CN102256994A - 抗癌化合物 - Google Patents

抗癌化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102256994A
CN102256994A CN2009801513670A CN200980151367A CN102256994A CN 102256994 A CN102256994 A CN 102256994A CN 2009801513670 A CN2009801513670 A CN 2009801513670A CN 200980151367 A CN200980151367 A CN 200980151367A CN 102256994 A CN102256994 A CN 102256994A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
replacement
alkyl
hydrogen
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801513670A
Other languages
English (en)
Inventor
劳拉·科埃略·莫利内多
罗杰利奥·费尔南德斯·罗德里格斯
何塞·费尔南多·雷耶斯·贝尼特斯
安德烈斯·弗朗西斯切·索洛索
马里亚德尔卡门·库瓦斯·马昌特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmamar SA
Original Assignee
Pharmamar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmamar SA filed Critical Pharmamar SA
Publication of CN102256994A publication Critical patent/CN102256994A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Abstract

通式I的化合物：
Figure 659924DEST_PATH_IMAGE001
(I)其中R1-R15和n采用用于治疗癌症的允许的意义。

Description

抗癌化合物
技术领域
本发明涉及一种新的抗癌化合物，含有所述抗癌化合物的药物组合物及其作为抗癌药物的用途。
技术背景
环状缩酚酸酞是一类非常重要的源自海洋生物的生物活性化合物。已知几种环状缩酚酸酞具有细胞毒素的、抗病毒的和/或抗真菌的特性。特别地，已知neamphamide A分离自海绵Neamphius huxleyi，其表现出抗病毒活性(Oku等人J.Nat.Prod.2004，67(8)，1407-1411)。
Figure BDA0000069555070000011
特别地，通过使用被HIV-1RF感染的人类T细胞系CEM-SS进行二甲氧唑黄细胞活力检测来评估neamphamide A的抗艾滋病病毒活性。将neamphamide A培养6天后，其有效地抑制了用28nM的EC50感染的HIV-1的细胞病变效应。
1999年，Ford等人公开了从海绵Theonella mirabilis和Theonella swinhoei分离得到的4种新的环状缩酚酸酞，将其称为papuamide A、B、C和D。此外，还公开了papuamide A的双醋酸酯衍生物的合成(Ford等人J.Am.Chem.Soc.1999，121(25)，5899-5909)。
Figure BDA0000069555070000021
据发现，papuamides A和B抑制了HIV-1RF对人类T类淋巴母细胞的感染，其体外EC50约为4ng/mL。此外，据发现，papuamide A对一组人体癌细胞系具有细胞毒性，其IC50的平均值为75ng/mL。
最后，Zampella等人也报道了另外的具有抗艾滋病病毒的缩酚酸酞。特别地，他们将homophymine A从海绵Homophymia sp中分离出来，其在二甲氧唑黄细胞检测中展示出了对抗用75nM的IC50感染的HIV-1细胞保护活性(Zampella等人J.Org.Chem.2008，73，5319-5327)。
Figure BDA0000069555070000031
自从癌症成为动物和人类生命的头号杀手，人们尝试了多次努力，而且至今仍在研究以获得有效且安全的抗癌疗法来对饱受癌症之苦的患者给药。本发明要解决的间题是提供用于治疗癌症的化合物。
发明内容
一方面，本发明针对通式I的化合物或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体，
Figure BDA0000069555070000041
其中
R1选自取代的或未取代的C1-C18烷基、取代的或未取代的C2-C18烯基、取代的或未取代的C2-C18炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；
R2选自氢、-CH2CONHR16和-CH(OR17)CONHR18；
R3选自-CH2CH2CONHR19和-CH(OR20)CH3；
R4、R5、R8、R17和R20每一个都独立地选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、SO2Ra、SO3Ra、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基；
R6，R14，R16，R18，和R19每一个都独立地选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基；
R7、R11、和R13每一个都独立地选自取代的或未取代的C1-C12烷基；
R9和R10每一个都独立地选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、C(＝NRa)NRaRb、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基；
R12和R15每一个都独立地选自ORc、NRaRb、CORa、NRaCONRaRb、NRaC(＝NRa)NRaRb、卤素、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；
n是3或4；
Rc选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、SO2Ra、SO3Ra、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、和取代的或未取代的C2-C12炔基；和
Ra和Rb每一个都独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基。
一方面，本发明针对一种式I的化合物、或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体，其作为药物的用途，特别是作为治疗癌症的药物的用途。
