CN103108548A - 使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了组合物和方法，其用于治疗σ-2受体介导的疾病状态或病症，包括治疗σ-2受体介导的疾病状态或病症的一种或多种症状。

Description

使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法
背景技术
σ受体在体内随处可见，且作为药理学靶标起到许多不同的作用。例如，
脑的σ受体/结合位点是用于开发抗精神病药物的重要靶标，所述抗精神病药物没有对多巴胺D2受体具有拮抗活性的传统抗精神病药物的副作用(例如参见，J. M. Walker等人, Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990)。
σ受体存在两种亚型：σ1和σ2。σ1结合位点的特征在于对氟哌啶醇、二-邻-甲苯基胍(DTG)、和(+)-苯并吗啡烷(benzomorphanes)如(+)-喷他佐辛具有高亲和性。σ2结合位点的特征在于对氟哌啶醇和DTG具有高亲和性，但对(+)-苯并吗啡烷只有低亲和性。
σ1配体可作用于胃肠道。σ1位点可经由σ配体斡旋抑制蕈毒碱样乙酰胆碱受体/磷酸肌醇的反应。σ1结合位点不仅存在于大脑，还存在于脾细胞中(Y. Lin等人，J.Neuroimmunol.，58：143-154，1995)，且这样的σ配体可抑制免疫系统(H. H. Garza等人., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993)。
σ2结合位点富含在肝(A. E. Bruce 等人, Neurosci. Abstr., 16:370, 1990)、肾(W. D. Bowen 等人, Soc. Neurosci. Abstr., 18:456)、和心脏(M. Dumont 和 S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991)中。脑中的σ2结合位点存在于下丘脑、小脑、脑桥延髓和延髓。在大鼠脑的海马、额叶和枕叶中，其比σ1结合位点存在更丰富。在豚鼠的海马突触体中，存在用[3H] BIMU选择性标记的σ2结合位点(D. W. Bonhaus 等人, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993)。σ2结合位点和皮质以及边缘系统之间的关系支持用于治疗精神病的化合物的有用性(D. C. Mash 和 C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992)。据认为，σ2结合位点涉及运动功能，尤其是肌张力障碍；但是，没有证据证明在锥体外束功能障碍的灵长类动物模型中发现过这一作用(L. T. Meltzer 等人, Neuropharmacology，31：961-967，1992)。
σ-2受体激动剂可以诱导多种细胞类型的细胞形态学变化和细胞凋亡(W.D. Bowen, 74:211-218, 2000)。σ-2受体活化使来自于不同细胞内储存的[Ca++]i短暂且持续地增加。[Ca++]i的变化以及细胞毒性效应是由细胞内σ-2受体所介导的。此外，据显示，σ-2激动剂诱导耐药性癌症细胞的细胞凋亡，增强DNA损伤剂的效力，和下调p-糖蛋白mRNA的表达(涉及一些用于治疗耐药性癌症的σ-2受体激动剂)。先前的工作已提示，σ-2拮抗剂可防止典型精神抑制药的不可逆的运动副作用，且一些σ-2受体可作为涉及调节细胞增殖和/或活力的细胞凋亡的新信号传导路径。
氟哌啶醇，临床上有效的多巴胺能抗精神病药物，对σ亚型1和2均显示出了高亲和性。然而，与氟哌啶醇相比，作用于中枢神经系统的氟哌啶醇的还原代谢物，对σ2受体具有比对多巴胺D2更高的亲和性和选择性(J. C. Jaen.等人, J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993)。
美国专利7,166,617，在此将其全文引入作为参考，公开了对σ2结合位点具有高亲和性的环酰胺衍生物。该专利所公开的一些化合物对σ配体结合位点也具有高亲和性且对σ1和/或σ2具有低的抑制常数Ki，以及完全不同于那些常规已知化合物的选择性结合特性。这样的化合物可以用于治疗可经由σ配体的神经控制功能来治疗性和/或预防性治疗的疾病。然而，美国专利7,166,617中没有公开特定衍生物的性质和特征。
发明详述
本发明提供式I化合物和使用这样的化合物来治疗σ受体介导的病症，特别是σ-2受体介导的病症的方法。
Figure 893459DEST_PATH_IMAGE001
定义
术语“调节”用于本文中时，包括但并不限于稳定、促进、增加、抑制或破坏蛋白质-蛋白质相互作用(例如，嗜同种和/或嗜异性)。本文所用的“调节”还指影响非蛋白质分子和受体分子之间的相互作用。
本文所用的术语“精神分裂症”涵盖本领域技术人员已知的所有范围的精神分裂性病症。这些包括但不限于以下：紧张性精神分裂症、混乱型精神分裂症、偏执型精神分裂症、残留型精神分裂症和未分化型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍和情感分裂性精神障碍。
