CN102548550A - 外型-s-美卡拉明用于治疗的方法、用途和化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及外型-S-美卡拉明以及外型-S-美卡拉明在医疗中的用途。

Description

外型-S-美卡拉明用于治疗的方法、用途和化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年7月14日提交的美国临时申请61/225,435和2010年6月28日提交的美国临时申请61/359,114的优先权和利益，所述申请被全文并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及外型-S-美卡拉明(exo-S-mecamylamine)以及外型-S-美卡拉明在医疗中的用途。

发明背景

被并入本文作为参考的美国专利7,101,916公开了一种药物组合物，其包括与可药用载体组合的治疗有效量的外型-S-美卡拉明或其可药用盐(基本上不含外型-R-美卡拉明)。另外，美国专利7,101,916公开了通过给予治疗有效量的、基本上不含其外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明或其可药用盐来治疗医学病症。所述医学病症包括但不限于物质成瘾(涉及尼古丁、可卡因、酒精、安非他明、阿片剂、其它精神兴奋药及其组合)、帮助戒烟、治疗与戒烟有关的体重增加、高血压、高血压危象、I型和II疱疹、图雷特综合症和其它震颤、癌(诸如小细胞肺癌)、动脉粥样化、神经精神病学病症(诸如双相性精神障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、癫痫发作病症、帕金森氏症和注意力缺陷多动障碍)、慢性疲劳综合症、克罗恩氏病、自主高反射综合征、和痉挛性肠紊乱。

在强调包括严重抑郁障碍(MDD)在内的抑郁症的治疗的同时，美国国立心理健康研究所(NIMH)估计美国有大约1480万成年人患有MDD。NIMH在2001到2006年之间进行的研究(减轻抑郁症的顺序治疗备选方案(Sequenced Treatment Alternatives to RelieveDepression)，或称为STAR＊D)强调了现行的MDD治疗的不适宜性。大约63％的研究参与者在用单独西酞普兰进行的SSRI治疗方案进行初步治疗之后没有实现缓解。加强治疗对于使用一线疗法没有解决的抑郁症的症状的治疗可能是有用的。参见，Rush等人，Acute andLonger-Term Outcomes in Depressed Outpatients Requiring One orSeveral Treatment Steps：A STAR＊D Report，American Journal ofPsychiatry，November 2006；163：1905-1917。

被并入本文作为参考的美国专利申请US 2008/0058345公开了与抗抑郁药组合或与抗抑郁药共同给药的美卡拉明或其盐，其对于治疗对传统疗法不完全响应的患有严重抑郁障碍的个体特别有用，而不论所述响应是部分响应或无响应。如所述的，患有情绪障碍诸如严重抑郁障碍的患者仅实现症状的部分缓解或实际上根本没有响应。根据记载，SSRI的不响应水平大约为30％。然而，将美卡拉明或其盐作为传统疗法的辅药被认为减小了这一缺口。

仍需要有效的对包括严重抑郁障碍在内的抑郁症的治疗，尤其是针对症状减轻的治疗，包括在对传统疗法部分响应或无响应的受试者中实现缓解或响应的治疗。

发明内容

本发明的一个方面包括通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明减少有需要的受试者的一种或多种抑郁症症状的方法。类似地，另一个方面包括基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于减少一种或多种抑郁症症状。类似地，另一个方面包括用于治疗一种或多种抑郁症症状的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

本发明的另一个方面包括通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明消除有需要的受试者的一种或多种抑郁症症状的方法。类似地，另一个方面包括基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于消除一种或多种抑郁症症状。类似地，另一个方面包括用于消除一种或多种抑郁症症状的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

本发明的另一个方面包括通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明增加有需要的受试者从一种或多种抑郁症症状的缓解或响应比例(response rate)的方法。类似地，另一个方面包括基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于增加从一种或多种抑郁症症状的缓解或响应比例。类似地，另一个方面包括用于增加从一种或多种抑郁症症状的缓解或响应比例的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

本发明的另一个方面包括通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明来治疗有需要的受试者的一种或多种抑郁症症状以实现缓解或响应的方法。类似地，另一个方面包括基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于治疗一种或多种抑郁症症状以实现缓解或响应。类似地，另一个方面包括用于治疗一种或多种抑郁症症状以实现缓解或响应的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

在各个方面的某些实施方案中，所述一种或多种症状是指以下的一种或多种：认知；注意力；记忆；和思考速度，其中通过受试者总体印象(Subject Global Impression)(认知量表(Cognition Scale))从基线的变化进行测量。在各个方面的某些实施方案中，一种或多种症状通过以下的一种或多种进行测量：HAM-D、Sheehan失能量表(Sheehan Disablility Scale)、或Sheehan易激惹量表(SheehanIrritability Scale)。

本发明的另一个方面包括通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明改善抑郁受试者认知功能的方法。类似地，另一个方面包括基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于改善抑郁患者的认知功能。类似地，另一个方面包括用于改善抑郁患者的认知功能的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

另一个方面包括通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明减少受试者易激惹(irritability)的方法。类似地，另一个方面包括基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于减少易激惹。类似地，另一个方面包括用于减少易激惹的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

另一个方面包括通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明减少抑郁受试者易激惹的方法。类似地，另一个方面包括基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于降低抑郁患者易激惹。类似地，另一个方面包括用于降低抑郁患者易激惹的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

在各个方面的某些实施方案中，将基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明对对于至少一种其它治疗部分响应或无响应的患者给药。在各个方面的某些实施方案中，所述至少一种其它治疗是用于治疗抑郁症的抗抑郁药或抗精神病药。在某些实施方案中，抗抑郁药是SSRI或SNRI。在各个方面的某些实施方案中，所述基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的剂量是每天1mg或2mg。在各个方面的某些实施方案中，起效速率(也就是实现可感知的效果的时间)大约为2周。在这方面，不应将这个时间段看作是专有的作用开始，作用开始可能更早，也就是大约1周或1天。相反，各个方面的某些实施方案包括在药物给药的大约2周或更短时间内表现出来的作用。在各个方面的某些实施方案中，基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明在至少8周的时间保持持续的作用。在各个方面的某些实施方案中，基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供比传统疗法更高的治疗指数。在各个方面的某些实施方案中，基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供比一线疗法更高的治疗指数。在各个实施方案的某些方面中，受试者被诊断为患有抑郁症，其特征在于以下的一种或多种：认知缺陷、注意力缺陷、易激惹、焦虑、失能(disability)、生活质量降低、或记忆缺陷。

本发明的另一个方面包括一种包含基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明和一种或多种抗抑郁药或抗精神病药的药物联合(combination)。在一个实施方案中，所述联合可以作为各活性成分的单独的剂型存在，用于彼此在一起给药，或顺序地或同时地、以及以长或短的时间间隔分开给药。本发明的另一个方面包括试剂盒，其包含：基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明；一种或多种抗抑郁药或抗精神病药；和关于实现一种或多种抑郁症症状的治疗、延迟发病、增加缓解或响应比例、或延迟其进展的治疗方案的说明书。在一个实施方案中，这种试剂盒还可以包括包装，诸如泡罩包装。或者，这种试剂盒可以单独的处方和作为单独包装药物的各组分的剂量提供，但是在与关于治疗方案的说明书结合时，意欲这种试剂盒在本发明范围内。在这方面，患者需要这种治疗的诊断不需要患有任何具体病症。相反，本发明可以包括以下的一种或多种症状的对症疗法：认知缺陷、注意力缺陷、易激惹、焦虑症、失能、生活质量降低、或记忆缺陷，而不考虑疾病、病症或病症。在一个实施方案中，本发明涉及严重抑郁障碍，但是本发明不限于此。

本发明的另一个方面包括一种包含基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明、一种或多种抗抑郁药或抗精神病药、以及一种或多种可药用载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物可以是单元剂型(unitary dosage form)。在各个方面的某些实施方案中，所述抗抑郁药是SSRI或SNRI。

附图简述

图1描绘了根据Hamilton抑郁症评定量表(HAMD≤7)测量的缓解比例(HAM-D≤7)(ITT)。在第2周观察到与安慰剂的分离。

图2描绘了受试者评定的缓解(QIDS-SR≤5)比例(ITT N＝265)并以QIDS-SR(≤5)说明了缓解比例。在第2周观察到与安慰剂的分离。

图3描绘了受试者评定的响应(QIDS-SR≥50％)比例(ITT N＝265)并以QIDS(基线和终点之间的50％降低)说明响应比例。在第1周观察到分离。

发明详述

除非另有说明，如本文中使用的以下术语和短语具有以下定义的含义。没有明确定义特定术语的事实不涉及不确定性或不清楚，而是本文中的这些术语具有其平常的含义。在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物成分。

Hamilton抑郁症评定量表(Hamilton Rating Scale forDepression，HRSD)，也称为Hamilton抑郁评定量表或HDRS)或缩写成HAM-D或HAMD，是一个多种选择的调查表，临床医师可使用它来评价患者的严重抑郁的严重程度(Hamilton，1967)。该调查表评定在抑郁症中观察到的症状的严重程度，如情绪低落、失眠、激动、焦虑和体重减轻。该调查表目前是医学研究中用于评价抑郁症的最常用的量表之一。临床医师通过会见患者并观察患者的症状选择各问题的可能回答。每个问题具有以严重程度递增的多个可能的回答。尽管原始的Hamilton量表有17个问题，但是后来开发的一些HRSD量表具有不同数量的问题，最多的有29个问题(HRSD-29)。临床医师可以使用HRSD代替Montgomery-

抑郁评定量表(MADRS)、Beck抑郁目录(BDI)、Zung自我评定抑郁量表、Wechsler抑郁评定量表、Raskin抑郁评定量表、抑郁症状学目录(IDS)、抑郁症状学的快速目录(QIDS)以及其它调查表或与之一起使用。

Montgomery-

抑郁评定量表(缩写为MADRS)是一个10个项目的诊断调查表，精神病学家可以使用它测量伴有情绪障碍的抑郁急性发作患者的严重程度(Montgomery等人1979)。其在1979年由英国和瑞典研究人员设计，作为Hamilton抑郁症评定量表(HAMD)的补充，其对于由抗抑郁药和其它形式的治疗引起的变化比HAMD更灵敏。然而，两种测量方法有极高程度的统计相关性。

Sheehan失能量表(SDS)不仅广泛用于精神病治疗法，而且由于其通用的设计而用于许多其它慢性疾病。它测量功能方面的损伤。该量表生成4个得分：工作失能得分、社交生活失能得分、家庭生活失能得分和总得分。总得分是通过将3个单项得分(工作∶社交生活∶家庭生活)相加生成的。最大的可能得分是30。

有30个项目的抑郁症状学目录(IDS)(Rush等人，1986，1996)和有16个项目的抑郁症状学的快速目录(QIDS)(Rush等人2003)设计用于评价抑郁症状的严重程度。IDS和QIDS二者都有临床医师评价版本(IDS-C₃₀和QIDS-C₁₆)和自我评定版本(IDS-SR₃₀和QIDS-SR₁₆)。IDS和QIDS评价由美国精神病学协会精神障碍的诊断和统计手册-第四版(American Psychiatry Association Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders-4th edition(DSM-IV)(APA 1994))指定用于诊断严重抑郁急性发作的所有标准症状范畴。这些评价可用于筛选抑郁症，但是它们主要被用作症状严重程度的量度。评价之前的七天时间是评价症状严重程度的通用时间段。QIDS-C₃₀和QIDS-SR₁₆仅涵盖了用于表征严重抑郁急性发作的九个诊断性症状，不含用于评价非典型症状、忧郁症或它们的通常相关症状的项目。QIDS上的所有16个项目都被包含在IDS内。IDS-C₃₀和IDS-SR₁₆包括标准症状以及通常相关的症状(例如，焦虑、易激惹)和与忧郁症或非典型症状特征有关的项目。两个版本对于药物、心理疗法、或身体疗法的变化都是灵敏的，使得它们对于研究目的和临床目的都有用。IDS和QIDS二者的心理测验特性都是在各种研究样本的基础上建立的。参见RushAJ，Trivedi MH，Ibrahim HM等人，The 16-item Quick Inventory ofDepressive Symptomatology(QIDS)，Clinician Rating(QIDS-C)，andSelf-Report(QIDS-SR)：a psychometric evaluation in patients withchronic major depression.Biol Psychiatry.；54：573-583(2003)。

临床总体印象评定量表是精神障碍患者的治疗研究中通常使用的用于症状严重程度、治疗响应和治疗效能的量度(Guy，W.，1976)。临床总体印象-严重程度量表(CGI-S)是一个7-点量表，其需要临床医师相对于该临床医师基于对具有相同诊断的患者的过去经验评定患者疾病在评价时的严重程度。将总体临床经验考虑在内评价患者在评定时的精神疾病严重程度。

临床总体印象-改善量表(CGI-I)是一个7点量表，其需要临床医师评价患者的疾病相对于介入开始时的基线状态有多少改善或恶化。临床总体印象-效能指数是一个4点×4点的评定量表，其评价治疗的治疗效果。

如本文中使用的缩写SSRI是指选择性血清素再摄取抑制剂或血清素特异性再摄取抑制剂，也就是典型地作为抗抑郁药用于治疗抑郁症、焦虑症、和某些人格障碍的一类化合物。SSRI形成血清素摄取抑制剂的一个亚类，也包括其它非选择性抑制剂。血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂和选择性血清素再摄取增强剂也属于血清素能抗抑郁药。传统的或一线的SSRI的非限制性实例包括西酞普兰(Celexa^TM、Cipramil^TM、Cipram^TM、Dalsan^TM、Recital^TM、Emocal^TM、Sepram^TM、Seropram^TM、Citox^TM)；达泊西汀(Priligy^TM)；依地普仑(Lexapro^TM、Cipralex^TM、Esertia^TM)；氟西汀(Prozac^TM、Fontex^TM、Seromex^TM、Seronil^TM、Sarafem^TM、Ladose^TM、Fluctin^TM(EUR)、Fluox^TM(NZ)、Depress^TM(UZB)、Lovan^TM(AUS))；氟伏沙明(Luvox^TM、Fevarin^TM、Faverin^TM、Dumyrox^TM、Favoxil^TM、Movox^TM)；吲达品(Upstene^TM)(终止)；帕罗西汀(Paxil^TM、Seroxat^TM、Sereupin^TM、Aropax^TM、Deroxat^TM、Divarius^TM、Rexetin^TM、Xetanor^TM、Paroxat^TM、Loxamine^TM)；舍曲林(ZoloftTM、Lustral^TM、Serlain^TM)；和苯吡烯胺(Zelmid^TM、Normud^TM)(终止)。SNRI的非限制性实例包括文拉法辛(Effexor^TM)；去甲文拉法辛(Pristiq^TM)；度洛西汀(Cymbalta^TM、Yentreve^TM)；米那普仑(Dalcipran^TM、Ixel^TM、Savella^TM)；左旋米那普仑；西布曲明(Meridia^TM、Reductil^TM)；比西发定(DOV-220，075)；和SEP-227162。

可能使用抗精神病药的常见病症包括精神分裂症、双相性精神障碍和妄想症。抗精神病药还可以用于对抗多种其它诊断如抑郁症有关的精神病，包括精神病性抑郁症。另外，它们可用作抗抑郁药、抗焦虑药、情绪稳定剂、认知增强剂、抗攻击性药、抗冲动药、抗自杀药、和催眠药(睡眠用)药物。如本文中使用的，传统的或一线的抗精神病药包括但不限于丁酰苯类，包括氟哌啶醇(Haldol^TM、Serenace^TM)和氟哌利多(Droleptan^TM)；吩噻嗪类，包括氯丙嗪(Thorazine^TM、Largactil^TM)、氟奋乃静(Prolixin^TM)其还可以以癸酸酯形式得到、奋乃静(Trilafon^TM)、丙氯拉嗪(Compazine^TM)、硫利达嗪(Mellaril^TM)、三氟拉嗪(Stelazine^TM)、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪(Vesprin^TM)、左美丙嗪(Nozinan^TM)、异丙嗪(Phenergan^TM)、和匹莫齐特(Orap^TM)；噻吨类，包括氯普噻吨(Cloxan^TM、Taractan^TM、Truxal^TM)、氯哌噻吨(Sordinol^TM)、氟哌噻吨(Depixol^TM、Fluanxol^TM)、替沃噻吨(Navane^TM)、珠氯噻醇(Cisordinol^TM、Clopixol^TM、Acuphase^TM)；第二代抗精神病药，也称为非典型抗精神病药，包括氯氮平(Clozaril^TM)、奥氮平(Zyprexa^TM)、利培酮(Risperdal^TM)、喹硫平(Seroquel^TM)、齐拉西酮(Geodon^TM)、氨磺必利(Solian^TM)、阿塞那平(Saphris^TM)、帕潘立酮(Invega^TM)、伊潘立酮(Fanapt^TM)、佐替平(Nipolept^TM、Losizopilon^TM、Lodopin^TM、Setous^TM)、和舍吲哚(Serdolect^TM、和在Mexico的Serlect^TM)；第三代抗精神病药，包括阿立哌唑(Abilify^TM)、联苯芦诺、大麻二醇、丁苯那嗪、和亲代谢型谷氨酸受体2激动剂，包括LY2140023。

美卡拉明(N，2，3，3-四甲基双环[2.1.1]庚烷-2-胺盐酸盐，826-39-1)由默克公司开发和表征，作为具有临床上显著降压作用的神经节阻断剂(Stone等人，J Med Pharm Chem 5(4)：665-90，1962)。根据优选的命名规则，美卡拉明的化学名也可以是N，2，3，3-四甲基降冰片烷(norbornan)-2-胺。使用特定的命名规则得到化学名称不影响本发明的范围。

除非本文中另有说明，术语“美卡拉明”是指美卡拉明、其立体异构体以及外消旋混合物或也可能是指其纯化的单独的对映异构体中的一种、类似物、游离碱、和/或盐。美卡拉明可以根据美国专利5,986,142描述的方法和工艺获得，所述专利关于产生美卡拉明的方法的内容被并入本文作为参考。纯化的外型-S-美卡拉明和外型-R-美卡拉明可以根据美国专利7,101,916及其引用的参考文献中讨论的方法获得，所述美国专利和参考文献关于生产纯化的美卡拉明对映异构体的教导被并入本文作为参考。外型-S-美卡拉明也可称为S-美卡拉明、TC-5214、或(S)-N，2，3，3-四甲基降冰片烷-2-胺，并包括其可药用盐。

本文中，基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明包括其中外型-S-美卡拉明含量大于95重量％和外型-R-美卡拉明少于5重量％的情况。更优选地，基本上纯的外型-S-美卡拉明wei大于98重量％，外型-R-美卡拉明小于2重量％。更优选地，基本上纯的外型-S-美卡拉明占大于99重量％，外型-R-美卡拉明小于1重量％。更优选地，基本上纯的外型-S-美卡拉明占大于99.5重量％，外型-R-美卡拉明小于0.5重量％。最优选地，基本上纯的外型-S-美卡拉明占大于99.7重量％，外型-R-美卡拉明小于0.3重量％。

如本文中使用的，术语“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂、或本发明化合物的盐形式与制剂的其它成分相容且对药物组合物的接受者无害。

如本文中使用的，术语“药物组合物”是指任选地与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的本发明的化合物。药物组合物优选地表现出一定程度的环境条件稳定性，使得它们适合于制造和商业化。

如本文中使用的，术语“有效量”，“治疗量”和“有效剂量”是指本发明化合物的量，其足以引起期望的药理学效果或治疗效果，由此产生病症的有效治疗。病症的治疗可以表现为延迟或阻止病症发病或进展以及延迟或阻止与该病症有关的症状的发病或进展。病症的治疗还可以表现出降低或消除症状、逆转病症的进展、以及对患者健康的任何其它贡献。

有效剂量可以随诸如患者的状况、病症症状的严重程度、和药物组合物的给药方式等因素变化。为了以有效剂量给药，可以将化合物以低到约0.1mg到约1000mg的量给药；在某些实施方案中以约0.1mg到10mg、以及在某些实施方案中以约1mg到约5mg的量给药。因此，有效剂量典型地表示可以作为单剂量或作为可以在24小时时间段内给药的一个或多个剂量给药的量。所述剂量给药可以是每天一次或可以分开为每天两次(BID)、每天三次(QD)、每天四次(QID)、或更多次剂量给药。如美国专利7,101,916中指出的，外型-S-美卡拉明可以通过静脉内、肌内、皮内、鞘内、经口或快速浓注给药。外型-S-美卡拉明的剂量为约0.5mg到约1000mg，取决于剂型，外型-S-美卡拉明可以每天给药一次到四次。在某些实施方案中，有效剂量为约1mg、约2mg、或约4mg的游离碱当量，每天两次，经口给药。

本发明包括本文中所述化合物的盐或溶剂化物，包括其组合如盐的溶剂化物。所述化合物可作为溶剂化物存在，例如水合物，并可以以非溶剂化的形式存在，且本发明包括所有这种形式。典型地但非绝对地，本发明的盐是可药用盐。术语“可药用盐”所包括的盐是指本发明化合物的无毒盐。适合的可药用盐的实例包括无机酸加成盐，如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐、和硝酸盐；有机酸加成盐如乙酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸形成的盐；碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；铵盐；有机的碱式盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、和N，N′-二苄基乙二胺盐；以及与碱性氨基酸形成的盐如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况中，所述盐可能是水合物或乙醇溶剂化物。在某些实施方案中，S-美卡拉明盐酸盐是优选的盐形式。

尽管有可能将本发明的化合物以散装活性化学品的形式给药，优选化合物以药物组合物或配制剂形式给药。因此，本发明的一个方面包括药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种式I的化合物和/或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体、稀释剂、或赋形剂。因此，本发明的另一个方面提供了制备药物组合物的方法，包括将一种或多种式I的化合物和/或其可药用盐与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。

本发明的化合物的给药方式可以变化。优选本发明的化合物经口给药。用于口服给药的优选的药物组合物包括片剂、胶囊、小胶囊、溶液剂、和悬浮剂。本发明的药物组合物可以是调节释放剂型，诸如时间释放片剂和胶囊配制剂。

口服药物组合物的一个实施方案包括约0.6mgS-美卡拉明盐酸盐、约6.1mgI级微晶纤维素、约102.5mgII级微晶纤维素、约6.0mg羟基丙基纤维素、约3.6mg交联羧甲纤维素钠、约0.6mg胶态二氧化硅、和约0.6mg镁。药物组合物的一个实施方案包括约1.2mgS-美卡拉明盐酸盐、约12.2mg I级微晶纤维素、约95.8mg II级微晶纤维素、约6.0mg羟基丙基纤维素、约3.6mg交联羧甲纤维素钠、约0.6mg胶态二氧化硅、和约0.6mg镁。药物组合物的一个实施方案包括约2.4mgS-美卡拉明盐酸盐、约24.4mgI级微晶纤维素、约82.4mgII级微晶纤维素、约6.0mg羟基丙基纤维素、约3.6mg交联羧甲纤维素钠、约0.6mg胶态二氧化硅、和约0.6mg镁。药物组合物的一个实施方案包括约4.9mgS-美卡拉明盐酸盐、约25.0mgI级微晶纤维素、约79.3mgII级微晶纤维素、约6.0mg羟基丙基纤维素、约3.6mg交联羧甲纤维素钠、约0.6mg胶态二氧化硅、和约0.6mg镁。生产的一个实施方案包括如本领域中已知的，共混赋形剂并过筛。

药物组合物还可以通过注射给药，也就是静脉内注射、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射、动脉内注射、鞘内注射、和脑脊内注射。静脉内给药是优选的注射方法。用于注射的适合的载体是本领域技术人员公知的，且包括5％葡萄糖溶液、盐水、和磷酸盐缓冲盐水。

配制剂还可以使用其它手段给药，例如直肠给药。用于直肠给药的配制剂如栓剂是本领域技术人员公知的。化合物还可以通过吸入给药，例如以气溶胶的形式；局部给药，如作为洗剂的形式；透皮给药，诸如使用透皮贴剂(例如使用可购自Novartis和Alza Corporation的技术)；通过粉末喷射、或通过经颊、舌下、或鼻内吸收给药。

药物组合物可以配制为单元剂型，或配制为多剂量或亚单元剂量。本文中所述的药物组合物的给药可以是间歇式的，或者是以渐变的、连续的、恒定的或受控的速率给药。可以将药物组合物对温血动物给药，例如，哺乳动物如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛、或猴子；但是有利地是对人给药。另外，给药药物组合物的持续天数和每天的次数可以变化。

