CN102471176A - 非极性和极性离去基团 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备和纯化药物的新且有利的方法。所述方法包括亲核反应，其中亲核反应中的载体的改变的离去基团LM具有增加的亲脂性，所述方法提供方便且省时的方法以从未反应的前体、载体-LM和副产物LM中纯化产物。

Description

非极性和极性离去基团
技术领域
本发明一般地涉及药物的制备。特别地，本发明涉及这样的方法和试剂盒，其用于通过亲核试剂X对包含离去基团LM的前体靶向载体进行有效的“液相”亲核取代反应，以获得靶向载体，其中所述离去基团LM具有增加的亲脂性。本发明的方法和试剂盒允许从仍然包含所述离去基团LM的未反应前体和副产物简单地纯化期望的药物载体-X。
背景技术
在包括放射性卤代的药物在内的许多药物的制备中，如方案1a所示的亲核取代反应是有用且常用的。
方案1a：
X+载体-L——→载体-X+L
其中载体为靶向载体，
X为亲核试剂，并且
L为离去基团。
例如，US 5,565,185公开了一种通过卤去甲锡烷基化(halodestannylation)来放射性标记间碘苄基胍(MIBG)的非载体方法。然而，该方法的缺点在于许多杂质保留在包含放射性标记的MIBG的溶液中。特别地，毒性锡副产物保留在溶液中，并且必须在放射性标记的MIBG使用之前将其分离。
必须建立除去诸如过量前体等副产物的策略，以用于成功(放射性)合成以及随后安全给予临床所关注的化合物。通常这样的反应使用的非放射性有机前体的量相对于所用的放射性标记剂的量是大大过量的。在将放射性标记的化合物施用于患者进行诊断和/或治疗应用前，必须将过量前体除去。
在放射性卤素药物中，利用例如氧化铝固相提取，通常可以容易地将X与反应混合物中的其他分子分离。而且，本领域技术人员通常了解利用标准纯化步骤除去诸如11C-化合物等其他放射性标记的亲核分子(species)或亲核化合物的方法。
然而，通常更难以将载体-X与载体-L分离。在许多情况下，将载体-X与未标记的靶向载体-L分离是非常重要的，因为载体-L可以与载体-X竞争其靶标并因而干扰载体-X与其靶标的结合。如果发生这种竞争，则可能导致放射性药物并非最佳的性能特征。对于受体结合(即特异性靶向)的放射性药物更是如此。
从载体-L纯化载体-X通常通过使用诸如HPLC等色谱纯化方法完成。然而，这种技术要求特殊的装置而且是繁琐且耗时的。考虑到大部分临床上使用的放射性同位素的半衰期，期望在向患者给药之前尽可能快速地完成放射性同位素的合成和纯化。例如，18F的半衰期为110分钟，因此在临床使用的1小时内合成和纯化18F-标记的靶向载体。
鉴于以上情况，非常明显，本领域需提供快速且有效地从最终药物载体-X分离不期望分子的纯化技术。
从用于肽合成的Merrifield方法开始，已经向许多合成方法中引入不溶性聚合物支持物以促进产物纯化。在固相肽合成方法中，如方案2a所示，取代反应的亲核体共价连接至固相树脂。取代反应后，通过过滤很容易从树脂结合的产物树脂-X-载体分离过量的载体-L和脱离的离去基团L。
方案2a：
载体-L+树脂-X——→树脂-X-载体+L
Figure BDA0000130041780000021
WO 2003/0012730公开了一种替代性放射性卤代方法，其中如方案3a所示，取代反应的载体通过离去基团共价连接至固相树脂。
方案3a：
X+树脂-L-载体——→载体-X+树脂-L
Figure BDA0000130041780000022
通过这种策略，放射性标记剂X与固相支持的载体反应以形成载体-X，其通过洗涤和滤出树脂而很容易从未反应的树脂-L-载体和树脂结合的离去基团树脂-L中分离。
例如，WO 2003/002157公开了用于制备适合用作正电子发射断层成像术放射性示踪剂的18F-放射性标记的示踪剂的固相方法。
尽管固相支持的亲核取代技术可以大大简化纯化步骤，但是非均相反应条件的固有缺陷通常使得效率较差，与在溶液中进行的反应，即无固体支持物相比，这导致较差的放射化学收率和较长的反应时间。
例如，WO 2005/107819和Donavan等的科学文献(J.Am.Chem.Soc.，2006，128，3536-3537)公开了使用均相取代反应条件的放射性标记策略。
WO 2005/107819涉及利用固体支持物结合的清除剂基团(清除剂树脂)来纯化放射性标记的示踪剂载体-X-R*，所述放射性标记的示踪剂载体-X-R*通过用R*取代底物载体-X-Y上的Y获得。清除剂树脂Z-树脂在未反应的底物载体-X-Y上经历类似的取代反应以代替Y并产生载体-X-Z-树脂，其可以从产物载体-X-R*(其保留在溶液中)滤出。因此，纯化步骤将产物与未反应的前体分离。清除剂树脂仅设计为代替反应性基团的部分Y。换言之，这种方法局限于除去未反应的前体，但是不能从产物同时除去Y离去基团。而且，WO 2005/107819所述的清除剂树脂的反应性部分Z则局限于对于Y是良好取代剂的基团。
Donavan等(见上文)描述用于亲电放射性碘取代的“均相”可溶性支持物的方法，其利用富含氟的可溶性支持物，其中离去基团连接至全氟化的部分。基于全氟化部分对其他全氟化分子的强亲和力，将放射性碘化的产物与未反应的底物和离去基团分离。
尽管这种通过基于氟的纯化的均相取代方法已显示出对放射性碘化有效，但是通常不大可能用于例如18F放射性标记或亲核反应，因为Sn底物对亲电取代是特异性的。通常不进行亲电18F取代，因为放射性氟气体[18F]F2不容易获得，而且其具有低的特异活性(由于加入的[19F]F2载气)。而且，鉴于18F对全氟化部分的冷(19F)氟的交换，基于氟的纯化(使用[18F]氟化物进行的更优选(较高特异活性)的亲核取代反应)被认为存在问题。这样的氟交换反应是已知的，并且可以导致较低的放射化学收率和放射性药物较差的特异活性。
由上文可知，需要用于特别是放射性卤代药物的其他可溶性支持物的纯化策略，与上文所述的现有技术相比，其易于使用且提供更广泛的适用性。因此，需要开发用于纯化例如包含放射性卤素的药物的替代性策略，其不要求HPLC纯化，而且可靠地确保将载体-X与未反应的前体化合物和离去基团副产物L有效地分离。
发明概述
本发明一般地涉及用于制备和纯化药物的新方法和试剂盒。特别地，本发明涉及用于进行有效的液相亲核取代反应以制备包括放射性药物在内的药物的方法和试剂盒，并且涉及利用离去基团来随后纯化产物，其中通过改变所述离去基团的亲脂性以实现更容易、更简单的纯化。本发明的纯化方法将亲核取代反应的取代产物与未反应的前体和脱离的离去基团分离。
所述方法及其获得的产物在几个方面是有利的。所述方法允许利用标准实验室操作以简单且有效地将未反应的前体和副产物与期望的主要产物分离，而无需复杂的纯化装置。另外，本文所述的本发明方法的纯化步骤通常非常方便、灵活，最重要的是节省时间，这在例如处理诸如18F-标记的药物等临床上使用的短寿命放射性药物中具有很大优势。
因此，在第一方面，本发明涉及一种用于制备药物载体-X的方法，其中前体分子载体-LM的LM部分通过液相亲核取代被反应物X代替以形成所述药物载体-X和分子LM，其中载体为靶向载体；LM为亲脂性改变的离去基团，其在所述亲核取代之前共价连接至载体；与不包含所述改变的离去基团LM的分子相比，LM的特征允许更简单的纯化方法。任选地，将载体-X进一步反应以获得最终产物载体-X’。
在第二方面，本发明涉及一种用于制备和纯化药物载体-X的方法，其中前体分子载体-LM的LM部分通过液相亲核取代被反应物X代替以形成所述药物载体-X和离去基团分子LM，任选地，其中所述载体-X进一步反应以获得最终产物载体-X’；并且其中通过诸如下文中详细讨论的那些纯化步骤将仍然包含所述改变的离去基团LM的任何分子与不包含所述离去基团LM的分子，优选载体-X选择性地分离。
在第三方面，本发明涉及一种方法，所述方法利用纯化步骤，通过将包含所述改变的离去基团LM的任何分子与所述药物载体-X选择性地分离，以从包含载体-X、载体-LM以及任选存在的LM的液相反应混合物中纯化药物载体-X。本发明的合适的纯化步骤在下文更详细地讨论。
在优选的实施方案中，液相亲核取代反应为均相亲核取代反应，即所述反应在单一液相中进行。
