。

通过稀释与应当包含在5个珠粒中相同量的β-内酰胺酶L1于20ml 10mM Hepes，145mM NaCl，0.1mg/ml BSA pH 7.4中来制备阳性对照。如表4中所说明的，当果胶溶液处于pH 4.0时，无论用于果胶胶凝的阳离子是什么，β-内酰胺酶L1被灭活(4.3％的残留活性于钙中和3.8％的残留活性于锌中)，然而，在将果胶溶液缓冲至pH 7.0后，保持几乎完全的活性(钙中86.7％和锌中64.0％)。

表4：用于胶凝的阳离子和果胶的pH对稳定性的效应(β-内酰胺酶活性的恢复)

实施例4：配制用于结肠特异性递送的β-内酰胺酶L1的至关重要的参数的测定和这些参数的最优化

检测5个参数：

(a)果胶溶液(低甲氧基化酰胺化果胶(Unipectine)，Texturant Systems，cat# OG175C)的浓度：4％和5％(w/v)

(b)用于胶凝的阳离子：Ca²⁺或Zn²⁺

(c)用聚乙烯亚胺(PEI)溶液(PEI，高分子量，无水(SIGMA-ALDRICH，France))进行的凝胶化珠粒的第二包被

(d)PEI溶液的pH：7和11(初始的非pH-调整的溶液)。

(e)珠粒的溶解，以测定在1％果胶酶存在和不存在的情况下封装的酶促活性。

表5概述了实验设计

表5：用于涉及β-内酰胺酶L1配制的至关重要的参数的最优化的实验设计

以一式二份重复进行这16个实验(32个结果)。

重复实验(run)13(34个结果)。

将4％和5％的果胶溶液的pH调整至7.0。然而，经测定，5％的果胶溶液的pH是不稳定的并且在实验结束时减少至pH 5.4。因此也将5％的果胶溶液调整至pH 8.5以进行比较。

最后，使用析因设计分析48个结果。

如实施例2中所述制备珠粒，除了阳离子水浴中的胶凝时间从20分钟减少至10分钟，以允许灵活的实验时间安排。

在测量酶促活性(如实施例1中所述的头孢硝噻吩的水解)之前，在1％果胶酶存在和不存在的情况下将样品(5个珠粒)于4℃下过夜溶解于20ml 10mM Hepes，145mM NaCl，0.1mg/ml BSA pH 7.4中。

表6概述了所获得的实验结果。

表6：用于最优化涉及β-内酰胺酶L1配制的至关重要的参数的

实验设计的全部结果

表6(续)：用于最优化涉及β-内酰胺酶L1配制的至关重要的参数的实验设计的全部结果

简单单变量统计分析(Simple mono-variate statisticalanalysis)(封装分选的不断减少的得率)突出强调了使用下列参数获得β-内酰胺酶L1的最优配制：

(a)5％的果胶浓度(于pH 5.4时，最大溶解度)

(b)中和至至少5.4的pH的果胶溶液

(c)应当使用锌离子

(d)可用其他类型的聚合物进一步评价第二包衣

(e)果胶酶应当用于定量配制的β-内酰胺酶L1。

实施例5：通过增加锌离子浓度和干燥的持续时间提高包含β-内酰胺酶L1的珠粒在模拟的肠介质(SIM)中的稳定性

如实施例4中所述制备包含β-内酰胺酶L1的珠粒。检测不断增加的醋酸锌浓度(6、8、10和12％)。比较具有或不具有PEI的另外的包衣。

珠粒的干燥也从2小时增加至过夜。

除去过量的用于胶凝的金属离子的清洗的效率也通过测量水漂洗溶液的电导率来监测。

如图1中所说明的，在3次水清洗中清洗珠粒后获得有效清洗。

如表7中所举例说明的，更高的醋酸锌浓度增加了包含β-内酰胺酶L1的珠粒在SIM(模拟的肠介质，US Pharmacopeia 26)中的稳定性，然而PEI第二包衣减少它们的稳定性。

表7：醋酸锌浓度和PEI第二包衣对包含β-内酰胺酶L1的珠粒在SIM中的稳定性的影响

+：稳定的珠粒

-：溶解的珠粒

Y：具有PEI第二包衣

N：不具有PEI第二包衣

实施例6：锌浓度和干燥时间对珠粒在模拟的肠介质(SIM)中的稳定性的效应

如之前所述制备包含β-内酰胺酶L1的珠粒，并且用6或12％的醋酸锌溶液进行凝胶化(参见实施例5)。

干燥时间的影响也通过在35℃(为了工业化目的，优选至37℃的温度)下干燥珠粒2、4和16小时来检测。只有在12％的锌溶液中凝胶化的并且干燥超过4小时的珠粒在37℃下温育5小时后在SIM中是稳定的。测量珠粒在SIM中的稳定性(于37℃下进行5小时)，结果示于表8。

