CN102159555A - 嘧啶基氨磺酰衍生物及其治疗趋化因子介导的疾病的用途 - Google Patents
嘧啶基氨磺酰衍生物及其治疗趋化因子介导的疾病的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102159555A CN102159555A CN2009801361926A CN200980136192A CN102159555A CN 102159555 A CN102159555 A CN 102159555A CN 2009801361926 A CN2009801361926 A CN 2009801361926A CN 200980136192 A CN200980136192 A CN 200980136192A CN 102159555 A CN102159555 A CN 102159555A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- modification
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- QVKPEMXUBULFBM-FZMZJTMJSA-N C[C@@H]([C@H](CO)O)Nc1cc(NS(N2CCC2)(=O)=O)nc(SCc(cccc2F)c2F)n1 Chemical compound C[C@@H]([C@H](CO)O)Nc1cc(NS(N2CCC2)(=O)=O)nc(SCc(cccc2F)c2F)n1 QVKPEMXUBULFBM-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- UFZRMESSMNXZAU-NWZRCKMNSA-N C[C@H](C1OC(C)(C)OC1)Nc1cc(Cl)nc(SCC(/C(/F)=C(\C)/F)=C)n1 Chemical compound C[C@H](C1OC(C)(C)OC1)Nc1cc(Cl)nc(SCC(/C(/F)=C(\C)/F)=C)n1 UFZRMESSMNXZAU-NWZRCKMNSA-N 0.000 description 1
- 0 C[C@]([C@@]1O*OC1)N Chemical compound C[C@]([C@@]1O*OC1)N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及某些杂环化合物、在它们的制备中使用的方法和中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
趋化因子(Chemokines)在各种疾病和病症的免疫和炎性反应中起着重要作用,这些疾病和病症包括哮喘(asthma)、变应性疾病(allergic diseases),及自身免疫病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族,该家族特征为保守的半胱氨酸基序。目前,趋化因子超家族包括显示出特征性结构基序的三类家族,即C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入而互相区分的。C-X3-C家族是根据半胱氨酸残基NH--近端对之间的三个氨基酸插入来与其他两个家族区分的。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂,为例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞、淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活性、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X3-C趋化因子(亦称为CXXXC趋化分子(fractalkine))是中枢神经系统(CNS)中的小胶质细胞(microglia)及单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚家族介导的,这些受体中有称为如下的受体:CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和CX3CR1(对于C-X3-C家族)。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如上述提及的那些疾病和病症,因此这些受体代表良好的药物开发目标。
在本申请人的PCT专利申请WO 2004/011443中,本申请人披露了用作趋化因子受体调节剂的嘧啶基磺酰胺衍生物。
发明内容
本发明现在提供了式(1)化合物及其可药用盐
(1)。该化合物未被WO-2004/011443中披露的化合物涵盖,存在至少两个结构差别。另外,发明人已经发现,与该化合物相比,式(1)化合物显示出改善的药理学特性。具体地,如下所述,式(1)化合物具有至少一个改善的药理学性质。尽管发明人不希望受理论上的考虑限制,但是预计式1化合物的改善的药理学特性在人体中产生较长的作用持续时间。在本发明的一方面,它可允许每天给药式1化合物一次或两次。
光学活性形式的合成可通过本领域公知的标准有机化学技术进行,例如通过从光学活性起始材料合成或者通过外消旋形式的拆分(例如参见Enantioselective Synthesis of fully protected anti 3-amino-2-hydroxy butyrates;Tetrahedron Asymmetry;1995,vol 6,no 9 pp 2329-2342)。类似地,上述活性可通过下文提及的标准实验室技术评价。
在本发明范围内,应该理解的是式(1)化合物或其盐或溶剂化物可能存在互变异构现象,本说明书中的结构式图仅仅表示一种可能的互变异构形式。应该理解本发明包括任意一种互变异构形式及其混合物,而并不仅仅限于利用该结构式图表征的任意一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可能仅表示了一种可能的互变异构形式,因此应该理解本说明书包括图示化合物的所有可能的互变异构形式,而并不仅仅是由本文图表所可能显示表示的那些形式。
还应该理解,式(1)化合物及其盐类可能存在溶剂化和非溶剂化形式,例如水合形式。应该理解本发明包括所有的这类溶剂化或水合形式。
本发明涉及上文定义的式(1)化合物及其盐。在药物组合物中使用的盐为可药用盐,但是在式(1)化合物及其可药用盐的制备中可使用其它盐。本发明可药用盐可包括上文定义的式(1)化合物的碱加成盐,其碱性足够强,以形成该盐。该盐可用提供可药用阳离子的无机或有机碱形成。与无机或有机碱形成的该盐包括例如碱金属盐,例如钠盐或钾盐,碱土金属盐,例如钙盐或镁盐,或者有机胺盐,例如与三(2-羟基乙基)胺、二乙醇胺或乙醇胺形成的盐。
本发明还提供了制备上面定义的式(1)化合物的方法,其包括:
(a)在适合的碱、催化剂和溶剂的存在下用磺酰胺(2c)处理式(2a)化合物,
其中PG为保护基团或两个单独的氢原子,以及L为离去基团如卤素,
然后以任何次序任选实施(i)或(ii):
i)除去任何保护基团;
ii)形成盐。
式(2a)化合物与磺酰胺(2c)的反应可在适合的催化剂的存在下进行并通过热的方法或通过微波加热。
适合的碱的实例包括金属碳酸盐(碳酸氢盐)如由铯、钾、锂或钠形成的那些,或者金属磷酸盐如由锂、钠或钾形成的那些(例如磷酸钾(K3PO4)),或者三烷基胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。最适宜地,使用碳酸铯。适合的溶剂包括甲苯和醚如苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚(glyme)和二乙二醇二甲醚或者酯如乙酸正丁酯或乙酸异丙酯。适宜地,使用1,4-二氧杂环己烷。所述反应可在10℃-120℃进行,适宜地,在105℃的温度进行。适合的催化剂实例包括适合的钯(0)源,例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、或四(三苯基膦)钯(Pd(Ph3)4)(为0.01-0.5摩尔当量),在配体例如(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双[二苯基-膦](Xantphos)、或2-二环己基-膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯或2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(为0.01-0.5摩尔当量)存在下。适宜地,所述催化剂组合是在105℃于1,4-二氧杂环己烷中、为0.01-0.5摩尔当量的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)与2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(Xphos),同时使用碳酸铯作为碱。
适合的保护基团(PG)包括非环状化合物和环状化合物。非环状保护基团的实例包括苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。适宜地,PG为环状的。适合的环状保护基团的实例包括亚环己基、亚环戊基和丙酮化合物。适宜地,使用丙酮化合物保护基团。
或者可选择地;
(b)在适合的碱和溶剂的存在下用式(2d)的胺处理式(2b)化合物,
其中PG2为保护基团以及L为离去基团如卤素
其中PG为适合的保护基团或两个单独的氢原子,
然后以任何次序任选实施(i)和/或(ii):
i)除去任何保护基团;
ii)形成盐。
式(2b)化合物与胺(2d)的反应可在适合的碱、溶剂的存在下进行并并通过热的方法或通过微波加热。
适合的碱的实例包括金属碳酸盐(碳酸氢盐)如钠盐、钾盐、铯盐,或者三烷基胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。适宜地,使用碳酸氢钠。
适合的溶剂包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯和醚如苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚和酯如乙酸正丁酯或乙酸异丙酯和烷基腈如乙腈或丁腈。适宜地,使用乙腈。
所述反应可在10℃-120℃的温度进行。
在适合的碱和溶剂的存在下,通过用胺(2d)(其中PG为保护基团或两个单独的氢原子)处理,可由式(3)化合物制备式(2a)化合物,
其中L为离去基团如卤素。
适合的碱的实例包括金属碳酸盐(碳酸氢盐)如钠盐、钾盐、铯盐,或者三烷基胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。适宜地,使用碳酸氢钠。
适合的溶剂包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮,醚如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚,以及酯如乙酸丁酯或乙酸异丙酯和烷基腈如乙腈或丁腈。适宜地,使用乙腈。
所述反应可在10℃-120℃,适宜地在100℃的温度进行。
式(2b)化合物(其中L为离去基团如卤素以及PG2为适合的保护基团或氢)可通过以下方法制备:在适合的碱、溶剂的存在下,用适合的催化剂或不用催化剂,通过热的方式或通过微波加热,使式(3)化合物(其中L为离去基团如卤素)与磺酰胺(2c)反应,
然后以任何次序任选实施(i)或(ii):
i)添加任何保护基团;
ii)将所述式(2b)化合物转化成其它式(2b)化合物。
适合的碱的实例包括碱金属氢化物如钠或钾的氢化物,或金属醇盐如叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇,碱金属的六甲基二硅氨基化物如六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠或六甲基二硅氨基钾,或者金属碳酸盐如钠、钾、铯的碳酸盐。适合的溶剂包括乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚。所述反应可在0℃-120℃的温度进行。适合的催化剂的实例包括适合的钯(0)源,例如四(三苯基膦)钯(Pd(Ph3)4)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3),在适合的配体如(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双[二苯基-膦](Xantphos)、2-二环己基-膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯或2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)存在下。
常规保护基团(PG2)的实例包括醚如三甲基甲硅烷基甲醚(SEM)基团(使用[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷烷基化)或者对甲氧基苄基(PMB)(使用对甲氧基苄基氯烷基化)。
其中L为卤素的式(3)化合物可由其中L为羟基的式(3)化合物通过用适合的溶剂或不用溶剂与卤化剂如三氯氧磷反应制备。所述反应可在N,N-二甲基苯胺存在或不存在的情况下进行。适合的溶剂包括甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚。
所述反应可在90℃-150℃的温度进行。
其中L为羟基的式(3)化合物可由式(4)化合物通过在适合的碱和溶剂的存在下与1-(溴甲基)-2,3-二氟苯反应制备;
其中L为羟基。
适合的碱的实例包括碱金属氢氧化物如锂、钠、钾的氢氧化物,或金属碳酸盐(碳酸氢盐)如锂、钠、钾、铯的碳酸盐(碳酸氢盐),或金属乙酸盐如锂、钠、钾或铯的乙酸盐,或金属醇盐如叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾。适合的溶剂包括水、N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚和醇如甲醇、乙醇和叔丁醇或乙腈。适宜地,在30-60℃使用在甲醇和水的混合物中的乙酸钠。更适宜地,在40℃使用在乙腈和水的混合物中的乙酸钠。
式(4)(其中L为羟基)、(2c)和(2d)的化合物(其中PG为保护基团如丙酮化合物或亚环己基,或两个单独的氢原子)可通过本申请所述的步骤制备,或可商购,或是文献中公知的或者可通过已知技术容易地制备。
在前面概述的用于制备式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物、或体内可水解酯的每种方法变型中,所述的每种常规或适宜物质或反应条件表示了本发明的单独和特殊方面。
本领域技术人员应该理解,在本发明方法中起始试剂或中间体化合物的某些官能基团例如羟基或氨基可能需要用保护基团保护。因此,式(1)化合物的制备在适宜的阶段可能会涉及除去一个或多个保护基团。官能基团的保护和脱保护详细描述在‘Protective Groups in Organic Chemistry’,J.W.F.McOmie编著,Plenum Press(1973)、以及‘Protective Groups in OrganicSynthesis’,第二版,T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1991)中。
标准教科书例如Jonathan Clayden等人的“Organic Chemistry”,由Oxford University Press出版(第3版2005)中提供了常规离去基团的实例,它们包括卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基。卤素(例如氯或溴,适宜地,氯)是适宜的离去基团。
如上所述,可将上面的式(1)化合物转化成其可药用盐或溶剂化物。所述盐适宜地为碱加成盐。
式(1)化合物具有作为药物特别是作为趋化因子受体(尤其是CXCR2)活性调节剂的活性,因而可用于处置(治疗或预防)人类或非人类动物病症/疾病,这些病症/疾病是通过趋化因子的过量产生或失调而恶化或引起的。这类病症/疾病的实例包括(其中将每种病症/疾病单独考量或以其任何组合考量):