本文所用的术语“受体”是指膜结合型受体以及其他结合位点。例如，已知存在至少两种σ受体亚型，即σ1和σ2，且已提出σ结合位点的分类(R. Quirion 等人, TiPS, 13:85-86, 1992)。
术语“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如但不限于人类、小鼠、大鼠、其他啮齿目动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、或灵长类动物。
术语“治疗(treating)”(以及相应的术语“治疗（treat）”和“治疗(treatment)”)包括受试者的缓解性、复原性及防止性 (“预防性”)治疗。术语“缓解性治疗”是指减轻或减弱受试者的疾病状态的影响或强度但没有治愈该疾病状态的治疗。术语“防止性治疗”(和相应的术语“预防性治疗”)是指防止疾病状态在受试者中发生的治疗。术语“复原性治疗”(“治愈”)是指停止受试者疾病状态的进展、减轻其病理表现、或完全消除该疾病状态的治疗。治疗可以用治疗有效量的化合物、盐或组合物进行，以引发个体如研究者、医生、兽医或临床医生所寻求的组织、系统或受试者的生物或医学反应。
“PANSS”是指阳性和阴性症状量表。
“BACS”是指简明精神分裂症认知评估测验 (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test)。
“HAMD”是指汉米尔顿抑郁评定量表(Hamilton Depression Rating Scale)。
“HAMA”是指汉米尔顿焦虑量表。
“ADAS COG”是指阿尔茨海默病评估量表-认知分量表和测试。
“MADRS”是指蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）。
“PSQI”是指匹兹堡睡眠质量指数。
本发明提供了用于治疗σ-2受体相关的病症或疾病状态的组合物及方法。本领域技术人员应理解，由σ-2受体介导或取决于σ-2受体的任何疾病状态均可受到调节σ受体的化合物的影响。本发明的化合物和方法可用于改变或影响由σ-2受体介导或取决于σ-2受体的疾病状态、病症、疾病或过程。在一方面，该疾病状态是神经学上的疾病状态。在一种实施方案中，疾病状态选自但不限于情感分裂性精神障碍、阿尔茨海默病的行为和认知部分、路易体痴呆(Lewey Body dementia)、双相障碍(biopolar disorders)、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、获得性免疫缺陷综合征相关的痴呆、抑郁症、轻躁狂、和成瘾。
在一种实施方案中，式I化合物显示出有用于治疗精神分裂症。
在另一种实施方案中，式I化合物显示出有用于治疗精神分裂症的一种或多种症状。在一方面，所述症状是阴性症状。在另一方面，所述症状是阳性症状。在又一方面，所述症状为一般症状。在一种实施方案中，如下更充分地阐述的，本发明提供用于治疗精神分裂症和精神分裂症的症状的方法和组合物。
本发明还提供用于治疗其他σ-2相关病症或疾病状态的症状的组合物和方法。技术人员将了解如何鉴别、表征和量化σ-2相关病症或疾病状态的症状。在一方面，所述症状是本文别处提及的疾病状态的一种或多种症状。在另一方面，所述症状是选自但不限于以下的一种或多种症状：思维混乱、任务完成问题、记忆问题、冲动行为、幻觉、赌博、酒精中毒、焦虑、心境恶劣、由非典型抗精神病药物治疗引起的静坐不能、由非典型抗精神病药物治疗引起的锥体外系症状、和肥胖。
在本发明中，式Ⅰ化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状。在一方面，式Ⅰ化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状，同时不影响精神分裂症的一种或多种阳性症状。在另一方面，式Ⅰ化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状，同时还治疗精神分裂症的一种或多种阳性症状。在另一方面，式Ⅰ化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状，同时还治疗精神分裂症的一种或多种一般症状。在又一方面，式I化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阳性症状。在另一方面，式I化合物有用于在已接受用于治疗精神分裂症的一种或多种化合物的受试者中增加精神分裂症的治疗。
在一种实施方案中，式I化合物是式II中提出的化合物，在本文中也称为CYR-101：
Figure 872917DEST_PATH_IMAGE002
。
2-[[1-[2-(4-氟苯基）-2-氧代乙基]哌啶-4-基]甲基]异二氢吲哚-1-酮。
在另一种实施方案中, 式Ⅰ化合物是式III中提出的化合物:
Figure 855916DEST_PATH_IMAGE003