在另一方面，本发明还针对种式I的化合物、或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体在治疗癌症或优选治疗癌症的药物制剂中的用途。本发明的其他方面涉及治疗方法以及用于这些方法中的化合物。因此，发明进一步提供一种治疗患有癌症的病人的方法，其包括对所述其中有需要的患有癌症的个体施用治疗有效量的如上所述的化合物。
在还一方面，本发明还针对一种式I的化合物、或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体，其作为抗癌药物的用途。
在另一方面，本发明针对包括式I的化合物、或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体，连同药物学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及来自一种海绵目石海绵亚目、Neopeltidae科、Homophymia属、Homophymia lamellosa(Vacelet & Vasseur，1971)种的式I的化合物的分离，和来自这些分离的化合物的衍生物的形成。
发明详述
本发明涉及如上定义的通式I的化合物。
在这些化合物中，基团可根据以下指导进行选择：
烷基可以是分支或者不分支的，并且优选具有1到大约18个碳原子。一类更优选的烷基具有1到大约12个碳原子；甚至更优选具有1到大约6个碳原子。特别优选的是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基。甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)是本发明的化合物中特别优选的烷基。另一类优选的烷基具有7到大约14个碳原子；更优选8、9、10、11、12或13个碳原子。本文中使用的术语烷基，除非另有说明，其指环状或非环状基团，尽管环状基团包括至少三个碳环成员。
在本发明的化合物中优选的烯基和炔基可以是分支或不分支的，具有一个或多个不饱和键，并且具有2到大约18个碳原子。一类更优选的烯基和炔基具有2到大约12个碳原子，甚至更优选的具有2到大约6个碳原子。特别优选的是具有2、3、4或5个碳原子的烯基和炔基。另一类优选的烯基和炔基具有7到大约14个碳原子，甚至更优选具有8、9、10、11、12或13个碳原子。本文中使用的术语烯基和炔基，指环状或非环状基团，尽管环状基团包括至少三个碳环成员。
在本发明的化合物中合适的芳基包括单环或多环化合物，包括含有独立的和/或融合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有1到3个独立的和/或融合的环，并具有6到大约18个碳环原子。优选的芳基含有6到大约10个碳环原子。特别优选的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯基、取代或未取代的菲基以及取代或未取代的蒽基。
合适的杂环基团包括含有1到3个独立的和/或融合的环并且具有从5到大约18个环原子的芳香杂环基和脂杂环基(heteroalicyclic)。优选的芳香杂环基和脂杂环基含有5到大约10个环原子。在本发明的化合物中合适的芳香杂环基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，例如包括：香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶碱基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻重氮基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基、邻二氮杂萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在本发明的化合物中合适的脂杂环基含有一个、两个或三个选自N、O或者S原子的杂原子，并包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidyl)、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、硫代氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
上述基团可在一个或多个可利用的位置由一个或多个合适的基团取代，例如OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、OSO2R’、OSO3R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、N(R’)COR’、N(COR’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)C(＝NR’)N(R’)R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、CONHR’、CON(R’)2、CON(R’)OR’、CON(R’)SO2R’、PO(OR’)2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’)、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的的芳基、以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R’基团独立地选自下组，包括氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的的芳基、以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。
在本发明的化合物中合适的卤素基团或取代基包括F、Cl、Br和I。
术语“药物学上可接受的盐、前体药物”指的是任何药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水化物或者在向病人施药时能够提供(直接或间接地)本文所述化合物的任何其他化合物。但是，应当理解，非药物学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为它们在制备药物学上可接受的盐中是有用的。盐和前体药物的制备可通过本领域已知的方法进行。
例如，此处提供的化合物的药物学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或者酸性部分的母体化合物合成。一般说来，这些盐例如通过将这些化合物的游离酸或碱的形式与按化学当量计算的量的合适的碱或酸在水中或者在有机溶剂中或者在二者的混合物中反应来制备。通常，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈是优选的。酸加成盐的例子包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机盐、例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，有机碱加成盐例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。三氟醋酸盐是本发明化合物中一个优选的药物学上可接受的盐。
