CN102378626A - 聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和相关使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述聚合物-药剂缀合物和颗粒，其可用于例如治疗癌症。本文还描述含有所述颗粒的混合物、组合物和剂型、使用所述颗粒的方法(例如治疗疾患)、包括聚合物-药剂缀合物和颗粒的试剂盒、制备聚合物-药剂缀合物和颗粒的方法、储存所述颗粒的方法、以及分析所述颗粒的方法。
Description
相关申请
该申请要求下列专利的优先权：2009年3月30日提交的U.S.S.N.61/164,720、2009年3月30日提交的U.S.S.N.61/164,722、2009年3月30日提交的U.S.S.N.61/164,725、2009年3月30日提交的U.S.S.N.61/164,728、2009年3月30日提交的U.S.S.N.61/164,731、2009年3月30日提交的U.S.S.N.61/164,734、2009年11月20日提交的U.S.S.N.61/262,993、和2009年11月20日提交的U.S.S.N.61/262,994。优先权申请的公开内容被认为是该申请的公开内容的一部分(通过引入并入)。
背景技术
期望控制释放活性药剂的药物的递送来提供最佳应用和效果。控制释放聚合物体系可增加药物的效果并且使患者并发症的问题最小化。
发明概述
本文描述聚合物-药剂缀合物和颗粒，其可以例如用于治疗癌症、心血管疾病、炎症(例如包括由如传染病引起的炎症的炎症)或自身免疫性疾病。本文还描述含有所述颗粒的混合物、组合物和剂型、使用所述颗粒的方法(例如治疗疾患)、包括聚合物-药剂缀合物和颗粒的试剂盒、制备聚合物-药剂缀合物和颗粒的方法、储存所述颗粒的方法、以及分析所述颗粒的方法。
因此，在一方面，本发明的特征在于一种聚合物-药剂缀合物，包含：
聚合物；和
附接所述聚合物的药剂(例如治疗或诊断剂)。
在一些实施方案中，聚合物是生物降解性聚合物(例如聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)，聚己酸内酯(PCL)，聚二噁烷酮(PDO)，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，聚合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLA。在一些实施方案中，聚合物是PGA。
在一些实施方案中，聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，聚合物是PLGA-酯。在一些实施方案中，聚合物是PLGA-月桂基酯。在一些实施方案中，在缀合药剂之前聚合物包含末端游离酸。在一些实施方案中，聚合物包含末端酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，聚合物包含末端羟基。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40或约75∶25。
在一些实施方案中，聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa、约2kDa至约12kDa、约6kDa至约20kDa、约5kDa至约15kDa、约7kDa至约11kDa、约5kDa至约10kDa、约7kDa至约10kDa、约5kDa至约7kDa、约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，聚合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2或者小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0、约1.0至约1.8、约1.0至约1.7、或者约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，聚合物具有亲水性部分和疏水性部分。在一些实施方案中，聚合物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚合物包含两个区域，所述两个区域总计为聚合物的至少约70重量％(例如至少约80％，至少约90％，至少约95％)。在一些实施方案中，聚合物是包含疏水性聚合物和亲水性聚合物的嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚合物例如二嵌段共聚物包含疏水性聚合物和亲水性聚合物。在一些实施方案中，聚合物例如三嵌段共聚物包括疏水性聚合物、亲水性聚合物和疏水性聚合物，例如PLA-PEG-PLA，PGA-PEG-PGA，PLGA-PEG-PLGA，PCL-PEG-PCL，PDO-PEG-PDO，PEG-PLGA-PEG，PLA-PEG-PGA，PGA-PEG-PLA，PLGA-PEG-PLA或PGA-PEG-PLGA。
在一些实施方案中，聚合物的疏水性部分是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，聚合物的疏水性部分是PLA。在一些实施方案中，聚合物的疏水性部分是PGA。在一些实施方案中，聚合物的疏水性部分是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，聚合物的疏水性部分的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约18kDa，17kDa，16kDa，15kDa，14kDa或13kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约18kDa，约7kDa至约17kDa，约8kDa至约13kDa，约9kDa至约11kDa，约10kDa至约14kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
在一些实施方案中，聚合物的亲水性部分是聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，聚合物的亲水性部分的重均分子量为约1kDa至约21kDa(例如约1kDa至约3kDa例如约2kDa，或约2kDa至约5kDa例如约3.5kDa，或约4kDa至约6kDa例如约5kDa)。在一些实施方案中，聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶20(例如约1∶4至约1∶10，约1∶4至约1∶7，约1∶3至约1∶7，约1∶3至约1∶6，约1∶4至约1∶6.5(例如1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)或约1∶1至约1∶4(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2，1∶3.5或1∶4)。在一个实施方案中，聚合物的亲水性部分的重均分子量为约2kDa至3.5kDa，聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶4至约1∶6.5(例如1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)。在一个实施方案中，聚合物的亲水性部分的重均分子量为约4kDa至6kDa(例如5kDa)，并且聚合物的亲水性部分的重均分子量为约1∶1至约1∶3.5(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2或1∶3.5)。
在一些实施方案中，在缀合药剂之前聚合物的亲水性部分具有末端羟基部分。在一些实施方案中，亲水性部分具有末端烷氧基。在一些实施方案中，聚合物的亲水性部分是甲氧基PEG(例如末端甲氧基PEG)。在一些实施方案中，聚合物的亲水性聚合物部分不具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，聚合物的亲水性聚合物部分的末端是缀合疏水性聚合物，以例如制备三嵌段共聚物。
在一些实施方案中，聚合物的亲水性部分通过共价键附接疏水性部分。在一些实施方案中，亲水性聚合物通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键(例如酯或酰胺)附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，单一药剂附接单一聚合物例如至该聚合物的末端。在一些实施方案中，多种药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接单一聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。在一些实施方案中，药剂是诊断剂。
在一些实施方案中，药剂是治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是消炎剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是烷化剂、血管破坏剂、微管靶向剂、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成剂或抗代谢剂。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。在一些实施方案中，抗癌剂是铂基药剂(例如顺式铂氨)。在一些实施方案中，抗癌剂是嘧啶类似物(例如吉西他滨)。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉醇，并且通过2’位的羟基、1位的羟基和/或7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉醇，并且通过2’位和/或7位附接聚合物。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜，并且通过2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜，并且通过2’位的羟基、7位的羟基和/或10位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜-琥珀酸酯。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷，其通过7位的羟基附接聚合物，并且在2’位的羟基上具有酰基或羟基保护基(例如其中抗癌剂是紫杉烷，例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是larotaxel。在一些实施方案中，抗癌剂是cabazitaxel。
在一些实施方案中，抗癌剂是阿霉素。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。
在一些实施方案中，药剂例如通过共价键直接附接聚合物。在一些实施方案中，药剂通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键附接聚合物的末端。在一些实施方案中，药剂附接聚合物的末端。在一些实施方案中，聚合物包含一个或多个侧链，并且所述药剂通过所述一个或多个侧链而直接附接聚合物。
在一些实施方案中，单一药剂附接聚合物。在一些实施方案中，多种药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。
在一些实施方案中，药剂是阿霉素，并且通过酰胺键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过酯键共价附接所述聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，约30％至约70％，约35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、例如上述聚合物-紫杉醇缀合物的联合。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物具有下式(I)：
其中L1，L2和L3各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
其中R1，R2和R3各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，或式(II)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2和R3中的至少一者是式(II)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过酯键共价附接所述聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过10位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如，n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、例如上述聚合物-紫杉萜缀合物的联合。
在一些实施方案中，药剂通过接头附接聚合物。在一些实施方案中，接头是链烷酸酯接头。在一些实施方案中，接头是PEG-基接头。在一些实施方案中，接头包含二硫键。在一些实施方案中，接头是自我牺牲性接头。在一些实施方案中，接头是氨基酸或肽(例如谷氨酸类，例如L-谷氨酸，D-谷氨酸，DL-谷氨酸或β-谷氨酸，支化谷氨酸或聚谷氨酸)。在一些实施方案中，接头是β-丙氨酸乙醇酸。
在一些实施方案中，接头是多官能接头。在一些实施方案中，多官能接头具有可以和药剂官能化的2，3，4，5，6或更多个反应性部分。在一些实施方案中，所有反应性部分和药剂官能化。在一些实施方案中，并非所有反应性部分和药剂官能化(例如多官能接头具有两个反应性部分，并且仅有一个和药剂反应；或者多官能接头具有四个反应性部分，并且仅有一个、两个或三个和药剂反应)。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物具有下式(III)：
其中L1，L2，L3和L4各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
R1，R2，R3和R4各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，羟基保护基，或式(IV)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2，R3和R4中的至少一者是式(IV)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，两种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，两种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，两种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过谷氨酸酯接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。在一些实施方案中，各紫杉萜通过2′位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过不同羟基附接，例如一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，并且其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，四种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，四种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，四种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过三(谷氨酸酯)接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。在一些实施方案中，各紫杉萜通过2’位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，紫杉萜分子可通过不同羟基附接，例如三个紫杉萜分子通过2’位的羟基附接，而其他通过7位的羟基附接。
在另一方面，本发明的特征在于一种包含多种聚合物-药剂缀合物的组合物，其中聚合物-药剂缀合物具有下式：
其中L是键或接头，例如本文所述接头；以及
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉烷，例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel。
在一些实施方案中，L是键。
在一些实施方案中，L是接头，例如本文所述接头。
在一些实施方案中，组合物包含多种聚合物-药剂缀合物，其中聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，并且药剂和聚合物之间的连接的性质不同。例如，在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA、和/或通过1位的羟基附接紫杉醇的PLGA。
在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA、通过10位附接紫杉萜的PLGA、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的PLGA。
在另一方面，本发明的特征在于颗粒。所述颗粒包含：
第一聚合物，
具有亲水性部分和疏水性部分的第二聚合物，
附接所述第一聚合物或第二聚合物的药剂(例如治疗或诊断剂)，以及
任选地，所述颗粒包含下列性能中的一种或多种：
如果还含有包含至少一种酸性部分的化合物，其中所述化合物是聚合物或小分子；
其还包含表面活性剂；
第一聚合物是PLGA聚合物，其中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，并且任选地，所述药剂附接所述第一聚合物；
第一聚合物是PLGA聚合物，并且第一聚合物的重均分子量为约1至约20kDa，例如为约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20kDa；或者
第一聚合物和第二聚合物的比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，颗粒是纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒的直径为小于或等于约220nm(例如小于或等于约215nm，210nm，205nm，200nm，195nm，190nm，185nm，180nm，175nm，170nm，165nm，160nm，155nm，150nm，145nm，140nm，135nm，130nm，125nm，120nm，115nm，110nm，105nm，100nm，95nm，90nm，85nm，80nm，75nm，70nm，65nm，60nm，55nm或50nm)。
在一些实施方案中，颗粒还含有包含至少一种酸性部分的化合物，其中所述化合物是聚合物或小分子。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，第一聚合物和包含至少一种酸性部分的化合物是相同聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是PLGA。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。在一些实施方案中，PLGA包含末端羟基。在一些实施方案中，PLGA包含末端酰基(例如乙酰基)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒含有包含至少一种酸性部分的多种化合物。例如，在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的多种化合物中的一种化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端和乙酰基官能化，并且多种化合物中的另外化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端未官能化。
在一些实施方案中，颗粒内包含至少一种酸性部分的化合物的重量％为至多约50％(例如至多约45重量％，至多约40重量％，至多约35重量％，至多约30重量％，约0至约30重量％，例如约4.5％，约9％，约12％，约15％，约18％，约20％，约22％，约24％，约26％，约28％或约30％)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的小分子。
在一些实施方案中，颗粒还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是PEG，聚(乙烯醇)(PVA)，聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，泊洛沙姆，聚山梨酯，聚氧乙烯酯，PEG-脂质(例如PEG-神经酰胺，d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)，1，2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]或卵磷脂。在一些实施方案中，表面活性剂是PVA，并且PVA为约3kDa至约50kDa(例如约5kDa至约45kDa，约7kDa至约42kDa，约9kDa至约30kDa，或约11至约28kDa)，并且至多约98％水解(例如约75-95％，约80-90％水解，或约85％水解)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯80。在一些实施方案中，表面活性剂是
HS15。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为颗粒的至多约35重量％(例如，至多约20重量％或至多约25重量％，约15％至约35重量％，约20％至约30重量％，或约23％至约26重量％)。
在一些实施方案中，颗粒还包含稳定剂或冻干保护剂，例如本文所述稳定剂或冻干保护剂。在一些实施方案中，稳定剂或冻干保护剂是碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚。
在一些实施方案中，药剂附接第一聚合物以形成聚合物-药剂缀合物。在一些实施方案中，药剂附接第二聚合物以形成聚合物-药剂缀合物。
在一些实施方案中，颗粒中的未附接第一或第二聚合物的药剂的量小于附接第一聚合物或第二聚合物的药剂的量的约5％(例如小于约2％或小于约1％，例如就w/w或数量/数量而言)。
在一些实施方案中，第一聚合物是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第一聚合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，颗粒内第一聚合物的重量％为约20％至约90％(例如约20％至约80％，约25％至约75％，或约30％至约70％)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLA。在一些实施方案中，第一聚合物是PGA。
在一些实施方案中，第一聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-酯。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-月桂基酯。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端游离酸。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，聚合物包含末端羟基。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。
在一些实施方案中，第一聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，第一聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如，约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒内第二聚合物的重量％为至多约50重量％(例如约4至下列任一者：约50重量％，约5重量％，约8重量％，约10重量％，约15重量％，约20重量％，约23重量％，约25重量％，约30重量％，约35重量％，约40重量％，约45重量％或约50重量％)。例如，颗粒内第二聚合物的重量％为约3％至30％，约5％至25％或约8％至23％。在一些实施方案中，第二聚合物具有亲水性部分和疏水性部分。在一些实施方案中，第二聚合物是共聚物例如嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物包含两个区域，所述两个区域总计为聚合物的至少约70重量％(例如至少约80％，至少约90％，至少约95％)。在一些实施方案中，第二聚合物是包含疏水性聚合物和亲水性聚合物的嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物例如二嵌段共聚物包含疏水性聚合物和亲水性聚合物。在一些实施方案中，第二聚合物例如三嵌段共聚物包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和疏水性聚合物，例如PLA-PEG-PLA，PGA-PEG-PGA，PLGA-PEG-PLGA，PCL-PEG-PCL，PDO-PEG-PDO，PEG-PLGA-PEG，PLA-PEG-PGA，PGA-PEG-PLA，PLGA-PEG-PLA或PGA-PEG-PLGA。
在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PLA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PGA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约18kDa，17kDa，16kDa，15kDa，14kDa或13kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约18kDa，约7kDa至约17kDa，约8kDa至约13kDa，约9kDa至约11kDa，约10kDa至约14kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是PEG。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约1kDa至约21kDa(例如约1kDa至约3kDa，例如约2kDa，或约2kDa至约5kDa，例如约3.5kDa，或约4kDa至约6kDa，例如约5kDa)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性与疏水性聚合物部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶20(例如约1∶4至约1∶10，约1∶4至约1∶7，约1∶3至约1∶7，约1∶3至约1∶6，约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)或约1∶1至约1∶4(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2，1∶3.5或1∶4)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约2kDa至3.5kDa，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约4kDa至6kDa(例如5kDa)，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶3.5(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2或1∶3.5)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端羟基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是甲氧基PEG(例如末端甲氧基PEG)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分不具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分的末端缀合疏水性聚合物，以制备例如三嵌段共聚物。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分包含末端缀合物。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向剂或染料。在一些实施方案中，末端缀合物是叶酸酯或若丹明。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向肽(例如RGD肽)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分通过共价键附接疏水性聚合物部分。在一些实施方案中，亲水性聚合物通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键(例如酯或酰胺)附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约1∶1至约20∶1，例如约1∶1至约10∶1，例如约1∶1至9∶1，或约1.2∶至8∶1。在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约85∶15至约55∶45或约84∶16至约60∶40。在一些实施方案中，第一聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶3至约1000∶1，例如约1∶1至约10∶1，或约1.5∶1。在一些实施方案中，第二聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶10至约250∶1，例如约1∶5至约5∶1，或约1∶3.5至约1∶1。
在一些实施方案中颗粒基本上不含靶向剂(例如不含共价连接颗粒的组分的靶向剂，例如第一或第二聚合物或药剂)，例如能够结合或缔合靶生物实体的靶向剂，例如膜组分，细胞表面受体，前列腺特异性膜抗原等。在一些实施方案中颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂在施用治疗有效量的颗粒的受试者体内使颗粒变得局限于肿瘤、疾病位点、组织、器官或一定类型的细胞例如癌细胞。在一些实施方案中，颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂选自核酸适配体，生长因子，激素，细胞因子，白介素，抗体，整联蛋白，纤维连接因子受体，p-糖蛋白受体，肽和细胞结合序列。在一些实施方案中，没有聚合物缀合靶向部分。在实施方案中，基本上不含靶向剂是指除了靶向颗粒的第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂例如抗癌剂或其他治疗或诊断剂之外基本上不含任何部分。因此，在这样的实施方案中，由第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂引起的对于局限的任何贡献不认为是“靶向”。在实施方案中，颗粒不含这样的部分，例如通过使用颗粒上的对于受试者中的靶具有高和特异性亲和性的部分该部分加入为了选择性靶向颗粒至受试者中的位点。
在一些实施方案中，第二聚合物除了脂质，例如除了磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含降低水渗透到纳米颗粒中的两亲层。在一些实施方案中颗粒包含少于5或10％(例如以w/w，v/v测定)的脂质，例如磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含例如降低水渗透到纳米颗粒中的脂质层例如磷酸脂质层。在一些实施方案中颗粒基本上不含脂质，例如基本上不含磷酸脂质。
在一些实施方案中靶共价键合PLGA聚合物。
在一些实施方案中颗粒基本上不含放射性药剂，例如放射治疗剂，放射诊断剂，预防剂或其他放射性同位素。在一些实施方案中颗粒基本上不含免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。在一些实施方案中颗粒基本上不含疫苗或免疫原，例如肽，糖，脂质-基免疫原，B细胞抗原或T细胞抗原。在一些实施方案中，颗粒基本上不含水溶性PLGA(例如重均分子量小于约1kDa的PLGA)。
在一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物之比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV，例如约-50mV至约30mV，约-20mV至约20mV，或约-10mV至约10mV。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为中性或稍微负电性。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为小于0，例如约0mV至约-20mV。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)，(例如，低于4500ppm，低于4000ppm，低于3500ppm，低于3000ppm，低于2500ppm，低于2000ppm，低于1500ppm，低于1000ppm，低于500ppm，低于250ppm，低于100ppm，低于50ppm，低于25ppm，低于10ppm，低于5ppm，低于2ppm或低于1ppm)。在一些实施方案中，颗粒基本上不含溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)。
在一些实施方案中，颗粒基本上不含II类或III类溶剂，如UnitedStates Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration“Q3c-Tables and List”中所定义。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的丙酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的庚烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于600ppm的二氯甲烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于880ppm的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于410ppm的乙腈。在一些实施方案中，颗粒包含低于720ppm的四氢呋喃。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于3000ppm的甲醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的异丙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的甲基乙基酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丁酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丙酯。
在一些实施方案中，包含多种颗粒的组合物基本上不含溶剂。
在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的平均直径为约50nm至约500nm(例如约50至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv50(中值粒径)为约50nm至约220nm(例如约75nm至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv90(在该粒径下90体积％的颗粒存在)为约50nm至约500nm(例如约75nm至约220nm)。
在一些实施方案中，单一药剂附接单一聚合物(例如单一第一聚合物或单一第二聚合物)例如至该聚合物的末端。在一些实施方案中，多种药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接单一聚合物(例如单一第一聚合物或单一第二聚合物)。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。在一些实施方案中，药剂是诊断剂。
在一些实施方案中，药剂是治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是消炎剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是烷化剂，血管破坏剂，微管靶向剂，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，抗血管生成剂或抗代谢剂。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。在一些实施方案中，抗癌剂是铂基药剂(例如顺式铂氨)。在一些实施方案中，抗癌剂是嘧啶类似物(例如吉西他滨)。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、1位的羟基和/或7位的羟基附接聚合物的紫杉醇。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位和/或7位附接聚合物的紫杉醇。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基附接聚合物的紫杉萜。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、7位的羟基和/或10位的羟基附接聚合物的紫杉萜。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜-琥珀酸酯。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷，其通过7位的羟基附接聚合物，并且在2’位的羟基上具有酰基或羟基保护基(例如其中抗癌剂是紫杉烷，例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是larotaxel。在一些实施方案中，抗癌剂是cabazitaxel。
在一些实施方案中，抗癌剂是阿霉素。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。
在一些实施方案中，药剂例如通过共价键直接附接聚合物。在一些实施方案中，药剂通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键附接聚合物的末端。在一些实施方案中，药剂附接聚合物的末端。在一些实施方案中，聚合物包含一个或多个侧链，并且所述药剂通过所述一个或多个侧链而直接附接聚合物。
在一些实施方案中，单一药剂附接聚合物。在一些实施方案中，多种药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。
在一些实施方案中，药剂是阿霉素，并且通过酰胺键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过酯键共价附接所述聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，约30％至约70％，约35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、例如上述聚合物-紫杉醇缀合物的联合。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(I)：
其中L1，L2和L3各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
其中R1，R2和R3各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，或式(II)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2和R3中的至少一者是式(II)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过酯键共价附接所述聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过10位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如，n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、例如上述聚合物-紫杉萜缀合物的联合。
在一些实施方案中，药剂通过接头附接聚合物。在一些实施方案中，接头是链烷酸酯接头。在一些实施方案中，接头是PEG-基接头。在一些实施方案中，接头包含二硫键。在一些实施方案中，接头是自我牺牲性接头。在一些实施方案中，接头是氨基酸或肽(例如谷氨酸类，例如L-谷氨酸，D-谷氨酸，DL-谷氨酸或β-谷氨酸，支化谷氨酸或聚谷氨酸)。在一些实施方案中，接头是β-丙氨酸乙醇酸。
在一些实施方案中，接头是多官能接头。在一些实施方案中，多官能接头具有可以和药剂官能化的2，3，4，5，6或更多个反应性部分。在一些实施方案中，所有反应性部分和药剂官能化。在一些实施方案中，并非所有反应性部分和药剂官能化(例如多官能接头具有两个反应性部分，并且仅有一个和药剂反应；或者多官能接头具有四个反应性部分，并且仅有一个、两个或三个和药剂反应)。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(III)：
其中L1，L2，L3和L4各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
R1，R2，R3和R4各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，羟基保护基，或式(IV)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2，R3和R4中的至少一者是式(IV)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，两种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，两种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，两种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过谷氨酸酯接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。在一些实施方案中，各紫杉萜通过2′位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过不同羟基附接，例如一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，并且其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，四种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，四种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，四种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过三(谷氨酸酯)接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。在一些实施方案中，各紫杉萜通过2’位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，紫杉萜分子可通过不同羟基附接，例如三个紫杉萜分子通过2’位的羟基附接，而其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物具有下式：
其中L是键或接头，例如本文所述接头；以及
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉烷，例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel。
在一些实施方案中，L是键。
在一些实施方案中，L是接头，例如本文所述接头。
在一些实施方案中，颗粒包含多种聚合物-药剂缀合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，并且药剂和聚合物之间的连接的性质不同。例如，在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA、和/或通过1位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉醇分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基和/或1位的羟基的紫杉醇分子。
在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过10位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过10位附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉萜分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基的紫杉萜分子。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，但是药剂可通过不同接头附接聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包括直接附接药剂的聚合物和通过接头附接药剂的聚合物。在实施方案中，一种药剂以第一释放曲线从多种缀合物中的一种聚合物-药剂缀合物中释放，并且第二药剂以第二释放曲线从多种缀合物中的第二聚合物-药剂缀合物中释放。例如，第一药剂和第一聚合物之间的键比第二药剂和第二聚合物之间的键更容易断裂。例如第一聚合物-药剂缀合物可包含连接第一药剂和第一聚合物的第一接头，并且第二聚合物-药剂缀合物可包含连接第二药剂和第二聚合物的第二接头，其中接头提供第一和第二药剂从它们各自药剂-聚合物缀合物中释放的不同曲线。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同药剂。
在一些实施方案中，颗粒中药剂的存在量为约1至约30重量％(例如约3至约30重量％，约4至约25重量％，或约5至约13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20重量％)。
在实施方案中，所述颗粒包含列举的要素。
在实施方案中，所述颗粒由列举的要素构成。
在实施方案中，所述颗粒基本上由列举的要素构成。
在另一方面，本发明的特征在于颗粒。所述颗粒包含：
第一聚合物，
具有亲水性部分和疏水性部分的第二聚合物，
药剂(例如治疗或诊断剂)，其中所述药剂附接所述第一聚合物以形成聚合物-药剂缀合物，以及
任选地，所述颗粒包含下列性能中的一种或多种：
如果还含有包含至少一种酸性部分的化合物，其中所述化合物是聚合物或小分子；
其还包含表面活性剂；
第一聚合物是PLGA聚合物，其中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，并且所述药剂附接所述第一聚合物；
第一聚合物是PLGA聚合物，并且第一聚合物的重均分子量为约1至约20kDa，例如为约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20kDa；或者
第一聚合物和第二聚合物的比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，颗粒是纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒的直径为小于或等于约220nm(例如小于或等于约215nm，210nm，205nm，200nm，195nm，190nm，185nm，180nm，175nm，170nm，165nm，160nm，155nm，150nm，145nm，140nm，135nm，130nm，125nm，120nm，115nm，110nm，105nm，100nm，95nm，90nm，85nm，80nm，75nm，70nm，65nm，60nm，55nm或50nm)。
在一些实施方案中，颗粒还含有包含至少一种酸性部分的化合物，其中所述化合物是聚合物或小分子。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，第一聚合物和包含至少一种酸性部分的化合物是相同聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是PLGA。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。在一些实施方案中，PLGA包含末端羟基。在一些实施方案中，PLGA包含末端酰基(例如乙酰基)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒含有包含至少一种酸性部分的多种化合物。例如，在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的多种化合物中的一种化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端和乙酰基官能化，并且多种化合物中的另外化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端未官能化。
在一些实施方案中，颗粒内包含至少一种酸性部分的化合物的重量％为至多约50％(例如至多约45重量％，至多约40重量％，至多约35重量％，至多约30重量％，约0至约30重量％，例如约4.5％，约9％，约12％，约15％，约18％，约20％，约22％，约24％，约26％，约28％或约30％)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的小分子。
在一些实施方案中，颗粒还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是PEG，聚(乙烯醇)(PVA)，聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，泊洛沙姆，聚山梨酯，聚氧乙烯酯，PEG-脂质(例如PEG-神经酰胺，d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)，1，2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]或卵磷脂。在一些实施方案中，表面活性剂是PVA，并且PVA为约3kDa至约50kDa(例如约5kDa至约45kDa，约7kDa至约42kDa，约9kDa至约30kDa，或约11至约28kDa)，并且至多约98％水解(例如约75-95％，约80-90％水解，或约85％水解)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯80。在一些实施方案中，表面活性剂是
HS15。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为颗粒的至多约35重量％(例如，至多约20重量％或至多约25重量％，约15％至约35重量％，约20％至约30重量％，或约23％至约26重量％)。
在一些实施方案中，颗粒还包含稳定剂或冻干保护剂，例如本文所述稳定剂或冻干保护剂。在一些实施方案中，稳定剂或冻干保护剂是碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚。
在实施方案中，颗粒中的未附接第一聚合物的药剂的量小于附接第一聚合物的药剂的量的约5％(例如小于约2％或小于约1％，例如就w/w或数量/数量而言)。
在一些实施方案中，第一聚合物是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第一聚合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，颗粒内第一聚合物的重量％为约20％至约90％(例如约20％至约80％，约25％至约75％，或约30％至约70％)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLA。在一些实施方案中，第一聚合物是PGA。
在一些实施方案中，第一聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-酯。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-月桂基酯。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端游离酸。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，聚合物包含末端羟基。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。
在一些实施方案中，第一聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，第一聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如，约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒内第二聚合物的重量％为至多约50重量％(例如约4至下列任一者：约50重量％，约5重量％，约8重量％，约10重量％，约15重量％，约20重量％，约23重量％，约25重量％，约30重量％，约35重量％，约40重量％，约45重量％或约50重量％)。例如，颗粒内第二聚合物的重量％为约3％至30％，约5％至25％或约8％至23％。在一些实施方案中，第二聚合物具有亲水性部分和疏水性部分。在一些实施方案中，第二聚合物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物包含两个区域，所述两个区域总计为聚合物的至少约70重量％(例如至少约80％，至少约90％，至少约95％)。在一些实施方案中，第二聚合物是包含疏水性聚合物和亲水性聚合物的嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物例如二嵌段共聚物包含疏水性聚合物和亲水性聚合物。在一些实施方案中，第二聚合物例如三嵌段共聚物包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和疏水性聚合物，例如PLA-PEG-PLA，PGA-PEG-PGA，PLGA-PEG-PLGA，PCL-PEG-PCL，PDO-PEG-PDO，PEG-PLGA-PEG，PLA-PEG-PGA，PGA-PEG-PLA，PLGA-PEG-PLA或PGA-PEG-PLGA。
在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PLA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PGA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约18kDa，17kDa，16kDa，15kDa，14kDa或13kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约18kDa，约7kDa至约17kDa，约8kDa至约13kDa，约9kDa至约11kDa，约10kDa至约14kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是PEG。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约1kDa至约21kDa(例如约1kDa至约3kDa，例如约2kDa，或约2kDa至约5kDa，例如约3.5kDa，或约4kDa至约6kDa，例如约5kDa)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性与疏水性聚合物部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶20(例如约1∶4至约1∶10，约1∶4至约1∶7，约1∶3至约1∶7，约1∶3至约1∶6，约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)或约1∶1至约1∶4(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2，1∶3.5或1∶4)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约2kDa至3.5kDa，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约4kDa至6kDa(例如5kDa)，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶3.5(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2或1∶3.5)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端羟基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是甲氧基PEG(例如末端甲氧基PEG)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分不具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分的末端缀合疏水性聚合物，以制备例如三嵌段共聚物。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分包含末端缀合物。
在一些实施方案中，末端缀合物是靶向剂或染料。在一些实施方案中，末端缀合物是叶酸酯或若丹明。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向肽(例如RGD肽)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分通过共价键附接疏水性聚合物部分。在一些实施方案中，亲水性聚合物通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键(例如酯或酰胺)附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约1∶1至约20∶1，例如约1∶1至约10∶1，例如约1∶1至9∶1，或约1.2∶至8∶1。在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约85∶15至约55∶45或约84∶16至约60∶40。在一些实施方案中，第一聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶3至约1000∶1，例如约1∶1至约10∶1，或约1.5∶1。在一些实施方案中，第二聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶10至约250∶1，例如约1∶5至约5∶1，或约1∶3.5至约1∶1。
在一些实施方案中颗粒基本上不含靶向剂(例如不含共价连接颗粒的组分的靶向剂，例如第一或第二聚合物或药剂)，例如能够结合或缔合靶生物实体的靶向剂，例如膜组分，细胞表面受体，前列腺特异性膜抗原等。在一些实施方案中颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂在施用治疗有效量的颗粒的受试者体内使颗粒变得局限于肿瘤、疾病位点、组织、器官或一定类型的细胞例如癌细胞。在一些实施方案中，颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂选自核酸适配体，生长因子，激素，细胞因子，白介素，抗体，整联蛋白，纤维连接因子受体，p-糖蛋白受体，肽和细胞结合序列。
在一些实施方案中，没有聚合物缀合靶向部分。在实施方案中，基本上不含靶向剂是指除了靶向颗粒的第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂例如抗癌剂或其他治疗或诊断剂之外基本上不含任何部分。因此，在这样的实施方案中，由第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂引起的对于局限的任何贡献不认为是“靶向”。在实施方案中，颗粒不含这样的部分，例如通过使用颗粒上的对于受试者中的靶具有高和特异性亲和性的部分该部分加入为了选择性靶向颗粒至受试者中的位点。
在一些实施方案中，第二聚合物除了脂质，例如除了磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含降低水渗透到纳米颗粒中的两亲层。在一些实施方案中颗粒包含少于5或10％(例如以w/w，v/v测定)的脂质，例如磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含例如降低水渗透到纳米颗粒中的脂质层例如磷酸脂质层。在一些实施方案中颗粒基本上不含脂质，例如基本上不含磷酸脂质。
在一些实施方案中靶共价键合PLGA聚合物。
在一些实施方案中颗粒基本上不含放射性药剂，例如放射治疗剂，放射诊断剂，预防剂或其他放射性同位素。在一些实施方案中颗粒基本上不含免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。在一些实施方案中颗粒基本上不含疫苗或免疫原，例如肽，糖，脂质-基免疫原，B细胞抗原或T细胞抗原。在一些实施方案中，颗粒基本上不含水溶性PLGA(例如重均分子量小于约1kDa的PLGA)。
在一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物之比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV，例如约-50mV至约30mV，约-20mV至约20mV，或约-10mV至约10mV。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为中性或稍微负电性。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为小于0，例如约0mV至约-20mV。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)，(例如，低于4500ppm，低于4000ppm，低于3500ppm，低于3000ppm，低于2500ppm，低于2000ppm，低于1500ppm，低于1000ppm，低于500ppm，低于250ppm，低于100ppm，低于50ppm，低于25ppm，低于10ppm，低于5ppm，低于2ppm或低于1ppm)。在一些实施方案中，颗粒基本上不含溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)。
在一些实施方案中，颗粒基本上不含II类或III类溶剂，如UnitedStates Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration“Q3c-Tables and List”中所定义。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的丙酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的庚烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于600ppm的二氯甲烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于880ppm的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于410ppm的乙腈。在一些实施方案中，颗粒包含低于720ppm的四氢呋喃。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于3000ppm的甲醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的异丙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的甲基乙基酮。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丁酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丙酯。
在一些实施方案中，包含多种颗粒的组合物基本上不含溶剂。
在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的平均直径为约50nm至约500nm(例如约50至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv50(中值粒径)为约50nm至约220nm(例如约75nm至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv90(在该粒径下90体积％的颗粒存在)为约50nm至约500nm(例如约75nm至约220nm)。
在一些实施方案中，单一药剂附接单一聚合物例如至该聚合物的末端。在一些实施方案中，多种药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接单一聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。在一些实施方案中，药剂是诊断剂。
在一些实施方案中，药剂是治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是消炎剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是烷化剂，血管破坏剂，微管靶向剂，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，抗血管生成剂或抗代谢剂。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。在一些实施方案中，抗癌剂是铂基药剂(例如顺式铂氨)。在一些实施方案中，抗癌剂是嘧啶类似物(例如吉西他滨)。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、1位的羟基和/或7位的羟基附接聚合物的紫杉醇。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位和/或7位附接聚合物的紫杉醇。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、1位的羟基、7位的羟基和/或10位的羟基附接聚合物的紫杉萜。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、7位的羟基和/或10位的羟基附接聚合物的紫杉萜。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜-琥珀酸酯。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷，其通过7位的羟基附接聚合物，并且在2’位的羟基上具有酰基或羟基保护基(例如其中抗癌剂是紫杉烷，例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是larotaxel。在一些实施方案中，抗癌剂是cabazitaxel。
在一些实施方案中，抗癌剂是阿霉素。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。
在一些实施方案中，药剂例如通过共价键直接附接聚合物。在一些实施方案中，药剂通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键附接聚合物的末端。在一些实施方案中，药剂附接聚合物的末端。在一些实施方案中，聚合物包含一个或多个侧链，并且所述药剂通过所述一个或多个侧链而直接附接聚合物。
在一些实施方案中，单一药剂附接聚合物。在一些实施方案中，多种药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。
在一些实施方案中，药剂是阿霉素，并且通过酰胺键共价附接第一聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过酯键共价附接所述聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，约30％至约70％，约35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、例如上述聚合物-紫杉醇缀合物的联合。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(I)：
其中L1，L2和L3各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
其中R1，R2和R3各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，或式(II)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2和R3中的至少一者是式(II)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过酯键共价附接所述聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过10位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如，n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、例如上述聚合物-紫杉萜缀合物的联合。
在一些实施方案中，药剂通过接头附接聚合物。在一些实施方案中，接头是链烷酸酯接头。在一些实施方案中，接头是PEG-基接头。在一些实施方案中，接头包含二硫键。在一些实施方案中，接头是自我牺牲性接头。在一些实施方案中，接头是氨基酸或肽(例如谷氨酸类，例如L-谷氨酸，D-谷氨酸，DL-谷氨酸或β-谷氨酸，支化谷氨酸或聚谷氨酸)。在一些实施方案中，接头是β-丙氨酸乙醇酸。
在一些实施方案中，接头是多官能接头。在一些实施方案中，多官能接头具有可以和药剂官能化的2，3，4，5，6或更多个反应性部分。在一些实施方案中，所有反应性部分和药剂官能化。在一些实施方案中，并非所有反应性部分和药剂官能化(例如多官能接头具有两个反应性部分，并且仅有一个和药剂反应；或者多官能接头具有四个反应性部分，并且仅有一个、两个或三个和药剂反应)。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(III)：
其中L1，L2，L3和L4各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
R1，R2，R3和R4各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，羟基保护基，或式(IV)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2，R3和R4中的至少一者是式(IV)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，两种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，两种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，两种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过谷氨酸酯接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。
在一些实施方案中，各紫杉萜通过2′位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过不同羟基附接，例如一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，并且其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，四种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，四种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，四种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过三(谷氨酸酯)接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。
在一些实施方案中，各紫杉萜通过2’位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，紫杉萜分子可通过不同羟基附接，例如三个紫杉萜分子通过2’位的羟基附接，而其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物具有下式：
其中L是键或接头，例如本文所述接头；以及
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉烷，例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel。
在一些实施方案中，L是键。
在一些实施方案中，L是接头，例如本文所述接头。
在一些实施方案中，颗粒包含多种聚合物-药剂缀合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，并且药剂和聚合物之间的连接的性质不同。例如，在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA、和/或通过1位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉醇分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基和/或1位的羟基的紫杉醇分子。
在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过10位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过10位附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉萜分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基的紫杉萜分子。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，但是药剂可通过不同接头附接聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包括直接附接药剂的聚合物和通过接头附接药剂的聚合物。
在实施方案中，一种药剂以第一释放曲线从多种缀合物中的一种聚合物-药剂缀合物中释放，并且第二药剂以第二释放曲线从多种缀合物中的第二聚合物-药剂缀合物中释放。例如，第一药剂和第一聚合物之间的键比第二药剂和第二聚合物之间的键更容易断裂。例如第一聚合物-药剂缀合物可包含连接第一药剂和第一聚合物的第一接头，并且第二聚合物-药剂缀合物可包含连接第二药剂和第二聚合物的第二接头，其中接头提供第一和第二药剂从它们各自药剂-聚合物缀合物中释放的不同曲线。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同药剂。
在一些实施方案中，颗粒中药剂的存在量为约1至约30重量％(例如约3至约30重量％，约4至约25重量％，或约5至约13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20重量％)。
在实施方案中，所述颗粒包含列举的要素。
在实施方案中，所述颗粒由列举的要素构成。
在实施方案中，所述颗粒基本上由列举的要素构成。
在另一方面，本发明的特征在于颗粒。所述颗粒包含：
第一聚合物，
具有亲水性部分和疏水性部分的第二聚合物，
第一药剂(例如治疗或诊断剂)，所述第一药剂附接所述第一聚合物或第二聚合物以形成聚合物-药剂缀合物，以及
嵌入颗粒中的第二药剂。
在一些实施方案中，嵌入颗粒中的第二药剂占颗粒的约0.1至约10重量％(例如约0.5重量％，约1重量％，约2重量％，约3重量％，约4重量％，约5重量％，约6重量％，约7重量％，约8重量％，约9重量％，约10重量％)。
在一些实施方案中，嵌入颗粒中的第二药剂基本上不存在于颗粒表面。在一些实施方案中，嵌入颗粒中的第二药剂基本上均匀地分布在颗粒中。在一些实施方案中，嵌入颗粒中的第二药剂非均匀地分布在颗粒中。在一些实施方案中，颗粒包括疏水性囊，并且嵌入的第二药剂浓缩在颗粒的疏水性囊中。
在一些实施方案中，嵌入颗粒中的第二药剂和颗粒中的聚合物形成一个或多个非共价相互作用。在一些实施方案中，第二药剂和颗粒中的疏水性聚合物形成一个或多个疏水性相互作用。在一些实施方案中，第二药剂和颗粒中的聚合物形成一个或多个氢键。
在一些实施方案中，颗粒是纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒的直径为小于或等于约220nm(例如小于或等于约215nm，210nm，205nm，200nm，195nm，190nm，185nm，180nm，175nm，170nm，165nm，160nm，155nm，150nm，145nm，140nm，135nm，130nm，125nm，120nm，115nm，110nm，105nm，100nm，95nm，90nm，85nm，80nm，75nm，70nm，65nm，60nm，55nm或50nm)。
在一些实施方案中，颗粒还含有包含至少一种酸性部分的化合物，其中所述化合物是聚合物或小分子。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，第一聚合物和包含至少一种酸性部分的化合物是相同聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是PLGA。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。在一些实施方案中，PLGA包含末端羟基。在一些实施方案中，PLGA包含末端酰基(例如乙酰基)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒含有包含至少一种酸性部分的多种化合物。例如，在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的多种化合物中的一种化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端和乙酰基官能化，并且多种化合物中的另外化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端未官能化。
在一些实施方案中，颗粒内包含至少一种酸性部分的化合物的重量％为至多约50％(例如至多约45重量％，至多约40重量％，至多约35重量％，至多约30重量％，约0至约30重量％，例如约4.5％，约9％，约12％，约15％，约18％，约20％，约22％，约24％，约26％，约28％或约30％)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的小分子。
在一些实施方案中，颗粒还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是PEG，聚(乙烯醇)(PVA)，聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，泊洛沙姆，聚山梨酯，聚氧乙烯酯，PEG-脂质(例如PEG-神经酰胺，d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)，1，2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]或卵磷脂。在一些实施方案中，表面活性剂是PVA，并且PVA为约3kDa至约50kDa(例如约5kDa至约45kDa，约7kDa至约42kDa，约9kDa至约30kDa，或约11至约28kDa)，并且至多约98％水解(例如约75-95％，约80-90％水解，或约85％水解)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯80。在一些实施方案中，表面活性剂是
HS15。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为颗粒的至多约35重量％(例如，至多约20重量％或至多约25重量％，约15％至约35重量％，约20％至约30重量％，或约23％至约26重量％)。
在一些实施方案中，颗粒还包含稳定剂或冻干保护剂，例如本文所述稳定剂或冻干保护剂。在一些实施方案中，稳定剂或冻干保护剂是碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚。
在实施方案中，第一药剂和第二药剂是相同药剂(例如第一和第二药剂都是紫杉萜)。在一些实施方案中，第一药剂和第二药剂是不同药剂(例如一种药剂是紫杉萜并且另一种药剂是阿霉素)。
在一些实施方案中，第一药剂附接第一聚合物以形成聚合物-药剂缀合物。在一些实施方案中，第一药剂附接第二聚合物以形成聚合物-药剂缀合物。
在一些实施方案中，第二药剂不共价键合第一或第二聚合物。
在实施方案中，颗粒中的未附接第一聚合物的第一药剂的量小于附接第一聚合物的第一药剂的量的约5％(例如小于约2％或小于约1％，例如就w/w或数量/数量而言)。
在一些实施方案中，第一聚合物是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第一聚合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，颗粒内第一聚合物的重量％为约20％至约90％(例如约20％至约80％，约25％至约75％，或约30％至约70％)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLA。在一些实施方案中，第一聚合物是PGA。
在一些实施方案中，第一聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-酯。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-月桂基酯。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端游离酸。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，聚合物包含末端羟基。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。
在一些实施方案中，第一聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，第一聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如，约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒内第二聚合物的重量％为至多约50重量％(例如约4至下列任一者：约50重量％，约5重量％，约8重量％，约10重量％，约15重量％，约20重量％，约23重量％，约25重量％，约30重量％，约35重量％，约40重量％，约45重量％或约50重量％)。例如，颗粒内第二聚合物的重量％为约3％至30％，约5％至25％或约8％至23％。在一些实施方案中，第二聚合物具有亲水性部分和疏水性部分。在一些实施方案中，第二聚合物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物包含两个区域，所述两个区域总计为聚合物的至少约70重量％(例如至少约80％，至少约90％，至少约95％)。在一些实施方案中，第二聚合物是包含疏水性聚合物和亲水性聚合物的嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物例如二嵌段共聚物包含疏水性聚合物和亲水性聚合物。在一些实施方案中，第二聚合物例如三嵌段共聚物包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和疏水性聚合物，例如PLA-PEG-PLA，PGA-PEG-PGA，PLGA-PEG-PLGA，PCL-PEG-PCL，PDO-PEG-PDO，PEG-PLGA-PEG，PLA-PEG-PGA，PGA-PEG-PLA，PLGA-PEG-PLA或PGA-PEG-PLGA。
在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PLA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PGA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约18kDa，17kDa，16kDa，15kDa，14kDa或13kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约18kDa，约7kDa至约17kDa，约8kDa至约13kDa，约9kDa至约11kDa，约10kDa至约14kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是PEG。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约1kDa至约21kDa(例如约1kDa至约3kDa，例如约2kDa，或约2kDa至约5kDa，例如约3.5kDa，或约4kDa至约6kDa，例如约5kDa)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性与疏水性聚合物部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶20(例如约1∶4至约1∶10，约1∶4至约1∶7，约1∶3至约1∶7，约1∶3至约1∶6，约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)或约1∶1至约1∶4(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2，1∶3.5或1∶4)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约2kDa至3.5kDa，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约4kDa至6kDa(例如5kDa)，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶3.5(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2或1∶3.5)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端羟基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是甲氧基PEG(例如末端甲氧基PEG)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分不具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分的末端缀合疏水性聚合物，以制备例如三嵌段共聚物。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分包含末端缀合物。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向剂或染料。在一些实施方案中，末端缀合物是叶酸酯或若丹明。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向肽(例如RGD肽)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分通过共价键附接疏水性聚合物部分。在一些实施方案中，亲水性聚合物通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键(例如酯或酰胺)附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约1∶1至约20∶1，例如约1∶1至约10∶1，例如约1∶1至9∶1，或约1.2∶至8∶1。在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约85∶15至约55∶45或约84∶16至约60∶40。
在一些实施方案中，第一聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶3至约1000∶1，例如约1∶1至约10∶1，或约1.5∶1。在一些实施方案中，第二聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶10至约250∶1。例如约1∶5至约5∶1，或约1∶3.5至约1∶1。
在一些实施方案中颗粒基本上不含靶向剂(例如不含共价连接颗粒的组分的靶向剂，例如第一或第二聚合物或药剂)，例如能够结合或缔合靶生物实体的靶向剂，例如膜组分，细胞表面受体，前列腺特异性膜抗原等。在一些实施方案中颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂在施用治疗有效量的颗粒的受试者体内使颗粒变得局限于肿瘤、疾病位点、组织、器官或一定类型的细胞例如癌细胞。在一些实施方案中，颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂选自核酸适配体，生长因子，激素，细胞因子，白介素，抗体，整联蛋白，纤维连接因子受体，p-糖蛋白受体，肽和细胞结合序列。在一些实施方案中，没有聚合物缀合靶向部分。在实施方案中，基本上不含靶向剂是指除了靶向颗粒的第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂例如抗癌剂或其他治疗或诊断剂之外基本上不含任何部分。因此，在这样的实施方案中，由第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂引起的对于局限的任何贡献不认为是“靶向”。在实施方案中，颗粒不含这样的部分，例如通过使用颗粒上的对于受试者中的靶具有高和特异性亲和性的部分该部分加入为了选择性靶向颗粒至受试者中的位点。
在一些实施方案中，第二聚合物除了脂质，例如除了磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含降低水渗透到纳米颗粒中的两亲层。在一些实施方案中颗粒包含少于5或10％(例如以w/w，v/v测定)的脂质，例如磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含例如降低水渗透到纳米颗粒中的脂质层例如磷酸脂质层。在一些实施方案中颗粒基本上不含脂质，例如基本上不含磷酸脂质。
在一些实施方案中靶共价键合PLGA聚合物。
在一些实施方案中颗粒基本上不含放射性药剂，例如放射治疗剂，放射诊断剂，预防剂或其他放射性同位素。在一些实施方案中颗粒基本上不含免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。在一些实施方案中颗粒基本上不含疫苗或免疫原，例如肽，糖，脂质-基免疫原，B细胞抗原或T细胞抗原。在一些实施方案中，颗粒基本上不含水溶性PLGA(例如重均分子量小于约1kDa的PLGA)。
在一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物之比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV，例如约-50mV至约30mV，约-20mV至约20mV，或约-10mV至约10mV。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为中性或稍微负电性。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为小于0，例如约0mV至约-20mV。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)，(例如，低于4500ppm，低于4000ppm，低于3500ppm，低于3000ppm，低于2500ppm，低于2000ppm，低于1500ppm，低于1000ppm，低于500ppm，低于250ppm，低于100ppm，低于50ppm，低于25ppm，低于10ppm，低于5ppm，低于2ppm或低于1ppm)。在一些实施方案中，颗粒基本上不含溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)。
在一些实施方案中，颗粒基本上不含II类或III类溶剂，如UnitedStates Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration“Q3c-Tables and List”中所定义。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的丙酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的庚烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于600ppm的二氯甲烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于880ppm的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于410ppm的乙腈。在一些实施方案中，颗粒包含低于720ppm的四氢呋喃。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于3000ppm的甲醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的异丙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的甲基乙基酮。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丁酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丙酯。
在一些实施方案中，包含多种颗粒的组合物基本上不含溶剂。
在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的平均直径为约50nm至约500nm(例如约50至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv50(中值粒径)为约50nm至约220nm(例如约75nm至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv90(在该粒径下90体积％的颗粒存在)为约50nm至约500nm(例如约75nm至约220nm)。
在一些实施方案中，单一第一药剂附接单一聚合物例如至该聚合物的末端。在一些实施方案中，多种第一药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接单一聚合物。在一些实施方案中，第一药剂是诊断剂。
在一些实施方案中，第一药剂是治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是消炎剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是烷化剂，血管破坏剂，微管靶向剂，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，抗血管生成剂或抗代谢剂。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。在一些实施方案中，抗癌剂是铂基药剂(例如顺式铂氨)。在一些实施方案中，抗癌剂是嘧啶类似物(例如吉西他滨)。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、1位的羟基和/或7位的羟基附接聚合物的紫杉醇。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位和/或7位附接聚合物的紫杉醇。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基附接聚合物的紫杉萜。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、7位的羟基和/或10位的羟基附接聚合物的紫杉萜。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜-琥珀酸酯。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷，其通过7位的羟基附接聚合物，并且在2，位的羟基上具有酰基或羟基保护基(例如其中抗癌剂是紫杉烷，例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是larotaxel。在一些实施方案中，抗癌剂是cabazitaxel。
在一些实施方案中，抗癌剂是阿霉素。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。
在一些实施方案中，药剂例如通过共价键直接附接聚合物。在一些实施方案中，药剂通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键附接聚合物的末端。在一些实施方案中，药剂附接聚合物的末端。在一些实施方案中，聚合物包含一个或多个侧链，并且所述药剂通过所述一个或多个侧链而直接附接聚合物。
在一些实施方案中，第一药剂附接第一聚合物以形成聚合物-药剂缀合物。在一些实施方案中，单一第一药剂附接第一聚合物。在一些实施方案中，多种药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接第一聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。
在一些实施方案中，药剂是阿霉素，并且通过酰胺键共价附接第一聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，治疗剂是紫杉醇，并且通过酯键共价附接所述第一聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，约30％至约70％，约35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、例如上述聚合物-紫杉醇缀合物的联合。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(I)：
其中L1，L2和L3各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
其中R1，R2和R3各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，或式(II)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2和R3中的至少一者是式(II)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，治疗剂是紫杉醇，并且通过碳酸酯键共价附接第一聚合物。
在一些实施方案中，治疗剂是紫杉萜，并且通过酯键共价附接所述第一聚合物。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过10位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如，n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过碳酸酯键共价附接第一聚合物。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、例如上述聚合物-紫杉萜缀合物的联合。
在一些实施方案中，药剂通过接头附接聚合物。在一些实施方案中，接头是链烷酸酯接头。在一些实施方案中，接头是PEG-基接头。在一些实施方案中，接头包含二硫键。在一些实施方案中，接头是自我牺牲性接头。在一些实施方案中，接头是氨基酸或肽(例如谷氨酸类，例如L-谷氨酸，D-谷氨酸，DL-谷氨酸或β-谷氨酸，支化谷氨酸或聚谷氨酸)。在一些实施方案中，接头是β-丙氨酸乙醇酸。
在一些实施方案中，接头是多官能接头。在一些实施方案中，多官能接头具有可以和药剂官能化的2，3，4，5，6或更多个反应性部分。在一些实施方案中，所有反应性部分和药剂官能化。在一些实施方案中，并非所有反应性部分和药剂官能化(例如多官能接头具有两个反应性部分，并且仅有一个和药剂反应；或者多官能接头具有四个反应性部分，并且仅有一个、两个或三个和药剂反应)。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(III)：
其中L1，L2，L3和L4各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
R1，R2，R3和R4各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，羟基保护基，或式(IV)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2，R3和R4中的至少一者是式(IV)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，两种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，两种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，两种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过谷氨酸酯接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。
在一些实施方案中，各紫杉萜通过2′位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过不同羟基附接，例如一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，并且其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，四种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，四种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，四种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过三(谷氨酸酯)接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。
在一些实施方案中，各紫杉萜通过2’位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，紫杉萜分子可通过不同羟基附接，例如三个紫杉萜分子通过2’位的羟基附接，而其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物具有下式：
其中L是键或接头，例如本文所述接头；以及
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉烷，例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel。
在一些实施方案中，L是键。
在一些实施方案中，L是接头，例如本文所述接头。
在一些实施方案中，颗粒包含多种聚合物-药剂缀合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，并且药剂和聚合物之间的连接的性质不同。例如，在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA、和/或通过1位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉醇分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基和/或1位的羟基的紫杉醇分子。
在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过10位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过10位附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉萜分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基的紫杉萜分子。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，但是药剂可通过不同接头附接聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包括直接附接药剂的聚合物和通过接头附接药剂的聚合物。在实施方案中，一种药剂以第一释放曲线从多种缀合物中的一种聚合物-药剂缀合物中释放，并且第二药剂以第二释放曲线从多种缀合物中的第二聚合物-药剂缀合物中释放。例如，第一药剂和第一聚合物之间的键比第二药剂和第二聚合物之间的键更容易断裂。例如第一聚合物-药剂缀合物可包含连接第一药剂和第一聚合物的第一接头，并且第二聚合物-药剂缀合物可包含连接第二药剂和第二聚合物的第二接头，其中接头提供第一和第二药剂从它们各自药剂-聚合物缀合物中释放的不同曲线。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同药剂。
在一些实施方案中，颗粒中第一药剂的存在量为约1至约30重量％(例如约3至约30重量％，约4至约25重量％，或约5至约13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20重量％)。
在一些实施方案中，第二药剂是诊断剂。在一些实施方案中，第二药剂是治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是盐的形式(例如不溶性盐)。在一些实施方案中，治疗剂是阿霉素的盐(例如阿霉素的甲苯磺酸盐)。在一些实施方案中，治疗剂是前药的形式(即，前药体内释放治疗剂)。在一些实施方案中，治疗剂的前药缀合体内分裂的疏水性部分(例如聚合物或低聚物)。
在一些实施方案中，第二药剂是消炎剂。在一些实施方案中，第二药剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是烷化剂，血管破坏剂，微管靶向剂，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，抗血管生成剂或抗代谢剂。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。在一些实施方案中，抗癌剂是铂基药剂(例如顺式铂氨)。在一些实施方案中，抗癌剂是嘧啶类似物(例如吉西他滨)。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉醇。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜-琥珀酸酯。在一些实施方案中，抗癌剂选自阿霉素，阿霉素己酸酯和阿霉素腙己酸酯。在一些实施方案中，抗癌剂是larotaxel。在一些实施方案中，抗癌剂是cabazitaxel。在一些实施方案中，抗癌剂选自吉西他滨、5FU和顺式铂氨或其前药。
在一些实施方案中，第二药剂是治疗或预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。
在一些实施方案中，第二药剂是治疗或预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。
在一些实施方案中，第一药剂是紫杉萜并且第二药剂是阿霉素。
在一些实施方案中，至少约50％的第二药剂嵌入颗粒(例如嵌入第一聚合物，第二聚合物和/或包含至少一种酸性部分的化合物)。在一些实施方案中，基本上所有第二药剂嵌入颗粒(例如嵌入第一聚合物，第二聚合物和/或包含至少一种酸性部分的化合物)。
在实施方案中，所述颗粒包含列举的要素。
在实施方案中，所述颗粒由列举的要素构成。
在实施方案中，所述颗粒基本上由列举的要素构成。
在另一方面，本发明的特征在于颗粒。所述颗粒包含：
第一聚合物，
具有亲水性部分和疏水性部分的第二聚合物，以及
嵌入颗粒中的药剂(例如治疗或诊断剂)。
在一些实施方案中，嵌入颗粒中的药剂占颗粒的约0.1至约10重量％(例如约0.5重量％，约1重量％，约2重量％，约3重量％，约4重量％，约5重量％，约6重量％，约7重量％，约8重量％，约9重量％，约10重量％)。
在一些实施方案中，药剂基本上不存在于颗粒表面。在一些实施方案中，药剂基本上均匀地分布在颗粒中。在一些实施方案中，药剂非均匀地分布在颗粒中。在一些实施方案中，颗粒包括疏水性囊，并且药剂浓缩在颗粒的疏水性囊中。
在一些实施方案中，药剂和颗粒中的聚合物形成一个或多个非共价相互作用。在一些实施方案中，药剂和颗粒中的疏水性聚合物形成一个或多个疏水性相互作用。在一些实施方案中，药剂和颗粒中的聚合物形成一个或多个氢键。
在一些实施方案中，药剂不共价键合第一或第二聚合物。
在一些实施方案中，颗粒是纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒的直径为小于或等于约220nm(例如小于或等于约215nm，210nm，205nm，200nm，195nm，190nm，185nm，180nm，175nm，170nm，165nm，160nm，155nm，150nm，145nm，140nm，135nm，130nm，125nm，120nm，115nm，110nm，105nm，100nm，95nm，90nm，85nm，80nm，75nm，70nm，65nm，60nm，55nm或50nm)。
在一些实施方案中，颗粒还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是PEG，聚(乙烯醇)(PVA)，聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，泊洛沙姆，聚山梨酯，聚氧乙烯酯，PEG-脂质(例如PEG-神经酰胺，d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)，1，2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]或卵磷脂。在一些实施方案中，表面活性剂是PVA，并且PVA为约3kDa至约50kDa(例如约5kDa至约45kDa，约7kDa至约42kDa，约9kDa至约30kDa，或约11至约28kDa)，并且至多约98％水解(例如约75-95％，约80-90％水解，或约85％水解)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯80。在一些实施方案中，表面活性剂是HS15。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为颗粒的至多约35重量％(例如，至多约20重量％或至多约25重量％，约15％至约35重量％，约20％至约30重量％，或约23％至约26重量％)。
在一些实施方案中，颗粒还包含稳定剂或冻干保护剂，例如本文所述稳定剂或冻干保护剂。在一些实施方案中，稳定剂或冻干保护剂是碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚。
在一些实施方案中，第一聚合物是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第一聚合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，颗粒内第一聚合物的重量％为约40％至约90％。在一些实施方案中，第一聚合物是PLA。在一些实施方案中，第一聚合物是PGA。
在一些实施方案中，第一聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-酯。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-月桂基酯。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端游离酸。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，聚合物包含末端羟基。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。