可以将外型-S-美卡拉明与可以与治疗或预防那些病症或病症的多种其它适合的治疗剂组合使用。因此，本发明的一个实施方案包括将本发明的化合物与其它治疗用化合物组合给药。例如，本发明的化合物可用于与其它NNR配体(诸如瓦伦尼克林(varenicline))、NNR的别构调节物、抗氧化剂(如自由基清除剂)、抗细菌剂(如青霉素抗生素)、抗病毒药(如核苷类似物，如齐多夫定和阿昔洛韦)、抗凝血剂(如华法林)、抗炎药(如NSAID)、解热剂、镇痛药、麻醉药(如外科使用的那些)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐和加兰他敏)、抗精神病药(如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、和喹硫平)、免疫抑制剂(如环孢菌素和甲氨蝶呤)、神经保护剂、甾体类(如甾体激素)、皮质类固醇(如地塞米松、泼尼松、和氢化可的松)、维生素、矿物质、营养制品、抗抑郁药(如丙米嗪、氟西汀、帕罗西汀、依地普仑、舍曲林、文拉法辛、和度洛西汀)、抗焦虑药(如阿普唑仑和丁螺环酮)、抗惊厥剂(如苯妥英和加巴喷丁)、血管扩张剂(如哌唑嗪和西地那非)、情绪稳定剂(如丙戊酸盐和阿立哌唑)、抗癌药(如抗增殖药)、抗高血压药(如阿替洛尔、可乐定、氨氯地平(amlopidine)、维拉帕米、和奥美沙坦(olmesartan))、轻泻药、粪便软化剂、利尿药(如呋塞米)、解痉药(如双环维林)、抗运动障碍药、和抗溃疡药(如埃索美拉唑)联合。这种药物活性剂的联合可以共同或单独给药，并且在单独给药时，给药可以同时或以任何次序顺序进行。可以对化合物或药剂的量和给药的相对时机进行选择，以便实现期望的治疗效果。本发明的化合物与其它治疗剂的联合给药可以如下实现：(1)在包括两种化合物的单一的药物组合物中同时给药；或者(2)在各组包括一种化合物的单独的药物组合物中同时给药。或者，所述联合可以以首先给药第一种治疗剂且随后给药第二种疗的顺次方式单独给药。这种顺序给药可以以短或长的时间间隔进行。本发明的另一个方面包括联合治疗，包括对受试者给药治疗或预防有效量的本发明的化合物和包括化学疗法、放射疗法、基因疗法、或免疫疗法在内的一种或多种其它疗法。

除非另有说明，本文中所述的化合物还意欲包括只在存在有一种或多种同位素富集原子方面不同的化合物。具有所示结构但不同之处在于氢原子被氘或氚代替、或碳原子被¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替的化合物在本发明范围内。例如，氘已经广泛用于研究生物学活性化合物的药代动力学和代谢。尽管从化学的角度看氘与氢相似，但在氘-碳键和氢-碳键之间在键能和键长方面有显著不同。因此，生物学活性化合物的氢被氘代替可以产生通常保持其生物化学效力和选择性但是表现出与不含同位素的对应物相比吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性显著不同的化合物。因此，对于一些生物学活性化合物而言，氘置换可以产生改善的药物效能、安全性和/或耐受性。

实施例

进行了外型-S-美卡拉明的2b期临床试验，作为严重抑郁障碍(MDD)的加强(附加)治疗应用于对单独西酞普兰的一线治疗响应不充分的受试者。临床试验的主要结果量度(primary outcome measure)的结果(TC-5214和安慰剂在Hamilton抑郁症评定量表-17(HAM-D)上离开基线的平均变化)显示TC-5214对于治疗应用而言更好，且结果是在统计学上显著地(p＜0.0001)。所有试验的包括抑郁、易激惹、失能、认知、疾病严重程度和总体改善的评价在内的二次效能测量的结果，也显示TC-5214对于治疗应用而言是有利的，且结果是统计学上显著的。

将TC-5214作为MDD加强治疗的2b期试验是在印度的20个场所和美国的三个场所进行的两个阶段的试验。在第一阶段，579名MDD受试者接受用氢溴酸西酞普兰进行的一线治疗为期八周，其中前四周每天20mg，后四周每天40mg。西酞普兰在美国被批准用于MDD治疗并以

上市，属于选择性血清素再摄取抑制剂的药物类别。在八周结束时，MADRS得分改善小于50％和CGI-SI得分不低于4的受试者被认为是部分响应或无响应的，将它们随机分组到试验第二阶段的双盲试验中。

在第二阶段的双盲试验中，受试者继续西酞普兰治疗并另外接受附加的TC-5214或者附加的安慰剂，持续另外的八周。TC-5214的日剂量最初为2mg并可以根据研究人员基于耐受性和治疗响应的判断增加到4mg和8mg。

试验的主要结果量度是TC-5214和安慰剂从双盲基线的平均变化，是在第16周通过HAM-D测量的。在第二阶段的治疗数据集合包括265名受试者。

更详细地，在美国和印度的多个中心对西酞普兰响应不充分的严重抑郁障碍(MDD)受试者进行了作为辅助疗法的TC-5214的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、灵活剂量滴定研究。该研究包括筛选期、基线/清洗期、开放标签期、双盲期、和随访。受试者参与该研究可以持续到治疗16周。在为期最多28天的其它抗抑郁药的清洗期之后，MDD和MADRS总分＞/＝28且临床总体印象-严重程度(CGI-S)得分＞/＝4的受试者被登记参加该研究的开放标签的仅用西酞普兰治疗期。这个阶段持续8周，西酞普兰(CIT)剂量从每日一次的20mg(第一天到第四周)增加到40mg(第四周到第八周)。总共579名患者参加了开放标签的西酞普兰治疗期。在第八周，耐受了40mg CIT但是MADRS分数从基线的降低＜50％且不低于17、且CGI-S≥4的受试者被认为是不充分响应。以双盲方式将这些受试者(n＝270)随机分组为接受安慰剂或作为继续进行的CIT的附加疗法的TC-5214-23。研究的双盲阶段也延续8周(从第8周到第16周)。研究用药为TC-5214-23或安慰剂，以每天2mg(每次1mg每天两次[BID]剂量给药)开始，作为继续进行的CIT治疗(40mg PO qd)的附加治疗。在治疗2周之后，通过基于好的耐受性和不充分的治疗响应进行的增量滴定，可以将TC-5214的剂量提高到4mg(2mg，BID)或保持不变。在另外的2周之后，基于好的耐受性和不充分的治疗响应，如果研究人员认为合适，可以再次增加TC-5214的剂量到8mg(4mg，BID)。在研究的双盲阶段的任何时候，在出现不能接受的不利事件(AE)时可以将安慰剂或TC-5214-23降低回先前的剂量水平。不能耐受2mg剂量的受试者退出研究。完成研究的双盲阶段(16周)的受试者在最后一次给药试验药物之后的2到3周接受随访。在这个随访阶段，评价复发的任何迹象或症状。如果受试者由于任何原因在第8周到第16周之间过早地退出研究，则研究人员尽量根据规程进行所有的评价，假定受试者完成了双盲的附加治疗阶段。这些评价应尽快且在中止的2周内进行。对于主要终点(primary endpoint)(HAMD-17总分；P＜0.0001)和次要终点(secondary endpoint)(MADRS总分；抑郁症状学快速目录-自己报告版[QIDS-SR]；临床总体印象-疾病严重程度(CGI-S)；CGI-总体改善[CGI-GI]；Sheehan易激惹量表[SIS]得分；Sheehan失能量表[SDS]得分；和受试者总体印象-认知[SGI-Cog]量表总分(三项SGI-Cog得分[记忆、注意力、和思考速度]的总分)：全部P＜0.0001)而言，效能结果量度的第8周和第16周LOCF之间的平均差(mean difference)显示TC-5214-23更好，且结果是在统计学上显著地。结果与年龄、性别、场所、或吸烟状况之间没有有意义的差异。表1和表2列举了ITT群体的主要和次要效能终点。

表1：主要和次要效能终点结果

表2：效能结果(ITT N＝265)

上述结果基于GLM，将基线得分作为协变量。没有使用其它协变量。

SDS＝Sheehan失能量表

SIS＝Sheehan易激惹量表。在基线和终点测量。计算任何变化。

SGI-认知。是随后3项的和。在终点时评价和评定患者从基线的变化。SGI＝受试者总体印象

SGI注意力：测量注意力/集中的主观变化

SGI记忆：测量记忆和学习的主观变化。

SGI速度：测量思维/思考的主观速度。

如图1所示，通过Hamilton抑郁评定量表测量缓解比例并作为HAMD≤7的评分提供。给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明在第2周或第2周之前观察到一种或多种抑郁症症状的缓解或响应比例与安慰剂的分离(即，作用起效)。

图2描绘了受试者评定的缓解(QIDS-SR≤5)比例(ITT N＝265)并以QIDS-SR(≤5)说明了缓解比例。同样，在2周或2周之前观察到与安慰剂的分离，即，外型-S-美卡拉明表现出的效果，提供了缓解或响应。

图3描绘了受试者评定的响应(QIDS-SR≥50％)比例(ITT N＝265)并以QIDS(基线和终点之间的50％降低)说明响应比例。同样，在1周或1周之前观察到与安慰剂的分离，即，外型-S-美卡拉明表现出的提供了缓解或响应的效果。

关于效能终点，除非另有说明，以下表提供了用于ITT(意向治疗)和PP(根据规程)群体的效能。主要推论是基于ITT群体的第16周访问。通过从单独的治疗后数值减去基准值获得从基线的变化。从单独的随访(第18/19周)数值减去第16周数值获得从第16周的变化。如果缺少基线数值或第16周数值或治疗后数值或随访数值，在从基线数值的变化或从第16周数值的变化也设置为不存在。为了解决缺失数据，对于ITT和PP群体采用最后一次观察结果转入(LOCF)的方法。因此，受试者的最后一个可利用的疗法后观察结果，包括在过早中止时的观察结果，用于估计后续的缺失数据点。对于效能，在第8周在双盲加强阶段电子病案报告表单页中收集基线数据。

表3提供了在第8周、第16周、和第18周观察到的ITT和PP群体的HAMD-17得分的总结。

表3

表4提供了ITT和PP群体的HAMD-17主要效能分析结果。

表4

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

与安慰剂相比，ITT和PP群体的TC-5214组的HAMD-17总分都有在统计学上显著地从基线的降低(改善)。

对ITT和PP群体进行次要终点的分析。次要终点如以下表5中所示。

表5

如表6中所示，对于QIDS-SR，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组的QIDS-SR得分都有在统计学上显著地从基线的降低(改善)。与安慰剂组相比，在18周，PP群体的TC-5214组的QIDS-SR得分也在统计学上显著降低。

表6

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

如表7中所示，对于HAMD焦虑/躯体症状，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组的HAMD焦虑/躯体症状得分都有在统计学上显著地从基线的降低(改善)。

表7

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

如表8中所示，对于MADRS，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组的MADRS总分都有在统计学上显著地从基线的降低(改善)。

表8

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

对于MADRS缓解的比例，第一终点是在第16周MADRS得分≤10所定义的受试者评价的缓解的比例。第二终点是在第16周MADRS得分≤所定义的受试者评价的缓解的比例。使用Fisher精确检验比较两个试验组之间的缓解的受试者比例。表9和表10分别示出了每个组的二次效能分析。

表9

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

表10

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

如表9和表10中所示，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组具有更高比例的通过MADRS≤10或≤12评价的满足缓解标准的受试者。所有的差异都是在统计学上显著地(P＜0.0001)并证明了在MADRS缓解比例方面TC-5214优于安慰剂。

对于MADRS响应的比例，终点是MADRS从基线降低≥50％所定义的被评价响应的受试者比例。使用Fisher精确检验比较两个试验组之间的响应(responder)比例。

表11

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

如表11中所示，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组具有更高的响应比例，其通过MADRS从基线降低≥50％评价。所有的差异都是在统计学上显著地(P＜0.0001)并证明了在MADRS响应比例方面TC-5214优于安慰剂。

对于HAMD-17缓解的比例，第一终点是在第16周HAMD-17得分≤7所定义的受试者评价的缓解的比例。第二终点是在第16周HAMD-17得分≤10所定义的受试者评价的缓解的比例。使用Fisher精确检验比较每次双盲访问时两个试验组之间的缓解的受试者比例。

表12 HAMD-17症状缓解(得分≤7)

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

表13 HAMD-17缓解(得分≤10)

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

在几乎每个评价周，如通过HAMD-17评价的，ITT和PP两个群体的TC-5214组都具有比安慰剂组更高的缓解的受试者比例。第10周(得分≤10)、12周、14周、16周、和18周(两组)的观察结果都具有在统计学上显著差异并且证明了TC-5214优于安慰剂。

对于HAMD-17响应的比例，终点是HAMD-17从基线降低≥50％所定义的受试者评价的响应比例。使用Fisher精确检验比较每次双盲访问时两个试验组之间的响应比例。

表14

表15

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

在几乎每个评价周，如通过HAMD从基线的≥50％降低所评价的，ITT(表14)和PP(表15)两个群体的TC-5214组都具有比安慰剂组更高的响应比例。ITT和PP群体在第10、12、14、16、和18周观察到响应比例的在统计学上显著性差异。结果证明了对于每个在统计学上显著性对比，TC-5214都优于安慰剂。

对于QIDS缓解的比例，终点是QIDS得分≤5所定义的受试者评价的缓解的比例。表16提供了ITT群体的QIDS缓解，表17提供了PP群体的QIDS缓解。

表16

表17

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

在每个评价周，如通过QIDS得分≤5评价的，ITT和PP两个群体的TC-5214组都具有比安慰剂组更高的缓解的受试者比例。在ITT和PP群体中，在第14、16和18周观察到TC-5214组和安慰剂组之间的缓解比例的在统计学上显著性差异。结果证明了对于每个在统计学上显著性对比，TC-5214都优于安慰剂。

对于QIDS响应的比例，终点是QIDS从基线降低≥50％所定义的受试者评价的响应比例。表18和19分别提供了ITT和PP群体的结果。

表18

表19

注释：百分比是相对于每个试验组的受试者数目

在每个评价周，如通过QIDS从基线降低≥50％评价的，ITT和PP两个群体的TC-5214组都具有比安慰剂组更高的响应比例。对于两个群体而言，在第10、14、16和18周观察到TC-5214组和安慰剂组之间的响应比例在统计学上显著差异。结果证明了对于在每个统计学上显著性的对比，TC-5214都优于安慰剂。

对于CGI-SI，终点是CGI-SI从第8周到第16周的变化。使用ANCOVA分析CGI-SI中的从基线(第8周)到第16周的变化。表20提供了CGI-SI的二次效能分析结果。

表20

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

如表20中所示，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组的CGI-SI得分具有从基线的在统计学上显著降低(改善)。

对于CGI-I，终点是CGI-I从第8周(双盲基线)到第16和18周的变化。使用ANCOVA分析变化。另外，在所有访问周进行了评价CGI-I的探索性分析。表21提供了CGI-I的二次效能分析结果。

表21

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

如表21中所示，在第16周和在第18周，与安慰剂组相比，ITT和PP群体TC-5214组的CGI-I得分具有从基线的在统计学上显著降低(改善)。

对于SDS，终点是SDS从第8周(双盲基线)到第16周的变化。使用ANCOVA分析变化。二次效能分析结果提供于表22中。

表22

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

如表22中所示，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组的SDS得分具有从基线的在统计学上显著降低(改善)。对于SDS的单独项目(工作-学习、社交生活、和生命-家庭责任心)ITT和PP群体的TC-5214组都具有与安慰剂相比在统计学上显著地从基线降低(改善)。

对于SIS，终点是SIS从第8周(双盲基线)到第16周的变化。使用ANCOVA分析变化。还使用ANCOVA分析了每个SIS项目得分。二次效能分析结果提供于表23中。

表23

定义：LOCF＝末次观察值结转；CI＝置信区间

如表23中所示，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组的SIS总分具有从基线的在统计学上显著降低(改善)。还评价了SIS单独项目并在本文中按以下顺序列表提供，包括其它原因的发怒(Anger with others)、自己发怒(Anger with self)、急躁、挫折、易激惹、情绪化、和发脾气。

表24 其它原因发怒

SIS其它原因发怒的从DB基线变化和从第16周的变化的分析ITT群体

SIS其它原因发怒的从DB基线变化和从第16周的变化的分析PP群体

表25 自己发怒

SIS自己发怒的从DB基线变化和从第16周的变化的分析ITT群体

SIS自己发怒的从DB基线变化和从第16周的变化的分析PP群体

表26 急躁

SIS急躁的从DB基线变化和从第16周的变化的分析ITT群体

SIS急躁的从DB基线变化和从第16周的变化的分析PP群体

表27 挫折

SIS挫折的从DB基线变化和从第16周的变化的分析ITT群体

SIS挫折的从DB基线变化和从第16周的变化的分析PP群体

表28 易激惹

SIS易激惹的从DB基线变化和从第16周的变化的分析ITT群体

SIS易激惹的从DB基线变化和从第16周的变化的分析PP群体

表29 情绪化(moodiness)

SIS情绪化的从DB基线变化和从第16周的变化的分析ITT群体

SIS情绪化的从DB基线变化和从第16周的变化的分析PP群体

表30 发脾气(temper)

SIS发脾气的从DB基线变化和从第16周的变化的分析ITT群体

SIS发脾气的从DB基线变化和从第16周的变化的分析PP群体

对于每个SIS单独项目，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组都具有从基线的在统计学上显著降低(改善)。

对于SGI-Cog，终点是SGI-Cog的第16周结果。在第16周使用ANOVA分析了第16周SGI-Cog综合试验结果和每个量表。表31提供了SGI-Cog的二次效能分析结果。

表31

定义：CI＝置信区间

如表31中所示，与安慰剂组相比，ITT和PP群体的TC-5214组在第16周具有在统计学上显著更低的总SGI-Cog得分。

进行了探索性分析来评价各试验组的每个单独的HAMD-17因素得分从第8周(双盲基线)到第16周的差异。在表32提供了总结。

表32

如表32中所示，除了自杀和洞察力亚量表之外，与安慰剂组相比，ITT群体的TC-5214组的每个HAMD-17量表得分都具有从基线的在统计学上显著降低(改善)。

进行了探索性分析来评价ITT群体的各处理组在第8、9、10、12、14、和16周HAMD-17总分之间的差异。图表33显示了HAMD-17原始得分的效果的早期起效。

图表33

作用的早期起效(HAM-D RAW得分)(ITT N＝265)

＊＊p＜0.01

如所示，与安慰剂相比，在第10、12、14和16周，TC-5214组具有在统计学上显著地从基线的降低(改善)。

探索性分析评价了各处理组的每个单独的MADRS因素得分从第8周(双盲基线)到第16周的变化的差异。在表34提供了总结。

表34

如所示，与安慰剂组相比，ITT群体的TC-5214组的每个MADRS量表得分都具有从基线的在统计学上显著降低(改善)。

所观察到的特定的药理学响应可以根据并取决于特定的活性化合物(包括特定的盐形式)、选择或是否存在有药物载体、以及配制剂的类型和采用的给药方式而变化，并且这种预期的结果的变化或差异在实践本发明是被加以考虑到。

尽管本文中说明和详细描述了本发明的特定的实施方案，本发明不限于此。提供上述的发明详述作为本发明的示例性说明，不应将其看作是构成对本发明的任何限制。可由本领域技术人员进行改进且不脱离本发明主旨的所有改进都被包括在权利要求的范围内。

方法和操作参见以下实施例规程。

实施例规程

Targacept规程

TC-5214-23-CRD-001           日期：2009年1月27日

规程

对西酞普兰疗法部分响应或无响应的严重抑郁障碍受试者进行的TC-5214(2-8mg)的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、灵活剂量滴定辅助疗法研究。

TC-5214-23-CRD-001

修正案5(2009年1月27日)

发起人：Targacept；200 East First Street，Suite 300Winston-Salem，NC 27101-4165。

电话：

传真：

联系人：

医学监督：

主任研究人员：

合作研究机构：

                        机密

签名页

对西酞普兰疗法部分响应或无响应的严重抑郁障碍受试者进行的TC-5214(2-8mg)的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、灵活剂量滴定辅助疗法研究。

规程TC-5214-23-CRD-00I，修正案5(2009年1月27日)。

本研究根据规程进行并遵照国际协调会议(ICH)-优质临床规范(GCP)和其它适用管理要求。

签名

医学主管                     2009年1月27

临床药代动力学家             2009年1月28

临床操作、生物统计学         2009年1月29

及数据管理主管

临床开发和管理事务副         2009年1月28

总裁

临床规程提要

规程修正案变化

原始规程           2008年1月29日

修正案1            2008年2月5日

修正案2            2008年4月2日

修正案3            2008年4月15日

修正案4            2008年7月1日

修正案5            2009年1月27日

对以下章节进行了补充和改变：

章节：临床规程提要

原内容：患者人数：大约560名受试者参与开放标签阶段，大约220名参与研究的双盲阶段。

修改后内容：患者人数：至少560名(但不多于600名)受试者参加开放标签阶段，且至少220(但不多于300)受试者参加研究的双盲阶段，以提高保证196名受试者完成研究的第16周。

修改原因：允许600名受试者参与开放标签阶段，以确保至少220名但不多于300受试者进行随机分组。220-300受试者的随机分组人数提高了完成研究的适当样本大小所需的196名受试者的可能性。

章节：临床规程提要-排除标准

原内容：10.筛选QTcB或QTcF≥450msec

修改后内容：10.筛选QTcF≥450msec

修改原因：阐明了使用QTc Fridericia来确定合格，因为它在心率方面比QTcB更好。

章节：临床规程提要-排除标准

补充：12受试者的BMI＜15kg/mexp2和/或体重低于40kg(88磅)。

修改原因：提供另外的用于受试者选择的指导，以确保受试者安全。

章节：临床规程提要-次要终点

原内容：在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于10定义的缓解的受试者比例。

修改后内容：在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于10(标准的缓解定义)所定义的缓解的受试者比例。

修改原因：定义和纠正了标准缓解比例。

章节：临床规程提要-次要终点

补充：在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于12所定义的缓解(改进的缓解定义，Stuart Montgomery)的受试者比例。

修改原因：定义缓解

章节：1.6研究群体

原内容：这项研究包括年龄18-70岁且满足MDD的诊断和统计手册IV(DSM-IV)标准、且基线Montgomery Asberg抑郁评定量表(MADRS)得分大于27和临床总体印象-疾病严重程度(CGI-S)得分大于或等于4的受试者。大约560受试者参与开放标签阶段，大约220名参与研究的双盲阶段。

修改后内容：这项研究包括年龄18-70岁且满足MDD的诊断和统计手册IV(DSM-IV)标准、且基线Montgomery Asberg抑郁评定量表(MADRS)得分大于27和临床总体印象-疾病严重程度(CGI-S)得分大于或等于4的受试者。至少560名但不多于600名受试者参与开放标签阶段，至少220名但不限于300名参与研究的双盲阶段。这样保证至少196名受试者(每个治疗组98名)完成研究。

修改原因：允许600名受试者参与开放标签阶段，以确保至少220名但不多于300受试者进行随机分组。220-300受试者的随机分组人数提高了完成研究的适当样本大小所需的196名受试者的可能性。

章节：3.1.2.次要终点

原内容：在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于10定义的缓解的受试者比例。

修改后内容：在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于10(标准的缓解定义)所定义的缓解的受试者比例。

修改原因：澄清和纠正标准缓解比例的定义

章节：3.1.2.次要终点

补充：在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于12所定义的缓解(改进的缓解定义，Stuart Montgomery)的受试者比例。

修改原因：澄清了改进的缓解比例的定义。

章节：3.2.1.1.筛选

原内容：5.12导联数字的(lead digital)ECG(QTcB或QTcF＜450msec)

修改后内容：5.12导联数字的ECG(QTcF＜450msec)

修改原因：由于QTcB的变化性，将QTc Fridericia作为确定受试者合格的数值。

章节：3.2.1.5.第8周(第56天)-开放标签阶段

原内容：3.完成以下内容：HAMD-17，MADRS，CGI-S，CGI-I，SDS，SIS

修改后内容：3.完成以下内容：MADRS，CGI-S，

修改原因：明确第8周不需要完成HAMD-17，CGI-I，SDS和SIS，除非受试者没有参加随机分组

章节：3.2.1.5第8周(第56天)-开放标签

删除：进行社会习惯问卷调查。

修改原因：明确不需要完成社会习惯调查表，除非受试者没有参加随机分组。

章节：3.2.1.5第8周(第56天)仅对于进行双盲阶段的受试者：

补充：2.完成以下内容：HAMD-17，CGI-I，SDS，SIS

修改原因：明确在第8周，HAMD-17，CGI-I，SDS和SIS不需要完成，除非受试者没有参加随机分组。

章节：3.2.1.5第8周(第56天)仅对于进行双盲阶段的受试者：

补充：3.进行社会习惯问卷调查。

修改原因：明确不需要完成社会习惯调查表，除非受试者没有参加随机分组。

章节：4.3排除标准

原内容：10.筛选QTcB或QTcF≥450msec

修改后内容：10.筛选QTcF≥450msec

修改原因：由于QTcB的变化性，将QTc Fridericia作为确定受试者合格的数值。

章节：4.3排除标准

补充：12.受试者的BMI＜15kg/mexp2和/或体重低于40kg(88磅)

修改原因：提供另外的用于受试者选择的指导，以确保受试者安全。

章节：4.5受试者退出(过早中止研究)

补充：研究期间任何时候平均QTcF≥460的受试者退出研究。如果受试者出现QTcB或QTcF≥480或有＞60msec的基线变化，取得PK样本并通知发起人进行另外的指导。

修改原因：提供关于研究期间受试者的校正的QT的变化的安全措施。由于QTcB的变化性，将QTc Fridericia作为确定受试者合格的数值。

章节：5.3治疗顺应性

原内容：治疗每2周结束时回收药物(pharmadose)容器到研究场所，并照相以展示剩余的胶囊。照片用作支持顺应性信息的原始凭证。每次研究访问时确定治疗顺应性。

修改后内容：原内容：治疗每2周结束时回收Pharmadose容器到研究场所，如有可能，进行照相以展示剩余的胶囊。照片可用作支持顺应性信息的原始凭证。每次研究访问时确定治疗顺应性。照片不代替药物计量日志(Drug Accountability Log)。

修改原因：确认药物托盘的照片。

章节：6.2.效能参数的分析

原内容：MADRS：

检验TC-5214组和安慰剂处理组之间在第16周时评价为完全响应或缓解且MADRS得分小于或等于10的受试者比例方面的差异性。α为0.05的χ2检验用于检验两个试验组之间的差异。