本发明的化合物可以是游离化合物或者溶剂化物(例如水化物、乙醇化物、尤其是甲醇化物)的晶体形式，并且两种形式均落入本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域是公知的。本发明化合物可能存在不同的多晶形，本发明旨在包括所有这些形式。
作为式I的化合物的前体药物的任何化合物都在本发明的范围内。术语“前体药物”是广义的，其包括可体内转化为本发明化合物的那些衍生物。前体药物的例子包括，但不局限于，式I化合物的衍生物和代谢产物，其包括生物水解性部分，如生物水解性酰胺、生物水解性酯生物水解性氨基甲酸酯、生物水解性碳酸盐、生物水解性酰脲和生物水解性磷酸盐类似物。优选地，带有羧基官能团的化合物的前体药物是羧酸的低烷基酯。通过将分子中任何的羧酸部分酯化形成羧酸酯。通常使用已知方法制备前体药物，如Burger“Medicinal Chemistry and DrugDiscovery 6th ed.(Donald J.Abraham ed.，2001，Wiley)和“Design andApplications of Prodrugs”(H.Bundgaard ed.，1985，Harwood AcademicPublishers)所描述的。
本文中提到的任何化合物都代表了该特定化合物以及其一些变体或者形式。特别是，本文中所指的化合物可具有不对称中心，因此以不同对映异构的形式或非对映异构形式存在。因此本为中所指任何给定化合物代表了外消旋物的任何一种，一种或多种对映异构形式，一种或多种非对映异构形式，或者它们的混合物。同样，关于双键的立体异构体或几何异构体也是可能的，因此在一些情况下该分子可以(E)异构体或者(Z)异构体(反式和顺式异构体)存在。如果分子含有多个双键，每个双键可具有其自身的立体异构，它们可以与分子的其他双键的立体异构相同或不同。此外，此处所指的化合物以限制构型异构体(atropoisomer)存在。所有的立体异构体包括本发明中所指的化合物的对映异构体、非对映异构体、几何异构体和限制构型异构体及其混合物，它们都落入本发明的范围内。
此外，本文中所指的化合物可以互变异构体存在。具体来说，术语互变异构体指的是化合物的两个或多个结构异构体中的一个，这些结构异构体平衡存在并且容易从一种异构体形式转变成另一种。常见的互变体对是胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等等。另外，本文中所指的化合物可以同位素标记的形式存在，即，存在一种或多种富含同位素的原子时表现不同的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚取代，或者至少一个碳原子被富含13C或14C的碳原子取代，或至少一个氮原子被富含15N的氮原子取代的具有目前结构的化合物都在本发明的范围内。
为了提供更简要的描述，本文中给出的一些定量表示不使用术语“大约”限定。应当理解的是，无论术语“大约”是否明确使用，在本文中给出的每个数量都意味着指的是实际给定值，并且还意味着基于本领域普通技术人员合理推断的对所述给定值的近似值，包括对于所示给定值由于实验和/或测定条件导致的等值和近似值。
在通式I的化合物中，R1优选为取代或未取代的C1-C18烷基和取代或未取代的C2-C18烯基，其可能是分支的或不分支的。更优选的烷基和烯基，其可能是分支的或不分支的，具有7至大约14个碳原子；甚至更优选地具有8、9、10、11、12或13个碳原子。特别优选的烷基和烯基被一个或多个合适取代基取代，取代基优选为OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、SO3R’、OSO2R’、OSO3R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、N(R’)COR’、N(COR’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)C(＝NR’)N(R’)R’、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、CONHR’、CON(R’)2、CON(R’)OR’、CON(R’)SO2R’、PO(OR’)2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’)、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R’基团独立地选自下组，包括氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。更优选地，上面提到的烷基和烯基的取代基选自OR’、OSO2R’、OSO3R’、卤素、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、CONHR’和CON(R’)2，其中每个R’基团独立地选自下组，包括氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基团；甚至更优选的取代基是OH。最优选的R1是具有8、9、10、11、12或13个碳原子的取代烷基；2-羟基-1，3，5-三甲基己基和2-羟基-1，3，5，7-四甲基辛基是最优选的。
特别优选的R2选自氢、-CH2CONHR16和-CH(OR17)CONHR18，其中R16和R18相互独立地选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基，R17选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)。更有选的R17是氢。更优选的R16和R18各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。甚至更优选的R16和R18各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)；最优选的基团是氢。
特别优选的R3选自-CH2CH2CONHR19和-CH(OR20)CH3，其中R19选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基，R20选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)。更优选的R20是氢。更优选的R19选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。甚至更优选的R19选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)；氢是最优选的基团。