。
在本发明的一种实施方案中，式III化合物具有与式II化合物类似的性质和活性。
本文公开的式I化合物具有证明为优先结合σ2受体、5-HT2A受体、和α1肾??上腺素能受体的受体结合特性。然而，应理解，一些式Ⅰ化合物可能不优先结合于同一组受体，并且在某些情况下，可能证明为优先结合一个或多个不同的受体，包括比所有σ2、5-HT2A和α1肾??上腺素能受体更少的受体。在另一方面，本文所公开的化合物可对多巴胺能受体、毒蕈碱受体、胆碱能受体或组胺能受体具有极低或不具有亲和性，且可能对这些受体的任何组合具有不同的亲和性。在一种实施方案中，式II化合物对多巴胺能受体、毒蕈碱受体、胆碱能受体或组胺能受体具有极低或不具有亲合性。
在一种实施方案中，提供了用于治疗σ-2相关的病症或疾病状态(例如治疗受试者的精神分裂症)、或用于治疗至少一种σ-2相关的病症或疾病状态的症状的方法，该方法包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，其中X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；n表示从0到5的整数; R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基。
B表示以下的基团:
Figure 251126DEST_PATH_IMAGE004
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；和m表示1或2。
剂型和量
对于本发明的治疗给药，式I化合物可以以其游离碱的形式应用，但优选以药学上可接受的盐通常是盐酸盐的形式应用。
式I化合物与药学上可接受的酸的替代选择的盐也可用于治疗给药中，例如由官能化游离碱和酸衍生的盐，所述酸包括但不限于棕榈酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
本文所述的式I化合物与药学上可接受的衍生物的所有溶剂化物和所有替代选择的物理形式，包括但不限于替代选择的结晶形式、无定形形式和多晶型物，也在本发明的范围内，且本文所有提及的式I化合物包括所有药学上可接受的盐、及其所有溶剂化物和替代选择的物理形式。
对于治疗给药，式I化合物或其药学上可接受的盐，例如式II化合物，也可以以纯的形式给药，但优选将其配制成任何合适的药学上可接受的和有效的组合物，所述组合物在体内提供活性成分的有效水平。
优选的形式包括但不限于储库制剂(例如结晶、乳液)、适合肌内或皮下注射的储库制剂、控制释放形式包括控制释放片剂、透皮系统(例如贴剂)、颊的形式(例如薄膜、片剂)、泡腾片剂，和皮下糖锭剂(trochy)。在一种实施方案中，储库制剂包含式I化合物的棕榈酸盐。
治疗σ-2相关的病症或疾病状态(例如治疗受试者的精神分裂症)、或治疗至少一种σ-2相关的病症或疾病状态的症状可以包括施用以下剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述剂量为10 μg - 200 mg、15 μg - 190 mg、25 μg - 180 mg、50 μg - 170 mg、75 μg - 160 mg、100 μg - 150 mg、250 μg - 140 mg、400 μg - 130 mg、500 μg - 128 mg、600 μg - 100 mg、750 μg - 75 mg、900 μg -50 mg、或所述剂量为1 mg - 64 mg。在一方面，治疗可以包括施用以下剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述剂量为<200 mg、<150 mg、<100 mg、<50 mg、<40 mg、<30 mg、<20 mg、<10 mg、<9 mg、<8 mg、<7 mg、<6 mg、<5 mg、<4 mg、<3 mg、<2 mg、<1 mg、<0.5 mg、<0.25 mg、<0.1 mg、<0.05 mg、或<0.01 mg。
在一种实施方案中，精神分裂症的治疗可包括施用以下剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述剂量为10 μg - 200 mg、100 μg - 150 mg、500 μg- 128 mg、或所述剂量为1 mg -64 mg。该剂量可作为每日单剂量、每日两次、每日三次、或每日四次施用。在一种实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以8 mg - 32 mg的剂量每天两次施用。
化合物的共同给药
在一种实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐独立于任何其他药物给药。在另一种实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他药物结合给药。