修改后内容：检验TC-5214组和安慰剂处理组之间在第16周时评价为完全响应或缓解且MADRS得分小于或等于10(缓解的标准定义)的受试者比例方面的差异性。α为0.05的χ2检验用于检验两个试验组之间的差异。

另外，检验TC-5214组和安慰剂处理组之间在第16周时评价为完全响应或缓解且MADRS得分小于或等于12(改进的缓解的定义[参考文献23])的受试者比例方面的差异性。α为0.05的χ2检验用于检验两个试验组之间的差异。

修改原因：提供关于采用改进定义的MADRS缓解的附加信息，根据Dr.Stuart Montgomery(Imperial College，UK)是比MADRS缓解的标准定义更适合的缓解的量度。

章节：8.2.安全性参数的分析

原内容：ECG：基于实测值以及从基线值的变化对心率、PR间隔、QRS持续时间、和QT和QTc间隔计算描述统计。参考范围以外的数值也计算在内。提供平均值和标准误的绘图。从研究排除QTcB或QTcF≥460的受试者。如果受试者出现QTcB或QTcF≥480或有＞60msec的基线变化，取得PK样本并通知发起人进行另外的指导。

修改后内容：ECG：基于实测值以及从基线值的变化对心率、PR间隔、QRS持续时间、和QT和QTc间隔计算描述统计。参考范围以外的数值也计算在内。提供平均值和标准误的绘图。

修改原因：由于QT数值增大而退出的受试者应该属于受试者中止的部分中(在本修正案中增加的)而不是术语章节8.2(安全性参数的分析)。

章节：9.2.样本大小

原内容：在印度进行的较早试验中，460名受试者参与开放西酞普兰治疗，190作为响应差的受试者参与随机分组，意向治疗(ITT)群体184名，完成样本是155名。以相同比例，560受试者参加开放标签治疗会得到224的ITT群体，且如果假定约8％-15％退出率，每个治疗组应该有98名完成。

在研究的双盲阶段中需要每个治疗组具有至少一个基线后效能评价的约98名受试者(总计196名)。假定在开放标签治疗阶段接受西酞普兰的受试者中有15％退出研究，且其余受试者的40％是部分响应或不响应，这意味着必须有大约560名受试者参与研究的初始阶段。这些假定是现实的并且基于已经完成的MDD的部分响应或不响应的西酞普兰疗法的美卡拉明附加疗法的试验是有例可循的。

这个试验利用2阶段分组顺序试验方法。也就是说，研究有一个临时分析和一个最终分析。因此，在临时分析中，样品大小可以基于主要效能结果和主要次要的效能结果而变化。

修改后内容：原内容：在印度进行的较早试验中，460名受试者参与开放西酞普兰治疗，190作为响应差的受试者参与随机分组，意向治疗(ITT)群体184名，完成样本是155名。以相同比例，至少560受试者参加开放标签治疗会得到至少220的ITT群体，且如果假定约8％-15％退出率，每个治疗组应该有98名完成。

在研究的双盲阶段中需要每个治疗组具有至少一个基线后效能评价的98名受试者(总计196名)。假定在开放标签治疗阶段接受西酞普兰的受试者中有15％退出研究，且其余受试者的40％是部分响应或不响应，这意味着必须有至少560名受试者参与研究的初始阶段。这些假定是现实的并且基于已经完成的MDD的部分响应或不响应的西酞普兰疗法的美卡拉明附加疗法的试验是有例可循的。

基于样品变化的这个试验利用不公开的样本大小调整方法。

修改原因：从参加开放标签的“大约560名受试者”改变为“至少560名受试者”以确保足够的受试者参加研究，以使得196名会完成研究。196名受试者是规程中规定的样品大小计算所需的。

章节：9.4研究终止的标准

删除：9.4研究终止的标准

如果在临时分析时得到主要终点的在统计学上的显著性，则可由于早的效能中止研究。独立的生物统计学家利用在SAP中描述的和在标准操作程序(SOP)中事先确定的方法解释数据并向发起人作出关于由于早的效能中止的劝告。

修改原因：外来的统计学家(Dr.Anthony Segreti)检查统计分析计划并推荐公开的效能分析既在成本方面又在增加意外的研究团队知情的可能性方面有利。该统计学家推荐，如果需要，可由不知情的方差分析实现增加样本大小的目标。因此，将没有由于效能而过早中止研究。

章节：9.8临时分析和可能的决定

原内容：9.8临时分析和可能的决定

在随机分组的50％受试者完成研究时，由独立的生物统计学家进行临时分析。这个临时分析的目的是评价计划的临时分析期间的主要效能结果和主要次要效能结果并决定是否增加研究的样本大小。使用Haybittle-Peto边界，对于主要效能终点的检验，这个临时分析的I类错误比例为α＝0.0001。这个边界在最终分析中保持0.05的总体α水平。

临时分析的全部细节(9.8.1和9.8.2)在SAP中不显示。

9.8.1临时分析：由于效能中止

如果在临时分析时得到主要终点的在统计学上显著性，则可由于早的效能中止研究。独立的生物统计学家利用在SAP中描述的及其自己的标准操作程序(SOP)中事先确定的方法解释数据并向发起人作出关于由于早的效能中止的劝告。

9.8.2临时分析：样本大小再判断

如果在临时分析时没有得到主要终点的在统计学上显著性，则可检查最初用于估计样品大小的假定。如果在临时分析时这些假定没有得到认可，则进行新的样本大小计算。如果样品大小经过修正，则使用适当的方法保持SAP中所述的总体0.05的显著性水平。独立的生物统计学家利用在SAP中描述的和事先确定的标准操作程序(SOP)的方法解释数据并向发起人作出关于样本大小再判断的劝告。

修改后内容：9.7临时分析和可能的决定

在随机分组的50％受试者完成研究时，由独立的生物统计学家进行盲性大小调节。这个调节的目的是评价计划的临时分析期间的主要效能结果的变化并决定是否增加研究的样本大小。这个方法不会影响1型错误率并且不需要推论性的调节。

9.7.1临时分析：由于效能中止

由于样品大小特征过程不会破坏不知情的状态，将不会由于效能而中止。

9.7.2临时分析：样本大小再判断

检查最初用于估计样品大小的假定。如果在临时分析时这些假定没有得到认可，则进行新的样本大小计算。独立的生物统计学家利用在SAP中描述的和事先确定的标准操作程序(SOP)的方法解释数据并向发起人作出关于样本大小再判断的劝告。

修改原因：外来的统计学家(Dr.Anthony Segreti)检查统计分析计划并推荐公开的效能分析既在成本方面又在增加意外的研究团队知情的可能性方面有利。该统计学家推荐，如果需要，可由不知情的方差分析实现增加样本大小的目标。因此，将没有由于效能而过早中止研究。

章节：附件1.时间和事项进度表

补充：脚注：

⁹在第8周和第16周不需要收集高度

¹⁰在第8周访问之前中断的受试者所需要的评价 如果在随访时显示AE，则只须进行实验室评价和ECG评价。

修改原因：提供了关于如果受试者在第8周之前中止或如果受试者对于随机分组不合格时必须完成评价的指导。

章节：14.参考文献

原内容：

23.Wang SK，Tsiatis AA.Approximately optional one-parameterboundaries for group sequential trials.Biometrics 1987；43：193-9.

24 Lehmacher W，Wassmer G.Adaptive Sample SizeCalculations in Group Sequential Trials.Biometrics 55，1999.

25.Jennison C，Turnbull B.Group sequential tests and repeatedconfidence intervals.Handbook of Sequential Analysis(Ghosh Sen)，eds，1991：283-311.

26.Cui L，Hung HMJ，Wang S.Modification of sample size ingroup sequential clinical trials.Biometrics 1999；55：853-857.

27.Lehmacher W，Wassmer G.Adaptive Sample SizeCalculations in Group Sequential Trials.Biometrics 55，1999.

修改后内容：

23.Montgomery SA(2006).Major depressive disorder：clinicalefficacy trial of agomelatine，a new melatonergic drug.Eur JPsychopharmacol.16：S633-S638.

24.Kieser M，Friede T.Simple procedures for blinded samplesize adjustment that do not affect the Type 1 error rate.Statistics inMedicine 2003；22：3571-3581.

修改原因：确保参考文献是当前的。

目录                                     页

章节：1.6研究群体                        ..VII

章节：3.2.1.1.筛选                       .VIII

章节：3.2.1.5.第8周(第56天)-开放标签阶段 .VIII

章节：4.5受试者退出(过早中止研究)        ...IX

章节：6.2.效能参数的分析                 .....X

章节：8.2.安全性参数的分析               .....X

章节：9.2.样本大小                       ...XI

章节：9.4研究终止的标准                  ..XII

章节：9.8临时分析和可能的决定            ..XII

9.8.1临时分析：由于效能中止              .XIII

9.8.2临时分析：样本大小再判断            .XIII

9.7.1临时分析：由于效能的中止            .XIII

9.7.2临时分析：样本大小再判断            .XIII

略语表                                   ..XX

1引言

1.1研究产品的描述                        .....1

1.2报告摘要                              ......1

1.2.1非临床研究                          ......1

1.2.2临床研究                            ......1

1.3潜在的危险和利益                      ......1

1.4剂量选择的理论基础                    ......1

1.5试验的进行                            ......2

1.6研究群体                              ......2

1.7背景资料                              ......3

1.8研究的理论基础                        ......3

                                         ......4

2试验目标和目的

                                         ......5

2.1主要目标                                 .5

2.2次要目标                                 .5

3试验设计                                   .5

3.1研究终点                                 .5

3.1.1主要终点                               .5

3.1.2次要终点                               .6

3.2研究设计                                 .7

3.2.1每次访问的程序                         .7

3.2.1.1筛选                                 .8

3.2.1.2基线评价(开放标签阶段)               .8

3.2.1.3第2周(第14天)-开放标签阶段           ..9

3.2.1.4第4周(第28天)-开放标签阶段           10

3.2.1.5第8周(第56天)-开放标签阶段           10

3.2.1.6第9周(第63天)-双盲阶段               11

3.2.1.7第10周(第70天)-双盲阶段              12

3.2.1.8第12周(第84天)-双盲阶段              12

3.2.1.9第14周(第98天)-双盲阶段              13

3.2.1.10第16周(第112天)或提前退出-双盲阶段  14

3.2.1.11随访第18周/19(第126-133天)          15

3.3偏见的最小化                             15

3.3.1随机分组                               15

3.3.2盲性                                   15

3.4试验治疗和临床供应                       16

3.4.1剂量和给药方案

                                            16

3.4.2研究产品的同一性

                                            16

3.4.3研究药物的包装和标签

                                            16

3.4.4研究药物储存

                                            16

3.4.5药物分发                   16

3.5研究持续时间和后续           17

3.6中止标准                     17

3.7研究药物衡量计算             17

3.7.1存货记录                   17

3.7.2未使用的供应的处置         18

3.8打破随机码的程序             18

3.9病例报告表完成               18

4患者的选择和退出               18

4.1参与标准(开放标签阶段)       18

                                19

4.2参与标准(双盲阶段)           19

4.3排除标准                     20

4.4其它合格标准考量             20

4.5受试者退出(过早中止研究)     21

4.5.1报告中止                   21

4.5.2患者的更新                 21

5患者的治疗                     21

5.1给予的治疗                   21

5.2并行疗法                     21

5.2.1西酞普兰                   22

5.2.2允许的药物                 22

5.2.2.1.安眠药                  22

在签署知情同意书之前服用稳定剂量催眠药持续2个月的受试者可以参与研究，但是禁止在研究期间提高催眠药的剂量。仅在开放标签阶段期间允许使用新的PRN安眠药，但是不能在研究的双盲阶段开始或改变。

5.2.3.禁止的药物

                                               22

5.2.4非药物疗法                                23

5.3治疗顺应性

6效能的评价                                    23

6.1效能参数                                    23

6.1.1Hamilton抑郁评定量表(HAMD)                23

6.1.2Montgomery Asberg抑郁评定量表(MADRS)      24

6.1.3抑郁症状学的快速目录(自我报道版)(QIDS-SR) 24

6.1.4临床总体印象(CGI)                         24

6.1.5Sheehan失能量表(SDS)                      25

6.1.6Sheehan易激惹量表(SIS)                    25

6.1.7自杀倾向跟踪量表(STS)                     25

6.1.8记忆、注意力和思考速度的受试者总体改善(SGI)量表g25

6.2效能参数的分析                              25

7药代动力学评价                                26

8安全性评价

                                               27

8.1安全性参数

8.1.1血样                                      27

                                               27

8.1.2尿样本                                    27

8.1.3不利事件                                  28

8.1.4怀孕                                      28

8.2安全性参数的分析                            29

8.3不利事件和间发的疾病                        29

8.3.1定义

                                               30

8.3.1.1不利事件                                30

8.3.1.2严重的不利事件                          31

8.3.2作为不利事件的实验室异常                  32

8.3.3强度的评价                                32

8.3.4因果性的评价                             32

8.3.5不利事件记录                             33

8.3.6不利事件报告的得出                       34

8.3.7SAE报告程序                              34

8.3.7.1向管理部门报告SAE的要求                35

8.3.8毒性的处理                               35

8.3.9向IEC/IRB的报告安全性信息                36

8.3.10由于紧急状况或不利事件引起的规程的偏离  36

8.4不利事件的后续处理                         37

9统计学                                       38

9.1统计方法说明                               38

9.1.1定量参数                                 38

9.1.2定性参数                                 38

9.1.3基线数据分析                             38

9.1.4主要效能终点分析                         38

9.2样本大小                                   39

9.3显著性水平                                 39

9.4解决数据缺失、数据未使用和数据伪造的程序   39

9.5患者过早退出研究的分析                     39

9.6患者被包含在分析之内的选择                 39

9.7临时分析和可能的决定                       40

9.7.1临时分析：由于效能中止                   40

9.7.2临时分析：样本大小再判断                 40

10源数据/文件的直接存取

10.1监督                                      40

10.2原始受试者记录的概述                      40

11质量控制和质量保证                          41

                                              41

11.1管理部门的批准                    41

11.2规程改进                          41

12伦理学                              42

12.1伦理原则

                                      42

12.2知情同意书

12.3常设的审查委员会                  42

12.4对研究人员报告的要求              43

13数据处理和记录保管                  44

13.1文件的提交                        44

13.2病例报告表格和原始文件            44

13.3研究场所关闭                      45

13.4研究文件的保留                    45

13.5对研究者的关于研究结果和信息的规定46

13.6信息披露和发明                    46

13.6.1所有权                          46

13.6.2保密                            46

                                      46

13.6.3公开                            47

13.6.4数据管理                        47

14参考文献                            49

15附件                                51

附件表                                页

附件1.时间和事件进度表                .52

附件3.临床实验室检查                  .56

附件4.MINI国际神经精神病学访问        .57

附件5.Hamilton抑郁症评定量表          .81

附件6.抑郁症状学的快速目录(自我报告版).84

附件7.Montgomery Asberg抑郁症评定量表 .87

附件8.临床总体印象量表                ..91

附件9.Sheehan失能量表                 ..94

附件10.Sheehan易激惹量表              ..95

附件11.社会行为调查表                 ..97

附件12.自杀倾向跟踪量表(STS)          ..99

附件14.药代动力学样本的收集处理和运输 102

附件15.记忆、注意力和思考速度的SGI    104

附件16.研究人员规程同意书             106

缩略语表

AE 不利事件

CBC  完全的血液化学

CGI  临床总体印象

CGI-I 临床总体印象-变化(总体改善)

CGI-S 临床总体印象-疾病的严重程度

CRF  病例报告表格

DB  双盲

DSM-IV  诊断和统计手册IV

EAEPSR  与可能的自杀相关的不利事件的评价

EC  伦理委员会

ECG  心电图

eCRF  电子病例报告表格

EPS  锥体外系症状

FDA  食品和药品管理局

GCP  优质临床规范

HAMD Hamilton抑郁评定量表

IB  研究人员手册

ICF通知同意书

ICH国际协调会议

IDMC 独立的数据监控委员会

IND研究的新药

IEC/IRB 常设的审查委员会/伦理委员会

ITT意向治疗

LFT肝功能试验

LOCF 末次观察结果轮转

MADRS  Montgomery Asberg抑郁症评定量表

MDD 严重抑郁障碍

MINI Mini国际神经精神病学访问

OC 观察到的情况

OLP  开放标签阶段

PK 药代动力学

PP 根据规程

QIDS-SR 抑郁症状学的快速目录(自我报道版)

SAE严重的不利事件

SAP统计分析计划

SDS Sheehan失能量表

SGI受试者总体印象

SIS Sheehan易激惹量表

SOP标准操作程序

SSRI  选择性血清素受体抑制剂

STS自杀倾向跟踪量表

TI Targacept 公司

WHO  世界卫生组织

WOCBP 育龄妇女

1 引言

1.1研究产品的描述

TC-5214是美卡拉明的S-(+)-对映异构体，是一种容易跨过血脑屏障的有效的烟碱乙酰胆碱受体的非竞争性拮抗剂。

1.2报告摘要

1.2.1非临床研究

已经通过强迫游泳试验在小鼠中对美卡拉明进行了试验，发现外消旋体和对映异构体都有抗抑郁活性，S(+)对映异构体＞R(-)对映异构体＞外消旋体。另外，在尾部悬挂试验中在以亚最佳剂量与丙米嗪或西酞普兰一起给药时观察到美卡拉明的协同效应。

1.2.2 临床研究

临床上，美卡拉明已经以低剂量(2.5-7.5mg，美卡拉明盐酸盐)用于图雷特精神障碍(Tourette′s Disorder)的适应症外(off-label)治疗。在更多患病儿童中进行的事后检验分析中，发现美卡拉明对于抑郁症状和对于稳定情绪具有有利的作用。在这项研究期间，药物得到良好的耐受，并且没有观察到临床显著性的降血压效果。

文献中已有报道，多达35％的受试者对于选择性血清素受体抑制剂(SSRI治疗)没有响应，且超过50％没能实现缓解。根据动物试验的积极结果，进行了将美卡拉明作为加强疗法的试验，其中将美卡拉明盐酸盐5.0-10.0mg作为西酞普兰(20-40mg)的附加治疗用于治疗严重抑郁障碍(MDD)患者。在作为附加疗法用于对单独的西酞普兰部分响应或不响应的患者时，美卡拉明表现出显著的降低Hamilton抑郁评定量表(HAMD-17)得分的效能。基于这些结果，本试验旨在检验如下的假设，即，美卡拉明的S(+)-对映异构体(TC-5214)与SSRI的并行疗法会增强对于单独的SSRI部分响应或不响应的患者中的效能。

另外，美卡拉明已经以最大10mg美卡拉明盐酸盐的剂量用于精神分裂症受试者，没有任何直立性高血压(orthostasis)的迹象。

1.3 潜在的危险和利益

潜在的危险：

(美卡拉明盐酸盐)可能引起眩晕、头晕、或致虚弱，尤其是在从躺姿或坐姿站起时。可由于酒精饮料、锻炼、或热天气加强这种作用。缓慢站起可以减轻这种反应。

由服用Inversine(美卡拉明)的受试者报告了以下不良反应，每个种类中以严重程度降次排列。

胃肠道系统：肠梗阻、便秘(有时先出现小的、频繁的液体粪便)、呕吐、恶心、厌食症、舌炎和口干。

心血管系统：直立性头晕和晕厥、体位性低血压。

神经系统/精神病学：惊厥、舞蹈样运动、精神失常、震颤、和感觉异常(参见：警告)。

呼吸系统：间隙性肺水肿和纤维化。

泌尿生殖系统：尿潴留、阳萎、性欲降低。

特殊感觉：视力模糊、瞳孔放大。

其他：虚弱、疲劳、镇静。

可能的利益：

潜在的利益包括医学和科学领域的新的信息，其可用于关于TC-5214对严重抑郁障碍的作用的研究。单独的受试者可能受益于研究药物，但是这种潜在利益的程度目前是未知的。

1.4 剂量选择的理论基础

在作为美卡拉明盐酸盐以2.5mg-10mg剂量对尼古丁成瘾者和以2.5mg-7.5mg剂量对图雷特精神障碍的儿童和青少年给药时，发现该药物是安全的且得到良好耐受。

用于高血压治疗的美卡拉明盐酸盐的平均剂量为约25mg。认为最大10mg的美卡拉明盐酸盐剂量用于对人类给药时不会产生

用于治疗在高血压时观察到的副作用。

因此，在本研究中作为商业上推荐剂量的SSRI西酞普兰的附加疗法的S-(+)-美卡拉明(TC-5214)的游离碱剂量范围选择为2到8mg的TC-5214当量(作为TC-5214-23)。

1.5 试验的实施

本试验根据规程、遵照1996年国际协调会议(ICH)、优质临床规范(GCP)、和适用的管理要求进行。

1.6研究群体

这项研究包括年龄18-70岁且满足MDD的诊断和统计手册IV(DSM-IV)标准、且基线Montgomery Asberg抑郁评定量表(MADRS)得分大于27和临床总体印象-疾病严重程度(CGI-S)得分大于或等于4的受试者。至少560名但不多于600名受试者参与开放标签阶段，至少220名但不限于300名参与研究的双盲阶段。这样保证至少196名受试者(每个治疗组98名)完成研究。

1.7背景资料

TC-5214是外消旋美卡拉明的S-(+)-对映异构体，是其更具活性的对映异构体。因为美卡拉明的开发和作用的细节与TC-5214用于MDD的原理相关，所以首先提供美卡拉明的背景。

美卡拉明盐酸盐(N，2，3，3-四甲基-双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐)是由默克公司开发并用作具有降血压作用的神经节阻断剂。包括杰出的口服效能、快速起效、作用持续时间长、和接近完全的胃肠道吸收在内的独特特征使得该药物在当时是比已有的神经节阻断剂更合乎需要的选择。因此，默克公司成功地销售美卡拉明多年，作为抗高血压药(NDA 10-251，

)。其在1998年3月由Layton Biosciences获得，然后在2002年8月通过被Targacept获得并由Targacept销售用于中等严重到严重的原发性高血压的治疗以及用于恶性高血压的无并发症病例。

(美卡拉明盐酸盐)的平均总日剂量为25mg，通常作为三个分开的剂量给予。然而，低达2.5mg每天的剂量足以控制一些受试者的高血压，但在其它受试者中可能需要多达90mg。

美卡拉明的动物和人的药代动力学和代谢已有文献记载。美卡拉明几乎完全从胃肠道吸收，并以未变化的形式在尿中缓慢排泄。在人中，在约3小时内出现最大血浆浓度，且清除半衰期为约10小时。尿的pH对于美卡拉明的肾清除有显著影响：在碱性尿中速率降低，在酸性尿中速率增加。美卡拉明容易地跨过血脑屏障和胎盘。

在其过去十年用作抗高血压药的临床应用中确立了美卡拉明的人用安全性/耐受性。使用默克公司的销售数据，估计使用这些抗高血压剂量的累积暴露为约20,000受试者年(1)。所销售药物的最常见的不良反应包括便秘、直立头晕、尿潴留、和视力模糊。在研究TC-5231-023-CRD-003中最常见的不利事件是便秘(美卡拉明(N＝92)，27％；安慰剂(N＝92)，4％)；头晕(美卡拉明15％；安慰剂5％)；和头痛(美卡拉明9％；安慰剂8％)。

美卡拉明对于肾机能不全的受试者(如果有的话)中的给药应该慎重，并且不适用于冠状动脉功能不全或最近发生心肌梗塞的受试者。其它禁忌症包括尿毒症、青光眼、器质性幽门狭窄、或对产品过敏。

除了其外周神经节阻断作用之外，美卡拉明跨过血脑屏障并在不显著影响副交感神经功能的剂量起到烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)拮抗剂的作用。因此，美卡拉明阻断尼古丁、可卡因和酒精的一些生理、行为和加强作用。在尼古丁依赖性研究中，已经将2.5-20mg的剂量对人类受试者急性给药。例如，Rose等人(参考文献2，3，4)发现低剂量的美卡拉明(2.5到10mg)(该剂量具有良好的耐受)减少成年吸烟者的吸烟主观效果。

初步的工作显示美卡拉明可以减少对可卡因的渴望(参考文献5和6)。在可卡因成瘾者接触可卡因取得提示时，他们经历了显著的对毒品的渴望。2.5-10.0mg剂量的美卡拉明盐酸盐使这种诱导的渴望减少几乎50％，并以类似的百分比减少焦虑症的相关感觉。

使用酒精进行的研究(参考文献7和8)显示，美卡拉明降低酒精的兴奋剂样的奖励作用以及降低呼吸酒精指标。

1.8研究的理论基础

已经在小鼠中通过强迫游泳试验对美卡拉明进行研究，且外消旋体在更高的剂量(3mg/kg，游离碱)表现出活性。使用S-(+)对映异构体(TC-5214)的研究显示较低(0.1mg-0.3mg/kg)以及较高(1mg-3mg/kg)的游离碱剂量剂量的作用。因此，临床前数据提示具有抗抑郁活性，但是有效剂量范围尚不清楚。在这些研究中，美卡拉明比阳性对照药(氟西汀，5mg-10mg/kg)更有效。

在尾部悬挂试验中，亚最佳剂量的美卡拉明与丙米嗪或西酞普兰一起给药时观察到协同效应。这些数据提示，在与SSRI一起给药时，美卡拉明可以增强对人类的抗抑郁活性。(参考文献9)。