在一些实施方案中，第一聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，第一聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如，约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒内第二聚合物的重量％为至多约50重量％(例如约4至下列任一者：约50重量％，约5重量％，约8重量％，约10重量％，约15重量％，约20重量％，约23重量％，约25重量％，约30重量％，约35重量％，约40重量％，约45重量％或约50重量％)。例如，颗粒内第二聚合物的重量％为约3％至30％，约5％至25％或约8％至23％。在一些实施方案中，第二聚合物具有亲水性部分和疏水性部分。在一些实施方案中，第二聚合物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物包含两个区域，所述两个区域总计为聚合物的至少约70重量％(例如至少约80％，至少约90％，至少约95％)。在一些实施方案中，第二聚合物是包含疏水性聚合物和亲水性聚合物的嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物是包含疏水性聚合物和亲水性聚合物的二嵌段共聚物。在一些实施方案中，第二聚合物例如二嵌段共聚物包含疏水性聚合物和亲水性聚合物。在一些实施方案中，第二聚合物例如三嵌段共聚物包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和疏水性聚合物，例如PLA-PEG-PLA，PGA-PEG-PGA，PLGA-PEG-PLGA，PCL-PEG-PCL，PDO-PEG-PDO，PEG-PLGA-PEG，PLA-PEG-PGA，PGA-PEG-PLA，PLGA-PEG-PLA或PGA-PEG-PLGA。
在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PLA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是PGA。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约18kDa，17kDa，16kDa，15kDa，14kDa或13kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约18kDa，约7kDa至约17kDa，约8kDa至约13kDa，约9kDa至约11kDa，约10kDa至约14kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是PEG。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约1kDa至约21kDa(例如约1kDa至约3kDa，例如约2kDa，或约2kDa至约5kDa，例如约3.5kDa，或约4kDa至约6kDa，例如约5kDa)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性与疏水性聚合物部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶20(例如约1∶4至约1∶10，约1∶4至约1∶7，约1∶3至约1∶7，约1∶3至约1∶6，约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)或约1∶1至约1∶4(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2，1∶3.5或1∶4)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约2kDa至3.5kDa，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)。在一个实施方案中，第二聚合物的亲水性部分的重均分子量为约4kDa至6kDa(例如5kDa)，并且第二聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶3.5(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2或1∶3.5)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端羟基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分是甲氧基PEG(例如末端甲氧基PEG)。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分不具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分的末端缀合疏水性聚合物，以制备例如三嵌段共聚物。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分包含末端缀合物。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向剂或染料。在一些实施方案中，末端缀合物是叶酸酯或若丹明。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向肽(例如RGD肽)。
在一些实施方案中，第二聚合物的亲水性聚合物部分通过共价键附接疏水性聚合物部分。在一些实施方案中，亲水性聚合物通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键(例如酯或酰胺)附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约1∶1至约20∶1，例如约1∶1至约10∶1，例如约1∶1至9∶1，或约1.2∶至8∶1。在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约85∶15至约55∶45或约84∶16至约60∶40。
在一些实施方案中颗粒基本上不含靶向剂(例如不含共价连接颗粒的组分的靶向剂，例如第一或第二聚合物或药剂)，例如能够结合或缔合靶生物实体的靶向剂，例如膜组分，细胞表面受体，前列腺特异性膜抗原等。在一些实施方案中颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂在施用治疗有效量的颗粒的受试者体内使颗粒变得局限于肿瘤、疾病位点、组织、器官或一定类型的细胞例如癌细胞。在一些实施方案中，颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂选自核酸适配体，生长因子，激素，细胞因子，白介素，抗体，整联蛋白，纤维连接因子受体，p-糖蛋白受体，肽和细胞结合序列。
在一些实施方案中，没有聚合物缀合靶向部分。在实施方案中，基本上不含靶向剂是指除了靶向颗粒的第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂例如抗癌剂或其他治疗或诊断剂之外基本上不含任何部分。因此，在这样的实施方案中，由第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂引起的对于局限的任何贡献不认为是“靶向”。在实施方案中，颗粒不含这样的部分，例如通过使用颗粒上的对于受试者中的靶具有高和特异性亲和性的部分该部分加入为了选择性靶向颗粒至受试者中的位点。
在一些实施方案中，第二聚合物除了脂质，例如除了磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含降低水渗透到纳米颗粒中的两亲层。在一些实施方案中颗粒包含少于5或10％(例如以w/w，v/v测定)的脂质，例如磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含例如降低水渗透到纳米颗粒中的脂质层例如磷酸脂质层。在一些实施方案中颗粒基本上不含脂质，例如基本上不含磷酸脂质。
在一些实施方案中颗粒基本上不含放射性药剂，例如放射治疗剂，放射诊断剂，预防剂或其他放射性同位素。在一些实施方案中颗粒基本上不含免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。在一些实施方案中颗粒基本上不含疫苗或免疫原，例如肽，糖，脂质-基免疫原，B细胞抗原或T细胞抗原。在一些实施方案中，颗粒基本上不含水溶性PLGA(例如重均分子量小于约1kDa的PLGA)。
在一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物之比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV，例如约-50mV至约30mV，约-20mV至约20mV，或约-10mV至约10mV。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为中性或稍微负电性。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为小于0，例如约0mV至约-20mV。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)，例如，低于4500ppm，低于4000ppm，低于3500ppm，低于3000ppm，低于2500ppm，低于2000ppm，低于1500ppm，低于1000ppm，低于500ppm，低于250ppm，低于100ppm，低于50ppm，低于25ppm，低于10ppm，低于5ppm，低于2ppm或低于1ppm。在一些实施方案中，颗粒基本上不含溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)。
在一些实施方案中，颗粒基本上不含II类或III类溶剂，如UnitedStates Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration“Q3c-Tables and List”中所定义。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的丙酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的庚烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于600ppm的二氯甲烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于880ppm的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于410ppm的乙腈。在一些实施方案中，颗粒包含低于720ppm的四氢呋喃。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于3000ppm的甲醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的异丙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的甲基乙基酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丁酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丙酯。
在一些实施方案中，包含多种颗粒的组合物基本上不含溶剂。
在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的平均直径为约50nm至约500nm(例如约50至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv50(中值粒径)为约50nm至约220nm(例如约75nm至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv90(在该粒径下90体积％的颗粒存在)为约50nm至约500nm(例如约75nm至约220nm)。
在一些实施方案中，药剂是诊断剂。在一些实施方案中，药剂是治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是盐的形式(例如不溶性盐)。在一些实施方案中，治疗剂是阿霉素的盐(例如阿霉素的甲苯磺酸盐)。在一些实施方案中，治疗剂是前药的形式(即，前药体内释放治疗剂)。
在一些实施方案中，治疗剂是消炎剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是烷化剂，血管破坏剂，微管靶向剂，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，抗血管生成剂或抗代谢剂。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。在一些实施方案中，抗癌剂是铂基药剂(例如顺式铂氨)。在一些实施方案中，抗癌剂是嘧啶类似物(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，抗癌剂选自吉西他滨、5FU和顺式铂氨或其前药。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜-琥珀酸酯。在一些实施方案中，抗癌剂选自阿霉素己酸酯和阿霉素腙己酸酯。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。
在一些实施方案中，颗粒中存在的药剂的量为约1至约30重量％(例如约3至约30重量％，约4至约25重量％，或约5至约13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20重量％)。在一些实施方案中，至少约50％的药剂嵌入颗粒(例如嵌入第一聚合物和/或第二聚合物)。在一些实施方案中，基本上所有药剂嵌入颗粒(例如嵌入第一聚合物和/或第二聚合物)。
在实施方案中，所述颗粒包含列举的要素。
在实施方案中，所述颗粒由列举的要素构成。
在实施方案中，所述颗粒基本上由列举的要素构成。
在另一方面，本发明的特征在于一种颗粒。该颗粒包含：
第一聚合物和第二聚合物；
第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂附接第一聚合物以形成第一聚合物-药剂缀合物，并且所述第二药剂附接第二聚合物以形成第二聚合物-药剂缀合物；以及
第三聚合物，所述第三聚合物包含亲水性部分和疏水性部分。
在一些实施方案中，颗粒是纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒的直径为小于或等于约220nm(例如小于或等于约215nm，210nm，205nm，200nm，195nm，190nm，185nm，180nm，175nm，170nm，165nm，160nm，155nm，150nm，145nm，140nm，135nm，130nm，125nm，120nm，115nm，110nm，105nm，100nm，95nm，90nm，85nm，80nm，75nm，70nm，65nm，60nm，55nm或50nm)。
在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA聚合物。在一些实施方案中，第二聚合物是PLGA聚合物。在一些实施方案中，第一和第二聚合物都是PLGA聚合物。
在一些实施方案中，第一药剂是治疗剂(例如抗癌剂)。在一些实施方案中，第二药剂是治疗剂(例如抗癌剂)。在一些实施方案中，第一和第二药剂具有相同的化学结构。在一些实施方案中，第一药剂和第二药剂具有相同的化学结构，并且通过相同的附接点而分别附接聚合物。在一些实施方案中，第一药剂和第二药剂具有相同的化学结构，并且通过不同的附接点而分别附接聚合物。在一些实施方案中，第一和第二药剂具有不同的化学结构。
在一些实施方案中，所述颗粒包含下列性能中的一种或多种：
如果还含有包含至少一种酸性部分的化合物，其中所述化合物是聚合物或小分子；
其还包含表面活性剂；
第一或第二聚合物是PLGA聚合物，其中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25；
第一或第二聚合物是PLGA聚合物，并且第一聚合物的重均分子量为约1至约20kDa，例如为约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20kDa；或者
合并的第一聚合物和第二聚合物与第三聚合物的比为使得颗粒包含至少5％，10％，15％，20％，25重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在实施方案中第一药剂附接第一聚合物，第二药剂附接第二聚合物，并且：
第一和第二药剂是相同的，例如相同抗癌剂；
第一和第二药剂是相同的，例如相同抗癌剂，并且第一和第二聚合物是彼此不同的。例如，第一和第二聚合物的区别在于分子量、亚单元组成(例如第一和第二聚合物是具有不同乳酸单体与乙醇酸单体之比的PLGA聚合物)、或亚单元识别例如壳聚糖聚合物和PLGA聚合物；
第一和第二药剂是不同药剂，例如两种不同抗癌剂；
第一和第二药剂是不同药剂，例如两种不同抗癌剂，以及第一和第二聚合物具有相同结构，例如它们是相同PLGA聚合物；
第一和第二药剂是不同药剂，例如两种不同抗癌剂，以及第一和第二聚合物彼此不同。例如第一和第二聚合物的区别在于分子量、亚单元组成(例如第一和第二聚合物是具有不同乳酸单体与乙醇酸单体之比的PLGA聚合物)、或亚单元识别例如壳聚糖聚合物和PLGA聚合物。
在实施方案中，第一药剂以第一释放曲线从第一聚合物-药剂缀合物中释放，并且第二药剂以第二释放曲线从第二聚合物-药剂缀合物中释放。例如，第一药剂和第一聚合物之间的键比第二药剂和第二聚合物之间的键更容易断裂。例如第一聚合物-药剂缀合物可包含连接第一药剂和第一聚合物的第一接头(例如接头或键)，并且第二聚合物-药剂缀合物可包含连接第二药剂和第二聚合物的第二接头(例如接头或键)，其中接头提供第一和第二药剂从它们各自药剂-聚合物缀合物中释放的不同曲线。如上所述，第一和第二药剂可以不同或相同。类似地，第一和第二聚合物可以不同或相同。因此，一种或多种药剂的释放曲线可优化。
在一些实施方案中，颗粒还含有包含至少一种酸性部分的化合物，其中所述化合物是聚合物或小分子。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，第一聚合物和包含至少一种酸性部分的化合物是相同聚合物。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是PLGA。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。在一些实施方案中，PLGA包含末端羟基。在一些实施方案中，PLGA包含末端酰基(例如乙酰基)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒含有包含至少一种酸性部分的多种化合物。例如，在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的多种化合物中的一种化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端和乙酰基官能化，并且多种化合物中的另外化合物是PLGA聚合物，其中羟基末端未官能化。
在一些实施方案中，颗粒内包含至少一种酸性部分的化合物的重量％为至多约50％(例如至多约45重量％，至多约40重量％，至多约35重量％，至多约30重量％，约0至约30重量％，例如约4.5％，约9％，约12％，约15％，约18％，约20％，约22％，约24％，约26％，约28％或约30％)。
在一些实施方案中，包含至少一种酸性部分的化合物是包含酸性基团的小分子。
在一些实施方案中，颗粒还包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是PEG，聚(乙烯醇)(PVA)，聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，泊洛沙姆，聚山梨酯，聚氧乙烯酯，PEG-脂质(例如PEG-神经酰胺，d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)，1，2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]或卵磷脂。在一些实施方案中，表面活性剂是PVA，并且PVA为约3kDa至约50kDa(例如约5kDa至约45kDa，约7kDa至约42kDa，约9kDa至约30kDa，或约11至约28kDa)，并且至多约98％水解(例如约75-95％，约80-90％水解，或约85％水解)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯80。在一些实施方案中，表面活性剂是
HS15。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为颗粒的至多约35重量％(例如，至多约20重量％或至多约25重量％，约15％至约35重量％，约20％至约30重量％，或约23％至约26重量％)。
在一些实施方案中，颗粒还包含稳定剂或冻干保护剂，例如本文所述稳定剂或冻干保护剂。在一些实施方案中，稳定剂或冻干保护剂是碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚。
在实施方案中，颗粒中的未附接第一或第二聚合物的第一和第二药剂的量小于附接第一聚合物或第二聚合物的第一或第二药剂的量的约5％(例如小于约2％或小于约1％，例如就w/w或数量/数量而言)。
在一些实施方案中，第一聚合物是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第一聚合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，颗粒内第一聚合物的重量％为约20％至约90％(例如约20％至约80％，约25％至约75％，或约30％至约70％)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLA。在一些实施方案中，第一聚合物是PGA。
在一些实施方案中，第一聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-酯。在一些实施方案中，第一聚合物是PLGA-月桂基酯。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端游离酸。在一些实施方案中，第一聚合物包含末端酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，聚合物包含末端羟基。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。
在一些实施方案中，第一聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，第一聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，第一聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如，约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，第二聚合物的疏水性部分是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第二聚合物是疏水性聚合物。在一些实施方案中，颗粒内第二聚合物的重量％为约20％至约90％(例如约20％至约80％，约25％至约75％，或约30％至约70％)。在一些实施方案中，第二聚合物是PLA。在一些实施方案中，第二聚合物是PGA。
在一些实施方案中，第二聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第二聚合物是PLGA-酯。在一些实施方案中，第二聚合物是PLGA-月桂基酯。在一些实施方案中，第二聚合物包含末端游离酸。在一些实施方案中，第二聚合物包含末端酰基(例如乙酰基)。在一些实施方案中，聚合物包含末端羟基。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约0.1∶99.9至约99.9∶0.1。在一些实施方案中，在PLGA中乳酸单体与乙醇酸单体的比为约75∶25至约25∶75，例如约60∶40至约40∶60(例如约50∶50)，约60∶40，或约75∶25。
在一些实施方案中，第二聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。在一些实施方案中，第二聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约60℃。在一些实施方案中，第二聚合物的聚合物多分散指数为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，第二聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如，约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
在一些实施方案中，颗粒内第三聚合物的重量％为至多约50重量％(例如约4至约50重量％中的任一者：约5重量％，约10重量％，约15重量％，约20重量％，约25重量％，约30重量％，约35重量％，约40重量％，约45重量％或约50重量％)。在一些实施方案中，第三聚合物具有亲水性部分和疏水性部分。在一些实施方案中，第三聚合物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，第三聚合物包含两个区域，所述两个区域总计为聚合物的至少约70重量％(例如至少约80％，至少约90％，至少约95％)。在一些实施方案中，第三聚合物是包含疏水性聚合物和亲水性聚合物的嵌段共聚物。在一些实施方案中，第三聚合物例如二嵌段共聚物包含疏水性聚合物和亲水性聚合物。在一些实施方案中，第三聚合物例如三嵌段共聚物包含疏水性聚合物、亲水性聚合物和疏水性聚合物，例如PLA-PEG-PLA，PGA-PEG-PGA，PLGA-PEG-PLGA，PCL-PEG-PCL，PDO-PEG-PDO，PEG-PLGA-PEG，PLA-PEG-PGA，PGA-PEG-PLA，PLGA-PEG-PLA或PGA-PEG-PLGA。
在一些实施方案中，第三聚合物的疏水性部分是生物降解性聚合物(例如PLA，PGA，PLGA，PCL，PDO，聚酐，聚正酯或壳聚糖)。在一些实施方案中，第三聚合物的疏水性部分是PLA。在一些实施方案中，第三聚合物的疏水性部分是PGA。在一些实施方案中，第三聚合物的疏水性部分是乳酸和乙醇酸的共聚物(例如PLGA)。在一些实施方案中，第三聚合物的疏水性部分的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约18kDa，17kDa，16kDa，15kDa，14kDa或13kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约18kDa，约7kDa至约17kDa，约8kDa至约13kDa，约9kDa至约11kDa，约10kDa至约14kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分是PEG。在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性部分的重均分子量为约1kDa至约21kDa(例如约1kDa至约3kDa，例如约2kDa，或约2kDa至约5kDa，例如约3.5kDa，或约4kDa至约6kDa，例如约5kDa)。在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性与疏水性聚合物部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶20(例如约1∶4至约1∶10，约1∶4至约1∶7，约1∶3至约1∶7，约1∶3至约1∶6，约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)或约1∶1至约1∶4(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2，1∶3.5或1∶4)。在一个实施方案中，第三聚合物的亲水性部分的重均分子量为约2kDa至3.5kDa，并且第三聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶4至约1∶6.5(例如，1∶4，1∶4.5，1∶5，1∶5.5，1∶6，1∶6.5)。在一个实施方案中，第三聚合物的亲水性部分的重均分子量为约4kDa至6kDa(例如5kDa)，并且第三聚合物的亲水性与疏水性部分的重均分子量之比为约1∶1至约1∶3.5(例如约1∶1.4，1∶1.8，1∶2，1∶2.4，1∶2.8，1∶3，1∶3.2或1∶3.5)。
在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分具有末端羟基部分。在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分是甲氧基PEG(例如末端甲氧基PEG)。在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分不具有末端烷氧基部分。在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分的末端缀合疏水性聚合物，以制备例如三嵌段共聚物。
在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分包含末端缀合物。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向剂或染料。在一些实施方案中，末端缀合物是叶酸酯或若丹明。在一些实施方案中，末端缀合物是靶向肽(例如RGD肽)。
在一些实施方案中，第三聚合物的亲水性聚合物部分通过共价键附接疏水性聚合物部分。在一些实施方案中，亲水性聚合物通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键(例如酯或酰胺)附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，合并的第一和第二聚合物与第三聚合物的重量比为约1∶1至约20∶1，例如约1∶1至约10∶1，例如约1∶1至9∶1，或约1.2∶至8∶1。在一些实施方案中，第一与第二聚合物的重量比为约85∶15至约55∶45或约84∶16至约60∶40。在一些实施方案中，合并的第一和第二聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶3至约1000∶1，例如约1∶1至约10∶1，或约1.5∶1。在一些实施方案中，第三聚合物与包含至少一种酸性部分的化合物的重量比为约1∶10至约250∶1，例如约1∶5至约5∶1，或约1∶3.5至约1∶1。
在一些实施方案中颗粒基本上不含靶向剂(例如不含共价连接颗粒的组分的靶向剂，例如第一或第二聚合物或药剂)，例如能够结合或缔合靶生物实体的靶向剂，例如膜组分，细胞表面受体，前列腺特异性膜抗原等。在一些实施方案中颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂在施用治疗有效量的颗粒的受试者体内使颗粒变得局限于肿瘤、疾病位点、组织、器官或一定类型的细胞例如癌细胞。在一些实施方案中，颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂选自核酸适配体，生长因子，激素，细胞因子，白介素，抗体，整联蛋白，纤维连接因子受体，p-糖蛋白受体，肽和细胞结合序列。
在一些实施方案中，没有聚合物缀合靶向部分。在实施方案中，基本上不含靶向剂是指除了靶向颗粒的第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物，表面活性剂(如果存在)和药剂例如抗癌剂或其他治疗或诊断剂之外基本上不含任何部分。因此，在这样的实施方案中，由第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物，表面活性剂(如果存在)和药剂引起的对于局限的任何贡献不认为是“靶向”。在实施方案中，颗粒不含这样的部分，例如通过使用颗粒上的对于受试者中的靶具有高和特异性亲和性的部分该部分加入为了选择性靶向颗粒至受试者中的位点。
在一些实施方案中，第三聚合物除了脂质，例如除了磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含降低水渗透到纳米颗粒中的两亲层。在一些实施方案中颗粒包含少于5或10％(例如以w/w，v/v测定)的脂质，例如磷酸脂质。在一些实施方案中颗粒基本上不含例如降低水渗透到纳米颗粒中的脂质层例如磷酸脂质层。在一些实施方案中颗粒基本上不含脂质，例如基本上不含磷酸脂质。
在一些实施方案中颗粒基本上不含放射性药剂，例如放射治疗剂，放射诊断剂，预防剂或其他放射性同位素。在一些实施方案中颗粒基本上不含免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。在一些实施方案中颗粒基本上不含疫苗或免疫原，例如肽，糖，脂质-基免疫原，B细胞抗原或T细胞抗原。在一些实施方案中，颗粒基本上不含水溶性PLGA(例如重均分子量小于约1kDa的PLGA)。
在一些实施方案中，合并的第一和第二聚合物与第三聚合物之比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为约-80mV至约50mV，例如约-50mV至约30mV，约-20mV至约20mV，或约-10mV至约10mV。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为中性或稍微负电性。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为小于0，例如约0mV至约-20mV。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)，(例如，低于4500ppm，低于4000ppm，低于3500ppm，低于3000ppm，低于2500ppm，低于2000ppm，低于1500ppm，低于1000ppm，低于500ppm，低于250ppm，低于100ppm，低于50ppm，低于25ppm，低于10ppm，低于5ppm，低于2ppm或低于1ppm)。在一些实施方案中，颗粒基本上不含溶剂(例如，丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯)。
在一些实施方案中，颗粒基本上不含II类或III类溶剂，如UnitedStates Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration“Q3c-Tables and List”中所定义。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的丙酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的庚烷。
在一些实施方案中，颗粒包含低于600ppm的二氯甲烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于880ppm的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于410ppm的乙腈。在一些实施方案中，颗粒包含低于720ppm的四氢呋喃。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于3000ppm的甲醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的异丙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的甲基乙基酮。
在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丁酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丙酯。
在一些实施方案中，包含多种颗粒的组合物基本上不含溶剂。
在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的平均直径为约50nm至约500nm(例如约50至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv50(中值粒径)为约50nm至约220nm(例如约75nm至约200nm)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物中，颗粒的Dv90(在该粒径下90体积％的颗粒存在)为约50nm至约500nm(例如约75nm至约220nm)。
在一些实施方案中，单一第一药剂附接单一第一聚合物例如至该聚合物的末端。在一些实施方案中，多种第一药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接单一第一聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。在一些实施方案中，单一第二药剂附接单一第二聚合物例如至该聚合物的末端。在一些实施方案中，多种第二药剂(例如2，3，4，5，6或更多)附接单一第二聚合物。在一些实施方案中，所述药剂是相同的药剂。在一些实施方案中，所述药剂是不同的药剂。
在一些实施方案中，第一药剂或第二药剂是诊断剂。在一些实施方案中，第一药剂或第二药剂是治疗剂。
在一些实施方案中，治疗剂是消炎剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是烷化剂，血管破坏剂，微管靶向剂，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，抗血管生成剂或抗代谢剂。在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷(例如，紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。在一些实施方案中，抗癌剂是铂基药剂(例如顺式铂氨)。在一些实施方案中，抗癌剂是嘧啶类似物(例如吉西他滨)。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、1位的羟基和/或7位的羟基附接聚合物的紫杉醇。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位和/或7位附接聚合物的紫杉醇。
在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基附接聚合物的紫杉萜。在一些实施方案中，抗癌剂是通过2’位的羟基、7位的羟基和/或10位的羟基附接聚合物的紫杉萜。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉萜-琥珀酸酯。
在一些实施方案中，抗癌剂是紫杉烷，其通过7位的羟基附接聚合物，并且在2’位的羟基上具有酰基或羟基保护基(例如其中抗癌剂是紫杉烷，例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在一些实施方案中，抗癌剂是larotaxel。在一些实施方案中，抗癌剂是cabazitaxel。
在一些实施方案中，抗癌剂是阿霉素。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的心血管疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的心血管疾病的药剂。
在一些实施方案中，治疗剂是治疗或预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是治疗例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是预防例如本文所述的炎症或自身免疫性疾病的药剂。
在一些实施方案中，第一药剂例如通过共价键直接附接第一聚合物。在一些实施方案中，第一药剂通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键附接第一聚合物的末端。在一些实施方案中，第一药剂附接第一聚合物的末端。在一些实施方案中，第一聚合物包含一个或多个侧链，并且所述第一药剂通过所述一个或多个侧链而直接附接第一聚合物。
在一些实施方案中，第二药剂例如通过共价键直接附接第二聚合物。在一些实施方案中，第二药剂通过酰胺、酯、醚、氨基、氨基甲酸酯或碳酸酯键附接第二聚合物的末端。在一些实施方案中，第二药剂附接第二聚合物的末端。在一些实施方案中，第二聚合物包含一个或多个侧链，并且所述第二药剂通过所述一个或多个侧链而直接附接第二聚合物。
在一些实施方案中，药剂是阿霉素，并且通过酰胺键共价附接第一聚合物。
在一些实施方案中，第一或第二颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过酯键共价附接所述聚合物。在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，第一或第二颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，约30％至约70％，约35％至约65％，40％至约60％，45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，第一或第二颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、例如上述聚合物-紫杉醇缀合物的联合。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(I)：
其中L1，L2和L3各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
其中R1，R2和R3各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，或式(II)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2和R3中的至少一者是式(II)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，药剂是紫杉醇，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过酯键共价附接所述聚合物。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过2’位的羟基附接所述聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的第一或第二聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过7位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过10位的羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如，n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过碳酸酯键共价附接聚合物。
在一些实施方案中，颗粒包括本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、例如上述聚合物-紫杉萜缀合物的联合。
在一些实施方案中，药剂通过接头附接聚合物。在一些实施方案中，接头是链烷酸酯接头。在一些实施方案中，接头是PEG-基接头。在一些实施方案中，接头包含二硫键。在一些实施方案中，接头是自我牺牲性接头。在一些实施方案中，接头是氨基酸或肽(例如谷氨酸类，例如L-谷氨酸，D-谷氨酸，DL-谷氨酸或β-谷氨酸，支化谷氨酸或聚谷氨酸)。在一些实施方案中，接头是β-丙氨酸乙醇酸。
在一些实施方案中，接头是多官能接头。在一些实施方案中，多官能接头具有可以和药剂官能化的2，3，4，5，6或更多个反应性部分。在一些实施方案中，所有反应性部分和药剂官能化。在一些实施方案中，并非所有反应性部分和药剂官能化(例如多官能接头具有两个反应性部分，并且仅有一个和药剂反应；或者多官能接头具有四个反应性部分，并且仅有一个、两个或三个和药剂反应)。
在一些实施方案中，第一或第二颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物具有下式(III)：
其中L1，L2，L3和L4各自独立地是键或接头，例如本文所述接头；
R1，R2，R3和R4各自独立地是氢，C1-C6烷基，酰基，羟基保护基，或式(IV)的聚合物：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))；以及
其中R1，R2，R3和R4中的至少一者是式(IV)的聚合物。
在一些实施方案中，L2是键并且R2是氢。
在一些实施方案中，两种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，两种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，两种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过谷氨酸酯接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，第一或第二颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过2’位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过7位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过10位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，至少一个紫杉萜通过1位的羟基附接聚合物。在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基、1位的羟基或10位的羟基。在一些实施方案中，各紫杉萜通过2′位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过不同羟基附接，例如一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，并且其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，四种药剂通过多官能接头附接聚合物。在一些实施方案中，四种药剂是相同药剂。在一些实施方案中，四种药剂是不同药剂。在一些实施方案中，药剂是紫杉萜，并且通过三(谷氨酸酯)接头共价附接聚合物。
在一些实施方案中，第一或第二颗粒例如纳米颗粒中的聚合物-药剂缀合物是：
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，各紫杉萜通过相同羟基附接，例如2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基。在一些实施方案中，各紫杉萜通过2’位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过7位的羟基附接。在一些实施方案中，各紫杉萜通过10位的羟基附接。在一些实施方案中，紫杉萜分子可通过不同羟基附接，例如三个紫杉萜分子通过2’位的羟基附接，而其他通过7位的羟基附接。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物具有下式：
其中L是键或接头，例如本文所述接头；以及
其中R取代基的约30％至约70％，例如约35％至约65％，40％至约60％，约45％至约55％是氢(例如约50％)，并且约30％至约70％，约35％至约65％，约40％至约60％，约45％至约55％是甲基(例如约50％)；R’选自氢和酰基(例如乙酰基)；以及其中n是约15至约308的整数，例如约77至约232，例如约105至约170(例如n为这样的整数使得聚合物的重均分子量为约1kDa至约20kDa(例如约5至约15kDa，约6至约13kDa，或约7至约11kDa))。
在一些实施方案中，药剂是紫杉烷，例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel。
在一些实施方案中，L是键。
在一些实施方案中，L是接头，例如本文所述接头。
在一些实施方案中，颗粒包含多种聚合物-药剂缀合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，并且药剂和聚合物之间的连接的性质不同。例如，在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉醇的PLGA、和/或通过1位的羟基附接紫杉醇的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉醇，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉醇分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基和/或1位的羟基的紫杉醇分子。
在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA和通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过10位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的PLGA、通过7位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物、通过10位附接紫杉萜的PLGA聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的PLGA聚合物。在一些实施方案中，聚合物是PLGA，药剂是紫杉萜，并且多种聚合物-药剂缀合物包括附接多于一个聚合物链的紫杉萜分子，例如PLGA聚合物附接2’位的羟基、7位的羟基、10位的羟基和/或1位的羟基的紫杉萜分子。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，但是药剂可通过不同接头附接聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包括直接附接药剂的聚合物和通过接头附接药剂的聚合物。在实施方案中，一种药剂以第一释放曲线从多种缀合物中的一种聚合物-药剂缀合物中释放，并且第二药剂以第二释放曲线从多种缀合物中的第二聚合物-药剂缀合物中释放。例如，第一药剂和第一聚合物之间的键比第二药剂和第二聚合物之间的键更容易断裂。例如第一聚合物-药剂缀合物可包含连接第一药剂和第一聚合物的第一接头(例如接头或键)，并且第二聚合物-药剂缀合物可包含连接第二药剂和第二聚合物的第二接头(例如接头或键)，其中接头提供第一和第二药剂从它们各自药剂-聚合物缀合物中释放的不同曲线。
在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同聚合物。在一些实施方案中，多种聚合物-药剂缀合物包含不同药剂。
在一些实施方案中，颗粒中第一药剂的存在量为约1至约30重量％(例如约3至约30重量％，约4至约25重量％，或约5至约13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20重量％)。
在一些实施方案中，颗粒中第二药剂的存在量为约1至约30重量％(例如约3至约30重量％，约4至约25重量％，或约5至约13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20重量％)。
在实施方案中，所述颗粒包含列举的要素。
在实施方案中，所述颗粒由列举的要素构成。
在实施方案中，所述颗粒基本上由列举的要素构成。
在又一方面，本发明的特征在于一种制备本文所述颗粒的方法，该方法包括：
提供附接药剂的疏水性聚合物，所述疏水性聚合物的重均分子量为约5kDa至约15kDa(例如约6至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)，
提供包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物以形成混合物，以及
使所述混合物经受足以形成颗粒的条件，该颗粒包含附接疏水性聚合物的药剂和具有亲水性部分与疏水性部分的聚合物。
在一些实施方案中，该方法还包括使药剂附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，该方法还包括在混合物中提供包含至少一种酸性部分的化合物。
在一些实施方案中，该方法还包括在混合物中提供表面活性剂。
在一些实施方案中，疏水性聚合物的聚合物多分散指数小于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。在一些实施方案中，颗粒从混合物中析出。在一些实施方案中，颗粒从混合物中冻干。
在另一方面，本发明的特征在于一种制备本文所述颗粒的方法，该方法包括：
提供附接第一药剂的疏水性聚合物，所述疏水性聚合物的重均分子量为约5kDa至约15kDa(例如约6至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)，
提供包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物，
提供第二药剂以形成混合物，以及
使所述混合物经受足以形成颗粒的条件，该颗粒包含附接疏水性聚合物的第一药剂、具有亲水性部分与疏水性部分的聚合物、和第二药剂。
在一些实施方案中，该方法还包括使第一药剂附接疏水性聚合物。
在一些实施方案中，该方法还包括在混合物中提供包含至少一种酸性部分的化合物。
在一些实施方案中，该方法还包括在混合物中提供表面活性剂。
在一些实施方案中，疏水性聚合物的聚合物多分散指数小于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。在一些实施方案中，颗粒从混合物中析出。在一些实施方案中，颗粒从混合物中冻干。
在另一方面，本发明的特征在于一种制备本文所述颗粒的方法，该方法包括：
提供疏水性聚合物，所述疏水性聚合物的重均分子量为约5kDa至约15kDa(例如约6至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)，
提供包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物，
提供药剂以形成混合物，以及
使所述混合物经受足以形成颗粒的条件，该颗粒包含疏水性聚合物、包含亲水性部分与疏水性部分的聚合物、和药剂。
在一些实施方案中，该方法还包括在混合物中提供表面活性剂。
在一些实施方案中，疏水性聚合物的聚合物多分散指数小于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，聚合物的聚合物多分散指数为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。在一些实施方案中，颗粒从混合物中析出。
在一些实施方案中，颗粒从混合物中冻干。
在另一方面，本发明的特征在于一种制备本文所述颗粒的方法，该方法包括：
将疏水性聚合物-药剂缀合物与包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物溶解于有机溶剂中以提供有机溶液；
合并有机溶液和水性溶液，所述水性溶液包含表面活性剂；以及
混合所得合并物以提供包含本文所述颗粒的混合物。
在一些实施方案中，该方法还包括在有机溶液中提供包含至少一种酸性部分的化合物。
在一些实施方案中，在混合之前，有机溶液过滤(例如通过0.22微米过滤器)。在一些实施方案中，在混合之前，水性溶液过滤(例如通过0.22微米过滤器)。
在一些实施方案中，有机溶剂和水混溶。在一些实施方案中，溶剂是丙酮，乙醇，甲醇，异丙醇，二氯甲烷，乙腈，甲基乙基酮，四氢呋喃，乙酸丁酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯或二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，有机溶剂和水不混溶。
在一些实施方案中，疏水性聚合物-药剂缀合物与包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物在有机溶液中之比为约90∶10至约55∶45重量％(例如约85∶15至约60∶40重量％)。
在一些实施方案中，表面活性剂在水性溶液中的浓度为约0.1至约3.0重量/体积。在一个实施方案中，表面活性剂是聚合物(例如PVA)。
在一些实施方案中，将混合物纯化。在一些实施方案中，将混合物浓缩。在一些实施方案中，混合物经受正切流动过滤或透析。
在一些实施方案中，所得颗粒冻干。在一个实施方案中，在存在冻干保护剂(例如碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚)的情况下，所得颗粒冻干。
在一些实施方案中，该方法提供多种颗粒。在一个实施方案中，颗粒过滤(例如通过0.22微米过滤器)。在一些实施方案中，在多种颗粒的组合物过滤后，颗粒的Dv90小于约200nm。
在另一方面，本发明的特征在于一种混合物，所述混合物包含：
疏水性聚合物-药剂缀合物；
包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物；以及
液体，其中所述聚合物-药剂缀合物与包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物各自独立地混悬或溶解在所述液体中。
在一些实施方案中，液体是水。在一些实施方案中，液体是有机溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂和水混溶。在一些实施方案中，有机溶剂是丙酮，乙醇，甲醇，异丙醇，二氯甲烷，乙腈，甲基乙基酮，四氢呋喃，乙酸丁酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯或二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，液体是水和有机溶剂的混合物。
在一些实施方案中，所述混合物还包含表面活性剂(例如PVA)。在一些实施方案中，所述混合物还含有包含至少一种酸性部分的化合物。
在一些实施方案中，疏水性聚合物-药剂缀合物与包含亲水性部分和疏水性部分的聚合物以颗粒的形式(例如本文所述颗粒)在所述混合物中。
在另一方面，本发明的特征在于一种混合物，所述混合物包含：
第一疏水性聚合物；
包含亲水性部分和疏水性部分的第二聚合物；
附接第一或第二聚合物的第一药剂；
第二药剂；以及
液体，其中所述第一聚合物、所述第二聚合物、所述第一药剂和所述第二药剂各自独立地混悬或溶解在所述液体中。
在一些实施方案中，第一亲水性聚合物、包含亲水性部分和疏水性部分的第二聚合物、附接第一或第二聚合物的第一药剂、和第二药剂以颗粒的形式(例如本文所述颗粒)在所述混合物中。
在一些实施方案中，液体是水。在一些实施方案中，液体是有机溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂和水混溶。在一些实施方案中，有机溶剂是丙酮，乙醇，甲醇，异丙醇，二氯甲烷，乙腈，甲基乙基酮，四氢呋喃，乙酸丁酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯或二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，液体是水和有机溶剂的混合物。
在又一方面，本发明的特征在于包含多种本文所述颗粒的组合物(例如药物组合物)。在一些实施方案中，所述组合物还包含附加组分。在一些实施方案中，附加组分是药学上可接受的载体。在一些实施方案中，附加组分是表面活性剂或聚合物，例如不和颗粒缔合的表面活性剂或聚合物。在一些实施方案中，表面活性剂是PEG，PVA，PVP，泊洛沙姆，聚山梨酯，聚氧乙烯酯，PEG-脂质(例如PEG-神经酰胺，d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)，1，2-二硬脂酰基-sn-丙三氧基-3-[磷酸-rac-(1-甘油)]或卵磷脂。在一些实施方案中，表面活性剂是PVA，并且PVA为约3kDa至约50kDa(例如约5kDa至约45kDa，约7kDa至约42kDa，约9kDa至约30kDa，或约11至约28kDa)，并且至多约98％水解(例如约75-95％，约80-90％水解或约85％水解)。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酯80。在一些实施方案中，表面活性剂是
HS15。在一些实施方案中，表面活性剂的存在量为颗粒的至多约35重量％(例如至多约20重量％或至多约25重量％，约15％至约35重量％，约20％至约30重量％，或约23％至约26重量％)。
在一些实施方案中，组合物还包含稳定剂或冻干保护剂，例如本文所述稳定剂或冻干保护剂。在一些实施方案中，稳定剂或冻干保护剂是碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基-β-环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚。
在一些实施方案中，组合物还包含溶剂或混悬液体(例如右旋糖)。在一些实施方案中，组合物还包含下列中的一种或多种：抗氧化剂，抗菌剂，缓冲剂，填充剂，螯合剂，惰性气体，张度剂或增稠剂。
在又一方面，本发明的特征在于一种组合物例如药物组合物，其包含本文所述至少两种结构上不同类型的颗粒。第一和第二类型的颗粒的不同可在于例如：药剂、第一聚合物、第二聚合物、或附加组分例如表面活性剂。
例如，组合物可包含：包含第一聚合物-药剂缀合物的第一颗粒；和第二结构上不同的聚合物-药剂缀合物。在实施方案中第一聚合物-药剂缀合物包含第一药剂，例如第一抗癌药物，并且第二聚合物-药剂缀合物包含第二药剂，例如第二抗癌药物。
在实施方案中，第一类型的颗粒的第一或第二聚合物与第二类型的颗粒的对应聚合物可以不同。例如，它们的不同可在于：分子量、亚单元组成(例如第一和第二聚合物是具有不同乳酸单体与乙醇酸单体之比的PLGA聚合物)、或亚单元识别例如壳聚糖聚合物和PLGA聚合物。
在实施方案中，和第二类型的颗粒相比，第一类型的颗粒提供其药剂的不同释放曲线，例如药剂以第一释放曲线从第一类型的颗粒释放，并且药剂以第二(不同)释放曲线从第二类型的颗粒释放(所述药剂可以相同或不同，例如两种不同抗癌剂)。例如，在第一类型的颗粒中药剂和聚合物之间的键比在第二类型的颗粒中药剂和聚合物之间的键更快地断裂。因此，一种或多种药剂的释放曲线可优化。
在又一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，包含本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物、和递送聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物至受试者的装置。在一些实施方案中，递送装置是IV掺杂袋、IV输液器具或背负式器具。
在另一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，包含本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物、和容器。在一些实施方案中，容器是小瓶。在一些实施方案中，小瓶是密封小瓶(例如在惰性气氛下)。在一些实施方案中，小瓶用挠性密封件例如橡胶或硅酮封闭件(例如聚丁二烯或聚异戊二烯)来密封。在一些实施方案中，小瓶是避光小瓶。在一些实施方案中，小瓶基本上不含水分。
在另一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，包含本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物、以及将聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物重构到药学上可接受的组合物中的说明书。在实施方案中，试剂盒包含用于例如以单或多剂量形式重构的液体。
在另一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，包含本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物、和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，试剂盒包含本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的单剂量单位。
在另一方面，本发明的特征在于一种储存本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的方法，该方法包括将本文所述聚合物-药剂缀合物、制品或组合物设置在容器中，并且储存容器至少约24小时。在一些实施方案中，容器在周围条件下储存。在一些实施方案中，容器在小于或等于约4℃的温度下储存。在一些实施方案中，容器是避光容器。在一些实施方案中，容器保持在惰性气氛下。在一些实施方案中，容器基本上不含水分。在一些实施方案中，容器是小瓶。在一些实施方案中，小瓶是密封小瓶(例如在惰性气氛下)。在一些实施方案中，小瓶用橡胶或硅酮封闭件(例如聚丁二烯或聚异戊二烯)来密封。在一些实施方案中，小瓶是避光小瓶。在一些实施方案中，小瓶基本上不含水分。
在一些实施方案中，本发明的特征在于包含本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的剂型。在一些实施方案中，剂型是口服剂型。在一些实施方案中，剂型是胃肠外剂型。
在一些实施方案中，剂型还包含下列中的一种或多种：抗氧化剂，抗菌剂，缓冲剂，填充剂，螯合剂，惰性气体，张度剂或增稠剂。
在一些实施方案中，剂型是胃肠外剂型(例如静脉内剂型)。在一些实施方案中，剂型是口服剂型。在一些实施方案中，剂型是吸入剂型。在一些实施方案中，吸入剂型通过喷雾、抛射剂或干粉装置来递送。在一些实施方案中，剂型是局部剂型。在一些实施方案中，剂型是粘膜剂型(例如直肠剂型或阴道剂型)。在一些实施方案中，剂型是眼用剂型。
在一些实施方案中，剂型是固体剂型。在一些实施方案中，剂型是液体剂型。
在又一方面，本发明的特征在于包含本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的单剂量单位。在一些实施方案中，单剂量单位是静脉内剂量单位。
在另一方面，本发明的特征在于一种制备液体剂型的方法，该方法包括：
提供本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物；以及
使聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物溶解或混悬在药学上可接受的载体中。
在一方面，本发明的特征在于一种指导用户制备液体剂型的方法，该方法包括：
提供本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物；以及
指导用户使聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物溶解或混悬在药学上可接受的载体中。
在一方面，本发明的特征在于一种评价本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的方法，该方法包括：
使本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物进行分析测量，并且基于该测量来评价颗粒或组合物。
在一些实施方案中，分析测量是评价杂质或残留溶剂的存在或量。在一些实施方案中，分析测量是测量聚合物多分散指数。在一些实施方案中，分析测量是测量平均粒径。在一些实施方案中，分析测量是测量中值粒径(Dv50)。在一些实施方案中，分析测量是测量Dv90(在该粒径下90体积％的颗粒存在)。在一些实施方案中，分析测量是测量颗粒多分散指数。
在另一方面，本发明的特征在于治疗本文所述疾患或疾病的方法，该方法包括向受试者施用本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物。
在实施方案中，该方法还包括施用未设置在颗粒例如本文所述颗粒中的药剂，和/或未缀合聚合物的药剂(本文中称为“游离”药剂)。在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂都是抗癌剂、都是用于治疗或预防心血管疾病的药剂、或都是消炎剂。
在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂是相同抗癌剂。例如药剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在实施方案中，药剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。
在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂是不同抗癌剂。
在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂是用于治疗或预防心血管疾病的相同药剂。
在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂是用于治疗或预防心血管疾病的不同药剂。
在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂是不同消炎剂。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗增殖性疾患例如癌症的方法，该方法包括：向受试者施用有效量的包含聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物)的组合物以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患。在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示的聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物和一种或多种另外化疗剂(例如本文所述化疗剂或者化疗剂联合)联合施用。
在实施方案中，该方法还包括施用游离药剂形式的抗癌剂。
在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂是相同抗癌剂。例如药剂是紫杉烷(例如紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。在实施方案中，药剂是蒽环类抗生素(例如阿霉素)。
在实施方案中，设置在颗粒中的药剂和游离药剂是不同抗癌剂。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。例如，所述癌症可以是下列癌症：膀胱癌(包括加速、局部晚期和转移的膀胱癌)，乳腺癌(例如，雌激素受体阳性乳腺癌；雌激素受体阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌；HER-2阴性乳腺癌；孕酮受体阳性乳腺癌；孕酮受体阴性乳腺癌；雌激素受体阴性，HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌(即三重阴性乳腺癌)；炎症乳腺癌)，结肠癌(包括结肠直肠癌)，肾癌(例如移行细胞癌)，肝癌，肺癌(包括小和非小细胞肺癌(包括肺腺癌，支气管肺泡癌和鳞状上皮细胞癌))，生殖泌尿道，例如，卵巢癌(包括输卵管和腹膜癌)，子宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，肾癌，和输尿管癌，淋巴系统癌，直肠癌，喉癌，胰腺癌(包括胰腺外分泌癌)，食道癌，胃癌，胆囊癌，甲状腺癌，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，脑癌(包括多形性成胶质细胞瘤)，头和颈癌(例如潜伏的原发瘤)，和软组织(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关卡波西肉瘤)，平滑肌瘤，血管瘤，和组织细胞瘤)。优选癌症包括乳腺癌(例如，转移的或局部晚期乳腺癌)，前列腺癌(例如激素难治的前列腺癌)，肾细胞癌，肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌(包括肺腺癌，支气管肺泡癌和鳞状上皮细胞癌)例如，不可切除，局部晚期或转移的非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，胰腺癌，胃癌(例如，转移的胃腺癌)，结肠直肠癌，直肠癌，头和颈的鳞状上皮细胞癌，淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤或非-霍奇金淋巴瘤)，肾细胞癌，尿路上皮癌，软组织肉瘤(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关卡波西肉瘤)，平滑肌瘤，血管瘤，和组织细胞瘤)，神经胶质瘤，骨髓癌(例如，多发性骨髓瘤)，黑素瘤(例如，晚期或转移的黑素瘤)，生殖细胞肿瘤，卵巢癌(例如晚期卵巢癌，例如晚期输卵管或腹膜癌)，和胃肠癌。
在一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用来施用，例如在等于或少于2小时、1.5小时、1小时、45分钟或30分钟的时间内完成的静脉内施用。在一个实施方案中，所述组合物在例如15分钟、10分钟、5分钟或更短的时间内以弹丸注射或静脉内推射的形式来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物，并且例如聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以这样的量的紫杉萜施用至受试者从而治疗疾患，该量包括60mg/m2或更多(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2，125mg/m2，130mg/m2，135mg/m2，140mg/m2，145mg/m2或150mg/m2)。在一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在一个实施方案中，受试者施用至少一种另外剂量的缀合物、颗粒或组合物，例如受试者施用至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或十一种另外多种剂量的缀合物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物每1、2、3、4、5、6周施用1次。在另一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物，以及例如聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以这样的量的紫杉萜施用至受试者从而治疗疾患，该量包括30mg/m2或更多(例如，31mg/m2，33mg/m2，35mg/m2，37mg/m2，40mg/m2，43mg/m2，45mg/m2，47mg/m2，50mg/m2，55mg/m2，60mg/m2)。在一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在一个实施方案中，受试者施用至少一种另外剂量的缀合物、颗粒或组合物，例如受试者施用至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或十一种另外多种剂量的缀合物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物例如在不施用聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物1、2或3周后，每周1次施用3、4、5、6、7周。在一个实施方案中，给药方案的剂量之间不改变。例如，当给药方案是每3周1次时，在3周内施用另外剂量(或多种剂量)。在一个实施方案中，当施用至少一种另外剂量时，另外剂量(或另外多种剂量)施用这样的量，该量为使得缀合物、颗粒或组合物包含60mg/m2或更多(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2，125mg/m2，130mg/m2，135mg/m2，140mg/m2，145mg/m2，或150mg/m2)的紫杉萜。在一个实施方案中，当施用至少一种另外剂量时，另外剂量(或另外多种剂量)通过静脉内施用在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物，并且缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在等于或少于约30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟或180分钟的时间内以这样的量的组合物施用至受试者至少一种、两种、三种、四种、五种或六种剂量，该组合物包括60mg/m2或更多的紫杉萜(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2，125mg/m2，130mg/m2，135mg/m2，140mg/m2，145mg/m2或150mg/m2)，其中所述受试者每2、3、4、5或6周施用1次缀合物、颗粒或组合物的剂量。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物，并且缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在等于或少于约30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟或180分钟的时间内以这样的量的组合物施用至受试者至少两种、三种、四种、五种或六种剂量，该组合物包括30mg/m2或更多的紫杉萜(例如，31mg/m2，33mg/m2，35mg/m2，37mg/m2，40mg/m2，43mg/m2，45mg/m2，47mg/m2，50mg/m2，55mg/m2，60mg/m2)，其中所述受试者例如在不施用聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物1、2或3周后，每周一次施用2、3、4、5或6个剂量的缀合物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，组合物包括聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物，并且至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或十一种剂量施用至受试者从而治疗疾患，各剂量为组合物的量，包括60mg/m2或更多(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2，125mg/m2，130mg/m2，135mg/m2，140mg/m2，145mg/m2，或150mg/m2)的紫杉萜。在一个实施方案中，剂量每1、2、3、4、5、6、7或8周施用1次。在一个实施方案中，剂量每3周施用1次。在一个实施方案中，组合物包括聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物，并且至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或十一种剂量施用至受试者从而治疗疾患，各剂量为组合物的量，包括30mg/m2或更多(例如，31mg/m2，33mg/m2，35mg/m2，37mg/m2，40mg/m2，43mg/m2，45mg/m2，47mg/m2，50mg/m2，55mg/m2，60mg/m2)的紫杉萜。在一个实施方案中，例如在不施用聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物1、2、3周后，剂量每周一次施用2、3、4、5、6、7周。在一个实施方案中，各剂量通过静脉内施用在约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每3周1次时，另外剂量(或多种剂量)在3周内施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物，并且例如缀合物、颗粒或组合物以这样的量的紫杉醇施用至受试者从而治疗疾患，该量包括135mg/m2或更多(例如，140mg/m2，145mg/m2，150mg/m2，155mg/m2，160mg/m2，165mg/m2，170mg/m2，175mg/m2，180mg/m2，185mg/m2，190mg/m2，195mg/m2，200mg/m2，210mg/m2，220mg/m2，225mg/m2，230mg/m2，240mg/m2，250mg/m2，260mg/m2，270mg/m2，280mg/m2，290mg/m2，300mg/m2)。在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在一个实施方案中，受试者施用至少一种另外剂量的缀合物、颗粒或组合物，例如受试者施用至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种另外多种剂量的缀合物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物每1、2、3、4、5或6周施用1次。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每3周1次时，另外剂量(或多种剂量)在3周内施用。在一个实施方案中，当施用至少一种另外剂量时，施用这样的量的另外剂量(或另外多种剂量)的紫杉醇，该量包括135mg/m2或更多(例如，140mg/m2，145mg/m2，150mg/m2，155mg/m2，160mg/m2，165mg/m2，170mg/m2，175mg/m2，180mg/m2，185mg/m2，190mg/m2，195mg/m2，200mg/m2，210mg/m2，220mg/m2，230mg/m2，240mg/m2，250mg/m2，260mg/m2，270mg/m2，280mg/m2，290mg/m2，300mg/m2)。在一个实施方案中，当施用至少一种另外剂量时，另外剂量(或另外多种剂量)通过静脉内施用在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物包括聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物，并且缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在等于或少于约30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟或180分钟的时间内以这样的量的紫杉醇施用至受试者至少两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种剂量，该量包括135mg/m2或更多(例如，140mg/m2，145mg/m2，150mg/m2，155mg/m2，160mg/m2，165mg/m2，170mg/m2，175mg/m2，180mg/m2，185mg/m2，190mg/m2，195mg/m2，200mg/m2，210mg/m2，220mg/m2，230mg/m2，240mg/m2，250mg/m2，260mg/m2，270mg/m2，280mg/m2，290mg/m2，300mg/m2)，其中所述受试者每1、2、3、4、5或6周施用1次组合物的剂量。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物，并且至少两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种剂量施用至受试者从而治疗疾患，各剂量为这样的量的紫杉醇，包括135mg/m2或更多(例如，140mg/m2，145mg/m2，150mg/m2，155mg/m2，160mg/m2，165mg/m2，170mg/m2，175mg/m2，180mg/m2，185mg/m2，190mg/m2，195mg/m2，200mg/m2，210mg/m2，220mg/m2，230mg/m2，240mg/m2，250mg/m2，260mg/m2，270mg/m2，280mg/m2，290mg/m2，300mg/m2)。在一个实施方案中，剂量每1、2、3、4、5、6、7或8周施用1次。在一个实施方案中，剂量每3周施用1次。在一个实施方案中，各剂量通过静脉内施用在等于或少于约30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟或180分钟的时间施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每3周1次时，另外剂量(或多种剂量)在3周内施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物，并且例如缀合物、颗粒或组合物以这样的量的阿霉素施用从而治疗疾患，该量包括60mg/m2或更多(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2)。在另一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物和一种或多种另外化疗剂来施用，并且缀合物、颗粒或组合物以这样的量的阿霉素施用从而治疗疾患，该量包括40mg/m2或更多(例如，45mg/m2，50mg/m2，55mg/m2，60mg/m2，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2)。在一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在一个实施方案中，受试者施用至少一种另外剂量的组合物，例如受试者施用至少两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种另外多种剂量的组合物。在一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物每1、2、3、4、5或6周施用1次。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每3周1次时，另外剂量(或多种剂量)在3周内施用。在一个实施方案中，当施用至少一种另外剂量时，在联合施用另外化疗剂时，以这样的量的缀合物、颗粒或组合物施用另外剂量(或另外多种剂量)的阿霉素，该量包括60mg/m2或更多(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2)，或者包括40mg/m2或更多(例如，45mg/m2，50mg/m2，55mg/m2，60mg/m2，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2)。在一个实施方案中，当施用至少一种另外剂量时，另外剂量(或另外多种剂量)通过静脉内施用在约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内施用。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物，并且缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在等于或少于约30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟或180分钟的时间内以这样的量施用至受试者至少两种、三种、四种、五种或六种剂量的阿霉素，该量包括60mg/m2或更多(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2)，其中所述受试者每1、2、3、4、5或6周施用1次组合物的剂量。在另一个实施方案中，缀合物、颗粒或组合物联合施用另外的化疗剂，并且缀合物、颗粒或组合物通过静脉内施用在等于或少于约30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟或180分钟的时间内以这样的量施用至受试者至少两种、三种、四种、五种或六种剂量的阿霉素，该量包括40mg/m2或更多(例如，45mg/m2，50mg/m2，55mg/m2，60mg/m2，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2)，其中所述受试者每1、2、3、4、5或6周施用1次组合物的剂量。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，并且至少两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种剂量施用至受试者从而治疗疾患，各剂量为这样的量的组合物，包括60mg/m2或更多(例如，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2，85mg/m2，90mg/m2，95mg/m2，100mg/m2，105mg/m2，110mg/m2，115mg/m2，120mg/m2)的阿霉素。在一个实施方案中，至少两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种剂量聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物联合另外的化疗剂施用至受试者从而治疗疾患，并且各剂量的缀合物、颗粒或组合物是这样的量，包括40mg/m2或更多(例如，45mg/m2，50mg/m2，55mg/m2，60mg/m2，65mg/m2，70mg/m2，75mg/m2，80mg/m2)的阿霉素。在一个实施方案中，剂量每1、2、3、4、5、6、7或8周施用1次。在一个实施方案中，剂量每3周施用1次。在一个实施方案中，各剂量通过静脉内施用在等于或少于约30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟或180分钟的时间施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每3周1次时，另外剂量(或多种剂量)在3周内施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，每3周1次联合施用一种或多种另外的化疗剂(也每3周1次施用)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物每3周1次联合施用一种或多种下列化疗剂：长春花生物碱(例如长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)；烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)；拓扑异构酶抑制剂(例如，托泊替康，依立替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))；铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)；抗菌素(例如，丝裂霉素，放射菌素，博来霉素)，抗代谢剂(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞，氟尿苷，雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，5FU))；蒽环类抗生素(例如，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，去甲氧基柔红霉素，米托蒽醌，戊柔比星)；以及紫杉烷(例如，紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，每2周1次联合施用一种或多种另外的化疗剂(口服施用)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物每2周1次联合施用一种或多种下列化疗剂：卡培他滨，雌氮芥，厄洛替尼，雷帕霉素，SDZ-RAD，CP-547632；AZD2171，舒尼替尼，索拉非尼和依维莫司。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗不可切除的癌症、化学疗法敏感性癌症、化学疗法难治的癌症、化学疗法耐性癌症和/或复发的癌症的方法。该方法包括：向受试者例如人施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示。的聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，在使用下列一种或多种物质治疗的过程中或之后癌症是难治的、耐性的和/或复发的：蒽环类抗生素(例如，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，去甲氧基柔红霉素，米托蒽醌，戊柔比星)，烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)，抗代谢剂(例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞，氟尿苷，雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，5FU))，长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)，拓扑异构酶抑制剂(例如，托泊替康，依立替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))以及铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。在一个实施方案中，癌症对于多于一种化疗剂是耐性的，例如癌症是多药物耐性癌症。在一个实施方案中，癌症对于铂基药剂、烷化剂、蒽环类抗生素和长春花生物碱中的一种或多种是耐性的。在一个实施方案中，癌症对于铂基药剂、烷化剂、紫杉烷和长春花生物碱中的一种或多种是耐性的。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用第二化疗剂，例如本文所述化疗剂。例如，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物可联合施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)和/或铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。例如，所述癌症可以是下列癌症：膀胱癌(包括加速、局部晚期和转移的膀胱癌)，乳腺癌(例如，雌激素受体阳性乳腺癌；雌激素受体阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌；HER-2阴性乳腺癌；孕酮受体阳性乳腺癌；孕酮受体阴性乳腺癌；雌激素受体阴性，HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌(即三重阴性乳腺癌)；炎症乳腺癌)，结肠癌(包括结肠直肠癌)，肾癌(例如移行细胞癌)，肝癌，肺癌(包括小和非小细胞肺癌(包括肺腺癌，支气管肺泡癌和鳞状上皮细胞癌))，生殖泌尿道，例如，卵巢癌(包括输卵管和腹膜癌)，子宫颈癌，前列腺癌，睾丸癌，肾癌，和输尿管癌，淋巴系统癌，直肠癌，喉癌，胰腺癌(包括胰腺外分泌癌)，食道癌，胃癌，胆囊癌，甲状腺癌，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，脑癌(包括多形性成胶质细胞瘤)，头和颈癌(例如潜伏的原发瘤)，和软组织(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关卡波西肉瘤)，平滑肌瘤，血管瘤，和组织细胞瘤)。优选癌症包括乳腺癌(例如，转移的或局部晚期乳腺癌)，前列腺癌(例如激素难治的前列腺癌)，肾细胞癌，肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌(包括肺腺癌，支气管肺泡癌和鳞状上皮细胞癌)例如，不可切除，局部晚期或转移的非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，胰腺癌，胃癌(例如，转移的胃腺癌)，结肠直肠癌，直肠癌，头和颈的鳞状上皮细胞癌，淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤或非-霍奇金淋巴瘤)，肾细胞癌，尿路上皮癌，软组织肉瘤(例如，卡波西肉瘤(例如，AIDS相关卡波西肉瘤)，平滑肌瘤，血管瘤，和组织细胞瘤)，神经胶质瘤，骨髓癌(例如，多发性骨髓瘤)，黑素瘤(例如，晚期或转移的黑素瘤)，生殖细胞肿瘤，卵巢癌(例如晚期卵巢癌，例如晚期输卵管或腹膜癌)，和胃肠癌。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗转移的或局部晚期乳腺癌的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌；雌激素受体阴性乳腺癌；HER-2阳性乳腺癌；HER-2阴性乳腺癌；孕酮受体阳性乳腺癌；孕酮受体阴性乳腺癌；雌激素受体阴性，HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌(即，三重阴性乳腺癌)或炎症乳腺癌。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用HER-2途径抑制剂，例如HER-2抑制剂或HER-2受体抑制剂。例如，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物和群司珠单抗一起施用。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用第二化疗剂。例如，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用贝伐单抗。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素(例如柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是联合施用蒽环类抗生素(例如柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)的聚合物-紫杉烷缀合物、颗粒或组合物。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素(例如柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)和抗代谢剂(例如，氟尿苷，培美曲塞，5FU)。在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是联合施用蒽环类抗生素(例如柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)和抗代谢剂(例如，氟尿苷，培美曲塞，5FU)的聚合物-紫杉烷缀合物、颗粒或组合物。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂(例如，BSI 201，Olaparib(AZD-2281)，ABT-888，AG014699，CEP 9722，MK 4827，KU-0059436(AZD2281)，LT-673，3-氨基苯甲酰胺)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗菌素(例如，丝裂霉素，放射菌素，博来霉素)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗转移的或局部晚期乳腺癌例如本文所述乳腺癌的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有转移的或局部晚期乳腺癌，并且已经使用并未有效治疗癌症的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的癌症)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性癌症)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，使用下列一种或多种物质来治疗时癌症是难治的、耐性的和/或复发的：紫杉烷，蒽环类抗生素，长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)，烷化剂(例如环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)以及铂基药剂(例如顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。在一个实施方案中，使用下列一种或多种物质来治疗时癌症是难治的、耐性的和/或复发的：蒽环类抗生素和烷化剂，以及聚合物-紫杉烷缀合物、颗粒或组合物施用至受试者。
在一个实施方案中，癌症是多药物耐性癌症。
在一个实施方案中，组合物联合施用嘧啶类似物，例如本文所述嘧啶类似物(例如，卡培他滨)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗激素难治的前列腺癌的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用强的松。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用雌氮芥。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽二酮(例如，米托蒽醌)和强的松。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如，VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632；AZD2171，AV-951，舒尼替尼和索拉非尼)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用阿比特龙。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗激素难治的前列腺癌的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有激素难治的前列腺癌，并且已经使用并未有效治疗癌症的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的癌症)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性癌症)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗转移的或晚期卵巢癌(例如腹膜或输卵管癌)的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用下列物质中的一种或多种：抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞，氟尿苷，雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，5-氟尿嘧啶)；烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)；拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼亚乙苷，托泊替康，依立替康，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38)；铂基药剂(卡铂，顺式铂氨，奥沙利铂)；长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)。在一个实施方案中，组合物联合施用下列物质中的一种或多种：卡培他滨，环磷酰胺，鬼臼亚乙苷，吉西他滨，异环磷酰胺，依立替康，美法仑，奥沙利铂，长春瑞滨，长春新碱和培美曲塞。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如，VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐单抗。在另一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779或SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗转移的或晚期卵巢癌(例如腹膜或输卵管癌)的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有晚期卵巢癌，并且已经使用并未有效治疗癌症的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的癌症)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性癌症)来治疗；以及
向受试者施用有效量的组合物，包含聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的铂基药剂来治疗(例如受试者已经使用并未有效治疗癌症的顺式铂氨，卡铂或奥沙利铂来治疗)。在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的顺式铂氨或卡铂来治疗。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用嘧啶类似物，例如，卡培他滨或吉西他滨。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用卡培他滨和吉西他滨。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。在一个实施方案中，蒽环类抗生素是阿霉素，例如，多柔比星脂质体。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用拓扑异构酶I抑制剂，例如，依立替康，托泊替康，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101)。在一个实施方案中，拓扑异构酶I抑制剂是托泊替康。在另一个实施方案中，拓扑异构酶I抑制剂是依立替康或鬼臼亚乙苷。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用下列物质中的一种或多种：抗代谢剂，例如，抗叶酸剂(例如，培美曲塞，氟尿苷，雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，5FU)；烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)；铂基药剂(卡铂，顺式铂氨，奥沙利铂)；和长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用下列物质中的一种或多种：卡培他滨，环磷酰胺，鬼臼亚乙苷，吉西他滨，异环磷酰胺，依立替康，美法仑，奥沙利铂，长春瑞滨，长春新碱和培美曲塞。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗非小细胞肺癌或小细胞肺癌(例如，不可切除，局部晚期或转移的非小细胞肺癌或小细胞肺癌)的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。肺癌可以是肺腺癌，支气管肺泡癌或鳞状上皮细胞癌。在一个实施方案中，例如相比于参照标准，受试者具有增加的KRAS和/或ST表达水平，和/或具有KRAS和/或ST基因中的突变。在一个实施方案中，受试者在下列中的一种或多种中具有突变：KRAS基因的密码子12(例如G至T转换)，KRAS基因的密码子13，KRAS基因的密码子61。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮(VEGF)途径抑制剂，例如，VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐单抗。在另一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用表皮生长因子(EGF)途径抑制剂，例如，EGF抑制剂或EGF受体抑制剂。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂是西妥昔单抗，厄洛替尼或吉非替尼。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和核苷类似物(例如，吉西他滨)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂，例如，雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779或SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，单独或者本文所述任一种联合，联合辐射施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗不可切除，晚期或转移的非小细胞肺癌的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有不可切除，晚期或转移的非小细胞肺癌，并且已经使用并未有效治疗癌症的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的癌症)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性癌症)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂(例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂)来治疗(例如受试者已经使用并未有效治疗癌症的贝伐单抗CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼来治疗)。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的内皮生长因子(EGF)途径抑制剂(例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂)来治疗(例如受试者已经使用并未有效治疗癌症的西妥昔单抗，厄洛替尼，吉非替尼来治疗)。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的铂基药剂来治疗(例如受试者已经使用并未有效治疗癌症的顺式铂氨，卡铂或奥沙利铂来治疗)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如抗叶酸剂，例如，氟尿苷，培美曲塞或嘧啶类似物(例如5FU)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用EGF途径抑制剂，例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂。EGF受体抑制剂可以是例如西妥昔单抗，厄洛替尼或吉非替尼。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗多发性骨髓瘤的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗骨髓癌，从而治疗骨髓癌。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物作为用于多发性骨髓瘤的初步治疗来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用地塞米松。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，其进一步联合施用萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)和地塞米松。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，其进一步联合施用萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)和地塞米松。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)。
在一个实施方案中，在受试者已经接受初步治疗例如本文所述初步治疗后，受试者进一步施用高剂量的治疗。例如，受试者可施用地塞米松，烷化剂(例如环磷酰胺或美法仑)和/或本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物的高剂量治疗。
在一个实施方案中，在初步治疗后，例如在初步治疗和高剂量的治疗后，肝细胞移植到受试者中。在一个实施方案中，已经接受肝细胞移植的受试者被施用萨立多胺。在一个实施方案中，受试者进一步施用皮质甾类(例如，强的松)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐单抗。在一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼。
在一些实施方案中，组合物联合mTOR抑制剂施用。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括：
提供受试者，其已经患有多发性骨髓瘤，并且已经使用并未有效治疗骨髓癌的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的骨髓癌)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性骨髓癌)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗骨髓癌，从而治疗骨髓癌。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗骨髓癌的蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米来治疗(例如，受试者患有硼替佐米难治的、硼替佐米耐性和/或复发的骨髓癌)。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星或去甲氧基柔红霉素)来治疗(例如，受试者患有阿霉素难治的、阿霉素耐性和/或复发的骨髓癌)。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗骨髓癌萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如，来那度胺)来治疗(例如受试者患有萨立多胺或萨立多胺衍生物难治的、萨立多胺或萨立多胺衍生物耐性和/或复发的骨髓癌)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)以及蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米。
在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蛋白酶体抑制剂，例如，硼替佐米。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用萨立多胺或萨立多胺衍生物(例如来那度胺)和地塞米松.