而且，本发明的另一方面涉及用于进行本发明的亲核取代和/或纯化的试剂盒。在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含至少一种待连接至载体的改变的离去基团LM。任选地，本发明的试剂盒包括产品说明、一种或多种进行纯化步骤和/或合适的反应的化合物或树脂、或者纯化介质等。
附图说明
图1：正相和反相中4种不同磺酰氯的TLC：
Ts＝甲苯磺酰氯；
Cs＝4-(2-环己基-乙基)-苯磺酰氯(Cesyl氯化物)(6)；
Ds＝4-(3，3-二环己基-丙基)-苯磺酰氯(Dipsyl氯化物)(7)；
Chs＝3-[(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-3-基甲基]-苯磺酰氯(Cholesyl氯化物)(8)。
图2：[18F]FLT和前体硝基苯磺酸酯-FLT的HPLC纯化，其中硝基苯磺酸酯(nosylate)离去基团在真[18F]FLT峰之前和之后显示为大的有机杂质峰。
发明详述
第一方面：本发明涉及在液相反应条件下，优选均相液相反应条件下进行的亲核取代反应，即所述取代在液体反应介质中进行。本发明的新型液相亲核取代和随后的纯化方法如以下方案4a所示。
方案4a：
亲核取代：X-+载体-LM——→载体-X+-LM
-LM＝改变的离去基团，
载体-LM＝亲核取代前体，
X-＝亲核部分，
载体-X＝亲核取代的载体。
本发明涉及一种通过式I化合物的直接亲核放射性氟化来制备式II化合物的方法，
Figure BDA0000130041780000061
其中
式I化合物的logD与式II化合物的logD之间的差异大于1.5；
所述载体为靶向载体；
LM为适合于直接亲核氟化的改变的离去基团；以及
X为亲核部分。
优选地，亲核部分X包含放射性卤素同位素，其中所述放射性卤素同位素优选为18F。
优选地，式I化合物的logD与式II化合物的logD之间的差异大于2，更优选大于4。
优选地，LM为磺酸酯衍生物。
更优选地，LM为
Figure BDA0000130041780000062
优选地，式I化合物选自包括以下化合物的组：
Figure BDA0000130041780000063
尽管本发明优选实施方案涉及用诸如18F等放射性卤素同位素进行亲核取代，但是任何所指的放射性卤素仅以示例方式使用，并非以任何方式进行限制。例如，可以进行所述方法以制备其他放射性药物、包含卤素的非放射性药物或者甚至任何包含亲核残基的药物。
本发明所有方法的特征在于涉及特定的改变的离去基团(LM)。根据本发明，所述改变的离去基团LM共价连接至载体以形成前体化合物载体-LM，所述前体化合物载体-LM经历亲核取代反应以连接亲核部分X，所述亲核部分X例如可以在所述亲核反应之前或期间衍生自前体X*(X*为向反应提供亲核体X的合适前体：非限制性实例为例如，X*是X的盐)，或者衍生自前体X**(其中X为在所述亲核反应期间从X**转移至载体的亲核部分)。在本发明的亲核取代反应(以及试剂盒)中，载体为靶向载体，并且LM为所述亲核取代反应期间的离去基团。
由于亲脂性增加，改变的离去基团LM具有这样的特征：其允许很容易将含LM的任何分子与不含LM的其他分子分离。这些亲脂性增加的离去基团明显比诸如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等本领域技术人员所用离去基团具有更高的亲脂性。在下文更详细地描述使用改变的离去基团LM来进行各种分离步骤。改变的离去基团LM允许有效且方便地将未反应的前体载体-LM和副产物LM与期望的产物载体-X分离。应当理解，将含LM分子与不含LM分子分离取决于LM亲脂性质的程度，并且通常可以通过本领域技术人员已知的方法来进行。不限于这些实施方案，通过更详细地描述各种分离类型来示例本发明。
第二方面：本发明涉及一种用于将式II化合物与式I化合物和得自或参与第一方面的亲核取代反应的副产物分离的方法，
其中
其为用于式II化合物的直接亲核放射性氟化的前体，
Figure BDA0000130041780000072
其中
式I化合物的logD与式II化合物的logD之间的差异大于1.5；载体为靶向载体；X为亲核部分；以及
LM为适合于直接亲核氟化的改变的离去基团。
副产物为含LM的化合物(载体-LM)或LM本身。
用于分离两种分子的方法选自以下组：固相萃取、过滤、沉淀、蒸馏和液-液萃取。
优选地，式I化合物的logD与式II化合物的logD之间的差异大于2，更优选大于4。
优选地，LM为磺酸酯衍生物，详见上文。
优选地，亲核部分X包含放射性卤素同位素，其中所述放射性卤素同位素优选为18F。
优选地，用于分离的方法包括以下步骤：
-使式I化合物和X的混合物接触对LM具有的高亲和力的液相或固相；以及
-通过液体萃取相移出式II化合物。
另外，所述方法任选地在第一方面的方法(通过式I化合物的直接亲核放射性氟化来制备式II化合物的方法)之后进行。
分离基于液-液萃取或固-液萃取，其使用对LM具有亲和力的溶液相(液相)或树脂(固相)。在这样的分离中，使含LM分子进入液体萃取相或至固体树脂通常取决于LM对所述液体萃取相或固体树脂的极性、离子或非极性性质的亲和力。通常，不包含所述LM的任何分子(例如期望的反应产物载体-X)基本上保留在反应混合物中，并且不转移至液体萃取相或固体树脂，由此实现含LM分子与不含LM分子的分离。或者，在液-液萃取的实施方案中，含LM分子可以具有对反应混合物的亲和力，并且基本上保留在所述混合物中，即它们不转移至液体萃取相。
在上文所述的液-液萃取的其他实施方案中，含LM分子与不含LM分子的分离基于所述含LM分子对液体反应相的亲和力，而不含纯化部分LM的分子则被萃取至液体萃取相，即在液-液萃取分离方法的具体实施方案中，LM对反应溶液液相具有亲和力，而非对萃取液相具有亲和力，因此可以从反应溶液萃取反应产物载体-X以进行纯化。
换言之，本发明涉及分离含LM分子与不含LM部分的分子的实施方案中，所述分离取决于所述LM对反应相的亲和力。
在固-液萃取的实施方案中，含LM分子的萃取取决于所述分子对固体(或对连接至树脂的基团)的亲和力。
而且，还可以分离含LM分子与产物载体-X，即它们可以通过沉淀及随后的过滤或离心从反应混合物除去，因为LM使得它们在某些条件下易于沉淀(B型分离)。例如，LM可以包含胆甾烯基部分，当加入到水中时其易于沉淀。这样的分子随后易于通过过滤或离心除去。
X、LM、载体-LM在第一方面中的优选特征包括在此处。
第三方面：本发明涉及式I化合物：
其中
Figure BDA0000130041780000091
其为用于式II化合物的直接亲核放射性氟化的前体，
Figure BDA0000130041780000092
其中
式I化合物的logD与式II化合物的logD之间的差异大于1.5；载体为靶向载体；X为亲核部分；以及
LM为适合于直接亲核氟化的改变的离去基团。
优选地，式I化合物的logD与式II化合物的logD之间的差异大于2，更优选大于4。
优选特征可以组合在一起并且在本发明的范围内，参见上文。
以下化合物为本发明的所选化合物：
Figure BDA0000130041780000093
Figure BDA0000130041780000101
其中R为
Figure BDA0000130041780000102
第四方面：本发明涉及式III的化合物
R1-LM1(III)
其中
R1为卤化物并且共价结合至S*；并且
Figure BDA0000130041780000103
优选的化合物为：
3-[(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-3-基甲基]-苯磺酰氯(3)-Cholesyl氯化物
Figure BDA0000130041780000104
4-(2-环己基-乙基)-苯磺酰氯-Cesyl氯化物
Figure BDA0000130041780000111
4-(3，3-二环己基-丙基)-苯磺酰氯-Dipsyl氯化物
Figure BDA0000130041780000112
第五方面：本发明涉及一种通过将式III的化合物与载体反应以获得式I化合物的方法。
R1、LM、载体-LM(式I化合物)在第一方面中的优选特征包括在此处。
定义
在本发明的上下文中，使用以下定义：
本文所用的术语“一个(a)”或“一个(an)”表示“一个”、“至少一个”或者“一个或多个”。