表8：珠粒在模拟的肠介质中于37℃下进行5小时的稳定性。

数字表示在溶液中仍然表观完整的珠粒的数目。

清洗后在模拟的结肠介质(SCM)：10mM Hepes，145mM NaCl(原液)中进一步温育。在即将使用前加入1％果胶酶，0.1mg/ml BSA；使用NaOH 1M将pH调整至pH 6.0，63％的初始β-内酰胺酶活性(头孢硝噻吩水解)被恢复。

实施例7：胶凝时间、漂洗方法和干燥时间对β-内酰胺酶L1活性的恢复的影响

使用来自Nisco Engeneering AG的多喷管系统制备不同批次的珠粒。将珠粒经历不同的胶凝时间、漂洗方法和时间以及干燥方法类型和时间。

很明显，当胶凝时间少于20小时和当进行漂洗以除去来自珠粒的残留醋酸锌时，获得最佳封装效率和酶活性。结果示于图2中。

实施例8：用于β-内酰胺酶L1的灵敏、定量和特异性测定法的开发

CENTA的水解是熟知的用于定量β-内酰胺酶活性的技术。然而，常用形式是在单个管中并且不适合用于分析大量的样品。本实施例描述了在96孔微量板版式中进行的该测定法的开发和适用性条件。

通过将CENTA干燥粉末以25mM的浓度溶解于水中获得CENTA的原液；将其以25μl的等分于-20℃下贮存。通过在下列测定缓冲液：10ml含有50μm ZnCl₂的30mM Hepes缓冲液pH 7.5中稀释22μ1 CENTA原液来进行测定混合，从而产生110μM的CENTA浓度。关于测定，将待测定的20μl包含酶的溶液加入至180μl的测定混合物中，从而在测定中使用100μM CENTA的终浓度。用在37℃下使用Multiskan Ascent(Thermo Electron Corporation)板读出器于405nm处每9秒测量的吸光率来测量CENTA水解的动力学。使用AscentSoftware for Multiskan Ascent version 2.6计算斜率(吸光率/秒的差异)。

在测定缓冲液中将β-内酰胺酶L1(Eurogentec，Belgium，通过μBCA测定法测定为大约10mg/mL)稀释至0.2、0.5、1.0和2.0μg/ml，并且通过向180μl测定混合物中加入20μl含有酶的溶液来起始反应。如下图中所显示的，在3个独立的测定中，对于该范围内的酶浓度测定是线性的。标准差小于10％。

实施例9.β-内酰胺酶L1从未包被的珠粒和具有或不具有HPMC预包被的Eudragit包被的珠粒的释放。

在下列条件下制备一批包含β-内酰胺酶L1的果胶珠粒：通过借助0.5mm内径的针将5％的含有300mg/l纯化的重组β-内酰胺酶L1(Eurogentec，Belgium)的果胶溶液逐滴加入至12％的ZnAc，2H₂O水浴中来形成珠粒。在醋酸锌水浴中凝胶化珠粒90分钟，收集珠粒，用水清洗直至水的电导率达到稳定的平台(表明漂洗是最佳的)，最后在真空下于35℃进行干燥。获得的干燥的珠粒具有0.8-1.25mm的直径，平均重量0.6mg，并且每mg珠粒包含大约5至6μg β-内酰胺酶L1。不包被它们，或按照表9中所示的下列配方(formulas)使用具有顶喷(Top spray)的Glatt GPC 1.1包被它们。

表9

原料	量(g)批次83	量(g)批次100	量(g)批次82	量(g)批次99	量(g)批次81	量(g)批次97
							Eudragit L 30D-55	1600.0	149.5	300.0	31.9
Eudragit NE 30D			700.0	74.4

原料	量(g)批次83	量(g)批次100	量(g)批次82	量(g)批次99	量(g)批次81	量(g)批次97
							Eudragit FS 30D					800.0	85.0
GMS(单硬脂酸甘油酯)	24.0	2.2	15.0	1.6	12.0	1.3
							氢氧化钠	28.8	2.7	30.4	1.9		1.5
Tween 80(聚山梨醇酯)33％水溶液	48.0	2.2	18.0	1.6	14.4	1.3
							柠檬酸三乙酯	1107.2	94.5	4.50	67.2	10.0	25.2
水	1600.0	149.5	565.7	1600.0	505.6	85.0
							用5％HPMC预包被	否	是	否	是	否	是