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用地塞米松和环磷酰胺。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼亚乙苷，托泊替康，依立替康，表鬼臼毒噻吩糖苷，SN-38，片螺素D)和/或铂基药剂(卡铂，顺式铂氨，奥沙利铂)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗AIDS-相关卡波西肉瘤的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗肉瘤，从而治疗肉瘤。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗病毒剂，例如核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，非-核苷逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，和进入和融合抑制剂，成熟抑制剂，或光谱抑制剂。核苷逆转录酶抑制剂的例子包括叠氮胸腺，地达诺新，扎西他滨，司他夫定，拉米夫定，阿巴卡韦，恩曲他滨和apricitabine。核苷酸逆转录酶包括例如替诺福韦和阿德福韦。非-核苷逆转录酶抑制剂的例子包括依法韦仑，奈韦拉平，地拉夫定和etravirine。蛋白酶抑制剂包括例如，沙奎那韦，利托那韦，印地那韦，那非那韦和安泼那韦。示例性整合酶抑制剂是raltegravir。进入抑制剂和融合抑制剂的例子包括maraviroc和enfuvirtide。成熟抑制剂包括例如bevirimat和vivecon。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合冷冻手术施用。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用全维甲酸。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素(例如柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)和抗菌素(例如，放射菌素，博来霉素，羟基脲和丝裂霉素)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如，本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)或紫杉萜(例如，本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-阿霉素药剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)或紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步施用长春花生物碱(例如长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂联合施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用贝伐单抗。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗AIDS-相关卡波西肉瘤的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有AIDS-相关卡波西肉瘤，并且已经使用并未有效治疗肉瘤的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的肉瘤)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性肉瘤)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，肉瘤是使用下列物质中的一种或多种难治的、耐性的和/或复发的：紫杉烷(例如紫杉醇和紫杉萜)，蒽环类抗生素，长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)和蒽环类抗生素(例如柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)。
在一个实施方案中，癌症是多药物耐性肉瘤。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗胃癌的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，胃癌是胃食管连接部腺癌。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物在外科手术之前、在外科手术之后、或者在外科手术前后施用以除去癌症。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用下列中的一种或多种：蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))。在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU))。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如，抗叶酸剂(例如，氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，5FU))。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)或紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，5FU))和紫杉烷(例如，紫杉醇(例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)或紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合辐射施用。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用贝伐单抗。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗胃癌例如本文所述胃癌(例如胃食管连接部腺癌)的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有胃癌，并且已经使用并未有效治疗癌症的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的癌症)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性癌症)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，癌症是使用下列物质中的一种或多种治疗难治的、耐性的和/或复发的：紫杉烷(例如，紫杉醇和紫杉萜)，蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，5FU))，和铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一个实施方案中，癌症是多药物耐性癌症。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用嘧啶类似物，例如本文所述嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用嘧啶类似物，例如，本文所述嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU)。在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼亚乙苷，托泊替康，依立替康，表鬼臼毒噻吩糖苷，SN-38，片螺素D)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼亚乙苷，托泊替康，依立替康，表鬼臼毒噻吩糖苷，SN-38，片螺素D)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用嘧啶类似物，例如，本文所述嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇和紫杉萜)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用嘧啶类似物，例如，本文所述嘧啶类似物(例如，卡培他滨和5FU)。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)和紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))和嘧啶类似物，例如本文所述嘧啶类似物(例如卡培他滨和5FU)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗软组织肉瘤(例如不可切除的，晚期，转移的或复发的软组织肉瘤)的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗肉瘤，从而治疗肉瘤。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，软组织肉瘤是横纹肌肉瘤，平滑肌瘤，血管肉瘤，淋巴管肉瘤，滑膜肉瘤，神经纤维肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用巯乙磺酸钠。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞，氟尿苷，雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，5FU)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用紫杉烷。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如，本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)和紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)和紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用贝伐单抗。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗软组织肉瘤的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有软组织肉瘤，并且已经使用并未有效治疗肉瘤的化疗剂(例如，受试者患有化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的肉瘤)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性肉瘤)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗肉瘤，从而治疗肉瘤。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，肉瘤是使用下列物质中的一种或多种治疗难治的、耐性的和/或复发的：紫杉烷(例如紫杉醇和紫杉萜)，蒽环类抗生素(例如阿霉素，柔红霉素，表柔比星，去甲氧基柔红霉素，米托蒽醌，戊柔比星)，长春花生物碱(例如长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)和烷化剂(例如环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)。
在一个实施方案中，肉瘤是多药物耐性癌症.
在一个实施方案中，软组织肉瘤是横纹肌肉瘤，平滑肌瘤，血管肉瘤，淋巴管肉瘤，滑膜肉瘤，神经纤维肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如，多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用烷化剂(例如，环磷酰胺，氮烯唑胺，美法仑，异环磷酰胺，替莫唑胺)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用巯乙磺酸钠。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物和/或聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用蒽环类抗生素，例如，柔红霉素，阿霉素(例如多柔比星脂质体或本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物)，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞，氟尿苷，雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，阿糖胞苷，吉西他滨，5FU)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用紫杉烷。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)和紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，并且聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物联合施用紫杉烷(例如，紫杉醇(例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物)和紫杉萜(例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物))。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用长春花生物碱(例如，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞滨)。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用贝伐单抗。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案施用。
在一方面，本公开的特征在于一种在受试者例如人中治疗胰腺癌(例如局部晚期或转移的胰腺癌)的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel，阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。在一个实施方案中，例如相比于参照标准，受试者具有增加的KRAS和/或ST表达水平，和/或具有KRAS和/或ST基因中的突变。在一个实施方案中，受试者在下列中的一种或多种中具有突变：KRAS基因的密码子12(例如G至T转换)，KRAS基因的密码子13，KRAS基因的密码子61。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物在外科手术之后或者外科手术前后施用以除去癌症。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用下列物质中的一种或多种：抗代谢剂，例如抗叶酸剂，例如，氟尿苷，嘧啶类似物，例如5FU，卡培他滨，和/或核苷类似物，例如，吉西他滨。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用核苷类似物，例如，吉西他滨。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，其进一步联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和嘧啶类似物(例如5FU和/或卡培他滨)。在一个实施方案中，聚合物抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用表皮生长因子(EGF)途径抑制剂，例如，EGF抑制剂或EGF受体抑制剂。在一个实施方案中，EGF受体抑制剂是西妥昔单抗，厄洛替尼或吉非替尼。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如5FU和亚叶酸。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合辐射施用。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂(例如，贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如，CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用贝伐单抗。
在一些实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性例子包括雷帕霉素，依维莫司，AP23573，CCI-779和SDZ-RAD。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂(例如，BSI 201，Olaparib(AZD-2281)，ABT-888，AG014699，CEP 9722，MK 4827，KU-0059436(AZD2281)，LT-673，3-氨基苯甲酰胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一方面，本公开的特征在于一种在受试者例如人中治疗胰腺癌例如局部晚期或转移的胰腺癌的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有胰腺癌，并且已经使用并未有效治疗癌症的化疗剂(例如受试者患有不可切除的癌症，化学疗法抗性，化学疗法耐性和/或复发的癌症)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性癌症)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。在一个实施方案中，例如相比于参照标准，受试者具有增加的KRAS和/或ST表达水平，和/或具有KRAS和/或ST基因中的突变。在一个实施方案中，受试者在下列中的一种或多种中具有突变：KRAS基因的密码子12(例如G至T转换)，KRAS基因的密码子13，KRAS基因的密码子61。
在一个实施方案中，癌症是使用下列物质中的一种或多种治疗难治的、耐性的和/或复发的：紫杉烷(例如，紫杉醇，紫杉萜，larotaxel，cabazitaxel)，蒽环类抗生素(例如，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，戊柔比星和去甲氧基柔红霉素)，抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，氟尿苷，培美曲塞)或嘧啶类似物(例如，卡培他滨，5FU))和铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一个实施方案中，癌症是多药物耐性癌症。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用嘧啶类似物，例如本文所述嘧啶类似物(例如，卡培他滨和/或5FU)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用嘧啶类似物，例如5FU和亚叶酸。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂(例如，BSI 201，Olaparib(AZD-2281)，ABT-888，AG014699，CEP 9722，MK 4827，KU-0059436(AZD2281)，LT-673，3-氨基苯甲酰胺)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗晚期或转移的结肠直肠癌的方法。该方法包括：向受试者施用有效量的组合物，包含聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel，阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。在一个实施方案中，例如相比于参照标准，受试者具有增加的KRAS和/或ST表达水平，和/或具有KRAS和/或ST基因中的突变。在一个实施方案中，受试者在下列中的一种或多种中具有突变：KRAS基因的密码子12(例如G至T转换)，KRAS基因的密码子13，KRAS基因的密码子61。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞，雷替曲塞)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如5FU和亚叶酸。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用抗代谢剂，例如5FU，亚叶酸和铂基药剂，例如，奥沙利铂。在另一个实施方案中，抗代谢剂是嘧啶类似物，例如，卡培他滨。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐单抗。在一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，和抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞，雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂，例如嘧啶类似物(例如5FU)和亚叶酸。在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂，例如嘧啶类似物(例如5FU)，亚叶酸，铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和/或拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康，托泊替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用：VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)，亚叶酸和铂基药剂(例如，奥沙利铂)；VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)，亚叶酸，铂基药剂(例如，奥沙利铂)和拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康)；或VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)，亚叶酸和拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康)。
在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗和抗代谢剂其中抗代谢剂是嘧啶类似物，例如，卡培他滨。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)或拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康，托泊替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用：VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，嘧啶类似物，例如，卡培他滨，和铂基药剂(例如，奥沙利铂)；或VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，嘧啶类似物，例如，卡培他滨，和拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用表皮生长因子(EGF)途径抑制剂，例如，EGF抑制剂或EGF受体抑制剂。EGF受体抑制剂可以是例如，西妥昔单抗，厄洛替尼，吉非替尼，潘尼单抗。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用EGF途径抑制剂，例如，西妥昔单抗或潘尼单抗，和VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康，托泊替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康)和VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种在受试者例如人中治疗晚期或转移的结肠直肠癌的方法。该方法包括：
提供受试者，其已经患有晚期或转移的结肠直肠癌，并且已经使用并未有效治疗癌症的化疗剂(例如受试者患有化学疗法难治的癌症，化学疗法耐性癌症和/或复发的癌症)或者具有不可接受的副作用的化疗剂(例如受试者患有化学疗法敏感性癌症)来治疗；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗癌症，从而治疗癌症。在一个实施方案中，例如相比于参照标准，受试者具有增加的KRAS和/或ST表达水平，和/或具有KRAS和/或ST基因中的突变。在一个实施方案中，受试者在下列中的一种或多种中具有突变：KRAS基因的密码子12(例如G至T转换)，KRAS基因的密码子13，KRAS基因的密码子61。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的抗代谢剂例如嘧啶类似物来治疗(例如受试者患有卡培他滨和/或5FU难治的、卡培他滨和/或5FU耐性和/或复发的癌症)。
在一个实施方案中，受试者已经使用并未有效治疗癌症的嘧啶类似物来治疗(例如，受试者患有卡培他滨难治的、卡培他滨耐性和/或复发的癌症)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用血管内皮生长因子(VEGF)途径抑制剂，例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂。在一个实施方案中，VEGF抑制剂是贝伐单抗。在一个实施方案中，VEGF受体抑制剂选自CP-547632，AZD2171，索拉非尼和舒尼替尼。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，和抗代谢剂，例如抗叶酸剂(例如，培美曲塞，雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU)。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)和亚叶酸。在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)，亚叶酸，铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)和/或拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康，托泊替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用：VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)，亚叶酸和铂基药剂(例如，奥沙利铂)；VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)，亚叶酸，铂基药剂(例如，奥沙利铂)和拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康)；或VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，抗代谢剂(例如5FU)，亚叶酸和拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康)。
在另一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗和抗代谢剂其中抗代谢剂是嘧啶类似物，例如，卡培他滨。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进一步联合施用铂基药剂(例如，顺式铂氨，卡铂，奥沙利铂)或拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康，托泊替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))。例如，在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用：VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，嘧啶类似物，例如，卡培他滨，和铂基药剂(例如奥沙利铂)；或VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗，嘧啶类似物，例如，卡培他滨，和拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康)。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用表皮生长因子(EGF)途径抑制剂，例如，EGF抑制剂或EGF受体抑制剂。EGF受体抑制剂可以是例如，西妥昔单抗，厄洛替尼，吉非替尼，潘尼单抗。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用EGF途径抑制剂，例如，西妥昔单抗或潘尼单抗，和VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康，托泊替康，鬼臼亚乙苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合施用拓扑异构酶I抑制剂(例如，依立替康)和VEGF途径抑制剂，例如，贝伐单抗。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在又一方面，本发明的特征在于一种鉴别患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进行治疗的方法，该方法包括：
鉴别受试者，其患有已经接受抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)的增殖性疾患，并且嗜中性白细胞计数低于标准；以及
鉴别受试者适于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物来进行治疗。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，该方法还包括施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在一个实施方案中，标准是嗜中性白细胞计数低于或等于1500细胞/mm3。在一些实施方案中，标准基于在接受抗癌剂之前嗜中性白细胞计数，在施用抗癌剂之后，例如平均嗜中性白细胞计数从在使用抗癌剂治疗之前的平均嗜中性白细胞计数下降例如至少20％，30％，40％或50％。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
选择受试者，其患有已经接受抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)的增殖性疾病，并且嗜中性白细胞计数低于标准；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗增殖性疾患，从而治疗疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在一个实施方案中，标准是嗜中性白细胞计数低于或等于1500细胞/mm3。在一些实施方案中，标准基于在接受抗癌剂之前嗜中性白细胞计数，在施用抗癌剂之后，例如平均嗜中性白细胞计数从在使用抗癌剂治疗之前的平均嗜中性白细胞计数下降例如至少20％，30％，40％或50％。
在又一方面，本发明的特征在于一种选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进行治疗的方法，该方法包括：
确定是否受试者的增殖性疾患具有中等至严重嗜中性白血球减少症；
以及
基于受试者患有中等至严重嗜中性白血球减少症，选择使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物进行治疗的受试者。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2的紫杉萜，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2或更多的紫杉萜。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2的紫杉醇，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2或更多的紫杉醇。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2的阿霉素，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2或更多的阿霉素。
在一个实施方案中，该方法还包括向受试者施用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，受试者经受来自抗癌剂治疗的中等至严重嗜中性白血球减少症。在一个实施方案中，受试者患有发热性嗜中性白血球减少症的一个或多个症状。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在一个实施方案中，标准是中等嗜中性白血球减少症为1000至500细胞/mm3的嗜中性白细胞计数。在一个实施方案中，标准是严重嗜中性白血球减少症为少于500细胞/mm3的嗜中性白细胞计数。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，包括：
选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者，其患有中等至严重嗜中性白血球减少症；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2的紫杉萜，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2或更多的紫杉萜。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2的紫杉醇，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2或更多的紫杉醇。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2的阿霉素，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2或更多的阿霉素。
在一个实施方案中，该方法还包括向受试者施用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，受试者经受来自抗癌剂治疗的中等至严重嗜中性白血球减少症。在一个实施方案中，受试者患有发热性嗜中性白血球减少症的一个或多个症状。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在一个实施方案中，标准是中等嗜中性白血球减少症为1000至500细胞/mm3的嗜中性白细胞计数。在一个实施方案中，标准是严重嗜中性白血球减少症为少于500细胞/mm3的嗜中性白细胞计数。
在又一方面，本发明的特征在于一种选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物来治疗的方法，该方法包括：
确定是否受试者具有增殖性疾患例如癌症，其已经经受来自使用抗癌剂(例如紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、铂基药剂或环氧聚微管素)治疗的神经病；以及
基于受试者经受来自使用抗癌剂(例如紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、铂基药剂或环氧聚微管素)治疗的神经病，选择使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物来治疗的受试者。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2的紫杉萜，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2或更多的紫杉萜。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2的紫杉醇，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2或更多的紫杉醇。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2的阿霉素，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2或更多的阿霉素。
在一个实施方案中，神经病是外周神经病。在一个实施方案中，神经病是感觉性神经病、运动神经病或两者。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，受试者被选择用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来治疗，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
选择具有增殖性疾患例如癌症的受试者，其已经经受来自使用化疗剂(例如紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、铂基药剂或环氧聚微管素)治疗的神经病的一种或多种症状；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel，cabazitaxel或阿霉素)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2的紫杉萜，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括60mg/m2或更多的紫杉萜。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2的紫杉醇，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括135mg/m2或更多的紫杉醇。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。在一个实施方案中，给药方案在剂量不改变。例如，当给药方案是每隔3周时，在3周内施用另外剂量。在一个实施方案中，剂量不改变或增加用于另外剂量(或多种剂量)。例如，当聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物的剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2的阿霉素，另外剂量以这样的量施用时，该量使得缀合物、颗粒或组合物包括40mg/m2或更多的阿霉素。
在一个实施方案中，受试者经受来自使用化疗剂治疗的中等至严重神经病。在一个实施方案中，神经病是外周神经病。在一个实施方案中，神经病是感觉性神经病、运动神经病或两者。
在一个实施方案中，受试者经受在使用抗癌剂治疗2、3、4、5个周期后的神经病。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，受试者被选择用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来治疗，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在另一方面，本发明的特征在于一种选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物来治疗的方法，该方法包括：
确定是否受试者具有增殖性疾患例如癌症，其已经经受输注位点反应(例如在输注抗癌剂(例如紫杉烷)过程中或者12小时内)，或者具有或处于患有使用抗癌剂(例如紫杉烷)的过敏症的风险中；
基于受试者需要降低输注位点反应(例如相比于使用抗癌剂(例如紫杉烷)治疗而相关或引起的情况而降低)或者受试者具有或处于患有使用抗癌剂(例如紫杉烷)的过敏症的风险中，选择使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物治疗的受试者。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受试者已经表现出之前使用抗癌剂(例如紫杉烷)治疗的输注位点反应的一种或多种症状。输注位点反应的症状包括：静脉炎，蜂窝组织炎，硬化，表皮剥脱，坏疽，纤维症，色素沉着过度，炎症和外渗。
在一个实施方案中，受试者已经表现出之前使用抗癌剂(例如紫杉烷)治疗或使用Cremaphor和/或聚山梨酯制剂治疗的过敏症的一种或多种症状。过敏症的症状包括：呼吸困难，低血压，血管性水肿，荨麻疹，支气管痉挛和红斑。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者，其已经经受使用抗癌剂(例如紫杉烷)治疗的输注位点反应，或者具有或处于患有抗癌剂(例如紫杉烷)的过敏症的风险中；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受试者已经表现出之前使用抗癌剂(例如紫杉烷)治疗的输注位点反应的一种或多种症状。输注位点反应的症状包括：静脉炎，蜂窝组织炎，硬化，表皮剥脱，坏疽，纤维症，色素沉着过度，炎症和外渗。
在一个实施方案中，受试者已经表现出之前使用抗癌剂(例如紫杉烷)治疗或使用Cremaphor和/或聚山梨酯制剂治疗的过敏症的一种或多种症状。过敏症的症状包括：呼吸困难，低血压，血管性水肿，荨麻疹，支气管痉挛和红斑。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
在不存在施用皮质甾类、H1拮抗剂和H2拮抗剂中的一种或多种的条件下，向患有增殖性疾患例如癌症的受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物在不存在施用地塞米松的条件下施用。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物在不存在施用可他敏的条件下施用。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物在不存在施用甲氰咪胺和/或雷尼替丁的条件下施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
在联合皮质甾类(例如地塞米松)的条件下，向患有增殖性疾患例如癌症的受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗疾患，其中其中皮质甾类(例如地塞米松)以低于60mg，55mg，50mg，45mg，40mg，35mg，30mg的剂量来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
在联合皮质甾类(例如地塞米松)、H1拮抗剂(例如可他敏)和/或H2拮抗剂(例如甲氰咪胺和/或雷尼替丁)的条件下，向患有增殖性疾患例如癌症的受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患，其中其中皮质甾类(例如地塞米松)以低于20mg，15mg，10mg，5mg的剂量来施用，H1拮抗剂(例如可他敏)以低于50mg，45mg，30mg，20mg，15mg，10mg，5mg的剂量来施用，和/或H2拮抗剂(例如甲氰咪胺)以低于300mg，275mg，250mg，225mg，200mg，175mg，150mg，125mg，100mg的剂量来施用，和/或H2拮抗剂(例如ranitidime)以低于50mg，45mg，40mg，35mg，30mg，25mg，20mg的剂量来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)来治疗的方法，该方法包括：
在患有增殖性疾患的受试者中确定丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸转氨酶(AST)和/或胆红素水平；以及
选择受试者，其ALT和/或AST水平大于正常(ULN)的上限的2.5倍，和/或胆红素水平大于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)治疗的ULN的2倍。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来治疗，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
选择患有增殖性疾患的受试者，其丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)水平大于正常(ULN)的上限的2.5倍，和/或胆红素水平大于ULN的2倍；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的阿霉素的聚合物-阿霉素缀合物。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物包含通过图1中所示的接头偶联本文所述聚合物的阿霉素。在实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物是图1中所示的聚合物-阿霉素缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-阿霉素缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来治疗，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)来治疗的方法，该方法包括：
在患有增殖性疾患的受试者中确定碱性磷酸酶(ALP)，血清谷氨酸酯草酰乙酸转氨酶(SGOT)，血清谷氨酸酯丙酮酸转氨酶(SGPT)和/或胆红素水平；以及
选择受试者，其ALP水平大于正常(ULN)的上限2.5倍，SGOT和/或SGPT水平大于正常(ULN)的上限1.5倍和/或胆红素水平大于用抗癌剂(例如紫杉萜)，例如聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)治疗的ULN。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来治疗，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
选择患有增殖性疾患的受试者，其碱性磷酸酶(ALP)水平大于正常(ULN)的上限的2.5倍，血清谷氨酸酯草酰乙酸转氨酶(SGOT)和/或血清谷氨酸酯丙酮酸转氨酶(SGPT)水平大于ULN1.5，和/或胆红素水平大于ULN；以及
向受试者施用有效量的聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗增殖性疾患。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物被选择联合一种或多种另外化疗剂来治疗，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)来治疗的方法，该方法包括：
确定是否患有增殖性疾患的受试者正在施用(例如受试者已经施用细胞色素P450同功酶抑制剂，例如CYP3A4抑制剂或CYP2C8抑制剂，和化疗治疗相同日或者在化疗治疗之前1，2，3，4，5，6或7天内)或将施用(例如将和化疗治疗相同日施用或者在化疗治疗后1，2，3，4，5，6或7天内施用)细胞色P450同功酶抑制剂，例如CYP3A4抑制剂(例如酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，atazanavir，萘法唑酮，沙奎那韦，泰利霉素，利托那韦，安泼那韦，印地那韦，那非那韦，地拉夫定或伏立康唑)和/或CYP2C8抑制剂(例如槲皮苷)；以及
选择患有增殖性疾患的受试者，其正在施用或将施用细胞色素P450同功酶(例如CYP3A4抑制剂和/或CYP2C8抑制剂)，以按照本文所述剂量使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)来治疗。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
选择患有增殖性疾患的受试者，其正在施用或将施用细胞色素P450同功酶(例如CYP3A4抑制剂和/或CYP2C8抑制剂)；以及
按照本文所述剂量向受试者施用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)从而治疗疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel或cabazitaxel)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇的聚合物-紫杉醇缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉醇。在实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物是图1或图2中所示的聚合物-紫杉醇缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉醇缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在又一方面，本发明的特征在于一种选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人以用于使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)来治疗的方法，该方法包括：
确定是否患有增殖性疾患的受试者具有或者处于液体潴留和/或渗出的风险；以及
选择患有增殖性疾患的受试者，其具有或者处于液体潴留的风险，以按照本文所述剂量使用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)来治疗。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(如紫杉萜)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受试者具有液体潴留的一种或多种下列症状：水肿(例如，外周，局部，全身，淋巴水肿，肺水肿或不明水肿)和渗出(例如，胸膜，心包和腹水)。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有增殖性疾患例如癌症的受试者例如人的方法，该方法包括：
选择患有增殖性疾患例如癌症的受试者，其具有或处于液体潴留的风险；
按照本文所述剂量向受试者施用聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物)从而治疗疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂(如紫杉萜)。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的抗癌剂。在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物是图1或图2中所示聚合物-抗癌剂缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物是聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如本文所述聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物，例如包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜的聚合物-紫杉萜缀合物。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的紫杉萜。在实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物是图1中所示的聚合物-紫杉萜缀合物。
在一个实施方案中，聚合物-紫杉萜缀合物、颗粒或组合物以本文所述剂量和/或给药方案来施用。
在一个实施方案中，受试者具有液体潴留的一种或多种下列症状：水肿(例如，外周，局部，全身，淋巴水肿，肺水肿或不明水肿)和渗出(例如，胸膜，心包和腹水)。
在一个实施方案中，癌症是本文所述癌症。在一个实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物、颗粒或组合物联合一种或多种另外化疗剂来施用，例如本文所述化疗剂或者化疗剂的联合。
在一方面，本公开的特征在于一种在受试者例如人中治疗疾患例如心血管疾患或自身免疫性疾病的方法，该方法包括：向受试者施用有效量的聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物(例如本文所述本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物)以治疗疾患，从而治疗疾患。
在实施方案中，聚合物-抗癌剂缀合物包含例如通过接头偶联本文所述聚合物的药剂。在实施方案中，聚合物-药剂缀合物包含通过图1或图2中所示的接头偶联本文所述聚合物的药剂。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物口服、胃肠外或静脉内施用。在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物一天一次施用至受试者。在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物一周一次施用至受试者。在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物每21或每28天施用至受试者。在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物在至少约1月的时间内施用。在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物在约6月至约1年的时间内施用。
在一些实施方案中，该方法还包括监控受试者的一种或多种毒性或副作用。在一些实施方案中，该方法还包括联合聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物施用至少一种另外的药剂。
附图简述
附图不旨在按比例绘制。在附图中，在各种附图中表述的各相同或接近相同的元素由类似标记来表示。为了简便，不是每个元素可在每个附图中标记。在附图中：
图1示出聚合物-药物缀合物的表。
图2示出聚合物-药物缀合物的表。
发明详述
本发明不限于应用于下列说明书中所阐述或者附图中所表述的组分的构造和布置的细节。本发明能够具有其他实施方案，并且以多种方式来实施或者进行。此外，本文使用的措词和术语是为了描述，并且不应该认为是限制性的。本文“包括，”“包含，”或“具有，”“含有，”“涉及，”及其变体形式的使用是指包括其后所列出的术语及其等同形式以及附加项目。
本文描述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物。还公开含有所述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物剂型、使用所述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物的方法(例如治疗疾患)、包括所述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物的试剂盒、制备所述聚合物-药剂缀合物，颗粒和组合物的方法、储存所述所述聚合物-药剂缀合物，颗粒和组合物的方法、以及分析所述颗粒的方法。
定义
如本文使用术语“周围条件”是指在约1个大气压、50％相对湿度和约25℃下的环境条件。
如本文使用，涉及第一部分和第二部分的关系的术语“附接”(例如药剂附接聚合物)是指在第一部分和第二部分之间形成共价键。在相同背景下，“附接物”是指共价键。例如，附接聚合物的治疗剂是共价键合聚合物(例如本文所述疏水性聚合物)的治疗剂。附接可以是通过例如第一部分和第二部分的直接键合而直接附接，或者可通过接头(例如通过设置在第一和第二部分之间的一个或多个原子的共价连接的链)而附接。例如，如果通过接头附接，第一部分(例如药物)工件键合接头，该接头进而共价键合第二部分(例如本文所述疏水性聚合物)。
术语“生物降解性”是本领域熟知的，包括旨在使用过程中降解的聚合物、组合物和制剂(例如本文所述的那些)。生物降解性聚合物通常不同于非-生物降解性聚合物，因为前者可在使用过程中降解。在某些实施方案中，这种应用包括体内应用例如体内治疗，并且在其他某些实施方案中，这种应用包括体外应用。通常，可有助于生物降解性的降解包括生物降解性聚合物降解为其组分亚单元，或例如通过聚合物的生物化学过程而消化为更小非聚合物亚单元。在某些实施方案中，两种不同类型的生物降解通常可被鉴别。例如，一种类型的生物降解可包括在聚合物主链中键的分裂(无论是否为共价键)。在这种生物降解中，通常产生单体和低聚物，甚至更典型地，这种生物降解通过连接聚合物的一个或多个亚单元的键的分裂为产生。相反，另一类型的生物降解可包括侧链内部或者使侧链连接聚合物主链的键的分裂(无论是否为共价键)。在某些实施方案中，在聚合物使用过程中一种或另一种或两种通常类型的生物降解可发生。
如本文使用术语“生物降解”包括两种通常类型的生物降解。生物降解性聚合物的降解速率通常部分取决于多种因素，包括复杂任何降解的连接的化学属性、这种聚合物的分子量、结晶性、生物稳定性和交联度、聚合物的物理特性(例如形状和尺寸)、聚合物或颗粒的装配、以及施用的方式和位置。例如，更大分子量、更高结晶度、和/或更高生物稳定性通常导致更慢生物降解。
“有效量”或“有效的量”是指在单或多剂量施用至受试者时，聚合物-药剂缀合物、化合物或组合物的量有效地治疗细胞、或治愈、减轻、减缓或改善疾患的症状。组合物的有效量可根据下列因素改变，例如疾病状态、年龄、性别和个体重量、以及化合物在个体中引起期望应答的能力。有效量还是这样一种量，其中组合物的任何毒性或有害作用被治疗有益作用所超过。
如本文使用术语“嵌入”是指第一部分和第二部分例如药剂和聚合物(例如治疗或诊断剂和疏水性聚合物)之间形成非共价相互作用。嵌入部分例如嵌入聚合物或颗粒中的药剂通过下列一种或多种非共价相互作用缔合聚合物或颗粒的其他组分，例如：van der Waals相互作用、疏水性相互作用、氢键键合、偶极子-偶极子相互作用、离子相互作用和pi堆叠。嵌入部分不具有共价连接其所嵌入的聚合物或颗粒。嵌入部分可被其所嵌入的聚合物或颗粒完全或部分地包围。
如本文使用术语“亲水性”是指部分在水性溶液中的溶解度为至少约0.05mg/mL或更多(例如至少约1.0mg/mL或更多)。
如本文使用术语“疏水性”是指部分可以仅以约0.05mg/mL或更低(优选约0.001mg/mL或更低)程度的生理离子强度溶解在水性溶液中。
如本文使用“羟基保护基”是本领域熟知的，包括Protecting Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3rd edition，JohnWiley & Sons，1999中详细描述的那些，其全部通过引用并入本文。合适的羟基保护基包括例如酰基(例如乙酰基)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)和甲酰苄基氧基(Cbz)。
如本文使用“惰性气氛”是指完全由惰性气体构成的气氛，其不与本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物或混合物进行化学反应。惰性气体的例子是氮气(N2)，氦气和氩气。
如本文使用“接头”是具有至少两个官能团的部分。一个官能团能够和本文所述聚合物上的官能团反应，并且另一官能团能够和本文所述药剂上的官能团反应。在一些实施方案中接头仅具有两个官能团。接头可具有多于两个官能团(例如3，4，5，6，7，8，9，10或更多个官能团)，其可用于例如使多个药剂连接聚合物。取决于上下文，接头可以是指在附接第一或第二部分(例如药剂或聚合物)中的任一种之前的接头部分、附接一个部分之后但附接第二部分之前、或者在都附接第一和第二部分之后存在的接头的残基。
如本文使用术语“冻干保护剂”是指冻干制剂中存在的物质。典型地，其在冻干过程之前存在，并且保存在所得冻干制剂中。其可用于在冻干过程中保护纳米颗粒，脂质体和/或胶束，例如以减少或防止聚集。颗粒坍塌和/或其他类型的损害。在实施方案中冻干保护剂是低温防护剂。
在实施方案中冻干保护剂是碳水化合物。如本文使用术语“碳水化合物”是指并且包括单糖，二糖，寡糖和多糖。
在实施方案中，冻干保护剂是单糖。如本文使用术语“单糖”是指不能水解成更简单碳水化合物单元的简单碳水化合物单元(例如单糖)。示例性单糖冻干保护剂包括葡萄糖，果糖，半乳糖，木糖，核糖等。
在实施方案中，冻干保护剂是二糖。如本文使用术语“二糖”是指通过糖苷键例如1-4键或1-6键而键合在一起的2个单糖单元所形成的化合物或化学部分。二糖可水解成两个单糖。示例性二糖冻干保护剂包括蔗糖，海藻糖，乳糖，麦芽糖等。
在实施方案中，冻干保护剂是寡糖。如本文使用术语“寡糖”是指3至约15、优选3至约10个单糖单元通过糖苷键例如1-4键或1-6键而键合在一起以形成线性、支化或环状结构，这样形成的化合物或化学部分。示例性寡糖冻干保护剂包括环糊精，棉子糖，松三糖，麦芽三糖，水苏糖阿卡波糖等。寡糖可被氧化或还原。
在实施方案中，冻干保护剂是环状寡糖。如本文使用术语“环状寡糖”是指3至约15、优选6，7，8，9或10个单糖单元通过糖苷键例如1-4键或1-6键而键合在一起以形成环状结构，这样形成的化合物或化学部分。示例性环状寡糖冻干保护剂包括可以是分散化合物的环状寡糖，例如α环糊精，β环糊精或γ环糊精。
其他示例性环状寡糖冻干保护剂包括这样的化合物，其包括更大分子结构的环糊精部分，例如含有环状寡糖部分的聚合物。环状寡糖可被氧化或还原，例如被氧化成二羰基形式。如本文使用术语“环糊精部分”是指引入或者成为更大分子结构例如聚合物的一部分的环糊精(例如α，β或γ环糊精)基团。环糊精部分可直接或通过任选的接头键合一个或多个其他部分。环糊精部分可被氧化或还原，例如被氧化成二羰基形式。
碳水化合物冻干保护剂例如环状寡糖冻干保护剂可以是衍生化碳水化合物。例如，在实施方案中，冻干保护剂是衍生化环状寡糖，例如衍生化环糊精例如2-羟丙基-β环糊精，例如在美国专利No.，6,407,079中公开的部分醚化的环糊精(例如部分醚化的β环糊精)，其内容通过引用并入本文中。
示例性冻干保护剂是多糖。如本文使用术语“多糖”是指至少16个单糖通过糖苷键例如1-4键或1-6键而键合在一起以形成线性、支化或环状结构，这样形成的化合物或化学部分，并且包括包含作为它们主链结构的一部分的多糖的聚合物。在主链中，多糖可以是线性或环化的。示例性多糖冻干保护剂包括糖原，淀粉酵素，纤维素，葡萄聚糖，麦芽糖糊精等。
术语“衍生化碳水化合物”是指和提述非-衍生化碳水化合物至少1个原子不同的实体。例如，不是非-衍生化碳水化合物上存在的-OH，衍生化碳水化合物可具有-OX，其中X不是H。衍生物可通过化学官能化和/或取代或通过重新合成而获得-术语“衍生物”是指没有基于过程的限制。
本文使用术语“纳米颗粒”是指任何直径(例如x，y和z Cartesian直径)的尺寸小于约1微米(micron)，例如小于约500nm或小于约200nm或小于约100nm，并且大于约5nm的材料结构。纳米颗粒可具有多种几何形状，例如球状、椭圆形等。术语“纳米颗粒”以术语“纳米颗粒”的复数形式来使用。
如本文使用，“颗粒多分散指数(PDI)”或“颗粒多分散性”是指颗粒尺寸分布的宽度。颗粒PDI可从等式PDI＝2a2/a1 2来计算，其中a1是用于计算强度加权的Z均平均尺寸的1st Cumulant或转矩，并且a2是用于计算定义为多分散指数(PdI)的参数的2nd转矩。1的颗粒PDI是理论最大值，并且将是完全平坦尺寸分布图。本文所述颗粒组合物可具有的颗粒PDI小于0.5，小于0.4，小于0.3，小于0.2或小于0.1。颗粒PDI进一步定义在文献“What does polydispersity mean(Malvern)”中，其通过引用并入本文。(得自http://www.malvern.com/malvern/kbase.nsf/allbyno/KB000780/$file/FAQ ％20-％20What％20does％20polydispersity％20mean.pdf)
如本文使用“药学上可接受的载体或助剂”是指可联合本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物施用至患者的载体或助剂，并且不会破坏它们的药理学活性且当以足以递送治疗量的颗粒的剂量进行施用时是无毒的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖类，例如乳糖，葡萄糖，甘露醇和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓蜡；(9)油类，例如花生油，棉花子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水；(18)Ringer′s溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物组合物中使用的其他非毒性相容物质。
如本文使用术语“聚合物”以其本领域使用的普通意思来给出，即，分子结构的特征在于一个或多个重复单元(单体)，其通过共价键连接。所述重复单元可以都是相同的，或在一些情况下在聚合物内可存在多于一种类型的重复单元。在一些情况下，聚合物是生物衍生的，即是生物聚合物。生物聚合物的非限制性例子包括肽或蛋白(即，多种氨基酸的聚合物)，或核酸例如DNA或RNA。
如本文使用，“聚合物多分散指数(PDI)”或“聚合物多分散性”是指给定聚合物样品中分子质量的分布。计算的聚合物PDI为重均分子量处于数均分子量。这是指在一批聚合物中个体分子质量的分布。聚合物PDI的值通常大于1，但是当聚合物链达到均匀链长度时，PDI实现统一(1)。
如本文使用，在受试者施用背景中使用的术语“预防”()是指使受试者经受方案，例如施用聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物，使得相比于在不存在方案下观察到的情况下，疾患的至少一个症状的发作延迟。
术语“前药”旨在包括这样的化合物，其在生理条件下转化为治疗活性药剂。制备前药的通常方法包括选择这样的部分，其在生理条件下水解以显示期望的分子，例如酯或酰胺。在一些实施方案中，前药由于宿主动物的酶活性而转化。示例性前药包括己酸酯缀合物。
如本文使用，术语“受试者”旨在包括人和非-人动物。示例性人受试者包括患有疾患例如本文所述疾患的人患者，或者健康受试者。术语“非-人动物”包括所有脊椎动物，例如非-哺乳动物(例如小鸡，两栖动物，爬行类动物)，和哺乳动物例如非-人灵长类、家畜和/或农场有用动物如绵羊，犬，猫，奶牛，猪等。
如本文使用，术语“治疗”患有疾患的受试者是指使受试者经受方案，例如施用聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物，使得疾患的至少一个症状被治愈，痊愈，减轻，减缓，改变，改正，改善或改良。治疗包括施用有效量以减轻，减缓，改变，改正，改善，改良或影响疾患或疾患症状。治疗可抑制疾患症状的恶化或加深。
术语“酰基”是指烷基羰基，环烷基羰基，芳基羰基，杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，其中任一种可进一步被取代(例如通过一个或多个取代基)。示例性酰基包括乙酰基(CH3C(O)-)，苯甲酰基(C6H5C(O)-)和乙酰基氨基酸(例如乙酰基甘氨酸，CH3C(O)NHCH2C(O)-。
术语“烷氧基”是指如下面定义的烷基具有与其附接的氧基团。代表性烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷基(脂环族)，烷基-取代的环烷基，和环烷基-取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在直链中具有30或更少的碳原子(例如，直链C1-C30，支链C3-C30)，并且更优选20或更少，最优选10或更少。同样，优选环烷基在它们环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选在环结构中具有5，6或7个碳原子。术语“亚烷基”是指二价烷基，例如，-CH2-，-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
术语“取代基”是指基团以该基团的任何原子“取代在”烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烯基，环烯基，芳基或杂芳基上。任何原子可被取代。合适的取代基包括但不限于，烷基(例如，C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12直链或支链烷基)，环烷基，卤代烷基(例如，全氟烷基例如CF3)，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基，烯基，炔基，环烯基，杂环烯基，烷氧基，卤代烷氧基(例如，全氟烷氧基例如OCF3)，卤基，羟基，羧基，羧酸酯，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，SO3H，硫酸酯，磷酸酯，亚甲基二氧基(-O-CH2-O-其中氧附接邻位原子)，亚乙基二氧基，氧代，硫代(例如，C＝S)，亚胺基(烷基，芳基，芳烷基)，S(O)n烷基(其中n是0-2)，S(O)n芳基(其中n是0-2)，S(O)n杂芳基(其中n是0-2)，S(O)n杂环基(其中n是0-2)，胺(单-，二-，烷基，环烷基，芳烷基，杂芳烷基，芳基，杂芳基，及其组合)，酯(烷基，芳烷基，杂芳烷基，芳基，杂芳基)，酰胺(单-，二-，烷基，芳烷基，杂芳烷基，芳基，杂芳基，及其组合)，磺酰胺(单-，二-，烷基，芳烷基，杂芳烷基，及其组合)。在一方面，基团上的取代基独立地是任何一种单取代基或上述取代基的任何组。在另一方面，取代基可本身被上述取代基中的任一个所取代。
聚合物-药剂缀合物
本文所述聚合物-药剂缀合物包含聚合物(例如疏水性聚合物或含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物)和药剂(例如治疗或诊断剂)。本文所述药剂可例如直接或通过接头附接本文所述聚合物。药剂可附接疏水性聚合物(例如PLGA)或具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物(例如PEG-PLGA)。药剂可附接聚合物的末端，聚合物的两个末端，或沿着聚合物链的点。在一些实施方案中，多种药剂可附接沿着聚合物链的点，或者多种药剂可通过多官能接头附接聚合物的末端。
聚合物
多种聚合物和从其形成聚合物-药剂缀合物和颗粒的方法是药物递送领域已知的。任何聚合物可依照本发明来使用。聚合物可以是天然或非天然(合成)聚合物。聚合物可以是均聚物或含有两种或多种单体的共聚物。聚合物可以是线性或支化的。
如果聚合物中存在多于一种类型的重复单元，则聚合物被称为“共聚物”。应该理解，在使用聚合物的任何实施方案中，使用的聚合物可以是共聚物。形成共聚物的重复单元可以以任何方式来布置。例如，重复单元可以以无规序列、交替序列作为来布置，或“嵌段”共聚物，即，含有一个或多个区域，该区域均含有第一重复单元(例如第一嵌段)，以及一个或多个区域，该区域均含有第二重复单元(例如第二嵌段)等。嵌段共聚物可具有两个(二嵌段共聚物)，三个(三嵌段共聚物)，或更多数量的不同嵌段。就序列而言，共聚物可以是无规的、嵌段的或含有无规和嵌段联合。
疏水性聚合物
本文所述聚合物-药剂缀合物或颗粒可包括疏水性聚合物。疏水性聚合物可附接药剂。示例性疏水性聚合物包括下列：丙烯酸酯类包括丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸正丁酯(BA)，丙烯酸异丁酯，2-丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯；甲基丙烯酸酯类包括甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸异丁酯；丙烯腈；甲基丙烯腈；乙烯基包括乙烯基乙酸酯，乙烯基叔碳酸酯，乙烯基丙酸酯，乙烯基甲酰胺，乙烯基乙酰胺，乙烯基吡啶和乙烯基咪唑；氨基烷基包括氨基烷基丙烯酸酯，氨基烷基甲基丙烯酸酯和氨基烷基(甲基)丙烯酰胺；苯乙烯类；乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸纤维素琥珀酸酯；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚(D，L-丙交酯)；聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)；聚(乙交酯)；聚(羟基丁酸酯)；聚(烷基碳酸酯)；聚(原酸酯)；聚酯；聚(羟基戊酸)；聚二噁烷酮；聚(邻苯二甲酸乙二醇酯)；聚(苹果酸)；聚(羟基丙二酸)；聚酐；聚磷腈；聚(氨基酸)和它们的共聚物(通常参见，Svenson，S(ed.).，Polymeric Drug Delivery：VolumeI：Particulate Drug Carriers.2006；ACS Symposium Series；Amiji，M.M(ed.).，Nanotechnology for Cancer Therapy.2007；Taylor & FrancisGroup，LLP；Nair等Prog.Polym.Sci.(2007)32：762-798)；疏水性肽-基聚合物和聚(L-氨基酸)基共聚物(Lavasanifar，A.，等，Advanced DrugDelivery Reviews(2002)54：169-190)；聚(乙烯-乙烯基乙酸酯)(“EVA”)共聚物；有机硅橡胶；聚乙烯；聚丙烯；聚二烯类(聚丁二烯，聚异戊二烯和这些聚合物的氢化形式)；乙烯基甲醚和其他乙烯基醚的马来酸酐共聚物；聚酰胺(尼龙6，6)；聚氨酯；聚(酯聚氨酯)；聚(醚聚氨酯)；和聚(酯-脲)。
用于制备本文所述聚合物-药剂缀合物或颗粒的疏水性聚合物还包括生物降解性聚合物。生物降解性聚合物的例子包括聚丙交酯，聚乙交酯，己内酯-基聚合物，聚(己内酯)，聚二噁烷酮，聚酐，聚胺，聚酯酰胺，聚正酯，聚二噁烷酮，聚缩醛，聚缩酮，聚碳酸酯，聚磷酸酯，聚酯，聚对苯二甲酸丁二醇酯，聚正碳酸酯，聚磷腈，琥珀酸酯，聚(苹果酸)，聚(氨基酸)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚乙二醇，聚羟基纤维素，多糖，甲壳质，壳聚糖和明质酸，以及它们的共聚物、三聚物和混合物。生物降解性聚合物还包括共聚物，包括己内酯-基聚合物，聚己酸内酯和包括聚对苯二甲酸丁二醇酯的共聚物。
在一些实施方案中，聚合物是从选自下列单体合成的聚酯：D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，乙醇酸，-己内酯，-羟基己酸，-丁内酯，-羟基丁酸，-戊内酯，-羟基戊酸，羟基丁酸和苹果酸。
共聚物也可用在本文所述聚合物-药剂缀合物或颗粒中。在一些实施方案中，聚合物可以是PLGA，其实乳酸和乙醇酸的生物降解性无规共聚物。PLGA聚合物可具有改变的乳酸∶乙醇酸比例，例如约0.1∶99.9至约99.9∶0.1(例如约75∶25至约25∶75，约60∶40至40∶60，或约55∶45至45∶55)。在一些实施方案中，例如在PLGA中，乳酸单体与乙醇酸单体比例为50∶50，60∶40或75∶25。
在特定实施方案中，通过优化聚合物-药剂缀合物或颗粒的PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸单体比例，可以优化参数例如水摄取，药剂释放(例如“控制释放”)和聚合物降解动力学。另外，调节比例还将影响共聚物的疏水性，其进而可影响药物负载。
在某些实施方案中，其中生物降解性聚合物还具有药剂或附接其的其他材料，这种聚合物的生物降解速率可表征为这些材料的释放速率。在这种的情况下，生物降解速率可不仅取决于聚合物的化学属性和物理特性，而且取决于和其附接的材料的属性。提述组合物的降解不仅包括分子外键的裂解例如氧化和/或水解，而且包括分子内键的破坏例如通过和外部引入宿主形成竞争性络合而导致的宿主/客体络合物的解离。在一些实施方案中，释放可由颗粒中的附加组分所影响，如具有至少一种酸性部分的化合物(例如游离酸PLGA)。
在某些实施方案中，本发明的聚合物制剂可在期望应用中可接受的期限内降解。在某些实施方案中，例如体内治疗中，在25℃至37℃的温度下暴露于pH为4至8的生理溶液时，这种降解发生在通常少于约5年，1年，6月，3月，1月，15天，5天，3天，或甚至1天的期限内。在其他实施方案中，取决于期望应用，聚合物在约1小时至数周的期限内降解。
当聚合物体内用于递送药理活性药剂时，重要的是聚合物本身是非毒性的，并且在聚合物被体液侵蚀时，它们降解成非毒性降解产物。然而，多种合成生物降解性聚合物在体内侵蚀时产生低聚物和单体，这将不利地和周围组织反应(D.F.Williams，J.Mater.Sci.1233(1982))。为了最小化完整聚合物载体及其降解产物的毒性，聚合物基于天然存在的代谢物来设计。示例性聚合物包括衍生自乳酸和/或乙醇酸的聚酯以及衍生自氨基酸的聚酰胺。
多种生物降解性聚合物是已知的，且用于药学的控制释放。这些聚合物描述于例如，美国专利No.4,291,013；4,347,234；4,525,495；4,570,629；4,572,832；4,587,268；4,638,045；4,675,381；4,745,160；和5,219,980；和PCT公开WO2006/014626，全部均通过引用并入本文。
本文所述疏水性聚合物可具有多种端基。在一些实施方案中，聚合物的端基不进一步修饰，例如当端基是羧基、羟基或氨基时。在一些实施方案中，端基可以进一步修饰。例如，具有端基的聚合物可被酰基衍生化以产生酰基-封端聚合物(例如乙酰基-封端聚合物或苯甲酰基封端聚合物)，被烷基衍生化以产生烷氧基-封端聚合物(例如甲氧基-封端聚合物)，或被苄基衍生化以产生苄基-封端聚合物。
疏水性聚合物可具有的重均分子量的范围为：约1kDa至约20kDa(例如，约1kDa至约15kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约15kDa，约6kDa至约13kDa，约7kDa至约11kDa，约5kDa至约10kDa，约7kDa至约10kDa，约5kDa至约7kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
本文所述疏水性聚合物的聚合物多分散指数(PDI)可以为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0)。在一些实施方案中，本文所述疏水性聚合物的聚合物PDI可以为约1.0至约2.5，约1.0至约2.0，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
本文所述颗粒可包括改变量的疏水性聚合物，例如约20％至约90重量％(例如约20％至约80％，约25％至约75％，或约30％至约70％)。
本文所述疏水性聚合物可购自例如商业供应商，例如BASF，Boehringer Ingelheim，Durcet Corporation，Purac America和SurModicsPharmaceuticals。本文所述聚合物还可是合成的。合成聚合物的方法是本领域已知的(例如参见，Polymer Synthesis：Theory and PracticeFundamentals，Methods，Experiments.D.Braun等，4th edition，Springer，Berlin，2005)。这些方法包括例如缩聚、自由基聚合、离子聚合(例如阳离子或阴离子聚合)或者开环置换聚合。
市售或者合成的聚合物样品可进一步纯化，之后形成本文所述聚合物-药剂缀合物或引入颗粒或组合物。在一些实施方案中，纯化可降低聚合物样品的多分散性。聚合物可通过从溶液中析出、析出在固体例如Celite上而纯化。聚合物还可通过分子排阻色谱(SEC)进一步纯化。
含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物
本文所述聚合物-药剂缀合物或颗粒可包括含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物。含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物可以是偶联疏水性嵌段的亲水性嵌段的共聚物。这些共聚物的重均分子量可以为约5kDa至约30kDa(例如约5kDa至约25kDa，约10kDa至约22kDa，约10kDa至约15kDa，约12kDa至约22kDa，约7kDa至约15kDa，约15kDa至约19kDa，或约11kDa至约13kDa，例如约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa约15kDa，约16kDa，约17kDa，约18kDa或约19kDa)。含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物可附接药剂。
聚合物的合适疏水性部分的例子包括上述那些。共聚物的疏水性部分的重均分子量可以为约1kDa至约20kDa(例如约1kDa至约18kDa，17kDa，16kDa，15kDa，14kDa或13kDa，约2kDa至约12kDa，约6kDa至约20kDa，约5kDa至约18kDa，约7kDa至约17kDa，约8kDa至约13kDa，约9kDa至约11kDa，约10kDa至约14kDa，约6kDa至约8kDa，约6kDa，约7kDa，约8kDa，约9kDa，约10kDa，约11kDa，约12kDa，约13kDa，约14kDa，约15kDa，约16kDa或约17kDa)。
聚合物的合适亲水性部分包括下列：羧酸类包括丙烯酸，甲基丙烯酸，衣康酸，和马来酸；聚氧乙烷或聚氧化亚乙基；聚丙烯酰胺及其和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物，二烯丙基二甲基氯化铵，乙烯基苄基三甲基氯化铵，丙烯酸，甲基丙烯酸，2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸和苯乙烯磺酸酯，聚(乙烯基吡咯烷酮)，淀粉和淀粉衍生物，葡萄聚糖和葡萄聚糖衍生物；多肽，例如聚赖氨酸，聚精氨酸，聚谷氨酸；聚明质酸，海藻酸，聚丙交酯，聚乙烯亚胺，聚紫罗烯，聚丙烯酸，和聚亚胺基羧酸酯，明胶，和不饱和乙烯单或二羧酸。合适的亲水性聚合物的列表可在Handbook ofWater-Soluble Gums and Resins，R.Davidson，McGraw-Hill(1980)中找到。
共聚物的亲水性部分的重均分子量可以为约1kDa至约21kDa(例如约1kDa至约3kDa，例如约2kDa，或约2kDa至约5kDa，例如约3.5kDa，或约4kDa至约6kDa，例如约5kDa)。
含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物可以是嵌段共聚物，例如二嵌段或三嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚合物可以是含有亲水性嵌段和疏水性嵌段的二嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚合物可以是含有疏水性嵌段，亲水性嵌段和另外疏水性嵌段的三嵌段共聚物。两个疏水性嵌段可以是相同疏水性聚合物或不同疏水性聚合物。本文使用嵌段共聚物可具有改变的亲水性部分和疏水性部分的重量比例，例如1∶1至1∶40(例如约1∶1至约1∶10，约1∶1至约1∶2，或约1∶3至约1∶6)。
含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物可具有多种端基。在一些实施方案中，端基可以是羟基或烷氧基。在一些实施方案中，聚合物的端基不进一步修饰。在一些实施方案中，端基可进一步修饰。例如，端基可被烷基封端以产生烷氧基-封端聚合物(例如甲氧基-封端聚合物)，或可以被靶向剂(例如叶酸酯)或染料(例如若丹明)衍生化。
含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物可包括共聚物的两个嵌段之间的接头。这种接头例如可以是酰胺，酯，醚，氨基，氨基甲酸酯或碳酸酯键。
本文所述含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物的聚合物多分散指数(PDI)可以为小于或等于约2.5(例如小于或等于约2.2，或小于或等于约2.0，或小于或等于约1.5)。在一些实施方案中，聚合物PDI为约1.0至约2.5，例如约1.0至约2.0，约1.0至约1.8，约1.0至约1.7，或约1.0至约1.6。
本文所述颗粒可包括改变量的含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物，例如至多约50重量％(例如约4至约50重量％，约5重量％，约10重量％，约15重量％，约20重量％，约25重量％，约30重量％，约35重量％，约40重量％，约45重量％或约50重量％)。例如，颗粒内第二聚合物的重量％为约3％至30％，约5％至25％或约8％至23％。
本文所述含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物可以市售的或者可以是合成的。合成聚合物的方法是本领域已知的(例如参见Polymer Synthesis：Theory and Practice Fundamentals，Methods，Experiments.D.Braun等，4thedition，Springer，Berlin，2005)。这些方法包括例如缩聚、自由基聚合、离子聚合(例如阳离子或阴离子聚合)或者开环置换聚合。嵌段共聚物可以通过下列方式来制备：单独合成两个聚合物单元，然后使用建立的方法来缀合两个部分。例如嵌段可以使用偶联剂来连接，例如EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)。在缀合后，两个嵌段可通过酰胺，酯，醚，氨基，氨基甲酸酯或碳酸酯键连接。
市售或者合成的聚合物样品可进一步纯化，之后形成本文所述聚合物-药剂缀合物或引入颗粒或组合物。在一些实施方案中，纯化可除去更低分子量聚合物，这可导致不可过滤的聚合物样品。聚合物可通过从溶液中析出、析出在固体例如Celite上而纯化。聚合物还可通过分子排阻色谱(SEC)进一步纯化。
药剂
使用本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物递送的药剂可以是治疗，诊断，预防或靶向剂。所述药剂可以是小分子，有机金属化合物，核酸，蛋白，肽，金属，同位素标记的化学化合物，药物，疫苗，免疫剂等。
在一些实施方案中，药剂是具有药理活性的化合物。在另一个实施方案中，药剂是临床使用或研究的药物。在另一个实施方案中，药剂被U.S.Food and Drug Administration批准用于人或其他动物。在一些实施方案中，药剂是抗菌素，抗-病毒剂，麻醉剂，甾体剂，抗癌剂，消炎剂(例如非甾体消炎剂)，抗-肿瘤剂，抗原，疫苗，抗体，解充血药，抗高血压药，镇静剂，节育剂，促孕剂，抗-胆碱药，止痛剂，抗-抑郁剂，抗-精神病剂，p-肾上腺素阻断剂，利尿剂，心血管活性剂，血管活性剂，营养剂，维生素(例如，核黄素，烟酸，吡哆醇，泛酸，生物素，胆碱，肌醇，肉毒碱，维生素C，维生素A，维生素E，维生素K)，基因治疗剂(例如，DNA-蛋白缀合物，反义剂)；或靶向剂。
在一些实施方案中，药剂是抗癌剂。示例性化疗剂类别包括例如下列：
烷化剂(包括但不限于，氮芥，氮丙啶衍生物，烷基磺酸酯类，亚硝基脲类和三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil
Uracil nitrogen
)，氮芥
环磷酰胺(
RevimmuneTM)，异环磷酰胺美法仑
苯丁酸氮芥
溴丙哌嗪
曲他胺三亚乙基硫代磷酰胺，替莫唑胺噻替派
白消安
卡氮芥罗莫司丁
链唑霉素
和氮烯唑胺
抗-EGFR抗体(例如，西妥昔单抗
潘尼单抗和吉非替尼
)。
抗-Her-2抗体(例如群司珠单抗
和来自Genentech的其他抗体)。
抗代谢剂(包括但不限于叶酸拮抗剂(本文中也称为抗叶酸剂)，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤 5-氟尿嘧啶
氟尿苷
阿糖胞苷(Tarabine PFS)，6-巯基嘌呤
)，6-硫鸟嘌呤(Thioguanine
)，磷酸氟达拉滨
喷司他丁
培美曲塞
雷替曲塞
克拉屈滨氯法拉滨
巯基嘌呤
卡培他滨
奈拉滨
氮杂胞苷
和吉西他滨优选抗代谢剂包括例如5-氟尿嘧啶氟尿苷卡培他滨
培美曲塞
雷替曲塞和吉西他滨
长春花生物碱：长春碱
长春新碱 去乙酰长春酰胺
长春瑞滨
铂基药剂：卡铂
顺式铂氨
奥沙利铂
蒽环类抗生素：柔红霉素
阿霉素
表柔比星去甲氧基柔红霉素
米托蒽醌戊柔比星
优选蒽环类抗生素包括柔红霉素
和阿霉素
拓扑异构酶抑制剂：托泊替康依立替康
鬼臼亚乙苷表鬼臼毒噻吩糖苷片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101)。
紫杉烷：紫杉醇
紫杉萜
larotaxel，cabazitaxel.