本发明的亲核取代反应在“液相”中进行。本文所定义的液相亲核取代反应指两相液-液反应，例如两种可溶混的溶剂，所述反应任选地在相转移催化剂的存在下进行；或者指“均相”反应。本文所用的用于描述取代反应的术语“均相”表示反应条件是均匀的(即与非均相反应相比，例如涉及固体支持物的现有技术纯化的描述)。换言之，均相亲核取代反应在单一液相中进行，并且反应物在反应期间溶于所述相中。本领域技术人员应当理解，一些化合物在取代反应完成后可以从液体反应混合物中沉淀，但是后者不会与非均相亲核反应混淆。
本文所用的术语“载体”或“靶向载体”描述了这样的化合物，其优选地具有使得其生物分布有利于病理、疾病或疾病状况进行成像的固有性质。在亲核取代反应之前，载体共价连接至改变的离去基团LM以进行液相亲核取代反应。
载体可以是选择以用于预期目的的任何合适的靶向载体，并且分子量通常小于约50000Da、约30000Da、约15000Da、约10000Da，优选小于约5000Da，更优选小于约2500Da，并且最优选小于约1500Da。
容易理解，对于实际原因，小靶向载体是优选的，这不仅是因为其化学性质容易限定，并且通常存在较少的可能与本发明的液相亲核取代反应中的亲核体X相互作用/干扰本发明的液相亲核取代反应中的亲核体X的官能团。载体通常选自合成小分子、药学活性化合物(即药物分子)、代谢物、信号分子、激素、肽、蛋白、受体拮抗剂、受体激动剂、受体反向激动剂、维生素、必需营养物、氨基酸、脂肪酸、脂质、核酸、单糖、二糖、三糖或多糖、类固醇等。应当理解，一些上述选择会在其含义上有所重叠，即，例如肽也可以为药物活性化合物，或者激素可以为信号分子或肽激素。而且，还应当理解包括上述物质的衍生物。
载体(或者，任选地，载体或载体-X分别的任何代谢物)优选为特异性结合哺乳动物体内的靶位点的部分。本文中的特异性结合表示此载体或载体-X与周围的组织或细胞相比在该靶位点处更大程度地聚集。例如，载体可以特异性结合在哺乳动物体内的病理位点优选表达的受体或整合蛋白或酶，或者载体可以由在哺乳动物体内的病理位点优选表达的转运蛋白特异性转运。在一些实施方案中，受体、整合蛋白、酶或转运蛋白在哺乳动物体内的病理位点专有表达，即对在健康个体中不同或不存在的位点是专有的，或者反之亦然。在这种语境中，应当理解载体优选特异性结合受体/或整合蛋白/或酶/或转运蛋白，其专有地在哺乳动物体内的病理位点表达或存在，而不在非病理位点表达或存在，尽管后者(虽然是毫无疑义是高度期望的)实际上很难实现。
特异性结合的实例包括但不限于特异性结合以下位点：感染、炎症、癌症、血小板凝集、血管发生、坏死、缺血、组织缺氧、新生血管、阿尔茨海默病斑块、动脉粥样硬化斑块、胰岛细胞、血栓、血清素转运蛋白、去甲肾上腺素(neuroepinephrin)转运蛋白、LAT 1转运蛋白、凋亡细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、EDB纤连蛋白、受体酪氨酸激酶、心交感神经原等。
在优选实施方案中，载体可以选自合成小分子、药物活性化合物(药物)、肽、代谢物、信号分子、激素、蛋白、受体拮抗剂、受体激动剂、受体反向激动剂、维生素、必需营养物、氨基酸、脂肪酸、脂质、核酸、单糖、二糖、三糖或多糖、类固醇、激素等。更具体地，载体可以选自葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露醇、蔗糖或水苏糖及上述糖的衍生物(例如，N-Ac基团是连接的，或者除了-LM以外的官能团是被保护的)，谷氨酰胺、谷氨酸、酪氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、乙酸、胆碱、胸苷、叶酸、甲氨蝶呤、Arg-Gly-Asp(RGD)肽、趋化肽、α促黑素肽、生长抑素、铃蟾肽、人胰岛素原连接肽及上述物质的类似物，GPIIb/IIIa-结合化合物、PF4-结合化合物、αvβ3、αvβ6或α4β1整合蛋白-结合化合物、生长抑素受体结合化合物、GLP-1受体结合化合物、σ2受体结合化合物、σ1受体结合化合物、外周苯并二氮杂卓受体结合化合物、PSMA结合化合物、雌激素受体结合化合物、雄激素受体结合化合物、血清素转运蛋白结合化合物、去甲肾上腺素转运蛋白结合化合物、多巴胺转运蛋白结合化合物、LAT转运蛋白结合化合物，以及激素如肽激素等。
在本发明的实施方案中，载体-X通常优选地表现出与载体基本上相同的生物学相关特征，例如是特异性结合哺乳动物体内的靶位点的靶向部分。换言之，X基本上不改变载体的靶向性质。
而且，在另一优选实施方案中，载体-X可以以这样的方式在主要器官中聚集：允许评价所述器官中的区域组织灌注。例如，载体可以根据区域灌注水平在潜在心脏病发作患者的心脏中聚集，并且允许描绘心脏遮挡冠状动脉的区域。类似地，反映脑中灌注的载体可以有助于鉴定中风区域。
本文所用的术语“蛋白”表示任何蛋白，包括但不限于肽、酶、糖蛋白、激素、受体、抗原、抗体、生长因子等，其具有至少约20或更多个氨基酸(D和/或L形式)。蛋白的含义包括具有多于约20个氨基酸、多于约50个氨基酸残基、有时甚至多于约100或200个氨基酸残基的蛋白。
本文所用的术语“肽”指任何实体，其包含至少一个肽键，并且可以包含任何D和/或L氨基酸。术语肽的含义有时可以与上文所定义的术语蛋白重叠。因此，本发明的肽具有至少2至约100个氨基酸，优选2至约50个氨基酸。然而，最优选地，肽具有2至约20个氨基酸，并且在一些实施方案中为2至约15个氨基酸。
术语“小分子”旨在包括小于约1000原子单位的所有分子。在本发明的一些实施方案中，小分子是天然来源或合成制备的肽。在其他实施方案中，小分子为有机、非肽/蛋白分子，并且优选是合成制备的。在具体的实施方案中，小分子为药物活性化合物(即药物)或其前药、药物的代谢物或诸如与酶促功能或对刺激应答的器官功能等天然生物过程有关的反应产物。小分子的分子量通常为约75至约1000。
肽激素的非限制性实例为血管紧张素、瘦素、催乳素(prolaktin)、催产素、加压素、缓激肽、去氨加压素、促性腺素释放素、胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、生长抑素、降钙素、甲状旁腺素、ANF、生长素释放肽、肥胖抑制素(obestatin)、HCG、促甲状腺激素、促甲状腺素释放素(thyreoliberin)、促滤泡素、催乳激素、促肾上腺皮质激素(adrenocortikotropin)、MSH、EPO、生长激素、IGF、LH/FSH、TSH、ACTH和GH。
由于载体通常包含在载体-LM分子中，所以应当理解载体指任何形式的载体，其适合于参与选择性亲核取代反应以将改变的离去基团LM(连接至载体)与亲核试剂X或包含X的部分/分子/前体交换。换言之，载体可以任选地具有除了LM以外的其他反应性基团。在一些实施方案中，所述其他反应性基团中的至少一个在进行亲核取代之前必须被保护。此外，载体可以是期望药物的前体，即载体在亲核取代之后被进一步修饰以获得期望的产物。
离去基团LM优选自-OSO2-R，其中R被改变以允许更简单的纯化方法。
在某些实施方案中，离去基团LM包含多于一个R。
本文所用的术语“LM”或“改变的离去基团”指这样的部分，其与亲核取代反应有关，共价结合至载体，并且由所述亲核反应物X取代。本文所定义的LM的特征允许将包含所述纯化部分LM的分子与不包含所述纯化部分LM的分子分离。
本文所用的术语“X”或“反应物X”指任何亲核试剂，其适合于进行载体-LM前体的LM部分的亲核取代以获得载体-X分子。例如，X整体上为亲核试剂或者为包含与载体-LM反应的亲核基团(例如，胺基团)的部分/分子。或者，X可以衍生自前体X*(例如，盐)，或者衍生自前体X**，其中X为在亲核反应中从X**转移至载体的亲核部分，由此X取代载体-LM的LM部分。反应物X的反应性区域优选带负电，但是也可以是分子的富含极性电子的部分。从上文明显可知，本文所用的术语“X”或“反应物X”旨在描述X所有可能的形式，其例如可以在本发明的亲核反应之前、期间及之后存在于进行所述反应的反应混合物中。作为用于本文上下文中的X的不同形式的示例，在所述亲核反应之前，X可以是阴离子形式；或者在所述亲核反应期间可以处于中间体状态中；以及在任何情况下，在形成产物载体-X的亲核反应之后可以共价连接至所述载体的基团。应当理解，相同的原则还延伸至本文所用化合物的其他同义词，例如载体、LM等。