特别优选的R4，R5和R8各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)。更优选的R4，R5和R8是氢。
特别优选的R6和R14各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。更优选的R6和R14各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。甚至更优选的R6和R14各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)；氢是最优选的基团。
优选的R6、R14、R16、R18和R19在本发明的化合物中具有相同的含义。
优选的R4、R5、R8、R17和R20在本发明的化合物中具有相同的含义。
特别优选的R7是取代或未取代的C1-C6烷基，其可能是分支的或不分支的。更优选的是具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，可能是分支的或不分支的；最优选的是1，2-二甲基-丙基。
特别优选的R9和R10各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、CORa、CONRaRb和C(＝NRa)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra和Rb各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)。更优选的R9和R10是氢。
特别优选的R11和R13各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，其可能是分支的或不分支的。更优选的烷基，可能是分支的或不分支的，具有1、2、3或4个碳原子；最优选的是甲基和乙基。优选的R11和R13在本发明的化合物中具有不同含义。
特别优选的R12和R15各自独立地选自NRaRb和ORc，其中Rc优选为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，且其中Ra和Rb各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra和Rb各自独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的各自独立地选自氢，甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基)。更优选的Rc是氢。优选的R12和R15选自OH和NH2，且在本发明的化合物中具有相同含义。
在另一个实施例中，不同取代基的上述优选相结合。本发明还针对以上式(I)中优选取代基的所述组合。
在目前的描述和定义中，本发明的化合物中存在的几个基团Ra，Rb或Rc，除非明确表示，应理解为其在给定的定义中是相互独立不同的，即，Ra并不一定代表同时在一给定的本发明化合物中的相同基团。
本发明特别优选的化合物如下，或者其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或者立体异构体。
Figure BDA0000069555070000131
Figure BDA0000069555070000141
Pipecolidepsins A，B和C从海绵目石海绵亚目、Neopeltidae科、Homophymia属、Homophymia lamellosa  (Vacelet & Vasseur，1971)种的海绵中分离。在圣玛丽岛，马达加斯加(17°07.436’S/49°47.525’E)水深3至7米，使用戴水肺的潜水用手采集这种海绵。
对这种海棉的说明：厚的层状海绵(高6cm，宽10cm，厚2cm)，具有圆形轮廓，其包含几个个性化的(特别在顶部)，但与位于顶部的独立的小排水孔(直径为2-3mm)融合。大针骨：Pseudophyllotriane尺寸为200-420μm。网状骨片，尺寸大约为250-350μm，类似于四放，但是单基片的。其他领细胞层的大针骨是大型的，棒状骨针/双头骨针尺寸为长380-560μm，厚2.5-5μm。小针骨：是具有细长辅肋(ray)的微棘双星骨针，并在轴腔和领细胞层管道表面数量众多。它们的尺寸为长12.2-16.25μm并且宽6.25-12.5μm。
这种海绵的地理分布：马达加斯加、新西兰、留尼汪岛。
此外，本发明的化合物可通过将从天然来源获得的化合物改性或通过将已经使用各种化学反应改性的化合物进一步改性而获得。因此，通过标准偶合或酰化程序使羟基酰化，例如，通过使用吡啶中的乙酸、乙酰氯或乙酸酐等。甲酸盐基可通过加热甲酸中的羟基前体获得。氨基甲酸酯可通过加热羟基前体与异氰酸盐获得。通过用于碘化物、溴化物或氯化物的中间体磺酸盐或直接使用用于氟化物的三氟化硫，能将羟基转化为卤素基团，或者通过还原中间体磺酸盐将羟基还原为氢。还可通过使用烷基溴化物、碘化物或磺酸盐进行烷基化将羟基转化为烷氧基，或通过使用如受保护的2-溴乙胺将羟基转化为低氨基烷氧基。可通过标准烷基化或酰基化程序将氨基烷基化或酰基化，例如，通过分别使用吡啶中KH、甲基碘或乙酰氯等。酯基可被水解成羧酸或还原成醛或醇。可通过标准偶合或酰化程序使羧酸和胺类偶合以提供酰胺。当需要时，可在取代基上使用合适的保护基团以确保反应基团不受影响。制备这些衍生物所需的程序和试剂对于技术人员是已知的，且可在一般教科书中找到，如March’s Advanced Organic Chemistry 6th Edition 2007，Wiley Interscience。
上述式I的化合物的一个重要特征在于其生物活性，特别是其对于肿瘤细胞的细胞毒素活性。因此，在本发明中我们提供了通式I的化合物、或其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或立体异构体的药物组合物，其具有细胞毒素活性并用于抗癌药物。本发明还提供了包括通式I的化合物、或其药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或立体异构体与药物学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
药物组合物的例子包括用于口服给药、局部给药或者非消化道给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等等)或者液体(溶液、悬液或者乳化液)组合物。
本发明的化合物或者组合物的给药可通过任何合适的方法进行，例如静脉输液、口服制剂和腹膜内给药以及静脉给药。我们优选使用至多24小时的输液时间，更优选1至12小时，1至6小时是最优选的。允许进行治疗而不在医院里停留过夜的较短输液时间是特别理想的。但是，输液可以是12到24小时，如果有需要甚至更长。输液可以1至4周的合适间隔进行。含有本发明的化合物的药物组合物可通过缓释剂型的脂质体或者纳米球形胶囊递送，或者通过其他标准输送方式递送。