(1)呼吸道-气道阻塞性疾病,包括:慢性阻塞性肺病(COPD);哮喘,例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘,特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘和气道高反应性);支气管炎;急性、过敏性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎;膜性鼻炎包括格鲁布性(croupous)鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及腺病性鼻炎;季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管运动性鼻炎;结节病、农民肺以及相关疾病、纤维化肺和特发性间质性肺炎;
(2)骨和关节-类风湿性关节炎、骨关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病(Reiter’s disease))、贝切特氏病(Behchet’s disease)、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)以及全身性硬化症;
(3)皮肤-牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎以及其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣(Lichen planus)、天疱疮、大疱性天疱疮(bullousPemphigus)、大疱性表皮松解(Epidermolysis bullosa)、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、葡萄膜炎、斑秃(Alopecia areata)以及春季结膜炎(vernal conjunctivitis);
(4)胃肠道-腹部疾病(Coeliac disease)、直肠炎、嗜酸细胞性肠胃炎(eosinopilic gastro-enteritis)、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、未定型结肠炎(indeterminate colitis)、显微镜下结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、非炎性腹泻、以及可以具有远离肠作用的食物相关变态反应例如偏头痛、鼻炎和湿疹;
(5)中枢和外周神经系统-神经变性疾病和痴呆障碍,例如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化以及其它运动神经元疾病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’s disease)以及其它阮病毒病(prion disease)、HIV脑病(艾滋病痴呆综合征)、亨廷顿氏病、额颞痴呆(frontotemporal dementia)、路易体痴呆(Lewy body dementia)和血管性痴呆;多神经病,例如吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病、多病灶运动神经病、神经丛病;CNS脱髓鞘,例如多发性硬化、急性播散性/出血性脑脊髓炎、以及亚急性硬化性全脑炎;神经肌肉障碍,例如重症肌无力和兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome);脊椎障碍,例如热带痉挛轻截瘫和强直人综合征;瘤外综合征,例如小脑变性和脑脊髓炎;CNS创伤;偏头痛;以及中风。
(6)其它组织和全身性疾病-动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风病、以及特发性血小板减少性紫癜;术后粘连、以及脓毒症。
(7)同种异体移植物排斥:急性和慢性同种异体移植物排斥,例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种异体移植物排斥;或慢性移植物抗宿主病;
(8)癌症-特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑色素瘤、前列腺癌和鳞状肉瘤、肿瘤转移、非黑色素瘤皮肤癌以及化学预防性转移;
(9)疾病-其中血管生成与CXCR2趋化因子水平升高有关(例如NSCLC、糖尿病性视网膜病变);
(10)囊性纤维化;
(11)烧伤和慢性皮肤溃疡;
(12)生殖性疾病-例如排卵、月经和着床紊乱、早产(Pre-term labour)、子宫内膜异位;
(13)再灌注损伤-在心脏、大脑、外周四肢和其它器官中的再灌注损伤,动脉粥样硬化的抑制。
因此,本发明提供了用于治疗中的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。
适宜地,使用本发明的化合物治疗其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体超家族的疾病,更适宜的是其中目标趋化因子受体是CXCR2受体。
本发明化合物可以治疗的具体病症有癌症、其中血管发生与CXCR2趋化因子水平升高有关的疾病、以及炎性疾病例如哮喘、过敏性鼻炎(allergicrhinitis)、COPD、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癣(psoriasis)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、骨关节炎或者骨质疏松症(osteoporosis)。上面列举的每种病症/疾病当单独考量时或以任何组合考量时表示独立的本发明实施方案。
本发明化合物还可用于治疗其中所述趋化因子受体属于CCR趋化因子受体亚家族、更优选所述目标趋化因子受体是CCR2b受体的疾病。
在又一方面,本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,用作药物。
在再一方面,本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,用作用于治疗人类疾病或病症的药物,在所述疾病或病症中调节趋化因子受体活性是有益的。
在再一方面,本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯,用作用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨关节炎或者骨质疏松症的药物。
在又一方面,本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物在制造用于治疗的药物中的用途。
在再一方面,本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物在制造用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在再一方面,本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物在制造用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨关节炎或者骨质疏松症的药物中的用途。
在本说明书上下文中,除非另有相反的明确说明,术语“治疗”还包括“预防”。因此术语“治疗的”和“治疗地”应该是同义的。
本发明进一步还提供了治疗其中趋化因子与趋化因子(尤其是CXCR2)受体结合的由趋化因子介导的疾病的方法,所述方法包括向患者施用治疗有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物。
本发明还提供了治疗患有或可能罹患炎性疾病,尤其是哮喘、过敏性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、骨关节炎或者骨质疏松症的患者疾病的方法,所述方法包括向该患者施用治疗有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物。
对于上述治疗用途,给药剂量当然是随所用药物、给药方式、所需给药方案以及所显示症状而变化的。
式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物可以单独使用,但是通常是以药物组合物的形式施用的,在药物组合物中式(1)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体混合在一起。根据给药方式,药物组合物适宜含有0.05-99重量%(重量百分比)、更适宜0.05-80重量%、更适宜0.10-70重量%,尤其适宜0.10-50重量%的活性成分,所有的重量百分比是基于全部的组成计算的。
本发明还提供了药物组合物,其中含有与可药用辅料、稀释剂或载体混合的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物。
本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法,所述方法包括将如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、或溶剂化物与可药用辅料、稀释剂或载体混合。该药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干燥粉末制剂的形式局部给药(例如向肺和/或气道或皮肤给药);或者全身性给药,例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式通过口服给药,或者以溶液剂或混悬剂的形式通过肠胃外给药,或者以栓剂的形式通过直肠给药,或者经皮给药。本发明化合物适宜口服给药。
式(1)化合物及其可药用盐、或溶剂化物除了用作治疗药物之外,它们还可以为开发新治疗剂,作为研究工作中的一部分用作体外或体内测试体系的建立和标准化中的药理学工具,用于评价在实验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中趋化因子调节活性的效果。
本发明还涉及联合疗法,其中同时或连续施用式(1)化合物或其可药用盐、或溶剂化物或者含有式(1)化合物的药物组合物或制剂以及其它治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎或骨质疏松症中的任意一种疾病的疗法和/或药剂。
特别地,为了治疗炎性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、肠易激综合征、COPD、哮喘和过敏性鼻炎,本发明化合物可以与其它药物联合使用,例如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D2.E7.)和TNF受体免疫球蛋白分子如依那西普(Enbrel),非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康,双氯芬酸),丙酸类(例如萘普生,氟比洛芬,非诺洛芬,酮洛芬和布洛芬),灭酸类(例如甲芬那酸,消炎痛(Indomethacin),舒林酸,阿扎丙宗(azapropazone)),吡唑酮(例如保泰松),水杨酸酯(例如阿斯匹林);COX-2抑制剂(例如美洛昔康,塞来考昔,罗非考昔,伐地考昔和依托考昔);低剂量的甲氨蝶呤,来氟米特;环索奈德、羟氯喹,d-青霉胺,金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂(oral gold)。对于炎性肠病和肠易激疾病而言,常规药物还包括柳氮磺酰胺吡啶(suphasalazine)和5-ASAs、局部和全身用类固醇、免疫调节剂和免疫抑制剂、抗生素、益生菌(probiotics)和抗整联蛋白(anti-integrins)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合:白细胞三烯生物合成抑制剂,5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如:弃留通(zileuton);ABT-761;芬留顿(fenleuton);替泊沙林(tepoxalin);Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺;2,6-二-叔丁基苯酚腙;甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物例如L-746,530;吲哚和喹啉化合物例如MK-591,MK-886,和B AY x1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物与选自下列的白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的组合:吩噻嗪-3-酮例如L-651,392;脒基化合物例如CGS-25019c;苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特;苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260;化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx 7195。
本发明进一步还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂包括同工型PDE4D的抑制剂的组合。
本发明进一步还涉及本发明化合物与抗组胺H1受体拮抗剂的组合,例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及扑尔敏(chlorpheniramine)。
本发明进一步还涉及本发明化合物与胃保护性H2受体拮抗剂的组合。
本发明进一步还涉及本发明化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂的组合,例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、萘甲唑林盐酸盐(naphazoline hydrochloride)、羟甲唑啉盐酸盐(oxymetazoline hydrochloride)、四氢唑林盐酸盐(tetrahydrozoline hydrochloride)、赛洛唑啉盐酸盐(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲肾上腺素盐酸盐。
本发明进一步还涉及本发明化合物与抗胆碱能剂的组合,例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)。
本发明进一步还涉及本发明化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的组合,例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)以及吡布特罗(pirbuterol);或者甲基黄嘌呤(methylxanthanine)类包括茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline);色甘酸钠(sodium cromoglycate);或蕈毒碱性受体(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗剂。
本发明进一步还涉及本发明化合物与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物的组合。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物与下列药物的组合:降低全身性副作用的吸入糖皮质激素,例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide),曲安奈德(triamcinolone),二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate),布地奈德(budesonide),丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列抑制剂的组合:基质金属蛋白酶抑制剂,即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂;特别是胶原酶-1(MMP-1),胶原酶-2(MMP-8),胶原酶-3(MMP-13),溶基质蛋白酶-1(MMP-3),溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12。