在本发明的具体实施方案中，X为卤素或卤化物，例如氟或氟化物。在其他优选实施方案中，亲核试剂X为或者包含选自但不限于以下组的放射性同位素：99mTc、111In、18F、201Tl、123I、124I、125I、131I、34Cl、11C、32P、72As、76Br、89Sr、153Sm、186Re、188Re、212Bi、213Bi、89Zr、86Y、90Y、67Cu、64Cu、192Ir、165Dy、177Lu、117mSn、213Bi、212Bi、211At、225Ac、223Ra、169Yb、68Ga和67Ga。
应当理解，上文所列的一些放射性同位素本身不适合进行亲核取代反应。然而，本领域技术人员应当清楚哪些所列的放射性同位素可以适合作为亲核反应中的亲核体(例如18F)，以及哪些放射性同位素由于亲核取代反应而必须结合至合适取代LM的另一亲核部分。
在X为放射性同位素的实施方案中，优选所述放射性同位为放射性卤素，例如18F、123I、124I、125I、131I、34Cl和211At。在本发明是上下文中，最优选的放射性同位素是氟的18F放射性同位素。应当理解，上文所列的放射性卤素在反应混合物中可以作为亲核试剂(即作为阴离子分子或作为极性部分等)，或者它们可以包含在亲核试剂中，其中所述放射性同位素并不主动参与所述亲核反应，而是取代部分X的一部分。
通常，如果不另外明确指明，本文所用的术语“前体”指亲核取代反应的至少一种、多于一种或所有反应物，即X、X*、X**和载体-LM。
本文所用的术语“载体-X”指前体/反应物载体-LM与亲核试剂X进行液相亲核反应的产物。术语“载体-X”包括中性、非极性、极性、带负电或带正电的分子。产物“载体-X”包括被保护的反应性基团，和/或可以进行不与载体-X键相互作用的进一步修饰，例如脱保护或修饰不同的反应性基团，以制备终产物载体-X。
在一个优选实施方案中，载体-X是卤代的产物。在另一优选实施方案中，载体-X是放射性标记的产物，优选放射性卤素标记的产物，并且最优选18F标记的产物。
本文所用的术语“反应介质”通常包括进行本发明亲核反应的所有化合物，例如缓冲液、盐、溶剂和可溶性支持物。应当理解，前体载体-LM和X在亲核取代之前还可以任选地存在于反应介质中。
本文所用的术语“反应混合物”通常指液体组合物，其进行本发明的液相亲核取代反应，并且包含或可能包含主要产物和任选存在的副产物以及未反应的反应物。反应混合物可以包含添加剂，其在所述取代反应之后和在随后的纯化步骤之前加入以产生更适合于进行所述纯化步骤的条件，例如通过加入酸或碱稍微地改变pH值以获得用于例如螯合固-液萃取的最优pH值。
在本申请的上下文中，术语“进行纯化”、“纯化”、“进行分离”和“分离”可互换使用，并且旨在表示在基于纯化部分LM的存在或不存在下，两种或更多种分子的混合物的任何分隔，其中至少一种不含LM部分的分子保留在或萃取至液体部分中，而含LM分子最后处于分离的液体或固体部分中。因此，分离包括但不限于特异性和选择性富集或耗尽、浓缩和/或分离含LM分子与不含LM部分的分子，或者反之亦然。然而，应当理解，纯化通常理解为液相中含LM分子的耗尽，所述液相还包括不含LM部分的分子(无论所述不含LM部分的无LM分子是否进一步修饰或与其他分子分离)。显而易见的是，纯化之后液相中可能留下含LM分子的杂质。
因此，应当理解本文所用的“进行纯化”指耗尽液相中的含LM分子，所述液相包含的至少一种分子在纯化步骤后不包含至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的LM部分，尽管该术语优选地表示甚至更完全地耗尽含LM分子。因此，无论本申请何时涉及术语“进行纯化”、“纯化”、“进行分离”和“分离”，它们旨在表示从液相耗尽含LM分子，所述液相包含的分子在纯化步骤之后不包含至少50％、60％、70％、80％、90％、优选95％、更优选99％并且最优选100％的LM部分。在纯化水平不为至少95％、优选97％、更优选99％并且最优选100％耗尽含LM分子的情况下，可以对反应混合物进行连续(重复)纯化步骤以将整体纯化提高至期望的水平。
本文所用的术语“可溶性支持的”或“可溶性支持物”指诸如聚乙二醇的可溶性聚合物上的合成方法。与意指不使用聚合物支持物的均相反应方案的“经典”或“溶液”合成相反，本文所用的术语“可溶性支持的”反应对于并入可溶性大分子载体以促进例如产物分离的方法是保留的。
本发明的“可溶性支持物”是可溶性大分子载体。通常，适用于本发明的方法的可溶性支持物表现出良好的化学稳定性，为有机部分的容易连接提供合适的官能团，表现出增溶能力以溶解低溶解性分子实体，以及允许一般合成方法而与靶化合物的物理化学性质无关。应当理解，可溶性支持物通常可以不表现出一种单独的分子量，而是可以由不同大小/分子量的大分子组成。合适的固体支持物可以选自但不限于聚苯乙烯、聚乙烯基醇、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚甲醛(polymethylene oxide)、聚乙二醇、聚环氧丙烷、纤维素、聚丙烯酰胺等。
本文所用的术语“树脂”指固相，即其不溶于用于进行亲核取代反应的液体或在随后的纯化期间是不溶的。通常，树脂为聚合物，其可以任选地包含连接至所述树脂表面或者通过连接基(linker)连接至所述树脂表面的反应性基团。
从上文可知，本发明还涉及用于制备药物的方法，其包括液相亲核取代反应，以及从未反应的反应物纯化期望产物的可能的下游方法。
本文所用的术语“卤化物”自身或作为另一基团的一部分对于本领域技术人员是已知或显而易见的，并且表示氟、氯、溴和碘。
方法
一个实施方案是用于制备药物载体-X的方法，其中前体分子载体-LM的LM部分通过液相亲核取代被反应物X代替以形成所述药物载体-X和分子LM，其中
载体为靶向载体；
LM为改变的离去基团，其在所述亲核取代反应之前共价连接至所述载体；以及
任选地，其中载体-X进一步反应以获得终产物载体-X’。
本发明的另一方面涉及一种用于制备和纯化药物载体-X的方法，其中前体分子载体-LM的LM部分通过液相亲核取代被反应物X代替以形成所述药物载体-X和分子LM，其中
载体为靶向载体；
LM为改变的离去基团，其在所述亲核取代反应之前共价连接至所述载体；以及
任选地，其中载体-X进一步反应以获得终产物载体-X’；并且
其中通过纯化步骤将仍然包含所述纯化部分LM(含LM分子)的任何分子与不含所述纯化部分LM的分子，优选载体-X选择性分离。
本发明的另一方面涉及一种用于从液相反应混合物纯化药物载体-X的方法，所述反应混合物包含载体-X、载体-LM和任选存在的LM，其中
载体为靶向载体；
LM为改变的离去基团，其在所述亲核取代反应之前共价连接至所述载体；以及
利用纯化步骤将包含所述LM部分的任何分子与载体-X选择性分离。
在本发明的具体实施方案中，作为可溶性支持的反应进行载体-LM至S-X的亲核取代反应。
在本发明的优选实施方案中，作为均相亲核取代反应进行载体-LM至载体-X的亲核反应。
将缺少LM部分的分子如期望的载体-X与一种或多种含LM分子分离可以利用本领域技术人员公知的方法进行。合适的实例在下文中更详细地描述。
纯化方法
液-液纯化
在优选的实施方案中，可以通过液-液相萃取分离不含改变的离去基团LM的分子与含LM分子。因此，例如可以从反应混合物除去含LM分子。或者，可以从反应混合物除去不含LM分子(例如，载体-X)，而含LM分子基本上保留在反应混合物中。
本领域技术人员通常了解液-液萃取的原理。优选地，本发明的液-液萃取分别取决于LM部分的亲脂性以及萃取相或反应相的亲脂性。
本发明的纯化方法可以例如包括含LM分子的液-液相萃取，而不含LM部分的分子则基本上保留在反应混合物中。应当理解，该语境中所用的术语“基本上保留在反应混合物中”表示至少约60％、优选至少约80％、更优选至少约90％的每种缺乏LM部分的分子保留在反应混合物中。最优选地，至少约99％或者甚至100％的每种不含LM部分的分子保留在反应混合物中。
在本发明的亲核试剂X为放射性同位素、优选放射性卤素如18F的实施方案中，期望萃取介质和/或LM部分不包含可以与放射性同位素进行交换反应的X的非放射性同类物(congener)。根据这一原则，还应当理解在X包含放射性同位素的情况下，期望萃取介质和/或LM部分不包含所述放射性同位素的非放射性同类物。液-液萃取中不存在不包含X的非放射性同类物的萃取介质和/或LM部分，这避免产生作为副产物的分子载体-X的非放射性类似物(例如，“冷”载体-X)。