抗菌素：放射菌素
博来霉素
羟基脲
丝裂霉素
免疫调节剂：来那度胺萨立多胺
免疫细胞抗体：阿仑单抗吉姆单抗
利妥昔单抗
托西莫单抗
干扰素(例如，IFN-α
或IFN-γ
)。
白介素：IL-1，IL-2
IL-24，IL-6
IL-12。
HSP90抑制剂(例如，格尔德霉素或任何其衍生物)。在某些实施方案中，HSP90抑制剂选自格尔德霉素，17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”)。
抗雄激素药包括但不限于尼鲁米特
和比卡鲁胺
抗雌激素药包括但不限于泰莫西芬
托瑞米芬
来曲唑
睾内脂
阿纳托司唑
比卡鲁胺
依西美坦
氟他米特氟维司群
雷洛昔芬
和雷洛昔芬盐酸盐。
抗-高钙血剂包括但不限于硝酸镓(III)水合物
和帕米膦酸二钠
凋亡诱导剂包括但不限于醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)，藤黄酸，恩贝酸和三氧化二砷
Aurora激酶抑制剂包括但不限于binucleine 2。
Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于土曲霉酸。
钙调磷酸酶抑制剂包括但不限于氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯和酪氨酸磷酸化抑制剂8。
CaM激酶II抑制剂包括但不限于5-异喹啉磺酸，4-[{2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-{4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯酯和苯磺酰胺。
CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂包括但不限于膦酸。
CDC25磷酸酶抑制剂包括但不限于1，4-萘二酮，2，3-双[(2-羟乙基)硫基]-(9Cl)。
CHK激酶抑制剂包括但不限于debromohymenialdisine。
环氧酶抑制剂包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)-(9Cl)，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物(例如，塞来考昔
罗非考昔艾托考昔
罗美昔布伐地考昔
或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸)。
cRAF激酶抑制剂包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括但不限于奥罗莫星及其衍生物，purvalanol B，roascovitine
靛玉红，kenpaullone，purvalanol A和靛玉红-3’-monooxime。
半胱氨酸蛋白酶抑制剂包括但不限于4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9Cl)。
DNA嵌入剂包括但不限于光辉霉素
和达托霉素
DNA链断裂剂包括但不限于博来霉素
E3连接酶抑制剂包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。
EGF途径抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂46，EKB-569，厄洛替尼
吉非替尼
拉帕替尼
和通常与特定地公开在WO 97/02266，EP 0 564 409，WO 99/03854，EP 0 520 722，EP 0566 226，EP 0 787 722，EP 0 837 063，US 5,747,498，WO 98/10767，WO97/30034，WO 97/49688，WO 97/38983和WO 96/33980中的那些化合物。
法呢酰基转移酶抑制剂包括但不限于A-羟基法呢基膦酸，丁酸，2-[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙酯(2S)-(9Cl)和手霉素A。
Flk-1激酶抑制剂包括但不限于2-丙酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)。
糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂包括但不限于靛玉红-3’-monooxime。
组织蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂包括但不限于辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，[4-(2-氨基-苯基氨甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物，丁酸，pyroxamide，曲古柳菌素A，oxamflatin，apicidin，缩酚酸肽，depudecin，trapoxin和WO 02/22577中公开的化合物。
I-κB-α激酶抑制剂(IKK)包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)-(9Cl)。
咪唑四嗪酮包括但不限于替莫唑胺(及其衍生物(例如通常与特定地公开在US 5,260,291中公开的)和米托唑胺。
胰岛素酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。
c-Jun-N-末端激酶(JNK)抑制剂包括但不限于吡唑蒽酮和表没食子儿。
分裂素-活化的蛋白激酶(MAP)抑制剂包括但不限于苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。
MDM2抑制剂包括但不限于顺式-4-碘，4’-甲硼烷基-查耳酮。
MEK抑制剂包括但不限于丁二腈，双[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9Cl)。
MMP抑制剂包括但不限于放线酰胺素，表没食子儿，胶原肽模拟和非-肽模拟抑制剂，四环素衍生物马马司他普啉司他，incyclinide
鲨鱼软骨提取物AE-941
坦诺司他，TAA211，MMI270B或AAJ996。
mTor抑制剂包括但不限于雷帕霉素
和类似物及其衍生物AP23573(也称为ridaforolimus，deforolimus或MK-8669)，CCI-779(也称为temsirolimus)和SDZ-RAD。
NGFR酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。
p38MAP激酶抑制剂包括但不限于Phenol，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
p56酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于虎刺素和酪氨酸磷酸化抑制剂46。
PDGF途径抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296，酪氨酸磷酸化抑制剂9，1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)，伊马替尼
和吉非替尼
以及通常与特定地公开在欧洲专利No.：0 564 409和PCT公开No.：WO 99/03854中公开的那些。
磷脂酰环己六醇3-激酶抑制剂包括但不限于渥曼青霉素和槲皮苷二水合物。
磷酸酶抑制剂包括但不限于斑蝥酸，斑蝥素和L-亮氨酸酰胺。
蛋白磷酸酶抑制剂包括但不限于斑蝥酸，斑蝥素，L-P-溴草酸四咪唑，2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-(5R)-(9Cl)和苄基膦酸。
PKC抑制剂包括但不限于1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)，Bisindolylmaleimide IX，Sphinogosine，十字孢碱和金丝桃素。
PKCδ激酶抑制剂包括但不限于楸毒素。
聚胺合成抑制剂包括但不限于DMFO。
PTP1B抑制剂包括但不限于L-亮氨酸酰胺。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 216，酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288，酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295，格尔德霉素，染料木黄酮和7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，以及通常与特定地公开在PCT公开No.：WO 03/013541和美国公开No.：2008/0139587中公开的那些。
SRC家族酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于PP1和PP2。
Syk酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于piceatannol。
Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490和2-萘基乙烯酮。
类维生素A包括但不限于异维甲酸
和维甲酸(
Retin-A
)。
RNA聚合酶II延伸抑制剂包括但不限于5，6-二氯-1-β-D-呋核亚硝脲苯并咪唑。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于2-氨基嘌呤。
甾醇生物合成抑制剂包括但不限角鲨烯环氧酶和CYP2D6。
VEGF途径抑制剂包括但不限于抗-VEGF抗体，例如，贝伐单抗和小分子，例如，舒尼替尼
索拉非尼
ZD6474(也称为vandetanib)(ZactimaTM)，SU6668，CP-547632和AZD2171(也称为cediranib)(RecentinTM)。
化疗剂的例子也描述于科技和专利文献中，例如参见，Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
在一些实施方案中，药剂是抗癌剂。抗癌剂可以是烷化剂(例如，氮芥，亚硝基脲类，铂，烷基磺酸酯类，肼类，三氮烯，氮丙啶，纺丝体毒，细胞毒素剂，拓扑异构酶抑制剂和其他)，细胞毒素剂，抗血管生成剂，血管破坏剂，微管靶向剂，有丝分裂抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，或抗代谢剂(例如叶酸，嘌呤和嘧啶衍生物)。示例性抗癌剂包括阿克拉霉素A，放射菌素，alitretinon，altretamine，氨基蝶呤，氨基乙酰丙酸，氨柔比星，安吖啶，阿那格雷，三氧化二砷，天门冬酰胺酶，阿曲生坦，belotecan，贝沙罗汀，endamustine，博来霉素，白消安，喜树碱，卡培他滨，卡铂，卡波醌，carmofur，卡氮芥，塞来考昔，苯丁酸氮芥，氮芥，顺式铂氨，克拉屈滨，氯法拉滨，crisantaspase，环磷酰胺，阿糖胞苷，氮烯唑胺，d放射菌素，柔红霉素，丁西他滨，地美可辛，紫杉萜，阿霉素，乙丙昔罗，elesclomol，依沙芦星，依诺他宾，表柔比星，雌氮芥，乙环氧啶，鬼臼亚乙苷，氟尿苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶(5FU)，福替目丁，吉西他滨，Gliadel移植体，羟基甲酰胺，羟基脲，去甲氧基柔红霉素，异环磷酰胺，依立替康，伊罗夫文，larotaxel，亚叶酸，多柔比星脂质体，脂质体柔红霉素，氯尼达明，罗莫司丁，鲁坎松盐酸盐，甘露舒凡，马丙考，美法仑，巯基嘌呤，巯乙磺酸钠，甲氨蝶呤，甲基氨基乙酰丙酸酯，二溴甘露醇，米托胍腙，米托坦，丝裂霉素，米托蒽醌，奈达铂，嘧啶亚硝脲，oblimersen，omacetaxine，ortataxel，奥沙利铂，紫杉醇，培加帕酶，培美曲塞，喷司他丁，吡柔比星，pixantrone，光辉霉素，卟吩姆钠，泼尼氮芥，甲基苄肼，雷替曲塞，雷诺氮芥，卢比替康，sapacitabine，司莫司汀，sitimagene ceradenovec，strataplatin，链唑霉素，他拉泊芬，泰莫西芬，优福定，替莫泊芬，替莫唑胺，表鬼臼毒噻吩糖苷，tesetaxel，睾内脂，四硝酸酯，噻替派，噻唑呋林，硫鸟嘌呤，tipifarnib，托泊替康，trabectedin，三乙撑亚胺苯醌，曲他胺，triplatin，维甲酸，苏消安，曲洛磷胺，尿嘧啶氮芥，戊柔比星，维替泊芬，长春碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，长春氟宁，长春瑞滨，vorinostat，佐柔比星，及其组合，或本文描述的其他细胞生长抑制或细胞毒素剂。
在一些实施方案中，药剂是抗-炎症/自身免疫剂。抗-炎症/自身免疫剂可以是类固醇，非类固醇抗-炎症药(NSAID)，PDE4抑制剂，抗组胺剂或COX-2抑制剂。示例性抗-炎症/自身免疫剂包括[α]-没药醇，1-水杨酸萘酯，2-氨基-4-皮考啉，3-氨基-4-羟基丁酸，5-溴水杨酸乙酸酯，5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺，6[α]-甲基强的松，醋氯芬酸，阿西美辛，对乙酰氨基酚，醋氨沙罗，乙酰苯胺，乙酰基水杨酸，阿氯芬酸，阿氯米松，阿芬他尼，阿尔孕酮，烯丙罗定，阿明洛芬，阿洛泼林，阿法罗定，双(乙酰基水杨酸铝)，安西缩松，氨芬酸，氨氯苯嗪，氨丙吡酮，氨基比林，阿米曲林，水杨酸铵，安吡昔康，呱氨托美汀，阿尼利定，安替比林，安拉非宁，阿扎丙宗，蒿甲醚，青蒿素，artsunate，阿斯匹林，阿托伐醌，倍氯米松，苄达酸，扑炎痛，苯恶洛芬，苄哌立隆，苄达明，苄吗啡，柏莫洛芬，倍他米松，倍他米松-17-戊酸酯，苯腈米特，溴芬酸，溴水杨醇，布西丁，布氯酸，布可隆，布地缩松，丁苯羟酸，布马地宗，丁丙诺啡，布他西丁，布替布芬和布托啡诺。
其他示例性抗-炎症/自身免疫剂包括caiprofen，酰胺咪嗪，卡比芬，卡沙仑，塞来考昔，三氯叔丁醇，氯强的松，磷酸氯喹，氯西诺嗪，胆碱水杨酸盐，辛可芬，桂美辛，西拉马多，环氯茚酸，氯倍他索，氯可托龙，氯美辛，氯尼他秦，氯尼克辛，氯吡酸，氯泼尼醇，丁香，可待因，可待因甲基溴化物，磷酸可待因，硫酸可待因，皮质醇，考的松，可的伐唑，克罗丙胺，克罗乙胺，环唑辛，赛克利嗪，地夫可特，脱氢睾丸激素，去氧皮质酮，地拉考昔，地索吗啡，羟泼尼缩松，去羟米松，地塞米松，地塞米松-21-异烟酸酯，右苯恶啶，右旋吗酰胺，右旋丙氧芬，地佐辛，diamorphone，地恩丙胺，双氯高灭酸，双苯米唑，联苯吡胺，双氟拉松，二氟米松，二氟尼柳，二氟泼尼松龙酯，二氢可待因，醋氢可待酮，二氢吗啡，二羟基乙酰基水杨酸铝，地美沙多，美沙醇，二甲基噻吩丁烯胺，吗苯丁酯，可他敏，地匹哌酮，diprocetyl，安乃近，地他唑，强力霉素海克酸盐，drotrecogin alfa，哚昔康，e-乙酰胺己酸，依莫法宗，苯乙氨茴酸，甘草次酸，依匹唑，依他佐辛，依特柳酯，乙柳酰胺，乙庚嗪，依托沙秦，乙基甲基噻吩丁烯胺，乙基吗啡，依托度酸，依托非那酯，依托尼秦，艾托考昔和丁香酸。
其他示例性抗-炎症/自身免疫剂包括联苯乙酸，芬布芬，芬克洛酸，芬多沙，非诺洛芬，芬太奴，芬替酸，非普地醇，非泼拉酮，氟喹氨苯酯，氟扎可松，氟氯奈德，氟氢可的松，氟灭酸，氟米松，氟尼缩松，氟尼克辛，氟诺洛芬，氟轻松，氟轻松醋酸酯，fluocoitolone，氟可丁丁酯，氟苯乙砜，氟米龙，氟培龙，氟吡汀，氟泼尼定，氟波尼松龙，氟普罗喹宗，氟氢缩松，氟联苯丙酸，氟替卡松，醛基缩松，磷柳酸，龙胆酸，格拉非宁，葡美辛，水杨酸乙二醇酯，愈创蓝油烃，哈西缩松，卤倍他索，卤泛曲林，氯二氟美松，haloprednone，海洛因，氢可松氨酯，氢可酮，氢化考的松，氢化考的松21-赖氨酸酯，氢化考的松乙酸酯，氢化考的松环戊丙酸酯，氢化考的松半琥珀酸酯，氢化考的松琥珀酸酯，氢吗啡酮，羟基陪替丁，羟嗪，异丁芬酸，布洛芬，异丁普生，咪唑水杨酸酯，消炎痛，吲哚洛芬，三苯唑酸，异氟泼尼松，异氟泼尼松乙酸酯，isoladol，异美沙酮，异尼克辛，伊索克酸和伊索昔康。
其他示例性抗-炎症/自身免疫剂包括酚哌丙酮，苯酮苯丙酸，ketorolac，来苯胺，烯丙左吗喃，左芬啡烷，羟甲左吗喃，洛芬太尼，氯那唑酸，芬诺昔康，氯索洛芬，罗美昔布，赖氨酸乙酰基水杨酸酯，马泼尼酮，甲氯灭酸，甲羟松，甲灭酸，盐酸甲氟喹，美洛昔康，哌替啶，甲强的松，甲氮草酚，5-氨基水杨酸，美他佐辛，美沙酮，甲氧异丁嗪，甲基波尼松龙，甲基波尼松龙乙酸酯，甲基波尼松龙琥珀酸钠，甲基波尼松龙硫类肝素，甲吩噻嗪乙酸，甲氧夫啉，麦托朋，莫非保松，莫苯唑酸，莫米松，吗拉宗，吗啡，盐酸吗啡，硫酸吗啡，水杨吗啉，麦罗啡，萘普酮，纳布啡，纳洛芬，萘普生，罂粟碱，奈福泮，尼可吗啡，烟胺比林，尼氟灭酸，尼美舒利，去甲左啡醇，去甲美沙酮，去甲吗啡，诺匹哌酮，偶氮水杨酸，鸦片，奥沙西罗，oxametacine，恶丙嗪，羟考酮，氧吗啡酮和羟基保泰松。
其他示例性抗-炎症/自身免疫剂包括p-乳酰乙氧苯胺，阿片全碱，帕拉米松，瑞尼托林，帕瑞考昔，帕沙米特，p-溴乙酰苯胺，镇痛新，哌异噁唑，非那西汀，苯吗庚酮，苯唑星，非那吡啶盐酸盐，非诺可，非诺吗烷，苯哌利定，非诺吡酮，苯基乙酰基水杨酸酯，水杨酸苯酯，苯基丁氮酮，非尼拉朵，吡酮洛芬，去痛定，哌保松，哌立酮，吡拉唑酸，哌腈米特，吡罗昔康，吡咯洛，普拉洛芬，泼尼卡酯，波尼松龙，强的松，泼尼松龙戊酸酯，泼尼立定，丙谷美辛，盐酸氯胍，普罗庚嗪，二甲哌替啶，异丙嗪，丙帕他莫，异丙哌替啶，哌丙吡胺，丙氧芬，异丙安替比林，普罗喹宗，丙替嗪酸，普罗沙唑，雷米那酮，雷米芬太尼，利马唑甲硫酸盐，罗非考昔，罗氟司特，咯利普兰，S-腺苷甲硫氨酸，醋水杨胺，水杨苷，水杨酰胺，水杨酰胺-乙酸，水杨酸，水杨基硫酸，双水杨酯，沙维林，西美曲特，舒芬太尼，硫氮磺胺吡啶，舒林酸，超氧化物歧化酶，舒洛芬，琥保松，他尼氟酯，替尼达普，替诺昔康，特罗氨酯，汉防己碱，噻唑丁炎酮，噻洛芬酸，噻拉米特，替利定，替诺立定，氢可的松，托芬那酸，托美汀，反胺苯环醇，去炎松，曲安奈德，tropesin，伐地考昔，氯苄吡醇，联苯丁酸，肟环苯丙酸，扎托洛芬和苯酰吡酸钠。
在一些实施方案中，药剂是治疗心血管疾病的药剂。治疗心血管疾病的药剂可以是[α]-受体阻断药，[β]-肾上腺素受体阻断药，AMPA拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧缩素II拮抗剂，动物唾液腺型纤溶酶原激活物，抗-心绞痛剂，抗-心律失常剂，抗-高脂血药，抗-高血压剂，抗-血小板药，钙拮抗剂，钙通道阻滞剂，cardioglycoside，心脏停搏液，强心药，儿茶酚胺制剂，脑保护药，环氧酶抑制剂，洋地黄制剂，利尿剂(例如K+利尿剂，髓袢利尿剂，非噻嗪类利尿剂，渗透压性利尿剂，或噻嗪类利尿剂)，内皮素受体阻断药，纤维蛋白原拮抗剂，纤维蛋白溶解剂，GABA激动剂，谷氨酸酯拮抗剂，生长因子，肝素，K+通道开放剂，红藻氨酸酯拮抗剂，naturiuretic agent，硝酸盐药，一氧化氮供体，NMDA拮抗剂，非类固醇抗-炎症药，阿片样拮抗剂，PDE III抑制剂，卵磷脂前体，磷酸二酯酶抑制剂，血小板聚集抑制剂，钾通道开放剂，prosta细胞周期蛋白衍生物，硬化溶液，镇静剂，羟色胺激动剂，钠通道阻滞剂，他汀，交感神经抑制剂，血栓溶解剂，血栓素受体拮抗剂，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，血管收缩剂，血管扩张药或黄嘌呤制剂。
治疗心血管疾病的示例性药剂包括醋丁洛尔，腺苷，阿拉普利，烯丙洛尔，阿替普酶，三环癸烷胺，阿米洛利，胺碘酮，氨氯地平，氨磺洛尔，茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物，阿雷地平，阿戈托班，阿罗洛尔，阿替利特，阿斯匹林，阿替洛尔，阿齐利特，bamidipine，巴曲酶，苯呋洛尔，贝那普利，苄环烷，苄氟噻嗪，苄氟噻嗪，比尼地平，苄噻嗪，苄普地尔，贝拉普罗钠，倍他洛尔，贝凡洛尔，比索洛尔，波引洛尔，波生坦，溴苄胺，布库洛尔，buferalol，布美他尼，布尼洛尔，buprandolol，丁非洛尔，butylidine，坎地沙坦，卡托普利，卡拉洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，西洛普利，西他洛尔，氯噻嗪，氯噻酮，西拉普利，西尼地平，西洛他唑，肉桂苯哌嗪，胞磷胆碱，克仑硫卓，氯非铵，氯吡格雷，氯拉洛尔，安脉生，cyclonicate，达肝素钙，达特肝素钠，达那肝素钠，地拉普利，地西泮，洋地黄，洋地黄毒素，地高辛，地拉齐普盐酸盐，地来洛尔，地尔硫卓，潘生丁，达舒平，多菲菜德和决奈达隆。
治疗心血管疾病的其他示例性药剂包括ebumamonine，依达拉奉，依福地平，依高地平，依米那酶，依那普利，恩卡胺，依诺肝素，依普沙坦，艾生利特，艾司洛尔，依他苯酮，利尿酸，二十碳五烯酸乙酯，非洛地平，氟苯桂嗪，氟卡胺，氟甲噻嗪，氟桂嗪，氟胺安定，福辛普利，速尿，galopamil，gamma-氨基丁酸，三硝酸甘油酯，肝素钙，肝素钾，肝素钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢氟甲噻嗪，异丁地特，伊布利特，艾芬地尔，伊非曲班，伊洛前列素，咪达普利，茚诺洛尔，indobufene，消炎痛，厄贝沙坦，isobutilide，异山梨醇硝酸酯，依拉地平，拉贝洛尔，拉西地平，德卡利平，利多卡因，利多氟嗪，利多卡因，赖诺普利，洛美利嗪，氯沙坦，镁离子，马尼地平，甲基氯噻嗪，美托洛尔，美西律，咪拉地尔，mobertpril，孟替普酶，乙吗噻嗪，musolimine，纳多洛尔，naphlole，那沙普酶，那替普酶，尼卡地平，氯化镍，尼可地尔，硝苯地平，nikamate，尼伐地平，尼莫地平，尼普地罗，尼索地平，硝西泮，尼群地平，硝化甘油，nofedoline和nosergoline。
治疗心血管疾病的其他药剂包括帕米普酶，罂粟碱，帕肝素钠，喷布洛尔，季戊四醇四硝酸酯，己可可碱，喷托普利，己酮可可碱，冠心宁，哌道普利，phendilin，phenoxezyl，苯妥英，吲哚洛尔，泊利噻嗪，心可定，普鲁卡因酰胺，鲁卡因酰胺，普罗帕酮，普萘洛尔，前列腺素12，前列腺素El，尿激酶原，喹那普利，奎尼丁，雷米普利，randolapril，rateplase，重组tPA，瑞肝素钠，盐酸沙格雷酯，司莫地尔，柠檬酸钠，甲磺胺心定，螺普利，螺内酯，链霉素激酶，替地沙米，莫普利，特罗地林，硫必利，ticlopidene，替尼酸，替索洛尔，噻吗洛尔，替来激酶，组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)，托卡胺，群多普利，曲匹地尔，曲西利特，氨苯蝶啶，三氯噻嗪，尿激酶，缬沙坦，维拉帕米，vichizyl，vincamin，长春西汀，维生素C，维生素E，杀鼠灵和佐诺普利。
在一些实施方案中，药剂是具有药理活性化合物的衍生物，例如乙酰化衍生物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药剂是前药例如己酸酯缀合物。
药剂可以是指已经合并并且附接聚合物和/或负载到颗粒中的药剂的联合。可以使用任何药剂联合。例如，药剂可联合诊断剂，药剂可联合预防剂，药剂可联合其他药剂，诊断剂可联合预防剂，诊断剂可联合其他诊断剂，以及预防剂可联合其他预防剂。在某些治疗癌症的实施方案中，至少两种另外的化疗剂附接聚合物和/或负载到颗粒中。
在某些实施方案中，药剂可附接聚合物以形成聚合物-药剂缀合物。
在某些实施方案中，颗粒中的药剂可附接颗粒的聚合物。药剂可附接颗粒中的任何聚合物，例如疏水性聚合物或者含有亲水性和疏水性部分的聚合物。
在某些实施方案中，药剂嵌入颗粒中。药剂可通过下列一种或多种非共价相互作用缔合聚合物或颗粒的其他组分，例如：van der Waals相互作用、疏水性相互作用、氢键键合、偶极子-偶极子相互作用、离子相互作用和pi堆叠。
药剂在本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物中的存在量可以改变。当存在于颗粒中时，药剂的存在量可以为例如约1至约30重量％(例如约2至约30重量％，约4至约25重量％，或约5至约13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20重量％)。
附接方式
本文所述药剂可附接本文所述聚合物。药剂的反应性官能团可直接附接聚合物上的官能团。药剂可通过多种键附接聚合物，例如酰胺，酯，琥珀酰亚胺，碳酸酯或氨基甲酸酯键。例如，在一个实施方案中，药剂的羟基可和聚合物的羧酸基团反应，从而在药剂和聚合物之间形成直接酯键。在另一个实施方案中，药剂的氨基可连接聚合物的羧酸基团，从而形成酰胺键。
在一些实施方案中，药剂可直接附接聚合物的末端。例如，在其末端具有羧酸部分的聚合物可共价附加药剂的羟基或氨基部分，从而形成酯或酰胺键。
在某些实施方案中，在其他聚合物末端或药剂上的其他反应性取代基上可需要合适的保护基团，以促进形成特定期望缀合物。例如，具有羟基末端的聚合物可被例如烷基(例如甲基)或酰基(例如乙酰基)保护。药剂例如紫杉烷(例如，紫杉醇，紫杉萜，larotaxel或cabazitaxel)可被例如例如乙酰基在2’羟基上保护，使得紫杉萜通过7-羟基，10羟基或1羟基附接聚合物。
在一些实施方案中，药剂附接聚合物的方法可导致组合物，包含聚合物-药剂缀合物的混合物，其具有相同聚合物和相同药剂，但是药剂和聚合物之间的连接的性质不同。例如，当药剂具有可和聚合物反应的多种反应性部分时，药剂和聚合物的反应产物可包括：聚合物-药剂缀合物，其中药剂通过一个反应性部分附接聚合物，以及聚合物-药剂缀合物，其中药剂通过另外反应性部分附接聚合物。例如，紫杉烷具有多个羟基部分，所有都可和聚合物反应。因此，当药剂是紫杉烷时，所得组合物可包括多种聚合物-紫杉烷缀合物，包括通过紫杉烷上存在的不同羟基附接药剂的聚合物。在紫杉醇的情况下，多种聚合物-药剂缀合物可包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的聚合物、通过7位的羟基附接紫杉醇的聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉醇的聚合物。多种聚合物-药剂缀合物还可包括连接2或更多个羟基的紫杉醇分子。例如，多种缀合物可包括通过2’位的羟基和7位的羟基、2’位的羟基和10位的羟基、或7位的羟基和10位的羟基连接2个聚合物的紫杉醇分子。在紫杉萜的情况下，多种聚合物-药剂缀合物可包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的聚合物、通过7位的羟基附接紫杉萜的聚合物、通过10位的羟基附接紫杉萜的聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的聚合物。多种聚合物-药剂缀合物还可包括连接2或更多个羟基的紫杉萜分子。例如，多种缀合物可包括通过2’位的羟基和7位的羟基、2’位的羟基和10位的羟基、或7位的羟基和10位的羟基连接2个聚合物的紫杉萜分子。
在一些实施方案中，药剂附接聚合物的方法可包括使用保护基团。例如，当药剂具有可以和聚合物反应的多种反应性部分时，药剂可以在某些反应性位点被保护，使得聚合物通过特定位点而附接。在一个实施方案中，当药剂是紫杉烷时，药剂可以通过使用合适的保护基保护残留羟基，例如通过2’-羟基而选择性偶联聚合物。例如，当药剂是紫杉萜时，2’羟基可被例如Cbz基保护。在2’位选择性保护的产物纯化后，然后7和10位可例如被甲硅烷基保护基邻位保护。然后2’羟基可例如通过氢化而脱保护，并且聚合物可以偶联2’羟基。然后7和10位羟基可例如使用氟化物而脱保护，以产生聚合物-紫杉萜缀合物，其中聚合物通过2’羟基附接紫杉萜。
或者，紫杉萜可以和保护基的两种等同形式反应，使得形成产物混合物，例如在2’和7位的羟基上保护的紫杉萜、在2’和10位的羟基上保护的紫杉萜。这些产物可被分离和纯化，并且聚合物可偶联游离羟基(分别10-OH或7-OH)。然后产物可脱保护以产生产物聚合物-紫杉萜缀合物，其中聚合物通过7位的羟基附接紫杉萜，或聚合物通过10位的羟基附接紫杉萜。
在一些实施方案中，选择性偶联的产物例如上述那些可合并以形成聚合物-药剂缀合物的混合物。例如，PLGA通过2’-羟基附接紫杉萜，PLGA通过7-羟基附接紫杉萜，它们可合并以形成两种聚合物-药剂缀合物的混合物，并且混合物可用于制备颗粒。
聚合物-药剂缀合物可包含附接聚合物的单一药剂。药剂可附接聚合物的末端或沿着聚合物链的点附接。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物可包含附接聚合物的多种药剂(例如2，3，4，5，6或多药剂可附接聚合物)。药剂可以相同或不同。在一些实施方案中，多种药剂可附接多官能接头(例如聚谷氨酸接头)。在一些实施方案中，多种沿着聚合物链的点附接。
接头
药剂可通过接头例如本文所述接头附接聚合物。在某些实施方案中，多种接头部分附接聚合物，从而允许多种药剂附接接头。在生物条件下药剂可从接头释放。在另外实施方案中，单一接头例如在聚合物末端附接聚合物。
接头可以是例如亚烷基(二价烷基)。在一些实施方案中，亚烷基接头的一个或多个碳原子可被一个或多个杂原子取代。在一些实施方案中，一个或多个碳原子可被取代基(例如烷基，氨基或氧代取代基)取代。
在一些实施方案中，在附接药剂和聚合物之前，接头可具有下列官能团中的一种或多种：胺，酰胺，羟基，羧酸，酯，卤素，巯基，马来酰亚胺，碳酸酯，或氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，接头可包含氨基接头或肽接头。经常，在这些实施方案中，肽接头在还原条件下通过水解或通过特定酶而裂解。
当接头是二价有机分子的残基时，接头的裂解可在接头本身内，或其可在一种键处，所述键偶联接头和缀合物剩余物，即使药剂偶联聚合物。
在一些实施方案中，接头可选自下列中的一种：
其中m是1-10，n是1-10，p是1-10，和R是氨基酸侧链。
接头可以例如通过水解、还原反应、氧化反应、pH变换、光解或其组合来、或者酶反应来裂解。接头还可包含键，其在氧化或还原条件下可裂解或者可对于酸敏感。
在一些实施方案中，接头可以是共价键。
聚合物-药剂缀合物的制备方法
聚合物-药剂缀合物可使用本领域已知多种方法来制备，包括本文所述那些。在一些实施方案中，为了使药剂附加附接聚合物，聚合物或药剂可使用本领域已知的任何技术来化学活化。然后活化的聚合物和药剂混合，或者活化的药剂和聚合物混合，在合适的条件下允许在聚合物和药剂之间形成共价键。在一些实施方案中，亲核试剂例如药剂上的巯基，羟基或氨基共价亲电试剂(例如活化的羰基)以产生共价键。药剂可通过多种键来附接聚合物，例如酰胺，酯，琥珀酰亚胺，碳酸酯或氨基甲酸酯键。
在一些实施方案中，药剂可通过接头附接聚合物。在这些实施方案中，接头可首先共价附接聚合物，然后附接药剂。在其他实施方案中，接头可首先附接药剂，然后附接聚合物。
示例性聚合物-药剂缀合物
聚合物-药剂缀合物可使用本文所述组分的多种不同联合来制备。例如，聚合物(例如，PLGA，PLA或PGA)、使药剂附接聚合物的接头、和药剂的多种组合在本文描述。
图1和图2是示出不同聚合物-药剂缀合物的例子的表。图1和图2中的聚合物-药剂缀合物由下式表示：
聚合物-ABX-药剂
该式中的“聚合物”表示聚合物-药剂缀合物的聚合物部分。聚合物可进一步在未缀合药剂的端部上进行修饰。例如在聚合物端部为-OH的情况下，-OH可以例如用酰基封端，如图1中所示。在聚合物端部为-COOH的情况下，聚合物可以用例如烷基封端以提供酯。
A和B表示聚合物和药剂直接的连接。位A是接头B和聚合物的羰基之间的键(在图1和图2中表示为“-”)，药剂和聚合物的羰基之间的键(在图1和图2中表示为“-”)，或者表示通过键附接聚合物的羰基的接头的一部分。位B未被占据(在图2中表示为“-”)或表示通过键附接药剂的接头或接头的一部分；以及
X表示药剂上的杂原子，通过该药剂接头或聚合物偶联药剂。
如图1和图2中所提供，标题“药物”栏表示聚合物-药剂缀合物中包括的药剂。
图1和图2中的表的右边三栏分别表示(如果有)保护基用于保护药剂上的羟基、制备聚合物-药剂缀合物的方法、以及制备聚合物-药剂缀合物的方法的最终产物。
图1中所示的方法以数字表示来示出，例如方法1，方法2，方法3等，如右边第二栏中所见。这些方法的步骤分别在下面提供：
方法1：使聚合物直接偶联阿霉素以提供连接聚合物的阿霉素。
方法2：使位B的保护的接头偶联阿霉素，使接头脱保护，并且通过聚合物的羧酸基团偶联聚合物，以提供连接聚合物的阿霉素。
方法3：使位B的活化的接头偶联阿霉素，使含有位A的接头的聚合物通过A的接头偶联以提供连接聚合物的阿霉素。
方法4：使聚合物直接偶联紫杉醇以提供2’-连接紫杉醇的聚合物。
方法5：使紫杉醇的2’OH乙酰化，使聚合物直接偶联紫杉醇的7-OH，分离2’乙酰基-7-紫杉醇连接的聚合物。
方法6：使位B的保护的接头偶联紫杉醇，使接头脱保护，并且通过聚合物的羧酸基团偶联聚合物以提供2’-紫杉醇连接的聚合物。
方法7：使位B的活化的接头偶联紫杉醇的2’-羟基，通过A的接头偶联含有位A的接头的聚合物，从而提供2’-紫杉醇连接的聚合物。
方法8：使聚合物直接偶联紫杉萜以提供2’-紫杉萜连接的聚合物。
方法9：使紫杉萜的2’OH乙酰化，使聚合物直接偶联紫杉萜的7-OH，分离2’乙酰基-7-紫杉萜连接的聚合物。
方法10：使位B的活化的接头偶联紫杉萜的2’-羟基，使接头脱保护，通过聚合物的羧酸基团偶联聚合物以提供2’-紫杉萜连接的聚合物。
方法11：使位B的活化的接头偶联紫杉萜的2’-羟基，通过A的接头偶联含有位A的接头的聚合物，从而提供2’-紫杉萜连接的聚合物。
图2中提及的方法(含有末端醇的聚合物)以数字表示来示出，例如方法12，方法13，方法14等，如右边第二栏中所见。这些方法的步骤分别在下面提供：
方法12：通过A的接头使紫杉醇直接偶联含有位A的接头的聚合物，从而提供2’-连接紫杉醇的聚合物。
方法13：保护紫杉醇的2’-醇，通过A的接头使紫杉醇直接偶联含有位A的接头的聚合物，从而提供2’-保护的-7-紫杉醇连接的聚合物。保护基体内除去。
方法14：保护紫杉醇的2’-醇，通过A的接头使紫杉醇直接偶联含有位A的接头的聚合物，使2’-羟基脱保护从而提供7-紫杉醇连接的聚合物。
方法15：使位B的保护的接头偶联紫杉醇的2’-醇，脱保护，并且通过A的接头使紫杉醇偶联含有位A的接头的聚合物，从而提供2’-紫杉醇连接的聚合物。
方法16：保护紫杉醇的2’-醇，通过位B的保护的接头使保护的紫杉醇至偶联紫杉醇的7’-羟基，使接头保护基脱保护，并且通过A的接头使紫杉醇偶联含有位A的接头的聚合物，从而提供2’-保护的-7-紫杉醇连接的聚合物。
方法17：保护紫杉醇的2’-醇，通过位B的保护的接头使保护的紫杉醇至偶联紫杉醇的7’-羟基，使氨基和羟基脱保护，并且通过A的接头使紫杉醇偶联含有位A的接头的聚合物或使接头保护基脱保护，通过A的接头使紫杉醇偶联含有位A的接头的聚合物并使羟基脱保护，从而提供7’-紫杉醇连接的聚合物。
示例性聚合物-药剂缀合物包括下列：
1)紫杉萜-5050-PLGA-O-乙酰基
一种示例性聚合物-药剂缀合物是紫杉萜-5050-PLGA-O-乙酰基，其是PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
PLGA的末端羟基(OH)乙酰化，之后缀合紫杉萜的末端羧酸(COOH)基团。紫杉萜通过酯键(主要通过2’羟基)附接PLGA。产物可包括通过2’，7，10和/或1位附接聚合物的紫杉萜、以及附接多个聚合物链的紫杉萜(例如通过2’和7位)。
PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为5-16重量％。
2)阿霉素-5050 PLGA-酰胺
另外示例性聚合物-药剂缀合物是阿霉素-5050 PLGA-酰胺，其是PLGA和阿霉素的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
阿霉素通过酰胺键附接PLGA。PLGA聚合物上阿霉素的载重率为8-12重量％。
3)紫杉醇-5050-PLGA-O-乙酰基
另外示例性聚合物-药剂缀合物是紫杉醇-5050-PLGA-O-乙酰基，其是PLGA和紫杉醇的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
PLGA的末端羟基(OH)乙酰化，之后缀合紫杉醇的末端羧酸(COOH)基团。紫杉醇通过酯键(主要通过2’羟基)附接PLGA。产物可包括通过2’，7和/或1位附接聚合物的紫杉醇、以及附接多个聚合物链的紫杉醇(例如通过2’和7位)。PLGA聚合物上紫杉醇的载重率为7-9重量％。
4)紫杉萜-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基
另外示例性聚合物-药剂缀合物是紫杉萜-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，其是具有己酸酯接头的PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
己酸酯接头存在于PLGA聚合物和药物紫杉萜之间。紫杉萜-己酸酯主要通过紫杉萜的2’羟基附接聚合物。产物可包括通过2’，7，10和/或1位附接聚合物的紫杉萜己酸酯、以及附接多个聚合物链的紫杉萜(例如通过2’和7位)。PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为10-11重量％。
5)双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基
另外示例性聚合物-药剂缀合物是双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，其是具有双官能谷氨酸酯接头的PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
各紫杉萜通过酯键(主要通过2’羟基)附接谷氨酸酯接头。产物可包括：聚合物，其中一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，另一个通过7位的羟基附接；一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，另一个通过10位的羟基附接；一个紫杉萜通过7位的羟基附接，另一个通过10位的羟基附接；和/或聚合物，其中仅一个紫杉萜通过2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基连接聚合物、和/或附接多个聚合物链的紫杉萜分子(例如通过2’和7位的羟基)。PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为10-16重量％。
6)四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基
另外示例性聚合物-药剂缀合物是四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050PLGA-O-乙酰基，其是具有四官能三(谷氨酸酯)接头的PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
各紫杉萜通过酯键(主要通过2’羟基)附接三(谷氨酸酯)接头。产物可包括：聚合物，其中紫杉萜通过通过2’，7，10和/或1位以任何组合附接；或聚合物，其中0，1，2或3个紫杉萜分子通过2’，7，10和/或1位附接；和/或和/或附接多个聚合物链的紫杉萜分子(例如通过2’和7位的羟基)。PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为19-21重量％。
聚合物-药剂缀合物组合物
上述聚合物-药剂缀合物组合物可包括产物混合物。例如，药剂和聚合物的缀合可在低于100％收率下进行，并且因此包含聚合物-药剂缀合物的组合物还可包括未缀合的聚合物。
聚合物-药剂缀合物组合物还可包括聚合物-药剂缀合物，所述聚合物-药剂缀合物具有相同聚合物和相同药剂，并且药剂和聚合物之间的连接的性质不同。例如，在一些实施方案中，当药剂是紫杉烷时，组合物可包括通过药剂上存在的不同羟基附接药剂的聚合物。在紫杉醇的情况下，组合物可包括通过2’位的羟基附接紫杉醇的聚合物、通过7位的羟基附接紫杉醇的聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉醇的聚合物。在紫杉萜的情况下，组合物可包括通过2’位的羟基附接紫杉萜的聚合物、通过7位的羟基附接紫杉萜的聚合物、通过10位的羟基附接紫杉萜的聚合物、和/或通过1位的羟基附接紫杉萜的聚合物。聚合物-药剂缀合物可以各种量存在于组合物。例如，当具有多个可得附接点的药剂(例如，紫杉烷)和聚合物反应时，所得组合物可包括通过多个反应性羟基缀合的多种产物，和通过较低反应性羟基附接的较少产物。
另外，聚合物-药剂缀合物组合物可包括附接多于一个聚合物链的药剂。例如，在紫杉醇的情况下，组合物可包括：通过2’位的羟基附接一个聚合物链并且通过7位的羟基附接第二聚合物链的紫杉醇；通过2’位的羟基附接一个聚合物链并且通过10位的羟基附接第二聚合物链的紫杉醇；通过7位的羟基附接一个聚合物链并且通过10位的羟基附接第二聚合物链的紫杉醇；和/或通过2’位的羟基附接一个聚合物链、通过7位的羟基附接第二聚合物链并且通过10位的羟基附接第三聚合物链的紫杉醇。在紫杉萜的情况下，组合物可包括：通过2’位的羟基附接一个聚合物链并且通过7位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜；通过2’位的羟基附接一个聚合物链并且通过10位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜；通过2’位的羟基附接一个聚合物链并且通过1位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜；通过7位的羟基附接一个聚合物链并且通过10位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜；通过7位的羟基附接一个聚合物链并且通过1位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜；通过10位的羟基附接一个聚合物链并且通过1位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜；通过2’位的羟基附接一个聚合物链、通过7位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜并且通过10位的羟基附接第三聚合物的紫杉萜；通过2’位的羟基附接一个聚合物链、通过10位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜并且通过1位的羟基附接第三聚合物的紫杉萜；通过2’位的羟基附接一个聚合物链、通过7位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜并且通过1位的羟基附接第三聚合物的紫杉萜；通过7位的羟基附接一个聚合物链、通过10位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜并且通过1位的羟基附接第三聚合物的紫杉萜；和/或通过2’位的羟基附接一个聚合物链、通过7位的羟基附接第二聚合物链的紫杉萜、通过10位的羟基附接第三聚合物并且通过1位的羟基附接第四聚合物链的紫杉萜。
颗粒
通常，本文所述颗粒包括疏水性聚合物，含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物，和一种或多种药剂(例如治疗或诊断剂)。在一些实施方案中，药剂可附接聚合物(例如，疏水性聚合物或含有亲水性和疏水性部分的聚合物)，在一些实施方案中，另外药剂可嵌入颗粒中。在一些实施方案中，药剂不可以附接聚合物，并且可嵌入颗粒中。附加药剂可以和附接聚合物的药剂相同，或者可以是不同药剂。本文所述颗粒还可包括具有至少一种酸性部分例如羧酸基团的化合物。化合物可以是具有至少一种酸性部分的小分子或聚合物。在一些实施方案中，化合物是聚合物例如PLGA。本文所述颗粒还可包括一种或多种赋形剂，例如表面活性剂，稳定剂或冻干保护剂。示例性稳定剂或冻干保护剂包括碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，例如，例如，蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基- -环糊精))，盐，PEG，PVP，冠醚或多元醇(例如，海藻糖，甘露醇，山梨醇或乳糖)。
在一些实施方案中，颗粒是纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒的直径为小于或等于约220nm(例如小于或等于约215nm，210nm，205nm，200nm，195nm，190nm，185nm，180nm，175nm，170nm，165nm，160nm，155nm，150nm，145nm，140nm，135nm，130nm，125nm，120nm，115nm，110nm，105nm，100nm，95nm，90nm，85nm，80nm，75nm，70nm，65nm，60nm，55nm或50nm)。
本文所述多种颗粒的组合物的平均直径可以为约50nm至约500nm(例如约50至约200nm)。多种颗粒的组合物的中值粒径(Dv50)可以为约50nm至约220nm(例如约75nm至约200nm)。多种颗粒的组合物的Dv90(在该粒径下90体积％的颗粒存在)可以为约50nm至约500nm(例如约75nm至约220nm)。
本文所述颗粒当在水中测量时颗粒表面的ζ电势可以为约-80mV至约50mV。ζ电势是颗粒的表面电势的量度。在一些实施方案中，颗粒当在水中测量时颗粒表面的ζ电势可以为约-50mV至约30mV，约-20mV至约20mV，或约-10mV至约10mV。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为中性或稍微负电性。在一些实施方案中，当在水中测量时颗粒表面的ζ电势为小于0，例如约0mV至约-20mV。
本文所述颗粒可包括少量的残余溶剂，例如制备颗粒的溶剂例如为丙酮，叔丁基甲基醚，庚烷，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃，乙醇，甲醇，异丙醇，甲基乙基酮，乙酸丁酯或乙酸丙酯。在一些实施方案中，颗粒可包含低于5000ppm的溶剂(例如，低于4500ppm，低于4000ppm，低于3500ppm，低于3000ppm，低于2500ppm，低于2000ppm，低于1500ppm，低于1000ppm，低于500ppm，低于250ppm，低于100ppm，低于50ppm，低于25ppm，低于10ppm，低于5ppm，低于2ppm或低于1ppm)。
在一些实施方案中，颗粒基本上不含II类或III类溶剂，如UnitedStates Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration“Q3c-Tables and List”中所定义。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的丙酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的庚烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于600ppm的二氯甲烷。在一些实施方案中，颗粒包含低于880ppm的二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸乙酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于410ppm的乙腈。在一些实施方案中，颗粒包含低于720ppm的四氢呋喃。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于3000ppm的甲醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的异丙醇。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的甲基乙基酮。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丁酯。在一些实施方案中，颗粒包含低于5000ppm的乙酸丙酯。
本文所述颗粒可包括变化量的疏水性聚合物，例如约20％至约90％(例如约20％至约80％，约25％至约75％，或约30％至约70％)。本文所述颗粒可包括变化量的含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物，例如至多约50重量％(例如约4至下列中的任一种：约50重量％，约5重量％，约10重量％，约15重量％，约20重量％，约25重量％，约30重量％，约35重量％，约40重量％，约45重量％或约50重量％)。例如，颗粒内第二聚合物的重量％为约3％至30％，约5％至25％或约8％至23％。
本文所述颗粒可基本上不含靶向剂(例如不含共价连接颗粒的靶向剂，例如第一或第二聚合物或药剂)，例如能够结合或缔合靶生物实体的靶向剂，例如膜组分，细胞表面受体，前列腺特异性膜抗原等。在一些实施方案中颗粒基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂在施用治疗有效量的颗粒的受试者体内使颗粒变得局限于肿瘤、疾病位点、组织、器官或一定类型的细胞例如癌细胞。.本文所述颗粒可基本上不含这样的靶向剂，该靶向剂选自核酸适配体，生长因子，激素，细胞因子，白介素，抗体，整联蛋白，纤维连接因子受体，p-糖蛋白受体，肽和细胞结合序列。在一些实施方案中，没有聚合物缀合靶向部分。在实施方案中，基本上不含靶向剂是指除了靶向颗粒的第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂例如抗癌剂或其他治疗或诊断剂之外基本上不含任何部分。因此，在这样的实施方案中，由第一聚合物，第二聚合物，第三聚合物(如果存在)，表面活性剂(如果存在)和药剂引起的对于局限的任何贡献不认为是“靶向”。本文所述颗粒可不含这样的部分，例如通过使用颗粒上的对于受试者中的靶具有高和特异性亲和性的部分该部分加入为了选择性靶向颗粒至受试者中的位点。
在一些实施方案中，第二聚合物除了脂质，例如除了磷酸脂质。本文所述颗粒可基本上不含降低水渗透到纳米颗粒中的两亲层。本文所述颗粒可包含少于5或10％(例如以w/w，v/v测定)的脂质，例如磷酸脂质。本文所述颗粒可基本上不含例如降低水渗透到纳米颗粒中的脂质层例如磷酸脂质层。本文所述颗粒可基本上不含脂质，例如基本上不含磷酸脂质。
本文所述颗粒可基本上不含放射性药剂，例如放射治疗剂，放射诊断剂，预防剂或其他放射性同位素。本文所述颗粒可基本上不含免疫调节剂，例如免疫刺激剂或免疫抑制剂。本文所述颗粒可基本上不含疫苗或免疫原，例如肽，糖，脂质-基免疫原，B细胞抗原或T细胞抗原。
本文所述颗粒可基本上不含水溶性PLGA(例如重均分子量小于约1kDa的PLGA)。
在本文所述颗粒中，第一聚合物与第二聚合物之比为使得颗粒包含至少5％，8％，10％，12％，15％，18％，20％，23％，25％或30重量％的具有疏水性部分和亲水性部分的聚合物。
制备颗粒和组合物的方法
本文所述颗粒可以使用本领域已知的制备颗粒例如纳米颗粒的任何方法来制备，示例性方法包括喷雾干燥法、乳剂法(例如乳剂-溶剂蒸发或双乳剂)，析出法(例如纳米析出)和相转换法。
在一个实施方案中，本文所述颗粒可通过析出法(例如纳米析出)来制备。该方法包括将颗粒组分(即，一种或多种聚合物，任选的附加组分或多种组分，和药剂)溶解(单独或合并地)于一种或多种溶剂中以形成一种或多种溶液。例如，含有一种或多种组分的第一溶液可倾倒入含有一种或多种组分的第二溶液中(以合适的速率或速度)。溶液可例如使用注射器泵、MicroMixer或允许剧烈可控混合的任何装置来合并。在一些情况下，纳米颗粒可形成为接触第二溶液的第一溶液，例如在接触时聚合物析出，从而时聚合物形成纳米颗粒。这种颗粒形成的控制可容易地优化。
在一组实施方案中，颗粒通过下列方式来形成：提供含有一种或多种聚合物和附加组分的一种或多种溶液，以及使所述溶液接触某些溶剂以制备颗粒。在非限制性例子中，疏水性聚合物(例如，PLGA)缀合药剂以形成缀合物。该聚合物-药剂缀合物，含有亲水性部分和疏水性部分的聚合物(例如，PEG-PLGA)和任选的第三聚合物(例如生物降解性聚合物，例如PLGA)溶解于部分水混溶的有机溶剂(例如，丙酮)中。将溶液加入含有表面活性剂的水性溶液中，从而形成期望颗粒。在混合/析出之前，这两种溶液可单独过滤灭菌。
形成的纳米颗粒可暴露于另外的加工技术以除去溶剂或纯化纳米颗粒(例如，透析)。为了上述处理，水混溶溶剂包括丙酮，乙醇，甲醇和异丙醇；并且部分水混溶有机溶剂包括乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醇，乙酸异丙酯或二甲基甲酰胺。
可用于产生本文所述颗粒的另外方法是称为“快速纳米析出法”的方法，其由Johnson，B.K.，et al，AlChE Journal(2003)49：2264-2282和U.S.2004/0091546所描述，均通过引用全部并入本文。该方法能够以高负载和收率来产生控制尺寸、聚合物-稳定的和保护的疏水性有机物的纳米颗粒。快速纳米析出法技术基于两亲二嵌段共聚物阻止成核，以及疏水性有机物的生长。溶解于合适溶剂的两亲二嵌段共聚物可形成胶束，此时一种嵌段的溶剂质量下降。为了实现这种溶剂质量的改变，使用切向流混合单元(旋涡混合器)。旋涡混合器包括限制体积的腔室，其中含有溶解于水混溶溶剂中的二嵌段共聚物和活性药剂的一种喷射流在高速下混合含有水、活性药剂的反溶剂和共聚物的疏水性嵌段的另外喷射流。在该方法中涉及的快速混合和高能量消散提供时间尺度，其短于颗粒成核和生长的时间尺度，这导致形成纳米颗粒，其活性药剂负载容量和尺寸分布未由其他技术来提供。当通过快速纳米析出法形成纳米颗粒时，混合足够快的发生以允许在聚集发生之前达到所有成分的较高超饱和水平。因此，活性药剂和聚合物同时析出，并且克服了利用基于缓慢溶剂交换的广泛使用的技术(例如透析)而发现的低活性药剂引入和聚集的限制。快速纳米析出法方法对于组分的化学特异性不敏感，从而使其成为通用纳米颗粒形成技术。
本文所述颗粒还可使用混合物技术来制备，例如静态混合器或微混合器(例如分裂-合并微混合器，裂隙-交叉微混合器，星形层叠器交叉微混合器，超聚焦交叉微混合器，液-液微混合器，或碰撞喷射微混合器)。
分裂-合并微混合器使用混合原理，其包括分裂流、折叠/引导在各种其他流上并且每个混合步骤将它们合并，包括8至12个这样的步骤。混合最后通过微妙内的扩散来发生，排除多步骤流体通过的剩余时间。另外，以更高的流速，涡旋增加该混合效果，进一步改善总的混合质量。
裂隙-交叉微混合器合并由多层叠和几何聚集产生的常规流动方式，这加速液体混合。由于该双步骤混合，裂隙混合器易于大范围的处理。
本文所述颗粒还可使用微流体反应技术(MRT)来制备。在MRT的核心是规格可以是至少50lit/min的连续碰撞喷射微反应器。在反应器中，迫使高速液体反应物在微升规格体积内进行反应。在它们暴露于高剪切应力和涡旋时，反应物以纳米水平进行混合。MRT提供供料速率的精确控制和反应物的混合位置。这确保控制成核和生长过程，从而导致均匀晶体生长和稳定速率。
本文所述颗粒还可通过乳剂来制备。示例性乳化法公开于美国专利No.5,407,609，其通过引用并入本文。该方法包括使分散剂、液体或固体溶解(或其他方式)于含有溶解的成壁材料的溶剂中，从而分散药剂/聚合物-溶剂混合物到加工介质中，以形成乳剂，并且立即转移所有乳剂至较大体积的加工介质或其他合适的萃取介质，立即从乳剂中的微滴中萃取溶剂以形成微囊产物，例如微囊或微球。用于制备聚合物递送媒介物制剂的最通常的方法是溶剂乳化-蒸发方法。该方法包括将聚合物和药物溶解在和水完全不混溶的有机溶剂(例如二氯甲烷)中。将有机混合物加入含有稳定剂(最通常聚(乙烯醇)(PVA))的水中，然后通常超声。
在制备颗粒后，它们可通过过滤、筛分、挤出或超滤来分级以回收特定尺寸范围内的颗粒。一种分晒方法包括使颗粒的水性混悬液挤出通过具有选择的均匀孔径的一些列聚碳酸酯膜；膜的孔径将大致对应于挤出通过膜而制备的颗粒的最大尺寸。例如参见美国专利4,737,323，其通过引用并入本文。另外方法是在限定速度(例如，8,000，10,000，12,000，15,000，20,000，22,000和25,000rpm)下进行序列超速离心，以分离分级的限定的尺寸。另外方法是正切流动过滤法，其中含有颗粒的溶液沿着膜的表面正切泵出。施加压力发挥作用以迫使一部分流体通过膜至滤液侧。太大而无法通过膜孔的颗粒保留在上流侧。保留的组分并不如通常流体过滤那样积累在膜的表面处，而且通过切向流一起扫除。因此正切流动过滤可用于除去水性溶液中存在的多余表面活性剂或者通过透析过滤浓缩溶液。
在颗粒纯化后，它们可以同时在溶液中过滤灭菌(例如使用0.22微米过滤器)。
在某些实施方案中，颗粒制备为选择的尺寸范围内的基本上均匀尺寸，颗粒的最大直径优选为30nm至300(例如约30nm至约250nm)。颗粒可通过本领域已知的技术来分析，例如动态光散射和/或电子显微镜(例如透射电子显微术或扫描电子显微镜术)以确定颗粒的尺寸。颗粒还可测试以用于药剂负载和/或是否存在杂质。
冻干
本文所述颗粒可通过冻干(通常称为冷冻干燥)制备用于干燥储存。冻干是这样的方法，其中从溶液中萃取水以形成颗粒固体或粉末。该方法通过下列方式来实施：冷冻溶液，然后通过在真空下升华而提取任何水分或湿气。冻干的优点包括保持物质的质量，并且使治疗化合物降解最小化。冻干可特别用于开发药用药物产品(例如胃肠外药物产品)，其重构并且通过注射施用至患者。或者，冻干用于开发口服药物产品，特别是快速熔融或快速溶解制剂。
冻干可在冻干保护剂例如本文所述冻干保护剂存在下进行。在一些实施方案中，冻干保护剂是碳水化合物(例如本文所述碳水化合物，如例如蔗糖，环糊精或环糊精衍生物(例如2-羟丙基- -环糊精))，盐，PEG，PVP或冠醚。
储存方法
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可在容器中储存至少约1小时(例如至少约2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，2天，1周，1月，2月，3月，4月，5月，6月，1年，2年或3年)。因此，本文所述是包括本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的容器。
聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可在多种条件下储存，包括周围条件(例如室温、周围湿度和大气压)。聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物还可储存在低温例如小于或等于约5℃的温度(例如小于或等于约4℃或小于或等于约0℃)下。聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物也可冷冻并且储存在低于约0℃的温度(例如-80℃至-20℃)。聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物也可储存在惰性气氛下，例如含有惰性气体例如氮气或氩气的气氛。这种气氛可基本上不含大气氧和/或其他反应性气体和/或基本上不含水。
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可储存在多种容器中，包括避光容器例如琥珀色小瓶。容器可以是小瓶，例如具有橡胶或硅酮封闭件(例如由聚丁二烯或聚异戊二烯制备的封闭件)的密封小瓶。容器可基本上不含大气氧和/或其他反应性气体和/或基本上不含水。
评价颗粒的方法
本文所述颗粒可经受多种分析方法。例如，本文所述颗粒可经受测量以确定是否存在杂质或残留溶剂(例如通过气相色谱法(GC))，以确定一种或多种组分的相对量(例如通过高效液相色谱法(HPLC))，从而测量颗粒尺寸(例如通过动态光散射和/或扫描电子显微镜术)，或者确定是否存在表面组分。
在一些实施方案中，本文所述颗粒可使用动态光散射来评价。颗粒可以被激光照射，并且散射光的强度以这样的速率来波动，该速率取决于颗粒的尺寸，因为较小颗粒被溶剂分子进一步“踢除”，并且更快地移动。这些强度波动的分析是产生Brownian转矩的速度，因此使用Stokes-Einstein关系来产生颗粒尺寸。以动态光散射法测定的直径称为铃动力直径，并且是指颗粒如何在流体内扩散。通过该技术获得的直径是球的直径，其具有和测量的颗粒相同的平移扩散系数。
在一些实施方案中，本文所述颗粒可使用低温扫描电子显微镜法(Cryo-SEM)来评价。SEM是一种电子显微镜法，其中样品表面通过以光栅扫描方式使用高能量束的电子来扫描样品而成像。电子和构成样品的原子相互作用，从而产生含有关于样品的表面轮廓学、组成和其他性能(例如导电率)的信息的信号。对于Cryo-SEM，SEM装有同于cryo-显微镜法的冷冻阶段。可以使用冷冻固定，并且在冷冻固定的样品上进行低温扫描电子显微镜术。冷冻固定的样品可在真空下在特定装置中进行冷冻破坏以揭示内部结构，溅射涂覆，并且在冷冻的同时转移至SEM冷冻阶段。
在一些实施方案中，本文所述颗粒可使用透射电子显微术(TEM)来评价。在该技术中，电子束透射通过超薄样品，和其通过的样品进行相互反应。由透射通过样品的电子的相互作用而形成图像；将图像放大并且聚焦在成像装置例如荧光屏、照相膜层上，或通过传感器例如偶电装置(CCD)相机来检测。
示例性颗粒
1)紫杉萜-5050-PLGA-O-乙酰基PEG化纳米颗粒
一种示例性纳米颗粒包括聚合物-药剂缀合物紫杉萜-5050-PLGA-O-乙酰基，其是PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
PLGA的末端羟基(OH)乙酰化，之后缀合紫杉萜的末端羧酸(COOH)基团。紫杉萜通过酯键(主要通过2’羟基)附接PLGA。产物可包括通过2’，7，10和/或1位附接聚合物的紫杉萜、和/或附接多个聚合物链的紫杉萜(例如通过2’和7位)。
PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为5-16重量％。这导致产生混合物，其由以99∶1至60∶40重量％的比例的紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基和5050PLGA-O-乙酰基构成。因此颗粒的第二组分是5050 PLGA-O-乙酰基，其在其末端具有游离-COOH部分。其结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
紫杉萜-5050-PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第三组分是二嵌段共聚物甲氧基-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-co-乙交酯)(“mPEG-PLGA”)。两个嵌段通过酯键连接，并且PEG嵌段用甲基封端。该结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约100至约270的整数(例如n为这样的整数使得PLGA嵌段的分子量为约7kDa至约17kDa)；并且x是约25至约500的整数(例如x为这样的整数使得PEG嵌段的分子量为约1kDa至约21kDa)。当缀合PEG2000时，PLGA嵌段的分子量为约8kDa至约13kDa(优选约9kDa至约11kDa)，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约10kDa至约15kDa(优选约11至约13kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。当缀合PEG5000时，PLGA嵌段的分子量为约12kDa至约22kDa，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约17kDa至约27kDa(优选约15kDa至约19kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。相对于紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(优选约16至40重量％)，mPEG-PLGA以15至45重量％加入混合物，从而提供85∶15至55∶45重量％的比例(优选84∶16至60∶40重量％)。
紫杉萜-5050-PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第四组分是表面活性剂，典型地为聚(乙烯醇)(PVA)。PVA的结构如下所示：其通常由聚乙烯基乙酸酯的水解而产生。本文所述颗粒中使用的PVA约80-90％水解；因此在下述结构中，约80-90％的R取代基是H并且约10-20％是(CH3C＝O)。m是约90至约1000的整数(例如m为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约45kDa，优选约9kDa至约30kDa)。在20℃下聚(乙烯醇)的粘度为2.5-6.5mPa·sec。
以期望的混合比例将紫杉萜-5050-PLGA-O-乙酰基，5050 PLGA-O-乙酰基和PEG化嵌段共聚物mPEG-PLGA的聚合物混合物溶解于水-混溶有机溶剂(通常丙酮)中，从而产生总聚合物浓度为约0.5至约5.0％(优选0.5-2.0％)重量/体积的溶液。然后该合并的聚合物溶液在剧烈混合下加入含有浓度为约0.25至约2.0％重量/体积(优选约0.5％重量/体积)的聚(乙烯醇)的水性溶液中。有机溶剂和水之间的混合比例为约1∶1至约1∶10体积/体积，优选约1∶10％体积/体积。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物、游离5050 PLGA-O-乙酰基，mPEG-PLGA，PVA和丙酮构成。该混合方法通常描述为溶剂-反溶剂析出或纳米析出。
该所得混合物经受正切流动过滤或透析以除去有机溶剂、未键合的mPEG-PLGA和PVA，并且浓缩纳米颗粒至当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物(约20至约80重量％)、游离5050PLGA-O-乙酸(约0至约40重量％)，mPEG-PLGA(约5至约30重量％)和PVA(约15至约35重量％)构成。在多种PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.05至0.15。
冻干保护剂(通常蔗糖或2-羟丙基-β-环糊精)可以以整个溶液的1∶1至15∶1(优选10∶1)重量/重量的比例加入浓缩的混合物，以允许通过冷冻干燥方来除去水，从而制备干粉用于储存用途。该粉末含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物，游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和蔗糖构成。该粉末可在水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或医学用途用D5W中重构至最终当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。在重构的PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的粒径Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.15至0.2。
在冻干之前PEG化纳米颗粒可无菌过滤(即使用0.22微米过滤器)同时在溶液中，或者在混合步骤之前有机和水性溶液可无菌过滤并且纳米颗粒方法可无菌进行。另外方式是将纳米颗粒储存在溶液中而不是冻干饼。然后冻干或溶液PEG化纳米颗粒产物储存在合适条件下，例如冷藏(2-8℃)，冷冻(低于0℃)或控制的室温。
2)阿霉素-5050 PLGA-酰胺PEG化纳米颗粒
另外示例性纳米颗粒包括聚合物-药剂缀合物阿霉素-5050 PLGA-酰胺，其是PLGA和阿霉素的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