本发明进一步还涉及本发明化合物与趋化因子受体功能的其它调节剂的组合,例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言);CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1受体调节剂。
本发明进一步还涉及本发明化合物与抗病毒剂的组合,例如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦(aciclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)以及抗菌化合物例如Valant。
本发明进一步还涉及本发明化合物与心血管药物的组合,例如钙通道阻断剂,脂类降低药物(lipid lowering agents),例如他汀类或贝特类(fibrates),β-阻断剂,血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂,血管紧张素-2受体拮抗剂;和血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合:CNS药物,例如抗抑郁药(例如舍曲林),抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺,左旋多巴,Requip,普拉克索,MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰,comP抑制剂例如托卡朋(tasmar),A-2抑制剂,多巴胺再摄取抑制剂,NMDA拮抗剂,烟碱激动剂,多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase),和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil),他克林,COX-2抑制剂,丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的组合:(i)类胰蛋白酶抑制剂;(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂;(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂;(iv)IMPDH抑制剂;(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂;(vi)组织蛋白酶;(vii)MAP激酶抑制剂;(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂;(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体;(x)抗痛风剂,例如,秋水仙碱;(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂,例如,别嘌呤醇;(xii)排尿酸剂,例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆;(xiii)生长激素促分泌剂;(xiv)转化生长因子(TGF);(xv)血小板衍生生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子,例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicin cream);(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂,例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418;(xx)弹性蛋白酶抑制剂,选自UT-77和ZD-0892;(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明化合物也可以与骨质疏松症药物组合使用,例如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、环孢菌素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)。
本发明化合物还可以与用于治疗骨关节炎的现有治疗药物组合使用。可组合使用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康,双氯芬酸,丙酸类例如萘普生,氟比洛芬,非诺洛芬,酮洛芬和布洛芬,灭酸类例如甲芬那酸,消炎痛,舒林酸,阿扎丙宗,吡唑酮例如保泰松,水杨酸酯例如阿斯匹林;COX-2抑制剂例如塞来考昔,伐地考昔,罗非考昔和依托考昔,止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸类例如海尔根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受体拮抗剂。
本发明化合物还可以与用于治疗癌症的现有治疗药物组合使用。可组合使用的适宜药物包括:
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合,例如烷化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲);抗代谢物(例如抗叶酸剂,如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素,如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素);抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类,如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨,以及紫杉烷类,如紫杉醇和多西他赛);和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类,如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类);
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺;
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂);
(iv)生长因子功能抑制剂,例如诸如下述的抑制剂:生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂,表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂,如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼,OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)),例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂;
(v)抗血管生成剂,例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物,(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM],例如在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素);
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物;
(vii)反义治疗剂,例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物;
(viii)基因治疗方法中使用的药剂,包括例如以下方法中使用的药剂:代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗;或者
(ix)用在免疫治疗方法中的药物,包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法,如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
现在将说明本发明,但本发明不受下列具体描述、实施例、生物数据和参照实施例限制:
具体描述
与下面鉴定的已知化合物中的任意一种相比,式(1)化合物具有至少一种改善的药理学性质(参见表1和2)。
人清除的肝代谢组分从来自于人肝细胞的定标的(scaled)体外固有清除率(CLint)数据(参见Chem Biol Interact.2007,168(1),2-15)和从人血液结合(主要由于血浆蛋白结合)程度预计。肝的良好搅拌模型是从使用肝细胞测定的固有清除率(CLint)预计肝中的血液清除率的模型(参见Drug Metab Dispos.2005,33(9),1304-11)。通常将所述模型写为:
其中A为每克肝的肝细胞的百分份数,B为每千克体重肝的克数(这些参数的标准值为A=120和B=22.1),fuhuman是人血浆中的游离分数,fuinc是肝细胞基质中的游离分数以及B/P是人血液中血液对血浆浓度比率。
从上面的模型可清楚地看出,降低体外人肝细胞固有清除率(CLint)会降低人代谢清除率(CL)。降低代谢清除率(CL)会提高消除半衰期(t1/2)并因此提高药物作用持续时间,这一点可通过考虑下面的公知等式看出来:
消除半衰期(t1/2)是达到半数血浆浓度花费的时间(与血浆浓度-时间分布的最大面积相关的时段)以及Vd是分布容积(参见Clinical Pharmacokinetics,concepts and applications,3rd edition.1995.by M Rowland and T.N.Tozer.Publisher Williams and Wilkins以及参见Current Drug Matabolism.2006,7(3),251-64)。
从上面可得出以下结论:较低清除率(CLint)和(CL)将影响达到药物治疗浓度所需要的剂量和给药频率。较低(CL)意味着为达到治疗浓度需要较低的药物剂量。
具体地,来自于WO 2004/011443的化合物即实施例21和39-42(参见表1)与式(1)化合物(参见表2)的比较显示,式(1)化合物具有改善的效力(pIC50=8.2)和降低的肝固有清除率(Clint=2.1)(作为它的肝代谢稳定性的量度)。
具体地,来自于WO 2004/011443的实施例21(pIC50=5.6)(表1)呈现出与式(1)化合物(Clint=2.1)相当的低肝固有清除率值(Clint=2.3)。然而,该化合物的效力显著低于实施例39-42化合物(316-1000倍)和式(1)化合物(398倍)。
与式(1)化合物(pIC50=8.2)相比,在WO 2004/011443的实施例39-42的一些化合物(表1)中包含的结构修饰导致较高效力(pIC50=8.1-8.6)。然而,实施例39-42的化合物在代谢上较不稳定,这通过它们与WO-2004/022443的实施例21化合物(2.2-7.4倍)和式(1)化合物(2.4-8.1倍)相比较高的肝固有清除率得以证明。另外,式(1)化合物在人血浆中呈现出有利的游离分数。在人血浆中改善的游离分数预期导致在人体中改善的总的人全血效力。
表1
在WO 2004/011443中披露的化合物的结构和药理学特性
-表示数据未测定。
表2
式(1)化合物的结构和药理学特性
通过下面的非限制性实施例对本发明进行举例说明,其中除非另有说明:
(i)当给出核磁共振(NMR)光谱时,它是在Varian Unity Inova 300或400MHz光谱仪上测得的。1H NMR数据是以主要特征质子的δ值形式引用的,以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出。
(ii)质谱(MS)是在Finnigan Mat SSQ7000或Micromass Platform光谱仪上测得的。
(iii)实施例和方法中的标题和副标题化合物是采用加拿大AdvancedChemical Development公司的IUPAC ACD命名程序(8.0版)命名的。
(iv)正相柱色谱和正相HPLC是使用硅胶柱进行的。反相高效液相色谱(HPLC)纯化是采用带有Waters 600泵控制器、Waters 2487检测器和GilsonFC024馏分收集器的Waters Micromass LCZ或Waters Delta Prep 4000或者利用Symmetry,NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱的Gilson自动纯化系统完成的。
(v)旋光度通过AA-1000旋光计测量。在20℃的温度和在钠D线,589.3nm的波长测量[α]D。
(vi)图1-6中示出的X-射线粉末衍射(XRPD)分析通过PANalyticalCubiX PRO机器实施。在PANalytical CubiX PRO机器上,以θ-2θ模式,遍及扫描范围2°-40°2θ,用每0.02°增量100秒的曝光收集数据。通过在45kV和40mA操作的铜细长聚焦管产生X-射线。铜X-射线的波长为在零背景支持器上收集数据,在所述支持器上放有约2mg化合物。所述支持器由硅的单晶制造,已将所述硅的单晶沿着非衍射平面切割,然后在光学平面上进行抛光。入射在该表面上的X-射线由Bragg衍射消光。所述的所有峰精确至±0.1θ。
(vii)使用下列缩写:
Xphos 2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基,1,1’-联苯
AcOH 乙酸
CHCl3 氯仿
DCM二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
MgSO4 硫酸镁
NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮
THF 四氢呋喃
H2O 水
NH3 氨
TFA 三氟乙酸
MeOH 甲醇
EtOH乙醇
实施例1
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
i)1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮
将水(67mL)中的柠檬酸(70g,0.37mol)添加至(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羧酸钾(J.Med.Chem.1991,34,(1),392-397)(75g,0.41mol)在水(89mL)和乙酸乙酯(600mL)中的搅拌着的溶液。分离有机溶液并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),过滤,真空浓缩,然后在高真空下于室温干燥,得到透明油状物(59g,0.41mol)。将游离酸((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羧酸)在搅拌下溶解在无水乙醚(800mL)中并在氮气气氛下冷却至0℃。滴加甲基溴化镁(3M,在乙醚中,200mL,0.60摩尔)。然后,添加另外的量的无水乙醚(300mL),接着添加另外的量的甲基溴化镁(3M,在乙醚中,97mL,0.29mol)。所述添加历时75分钟完成。将反应混合物在0℃再搅拌30分钟,然后温热至室温并另外搅拌18小时。历时5分钟滴加乙酸乙酯(91mL),在此期间温度从21℃升至25℃,并将混合物搅拌15分钟。将反应混合物分批倒入在冰浴中预冷至5℃的氯化铵水溶液(230g,在730mL水中),在此期间温度升至10℃。分离有机相并用乙醚(4x600mL)萃取水相。将合并的有机级份干燥(MgSO4)并真空浓缩(浴温<20℃),得到产物,其为浅黄色油状物(27g,46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.41(t,1H),4.20(t,1H),4.00(dd,1H),2.26(s,3H),1.49(s,3H),1.40(s,3H)。