化合物的合适剂量可根据特定制剂、应用模式以及特定场所、宿主和待治疗的肿瘤而变化。其他因素例如年龄、体重、性别、饮食习惯、给药时间、排泄率、宿主状态、药物组合、反应灵敏性和疾病严重程度也应当被考虑。给药可在容忍的最大剂量内连续或者周期性地进行。
本文中使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”，包括肿瘤或原发性、局部性或转移性的癌症细胞或组织的根除、移除、改性或控制，及最小化或延迟癌症的扩散。
本发明的化合物具有对于几种癌症类型的抗癌活性，其包括但不局限于肺癌、结肠癌和乳腺癌。
因此，在本发明的可替代的实施例中，包括上述的通式(I)所定义的化合物的药物组合物用于治疗肺癌、结肠癌或乳腺癌。
具体实施例
实施例1：海洋生物和采集地点的描述
在圣玛丽岛，马达加斯加(17°07.436’S/49°47.525’E)水深3至7米，使用戴水肺的潜水潜水用手采集Homophymia lamellosa(Vacelet & Vasseur，1971)。
实施例2：PIPECOLIDEPSIN A的分离
将实施例1的冷冻样品(82g)切成块，用水(3×300mL)提取，然后在室温下用甲醇∶二氯甲烷(比例为50∶50，3×300mL)的混合物提取。将合并的水提取物与有机提取物分别浓缩，使残留物的量分别达到2.82g和700mg。
将水提取物经过Lichroprep RP-18的VLC(真空液相色谱)，用分级梯度的水至甲醇洗脱。将甲醇∶水((3∶1)洗脱的馏分(58.7mg)经半制备反相HPLC(SymmetryPrep C18，7μm，7.8×150mm，梯度水+0.1％三氟乙酸∶乙腈+0.1％三氟乙酸，在22分钟内25％至40％的乙腈，然后在6分钟内40％至100％的乙腈，紫外检测，流量2.5mL/分钟)。将该色谱法保留时间为20-26分钟的馏分通过半制备反相HPLC(Atlantis dC18，10μm，10×150mm，等强度水+0.1％三氟乙酸∶乙腈+0.1％三氟乙酸(64∶36)，紫外检测，流量2.5mL/分钟)进一步纯化，以得到Pipecolidepsin A(3mg，保留时间31.45分钟)。
将有机提取物经过Lichroprep RP-18的VLC(真空液相色谱)，用分级梯度的水至甲醇洗脱。将甲醇∶水(3∶1)洗脱的馏分(14.1mg)经半制备反相HPLC(SymmetryPrep C18，7μm，7.8×150mm，梯度水+0.1％三氟乙酸∶乙腈+0.1％三氟乙酸，在25分钟内22％至42％的乙腈，然后在7分钟内42％至100％的乙腈，紫外检测，流量2.5mL/分钟)以得到另一数量的Pipecolidepsin A(2mg，保留时间23.84分钟)。
Pipecolidepsin A：非结晶白色固体。(+)HRMALDIMS m/z 1655.90918[M+H]+(calc.for C74H127N16O26，1655.91020)。1H(500MHz)和13C核磁共振(125MHz)见表1。
表1.Pipecolidepsin A(CD3OH)的1H和13C核磁共振数据
Figure BDA0000069555070000181
Figure BDA0000069555070000201
a重叠的
HTMHA：3-羟基-2，4，6-三甲基庚酸；DADHOHA：4，7-二氨基-2，3-二羟基-7-氧代庚酸；AHDMHA：2-氨基-3-羟基-4，5-二甲基庚酸。
Figure BDA0000069555070000211
实施例3：PIPECOLIDEPSIN B和C的分离
将实施例1的第二组样品(382.5g)磨碎，并用2-丙醇(4×400mL，2×300mL)充分地提取。将合并的提取物浓缩至得到粗产物13.19g。将粗产物溶解于300mL水中，并用己烷(3×300mL)，EtOAc(3×300mL)和正丁醇(3×100mL)提取。
将正丁醇提取物蒸发以得到5.86g的粗产物，其经过Lichroprep RP-18的VLC(真空液相色谱)，用分级梯度的水至甲醇洗脱，然后用甲醇∶二氯甲烷(50∶50)洗脱。将用甲醇∶水(75∶25)和甲醇∶水(85∶15)洗脱的馏分集中得到592.5mg的馏分，使其经过RP-18柱色谱，分级梯度从水∶甲醇(35∶65)至甲醇。将水∶甲醇(30∶70)洗脱的馏分(223.4mg)经过制备型HPLC(SymmetryC18，7μm，19×150mm，梯度水+0.1％三氟乙酸∶乙腈+0.1％三氟乙酸，在25分钟内22％至42％的乙腈，然后在7分钟内42％至100％的乙腈，流量15mL/分钟，紫外检测)以得到包含Pipecolidepsin A和B(保留时间从24.2分钟至26.2分钟)的混合物的馏分。该馏分通过半制备HPLC(X-Bridge Prep C18，5μm，10×150mm，梯度水+0.1％三氟乙酸∶乙腈+0.1％三氟乙酸(65∶35)，流量2.3mL分钟，紫外检测)进一步纯化以得到不纯的Pipecolidepsin A(39.9mg，保留时间26.49分钟)和纯的Pipecolidepsin B(13.6mg，保留时间24.99分钟)。Pipecolidepsin A的最终纯化(14.9mg)通过半制备HPLC(Kromasil 100C8，10μm，10×150mm，梯度水：乙腈，在30分钟内30％至45％，流量2.5mL/分钟，紫外检测，保留时间20.70分钟)完成。
将从Lichroprep RP-18的VLC用甲醇和甲醇∶二氯甲烷(50∶50)洗脱的馏分集中并经过制备型HPLC(Symmetry C18，7μm，19×150mm，梯度水+0.1％三氟乙酸∶乙腈+0.1％三氟乙酸，在25分钟内22％至42％的乙腈，然后在7分钟内42％至100％的乙腈，流量15mL/分钟，紫外检测)以得到三氟醋酸盐形式的纯的Pipecolidepsin C(18.9mg)。
Pipecolidepsin B：非结晶白色固体。(+)HRMALDIMS m/z 1671.89954[M+H]+(用于计算C74H127N16O27，1671.90511)。1H(500MHz)和13C核磁共振(125MHz)见表2。
Pipecolidepsin C：非结晶白色固体。(+)HRMALDIMS m/z 1541.87463[M+H]+(用于计算C69H121N16O23，1541.87850)。1H(500MHz)和13C核磁共振(125MHz)见表3。
表2：Pipecolidepsin B(CD3OH)的1H和13C核磁共振数据
Figure BDA0000069555070000221
Figure BDA0000069555070000231
Figure BDA0000069555070000241
Figure BDA0000069555070000251
a在溶剂下
b由于没有获得1H-13C的长距离连通性，在这些位置&(δc174.7、174.4、174.2、173.8、170.6和170.4ppm)没有分配羰基信号。三个羰基信号重叠/未检出。
c甲基信号重叠
dNH和NH2信号重叠
eNH2在这些位置$(δH 7.54d/6.81、7.50/6.96、7.53d/7.30和7.16/6.79ppm)的分配是可互换的
f分配可以互换