阿霉素通过酰胺键附接PLGA。PLGA聚合物上阿霉素的载重率为8-12重量％。阿霉素的缀合导致产生混合物，其由以100∶0至70∶30重量％的比例的阿霉素-5050 PLGA-酰胺和5050 PLGA构成。因此颗粒的第二组分是5050 PLGA，其在其末端具有游离-COOH部分。其结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
阿霉素-5050 PLGA-酰胺纳米颗粒的第三组分是二嵌段共聚物甲氧基-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-co-乙交酯)(“mPEG-PLGA”)。两个嵌段通过酯键连接，并且PEG嵌段用甲基封端。该结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约100至约270的整数(例如n为这样的整数使得PLGA嵌段的分子量为约7kDa至约17kDa)；并且x是约25至约500的整数(例如x为这样的整数使得PEG嵌段的分子量为约1kDa至约21kDa)。当缀合PEG2000时，PLGA嵌段的分子量为约8kDa至约13kDa(优选约9kDa至约11kDa)，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约10kDa至约15kDa(优选约11至约13kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。当缀合PEG5000时，PLGA嵌段的分子量为约12kDa至约22kDa，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约17kDa至约27kDa(优选约15kDa至约19kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。相对于紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(优选约16至40重量％)，mPEG-PLGA以15至45重量％加入混合物，从而提供85∶15至55∶45重量％的比例(优选84∶16至60∶40重量％)。
阿霉素-5050 PLGA-酰胺纳米颗粒的第四组分是表面活性剂(为聚(乙烯醇)(PVA))。PVA的结构如下所示：其通常由聚乙烯基乙酸酯的水解而产生。本文所述颗粒中使用的PVA约80-90％水解；因此在下述结构中，约80-90％的R取代基是H并且约10-20％是(CH3C＝O)。m是约90至约1000的整数(例如m为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约45kDa，优选约9kDa至约30kDa)。在20℃下聚(乙烯醇)的粘度为2.5-6.5mPa·sec。
以期望的混合比例将阿霉素-5050 PLGA-酰胺，5050 PLGA和PEG化嵌段共聚物mPEG-PLGA的聚合物混合物溶解于水-混溶有机溶剂(通常丙酮)中，从而产生总聚合物浓度为约0.5至约5.0％(优选0.5-2.0％)的溶液。然后该合并的聚合物溶液在剧烈混合下加入含有浓度为约0.25至约2.0％重量/体积(优选约0.5％重量/体积)的聚(乙烯醇)的水性溶液中。有机溶剂和水之间的混合比例为约1∶1至约1∶10体积/体积，优选约1∶10％体积/体积。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物、游离5050PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和丙酮构成。该混合方法通常描述为溶剂-反溶剂析出或纳米析出。
该所得混合物经受正切流动过滤或透析以除去有机溶剂、未键合的mPEG-PLGA和PVA，并且浓缩纳米颗粒至当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物(约20至约80重量％)、游离5050 PLGA-O-乙酸(约0至约40重量％)，mPEG-PLGA(约5至约30重量％)和PVA(约15至约35重量％)构成。在多种PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.05至0.15。
冻干保护剂(通常蔗糖或2-羟丙基-β-环糊精)可以以整个溶液的1∶1至15∶1(优选10∶1)重量/重量的比例加入浓缩的混合物，以允许通过冷冻干燥方来除去水，从而制备干粉用于储存用途。该粉末含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物，游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和蔗糖构成。该粉末可在水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或医学用途用D5W中重构至最终当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。在重构的PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的粒径Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.15至0.2。
在冻干之前PEG化纳米颗粒可无菌过滤(即使用0.22微米过滤器)同时在溶液中，或者在混合步骤之前有机和水性溶液可无菌过滤并且纳米颗粒方法可无菌进行。另外方式是将纳米颗粒储存在溶液中而不是冻干饼。然后冻干或溶液PEG化纳米颗粒产物储存在合适条件下，例如冷藏(2-8℃)，冷冻(低于0℃)或控制的室温。
3)紫杉醇-5050-PLGA-O-乙酰基PEG化纳米颗粒
一种示例性纳米颗粒包括聚合物-药剂缀合物紫杉醇-5050-PLGA-O-乙酰基，其是PLGA和紫杉醇的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
PLGA的末端羟基(OH)乙酰化，之后缀合紫杉醇的末端羧酸(COOH)基团。紫杉醇通过酯键(主要通过2’羟基)附接PLGA。产物可包括通过2’，7和/或1位附接聚合物的紫杉醇、和/或附接多个聚合物链的紫杉醇(例如通过2’和7位)。PLGA聚合物上紫杉醇的载重率为约5-16重量％。紫杉醇和PLGA的缀合导致产生混合物，其由以100∶0至70∶30重量％的比例的紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基和游离5050 PLGA-O-乙酰基构成。因此颗粒的第二组分是5050 PLGA-O-乙酰基，其在其末端具有游离-COOH部分。其结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
紫杉醇-5050-PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第三组分是二嵌段共聚物甲氧基-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-co-乙交酯)(“mPEG-PLGA”)。两个嵌段通过酯键连接，并且PEG嵌段用甲基封端。该结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约100至约270的整数(例如n为这样的整数使得PLGA嵌段的分子量为约7kDa至约17kDa)；并且x是约25至约500的整数(例如x为这样的整数使得PEG嵌段的分子量为约1kDa至约21kDa)。当缀合PEG2000时，PLGA嵌段的分子量为约8kDa至约13kDa(优选约9kDa至约11kDa)，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约10kDa至约15kDa(优选约11至约13kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。当缀合PEG5000时，PLGA嵌段的分子量为约12kDa至约22kDa，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约17kDa至约27kDa(优选约15kDa至约19kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。相对于紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(优选约16至40重量％)，mPEG-PLGA以15至45重量％加入混合物，从而提供85∶15至55∶45重量％的比例(优选84∶16至60∶40重量％)。
紫杉醇-5050-PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第四组分是表面活性剂(为聚(乙烯醇)(PVA))。PVA的结构如下所示：其通常由聚乙烯基乙酸酯的水解而产生。本文所述颗粒中使用的PVA约80-90％水解；因此在下述结构中，约80-90％的R取代基是H并且约10-20％是(CH3C＝O)。m是约90至约1000的整数(例如m为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约45kDa，优选约9kDa至约30kDa)。在20℃下聚(乙烯醇)的粘度为2.5-6.5mPa·sec。
以期望的混合比例将紫杉醇-5050-PLGA-O-乙酰基，5050 PLGA-O-乙酰基和PEG化嵌段共聚物mPEG-PLGA的聚合物混合物溶解于水-混溶有机溶剂(通常丙酮)中，从而产生总聚合物浓度为约0.5至约5.0％(优选0.5-2.0％)的溶液。然后该合并的聚合物溶液在剧烈混合下加入含有浓度为约0.25至约2.0％重量/体积(优选约0.5％重量/体积)的聚(乙烯醇)的水性溶液中。有机溶剂和水之间的混合比例为约1∶1至约1∶10体积/体积，优选约1∶10％体积/体积。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物、游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和丙酮构成。该混合方法通常描述为溶剂-反溶剂析出或纳米析出。
该所得混合物经受正切流动过滤或透析以除去有机溶剂、未键合的mPEG-PLGA和PVA，并且浓缩纳米颗粒至当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物(约20至约80重量％)、游离5050 PLGA-O-乙酸(约0至约40重量％)，mPEG-PLGA(约5至约30重量％)和PVA(约15至约35重量％)构成。在多种PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.05至0.15。
冻干保护剂(通常蔗糖或2-羟丙基-β-环糊精)可以以整个溶液的1∶1至15∶1(优选10∶1)重量/重量的比例加入浓缩的混合物，以允许通过冷冻干燥方来除去水，从而制备干粉用于储存用途。该粉末含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物，游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和蔗糖构成。该粉末可在水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或医学用途用D5W中重构至最终当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。在重构的PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的粒径Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.15至0.2。
在冻干之前PEG化纳米颗粒可无菌过滤(即使用0.22微米过滤器)同时在溶液中，或者在混合步骤之前有机和水性溶液可无菌过滤并且纳米颗粒方法可无菌进行。另外方式是将纳米颗粒储存在溶液中而不是冻干饼。然后冻干或溶液PEG化纳米颗粒产物储存在合适条件下，例如冷藏(2-8℃)，冷冻(低于0℃)或控制的室温。
4)紫杉萜-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基PEG化纳米颗粒
另外示例性纳米颗粒包括聚合物-药剂缀合物紫杉萜-己酸酯-5050PLGA-O-乙酰基，其是具有己酸酯接头的PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
己酸酯接头存在于PLGA聚合物和药物紫杉萜之间。紫杉萜-己酸酯主要通过紫杉萜的2’羟基附接聚合物。产物可包括通过2’，7，10和/或1位附接聚合物的紫杉萜己酸酯、和/或附接多个聚合物链的紫杉萜-己酸酯分子(例如通过2’和7位)。PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为10-11重量％。紫杉萜和PLGA的缀合导致产生混合物，其由以100∶0至70∶30重量％的比例的紫杉萜-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基和游离5050 PLGA-O-乙酰基构成。因此颗粒的第二组分是5050 PLGA-O-乙酰基，其在其末端具有游离-COOH部分。其结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
紫杉萜-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第三组分是二嵌段共聚物甲氧基-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-co-乙交酯)(“mPEG-PLGA”)。两个嵌段通过酯键连接，并且PEG嵌段用甲基封端。该结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约100至约270的整数(例如n为这样的整数使得PLGA嵌段的分子量为约7kDa至约17kDa)；并且x是约25至约500的整数(例如x为这样的整数使得PEG嵌段的分子量为约1kDa至约21kDa)。当缀合PEG2000时，PLGA嵌段的分子量为约8kDa至约13kDa(优选约9kDa至约11kDa)，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约10kDa至约15kDa(优选约11至约13kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。当缀合PEG5000时，PLGA嵌段的分子量为约12kDa至约22kDa，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约17kDa至约27kDa(优选约15kDa至约19kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。相对于紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(优选约16至40重量％)，mPEG-PLGA以15至45重量％加入混合物，从而提供85∶15至55∶45重量％的比例(优选84∶16至60∶40重量％)。
紫杉萜-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第四组分是表面活性剂(通常为聚(乙烯醇)(PVA))。PVA的结构如下所示：其通常由聚乙烯基乙酸酯的水解而产生。本文所述颗粒中使用的PVA约80-90％水解；因此在下述结构中，约80-90％的R取代基是H并且约10-20％是(CH3C＝O)。m是约90至约1000的整数(例如m为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约45kDa，优选约9kDa至约30kDa)。在20℃下聚(乙烯醇)的粘度为2.5-6.5mPa·sec。
以期望的混合比例将紫杉萜-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，5050PLGA-O-乙酰基和PEG化嵌段共聚物mPEG-PLGA的聚合物混合物溶解于水-混溶有机溶剂(通常丙酮)中，从而产生总聚合物浓度为约0.5至约5.0％(优选0.5-2.0％)的溶液。然后该合并的聚合物溶液在剧烈混合下加入含有浓度为约0.25至约2.0％重量/体积(优选约0.5％重量/体积)的聚(乙烯醇)的水性溶液中。有机溶剂和水之间的混合比例为约1∶1至约1∶10体积/体积，优选约1∶10％体积/体积。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物、游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和丙酮构成。该混合方法通常描述为溶剂-反溶剂析出或纳米析出。
该所得混合物经受正切流动过滤或透析以除去有机溶剂、未键合的mPEG-PLGA和PVA，并且浓缩纳米颗粒至当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物(约20至约80重量％)、游离5050 PLGA-O-乙酸(约0至约40重量％)，mPEG-PLGA(约5至约30重量％)和PVA(约15至约35重量％)构成。在多种PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.05至0.15。
冻干保护剂(通常蔗糖或2-羟丙基-β-环糊精)可以以整个溶液的1∶1至15∶1(优选10∶1)重量/重量的比例加入浓缩的混合物，以允许通过冷冻干燥方来除去水，从而制备干粉用于储存用途。该粉末含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物，游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和蔗糖构成。该粉末可在水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或医学用途用D5W中重构至最终当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。在重构的PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的粒径Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.15至0.2。
在冻干之前PEG化纳米颗粒可无菌过滤(即使用0.22微米过滤器)同时在溶液中，或者在混合步骤之前有机和水性溶液可无菌过滤并且纳米颗粒方法可无菌进行。另外方式是将纳米颗粒储存在溶液中而不是冻干饼。然后冻干或溶液PEG化纳米颗粒产物储存在合适条件下，例如冷藏(2-8℃)，冷冻(低于0℃)或控制的室温。
5)双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基PEG化纳米颗粒
另外示例性纳米颗粒包括聚合物-药剂缀合物双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，其是具有双官能谷氨酸酯接头的PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
各紫杉萜通过酯键(主要通过2’羟基)附接谷氨酸酯接头。产物可包括：聚合物，其中一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，另一个通过7位的羟基附接；一个紫杉萜通过2’位的羟基附接，另一个通过10位的羟基附接；一个紫杉萜通过7位的羟基附接，另一个通过10位的羟基附接；和/或聚合物，其中仅一个紫杉萜通过2’位的羟基、7位的羟基或10位的羟基连接聚合物、和/或附接多个聚合物链的紫杉萜分子(例如通过2’和7位的羟基)。PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为10-16重量％。紫杉萜和PLGA的缀合导致产生混合物，其由以100∶0至70∶30重量％的比例的双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050PLGA-O-乙酰基和5050 PLGA-O-乙酰基构成。因此颗粒的第二组分是5050 PLGA-O-乙酰基，其在其末端具有游离-COOH部分。其结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第三组分是二嵌段共聚物甲氧基-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-co-乙交酯)(“mPEG-PLGA”)。两个嵌段通过酯键连接，并且PEG嵌段用甲基封端。该结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约100至约270的整数(例如n为这样的整数使得PLGA嵌段的分子量为约7kDa至约17kDa)；并且x是约25至约500的整数(例如x为这样的整数使得PEG嵌段的分子量为约1kDa至约21kDa)。当缀合PEG2000时，PLGA嵌段的分子量为约8kDa至约13kDa(优选约9kDa至约11kDa)，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约10kDa至约15kDa(优选约11至约13kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。当缀合PEG5000时，PLGA嵌段的分子量为约12kDa至约22kDa，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约17kDa至约27kDa(优选约15kDa至约19kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。相对于紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(优选约16至40重量％)，mPEG-PLGA以15至45重量％加入混合物，从而提供85∶15至55∶45重量％的比例(优选84∶16至60∶40重量％)。
双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第四组分是表面活性剂(通常为聚(乙烯醇)(PVA))。PVA的结构如下所示：其通常由聚乙烯基乙酸酯的水解而产生。本文所述颗粒中使用的PVA约80-90％水解；因此在下述结构中，约80-90％的R取代基是H并且约10-20％是(CH3C＝O)。m是约90至约1000的整数(例如m为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约45kDa，优选约9kDa至约30kDa)。在20℃下聚(乙烯醇)的粘度为2.5-6.5mPa·sec。
以期望的混合比例将双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，5050PLGA-O-乙酰基和PEG化嵌段共聚物mPEG-PLGA的聚合物混合物溶解于水-混溶有机溶剂(通常丙酮)中，从而产生总聚合物浓度为约0.5至约5.0％(优选0.5-2.0％)的溶液。然后该合并的聚合物溶液在剧烈混合下加入含有浓度为约0.25至约2.0％重量/体积(优选约0.5％重量/体积)的聚(乙烯醇)的水性溶液中。有机溶剂和水之间的混合比例为约1∶1至约1∶10体积/体积，优选约1∶10％体积/体积。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物、游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和丙酮构成。该混合方法通常描述为溶剂-反溶剂析出或纳米析出。
该所得混合物经受正切流动过滤或透析以除去有机溶剂、未键合的mPEG-PLGA和PVA，并且浓缩纳米颗粒至当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物(约20至约80重量％)、游离5050 PLGA-O-乙酸(约0至约40重量％)，mPEG-PLGA(约5至约30重量％)和PVA(约15至约35重量％)构成。在多种PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.05至0.15。
冻干保护剂(通常蔗糖或2-羟丙基-β-环糊精)可以以整个溶液的1∶1至15∶1(优选10∶1)重量/重量的比例加入浓缩的混合物，以允许通过冷冻干燥方来除去水，从而制备干粉用于储存用途。该粉末含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物，游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和蔗糖构成。该粉末可在水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或医学用途用D5W中重构至最终当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。在重构的PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的粒径Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.15至0.2。
在冻干之前PEG化纳米颗粒可无菌过滤(即使用0.22微米过滤器)同时在溶液中，或者在混合步骤之前有机和水性溶液可无菌过滤并且纳米颗粒方法可无菌进行。另外方式是将纳米颗粒储存在溶液中而不是冻干饼。然后冻干或溶液PEG化纳米颗粒产物储存在合适条件下，例如冷藏(2-8℃)，冷冻(低于0℃)或控制的室温。
6)四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基PEG化纳米颗粒
另外示例性纳米颗粒包括聚合物-药剂缀合物四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，其是具有四官能三(谷氨酸酯)接头的PLGA和紫杉萜的缀合物。该缀合物具有下式：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
PLGA可通过乳酸(lac)内酯和乙醇酸(glc)内酯的开环聚合来合成。因此，聚合物由无规序列的交替二聚体构成，例如HO-[(lac-lac)-(lac-lac)-(glc-glc)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)-(lac-lac)-(glc-glc)]n-COOH等。或者，从glc-单体和ac-单体(相对于二聚体)合成的PLGA也可使用。
各紫杉萜通过酯键(主要通过2’羟基)附接三(谷氨酸酯)接头。产物可包括：聚合物，其中紫杉萜通过通过2’，7，10和/或1位以任何组合附接；或聚合物，其中0，1，2或3个紫杉萜分子通过2’，7，10和/或1位附接；和/或和/或附接多个聚合物链的紫杉萜分子(例如通过2’和7位的羟基)。PLGA聚合物上紫杉萜的载重率为19-21重量％。紫杉萜和PLGA的缀合导致产生混合物，其由以100∶0至70∶30重量％的比例的四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基和5050 PLGA-O-乙酰基构成。因此颗粒的第二组分是5050 PLGA-O-乙酰基，其在其末端具有游离-COOH部分。其结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约75至约230的整数，约80至约200的整数，或约105至约170的整数(例如n为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约15kDa或约6kDa至约13kDa，或约7kDa至约11kDa)。聚合物PDI为1.0至2.0(优选1.0至1.7)。
四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第三组分是二嵌段共聚物甲氧基-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-co-乙交酯)(“mPEG-PLGA”)。两个嵌段通过酯键连接，并且PEG嵌段用甲基封端。该结构由下式表示：
其中R是H或CH3；其中R取代基的约40-60％是H并且约40-60％是CH3(例如约50％是H并且50％是CH3)；以及n是约100至约270的整数(例如n为这样的整数使得PLGA嵌段的分子量为约7kDa至约17kDa)；并且x是约25至约500的整数(例如x为这样的整数使得PEG嵌段的分子量为约1kDa至约21kDa)。当缀合PEG2000时，PLGA嵌段的分子量为约8kDa至约13kDa(优选约9kDa至约11kDa)，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约10kDa至约15kDa(优选约11至约13kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。当缀合PEG5000时，PLGA嵌段的分子量为约12kDa至约22kDa，从而提供mPEG-PLGA的总分子量为约17kDa至约27kDa(优选约15kDa至约19kDa)，聚合物PDI为约1.0至约2.0(优选约1.0至约1.7)。相对于紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(优选约16至40重量％)，mPEG-PLGA以15至45重量％加入混合物，从而提供85∶15至55∶45重量％的比例(优选84∶16至60∶40重量％)。
四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的第四组分是表面活性剂(通常为聚(乙烯醇)(PVA))。PVA的结构如下所示：其通常由聚乙烯基乙酸酯的水解而产生。本文所述颗粒中使用的PVA约80-90％水解；因此在下述结构中，约80-90％的R取代基是H并且约10-20％是(CH3C＝O)。m是约90至约1000的整数(例如m为这样的整数使得聚合物的分子量为约5kDa至约45kDa，优选约9kDa至约30kDa)。在20℃下聚(乙烯醇)的粘度为2.5-6.5mPa·sec。
以期望的混合比例将四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，5050 PLGA-O-乙酰基和PEG化嵌段共聚物mPEG-PLGA的聚合物混合物溶解于水-混溶有机溶剂(通常丙酮)中，从而产生总聚合物浓度为约0.5至约5.0％(优选0.5-2.0％)的溶液。然后该合并的聚合物溶液在剧烈混合下加入含有浓度为约0.25至约2.0％重量/体积(优选约0.5％重量/体积)的聚(乙烯醇)的水性溶液中。有机溶剂和水之间的混合比例为约1∶1至约1∶10体积/体积，优选约1∶10％体积/体积。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物、游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和丙酮构成。该混合方法通常描述为溶剂-反溶剂析出或纳米析出。
该所得混合物经受正切流动过滤或透析以除去有机溶剂、未键合的mPEG-PLGA和PVA，并且浓缩纳米颗粒至当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。所得混合物含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物(约20至约80重量％)、游离5050 PLGA-O-乙酸(约0至约40重量％)，mPEG-PLGA(约5至约30重量％)和PVA(约15至约35重量％)构成。在多种PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.05至0.15。
冻干保护剂(通常蔗糖或2-羟丙基-β-环糊精)可以以整个溶液的1∶1至15∶1(优选10∶1)重量/重量的比例加入浓缩的混合物，以允许通过冷冻干燥方来除去水，从而制备干粉用于储存用途。该粉末含有PEG化纳米颗粒，其由聚合物-药物缀合物，游离5050 PLGA-O-乙酸，mPEG-PLGA，PVA和蔗糖构成。该粉末可在水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或医学用途用D5W中重构至最终当量药物浓度为至多约6.0mg/mL(例如约1，2，3，4，5或6mg/mL)。在重构的PEG化纳米颗粒的组合物中，PEG化纳米颗粒的粒径Dv90小于200nm，颗粒PDI为0.15至0.2。
在冻干之前PEG化纳米颗粒可无菌过滤(即使用0.22微米过滤器)同时在溶液中，或者在混合步骤之前有机和水性溶液可无菌过滤并且纳米颗粒方法可无菌进行。另外方式是将纳米颗粒储存在溶液中而不是冻干饼。然后冻干或溶液PEG化纳米颗粒产物储存在合适条件下，例如冷藏(2-8℃)，冷冻(低于0℃)或控制的室温。
药物组合物
在另一方面，本发明提供了组合物，例如药物组合物，其包含多种本文所述颗粒和药学上可接受的载体或助剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以包含本文所述化合物(例如聚合物-药剂缀合物)的药学上可接受的盐。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机酸和有机酸以及碱的那些盐。适宜的酸盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟基乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、palmoate、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。来源于合适的碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明还预想本文所述化合物中任何碱性含氮基团的季铵化作用。通过这种季铵化作用可以获得水溶性或油溶性或分散性产物。
组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、隔离剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的示例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸盐、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、propyl gailate、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
组合物可以包含用于使聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物悬浮的液体，所述液体可以是与聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物相容的任何液态溶液，其还可以适用于药物组合物中，例如药学上可接受的无毒液体。适宜的悬浮液体包括但不限于选自以下的悬浮液体：水、水性蔗糖糖浆、玉米糖浆、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、D5W和其混合物。
本文所述组合物还可以包含另一种组分，例如抗氧化剂、抗菌剂、缓冲剂、填充剂、螯合剂、隋性气体、张度剂和/或增稠剂。
在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物以冻干形式提供，并且在对对象施用前复原。可以利用稀释液使冻干的聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物复原，例如盐或盐溶液，例如pH值在6和9之间的氯化钠溶液、乳酸林格氏注射液，或市售稀释剂例如PLASMA-LYTE AInjection pH
(Baxter，Deerfield，IL)。
在一个实施方案中，冻干制剂包含冻干保护剂或稳定剂，以在冻干过程中通过保护颗粒和活性免受晶体形成和融化方法的损害，从而保持物理和化学稳定性。冻干保护剂或稳定剂可以是以下的一种或多种：聚乙二醇(PEG)、PEG脂质缀合物(例如PEG-神经酰胺或D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯酯、卵磷脂、单糖、寡糖、多糖、碳水化合物、环糊精(例如2-羟丙基-β-环糊精)和多元醇(例如海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖和葡萄聚糖)、盐和冠醚。
在一些实施方案中，用水、5％右旋糖注射液、乳酸林格氏和右旋糖注射液，或等体积的无水酒精、USP和非离子表面活性剂(例如GAFCorporation，Mount Olive，N.J.，商标Cremophor EL的环氧乙烯化蓖麻油表面活性剂)的混合物使冻干聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物复原。冻干产物和用于复原的媒介物可以分离包装在适当蔽光的小瓶中。为了使复原溶液中表面活性剂的量最小化，可以仅使用足量的媒介物形成聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物溶液。一旦药物溶解，注射前用适宜的胃肠外稀释剂将得到的溶液进一步稀释。所述稀释剂是本领域普通技术人员公知的。这些稀释剂一般可从临床设施中获得。但是，将本聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物装入含有足够胃肠外稀释剂的第三小瓶中以制备施用时的终浓度在本发明的范围内。通常稀释剂是乳酸林格氏注射液。
可以利用具有相似用途的其他制品对已复原的聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物进行最终稀释，所述其他制品例如5％右旋糖注射液、乳酸林格氏和右旋糖注射液、注射用无菌水等。但是，最常使用乳酸林格氏注射液，因为其pH范围很窄，即pH值是6.0至7.5。每100mL乳酸林格氏注射液中含有氯化钠USP 0.6g、乳酸钠0.31g、氯化钾USP 0.03g和氯化钙2H2O USP 0.02g。渗透压摩尔浓度是275mOsmol/L，其与等渗浓度非常接近。
组合物可以便利地呈现为单位剂型，并且可以利用药学领域公知的任何方法制备。可以与药学上可接受的载体结合以生产单一剂型的活性药剂的量根据受治疗的主体、特定的施用形式而变化。可以与药学上可接受的载体结合以生产单一剂型的活性药剂的量一般是产生治疗作用的化合物用量。
施用途径
本文所述药物组合物可以通过口服、胃肠外(例如通过静脉内、皮下、皮内、肌内、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内或者颅骨内注射)、局部、粘膜(例如直肠或者阴道)、鼻、向颊、眼用、通过吸入喷雾(例如通过雾化器、推进器或者干粉设备)或者通过植入型药盒施用。
适于胃肠外施用的药物组合物包含一种或者多种聚合物-药剂缀合物、颗粒或者组合物，以及一种或者多种药学上可接受的无菌等渗水性或者非水性溶液、分散液、悬浮液或者乳液，或者使用前可以复原成为无菌可注射用溶液或者分散液的无菌粉末，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质或悬浮或增稠剂。
可以用于药物组合物中的适宜的水性和非水性载体的示例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射用有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用涂覆材料(例如卵磷脂)、在分散液的情况下通过使其保持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可以包含助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过添加多种抗菌剂和抗真菌剂确保能够抑制微生物，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。将等渗剂添加到组合物中也是理想的，例如糖、氯化钠等。此外，可以通过添加延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和凝胶)使可注射用药学形式延时吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效用，延缓皮下或者肌内注射的药剂吸收是理想的。这可以通过使用水溶性差的结晶或者非结晶材料的液态悬浮液来完成。聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的吸收率取决于其溶解速率，而溶解速率取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物溶解或悬浮于油类媒介物中来达到胃肠外施用药物形式的延迟吸收。
适于口服施用的药物组合物可以是胶囊、扁囊、丸剂、片剂、胶、锭剂(使用调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)、粉末、粒剂形式，或者作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者作为水包油或油包水液态乳液，或者作为酏剂或糖浆，或者作为糖锭剂(利用惰性基料，例如凝胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等，每种均含有预定量的药剂作为活性成分。还可以作为大丸剂、舐剂或者膏剂施用化合物。
可以通过挤压或者模制制备片剂，可选地利用一种或者多种配合剂。可以利用结合剂(例如凝胶或者羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、分解质(例如羟基乙酸淀粉钠或者交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或者分散剂制备挤压型片剂。可以通过在合适的机器中对经惰性液态稀释剂润湿的粉末肽或者肽模拟物的混合物进行压模来制备模制片剂。
片剂和其他固体剂型，例如糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂，可以可选地利用包衣和外壳来标记或者制备，例如肠溶衣和药物制剂领域公知的其他包衣。其还可以制备成可以使其中利用的活性成分缓慢或者控制释放的形式，例如提供期望释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。其可以通过使用前例如通过细菌过滤器进行过滤，或者通过向可溶于无菌水或某种其他无菌可注射用介质的无菌固体组合物形式中添加杀菌剂，对其进行灭菌。这些组合物还可选地可以包含乳浊剂，并且可以是仅释放活性成分的组合物，或者优选地，在胃肠道特定部分中可选地以延迟方式释放。可以使用的埋入组合物的示例包括聚合物质和蜡。活性成分还可以以微囊密封形式，如果合适，利用一种或者多种上面描述的赋形剂。
口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉花籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含助剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物之外，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、aluminum metahydroxide、斑脱土、琼脂和黄芪胶，及其混合物。
当期望的治疗涉及通过局部应用容易接近的区域或器官时，可以使用适于局部施用的药物组合物。对于皮肤的局部应用，应当将药物组合物制成适宜的软膏，其中含有悬浮或溶解于载体中的活性成分。用于局部施用本文所述颗粒的载体包括但不限于矿物油、液态石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物制成合适的乳液或乳霜，其中含有悬浮或溶解于载体中的活性成分。适宜的载体包括但不限于矿物油、山梨糖单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本文所述药物组合物还可以作为直肠栓剂或以适宜的灌肠剂形式局部施用至下肠道。本文还包括局部经皮给药的膏药。
本文所述药物组合物可以通过鼻雾剂或吸入剂施用。根据药剂学领域公知的技术制备这种药物组合物，并且可以制备成盐溶液，其中使用苄醇或其他适宜的防腐剂、提高生物可利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他加溶剂或分散剂。
本文所述药物组合物还可以以栓剂形式进行直肠或阴道施用。可以通过将一种或多种本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物与在室温下是固体但在体温下是液体的一种或多种适宜的无刺激性赋形剂混合来制备栓剂。因此组合物将在直肠或阴道腔中溶解并释放聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物。这种材料包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐。适于阴道施用的本发明的组合物还可以包括含有本领域已知的适宜载体的阴道栓、止血栓、乳霜、凝胶、药膏、泡沫或喷雾制剂。
眼用制剂、眼膏、粉末、溶液等也在本发明涉及的范围内。眼组织(例如眼的深层皮质区、核上区或者水性体液区)可以与眼用制剂相接触，这使得其分散至晶状体。可以使用施用或应用本发明眼用制剂的任何适宜的方法(例如局部、注射、胃肠外、空气传播等)。例如，可以通过局部施用或通过注射使其相接触。
剂量和剂量方案
可以利用本领域技术人员已知的常规方法将聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物制成药学上可接受的剂型。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得对于特定对象、组合物和施用形式达到期望的治疗性反应而且对对象无毒的活性成分有效量。
在一个实施方案中，以例如约0.1至300mg/m2、约5至275mg/m2、约10至250mg/m2的剂量对对象施用聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物，例如约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290mg/m2。可以以规则的时间间隔施用，例如每1、2、3、4或5天，或每周，或每2、3、4、5、6或7或8周。可以施用约10分钟至约6小时的一段时间，例如约30分钟至约2小时、约45分钟至90分钟，例如约30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或者更长时间。在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物在例如15分钟、10分钟、5分钟或者更短时间内以弹丸注射或者静脉内推射施用。在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的施用量是该药剂施用的期望剂量。优选聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的剂量是本文所述剂量。
在一个实施方案中，对象接受1、2、3、至10、至12、至15次或更多次治疗，或者直至将疾患或者疾患症状治愈、愈合、减轻、缓解、改变、改进、改良、缓和、改善或者对其产生作用。例如对象每1、2、3或4周接受一次注射，直至将疾患或者疾患症状治愈、愈合、减轻、缓解、改变、改进、改良、缓和、改善或者对其产生作用。优选给药方案是本文所述给药方案。
聚合物、颗粒或组合物可以作为一线治疗例如单独或者与附加药剂或药剂结合施用。在其他实施方案中，对象经过一线治疗后产生抗性、无反应或者复发后施用聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物。聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以与第二药剂结合施用。优选聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物与本文所述第二药剂结合施用。第二药剂可以与颗粒中的药剂相同或者不同。
试剂盒
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可设置在试剂盒中。试剂盒包括本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物和可选地容器、药学上可接受的载体和/或信息材料。信息材料可以是描述性、指导性、营销性材料，或与本文所述方法和/或颗粒用于本文所述方法中的用途相关的其他材料。
试剂盒中信息材料的形式不限。在一个实施方案中，信息材料可以包括关于生产聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的信息、聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的物理性质、浓度、有效期、批次或生产地点信息等。在一个实施方案中，信息材料涉及施用聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的方法。
在一个实施方案中，信息材料可以包括以适宜的方式实施本文所述方法来施用本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的说明书，所述适宜的方式例如以合适剂量、剂型或施用形式(例如本文所述剂量、剂型或施用形式)。在另一个实施方案中，信息材料可以包括对合适的受试者施用本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的说明书，所述受试者例如人，例如患有本文所述疾患或者处于本文所述病患风险中的人。在另一个实施方案中，信息材料可以包括将本文所述聚合物-药剂缀合物或颗粒复原成为药学上可接受的组合物的说明书。
在一个实施方案中，试剂盒包括使用聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物例如治疗对象的说明书。说明书可以包括复原或稀释聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的方法，以对特定对象使用或与特定的化疗剂结合使用。说明书还可以包括复原或稀释聚合物缀合物组合物的方法，以使其以特定的施用形式使用，例如通过静脉内注入。
在另一个实施方案中，试剂盒包括治疗具有特定指征(例如特定的癌症，或者处于特定时期的癌症)的对象的说明书。例如，说明书可以是针对本文所述癌症或者癌症期。说明书还可以指出对患有本文所述特定癌症或者癌症期的对象进行的一线治疗。说明书还可以指出对已经对一线治疗无反应或已经开始对一线治疗敏感(例如具有一种或者多种不可接受的副作用)的对象进行的治疗，所述一线治疗例如紫杉烷、蒽环类抗生素、烷化剂、铂基药剂、长春花生物碱。在另一个实施方案中，说明书将描述利用聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物对所选对象进行治疗。例如，说明书可以描述对下面一种或者多种对象的治疗：已经接受抗癌剂(例如紫杉萜、紫杉醇、larotaxel、cabazitaxel、阿霉素)治疗并且嗜中性白细胞计数低于标准值的对象；患有中等至严重嗜中性白血球减少症的对象；经抗癌剂(例如紫杉烷、长春花生物碱、烷化剂、蒽环类抗生素、铂基药剂或者环氧聚微管素)治疗后显示一种或者多种神经病症状的对象；发生输注位点反应或患有对抗癌剂(例如紫杉烷)治疗的过敏症或处于其风险中的对象；转氨酸(ALT和/或AST水平)高于正常值上限(ULN)和/或胆红素水平高于ULN的对象；ALP水平高于正常值上限(ULN)、SGOT和/SGPT水平高于正常值上限(ULN)和/或胆红素水平高于ULN的对象；正在被施用或将被施用细胞色素P450同功酶抑制剂的对象；和患有液体潴留和/或渗出或处于其风险中的对象。
试剂盒中信息材料的形式不限。在很多情况下，信息材料，例如说明书，以印刷品提供，例如印刷的文本、图片和/或相片，例如标签或印张。但是，还可以以其他格式提供信息材料，例如布莱叶盲文(Braille)、计算机可读材料、录相或录音。在另一个实施方案中，试剂盒中的信息材料是完整的信息，例如实际地址、电子邮件地址、网站或电话号码，试剂盒的使用者可以从中获得关于本文所述颗粒的基本信息和/或其在本文所述方法中的用途。还可以以格式的任意组合提供信息材料。
除了本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物之外，试剂盒中的组合物还可以包含其他成分，例如表面活性剂、冻干保护剂或稳定剂、抗氧化剂、抗菌剂、填充剂、螯合剂、隋性气体、张度剂和/或增稠剂、溶剂或缓冲液、稳定剂、防腐剂、调味剂(例如除苦剂或甜味剂)、芳香剂、染料或色素(例如使试剂盒中的一种或者多种组分染色或着色)或其他装饰性成分、药学上可接受的载体和/或用于治疗本文所述情形或疾患的第二药剂。或者，其他成分可以包含于试剂盒中，但是处于与本文所述颗粒不同的组合物或容器中。在这些实施方案中，试剂盒可以包括将本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物与其他成分混合或本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物与其他成分同时使用的说明书
在另一个实施方案中，试剂盒包括第二治疗剂，例如第二化疗剂，例如本文所述化疗剂或化疗剂的组合。在一个实施方案中，第二药剂以冻干或液体形式存在。在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物和第二治疗剂处于不同的容器中，在另一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物和第二治疗剂包装于相同容器中。
在一些实施方案中，试剂盒的组分储存于例如带有橡胶盖或聚硅酮盖(例如聚丁二烯或聚异戊二烯盖)的密封小瓶中。在一些实施方案中，试剂盒的组分储存于惰性条件下(例如氮气或另一种隋性气体，例如氩气)。在一些实施方案中，试剂盒的组分储存于无水条件下(例如与干燥剂)。在一些实施方案中，试剂盒的组分储存于避光容器例如琥珀色小瓶中。
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以以任何形式提供，例如液体、冷冻、干燥或冻干形式。优选本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物基本上是纯的和/或无菌的。在实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物是无菌的。当本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物以液态溶液的形式提供时，所述液态溶液优选是水性溶液，优选是无菌的水性溶液。在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物以冻干形式提供，并且可选地提供用于使冻干剂复原的稀释液。所述稀释液可以包括例如盐或盐溶液，例如pH值在6和9之间的氯化钠溶液、乳酸林格氏注射液、D5W或PLASMA-LYTE A Injection pH
(Baxter，Deerfield，IL)。
试剂盒可以包括储存含有本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的药物组合物的一个或多个容器。在一些实施方案中，试剂盒含有储存组合物和信息材料的分离的容器、间隔区或分隔室。例如，组合物可以容纳于瓶、小瓶、IV型掺杂袋、IV型输液器具、背负式器具或注射器中，信息材料可以容纳于塑料套或塑料包中。在其他实施方案中，试剂盒中分离的组分包含于单个未分开的容器中。例如，组合物容纳于信息材料以标签形式附于其上的瓶、小瓶或注射器中。在一些实施方案中，试剂盒包括多个(例如一组)单独的容器，每个容器含有本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的一个或多个单位剂型(例如本文所述剂型)。例如，试剂盒包括多个注射器、安瓿、箔包或泡罩包装，其中每个含有单个单位剂量的本文所述颗粒。试剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如湿度的变化和蒸发不能透过)和/或不透光的。
可选地，试剂盒包括适于施用组合物的设备，例如注射器、吸入器、移液管、钳状骨针、量勺、滴管(例如滴眼管)、药签(例如棉签或木签)，或任何这种递送设备。在一个实施方案中，所述设备是医疗植入设备，例如包装用于进行手术嵌入的设备。
使用颗粒和组合物的方法
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物可施用至培养基中的细胞(例如体外或离体)或受试者(例如体内)以治疗或预防各种疾患，包括本文下面所描述的那些。聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物可以用作第一线、第二线、或辅助治疗的一部分，并且还单独使用或者联合一种或多种另外的治疗方案来使用。
癌症
公开的聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物用于治疗增殖性疾患，例如治疗肿瘤及其转移物，其中肿瘤及其转移物是本文所述癌症。在一些实施方案中，其中药剂是诊断剂，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物可用于评价或诊断癌症。本文所述方法可同于治疗固体瘤、软组织瘤或液体瘤。示例性固体瘤包括包括各种器官系统例如脑、肺，乳房、淋巴、胃肠(例如结肠)和泌尿生殖系统(例如肾脏，泌尿道上皮或睾丸瘤)道，咽头，前列腺癌和卵巢的恶性肿瘤(例如肉瘤和癌(例如腺癌或鳞状细胞癌))。示例性腺癌包括结肠直肠癌，肾细胞癌，肝癌，肝的非小细胞瘤，和小肠癌。公开的方法还用于评价或治疗软组织瘤，例如腱，肌肉或脂肪的那些瘤和液体瘤。
本文所述方法可用于任何癌症，例如National Cancer Institute所描述的那些。所述癌症可以是癌，肉瘤，骨髓癌，白血病，淋巴瘤或混合类型。National Cancer Institute所描述的示例性癌症包括：
消化/胃肠癌例如肛门癌；胆管癌；肝外胆管细胞癌；盲肠癌；类癌瘤，胃肠癌；结肠癌；结肠直肠癌包括儿童结肠直肠癌；食管癌包括儿童食管癌；胆汁膀胱癌；胃(胃癌)癌包括儿童胃(胃癌)癌；肝细胞(肝)癌包括成人(原发性)肝细胞(肝)癌和儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；胰腺癌包括儿童胰腺癌；肉瘤，横纹肌肉瘤；胰岛细胞胰腺癌；直肠癌；和小肠癌；
内分泌癌例如胰岛细胞癌(内分泌腺胰腺癌)；肾上腺皮质癌包括儿童肾上腺皮质癌；胃肠类癌瘤；副甲状腺癌；嗜铬细胞瘤；垂体瘤；甲状腺癌包括儿童甲状腺癌；儿童多内分泌腺瘤综合征；和儿童类癌瘤；
眼癌例如眼内黑素瘤；和视网膜神经胶质瘤；
肌肉骨骼的癌症例如Ewing′s家族瘤；骨骼的骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；软组织肉瘤包括成人和儿童软组织肉瘤；腱鞘的名细胞肉瘤；和子宫肉瘤；
乳腺癌例如乳腺癌包括儿童和男性乳腺癌和妊娠；
神经系统癌症例如儿童脑干胶质瘤；脑瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；儿童室鼓膜瘤；儿童成神经管细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；其他儿童脑癌；肾上腺皮质癌；中枢神经系统淋巴瘤，原发性；儿童小脑星形细胞瘤；成神经细胞瘤；颅咽管瘤；脊髓肿瘤；中枢神经系统非典型畸胎/横纹肌样肿瘤；中枢神经系统胚胎性肿瘤；和儿童幕上原始神经外胚层肿瘤和垂体瘤；
泌尿生殖系统癌症例如膀胱癌包括儿童膀胱癌；肾细胞(肾)癌；卵巢癌包括儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢低度恶性潜能肿瘤；阴茎癌；前列腺癌；肾细胞癌包括儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管癌，移行细胞癌；睾丸癌；尿道癌；阴道癌；外阴癌；宫颈癌；Wilms瘤和其他儿童肾瘤；子宫内膜癌；和妊娠性滋养层细胞瘤；
生殖细胞癌例如儿童颅外生殖细胞瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢胚组织瘤；和睾丸癌；
头部和颈部癌症例如唇及口腔癌；口腔癌包括儿童口腔癌；喉咽癌；喉癌包括儿童喉癌；具有潜伏的原发瘤的转移的鳞状颈部癌症；口腔癌；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌包括儿童鼻咽癌；口咽癌；副甲状腺癌；鼻咽癌；唾液管癌症包括儿童唾液管癌症；喉癌；和甲状腺癌；
血液/血细胞癌例如白血病(例如，急性淋巴细胞白血病包括成人和儿童急性淋巴细胞白血病；急性早幼粒细胞白血病包括成人和儿童急性早幼粒细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；和毛细胞白血病)；淋巴瘤(例如，AIDS-相关淋巴瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；Hodgkin′s淋巴瘤包括成人和儿童Hodgkin′s淋巴瘤和妊娠期间Hodgkin′s淋巴瘤；非-Hodgkin′s淋巴瘤包括成人和儿童非-Hodgkin′s淋巴瘤和妊娠期间非-Hodgkin′s淋巴瘤；蕈状真菌病；Sézary综合征；Waldenstrom′s巨球蛋白血；和原发性中枢神经系统淋巴瘤)；和其他血液肿瘤(例如慢性脊髓增殖性疾患；多发性骨髓瘤/浆细胞癌；骨髓增生异常综合征；和骨髓发育不良/骨髓增殖性疾患)；
肺癌例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌；
呼吸道癌例如恶性间皮细胞瘤，成人；恶性间皮细胞瘤，儿童；恶性胸腺瘤；儿童胸腺瘤；胸腺癌；支气管腺/良性肿瘤包括儿童支气管腺/良性肿瘤；胸膜肺母细胞瘤；非小细胞肺癌；和小细胞肺癌；
皮肤癌例如Kaposi′s肉瘤；Merkel细胞癌；黑素瘤；和儿童皮肤癌；
AIDS-相关恶性肿瘤；
其他儿童癌症，不寻常儿童癌症和未知原发性位点的癌症；
并且上述癌症的转移也可依照本文所述的方法来治疗或预防。
本文所述聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物特别适用于治疗膀胱癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，黑素瘤，结肠直肠癌，和乳腺癌的加速或转移的癌。
在一个实施方案中，提供例如通过使用聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物和第二治疗剂来治疗而联合治疗癌症的方法。本文描述多种联合。所述联合可在哺乳动物宿主中降低肿瘤的发展，减轻肿瘤负担，或产生肿瘤蜕变。
癌症联合疗法
聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可联合其他已知技术来使用。如本文使用“联合”施用是指在受试者患有疾患的过程中两种(或多种)不同治疗递送至受试者，例如在受试者已经诊断疾患后和在疾患被治愈或消除或治疗处于其他原因而停止之前，递送两种或多种治疗。在一些实施方案中，当第二治疗开始递送时一种治疗的递送仍旧发生，使得就施用而言存在重叠。本文中这有时称为“同时”或“伴随递送”。在其他实施方案中，在另一种治疗开始递送之前，一种治疗的递送结束。在任一种情况的一些实施方案中，治疗由于联合施用而更加有效。例如，和如果在不存在第一治疗的情况下施用第二治疗所观察到的情况相比或使用第一治疗观察到类似情况相比，第二治疗更加有效，例如使用更少的第二治疗观察到相同效果，或第二治疗使症状在更大的程度上减小。在一些实施方案中，递送为使得症状减小，或其他相关疾患的参数大于在不存在另一种情况下递送一种治疗所观察相比更大。两种治疗的效果可部分相加，全部相加，或更多相加。递送可以为使得在递送第二治疗时递送第一治疗的效果仍旧可检测到。
在相同或单独组合物中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物和至少一种另外治疗剂可同时或依次施用。对于依次施用，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可首先施用，然后可施用另外药剂，或者施用次序可以颠倒。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合其他治疗性治疗形式来施用，包括外科手术，辐射，冷冻手术和/或温热疗法。这些联合疗法可有利地使用更低剂量的施用药剂和/或其他化疗剂，因此避免和多种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。措词“辐射”包括但不限于外部射线疗法，包括三维，聚焦辐射疗法，其中辐射场被设计以符合治疗的组织的体积；空隙-辐射疗法其中放射活性化合物的种子使用超声引导而移植；以及外部射线疗法和空隙-辐射疗法的组合。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物和至少一种另外治疗剂例如化疗剂一起施用。在某些实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合一种或多种另外化疗剂施用，例如一种或多种本文所述化疗剂。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合化疗剂施用。化疗剂的示例性类别包括例如下列：
烷化剂(包括但不限于氮芥，氮丙啶衍生物，烷基磺酸酯类，亚硝基脲类和三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil
Uracil nitrogen
)，氮芥
环磷酰胺(
RevimmuneTM)，异环磷酰胺
美法仑
苯丁酸氮芥
溴丙哌嗪曲他胺
三亚乙基硫代磷酰胺，替莫唑胺
噻替派白消安
卡氮芥罗莫司丁
链唑霉素
和氮烯唑胺
抗-EGFR抗体(例如西妥昔单抗
潘尼单抗
和吉非替尼
)。
抗-Her-2抗体(例如群司珠单抗
和来自Genentech的其他抗体)。
抗代谢剂(包括但不限于叶酸拮抗剂(本文中也称为抗叶酸剂)，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤
5-氟尿嘧啶氟尿苷
阿糖胞苷(
Tarabine PFS)，6-巯基嘌呤
)，6-硫鸟嘌呤(Thioguanine
)，磷酸氟达拉滨
喷司他丁
培美曲塞
雷替曲塞
克拉屈滨
氯法拉滨
巯基嘌呤卡培他滨
奈拉滨
氮杂胞苷和吉西他滨
优选抗代谢剂包括例如5-氟尿嘧啶
氟尿苷
卡培他滨
培美曲塞
雷替曲塞
和吉西他滨
长春花生物碱：长春碱
长春新碱 
去乙酰长春酰胺
长春瑞滨
铂基药剂：卡铂
顺式铂氨
奥沙利铂
蒽环类抗生素：柔红霉素
阿霉素
表柔比星
去甲氧基柔红霉素
米托蒽醌
戊柔比星
优选蒽环类抗生素包括柔红霉素
和阿霉素
拓扑异构酶抑制剂：托泊替康
依立替康鬼臼亚乙苷表鬼臼毒噻吩糖苷
片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101)。
紫杉烷：紫杉醇
紫杉萜
larotaxel，cabazitaxel.