ii)(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙胺
在氮气气氛下,历时2分钟将(R)-(α)-甲基苄基胺(29.6g,31mL,0.24mol)滴加至步骤i)产物(1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮)(27.1g,0.19mol)在无水乙腈(430mL)中的搅拌着的溶液。在水浴中冷却反应混合物,同时历时10分钟滴加乙酸(14.6g,13.9mL,0.24mol)。在此期间,将温度维持在20-23℃。在再次搅拌10分钟后,历时1小时分份添加三乙酰氧基硼氢化钠(99.7g,0.47mol),同时将温度维持在24-26℃。将所得混合物在室温搅拌72小时(历经周末)。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中并添加固体碳酸氢钠,直到停止冒泡(pH 7-8)。分离有机溶液并用乙醚(2x500mL)萃取水相。将合并的有机萃取液用氯化钠水溶液(300mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到两相油状物(透明/黄色)(43.5g)。添加异己烷并分离粘性底层。然后真空浓缩异己烷萃取液,得到粗产物,其为浅黄色油状物(43g,92%)。
分别使用10.3g和33.6g的(R)-(α)-甲基苄基胺与9.4g和30.8g的1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮将上面的反应再重复两次,分别得到14.7g和43g粗产物。合并的粗产物(100.7g)如下纯化:
将非对映异构的产物混合物通过色谱法在硅胶(Biotage,EtOAc∶异己烷∶三乙胺20∶80∶0.5)上分批纯化(每次运行约22.5g)。将含有目标产物(顶部斑点)的适当级份合并成两个单独的批次(级份1:32.9g和级份2:19.5g)并单独地再次进行色谱纯化(级份1分2批进行,级份2分一批进行),得到副标题化合物,其为浅黄色油状物(39.2g,33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(m,4H),7.23(m,1H),4.01(m,2H),3.84(m,2H),2.73(m,1H),1.43(s,3H),1.36(s,3H),1.31(d,3H),0.95(d,3H)。
GC MS纯度100%
MS:APCI(+ve)105(基峰),234(M-15),250[M+H]+
HPLC MS纯度97.5%;(无杂质>0.8%)
[α]D+33.17@589nm,c=8.35mg/ml MeOH。
手性HPLC纯度100%@220nm。(Chirobiotic V柱4.6x100mm,用6.7∶3.3∶90的0.1%AcOH/MeOH:0.1%TEA/MeOH:MeOH洗脱,1mL/min,20℃,历时15min)
iii){(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将步骤ii)产物((1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙胺)(18.9g,76mmol)、二碳酸二叔丁酯(16.9g,76mmol)和20%氢氧化钯(II)/碳(0.92g)在乙醇(270mL)中的混合物在搅拌下用4个大气压的氢在室温氢化72小时(历经周末)。将反应混合物通过Hyflo过滤并蒸发溶剂,得到副标题化合物,其为无色结晶固体(18.7g,100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.56(bs,1H),4.02(t+bs,2H),3.76(q+bs,2H),1.44(s,9H),1.43(s,3H),1.34(s,3H),1.15(d,3H)。
GC MS纯度100%
MS:APCI(+ve)57(基峰),230(M-15)
[α]D+12.49@589nm,c=9.6mg/ml MeOH
iv)(2R,3R)-3-氨基丁烷-1,2-二醇盐酸盐
将步骤iii)产物({(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯)(10g,41mmol)在甲醇(51mL)中的溶液在搅拌下用4MHCl/二氧杂环己烷(51mL)滴加处理10分钟,同时将温度用水浴维持在21℃-25℃,然后将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂,将残留物用甲苯共沸两次,然后在高真空下干燥,得到副标题化合物,其为保留一些残留溶剂的黄色粘性胶状物(7.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.79(bs,3H),3.67(m,1H),3.42(dd,1H),3.30(m,2H),1.10(d,3H)
v)(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氨基)丁烷-1,2-二醇
在氮气气氛下,将步骤iv)产物((2R,3R)-3-氨基丁烷-1,2-二醇盐酸盐)(3.3g,(根据NMR分析,75重量%),2.5g,17mmol)、4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(WO-2004/011443)(5.0g,16mmol)和碳酸氢钠(4.4g,53mmol)在乙腈(80mL)中的混合物在搅拌下在回流状态下加热18小时。将反应混合物冷却至室温,真空除去溶剂并使残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相分离并用水和盐水洗涤,然后干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到黄色油状物(7.5g)。所述油状物经色谱法在硅胶(Biotage,乙酸乙酯∶异己烷8∶2)上纯化,得到产物,其为白色泡沫状物(5.7g,95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.70(d,1H),7.32(m,2H),7.15(m,1H),6.32(s,1H),4.83(d,1H),4.59(t,1H),4.37(q,2H),4.21(bm,1H),3.52(m,1H),3.34(m,2H),1.02(d,3H)。
HPLC MS纯度100%;
MS:APCI(+ve)376/378[M+H]+
vi)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
在氮气气氛下,将步骤v)产物((2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氨基)丁烷-1,2-二醇)(5.3g,14mmol)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(WO-2004/011443)(2.7g,19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.82g)、XPhos(0.82g)和碳酸铯(6.4g,20mmol)在无水二氧杂环己烷(85mL)中的混合物在搅拌下在105℃加热90分钟。将混合物冷却至室温,添加乙酸(13mL),并真空除去溶剂。使残留物在水和乙酸乙酯之间分配,并将有机级份分离,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到红色泡沫状物(10.0g)。产物经色谱法(SiO2,EtOAc)纯化两次,得到黄色泡沫状物,将该黄色泡沫状物悬浮在DCM中,回流10分钟,然后在搅拌下冷却至室温过夜。将固体过滤并真空干燥,得到标题化合物,其为无色固体(4.2g,63%),指定为晶型变型A。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.49(s,1H),7.35(m,2H),7.14(m,1H),5.99(s,1H),4.71(s,1H),4.53(s,1H),4.39(q,2H),4.17(bs,1H),3.88(t,4H),3.48(m,1H),2.12(m,2H),1.04(d,3H),3.33(m(被HOD信号部分遮蔽),2H)
HPLC MS纯度99.2%;
MS:APCI(+ve)476[M+H]+
元素分析:实测值:C,45.32;H,4.86;N,14.79;S,13.47%。
[C18H23N5O4S2F2]的计算值:C,45.46;H,4.87;N,14.73;S,13.48%。
m.p.116-116.5℃。
[α]D+28.3@589nm,c=0.972mg/ml MeOH
手性HPLC纯度98.3%@220nm.(Chiralcel OD柱4.6x250mm,用90∶10的0.1%TFA/异己烷∶异丙醇洗脱,1mL/min,40℃,历时90min)变型A的结晶度通过在室温在水(150μl)中浆化所述物质(10.8mg)一周进行改善。将固体在一周后从浆液分离并通过XRPD分析。变型A的XRPD图在图1中示出。
变型A的一些特征峰在表3中列出。
表3.变型A的一些特征峰
变型B通过在环己烷(70μl)中在室温浆化变型A(8.9mg)一周制备。将固体在一周后从浆液分离并通过XRPD分析。变型B的XRPD图在图2中示出。变型B的一些特征峰列在表4中。变型B也可通过在异丙醇中在室温浆化变型A一周和在己烷、环己烷、水或甲苯中在70℃浆化变型A一周来制备。
表4.变型B的一些特征峰
变型C通过在二氧杂环己烷(50μl)中在室温浆化变型A(9.6mg)一周来制备。将固体在一周后从浆液分离并通过XRPD分析。变型C的XRPD图在图3中示出。变型C的一些特征峰在表5中列出。
表5.变型C的一些特征峰
变型D通过在乙酸乙酯(50μl)中在室温浆化变型A(9.1mg)一周来制备。将固体在一周后从浆液分离并通过XRPD分析。变型D的XRPD图在图4中示出。变型D的一些特征峰在表6中列出。变型D也可通过在乙酸乙酯中在70℃浆化变型A一周来制备。
表6.变型D的一些特征峰
变型E通过在己烷(100μl)中在室温浆化变型A(6.8mg)一周来制备。将固体在一周后从浆液分离并通过XRPD分析。变型E的XRPD图在图5中示出。变型E的一些特征峰在表7中列出。
表7.变型E的一些特征峰
变型F通过在乙醚(70μl)中在室温浆化变型A(9.1mg)一周来制备。将固体在一周后从浆液分离并通过XRPD分析。变型F的XRPD图在下面图6中示出。变型F的一些特征峰在表8中列出。
表8.变型F的一些特征峰
实施例2
实施例1化合物的供选制备
a)(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺
向在乙醇(30mL)中的实施例1步骤ii)产物((1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙胺)(2g,8.0mmol)添加氢氧化钯(0.05g,20%Pd),并将混合物在搅拌下在5巴在室温氢化16小时。添加另外的氢氧化钯(0.2g),并将混合物再氢化72小时。将混合物通过Hyflo过滤并真空浓缩,得到产物,其为透明油状物(0.79g,67%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.00(t,1H),3.93(mq,1H),3.81(t,1H),3.06(m,1H),1.43(s,3H),1.36(s,3H),1.08(d,3H)。
GC MS纯度100%
MS:APCI(+ve)44(基峰),145[M+H]+
b)6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺
在氮气气氛下,将步骤a)产物((1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺)(0.40g,2.8mmol)、4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(WO-2004/011443)(0.77g,2.5mmol)和碳酸氢钠(0.24g,2.8mmol)在乙腈(12mL)中的混合物在搅拌下在回流状态下加热18小时。将反应混合物冷却至室温,真空除去溶剂并使残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相分离并用水和盐水洗涤,然后干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到黄色油状物(1.2g)。所述油状物经色谱法在硅胶(Biotage,乙酸乙酯∶异己烷2.5∶7.5)上纯化,得到副标题化合物,其为透明粘性油状物(1.1g,95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(m,2H),7.02(m,2H),6.07(s,1H),5.00(bs,1H),4.42(t,2H),4.05(m,2H),3.76(dd,1H),1.42(s,3H),1.33(s,3H),1.17(d,3H)。
HPLC MS纯度100%;
MS:APCI(+ve)416/418[M+H]+
c)N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤b)产物(6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺)(1.1g,25mmol)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(WO-2004/011443)(0.51g,3.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.15g)、XPhos(0.15g)和碳酸铯(1.2g,20mmol)在无水二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在搅拌下在微波中在开口容器中在100℃/300W最大值加热12分钟。将混合物冷却至室温,添加乙酸(2.4mL)并真空除去溶剂。使残留物在水和乙酸乙酯之间分配,并将有机级份分离,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到红色胶状物(1.7g)。产物经色谱法(SiO2,EtOAc∶异己烷1∶1,然后EtOAc∶异己烷4∶6)纯化两次,得到产物,其为无色泡沫状物(1.0g,75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(m,1H),7.02(m,2H),5.99(s,1H),4.96(bd,1H),4.35(q,2H),4.15(m,2H),3.98(t,4H),3.78(dd,1H),2.24(m,2H),1.44(s,3H),1.34(s,3H),1.18(d,3H)。
HPLC MS纯度98.0%;
MS:APCI(+ve)516[M+H]+
d)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤c)产物(N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺)(0.87g,1.7mmol)和对甲苯磺酸(0.85g,3.4mmol)在甲醇(19.5mL)和水(5滴)中的混合物在60℃加热20小时。蒸发溶剂并将残留物吸收在乙酸乙酯中,然后将乙酸乙酯用水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到浅黄色泡沫状物(0.74g)。经色谱法(SiO2,EtOAc∶异己烷9∶1)纯化,得到泡沫状物,将该泡沫状物在高真空下于40℃干燥18小时,得到标题化合物,其为无色固体(0.54g,67%)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.49(s,1H),7.35(m,2H),7.14(m,1H),5.99(s,1H),4.71(s,1H),4.53(s,1H),4.39(q,2H),4.17(bs,1H),3.88(t,4H),3.48(m,1H),2.12(m,2H),1.04(d,3H),3.33(m(被HOD信号部分遮蔽),2H)
MS:APCI(+ve)476[M+H]+