HTMHA：3-羟基-2，4，6-三甲基庚酸；DADHOHA：4，7-二氨基-2，3-二羟基-7-氧代庚酸；AHDMHA：2-氨基-3-羟基-4，5-二甲基庚酸。
表3：Pipecolidepsin C(CD3OH)的1H和13C核磁共振数据
Figure BDA0000069555070000262
Figure BDA0000069555070000271
Figure BDA0000069555070000281
Figure BDA0000069555070000291
a由于没有获得1H-13C的长距离连通性，在这些位置&(δc176.0、174.1、173.9、173.6和170.0ppm)没有分配羰基信号。
bNH2在这些位置$(δH 6.75/7.22和6.76/7.54ppm)的分配是可互换的
c在溶剂下
d分配可以互换
HTMNA：3-羟基-2，4，6，8-四甲基壬酸；ATHHA：4-氨基-2，3，5-三羟基己酸；AMHA：2-氨基-4-甲基己酸。
实施例4：用于抗肿瘤活性检测的生物测试
该测试的目的在于评估被检测样品的体外的细胞抑制性(能够延迟或抑制肿瘤细胞生长)或细胞毒性(能够杀死肿瘤细胞)。
细胞系
  名称   N°ATCC   物种   组织   特征
  A549   CCL-185   人   肺   肺癌(NSCLC)
  HT29   HTB-38   人   结肠   结直肠腺癌
  MDA-MB-231   HTB-26   人   乳房   乳腺癌
使用SBR比色法评估细胞毒性
采用使用磺酰罗丹明B(SRB)反应的比色法以提供细胞生长和活力的定量测定(依照Skehan等.J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112描述的技术)。
这种形式的试验使用SBS-标准96孔细胞培养微板(Faircloth等.Methodsin Cell Science，1988，11(4)，201-205；Mosmann等，Journal of ImmunologicalMethods，1983，65(1-2)，55-63)。在本研究中使用的所有细胞株从美国模式培养物保藏所(ATCC)获得并来源于不同类型的人类癌症。
将细胞在37℃，5％CO2和98％湿度下，保存在添加10％胎牛血清(FBS)、2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100U/mL链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中。在实验中，使用胰酶消化从分汇合培养(subconfluentculture)中收集细胞并在计数和倒平板前将细胞在新鲜培养基中重新悬浮。
将细胞接种在96孔微量滴定板中，每个孔中150μL等分量5x103细胞，并使细胞贴附于无药物培养基的板表面18小时(过夜)。然后，将每个细胞系的一个对照(未处理)板固定(如下所述)，并用于零时参考值。然后用试验化合物(添加4％DMSO的完全培养基中50μL等份的4倍贮备溶液)处理培养皿，使用10个连续稀释(浓度范围为10至0.00262μg/mL)和三份培养物(1％DMSO最终浓度)。处理72小时后，通过SRB方法测量抗肿瘤效果。简言之，将细胞用PBS清洗两次，在室温下用1％戊二醛溶液固定15分钟，然后在PBS中漂洗两次，室温下用0.4％SRB溶液染色30分钟。然后，将细胞用1％醋酸溶液冲洗多次，并在室温下空气干燥。然后在10mM三羟甲基氨基甲烷(trizma base)溶液中提取SRB，并在490nm使用自动分光光度酶标仪测量吸光度。通过应用NCI算法评估了对细胞生长和存活的影响(Boyd MR和Paull KD.Drug Dev.Res.1995，34，91-104)。
使用三份培养的平均值±标准偏差，用非线性回归分析自动生成的剂量-响应曲线。通过自动插入法计算三个参考参数(NCI算法)：GI50＝与对照培养相比较，抑制50％细胞生长的化合物浓度；TGI＝与对照培养相比较，所有细胞生长抑制(抑制细胞生长效应)；LC50＝杀死50％净细胞的化合物浓度(细胞毒性效应)。
表4  示出了本发明化合物生物活性的数据。
表4  Pipecolidepsin A，B和C的细胞毒性试验-活性数据(摩尔)
Figure BDA0000069555070000311
Figure BDA0000069555070000321

Claims (30)

1.一种通式I的化合物或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体，
Figure FDA0000069555060000011
其中
R1选自取代的或未取代的C1-C18烷基、取代的或未取代的C2-C18烯基、取代的或未取代的C2-C18炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；
R2选自氢、-CH2CONHR16和-CH(OR17)CONHR18；
R3选自-CH2CH2CONHR19和-CH(OR20)CH3；
R4、R5、R8、R17和R20每一个都独立地选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、SO2Ra、SO3Ra、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基；
R6、R14、R16、R18和R19每一个都独立地选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基；
R7、R11和R13每一个都独立地选自取代的或未取代的C1-C12烷基；
R9和R10每一个都独立地选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、C(＝NRa)NRaRb、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基；
R12和R15每一个都独立地选自ORc、NRaRb、CORa、NRaCONRaRb、NRaC(＝NRa)NRaRb、卤素、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；
n是3或4；
Rc选自氢、CORa、COORa、CONRaRb、SO2Ra、SO3Ra、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基和取代的或未取代的C2-C12炔基；和