环氧聚微管素：ixabepilone，环氧聚微管素B，环氧聚微管素D，BMS310705，dehydelone，ZK-环氧聚微管素(ZK-EPO)。
抗菌素：放射菌素博来霉素
羟基脲
丝裂霉素
免疫调节剂：来那度胺
萨立多胺
免疫细胞抗体：阿仑单抗
吉姆单抗
利妥昔单抗
托西莫单抗
干扰素(例如，IFN-α
或IFN-γ
)。
白介素：IL-1，IL-2IL-24，IL-6
IL-12。
HSP90抑制剂(例如，格尔德霉素或任何其衍生物)。在某些实施方案中，HSP90抑制剂选自格尔德霉素，17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”)。
抗雄激素药包括但不限于尼鲁米特和比卡鲁胺
抗雌激素药包括但不限于泰莫西芬
托瑞米芬来曲唑
睾内脂阿纳托司唑
比卡鲁胺
依西美坦氟他米特
氟维司群
雷洛昔芬
和雷洛昔芬盐酸盐。
抗-高钙血剂包括但不限于硝酸镓(III)水合物和帕米膦酸二钠
凋亡诱导剂包括但不限于醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)，藤黄酸，恩贝酸和三氧化二砷
Aurora激酶抑制剂包括但不限于binucleine 2。
Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于土曲霉酸。
钙调磷酸酶抑制剂包括但不限于氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯和酪氨酸磷酸化抑制剂8。
CaM激酶II抑制剂包括但不限于5-异喹啉磺酸，4-[{2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-{4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯酯和苯磺酰胺。
CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂包括但不限于膦酸。
CDC25磷酸酶抑制剂包括但不限于1，4-萘二酮，2，3-双[(2-羟乙基)硫基]-(9Cl)。
CHK激酶抑制剂包括但不限于debromohymenialdisine。
环氧酶抑制剂包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)-(9Cl)，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物(例如，塞来考昔
罗非考昔
艾托考昔
罗美昔布
伐地考昔
或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸)。
cRAF激酶抑制剂包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括但不限于奥罗莫星及其衍生物，purvalanol B，roascovitine
靛玉红，kenpaullone，purvalanol A和靛玉红-3’-monooxime。
半胱氨酸蛋白酶抑制剂包括但不限于4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9Cl)。
DNA嵌入剂包括但不限于光辉霉素
和达托霉素
DNA链断裂剂包括但不限于博来霉素
E3连接酶抑制剂包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。
EGF途径抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂46，EKB-569，厄洛替尼
吉非替尼
拉帕替尼
和通常与特定地公开在WO 97/02266，EP 0 564 409，WO 99/03854，EP 0 520 722，EP 0566 226，EP 0 787 722，EP 0 837 063，US 5,747,498，WO 98/10767，WO97/30034，WO 97/49688，WO 97/38983和WO 96/33980中的那些化合物。
法呢酰基转移酶抑制剂包括但不限于A-羟基法呢基膦酸，丁酸，2-[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙酯(2S)-(9Cl)和手霉素A。
Flk-1激酶抑制剂包括但不限于2-丙酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)。
糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂包括但不限于靛玉红-3’monooxime。
组织蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂包括但不限于辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)，[4-(2-氨基-苯基氨甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物，丁酸，pyroxamide，曲古柳菌素A，oxamflatin，apicidin，缩酚酸肽，depudecin，trapoxin和WO 02/22577中公开的化合物。
I-κB-α激酶抑制剂(IKK)包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)-(9Cl)。
咪唑四嗪酮包括但不限于替莫唑胺(
及其衍生物(例如通常与特定地公开在US 5,260,291中公开的)和米托唑胺。
胰岛素酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。
c-Jun-N-末端激酶(JNK)抑制剂包括但不限于吡唑蒽酮和表没食子儿。
分裂素-活化的蛋白激酶(MAP)抑制剂包括但不限于苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。
MDM2抑制剂包括但不限于顺式-4-碘，4’-甲硼烷基-查耳酮。
MEK抑制剂包括但不限于丁二腈，双[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9Cl)。
MMP抑制剂包括但不限于放线酰胺素，表没食子儿，胶原肽模拟和非-肽模拟抑制剂，四环素衍生物马马司他
普啉司他，incyclinide
鲨鱼软骨提取物AE-941坦诺司他，TAA211，MMI270B或AAJ996。
mTor抑制剂包括但不限于雷帕霉素和类似物及其衍生物AP23573(也称为ridaforolimus，deforolimus或MK-8669)，CCI-779(也称为temsirolimus)和SDZ-RAD。
NGFR酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。
p38MAP激酶抑制剂包括但不限于Phenol，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
p56酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于虎刺素和酪氨酸磷酸化抑制剂46。
PDGF途径抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296，酪氨酸磷酸化抑制剂9，1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)，伊马替尼
和吉非替尼
以及通常与特定地公开在欧洲专利No.：0 564 409和PCT公开No.：WO 99/03854中公开的那些。
磷脂酰环己六醇3-激酶抑制剂包括但不限于渥曼青霉素和槲皮苷二水合物。
磷酸酶抑制剂包括但不限于斑蝥酸，斑蝥素和L-亮氨酸酰胺。
蛋白磷酸酶抑制剂包括但不限于斑蝥酸，斑蝥素，L-P-溴草酸四咪唑，2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-(5R)-(9Cl)和苄基膦酸。
PKC抑制剂包括但不限于1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)，Bisindolylmaleimide IX，Sphinogosine，十字孢碱和金丝桃素。
PKCδ激酶抑制剂包括但不限于楸毒素。
聚胺合成抑制剂包括但不限于DMFO。
蛋白酶体抑制剂包括但不限于aclacinomycin A，gliotoxin和硼替佐米
PTP1B抑制剂包括但不限于L-亮氨酸酰胺。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 216，酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288，酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295，格尔德霉素，染料木黄酮和7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，以及通常与特定地公开在PCT公开No.：WO 03/013541和美国公开No.：2008/0139587中公开的那些。
SRC家族酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于PP1和PP2。
Syk酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于piceatannol。
Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490和2-萘基乙烯酮。
类维生素A包括但不限于异维甲酸
和维甲酸(
Retin-A
)。
RNA聚合酶II延伸抑制剂包括但不限于5，6-二氯-1-β-D-呋核亚硝脲苯并咪唑。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于2-氨基嘌呤。
甾醇生物合成抑制剂包括但不限角鲨烯环氧酶和CYP2D6。
VEGF途径抑制剂包括但不限于抗-VEGF抗体，例如，贝伐单抗和小分子，例如，舒尼替尼索拉非尼ZD6474(也称为vandetanib)(ZactimaTM)，SU6668，CP-547632和AZD2171(也称为cediranib)(RecentinTM)。
化疗剂的例子也描述于科技和专利文献中，例如参见，Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
在一些实施方案中，施用聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物而不是另外的微管影响剂，例如而不是微管影响剂作为第一线疗法或第二线疗法。例如，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可以使用取代下列微管影响剂：别秋水仙碱(NSC 406042)，halichondrin B(NSC 609395)，秋水仙碱(NSC757)，秋水仙碱衍生物(例如，NSC 33410)，多拉司他汀10(NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)，紫杉醇(
NSC 125973)，紫杉酚衍生物(例如，衍生物(例如，NSC 608832)，硫代秋水仙碱(NSC361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸长春碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)。
在一些情况下，激素和/或类固醇可联合聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物施用。激素和类固醇的例子包括：17a-乙炔基雌二醇
二乙基己烯雌酚(
Neo-Oestronol
)，睾丸激素(
Testro
)，强的松(
Liquid
泼尼松龙
)，氟羚甲基睾丸素 
丙酸甲雄烷醇酮
睾内脂
megestrolacetate
甲基波尼松龙(
Medlone
)，甲基-睾丸激素波尼松龙
去炎松
氯烯雌醚(
Chloro
)，羟基孕酮(
GestivaTM)，氨基格鲁米特雌氮芥
安宫黄体酮leuprolide
氟他米特
托瑞米芬
和戈舍瑞林
在某些实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合抗-菌剂(例如leptomycin B)施用。
在另一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合药剂或工序施用以从药剂组合物中降低潜在的副作用，例如腹泻，恶心和呕吐。
腹泻可以使用抗腹泻剂来治疗，包括但不限于阿片样(例如可待因
oxicodein，percocet，止痛剂，鸦片酊，二苯氧酸酯
diflenoxin)和洛哌丁胺(Imodium
)，碱式水杨酸铋，兰乐肽，伐普肽
动能拮抗剂，COX2抑制剂(例如，塞来考昔
谷氨酰胺
萨立多胺
传统抗腹泻药(例如，高岭土，胶质，黄连素和毒蕈碱拮抗剂)，奥曲肽和DPP-IV抑制剂。
本发明中使用的DPP-IV抑制剂通常和特定地公开于PCT公开No.：WO 98/19998，DE 196 16 486 A1，WO 00/34241和WO 95/15309。
恶心和呕吐可以使用止吐剂来治疗，例如地塞米松
胃复安二苯基羟基胺
lorazepam
昂丹司琼
丙氯拉嗪(Bayer A
Meterazin
)，乙硫匹拉嗪 
和屈大麻酚
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合免疫抑制剂施用。适于联合的免疫抑制剂包括但不限于那他珠单抗
硫唑嘌呤
米托蒽醌
麦考酚酯
环孢茼素(例如，Cyclosporin A
钙调磷酸酶抑制剂(例如他克莫司
西罗莫司
依维莫司
环磷酰胺 
或甲氨蝶呤
)，fingolimod，麦考酚酯
麦可酚酸抗-CD3抗体，抗-CD25抗体(例如巴利昔单抗
或达克珠单抗
)和抗-TNFα抗体(例如英夫利昔单抗
或阿达木单抗
)。
在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合CYP3A4抑制剂施用，例如酮康唑伊曲康唑克拉霉素
atazanavir萘法唑酮沙奎那韦
泰利霉素
利托那韦
安泼那韦(也称为Agenerase，福沙那韦的前药形式
印地那韦
那非那韦
地拉夫定
或伏立康唑
当使用所述方法或组合物时，如果需要，也可以施用在临床环境中用于调节肿瘤生长或代谢的其他药剂例如止吐剂。
可联合聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物施用的示例性化疗剂包括贝伐单抗
顺式铂氨卡铂
依立替康
氟尿苷
5-氟尿嘧啶(5FU)
亚叶酸卡培他滨
吉西他滨
奥沙利铂米托蒽醌
强的松(
Liquid 
)，雌氮芥
舒尼替尼
temsirolimus
索拉非尼
依维莫司西妥昔单抗
培美曲塞
厄洛替尼
柔红霉素
阿霉素
群司珠单抗
或泰莫西芬
可和聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物一起施用的药剂的示例性联合包括例如贝伐单抗
和干扰素；5FU
和亚叶酸
UFT和亚叶酸
顺式铂氨
和培美曲塞
cisplastin
和长春瑞滨
cisplastin和吉西他滨
cisplastin和长春碱
cisplastin
氮烯唑胺
和长春碱
cisplastin
替莫唑胺
和长春碱
顺式铂氨
和5FU 
奥沙利铂和依立替康5FU依立替康
和亚叶酸
5FU
依立替康
奥沙利铂
和亚叶酸
5FU
和辐射；5FU 
辐射和顺式铂氨
奥沙利铂
5FU
和亚叶酸
卡培他滨
奥沙利铂
和贝伐单抗
卡培他滨依立替康
和贝伐单抗
卡培他滨
和贝伐单抗
依立替康
和贝伐单抗
西妥昔单抗
和贝伐单抗
西妥昔单抗
依立替康和贝伐单抗
潘尼单抗
和贝伐单抗
5FU 
亚叶酸
和贝伐单抗
5FU 
亚叶酸
奥沙利铂
和贝伐单抗
5FU
亚叶酸
依立替康
和贝伐单抗
5FU
奥沙利铂
依立替康
亚叶酸
和贝伐单抗和UFT
依立替康
和亚叶酸
当配制本发明特征的药物组合物时，医生可使用由正在治疗的受试者的状况所保证的优选剂量。例如，在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可以以本文所述给药方案施用，例如，每1、2、3、4、5或6周1次。
此外，通常，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物和另外化疗剂没有在相同药物组合物中施用，因为不同的物理和化学特性，因此将不得不通过不同途径来施用。例如，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可静脉内施用，而化疗剂可口服施用。如果可能，在相同药物组合物中确定施用方式和施用的建议是本领域技术人员熟知的。初始施用可以根据本领域建立的方案来进行，然后基于观察到的效果，剂量、施用方式和施用时间由熟练医生来调节。
在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可每3周1次施用，而另外治疗剂(或多种另外治疗剂)也可每3周施用，只要治疗需要。每3周施用1次的其他化疗剂的例子包括：抗代谢剂(例如，氟尿苷培美曲塞
5FU
)；蒽环类抗生素(例如，柔红霉素表柔比星
去甲氧基柔红霉素
米托蒽醌
戊柔比星
)；长春花生物碱(例如，长春碱
长春新碱
去乙酰长春酰胺
和长春瑞滨
)；拓扑异构酶抑制剂(例如托泊替康
依立替康
鬼臼亚乙苷
表鬼臼毒噻吩糖苷片螺素D，SN-38，喜树碱(例如，IT-101))；和铂基药剂(例如，顺式铂氨
卡铂
奥沙利铂
)。
在另一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可联合口服施用的一种或多种另外化疗剂每2周1次施用。例如，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可联合口服施用的一种或多种下列化疗剂每2周1次施用：卡培他滨
雌氮芥
厄洛替尼
雷帕霉素
SDZ-RAD，CP-547632；AZD2171，舒尼替尼索拉非尼
和依维莫司
聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物和/或任何使用的另外化疗剂的实际剂量可取决于受试者的要求和待治疗的病症的严重性来改变。对于特定情况确定合适的剂量是本领域已知的。通常，使用较小剂量来开始剂量，其小于化合物的最优剂量。此后，使剂量小量增加，直到达到最优效果的情况。
在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可以以这样的剂量来施用，该剂量包括0.5至300mg/m2的药剂，例如2.5mg/m2至30mg/m2，9至280mg/m2，0.5至100mg/m2，0.5至35mg/m2，25至90mg/m2的药剂。优选地，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物以本文所述剂量来施用。
在一些实施方案中，当聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合一种或多种另外化疗剂施用时，另外化疗剂(或药剂)以标准剂量来施用。例如，顺式铂氨的标准剂量为75-120mg/m2，每隔3周施用；卡铂的标准剂量为200-600mg/m2或AUC为0.5-8mg/ml x min；例如AUC为4-6mg/ml x min；依立替康的标准剂量为100-125mg/m2，1周1次；吉西他滨的标准剂量为80-1500mg/m2，每周施用；UFT当联合亚叶酸施用时的标准剂量为300-400mg/m2/天；亚叶酸的标准剂量为10-600mg/m2，每周施用。
本公开还包括协同治疗癌症的方法，其中聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物联合另外化疗剂或药剂来施用。
聚合物缀合物和抗-增殖细胞毒素剂或辐射的特定选择将取决于主治医师的诊断以及它们对于受试者的病症的判断和合适的治疗方案。
如果聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物和化疗剂和/或辐射未同时施用或未基本上同时施用，则聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物和化疗剂和/或辐射的初始施用次序可改变。因此，例如，聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物可首先施用，然后施用化疗剂和/或辐射；或者化疗剂和/或辐射可首先施用，然后施用聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物。在单治疗方案的过程中可重复该交替的施用。在评价待治疗的疾病和受试者的状况后，在治疗方案的过程中各治疗剂的施用次序、施用重复数量的确定是本领域技术人员熟知的。
因此，依照经验和知识，随着治疗的进行，主治医师可根据个体受试者的需要，调节治疗的组分(聚合物-药剂缀合物，化合物或组合物，抗-肿瘤剂或辐射)的施用的各方案。
在判断在施用剂量下治疗是否有效时，主治医生将考虑受试者的总体幸福感以及更明确迹象，例如疾病相关症状的减缓，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际缩小，或转移的抑制。肿瘤尺寸可通过标准方法来测量，例如放射研究如CAT或MRI扫描，并且连续测量可用于判断是否肿瘤的生长已经被阻碍或甚至反转。疾病相关症状例如疼痛的减缓和总体状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
心血管疾病
公开的方法可用于预防和治疗心血管疾病。可使用本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和方法治疗或预防的心血管疾病包括心肌症或心肌炎；例如原发心肌症，新陈代谢心肌症，酒精中毒心肌症，药物引起的心肌症，局部缺血心肌症和高血压心肌症。此外可使用本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和方法治疗或预防的是大血管的动脉粥样化疾患(大血管疾病)，例如大动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉疾病。可治疗或预防的其他血管疾病包括涉及下列中的那些：血小板聚集、视网膜小动脉、肾小球动脉、神经滋养血管、心脏动脉、以及眼睛、肾脏、心脏和中枢与外周神经系统的相关毛细血管床。本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和方法还可用于增加个体血浆中的HDL水平。
可使用本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和方法治疗的其他疾患包括再狭窄，例如冠状动脉介入治疗后和与高密度与低密度胆甾醇的异常水平有关的疾患。
聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以施用至正在进行或者已经进行血管成形术的受试者。在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物施用至正在进行或者已经进行血管成形术(使用支架放置)的受试者。在一些实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可用作支架的支柱或者支架的涂层。
聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以在直接移植过程中(例如单独静脉内施用)用作支架涂层或支架支柱。
支架
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以用作支架或其一部分。如本文使用，术语“支架”是指插入体内天然通道或凹槽中以预防或抵消局部流量收缩的人造‘管’。支架的类型包括例如，冠脉支架，尿路支架，尿道/前列腺支架，血管支架(例如外周血管支架或埃塞氏移植物)，食管支架，十二指肠支架，结肠支架，胆道支架和胰腺支架。可用于冠状动脉的支架类型包括例如裸金属支架(BMS)和药物洗脱支架(DES)。冠脉支架可在血管成形术过程中放置在冠状动脉内。
裸金属支架(BMS)
在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可联合BMS使用。如本文使用，BMS是指没有涂层的支架，其由金属或金属联合制成。BMS可以由例如不锈钢(例如BxVelocityTM stent，Express2TM stent，RstentTM和
冠脉支架)，钴铬合金(例如
冠脉支架，ML
stent和stent)或镍钛(
stent)来制成。本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可用作BMS的涂层，例如以涂覆BMS的内腔和/或近腔表面。
药物洗脱支架(DES)
在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以是DES或者可以是DES的一部分。如本文使用，DES是指放置于机体的天然通道或凹槽(例如狭窄冠状动脉)中的支架，其释放(例如缓慢释放)一种或多种药剂以和收缩流动至通道或凹槽有关的一种或多种症状、和/或由支架引起或和支架相关的一种或多种效应。例如，DES可释放(例如缓慢释放)一种(或多种)药剂，该药剂降低或抑制血管平滑肌细胞(SMC)的迁移和/或增殖、促进或增加上皮形成、降低或抑制过敏反应、降低或抑制炎症、降低或抑制血栓症、降低再狭窄的风险和/或降低或抑制由于支架而引起的其他不需要效应。
一种类型的DES包括支架支柱和聚合物，其上负载药剂。因此在一个实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可联合其他聚合物支柱(例如其他生物相容性或可生物吸收的聚合物)使用。例如，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可涂覆在聚合物支柱上，例如聚合物支柱的内腔和/或近腔表面。
在另一个实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物可用作聚合物支柱，其具有或不具有另外聚合物和/或药剂。
在一个实施方案中，相比于具有由不同材料(例如金属或聚合物)制成的支架或未涂覆或涂覆除了聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物之外的聚合物和/或药剂的支架的受试者的MACE率，具有由本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物或涂覆本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的支柱制成的支架的受试者的主要不良心脏事件(MACE)率降低至少10，20，30，40，50，60，70，80，90，95％或更多。在另一个实施方案中，相比于具有由不同材料(例如金属或聚合物)制成的支架或未涂覆或涂覆除了聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物之外的聚合物和/或药剂的支架的受试者的TVR，具有由本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物或涂覆本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的支柱制成的支架的受试者对于靶血管血运重建(TVR)的需要降低至少10，20，30，40，50，60，70，80，90，95％或更多。在又一实施方案中，相比于具有由不同材料(例如金属或聚合物)制成的支架或未涂覆或涂覆除了聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物之外的聚合物和/或药剂的支架的受试者的TLR，具有由本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物或涂覆本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的支柱制成的支架的受试者的靶病变血运重建(TLR)率降低至少10，20，30，40，50，60，70，80，90，95％或更多。
药剂
可负载在DES上的药物包括例如，抗增殖剂，例如抗癌剂(例如紫杉烷(例如紫杉萜，紫杉醇，larotaxel和cabazitaxel)和蒽环类抗生素(例如阿霉素)；原内皮细胞剂，抗再狭窄剂；消炎剂；他汀(例如simovastatin)；免疫抑制剂(例如麦可酚酸)；生长激素抑制素受体激动剂(例如血管肽素)；和二甲基亚砜。
示例性抗-增殖剂包括例如抗癌剂，例如紫杉烷(例如，紫杉萜，紫杉醇，larotaxel和cabazitaxel)和蒽环类抗生素(例如，阿霉素)；以及免疫抑制剂，例如，雷帕霉素类似物(例如，依维莫司，zotarolimus，biolimus)，吡美莫司，或他克莫司。
一种或多种原内皮细胞剂可负载在支架上例如以促进、加速或增加内皮愈合。示例性原内皮细胞剂包括例如减小血小板聚集和/或纤维蛋白原结合的药剂(例如钛-氮化物-氧化物或钛氮化物)剂，其捕获内皮祖细胞(EPC)(例如抗体(例如抗-CD34抗体)或肽(例如整联蛋白-结合环状Arg-Gly-Asp肽))或雌二醇。
一种或多种抗再狭窄剂可负载在支架上或中，例如消炎剂(例如，地塞米松)，免疫抑制剂(例如，麦可酚酸)，反义剂(例如晚期六元环吗啉骨架c-myc反义剂(AVI-4126))，血管平滑肌虚报增殖和/或组织因子表达的抑制剂(例如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)-还原酶-抑制剂(他汀)，斯伐他汀，血管肽素或二甲基亚砜(DMSO))，或抗-高脂质剂(例如普罗布考)。
在一个实施方案中，药剂(或多种药剂)负载到支架的内腔侧。在另一个实施方案中，药剂(或多种药剂)负载到支架的近腔侧。在又一实施方案中，药剂(或多种药剂)负载到支架的内腔和近腔侧。在另一个实施方案中，药剂(或多种药剂)负载到支架的内腔侧并且不同药剂(或药剂组合)负载到支架的近腔侧。因此，不同药剂(例如抗-增殖剂和原内皮细胞剂)可负载到支架的不同侧(内腔或近腔)例如以允许不同药剂洗脱，或者不同药剂可负载到支架的相同侧(内腔或近腔侧)例如以允许双重局部药剂洗脱。
在一个实施方案中，药剂存在浓度为至少约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，20，50或100μg/mm。在一个实施方案中，多于约50，60，70，80，90，95，99％的药剂在1个月的期限内释放。在一个实施方案中，药剂(例如原内皮细胞剂)的释放延迟至少约1，2，3，4，5，6，7，8，9或10天。在一个实施方案中，药剂的释放保持至少7，14，21，28，35或42天。
聚合物支架
本文所述支架可以由生物相容性和/或可生物吸收的聚合物制成。本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以是支架、支架支柱、或者聚-药剂缀合物、颗粒或组合物可涂覆由聚合物材料制成的支柱。
生物相容性支架的例子是Endeavor
支架。该系统包括三种要素：一种疏水性聚合物(‘C10’)以保持药物和控制药物释放、另一种聚合物(‘C19’)以提供改善的生物相容性、和最后聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)亲水性聚合物(在支架的最外侧)，其增加初始药物突释并且进一步增强生物相容性。因此，在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可涂覆在Endeavor
支架上。在其他实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可替代Endeavor
支架的一种或多种要素。
可生物吸收聚合物(例如惰性可生物吸收聚合物)也可用于DES例如以降低前凝血可能和/或允许非-侵入成像。在一些实施方案中，可生物吸收聚合物的降解时间为至少约14，21，28，35，42，49，56，63，70天。
示例性可生物吸收支架包括例如聚合物支架(例如聚-L-丙交酯支架，酪氨酸聚(脱氨基酷氨酰基-酪氨酸乙酯)碳酸酯支架，和聚(酸酐酯)水杨酸支架)。例如，Igaki-Tamai支架由聚-L-乳酸聚合物构成，并且含有酪氨酸激酶拮抗剂ST638或紫杉醇。
支架是酪氨酸聚(脱氨基酷氨酰基-酪氨酸乙酯)碳酸酯支架。其是射线透不过的并且具有设计用于允许支架-支柱厚度实质性降低的滑锁机构。IDEALTM支架是聚(酸酐酯)水杨酸支架。
支架包括具有不同紫杉醇-释放动力学的两种生物降解性聚合物。其他示例性可生物吸收的支架包括例如，
和
在一个实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可涂覆到这些可生物吸收的支架的任一者中。在其他实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可替代这些可生物吸收的支架中的一种的一种或多种要素。
生物可吸收的金属支架
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒和组合物可用于涂覆可生物吸收的金属支架。示例性可生物吸收的支架是可生物吸收的金属支架
其是由93％的镁和7％的稀土金属制成的合金支架。
储库支架
如本文所述，储库支架可用于例如降低支架的“厚度”或降低由于聚合物和/或药剂的断口显微摄影引起的不需要的效应。例如，相比于例如或多或少均匀地展开在支架上，药物可以负载到支架的一个或多个储库或孔中。
在一个实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物负载到支架上的储库或孔中，例如，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物负载到支架内腔侧或近腔侧上的储库或孔中。在又一实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物负载到支架的内腔和近腔侧上的储库或孔中。
在一个实施方案中，不同药剂(例如，抗-增殖剂和原内皮细胞剂)可负载到支架的不同侧(内腔或近腔)上的储库或孔中例如以允许梯度药剂洗脱。在另一个实施方案中，不同药剂可负载到支架的相同(内腔或近腔侧)的相邻储库或孔中例如以允许双重局部药物洗脱。
支柱
在一个实施方案中，支柱厚度为至少约25，50，100，150，200，250μm。在另一个实施方案中，支柱宽度为至少约0.002，0.004，0.006，0.008或0.01英寸。在又一实施方案中，支柱数量为在其横截面中至少约4，8，12，16或18。
支柱的各种形状例如曲折线圈，棘轮日志设计，圆周环等是本领域已知的，并且可用于本文所述的支架。
在一个实施方案中，支柱可由本文所述聚合物-药剂缀合物颗粒或组合物制成。
联合疗法
在一个实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以作为与另外心血管药剂联合疗法的一部分来施用，所述心血管药剂包括例如，抗-心律失常剂，抗高血压剂，钙通道阻断剂，心脏停搏液，强心药，纤维蛋白溶解剂，硬化溶液，血管收缩剂，血管扩张药，一氧化氮供体，钾通道阻断剂，钠通道阻断剂，他汀或促尿钠排泄剂。
在一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以作为与另外抗-心律失常剂联合疗法的一部分来施用。抗-心律失常剂根据它们的作用机理通常分为四个主要组：I型，钠通道阻断剂；II型，β-肾上腺素阻断剂；III型，复极延长；和IV型，钙通道阻断剂。I型抗-心律失常剂包括利多卡因，乙吗噻嗪，美西律，托卡胺，鲁卡因酰胺，恩卡胺，flecanide，托卡胺，苯妥英，普罗帕酮，奎尼丁，达舒平和氟卡胺。II型抗-心律失常剂包括普萘洛尔和艾司洛尔。III型包括通过延长潜在作用时间而发挥作用的药剂，例如胺碘酮，阿替利特，溴苄胺，氯非铵，isobutilide，甲磺胺心定，阿齐利特，多菲菜德，决奈达隆，艾生利特，伊布利特，替地沙米和曲西利特。IV型抗-心律失常剂包括维拉帕米，地尔硫卓，洋地黄，腺苷，氯化镍和镁离子。
在另一个实施方案中，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以作为与另外心血管药剂联合疗法的一部分来施用。所述心血管药剂的例子包括血管扩张剂，例如，肼苯哒嗪；血管紧张素转化酶抑制剂，例如，卡托普利；抗-心绞痛剂，例如异山梨醇硝酸酯，三硝酸甘油酯和季戊四醇四硝酸酯；抗心律失常剂，例如奎尼丁，普鲁卡因酰胺和利多卡因；cardioglycosides例如地高辛和洋地黄毒素；钙拮抗剂，例如维拉帕米和硝苯地平；利尿剂，例如三嗪和相关化合物例如，苄氟噻嗪，氯噻嗪，氯噻酮，氢氯噻嗪和其他利尿剂，例如速尿和氨苯蝶啶，与镇静剂，例如硝西泮，氟胺安定和地西泮。
其他示例性心血管药剂包括例如，环氧酶抑制剂例如阿斯匹林或消炎痛，血小板聚集抑制剂例如氯吡格雷，ticlopidene或阿斯匹林，纤维蛋白原拮抗剂或利尿剂例如氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟甲噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，泊利噻嗪或苄噻嗪以及利尿酸tricrynafen，氯噻酮，速尿，musolimine，布美他尼，氨苯蝶啶，阿米洛利和螺内酯以及这些化合物的盐，血管紧张素转化酶抑制剂例如卡托普利，佐诺普利，福辛普利，依那普利，ceranopril，cilazopril，地拉普利，喷托普利，喹那普利，雷米普利，赖诺普利以及这些化合物的盐，血管紧缩素II拮抗剂例如氯沙坦，厄贝沙坦或缬沙坦，血栓溶解剂例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)，重组tPA，链霉素激酶，尿激酶，尿激酶原，和茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物，或动物唾液腺型纤溶酶原激活物，钙通道阻滞剂例如维拉帕米，硝苯地平或地尔硫卓，血栓素受体拮抗剂例如伊非曲班，前列腺细胞周期蛋白mimetics或磷酸二酯酶抑制剂。如果配制为固定剂量，这些产物组合使用上述剂量范围内的本发明的化合物和其批转剂量范围内的其他药理活性药剂。
其他示例性心血管药剂包括例如血管扩张剂，例如，苄环烷，肉桂苯哌嗪，胞磷胆碱，安脉生，cyclonicate，ebumamonine，phenoxezyl，氟苯桂嗪，异丁地特，艾芬地尔，洛美利嗪，naphlole，nikamate，nosergoline，尼莫地平，罂粟碱，己可可碱，nofedoline，vincamin，长春西汀，vichizyl，己酮可可碱，前列腺细胞周期蛋白衍生物(例如前列腺素El和前列腺素12)，内皮素受体阻断药(例如波生坦)，地尔硫卓，尼可地尔和硝化甘油。脑保护药的例子包括自由基清除剂(例如依达拉奉，维生素E和维生素C)，谷氨酸酯拮抗剂，AMPA拮抗剂，红藻氨酸酯拮抗剂，NMDA拮抗剂，GABA激动剂，生长因子，阿片样拮抗剂，卵磷脂前体，羟色胺激动剂，Na+/Ca2+通道抑制药物和K+通道开放剂。脑代谢刺激剂的例子包括三环癸烷胺，硫必利和γ-氨基丁酸。抗阻凝剂的例子包括肝素(例如肝素钠，肝素钾，达特肝素钠，达肝素钙，肝素钙，帕肝素钠，瑞肝素钠和达那肝素钠)，杀鼠灵，依诺肝素，阿戈托班，巴曲酶和柠檬酸钠。抗血小板药的例子包括盐酸噻氯匹定，潘生丁，西洛他唑，二十碳五烯酸乙酯，盐酸沙格雷酯，地拉齐普盐酸盐，曲匹地尔，非类固醇消炎剂(例如阿斯匹林)，beraprostsodium，伊洛前列素和indobufene。
溶栓药的例子包括尿激酶，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(例如阿替普酶，替来激酶，那替普酶，帕米普酶，孟替普酶和rateplase)和那沙普酶。抗高血压药的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利，阿拉普利，赖诺普利，咪达普利，喹那普利，莫普利，地拉普利，贝那普利，西拉普利，群多普利，依那普利，西洛普利，福辛普利，imadapril，mobertpril，哌道普利，雷米普利，螺普利，和randolapril)，血管紧缩素II拮抗剂(例如氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，依普沙坦和厄贝沙坦)，钙通道阻断药物(例如阿雷地平，依福地平，尼卡地平，bamidipine，比尼地平，马尼地平，西尼地平，尼索地平，尼群地平，硝苯地平，尼伐地平，非洛地平，氨氯地平，地尔硫卓，苄普地尔，克仑硫卓，phendilin，galopamil，咪拉地尔，心可定，司莫地尔，特罗地林，维拉帕米，西尼地平，依高地平，依拉地平，拉西地平，德卡利平，尼莫地平，肉桂苯哌嗪，氟桂嗪，利多氟嗪，洛美利嗪，苄环烷，依他苯酮和冠心宁)，β-肾上腺素受体阻断药(普萘洛尔，吲哚洛尔，茚诺洛尔，卡替洛尔，布尼洛尔，阿替洛尔，醋丁洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，尼普地罗，喷布洛尔，纳多洛尔，替索洛尔，卡维地洛，比索洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，波引洛尔，贝凡洛尔，拉贝洛尔，烯丙洛尔，氨磺洛尔，阿罗洛尔，苯呋洛尔，布库洛尔，布非洛尔，buferalol，buprandolol，butylidine，丁非洛尔，卡拉洛尔，西他洛尔，氯拉洛尔，地来洛尔，epanolol，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，莫普洛尔，萘肟洛尔，nevibolol，氧烯洛尔，practol，丙茶洛尔，甲磺胺心定，sufinalol，talindolol，tertalol，托利洛尔，xybenolol和艾司洛尔)，α-受体阻断药(例如氨磺洛尔，哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，布那唑嗪，呱胺甲尿啶，酚妥拉明，阿罗洛尔，达哌唑，芬司必利，吲哚拉明，拉贝洛尔，萘哌地尔，麦角溴烟酯，坦舒罗新，苯甲唑啉，曲马唑嗪和育亨宾)，交感神经抑制剂(例如可乐定，胍法辛，胍那苄，甲基多巴和利血平)，肼苯哒嗪，托屈嗪，布酞嗪和卡拉嗪。
抗心绞痛药的例子包括硝酸盐药(例如亚硝酸戊酯，硝化甘油和异山梨醇)，β-肾上腺素受体阻断药(例如普萘洛尔，吲哚洛尔，茚诺洛尔，卡替洛尔，布尼洛尔，阿替洛尔，醋丁洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，尼普地罗，喷布洛尔，纳多洛尔，替索洛尔，卡维地洛，比索洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，波引洛尔，贝凡洛尔，拉贝洛尔，烯丙洛尔，氨磺洛尔，阿罗洛尔，苯呋洛尔，布库洛尔，布非洛尔，buferalol，buprandolol，butylidine，丁非洛尔，卡拉洛尔，西他洛尔，氯拉洛尔，地来洛尔，epanolol，左布诺洛尔，甲吲洛尔，美替洛尔，莫普洛尔，萘肟洛尔，nevibolol，氧烯洛尔，practol，丙茶洛尔，甲磺胺心定，sufinalol，talindolol，tertalol，托利洛尔，andxybenolol)，钙通道阻断药物(例如阿雷地平，依福地平，尼卡地平，bamidipine，比尼地平，马尼地平，西尼地平，尼索地平，尼群地平，硝苯地平，尼伐地平，非洛地平，氨氯地平，地尔硫卓，苄普地尔，克仑硫卓，phendiline，galopamil，咪拉地尔，心可定，司莫地尔，特罗地林，维拉帕米，西尼地平，依高地平，依拉地平，拉西地平，德卡利平，尼莫地平，肉桂苯哌嗪，氟桂嗪，利多氟嗪，洛美利嗪，苄环烷，依他苯酮，和冠心宁)三甲氧苄嗪，潘生丁，依他苯酮，地拉齐普，曲匹地尔，尼可地尔，依诺肝素和阿斯匹林。
利尿剂的例子包括噻嗪类利尿剂(例如氢氯噻嗪，methyclothiazide，trichlormethiazide，苄基氢氯噻嗪和penflutizide)，髓袢利尿剂(例如速尿，依他尼酸，布美他尼，吡咯他尼，阿佐塞米和托拉塞米)，K+利尿剂(螺内酯，氨苯蝶啶和烯睾丙酸钾)，渗透压性利尿剂(例如异山梨醇，D-甘露醇和甘油)，非噻嗪类利尿剂(例如美替克仑，曲帕胺，氯噻酮和美夫西特)和乙酰唑胺。强心剂的例子包括洋地黄制剂(例如洋地黄毒素，地高辛，甲基地高辛，去乙酰毛花甙丙，维纳啉酮，毛花洋地黄苷C和前海葱定)，黄嘌呤制剂(例如氨茶碱，胆碱茶碱，二羟丙茶碱和丙羟茶碱)，儿茶酚胺制剂(例如多巴胺，多巴酚丁胺和多卡巴胺)，PDE III抑制剂(例如氨利酮，奥普力农和米利酮)，地诺帕明，泛癸利酮，匹克苯丹，左西孟旦，氨基乙磺酸，维纳啉酮，卡培立肽和colforsin daropate。抗心律失常药的例子包括阿吗灵，吡美诺，鲁卡因酰胺，西苯唑啉，达舒平，奎尼丁，安搏律定，美西律，利多卡因，phenyloin，吡西卡尼，普罗帕酮，氟卡胺，阿替洛尔，醋丁洛尔，甲磺胺心定，普萘洛尔，美托洛尔，吲哚洛尔，胺碘酮，nifekalant，地尔硫卓，苄普地尔和维拉帕米。抗高脂血药的例子包括阿托伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀钠，氟伐他丁钠，克利贝特，安妥明，双贝特，非诺贝特，苯扎贝特，colestimide和考来烯胺。
其他示例性心血管药剂包括例如抗血管生成剂和血管破坏剂。
炎症和自身免疫性疾病
本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和方法可用于治疗或预防和炎症有关的疾病或疾患。本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以在炎症发作之前、炎症发作时或者炎症发作之后来施用。当预防使用时，聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物优选预先提供任何炎症应答或症状。聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物的施用可预防或减轻炎症应答或症状。示例性炎症病症包括例如多发性硬化，类风湿关节炎，银屑病关节炎，退行性关节病，pondouloarthropathies，痛风性关节炎，系统性红斑狼疮，幼年性关节炎，类风湿关节炎，骨关节炎，骨质疏松症，糖尿病(例如胰岛素依赖性糖尿病或青少年型糖尿病)，经期痉挛，肿性纤维症，炎性肠病，肠易激综合症，克罗恩病，粘液性结肠炎，溃疡性结肠炎，胃炎，食管炎，胰腺炎，腹膜炎，阿尔茨海默氏症，休克，强直性脊柱炎，胃炎，结膜炎，pancreatis(急性或慢性)，多器官损伤综合征(例如，继发败血症或外伤)，心肌梗死，动脉硬化，中风，再灌注损伤(例如，由于体外循环或肾脏透析)，急性肾小球肾炎，血管炎，热损伤(即，炙)，坏死性小肠结肠炎，粒细胞输血相关综合征和/或干燥综合征。皮肤的示例性炎症包括例如湿疹，异位性皮炎，接触性皮炎，荨麻疹，schleroderma，牛皮癣，皮肤病及急性炎症情况。
在另一个实施方案中，本文所述的聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物或方法可用于治疗或预防过敏和呼吸病症，包括哮喘，支气管炎，肺纤维症，过敏性鼻炎，氧中毒，肺气肿，慢性支气管炎，急性呼吸窘迫综合症以及任何慢性阻塞性肺疾病(COPD)。聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可用于治疗慢性肝炎感染(包括乙型肝炎和丙型肝炎)。
另外，本文所述的聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物或方法可用于治疗和自身免疫性疾病相关的自身免疫性疾病和/或炎症，例如器官-组织自身免疫性疾病(例如，雷诺氏综合征)，硬皮病，重症肌无力，移植排斥反应，内毒素休克，败血症，牛皮癣，湿疹，皮炎，多发性硬化症，自身免疫性甲状腺癌炎，葡萄膜炎，系统性红斑托西，阿狄森氏病，自身免疫性多腺体病(也称为自身免疫性多腺体综合征)，和严重的疾病。
联合疗法
在某些实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以单独施用，或者联合用于治疗或预防炎症的其他化合物来施用。示例性消炎剂包括例如，类固醇(例如，皮质醇，考的松，氟氢可的松，强的松，6[α]-甲基强的松，去炎松，倍他米松或地塞米松)，非类固醇抗-炎症药(NSAIDS(例如，阿斯匹林，对乙酰氨基酚，托美汀，布洛芬，甲灭酸，吡罗昔康，萘普酮，罗非考昔，塞来考昔，依托度酸或尼美舒利)。在另一个实施方案中，其他治疗剂是抗菌素(例如万古霉素，青霉素，阿莫西林，氨比西林，头孢噻肟，头孢三嗪，头孢克肟，rifampinmetronidazole，强力霉素或链霉素)。在另一个实施方案中，其他治疗剂是PDE4抑制剂(例如，罗氟司特或咯利普兰)。在另一个实施方案中，其他治疗剂是抗组胺剂(例如，赛克利嗪，羟嗪，异丙嗪或可他敏)。在另一个实施方案中，其他治疗剂是抗-疟剂(例如，青蒿素，蒿甲醚，artsunate，磷酸氯喹，盐酸甲氟喹，强力霉素海克酸盐，盐酸氯胍，阿托伐醌或卤泛曲林)。在一个实施方案中，其他治疗剂是drotrecogin alfa。
消炎剂的另外例子包括例如醋氯芬酸，阿西美辛，e-乙酰胺己酸，对乙酰氨基酚，醋氨沙罗，乙酰苯胺，乙酰基水杨酸，S-腺苷甲硫氨酸，阿氯芬酸，阿氯米松，阿芬他尼，阿尔孕酮，烯丙罗定，阿明洛芬，阿洛泼林，阿法罗定，双(乙酰基水杨酸铝)，安西缩松，氨芬酸，氨氯苯嗪，3-氨基-4-羟基丁酸，2-氨基-4-皮考啉，氨丙吡酮，氨基比林，阿米曲林，水杨酸铵，安吡昔康，呱氨托美汀，阿尼利定，安替比林，安拉非宁，阿扎丙宗，倍氯米松，苄达酸，扑炎痛，苯恶洛芬，苄哌立隆，苄达明，苄吗啡，柏莫洛芬，倍他米松，倍他米松-17-戊酸酯，苯腈米特，[α]-没药醇，溴芬酸，p-溴乙酰苯胺，5-溴水杨酸乙酸酯，溴水杨醇，布西丁，布氯酸，布可隆，布地缩松，丁苯羟酸，布马地宗，丁丙诺啡，布他西丁，布替布芬，布托啡诺，酰胺咪嗪，卡比芬，caiprofen，卡沙仑，三氯叔丁醇，氯强的松，氯西诺嗪，胆碱水杨酸盐，辛可芬，桂美辛，西拉马多，环氯茚酸，氯倍他索，氯可托龙，氯美辛，氯尼他秦，氯尼克辛，氯吡酸，氯泼尼醇，丁香，可待因，可待因甲基溴化物，磷酸可待因，硫酸可待因，考的松，可的伐唑，克罗丙胺，克罗乙胺和环唑辛。
消炎剂的另外例子包括地夫可特，脱氢睾丸激素，地索吗啡，羟泼尼缩松，去羟米松，地塞米松，地塞米松-21-异烟酸酯，右苯恶啶，右旋吗酰胺，右旋丙氧芬，去氧皮质酮，地佐辛，地恩丙胺，diamorphone，双氯高灭酸，双苯米唑，联苯吡胺，双氟拉松，二氟米松，二氟尼柳，二氟泼尼松龙酯，二氢可待因，醋氢可待酮，二氢吗啡，二羟基乙酰基水杨酸铝，地美沙多，美沙醇，二甲基噻吩丁烯胺，吗苯丁酯，地匹哌酮，diprocetyl，安乃近，地他唑，哚昔康，依莫法宗，苯乙氨茴酸，甘草次酸，依匹唑，依他佐辛，依特柳酯，乙柳酰胺，乙庚嗪，依托沙秦，乙基甲基噻吩丁烯胺，乙基吗啡，依托度酸，依托非那酯，依托尼秦，丁香酸，联苯乙酸，芬布芬，芬克洛酸，芬多沙，非诺洛芬，芬太奴，芬替酸，非普地醇，非泼拉酮，氟喹氨苯酯，氟扎可松，氟氯奈德，氟灭酸，氟米松，氟尼缩松，氟尼克辛，氟诺洛芬，氟轻松，氟轻松醋酸酯，氟轻松，氟可丁丁酯，fluocoitolone，氟苯乙砜，氟米龙，氟培龙，氟吡汀，氟泼尼定，氟波尼松龙，氟普罗喹宗，氟氢缩松，氟联苯丙酸，氟替卡松，醛基缩松和磷柳酸。
消炎剂的另外例子包括龙胆酸，格拉非宁，葡美辛，水杨酸乙二醇酯，愈创蓝油烃，哈西缩松，卤倍他索，氯二氟美松，haloprednone，海洛因，氢可酮，氢可松氨酯，氢化考的松，氢化考的松乙酸酯，氢化考的松琥珀酸酯，氢化考的松半琥珀酸酯，氢化考的松21-赖氨酸酯，氢化考的松环戊丙酸酯，氢吗啡酮，羟基陪替丁，异丁芬酸，布洛芬，异丁普生，咪唑水杨酸酯，消炎痛，吲哚洛芬，三苯唑酸，异氟泼尼松，异氟泼尼松乙酸酯，isoladol，异美沙酮，异尼克辛，伊索克酸，伊索昔康，酚哌丙酮，苯酮苯丙酸，ketorolac，p-乳酰乙氧苯胺，来苯胺，烯丙左吗喃，羟甲左吗喃，左芬啡烷，洛芬太尼，氯那唑酸，芬诺昔康，氯索洛芬，赖氨酸乙酰基水杨酸酯，马泼尼酮，甲氯灭酸，甲羟松，甲灭酸，美洛昔康，哌替啶，甲强的松，甲氮草酚，5-氨基水杨酸，美他佐辛，美沙酮，甲氧异丁嗪，甲基波尼松龙，甲基波尼松龙乙酸酯，甲基波尼松龙琥珀酸钠，甲基波尼松龙硫类肝素，甲吩噻嗪乙酸，甲氧夫啉，麦托朋，莫非保松，莫苯唑酸，莫米松，吗拉宗，吗啡，盐酸吗啡，硫酸吗啡，水杨吗啉和麦罗啡。
消炎剂的另外例子包括萘普酮，纳布啡，纳洛芬，1-水杨酸萘酯，萘普生，罂粟碱，奈福泮，尼可吗啡，烟胺比林，尼氟灭酸，尼美舒利，5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺，去甲左啡醇，去甲美沙酮，去甲吗啡，诺匹哌酮，偶氮水杨酸，鸦片，奥沙西罗，oxametacine，恶丙嗪，羟考酮，氧吗啡酮，羟基保泰松，阿片全碱，帕拉米松，瑞尼托林，帕沙米特，镇痛新，哌异噁唑，非那西汀，苯吗庚酮，苯唑星，非那吡啶盐酸盐，非诺可，苯哌利定，非诺吡酮，非诺吗烷，苯基乙酰基水杨酸酯，苯基丁氮酮，水杨酸苯酯，非尼拉朵，吡酮洛芬，去痛定，哌保松，哌立酮，吡拉唑酸，哌腈米特，吡罗昔康，吡咯洛，普拉洛芬，泼尼卡酯，波尼松龙，强的松，泼尼松龙戊酸酯，泼尼立定，丙谷美辛，普罗庚嗪，二甲哌替啶，丙帕他莫，异丙哌替啶，哌丙吡胺，丙氧芬，异丙安替比林，普罗喹宗，丙替嗪酸，普罗沙唑，雷米那酮，雷米芬太尼，利马唑甲硫酸盐，醋水杨胺，水杨苷，水杨酰胺，水杨酰胺-乙酸，水杨酸，水杨基硫酸，双水杨酯，沙维林，西美曲特，舒芬太尼，硫氮磺胺吡啶，舒林酸，超氧化物歧化酶，舒洛芬，琥保松，他尼氟酯，替尼达普，替诺昔康，特罗氨酯，汉防己碱，噻唑丁炎酮，噻洛芬酸，噻拉米特，替利定，替诺立定，氢可的松，托芬那酸，托美汀，反胺苯环醇，去炎松，曲安奈德，tropesin，氯苄吡醇，联苯丁酸，肟环苯丙酸，扎托洛芬和苯酰吡酸钠。
在一个实施方案中，本文所述聚合物-药剂缀合物、颗粒或组合物可以和选择性COX-2抑制剂一起施用来治疗或预防炎症。示例性选择性COX-2抑制剂包括例如地拉考昔，帕瑞考昔，塞来考昔，伐地考昔，罗非考昔，艾托考昔和罗美昔布。
针对本发明的至少一个实施方案的这样描述的这些方面，本领域技术人员意识到容易进行多种改变、修改和改进。这种改变、修改和改进旨在是本公开的一部分，并且旨在落入本发明的精神和范围内。因此，上述说明和附图仅是举例的。
除非另有说明，本文使用的所有技术和科技术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意思。本文提及的所有公开、专利申请、专利和其他参考文献全部通过引入并入。在矛盾的情况下，本申请包括定义将控制。另外，材料、方法和例子仅是示意性的并且不旨在是限制性的。
实施例
实施例1. 5050 PLGA的纯化和表征
步骤A：装备机械搅拌器的3-L圆底烧瓶加入5050 PLGA(300g，Mw：7.8KDa；Mn：2.7KDa)和丙酮(900mL)。在室温下搅拌混合物1h以形成澄清的浅黄色溶液。
步骤B：装备机械搅拌器的具有底部出口阀的22-L夹套反应器加入MTBE(9.0L，5050 PLGA的量的30倍体积)。向溶液中添加(795g)，以～200rpm顶置式搅拌以形成悬浮液。向该悬浮液中缓慢添加步骤A中的溶液超过1h。添加聚合物溶液后，混合物额外搅拌1h，并通过聚丙烯过滤器过滤。用MTBE(3×300mL)清洗滤饼，冷却0.5h，在室温下空气干燥(典型地12h)，直到残留的MTBE≤5重量％(通过1H NMR分析测定)。
步骤C：装备机械搅拌器的具有底部出口阀的22-L夹套反应器加入丙酮(2.1L，5050 PLGA的量的7倍体积)。向反应器中添加来自步骤B的聚合物/复合物，以～200rpm顶置式搅拌以形成悬浮液。在室温下，额外搅拌悬浮液1h并通过聚丙烯过滤器过滤。用MTBE(3×300mL)清洗滤饼，通过0.45mM串联过滤器使合并的滤液澄清以产生澄清的溶液。该溶液浓缩至～1000mL。
步骤D：装备机械搅拌器的具有底部出口阀的22-L夹套反应器加入水(9.0L，30体积)并使用冷却器冷却到0至5℃。以～200rpm顶置式搅拌缓慢加入来自步骤C中的溶液超过2h。加入溶液后，混合物额外搅拌1h，并通过聚丙烯过滤器过滤。滤饼冷却1h，在室温下空气干燥1天。然后真空干燥3天以产生纯化的白色粉末5050 PLGA[258g，86％]。1H NMR分析与想要的产物一致，Karl Fisher分析显示水为0.52重量％。用HHPLC(AUC，230nm)和GPC(AUC，230nm)分析产物。该方法产生了更窄的聚合物多分散性，即Mw：8.8kDa和Mn：5.8kDa。
实施例2. 5050 PLGA月桂醇酯的纯化和表征
装备机械搅拌器的12-L圆底烧瓶加入MTBE(4L)和庚烷(0.8L)。以～300rpm搅拌混合物，其中逐滴添加在丙酮(300mL)中的5050 PLGA月桂醇酯(65g)溶液。随着时间的推移，形成粘性固体，最终在烧瓶底部成块。弃上清，25℃真空下干燥固体24h，以提供40g纯化的白色粉末的5050PLGA月桂醇酯[产率：61.5％]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.25-5.16(m，53H)，4.86-4.68(m，93H)，4.18(m，7H)，1.69-1.50(m，179H)，1.26(bs，37H)，0.88(t，J＝6.9Hz，6H)。1H NMR分析与想要的产物一致。GPC(AUC，230nm)：6.02-9.9min，tR＝7.91min。
实施例3. 7525 PLGA的纯化和表征
装备机械搅拌器的22-L圆底烧瓶加入12L MTBE，以～300rpm搅拌，其中逐滴添加在二氯甲烷(DCM，750mL)中的7525 PLGA(150g，大约6.6kD)溶液，得到粘性固体。弃上清，粘性固体溶解在DCM(3L)中。将溶液转移到圆底烧瓶中，并浓缩残留物，25℃真空下干燥40h，以提供94g纯化的白色泡沫的7525PLGA[产率：62.7％]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.24-5.15(m，68H)，4.91-4.68(m，56H)，3.22(s，2.3H，MTBE)，1.60-1.55(m，206H)，1.19(s，6.6H，MTBE).1H NMR分析与想要的产物一致。GPC(AUC，230nm)：6.02-9.9min，tR＝7.37min。
实施例4. O-乙酰基-5050-PLGA的合成、纯化和表征
装备顶置式搅拌器的2000-mL圆底烧瓶加入纯化的5050 PLGA[220g，5700的Mn]和DCM(660mL)。搅拌混合物10分钟以形成澄清溶液。向溶液中添加Ac2O(11.0mL，116mmol)和吡啶(9.4mL，116mmol)，导致～0.5℃的微量放热曲线。在室温下搅拌反应3h并浓缩至～600mL。溶液添加到MTBE(6.6L，30vol.)中的
(660g)悬浮液中超过1h，以～200rpm顶置式搅拌。悬浮液通过聚丙烯过滤器过滤，并且滤饼在室温下空气干燥1天。在丙酮(1.6L，～8体积)中悬浮，同时顶置式搅拌1h。通过烧结漏斗(粗)过滤浆液，用丙酮(3×300mL)清洗滤饼。通过Celite垫使合并的滤液澄清以提供清液。浓缩至～700mL并添加到冷水(7.0L，0至5℃)中，以200rpm顶置式搅拌超过2h。悬浮液通过聚丙烯过滤器过滤。用水(3×500mL)清洗滤饼，并冷却1h以提供543g的湿滤饼。转移到两个玻璃盘中，在室温下空气干燥过夜以提供338g的湿滤饼，然后25℃下真空干燥2天直到恒重，以提供201g白色粉末的产物[产率：91％]。1H NMR分析与想要的产物一致。用HHPLC(AUC，230nm)和GPC(Mw：9.0kDa和Mn：6.3kDa)分析产物。
实施例5.阿霉素5050 PLGA酰胺的合成、纯化和表征
氮气下，装备磁力搅拌器的1000-mL圆底烧瓶加入纯化的5050PLGA[55.0g，10.4mmol，1.0equiv.]，阿霉素·HCl(6.7g，11.4mmol，1.1equiv)，2-氯-N-甲基吡啶碘化物(3.45g，13.5mmol，1.3equiv.)和DMF(250mL，无水的)。搅拌悬浮液15分钟，逐滴添加三乙基胺(4.6mL，32.2mmol，3.15equiv.)超过10分钟。添加TEA后，反应混合物变成深红色溶液，23.2℃至26.2℃观察到放热曲线。如HPLC分析所示，在1.5h后完成反应。混合物通过0.5 M PTFE膜过滤，并将滤液通过额外的漏斗逐滴加入到含有11mL的AcOH水中超过20分钟。搅拌悬浮液1h(pH～3至4)，过滤超过30分钟，用水(3×300mL)清洗滤饼。在含有0.1体积％的AcOH和5体积％的丙酮中悬浮固体，搅拌1h，并过滤(pH～4至5)以提供201.9g湿的阿霉素5050 PLGA酰胺。将湿的阿霉素5050 PLGA酰胺转移到玻璃盘中，并在25℃下，在氮气流的真空下干燥16h以提供162.9g半湿的固体。1H NMR分析表示～1.0重量％的残余DMF。该样品悬浮在含有3mL的AcOH和15mL的丙酮的水中，搅拌6h。过滤，用H2O(0.5L)清洗，并保持0.5h以提供163.3g湿的阿霉素5050 PLGA酰胺。湿的阿霉素5050 PLGA酰胺(155.8g)在25℃下，在氮气流的真空下干燥16h以提供120.3g半湿的固体，其在室温下干燥，用氮气净化16h以提供54.4g阿霉素5050 PLGA酰胺[产率：93％]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：14.00(s，1H)，13.27(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(bs，0.8H)，5.51(bs，1.2H)，5.22-5.17(m，40H)，4.91-4.72(m，81H)，4.31-4.08(m，7H)，3.64(bs，0.9H)，3.30(d，J＝20.4，1H)，3.04(d，J＝18.9Hz，1H)，2.94(s，0.1H，DMF)，2.89(s，0.1H，DMF)，2.36(d，J＝14.4Hz，1H)，2.17(d，J＝14.1Hz，1H)，1.84(bs，5H)，1.60-1.55(m，120H)，1.28(d，J＝6.6Hz)。1H NMR分析与想要的产物一致。HHPLC(AUC，480nm)：13.00-17.80min，tR 16.8min.GPC(AUC，480nm)：5.2-8.6min，tR 6.51min。产物还可包括游离5050 PLGA和/或痕迹量的阿霉素。
实施例6.阿霉素7525 PLGA酰胺的合成、纯化和表征
将2-氯-N-甲基吡啶碘化物(1.95g，7.63mmol)和TEA(3.15mL，22.6mmol)添加到DMF(125mL，无水的)中纯化的7525 PLGA[25.0g，3.80mmol]和阿霉素·HCl(3.08g，5.32mmol)的混合物并在室温下搅拌。1h后，通过HPLC完成反应(0.4％阿霉素残余)；然而，通过HPLC分析在12min时有5.2％的杂质。将混合物添加到2.50L水中(25mL丙酮洗剂)并添加5.0mL乙酸(pH＝4-5)。将产生的浆液搅拌30min并过滤(250mL水洗剂)。发现分离的湿滤饼只有1.7％的通过HPLC分析12min时的杂质。将湿滤饼混合到水中(1.25L)并添加1.3mL乙酸。将混合物搅拌45min、过滤(250mL水清洗)，并在真空下干燥44h以提供红色固体25.2g阿霉素7525PLGA酰胺[产率：93％]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ13.99(s，1H)，13.26(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1.2H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1.1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1.1H)，6.44(bs，0.8H)，5.50(bs，1.3H)，5.22-5.17(m，60H)，4.91-4.72(m，53H)，4.31-4.08(m，8H)，3.64(bs，1.1H)，3.30(d，J＝20.4，1.0H)，3.04(d，J＝18.9Hz，1.2H)，2.94(s，～1.0H，DMF)，2.89(s，1.1H，DMF)，2.36(d，J＝14.4Hz，1.8H)，2.17(m，3.4H)，1.84(bs，3H)，1.60-1.55(m，184H)，1.28(d，J＝4.6Hz，6.6H)。1H NMR分析与想要的产物一致。HHPLC(AUC，480nm)：13.15-18.50min，tR 17.6min。GPC(AUC，480nm)：5.2-8.5min，tR 6.29min。产物还可以包括游离的7525 PLGA和/或痕迹量的阿霉素。
实施例7.紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基的合成、纯化和表征
装备顶置式搅拌器的250-mL圆底烧瓶加入5050 PLGA-O-乙酰基[20g，2.6mmol]、紫杉醇(1.85g，2.1mmol，0.8equiv.，N，N′-双环己基-碳化二亚胺(DCC，0.66g，3.2mmol，1.3equiv.)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.39g，3.2mmol，1.3equiv.)和DCM(100mL，5vol)。将混合物20℃下搅拌16h并过滤以去除二环己基脲(DCU)。将滤液浓缩至残余物并将残余物溶解于丙酮中(100mL)，产生浑浊的悬浮液。将其过滤以去除残余的DCU副产物。将滤液逐滴加入5∶1MTBE/庚烷(1.2L)中并剧烈搅拌。沉淀后不久白色沉淀形成粘性物质。弃上清并分离粘性固体。重复沉淀两次并在25℃下真空干燥粘性固体16h以提供15.7g紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基[产率：72％]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54-7.38(m，6H)，6.29-6.24(和三峰重叠的单峰，1H)，6.06(bs，0.5H)，5.69(d，J＝6.9Hz，0.4H)，5.58(bs，0.5H)，5.26-5.17(m，40H)，4.93(d，J＝7.8Hz，0.5H)，4.90-4.72(m，85H)，4.43(t，J＝3.9Hz，1H)，4.31(d，J＝8.1Hz，0.5H)，4.21(d，J＝8.1Hz，0.5H)，3.81(d，J＝6.6Hz，0.5H)，2.44(bs，2.5H)，2.23(s，1.5H)，2.17(s，19H，丙酮)，1.8-1.7(bs，15H)，1.68(s，1.5H)，1.60-1.55(m，124H)，1.22(bs，2.5H)，1.14(s，1.5H)。1HNMR分析与想要的产物一致。HHPLC(AUC，230nm)：13.00-16.50min，tR 15.60min。GPC(AUC，230nm)：6.0-9.7min，tR＝7.35min。主要产物是紫杉醇-2’-5050 PLGA-O-乙酰基(其中紫杉醇通过2’羟基与5050PLGA-O-乙酰基想连接)；产物还可以包括游离的5050 PLGA-O-乙酰基、7紫杉醇-共轭物、1紫杉醇-共轭物，两个或多个聚合物链与紫杉醇(例如，通过第2位和7位)和/或痕迹量的紫杉醇相连接的产物。
实施例8.紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基的合成、纯化和表征
装备顶置式搅拌器的250-mL圆底烧瓶加入O-乙酰基-5050 PLGA(16g，2.6mmol)、紫杉萜(1.8g，2.1mmol，0.8equiv.)、DCC(0.66g，3.2mmol，1.3equiv.)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.35g，3.2mmol，1.3equiv.)和EtOAc(80mL，5vol)。20℃下搅拌混合物2.5h并添加额外的0.5当量的DCC(0.27g)和DMAP(0.16g)。在室温下搅拌反应物16h并过滤以去除二环己基脲(DCU)。用EtOAe将滤液稀释至250mL。用1％HCl(2×60mL)和盐水(60mL)清洗。分离有机层、通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至残余物并将残余物溶解于丙酮中(100mL)，产生浑浊的悬浮液。将其过滤以去除残余的DCU副产物。将滤液逐滴加入5∶1 MTBE/庚烷(1.2L)中并剧烈搅拌。沉淀后不久白色沉淀形成粘性物质。弃上清并分离粘性固体。反复沉淀三次并将粘性固体溶解于丙酮(300mL)中。将溶液浓缩至残余物，其在25℃下真空干燥粘性固体64h以提供14g紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基[产率：78％]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.11(d，J＝6.9Hz，1H)，7.61(m，0.6H)，7.50(t，J＝7.2Hz，6H)，7.39(m，1.3H)，6.22(bs，0.5H)，6.68(d，J＝7.5Hz，5.69-5.67(m，2.2H)，5.49-5.17(m，49H)，4.90-4.72(m，102H)，4.43(m，1.2H)，3.92(d，J＝5.7Hz，0.5H)，2.42(bs，2.1H)，2.17(s，29.3H，丙酮)，1.90(s，3H)，1.80(bs，3H)，1.72(s，2H)，1.64-1.55(m，164H)，1.34(s，7H)，1.22(m，4H)，1.12(s，2.4H)。1H NMR分析与想要的产物一致。HHPLC(AUC，230nm)：15.50-18.00min，tR 17.34min.GPC(AUC，230nm)：6.0-9.7min，tR＝7.35min.主要产物是紫杉萜-2’-5050 PLGA-O-乙酰基(其中紫杉萜通过2’羟基与5050 PLGA-O-乙酰基想连接)；产物还可以包括游离的5050 PLGA-O-乙酰基、7紫杉萜-共轭物、10紫杉萜-共轭物、1紫杉萜-共轭物，两个或多个聚合物链与紫杉萜(例如，通过第2位和7位)和/或痕迹量的紫杉萜相连接的产物。
实施例9.双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基的合成、纯化和表征
500-mL圆底烧瓶加入5050 PLGA-O-乙酰基[40g，5.88mmol]，谷氨酸二苄酯(3.74g，7.35mmol)和DMF(120mL，3体积)，混合10min以提供清液。添加CMPI(2.1g，8.23mmol)和TEA(2.52mL)，在室温下搅拌溶液3h。将浅黄色溶液添加到在MTBE(2.0L)中的Celite(120g)悬浮液中，超过0.5h，并进行顶置式搅拌。过滤固体，用MTBE(300mL)清洗，在25℃下真空干燥16h。然后在丙酮(400mL，10vol)中悬浮固体，搅拌0.5h，过滤，并用丙酮(3×100mL)清洗滤饼，合并的滤液浓缩至150mL并添加到冷水(3.0L，0-5℃)中超过0.5h，并顶置式搅拌。搅拌得到的悬浮液2h，通过PP过滤器过滤。将滤饼空气干燥3h，然后在28℃下真空干燥16h以提供产物，谷氨酸二苄酯5050 PLGA-O-乙酰基[40g，产率：95％]。1HNMR分析表示丙交酯的苄基芳香族质子和次甲基质子的比例为10∶46。HPLC分析表示纯度为96％(AUC，227nm)，GPC分析示出Mw：8.9kDa和Mn：6.5kDa。
谷氨酸二苄酯5050 PLGA-O-乙酰基(40g)溶解在乙酸乙酯(400mL)以提供浅黄色溶液。向混合物中添加活性炭(10g)，并在室温下搅拌1h。通过Celite垫(60mL)过滤溶液以提供无色滤液。用乙酸乙酯(3×50mL)清洗滤饼，并将合并的滤液浓缩至400mL。添加在活化的碳上的钯(Pd/C，5重量％，4.0g)，抽空混合物1min，使用气球填充H2，在室温下搅拌反应物3h。通过Celite垫(100mL)过滤溶液，用丙酮(3×50mL)清洗滤饼。合并的滤液为灰色，并且浓缩至200mL。将溶液添加到在MTBE(2.0L)中的Celite(120g)悬浮液中超过0.5h，并顶置式搅拌。在室温下搅拌悬浮液1h，通过PP过滤器过滤。滤饼在室温下干燥16h，
悬浮在丙酮(400mL)中，搅拌0.5h。通过PP过滤器过滤溶液，用丙酮(3×50mL)清洗滤饼。除去任何残余的Pd，在室温下，添加大孔聚苯乙烯类-2，4，6-三巯基三嗪树脂(MP-TMT，2.0g，Biotage，容量：0.68mmol/g)超过16h，并顶置式搅拌。通过Celite垫过滤溶液以提供浅灰色滤液。溶液浓缩至200ml，并添加到冷水(3.0L，0至5℃)中超过0.5h，并顶置式搅拌。在低于5℃下，将得到的悬浮液搅拌5℃，通过PP过滤器过滤。滤饼空气干燥12h，并真空干燥2天以提供半-粘性固体[谷氨酸-PLGA5050-O-乙酰基，38g，产率：95％]。HPLC分析示出纯度为99.6％(AUC，227nm)，GPC分析表示Mw：8.8kDa和Mn：6.6kDa。
为了除去残余的水，在乙腈(150mL)中溶解谷氨酸-PLGA5050-O-乙酰基[38g]并浓缩干燥。在室温下将残余物真空干燥16h以提供想要的浅灰色粉末的产物[36g]。装备磁力搅拌器的1000-mL圆底烧瓶加入谷氨酸-PLGA5050-O-乙酰基[30g，4.5mmol，Mn：6.6kDa]，紫杉萜(4.3g，2.9mmol，1.2equiv)，DMF(60mL)，和DCM(60mL)。搅拌混合物10min以提供浅棕色溶液。添加EDC·HCl(1.6g，8.3mmol)的第一部分和DMAP(1.0g，8.3mmol)并在室温下搅拌以产生深棕色溶液。2h后，添加EDC·HCl(0.8g，4.2mmol)和DMAP(0.50g，4.2mmol)的第二部分，额外搅拌以产生深色溶液。添加EDC·HCl(0.3g，1.6mmol)和DMAP(0.2g，1.6mmol)的第三部分。添加EDC·HCl(0.3g，1.6mmol)和DMAP(0.2g，1.6mmol)的额外部分，并在室温下搅拌2h。将反应混合物加入到MTBE(3.0L)中的Celite(100g)悬浮液中超过0.5h，并顶置式搅拌。通过PP过滤器过滤悬浮液，25℃下真空干燥滤饼12h。固体悬浮在丙酮(250mL)中0.5h，并顶置式搅拌。过滤悬浮液，并用丙酮(3×60mL)清洗滤饼。合并的滤液浓缩至200mL，并添加至冷水(3L，0℃)中超过0.5h，并顶置式搅拌。过PP过滤器过滤悬浮液；用水(3×100mL)清洗滤饼，25℃下真空干燥滤饼16h以提供粗产物[33g]。为了减少任何可能的残余紫杉萜，进行第二MTBE纯化。在丙酮(150mL)中溶解粗产物，并添加到在MTBE(3L)的Celite(100g)悬浮液中。过滤悬浮液，固体真空干燥3h并在丙酮(500mL)中悬浮，并顶置式搅拌。过滤悬浮液，并用丙酮(3×100mL)清洗滤饼。合并的滤液浓缩至200mL，并用乙腈(100mL)共蒸发到干燥。在丙酮(200mL)溶解残余物，溶液沉淀到
(100g)/MTBE(3L)的悬浮液中三次。混合物在室温下搅拌1h并过滤。用MTBE(2×200mL)清洗滤饼，在室温下真空干燥过夜。双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基Celite混合物悬浮在丙酮(300mL)中并顶置式搅拌。过滤悬浮液，并添加到冷水(3L)中超过0.5h并顶置式搅拌。在低于5℃下，搅拌悬浮液1h并通过PP过滤器过滤。用水(3×200mL)清洗滤饼；冷却滤饼0.5h并在真空干燥2天以提供想要的米白色粉末状的产物[30g，产率：88％]。通过另一MTBE沉淀而不使用Celite纯化该产物。在丙酮中溶解产物以提供溶液(200mL)并添加到冷MTBE(2L，0℃)超过1h并顶置式搅拌。过滤得到的悬浮液，25℃下真空干燥滤饼16h以提供棕褐色产物[34g]。进一步干燥该样品另外24h，残余MTBE并没有减少。为了除去残余MTBE，在水中沉淀产物。分离的固体真空干燥2天直到恒重，以提供想要的米白色粉末状产物[双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，28.5g，产率：84％]。1H NMR分析表示紫杉萜承载量为10％，HPLC分析示出纯度＞99.5％(AUC，227nm)。GPC分析表示Mw：9.9kDa和Mn：6.1kDa。主要的产物是双(2’-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基(其中每个紫杉萜通过2’羟基连接到谷氨酸酯接头上)；产物还可以包括游离5050 PLGA-O-乙酰基、单(2’-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基、单(7-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基、单(10-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基、单(1-紫杉萜)谷氨酸酯-5050PLGA-O-乙酰基、(2’-紫杉萜)(7-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基、(2’-紫杉萜)(10-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，(2’-紫杉萜)(1-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基、(7-紫杉萜)(10-紫杉萜)谷氨酸酯-5050PLGA-O-乙酰基、(7-紫杉萜)(1-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基、(10-紫杉萜)(1-紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基和/或痕迹量的紫杉萜。