元素分析:实测值:C,45.15;H,4.79;N,14.50;S,13.36%。[C18H23N5O4S2F2]的计算值:C,45.46;H,4.87;N,14.73;S,13.48%。
实施例3
使用方案1(下面所示)中概述的途径以较大规模重复的实施例1化合物的制备
1:(i)柠檬酸,H2O,EtOAc;(ii)MeMgBr,Et2O
2:(R)-(+)-1-苯基乙基胺,NaBH(CH3CO2)3,MeCN
3:Boc2O,20%Pd(OH)2/碳,H2,IMS
4:4M HCl/二氧六环,MeOH
5:4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶,碳酸氢钠,MeCN
6:氮杂环丁烷-1-磺酰胺,Pd2(dba)3,X-Phos,Cs2CO3,1,4-二氧六环
方案1
步骤1
将在水(800ml)中的柠檬酸(848g,4.41mol)添加至2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羧酸钾(J.Med.Chem.1991,34,(1),392-397)(900g,4.89mol)在水(1062ml)和乙酸乙酯(7150ml)中的搅拌着的溶液,然后搅拌15分钟,得到无色两相溶液。在添加期间未观察到放热。将有机相分离并干燥(MgSO4)。用乙酸乙酯(2x3500ml)萃取水层并将有机相干燥(MgSO4)。将有机级份合并,真空浓缩并在高真空下于室温干燥,得到透明油状物(685.1g,4.66mol)。将所述油状物在-30℃贮存2天,1H NMR分析显示对产物质量没有影响。在氮气气氛下,将所述油状物溶解在乙醚(13000ml)中并冷却至5℃。历时90分钟将甲基溴化镁(3.0M,在乙醚中,3500ml,10.50mol)滴加至反应混合物,同时将反应温度维持在0-10℃。添加完毕后,将混合物在10℃搅拌30分钟,然后在搅拌下温热至室温过夜。将乙酸甲酯(75ml,0.94mol)添加至反应混合物,导致气体放出和轻微放热。将反应混合物添加至氯化铵水溶液(2750g,在8700ml水中),在添加期间将温度维持在低于25℃,并搅拌10分钟。分离有机相并用乙醚(3x7100ml)萃取水相。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩,得到酮,其为黄色油状物。
步骤2
在氮气气氛下,历时55分钟将(R)-(+)-1-苯基乙基胺(715g,5.90mol)滴加至所述酮(700g,4.86mol)在乙腈(11100ml)中的搅拌着的溶液。在添加期间观察到少量放热。将反应混合物冷却至10℃并历时45分钟滴加乙酸(348ml,6.03mol),同时维持温度低于25℃,形成白色沉淀物。在再搅拌10分钟后,历时1小时分份添加三乙酰氧基硼氢化钠(2340g,11.04mol),同时维持温度低于25℃并观察到气体放出。将混合物在室温搅拌过夜。然后,在氮气气氛(5L/min流速)下,将反应混合物在搅拌下历时90分钟添加至水(11000ml)。所述添加导致温度降低和气体放出。将碳酸氢钠(1560g,18.57mol)分份添加至混合物,直到溶液达到pH 7。所述添加导致放热和气体放出。分离有机相,并用乙醚(2x10000ml)萃取水相。将合并的有机萃取液用氯化钠水溶液(2760g,在7000ml水中)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到两相油状物(透明/黄色)。添加庚烷(2000ml)并分离粘性底层。然后将庚烷萃取液真空浓缩,得到粗产物,其为浅黄色油状物(929.3g,76.7%)。非对映异构产物混合物经色谱法在硅胶(乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺20∶80∶0.5)上分批纯化,得到产物,其为黄色油状物。分离出的具有较低非对映异构纯度的胺再次经色谱纯化,得到第二批次的产物。
步骤3
将所述胺(236.1g,0.95mol)、二碳酸二叔丁酯(208.0g,0.95mol)和20%氢氧化钯(II)/碳(11.5g)在IMS(3375ml)中的混合物在搅拌下在室温用4巴压力的氢氢化7天。将反应混合物通过Hyflo过滤并真空浓缩,得到无色结晶固体。
步骤4
在氮气气氛下,将4M HCl/二氧杂环己烷(1800ml,7.22mol)滴加至Boc胺(353.5g,1.44mol)在甲醇(1800ml)中的冷却的溶液中。在添加期间使用水浴,反应混合物温度为14-20℃。然后将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂,将残留物用甲苯(2x500ml)共沸两次,然后在高真空下干燥,得到褐色粘性胶状物。
步骤5
在氮气气氛下,将氨基二醇(266.4g,约75重量%,199.8g,1.38mol)、4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(390.0g,1.27mol)和碳酸氢钠(361.0g,4.30mol)在乙腈(6500ml)中的混合物在搅拌下在回流状态下加热17小时。在此期间形成灰白色悬浮液。将反应混合物冷却至室温,真空除去溶剂,并使残留物在乙酸乙酯(4000ml)和水(4000ml)之间分配。将有机层分离并用水(2000ml)和盐水(2000ml)洗涤,然后干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到暗黄色油状物。所述油经色谱法在硅胶(乙酸乙酯∶庚烷4∶1)上纯化,得到氯代嘧啶,其为黄色胶状物。
步骤6
在氮气气氛下,将氯代嘧啶(382.1g,1.02mol)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(200.0g,1.48mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(56.1g)、X-Phos(56.5g)和碳酸铯(465.0g,1.43mol)在1,4-二氧杂环己烷(6400ml)中的混合物在搅拌下在105℃加热90分钟。将反应混合物冷却至室温,然后将乙酸(950ml)添加至混合物并搅拌10分钟。在添加期间观察到放热。将红色溶液的溶剂真空除去并使残留物在乙酸乙酯(3500ml)和水(3500ml)之间分配。将有机相分离,用水(2500ml)和盐水(2500ml)洗涤,干燥(MgSO4)并过滤。真空浓缩所得红色溶液,得到红色泡沫状物。产物经色谱法在硅胶(乙酸乙酯∶庚烷1∶1,接着,乙酸乙酯)上纯化,得到黄色泡沫状物。将黄色泡沫状物溶解在二氯甲烷中,回流10分钟,形成浅黄色沉淀物,并冷却至室温。将沉淀物过滤,然后重结晶(乙酸乙酯∶庚烷),过滤并在60℃真空干燥,得到ASA(氮杂环丁烷-1-磺酰氨基)嘧啶,其为无色固体。将固体在搅拌下在室温再在DCM(2L)中悬浮5天。将固体过滤并真空干燥,得到实施例1的标题化合物,其为无色固体。
生物数据
人肝固有清除率(CLint)测定
对于大部分的药物,它们血浆清除率的大部分由肝代谢实现。固有清除率(CLint)是化合物经受代谢的可能性的量度,以及考虑到血浆蛋白结合和肝血流量,可与体内肝清除率相关。因此,CLint可用作所设计的化合物与其它外部探针底物(probe substrates)相比较的相对代谢稳定性的指标。而且,在肝代谢清除率已知是一个问题的研究计划中,体外CLint的测量可为理解化合物在体内不同的药代动力学行为的有用手段。
试验描述
下列描述概述了使用不含HSA(人血清白蛋白)和维持pH 7.4的生理条件的悬浮缓冲液从人肝细胞孵育物估计固有清除率(CLint)的方法。
为了使本领域技术人员能够重现该试验程序的操作特征,提及的是在试验程序的最初生效和结束时使用的试剂的具体供应商和目录号。这不排除用适合的供选试剂代替,所述适合的供选试剂具有文献记载的相当的规格,或通过下列实验证实,该代替不显著地影响所述测定的操作特征。
在孵育之前,将肝细胞通过人肝的一部分的两步原位胶原酶灌注法制备,悬浮在无蛋白质缓冲液(见下面)中并贮存在冰上。
通过原位胶原酶灌注分离人肝细胞
该方法基于Seglen的程序(Preparation of rat liver cells.I.Effect of Ca2+ onenzymatic dispersion of isolated,perfused liver.Exptl.Cell Res.,1972,74,p450和preparation of isolated rat liver cells.Methods Cell Biol.,1976,13,p29),该程序本身从Berry和Friend的一步程序(High-yield preparation of isolated rat liverparenchymal cells.J.Cell Biol.,1969,43,p506)发展而来。
本申请人现在披露无蛋白质细胞悬浮液的制备。
化学品和试剂
5%过氧化氢:用Milli-Q水稀释的60%(w/v)过氧化氢(Fisher Scientific)。
肝灌注介质:Gibson Life Technologies供应的即用型(目录号17701).
肝消化介质:Gibson Life Technologies供应的即用型(目录号17703)。
悬浮介质:2.34g Na HEPES,2.0g HAS级分V,0.4g D-果糖,DMEM(1L粉末当量,Sigma;w/1g.l-1葡萄糖,w/丙酮酸钠,w/o NaHCO3,w/o酚红),用Milli-Q水补充成1L,用1M HCl将pH调成7.4。(省略2.0g HAS级分V制备无蛋白质悬浮缓冲液)
肝细胞分离
将已经用消化介质灌注的肝的包膜切开,并将细胞轻轻地挑拨(teased)到介质中。然后使细胞通过筛孔(约250μM),进入到含有50ml悬浮介质的烧杯中。用另外的悬浮缓冲液洗涤筛孔,进入到所述烧杯中,达到100ml的最终体积。将悬浮液在两个塑料50mL离心管(在冰上预冷却)之间分配并在4℃以50xg离心2分钟。滗析上清液,并将沉淀物重新悬浮在无蛋白质的悬浮缓冲液中,达到原有体积。重复离心步骤,并将每个沉淀物重新悬浮在约10ml的无蛋白质悬浮缓冲液中。合并悬浮液,并将体积用无蛋白质悬浮缓冲液补充至50mL。
肝细胞收率和生存能力的估计
用0.2ml无蛋白质悬浮缓冲液稀释细胞悬浮液等份试样(0.2mL)。向稀释的细胞添加0.2mL锥虫蓝溶液(0.4%w/v),接着轻轻地混合。在1分钟后,使用巴斯德吸管(pasteur pipette)抽取样品并通过毛细管作用填满改良的纽鲍尔计算池(Improved Neubauer Counting Chamber)。然后使用倒置显微镜计数细胞(仅中央的正方形),活细胞能够排除染料以及非存活细胞被染色。在所述制备中活细胞的百分数如下计算:
活细胞的浓度如下计算:
活细胞ml-1=活细胞数x104x3x50
计数程序一式两份进行。
将细胞悬浮液用适当体积的无蛋白质悬浮缓冲液稀释,以提供所需的活细胞浓度并在使用前贮存在冰上最多1小时。
除去蛋白质
新鲜人肝细胞通常在含有HAS的悬浮缓冲液中收集到。下面的程序描述了蛋白质的除去。冷藏保存的细胞可使用不含蛋白质的悬浮缓冲液简单地制备。
无蛋白质悬浮缓冲液以与含蛋白质悬浮缓冲液类似的方式制备,仅仅省略了HAS。将细胞悬浮液以50xg如上所述再次离心,并丢弃上清液。然后用适当体积的无蛋白质悬浮缓冲液代替。将该过程再重复一次,以除去任何剩余的痕量蛋白质,同时确保细胞的最终再次悬浮得到的浓度是所需的孵育浓度的两倍。
测试程序
将待孵育的测试化合物从DMSO(1%v/v最终溶剂浓度)中的0.1mM浓缩储备液添加至适合的小瓶中的适当体积(0.5mL)的无蛋白质悬浮缓冲液中。将浓度为2x106细胞·mL-1(最终孵育细胞浓度的两倍,锥虫蓝排除得到的存活率>85%)的适当体积(0.5mL)的细胞置于单独小瓶中,并将两个小瓶在水浴中于37℃预孵育。
在5分钟的预孵育后,将适当体积的缓冲液和化合物添加至细胞,以使最终细胞浓度为1x106细胞·mL-1并使反应进行。
在适当的时间点(例如5、10、20、30、60、90和120分钟),将等份试样(50μl)从孵育混合物取出并添加至2体积的冰冷溶剂甲醇,以终止反应和使肝细胞变性。也进行对照孵育,其中省略了细胞或化合物。一旦使孵育淬灭,立即将样品摇晃5分钟,在-20℃或更低温度贮存2小时以帮助蛋白质沉淀,然后在3000rpm和4℃离心15分钟。将上清液转移至HPLC小瓶并通过HPLC-MS,使用下列方法作为适合的起始点进行分析:
溶剂:A:0.1%甲酸/甲醇和B:0.1%甲酸/水(v/v)
柱:Waters Xterra C18 20x 3.9mm,3.5μm
流速1.5ml.min-1
梯度:0%B保持0.3分钟,0%-100%B历时0.7分钟,在100%B保持0.2分钟,100%-0%B历时0.01分钟。
数据分析和计算方法
将所得的孵育化合物峰面积导入到Excel表格计算程序(Excelspreadsheet)中并产生ln[残留浓度]对时间的绘图。然后,数据的处理类似于一室药代动力学模型,这是由于剂量/C0得到孵育体积(用ml·106细胞-1表示)和消除速率常数k=0.693/t1/2的项,根据t1/2表达Clint的等式可如等式1中所示导出:
等式1
然后测定母体化合物从孵育物损失的t1/2和CLint。
效力(pIC
50
)-配体结合测定
通过从用人重组CXCR2受体转染的HEK293细胞膜量化抑制CXCR2放射性配体[125I]白介素-8(IL-8)的特异性结合的能力,体外测定在人CXCR2受体处的拮抗剂效力。
实验程序
材料
商业来源材料如下获得:
U形底96孔板(3799)和225cm2透气盖培养瓶(3001)(来自于Costar,Corning,Kent,UK)。多层筛滤板(0.45μm;MAHV N45 50),多头抽真空装置和泵(XF54 230 50)(来自于Millipore,Watford,UK)。N-[2-羟基乙基]哌嗪-N`-[2-乙烷磺酸](HEPES;H-3375)、乙二胺四乙酸(EDTA;E1644)、氯化镁(M-9272)、明胶(G9382)、二硫苏糖醇(DTT;D06052)、氯化钠(S3160/63)、氢氧化钠(B6506)、杆菌肽(B0125)、灭活胎牛血清(FCS;CR0848)和DMSOFluka Chemika(41648)(来自于Sigma,Poole,UK)。MicroScint-O(6013611)(来自于Packard BioScience,Pangbourne,UK)。完全蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)片剂(1836145)(来自于Boehringer Mannheim,GmbH,Germany)。人重组[125I]IL-8 74TBq/mmol,0.712MBq/ml(IM249)(来自于Amersham,HorshamUK)。所有其它组织培养试剂购自Invitrogen,Paisley,Scotland,UK。所有其它化学试剂为分析级,来自于Fisher Scientific,Loughborough,UK。
溶液
HEPES缓冲的盐溶液,pH 7.4,含有HEPES(10mM)、氯化钾(2.7mM)、氯化钠(137mM)、磷酸氢钾(0.4mM)、氯化钙(1.8mM)、氯化镁(1mM)、明胶(0.1%(w/v))和杆菌肽(100μg/ml)。
HEPES缓冲的蒂罗德溶液(Tyrode’s solution),pH 7.4,含有HEPES(10mM)、氯化钾(2.7mM)、氯化钠(137mM)、磷酸氢钾(0.4mM)、葡萄糖(11mM)。
低张缓冲液:水∶HEPES缓冲的蒂罗德溶液的3∶1混合物。
细胞培养和膜制备
将HEK293细胞用事先克隆到真核生物表达载体RcCMV中的人CXCR2(EMBL L19593)cDNA转染。克隆的细胞系从稳定转染的耐遗传霉素种群产生。在加湿孵育器中,在37℃,5%CO2的条件下,使细胞在含有10%(v/v)胎牛血清和谷氨酰胺(2mM)的DMEM培养基中常规生长至约80%融合。将细胞在37℃使用AccutaseTM从烧瓶收集,历时3-5分钟,并在冰上以2x107细胞/mL的密度再次悬浮在低张缓冲液中。在冰上通过使用设定在22000rpm的polytron组织均化器均化来制备膜。膜碎片通过蔗糖梯度离心纯化,其中均化细胞层积在41%(w/v)蔗糖溶液上,然后在4℃以140000g离心1小时。将膜碎片在界面处收集,用HEPES缓冲的蒂罗德溶液稀释四倍并在4℃以100000g离心20分钟。将膜沉淀物以1x108细胞当量/mL再次悬浮在HEPES缓冲的蒂罗德溶液中,随后作为等份试样贮存在-80℃。用于膜制备和贮存的所有缓冲液在1mM DTT和Complete Protease InhibitorTM组合片剂的存在下制备,并按照厂商使用说明补足。