由Targacept年完成了用于检验美卡拉明在MDD患者中的效能、安全性、和耐受性的临床试验。完成的临床试验具有与本试验类似的设计；也就是，将在6周开放标签阶段中对西酞普兰部分响应或不响应的MDD患者随机分组为接受美卡拉明盐酸盐5.0到10.0mg或安慰剂，作为西酞普兰的附加疗法，持续另外的8周。与安慰剂相比，在作为西酞普兰的加强疗法时，美卡拉明显示出抑郁症状的显著改善；这一联合通常得到良好耐受，且与美卡拉明的公认的安全性特征相比没有新的安全性问题。还在图雷特氏综合症受试者中进行的临床试验对美卡拉明盐酸盐进行检验。探索了2.5mg-7.5mg的剂量范围。来自并发病症的更严重患病的儿童的事后分析显示，美卡拉明具有显著的稳定情绪和改善抑郁症状的作用(参考文献10)。

在涉及严重抑郁障碍受试者的许多临床试验中，大量的受试者没能完全响应。典型地，25-35％的受试者是部分响应或不响应的，尽管进行了抗抑郁药的全剂量给药和充分的治疗持续时间(6-8周)。

典型地，响应定义为临床症状的50％减少。在症状减少25-50％时认为是部分响应，在症状减少小于25％时认为是无响应。

目前没有用于定义各类型响应的国际上接受标准。在这项研究中，在适当的治疗(剂量和持续时间)之后MADRS得分与基线得分(第0周)相比降低＜50％但是不小于17的任何受试者被认为是部分响应或不响应的。

2试验目标和目的

2.1主要目标

通过与安慰剂对比，确定经口给药的剂量范围2-8mg的游离碱TC-5214(为TC-5214-23)作为西酞普兰疗法的附加疗法对于部分响应或不响应器西酞普兰疗法的严重抑郁障碍(MDD)受试者是否有效。

2.2 次要目标

●用于评价TC-5214和西酞普兰的联合治疗对对于西酞普兰治疗部分响应或不响应的MDD受试者的安全性和耐受性。

●用于确定是否是由药代动力学的药物-药物相互作用引起了对于对西酞普兰部分响应或不响应的受试者中在附加TC-5214时观察到的任何利益。

3试验设计

3.1研究终点

3.1.1主要终点

主要终点定义为在第16周时TC-5214和安慰剂之间的HAMD-17得分从DB基线(第8周)的平均变化(附件5)。

3.1.2次要终点

次要效能终点：

●QIDS-SR的从DB基线(第8周)到第16周的变化(附件6)

●MADRS从DB基线(第8周)到第16周的变化(附件7)

●在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于10(标准的缓解定义)所定义的缓解的受试者比例。

●在第16周时评价为完全响应或MADRS得分小于或等于12所定义的缓解(改进的缓解定义，Stuart Montgomery)的受试者比例。

●在8周联合治疗之后获得的HAMD-17的焦虑症躯体症状因素得分从基线的变化。

●在8周联合治疗之后临床总体印象量表(CGI)(包括变化[总体改善]和疾病严重程度的亚量表)从基线的变化(附件8)

●在8周联合治疗之后Sheehan失能量表(SDS)(附件9)和Sheehan易激惹量表(SIS)(附件10)从基线的变化。

●SGI量表得分从DB基线(第8周)到第16周的变化。

安全性终点：

●生命体征、ECG和常规临床实验室参数(生化、血液学、和尿分析)的基线变化。确定Targacept参考范围之外的数值的比例、

●志愿者不严重的不利事件(AEs)和严重的不利事件(SAE)的频率。

●可能的自杀相关的不利事件的频率(使用可能的自杀相关的不利事件[EAEPSR])

●与开放标签基线(第0周)和DB基线(第8周)相比第16周时的自杀跟踪量表(STS)得分

PK终点：

●西酞普兰，在DB结束(第16周给药前数值)时的从前-TC-5214基线(第8周的给药前数值)变化

●TC-5214，稳态的群体PK(第16周)；和与第8周时的给药后数值相比在第16周时的给药后数值。

3.2研究设计

这是一个在美国和印度的多个中心进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、灵活剂量滴定附加研究

在清洗期之后，用西酞普兰20mg每天一次治疗受试者持续4周，然后用40mg每天一次持续4周。耐受了40mg西酞普兰但是MADRS得分的基线变化＜50％，但是不低于17的受试者被认为是部分响应或不响应，并随机分组为接受作为附加疗法的安慰剂或TC-5214。

TC-5214或安慰剂以每天2mg(每天两次1mg剂量给药)开始。在2周治疗之后，可以将药物提高到4mg(2mg BID)或保持不变。剂量的递增取决于良好的耐受性和不充分的治疗响应。在另一个2周之后，如果研究人员认为合适，可以将药物提高到8mg(4mg，BID)。同样，剂量的递增取决于良好的耐受性和不充分的治疗响应。在研究的双盲的任何时候，在出现不能接受的不利事件(AE)时可以将安慰剂或TC-5214-23降回先前的剂量水平。

如果受试者由于任何原因在第8周到第16周之间过早地退出研究，则研究人员尽量根据规程进行所有的评价，假定受试者完成了双盲的附加治疗阶段。这些评价应尽快且在中止的2周内进行。

完成研究的双盲阶段的受试者在最后一次给药试验药物之后的2到3周接受随访。在这个随访阶段，评价复发的任何迹象或症状。

3.2.1每次访问的程序

在前述知情同意书之前，通过面试预筛选预期的研究候选人，以确定它们的有资格且愿意参与研究。如果，在访问之后它们表现为满足研究参与条件，则在进行任何筛选评价之前签署知情同意书。签署了知情同意书但随后没能满足参与/排除标准的任何受试者退还知情同意书，或，在随机分组之前没有再来的受试者被认为是筛选失误。研究人员保持所有经过筛选的受试者的列表。对于筛选失误，在eCRF中记录包括姓名的起首字母、性别、出生日期、筛选日期和未启动研究的日期在内的数据。

3.2.1.1筛选

在获得知情同意书之后：

1.记录医疗、社会行为和精神病历史(包括使用MINI)。精神病历史包括以前的抑郁疾病的细节、当前疾病的细节和对先前治疗的响应。

2.检查并记录并行药物(记录在知情同意书前30天内服用的所有药物)。

3.完成以下内容：MADRS、CGI-S、HAMD-17、和SIS。

4.身体检查。

5.12导联数字的ECG(QTcF＜450msec)。

6.记录生命体征，包括坐姿(5分钟)和立姿(2分钟)的收缩压和舒张压和心率；测量身高、体重和口温。

7.取得血样、加工并送去分析安全性实验室评价(非禁食)，包括血液学、临床化学、和脂质分布。

8.尿检，用于药物滥用筛选、酒精试验、和尿分析。WOCBP进行尿孕检。

9.劝告育龄妇女(WOCBP)采用适当的避孕，并确认尿孕检阴性。

10.开始氟西汀或舍曲林治疗(28天清洗期))和单胺氧化酶抑制剂(14天)的清洗期。半衰期大于24小时的三环抗抑郁药需要清洗超过一周的时间段。

3.2.1.2基线评价(开放标签阶段)

在筛选访问之后的基线访问保持最少3-5天，并且最多到筛选之后的28天，根据先前的抗抑郁药治疗的清洗需要(参见章节3.2.1.1)。

1.确定合格标准(参见章节4.1)

2.记录生命体征。

3.只有在筛选试验中检测到任何异常值时才接受血液学、生物化学和尿分析。

4.完成以下内容：MADRS，CGI-S，HAMD-17，SDS，和SIS。

5.在会见研究人员或评价人员之前由受试者完成QIDS-SR。

6.进行自杀跟踪筛选(STS)。

7.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

8.检查并记录并行药物。

9.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕，并确认尿孕检阴性。

10.在所有的基线评价结束时如果满足参与/排除标准则发放西酞普兰。

11.12-导联数字ECG(一式三份)

3.2.1.3第2周(第14天)-开放标签阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

2.记录并行药物。

3.生命体征

4.12-导联数字ECG

5.完成以下内容：CGI-I，CGI-S

6.检查西酞普兰的效能和耐受性。

7.发放14天的西酞普兰(+3天余量)。

8.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕

3.2.1.4第4周(第28天)-开放标签阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.记录生命体征。

2.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

3.记录并行药物。

4.完成以下内容：CGI-I

5.检查西酞普兰的效能和耐受性。将西酞普兰剂量提高到40mg。

6.发放28天的西酞普兰(+3天余量)。

7.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕。

3.2.1.5第8周(第56天)-开放标签阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.记录给药前的生命体征(包括立位BP)。

2.收集体重。

3.完成以下内容：MADRS，CGI-S。

4.在会见研究人员或评价人员之前由受试者完成QIDS-SR。

5.进行自杀跟踪筛选(STS)。

6.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

7.检查并记录并行药物。

8.确定参与研究的双盲阶段的适当性(参见章节4.2)

仅对于进行双盲阶段的受试者：

1.随机分组为两个剂量给药组(TC-5214或安慰剂)。受试者的随机数目通过EDC系统获得。

2.完成以下内容：HAMD-17，CGI-I，SDS，SIS。

3.进行社会习惯问卷调查。

4.在诊所给予第一剂量(1mg的TC-5214或安慰剂)。指导受试者在AM服用TC-5214/安慰剂1mg和在PM服用1mg。

5.在选择场所进行TC-5214和西酞普兰的给药前和药量给药后(+3小时)PK评价。记录TC-5214和西酞普兰的早晨服药和静脉穿刺之间的时间。

6.给予研究药物之前进行生物化学和血液学。

7.收集尿进行药物滥用筛选和尿分析。

8.WOCBP进行尿孕检。

9.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕。

10.一式三份记录给药前和给药后(+3小时)的12导联数字ECG。

11.给药后(+3小时)的生命体征(包括立位BP)。

12.发放TC-5214/安慰剂和西酞普兰7天(+3天余量)。

13.为受试者提供QIDS-SR用于在DB阶段每周在家进行自我评价。

3.2.1.6第9周(第63天)-双盲阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.完成以下检查：HAMD-17、CGI-I。

2.生命体征。

3.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。特别地观察并记录EPS(锥体外系症状)的任何迹象或症状。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

4.检查并记录并行药物。

5.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕。

6.发放7天的研究药物和西酞普兰(+3天余量)

3.2.1.7第10周(第70天)-双盲阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.完成以下检查：HAMD-17，CGI-I，SIS。

2.在会见研究人员或评价人员之前由受试者完成QIDS-SR。

3.包括立位血压在内的生命体征。

4.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。特别地观察并记录EPS(锥体外系症状)的任何迹象或症状。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

5.检查并记录并行药物。

6.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕。

7.完成CGI效能指数。根据研究人员的判断调整TC-5214/安慰剂药物的剂量。

8.发放14天的TC-5214/安慰剂和西酞普兰(+3天余量)。

3.2.1.8第12周(第84天)-双盲阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.完成HAMD-17，CGI-I，SIS。

2.在会见研究人员或评价人员之前由受试者完成QIDS-SR。

3.记录生命体征(包括立位BP)。

4.记录12-导联ECG。

5.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。特别地观察并记录EPS(锥体外系症状)的任何迹象或症状。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

6.检查并记录并行药物。

7.对WOCBP进行尿孕检。

8.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕。

9.完成CGI效能指数。根据研究人员的判断调整TC-5214/安慰剂药物的剂量。

10.发放14天的TC-5214/安慰剂和西酞普兰(+3天余量)。

3.2.1.9第14周(第98天)-双盲阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.完成以下检查：HAMD-17，CGI-I和SIS。

2.在会见研究人员或评价人员之前由受试者完成QIDS-SR。

3.记录(包括立位BP)生命体征

4.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。特别地观察并记录EPS(锥体外系症状)的任何迹象或症状。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

5.检查并记录并行药物。

6.劝告育龄妇女(WOCBP)持续采用适当的避孕。

7.完成CGI效能指数。根据研究人员的判断调整TC-5214/安慰剂药物的剂量。

8.发放14天的TC-5214/安慰剂和西酞普兰(+3天余量)。

3.2.1.10第16周(第112天)或早期撤回-双盲阶段

尽量在指示的当天进行评价。允许+3天的时间窗。

1.在给药前和给药后3小时记录包括立位BP在内的生命体征

2.收集体重。

3.身体检查、社会习惯筛选、和MINI。

4.取得血液安全性样本用于血液学、生物化学、和脂质分布。

5.收集尿进行药物滥用筛选和尿分析。

6.对WOCBP进行尿孕检。

7.完成HAMD-17，MADRS，CGI-S，CGI-I，SDS和SIS。

8.给予STS。

9.在会见研究人员之前由受试者完成QIDS-SR。

10.由受试者完成记忆、注意力和思考速度的SGI。

11.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。特别地观察并记录EPS(锥体外系症状)的任何迹象或症状。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

12.检查并记录并行药物。

13.在诊所给予最后一个剂量的TC-5214/安慰剂。

14.在给药前和给药后(给药后+3小时)取得血样用于在选择的场所进行PK分析。西酞普兰的早晨服药和静脉穿刺之间的时间应该与第8周记录的西酞普兰的早晨服药和静脉穿刺之间的时间大致相同。

15.给药前和给药后3小时一式三份进行12-导联数字ECG。

3.2.1.11随访第18周/19(第126-133天)

1.生命体征(包括立位血压)

2.身体检查

3.社会习惯筛选

4.完成以下检查：HAMD-17，MADRS，CGI-S，CGI-I，SDS，和SIS。

5.记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。特别地观察并记录EPS(锥体外系症状)的任何迹象或症状。使用EAEPSR表格评价可能的自杀倾向的AE。

6.检查并记录并行药物。

7.如果在第16周出现异常，重复生物化学和血液学。

8.如果ECG在第16周出现异常，获得12-导联ECG。

9.如果在第16周出现异常，重复尿分析。

10.在会见研究人员之前由受试者完成QIDS-SR。

3.3偏见的最小化

3.3.1随机分组

通过PharmaVigilant EDC/IVRS系统，使用中心随机分组根据随机分组计划表分配受试者参与研究治疗。

3.3.2盲性

使用TC-5214胶囊和相同的安慰剂使受试者不知情。在这个研究过程中除研究药剂师之外的所有研究工作人员保持不知情，除非SAE的处置需要知情。在Targacept的医学监督的授权之前不可以破坏不知情状态。

3.4试验治疗和临床供应

研究药物每天两次的剂量以1mg、2mg和4mg胶囊的形式送到知情的药剂师手中。在药物操作手册中提供用于在标记的Pharmadose儿童不易打开的容器中包装用于随机分组受试者的说明书。由发起人提供Pharmadose儿童不易打开的容器。

3.4.1剂量和给药方案

在第8周，TC-5214(为TC-5214-23)以每天2mg游离碱剂量(每天两次1mg剂量给药)开始。在第10周，如果研究人员认为需要，可以提高到4mg(每天两次2mg)。在第12周可能将剂量提高到8mgTC-5214(每天两次4mg)。滴定以良好的耐受性和差的效能为基础进行。在适当的每种访问时完成CGI效能指数。如果受试者出现对研究药物不耐受，研究人员可以选择暂时或在研究的剩余时间保持降低受试者的剂量达到先前的剂量水平。

3.4.2研究产品的同一性

使用白色的不透明硬胶囊，活性胶囊包含1mg、2mg或4mgTC-5214当量(作为TC-5214-23)。还使用商购的西酞普兰，试验场所提供西酞普兰。在这项研究中不使用其它研究产品。

3.4.3研究药物的包装和标签

标签的内容符合所有适用的管理要求。

3.4.4研究药物储存

研究产品必须根据本文和药物操作手册中所述的程序发放或给药。只有参与研究的受试者可以接受研究产品，符合所有适用的管理要求。只有授权的场所工作人员可以进行研究产品的提供或给药。所有的研究产品必须储存在固定的区域，只对研究人员和授权的场所工作人员开放，并储存在符合研究产品的特定要求的物理条件下。

3.4.5药物发放

在每次访问时在Pharmadose容器中发放随后2周的药物。Pharmadose容器由知情的药剂师为每名受试者添加确定剂量的TC-5214(1mg、2mg或4mg)或与TC-5214胶囊相同外观的安慰剂胶囊的二周供应量。为Pharmadose托盘附加显示研究标识、受试者标识、剂量、起止日期、和受试者指令的标签。

尽管在双盲治疗阶段的治疗类型(安慰剂或药物)是受试者和研究工作人员不知情的，胶囊本身在Pharmadose容器中保持可见。

3.5研究持续时间和后续

受试者参与该研究直到治疗16周。在最多28天的其它抗抑郁药的清洗期之后，所有受试者参加研究的开放标签的仅用西酞普兰的阶段。这个阶段将持续8周，在第4周将西酞普兰剂量从20mg日剂量提高到40mg。满足研究的双盲阶段的参与标准的受试者然后随机分组为接受研究药物或安慰剂(作为40mg西酞普兰的附加治疗)。研究的双盲阶段也持续8周，受试者在第18周或第19周进行一次随访。

3.6中止标准

TI保留由于包括但不限于安全性或伦理问题或严重不服从的原因而在任何时候在某个场所或在所有场所临时中止或提前中断研究的权利。如果TI确定需要这种行动，TI会及时与研究人员讨论这个问题(包括采取这种行动的理由)。如果可行，TI会在采取行动之前事先通知研究人员。

如果由于安全原因中止或终止研究，则TI会迅速通知实施该研究的所有其它研究人员和/或机构，并向管理机构通报研究的中止或终止和采取这种行动的原因。如果适用的章程需要，研究人员必须迅速向IEC/IRB报告并提供中止或终止的理由。

如果研究过早中断，则必须将所有的研究数据返回TI。另外，根据该研究适用的TI程序处置所有的未使用的研究产品。

3.7研究药物计量

药剂师负责研究产品计量、协调、和记录维护。

3.7.1存量记录

根据所有适用的管理要求，知情的药剂师或被指定人必须在整个研究过程保留研究产品计量记录。这个人记录从发起人得到的研究产品的数量，以及提供给受试者和/或对受试者给药的数量和由受试者返回的数量(如果有)。除非事先有发起人许可或由于进行分析解除不知情状态，保持研究人员和场所工作人员不知情。

3.7.2未使用的供应的处置

根据当地法律使用ICH-GCP并在药剂师监督下处置未使用的提供，并进行记录。

3.8打破随机码的程序

只有在研究产品对于受试者的临床处理或健康必不可少时研究人员才可以对受试者透露治疗任务。如果由于任何原因打破不知情状态，研究人员必须在暴露受试者的研究治疗任务的情况下，在打破不知情状态的24小时内通知Targacept公司(TI)。另外，研究人员在适当的eCRF页记录该受试者知情治疗任务的日期和原因。

如果向TI报告了严重的不利事件(SAE；如章节8.3.1.2的定义)临床研究和开发工作人员可以向单独的受试者透露治疗任务。如果需要向一个或多个管理机构提供迅速管理报告，该报告会标识受试者的治疗任务。在适用时，根据有关规定、TI政策、或其二者，会将管理报告的副本送给研究人员。

3.9病例报告表完成

研究人员需要准备和保持用于记录所有观察结果的充分的和精确的病例和与每个研究参与者的研究相关的其它数据。关于本研究的在病例报告表上记录的所有信息必须与受试者的原始文件(即，医疗记录)一致。

根据治疗规程生成的数据收集在发起人提供的电子病例报告表(eCRFs)上。发起人为研究场所提供指导eCRF完成的研究手册。研究人员负责表格上数据的准确性。

完成的eCRF必须在受试者终止试验的14天内准备好并可由发起人或其指定的代表进行现场检查。

确保准确、完整和可靠的数据所采取的步骤从主要研究人员及其研究助手进行规程设计和程序研究前考查开始，随后由工作人员检查这些程序。

4患者的选择和退出

4.1参与标准(开放标签阶段)

1.年龄18-70岁的男性或女性受试者

8.根据DSM-IV诊断患有严重抑郁障碍(MDD)且通过MINI诊断量表确定

3.在参与试验之前当前的抑郁症急性发作有最多一次先前的抗抑郁疗程。

4.能够签署知情同意书。

5.MADRS得分大于27。

6.CGI-S得分大于或等于4。

7.筛选时的身体检查、生命体征、ECG或实验室检查(生化、血液、尿)没有临床显著异常。延长筛选以重复任何临床显著的实验室数值。可以在医学上得到证明的任何临床显著性是稳定的并不会使受试者面临在Targacept医学监督讨论和批准之后可能允许的过度风险。

8.育龄妇女必须：a)尿孕检阴性，b)不在哺乳期，和c)愿意在整个研究周期使用可接受的避孕方法。

4.2参与标准(双盲阶段)

1.受试者仍满足所有参与或排除标准[包括通过MINI诊断量表和CGI-S≥4证实的持续MDD诊断]

2.MADRS得分与第0周基线相比降低＜50％，但是不低于17。

3.耐受40mg剂量的西酞普兰

4.3排除标准

1.通过MINI诊断量表证实的任何并发精神病学疾病，尤其是双相性精神障碍、痴呆、或PTSD

2.利用M.I.N.I.评价受试者有显著的自杀风险

3.最近6个月有酒精或药物滥用历史

4.癫痫发作或癫痫发作病症历史

5.任何其它严重的进行性和不受控制的医学病症

6.对于其它可控的医学病症，在筛选前2月内未更换药物，否则受试者被排除

7.受试者患有青光眼、肾病或心脏病

8.已知对美卡拉明过敏

9.在先前的30天中服用其它研究性药物

10.筛选QTcF≥450msec

11.以前使用过西酞普兰或依地普仑用于治疗当前的MDD的急性发作

12.受试者的BMI＜15kg/mexp2和/或体重低于40kg(88磅)

4.4其它合格标准考量

可以在研究中包括通过MINI诊断量表确定的焦虑症，条件是这种诊断是MDD继发的，且不是原发性焦虑症。为了评价安全性方面的与受试者资格的任何其它潜在影响，研究人员必须参考研究人员手册获悉关于警告、预防方法、禁忌症、不利事件和与本研究中使用的研究药物有关的其它重要数据的详细信息。

4.5受试者退出(过早中止研究)

必须尽量确定受试者为什么没能回来进行必要的访问或退出研究，并且必须将其记录在电子病例报告表上。受试者可以由于任何以下原因退出或被排除本研究：

●受试者要求(由于任何原因)

●研究人员认为继续下去对受试者不利

●发生严重的或出乎意料不利事件，使得继续试验是不适当的。

●没有功效，且置受试者于危险之中。

●毒品筛选阳性

●怀孕

●找不到受试者进行随访

由研究人员认为适合的方式适当处置这些受试者。

如果受试者由于任何原因提前退出研究，研究人员必须尽量根据规程进行所有的评价，假定受试者完成了治疗阶段。这些评价应尽快且在中止的2周内进行。另外，研究人员要：

●检查不利事件(如果有的话)；

●收集任何未使用的研究药物。

应该记录这些数据，因为它们包括了任何受试者退出研究之前应该完成的必要评价。

研究期间任何时候平均QTcF≥460的受试者退出研究。如果受试者出现QTcB或QTcF≥480或有＞60msec的基线变化，取得PK样本并通知发起人进行另外的指导。

如果受试者由于AE(章节8.3.1.1的定义)或SAE(章节8.3.1.2的定义)在任何时间提前退出研究，则必须遵从章节8.3的程序。

只有完成整个8周双盲阶段治疗期的受试者被认为是“完成者”。由于任何原因被收回研究药物的所有其他人被认为是提前退出并根据随后章节的规定处理。

4.5.1报告中止

在电子病例报告表(eCRF)上以及在原始文件中记录退出研究的理由。被分配给退出的受试者所研究药物不能被分配给另一个受试者。

4.5.2患者的更新

筛选失误和在研究的开放标签阶段退出的受试者需要更换。研究的双盲阶段在随机分组之后退出研究的受试者(“退出者”)不进行更换，条件是至少80％的所需受试者进行研究到第16周。

5患者的治疗

5.1给予的治疗

TC-5214(为TC-5214-23)作为白色、不透明的硬胶囊提供。安慰剂具有完全相同形状、大小和外观。单位强度为1mg，2mg，或4mgTC-5214游离碱。

TC-5214如下进行给药：

●总日剂量2mg＝1mg在早晨给药，1mg在晚上给药

●总日剂量4mg＝2mg在早晨给药，2mg在晚上给药

●总日剂量8mg＝4mg在早晨给药，4mg在晚上给药

5.2并行的治疗

5.2.1西酞普兰

使用市售的西酞普兰片剂。单位强度是20mg。西酞普兰作为20或40mg的单个药量给药。给药可以以早晨给药或晚上给药的方式进行。然而对于给定的受试者，剂量给药的时间应该固定。

市售的西酞普兰根据当地的管理要求发放。剂量从一天一次20mg开始。在第4周将其提高到40mg。不能耐受增加到40mg的受试者退出研究。如果受试者被随机分组到研究的双盲阶段，则从第8周开始直到试验结束西酞普兰药物保持恒定。

5.2.2允许的药物

在eCRF中记录研究期间服用的所有的并行药物，写明适应症、药量信息、和给药日期。

5.2.2.1.安眠药

在签署知情同意书之前服用稳定剂量催眠药持续2个月的受试者可以参与研究，但是禁止在研究期间提高催眠药的剂量。仅在开放标签阶段期间允许使用新的PRN安眠药，且在研究的双盲阶段不能开始或更换。