使用与用于用Eudragit包被的相同的材料，用HPMC进行珠粒的预包被。

Eudragit包被的珠粒的扫描电子显微照片(SEM)示于图4。横断面显示Eudragit包衣的相对厚度。

为了评估β-内酰胺酶L1的释放，在轻轻混合的条件下在37℃下于含有0.1M NaCl和100PG/ml来自棘孢曲霉的果胶酶(SigmaAldrich)的50mM Hepes缓冲液pH 7.4中温育包被的和未包被的珠粒。在不同的时间上取出介质，并且使用实施例1中描述的头孢硝噻吩测定法就β-内酰胺酶活性对其进行测定。

使用包被的和未包被的珠粒测量释放动力学，结果示于图5。

实施例10：释放的L1体外水解抗生素的效率

为了评估当包被的珠粒到达结肠时，它们是否实际上能够水解抗生素，将它们连续地在模拟的胃介质(0.1N HCl)中温育1小时，在37℃下于模拟的肠介质(50mM的含有0.1M NaCl的磷酸Na/K缓冲液pH 6.8)中温育3小时，最后在含有100PG/ml来自棘孢曲霉的果胶酶(SigmaAldrich)和2mg/ml阿莫西林的模拟的结肠介质(50mM Hepes缓冲液pH 7.4，0.1M NaCl)中温育指定的时间量。在不同的时间取出介质并且通过HPLC和UV吸收法测量残留阿莫西林的量。使用Bio-Diss III装置(Varian)进行所述方法。只在具有果胶酶和阿莫西林的模拟的结肠介质中温育未包被的珠粒。

结果示于图6。

实施例11：包含β-内酰胺酶L1的珠粒对用阿莫西林处理的小猪中的细菌抗性的出现的影响。

不处理或用每天20mg/kg阿莫西林口服处理6至7周龄的小猪，进行7天。处理的动物中的一半接受日剂量的抗生素和装填有用5％HPMC预包被的和用40％Eudragit L30D-55(批次100)包被的含有β-内酰胺酶L1的320mg果胶珠粒的明胶胶囊；另一半接受类似包被的安慰剂果胶珠粒。在开始处理前3天和在7天的处理中的每一天收集粪便，在含有0或100μg/ml阿莫西林的MacConkey琼脂板上就它们的总内含物和阿莫西林抗性肠道细菌对其进行分析。如图7中所示，未处理的动物的粪便含有最小比例的阿莫西林抗性细菌(＜5％)，然而在用阿莫西林处理的动物中该比例快速增加，7天后达到50至80％的值。相反地，接受含有β-内酰胺酶的珠粒和阿莫西林的动物只展示抗生素抗性细菌的短暂和有限的增加。本实施例显示含有β-内酰胺酶L1的Eudragit包被的果胶珠粒的共施用保护小猪免受由用阿莫西林处理动物所诱导的抗生素抗性细菌的出现的侵害。

本文中公开的所有专利和出版物以其全文通过引用合并入本文。根据本发明的上述详细描述，本发明的改变和变化对于本领域技术人员来说是显然的。

Claims (39)

1.用于预防剂、治疗剂或诊断剂的口服施用和结肠递送的药物递送系统，其包含含有预防剂、治疗剂或诊断剂的果胶珠粒，其中所述果胶与金属阳离子交联并且用用于肠溶包衣的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如

聚合物包被珠粒。

2.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂是抗癌药物。

3.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂是抗炎剂。

4.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂是蛋白质或肽。

5.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂是或者包含核酸。

6.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂是病毒、细菌或真菌。

7.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂是诊断剂。

8.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂是免疫调节剂。

9.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂阻断或调节结肠中受体的活性。

10.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂灭活可在结肠中调节受体的活性的其他治疗剂。

11.权利要求1的药物递送系统，其中所述试剂能够灭活结肠中的抗生素。

12.权利要求11的药物递送系统，其中灭活抗生素的试剂是β-内酰胺酶。

13.权利要求11的药物递送系统，其中灭活抗生素的试剂是来自嗜麦芽糖寡养单胞菌的β-内酰胺酶L1。

14.权利要求11的药物递送系统，其中灭活抗生素的试剂是红霉素酯酶。

15.权利要求11的药物递送系统，其中灭活抗生素的试剂是灭活喹诺酮抗生素的酶。

16.权利要求11的药物递送系统，其中灭活抗生素的试剂是灭活氟喹诺酮抗生素的酶。

17.权利要求11的药物递送系统，其中灭活抗生素的试剂是灭活糖肽抗生素的酶。

18.权利要求1的药物递送系统，其中甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如聚合物选自具有酸性或碱性基团的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有酸性或碱性基团的