测定规程
在HEPES缓冲盐溶液中,在96孔板中进行测定。从9.6nM储备液预稀释,[125I]IL-8以0.06nM的最终浓度使用。在测定中的最终DMSO浓度为1%(v/v)。试验化合物通过以下方法制备:在DMSO中连续稀释,接着以十倍稀释到HEPES缓冲盐溶液中,以得到含有化合物和10%DMSO的工作溶液。[125I]IL-8的全部结合(B0)的对照在不存在化合物的情况下测定。非特异性结合(NSB)的对照通过在最终浓度为1μM的(1R)-5-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-7-[[2-羟基-1-甲基乙基]氨基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮二水合物钠盐的存在下测量[125I]IL-8结合来测定。将膜的冷冻等份试样解冻,并稀释至预先确定浓度,得到添加的全部放射性标记的约10%的浓度,通常约1x106细胞当量/mL。将测定组分如下添加至每个孔:在含有10%DMSO的缓冲液中的十分之一体积的试验化合物或对照物、十分之一体积的放射性标记、十分之八体积的稀释的膜。将板密封并在室温孵育2小时。在孵育后,将测定混合物过滤,然后使用Millipore多头抽真空装置,用两体积冷HEPES缓冲盐溶液洗涤。将滤板风干,然后将单独的滤器冲压到聚丙烯试管中并通过直接γ计数,使用Cobra IIγ计数器(Packard BioScience)测量放射性,每个样品测量1分钟,或者可选择地,将整个滤板置于载板中并向每个孔添加50μLMicroScint-O。使用TopCount仪器(Packard BioScience)进行96孔板闪烁计数,每个样品孔测量1分钟。
数据分析
通过减去在每个测定板中测量的对照NSB值的平均值计算[125I]IL-8的特异性结合。将数据转化成浓度-响应关系图并表示为相对于总的特异性结合[125I]IL-8(B0-NSB)的百分数。将IC50定义为得到特异性结合[125I]IL-8的50%抑制率所需要的化合物摩尔浓度。为计算描述统计学(平均值±SEM),将IC50值转化成倒数对数(pIC50)。pIC50值接近于结合亲和性(pKi),这是由于使用的[125I]IL-8的浓度(0.06nM)低于对IL-8测得的Kd(平衡解离常数)(1.2nM)。
式(1)化合物被发现具有>8的pIC50值。
血浆蛋白结合(PPB)的测量
在测定药物的体内效力和药代动力学时,药物与血浆蛋白质的结合程度是关键因素。用于测定血浆蛋白结合程度的方法涉及在37℃化合物在血浆和缓冲液之间的平衡透析。然后,使用具有质谱(MS)检测的高压液相色谱(HPLC)测定化合物在血浆和缓冲液中的浓度。所述透析方法涉及同时使用最多10种化合物的混合物。已经显示,在所述测定中使用的浓度,当化合物单独运行或以混合物的形式运行时,结果无显著差别。
方法
首先通过在透析缓冲液中浸泡最少1小时来制备膜(截留分子量5000)。然后将透析膜安装到透析池中。
制备化合物在二甲基亚砜(DMSO)中的储备液。该步骤和所有随后的液体处理步骤通常通过Tecan液体处理机器人(Tecan liquid handling robot)进行。使用最多5种化合物的混合物。每种化合物在混合物中的浓度通常为1mM。选择混合物,使得每种混合物含有的化合物的分子量彼此之间具有至少5单位的差别。
通常将冷冻血浆(EDTA抗凝剂)用于人血浆结合实验。在即将使用前使用1M HCl将血浆的pH调节至7.4。
然后将化合物的储备DMSO溶液(7.5μL)与血浆(750μl)一起添加至透析池中。对于每种混合物,该过程一式两份进行。这在血浆溶液中得到1%DMSO,每种化合物的浓度为10μM(如果储备液为标准的1mM)。然后将透析池密封,固定在Dianorm旋转器装置中并在37℃平衡18小时。在透析池平衡过程中,使用DMSO储备液产生在血浆和缓冲液样品的最终分析中使用的最佳HPLC/MS方法。
在平衡后,打开透析池,并使用Tecan液体处理机器人从每个透析池的血浆侧和缓冲液侧移取等份试样。然后将空白血浆添加至缓冲液样品并将缓冲液添加至血浆样品,使得每个样品在6倍稀释血浆的基质中。然后从DMSO储备液和空白6倍稀释血浆制备标准品。四种标准品的浓度通常为50nM、150nM、500nM和2500nM。
然后使用具有MS检测的HPLC分析样品和标准品,其允许化合物混合物的去卷积。HPLC法涉及允许直接注射稀释血浆的正洗柱切换技术(forwardflushing column switching technique)。
结果的计算
使用MassLynx软件处理色谱图,其自动计算混合物中的每种化合物的校准曲线,然后插入缓冲液和血浆样品的浓度。由于血浆的稀释,这些浓度仍需要校正。结合百分数从MassLynx数据使用下列等式计算:
分子中的因子1.2说明血浆稍微稀释样品水溶液。分母中的因子6用于校正缓冲液对血浆样品的6倍稀释。
从浓度数据计算每种化合物的游离百分数(100-结合百分数),然后记录。
大鼠中的生物利用度(F)
这描述了用于在雄性大鼠中获得体内药代动力学参数的方法。这种方法适用于任何化合物,但是当默认的制剂、剂量水平或者采样间隔不适当时,可能需要基于诸如溶解度、测定敏感性、预期清除率和半衰期的参数修改。这里所说的方法表示标准方式,从该标准方式可进行合理的和文献记录的修改。这种方法也允许给药单独的化合物或者混合物(盒(cassettes))。
剂量制备
制备1mg·mL-1的标准剂量溶液。推荐的剂量媒介物(如果化合物在等张盐水中不充分可溶)为50%PEG 400∶50%无菌水。将需要的化合物质量溶解在PEG400中,然后添加水。在剂量溶液中的化合物浓度通过以下方法测定:将等份试样稀释至50μg·mL-1的标称浓度(nominal concentration)并在此浓度针对标准溶液和QC(质量控制)标准品的一式两份注射液校准。
给药
以静脉内方式推注到尾静脉中,将化合物给药至三只250-350g大鼠(约1mL·kg-1)的组。对于口服剂量,将三只动物的单独的组通过口服强饲法(3mL·kg-1)给药。通过重量损失估计递送的剂量。
在给药前通常不从动物撤回食物,尽管如果需要,可研究该影响。
样品收集
从口服组取得给药前样品。将血液样品(0.25mL)抽到1ml注射器中,转移至EDTA管并在样品收集后不久通过离心(3分钟,13000rpm)制备血浆。
标准规程的取样时间(分钟)
样品分析
通过质谱定量地测定分析物在血浆中的浓度。
标准储备液和QC储备液的制备
在甲醇中以50μg/mL的浓度制备标准储备液和质量控制(quality control)储备液。根据下表,将标准储备液和QC储备液通过TECAN GENESIS稀释并注入(spiked)血浆中:
通过TECAN将10μl上面溶液A-H中的每种(通过合并的标准储备液的连续稀释制备)和10μL的溶液B、D和G(通过合并的QC储备液的连续稀释制备)添加至含有50μL空白血浆的96孔1.2mL聚丙烯管中。产生的标准曲线和QC样品的最终浓度在上表中示出。较高或较低范围可使用浓缩或稀释的最初储备液获得。
样品的制备
向试验样品、标准品和质量控制品中的每种添加150μL水。以下面定义的次序排列样品:
1.浓度呈上升次序的标准品
2.浓度呈上升次序的质量控制品,指南标准(manual standard)
3.来自于静脉内给药的动物的试验样品(1M,2M,然后3M样品)
4.浓度呈上升次序的质量控制品
5.来自于口服给药动物的试验样品(4M,5M,然后6M样品)
6.浓度呈上升次序的质量控制品
7.浓度呈上升次序的标准品
然后将样品盖上,通过反复倒转来混合,然后在IEC CENTRA离心机中以3500rpm离心20分钟。通过LC/MS分析每种样品的等份试样(120μL)。
质谱分析
使用具有HP1100HPLC系统的TSQ700或TSQ或SSQ7000质谱仪。使用的源为APCI或ESI。覆盖在试验样品中测得的浓度范围的标准样品和质量控制样品预计在标称浓度的25%范围内。
结果
使用WinNonlin和Excel实现药代动力学数据分析和制表。使用标准非隔室模型分析估计列表的参数。在将剂量标准化后,从静脉内和口服AUC(血浆浓度时间曲线的积分)的比率计算生物利用度(F)。
测量溶解度(S)
化合物溶解度是重要的性质,其影响进行筛选的化合物溶液的制备,以及在动物和人的研究中影响化合物固体剂量的吸收。下述的测量溶解度的方法涉及产生化合物的饱和溶液,接着使用具有UV量化和MS鉴定的HPLC测定溶液。
方法
用于测定溶解度的饱和溶液通过以下方法制备:将约0.3-3.0ml的溶剂与一些化合物一起置于玻璃螺旋盖样品管中。然后在恒温室(20℃)中将管摇晃过夜。在摇晃后,在溶液中应存在不溶物质,如果不存在不溶物质的话,再添加化合物并继续摇晃。然后将样品转移至离心管中并使用HeraeusBiofuge Fresco离心机以13000rpm离心约30分钟。然后将上清液移除,置于新的离心管中并以13000rpm再次离心约30分钟。不溶物质在管的底部形成沉淀物并移除在沉淀物上的液体用于测定。然后,使用具有UV量化的HPLC分析溶液。如果化合物的响应非常强烈,则应将溶液精确稀释,使得响应位于更适合的UV响应范围内。还通过精确称量化合物样品并将它溶解在适合体积的完全溶解该样品的溶剂(典型地,DMSO、乙醇或甲醇)中,制备了标准品。然后通过HPLC/UV分析该样品。再一次,该标准品的响应应位于适合的UV响应范围内,否则应制备更适合的浓度并通过HPLC/UV分析。
结果
从HPLC/UV色谱图中观察到的峰面积计算溶解度(S),并针对任何样品稀释和注射体积差进行校准。使用下列等式:
参照实施例1
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
i)1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮
在-115℃,在氮气下,向(+)-(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羧酸甲酯(5mL)在无水1∶1乙醚/戊烷(160ml)中的溶液历时30分钟滴加1.6M甲基锂(18mL)。再搅拌1小时40分钟之后,将混合物用饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭,然后升至环境温度。收集有机层,并将水层再用乙醚萃取两次。将有机相合并,干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂,得到副标题化合物,其为透明油状物。收率:4.77g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,3H),1.47(s,3H),2.24(s,3H),3.97(m,1H),4.19(m,1H),4.41(m,1H)
ii)(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-苯基甲基]乙胺
向步骤(i)产物(1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮)(3.58g)在二氯乙烷(40mL)中的溶液添加苄基胺(3mL)和冰乙酸(1.6mL),然后在冰浴中冷却混合物。历时25分钟分份添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.4g)。然后将混合物在环境温度搅拌14小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,然后用二氯甲烷萃取4次。将收集的有机相合并,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂,得到浅黄色油状物。通过硅胶柱色谱法,用异己烷/乙酸乙酯混合物(10-20-30-40%乙酸乙酯)洗脱纯化,得到副标题化合物(首先洗脱的非对映异构体),其为浅黄色油状物:收率3.66g。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.07(d,3H),1.36(s,3H),1.44(s,3H),2.83(五重峰,1H),3.77(m,1H),3.88(,2H),4.02(m,2H),7.22(m,1H),7.35(m,4H)。
iii)(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺
向步骤(ii)产物((1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-苯基甲基]乙胺)(3.65g)在乙醇(50mL)中的溶液添加10%钯/碳(0.4g),并将全部混合物在4巴于环境温度氢化12小时。过滤混合物,并在真空下蒸发溶剂,得到副标题化合物,其为浅黄色油状物。收率:2.5g。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.07(d,3H),1.36(s,3H),1.46(s,3H),3.08(五重峰,1H),3.82(m,1H),3.93(m,1H),3.99(m,1H)
iv)6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺
向步骤(iii)产物((1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺)(0.67g)在乙腈(15mL)中的溶液添加4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(WO-2004/011443)(1.3g)和碳酸氢钠(0.39g),并将混合物在氮气下回流12小时。使冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机层,并用乙酸乙酯进一步萃取水层。将有机相合并,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法,用异己烷/乙酸乙酯混合物(5-20%乙酸乙酯)洗脱纯化残留物,得到副标题化合物,其为透明油状物。收率:1.25g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.17(d,3H),1.34(s,3H),1.43(s,3H),3.77(dd,1H),4.14(m,2H),4.37(m,2H),5.02(bs,1H),6.06(s,1H),7.02(m,2H),7.26(m,1H)
v)N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
在微波中,在开口容器中,将步骤(iv)产物(6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺))(0.45g)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(WO-2004/011443)(0.295g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1g)、XPhos(0.052g)和碳酸铯(0.53g)在无水二氧杂环己烷(6mL)中的混合物在搅拌下在100℃/300W最大值加热15分钟。将混合物冷却至室温,添加乙酸(2.4mL)并真空除去溶剂。使残留物在水和乙酸乙酯之间分配,然后将有机级份分离,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到红色胶状物(1.1g)。通过硅胶柱色谱法,用异己烷/乙酸乙酯混合物(5-40%乙酸乙酯)洗脱纯化残留物,得到副标题化合物,其为浅黄色泡沫状物。收率:0.4g
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.07(d,3H),1.26(s,3H),1.33(s,3H),2.14(五重峰,2H),3.67(m,1H),3.85(t,4H),3.94(m,2H),4.15(bs,1H),4.38(m,2H),5.96(s,1H),7.14(m,1H),7.33(m,1H),7.38(m,1H),7.46(m,1H)
vi)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤(v)产物((N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺)(0.38g)和对甲苯磺酸(0.093g)在甲醇(5mL)和水(3滴)中的混合物在60℃加热4小时。蒸发溶剂并将残留物吸收在乙酸乙酯中,然后将乙酸乙酯溶液用水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到浅黄色泡沫状物(0.29g)。通过用二氯甲烷研磨纯化,得到标题化合物,其为灰白色固体。收率:0.23g