在一种实施方案中，σ-2受体介导的病症或疾病状态通过式I化合物与至少一种额外化合物组合给药来进行治疗。本领域技术人员将会理解，至少一种额外化合物将基于待治疗的病症或疾病状态来进行选择。作为非限制性实例，治疗焦虑可包括对需要其的患者用式II化合物组合至少一种抗焦虑药物化合物来治疗。同样地，本领域技术人员将理解如何鉴定额外化合物的治疗有效剂量，这基于患者、疾病状态、化合物、和关于额外化合物性质和活性的已知信息。
在另一种实施方案中，σ-2受体介导的病症或疾病状态的至少一种症状通过式I化合物与至少一种额外化合物组合给药来进行治疗。同样，本领域技术人员将理解，至少一种额外化合物将基于待治疗的病症或疾病状态、或在适当的情况下基于特定的症状或待治疗的症状来进行选择。
作为另一个非限制性实例，式II中提出的化合物或其药学上可接受的盐，可以有利地与至少一种精神抑制药(neuroleptic agent)(例如典型或非典型抗精神病药物)组合给药，以提供改进的精神分裂症阴性症状、精神分裂症阳性症状、精神分裂症一般症状的任何组合的治疗，或精神分裂症本身的治疗。本发明的组合、用途和治疗方法还可以在治疗未能充分响应的或对其它已知治疗有抗性的患者中提供优点。
在一种实施方案中，式I化合物可以给已进行至少一种精神抑制药(例如典型或非典型抗精神病药物)治疗的患者施用，以提供改进的精神分裂症阴性症状、精神分裂症阳性症状、精神分裂症一般症状的任何组合的治疗，或精神分裂症本身的治疗。
实验实施例
实施例1: CYR-101的临床研究
使用式II化合物进行了研究，以检查其对精神分裂症和治疗精神分裂症症状的功效。该研究是式II化合物在DSM-IV精神分裂症患者中的多中心的、住院且非卧床的、第2期、双盲、随机、安慰剂对照试验的概念研究。该研究应用了三个不同国家的21个中心。
该研究旨在测试式II化合物对所有方面精神分裂症疾病(例如阳性、阴性、和一般症状，认知，睡眠，情绪和焦虑)的治疗效果。该研究还检查了式II化合物(本文也称为CYR-101)给药剂量的安全性，包括心脏复极化(即QT间期)、重量变化、不良事件、催乳素、和锥体外系症状)。
该研究进行了三个月的时期。该时期足够允许化合物呈现出充分的治疗潜力，特别是关于认知参数。
该研究的目的包括下列各项：
1. 评估CYR-101在治疗一个月(28天+/-2天)后相对安慰剂对总体PANSS分数和子分数的功效
2. 测试在治疗三个月(84天+/-2天)后由PANSS总分数和子分数评价的CYR-101的给药剂量是否会显著地呈现出更大的功效
3. 评估在治疗一个和三个月后由CGI-S评价的CYR-101相对安慰剂的功效
4. 评估在治疗一个和三个月后由药物态度量表-10(Drug Attitude Inventory-10)(DAI-10)评价的CYR-101相对安慰剂的患者主观功效
5. 评估在治疗三个月后由匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评价的主观睡眠质量
6. 探索在治疗一个和三个月后由BACS(简明精神分裂症认知评估)量表检测的CYR-101与安慰剂相比对认知功能的功效
7. 评估在治疗一个月后由蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(MADRS)的总分数测量的CYR-101相对安慰剂在抑郁症状中的功效
8. 评估在治疗一个月后由汉米尔顿焦虑量表(HAMA)的总分数测量的CYR-101相对安慰剂在焦虑中的功效
9. 与安慰剂相比，评估CYR-101的心血管安全性(特别是由QT/QTc间期测量值评价的心室复极化)
10. 与安慰剂相比，评估CYR-101的总体安全性和耐受性
11. 测定CYR-101在精神分裂症患者中的药代动力学
在该研究的一方面，本化合物的剂量逐步增高至32 mg，b.i.d。
由此产生的数据进行了三种方法之一的分析: 1.)安全性集 (Safety set);2.)全分析集(Full analysis set)，其中在治疗开始后各患者具有包括在功效分析中的至少一个PANSS评估。应用LOCF方法; 和3.)每个方案集(Per protocol set)，其中对于某些分析，包括已完成3个月治疗的所有患者。在每个时间点应用了ANCOVA，接着是对比分析，并在某些情况下，使用非参数Wilcoxon检验。
结果显示在CYR-101组和安慰剂组之间就锥体外系症状出现或恶化而论没有显著性差异。有三个统计学显著性不良事件(SAE), 其中两个在安慰剂组中。根据患者的病史，在积极治疗组中的一个SAE是不太可能与CYR-101有关。
阴性症状的改善是立即观察到的，并持续贯穿在治疗过程中。化合物的这种效应是令人惊讶的。阳性症状直到治疗的第一个四星期后才得到改善。此外，阳性和阴性症状两者的改善持续多于十二个星期。这也是令人惊讶的，因为其他抗精神病药物通常只显示改善六个星期。
另外，应当指出，CYR-101对精神分裂症患者的认知具有积极的影响。在开始用CYR-101治疗的患者中，认知显示出得到迅速改善。通过BACS方式评估的认知行为在FAS上显示，在安慰剂组和CYR-101组之间除了代币运动任务(Token motor task)之外没有差异。在第84天，在PPC上，与安慰剂组相比，描述性的数据在代币运动任务、列表学习任务和言语流畅性以及处理速度方面显示略有差异，有利于CYR-101组。这些差异并非统计学显著的。然而，在比较中，应当注意，大多数其他抗精神病药物治疗对认知具有明显的负面影响。