L、S、FS和E聚合物、允许活性成分的依赖于pH的释放的聚合物。

19.权利要求1的药物递送系统，其中甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如

聚合物选自具有碱性或中性基团的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有碱性基团的

RL和RS聚合物和具有中性基团的

NE聚合物、允许活性成分通过不依赖于pH的溶胀控时释放的聚合物。

20.权利要求1的药物递送系统，其中权利要求18和19中描述的

聚合物种类的混合物用于确保活性成分的保护和合适的递送。

21.权利要求1的药物递送系统，其中所述金属阳离子是锌阳离子。

22.权利要求1至21中任一项的药物递送系统，其以片剂、丸剂、胶囊或胶丸的形式存在。

23.在患者结肠中灭活抗生素的方法，其包括在施用抗生素之前、期间或之后对患者施用权利要求11至21中任一项的组合物。

24.用于递送金属依赖性酶的药物递送系统，其包含封装金属依赖性酶的果胶珠粒，其中还将所述酶所依赖的金属阳离子用于交联果胶，并且其中所述果胶珠粒用用于肠溶包衣的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如

聚合物来包被。

25.权利要求23的药物递送系统，其中所述金属依赖性酶是来自嗜麦芽糖寡养单胞菌的β-内酰胺酶L1。

26.权利要求23的药物递送系统，其中所述甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如

聚合物选自具有酸性或碱性基团的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有酸性或碱性基团的

L、S、FS和E聚合物、允许活性成分的依赖于pH的释放的聚合物。

27.权利要求23的药物递送系统，其中所述甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如

聚合物选自具有碱性或中性基团的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物，例如具有碱性基团的

RL和RS聚合物和具有中性基团的

NE聚合物允许活性成分通过不依赖于pH的溶胀控时释放。

28.权利要求23的药物递送系统，其中权利要求25和26中描述的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如聚合物的种类的混合物用于确保活性成分的保护和合适的递送。

29.用于活性成分的结肠释放的口服药物递送系统，其包括：

a)能够治疗结肠病症的活性剂，和

b)包含果胶珠粒的药物递送系统，其中所述果胶与锌离子交联，并且珠粒用用于肠溶包衣的甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物例如

聚合物来包被。

30.权利要求29的药物递送系统，其中所述病症是克罗恩病或溃疡性结肠炎，并且所述活性剂选自氨基水杨酸酯/盐、包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的药物、皮质类固醇、免疫调节剂、环胞菌素A、TNFα、噻唑烷二酮类和格列酮类。

31.权利要求30的药物递送系统，其中所述免疫调节剂选自细胞因子、淋巴因子和白细胞介素。

32.治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎的方法，该方法包括对需要其治疗的患者施用有效量的权利要求30和31中任一项的药物递送系统。

33.权利要求29的药物递送系统，其中所述病症是结肠癌，并且所述活性剂选自抗增殖剂、用于DNA修饰或修复的试剂、DNA合成抑制剂、DNA/RNA转录调节剂、RNA加工抑制剂、影响蛋白质表达、合成和稳定性的试剂、影响蛋白质定位或它们发挥它们的生理作用的能力的试剂、干扰蛋白质-蛋白质或蛋白质-核酸相互作用的试剂、通过RNA干扰起作用的试剂、任何化学性质的受体结合分子(包括小分子和抗体)、被靶向的毒素、酶激活剂、酶抑制剂、基因调节剂、HSP-90抑制剂、干扰微管或其他细胞骨架组分或细胞粘附和运动的分子、用于光线疗法的试剂和治疗辅助剂。

34.治疗结肠癌的方法，该方法包括对需要其治疗的患者施用有效量的权利要求33的药物递送系统。

35.权利要求29的药物递送系统，其中所述病症是肠易激综合征或便秘，并且所述活性剂选自刺激性轻泻剂、渗透性轻泻剂、大便软化剂、膨胀剂、Zelnorm(替加色罗)和抗胆碱药物。

36.治疗肠易激综合征或便秘的方法，该方法包括对需要其治疗的患者施用有效量的权利要求35的药物递送系统。

37.权利要求29的药物递送系统，其中所述系统用作诊断剂，并且封装的试剂是诊断剂。

38.权利要求37的药物递送系统，其中所述诊断剂选自放射性标记的化合物、射线透不过的化合物和气体。

39.诊断结肠中的病症的方法，该方法包括：

a)对需要其诊断的患者施用有效量的权利要求36或37中任一项的药物递送系统，和

b)检测诊断剂。

Images