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.04(d,3H),2.12(五重峰,2H),3.30(m,2H),3.47(m,1H),3.86(m,4H),4.17(m,1H),4.41(m,1H),4.53(bs,1H),4.73(bs,1H),5.98(bs,1H),7.15(m,1H),7.32(m,1H),7.42(m,1H),10.50(bs,1H)
MS:APCI(+ve)476[M+H]+
参照实施例2
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1S,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
i)1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮
在-115℃,在氮气下,向(-)-(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羧酸甲酯(1mL)在无水1∶1乙醚/戊烷(35mL)中的溶液历时10分钟滴加1.6M甲基锂(5.6mL)。再搅拌80分钟之后,将混合物用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭,然后升至环境温度。收集有机层,并将水层用乙醚再萃取两次。将有机相合并,干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂,得到副标题化合物,其为透明油状物。收率:0.25g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,3H),1.50(s,3H),2.25(s,3H),4.00(dd,1H),4.19(t,1H),4.42(dd,1H)
ii)(1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-苯基甲基]乙胺
向步骤(i)产物(1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮)(1.3g)在二氯乙烷(15mL)中的溶液添加苄基胺(1.1mL)和冰乙酸(0.575mL),然后在冰浴中冷却混合物。历时25分钟分份添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.68g)。然后将混合物在环境温度搅拌14小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,然后用二氯甲烷萃取4次。将收集的有机相合并,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂,得到浅黄色油状物。通过硅胶柱色谱法用异己烷/乙酸乙酯混合物(10-20-30-40%乙酸乙酯)洗脱纯化,得到副标题化合物(首先洗脱的非对映异构体),其为透明油状物。收率:1.1g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.08(d,3H),1.36(s,3H),1.42(s,3H),1.47(bs,1H),2.84(五重峰,1H),3.77(m,1H),3.89(,2H),4.03(m,2H),7.24(m,1H),7.34(m,4H).
iii)(1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺
向步骤(ii)产物((1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-苯基甲基]乙胺)(1.4g)在乙醇(20mL)中的溶液添加10%钯/碳(0.18g),并将全部混合物在4巴于环境温度氢化12小时。过滤混合物,并真空蒸发溶剂,得到副标题化合物,其为浅黄色油状物。收率:0.82g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.06(d,3H),1.35(s,3H),1.44(s,3H),3.06(五重峰,1H),3.82(m,1H),3.96(m,2H)
iv)6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺
向步骤(iii)产物((1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺)(0.655g)在乙腈(10mL)中的溶液添加4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(WO-2004/011443)(1.2g)和碳酸氢钠(0.38g),并将混合物在氮气下回流12小时。使冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机层,并用乙酸乙酯进一步萃取水层。将有机相合并,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法用异己烷/乙酸乙酯混合物(5-20%乙酸乙酯)洗脱纯化残留物,得到副标题化合物,其为透明油状物。收率:1.5g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.17(d,3H),1.34(s,3H),1.43(s,3H),3.77(dd,1H),4.15(m,2H),4.37(m,2H),4.98(bs,1H),6.06(s,1H),7.03(m,2H),7.26(m,1H)
v)N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
在微波中,在开口容器中,将步骤(iv)产物(6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺))(0.52g)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(WO-2004/011443)(0.34g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.115g)、XPhos(0.06g)和碳酸铯(0.612g)在无水二氧杂环己烷(8mL)中的混合物在搅拌下在100℃/300W最大值加热20分钟。将混合物冷却至室温,添加乙酸(2.4mL)并真空除去溶剂。使残留物在水和乙酸乙酯之间分配,并将有机级份分离,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到红色胶状物(2g)。通过硅胶柱色谱法用异己烷/乙酸乙酯混合物(5-40%乙酸乙酯)洗脱纯化残留物,得到副标题化合物,其为乳白色泡沫状物。收率:0.42g
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.04(d,3H),1.26(s,3H),1.33(s,3H),2.14(五重峰,2H),3.65(m,1H),3.85(t,4H),3.88(m,4H),3.94(m,2H),4.38(m,2H),5.96(s,1H),7.13(m,1H),7.33(m,1H),7.38(m,1H),7.46(m,1H),10.56(bs,1H)
vi)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1S,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤(v)产物((N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1S)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺)(0.31g)和对甲苯磺酸(0.076g)在甲醇(5mL)和水(3滴)中的混合物在60℃加热4.5小时。蒸发溶剂,并将残留物吸收在乙酸乙酯中,将该乙酸乙酯溶液用水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到浅黄色泡沫状物。通过硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇混合物(1-2%甲醇)洗脱纯化,然后用二氯甲烷研磨,得到标题化合物,其为白色固体。收率:0.185g
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.07(d,3H),2.13(五重峰,2H),3.23(m,2H),3.46(m,1H),3.87(t,4H),4.23(bs,1H),4.39(q,1H),4.50(bs,1H),4.76(bs,1H),6.02(bs,1H),7.15(m,1H),7.22(bs,1H),7.33(m,1H),7.44(t,1H),10.49(bs,1H)
MS:APCI(+ve)476[M+H]+
参照实施例3
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1S,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
i)1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮
在-115℃,在氮气下,向(+)-(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-羧酸甲酯(5mL)在无水1∶1乙醚/戊烷(160ml)中的溶液历时30分钟滴加1.6M甲基锂(18mL)。再搅拌1小时40分钟之后,将混合物用饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭,然后升至环境温度。收集有机层并将水层用乙醚再萃取两次。将有机相合并,干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂,得到副标题化合物,其为透明油状物。收率:4.77g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,3H),1.47(s,3H),2.24(s,3H),3.97(m,1H),4.19(m,1H),4.41(m,1H)
ii)(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-苯基甲基]乙胺
向步骤(i)产物(1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮)(3.58g)在二氯乙烷(40mL)中的溶液添加苄基胺(3mL)和冰乙酸(1.6mL),然后在冰浴中冷却混合物。历时25分钟分份添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.4g)。然后将混合物在环境温度搅拌14小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,然后用二氯甲烷萃取4次。将收集的有机相合并,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂,得到浅黄色油状物。通过硅胶柱色谱法用异己烷/乙酸乙酯混合物(10-20-30-40%乙酸乙酯)洗脱纯化,得到副标题化合物(第二洗脱非对映异构体),其为浅黄色油状物。收率:0.74g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.02(d,3H),1.36(s,3H),3.38(s,3H),2.80(bs,1H),2.76(五重峰,2H),3.68(m,2H),3.96(m,1H),7.22(m,1H),7.35(m,4H),
iii)(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺
向步骤(ii)产物((1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-N-苯基甲基]乙胺)(0.73g)在乙醇(20mL)中的溶液添加10%钯/碳(0.1g),并将全部混合物在4巴于环境温度氢化12小时。过滤混合物,并真空蒸发溶剂,得到副标题化合物,其为浅黄色油状物。收率:0.43g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.00(d,3H),1.35(s,3H),1.43(s,3H),2.87(五重峰,1H),3.63(t,1H),3.78(m,1H),4.03(m,1H)
iv)6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺
向步骤(iii)产物((1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙胺)(0.32g)在乙腈(8mL)中的溶液添加4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(WO-2004/011443)(0.616g)和碳酸氢钠(0.185g),并将混合物在氮气下回流12小时。使冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机层,并用乙酸乙酯进一步萃取水层。将有机相合并,干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法用异己烷/乙酸乙酯混合物(5-20%乙酸乙酯)洗脱纯化残留物,得到副标题化合物,其为透明油状物。收率:0.58g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23(d,3H),1.36(s,3H),1.44(s,3H),3.58(t,1H),3.98(t,2H),4.14(m,1H),4.37(s,2H)5.07(bs,1H),6.05(s,1H),7.02(m,2H),7.30(m,1H)
v)N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
在微波中,在开口容器中,将步骤(iv)产物(6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}嘧啶-4-胺))(0.37g)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(WO-2004/011443)(0.24g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.082g)、XPhos(0.042g)和碳酸铯(0.435g)在无水二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在搅拌下在100℃/300W最大值加热15分钟。将混合物冷却至室温,添加乙酸(2.4mL)并真空除去溶剂。使残留物在水和乙酸乙酯之间分配,并将有机级份分离,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空浓缩,得到红色胶状物(1.1g)。通过硅胶柱色谱法用异己烷/乙酸乙酯混合物(10-40%乙酸乙酯)洗脱纯化残留物,得到副标题化合物,其为浅黄色泡沫状物。收率:0.36g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.24(d,3H),1.36(s,3H),1.45(s,3H),2.26(五重峰,2H),3.62(t,1H),3.95(t,1H),3.99(m,4H),4.27(m,1H),4.34(m,2H),5.06(bs,1H),5.92(s,1H),7.02(m,2H),7.23(m,1H),7.38(m,1H),7.46(m,1H)