在施用剂量高达32 mg，b.i.d的CYR-101后，观察到QT间期的增加。然而，所观察到的增加随时间的推移保持稳定，且没有越过临床上可接受的极限(例如10-15毫秒，或更小)。
总之，CYR-101对精神分裂症患者中的阴性症状和打乱的一些认知功能引起令人惊讶的和意外的立即和持续的效应。CYR-101对阳性症状也有一些效应，但需要治疗较长的时间才开始看到与安慰剂的差异。上述提到的所有效应伴有情绪、焦虑和睡眠的一些改进，使得CYR-lOl成为理想的治疗基础，以治疗精神分裂症和精神分裂症的症状，同时具有最小的副作用和对阴性症状和认知具有有利的、立即的、和有益的效应。
实施例2: CYR-101的受体结合特性
美国专利7,166,617，在此将其全文引入作为参考，举例说明了CYR-lOl优先结合σ2受体部位。美国专利7,166,617的实施例1的测试化合物是CYR-lOl。正如美国专利7,166,617表3中所示，CYR-lOl对σ2受体具有13 nM的亲和性。此数据表明，CYR-lOl被证实为σ2选择性受体结合。此外，已知CYR-101为双重的5-HT2A/σ2拮抗剂，且缺乏多巴胺结合特性。
本发明通过参考一些优选的实施方案在本文中进行了描述。然而，在其上的明显变化将是本领域技术人员显而易见的，本发明不应视为受其限制。任何地方引用的所有专利、专利申请、和参考文献，在此将其全文引入作为参考。

Claims (16)

1.治疗受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物是盐酸盐。
4.治疗或减轻受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的至少一种症状的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
5.权利要求4的方法，其中所述化合物是：
Figure 512517DEST_PATH_IMAGE006
。
6.权利要求4的方法，其中σ-2受体介导的病症或疾病状态选自情感分裂性精神障碍、阿尔茨海默病的行为部分、阿尔茨海默病的认知部分、路易体痴呆、双相障碍、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、获得性免疫缺陷综合征相关的痴呆、抑郁症、轻躁狂、和成瘾。
7.7．权利要求4的方法，其中至少一种症状选自思维混乱、任务完成问题、记忆问题、冲动行为、幻觉、赌博、酒精中毒、焦虑、心境恶劣、由非典型抗精神病药物治疗引起的静坐不能、由非典型抗精神病药物治疗引起的锥体外系症状、和肥胖。
8.权利要求7的方法，其中至少两种症状得到治疗。
9.治疗受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的方法，其包括对需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含：
(a) 治疗有效量的非式(I)化合物的化合物；和
(b) 治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure 110989DEST_PATH_IMAGE008
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
10.权利要求9的方法，其中式(I)化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
11.权利要求9的方法，其中部分(a)中的化合物具有低QT延长倾向。
12.治疗受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的至少一种症状的方法，其包括对需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含：
(a) 治疗有效量的非式(I)化合物的化合物；和
(b) 治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure 987678DEST_PATH_IMAGE010
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2，
其中非式(I)化合物的抗精神病药物化合物的治疗有效量低于另外在不存在式(I)化合物时该抗精神病药物化合物的治疗有效量。
13.权利要求1的方法，其中所述化合物以0.1 mg～128 mg的剂量施用。
14.权利要求1的方法，其中所述化合物的以8 mg～32 mg的剂量施用。
15.权利要求1的方法，其中所述化合物每日一次～每日四次施用。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物每日两次施用。
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