5.2.3.禁止的药物

在研究期间特别地禁止抗高血压药和抗生素。禁止使用以下抗生素：磺酰胺类、多粘菌素B、和氨基糖苷类，因为过去的美卡拉明的标签写有“接受抗生素和磺酰胺类药物的慢性肾盂肾炎受试者不应使用神经节阻断剂进行治疗”。然而，由于该药物在1956首次被批准，相互作用没有得到充分记载。在1979检查新的规章时，增加了“不应用神经节阻断剂治疗接受抗生素和磺酰胺类的受试者”。在这个试验中禁止某些抗生素符合当前FDA批准的包装。在研究开始时必须排除接受抗生素的受试者，但是如果在研究期间需要抗生素必须得到医学监督的授权。

5.2.4非药物疗法

受试者在参与本试验期间禁止心理疗法、分析疗法、认知或行为疗法，因为有可能妨碍功效评价。

5.3治疗顺应性

治疗每2周结束时回收Pharmadose容器到研究场所，如有可能，进行照相以展示剩余的胶囊。照片可用作支持顺应性信息的原始凭证。每次研究访问时确定治疗顺应性。照片不代替药物计量日志(DrugAccountability Log)。

在任何2周时间段中仅服用至少80％规定日剂量的受试者被认为在本规程中有顺应性。如果受试者错过了一天的全部或部分剂量，则认为其具有缺失一个剂量。因此，受试者必须服用14天中的至少11天的研究药物以便具有剂量顺应性。

6效能参数的分析

6.1效能参数

6.1.1 Hamilton抑郁评定量表(HAMD)

这个抑郁症评定量表(参考文献11)最通常以其17项版本或21项版本使用。在这个研究中使用17项版本(HAMD-17)。十七项可以评分为0-2或0-4。对于0-2分项目，0＝不存在，1＝有疑问的或轻微的/微小的，2＝明显存在；对于0-4分项目，0＝不存在，1＝有疑问的或轻微的/微小的，2＝轻度的，3＝中度的和4＝严重的。最大得分为52，其对应于最大强度的抑郁综合症。

九个得分0-4的项目包含：情绪抑郁、罪恶感、自杀、工作和活动、迟缓、激动、精神焦虑、身体焦虑和疑病症(Hypocondriasis)。得分0-2的八项包含：早期失眠、中期失眠、晚期失眠、身体症状-GI、身体症状-全身、身体症状-生殖、洞察力和体重减轻。

在本研究中没有使用的4个项目是昼夜变化、人格解体/现实解体、偏执狂样症状和强迫症，因为这项目通常被认为是与抑郁症强度不相关。得分项目的固定点得自ECDEU手册(参考文献12)。

可以确定表示若干因素的因素分析。本研究感兴趣的一个是焦虑症/躯体症状因素(参考文献13)。以下6个项目依赖于这个因素：精神焦虑、身体焦虑、身体症状-GI、身体症状-全身、臆想症和洞察力。

6.1.2 Montgomery Asberg抑郁评定量表(MADRS)

这个抑郁评定量表是从更大的量表发展的，以便对变化灵敏(参考文献14)。它有10个项目，每个项目得分0-6。零分表示没有该症状，对于2、4和6的得分给予固定点说明。总分是60分。这个量表与HAMD的不同之处在于所有项目都仅测量抑郁症的精神方面(即，不考虑身体症状)。

6.1.3 抑郁症状学的快速目录(自我报道版)(QIDS-SR)

这个抑郁症评定量表包括16个项目，使用多个受试者和临床医师评分项目评价抑郁症的9个DSM-IV范畴，每个评定为0(不存在)到3(严重)。几个项目共同进行评价，使得可能的总分是27(表示9个DSM范畴都是3分的最大得分)。在会见研究人员之前由受试者完成调查表。

6.1.4 临床总体印象(CGI)

这是一个3部分的量表(参考文献15)，包含：

CGI-疾病的严重程度

CGI-变化[总体改善]

CGI-效能(或治疗)指数

疾病的CGI严重程度(CGI-S)得分为0-7，其根据研究人员的总体临床经验评价受试者的疾病程度。可能的数值表示：0＝不予评价，1＝正常，完全没有疾病，2＝不明确的精神疾病，3＝轻度疾病，4＝中度疾病，5＝显著疾病，6＝严重疾病，和7＝属于严重患病的受试者。

CGI变化[总体改善]得分为0-7，用于评价受试者由于参与研究而带来总体上多少改善(现状与基线状态的对比)。可能的数值表示：0＝不予评价，2＝改善非常多，2＝改善很多，3＝仅有最低程度的改善，4＝无变化，5＝最低程度的变差，6＝变差很多，7＝非常严重的变差。

CGI效能指数是药效的总体量度。这个2维量表评价治疗利益和不希望有的副作用二者。4x4的矩阵给予1到16的得分，其中1＝显著或巨大的改善/没有副作用，16＝未变化或更差/副作用妨碍受试者的功能使得副作用大于任何治疗作用。

6.1.5Sheehan失能量表(SDS)

这个量表评价患者在3个范畴症的失能：工作/学习，社交生活，家庭生活/家庭责任心。通过10点量表评价患者在这些范畴中每一个范畴的程度，其中0＝一点也不，1-3＝轻度，4-6＝中度，7-9＝显著，10＝极度。在损失天数和生产能力低下的天数方面进行由于疾病或失能导致丧失生产能力的评价。

6.1.6Sheehan易激惹量表(SIS)

这个量表评价受试者在前一周受到易激惹、挫折、急躁/性急、情绪化、自己生气、因其它原因生气和发脾气的症状所困扰的程度。

通过10点量表评价每个项目，其中0＝一点也不，1-3＝轻度，4-6＝中度，7-9＝显著，10＝极度。

可以进行易激惹影响在工作/学习、社交或与家庭成员方面的能力的频率的评价。

6.1.7 自杀跟踪量表(STS)

这个量表评价受试者自我伤害和自杀的风险。

以4点量表评价每个项目，其中0＝一点也不，1＝稍微，2＝中等，3＝显著和4＝极度。

6.1.8记忆、注意力和思考速度的受试者总体改善(SGI)量表

受试者使用七点评定量表评价三个认知领域(记忆、注意力和思考速度)的改善。受试者根据自己的判断评定是否有总体改善，所述总体改善完全是由于药物治疗引起的。受试者被要求将其在第16周的状况与刚刚附加TC-5214/安慰剂时的状况进行记忆、注意力和思考速度方面的比较。

以7点量表评价每个项目，其中：1＝改善非常多，2＝改善很多，3＝仅有最低程度的改善，4＝无变化，5＝最低程度的变差，6＝变差很多，7＝非常严重的变差。

6.2效能参数的分析

这些分析使用的基线在被随机分组到双盲治疗计划之前的最后一个计划的观察结果。

●MADRS：

检验TC-5214组和安慰剂处理组之间在第16周时评价为完全响应或缓解且MADRS得分小于或等于10(缓解的标准定义)的受试者比例方面的差异性。α为0.05的χ2检验用于检验两个试验组之间的差异。

另外，检验TC-5214组和安慰剂处理组之间在第16周时评价为完全响应或缓解且MADRS得分小于或等于12(改进的缓解的定义[参考文献23])的受试者比例方面的差异性。α为0.05的χ2检验用于检验两个试验组之间的差异。

●HAMD-17：使用ANOVA技术比较TC-5214和安慰剂组之间的从基线到第16周的平均变化焦虑症躯体症状得分。

●QIDS-SR：使用ANOVA技术比较TC-5214和安慰剂组之间的从基线到第16周的平均变化。

●在8周联合治疗之后获得的HAMD-17的焦虑症躯体症状因素得分从基线的变化。

●CGI(a)疾病严重程度得分：比较TC-5214和安慰剂组之间的从基线到第16周的平均变化。CGI(b)总体改善：ANOVA技术分析TC-5214和安慰剂之间在第16周的CGI总体改善得分。

●Sheehan失能和易激惹量表(SDS和SIS)：使用ANOVA技术比较TC-5214和安慰剂组之间的从基线到第16周的平均变化。

●使用ANOVA技术比较TC-5214和安慰剂组之间在第8周到第16周的记忆、注意力和思考速度平均变化的受试者总体改善(SGI)。

7药代动力学评价

在第8周和第16周使用描述统计将西酞普兰水平制表。使用平均值和标准偏差用于评价TC-5214和安慰剂附加组之间的任何差异。使用任何这种差异推断是否发生了药代动力学药物相互作用。

将第8周和第16周(给药前和给药后[+3小时])的TC-5214血浆水平制表。

可以随后对在本研究中药代动力学数据进行跨研究群体PK中间分析。那些结果在单独的报告中提供。

在所选择的场所对所有的受试者进行采血用于药代动力学评价，使得进行到双盲阶段的大约一半受试者被包括在该药代动力学评价中。根据以下计划表在两次访问时收集血样(10mL)：

●第8周：在早晨给予西酞普兰和TC5214/安慰剂之前的给药前以及在西酞普兰和TC5214/安慰剂的早晨给药之后的3小时。

●第16周：在早晨给予西酞普兰和TC5214/安慰剂之前的给药前以及在西酞普兰和TC5214/安慰剂的早晨给药之后的3小时。

记录每个PK样本的时间(给药前和给药后)、西酞普兰和TC-5214/安慰剂的最后一次给药的日期和时间，以及西酞普兰和TC-5214或安慰剂的造成给药的日期和时间。准备血样进行血浆的分离，分到两个试管中并根据附件14在运送生物分析实验室之前在-20℃储存。对于所有的样本分析西酞普兰、TC-5214。

8安全性的评价

8.1安全性参数

8.1.1血样

在筛选时(和基线，如果有指示)、第8周、和第16周采血用于血液学和生物化学。如果第16周的任何数值临床上异常，则在随访时和/或直到异常解决之前取得另一个血样。所进行的所有试验的列表参见附件3。

8.1.2尿样本

在筛选时进行尿分析、尿药物滥用筛选和尿酒精试验。如果有指示，重复进行基线的尿分析。在第8周和第16周也进行尿分析和尿药物滥用筛选。如果第16周的尿分析显示临床显著异常，则在随访时和/或直到异常解决之前取得另一个尿样。对所有的WOCBP在筛选、基线、第8周、第12周和第16周进行尿孕检。

8.1.3不利事件

在基线以及在所有随后访问时记录在非诱导提问之后报告的或观察到的志愿者不利事件。

8.1.4怀孕

如果受试者怀孕，则该受试者中断研究。由研究人员、或其指定人收集在参与研究期间受孕的每名女性受试者的怀孕信息。由研究人员或其指定人在适当的表格上记录怀孕信息并在获悉受试者怀孕的2周内将其送往TI。还对受试者进行随访以确定怀孕的结果。关于母婴状态的信息被送往TI。在生产后后续跟踪婴儿1年。报告任何怀孕的提前终止。

尽管怀孕本身不被看作是AE或SAE，但是任何怀孕并发症或怀孕由于医学原因或如果研究人员确定怀孕是研究药物影响受试者避孕的结果而选择性终止则将其作为AE或SAE报告，如章节8.3中所述的，并随后进行章节8.4。

自发性流产始终被认为是SAE，需要报告，如章节8.3中所述的。此外，作为参与研究后怀孕的结果发生的和由研究人员认定为与研究产品有关的与任何SAE需要向TI报告，如章节8.4中所述。尽管研究人员不必须主动在以前的研究参与者中寻找这种信息，他/她可通过主动报告获悉这一SAE。

8.1.5.抑郁症恶化

如果研究人员或其它研究工作人员认为任何受试者在研究期间发展为抑郁症恶化，其应该立即退出该研究。如所述那样对受试者的恶化的抑郁症进行适当的医学处置。

8.1.6.自杀思维

对关于自杀史或当前的自杀思维的筛选装置显示阳性响应的任何受试者不适合参与研究。指导这些受试者立即对其病症进行适当的医学处置。同样，在研究期间发展为对这些装置显示阳性响应的任何受试者立即退出研究并指导他们对其病症进行适当的医学处置。

8.2安全性参数的分析

对安全性数据集进行安全性分析。在评价时进行描述统计。

●在治疗结束时(在受试者退出研究时)的身体检查：列举临床上显著的从基线变化；计算频率表。

●生命体征：立位血压、心率测量、和呼吸频率：对实测值以及从基线值的变化计算描述统计。参考范围以外的数值也计算在内。提供平均误差和标准误的绘图。

●体温：对实际的体温数值计算描述统计。

●实验室参数：基于肝脏化学参数的实测值以及从基线值的变化计算描述统计。参考范围以外的数值也列举在内。

●不利体验：通过MedDRA版本10编码AE和SAE并以剂量、器官类型和优选术语进行概述(事件次数、发生或体验至少一种事件的受试者的人数和％)。使用EAEPSR表格评价可能与自杀相关的AE。发生可能与自杀相关的AE的任何受试者立即退出该研究并进行适当的医学处理和AE的后续处理。

●与开放标签基线(第0周)和DB基线(第8周)相比，在研究终止时(第16周)检验自杀跟踪量表(STS)得分。

●列举并行药物(使用WHO Drug Dictionary第10版编码)。

●ECG：基于实测值以及从基线值的变化计算心率、PR间隔、QRS持续时间、和QT和QTc间隔计算描述统计。参考范围以外的数值也计算在内。提供平均误差和标准误的绘图。

8.3不利事件和间发的疾病

由研究人员负责检查和记录满足本规程提供的不严重AE或SAE的标准和定义的事件。在研究期间，在进行安全评价时，研究人员或场所工作人员负责检测AE和SAE，如本规程的本章节所具体描述的。

8.3.1定义

8.3.1.1不利事件

暂时与应用药物产品有关的受试者发生的任何不适当的医学事件，无论是否考虑为与药物产品有关。

因此，AE可以是暂时与应用药物产品有关的任何不利的和非故意的征兆(包括异常的实验检查结果)症状、或疾病(新的或加重的)。

AE可以包括由于规程指定的程序(即，侵入性程序、对受试者先前的治疗方案的改变)引起的治疗前或治疗后事件。

AE的实例包括：

1.研究时病症/适应症的显著的或出乎意料恶化或加重。

2.慢性的或周期性的已有病症的加重，包括病症频率和/或强度的增加。

3.在研究产品给药之后检测或诊断的新的病症，即使所述病症在开始研究之前可能存在。

4.可疑的相互作用引起的征兆、症状、或临床后遗症。

5.可疑的研究产品或并行药物过量的征兆、症状、或临床后遗症(药物过量本身不作为AE/SAE报告)。

AE的实例不包括：

1.缺少效能

2.医学或外科程序(例如内腔镜检查、阑尾切除术；导致该程序的病症是AE。

3.其中没有发生不适当的医学事件的情况(社会的和/或入院)。

4.在研究开始时存在或检测到的已有疾病或病症(在没有恶化的情况下)的预期的日常波动。

5.所研究的疾病/病症的波动，或所研究的疾病/病症的预期的进展、征兆或症状，除非比预期更严重。

8.3.1.2严重不利事件

严重的不利事件是指在任何剂量发生的以下任何不适当的医学事件：

●导致死亡

●危及生命(注释：严重不利事件的定义中的术语“危及生命”是指受试者在该事件时有死亡风险的事件。它不包括如果该事件更严重的话就可能已经致死的假设的事件。

●需要住院治疗或延长现有的住院治疗(注释：通常，住院治疗代表受试者已经羁留在医院或紧急病房(通常涉及至少一整夜)以便观察和/或治疗，不包括在医生办公室或门诊情况中。住院治疗期间发生的并发症是AE。如果并发症延长住院治疗或满足任何其它严重的标准，则该事件是严重的不利事件。在怀疑是否发生或必需“住院治疗”，则应该认为AE是严重的。选择性住院治疗没有从基线恶化的已有病症则不认为是AE)

●导致失能/无能力(注释：术语失能是指人实施正常的生活功能的能力的显著破坏。这个定义不包括可能妨碍或阻止日常生活功能但是不构成显著破环的医学上相对次要的体验如无并发症的头痛、恶心、呕吐、腹泻、流感、和意外伤(例如，踝扭伤)。

●是先天性异常/先天缺陷。

●重要的医学事件(注释：在基于适当的医学的判断可能需要医学的或外科手术以阻止在严重不利事件的定义中列举的结果之一的医学事件(其不能导致死亡，是危急生命的，或需要住院治疗重要的医学事件)看作是严重的不利事件。

应该训练医学的或科学的判断来判定在其它情况中报告是否适当，如可能不立即危急生命或致死或导致住院治疗但是可能危害受试者或可能需要医学或外科手术来阻止的重要的医学事件在上述定义中列举的其它结果之一。这些也将被考虑为严重的。这种事件的实例是侵入性的或恶性的癌、急救室或家中进行的没有导致住院治疗的变态反应的支气管痉挛、血液恶液质或惊厥的强化治疗、或发展为药物依赖性或药物滥用。

8.3.2作为不利事件的实验室异常

由研究人员判断为临床上显著的异常实验室结果(例如临床化学、血液学、尿分析)或其它异常的评价(例如ECG、生命体征等)记录为AE或SAE，条件是它们满足章节8.3.1.1的AE的定义或章节8.3.1.2的SAE的定义。在研究期间检测到的、或在基线时存在并在开始研究之后显著恶化的临床显著的异常实验室结果或其它异常评价报告为AE或SAE。然而，与所研究的疾病有关的临床显著的异常实验室结果或其它异常评价(除非研究人员判断其比受试者预期更严重)、或在研究开始时存在或检测到的异常实验室结果或其它异常评价不作为AE或SAE报告。

研究人员锻炼其医学和科学判断以判定异常的实验室结果或其它异常评价是临床上显著的。

8.3.3强度的评价

由研究人员评价在研究期间报告的AE和SAE的强度。评价以研究人员的临床判断为准。将在eCRF中记录的每个AE和SAE的强度指定为以下种类：

●轻度程度：受试者容易耐受的、引起最小的不适且不妨碍日常活动的事件。

●中度程度：令人不适达到妨碍正常日常活动的程度的事件。

●严重程度：阻止正常的日常活动的事件。

不能将评价为严重程度的AE与SAE混淆。严重程度是用于评定事件强度的范畴；AE和SAE都可评价为严重程度。

8.3.4因果性的评价

研究人员有责任评价研究产品与发生每个AE/SAE之间的关系。研究人员使用临床判断确定该关系。要考虑和研究选择性的原因，如潜在疾病的自然史、并行治疗、其它危险因素、和事件与研究产品的暂时关系。研究人员还要咨询CIB/IB和/或商购产品的产品资料以确定其评价。

研究人员要基于以下定义确定研究治疗与AE的关系：

●不相关/不太可能：该AE更可能通过与研究治疗不同的原因来解释。

●相关的：研究治疗与AE在时间上密切相关且AE可能通过接触研究产品来解释：例如，已知的药理学作用或再次攻击时的复发。

可能有发生这样的情况：发生了SAE但研究人员在给Targacept的初始报告中只有最少的信息。然而，重要的是该研究人员始终在将SAE eCRF传输到Targacept之前进行每个事件的因果性的评价。研究人员可以根据后续的信息改变其因果性的评价，并相应修改SAECRF。因果性评价是确定管理的报告要求时使用的标准之一。

研究人员要根据eCRF的SAE表格中的说明书提供因果性的评价。

由于其重要性，任何因果性评价也要记录在受试者的原始医学记录中。

8.3.5不利事件记录

在发生AE时，研究人员要检查关于该事件的所有的记录(例如，医院病情记录、实验室、和诊断学报告)。研究人员然后在eCRF上记录关于AE的所有有关信息。不能接受的是研究人员向TI发送受试者医学记录的副本代替适当的AE eCRF页的完成。

然而，在TI要求某些病例的医学记录副本时，可能有这种情况。在这种情况中，在送到TI之前，保持在医学记录上所有的受试者标识不公开。

研究人员要尝试基于征兆、症状、和/或其它临床信息建立事件的诊断。在此情况下，诊断应该记录为AE/SAE而不是作为单独的征兆/症状。

8.3.6不利事件报告的得出

在每次访问时，通过非诱导提问向受试者询问AE，例如“自从上次访问以来的状况如何？”或“药物怎么样？”这样，可以检测到可能的更轻度的、但是临床重要的药物副作用。一旦研究人员确定该事件满足SAE的规程定义则要迅速向TI报告SAE，如以下表中所述的。

另外，使用EAEPSR表格检测可能与自杀相关的事件。发生可能与自杀相关的事件的受试者立即退出该研究并进行适当的医学处理和AE的后续处理。

8.3.7SAE报告程序

一旦研究人员发觉研究受试者发生了SAE，她/他应在24小时内使用在以下网址下的当前的MedWatch报告向发起人报告该信息。

http://www.fda.gov/opacom/morechoices/fdaforms/defaultl.htm.

应始终用事件的所有可用细节尽可能充分完成SAE eCRF，由研究人员(或指定人签字，并在指定的时间段内转送到TI。如果研究人员没有得到关于SAE的所有信息，他/她不应等待接受另外的信息而是通知TI该事件并完成表格。在得到另外的信息时更新表格。

表1.向TI提交SAE报告的期限

如章节8.3.4中所述的，研究人员始终在初始报告时提供因果性的评价。

SAE eCRF的传真发送是向接收SAE的项目联系人传输这些信息所优选方法。在传真设备少见或没有的情况下，电话通知是可接受的，并通过隔夜邮件发送SAE eCRF的副本。最初的电话通知不代替对于研究人员在24小时内完成和签署SAE eCRF的要求。

TI会提供用于SAE接受的一系列项目联系人、传真号、电话号码、和寄件地址。

8.3.7.1向管理部门报告SAE的要求

TI有法律责任来根据情况通知当地管理部门和其它管理机构关于临床调查的产品的安全性的信息。研究人员向适当的接收SAE的项目联系人快速通知SAE是必要的，以便满足关于其它受试者的安全性的法定义务和伦理责任。

8.3.8毒性的处理

任何大于8mg的TC-5214的单剂量或引起自杀企图或姿态的任何TC-5214剂量被认为是过度剂量。如果研究受试者服用过度剂量的研究药物，则研究人员可以从知情的药剂师获得受试者的药物的确定，然而必须在使受试者非盲性之前通知发起人。在由TI提供的特殊的过度剂量汇报表格上记录关于对该过度剂量进行的治疗和受试者的临床过程的详细说明。

如果受试者服用过度剂量的TC-5214，在可能的情况下，进行以下确定来评价TC-5214的安全性。

关于过度剂量的环境的具体历史，包括用药过量的时间、药物、和服用量。

●在接纳时、接纳1小时之后、接纳4小时之后、和每8小时(持续至少24小时)以及直到用药过量的所有的征象都得到解决时取得10ml血浆样本分析TC-5214。如有可能，在发生任何重大临床事件如癫痫发作或的血压危象时取得另外的血浆样本。

●在接纳时进行药物筛选以检测用药过量期间服用的其它药物。

●临床征象和症状的明细表，如出现抗胆碱能效果(如尿潴留、肠梗阻等)、心律不齐、癫痫发作、呼吸性抑郁症和意识水平降低。

●常见的生命体征(最初每小时，或如果临床上指示则以更大的频率进行)，包括仰卧血压、立位血压(如有可能)、仰卧脉搏、体温和呼吸速率。

●在接纳时和其后的每8小时进行ECG，直到3次连续的ECGs正常或与研究前ECG一致。(尤其要注意PR、QRS、和QTc间隔)。

●连续监测心节律，检查代表性的任何心律不齐的迹象(“硬拷贝”)，直到持续24小时没有观察到心节律异常(因此，心脏监护的最短时间应该是24小时)。

●在接纳时和在至少48小时期间每天至少一次进行血液学和血液化学试验和尿分析。

处置用药过量的医生可以要求认为出于受试者的安全而必要的任何额外的检验。

用药过量的征兆可以包含：血压过低(其可以进行到外周血管塌陷)、体位性低血压、恶心、呕吐、腹泻、便秘、麻痹性肠梗阻、尿潴留、头晕、焦虑症、口干燥、瞳孔散大、视力模糊、或心悸。可能发生眼内压升高。如果出现血压过低，则应该接受简单的支持性措施，如躺下、IV输液和抬高床脚。

可使用加压剂胺类对抗过度的血压过低。因为用神经节阻断剂治疗的患者对加压剂胺类的反应的通常更大，推荐较小剂量的加压剂胺类，以避免过度的响应。

8.3.9向IEC IEC/IRB的报告安全性信息

研究人员，或根据当地要求的负责人要遵守与向机构审查委员会(Review Board，IRB)/独立伦理委员会(Independent Ethics Committee，IEC)报告SAE有关的适用的当地管理要求。

如果SAE可归因于研究产品和以外，则可以就给定的SAE作出安全报告。在这种情况中，这种药物的研究所涉及的所有的研究人员都会接到一份安全报告。

在一个场所从TI接受最初的或后续的安全报告或其它安全信息(例如，修正的临床研究人员手册/研究人员手册)时，根据当地要求，需要负责人迅速通知其IRB/IEC。

8.3.10 紧急状况或不利事件引起的规程偏离

发生紧急状况或不利事件需要立即就医的任何受试者要在该场所和在指示的其它临床场所进行接受医务人员的适当的医学处理。这些事件要尽快向发起人的医学监督报告。如果医学处置导致研究规程的偏离，如果受试者能够及时恢复遵守研究规程，则医学监督要负责授权这种偏离。如果受试者不能及时恢复遵守研究规程，则受试者中断研究。

8.4 不利事件的后续

在最初的AE/SAE报告之后，要求研究人员主动跟踪每个受试者并向TI提供关于该受试者状况的详细资料。

在先前的访问/接触时记录的且被指定为正在进行的所有AE和SAE都要在后续的访问/接触中进行复查。

任何可能的与自杀相关的事件会导致受试者立即退出该研究并进行适当的AE医学处置。

要对所有的AE和SAE进行跟踪，直到解决、直到状况稳定、直到事件以其它方式得到解释、或直到受试者没有参加随访。一旦解决，更新适当的AE/SAE eCRF页。研究人员要保证随访包括阐明AE或SAE的性质和/或因果性可能需要的任何补充的调查。这可以包括另外的实验室检查或调查、组织病理学检查、或与其它保健从业人员进行咨询。