Ra和Rb每一个都独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自取代的或未取代的C1-C18烷基和取代的或未取代的C2-C18烯基，其可以是分支或者不分支的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自取代的C7-C14烷基和取代的C7-C14烯基，其中它们独立地被一种或多种选自以下组中的取代基取代，所述组包括OR’、OSO2R’、OSO3R’、卤素、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCON(R’)2、CONHR’和CON(R’)2、其中每个R’基团独立地选自由氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C6烯基、取代的或未取代的C2-C6炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基组成中的组中。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自2-羟基-1，3，5-三甲基己基和2-羟基-1，3，5，7-四甲基辛基。
5.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R2选自氢、-CH2CONHR16和-CH(OR17)CONHR18，和其中R16和R18各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，和R17选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，其中Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是氢。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是-CH2CONHR16和其中R16选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是-CH(OR17)CONHR18和其中R17选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，其中Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基并且R18选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自氢、-CH2CONH2和-CH(OH)CONH2。
10.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R3选自-CH2CH2CONHR19和-CH(OR20)CH3，其中R19选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基，和R20选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，其中Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3选自-CH2CH2CONH2和-CH(OH)CH3。
12.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R4、R5和R8各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，其中Ra是取代的或未取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4、R5和R8是氢。
14.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R6和R14各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R6和R14是氢。
16.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R7是取代的或未取代的C1-C6烷基，其可以是分支或者不分支的。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R7选自甲基和1，2-二甲基-丙基。
18.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R9和R10各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C12烷基、CORa、CONRaRb和C(＝NRa)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R9和R10是氢。
20.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R11和R13各自独立地选自取代的或未取代的C1-C6烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R11和R13各自独立地选自甲基和乙基。
22.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中R12和R15各自独立地选自NRaRb和ORc，其中优选的Rc选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、CORa和COORa，和其中Ra和Rb各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1-C6烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R12和R15选自OH和NH2。
24.根据在前任一项权利要求所述的化合物，其中n是3。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中n是4。
26.根据权利要求1所述的化合物，或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体，所述化合物具有以下结构：
27.一种包括根据在前任一项权利要求所述的化合物，或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体和药物学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
28.如权利要求1到26中任一项所述的化合物，或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体作为药物的用途。
29.如权利要求1到26中任一项所述的化合物，或者药物学上可接受的盐、互变异构体、前体药物或其立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
30.一种治疗患有癌症的病人的方法，其包括对所述其中有需要的患有癌症的个体施用治疗有效量的如权利要求1到26中任一项所述的化合物。
CN2009801513670A 2008-12-19 2009-12-18 抗癌化合物 Pending CN102256994A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08382080 2008-12-19
EP08382080.3 2008-12-19