作为非限制性实例，如果X为18F，则期望LM不包含一个或多个可以与放射性同位素18F进行交换反应的19F原子。这样的氟交换是本领域技术人员公知的，并且可以导致较低的放射化学收率以及放射性药物较差的特异活性等。
在本发明的另一优选实施方案中，液-液相萃取方法取决于含LM分子对诸如极性或离子液体萃取相的萃取相的亲和力，而不含LM部分的分子则基本上不被萃取至所述液体萃取相，即此实施方案涉及液-液萃取方法，其中不含LM部分的分子被萃取，而含LM分子基本上保留在反应混合物中。本领域技术人员应当了解通常如何进行液-液萃取。液-液萃取可以进行1次、2次，有些情况下甚至进行3次、4次、5次或更多次。
在另一优选实施方案中，液-液萃取方法取决于含LM分子对液体萃取相(其与反应混合物的极性不同)的亲和力，而不含LM部分的分子基本上不被萃取至所述液相中。
本文所述的液-液相萃取方法中所用的“液体萃取相”应理解为从反应混合物向其中萃取含LM分子的溶液，即从反应混合物转移至该溶液，而不含纯化部分LM的分子则基本上保留在反应混合物中，即基本上不萃取至所述液体萃取相中。在这种语境中，基本上不萃取表示至少约60％、优选至少约85％、更优选至少约90％的每种不含LM部分的分子保留在反应混合物中。最优选地，至少约99％或者甚至100％的每种不含LM部分的分子保留在反应混合物中。
固-液萃取
在本发明的另一优选实施方案中，纯化步骤包括含LM分子的固-液相萃取，而不含LM部分的分子则保留在反应混合物中。本领域技术人员应当了解通常如何进行固-液萃取。这样的萃取可以例如包括使用可通过离心或过滤除去的珠，或者这样的萃取可以例如包括使用柱等，其中固相是固定相，反应混合物是流动相或存在于流动相中。树脂可以是本发明的固相。树脂可以是例如未改性的，或者可以包含一个或多个与其连接的活性和/或互补基团。优选地，本发明的固-液萃取取决于亲脂LM对固体萃取相的亲和力。或者，本发明的固-液萃取取决于LM与固体萃取相之间非共价亲和力，其中萃取过程涉及范德华、离子和/或极性相互作用的组合。
而且，本发明的优选实施方案涉及X为放射性同位素的方法。在这些情况中，如上文所解释的，固体树脂或与其连接的部分不包含可以与放射性同位素进行交换反应的X的非放射性同类物。
根据这一原则，还应当理解，当X包含放射性同位素时，期望萃取介质和/或离去基团LM不包含所述放射性同位素的非放射性同类物。
在另一实施方案中，萃取过程取决于LM与结合至树脂的互补化合物之间的非共价亲和力，其中涉及范德华、离子和/或极性相互作用的组合
通过沉淀纯化
根据本发明的教导，可以通过沉淀含LM分子将含LM分子与不含LM部分的分子分离，即纯化步骤包括调整反应混合物至这样的条件：此条件使得含LM分子沉淀，而不含LM部分的分子则保持可溶。
含LM分子的沉淀可以通过例如调整反应混合物的极性、pH、温度和/或离子强度来实现，或者通过向反应混合物加入例如特定离子，从而使含LM分子沉淀而不含LM部分的分子保持可溶来实现。例如，LM可以包含胆甾烯基，当加入水中时其易于沉淀。这样的沉淀分子可以通过过滤或离心容易地除去。
试剂盒
本发明的另一方面涉及用于进行本文所述的亲核取代反应和/或纯化步骤的试剂盒。
根据本发明的一些实施方案，试剂盒可以包含任何合适组合的分子LM和载体-LM，且另外可以任选地包含分子X或X的前体，如X*或X**。特别地，放射性分子X可以提供于试剂盒中，前提是其半衰期的长度适合于容纳、制备、释放、运输和接收所述试剂盒，但是如果放射性X必须在使用地点制备(例如，通过回旋加速器)，则还可以省去放射性分子X。
有时，试剂盒还可以包含产品说明书，其分别描述一种或多种合适的载体-LM或载体部分，或者合成载体-LM的对应部分，以及进行所述合成的反应条件。任选地，产品说明书可以描述一种或多种如何合成载体-LM的实验方案，和/或一种或多种如何进行本发明的亲核取代反应的实验方案(即，一种或多种如何分别合成载体-X或载体-X’的实验方案)，和/或一种或多种纯化载体-X的实验方案。
此外，用于进行本发明实施方案的方法的试剂盒还可以包含本文所述的亲核试剂X或X的前体。
应当理解，试剂盒中所包含的化合物作为单一反应混合物的部分被递送，或者被分别包装入一个或多个合适的容器。在某些情况下这是有利的，前提是所述试剂盒还包含液体可溶性支持物和/或合适的反应介质。
本发明的试剂盒还可以包含液体萃取相或化合物以制备液体萃取相，其用于通过本文所述的纯化步骤分离含LM分子与不含LM部分的分子。
任选地，试剂盒还可以包含至少一种萃取树脂以如本文所述分离含LM分子与不含LM部分的分子；和/或试剂盒可以包含化合物以实现反应混合物中的条件，从而含LM分子沉淀，而不含纯化部分LM的分子则保持可溶。这样的化合物可是调节pH的酸或碱、调节极性的有机溶剂或调节反应混合物离子强度的盐。
在其他实施方案中，试剂盒还包含树脂，所述树脂包含互补反应性基团，所述基团适合于共价结合至含LM分子的LM部分上的反应性基团，从而分离含LM分子与不含纯化部分的分子。
本发明的试剂盒还包含即用形式的各种化合物或作为一种或多种溶液的介质(即所有组分以进行本发明方法的期望浓度存在)；或者它们可以包含浓溶液形式的一种或多种化合物或介质，其在使用前用预定量的溶剂稀释。这样的储备溶液的浓度可以是(并不限制范围)即用溶液浓度的1.5倍、2倍、2.5倍、5倍、10倍、50倍、100倍或1000倍。或者，试剂盒可以包含干燥形式或冻干形式的一种或多种化合物或介质，其用合适的溶剂溶解至用于本发明的方法的合适浓度。
应当理解，本文所述的所有优选化合物，以及优选介质和纯化缺乏LM部分的分子的实施方案可以包含在本发明的试剂盒中。
通常优选地，每种组分、每种干燥组分、每种储备溶液或即用溶液(例如，反应介质或液体萃取相)分别置于密封容器中，尽管对本领域技术人员显而易见的是，其他组合和包装是可能的，并且在某些情况下是有用的。例如，前体载体-LM可以已经与反应混合物组合。
对本领域技术人员显而易见的是，本文所述的实施方案的许多修饰和变化是可能的，而不偏离本发明的精神和范围。本发明及其优势在下文的非限制性实施例中进一步阐述。
实施例
实施例1非极性离去基团的合成：Cesyl氯化物(1)
作为放射性标记前体的非极性离去基团(1)的合成示意图如方案1所示
方案1：
Figure BDA0000130041780000221
((E)-2-环己基-乙烯基)-苯的合成
在氮气气氛下，在0℃下向苄基三苯基溴化鏻(1.0g，2.06mmol)在无水THF(20mL)的溶液中缓慢添加LDA(1.5mL，3.1mmol，2M THF中的溶液)溶液。30min后，在10min内加入THF(3mL)中的环己烷甲醛(0.31g，2.7mmol)。在0℃下搅拌1h后，使反应混合物升温至室温。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液终止，并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有几层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物通过短硅胶柱床用己烷洗脱以获得无色液体状产物(0.39g，91％)。
(2-环己基-乙基)-苯的合成
向((E)-2-环己基-乙烯基)-苯(1.0g，5.37mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液添加钯炭(10％Pd/C，20mg)。然后将烧瓶连接至氢气球。将悬浮液小心地脱气，并再充入氢气。在室温下搅拌8h后，用硅藻土垫过滤除去Pd/C催化剂，并将所得的滤液通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物通过短硅胶柱用正己烷洗脱以获得无色液体状(2-环己基-乙基)-苯(0.98g，97％)。
4-(2-环己基-乙基)-苯磺酰氯(1)的合成-Cesyl氯化物