TI可以要求研究人员进行或安排补充测量和/或评价的实施，以尽可能完全阐明AE或SAE的性质和/或因果性。研究人员有责任进行协助。如果受试者在参与研究期间或在确认随访期间死亡，则TI提供任何死后检查的副本，包括组织病理学检查。

在最初完成的SAE eCRF上记录新的或最新的资料，任何改变需要研究人员的签字或注明日期。

研究人员不需要在以前的研究参与者中主动寻找AE或SAE。然而，如果研究人员在受试者已经允许离开研究之后的任何时候获悉任何SAE，包括死亡，且认为该事件与研究产品有关，则研究人员要迅速通知TI。

被认为与参与研究有关的SAE(例如，程序、侵入性检验、现有治疗的改变)，即使发生在治疗前或治疗后，也应该迅速向TI报告。

9统计学

9.1统计方法说明

9.1.1定量参数

对于所有的定量参数计算描述统计(平均值、中值、平均值标准误、标准偏差、最小值和最大值)。另外，通过方差分析(ANOVA)技术检验治疗和安慰剂之间的差异来分析这些参数。ANOVA包括作为主要效果的治疗和作为协变量的基线数值、和其它适当的协变量。分析的所有细节都列在SAP上。

9.1.2定性参数

以频率和百分比类别总结定性参数，并使用χ2检验考查治疗和安慰剂之间的差异。

对于在研究的开放标签阶段中治疗但没有进行研究的双盲阶段的受试者不进行形式统计学。

9.1.3基线数据分析

使用描述统计列举和总结筛选时的人口统计资料和受试者特征。

按照分组和受试者将病历(按照疾病类型和发病日期排序)制表。

列举任何与参与/排除标准的偏离。

提供两个基线数据组。

●开放标签基线-进行研究的开放标签阶段但没有进行到试验的双盲阶段的所有的受试者。

●双盲基线-进入研究的双盲阶段的所有的受试者。

9.1.4主要效能终点分析

通过方差分析(ANOVA)技术，以0.05检验差α分析在TC-5214和安慰剂处理组之间HAMD-17在第16周时从双盲基线的平均变化(第16周减去双盲基线第8周)。

将意向治疗群体中的主要终点的活性剂疗法和安慰剂之间的在统计学上显著差异作为成功的效能结果。对于所有的假设检验使用0.05的α。

9.2 样本大小

在印度进行的较早试验中，460名受试者参与开放西酞普兰治疗，190作为响应差的受试者参与随机分组，意向治疗(ITT)群体184名，完成样本是155名。以相同比例，至少560名参加开放标签治疗的受试者产生至少220的ITT群体，且如果假定约8％-15％退出率，每个治疗组应该有98名完成。

在研究的双盲阶段中需要每个治疗组具有至少一个基线后效能评价的约98名受试者(总计196名)。假定在开放标签治疗阶段接受西酞普兰的受试者中有15％退出研究，且其余受试者的40％是部分响应或不响应，这意味着必须有至少560名受试者参与研究的初始阶段。这些假定是现实的并且基于已经完成的MDD的部分响应或不响应的西酞普兰疗法的美卡拉明附加疗法的试验是有例可循的。

基于样品变化这个试验利用盲性的样本大小调整方法。

9.3显著性水平

这项研究用于证明在第16周时TC-5214和安慰剂之间的HAMD-17得分从DB基线(第8周)的平均变化的临床上有意义的差异。每个试验组需要总共98名可评价的受试者，以便在HAMD-17中以80％强度检测2.0点差异。这是基于5.0的标准偏差(SD)和5％(p＜0.05)的双侧显著性水平的正态分布误差。因此，需要总共196受试者完成研究。

9.4解决数据缺失、数据未使用和数据伪造的程序

使用LOCF检查缺失数值。与解决数据缺失、数据未使用和数据伪造相关的程序的细节在研究特异性的数据管理计划中详述。

9.5患者过早退出研究的分析

过早退出研究的随机分组的受试者在早期终止访问时完成所有必需的评价。提供所有中止原因的总结。退出受试者的所有信息都被包括在安全性分析之内。

9.6 患者被包含在分析之内的选择

随机分组数据集包含所有的随机分组受试者。

安全数据集包含接受至少一个研究药物剂量(药物或安慰剂)的所有随机分组的受试者且如果适用还包括替补受试者。

根据规程数据集仅包括完成研究、对于规程的所有方面都完全顺次的随机分组受试者。对根据规程数据集进行二次效能分析。

意向治疗(ITT)数据集包括具有至少一个基线后效能评价的所有的随机分组受试者。对于中途提前退出研究的那些受试者，接受治疗时的最后一个数值用于所有的后续(缺失的)访问。对ITT数据集进行一次效能分析。

9.7临时分析和可能的决定

在随机分组的50％受试者完成研究时，由独立的生物统计学家进行临时分析。这个调节的目的是评价计划的临时分析期间的主要效能结果的变化并决定是否增加研究的样本大小。这个方法不会影响1型错误率并且不需要推论性的调节。

9.7.1临时分析：由于效能中止

由于样品大小特征过程不会破坏不知情的状态，将不会由于效能而中止。

9.7.2临时分析：样本大小再判断

检查最初用于估计样品大小的假定。如果在临时分析时这些假定没有得到认可，则进行新的样本大小计算。独立的生物统计学家利用在SAP中描述的和事先确定的标准操作程序(SOP)的方法解释数据并向发起人作出关于样本大小再判断的劝告。

10源数据/文件的直接存取

10.1监督

根据适用的规章ICH-GCP和TI程序，TI监督会在受试者登记之前联系场所，由场所工作人员检查规程和数据收集程序。另外，该监督会定期接触该场所，包括进行现场考察。现场访问的程度、性质和频率基于如下考虑：研究目标和/或终点、研究目的、研究设计复杂性、和录入比例。

在这些接触期间，监督要进行：

1.检查研究的进行。

2.检查收集的研究数据。

3.进行原始文件核对。

4.确定任何问题并提出他们的解决办法。

这样做是为了：

1.数据可信、准确和完整。

2.保护受试者的安全和权利。

3.根据目前批准规程(和任何修正案)，ICH-GCP，和所有适用的管理要求实施研究。

研究人员同意允许监督直接接触所有相关文件并为监督调配时间和工作人员的时间以讨论结果和任何相关的问题。

在研究结束时，监督进行章节13.3中的所有活动。

10.2原始受试者记录的概述

在监督过程中审计或检查原始受试者记录(原始文件)以查对病例报告表格的准确性。这种审计或检查根据发起人的标准操作程序实施。

11质量控制和质量保证

11.1管理部门的批准

根据任何适用的国家专门的管理要求，在该国家开始研究之前，TI从适当的管理机构获得实施该研究的批准。

为确保与ICH-GCP和所有适用的管理要求，TI可以实施质量保证检查。管理机构也可以对本研究进行管理检查。这种审计/检查可以在研究期间或研究结束后的任何时候进行。如果进行审计或检查，则研究人员和机构同意允许审计员/检查员直接接触所有相关文件并为审计员/检查员调配时间和工作人员的时间以讨论结果和任何相关的问题。

11.2规程改进

研究人员不能改变规程。所有的规程修正必须由研究人员签字和注明日期并且在实施之前由他们的IEC/IRB批准。主研究人员必须将所有的规程改变报送IEC/IRB或适用的管理部门。发起人将规程改变报送FDA。

只有在紧急状况时，按照具体情况决定规程的偏离才是允许的。研究人员或其它在场医生必须尽快联系医学监督以讨论紧急事件。医学监督与研究人员一起决定受试者是否继续参与研究。所有的规程偏离和这种偏离的理由必须在eCRF注明。

12伦理学

12.1伦理原则

根据国际协调会议、优质临床规范和所有适用的管理要求(包括赫尔辛基宣言的1997版)实施本研究。

研究人员(或发起人，在适用时)负责保证规程，由适当的IEC/IRB检查和批准呈递给潜在受试者(例如，广告或支持或补充知情同意书的信息)的场所的书面同意书、和任何其它信息。研究人员同意允许IEC/IRB直接接触所有的有关文件。IEC/IRB必须根据所有适用的管理要求组成。TI向研究人员提供与研究的IEC/IRB检查和批准需要的相关文件/数据在将研究产品和eCRFs可以运送到场所之前，TI必须接到IEC/IRB批准、批准的知情同意书、和IEC/IRB批准用于呈递给潜在受试者的任何其它信息的副本。

如果规程、知情同意书、或IEC/IRB批准用于呈递给潜在受试者的任何其它信息在研究期间有所修改，则研究人员负责确保IEC/IRB检查和批准这些修改的文件，如果适用。研究人员必须跟踪与使用修改的知情同意书有关的所有适用的管理要求，包括在新的受试者同意参加知情同意书的这种版本之前获得IEC/IRB对修改的知情同意书的批准。IEC/IRB对修改的知情同意书/其它信息的批准以及批准的修改知情同意书/其它信息的副本必须快速送往TI。

12.2知情同意书

在受试者可以参与研究之前获得知情同意书。获得的知情同意书的内容和过程符合所有适用的管理要求。

本研究的实施完全符合21 CFR 50的知情同意书规章或该国家适用的地方性法规。

在开始研究之前知情同意书必须得到发起人的检查和批准。根据联邦条例规程第21条，知情同意书必须包含关于可能的利益、风险、替代治疗选择权、和在受伤的情况中可用的治疗方面的全面解释。同意书还应该通过签名指示受试者或在适当的情况下法定监护人允许由发起人和FDA的代表、代表发起人和其它管理机构的其它公司获取相关记录。

研究人员负责在进行规程要求的任何试探性试验或评价之前获得潜在受试者的书面允许。将签署的同意文件的副本给予受试者，原件由研究人员保留，与病例报告表格的副本在一起。

研究人员不可以在研究中牵涉作为受试者的人，除非研究人员获得了受试者或受试者的合法全权代表的合法有效的知情同意书。研究人员仅可以在为预期的受试者代表提供足够的机会来考虑是否参与并且使强迫或不正当影响的可能性最小化的情况下寻求这种同意。给予受试者或代表的信息必须是该受试者或代表可以理解的语言。无论口头的或书面的，知情同意书不可以包括任何辩解的语言，使得受试者或代表被强迫放弃或看起来放弃任何受试者的法定权利，或使研究人员、机构、发起人、或其药物随意免除过失责任。

应该将IEC/IRB批准的知情同意书通知给每个预期的受试者或每个预期受试者合法全权代表，通知他关于研究的目的和性质、可能的危险和利益、受试者在不影响进一步治疗的情况下随时退出研究的权利。21 CFR 50.23在美国免除了对知情同意书的要求。

在开始本研究的任何筛选评价之前，每个受试者必须签署知情同意书。签署的知情同意书必须保留在受试者的档案中并必须可用于发起人的代表进行核对。

12.3 机构审查委员会

根据赫尔辛基宣言，本研究的实施完全符合21 CFR 56的机构审查委员会(IRB)规章。

只有在IEC/IRB检查和批准并保持可由IEC/IRB继续检查以满足21 CFR 56的要求和场所当地要求的情况下才能开始本规程。IEC/IRB检查并有权批准、需要规程的修改(以确信批准)或不批准该规程。IEC/IRB的决定以书面形式通知研究人员和机构。IEC/IRB要求作为知情同意书的一部分给予患者的信息符合21 CFR 50.25。IEC/IRB以适合风险程度的间隔实施持续规程评价，但是不少于每年一次。对IEC/IRB的所有报告以及研究人员和IEC/IRB之间的通信的副本必须提供给发起人。另外，在试验完成或中止时，由研究人员在90天内作出最终报告给IEC/IRB。

显著影响患者安全的II期或III期规程的任何改变、研究范围、或试验的科学性必须在实施之前得到发起人和IEC/IRB的批准。然而，意欲消除对受试者的显然即时危险的任何规程改变可以立即执行，但是发起人要随后将修正案通知FDA和管理部门，且由研究人员通知IEC/IRB。

研究人员有责任保存IEC/IRB信函档案，以及保证这些档案可由发起人的代表作为试验监督过程的一部分进行检查。

12.4 对研究人员报告的要求

如章节8.3中所述，根据所有适用的规章，研究人员(或发起人，如果使用)负责向IEC/IRB报告SAE。另外，可要求研究人员下IEC/IRB提供该场所的研究实施的定期安全性更新和研究关闭的通知。这种定期的安全性更新和通知是研究人员的责任而不是TI的责任。

在发生研究实施的任何改变时，研究人员还负责通知IEC/IRB，包括参与/排除标准的例外、研究工作人员、实验室或设备的变化、并在该场所的研究完成时通知IEC/IRB。研究人员给IEC/IRB的最终报告必须还提供给发起人。

13 数据处理和记录保管

13.1文件的提交

在研究开始之前必须提供给发起人的文件如下：

●主要研究人员签名的和注明日期的表格FDA 1572，加上当前的(2年内)履历书

●签名的且注明日期的研究人员合同；

●IEC/IRB已经检查和批准该规程的保证，要符合联邦条例规程或地方当局的要求。需要的文件包括IEC/IRB和当前的IEC/IRB成员的姓名和地址；在美国，可由健康和公共事业部(the Department ofHealth and Human Services)的保险号代替这个列表；

●给研究人员的关于规程和知情同意书的IEC/IRB批准的书面通知副本。书面通知由主席或授权的指定人签字且必须写明特定的规程。如果已知IEC/IRB成员有利益冲突，则应该记录该成员放弃投票；研究人员(或亚研究人员)可以是IEC/IRB的成员，但是在他涉及的任何研究中不可以投票；

●IEC/IRB批准的知情同意书和研究中使用的其它辅助材料(例如，广告)(包括IEC/IRB批准这些项目的书面文件)的副本。

除了在研究之前需要的文件之外，在研究过程中可能需要其它文件。

研究人员要迅速向IEC/IRB报告研究活动的所有改变和涉及风险的所有未预料的问题，并在没有IEC/IRB批准的情况下不进行研究的任何改变，除非是消除人类受试者的立即危险所必须的。涉及只是最小风险或以前批准的研究的细小改变的那些修正需要提交给IEC/IRB。重大修正需要整个IEC/IRB委员会的批准且必须在实施之前由发起人提交给FDA，除非是在紧急情况下。所有研究修正活动的文件都必须转送到发起人。研究人员必须至少每年向IEC/IRB报告关于研究的进展.

通过来自IEC/IRB的信记录持续的IEC/IRB检查，其应该被转送到发起人。在三个月内由研究人员向IEC/IRB作出的关于特定的研究中心的研究完成、终止、或中止之后的通知必须有案可查。

13.2病例报告表格和原始文件

通过筛选但是没有继续研究的受试者或被认为不适合参与研究的那些受试者被认为是“筛选失误”。失误的原因记录在eCRF中。

临床研究协会(CRA)参照研究中心的原始文件检验每名受试者的病例报告表格(eCRFs)。发起人向主要研究人员提供PDF版本的eCRF用于每名受试者在其场所的登记，用于与场所研究文件存储在一起。

为没有资格登记的患者提供受试者排除记录。

13.3研究场所关闭

在研究结束时，监督(在适合的情况下连同研究人员或场所工作人员)实施以下活动：

1.确保所有研究数据进入eCRF。

2.解决所有的数据疑问。

3.未使用的研究产品的计量、协调、和处置。

4.研究人员研究文件的完成性评价。

5.将治疗编码返回TI。

6.将PK样本运送到分析实验室。

7.已经通知IEC/IRB研究完成。

8.检查研究人员保留研究文件的责任

9.恢复所有研究相关的设备

研究人员和/或机构的财政补偿根据研究人员与TI之间的合同办理。

13.4研究文件的保留

在研究关闭后，研究人员必须将所有的场所研究记录保存在安全和稳固的场所。必须保存记录以允许必要时容易和及时检索(例如，审计或检查)，且在可行的情况下，允许后续数据回顾以及任何后续的设备、辅助系统、和工作人员的评价。在当地法律/规章或学会政策允许时，可以将一些或所有这些记录保存为不同于硬拷贝(例如，缩微胶片、扫描的、电子的)的形式；然而在采取这种行动之前需要加以警告。研究人员必须保证所有的复制品是可识别的且是原件的真实和准确的副本并满足可访问性和检索标准，包括再生成硬拷贝，如果需要的话。此外，研究人员必须确保这些复制品有可接受的备品以及制作这些复制品有可接受的质量控制过程。

TI通知研究人员保持这些记录的时间段以符合所有适用的管理要求。最低保留时间符合适用于该研究场所的严格标准，如任何学会要求或当地法律或规章所规定的，或TI标准/程序；否则，保留期默认为15年。

研究人员必须通知TI档案设备的任何改变，包括但不限于以下场所外设施的档案、研究人员离开该场所时记录的所有权转让。

13.5对研究者的关于研究结果和信息的规定

在临床研究报告完成时，TI向研究人员提供研究的主要结果。另外，向研究人员研究治疗任务的细节以使得他/她检查数据以确定受试者的研究结果。

13.6信息披露和发明

13.6.1所有权

TI提供的所有信息和在场所生成的作为研究的一部分的所有信息(除受试者的医学记录之外)是TI的专有财产。

在研究过程中或作为研究的结果由场所工作人员想到的或简化的实践。有关的所有权利、所有权、和任何发明、技术秘诀或其它知识或工业产权的利益都是TI的专有财产，并因此属于TI。

如果TI和试验场所之间执行了实施该研究的书面合同(包括与本声明不一致的所有权规定)，则适用该合同的所有权规定而不适用本声明。

13.6.2保密

TI提供的所有信息和在场所生成的作为研究的一部分的所有信息(除受试者的医学记录之外)由研究人员和其它场所工作人员保存。这种信息和数据不能由研究人员或其它场所工作人员用于实施本研究之外的任何目的。这些限制部适用于：(1)由于并非研究人员或场所工作人员的过失导致公开的信息；(2)需要仅向IEC/IRB秘密公开用于评价研究的信息；(3)需要公开以便为研究受试者提供适当的医疗护理的信息；或(4)如随后段落所述可以发表的研究结果。如果TI和试验场所之间执行了实施该研究的书面合同(包括与本声明不一致的保密规定)，则适用该合同的保密规定而不适用本声明。

13.6.3公开

对于多中心研究，研究结果的首次公开或公开应该是TI掌控的完全的、联合的多中心公开。其后，任何二次公开参照原始公开。

在送交公开、介绍、用于教育目的或以其它方式公开场所生成的研究结果(统称为“公开”)之前，研究人员向TI提供计划公开的副本并允许TI合理的时间段来检查该计划的公开。所计划的公开不应包括除研究结果之外的TI信息或任何受试者的个人数据如姓名或姓名的起首字母。

根据TI的要求，计划公开的提交或其它公开应延迟足够的时间，以允许TI寻求关于该计划公开中披露的任何发明、技术秘诀或其它知识或工业产权的专利保护或类似的保护。

13.6.4数据管理

由研究人员或指定人使用TI定义的电子病例报告表格(eCRF)收集受试者数据。分析和报告所需的受试者数据直接进入得到验证的eCRF系统。根据适用的TI标准和数据擦拭程序进行临床数据处理。

在数据管理质量控制程序完成后，发生数据库锁定。原始的eCRF数据由TI保留。由研究人员在场所保留所有eCRF数据的精确副本(电子的)。

14 参考文献

1.Data on file.Targacept Inc.

2.Rose JE，Behm FM，Westman EC，Levin ED，Stein RM，RipkaGV.(1994)Mecamylamine Combined with nicotine skin patchfacilitates smoking cessation beyond nicotine patch treatmentalone.Clin Pharmacology Ther 56：86-99.

3.Rose JE，Behm FM，Westman EC(1998)Nicotine-mecamylamine treatment for smoking cessation：the role ofprecessation therapy.Exptl Clin Psychopharmacology 6：331-343

4.Rose JE，Corrigal，WA(1997).Nicotine self-administration inanimal and humans；similarities and differences.

Psychopharmacology 130：28-40.

5.Coleman SL，Forster MJ(2000).Assessment of potential cocainetreatment medications in rodents.NIDA contract N01DA-7-8076，22 June 2000.Data on file at Targacept，Inc as M1999-013B.

6.Coleman SL，Forster MJ(2000).Assessment of potential cocainetreatment medications in rodents，NIDA contract N01DA-7-8076，23 January 2002.Data on file at Targacept，Inc.as M1999-013C.

7.Chi H，DeWit H(2003).Mecamylamine attenuates the subjectivestimulant-like effects of alcohol in social drinkers Alcohol ClinExp Res 27(5)：780-786.

8.Blomquist O，Hernandez-Avila CA，VanKirk J et al(2002).Mecamylamine modifies the pharmacokinetics and reinforcingeffects of alcohol.Alcohol Clin Exp Res 26(3)：326-331.

9.Nicotine and nicotinic receptor antagonists potentiate theantidepressant like effects of Imipramine and citalopram(2003)，Popik K.，Kozela E.，Krawczyk M.，Brit J.of Pharmacology，139，1196-1202.

10.Silver AA，Shytle RD，Sheehan KH，Sheehan DV，Ramos A，Sandberg PR(2001)Multicenter，double-blind，placebo-controlled study of mecamylamine monotherapy for Tourette’sdisorder.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 40：1103-1110.

11.Hamilton M(1967).Development of a rating scale for primarydepressive illness.Brit J Social and Clinical Psychology 6：278-296.

12.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology.Revised1976.Ed.Guy W.180.NIMH，Psychopharmacology ResearchBranch.

Division of Extramural Research Programs

5600 Fisher Lane

Rockville，Maryland，20852 USA

13.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology.Revised1976 Ed.Guy W.183.

14.Montgomery SA，Asberg M(1979).A new depression scaledesigned to be sensitive to change.Brit J Psychiatry 134：382-389.

15.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology.Revised1976 Ed.Guy W.218.

16.Center For Drug Evaluation and Research，Marplan NDA#：11-758/DESI，Statistical Review and Evaluation，1987，page 8.

17.Center For Drug Evaluation and Research，Citalopram NDA#：11-758/DESI，Statistical Review and Evaluation，1987，page 1.

18.Center For Drug Evaluation and Research，Paxil NDA#：20-936，Statistical Reviews，1998，page 12.

19.Stahl，SM(2000).Placebo-controlled comparison of the selectiveserotonin reuptake inhibitors citalopram and sertraline.Society ofBiological Psychiatry 48：894-901.

20.Feighner J，Targum SD，Bennett ME，Roberts DL，Kensler TT，D’Amico MF，Hardy SA.(1998).A double blind，placebo-controlled trial of nefazodone in the treatment of patientshospitalized for major depression.J Clin Psychiatry 59(5)：246-53.

21.Davidson JRT，Meoni P，Haudiquet V，Cantilon M，Hackett D(2002).Achieving remission with venlafaxine and fluoxetine inmajor depression：Its relationship to anxiety symptoms.Depression and Anxiety 16：4-13.

22.Bech P，Cialdella P，Haugh MC，Birkett MA，Hours A，BoisselJP，Tollefson GD(2001).Meta-analysis of randomized controlledtrials of fluoexetine v.placebo and tricyclic antidepressants in theshort-term treatment of major depression.J

Neuropsychopharmacol.4(4)：337-45.

23.Montgomery SA(2006).Major depressive disorder：clinicalefficacy trial of agomelatine，a new melatonergic drug.Eur JPsychopharmacol.16：S633-S638.

24.Kieser M，Friede T.Simple procedures for blinded sample sizeadjustment that do not affect the Type 1 error rate.Statistics inMedicine 2003；22：3571-3581.

15附件

附件2.研究流程图

与第0周相比MADRS降低＜50％，且MADRS不低于17

附件3.临床实验室检查

血液：

全血计数(CBC)

血红蛋白       WBC     淋巴细胞      嗜碱粒细胞

血细胞比容计   差别    单核细胞      血小板计数

RBC       嗜中性白细胞 嗜曙红细胞

化学-7分析(Chem-7)

葡萄糖 血浆肌酸酐       钠       氯

血脲   尿酸             钾

肝功能试验(LFT)

总胆红素       AST    γGT        总蛋白

直接胆红素     ALT    碱性磷酸盐  白蛋白

球蛋白

脂质分析

胆固醇         HDL VLDL

甘油三酯       LDL

西酞普兰水平

TC-5214 水平

尿

尿分析

颜色           酮体     显微镜检查

外观           尿胆素原 白细胞

pH             胆红素   红细胞

比重           硝酸盐   上皮细胞

葡萄糖         血液     结晶

蛋白质                 Casts

尿孕检

药物滥用筛查

大麻素类 苯二氮

类 阿片类

安非他明  可卡因  巴比妥酸类

酒精筛查

附件4.MINI国际神经精神病学访问

M.I.N.I.