实施例10.四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基的合成、纯化和表征
装备磁力搅拌器的250-mL圆底烧瓶加入N-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酸(20g，40mmol)、(S)-二苄基2-氨基戊二酸酯(4.85g，19.5mmol)和DMF(100mL)。将混合物搅拌5min以提供澄清溶液。添加EDC·HCl(8.5g，44.3mmol)和DMAP(9.8g，80mmol)。在室温下搅拌反应物3h，此时HPLC分析表示反应完成。将反应物浓缩至糊浆(～75g)并顶置式搅拌添加EtOAc(250mL)。将产生的悬浮液过滤以去除N，N-二甲基吡啶p-甲苯磺酸盐。将滤液浓缩至淡黄色油并剧烈搅拌添加水(200mL)。逐渐形成白色固体并过滤悬浮液。用水(2×50mL)清洗固体并在真空下干燥24h以提供白色粉末N-Boc-四苄基-三谷氨酸酯产物[16.5g，产率：95％]。1H NMR分析示出想要的产物且HPLC分析表示纯度为92％(AUC，254nm)。如下通过重结晶作用进一步纯化粗产物。将N-Boc-四苄基-三谷氨酸酯(15g)溶解于热IPAc(15mL，1vol)中并将溶液冷却至室温。形成水凝胶状固体并将其混合于MTBE(200mL)1h，过滤。由于水凝胶状颗粒过滤作用缓慢。在室温下真空干燥水凝胶固体以提供白色粉末的产物[12.5g，收率：83％]。1HNMR分析示出想要的产物且HPLC分析表示～100％的纯度(AUC，254nm)。
250-mL圆底烧瓶加入N-叔丁氧基羰基-四苄基-三谷氨酸酯[N-t-BOC-四苄基-三谷氨酸酯，11g，12.7mmol]和DCM(25mL)以提供澄清溶液。将三氟乙酸(TFA，25mL)添加到溶液中并在室温下搅拌反应物。将溶液浓缩至残余物，溶解于DCM(200mL)并用饱和的碳酸氢钠(NaHCO3，2×25mL)和盐水(30mL)清洗。将有机层分离并用硫酸钠(Na2SO4，15g)干燥。过滤溶液并将滤液浓缩至残余物且在室温下真空干燥16h以提供想要的产物(NH2-四苄基-三谷氨酸酯)，为蜡状半固体产物[9.3g，产率：96％]。HPLC分析表示纯度为97％(AUC，254nm)。
装备磁力搅拌器的1000-mL圆底烧瓶加入NH2-四苄基-三谷氨酸酯[4.0g，5.3mmol]、O-乙酰基PLGA 5050[30g，4.4mmol，Mn：6.8kDa]和DMF(100mL)。搅拌混合物几分钟以提供澄清溶液。添加1-氯-4-甲基吡啶碘化物(CMPI，1.7g，6.6mmol)和三氟乙酸(TEA，1.3mL，8.8mmol)并在室温下搅拌反应物3h。将反应混合物添加到冷水(2L)中超过1h并顶置式搅拌。将产生的悬浮液通过PP过滤器过滤。用水(3×300mL)清洗滤饼并在室温下空气干燥16h以提供粗产物。将其溶解于乙腈中(200mL)并将溶液浓缩至干燥。将残余物溶解于丙酮(100mL)中并将溶液添加至冷MTBE(0℃，2L)中超过0.5h并顶置式搅拌以提供悬浮液。通过PP过滤器过滤并将滤饼真空干燥16h以提供产物(四苄基-三谷氨酸酯-PLGA5050-O-乙酰基[30g，产率：88％]。1HNMR分析表示苄基芳香质子的比例高于丙交酯的次甲基质子为20∶45。HPLC分析示出纯度＞95％(AUC，227nm)且GPC分析表示Mw：8.9kDa及Mn：6.7kDa。
将四苄基-三谷氨酸酯-PLGA 5050-O-乙酰基[30g，1.5mmol]溶解于乙酸乙酯(300mL)中以提供淡黄色溶液。添加活性炭(10g)并在室温下搅拌混合物1h且通过Celite垫(100mL)过滤。滤液变成无色的并转移到装备磁力搅拌器的1000-mL圆底烧瓶中。添加活性炭上的钯(Pd/C，5wt.％，4.0g)，并抽空混合物1min，使用气球充满H2并在室温下搅拌3h。通过Celite垫(100mL)将其过滤并用丙酮(3×50mL)清洗滤饼。合并的滤液为灰色且通过多个0.45μM聚四氟亚乙基(PTFE)过滤器过滤。将滤液浓缩至150mL并添加至冷水(1.5L，0-5℃)超过0.5h并顶置式搅拌。过滤悬浮液并用水(3×100mL)清洗滤饼，冷却0.5h，并真空干燥24h以提供白色粉末[三谷氨酸酯-PLGA5050-O-乙酰基，21g，产率：72％]。HPLC分析表示纯度为100％(AUC，227nm)且GPC分析示出Mw：9.2kDa及Mn：6.9kDa。
装备磁力搅拌器的1000-mL圆底烧瓶加入三谷氨酸酯-PLGA5050-O-乙酰基[20g，2.9mmol，Mn 6.9kDa，]、紫杉萜(5.7g，7.0mmol，2.4equiv.)和DMF(75mL)。搅拌混合物5min以提供澄清溶液。添加EDC·HCl(1.08g，5.6mmol)和DMAP(0.72g，5.6mmol)并在室温下搅拌反应物3h。添加第二部分的EDC·HCl(0.54g，2.8mmol)和DMAP(0.54g，2.8mmol)并再搅拌反应物3h。添加第三部分的EDC·HCl(0.36g，1.9mmol)和DMAP(0.24g，1.9mmol)并搅拌反应物14h。添加另一部分的EDC·HCl(0.36g，1.9mmol)和DMAP(0.24g，1.9mmol)并再搅拌反应物4h。将反应混合物添加至MTBE(2.0L)中Celite(60g)悬浮液超过0.5h并顶置式搅拌。通过PP过滤器过滤悬浮液并在25℃下真空干燥粗产物/Celite复合物12h。将产物/复合物悬浮于丙酮(200mL)中0.5h并顶置式搅拌且过滤。用丙酮(3×60mL)清洗滤饼。将合并的滤液浓缩至100mL。进行第二次Celite/MTBE沉淀，将来自丙酮提取的滤液浓缩至100mL，添加至冷水(1.0L，0-5℃)并顶置式搅拌且过滤。真空干燥固体2天以提供粗产物为白色粉末[24g]。将粗产物溶解于丙酮(120mL)中且在室温下添加至MTBE(2.0L)中Celite(70g，Aldrich，标准硅藻土助滤剂，酸清洗)悬浮液并顶置式搅拌。搅拌悬浮液2h并通过熔结漏斗过滤。用MTBE(2×200mL)清洗滤饼并在室温下真空干燥过夜。将固体悬浮于丙酮(200mL)中并顶置式搅拌1h。通过熔结漏斗过滤悬浮液并用丙酮冲洗滤饼。将合并的滤液浓缩至～150mL并第四次沉淀到Celite/MTBE中。为了促进纯化，将滤液浓缩至～120mL且在室温下添加至MTBE(2.0L)并剧烈搅拌。通过熔结漏斗过滤悬浮液并真空干燥滤饼16h以提供粗产物为白色粉末，其含有～30重量％的残余MTBE[30g，＞100％产率]。将粗产物溶解于丙酮(120mL)中并将溶液沉淀到MTBE(2.0L)中。在室温下搅拌合成的悬浮液3h并通过熔结漏斗过滤。真空干燥滤饼12h以提供白色固体[30g]。此时，进行第三次水沉淀以分离产物并减少残余的MTBE。将上述粗产物溶解于丙酮(100mL)中且将溶液添加至冷水(1.5L，0-5℃)中超过0.5h并顶置式搅拌。通过熔结漏斗过滤悬浮液。用水(3×200mL)清洗滤饼，冷却2h，并真空干燥2天以提供想要的产物(四-(紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基)为白色粉末[20g，产率：78％]。HPLC分析示出纯度为99.5％和0.5％的残余紫杉萜。GPC分析表示Mw：10.8kDa及Mn：6.6kDa。
主要产物是四(2’-紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基(其中各紫杉萜通过2’羟基附接三谷氨酸酯接头)；产物还可以包括游离的5050PLGA-O-乙酰基、单基官能化聚合物(例如单(2’-紫杉萜)三谷氨酸酯-5050PLGA-O-乙酰基或通过7、10或1羟基连接的单基取代的产物)、双基官能化聚合物(例如，双(2’-紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，或通过其他羟基或其混合物连接的紫杉萜分子双基取代的产物)、三集官能化聚合物(例如，三(2’-紫杉萜)三谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基，或通过其他羟基或其混合物连接的紫杉萜分子三基取代的产物)，和/或痕迹量的紫杉萜。
实施例11.叶酸酯-PEG-PLGA-月桂醇酯的合成、纯化和表征
叶酸酯-PEG-PLGA-月桂醇酯的合成涉及将叶酸与PEG双胺(Sigma-Aldrich，n＝75，MW 3350Da)直接偶联。由于在产物中存在小分子量的胺所以能够纯化PEG双胺。在DCM(25mL，5vol)中溶解4.9g PEG双胺，然后转移到MTBE(250mL，50vol)，并用力搅拌。聚合物以白色粉末沉淀。然后过滤混合物，在真空下干燥固体以提供4.5g产物[92％]。固体1H NMR分析给出了干净的频谱；然而，基于α-亚甲基到氨基的积分(63％双胺，37％单胺)，不是所有的醇基都转化成了氨基。
使用纯化的PEG双胺合成叶酸酯-(γ)CO-NH-PEG-NH2。在热DMSO(4.5mL，3体积的PEG双胺)中溶解叶酸(100mg，1.0equiv.)。溶液冷却到室温。并添加(2-(7-Aza-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，80μL，2.0equiv.)。搅拌得到的黄色溶液30分钟，并添加在DMSO(3mL，2vol)中的PEG双胺(1.5g，2equiv.)。使用过量的PEG双胺以避免形成PEG双胺二缀合物并提高叶酸转化。在20℃搅拌反应物16h，并使用C18柱(RediSep，43g，C18)通过CombiFlash直接纯化。合并含有产物的馏分在真空下去除CH3CN。用氯仿(200mL×2)提取得到的水溶液(～200mL)。合并的氯仿相浓缩至大约10mL并转移到MTBE中，产物以黄色粉末沉淀。为了完全去除物质中任何未反应的PEG双胺，用丙酮(200mL)清洗黄色粉末三次。剩余的固体在真空下干燥以提供黄色半固体产物(120mg)。HPLC分析表示纯度为97％，1H NMR分析示出产物是纯净的。
叶酸酯-(γ)CO-NH-PEG-NH2与p-硝基苯基-COO-PLGA-CO2-月桂醇反应以提供叶酸-PEG-PLGA-月桂醇酯。为了制备p-硝基苯基-COO-PLGA-CO2-月桂醇，在DCM中溶解PLGA 5050(月桂醇酯)[10.0g，1.0equiv.]和p-硝基苯基氯甲酸酯(0.79g，2.0equiv.)。对于溶解的聚合物溶液，添加TEA(3.0equiv.)的一部分。在20℃下搅拌得到的溶液2h，1H NMR分析表示完全转化。然后将反应溶液转移到4∶1MTBE/庚烷(50vol)溶剂混合物中。沉淀产物并涂胶。弃上清，固体溶解在丙酮(20vol)中。过滤得到的丙酮悬浮液，并浓缩滤液至干燥以产生白色粉末的产物[7.75g，78％，基于GPC的Mn＝4648]。1H NMR分析表示产物纯净没有检测到p-硝基酚。
在DMSO(5mL)中溶解叶酸酯-(γ)CO-NH-PEG-NH2(120mg，1.0equiv.)并添加TEA(3.0equiv.)。反应混合物的pH为8至9。添加在DMSO(1mL)的p-硝基苯基-COO-PLGA-CO2-月桂醇(158mg，1.0equiv.)并且通过HPLC监测反应。1h内从HPLC色谱中，在16.1min(～40％，AUC，280nm)观察到新的峰值。用过量的1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)处理反应混合物的少量样品，颜色立即变成神黄色。该样品的HPLC分析表示p-硝基苯基-COO-PLGA-CO2-月桂醇完全消失和16.1min的峰值。作为替代，出现在叶酸酯-(γ)CO-NH-PEG-NH2右侧的峰值。可以断定p-硝基苯基-COO-PLGA-CO2-月桂醇和可能的产物在强碱条件下并不稳定。为了鉴定在16.1min的新峰值，用CombiFlash纯化～1/3的反应混合物。最终用1∶4DMSO/CH3CN溶剂混合物洗脱物质。观察到该物质是黄色的，这可能表示叶酸酯含量。由于存在大量DMSO，没有从溶液中分离该物质。合并含有为反应的叶酸酯-(γ)CO-NH-PEG-NH2的馏分并浓缩至残余物中。该残余物的茚三酮试验给出了阴性结果，其可能暗示在PEG末端缺乏氨基。该观察结果同样可以解释反应的不完全转化。
通过CombiFlash纯化剩余的反应溶液。类似于之前的纯化，过柱保留可疑的黄色产物。使用含有0.5％TFA的MeOH洗脱物质。合并含有可能产物的馏分，并浓缩至干燥。该样品的1H NMR分析表示存在叶酸酯，PEG和月桂醇-PLGA，并且这些部分的积分接近三种组分为1∶1∶1比率的理想值。通过HPLC和GPC分析观察到高纯度。基于GPC的Mn为8.7kDa。通过在MTBE中沉淀回收在DMSO中的样品。
实施例12.紫杉萜-2’-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基的合成和纯化
装备磁力搅拌器的500-mL圆底烧瓶加入6-(苄氧羰基氨基)己酸(4.13g，15.5mmol)、紫杉萜(12.0g，14.8mmol)和二氯甲烷(240mL)。搅拌混合物5min以提供澄清溶液，并添加1-乙基-3-(3-二甲基l氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(3.40g，17.6mmol)和4二甲基氨基吡啶(DMAP)(2.15g，17.6mmol)。在室温下搅拌混合物3h，此时IPC分析示出57％的转化率与34％的残余紫杉萜。添加额外的0.2当量的EDC·HCl和DMAP并搅拌反应物3h，此时IPC分析示出63％的转化率。添加额外的0.1当量的6-(苄氧羰基氨基)己酸与0.2当量的EDC·HCl和DMAP。搅拌反应物12h且IPC分析表示74％的转化率和12％的残余紫杉萜。为了进一步增加转化率，添加额外的0.1当量的6-(苄氧羰基氨基)己酸及0.2当量的EDC·HCl和DMAP。继续反应3h，此时IPC分析示出82％的转化率且残余的紫杉萜降至3％。用DCM(200mL)稀释反应物并用0.01％HCl(2×150mL)和盐水(150mL)清洗。分离有机层、通过硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩至残余物并溶解于乙酸乙酯(25mL)中。将溶液分成两部分，每部分均通过120-g硅胶柱(Biotage F40)。将流速调整为20mL/min且每个柱纯化耗用2000mL的55∶45的乙酸乙酯/庚烷。将含有微小杂质的馏分合并、浓缩并第三次通过柱。将来自三次柱纯化的含有产物的馏分(显示为TLC分析的单点)合并、浓缩至残余物、在室温下真空干燥16h以提供产物，H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜为白色粉末[10g，产率：64％]。1H NMR分析与想要的产物的已知结构一致；然而，HPLC分析(AUC，227nm)只表示97％的纯度与3％的双-缀合物。为了纯化H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜产物，添加乙酸乙酯(20mL)分批溶解以产生澄清的溶液。将溶液分成两部分，每部分均通过120-g硅胶柱。将含有产物的馏分合并、浓缩至残余物、在室温下真空干燥16h以提供想要的产物(CBZ-NH-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜)为白色粉末[8.6g，收率：86％]。HPLC分析(AUC，227nm)表示＞99％的纯度。
装备磁力搅拌器的1000-mL圆底烧瓶加入CBZ-NH-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜产物[5.3g，5.02mmol]和THF(250mL)。为了产生澄清溶液，添加MeOH(2.5mL)和5％Pd/C(1.8g，10mol％of Pd)。将混合物冷却到0℃并添加甲磺酸(316μL，4.79mmol)。抽空烧瓶10秒并使用气球充满氢气。3h后，IPC分析表示62％的转化率。去除冰浴并将反应物加热至室温。另一个3h后，IPC分析表示反应完成。通过
垫过滤溶液且滤液看起来呈黑色。为了去除可能残余的Pd，添加活性炭(5g，Aldrich，
)且将混合物置于冰箱中过夜并通过
垫过滤以产生澄清的无色溶液。在低于20℃低压下将其浓缩至100mL的体积，添加甲基叔丁基醚(MTBE)(100mL)。将合成的溶液添加至冷MTBE溶液(1500mL)并剧烈搅拌超过0.5h。悬浮液在室温下保存16h，弃上清且通过0.45μm滤膜过滤底层。在室温下真空干燥滤饼16h以提供想要的产物(H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜)为白色固体[4.2g，产率：82％]。HPLC分析表示纯度＞99％且1H NMR分析表示为想要的产物。
装备磁力搅拌器的100-mL圆底烧瓶加入5050 PLGA-O-乙酰基(5.0g，0.7mmol)、H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜[0.85g，0.84mmol，GAO-G-28(3)]、DCM(5mL)和DMF(20mL)。搅拌混合物5min以产生澄清溶液。添加EDC·HCl(0.2g，1.05mmol)和DMAP(0.21g，1.75mmol)并搅拌反应物3h，此时IPC分析表示79％的转化率与18％的H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜。在11.6min和11.7min(2.8％，AUC，227nm)观察到两种小的杂质。添加额外部分的EDC·HCl(0.1g，0.5mmol)和DMAP(0.15g，1.2mmol)并搅拌反应物过夜。IPC分析示出92％的转化率与6％的H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜；两种杂质的水平不变。为了增加转化率，添加额外量的5050PLGA-O-乙酰基(0.5g)与EDC·HCl(0.1g)和DMAP(0.15g)并在室温下搅拌反应物3h。IPC分析示出95.6％的转化率与3.0％的H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜；两种杂质为约1.3％。将该反应物与之前制备的产物合并并添加至MTBE(600mL)中
(20g)悬浮液并机械搅拌超过30min。在室温下搅拌悬浮液0.5h并过滤。空气干燥滤饼30min且然后真空干燥以使残余的MTBE仅含有5重量％。然后将聚合物/
复合物悬浮于丙酮(50mL)中并搅拌浆液30min，通过Celite垫过滤。用丙酮(3×30mL)清洗滤饼。将合并的滤液浓缩至～25mL并通过HPLC分析溶液，其示出H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜或杂质水平与先前MTBE沉淀的水平相同。将溶液添加至含有0.05％乙酸的冷水(500mL)中超过30min。0℃下搅拌悬浮液1h并通过PP过滤器过滤。用水(3×50mL)清洗滤饼，冷却30min，在室温下真空干燥48h以产生紫杉萜-2’-己酸酯-5050PLGA-O-乙酰基为白色粉末[6.3g，85％]。1H NMR分析表示10.5重量％的承载量。未观察到DMAP或DMF。GPC分析表示8.2kDa的Mw和5.7kDa的Mn。HPLC分析表示98.6％的纯度(AUC，230nm)和0.75％的H2N-(CH2)5CO-O-2′-紫杉萜。两种杂质总计≤0.5％(AUC，230nm)。
实施例13. O-乙酰基-5050-PLGA-(2’-β-丙氨酸乙醇酸酯)-紫杉萜的合成、纯化和表征
装备有磁力搅拌器的1000mL圆底烧瓶加入苄氧羰基-β-丙氨酸(Cbz-β-丙氨酸，15.0g，67.3mmol)，溴乙酸叔丁酯(13.1g，67.3mmol)，丙酮(300mL)和碳酸酯钾(14g，100mmol)。加热混合物，并在60℃下回流16h，冷却至室温，然后通过过滤除去固体。将滤液浓缩至残余物，溶解在乙酸乙酯(EtOAc，300mL)中，并用100mL水清洗(三次)，并用盐水清洗。分离有机层，通过硫酸钠干燥并过滤。滤液浓缩成清澈的油[22.2g，产率：99％]。HPLC分析示出纯度为97.4％(AUC，227nm)和1H NMR分析证实了想要的中间产物，(苄氧羰基-β-丙氨酸)乙醇酸叔丁酯。
为了制备中间产物，苄氧羰基-β-丙氨酸乙醇酸，装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶加入叔丁基(Cbz-β-丙氨酸)乙醇酸[7.5g，22.2mmol]和甲酸(15mL，2vol)。在室温下搅拌混合物3h以呈现酒红色，HPLC分析示出63％的转化率。继续搅拌反应物额外2h，直到HPLC分析表示转化率为80％。添加甲酸(20mL，总共5vol)的额外部分，并搅拌反应物过夜，直到HPLC分析示出反应完全。在真空下浓缩反应物成残余物，并重新溶解于乙酸乙酯(7.5mL，1vol.)中。将溶液添加到溶剂庚烷(150mL，20vol.)中，这导致产物以白色悬浮液的形式缓慢形成。过滤混合物，在室温下，真空干燥滤饼24h以提供想要的产物，作为白色粉末的Cbz-β-丙氨酸乙醇酸[5.0g，产率：80％]。HPLC分析示出纯度为98％。在DMSO-d6中的1H NMR分析与Cbz-β-丙氨酸乙醇酸指定的结构一致[δ10.16(s，1H)，7.32(bs，5H)，5.57(bs，1H)，5.14(s，2H)，4.65(s，2H)，3.45(m，2H)，2.64(m，2H)]。
为了制备中间体，紫杉萜-2’-苄氧羰基-β-丙氨酸乙醇酸酯(紫杉萜-2’-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯)，装备磁力搅拌器的250-mL圆底烧瓶加入紫杉萜(5.03g，6.25mmol)，Cbz-β-丙氨酸乙醇酸[1.35g，4.80mmol]和二氯甲烷(DCM，100mL)。搅拌混合物5min以产生澄清的溶液，向其中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，1.00g，5.23mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，0.63g，5.23mmoD。在室温下搅拌混合物3h，直到HPLC分析示出示出转化率为48％，并伴有46％的残余紫杉萜。添加Cbz-β-丙氨酸乙醇酸(0.68g，2.39mmol)的第二部分，EDC·HCl(0.50g，1.04mmol)和DMAP(0.13g，1.06mmol)，将反应物搅拌过夜。在这点上，HPLC分析示出69％的转化率，并伴随12％的残余紫杉萜。用DCM将溶液稀释到200mL然后用80mL水清洗(两次)和用80mL盐水清洗。分离有机层，通过硫酸钠干燥，然后过滤。浓缩滤液成残余物，重新溶解到10mL氯仿中，并使用硅胶柱纯化。合并含有产物(通过TLC分析示出单点)的馏分，浓缩成残余物，在室温下真空干燥16h以产生白色粉末的紫杉萜-2’-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸[3.5g，产率：52％]。HPLC分析(AUC，227nm)表示纯度＞99.5％。1H NMR证实了相应的峰值。
为了制备中间体，紫杉萜-2’-β-丙氨酸乙醇酸酯，装备磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶加入紫杉萜-2’-Cbz-β-丙氨酸乙醇酸酯[3.1g，2.9mmol]和四氢呋喃(THF，100mL)。为了使溶液甲醇(MeOH，4mL)澄清，添加甲磺酸(172μL，2.6mmol)和5％在活性炭上的钯(Pd/C，1.06g，10mol％的Pd)。抽空混合物15秒，使用气球填充H2。3h后，HPLC分析表示反应完全。然后添加木炭(3g，Aldrich，
#175)，搅拌混合物15min，通过
垫过滤以产生清澈的无色溶液。在低于20℃下，减压浓缩至～5mL，至此缓慢添加100mL的庚烷，导致形成白色角质固体。弃上清，真空干燥粘性固体0.5h以产生白色固体。添加100mL体积的庚烷，研磨混合物10min并过滤。在室温下真空干燥滤饼16h以产生白色粉末的紫杉萜-2’-β-丙氨酸乙醇酸酯[2.5g，产率：83％]。HPLC分析表示纯度＞99％(AUC，230nm)。MS分析揭示正确的分子质量(m/z：936.5)。
装备磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶加入O-乙酰基-5050-PLGA[5.0g，0.7mmol]，紫杉萜-2’-β-丙氨酸乙醇酸酯[0.80g，0.78mmol]，二氯甲烷(DCM，5mL)和二甲基甲酰胺(DMF，20mL)。搅拌混合物5min以产生澄清的溶液。添加EDC·HCl(0.22g，1.15mmol)和DMAP(0.22g，1.80mmol)到混合物中，搅拌反应物3h，直到HPLC分析表示反应完全为止。
真空下浓缩反应物以除去DCM，然后用10mL丙酮交换DCM两次。用丙酮稀释残余物至30mL，并在含有600mL 0.1％乙酸的冷水中沉淀。过滤得到的悬浮液，真空干燥滤饼24h以提供白色粉末的粗产物[产量＝5.0g]。1H NMR分析表示存在痕迹量的DMF和DMAP。估计紫杉萜承载量大约为10重量％，HPLC分析表示纯度＞99％(AUC，230nm)。为了纯化粗产物，在20mL丙酮中溶解，并在500mL冷水中沉淀。通过聚丙烯(PP)过滤器过滤悬浮液，真空干燥滤饼48h以产生白色粉末的-乙酰基-5050-PLGA-(2’-β-丙氨酸乙醇酸酯)-紫杉萜[4.8g，产率：84％]。GPC分析示出Mw＝7.4kDa，Mn＝5.0kDa和PDI＝1.48。1H NMR分析表示紫杉萜承载量为10.7重量％，HPLC分析表示纯度＞99％(AUC，230nm)。
O-乙酰基-5050-PLGA-(2’-β-丙氨酸乙醇酸酯)-紫杉萜的合成方案
实施例14.月桂基-聚丙交酯(PLA)-O-CO-O-紫杉萜的合成
为了制备月桂基-PLA-O-CO-O-紫杉萜，首先纯化PLA-月桂醇酯(特性粘度：1-2dL/g)。将质量25g的PLA月桂醇酯溶解于1∶1MTBE/庚烷混合物(100vol.)中并在室温下机械搅拌。将全部溶液浓缩至干燥并在室温下进一步真空干燥以提供白色粉末(18g)。1H NMR分析表示1.44当量的月桂基部分。GPC分析表示Mn和Mw分别为8.5kDa和10.7kDa。
250-mL圆底烧瓶在氮气下加入纯化的PLA-月桂醇酯(10.0g，1.18mmol]和无水DCM(50mL)。搅拌混合物10min以提供澄清溶液。将p-硝基苯基氯甲酸盐(0.5g，2.4mmol)添加至溶液并搅拌溶液另外10min。然后逐滴添加TEA溶液(0.5mL)并在室温下搅拌反应物6h。添加额外的1当量的p-硝基苯基氯甲酸盐(0.25g，1.2mmol)和TEA(0.25mL)并搅拌反应物12h。IPC分析(1H NMR)表示反应完成。将溶液浓缩至残余物并溶解于丙酮(20mL)中，产生浑浊混合物。过滤该混合物以去除TEA·HCl并将滤液沉淀到2∶1MTBE/庚烷的溶液(1000mL)中。将产生的粘性固体溶解于丙酮(20mL)并浓缩至残余物，其在室温下真空干燥24h以提供5.6g p-NO2-苯基-COO-PLA-CO2-月桂醇[产率：～50％]。1HNMR分析确认想要的产物且GPC分析示出Mn和Mw分别为9.3kDa和11.1kDa。
100-mL圆底烧瓶加入p-NO2-苯基-COO-PLA-CO2-月桂醇[2.5g，0.28mmol]、紫杉萜(0.20g，0.25mmol)和1∶1DCM/EtOAc(15mL)。搅拌全部混合物10min。将催化剂、二烷基氨基吡啶(DMAP，61mg，0.5mmol)添加到混合物并在室温下N2下搅拌6h。再搅拌反应物10h以达到PC分析(1HNMR)确认的完成。然后通过0.45μM PTFE膜过滤反应物并逐滴添加滤液至2∶1MTBE/庚烷(600mL)并剧烈搅拌，产生悬浮液。倒掉乳白色上清液并将粘性固体溶解于丙酮(15mL)。然后将溶液逐滴添加至0.1％碳酸氢钠的冰冷溶液(300mL)并搅拌。过滤产生的悬浮液并在室温下真空干燥固体24h以提供1.34g的月桂基-PLA-O-CO-O-紫杉萜[产率：51％]。1H NMR分析表示9.3重量％的紫杉萜承载量。GPC分析示出Mn和Mw分别为12.4kDa和14.3kDa。
实施例15.PLGA-PEG-PLGA的合成
使用Zentner等，Journal of Controlled Release，72，2001，203-215研发的方法将合成三嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA。使用该方法获得的PLGA的分子量范围为～3kDa。Chen等，International Journal ofPharmaceutics，288，2005，207-218报道的相似方法将用于合成分子量为1-7kDa的PLGA分子量。LA/GA的比例通常是，但不限于1∶1的比例。最小PEG分子量是2kDa，上限是30kDa。优选的PEG范围是3至12kDa。PLGA分子量的最小值是4kDa，最大值是30kDa。PLGA优选的范围是7至20kDa。任何药物(例如紫杉萜、紫杉醇、阿霉素等)可能通过合适的接头缀合到PLGA上(即如之前的实施例所列出的)以形成聚合物-药物缀合物。另外，相同的药物或不同的药物可能结合到其他PLGA上以形成带有两个相同药物或不同药物的双重药物聚合物缀合物。纳米颗粒可由单独的PLGA-PEG-PLGA或单一药物或由这种三嵌段共聚物组成的双重聚合物缀合物形成。
实施例16.聚己酸内酯-聚(乙二醇)-聚己酸内酯(PCL-PEG-PCL)的合成
如Hu等，Journal of Controlled Release，118，2007，7-17报道，使用开环聚合方法在存在催化剂(即辛酸亚锡)时合成三嵌段PCL-PEG-PCL。通过该合成获得的PCL的分子量范围是2至22kDa。在Ge等，Journal ofPharmaceutical Sciences，91，2002，1463-1473示出的非-催化剂方法同样将用于合成PCL-PEG-PCL。通过该特殊的合成获得的PCL的分子量范围是9至48kDa，相似地，Cerrai等，Polymer，30，1989，338-343发展了另外的不含催化剂的方法，其将用于合成具有1至9kDa分子量范围的PCL的三嵌段共聚物。最小PEG分子量是2kDa，上限是30kDa。优选的PEG范围是3至12kDa。PCL分子量的最小值是4kDa，最大值是30kDa。
PCL优选的范围是7至20kDa。任何药物(例如紫杉萜、紫杉醇、阿霉素等)可能通过合适的接头缀合到PCL上(即如之前的实施例所列出的)以形成聚合物-药物缀合物。另外，相同的药物或不同的药物可能结合到其他PCL上以形成带有两个相同药物或不同药物的双重药物聚合物缀合物。纳米颗粒可由单独的PLGA-PEG-PLGA或单一药物或由这种三嵌段共聚物组成的双重聚合物缀合物形成。
实施例17.聚丙交酯-聚(乙二醇)-聚丙交酯(PLA-PEG-PLA)的合成
如Chen等，Polymers for Advanced Technologies，14，2003，245-253报道，使用开环聚合方法合成三嵌段PLA-PEG-PLA共聚物。PLA的分子量范围是6至46kDa，通过使用Zhu等，Journal of Applied Polymer Science，39，1990，1-9示出的方法可以获得低分子量的范围(即1至8kDa)。最小PEG分子量是2kDa，上限是30kDa。优选的PEG范围是3至12kDa。PCL分子量的最小值是4kDa，最大值是30kDa。优选的PCL范围是7至20kDa。任何药物(例如紫杉萜、紫杉醇、阿霉素等)可能通过合适的接头缀合到PCA上(即如之前的实施例所列出的)以形成聚合物-药物缀合物。另外，相同的药物或不同的药物可能结合到其他PCA上以形成带有两个相同药物或不同药物的双重药物聚合物缀合物。纳米颗粒可由单独的PLA-PEG-PLA或单一药物或由这种三嵌段共聚物组成的双重聚合物缀合物形成。
实施例18. p-二氧环己酮-co-丙交酯-聚(乙二醇)-p-二氧环己酮-co-丙交酯(PDO-PEG-PDO)的合成
存在催化剂(2-乙基己酸锡)条件下使用Bhattari等，PloymerInternational，52，2003，6-14研发的方法将合成三嵌段PDO-PEG-PDO。由这种方法获得的PDO分子量范围为2-19kDa。最小PEG分子量是2kDa，上限是30kDa。优选的PEG范围是3至12kDa。PDO分子量的最小值是4kDa，最大值是30kDa。PDO优选的范围是7至20kDa。任何药物(例如紫杉萜、紫杉醇、阿霉素等)可能通过合适的接头缀合到PDO上(即如之前的实施例所列出的)以形成聚合物-药物缀合物。另外，相同的药物或不同的药物可能结合到其他PDO上以形成带有两个相同药物或不同药物的双重药物聚合物缀合物。纳米颗粒可由单独的PDO-PEG-PDO或单一药物或由这种三嵌段共聚物组成的双重聚合物缀合物形成。
实施例19.使用PVA作为表面活性剂通过纳米沉淀制备紫杉萜-PLGA颗粒
在丙酮中溶解紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(700mg，70重量％或600mg，60重量％)和mPEG-PLGA(300mg，30重量％或400mg，40重量％，Mw 12.9kDa)以形成1.0％总浓度的聚合物。在单独的溶液中，在水中制备0.5％w/v PVA(80％水解，Mw 9-10kDa)。使用注射泵以1mL/min的速率向水溶性溶液中(有机相∶水相的v/v比＝1∶10)添加聚合物丙酮溶液，并以500rpm搅拌。通过搅拌溶液2-3h除去丙酮。然后用10体积的水清洗纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW切开，膜面积＝50cm2)浓缩。然后使溶液通过0.22μm的尼龙过滤器，调节最终浓度为10％的蔗糖。纳米颗粒可以冻干成粉末形式。该纳米颗粒含有约mPEG-PLGA起始量的一半和15-30％PVA。
颗粒性能，使用多个在上述方法中制备得到的颗粒评估(通过0.22μm的过滤器之前)：
实施例20.使用聚山梨酯80作为表面活性剂通过纳米沉淀制备PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒
在丙酮中溶解紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(672mg，84重量％)和mPEG-PLGA(128mg，16重量％，Mw 12.9kDa)以形成2.0％总浓度的聚合物。在单独的溶液中，在水中制备0.5％w/v聚山梨酯80。使用注射泵以1mL/min的速率向水溶性溶液中(有机相∶水相的v/v比＝1∶10)添加聚合物丙酮溶液，并以500rpm搅拌。通过搅拌溶液2-3h除去丙酮。然后用10体积的0.5％w/v聚山梨酯80清洗纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW切开，膜面积＝50cm2)浓缩。然后使溶液通过0.22μm的尼龙过滤器，调节最终浓度为10％的蔗糖。纳米颗粒可以冻干成粉末形式。该纳米颗粒含有约mPEG-PLGA起始量的一半和5-15％表面活性剂。
颗粒性能，使用多个在上述方法中制备得到的颗粒评估：
Zavg＝107nm
颗粒PDI＝0.112
Dv50＝89nm
Dv90＝150nm
实施例21.使用
HS15表面活性剂通过纳米沉淀制备PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒
在丙酮中溶解紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(672mg，84重量％)和mPEG-PLGA(128mg，16重量％，Mw 12.9kDa)以形成2.0％总浓度的聚合物。在单独的溶液中，在水中制备0.5％w/v
HS15。使用注射泵以1mL/min的速率向水溶性溶液中(有机相∶水相的v/v比＝1∶10)添加聚合物丙酮溶液，并以500rpm搅拌。通过搅拌溶液2-3h除去丙酮。然后用10体积的0.5％w/v
HS15清洗纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW切开，膜面积＝50cm2)浓缩。然后使溶液通过0.22μm的尼龙过滤器，调节最终浓度为10％的蔗糖。纳米颗粒可以冻干成粉末形式。该纳米颗粒含有约mPEG-PLGA起始量的一半和5-15％表面活性剂。
颗粒性能，使用多个在上述方法中制备得到的颗粒评估：
Zavg＝106nm
颗粒PDI＝0.093
Dv50＝91nm
Dv90＝147nm
实施例22.使用PVA作为表面活性剂通过纳米沉淀制备PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒
在丙酮中溶解紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(400mg，59重量％)，阿霉素5050PLGA酰胺(200mg，8.9重量％)和mPEG-PLGA(40mg，6.25重量％，Mwt.8232Da)以形成1.0％总浓度的聚合物。在单独的溶液中，在水中制备0.5％w/v PVA(粘度2.5-3.5cp)。使用注射泵以1mL/min的速率向水溶性溶液中(有机相∶水相的v/v比＝1∶10)添加聚合物丙酮溶液，并以500rpm搅拌。通过搅拌溶液2-3h除去丙酮。然后用10体积的0.5％w/v聚山梨酯80清洗纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW切开，膜面积＝50cm2)浓缩。然后使溶液通过0.22μm的尼龙过滤器，调节最终浓度为10％的蔗糖。纳米颗粒可以冻干成粉末形式。
颗粒性能，使用多个在上述方法中制备得到的颗粒评估：
Zavg＝146.6nm
颗粒PDI＝0.146
Dv50＝137nm
Dv90＝211nm
实施例23.使用PVA作为表面活性剂通过纳米析出法来合成和配制若丹明标记的PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基
在存在三乙胺(4uL，2.72×10-5摩尔)的情况下，将对-硝基苯基保护的PEG-PLGA 5050-月桂基酯(150mg，1.36×10-5摩尔)加入N，N二甲基甲酰胺(DMF)中的若丹明B乙二胺(8mg，1.36×10-5摩尔)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在真空下将DMF从反应混合物中除去。通过将溶解于二氯甲烷(其在甲基叔丁基醚中)的粗产物析出3次而获得纯化产物。然后在真空下将产物干燥过夜。
将紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(120mg，59重量％)，mPEG-PLGA(18mg，8.9重量％，Mw 12.9kDa)，若丹明B-标记的-PEG-PLGA-月桂基酯(4mg，1.9重量％)和纯化的PLGA(60mg，30重量％)溶解以形成在丙酮中1.0％聚合物的总浓度。在单独溶液中，制备在水中的0.5％w/v PVA(粘度2.5-3.5cp)。在以500rpm进行搅拌的条件下，使用注射器泵以1mL/min的速度将聚合物丙酮溶液加入水性溶液(有机相和水相的v/v比＝1∶10)。通过搅拌溶液2-3小时来除去丙酮。然后使用10倍体积的水来洗涤纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)来进行浓缩。调节纳米颗粒溶液至最终浓度为10％蔗糖。纳米颗粒可冻干成粉末形式。
实施例24.使用PVA作为表面活性剂通过Micro-Mixer配制紫杉萜-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒
将5050纯化的PLGA(211mg，32μmol)，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(633mg，71μmol)和mPEG-PLGA(Mw 8.3kDa，全部聚合物的5重量％)合成为在丙酮中1.0％聚合物的最终浓度。
制备0.5％聚乙烯醇在水中的单独溶液(80％水解，Mw 9-10kDa)。然后使用Caterpillar MicroMixer(CPMM-v1.2-R300)、分别利用流速为5mL/min和15mL/min来混合有机和水性溶液。
通过旋转蒸发从所得纳米颗粒分散体中除去丙酮。使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)利用10倍体积的水来洗涤水性纳米颗粒分散体。然后使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)浓缩分散体。然后使溶液通过0.22μm过滤器，并且调节至最终浓度为10％蔗糖。然后将溶液冻干以提供颗粒。纳米颗粒含有初始量一半的mPEG-PLGA和15-30％的PVA。
颗粒性能：
Zavg＝133.9nm
颗粒PDI＝0.199
Dv50＝110nm
Dv90＝237nm
实施例25.使用PVA作为表面活性剂通过乳剂法配制阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒
将阿霉素5050 PLGA酰胺(100mg，100重量％)溶解以形成在二氯甲烷中1.0％聚合物的总浓度。在单独溶液中，制备在水中的0.5％w/vPVA(粘度2.5-3.5cp)。使在二氯甲烷中溶解的聚合物溶液混合水性PVA溶液，并且在8500psi的压力下通过微射流处理器乳化三个循环。通过搅拌溶液12小时来除去二氯甲烷。然后使用10倍体积的水来洗涤纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)来进行浓缩。调节纳米颗粒溶液至最终浓度为10％蔗糖。纳米颗粒可冻干成粉末形式并且制备用于比较。
颗粒性能：
Zavg＝91.19nm
颗粒PDI＝0.135
Dv50＝70.5nm
Dv90＝120nm
实施例26.使用PVA作为表面活性剂通过乳剂法配制嵌入紫杉萜-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒中的紫杉萜/紫杉醇
将紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基(90重量％)、mPEG-PLGA(10重量％)、和紫杉萜或紫杉醇(30mg)溶解于二氯甲烷(DCM，14mL)。制备0.5％聚乙烯醇在水中的单独溶液(80％水解，Mw 9-10kDa)。使用注射器将溶解的聚合物-药物溶液转移到含有0.5％PVA(96mL，有机相和水相的v/v比＝～1∶7)的烧杯中，并且使用micro-tip horn(顶端直径＝1/2英寸)超声5分钟以形成乳剂。然后将乳剂转移至微射流处理器，并且在处理压力为13,000-16,100psi的条件下通过7次。
通过旋转蒸发从所得纳米颗粒分散体除去DCM。使用10-29倍体积的水来洗涤水性纳米颗粒分散体，使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)来进行浓缩。溶液通过0.22μm过滤器并且为了冻干保护加入10％蔗糖。纳米颗粒冻干以形成白色粉末。
颗粒性能：
| 紫杉萜 | 紫杉醇 | |
| Zavg(nm) | 94 | 102 |
| 颗粒PDI | 0.107 | 0.103 |
| Dv50(nm) | 75 | 82 |
| Dv90(nm) | 128 | 142 |
| 嵌入的药物(％w/w) | 1.9 | 4.5 |
| 缀合物紫杉萜(％w/w) | 4.0 | 4.1 |
实施例27.紫杉萜-2’-己酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的配制
通过以84-60/16-40重量％的重量比合并紫杉萜-2’-己酸酯-5050PLGA-O-乙酰基和mPEG-PLGA并且在丙酮中1％聚合物的总浓度的条件下，可以制备纳米颗粒。在单独溶液中，制备在水中的0.5％w/v PVA(粘度2.5-3.5cp)。在以500rpm进行搅拌的条件下，使用注射器泵以1mL/min的速度将聚合物丙酮溶液加入水性溶液(有机相和水相的v/v比＝1∶10)。通过搅拌溶液2-3小时来除去丙酮。然后使用10倍体积的水来洗涤纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)来进行浓缩。为了冻干保护，可以使用标准冻干保护剂(例如蔗糖)并且纳米颗粒可以冻干成粉末形式。
实施例28. PEG化O-乙酰基-5050-PLGA-(2’--丙氨酸乙醇酸)-紫杉萜纳米颗粒的配制
将O-乙酰基-5050-PLGA-(2’-β-丙氨酸乙醇酸)-紫杉萜(600mg，60重量％)和mPEG-PLGA(400mg，40重量％)溶解以形成在丙酮中1％聚合物的总浓度。在单独溶液中，制备在水中的0.5％w/v PVA(粘度2.5-3.5cp)。然后使用纳米析出法以有机相和水相的比为1∶10而使有机和水性溶液混合在一起。通过被动蒸发从所得纳米颗粒分散体中除去丙酮。然后使用12倍体积的水来洗涤纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)来进行浓缩。调节纳米颗粒溶液至最终浓度为10％蔗糖。纳米颗粒可冻干成粉末形式。纳米颗粒含有初始量一半的mPEG-PLGA和15-30％的PVA。
颗粒性能：
Zavg＝74.3nm
颗粒PDI＝0.097
Dv50＝57.5nm
Dv90＝94.4nm
实施例29.PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的配制
将双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基(600mg，60重量％)和mPEG-PLGA(400mg，40重量％)溶解以形成在丙酮中1％聚合物的总浓度。在单独溶液中，制备在水中的0.5％w/v PVA(粘度2.5-3.5cp)。然后使用纳米析出法以有机相和水相的比为1∶10而使有机和水性溶液混合在一起。通过被动蒸发从所得纳米颗粒分散体中除去丙酮。然后使用12倍体积的水来洗涤纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)来进行浓缩。调节纳米颗粒溶液至最终浓度为10％蔗糖。纳米颗粒可冻干成粉末形式。纳米颗粒含有初始量一半的mPEG-PLGA和15-30％的PVA。
颗粒性能：
Zavg＝68.6nm
颗粒PDI＝0.082
Dv50＝55.9nm
Dv90＝87.2nm
实施例30. PEG化O-乙酰基-5050-PLGA-(2’-β-丙氨酸乙醇酸)-紫杉萜/紫杉萜-2’5050 PLGA-o-乙酰基纳米颗粒的配制
可以以84-60/16-40重量％(聚合物药物缀合物/mPEG-PLGA)的重量比合并O-乙酰基-5050-PLGA-(2’-β-丙氨酸乙醇酸)-紫杉萜，紫杉萜-5050PLGA-o-乙酰基和mPEG-PLGA，其中在丙酮中1％聚合物的总浓度。在单独溶液中，制备在水中的0.5％w/v PVA(粘度2.5-3.5cp)。聚合物药物缀合物可从10∶1变化至1∶10。然后使用纳米析出法以有机相和水相的比为1∶10而使有机和水性溶液混合在一起。通过被动蒸发从所得纳米颗粒分散体中除去丙酮。然后使用15倍体积的水来洗涤纳米颗粒，使用正切流动过滤系统(300kDa MW截断，膜面积＝50cm2)来进行浓缩。调节纳米颗粒溶液至最终浓度为10％蔗糖。纳米颗粒可冻干成粉末形式。该特定纳米颗粒构造可允许紫杉萜的不同释放速率。
实施例31.制备紫杉萜-PLGA纳米颗粒样品用于使用低温扫描电子显微镜(Cryo-SEM)成像
将含有PVA的紫杉萜-PLGA纳米颗粒的冻干样品重构并且固定在水中的0.5％四氧化锇(OsO4)中ca.15min，之后离心并且使用水进行洗涤。将样品液滴放置于铆钉夹具中，其首先在液氮浆(ca.-210℃)中冷冻。设置真空，并且将样品转移至Gatan Alto 2500-前室(冷冻至ca.-160℃)。样品破裂，在-90℃升华7-10分钟，并且使用溅射包覆120sec来包覆铂。最后，将样品转移至保持为-130℃的显微镜低温台。将样品使用FEI NOVAnanoSEM场发射扫描电子显微镜(在5kV的加速电压下运行)来成像。
低温-SEM图像显示含有PVA的紫杉萜-PLGA纳米颗粒为球形，并且没有明显的表观表面结构。颗粒尺寸为50-75nm。
实施例32.制备紫杉萜-PLGA纳米颗粒样品用于使用透射电子显微术(TEM)成像
在使用之前将包覆碳的formvar栅格(400目)辉光放电。将含有PVA的紫杉萜-PLGA纳米颗粒的液滴样品加入碳栅格并且使其静置ca.2min。然后将栅格快速接触2％乙酸铀酰液滴。使用滤纸除去多余污点并且使其干燥。使用Phillips CM-100透射电子显微镜(在80kV的加速电压下运行)将样品成像。
TEM图像显示含有PVA的紫杉萜-PLGA纳米颗粒为球形，并且具有相对均匀的尺寸。TEM照片的颗粒尺寸通常小于150nm。
实施例33.阿霉素甲苯磺酸酯的合成、纯化和表征
在装备磁棒和热电偶的250-mL圆底烧瓶中，使阿霉素·HCl(NetQem，1.43g，2.46mmol)混悬在无水THF(143mL，100vol)中。将混合物抽空15秒，同时进行搅拌并且填充氮气(1atm)。在搅拌的条件下在10min内滴加1M叔丁醇钾(KOtBu)/THF溶液(2.7mL，2.70mmol)。溶液变成紫色并且观察到轻微放热。反应温度在15min内从19℃升至21.7℃，然后在半小时中稍微升至最高温度22.4℃。将混合物在22.4℃下搅拌另外1小时，然后一批加入p-甲苯磺酸(p-TSA，0.70g，3.96mmol)。溶液立即变成红色，同时析出微细颗粒。在周围温度下将混合物搅拌另外半小时，然后冷却至5℃并搅拌1h。使所得红色混悬液在氮气下过滤。将滤饼用THF(3×10mL)洗涤，并且在25℃的真空下干燥16h以制备阿霉素甲苯磺酸酯[1.73g，97％收率)]。HPLC分析表明97％纯度(AUC，480nm)。
为了除去多余p-TSA，将产物在周围温度下在5∶1MTBE/MeOH(60mL)中浆化3h。将过滤的固体在25℃的真空下干燥16h以得到1.32g的产物。HPLC分析表明99％纯度(AUC，480nm)；然而1H NMR分析表明p-TSA的当量仍为～1.2。阿霉素甲苯磺酸酯的DSC分析表明存在尖峰，并且熔点范围为188.5-196.5℃。
实施例34.阿霉素辛烷磺酸酯的合成和标准
在装备磁力搅拌器的250-mL圆底烧瓶中，将1-辛烷磺酸钠盐一水合物(0.44g，1.86mmol)溶解于水(50mL)中。将混合物搅拌10min以得到透明溶液，一批向其中加入阿霉素·HCl(1.08g，1.86mmol)。在搅拌数分钟后溶液变成暗红色。在约30min后形成橙色粉末。将混合物在周围温度搅拌2h。将混悬液在电冰箱中储存16h并且通过
滤纸过滤。滤液为稍微红色并且HPLC分析证明含有痕迹量的阿霉素。通过硝酸银测试证实滤液中存在氯化物。将滤饼在28℃的真空下干燥16h以得到阿霉素辛烷磺酸酯[1.16g，收率：85％]的橙色粉末。1H NMR分析表明期望产物并且HPLC分析表明＞99.5％纯度。阿霉素辛烷磺酸酯的DSC分析表明存在尖峰，并且熔点范围为198.7-202.0℃。
实施例35.阿霉素萘-2-磺酸酯的合成、纯化和标准
在装备磁棒和热电偶的250-mL圆底烧瓶中加入阿霉素·HCl(NetQem，1.47g，2.53mmol)和无水THF(150mL，100vol)。将混合物抽空15秒，同时进行搅拌并且填充氮气(1atm)。在搅拌的条件下在10min内滴加1M叔丁醇钾(KOtBu)/THF溶液(2.7mL，2.70mmol)。混合物变成紫色并且观察到轻微放热，从而使反应温度在15min内从20.2℃升至21.4℃。将溶液在21.1℃下搅拌另外1小时，然后一批加入2-萘磺酸(0.63g，3.04mmol)。混合物立即变成红色，同时观察到析出微细颗粒。在周围温度下将溶液搅拌1小时，然后在氮气下过滤。过滤较慢并且耗时约1h。将滤饼用THF(3×10mL)洗涤，并且在25℃的真空下干燥16h以提供2.1g的阿霉素萘-2-磺酸酯的暗红色固体[收率：＞100％]。HPLC分析表明98％纯度(AUC，480nm)。1H NMR分析表明2-萘磺酸和阿霉素之比为～1.08。
为了除去多余2-萘磺酸，将阿霉素萘-2-磺酸酯在5∶1MTBE/MeOH(60mL)中浆化3h。将混悬液过滤并且滤饼在25℃的真空下干燥24h以得到1.90g的产物的微细红色粉末[收率：100％]。1H NMR分析表明阿霉素和2-萘磺酸之比为1∶1的洁净产物。HPLC分析表明＞98％纯度(AUC，480nm)。产物的物理外观类似于阿霉素·HCl。阿霉素萘-2-磺酸酯的DSC分析表明存在尖峰，并且熔点范围为203.1-207.4℃。
实施例36.从聚合物药物缀合物形成的纳米颗粒的细胞毒性
为了测定从阿霉素5050 PLGA酰胺，紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基或双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基形成的纳米颗粒的细胞毒性作用，使用发光细胞存活测定(CTG)(Promega)。简言之，在萤光素酶存在下，活细胞中的ATP和氧使荧光素还原至氧荧光素，从而产生光形式的能量。B16.F10细胞在150cm2烧瓶(通道＜30)中生长至85-90％汇合，重新混悬于培养基(MEM-α，10％HI-FBS，1X抗菌素-抗霉菌剂)，并且以1500细胞/孔的浓度、200μL/孔来加入96-孔不透明底板中。将细胞在37℃和5％CO2孵育24小时。第二日序列稀释2X浓缩的颗粒，并且将2X浓缩的游离药物制备于12-孔储存器中，其中培养基为指定的浓度。将板中的培养基代替为100μL的新鲜培养基和100μL对应的序列稀释的药物。使用一式三份处理来制备三组板。在37℃下和5％CO2孵育24，48和72小时后，将板中的培养基代替为100μL的新鲜培养基和100μL的CTG溶液，然后在室温下设定为450rpm的板振摇器上孵育5分钟，并且静置15分钟。使用微量板阅读器通过荧光来测量活细胞。数据绘制为％存活率对浓度，并且标准化为未处理的细胞。阿霉素5050 PLGA酰胺，紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基和双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基聚合物药物缀合物以剂量和时间依赖性方式来抑制B16.F10细胞的生长。此外，相比于对应的游离药物，聚合物药物缀合物表现出较慢的释放曲线。
第3天的IC50
实施例37.污染从聚合物药物缀合物形成的纳米颗粒的生物负载测试
为了测量PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒制剂的无菌性，使用斑点集落形成单位/克(CFU)测试，一种改进的板计数法。阳性对照通过下列方式来制备：将10mL的胰酶解酪蛋白大豆肉汤(TSB)和从37℃室内细菌储存与生长分离的集落一起在振摇孵育器中以350rpm孵育24小时。然后制备亚培养基(1∶100)并且在37℃下在振摇孵育器(350rpm，3小时)中生长。然后使用PBS使细菌成球并用新鲜TSB重新混悬。然后制备0.5McFarland标准细菌溶液(等于1.5×106CFU/mL，基于浊度测量)。等份100μL分别取样自下列溶液：ca.1.5mg/ml纳米颗粒溶液(4-5mL批量)，阳性对照和TSB，以及阴性对照。它们在1.5mL微量离心管中分别混合400μL的TSB，并且在振摇孵育器中在37℃下培养(450rpm，3天)。在第0和3天，从样品混合物中除去50μL的各样品，并且以1∶10的比例用TSB序列稀释在96-孔板中。使用多通道吸管将稀释的样品(6μL)污染在预干燥的胰酶解酪蛋白大豆琼脂(TSA)板上。使这些斑点干燥，并且将板在37℃下孵育24小时。在24小时后，对分离的集落进行计数，并且计算CFU/mL。为了检测非常低浓度的污染物，在第3天将200μL的各样品混合物铺展到琼脂板上并且在37℃下孵育24小时。在明火上进行该测试。
集落形成单位/克
实施例38.PEG化阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒在黑素瘤的B16.F10小鼠模型中的体内效果
使B16.F10细胞在培养基中生长至在MEM-α培养基(补充10％FBS和1％青霉素/链霉素(通路＝4))中85-90％汇合，然后重新混悬在PBS中。在第1天将B16.F10细胞(密度＝5×106细胞/mL)皮下移植(SC)到雄性C57BL/6小鼠(20-22g)的右翼。
施用给小鼠的五个处理组为：1)0.9％NaCl溶液；2)剂量1mg/kg的Doxil(阿霉素HCl脂质体制剂，含有2mg/mL阿霉素HCl，Ortho Biotech)；3)三种PEG化阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒，1、2和3mg/kg阿霉素当量。
在开始移植后的5天，将治疗物以6mL/kg的剂量IV施用至小鼠的尾静脉，此时平均肿瘤体积为50mm3。在肿瘤移植后的5，8和12天施用治疗物(2周×3次注射)。监控动物的健康状态并且一周三次测量肿瘤。在肿瘤移植后17天，根据IUCAC方法指导，使小鼠通过吸入CO2而处死。将来自各动物的肿瘤解剖，并且测量肿瘤体积以及肿瘤生长抑制(TGI)。使用下式来计算肿瘤体积：(宽度×宽度×长度)/2mm3。表示为％的TGI使用下式来计算：(1-(处理的肿瘤体积/对照肿瘤体积))×100。
肿瘤生长抑制(TGI)
Doxil和所有PEG化阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒的处理组在第17天显示肿瘤生长的抑制。PEG化阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒观察到剂量依赖性肿瘤生长抑制，1mg/kg时为37％TGI，2mg/kg时为48％TGI并且3mg/kg时为57％TGI。在第17天1mg/kg的Doxil显示60％TGI。
肿瘤生长抑制(n＝4)
| 组 | 剂量mg/kg | 第17天TGI，％ |
| 0.9％NaCl对照 | --- | --- |
| Doxil | 1 | 60％ |
| PEG化阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒 | 1 | 37％ |
| PEG化阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒 | 2 | 48％ |
| PEG化阿霉素5050 PLGA酰胺纳米颗粒 | 3 | 58％ |
实施例39.PEG化紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒在黑素瘤的B16.F10小鼠模型中的体内效果
使B16.F10细胞在培养基中生长至在MEM-α培养基(补充10％FBS和1％青霉素/链霉素(通路＝4))中85-90％汇合，然后重新混悬在PBS中。在第1天将B16.F10细胞(密度＝5×106细胞/mL)皮下移植(SC)到雄性C57BL/6小鼠(20-22g)的右翼。
施用给小鼠的四个处理组为：1)0.9％NaCl溶液；2)剂量1.5，6和15mg/kg的(Abraxis)；3)剂量1.5，6和15mg/kg的游离紫杉醇；和4)剂量1.5，3，6，9和15mg/kg紫杉醇当量的PEG化紫杉醇-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒。
在开始移植后的5天，将治疗物以6mL/kg的剂量IV施用至小鼠的尾静脉，此时平均肿瘤体积为55mm3。在肿瘤移植后的5，8和12天施用治疗物(2周×3次注射)。监控动物的健康状态并且一周三次测量肿瘤尺寸。在肿瘤移植后17天，根据IUCAC方法指导，使小鼠通过吸入CO2而处死。将来自各动物的肿瘤解剖，并且测量肿瘤尺寸。使用下式来计算肿瘤体积：(宽度×宽度×长度)/2mm3。表示为％的TGI使用下式来计算：(1-(处理的肿瘤体积/对照肿瘤体积))×100。
肿瘤生长抑制
肿瘤生长抑制(n＝4)
实施例40. PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒在黑素瘤的B16.F10小鼠模型中的耐受性和体内效果
使B16.F10细胞在培养基中生长至在MEM-α培养基(补充10％FBS和1％青霉素/链霉素(通路＝4))中85-90％汇合，然后重新混悬在PBS中。在第1天将B16.F10细胞(密度＝5×106细胞/mL)皮下移植(SC)到雄性C57BL/6小鼠的右翼。在肿瘤接种后的5天，根据肿瘤尺寸将动物分配至不同处理组。
施用给小鼠的三个处理组包括：1)紫杉萜媒介物制剂，包括10mg/mL储液(用20mg的紫杉萜，0.2mL乙醇，0.5mL聚山梨酯80和1.3mL水制备，并且以上述次序加入和涡旋以确保合适的混合)。储液用PBS进一步稀释至0.6和1.5mg/mL(对于6和15mg/kg的对应的剂量)，使得所有组接受相同量的乙醇，聚山梨酯80水和PBS。2)剂量6，15和30mg/kg的PEG化(10mol％)紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒。3)紫杉萜媒介物。
根据方案(在接种后的5，8和12天)将动物用不同浓度的紫杉萜和PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒来处理。该方案包括2周3次注射。一周三次监控动物的健康状态和肿瘤细胞接种的副作用，直至研究结束。还一周三次测量体重和肿瘤体积以评价治疗的效果。
肿瘤生长抑制
在第17天，PEG化(10mol％)紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒显示剂量依赖性TGI。在2周3次注射后，6，15和30mg/kg的TGI为53％，88％和93％。
实施例41. PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒在黑素瘤的B16.F10小鼠模型中的耐受性和最大耐受剂量
使B16.F10细胞在培养基中生长至在MEM-α培养基(补充10％FBS和1％青霉素/链霉素(通路＝4))中85-90％汇合，然后重新混悬在PBS中。在第1天将B16.F10细胞(密度＝5×106细胞/mL，在0.1mL体积中)皮下移植(SC)到雄性C57BL/6小鼠的右翼。
施用给小鼠的五个处理组包括：1)紫杉萜媒介物制剂，包括10mg/mL储液(用20mg的紫杉萜，0.2mL乙醇，0.5mL聚山梨酯80和1.3mL水制备，并且以上述次序加入和涡旋以确保合适的混合)。储液用PBS进一步稀释至0.6，1.5，3，4.5和6mg/mL(对于6，15，30，45和60mg/kg对应的剂量)，使得所有组接受相同量的乙醇，聚山梨酯80水和PBS。2)剂量6，15，30，45和60mg/kg的PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒。3)最高浓度为6mg/mL的紫杉萜媒介物，包括6％乙醇/15％聚山梨酯80/39％水和40％PBS。4)蔗糖媒介物(100mg/kg)。5)最高浓度为6mg/mL的PEG化O-乙酰基-5050-PLGA纳米颗粒媒介物。
在开始移植后的5天，将治疗物以10mL/kg的剂量IV施用至小鼠的尾静脉，此时平均肿瘤体积为55mm3。在5，8，12和15天施用治疗物4次(2周×4次注射)。在肿瘤移植后17天，根据方法指导，使小鼠通过吸入CO2而处死。通过心脏穿刺收集血液并且置于乙二胺四乙酸(EDTA)或血清分离血液收集管中。在收集日分析全血以用于CBC分析。在血液凝固后离心，将血清在干冰上立即冷冻以用于血清化学分析。通过解剖除去肿瘤，立即在干冰上冷冻，并且储存在-80℃，其中它们稍后分析用于双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基和游离紫杉萜水平。
通过体重改变来确定耐受性，其表示为移植5天后的初始体重的百分率。将组从研究中除去的标准是平均20％体重损失。每日进行健康监控，但是没有小鼠保证由于昏睡、震颤、低温等而除去。最大耐受剂量(MTD)确定为最高剂量，该剂量不引起20％的体重损失。其他指标为毒性，全部血球数(CBC)和血清化学从动物中收集的血液中确定，根据方法指导，在第17天使动物通过吸入CO2而处死。
体重改变
施用6，15，30和45mg/kg的PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的组都在第17天增重，分别观察到平均为初始体重的111％，112％，106％和106％，112％。对于60mg/kg，在第17天，观察到平均初始体重的91％。相反，三个媒介物处理组都类似地增重，即紫杉萜媒介物处理增重14.8％，蔗糖媒介物增重13.8％和PEG化O-乙酰基-5050-PLGA媒介物增重16.2％。相反，在施用紫杉萜的小鼠体重中没有剂量相关性下降，即，相比于较低剂量(例如在第17天发生的30mg/kg)，较高剂量(例如45和60mg/kg)引起体重平均损失20％(第15天)。6和15mg/kg的紫杉萜组分别使第17天的体重平均4和8％。
肿瘤生长和肿瘤生长抑制
在第17天，所有PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒组显示出肿瘤生长的抑制。较低两个剂量6和15mg/kg引起类似的肿瘤生长的抑制，分别为49％和48％TGI。对于30，45和60mg/kg，显示73％，83％和93％TGI。TGI直接相关于肿瘤紫杉萜含量，r＞0.9。相反，对于紫杉萜对照，在6和15mg/kg分别观察到78％和94％TGI。相反，相比于其他媒介物-处理的组，媒介物或肿瘤生长没有效果。
全部血球数
PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒显示白细胞(WBC)数，淋巴细胞数和嗜中性白细胞数下降的趋势。然而，对于WBC数(10.8-6.2×1000细胞/μL，6-60mg/kg剂量)，淋巴细胞数(6221-4317细胞/μL，6-60mg/kg剂量)或嗜中性白细胞数(4404-1889细胞/μL，6-60mg/kg剂量)没有明显效果。另外，在剂量至多60mg/kg时，其他CBC参数未受到PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的影响。相反，对于三种媒介物处理的组(蔗糖，紫杉萜，O-乙酰基-5050-PLGA PEG化纳米颗粒)，WBC(11.4-14.1×1000细胞/μL)，淋巴细胞数(7592-10222细胞/μL)和嗜中性白细胞数(3524-4557细胞/μL)都在正常小鼠的范围内。
血清化学
在剂量分别高达15mg/kg和60mg/kg时，PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒并未影响任何血清化学参数。相反，在剂量高达30mg/kg时，紫杉萜并未影响任何血清化学参数。媒介物制剂并未影响任何血清化学参数(确定的血清化学参数为碱性磷酸酶，ALT，AST，CPK，白蛋白，全蛋白，全胆红素，直接胆红素，BUN，肌酸酐，胆甾醇，葡萄糖，钙，二碳酸酯和A/G比)。
最大耐受剂量
在施用的4-剂量治疗方案时，PEG化双(紫杉萜)谷氨酸酯-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的最大耐受剂量(MTD)为60mg/kg，大于游离紫杉萜(MTD＝15mg/kg，此时每两周2次进行施用)4倍。
B16F10肿瘤携带小鼠施用治疗的肿瘤生长抑制
实施例42.PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒在A2780卵巢人体移植瘤模型中的体内效果
使A2780细胞在培养基中生长，其中RPMI-1640含有10％FBS和1％青霉素/链霉素(通路＝2)。当汇合时，细胞使用0.05％胰蛋白酶除去，并且以50×106细胞/mL的密度混悬在RPMI-1640/Matrigel的1∶1混合物中。肿瘤通过下列方式SC移植：将0.1mL体积的5×106 A2780细胞注射到6-8周龄的雌性CD-1裸鼠的乳房脂肪垫中。
施用给小鼠的三个处理组包括：1)紫杉萜媒介物制剂，包括10mg/mL储液(用20mg的紫杉萜，0.2mL乙醇，0.5mL聚山梨酯80和1.3mL水制备，并且以上述次序加入和涡旋以确保合适的混合)。储液用PBS进一步稀释至1.5mg/mL(在10mL/kg时的剂量15mg/kg以及在20mL/kg时的剂量30mg/kg)。该制剂在30分钟内施用至小鼠。2)剂量30mg/kg的过滤的PEG化O-乙酰基-5050-PLGA纳米颗粒，3)最高浓度为1.5mg/mL的紫杉萜媒介物，包括1.5％乙醇，3.8％聚山梨酯80，9.8％水和85％PBS。
在开始移植后的8天，将治疗物以10mL/kg的剂量(15mg/kg组)和20mL/kg的剂量(其他组)IV施用至小鼠的尾静脉，此时平均肿瘤体积为128mm3。在8和15天施用治疗物2次(2周×2次注射)，n＝8只小鼠/组。媒介物-处理和紫杉萜15mg/kg组的研究端点是平均肿瘤尺寸1000mm3。紫杉萜30mg/kg和纳米颗粒组的研究端点是个体小鼠肿瘤尺寸1000mm3。在第50天结束研究，保留所有小鼠。当从研究中除去时，使小鼠通过吸入CO2而处死。
体重改变
在第8天，PEG化O-乙酰基-5050-PLGA纳米颗粒(剂量＝30mg/kg)处理组的平均体重为27.6±1.0g。在第29天，该组的平均体重为26.1±1.1g，表示最大体重损失为5±3％。在研究的最后一天(即第50天)平均体重为27.2±1.7g。小鼠重新增重至该组的初始体重的97±3％。作为治疗物施用至小鼠的制剂使用生物负载测定时显示是无菌的。
在第8天，紫杉萜媒介物治疗组的初始平均体重为26.3±1.9g。在第25天，当该组从研究中除去时，平均体重为27.8±2.3g。这表示初始平均体重的106±2％。相比于施用紫杉萜的小鼠，在第8天，施用紫杉萜15mg/kg的组的平均体重为27.3±2.3g。在第22天，该组的体重降至25.3±1.7g，表示最大7％体重损失。在第36天，当施用紫杉萜15mg/kg的组从研究中除去时，平均体重为30.7±2.5g这表示初始体重的113±11％。类似地，在第8天，施用紫杉萜30mg/kg的组平均体重为26.3±1.3g。在第22天，体重降至23.7±1.9g，表示最大10％体重损失。在第36天，该组增重30.7±2.5g，表示初始体重的105±9％。总之，施用紫杉萜的小鼠的体重存在剂量-相关性下降。
肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟(TGD)
肿瘤生长延迟(TGD)用过下列方式来计算：处理组肿瘤尺寸达到最大肿瘤体积3000mm3时的天数和媒介物治疗组达到最大肿瘤体积3000mm3时的天数之差。
对于以30mg/kg的剂量施用的PEG化O-乙酰基-5050-PLGA纳米颗粒，在第25天，肿瘤体积为110±135mm3(30-408mm3)，TGI为91％。该组表示肿瘤体积在研究期间并未达到端点。一个个体小鼠在第29天达到1000mm3，然而在研究中6只小鼠在第50天保留。TGD不能计算，但估计大于25天。
对于紫杉萜处理组，在第25天，15mg/kg组的肿瘤体积为349±470mm3(68-1481mm3)，TGI为71％。该组在第32天超过端点，肿瘤体积为1477±1730mm3(165-5692mm3)。生长曲线的斜率没有出现差异。通过外推紫杉萜处理组(15mg/kg)的TGD确定为5天，此时肿瘤生长曲线超过1000mm3。在第25天，30mg/kg组的肿瘤体积为63±68mm3(7-218mm3)，TGI为95％。该组在第39天达到端点，肿瘤体积为950±1239(0-3803mm3)。个体小鼠在天32(1小鼠)，天39(1小鼠)，天42(3小鼠)和天46(1小鼠)达到1000mm3。在50天，2只小鼠仍保留在研究中。生长曲线的斜率没有出现差异。TGD计算为14天。施用紫杉萜处理组的小鼠的肿瘤生长存在剂量-相关性抑制。
相反，在第25天，紫杉萜媒介物处理组的平均肿瘤体积为1000mm3，并且肿瘤加倍时间为4天。有没有效果的紫杉萜媒介物对肿瘤生长，比其他处理组第在PEG-乙酰基化O-5050-PLGA纳米颗粒在剂量为30毫克/公斤表明疗效的提高管理和更大的TGD相比，紫杉萜，在同一剂量和时间安排。
A2780肿瘤-承载小鼠施用治疗的肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟
在下面提到了“MPEG(XK)-PLGA重量％Y”表示下面的例子XK重均分子量的MPEG-PLGA部分的MPEG聚合物(例如，MPEG(2K)表示，2kDa的mPEG的是缀合物d来PLGA)和Y表示了MPEG-PLGA的重量百分比相比，PLGA药物缀合物在最初的混合物用于制作纳米颗粒。例如，16％表示重量在PLGA84：16重量比药物缀合物的MPEG-PLGA准备，并添加到以表面活性剂制备纳米颗粒。通常情况下，约了MPEG-PLGA一半在反应中被纳入到产品的纳米颗粒。因而在下面的例子纳米颗粒的近似组成部分如下：
mPEG(2k)-PLGA 16重量％＝在颗粒中：mPEG(2k)-PLGA～8重量％，PVA～23wt％，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基～69wt％
mPEG(2k)-PLGA 30重量％＝在颗粒中：mPEG(2k)-PLGA～17重量％，PVA～23wt％，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基～60wt％
mPEG(2k)-PLGA 40重量％＝在颗粒中：mPEG(2k)-PLGA～23重量％，PVA～26wt％，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基～51wt％
mPEG(5k)-PLGA 16重量％＝在颗粒中：mPEG(5k)-PLGA～8重量％，PVA～22％，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基～70％
mPEG(5k)-PLGA 30重量％＝在颗粒中：mPEG(5k)-PLGA～16重量％，PVA～24％，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基～60％
mPEG(5k)-PLGA 40重量％＝在颗粒中：mPEG(5k)-PLGA～18重量％，PVA～24％，紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基～58％
实施例43. PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒在B16.F10鼠黑素瘤模型中的效果和耐受性
使B16.F10细胞在培养基中生长至在MEM-α培养基(补充10％FBS和1％青霉素/链霉素(通路＝4))中85-90％汇合，然后重新混悬在PBS中。0.1mL的体积含1×106细胞，其在第1天皮下移植到雄性C57BL/6小鼠的右翼。
施用给小鼠的七个处理组包括：1)紫杉萜媒介物制剂，包括10mg/mL储液(用20mg的紫杉萜，0.2mL乙醇，0.5mL聚山梨酯80和1.3mL水制备，并且以上述次序加入和涡旋以确保合适的混合)。储液用PBS进一步稀释至1.5和3(对于15和30对应的剂量)。对于60mg/kg剂量，施用20mL/kg注射体积，浓度为3mg/mL紫杉萜制剂。2)剂量15和30mg/kg施用的PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，16重量％)。3)剂量15，30和60mg/kg施用的PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，30重量％)。4)剂量15和30mg/kg施用的PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，40重量％))。5)剂量15mg/kg施用的PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒(mPEG(5k)-PLGA，16重量％)。6)剂量15和30mg/kg施用的PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒(mPEG(5k)-PLGA，30重量％)。7)剂量15mg/kg施用的PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒(mPEG(5k)-PLGA，40重量％)。制剂详述见下表。
该治疗方法是将管理的四尾静脉在10或20毫升/公斤剂量的处理组，在植入后5天开始根据音量，当平均肿瘤体积的约55立方毫米。动物进行了监测任何不利影响发病率和每周三次。体重和肿瘤体积进行了测定，每周三次。
肿瘤体积是用下列公式计算：(宽×宽度×长度)/2立方毫米。由什么决定的疗效观察肿瘤生长抑制(TGI)，肿瘤生长延迟(TGD)和生存。TGI代表什么作为％和计算方法如下：(1-(治疗肿瘤体积/对照肿瘤体积))×100时，意味着对照组肿瘤体积达到≥3000毫米3。耐受性什么的作为初始体重在植入后天-5％的人表示在体重的变化，决心。健康监管，进行每周三次评估嗜睡，震颤，低温，共济失调，后肢麻痹等。在这是从研究中删除小鼠的标准是＞20％的体重损失或严重发病或后肢瘫痪。
PEG化纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，16重量％)-q3dq4d
紫杉萜对照组和化纳米颗粒给药PEG在两周安排三次在剂量为15毫克/公斤和30毫克/公斤。该紫杉萜组相比，表现出了90％PEG TGI化纳米颗粒，其中有84％TGI。该紫杉萜组展出了12比13类似TGD天天化纳米颗粒的聚乙二醇。聚乙二醇化纳米颗粒没有造成任何身体消瘦，并更好的耐受性比紫杉萜组造成12％的最大体重损失。
PEG化纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，30重量％)-q3dq4d