在0℃下，向CHCl3(20mL)中的氯磺酸(2.9mL，43.0mmol)与NaCl(70mg，15.2mmol)的混合物添加(2-环己基-乙基)-苯(1.34g，7.1mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物小心地倒入冰水混合物(100mL)，并用CH2Cl2连续萃取。将合并的萃取物用10％NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物进行硅胶柱色谱用正己烷洗脱以获得无色液体状1(1.63g，80％)。
实施例2非极性离去基团的合成：Dipsyl氯化物(2)
作为放射性标记前体的非极性离去基团(2)的合成示意图如方案1所示
方案1
Figure BDA0000130041780000241
1，1-二环己基-3-苯基-丙-1-醇的合成
在N2下，在20℃下向包含Mg屑(0.5g，20.5mmol)的THF(25mL)溶液添加2-溴苯乙烷(2.55mL，18mmol)。1h后，在15min内向该溶液中滴加二环己酮(3.7mL 18mmol)在THF(15mL)中的溶液。在室温下搅拌3h后，将反应用1M HCl水溶液终止，然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取(3x30mL)，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物用乙酸乙酯和己烷重结晶以获得白色固体状1，1-二环己基-3-苯基-丙-1-醇(4.7g，84％)。
(3，3-二环己基-烯丙基)-苯的合成
在-20℃下，将1，1-二环己基-3-苯基丙醇(6，4.0g，13.3mmol)溶于二氯甲烷(40mL)和三乙胺(9.3mL，66.6mmol)。10min后，加入甲磺酰氯(1.1mL，14.6mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。10min后，使反应混合物升温至室温，并搅拌6h。将反应混合物通过旋转蒸发仪浓缩，并将粗产物通过短硅胶床过滤用正己烷洗脱以获得无色浆状的(3，3-二环己基-烯丙基)-苯(3.3g，89％)。
(3，3-二环己基-丙基)-苯的合成
向(3，3-二环己基-烯丙基)-苯(1.0g，3.54mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液添加钯炭(10％Pd/C，20mg)。然后将烧瓶连接至氢气球。将悬浮液小心地脱气，并再充入氢气。在室温下搅拌8h后，用硅藻土垫过滤除去Pd/C催化剂，并将所得的滤液通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物通过短硅胶柱用正己烷洗脱以获得无色液体状(3，3-二环己基-丙基)-苯(990mg，99％)。
4-(3，3-二环己基-丙基)-苯磺酰氯-Dipsyl氯化物的合成(2)
在0℃下，向CHCl3(20mL)中的氯磺酸(1.4mL，21.0mmol)与NaCl(32mg，7mmol)的混合物添加(3，3-二环己基-丙基)-苯(1.0g，3.5mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物小心地倒入冰水混合物(100mL)，并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用10％NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物进行硅胶柱色谱用正己烷洗脱以获得白色固体状Dipsyl氯化物2(1.0g，80％)。
实施例3非极性离去基团的合成：Cholesyl氯化物(3)
作为放射性标记前体的非极性离去基团(3)的合成示意图如方案3所示
方案3
Figure BDA0000130041780000251
(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢环戊二烯并[a]菲-3-酮的合成
在0℃下，将胆固酮(5.0g，12mmol)溶于丙酮(50mL)，并且在0℃下剧烈搅拌2h后，用8N Jones试剂滴定。将反应混合物倒入冷的半饱和NaCl溶液，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。将乙酸乙酯层用5％NaHCO3反复洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩以获得白色固体状(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(3.77g，76％)。
(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-3-[1-苯基-次甲-(Z)-基]-十六氢-环戊二烯并[a]菲的合成
在氮气下，在0℃下向苄基三苯基溴化鏻(1.0g，2.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液缓慢添加(2M THF中的溶液，1.5mL，3.1mmol)。30min后，在10min内向该溶液加入THF(3mL)中的(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(0.73g，1.8mmol)，然后使反应混合物升温至室温。回流3h后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物通过短硅胶柱床用正己烷洗脱以获得白色固体状(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-3-[1-苯基-次甲-(Z)-基]-十六氢-环戊二烯并[a]菲(0.71mg，82％)。
(10S，13R)-3-苄基-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲的合成
向(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-3-[1-苯基-次甲-(Z)-基]-十六氢-环戊二烯并[a]菲(1.0g，2.17mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液添加钯炭(10％Pd/C，20mg)。然后将烧瓶连接至氢气球。将悬浮液小心地脱气，并再充入氢气。在室温下搅拌8h后，用硅藻土垫过滤除去Pd/C催化剂，并将所得的滤液通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物通过短硅胶柱用正己烷洗脱以获得(10S，13R)-3-苄基-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲(0.99g，99％)。
3-[(10S，13R)-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲-3-基甲基]-苯磺酰氯-Cholesyl氯化物的合成(3)
在0℃下，向CHCl3(20mL)中的氯磺酸(0.89mL，13.0mmol)与NaCl(20mg，4.3mmol)的混合物添加(10S，13R)-3-苄基-17-(1，5-二甲基-己基)-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a]菲(1.0g，2.1mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液。在室温下搅拌1h后，将反应混合物小心地倒入冰水混合物(100mL)，并用CH2Cl2连续萃取。将合并的萃取物用10％NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发仪浓缩。将粗产物进行硅胶柱色谱用正己烷洗脱以获得白色固体状Cholesyl氯化物3(750mg，62％)。
参见图1的非极性离去基团比甲苯磺酰氯(极性)的薄层色谱(TLC)。
图1正相和反相中4种不同磺酰氯的TLC：Ts＝甲苯磺酰氯；Cs＝Cesyl氯化物(6)；Ds＝Dipsyl氯化物(7)；Chs＝Cholesyl氯化物(8)
实施例4具有cesyl非极性离去基团(4)的FDDNP前体的合成