Mini国际神经精神病学访问

英语版5.0.0

DSM-IV

美国：D.Sheehan，J.Janavs，R.Baker，K.Harnett-Sheehan，E.Knapp，M.Sheehan

南佛罗里达大学-Tampa

法国：Y.Lecrubier，E.Weiller，T.Hergueta，P.Amorim，L.I.Bonora，J.P.Lépine

Hopital de la Salpetriere-Paris

版权1992，1994，1998，2000，2001，2002，2003 Sheehan DV &Lecrubier Y

所有权利保留。本文档的任何部分都不可以通过包括电子的或机械的、影印或通过任何信息储存或检索系统在内的任何方式、任何形式复制或传播，除非获得Dr.Sheehan or Dr.Lecrubier的书面允许。在非赢利性或公共场所(包括大学、非赢利性医院、和政府机构)的研究人员和临床医师可以制作M.I.N.I.装置的复本源于他们自己的医疗和研究使用。

M.I.NI.5.0.0(2003年7月1日)

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患者姓名：

患者编号：

出生日期：

访问开始时间：

访问结束时间：

访问者姓名：

访问日期：

总时间：

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

附件4.MINI国际神经精神病学访问，继续总则

M.I.N.I.设计作为在DSM-IV和ICD-10中用于严重Axis I精神性障碍。已经进行比较M.I.N.I.和SCID-P的DSM-III-R和CIDI(由世界卫生组织开发的用于局外访问者的ICD-10结构化访问(structuredinterview))。这些的结果表明，M.I.N.I.具有高的有效性和可靠性得分，但是可以比上述提及的方法更短的时间段进行(平均18.7±11.6分钟，中值15分钟)。其可以由临床医师在短暂的训练期之后使用。局外访问者(lay interviewers)需要更全面的训练。

访问：

为了保持访问尽可能短暂，通知患者你要进行比往常更结构化的临床访问，询问关于心理问题的精确问题，需要回答是或否。

通用表格：

M.I.N.I.分为以字母表示的多个模块，各自对应于一个诊断种类。

●在开始每个诊断模块(除了精神病模块之外)时，以着重的形式提供对应于该病症的主要标准。

●在每个模块结束时，诊断框允许临床医师指出是否满足诊断标准。

条约：

正常格式的句子应该精确地读给患者，以便使诊断标准的评定标准化。

大写字体的句子不应读给患者。它们是帮助采访者给诊断算法打分的指导。

粗体的句子指示调查的时间范围。采访者应该在每次必要时读出它们。只有在该时间范围期间发生的症状才在给回答打分时予以考虑。

上面带有箭头的回答表示诊断所需的标准之一没有满足。在这种情况中，采访者应该直接跳到模块结束，在所有诊断框中标记否并进行下一模块。

在术语由斜线分割时，采访者应该只读该患者的那些症状(例如，问题H6)。

括号中的字句是该症状的临床实例。可以将这些念给患者以阐明这个问题。

评分指导

所有问题必须进行评价。通过标记是与否在每个问题右侧进行评价。评定人的临床判断应该用于给回答编码。评定人应该在必要时请求举例说明，以确保精确编码。患者要求澄清不清楚的任何问题应该予以鼓励。

临床医师应该保证问题的每个方面都考虑在内(例如，时间范围、频率、严重程度、和/或备选方案)。

由器官的原因或通过酒精或药物的使用更好地说明的症状不应在M.I.N.I.中编码为阳性。M.I.N.I.加含有研究这些课题的问题。

如有任何疑问、建议，需要训练期、或关于M.I.N.I.的更新的信息，请联系以下地址：

David V Sheehan，M.D.，M.B.A.

University of South Florida

Institute for Research in Psychiatry

3513 East Fletcher Avenue

Tampa，EL USA 33613-4788

tel：+1 813 974 4544；

fax：+1 813 974 4575

e-mail：dsheehanhsc.usf.edu

Yves Lecrubier，M.D./Thierry Hergueta，M.S.

INSERM U302

de la Satpétriere

47，boulevard de l’

F.75651 PARIS，FRANCE

tel：+33(0)1 42 16 16 59；

fax：+33(0)1 45 85 28 00

e-mail：herguetaext.jussieu.fr

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A.严重抑郁发作

(→表示直接到诊断框，在所有诊断框中填否，且进行下一模块)

A1在过去的二周中你是否大多数时候，甚至每天都一直情绪低落或消沉？是否

A2在过去二周，你有没有对大多数事情兴趣降低很多，或对你大多数时间欣赏的东西兴趣降低很多。是否

A1或A2是否回答为是？  否(→) 是

A3在过去的两周，在你感觉情绪低落或没有兴趣时：

a  你的食欲有没有几乎每天都降低或增加？你的体重有没有非有意识地降低或增加(即，在一个月中对于160磅/70公斤的人而言，变化体重的±5％或±8磅或±3.5公斤)？ 否 是

如果任一问题的回答为是，则评价为是。

b你是否几乎每晚都难以入睡(难以入眠，在夜中清醒，清晨过度清醒或困倦)？ 否  是

c你有没有比正常时说话或移动更缓慢，或有没有几乎每天烦燥、不安宁或难以静坐？ 否  是＊

d你是否几乎每天都感觉疲惫或没精神？ 否是

e你是否几乎每天都感觉没有价值或罪恶感？ 否是

f你有没有几乎每天难以集中或作出判断？ 否是

g你有没有反复考虑过伤害你自己、想自杀、或希望自己死去？

否 是

如果患者当前患有严重抑郁发作，进行以下A4，否则进行模块B：

A4a在你的一生，你有没有其它时期感觉情绪低落或没有兴趣持续两周或更久时间，并且期间有我们刚刚谈及的大多数问题？否是

b你有没有在2次抑郁发作之间出现至少2个月的间隔没有任何抑郁症和任何兴趣缺失？

＊如果患者患有严重抑郁发作，当前，在下页的相应问题处注明是M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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伴有抑郁特征的严重抑郁发作(可选的)

(→表示直接到诊断框，在所有诊断框中填否，且进行下一模块)

如果患者患有当前的严重抑郁发作(问题A3的回答为是)，则进行以下问题：

A5 a.在当前的严重抑郁发作的最严重发作期间，你有没有几乎完全丧失你欣赏几乎所有事物的能力？ 否 是

b 在当前的抑郁发作的最严重时期期间，有没有丧失对以前感觉愉快或使你高兴的东西作出响应的能力？ 否 是

如果回答为否，在发生什么好的事情时，它是否没能是你感觉更好，甚至是暂时的？

A5a或A5b的回答是否为是？否(→) 是

A6 在过去的两周，在你感觉情绪低落或没有兴趣时：

a  你感觉抑郁的方式与你亲近的某人去世时你的体验有没有不同？否 是

b你有没有定期地感觉在早晨更差，几乎每天？ 否是

c你有没有几乎每天在通常觉醒的时间在至少2小时之前醒来并难以恢复睡眠？ 否是

d问题A3c的回答是否为是(精神运动性阻滞或激动)？ 否 是

e问题A3a的回答是否为是，厌食症或体重损失？ 否 是

f你有没有感觉过度的罪恶感或与情况的事实不符的罪恶感？

否 是

问题A6的回答是否有3个以上为是？ 否是

                            伴有抑郁特征的严重抑郁发作，当前

                        的

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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B.心境恶劣

(→表示直接到诊断框，在所有诊断框中填否，且进行下一模块)

如果患者的症状目前满足严重抑郁发作的标准，不进行这一模块。

B1 在过去的两年，你有没有在大多数时间感觉伤心、情绪低落或抑郁？ 否 是

B2有没有通过你感觉良好而打断这个时期，保持两个月以上？

否 是

B3 在感觉抑郁的这段时间的大多数时间：

a你的食欲有没有显著变化？ 否 是

b你的睡眠有没有问题或有没有睡眠过度？ 否 是

c你是否感觉疲惫或没精神？ 否 是

d你有没有丧失你的自信？ 否 是

e你有没有难以集中或作出判断？ 否 是

f你有没有感觉没希望？ 否 是

问题B3的回答是否有2个以上为是？ 否 是

B4 抑郁症的症状有没有引起你显著的痛苦或削弱你工作能力、社交能力、或以其它重要的方式削弱你的能力？ 否 是

问题B4的回答是否为是？ 否 是

                       心境恶劣，当前的

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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C.自杀倾向

在过去的一个月，你有没有：

C1认为你最好死掉，或希望你死去？ 否是1分

C2想伤害你自己？ 否是2分

C3想过自杀？ 否是6分

C4有自杀的计划？ 否是10分

C5企图自杀？ 否是10分

在你的一生中：

C6你有没有进行过自杀的尝试？ 否是4分

上述问题有没有至少1个的回答为是？

如果回答为是，将该回答对应的得分  否 是

加和(C1-C6)，评价为是，且如下指出   自杀风险，当前的自杀风险的水平：      1-5分低□

                  6-9分中□

                  ＞10分高□

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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D.(轻)躁狂发作

(→表示直接到诊断框，在所有诊断框中填否，且进行下一模块)

D1a你有没有过一段时间你感觉兴奋或情绪高涨，或充满活力或自高自大以至于使你陷入困境或别人认为你不是通常的你自己？(不算由于服药或酒精的作用导致的那些)  否  是

如果患者不清楚感觉兴奋或情绪高涨，如下进行解释：感觉兴奋或情绪高涨是指心情高兴，活力增加，需要较少的睡眠，快速的思维，满是想法，生产能力、机能、创造力或冲动行为增加。

如果回答为是：

b  你目前是否感觉情绪高涨或感觉兴奋或充满活力？ 否是

D2a 你有没有几天一直持续地急躁，使得你与非家庭成员的人争论或口角或打架或予以叱喝？你或别人有没有注意到你变得比别人更急躁急躁或反应过度，即使在你觉得是正确的？ 否 是

如果回答为是：

b  你目前是否觉得持续急躁？ 否 是

问题D1a或D2a的回答是否为是？否(→) 是

D3如果D1b或D2b的回答为是：仅研究当前的发作，否则如果D1b和D2b的回答为否：研究症状最具特征的过去的发作在你觉得情绪高涨、充满活力或急躁时，你有没有：

a  感觉你能做别人不能做的事情，或你是尤其重要的人？

否 是

问题D3的回答是否有3个以上为是？(或，如果问题D1a有4个以上的回答为否(在评定过去的发作时)或如果问题D1b的回答为否(在评定当前的发作时))？  否(→)是

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日

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D4 这些症状是否持续至少一周并在家中、在工作中、社交、或学校导致显著的问题，或由于这些问题就医？

否(研究的发作是轻躁狂发作)是(研究的发作是躁狂发作)

D4 的回答是否为否？

D4的回答是否为是？

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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E.惊恐症

(→表示在E5、E6和E7中填否，且跳转至F1)

E1  a你有没有不只一次发生过突然感觉忧虑、惊恐、不适、或心神不安的发作或侵袭，即使在大多数人不会有这种感觉的情况中？

否(→) 是

b所述发作是否在10分钟内最严重？否(→)是

E2过去的任何时候，任何那些发作或侵袭有没有出乎意料地开始或以不能预料的或无缘无故的方式发生？否(→)是

E3你有没有发生过这种侵袭，随后持续一个月以上的担心另一个侵袭或忧虑该侵袭的后果？ 否 是

E4 在你可以记得的最差的发作期间：

E5 是否问题E3，与问题E4的4个以上的回答为是？ 否

是(惊恐症，终生)

如果问题E5的回答为是，跳转至E7。

E6如果问题E5的回答为否，有没有任何问题E4的回答为是？

否 是(有限症状侵袭，终生)

则跳转至F1。

E7在过去的一个月，你有没有重复发生这种侵袭(2次以上)随后持续担心另一次侵袭？否 是(惊恐症，当前的)

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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F.广场恐怖症

F1在如下的情况中你有没有感觉忧虑或心神不安：在我们刚刚谈及的惊恐攻击或恐慌样症状的场所或位置，或在可能不能得到帮助或可能难以逃脱时(如处于拥挤、排队时、在你独自离家或独自在家时、或在越过桥梁、乘电车、火车或轿车旅行时)？ 否 是

如果问题F1的回答为否，在F2中填否。

F2你有没有恐惧这些情况使得你回避它们或受这些情况困扰，或同伴来面对这些情况？否 是(广场恐怖症，当前的)

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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G.社交恐怖症(社交焦虑症)

(→表示直接到诊断框，在诊断框中填否，且进行下一模块)

G1在过去的一个月，你有没有在被注视时、在作为注意力的焦点时感觉害怕或困窘，或担心受侮辱时？这包括诸如公开发言、在公众场合或与其他人进餐，在别人的注视下写字，或处于社交情况中。

否 是

G2  这种恐惧是否过度的或不合理？否(→)  是

G3  你有没有恐惧这些情况使得你避免它们或受其困扰？

否(→)  是

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日

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H.强迫症

(→表示直接到诊断框，在诊断框中填否，且进行下一模块)

H1  在过去一个月，你有没有受重复发生的不需要的、不愉快的、不适当的、侵入的、或痛苦的想法、冲动或影像的烦扰？(例如，如下的想法：你是肮脏的、被弄脏或感染细菌、或害怕弄脏别人、或害怕伤害某人即使你不想那样做，或担心你会由于冲动而付诸行动，或恐惧或迷信你要对出现的问题负责、或强迫观念于性想象、影像或冲动或贮藏、收集、或宗教上的困扰。)否(跳至H4) 是

(不包括对于现实问题的简单的过度担心。不包括与摄食障碍、性变态、病态的赌博、或酒精或药物滥用，因为患者可以从该活动获得愉悦且可能由于其负面后果而想抵制它)

H2 它们是否在即使你试着忽视或除去的时候它们仍回到你头脑中？否(跳至H4) 是

H3 你是否认为这些(强迫观念是你自己头脑的产物且它们不是来自外界？否 是(强迫观念)

H4 在过去的一个月你有没有重复地做某事而不能抵制做这件事，如过度地清洗或清洁，再三计数或核对事物，或重复、收集、排列东西，或其它迷信的仪式？否 是(强迫观念)

问题H3或H4的回答是否为是？ 否(→)  是

H5 你是否承认这些强迫性想法或这些强迫性行为是过度的或不合理的？

否(→) 是

H6 这些强迫性想法强迫性行为有没有显著地妨碍你正常的日常工作、职业功能、通常的社会活动、或关系，或它们有没有在一天中占用一小时？

否  是O.C.D.当前的

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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I.创伤后应激障碍(可选的)

(→表示直接到诊断框，在诊断框中填否，且进行下一模块)

I1 你有没有体验或目击或不得不处理严重的外伤，包括对你或其他人的真实的或威胁的死亡或严重损害？  否(→)  是

创伤事件的实例包括严重事故、性侵犯或身体伤害、恐怖分子侵袭、被挟持作为人质、诱拐、失火、发现尸体、与你亲近的某人突然死亡、战争或自然灾害。

I2 你是否作出强烈恐惧、无助或惊骇的反应？ 否(→) 是

I3 在过去的一月，你有没有再次以痛苦的方式经历该时间(例如，梦、强烈的回忆、追叙或身体反应)？ 否(→) 是

I4  在过去一个月：

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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J.酒精滥用和依赖性

(→表示直接到诊断框，在两个诊断框中填否，且进行下一模块)

J1  在过去的12个月，你有没有3次以上的饮酒，在3次以上饮酒3小时内？否  是

J2 在过去的12个月：

a 你饮酒是否是为了获得与第一次饮酒时相同的作用？否 是

b在你减少饮酒时，你的手有没有颤抖、你有没有出汗或感觉扰动？你有没有为了避免这些症状或为了避免难受而饮酒，例如颤动、出汗或扰动？否 是

如果任一问题的回答为是，则评价为是。

c在你饮酒期间，你有没有在比你开始时计划的结束时间更晚结束？否 是

d  你有没有试着去减少或停止喝酒，但是失败了？否 是

e在你喝酒的日子，你是否花费很多时间获得酒、饮酒、或从酒精反应恢复？否 是

f  你有没有由于喝酒而花费较少的时间工作、欣赏业余爱好、或与他人在一起？否 是

g 你有没有在认识到喝酒引起你健康或精神问题的情况下继续饮酒？否 是

问题J2的回答是否有3个以上为是？

J3在过去的12个月：

a你有没有不止一次在学校、工作或在家有任务的情况下有过喝醉，喝过量，或心里难受？这有没有引起任何问题？(只有在引起问题时评价为是)

b  你你有没有不止一次在你处于危险的任何情况中致醉，例如开车、骑摩托、使用机器、划船等？

c  你有没有不止一次因为你喝酒引起法律问题，例如逮捕或扰乱社会治安行为？

d 你有没有在即使你喝酒引起与家庭或他人之间的问题的情况下继续喝酒？

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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K使用非酒精神经活性物质引起的病症

(→表示直接到诊断框，在所有诊断框中填否，且进行下一模块)

下面我要出示/念给你听一系列药物或药品。

K1 a在过去12个月，你有没有不止一次服用任何这些药物，以获得快感、感觉更好、或改变心情？ 否 是

圈点服用过的每个药物：

兴奋药：安非他明、“speed”、结晶甲基安非他明、“rush”、右旋苯异丙胺、“利他林”、“减肥药丸”。

可卡因：溴吸法、IV、游离碱、crack、“快速丸”。

麻醉毒品：麻醉药、吗啡、盐酸二氢吗啡酮、阿片、地美罗、美沙酮、可待因、Fercodan、右丙氧酚、奥施康定。

致幻物：LSD(“酸”)、麦斯卡林、柏约他、PCP(“天使粉”，“迷幻药”)、psilocybin、STP、“mushrooms”、ecstasy、MDA或MDMA。

吸入剂：“glue”、氯乙烷、氧化亚氮(笑气)、戊基或丁基硝酸酯(“poppers”)。

大麻：大麻粉(“hash”)、THC、“pot”、“grass”、“weed”、“reefer”。

镇静剂：甲喹酮、速可眠(“reds”)、Valium、安宁神、利眠宁、劳拉西泮、氟西泮、海乐神、巴比妥酸类、眠尔通。

其它：甾体类、非处方的睡眠药或减肥药丸、GHB。任何其它药物？

指出最常用的药物：

b如果有并行或顺序的多物质使用，指出在以下访问中研究的药物/药物类别：______

K2在过去的12个月，考虑到你使用了(所选择的药物/药物类别 名称)：

a你有没有发现你需要使用比你第一次服用(所选择的药物/药物类别名称)时更多的药物实现相同的作用？ 否是

b在你减少或停止使用(所选择的药物/药物类别名称)时，你有没有戒断症状(疼痛、摇动、发烧、虚弱、腹泻、恶心、出汗、心脏跳动、睡眠困难、或感觉扰动、忧虑、急躁、或抑郁)？你有没有使用任何药物来保持你自己免于患病(戒断症状)或使你感觉更好？否 是

如果任一问题的回答为是，则评价为是。

c你有没有经常发现在你使用(所选择的药物/药物类别名称)时你最终服用比你想要的量更大？否 是

d  你有没有试着去减少或停止服用(所选择的药物/药物类别名称)，但是失败了？否 是

e  在你使用(所选择的药物/药物类别名称)的日子，你有没有花费大量时间(＞2小时)获得药物、使用药物或从药物的作用恢复知觉、或考虑该药物？否 是

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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f你有没有由于使用该药物而花费较少的时间工作、欣赏业余爱好、或与他人在一起？否 是

g你有没有在即使(所选择的药物/药物类别的名称)引起你健康或精神问题的情况下仍继续使用它？否 是

考虑到你使用了(所选择的药物/药物类别名称)，在过去的12个月：

K3a你有没有不止一次在学校、工作或在家有任务的情况下有过由于(所选择的药物/药物类别的名称)而致醉、过量或心里难受？这样有没有引起任何问题？否 是

(只有在引起问题时评价为是)

b你有没有不止一次在你处于危险的任何情况中由于(所选择的药物/药物类别的名称)过量或致醉，例如开车、骑摩托、使用机器、划船等？否 是

c你有没有不止一次因为你使用药物引起法律问题，例如逮捕或扰乱社会治安行为？否 是

d你有没有在即使你持续使用(所选择的药物/药物类别名称)引起与家庭或他人之间的问题的情况下继续使用它？否 是

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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L.精神病

对于每个回答是的问题要求一个实例。只有在这个实例明确显示思想或感觉畸变时，或它们在习俗上不是适当的时才评价为是。在评定之前，调查错觉是否为“怪异的”。

如果错觉是明显难以置信的、荒谬的、不能理解的、和不能通过常规的生活经历获得，则评价为“怪异的”。

如果幻觉是人的想法或行为的语音评价或在两种或更多种是互相矛盾的时，则评定为“怪异的”。

现在我要问你关于有些人的异常经历。

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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M.神经性食欲不振

(→表示直接到诊断框，在诊断框中填否，且进行下一模块)

表身高/体重限值(不穿鞋身高；不穿衣体重)

女性身高/体重

男性身高/体重

上述的体重阈值是比根据DSM-IV要求的对于患者的身高和性别的正常范围低15％来计算的。这个表反映了比大都市人寿保险体重表的正态分布范围的下限低15％的体重。

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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N.神经性贪食症

(→表示直接到诊断框，在所有诊断框中填否，且进行下一模块)

在过去的三个月，你有没有酗酒数日或多次在2小时时间内吃掉大量食物？  否(→)  是

N2 在最近三个月，你有没有每周两次饮酒？  否(→)  是

N3 在这些饮酒期间，你有没有觉得你的饮食失去控制？

否(→)  是

N4  你有没有做点什么来补偿或防止由于这些饮酒引起的体重增加，例如呕吐、禁食、体育锻炼或服用通便剂、灌肠剂、利尿剂(液体丸)、或其它药物？ 否(→) 是

N5 你的体重或体形有没有显著影响你对自己的感觉？

否(→) 是

N6 患者的症状是否满足神经性厌食症的标准？否(跳转至N8 )是

N7这些饮酒是否只发生在你体重在(  磅/公斤)时？否  是

采访者：在上述括号中填写神经性厌食症模块中的身高/体重表中对应这名患者的身高的体重限值。  否  是

N8

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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O.泛化焦虑症

(→表示直接到诊断框，在诊断框中填否，且进行下一模块)

O1 a在过去的6个月你有没有过度地担心或忧虑某些事情？

否(→) 是

b这些担心在大多数日子出现么？否(→) 是

患者的焦虑症是局限于在此之前的任何病症或通过在此之前的任何病症能够更好地说明？否 是(→)

O2 你有没有发现难以控制这种担心，或它们妨碍你集中与当前事务的能力？ 否(→) 是

O3 对于如下问题，如果症状限于在此之前研究的任何病症的特征，则评定为否。

在过去的6个月中，在你忧虑时，你有没有在大多数时间：

a感觉不安宁，兴奋或坐立不安？ 否是

b感觉紧张？  否是

c容易感到累、虚弱或精疲力竭？  否是

d有困难集中注意力或发现你的头脑变得空白？  否是

e感觉急躁？  否是

f难以入睡(难以入眠，在夜中清醒，清晨过度清醒或困倦)？

否是

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

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P.反社会人格病症(可选的)

(→表示直接到诊断框，在诊断框中填否)

P1在你15岁之前，你有没有：

a屡次逃学或离家过夜？否是

b屡次撒谎、欺骗、“欺骗”他人、或偷窃？否是

c开始打架或欺凌弱小、恐吓或威胁其他人？否是

d故意地破坏事物或放火？否是

e故意伤害动物或人？否是

f强迫某人与你性交？否是

问题P1的回答是否有2个以上为是？否(→)是

对于以下行为，如果它们只是处于政治或宗教的动机则不评定为是。

P2 在你15岁之后，你有没有：

a  屡次作出他人认为不负责任的行为，如没能偿还你欠的东西，故意地冲动或故意地不工作以你自己？ 否 是

b  做违法的事情，即使你没有被捕(例如，破坏财产、入店行窃、偷窃、贩卖毒品、或犯重罪)？否 是

c  屡次打架(包括与你的配偶或孩子打架))？ 否 是

d  经常说谎或“骗”别人以得到金钱或愉快，或仅仅开玩笑地说谎？否 是

e  使他人暴露于危险而不照顾？ 否 是

f在伤害、虐待、说谎、或偷窃他人之后，或在损坏财物之后不感觉内疚？ 否 是

问题P2的回答是否有3个以上为是？ 否 是

否 是

反社会人格病症 终生

至此结束访问

M.I.N.I.5.0.0(2003年7月1日)

附件4.MINI国际神经精神病学访问，继续

参考文献

本方法的有效性研究部分地是由SmithKline Beecham和欧洲委员会授权才是可能的。作者向Dr.Pauline Powers致谢，感谢她关于神经性食欲不振和贪食症模块的建议。

附件5.Hamilton抑郁评定量表

抑郁症的HAMILTON精神病评定量表

对于以下项目，选择一个最能表征该患者的一个选项。

1.情绪抑郁(忧愁、没希望、无助、没有价值)

□不存在

□仅在询问时显示的这些感觉状态

□主动口头报告的这些感觉状态

□非语言传达的感觉状态(即，面部表情、姿势、声音、和流泪倾向)。

□患者事实上通过他们的主动语言和非语言交流仅报告这些感觉状态

2.罪恶感

□不存在

□自责，感觉它们让人失望

□内疚的想法，或反复思考过去的错误或有罪的行为

□现在的疾病是一种惩罚。内疚的错觉

□听到控诉的或指责的声音和/或经历恐吓性视幻觉

3.自杀

□不存在

□不值得生存的感觉

□希望自己死去或自己可能的可能死亡的任何想法

□自杀的想法或手势

□企图自杀(任何严重的尝试评定为4)

4.早期失眠

□没有困难入睡

□主诉偶尔入睡困难(即，超过半小时)

□主诉每夜难以入睡

5.中间失眠

□没有困难

□患者主诉夜间不安宁和扰动

□夜间清醒-任何原因离开床评定为2(为了排便除外)

6.晚期失眠

□没有困难

□凌晨醒来但是能够返回睡眠

□如果离开床则不能再次入睡

7.工作和活动

□没有困难

□与活动、工作或业余爱好有关的无能、疲劳或虚弱的想法和感觉

□对活动、业余爱好或工作的兴趣丧失--患者直接报告或以无精打采优柔寡断和游移不定的形式间接获悉(感觉必须强迫自己进行工作或活动)