紫杉萜对照组和化纳米颗粒给药PEG在两周安排在剂量为15毫克/公斤的三倍。无论是PEG化纳米颗粒和紫杉萜组s者同样有效。该TGI的紫杉萜和PEG化组者分别为90％和86％。同样都表现出相同组的11天TGD。聚乙二醇化纳米颗粒并没有表现出任何身体消瘦，并更好的耐受性比紫杉萜，其中11％为上限，引起了体重损失。
PEG化纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，30重量％)-q7d
紫杉萜对照组和化纳米颗粒PEG给药三次，在一次剂量为30毫克/公斤每周。对于TGI的紫杉萜和PEG化纳米颗粒组为90％和96％。表现出较大的PEG化纳米颗粒TGD(25天)和生存相比，紫杉萜组(17天)。此外，聚乙二醇化纳米颗粒较好的耐受性并没有造成身体消瘦，鉴于紫杉萜组有一个最大的身体消瘦了11％。
PEG化纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，30重量％)-q14d
紫杉萜对照组和化纳米颗粒PEG在给药剂量为60毫克/公斤的两倍，每二周一次。为PEG TGI了较大化纳米颗粒组(即97％)比对紫杉萜组(即71％)。该PNP也表现出上升至TGD和生存相比，紫杉萜。该紫杉萜组到达终点的肿瘤体积天29并呈现出11天TGD。在案件的PEG化纳米颗粒组，平均肿瘤体积什么118立方毫米在第42天A为PEG TGD化纳米颗粒无法确定，因为在测量时，沉默组还没有到达终点的肿瘤体积(即56天，平均肿瘤体积什么840立方毫米)。此外，聚乙二醇化纳米颗粒耐受性良好，造成只有8％的最大体重损失。而对照组紫杉萜没有表现出任何身体消瘦。PEG化纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA，40重量％)-q7d
紫杉萜对照组和化纳米颗粒PEG给药三次，在一次剂量为15毫克/公斤每周。该TGI的紫杉萜组化纳米颗粒和PEG被证明是类似的(约90％)。该TGD的游离紫杉萜和PEG化纳米颗粒什么分别11和13天。有没有身体消瘦与PEG关联化纳米颗粒，相比之下，紫杉萜组表现出最大的身体11％重量损失。
PEG化纳米颗粒(mPEG(5k)-PLGA，16重量％)-q3dq4d
紫杉萜和PEG化纳米颗粒组者管理超过两周安排在剂量为15毫克/公斤的三倍。该紫杉萜组有90％的TGI相比，PEG化纳米颗粒组已经建立了一个71％TGI。该TGD的紫杉萜和PEG化纳米颗粒组者11和7天分别。聚乙二醇化纳米颗粒较好的耐受性并没有表现出体重损失相比，紫杉萜组，其中11％为上限，身体消瘦展出。
PEG化纳米颗粒(mPEG(5k)-PLGA，30重量％)-q3dq4d
PEG紫杉萜和化纳米颗粒组者管理超过两周安排在剂量为15毫克/公斤的三倍。该紫杉萜和PEG化纳米颗粒组显示了类似TGI(即90％)。鉴于TGD方面，紫杉萜组相比，PEG显示11天化纳米颗粒(即13天)。聚乙二醇化纳米颗粒较好的耐受性比紫杉萜对照组。因此，紫杉萜组表现出最大的身体11％重量损失相比，没有体重损失所示的PEG化纳米颗粒组。
PEG化纳米颗粒(mPEG(5k)-PLGA，30重量％)-q7d
无论是PEG和紫杉萜化纳米颗粒组者管理在剂量为30毫克/公斤三次，每周一次。该TGI的紫杉萜和PEG化纳米颗粒组者分别为90％和97％。该TGD的紫杉萜组什么决心作为17天平均肿瘤体积达到37天的3000立方毫米终点A为PEG TGD化纳米颗粒无法确定，因为在测量时，沉默组还没有到达终点的肿瘤体积(即47天，平均肿瘤体积2100立方毫米)。聚乙二醇化纳米颗粒没有造成任何身体消瘦，并更好的耐受性比游离紫杉萜，造成11％的体重损失。
PEG化纳米颗粒(mPEG(5k)-PLGA，40重量％)-q4dq3d
该紫杉萜和PEG化纳米颗粒组者管理超过两周安排在剂量为15毫克/公斤的三倍。对于什么都TGI组的相似(约90-92％)。为PEG TGD化纳米颗粒(即15天)明显更大的紫杉萜组(即11天)。聚乙二醇化纳米颗粒并没有造成任何身体消瘦和较好的耐受性小鼠相比，紫杉萜组这在11％的最大体重损失。
不同PEG化纳米颗粒(2k)制剂和对照紫杉萜处理组的效果和耐受性的比较
＊q3dq4dx3-2周内施用3次注射(3天，1st至2nd注射，4天2nd至3rd注射)
＊q7dx3-7天间隔施用3次注射
＊q14dx2-14天间隔施用2次注射
不同PEG化纳米颗粒(5k)制剂和对照紫杉萜处理组的效果和耐受性的比较
＊q3dq4dx3-2周内施用3次注射(3天，1st至2nd注射，4天，2nd至3rd注射)
＊q4dq3dx3-2周内施用3次注射(4天，1st至2nd注射，3天，2nd至3rd注射)
＊q7dx3-7天间隔施用3次注射
实施例44.PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒在HCT-116结肠癌异种移植模型中的体内效果
使HCT-116细胞在培养基中生长，McCoy’s 5a培养基含有10％FBS和1％青霉素/链霉素，然后重新混悬在McCoy’s 5a(通路4)。在第1天将HCT-116细胞(密度＝3.7×106细胞/mL)的混悬液皮下移植到雄性CD-1裸鼠的右后腿上方。
这三个处理组表示监控以HCT-116荷瘤小鼠(N＝6-7每个组)包括：1)紫杉萜媒介物制剂包括1.5％的乙醇/3.75％聚山梨酯80/9.75％的水/85％PBS在20毫升/公斤2)10毫克/毫升紫杉萜储液(含20毫克准备紫杉萜，0.2毫升乙醇，0.5mL的聚山梨酯80和130毫升的水，加入具体顺序和振荡，以确保适当搅拌)在PBS稀释至1.5毫克/30毫克/公斤在20毫升/公斤注射量，分别为3)PEG-PLGA化紫杉萜-
相应剂量毫升-乙酰基纳米颗粒制剂(MPEG(2K)-PLGA与16％的初始金额重量)的浓度相当于紫杉萜为1.5毫克/毫升为一个相应的剂量为30毫克/在注射量为20公斤毫升/公斤
该治疗方法是将尾静脉给药在各自的剂量第四卷(参考以前的一段)，在植入后13天开始，当均值为131立方毫米肿瘤体积。该媒介物紫杉萜和治疗给药对13和20天(两个每周注射)两次。
施用剂量30mg/kg的紫杉萜的小鼠最大体重损失为14％。相反，施用剂量30mg/kg的PEG化制剂在治疗期间没有损失任何重量。
肿瘤生长抑制
用剂量30mg/kg的紫杉萜处理的小鼠的肿瘤生长抑制(TGI)为88％。外推至肿瘤生长曲线达到肿瘤体积1000mm3的端点，TGD计算为22天。用剂量30mg/kg的PEG化纳米颗粒，TGI为77％。TGD确定为21天。
实施例45.在SK-OV-3卵巢人体移植瘤模型内的PEG化紫杉萜-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的体内效果
在培养基中培养SK-OV-3细胞生长，并汇流到含有10％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基中，然后在RPMI中重悬(第4代)，以用于植入到小鼠中。在第1天，将该SK-OV-3细胞的悬浮液(密度＝30×106细胞/mL)植入到雌性CD-1裸鼠中的胰岛中。
处理组施用给SK-OV-3肿瘤耐受小鼠(n＝4-5每组)物质，包括：1)由1.5％乙醇/3.75％聚山梨酯80/9.75％水/20mL/kg的85％PBS组成的紫杉萜媒介物制剂；2)10mg/mL紫杉萜原液(用20mg紫杉萜，0.2mL乙醇，0.5mL聚山梨酯80和1.3mL水制备，以特殊的顺序添加，并震荡以确保混合均匀)在PBS中稀释成A)1.5mg/mL，对应于10mL/kg和20mL/kg的注射体积的相应剂量分别为15mg/kg和30mg/k，以及B)3mg/mL，以20mL/kg的注射体积的对应剂量为60mg/kg；3)PEG化紫杉萜-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒制剂(mPEG(2k)-PLGA(具有16重量％初始量的mPEG(2k)-PLGA)以紫杉萜的2.9mg/mL的当量浓度，以21mL/kg注射体积的对应剂量为60mg/kg。
所述处理是将IV以上述剂量体积施用到的尾静脉，其开始于植入后第51天，当平均肿瘤体积为232mm3时。施用媒介物和紫杉萜处理2次，在第51天和第58天(周×两次注射)。在第51天，施用PEG化纳米颗粒处理一次。
紫杉萜的高剂量(60mg/kg)引起高于20％的体重减轻。被定义为不能协调自愿肌肉运动的共济失调是一些CNS疾患和损害的症状，而并不是由于肌肉无力引起。在用紫杉萜第二次处理后的第4天，所有的小鼠都观察到共济失调。第二次处理后，分离该组18天，而不管支持措施(补液、更容易获取食物)，因为共济失调变得更严重并影响前肢。低剂量的紫杉萜(30mg/kg)没有引起共济失调。在组中施用紫杉萜30mg/kg的最大体重损失为13％。以60mg/kg剂量施用PEG化纳米颗粒的组仅施用该处理一次。在该组中没有发生共济失调，但是这不能与高剂量的紫杉萜相比较，因为处理的次数不同。在组中施用以60mg/kg剂量施用PEG化纳米颗粒的最大体重损失为11％，等于30mg/kg的游离药物(即紫杉萜)。
肿瘤生长抑制
所有的处理都抑制了肿瘤生长。对于以15mg/kg剂量的施用的紫杉萜，肿瘤生长延迟(TGD)为18天。对于以30mg/kg剂量的施用的紫杉萜，TGD为42天。此时，该组具有很大的变化，两个小鼠＞1000mm3并且三个小鼠＜50mm3，相似的模式是30mg/kg的游离药物，但是关于游离药物延迟大约是54天。
实施例46.MDA-MB-435黑素瘤人体移植瘤模型中PEG化紫杉萜-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的体内效果
在培养基中培养MDA-MB-435细胞生长，并汇流到含有10％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基中，然后在RPMI中重悬(第4代)，以用于植入到鼠中。在第1天，将0.1mL含有4.0×106个MDA-MB-435细胞植入到雌性CD-1裸鼠中的胰岛中。
施用给小鼠(n＝6-7/组)的处理包括：1)由1.5％乙醇/3.75％聚山梨酯80/9.75％水/20mL/kg的85％PBS组成的紫杉萜媒介物制剂；2)10mg/mL紫杉萜原液(用20mg紫杉萜，0.2mL乙醇，0.5mL聚山梨酯80和1.3mL水制备，以特殊的顺序添加，并震荡以确保混合均匀)在PBS中稀释成A)1.5mg/mL，对应于10mL/kg和20mL/kg的注射体积的相应剂量分别为15mg/kg和30mg/k，以及B)3.0mg/mL，以20mL/kg的注射体积的对应剂量为60mg/kg；3)PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒制剂(具有16重量％初始量的mPEG(2k)-PLGA)，以紫杉萜的1.1mg/mL的当量浓度制造，以26mL/kg注射体积的对应剂量为30mg/kg；4)PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒制剂(具有30重量％初始量的mPEG(2k)-PLGA)，以紫杉萜的1.5和2.85mg/mL的当量浓度制造，A)以10mL/kg注射体积的对应剂量为15mg/kg，B)以11mL/kg和21mL/kg注射体积的对应剂量分别为30和60mg/kg。
所述处理是将IV以上述剂量体积施用到的尾静脉，其开始于植入后第21天，当平均肿瘤体积为150mm3时，或对于一组，在37天，当平均肿瘤体积为433mm3时。施用媒介物和紫杉萜处理2次，在第21天和第28天(周×两次注射)，且。施用处理2次，在第21天和第28天(周×两次注射)，且PEG化纳米颗粒组在第37天和第44天施用PEG化纳米颗粒，这时肿瘤体积较大(433mm3)。
对于施用游离紫杉萜的组，高剂量(60mg/kg)引起高于20％的体重减轻。在第二次处理后的第4天观察到共济失调。在第二次处理后的第9天由于严重的共济失调去除这个组，不管支持措施(补液、更容易获取食物)。施用30mg/kg剂量的紫杉萜组没有引起共济失调。施用30mg/kg剂量紫杉萜的最大体重损失为14％，且在15mg/kg组的情况下，其为10％的初始体重。
施用PEG化纳米颗粒的组依据重量％和剂量具有不同反应。施用30mg/kg剂量的PEG化纳米颗粒(16重量％初始量的PEG)未示出任何体重减轻。施用15mg/kg剂量的PEG化纳米颗粒(30重量％初始量的PEG)也未示出任何体重减轻。在较高剂(30mg/kg)的条件下，PEG化纳米颗粒处理组损失6％的初始体重。在更高剂量(60mg/kg)的条件下，接受PEG化纳米颗粒的处理组从第开始21天施用(即当平均肿瘤体积为150mm3时)损失11％的体重，其相当于30mg/kg剂量的游离药物。接受相同的60mg/kg剂量的处理组PEG化纳米颗粒的处理组从第37天施用(即当平均肿瘤体积为433mm3时)损失19％的体重。这种夸张的体重减轻可能是由于相对大量的死肿瘤组织释放的未确定坏死因子。在后一组中发现一只小鼠在第64天死亡，不管支持措施(补液、更容易获取食物)。这组的另一只小鼠几乎完全恢复期损失的体重并未出现任何健康风险(第76天)。
共济失调
施用60mg/kg剂量紫杉萜的小鼠产生共济失调。整个组在第二次处理后示出异常步态且缺乏前肢协调。未观察到其他剂量的紫杉萜引起共济失调。与紫杉萜相反，施用任何剂量的PEG化纳米颗粒都未产生共济失调。
肿瘤生长抑制
所有的处理都抑制了肿瘤生长。媒介物-处理组的平均肿瘤体积在肿瘤植入后的第58天达到1000mm3的端点。在第76天，对于15mg/kg剂量游离紫杉萜和PEG化纳米颗粒的处理，其产生相同的TGI。在30mg/kg剂量情况下，游离紫杉萜的TGI大于PEG化纳米颗粒(30重量％初始量的mPEG-PLGA＞16重量％初始量的mPEG-PLGA)。在60mg/kg剂量情况下，游离紫杉萜与PEG化纳米颗粒相当直到将游离药物组从研究中去除。随着研究继续，30mg/kg剂量的紫杉萜相当于60mg/kg剂量的PEG化纳米颗粒。
实施例47.在正常的雄性C57BL/6非荷瘤大鼠体内对游离型药物紫杉萜和PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒的耐受性
施用于雄性C57BL/6大鼠(n＝5/组)的处理包括：1)由20mL/kg的1.5％乙醇/3.75％聚山梨酯80/9.75％水/85％PBS组成的紫杉萜媒介物制剂2；2)10mg/mL紫杉萜储液(用20mg紫杉萜、0.2mL乙醇、0.5mL聚山梨酯80和1.3mL水制备，按以上特定顺序加入并震荡以确保混合均匀)在PBS中稀释成1.5、2.25和3mg/mL，用于20mL/kg注射量的30、45和60mg/kg对应剂量；3)相当于2.85mg/mL紫杉萜的PEG化紫杉萜-5050PLGA-O-乙酰基纳米颗粒制剂(mPEG(2k)-PLGA初始量为30重量％)用于21mL/kg注射体积的60mg/kg剂量。
在q7dx2的安排(即7天分别进行两次处理)下通过静脉施用处理。此研究截止在14天，在第2次处理的6天后。收集血液以用于全血球计数(CBC)和血清化学。收集腿部肌肉以便能够从坐骨神经评估神经变性。
到此研究结束时，媒介物处理的组增重23％。以30和45mg/kg剂量施用的紫杉萜在第2次处理下增重达7％，在14天分别比初始增重3％和2％。到此研究结束时，施用60mg/kg剂量紫杉萜的组在第1次处理后没有增重，而且在第2次处理后减重(19％)。到此研究结束时，施用60mg/kg剂量PEG化纳米颗粒的组在第1次处理后没有增重，而且在第2次处理后减重(16％)。
全血球计数
从下表可知，CBC分析示出，白细胞数、嗜中性白细胞数和淋巴细胞数在施用60mg/kg剂量的紫杉萜和PNP的组中较低。白细胞以×1000细胞/μL为单位表达，嗜中性白细胞和淋巴细胞以细胞/μL为单位表达。
血清化学
60mg/kg剂量的游离紫杉萜组和PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒制剂(mPEG(2k)-PLGA初始量为30重量％)没有影响任何化学参数。
坐骨神经组织病理学评估
在剂量相关效果的研究中观察到，施用游离紫杉萜的大鼠出现共济失调。特定地，在30mg/kg的组中观察到没有大鼠出现共济失调或神经损坏的任何明显标志。在45mg/kg的组中观察到，一只鼠在14天出现共济失调，而在此组中其他鼠具有正常步态。在60mg/kg的组中观察到，5只大鼠的5只出现共济失调，一只在12天，其他只在14天。在施用60mg/kg剂量PEG化纳米颗粒的组中示出，没有大鼠出现共济失调。参考下表结果。
这些数据示出，与上述MDA-MB-435研究和历史数据不同，60mg/kg剂量游离紫杉萜和PEG化紫杉萜-5050 PLGA-O-乙酰基纳米颗粒(mPEG(2k)-PLGA初始量为30重量％)在q7dx2(即7天分别进行2次处理)在体重减少方面是相等的。此外，也与历史数据不同，这些处理在CBC的效果方面是相似的。
坐骨神经组织学的病理学家评估在任何动物体内都没有发现疗效。因为观察到共济失调在60mg/kg剂量的紫杉萜组很严重，而之前在公开研究中示出了紫杉烷对在肌肉水平下的坐骨神经的损害，病理学家认为，检验的坐骨神经切片离脊骨太远，而在组织收集的时候此部分坐骨神经还没有受到损害。
实施例48.多功能的PLGA/PLA基聚合物的合成
人们能够合成具有官能团的PLGA/PLA相关聚合物，所述官能团分散在聚合物链中，并且易于生物降解，其所有成分都是可生物接受的组分(即已知对人安全的)。具体地，能够合成源于3-S-[帕潘立酮羰基)甲基]-1，4-二噁烷-2，5-二酮(BMD)的PLGA/PLA相关聚合物(参见以下结构)。(以下结构旨在表示显示在括号中的单体单位的无规则共聚物。)
1.源于BMD的PLGA/PLA相关聚合物
2.具有BMD的PLGA/PLA相关聚合物和3，5-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮(双-DL-乳酸环状二酯)
3.具有BMD的PLGA/PLA相关聚合物和1，4-二噁烷-2，5-二酮(双-乙醇酸环状二酯
在优选实施方案中，将通过许多不同的悬挂官能团通过改变BMD和丙交酯的比例制备源于BMD的PLGA/PLA聚合物和双-DL-乳酸环状二酯。仅作参考，如果假设每个聚合物具有8kDa的数量平均分子量，那么源于BMD的100重量％的聚合物具有大约46个悬挂羧酸基团(每0.174kDa有1个酸根)。相似地，源于BMD的25重量％和源于3，5-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮(双-DL-乳酸环状二酯)的75重量％的聚合物具有大约11个悬挂羧酸基团(每0.35kDa有1个酸根)。这与每8kDa PLGA聚合物仅有1个酸根相比，其不是官能化的和1个酸根/2kDa，如果在线性PLGA/PLA聚合物的末端官能化过程中加入4个位点，或者4kDa分子具有四个附接的官能团，1酸根/1kDa。
具体地，使用Kimura等，Macromolecules，21，1988，3338-3340的方法形成源于BMD的PLGA/PLA相关聚合物。该聚合物能够具有乙二醇和苹果酸的重复单元，并且在每个单元[RO(COCH2OCOCHR1O)nH，其中R是H，或者烷基或者PEG单元等，以R1是CO2H]上具有悬挂的羧酸基团。每174个质量单位具有一个悬挂羧酸基团。聚合物的分子量和聚合物的多分散性能够根据不同的反应条件(即引发剂的类型、温度、处理条件)改变。Mn的范围为2至21kDa。同样，聚合物中的每两个单体组分具有悬挂的羧酸基团。基于前述参考，NMR分析示出没有可检测的β-苹果酸盐聚合物的量，所述β-苹果酸盐聚合物通过酯交换或者其他机制产生。
使用Kimura等，Polymer，1993，34，1741-1748可以合成源于BMD和3，5-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮(双-DL-乳酸环状二酯)的其他类型的PLGA/PLA相关聚合物。它们显示利用的最高BMD比为15mol％，并且这翻译到含有14mol％(16.7重量％)的BMD-衍生的单元的聚合物中。BMD引入水平表示大约8个羧酸残基/8kDa的聚合物(1羧酸残基/kDa的聚合物)。类似于单独使用BMD，未检测到β-苹果酸酯衍生的聚合物。此外，Kimura等报道玻璃化转变温度(Tg)在较低20℃’s，尽管使用了高的聚合物分子量(36-67kDa)。这些聚合物的Tg为20-23℃，不管羧酸是游离还是苄基。这排除了更刚性元素(即可形成较强氢键的羧酸)应该增加Tg。可能防止由衍生自该聚合物的聚合物药物缀合物形成的任何纳米颗粒的聚集，由于可能降低Tg值这将不得不进行评价。
合成PLA-PEG聚合物(含有改变量的乙醇酸苹果酸苄酯)的另外方法包括在存在3，5-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮(双-DL-乳酸环状二酯)下聚合BMD，这由Lee等，Journal of Controlled Release，94，2004，323-335所报道。他们报道了合成的聚合物在5-8kDa(总聚合物重量为约11-13kDa，PEG为5kDa)的PLA链中含有1.3-3.7羧酸单元，这取决于聚合中使用的BMD的量。在一种聚合物中，有3.7羧酸单元/疏水性嵌段，其中BMD表示约19重量％的疏水性嵌段重量。BMD和丙交酯之比类似于Kimura等，polymer，1993，34，1741-1748所观察到的，并且酸性残基在所得聚合物中类似(约1个酸性基团/kDa的疏水性聚合物)。
聚合物和更易水解的BMD官能化将使用Kimura等，InternationalJournal of Biological Macromolecules，25，1999，265-271所述的方法来制备。它们报道水解速率相关于存在的游离酸根数(具有更多酸根的聚合物水解更快)。聚合物具有约5或10mol％的BMD含量。此外，在参考文献Lee等，Journal of Controlled Release，94，2004，323-335中聚合物的水解速率快于最高浓度的侧链酸根，含有19.5重量％的BMD的聚合物6天，含有0重量％的BMD的聚合物20天。
实施例49.使用苹果酸苄酯的β-内酯制备的聚合物的合成
可通过下列方式来制备聚合物：聚合MePEGOH和RS-β-苄基苹果乳酸酯(a β-内酯)与DL-丙交酯(乳酸环状二酯)以提供含有MePEG(乳酸)(苹果酸)Me(OCH2CH2O)[OCCCH(CH3)O]m[COCH2CH(CO2H)O]的聚合物，如Wang等，Colloid Polymer Sci.，2006，285，273-281所提出。这些聚合物将潜在降解更快，因为它们含有更高水平的酸性基团。应该注意，使用β-内酯产生和使用3-[(苄基氧基羰基)甲基]-1，4-二噁烷-2，5-二酮获得的不同聚合物。在这些聚合物中，羧酸基团直接附接聚合物链而没有亚甲基间隔。
可直接从β-内酯制备的另外聚合物由Ouhib等，Ch.Des.Monoeres.Polym，2005，1，25报道。所得聚合物由于游离酸(即聚-3，3-二甲基苹果酸)是水溶性，具有侧链羧酸基团在聚合物链的各单元上，并且还报道3，3-二甲基苹果酸是非毒性分子。
在3，5-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮(DDD)和β-丁内酯存在下可聚合4-苄基氧基羰基-，3，3-二甲基-2-噁烷酮以产生嵌段共聚物，具有侧链羧酸基团，由Coulembier等，Macromolecules，2006，39，4001-4008所述。该聚合反应在碳烯催化剂在存在乙二醇下进行。使用的催化剂是三唑碳烯催化剂，其导致具有较窄多分散性的聚合物。
实施例50.紫杉萜-2’-5050 PLGA-O-乙酰基的区域选择性合成
紫杉萜-2’-5050 PLGA-O-乙酰基可如下路线所示区域选择性制备。紫杉萜的2’羟基首先使用氯甲酸苄酯保护。在2’Cbz-保护的紫杉萜纯化后，使用甲硅烷基氯化物(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物)将产物在7和10羟基上邻位保护。然后Cbz基团可使用在Pd/C上氢化而除去，然后使用EDC和DMAP偶联PLGA-O-乙酰基。使用TBAF最后使甲硅烷基保护基团脱保护，这将产生通过2’羟基选择性偶联的紫杉萜-2’-5050 PLGA-O-乙酰基。
或者，紫杉萜-2’-5050 PLGA-O-乙酰基可如下列路线所示区域选择性制备。紫杉萜的2’羟基首先使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物保护。在2’TBDMS-保护的紫杉萜纯化后，使用氯甲酸苄酯将产物在7和10羟基上邻位保护。然后TBDMS基团可使用TBAF除去，然后使用EDC和DMAP偶联PLGA-O-乙酰基。通过在Pd/C上氢化而除去Cbz基团的最后脱保护将产生通过2’羟基选择性偶联的紫杉萜-2’-5050 PLGA-O-乙酰基。
实施例51.紫杉萜-7-5050 PLGA-O-乙酰基和紫杉萜-10-5050 PLGA-O-乙酰基的区域选择性合成
紫杉萜-7-5050 PLGA-O-乙酰基和紫杉萜-10-5050 PLGA-O-乙酰基可如下列路线所示区域选择性制备。紫杉萜首先使用两当量的氯甲酸苄酯保护，产生产物的混合物。两种产物C2’/C7-双-Cbz-紫杉萜和C2’/C10-双-Cbz-紫杉萜可分别进行选择性纯化。
然后C2’/C7-双-Cbz-紫杉萜可使用EDC和DMAP偶联PLGA-O-乙酰基，这将导致PLGA-O-乙酰基在紫杉萜的10-位附接羟基。通过在Pd/C上氢化而除去Cbz基团的最后脱保护将产生通过10羟基选择性偶联的紫杉萜-10-5050 PLGA-O-乙酰基。
C2’/C10-双-Cbz-紫杉萜然后可使用EDC和DMAP偶联PLGA-O-乙酰基，这将导致PLGA-O-乙酰基在紫杉萜的7-位附接羟基。通过在Pd/C上氢化而除去Cbz基团的最后脱保护将产生通过7羟基选择性偶联的紫杉萜-10-5050 PLGA-O-乙酰基。
Claims (254)
1.一种颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，
c)表面活性剂。
2.权利要求1所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)所述附接药剂的疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，以及
v)所述多种疏水性-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
c)表面活性剂，其中所述表面活性剂是所述颗粒的约15-35重量％；
以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
3.权利要求2所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
4.权利要求2所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)所述附接药剂的疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％，
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各所述亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，其中如果所述亲水性部分的重均分子量为约1-3kD，例如约2kD，所述亲水性部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶3-1∶7，并且如果所述亲水性部分的重均分子量为约4-6kD，例如约5kD，所述亲水性部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶1-1∶4；以及
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
和
c)表面活性剂，其中
所述表面活性剂是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
5.权利要求4所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
6.权利要求2所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性-药剂缀合物中的各疏水性-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性-药剂缀合物是所述颗粒的约35-80重量％；
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各所述亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，和
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约2-6kD，并且所述疏水性部分的重均分子量为约8-13kD，
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约10-25重量％；
iv)所述亲水性-疏水性聚合物的所述亲水性部分以OMe封端，
以及
c)表面活性剂，其中所述表面活性剂是所述颗粒的约15-35重量％；
其中：
所述颗粒还包含具有末端酰基部分的疏水性聚合物；
以及
所述颗粒直径小于约200nm。
7.权利要求6所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
8.一种制备权利要求2所述的颗粒的方法，包括：
提供有机溶液，所述有机溶液包含：
a)多种疏水性-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性-药剂缀合物中的各疏水性-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各所述亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
使所述有机溶液与包含溶剂的水性溶液合并以提供所述颗粒。
9.权利要求8所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
10.一种药学上可接受的组合物，包含多种权利要求2所述的颗粒和附加组分。
11.一种试剂盒，包含多种权利要求2所述的颗粒。
12.一种单剂量单位，包含多种权利要求2所述的颗粒。
13.一种治疗具有疾患的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求2所述的颗粒。
14.权利要求2所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
c)PVA，其中
所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
15.权利要求14所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
16.权利要求14所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)所述疏水性聚合物由第一和第二类型的单体亚单元构成，并且在附接所述药剂的所述疏水性聚合物中所述第一和第二类型的单体亚单元的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，其中如果所述PEG部分的重均分子量为约1-3kD，例如约2kD，所述PEG部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶3-1∶7，并且如果所述PEG部分的重均分子量为约4-6kD，例如约5kD，所述PEG部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶1-1∶4；以及
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
和
c)PVA，其中
所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
17.权利要求16所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
18.权利要求14所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)所述疏水性聚合物由第一和第二类型的单体亚单元构成，并且在附接所述药剂的所述疏水性聚合物中所述第一和第二类型的单体亚单元的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物是所述颗粒的约35-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，和
ii)所述PEG部分的重均分子量为约2-6kD，并且所述疏水性部分的重均分子量为约8-13kD，
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约10-25重量％；
iv)所述PEG-疏水性聚合物的所述PEG部分以OMe封端，
和
c)PVA，其中所述PVA的重均分子量为约23-26kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；
其中：
所述颗粒还包含具有末端酰基部分的疏水性聚合物；
以及
所述颗粒直径小于约200nm。
19.权利要求18所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
20.一种制备权利要求14所述的颗粒的方法，包括：
提供有机溶液，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-药剂缀合物包含附接药剂的疏水性聚合物，
ii)所述疏水性聚合物由第一和第二类型的单体亚单元构成，并且在附接所述药剂的所述疏水性聚合物中所述第一和第二类型的单体亚单元的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
使所述有机溶液和包含PVA的水性溶液合并以提供所述颗粒。
21.权利要求20所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
22.一种药学上可接受的组合物，包含多种权利要求14所述的颗粒和附加组分。
23.一种试剂盒，包含多种权利要求14所述的颗粒。
24.一种单剂量单位，包含多种权利要求14所述的颗粒。
25.一种治疗具有疾患的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求14所述的颗粒。
26.权利要求2所述的颗粒，包含：
a)多种PLGA-药剂(例如治疗或诊断剂)缀合物，其中
i)所述多种PLGA-药剂缀合物中的各PLGA-药剂缀合物包含附接药剂的PLGA聚合物，
ii)在附接所述药剂的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种PLGA-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物包含附接PLGA部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
c)PVA，其中
所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
27.权利要求26所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
28.权利要求26所述的颗粒，包含：
a)多种PLGA-药剂(例如治疗或诊断剂)缀合物，其中
i)所述多种PLGA-药剂缀合物中的各PLGA-药剂缀合物包含附接药剂的PLGA聚合物，
ii)在附接所述药剂的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂为所述颗粒的约1-30重量％；和
v)所述多种PLGA-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物包含附接PLGA部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，其中如果所述PEG部分的重均分子量为约1-3kD，例如约2kD，所述PEG部分的重均分子量和所述PLGA部分的重均分子量的比为1∶3-1∶7，并且如果所述PEG部分的重均分子量为约4-6kD，例如约5kD，所述PEG部分的重均分子量和所述PLGA部分的重均分子量的比为1∶1-1∶4；和
iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
和
c)PVA，其中
所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
29.权利要求28所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
30.权利要求26所述的颗粒，包含：
a)多种PLGA-药剂缀合物，其中
i)所述多种PLGA-药剂缀合物中的各PLGA-药剂缀合物包含附接药剂的PLGA聚合物，
ii)在附接所述药剂的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种PLGA-药剂缀合物是所述颗粒的约35-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物包含附接PLGA部分的PEG部分，和
ii)所述PEG部分的重均分子量为约2-6kD，并且所述PLGA部分的重均分子量为约8-13kD，
iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约10-25重量％；
iv)所述PEG-PLGA聚合物的所述PEG部分以OMe封端，
和
c)PVA，其中所述PVA的重均分子量为约23-26kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；
其中：
所述颗粒还包含具有末端酰基部分的PLGA；
以及
所述颗粒直径小于约200nm。
31.权利要求30所述的颗粒，其中iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
32.一种制备权利要求26所述的颗粒的方法，包括：
提供有机溶液，包含：
a)多种PLGA-药剂缀合物，其中
i)所述多种PLGA-药剂缀合物中的各PLGA-药剂缀合物包含附接药剂的PLGA聚合物，
ii)在附接所述药剂的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述药剂是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种PLGA-药剂缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物包含附接PLGA部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
和
使所述有机溶液和包含PVA的水性溶液合并以提供所述颗粒。
33.权利要求32所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
34.一种药学上可接受的组合物，包含多种权利要求26所述的颗粒和附加组分。
35.一种试剂盒，包含多种权利要求26所述的颗粒。
36.一种单剂量单位，包含多种权利要求26所述的颗粒。
37.一种治疗具有疾患的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求26所述的颗粒。
38.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述药剂是诊断剂。
39.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述药剂是治疗剂。
40.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是消炎剂或治疗心血管疾病的药剂。
41.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是抗癌剂。
42.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是烷化剂、血管破坏剂、紫杉烷、蒽环类抗生素、长春花生物碱、铂基药剂、拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成剂或抗代谢剂。
43.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是紫杉烷。
44.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是紫杉醇。
45.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是larotaxel。
46.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是cabazitaxe。
47.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是蒽环类抗生素。
48.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是阿霉素。
49.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是铂基药剂。
50.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂选自顺式铂氨、卡铂和奥沙利铂。
51.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是嘧啶类似物。
52.权利要求1-12、14-24或26-36中任一项所述的颗粒，其中所述治疗剂是吉西他滨。
53.权利要求10、22或34中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是冻干保护剂。
54.权利要求10、22或34中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是碳水化合物。
55.权利要求10、22或34中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是环糊精。
56.权利要求10、22或34中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是2-羟丙基-β-环糊精。
57.权利要求11、23或35中任一项所述的试剂盒，还包含其中设置所述多种颗粒的防液体容器。
58.权利要求11、23或35中任一项所述的试剂盒，还包含稀释剂。
59.权利要求13、25或37中任一项所述的方法，其中所述疾患是特征为细胞不期望的增殖的疾患。
60.权利要求13、25或37中任一项所述的方法，其中所述疾患是炎症。
61.权利要求13、25或37中任一项所述的方法，其中所述疾患是心血管疾患。
62.权利要求13、25或37中任一项所述的方法，其中所述疾患是癌症。
63.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
64.权利要求63所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
65.权利要求63所述的方法，其中所述乳腺癌是转移的。
66.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
67.权利要求66所述的方法，其中所述癌症是难治的、复发的或耐铂基药剂的，并且是不可切除、局部晚期或转移的。
68.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
69.权利要求68所述的方法，其中所述癌症是激素难治的。
70.权利要求68所述的方法，其中所述癌症是转移的。
71.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是不可切除的癌症。
72.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是化学疗法敏感性癌症。
73.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是化学疗法难治的癌症。
74.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是化学疗法耐性癌症。
75.权利要求62所述的方法，其中所述癌症是复发的癌症。
76.权利要求62所述的方法，其中所述多种颗粒作为另外疗法例如辐射或外科手术法的辅助疗法来施用。
77.权利要求2所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各所述亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
和
c)表面活性剂，其中所述表面活性剂是所述颗粒的约15-35重量％；
以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
78.权利要求77所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
79.权利要求77所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各所述亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，其中如果所述亲水性部分的重均分子量为约1-3kD，例如约2kD，所述亲水性部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶3-1∶7，并且如果所述亲水性部分的重均分子量为约4-6kD，例如约5kD，所述亲水性部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶1-1∶4；和
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
和
c)表面活性剂，其中所述表面活性剂是所述颗粒的约15-35重量％；
以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
80.权利要求79所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD.
81.权利要求77所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约35-80重量％；
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各所述亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，和
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约2-6kD，并且所述疏水性部分的重均分子量为约8-13kD，
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约10-25重量％；
iv)所述亲水性-疏水性聚合物的所述亲水性部分以OMe封端，
和
c)表面活性剂，其中所述表面活性剂是所述颗粒的约15-35重量％；
其中：
所述颗粒还包含具有末端酰基部分的疏水性聚合物；
以及
所述颗粒直径小于约200nm。
82.权利要求81所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
83.一种制备权利要求77所述的颗粒的方法，包括：
提供有机溶液，包含：
a)多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种亲水性-疏水性聚合物，其中
i)所述多种亲水性-疏水性聚合物中的各所述亲水性-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的亲水性部分，
ii)所述亲水性部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种亲水性-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
使所述有机溶液和包含表面活性剂的水性溶液合并以提供所述颗粒。
84.权利要求83所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
85.一种药学上可接受的组合物，包含多种权利要求77所述的颗粒和附加组分。
86.一种试剂盒，包含多种权利要求77所述的颗粒。
87.一种单剂量单位，包含多种权利要求77所述的颗粒。
88.一种治疗具有疾患的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求77所述的颗粒。
89.权利要求2所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-药剂缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-药剂缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物能够是均聚物或由多于一种单体亚单元构成的聚合物，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
c)PVA，其中
所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
90.权利要求89所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
91.权利要求89所述的颗粒，包含
a)多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)所述疏水性聚合物由第一和第二类型的单体亚单元构成，并且在附接所述药剂的所述疏水性聚合物中所述第一和第二类型的单体亚单元的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，其中如果所述PEG部分的重均分子量为约1-3kD，例如约2kD，所述PEG部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶3-1∶7，并且如果所述PEG部分的重均分子量为约4-6kD，例如约5kD，所述PEG部分的重均分子量和所述疏水性部分的重均分子量的比为1∶1-1∶4；和
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
c)PVA，其中
所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
92.权利要求91所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
93.权利要求89所述的颗粒，包含：
a)多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)所述疏水性聚合物由第一和第二类型的单体亚单元构成，并且在附接所述药剂的所述疏水性聚合物中所述第一和第二类型的单体亚单元的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约35-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，和
ii)所述PEG部分的重均分子量为约2-6kD，并且所述疏水性部分的重均分子量为约8-13kD，
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约10-25重量％；
iv)所述PEG-疏水性聚合物的所述PEG部分以OMe封端，
以及
c)PVA，其中所述PVA的重均分子量为约23-26kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；
其中：
所述颗粒还包含具有末端酰基部分的疏水性聚合物；
以及
所述颗粒直径小于约200nm。
94.权利要求93所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
95.一种制备权利要求89所述的颗粒的方法，包括：
提供有机溶液，包含：
a)多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物中的各疏水性聚合物-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的疏水性聚合物，
ii)所述疏水性聚合物由第一和第二类型的单体亚单元构成，并且在附接所述药剂的所述疏水性聚合物中所述第一和第二类型的单体亚单元的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种疏水性聚合物-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-疏水性聚合物，其中
i)所述多种PEG-疏水性聚合物中的各所述PEG-疏水性聚合物包含附接疏水性部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种PEG-疏水性聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
使有机溶液和包含PVA的水性溶液合并以提供所述颗粒。
96.权利要求95所述的颗粒，其中iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约4-8kD。
97.一种药学上可接受的组合物，包含多种权利要求89所述的颗粒和附加组分。
98.一种试剂盒，包含多种权利要求89所述的颗粒。
99.一种治疗具有疾患的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求89所述的颗粒。
100.权利要求85或97中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是冻干保护剂。
101.权利要求85或97中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是碳水化合物。
102.权利要求85或97中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是环糊精。
103.权利要求85或97中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是2-羟丙基-β-环糊精。
104.权利要求86或98中任一项所述的试剂盒，还包含其中设置所述多种颗粒的防液体容器。
105.权利要求86或98中任一项所述的试剂盒，还包含稀释剂。
106.权利要求85或99中任一项所述的方法，其中所述疾患是特征为细胞不期望的增殖的疾患。
107.权利要求85或99中任一项所述的方法，其中所述疾患是炎症。
108.权利要求85或99中任一项所述的方法，其中所述疾患是心血管疾患。
109.权利要求85或99中任一项所述的方法，其中所述疾患是癌症。
110.权利要求109中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
111.权利要求110所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
112.权利要求110所述的方法，其中所述乳腺癌是转移的。
113.权利要求109所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
114.权利要求113所述的方法，其中所述癌症是难治的、复发的或耐铂基药剂的，并且是不可切除、局部晚期或转移的。
115.权利要求109所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
116.权利要求115所述的方法，其中所述癌症是激素难治的。
117.权利要求115所述的方法，其中所述癌症是转移的。
118.权利要求109中任一项所述的方法，其中所述癌症是不可切除的癌症。
119.权利要求109中任一项所述的方法，其中所述癌症是化学疗法敏感性癌症。
120.权利要求109中任一项所述的方法，其中所述癌症是化学疗法难治的癌症。
121.权利要求109中任一项所述的方法，其中所述癌症是化学疗法耐性癌症。
122.权利要求109中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发的癌症。
123.权利要求109中任一项所述的方法，其中所述多种颗粒作为另外疗法例如辐射或外科手术法的辅助疗法来施用。
124.权利要求2所述的颗粒，包含：
a)多种PLGA-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物中的各PLGA-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的PLGA聚合物，
ii)在附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物包含附接PLGA部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
c)PVA，其中所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
125.权利要求124所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
126.权利要求124所述的颗粒，包含：
a)多种PLGA-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物中的各PLGA-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的PLGA聚合物，
ii)在附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物包含附接PLGA部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例2-6kD)，其中如果所述PEG部分的重均分子量为约1-3kD，例如约2kD，所述PEG部分的重均分子量和所述PLGA部分的重均分子量的比为1∶3-1∶7，并且如果所述PEG部分的重均分子量为约4-6kD，例如约5kD，所述PEG部分的重均分子量和所述PLGA部分的重均分子量的比为1∶1-1∶4；和
iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
c)PVA，其中
所述PVA的重均分子量为约5-45kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；以及
其中：
所述颗粒直径小于约200nm。
127.权利要求126所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
128.权利要求124所述的颗粒，包含：
a)多种PLGA-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物中的各PLGA-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的PLGA聚合物，
ii)在附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约35-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物包含附接PLGA部分的PEG部分，和
ii)所述PEG部分的重均分子量为约2-6kD，并且所述PLGA部分的重均分子量为约8-13kD，
iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约10-25重量％；
iv)所述PEG-PLGA聚合物的所述PEG部分以OMe封端，
和
c)PVA，其中所述PVA的重均分子量为约23-26kD，并且是所述颗粒的约15-35重量％；
其中：
所述颗粒还包含具有末端酰基部分的PLGA；以及
所述颗粒直径小于约200nm。
129.权利要求128所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
130.一种制备权利要求124所述的颗粒的方法，包括：
提供有机溶液，包含：
a)多种PLGA-紫杉萜缀合物，其中
i)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物中的各PLGA-紫杉萜缀合物包含附接紫杉萜的PLGA聚合物，
ii)在附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物中乳酸和乙醇酸的比为约25∶75至约75∶25，
iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-15kD，
iv)所述紫杉萜是所述颗粒的约1-30重量％，和
v)所述多种PLGA-紫杉萜缀合物是所述颗粒的约25-80重量％；
b)多种PEG-PLGA聚合物，其中
i)所述多种PEG-PLGA聚合物中的各所述PEG-PLGA聚合物
包含
附接PLGA部分的PEG部分，
ii)所述PEG部分的重均分子量为约1-6kD(例如2-6kD)，和
iii)所述多种PEG-PLGA聚合物是所述颗粒的约5-30重量％；
以及
使所述有机溶液和包含PVA的水性溶液合并以提供所述颗粒。
131.权利要求130所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
132.一种药学上可接受的组合物，包含多种权利要求124所述的颗粒和附加组分。
133.权利要求124所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是冻干保护剂。
134.权利要求124所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是碳水化合物。
135.权利要求124所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是环糊精。
136.权利要求124所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是2-羟丙基-β-环糊精。
137.一种试剂盒，包含多种权利要求124所述的颗粒。
138.权利要求137所述的试剂盒，还包含其中设置所述多种颗粒的防液体容器。
139.权利要求137所述的试剂盒，还包含稀释剂。
140.一种单剂量单位，包含多种权利要求124所述的颗粒。
141.一种治疗具有疾患的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求124所述的颗粒。
142.权利要求141所述的方法，其中所述疾患是特征为细胞不期望的增殖的疾患。
143.权利要求141所述的方法，其中所述疾患是炎症。
144.权利要求141所述的方法，其中所述疾患是心血管疾患。
145.权利要求141所述的方法，其中所述疾患是癌症。
146.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
147.权利要求146所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
148.权利要求146所述的方法，其中所述乳腺癌是转移的。
149.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
150.权利要求149所述的方法，其中所述癌症是难治的、复发的或耐铂基药剂的，并且是不可切除、局部晚期或转移的。
151.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
152.权利要求151所述的方法，其中所述癌症是激素难治的。
153.权利要求151所述的方法，其中所述癌症是转移的。
154.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是不可切除的癌症。
155.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是化学疗法敏感性癌症。
156.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是化学疗法难治的癌症。
157.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是化学疗法耐性癌症。
158.权利要求145所述的方法，其中所述癌症是复发的癌症。
159.权利要求145所述的方法，其中所述多种权利要求124所述的颗粒作为另外疗法例如辐射或外科手术法的辅助疗法来施用。
160.权利要求13所述的治疗受试者的方法，其中所述颗粒是权利要求4所述的颗粒，所述疾患是癌症，并且所述药剂是紫杉烷。
161.权利要求160所述的治疗受试者的方法，其中所述药剂是紫杉萜。
162.权利要求161所述的治疗受试者的方法，其中所述疾患是乳腺癌。
163.权利要求162所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
164.权利要求162所述的方法，其中所述乳腺癌是转移的。
165.权利要求161所述的方法，其中所述疾患是非小细胞肺癌。
166.权利要求165所述的方法，其中所述癌症是难治的、复发的或耐铂基药剂的，并且是不可切除、局部晚期或转移的。
167.权利要求161所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
168.权利要求167所述的方法，其中所述癌症是激素难治的。
169.权利要求167所述的方法，其中所述癌症是转移的。
170.权利要求25所述的治疗受试者的方法，其中所述颗粒是权利要求16所述的颗粒，所述疾患是癌症，并且所述药剂是紫杉烷。
171.权利要求170所述的治疗受试者的方法，其中所述药剂是紫杉萜。
172.权利要求171所述的治疗受试者的方法，其中所述疾患是乳腺癌。
173.权利要求172所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
174.权利要求172所述的方法，其中所述乳腺癌是转移的。
175.权利要求171所述的方法，其中所述疾患是非小细胞肺癌。
176.权利要求175所述的方法，其中所述癌症是难治的、复发的或耐铂基药剂的，并且是不可切除、局部晚期或转移的。
177.权利要求171所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
178.权利要求177所述的方法，其中所述癌症是激素难治的。
179.权利要求177所述的方法，其中所述癌症是转移的。
180.权利要求37所述的治疗受试者的方法，其中所述颗粒是权利要求28所述的颗粒，所述疾患是癌症，并且所述药剂是紫杉烷。
181.权利要求180所述的治疗受试者的方法，其中所述药剂是紫杉萜。
182.权利要求181所述的治疗受试者的方法，其中所述疾患是乳腺癌。
183.权利要求182所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
184.权利要求182所述的方法，其中所述乳腺癌是转移的。
185.权利要求181所述的方法，其中所述疾患是非小细胞肺癌。
186.权利要求185所述的方法，其中所述癌症是难治的、复发的或耐铂基药剂的，并且是不可切除、局部晚期或转移的。
187.权利要求181所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
188.权利要求187所述的方法，其中所述癌症是激素难治的。
189.权利要求187所述的方法，其中所述癌症是转移的。
190.权利要求141所述的治疗受试者的方法，其中所述颗粒是权利要求130所述的颗粒，并且所述疾患是癌症。
191.权利要求190所述的治疗受试者的方法，其中所述疾患是乳腺癌。
192.权利要求191所述的方法，其中所述乳腺癌是局部晚期乳腺癌。
193.权利要求191所述的方法，其中所述乳腺癌是转移的。
194.权利要求190所述的方法，其中所述疾患是非小细胞肺癌。
195.权利要求194所述的方法，其中所述癌症是难治的、复发的或耐铂基药剂的，并且是不可切除、局部晚期或转移的。
196.权利要求190所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
197.权利要求196所述的方法，其中所述癌症是激素难治的。
198.权利要求196所述的方法，其中所述癌症是转移的。
199.权利要求2所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
200.权利要求2所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
201.权利要求4所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
202.权利要求4所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
203.权利要求6所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
204.权利要求6所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
205.权利要求8所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
206.权利要求8所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
207.权利要求14所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
208.权利要求14所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
209.权利要求16所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
210.权利要求16所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
211.权利要求18所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
212.权利要求18所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
213.权利要求20所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
214.权利要求20所述的颗粒，其中a)iii)附接所述药剂的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
215.权利要求77所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
216.权利要求77所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
217.权利要求79所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
218.权利要求79所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
219.权利要求81所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
220.权利要求81所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
221.权利要求83所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
222.权利要求83所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
223.权利要求89所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
224.权利要求89所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
225.权利要求91所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
226.权利要求91所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
227.权利要求93所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约9-12kD。
228.权利要求93所述的颗粒，其中a)iii)附接所述紫杉萜的所述疏水性聚合物的重均分子量为约8-13kD。
229.权利要求10、22或34中任一项所述的药学上可接受的组合物，其中所述附加组分是多糖。
230.一种聚合物-药剂缀合物，包含：
疏水性聚合物，其中所述疏水性聚合物包含末端保护基；以及
附接所述聚合物的药剂。
231.权利要求230所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述疏水性聚合物是PLGA。
232.权利要求231所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述PLGA聚合物的重均分子量为约4-8kD。
233.权利要求231所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述PLGA聚合物的重均分子量为约8-13kD。
234.权利要求231所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述PLGA聚合物的重均分子量为约9-12kD。
235.权利要求230所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述疏水性聚合物是PLA。
236.权利要求230所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述疏水性聚合物是PGA。
237.权利要求230所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述末端保护基是酰基。
238.权利要求230所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述末端保护基是乙酰基。
239.权利要求230所述的聚合物-药剂缀合物，其具有下式：
其中：
L选自键或接头；
R选自氢和甲基，其中R取代基的约45％至约55％是氢，并且约45％至约55％是甲基；
R’选自酰基和羟基保护基；以及
n是约15至约308的整数。
240.权利要求239所述的聚合物-药剂缀合物，其中R’是酰基。
241.权利要求239所述的聚合物-药剂缀合物，其中R’是乙酰基。
242.权利要求239所述的聚合物-药剂缀合物，其中R取代基的约50％是氢，并且约50％是甲基。
243.权利要求10所述的聚合物-药剂缀合物，其中n为约77至约123。
244.权利要求239所述的聚合物-药剂缀合物，其中n为约123至约200。
245.权利要求230-244中任一项所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述药剂是治疗剂。
246.权利要求245所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述治疗剂是抗癌剂。
247.权利要求246所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述抗癌剂是烷化剂、血管破坏剂、紫杉烷、蒽环类抗生素、长春花生物碱、铂基药剂、拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成剂或抗代谢剂。
248.权利要求246所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述抗癌剂是紫杉烷。
249.权利要求248所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述紫杉烷是紫杉萜。
250.权利要求248所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
251.权利要求248所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述紫杉烷是larotaxel。
252.权利要求248所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述紫杉烷是cabazitaxel。
253.权利要求248所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述抗癌剂是蒽环类抗生素。
254.权利要求248所述的聚合物-药剂缀合物，其中所述蒽环类抗生素是阿霉素。
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