vi)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1S,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤(v)产物((N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-({(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺)(0.346g)和对甲苯磺酸(0.084g)在甲醇(5mL)和水(2滴)中的混合物在60℃加热3小时。蒸发溶剂,并将残留物吸收在乙酸乙酯中,将该乙酸乙酯溶液用水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到浅黄色泡沫状物。
通过硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇混合物(2-4%甲醇)洗脱纯化,然后用二氯甲烷研磨,得到标题化合物,其为白色固体。收率:0.185g
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.27(d,3H),2.26(五重峰,2H),3.56(m,2H),3.71(m,1H),3.96(m,4H),4.17(t,4H),4.25(m,1H),4.35(s,2H),5.14(bd,1H),6.01(s,1H),7.06(m,2H),7.23(m,1H)
MS:APCI(+ve)476[M+H]+
Claims (14)
2.权利要求1的化合物或其可药用盐,其用于治疗趋化因子介导的疾病或病症。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐,其用作治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物。
4.药物组合物,其包含权利要求1的化合物或其可药用盐,以及可药用稀释剂或载体。
9.联合治疗,其包括将权利要求1中定义的式(1)化合物或其可药用盐或包含式(1)化合物的药物组合物或制剂与其它治疗和/或另一种药剂同时或先后给药。
10.权利要求9中的联合治疗,其用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
11.药物组合物,其包含式(1)化合物或其可药用盐以及另一种药剂。
12.权利要求16中的药物组合物,其用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、肠易激综合征、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
13.权利要求11中的药物组合物,其用于治疗癌症。
14.权利要求1中的化合物或其可药用盐,其呈下列晶型中的任何一种:
(a)通过本申请表3中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征,指定为变型A;
(b)通过本申请表4中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征,指定为变型B;
(c)通过本申请表5中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征,指定为变型C;
(d)通过本申请表6中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征,指定为变型D;
(e)通过本申请表7中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征,指定为变型E;或者
(f)通过本申请表8中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图表征,指定为变型F。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8121308P | 2008-07-16 | 2008-07-16 | |
US61/081,213 | 2008-07-16 | ||
PCT/GB2009/050856 WO2010007427A1 (en) | 2008-07-16 | 2009-07-15 | Pyrimidyl sulfonaminde derivative and its use for the treatment of chemokine mediated diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102159555A true CN102159555A (zh) | 2011-08-17 |
Family
ID=41011976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801361926A Pending CN102159555A (zh) | 2008-07-16 | 2009-07-15 | 嘧啶基氨磺酰衍生物及其治疗趋化因子介导的疾病的用途 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100016275A1 (zh) |
EP (1) | EP2315754A1 (zh) |
JP (1) | JP2011528030A (zh) |
KR (1) | KR20110031462A (zh) |
CN (1) | CN102159555A (zh) |
AR (1) | AR072818A1 (zh) |
AU (1) | AU2009272425B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0915908A2 (zh) |
CA (1) | CA2730477A1 (zh) |
MX (1) | MX2011000402A (zh) |
RU (1) | RU2011101661A (zh) |
TW (1) | TW201006824A (zh) |
WO (1) | WO2010007427A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2442678T3 (es) | 2004-08-28 | 2014-02-12 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina |
MX2013000289A (es) | 2010-07-13 | 2013-03-08 | Astrazeneca Ab | Nuevas formas cristalinas de n-[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]- 6-{[(1r, 2s)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil]oxi}-4-pirimidinil]-1-aze tidinsulfonamida. |
SI3255043T1 (sl) | 2011-07-12 | 2021-04-30 | Astrazeneca Ab | N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja |
CA2859271A1 (en) * | 2012-02-07 | 2013-08-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azetidine derivatives |
US9013997B2 (en) * | 2012-06-01 | 2015-04-21 | Broadcom Corporation | System for performing distributed data cut-through |
JP6883917B2 (ja) | 2016-03-11 | 2021-06-09 | アルデア バイオサイエンシーズ インク. | 結晶性関節障害を処置するためのcxcr−2阻害剤 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001062758A1 (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pteridine compounds for the treatment of psoriasis |
CN101048401A (zh) * | 2004-08-28 | 2007-10-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2540356A (en) * | 1949-03-12 | 1951-02-06 | Sharp & Dohme Inc | Sulfonamide derivatives |
GB866843A (en) * | 1958-12-08 | 1961-05-03 | Ici Ltd | Sulphonamidopyrimidines |
NL279406A (zh) * | 1961-06-16 | |||
NL127990C (zh) * | 1962-12-29 | |||
US3457278A (en) * | 1964-10-15 | 1969-07-22 | Geigy Chem Corp | Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines |
US3452018A (en) * | 1966-08-29 | 1969-06-24 | American Home Prod | 1 - (2 - substituted - 6 - arylsulfonamidopyrimidin - 4 - yl)pyridinium hydroxide inner salts |
US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
GB0217431D0 (en) * | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
ES2295685T3 (es) * | 2002-08-24 | 2008-04-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas. |
GB0401269D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Compounds |
ES2442678T3 (es) * | 2004-08-28 | 2014-02-12 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina |
JP2006137723A (ja) * | 2004-11-15 | 2006-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
-
2009
- 2009-07-15 TW TW098123883A patent/TW201006824A/zh unknown
- 2009-07-15 JP JP2011518009A patent/JP2011528030A/ja active Pending
- 2009-07-15 CN CN2009801361926A patent/CN102159555A/zh active Pending
- 2009-07-15 MX MX2011000402A patent/MX2011000402A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 BR BRPI0915908A patent/BRPI0915908A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-15 RU RU2011101661/04A patent/RU2011101661A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 US US12/503,433 patent/US20100016275A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-15 AU AU2009272425A patent/AU2009272425B2/en not_active Ceased
- 2009-07-15 CA CA2730477A patent/CA2730477A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-15 KR KR1020117000994A patent/KR20110031462A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 EP EP09785332A patent/EP2315754A1/en not_active Withdrawn
- 2009-07-15 WO PCT/GB2009/050856 patent/WO2010007427A1/en active Application Filing
- 2009-07-16 AR ARP090102722A patent/AR072818A1/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001062758A1 (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pteridine compounds for the treatment of psoriasis |
CN101048401A (zh) * | 2004-08-28 | 2007-10-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20110031462A (ko) | 2011-03-28 |
CA2730477A1 (en) | 2010-01-21 |
JP2011528030A (ja) | 2011-11-10 |
EP2315754A1 (en) | 2011-05-04 |
MX2011000402A (es) | 2011-03-15 |
AU2009272425A1 (en) | 2010-01-21 |
US20100016275A1 (en) | 2010-01-21 |
WO2010007427A1 (en) | 2010-01-21 |
TW201006824A (en) | 2010-02-16 |
RU2011101661A (ru) | 2012-08-27 |
AU2009272425B2 (en) | 2012-02-02 |
BRPI0915908A2 (pt) | 2018-07-10 |
AR072818A1 (es) | 2010-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102159555A (zh) | 嘧啶基氨磺酰衍生物及其治疗趋化因子介导的疾病的用途 | |
ES2861927T3 (es) | N-(6-((2R,3S)-3,4-Dihidroxibutan-2-iloxi)-2-(4-fluorobenciltio)pirimidin-4-il)-3-metilacetidina-1-sulfonamida como modulador del receptor de quimiocina | |
CN1938274A (zh) | 用作趋化因子调节剂(ccr)的新哌啶化合物 | |
CN1315848C (zh) | 新的化合物 | |
CN101155812A (zh) | 新二氮杂螺烷和它们治疗ccr8介导的疾病的用途 | |
US20090192134A1 (en) | Compounds | |
CN101048401B (zh) | 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物 | |
CN101155810A (zh) | 新二氮杂螺烷和它们治疗ccr8介导的疾病的用途 | |
CN101563341A (zh) | 用于治疗趋化因子受体5介导的疾病的哌啶衍生物 | |
CN101558060A (zh) | 用于治疗趋化因子受体5介导的疾病的哌啶衍生物 | |
CN101155811A (zh) | 新二氮杂螺烷和它们治疗ccr8介导的疾病的用途 | |
NZ619001B2 (en) | N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110817 |