作为放射性标记前体的非极性离去基团(9)的合成示意图如方案4所示
方案4
2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-(4-(2-环己基乙基)苯磺酰氧基乙基)甲基氨基萘(4)的合成
将2-(1，1-二氰基丙烯-2-基)-6-(2-羟基乙基)-甲基氨基-萘(100mg，0.34mmol)溶于无水吡啶(5mL)，并向该溶液添加Cesyl氯化物(1，324mg，1.13mmol)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用H2O、1N HCl和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在真空下蒸干。通过快速柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)纯化获得微红色泡沫固体状产物4(125mg，68％)。
实施例5从Cesyl前体(非极性)放射性合成FDDNP
在放射性氟化中，用包含22mg Kryptofix
Figure BDA0000130041780000281
(K222)和7mg K2CO3的0.6mL的1/1 H2O/乙腈将[18F]氟化物(185MBq)从QMA筒(用0.5M K2CO3平衡，用10mL H2O洗涤)洗脱入反应小瓶。将溶剂蒸发，并将残留物于100℃下在轻微N2-流下干燥，加入更多的乙腈，并重复干燥过程。将500μLMeCN中的前体(4)(4mg)加入反应小瓶，将反应在100℃下搅拌10min。将反应混合物通过放射性TLC和HPLC分析。结果见表2。HPLC条件：C-8反相柱乙腈/水＝65/35，流速＝4ml/min。
实施例6具有Cesyl非极性离去基团的FLT前体(5)的合成
作为放射性标记前体的非极性离去基团(5)的合成示意图如方案9所示
方案9
Figure BDA0000130041780000282
[5′-O-三苯基甲基-2′-脱氧-3′-O-(4-(2-环己基乙基)苯磺酰基)-β-D-呋喃苏型五元糖基]胸腺嘧啶([5′-O-triphenylmethyl-2′-deoxy-3′-O-(4-(2-cyclohexylethyl)benzenesulfonyl)-β-D-threopentofuranosyl]thymine)的合成
将1-[5′-O-三苯基甲基-2′-脱氧-β-D-呋喃苏型五元糖基]胸腺嘧啶(0.93g，1.91mmol)溶于无水吡啶(10mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入Cesyl氯化物1(1.08g，3.75mmol)和三氟甲磺酸银(0.96g，3.75mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌50min，并在室温下搅拌2h。将反应用乙酸乙酯(50mL)终止。将所得沉淀过滤。将反应混合物用盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在真空下蒸干。通过快速柱色谱(60％乙酸乙酯/己烷)纯化获得浅黄色泡沫固体状产物[5′-O-三苯基甲基-2′-脱氧-3′-O-(4-(2-环己基乙基)苯磺酰基)-β-D-呋喃苏型五元糖基]胸腺嘧啶(1.1g，78％)。
3-N-叔丁氧基羰基-[5′-O-三苯基甲基-2′-脱氧-3′-O-(4-((N-甲基甲磺酰氨基)乙基)苯磺酰基)-β-D-呋喃苏型五元糖基]胸腺嘧啶(5)(3-N-t-butoxycarbonyl-[5′-O-triphenylmethyl-2′-deoxy-3′-O-(4-((N-methylmethylsulfonamido)ethyl)benzenesulfonyl)-β-D-threopentofuranosyl]thymine(5))的合成
将[5′-O-三苯基甲基-2′-脱氧-3′-O-(4-((N-甲基甲磺酰氨基)乙基)苯磺酰基)-β-D-呋喃苏型五元糖基]胸腺嘧啶(0.3g，0.40mmol)溶于THF(10mL)，并加入叔丁氧基羰基酸酐(0.094g，0.434mmol)。在室温下搅拌80min后，加入化学计量比的量的二甲基氨基吡啶(DMAP)，并在室温下继续搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用H2O、1N HCl和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并真空蒸发。通过快速柱色谱(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化获得浅黄色泡沫固体状产物5(0.17g，50％)。
实施例6.从Cesyl前体5(非极性)放射合成FLT
在放射性氟化中，用包含10μl TBAHCO3的0.6mL的1/1H2O/乙腈将[18F]氟化物(185MBq)从Chromafix筒(用10ml H2O平衡)洗脱入反应小瓶。将溶剂蒸发，并将残留物于100℃下在轻微N2-流下干燥，加入更多的乙腈，并重复干燥过程。将100μL MeCN和500ml tBuOH中的前体(5)(20mg)加入反应小瓶，将反应在120℃下搅拌15min。将反应混合物通过放射性TLC和HPLC分析。结果见表3。HPLC条件：C-8反相柱甲醇/水＝75/25，流速＝3ml/min。
1)放射性TLC
Figure BDA0000130041780000291
a所有反应利用相同的反应条件进行。20mg前体、10μl TBAHCO3、0.5mltBuOH和0.1ml MeCN，120℃下15min。
实施例7FDDNP的离去基团的比较
Figure BDA0000130041780000301
与常用前体logD的最大差异为0.91相比，对于通过固相萃取纯化的支持物的logD值的差异，Cesyl-前体支持物为2.24，Dipsyl-前体支持物为4.75，Cholesyl-前体支持物为9.37。
实施例8THP-FMISO的离去基团的比较
Figure BDA0000130041780000311
与常用前体logD的最大差异为0.84相比，对于通过固相萃取纯化的支持物的logD值的差异，Cesyl-前体支持物为2.31，Dipsyl-前体支持物为4.83，Cholesyl-前体支持物为9.45。
实施例9FET(保护的)的离去基团的比较
Figure BDA0000130041780000321
与常用前体logD的最大差异为1.00相比，对于通过固相萃取纯化的支持物的logD值的差异，Cesyl-前体支持物为2.15，Dipsyl-前体支持物为4.67，Cholesyl-前体支持物为9.28。
实施例10MMTr-Boc-FLT的离去基团的比较
Figure BDA0000130041780000331
Figure BDA0000130041780000341
与常用前体logD的最大差异为0.70相比，对于通过固相萃取纯化的支持物的logD值的差异，Cesyl-前体支持物为2.41，Dipsyl-前体支持物为4.92，Cholesyl-前体支持物为9.54。
实施例11Boc-PyStilbene1的离去基团的比较
Figure BDA0000130041780000342
Figure BDA0000130041780000351
与常用前体logD的最大差异为1.07相比，对于通过固相萃取纯化的支持物的logD值的差异，Cesyl-前体支持物为2.08，Dipsyl-前体支持物为4.60，Cholesyl-前体支持物为9.21。
实施例12BMS747的离去基团的比较
Figure BDA0000130041780000352
Figure BDA0000130041780000361
与常用前体logD的最大差异为1.07相比，对于通过固相萃取纯化的支持物的logD值的差异，Cesyl-前体支持物为2.07，Dipsyl-前体支持物为4.59，Cholesyl-前体支持物为9.21。
实施例13FP-CIT的离去基团的比较
Figure BDA0000130041780000362
Figure BDA0000130041780000371
与常用前体logD的最大差异为0.93相比，对于通过固相萃取纯化的支持物的logD值的差异，Cesyl-前体支持物为2.22，Dipsyl-前体支持物为4.74，Cholesyl-前体支持物为9.36。
图2示出在真[18F]FLT峰之前和之后表现出大有机杂质峰的硝基苯磺酸酯离去基团。由于这些有机杂质峰形成硝基苯磺酸酯，很可能在终产物中存在污染，因此HPLC纯化是必须的。然而，Cs离去基团表现出较少的杂质，这些杂质都更极性，并且在产物峰附近不洗脱。因此，固相萃取(SPE)方法可以用于代替HPLC方法，使得这些方法更简单且更有效。

Claims (11)

1.一种通过式I化合物的直接亲核放射性氟化来制备式II化合物的方法，
Figure FDA0000130041770000011
其中
所述式I化合物的logD与所述式II化合物的logD之间的差异大于1.5；
所述载体为靶向载体；并且
LM为适合于直接亲核氟化的改变的离去基团；
X为亲核部分，优选为18F。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物的logD与所述式II化合物的logD之间的差异大于2，更优选大于4。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述LM为磺酸酯衍生物。
4.如权利要求1至3之一所述的方法，其中式I化合物选自包括以下化合物的组：
Figure FDA0000130041770000012
5.一种用于将式II化合物与式I化合物和来自如权利要求1至4之一所述的亲核取代反应的副产物分离的方法。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述式II化合物通过固相萃取、过滤、沉淀、蒸馏或液-液萃取与所述式I化合物分离。
7.式I化合物
Figure FDA0000130041770000021
其为式II的直接亲核放射性氟化化合物的前体
Figure FDA0000130041770000022
其中
所述式I化合物的logD与所述式II化合物的logD之间的差异大于1.5；并且
载体为靶向载体；
X为亲核部分，优选为18F；以及
LM为适合于直接亲核氟化的改变的离去基团。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述式I化合物的logD与所述式II化合物的logD之间的差异大于2，更优选大于4。
9.如权利要求7所述的化合物，其为：
其中所述载体为靶向载体：
Figure FDA0000130041770000024
Figure FDA0000130041770000031
其中R为
Figure FDA0000130041770000032
10.一种改变的离去基团LM，其选自：
Figure FDA0000130041770000033
11.一种通过将式III的化合物与载体反应以获得如权利要求7所述的式I化合物的方法，
R1-LM1(III)，
其中
R1为卤化物，并且共价结合至S*；并且
LM1为
Figure FDA0000130041770000034
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110312704A (zh) * 2017-03-07 2019-10-08 日本医事物理股份有限公司 放射性氟标记前体化合物及使用其的放射性氟标记化合物的制造方法
CN111662343A (zh) * 2019-06-25 2020-09-15 未来化学株式会社 使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
PT2257315T (pt) 2008-02-29 2020-01-27 Lantheus Medical Imaging Inc Agentes de contraste para aplicações incluindo imagiologia de perfusão
EP2534136B1 (en) 2010-02-08 2017-09-06 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof
EP2520557A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel precursors of glutamate derivatives
US8826904B2 (en) 2011-07-12 2014-09-09 Cardeas Pharma Corporation Formulations of aminoglycoside and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis
AU2013263297B2 (en) 2012-04-10 2017-11-30 Lantheus Medical Imaging, Inc. Radiopharmaceutical synthesis methods
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
DE102016122273B4 (de) * 2016-11-18 2018-06-21 Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh Präkursoren für die Radiofluorierung
KR20200016863A (ko) 2017-06-23 2020-02-17 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법 및 방사성 의약의 제조 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5565185A (en) 1994-07-20 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Process for the preparation of radiolabeled meta-halobenzylguanidine
US7273601B2 (en) 2000-07-18 2007-09-25 The University Of Western Ontario Preparation of radiolabelled haloaromatics via polymer-bound intermediates
GB0115927D0 (en) 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
US7344702B2 (en) * 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
GB0410448D0 (en) 2004-05-11 2004-06-16 Hammersmith Imanet Ltd Purification methods
US20100150835A1 (en) * 2007-02-27 2010-06-17 Bengt Langstrom Synthesis of [18F] Fluoromethyl Benzene Using Benzyl Pentafluorobenzenesulfonate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110312704A (zh) * 2017-03-07 2019-10-08 日本医事物理股份有限公司 放射性氟标记前体化合物及使用其的放射性氟标记化合物的制造方法
CN111662343A (zh) * 2019-06-25 2020-09-15 未来化学株式会社 使用具有不饱和烃的醇溶剂生产含氟化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2011006610A1 (en) 2011-01-20
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