□活动的实际时间减少或生产能力降低，在医院中如果受试者一天活动(医院工作或业余爱好)的时间少于三小时则评定为3，病房杂务不算。

□由于现在的疾病而停止工作。在医院中，如果受试者除病房杂务之外没有参加活动，或受试者没能独自完成病房杂务，则评定为4。

8.延迟(思想和言语减慢，集中注意力的能力减弱，运动活动减少)

□正常的语音和思维

□访问时表现出轻微的延迟

□在访问时明显的延迟

□难以进行访问

□完全人事不省

9.激动

□没有

□烦躁不安

□玩弄手、毛发等

□四处走动，不能静坐

□绞手、咬指甲、拉头发、咬口唇

10.精神焦虑

□没有困难

□主观的紧张和兴奋性

□担心不重要的事情

□脸上或言语方面明显的不安姿态

□不经提问就表现出的恐惧

10.焦虑症-焦虑症的身体-生理学的附随物质，例如：

胃肠方面(口干燥、放屁、消化不良、腹泻、腹部绞痛、打嗝)，心血管方面(心跳、头痛)，呼吸方面(过度呼吸、叹气)，尿频，出汗

□不存在

□轻度

□中度

□严重

□丧失能力

12.身体症状(胃肠方面)

□无

□食欲不振但是在没有工作人员鼓励的情况下进食。腹部沉重感

□没有工作人员催促就难以进食。要求或需要通便剂或药物处理肠或胃肠道症状

13.身体症状(一般方面)

□无

□四肢、背部或头沉重。背痛、头痛、肌肉痛。活力丧失和易疲劳性

□任何明确的症状评定为2

14.生殖症状(例如性欲丧失、月经失调等症状)

□不存在

□轻度

□严重

15.忧郁症

□不存在

□自我专注(身体的)

□关于健康的先入成见

□频繁的牢骚，要求帮助等

□忧郁症的错觉

16.体重损失(通过历史记录评分)

□没有体重损失

□与当前疾病有关的可能的体重损失

□根据患者确定，明确的体重损失

17.洞察力

□承认抑郁和患病

□承认患病但是归因于食物、气候、劳累过度、病毒、需要休息等原因。

□完全否认患病

HAMD总分_____[计算机计算的结果]

附件6.抑郁症状的快速目录(自我报告版)

抑郁症状的快速目录(自我报告版)(QIDS-SR 16)

为每个项目选择一项能够最好描述过去的七天。

1.入睡：

0入睡从不用30分钟以上。

1有一半的时间花费至少30分钟入睡。

2有大半的时间花费至少30分钟入睡。

3有大半的时间花费60分钟以上入睡。

2.夜间睡眠

0在晚上不醒来

1有点睡不着，浅度睡眠，每个黑暗有几次短暂的清醒。

2夜里醒来至少一次，但是容易地返回睡眠。

3在大半时间夜里醒来不止一次并保持觉醒20分钟以上。

3.过早清醒：

0大多数时间，起床以前需要清醒至多30分钟。

1大半时间，起床以前需要清醒超过30分钟。

2通常在需要起床前至少一小时左右清醒，但是最后能够返回睡眠。

3在需要起床之前至少一小时清醒，且不能返回睡眠。

4.睡眠太多

0睡眠不超过7-8小时/晚，白天不打盹。

124小时内睡眠不超过10小时，包括打盹。

224小时内睡眠不超过12小时，包括打盹。

324小时内睡眠超过12小时，包括打盹。

5.感觉忧愁：

0不感觉忧愁

1少于一半的时间感觉忧愁

2大半的时间感觉忧愁

3几乎所有的时间感觉忧愁

6.食欲降低：

0通常的食欲没有变化

1比往常吃的略少或食物数量少

2吃的比通常少得多且仅由于个人努力。

3在24小时内几乎不吃东西，且仅由于极度的个人努力或他人相劝。

7.食欲增加：

0通常的食欲没有变化

1感觉经常需要比往常吃更多

2经常有规律地吃比往常更多和/或更大量的食物。

3我感觉被迫在进餐时间和餐间吃得过多。

8.体重降低(在最近两周内)：

0体重没有变化。

1感觉似乎有轻微的体重损失。

2体重减轻2磅以上。

3体重减轻5磅以上。

9.体重增加(在最近两周内)：

0体重没有变化。

1感觉似乎有轻微的体重增加。

2重增加2磅以上。

3重增加5磅以上。

10.集中/决策：

0通常的集中或作决定的能力没有变化

1偶而感觉犹豫不决的或发现我的注意力游离。

2大多数时间努力集中注意力或作决定。

3不能集中注意力进行阅读或不能进行即使次要的决定。

11.对自己的看法：

0觉得自己和别人一样有价值和值得尊敬。

1比往常更多自责。

2完全相信自己给别人带来问题。

3几乎经常考虑自己的大和小的缺点。

12.死亡或自杀的想法。

0我没有想到自杀或死亡。

1即使活着，我觉得生命是空虚的或烦恼的。

2一周若干次想过自杀或死亡，每次持续若干分钟。

3一天若干次相当详细地想过自杀或死，或制定具体的计划自杀或实际上试着去自杀。

13.一般的兴趣

0在对别人或活动的兴趣方面与通常一样，没有变化。

1注意道对人或获得兴趣减少。

2发现仅对以前从事的活动者的一两件有兴趣。

3对以前从事的活动实质上没兴趣。

14.活力水平：

0与通常的活力水平没有变化。

1比往常更容易疲倦。

2需要大的努力来开始或完成通常的日常活动(例如，购物、家务、烹调或工作)。

3由于没有活力，实质上不能完成大多数的通常的日常活动。

15.感觉延迟：

0以通常的速度思考、讲话和行动。

1发现思维延迟或说话声呆滞或单调。

2回答大多数问题需要花费几秒，且认为思维缓慢。

3经常不能在极度努力的情况下没有能力回答问题。

16.坐立不安：

0没有感觉不安宁。

1经常烦燥、绞手、或改变坐姿。

2有冲动四处移动且相当不安静。

3有时不能静坐且需要四处走动。

附件7.Montgomery Asberg抑郁症评定量表

MONTGOMERY AND ASBERG抑郁症评定

1-明显的忧愁(表现出失望、阴沉和绝望，表现为言语、面部表情、和姿势(不止是平常的短暂情绪低落)。通过深度评价且不能快乐起来)

□没有忧愁

□

□看上去沮丧但是轻易地能够快乐起来

□

□大多数时间表现出忧愁和不快乐

□

□所有时间看上去凄惨，极度失望

2-报告的忧愁(表现为报告的情绪抑郁，不管是否反映在外表。包括精神低落，失望或绝望感和无希望。根据强度、持续时间和情绪受该事件影响的程度来评价。在这个项目上，兴高采烈的心情得分为零。)

□与环境一致的偶尔忧愁

□

□忧愁或低落，但是可以轻易地快乐起来

□

□蔓延的愁思或阴郁。情绪受外部环境影响

□

□连续的或无变化的忧愁、悲惨或失望

3-内心的紧张(表现为不确定的不适、急躁、内心混乱、精神紧张达到恐慌、恐惧和痛苦。根据强度、频率、持续时间和需要放心的程度来评定。与忧愁(1，2)、担心(a)和肌紧张(b)相区别)

□平静。只有短暂的内心紧张

□

□偶尔感觉急躁和不明确的不适

□

□持续感觉内心紧张，或患者控制起来有困难的间歇性恐慌

□

□无情的恐惧或痛苦。无法抵抗的恐慌

4-睡眠减少(表现为如下的主观经历，与受试者健康时相比，持续时间缩短或睡眠深度降低)

□象往常一样睡眠

□

□睡眠轻微困难或轻微减少，浅睡眠或间歇睡眠

□

□睡眠减少或中断至少2小时

□

□少于两三个小时的睡眠

5-食欲降低(表现为与健康时相比食欲不振的感觉。通过对食物的渴望丧失或强迫自己进食的需要来评价)。

□正常或增加的食欲

□

□略降低的食欲

□

□没有食欲。需要强迫自己进食

□

□必须被迫进食。拒食

6-集中困难(表现为难以集中想法达到丧失集中能力的程度。根据强度、频率、和产生的无能力的程度来评价。与记忆衰退(c)，和思维分裂(d)相区别)。

□集中没有困难

□

□集中思维时偶尔有困难

□

□难以集中和持续思维，妨碍阅读或会话

□

□丧失集中的能力

7-倦怠(表现为在开始和执行日常活动时难以开始或缓慢。与优柔寡断(e)和易疲劳性(f)相区别)。

□几乎没有困难开始。不拖沓

□

□难以开始活动

□

□难以开始需要一定努力才能进行的简单的日常活动

□

□完全的不活动。在没有帮助的情况下不能活动

8-不能感觉(表现为在周围的事物或通常得到快乐的活动的兴趣降低的主观经历。以足够的情绪响应环境或人的能力降低。与倦怠(7)相区别)。

□对周围的事物和别人有正常的兴趣

□

□欣赏通常的兴趣的能力降低。感觉愤怒的能力降低

□

□对周围事物的兴趣丧失。对朋友和熟人的感觉丧失

□

□情绪上麻痹、不能感觉到愤怒或悲痛的经历经历，和对亲近和朋友的感觉完全的以至痛苦的丧失

9-悲观的思维(表现为罪恶感、自卑、自责、有罪懊悔和崩溃的思维)。

□没有悲观的思维

□

□失败、自责或自我轻视的不定想法

□

□持续的自责，或明确的但是仍合理的罪恶或罪过的想法。对于未来尤其悲观。

□

□崩溃、懊悔和不可赎回的罪过的错觉。荒谬的自我谴责

10-自杀的思维(表现为不值得活下去的感觉，期待自然死亡的感觉，自杀的思维，和自杀的预备。自杀企图本身不影响评价)。

□欣赏生命或正视生命

□

□厌倦生命。仅有短暂的自杀思维

□

□最好死掉。自杀的思维是平常的，且认为自杀是一种可能的解决办法，但是没有具体的计划或意向

□

□在有机会时，有明确的自杀计划。积极准备自杀

MADRS总分______[计算机计算的结果]

附件8.临床总体印象

(a)改变(总体改善)

评定总体改善，是否完全由于药物治疗。考虑受试者参与研究的时候和现在的观察结果。

□未评定

□非常多的改善

□改善许多

□最低限度的改善

□无变化

□最低限度的变差

□变差许多

□变差非常多

(b)疾病的严重程度

临床总体印象-疾病的严重程度

考虑你关于这个特殊群体的总体临床经验，患者此时的精神疾病有多严重？

□未评定

□正常，一点也没有病

□临界的精神疾病

□轻度患病

□中度患病

□明显患病

□严重患病

□属于最严重患病的患者

(c)效力指数

研究药物给药形式

研究药物

剂量无变化□

剂量增加□＊

剂量降低□＊

＊完全的临床总体印象-效力指数

临床总体印象-效力指数

仅根据药效评定此项。

选择最佳地描述治疗作用和副作用程度的术语并选择两个项目相交的评分。

例子：治疗作用评定为中度，副作用评定为没有显著地妨碍患者的功能。则选择框06。

附件9.Sheehan失能量表

每个量表选择一项。

工作/学习

该症状破坏你的工作/学习：

社交生活

该症状破坏你的社交生活：

家庭生活/家庭职责

该症状破坏你的家庭生活/家庭职责：

上周

上个月

最近3天

附件10.Sheehan易激惹量表

简要的、患者评定的易激惹量度

每个量表标记一个选项。

易激惹

在过去一周，你受易激惹影响的程度有多大？

挫折

在过去一周，你受挫折影响的程度有多大？

急躁/不耐烦/反应过度

在过去的一周，你受从急躁/不耐烦/反应过度到小烦恼的影响有多大？

情绪化

在过去一周，你受情绪化影响的程度有多大？

自己生气

在过去的一周，你受自己生气的感觉的影响有多大？

因其它原因生气

在过去的一周，你受因其它原因生气的感觉的影响有多大？

发脾气

在过去的一周，你发脾气、冲他人嚷或与人厉声说话的程度有多大？

受易激惹影响的天数

最近一周有多少天易激惹妨碍你的工作机能、社交或与家庭成员的交往能力？______

附件11.社会行为调查表

社会行为(筛选)

使用烟草：

受试者是否烟草？

□当前在使用

□通过用过

□从不使用

＊如果当前在使用，有多久了？

□年□  月

受试者使用多少烟草？

香烟         □包/周

雪茄/烟斗    □雪茄或烟斗/周

无烟香烟     □盎司/周

如果过去使用，多久以前？

□年□  月

受试者过去使用多少烟草？

香烟	□ 包/周
		雪茄/烟斗	□ 雪茄或烟斗/周
无烟香烟	□ 盎司/周

酒精消耗：

受试者目前喝酒么？

□是 □否

如果是，平均每周喝多少：

(1单位＝10oz啤酒/4oz葡萄酒/1oz白酒)

啤酒单位数  □

葡萄酒单位数□

白酒单位数  □

消耗的单位总数  [计算机计算的结果]

含咖啡因饮料的消耗

受试者目前是否喝含咖啡因的饮料？□是  □否

如果回答为是：平均每周消耗量：  咖啡  □杯/周

茶叶  □杯/周

其它含咖啡因的饮料  □杯/周

消耗的单位总数  [计算机计算的结果]

过去使用烟草定义为在过去的三年没有每周吸香烟、雪茄、烟斗或使用无烟烟草，且最近3个月没有使用。

附件12.自杀跟踪量表(STS)

评分指导：

临床医师应该保证问题的每个方面都考虑在内(例如，时间范围、频率、严重程度、和/或备选方案)。

1.在过去的一周，你有没有遭受任何意外事故？否 是

如果否，跳转至问题2。

如果是，继续提问：

一点也不 一点 中度 显著 极度

1a.你计划或打算在该意外事故中伤害你自己达到什么程度(被动或主动)？0 1 2 3 4

如果问题1a的回答为0，跳转至问题2。

如果该项得分大于1，则继续提问：

1b.你有没有打算由于这个意外事故死亡？否 是

在过去的一周，你有多大程度：

2.想你最好死掉，或希望你死去？0 1 2 3 4

3.想伤害你自己或使自己受伤？0 1 2 3 4

4.想过自杀？0 1 2 3 4

5.计划自杀？0 1 2 3 4

6.采取主动的行动准备期待自己死去的自杀尝试？01234

7.在过去的一周，你有没有有意地伤害你自己？否  是

如果否，跳转至问题8。

如果是，继续提问：

在过去的一周，你有多严重地：

7a.故意地伤害你自己而不打算杀死你自己？0 1 2 3 4

8.尝试自杀？0 1 2 3 4

总分：

附件13：可能与自杀有关的不利事件的评价(EAEPSR)

分类的指导：

使用上述分类的评价，评定人为以下“可能与自杀有关的不利事件”表中列出的每个优先项指定专用代码。

优先项	分类码

评定人姓名：_____日期：______

附件14.药代动力学样本的采集、处理和运输

材料和标记：

血液必须收集在玻璃或塑料的包含K3EDTA的采血管(例如，

)中。得到的血浆样品必须储存在聚丙烯存储管中。不能使用带有分离凝胶的管。

所有的管管和容器都用预先印好的标签予以标记。预先印好的信息包括研究编号、受试者标识号(eCRF I.D.#__)、治疗或治疗时期、流程图中规定的计划采样日期和时间、和分析物名称(如果适用)。如果发起人批准，可以在不影响信息的情况下在标签上包括其它信息。

血浆药代动力学样品的制备：

●在每个时间点收集10mL血液到适当的包含K3EDTA的采血管(例如，

)中。

●在eCRF中记录采样的确切日期与时间。

●在加工之前轻轻地倒转管8到10次，以实现混合。

●在收集后的1小时内在室温下在临床离心机中以(1,300g离心血样10分钟，除非供应商另作说明)。

●立即用干净的一次性玻璃或聚乙烯移液管(每个样品使用1个新的移液管)将所有的分离血浆转移到两个事先带有标签的存储管中(一个用于西酞普兰分析，另一个用于TC-5214分析)。

●在转移到生物分析设备之前在无霜冷冻机(大约-20℃或更低)中以竖立状态存储血浆样品。

●血液收集和冻结血浆之间的时间不应超过2小时。

药代动力学样品的运输

所有的药代动力学样品在研究结束时以单次运输或根据与发起人的协议多次运输送往生物分析设备。每次运输必须包括目录列表。目录列表必须注明从每个受试者抽取的试样，并注明任何缺失的试样。

研究人员必须遵守以下指导：

●根据对生物分析设备的指导，按受试者、样本采集日期和时间排序运输试样。

●对于所有的国际运输，使用World Courier。对于国内运输，使用可靠的国内快递，例如联邦快递公司。

●通过传真或电子邮件通知发起人装运样品即将来到。这一通知在装船日期之前进行。

●至少在计划的运输前24小时通知发起人和快递公司。如果需要，为快递公司提供适当的要使用的帐号。

●除非有与发起人的协议，样品仅在星期一到星期三通过隔夜交割运输样品，排除假日。

●为可以经受干冰条件的袋子(例如，低温袋)中的每名受试者的冻结样品加双层袋子，并用eCRF I.D.#加__标签。将在适当的容器中与足量的干冰一起包装，以维持冻结状态至少3天。

●通过用耐干冰材料(例如，报纸)分离样品袋和干冰来避免它们直接接触。

●所有生物样本的运输遵守国际航空运输协会(IATA)条例。生物试样的运输遵从所有的快递公司章程(包括所有的文书工作)。

●保证总的包装重量不超过27.2kg(60磅)。用发起人名称和研究编号标记包装。

●在每个运输容器外侧包括返回地址(包括研究人员的姓名)。

●在研究文档中保留显示日期、时间、和承运人签字的所有文件。

一旦运输日和空运单编号可得，试验场所应该打电话、传真或电子邮件通知发起人和生物分析设备。该电话、传真或电子邮件必须详细说明研究编号、药代动力学样品数目、和提货时间。

关于处理药代动力学试样的问题应该写明发起人的联系人的地址。如果发起人批准，替代程序不应导致协议修正。

附件15.记忆、注意力和思维速度的SGI

1.SGI：受试者总体改善：记忆

与你在研究的第8周的状况相比，你的记忆有没有变化？

评分

1.非常多的改善

2.改善许多

3.最低限度的改善

4.无变化

5.最低限度的变差

6.变差许多

7.变差非常多

2.SGI：受试者总体改善：注意力

与你在研究的第8周的状况相比，你的注意力(集中的能力)有没有变化？

评分

1.非常多的改善

2.改善许多

3.最低限度的改善

4.无变化

5.最低限度的变差

6.变差许多

7.变差非常多

3.SGI：受试者总体改善：思维速度

与你在研究的第8周的状况相比，你的思维速度有没有变化？

评分

1.非常多的改善

2.改善许多

3.最低限度的改善

4.无变化

5.最低限度的变差

6.变差许多

7.变差非常多

附件16.研究者规程同意页

研究者姓名：

研究者签名                   日期

仅仅当研究者不具有行医执照时，需要签署下述联合签名

医生姓名：

医生签名                      日期

Claims (59)

1.通过对有需要的受试者给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明，从而减少一种或多种抑郁症症状的方法。

2.通过对有需要的受试者给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明，从而消除一种或多种抑郁症症状的方法。

3.通过对有需要的受试者给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明，从而提高从一种或多种抑郁症症状的缓解或响应比例的方法。

4.通过对有需要的受试者给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明治疗一种或多种抑郁症症状以提供缓解或响应的方法。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述一种或多种症状涉及以下的一种或多种：

a.认知；

b.注意力；

c.记忆；和

d.思考速度，

其中通过受试者总体印象-认知量表从基线的变化来进行测量。

6.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述一种或多种症状通过以下的一种或多种进行测量：HAM-D、Sheehan失能量表、Sheehan易激惹量表、MADRS、IDS、或QIDS。

7.通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明改善抑郁受试者的认知功能的方法。

8.通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明减少受试者易激惹的方法。

9.通过给予基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明减少抑郁受试者易激惹的方法。

10.权利要求1-9中任一项的方法，其中将基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明对对于至少一种其它治疗部分响应或无响应的受试者给药。

11.权利要求10的方法，其中所述其它治疗是抗抑郁药或抗精神病药。

12.权利要求11的方法，其中所述抗抑郁药是SSRI或SNRI。

13.权利要求1-12中任一项的方法，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的剂量是每天1mg或2mg。

14.权利要求1-13中任一项的方法，其中起效速率为约2周。

15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明保持持续的作用至少8周。

16.权利要求1-15中任一项的方法，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供了比传统疗法更高的治疗指数。

17.权利要求1-15中任一项的方法，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供了比一线疗法更高的治疗指数。

18.权利要求1-17中任一项的方法，其中受试者被诊断为患有抑郁症，其特征在于以下的一种或多种：认知缺陷、注意力缺陷、易激惹、焦虑、失能、生活质量降低、或记忆缺陷。

19.联合，包含：

a.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明；和

b.一种或多种抗抑郁药或抗精神病药。

20.试剂盒，包含：

a.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明；

b.一种或多种抗抑郁药或抗精神病药；和

c.关于一种或多种抑郁症症状的治疗、延迟发病、增加缓解或响应比例、或延迟其进展的治疗方案的说明书。

21.药物组合物，包含：

a.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明；和

b.一种或多种抗抑郁药或抗精神病药；和

c.一种或多种可药用载体。

22.权利要求19-21中任一项的联合、试剂盒、或组合物，其中所述一种或多种抗抑郁药或抗精神病药是SSRI或和SNRI。

23.权利要求20的试剂盒，其中所述一种或多种症状选自认知缺陷、注意力缺陷、易激惹、焦虑、失能、生活质量降低、或记忆缺陷。

24.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于减少一种或多种抑郁症症状。

25.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于消除一种或多种抑郁症症状。

26.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于提高从一种或多种抑郁症缓解或响应的比例。

27.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于治疗一种或多种抑郁症症状以提供缓解或响应。

28.权利要求24-27中任一项的用途，其中所述一种或多种症状涉及以下的一种或多种：

a.认知；

b.注意力；

c.记忆；和

d.思考速度，

其中通过受试者总体印象-认知量表从基线的变化来进行测量。

29.权利要求24-27中任一项的用途，其中所述一种或多种症状通过以下的一种或多种进行测量：HAM-D、Sheehan失能量表、Sheehan易激惹量表、MADRS、IDS、或QIDS。

30.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于改善抑郁受试者的认知功能。

31.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于减少易激惹。

32.基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于生产药物的用途，所述药物用于减少抑郁受试者易激惹。

33.权利要求24-32中任一项的用途，其中将基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明用于对至少一种其它治疗部分响应或无响应的受试者。

34.权利要求33的用途，其中所述其它治疗是抗抑郁药或抗精神病药。

35.权利要求34的用途，其中所述抗抑郁药是SSRI或SNRI。

36.权利要求24-35中任一项的用途，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的剂量是每天1mg或2mg。

37.权利要求24-36中任一项的用途，其中起效速率为约2周。

38.权利要求24-17中任一项的用途，其中所述基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明保持持续的作用至少8周。

39.权利要求24-38中任一项的用途，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供比传统疗法更高的治疗指数。

40.权利要求24-39中任一项的用途，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供比一线疗法更高的治疗指数。

41.权利要求24-40中任一项的用途，其中受试者被诊断为患有抑郁症，其特征在于以下的一种或多种：认知缺陷、注意力缺陷、易激惹、焦虑、失能、生活质量降低、或记忆缺陷。

42.用于减少有需要的受试者的一种或多种抑郁症症状的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

43.用于消除有需要的受试者的一种或多种抑郁症症状的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

44.用于提高有需要的受试者从一种或多种抑郁症症状的缓解或响应比例的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

45.用于治疗一种或多种抑郁症症状以便为有需要的受试者提供缓解或响应的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

46.权利要求42-45中任一项的化合物，其中所述一种或多种症状涉及以下的一种或多种：

a.认知；

b.注意力；

c.记忆；和

d.思考速度，

其中通过受试者总体印象-认知量表从基线的变化来进行测量。

47.权利要求42-45中任一项的化合物，其中所述一种或多种症状通过以下的一种或多种进行测量：HAM-D、Sheehan失能量表、Sheehan易激惹量表、MADRS、IDS、或QIDS。

48.用于改善抑郁受试者的认知功能的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

49.用于减少受试者易激惹的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

50.用于减少抑郁受试者易激惹的基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明。

51.权利要求42-50中任一项的化合物，其中将基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明对对于至少一种其它治疗部分响应或无响应的受试者给药。

52.权利要求51的化合物，其中所述其它治疗是抗抑郁药或抗精神病药。

53.权利要求52的化合物，其中所述抗抑郁药是SSRI或SNRI。

54.权利要求42-53中任一项的化合物，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的剂量是每天1mg或2mg。

55.权利要求42-54中任一项的化合物，其中起效速率为约2周。

56.权利要求42-55中任一项的化合物，其中所述基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明保持持续的作用至少8周。

57.权利要求42-56中任一项的化合物，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供比传统疗法更高的治疗指数。

58.权利要求42-57中任一项的化合物，其中基本上不含外型-R-美卡拉明的外型-S-美卡拉明的给药提供比一线疗法更高的治疗指数。

59.权利要求42-58中任一项的化合物，其中受试者被诊断为患有抑郁症，其特征在于以下的一种或多种：认知缺陷、注意力缺陷、易激惹、焦虑、失能、生活质量降低、或记忆缺陷。

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