PCT/EP2009/067470 WO2010070078A1 (en) 2008-12-19 2009-12-18 Anticancer compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102256994A true CN102256994A (zh) 2011-11-23

Family

ID=42046319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801513670A Pending CN102256994A (zh) 2008-12-19 2009-12-18 抗癌化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110237520A1 (zh)
EP (1) EP2373678A1 (zh)
JP (1) JP2012512839A (zh)
KR (1) KR20110096169A (zh)
CN (1) CN102256994A (zh)
AU (1) AU2009329517A1 (zh)
CA (1) CA2745377A1 (zh)
IL (1) IL213445A0 (zh)
MX (1) MX2011006532A (zh)
NZ (1) NZ593169A (zh)
RU (1) RU2011129771A (zh)
WO (1) WO2010070078A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014108526A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Pharma Mar, S.A. Synthetic process for the manufacture of pipecolidepsin compounds
US9482052B2 (en) 2013-08-07 2016-11-01 Summer Infant (Usa), Inc. Safety gate with a rewindable, flexible barrier
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BALLARD ET AL: "Recent developments ni depsipeptide research", 《CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MOSSMANN: "Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival:Application to Proliferation and Citotoxicity Assays", 《JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS》 *
ZAMPELLA ET AL: "Homophymine A,an Anti-HIV Cyclodepsipeptide from the Sponge Homophymia sp", 《J AM CHEM SOC》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2745377A1 (en) 2010-06-24
KR20110096169A (ko) 2011-08-29
MX2011006532A (es) 2011-07-13
AU2009329517A1 (en) 2011-06-23
JP2012512839A (ja) 2012-06-07
US20110237520A1 (en) 2011-09-29
NZ593169A (en) 2013-07-26
EP2373678A1 (en) 2011-10-12
IL213445A0 (en) 2011-07-31
WO2010070078A1 (en) 2010-06-24
RU2011129771A (ru) 2013-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103467474B (zh) 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途
US9522935B2 (en) Commands and method of treating cancer via RHO pathway
JP6155026B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用
CN102947322A (zh) 在7（8）位不饱和的抗癌甾体内酯
CN102256994A (zh) 抗癌化合物
CN111712491A (zh) 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN102050832B (zh) 山橙素类双吲哚化合物,其药物组合物及其制备方法和用途
CN101233125A (zh) 抗肿瘤化合物
ZA200501196B (en) Medicament containing disorazoles and derivatives thereof for the treatment of benign and malignant tumoral diseases
CN102531875A (zh) 3-氧代-1,2-萘醌类似物、其制备方法及其应用
WO2015027669A2 (zh) 苯基取代化合物及其药物组合物和应用
CN101304991A (zh) 作为抗肿瘤化合物的吲哚衍生物
CN102083840A (zh) 抗肿瘤大环内酯类化合物
CN102099370A (zh) 抗癌化合物
CN111655256A (zh) Adam9抑制剂及其用途
CN104529974A (zh) 淫羊藿苷类化合物及其应用
CN102268014A (zh) 一类稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用
CN103467479A (zh) 螺环化合物、其组合物、其制备方法和用途
CN103242348A (zh) 吲哚啉二酮哌嗪类螺环化合物及其制备方法和用途
CN105884764B (zh) 新型8,10-去二氮杂-n5-酰基四氢叶酸类化合物作为抗肿瘤药物的应用
CN1676521B (zh) 苦参酮及其衍生物、类似物在制备抗肿瘤药物中的用途
CN105434432A (zh) N-羟基邻苯二甲酰亚胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106892912A (zh) 一种血管内皮生长因子抑制剂的盐酸盐
CN103232394A (zh) 含吡唑类化合物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20111123

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned