CN103169714A - 治疗疾病的方法和产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用有效量的说明书所述结构式的甾体或其药理学上可接受的盐或酯治疗疾病和病症。根据本发明，可治疗的疾病或病症包括眼血管发生疾病和病症、脑血管发生疾病和病症、眼炎性疾病和病症，脑炎性疾病和病症及神经变性疾病。

Description

治疗疾病的方法和产品
本申请是申请号为200680033378.5的中国专利申请(国际申请日：2006年7月12日，国际申请号：PCT/US2006/027480，发明名称：治疗疾病的方法和产品)的分案申请。
发明领域
本发明涉及用有效量的具有下述那些通式的甾体，或其药理学上可接受的盐或酯治疗疾病和病症。根据本发明，可治疗的疾病或病症包括眼或脑的血管发生疾病和病症，眼或脑的炎性疾病和病症，以及神经变性疾病。
发明背景
随着时间的推移，糖尿病影响视网膜的循环系统从而引起糖尿病性视网膜病，糖尿病性视网膜病在约百分之四十的糖尿病患者中发生。这种疾病的最早期称为背景性糖尿病性视网膜病。下一阶段称为增生性糖尿病性视网膜病。在此阶段中，循环问题引起视网膜区域缺氧或局部缺血。循环系统发生新生脆弱的血管试图维持视网膜内足够的氧水平。不幸的是，这些脆弱的血管容易出血，且血液可漏入视网膜和玻璃体中，引起斑块或悬浮物，视力随之减弱。在疾病后期，持续的异常血管生长和瘢痕组织可引起严重问题，如视网膜脱落和青光眼。视疾病的阶段和需要注意的具体问题，有几种治疗糖尿病性视网膜病的方法。然而，仍有必要寻求其它治疗方法，特别是治疗简单且副作用很少的方法。
与年龄相关的黄斑变性是六十岁及以上年龄人群中视力严重丧失的主要原因。这种疾病有两种形式-干型和湿型。湿型只占所有病例的约百分之十四，但它是遭受黄斑变性的人群中出现视力严重丧失的最主要原因。新生血管的异常生长(称为脉络膜新生血管)是湿型黄斑变性中出现视力严重丧失的原因。非常有必要寻求治疗湿型黄斑变性的有效治疗方法，特别是治疗简单且副作用很少的方法。
显然，也有必要寻求其它更有效的治疗脑肿瘤的方法。当前治疗其它肿瘤的有效方法在治疗脑肿瘤时具有严重的局限性。血脑屏障可对脑肿瘤治疗中有效使用化疗产生特别的障碍。
已提出许多治疗神经变性疾病或病症的方法。然而，这些治疗方法的大多数还未成功，仍有必要寻求治疗这些疾病的其它方法。
发明概述
本发明提供一种治疗眼血管发生疾病或病症的方法。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I或IV的甾体或其药理学上可接受的盐或酯。
本发明也提供一种治疗眼炎性疾病或病症的方法。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯。
本发明进一步提供一种适于治疗眼病的药用产品。该产品包括式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯。眼的治疗避免全身副作用。特别优选局部药物组合物，因为它们易施用于眼。
本发明进一步提供一种治疗脑血管发生疾病或病症的方法。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I或IV的甾体或其药理学上可接受的盐或酯。
本发明也提供一种治疗脑炎性疾病或病症的方法。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯。
本发明进一步提供一种治疗脑神经变性疾病或病症的方法。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯。
附图简述
附图1显示以曲洛司坦III处理HUVEC细胞后测定的荧光，作为测定其阻止内皮细胞侵袭的能力。
附图2显示以曲洛司坦III孵育HUVEC细胞后测定的OD水平，作为测定其阻止内皮细胞初始增殖的能力。
附图3显示以曲洛司坦III孵育后拍摄的HUVEC细胞的照片，作为测定其阻止内皮细胞管形成的能力。
附图4显示以达那唑孵育HUVEC细胞后测定的OD水平，作为测定其阻止内皮细胞起始增殖的能力。
附图5显示以达那唑孵育后拍摄的HUVEC细胞的照片，作为测定其阻止内皮细胞管形成的能力。A＝对照；B＝1μM达那唑，C＝10μM达那唑，D＝50μM达那唑以及E＝50μM LY294002。
附图6显示以达那唑处理HUVEC细胞后测定的荧光，作为测定其阻止内皮细胞侵袭的能力。
发明优选实施方案详述
本发明提供一种治疗眼血管发生疾病或病症的方法。“眼血管发生疾病或病症”为涉及血管发生的眼疾病或病症，由血管发生加重或引起。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I或IV的甾体或其药理学上可接受的盐或酯，以有效抑制眼中发生的血管发生。
根据本发明，可被治疗的眼血管发生疾病和病症包括，但不局限于，黄斑变性、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病、镰状红细胞视网膜病、氧诱导的视网膜病、由眼部损伤(如眼组织外伤或手术损伤或移植)和肿瘤引起的新血管形成。
本发明也提供一种治疗脑血管发生疾病或病症的方法。“脑血管发生疾病或病症”为涉及血管发生的脑疾病或病症，由血管发生加重或引起。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I或IV的甾体或其药理学上可接受的盐或酯，以有效抑制脑中发生的血管发生。
根据本发明，可被治疗的脑血管发生疾病和病症包括，但不局限于，肿瘤，由脑损伤(如脑组织的外伤或手术损伤或中风引起)引起的新血管形成。
根据本发明，可被治疗的脑肿瘤包括，但不局限于任何良性或癌性肿瘤，包括原发性肿瘤和转移性(继发性)肿瘤。
约一半的所有原发性脑肿瘤为神经胶质瘤。神经胶质瘤包括星形细胞瘤(例如，毛细胞性星形细胞瘤、低级星形细胞瘤、退行发育的(高级)星形细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤)、脑干室管膜神经胶质瘤(brain stem gliomasependyrnomas)、神经节瘤、少年纤维状细胞神经胶质瘤(juvenile pilocyticgliomas)、混合性神经胶质瘤、少突神经胶质瘤或视神经胶质瘤。成胶质细胞瘤是成人中最普通的恶性脑肿瘤，且可能是所有癌症中对治疗最具抗性的。
脑膜瘤约占原发性脑肿瘤的27％，且大多数为良性。然而，不像其它部位的良性肿瘤，良性脑肿瘤有时可致残且有时可能危及生命。脑膜瘤通常通过手术治疗，然而根据本发明的治疗方法可代替手术或联用手术治疗。
其它原发性脑肿瘤包括脊索瘤、carniopharyngiomas、成神经管细胞瘤、松果体瘤、垂体腺瘤、原发性神经外胚层瘤、神经鞘瘤或血管瘤。
转移性脑肿瘤是从身体另一部分扩散到脑的肿瘤。转移至脑的最常见的癌包括乳腺癌、黑素瘤和肺癌。转移性脑肿瘤是脑肿瘤的最普遍形式，且在数目上远远超过原发性脑肿瘤。
本发明进一步提供一种治疗眼炎性疾病或病症的方法。“眼炎性疾病或病症”为涉及炎症的眼疾病或病症，由炎症加重或引起。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯，以有效抑制眼中发生的炎症。
根据本发明，可被治疗的眼炎性疾病和病症包括，但不局限于，葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜炎、虹膜炎、葡萄膜视网膜炎、葡萄膜巩膜炎、结膜炎或莫伦氏溃疡以及过敏和关节炎、风湿病及结缔组织疾病中的炎性眼病(见，例如，Bucknall，Rheumatology，44(10)：1207-1209(2005)。
本发明也提供一种治疗脑炎性疾病或病症的方法。“脑炎性疾病或病症”为涉及炎症的脑疾病或病症，由炎症加重或引起。该方法包括对需要的动物施用有效量的式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯，以有效抑制脑中发生的炎症。
根据本发明，可被治疗的脑炎性疾病和病症包括，但不局限于，脓肿(包括由细菌、真菌和寄生虫感染引起的脓肿)、脑膜炎(包括细菌性脑膜炎、肺结核和肉状瘤病)、脑炎(包括单纯性疱疹脑炎、东方和西方马脑炎、圣路易脑炎、加利福尼亚病毒脑炎、莱姆氏病和传染后脑炎)、血管炎或孤独症以及神经变性疾病。
根据本发明，可被治疗的神经变性疾病包括，但不局限于，阿尔兹海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、帕金森氏病或老年性痴呆。
此处使用的“治疗”指降低(全部或部分地)疾病或病症的症状、持续时间或严重程度，包括治疗该疾病，或预防该疾病或病症。
此处使用的抑制”指“降低(全部或部分地)或预防。
“血管发生”指新生血管的生成。此处还使用“血管发生”指等同于或包括新血管形成、血管形成(vascularization)、动脉化(arterialization)和血管生成(vasculogenesis)。
如上所述，可用于本发明实践中的甾体化合物为以下显示的式I、IV和V的那些化合物或其药理学上可接受的盐和酯。
式I为：
Figure BDA00002824263500051
在式I中：
R1为具有1至6个碳原子的烷基、具有2至6个碳原子的链烯基或具有2至6个碳原子的炔基；
R2为羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至7个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团或式(III)的基团：
Figure BDA00002824263500052
其中R11为氢、具有1至6个碳原子的烷基、羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基，或式-N(R14)2的基团，其中各基团R14相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，
各R12和R13相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，以及
m和n相同或不同，各为0或从1至4的整数；
各R3和R4相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基；
各R5和R6相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或R5和R6一起表示单键；以及
R7、R8、R9和R10连同与其相连的碳原子一起表示5-至9-员杂环基团，所述5-至9-员杂环基团任选被1至7个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自下述定义的取代基α)。
取代基α选自卤原子、羟基、氰基、氨基、具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基、苯基和式-N(R16)2的基团，其中各基团R16相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基。
当R7、R8、R9和R10连同与其相连的碳原子一起表示任选被取代的5-至9-员杂环基团时，所述杂环基团为包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子，可为，例如不饱和的杂环基团如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂
Figure BDA00002824263500061
基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA00002824263500062
唑基、异
Figure BDA00002824263500063
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-
Figure BDA00002824263500064
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂
Figure BDA00002824263500065
基、丫辛因基(azocinyl)或丫壬因基(azoninyl)；或其中上述不饱和的杂环基团部分地或完全地被还原的基团，如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、全氢氮杂
Figure BDA00002824263500066
基、全氢丫辛因基或全氢壬因基；其优选为包含一或多个氮原子且任选包含氧原子和/或硫原子的5-至7-员杂环基团，该杂环基团为，例如，不饱和的杂环基团如吡咯基、氮杂
Figure BDA00002824263500067
基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA00002824263500068
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；或其中该不饱和的杂环基团部分地或完全地被还原的基团，如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基或哌嗪基；以及对于R7、R8、R9和R10与其相连的碳原子一起形成的基团而言，更优选地为异
Figure BDA000028242635000611
唑基或吡唑基。
式IV为：
Figure BDA000028242635000612
在式IV中：
R18、R19和R21相同或不同，且各为氢或具有1至6个碳原子的烷基；
R17为氢、具有1至6个碳原子的烷基或具有2至6个碳原子的链烯基，
R22为羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至7个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其如上式(I)所述或如式(III)的基团，其如上式(I)所述，或
R17和R22一起表示氧代基团、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
各R20和R24相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或R20和R24一起表示单键；
各R23和R29相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或R23和R29一起表示环氧连接；
各R25、R26、R27和R28相同或不同，且为氢、具有1至6个碳原子的烷基、氰基、羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基，或式-N(R30)2的基团，其中各基团R30相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或
R25和R26和/或R27和R28连同与其相连的碳原子一起表示羰基，或
R25、R26、R27和R28连同与其相连的碳原子一起表示5-至9-员杂环基团，所述5-至9-员杂环基团任选被1至7个取代基取代(所述取代基相同或不同，且选自下述定义的取代基α)。
当R25、R26、R27和R28连同与其相连的碳原子一起表示任选被取代的5-至9-员杂环基团时，所述杂环基团包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子，可为，例如不饱和的杂环基团如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA00002824263500072
唑基、异
Figure BDA00002824263500073
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-
Figure BDA00002824263500074
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂
Figure BDA00002824263500075
基、丫辛因基或壬因基；或其中上述不饱和的杂环基团部分地或完全地被还原的基团，如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、全氢氮杂
Figure BDA00002824263500076
基、全氢丫辛因基或全氢壬因基；其优选为包含一或多个氮原子且任选包含氧原子和/或硫原子的5-至7-员杂环基团，该杂环基团为，例如，不饱和的杂环基团如吡咯基、氮杂
Figure BDA00002824263500077
基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA00002824263500078
唑基、异
Figure BDA00002824263500079
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；或其中该不饱和的杂环基团部分地或完全地被还原的基团，如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基或哌嗪基；以及对于R25、R26、R27和R28与其相连的碳原子一起形成的基团而言，更优选地为异
Figure BDA00002824263500081
唑基。
式V为：
在式V中：
R35为具有1至6个碳原子的烷基、具有2至6个碳原子的链烯基或具有2至6个碳原子的炔基；
R36为羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至7个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其如上式(I)所述或如式(III)的基团，其如上式(I)所述，或
各R37和R38相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基；
各R39和R40相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或R39和R40一起表示单键；
各R41、R42、R43和R44相同或不同，且为氢、具有1至6个碳原子的烷基、羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基，或式-N(R45)2的基团，其中各R45基团相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或
R41和R42和/或R43和R44连同与其相连的碳原子一起表示羰基，或
R41、R42、R43和R44连同与其相连的碳原子一起表示5-至9-员杂环基团，所述5-至9-员杂环基团任选被1至7个取代基取代，这些取代基可相同或不同，且选自下述定义的取代基α。
当R41、R42、R43和R44连同与其相连的碳原子一起表示任选被取代的5-至9-员杂环基团时，所述杂环基团包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子，可为，例如不饱和的杂环基团如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂
Figure BDA00002824263500091
基、吡唑基、咪唑基、唑基、异
Figure BDA00002824263500093
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-
Figure BDA00002824263500094
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂
Figure BDA00002824263500095
基、丫辛因基或壬因基；或其中上述不饱和的杂环基团部分地或完全地被还原的基团，如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、全氢氮杂基、全氢丫辛因基或全氢壬因基；其优选为包含一或多个氮原子且任选包含氧原子和/或硫原子的5-至7-员杂环基团，该杂环基团为，例如，不饱和的杂环基团如吡咯基、氮杂基、吡唑基、咪唑基、唑基、异
Figure BDA00002824263500099
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-
Figure BDA000028242635000910
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；或其中该不饱和的杂环基团部分地或完全地被还原的基团，如吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基或哌嗪基；以及对于R41、R42、R43和R44连同与其相连的碳原子一起形成的基团而言，更优选地为异唑基或吡唑基。
具有1至6个碳原子的烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基且可为，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基或2-乙基丁基；其优选为具有1至4个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；其更优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；以及其最优选为甲基。
具有2至6个碳原子的链烯基为具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基，且可为，例如，乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。优选具有2至4个碳原子的链烯基，以及最优选具有2或3个碳原子的链烯基。
具有2至6个碳原子的炔基为具有2至6个碳原子的直链或支链炔基，且可为，例如，乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。优选具有2至4个碳原子的炔基，以及最优选具有2或3个碳原子的炔基。
具有1至7个碳原子的烷酰氧基为羰基氧基(-COO-)的碳原子被氢原子或上述具有1至6个碳原子的烷基取代，可为，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；其优选为具有2至5个碳原子的烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基；以及其更优选为乙酰氧基。
具有1至6个碳原子的烷氧基为羟基的氢原子被上述具有1至6个碳原子的烷基取代，可为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基；优选为具有1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基；以及更最优选为甲氧基。
具有1至6个碳原子的烷硫基为被上述具有1至6个碳原子的烷基取代的巯基，可为，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、异己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基或2-乙基丁硫基；其优选为具有1至4个碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或正丁硫基；以及其更优选为甲硫基。
具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基为亚磺酰基(-SO-)被上述具有1至6个碳原子的烷基取代，可为，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、2-甲基丁亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、4-甲基戊亚磺酰基、3-甲基戊亚磺酰基、2-甲基戊亚磺酰基、3，3-二甲基丁亚磺酰基、2，2-二甲基丁亚磺酰基、1，1-二甲基丁亚磺酰基、1，2-二甲基丁亚磺酰基、1，3-二甲基丁亚磺酰基或2，3-二甲基丁亚磺酰基；其优选为具有1至4个碳原子的烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基或正丁基亚磺酰基；以及其更优选为甲基亚磺酰基。
具有1至6个碳原子的烷基磺酰基为磺酰基(-SO2-)被上述具有1至6个碳原子的烷基取代，且可为，例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、正戊磺酰基、异戊磺酰基、2-甲基丁磺酰基、新戊磺酰基、正己磺酰基、4-甲基戊磺酰基、3-甲基戊磺酰基、2-甲基戊磺酰基、3，3-二甲基丁磺酰基、2，2-二甲基丁磺酰基、1，1-二甲基丁磺酰基、1，2-二甲基丁磺酰基、1，3-二甲基丁磺酰基或2，3-二甲基丁磺酰基；其优选为具有1至4个碳原子的烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基或正丁磺酰基；以及其更优选为甲磺酰基。
制备式(I)、(IV)和(V)的甾体的方法为本领域所知。见，例如专利US3,135,743、3,296,255和GB1,123,770及2,130,588。并且，达那唑、曲洛司坦及式(I)、(IV)和(V)覆盖的其它化合物可购自例如，LKT Laboratories Inc.、Mochida Pharmaceuticals，Sanofi Inc.和Sanofi Winthrop。
当本发明式(I)、(IV)或(V)的化合物或其药理学上可接受的酯具有碱性基团时，通过将其与酸反应可将该化合物转化成盐，以及当本发明式(I)、(IV)或(V)的化合物或其药理学上可接受的酯具有酸性基团时，通过将其与碱反应可将该化合物转化成盐。本发明的化合物包括这些盐。当所述盐用于治疗时，它们必须是药理学上可接受的。与存在于式(I)、(IV)或(V)化合物或其药理学上可接受的酯中的碱性基团形成的盐的优选实例包括无机酸盐，如氢卤酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐)、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如低级烷基磺酸盐，其中低级烷基部分为上述具有1至6个碳原子的烷基(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐)，芳基磺酸盐，其中芳基部分为具有6至14个碳原子的芳基(例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。特别优选氢卤酸盐。
与存在于式(I)、(IV)或(V)化合物或其药理学上可接受的酯中的酸性基团形成的盐的优选实例包括金属盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐和锂盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐和铁盐；胺盐如无机胺盐(例如铵盐)和有机胺盐(例如叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐和三羟甲基胺基甲烷盐；以及氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。特别优选碱金属盐。
本发明式(I)、(IV)和(V)化合物或其药理学上可接受的盐和酯有时一旦暴露于空气中就可吸收水，或当重结晶时吸收水，或形成水合物，并且这些水合物也包括于本发明的范围内。此外，一些其它溶剂可被本发明的化合物吸收，形成溶剂合物，这些溶剂合物也形成本发明的一部分。
本发明式(I)、(IV)和(V)化合物有时包含一或多个不对称中心，因此可形成旋光异构体(包括非对映异构体)。对于本发明的化合物，将各所述异构体和所述异构体的混合物以单个的通式进行描述，即分别为式(I)、(IV)或(V)。因此，本发明既包括个体的异构体，也包括其以任何比例的混合物，包括消旋混合物。
本发明包括式(I)、(IV)和(V)的化合物的酯。这些酯为式(I)、(IV)和(V)的化合物，其中将所述式(I)、(IV)或(V)化合物的羟基或羧基通过用本领域熟知的常规技术添加保护基团进行修饰(见，例如，“Protective Groups inOrganic Synthesis，Second Edition，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，1991，John Wiley & Sons，Inc.)。
对该保护基团的性质没有特殊限制，条件是，当将该酯用于治疗时，它必须是药理学上可接受的，即当将所述化合物施用于哺乳动物活体时该保护基团必须能被代谢过程(例如水解)去除以产生式(I)、(IV)或(V)的化合物或其盐。换言之，该药理学上可接受的酯为本发明式(I)、(IV)或(V)化合物的前药。
可容易地确定本发明式(I)、(IV)或(V)化合物的酯在药理学上是否可接受。将研究的化合物静脉内施用于实验动物，如大鼠或小鼠，然后研究该动物的体液。如果式(I)、(IV)或(V)的化合物或其药理学上可接受的盐可在体液中检测到，就将研究的化合物判断为药理学上可接受的酯。
可将本发明式(I)、(IV)或(V)化合物转化成酯，酯的实例包括式(I)、(IV)或(V)的化合物的羟基被酯化。为使酯化的化合物是药理学上可接受的，酯残基必须能在体内被代谢过程(例如水解)去除。
这种保护基团的优选实例包括以下：
(i)1-(酰氧基)低级烷基，其实例包括：
1-(脂肪酰氧基)低级烷基，其包括上述具有1至6个碳原子的烷基，该烷基被具有1至6个碳原子的烷基羰基氧基取代，其实例包括甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基-丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基和1-新戊酰氧基己基，
1-(环烷基羰基氧基)低级烷基，其包括上述具有1至6个碳原子的烷基，该烷基被环烷基羰基氧基取代，其中羰基氧基被具有1至6个碳原子的环烷基取代，其实例包括环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基-甲基、1-环戊基羰基氧基乙基、1-环己基羰基氧基乙基、1-环戊基羰基氧基丙基、1-环己基羰基氧基丙基、1-环戊基-羰基氧基丁基和1-环己基羰基氧基丁基，以及
1-(芳香酰氧基)低级烷基，其包括上述被芳基羰基氧基取代的具有1至6个碳原子的烷基，芳基羰基氧基包括被芳基羰基取代的氧原子，其实例包括苯甲酰氧基甲基；
(ii)取代的羰基氧基烷基，其实例包括：
(低级烷氧基羰基氧基)烷基，其包括上述具有1至6个碳原子的烷基或被低级烷氧基羰基氧基取代的具有1至6个碳原子的环烷基，低级烷氧基羰基氧基包括被上述具有1至6个碳原子的烷氧基或具有1至6个碳原子的环烷氧基取代的羰基氧基，其实例包括甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、异丁氧基羰基氧基甲基、戊氧基羰基氧基甲基、己氧基羰基氧基甲基、环己氧基羰基氧基甲基、环己氧基羰基氧基(环己基)甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基-羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-(戊氧基-羰基氧基)乙基、1-(己氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊氧基羰基氧基)-乙基、1-(环戊氧基羰基氧基)丙基、1-(环己氧基羰基氧基)丙基、1-(环戊氧基羰基氧基)丁基、1-(环己氧基羰基氧基)丁基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基-羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(异丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁氧基羰基氧基)丙基、1-(异丁氧基-羰基氧基)丙基、1-(戊氧基羰基氧基)丙基、1-(己氧基羰基氧基)-丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙氧基羰基氧基)丁基、1-(丙氧基-羰基氧基)丁基、1-(异丙氧基羰基氧基)丁基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、1-(异丁氧基羰基氧基)丁基、1-(甲氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基-羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基)己基和1-(乙氧基羰基氧基)己基，以及氧代间二氧杂环戊烯基甲基，其包括被氧代间二氧杂环戊烯基取代的甲基，氧代间二氧杂环戊烯基自身可任选被选自下述的基团取代，即上述具有1至6个碳原子的烷基和上述具有6至14个碳原子的芳基，芳基可任选被至少一个上述具有1至6个碳原子的烷基、上述具有1至6个碳原子的烷氧基或一个卤原子取代，其实例包括(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；
(iii)酞基(pathalidyl)，其包括可任选被选自下述基团的取代基取代的酞基，即上述具有1至6个碳原子的烷基和上述具有1至6个碳原子的烷氧基，其实例包括酞基、二甲基酞基和二甲氧基酞基；
(iv)脂肪酰基，其实例包括：
具有1至25个碳原子的烷基羰基，其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基-十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基，
饱和或不饱和C2-C10脂肪二羧酸如富马酸、马来酸、草酸、丙二酸或琥珀酸的酯形成的残基，
具有1至25个碳的卤代烷基羰基，其中烷基部分被至少一个卤原子取代，其实例包括氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基，
低级烷氧基烷基羰基，其包括具有1至25个碳原子的烷基羰基，其中烷基部分被至少一个上述C1-C6烷氧基取代，所述低级烷氧基烷基羰基的实例包括甲氧基乙酰基，以及
具有1至25个碳原子的不饱和烷基羰基，其实例包括丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；
在这些基团中，优选具有1至6个碳原子的烷基羰基；
(v)芳香酰基，其实例包括：
芳基羰基，其包括被上述具有6至14个碳原子的芳基取代的羰基，实例包括苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基，
卤代芳基羰基，其包括上述被至少一个卤原子取代的芳基羰基，实例包括2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和2，4，6-三氟苯甲酰基，
低级烷基化芳基羰基，其包括上述芳基羰基，该芳基羰基被至少一个上述具有1至6个碳原子的烷基取代，实例包括2，4，6-三甲基-苯甲酰基和4-甲苯甲酰基，
低级烷氧基化芳基羰基，其包括上述芳基羰基被至少一个上述具有1至6个碳原子的烷氧基取代，实例包括4-茴香酰基，
硝化芳基羰基，其包括上述被至少一个硝基取代的芳基羰基，实例包括4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基，
低级烷氧基羰基化芳基羰基，其包括芳基羰基被上述羰基取代，后者自身被上述具有1至6个碳原子的烷氧基取代，实例包括2-(甲氧基羰基)苯甲酰基，以及
芳基化芳基羰基，其包括上述芳基羰基，该芳基羰基被至少一个上述具有6至14个碳原子的芳基取代，实例包括4-苯基苯甲酰基；
(vi)琥珀酸的半酯盐残基；
(vii)磷酸酯盐残基；
(viii)氨基酸，如谷氨酸和天冬氨酸的酯形成的残基；
(ix)氨基甲酰基，其可任选被1或2个上述具有1至6个碳原子的烷基取代；以及
(x)1-(酰氧基)烷氧基羰基，其包括上述低级烷氧基羰基，其中低级烷氧基部分被上述脂肪酰氧基或上述芳香酰氧基取代，实例包括新戊酰氧基甲氧基羰基。
在上述能被体内代谢过程(例如水解)去除的保护基团中，用于合成其中羟基残基被修饰的式(I)、(IV)或(V)化合物，优选C1-C25烷基羰基和取代的羰基氧基烷基。
式(I)的优选化合物为式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐和酯：
Figure BDA00002824263500161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上定义和示例。
在式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐和酯中，优选那些，其中：
(i)R1为具有1至4个碳原子的烷基、具有2至4个碳原子的链烯基或具有2至4个碳原子的炔基；
(ii)R1为甲基或乙炔基；
(iii)R2为羟基、具有2至5个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其中n为0、1或2，以及R11为具有1至4个碳原子的烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基，或式-N(R14)2的基团，其中各基团R14相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基，或式(III)的基团，其中m为0、1或2，以及各R12和R13相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(iv)R2为羟基、具有2或3个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其中n为0，以及R11为甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，或式(III)的基团，其中m为0或1，以及各R12和R13相同或不同，且为氢、甲基或乙基；
(v)R2为羟基；
(vi)R3为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(vii)R3为甲基；
(viii)R4为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(ix)R4为甲基；
(x)R7、R8、R9和R10连同与其相连的碳原子一起表示5-至7-员杂环基团，所述5-至7-员杂环基团任选被1至3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自下述定义的取代基α1)，以及
取代基α1选自卤原子、羟基、氨基、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、苯基和式-N(R16a)2的基团，其中各基团R16a相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(xi)R7、R8、R9和R10连同与其相连的碳原子一起表示异唑基；以及
(xii)各R5和R6为氢原子或R5和R6一起表示单键。
在式(Ia)化合物或其药理学上可接受的盐和酯的(i)至(ii)、(iii)至(v)、(vi)至(vii)、(viii)至(ix)和(x)至(xi)各组基团中，更优选具有较大编号组的取代基。
也优选式(Ia)化合物或其药理学上可接受的盐和酯，其为选自(i)至(ii)的R1、选自(iii)至(v)的R2、选自(vi)至(vii)的R3、选自(viii)至(ix)的R4、选自(x)至(xi)的R7、R8、R9和R10，以及选自(xia)的R5和R6的任选组合。
特别优选具有下述组合的式(Ia)化合物或其药理学上可接受的盐和酯：
(a)R1＝(i)，R2＝(iii)，R3＝(vi)，R4＝(viii)，R5和R6＝(xia)，R7、R8、R9和R10＝(x)；
(b)R1＝(ii)，R2＝(iv)，R3＝(vii)，R4＝(ix)，R5和R6＝(xia)，R7、R8、R9和R10＝(x)；以及
(c)R1＝(ii)，R2＝(v)，R3＝(vii)，R4＝(ix)，R5和R6＝(xia)，R7、R8、R9和R10＝(xi)。
最优选的式(Ia)化合物或其药理学上可接受的盐和酯为达那唑(danazol)、司坦唑醇(stanozolol)或其药理学上可接受的盐和酯：
Figure BDA00002824263500181
达那唑、司坦唑醇为已知合成的具有抗雄激素活性的甾体激素。达那唑(17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]-异
Figure BDA00002824263500182
唑-17β-醇)为弱的雄激素，与很多甾体激素受体结合并阻断雌二醇、黄体酮、睾酮和糖皮质激素合成；已知其为用作治疗子宫内膜异位的口服药物。司坦唑醇(17-甲基-5α-雄甾并[3，2-c]吡唑-17β-醇)为合成的睾酮类似物。
计算机模拟显示达那唑能穿过血脑屏障(数据未显示)。据目前所知，在本发明之前未有报道称达那唑能做到这一点。
式(IV)的优选化合物为式(IVa)的化合物或其药理学上可接受的盐和酯：
Figure BDA00002824263500191
其中R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29如上定义和示例。
在式(IVa)的化合物或其药理学上可接受的盐和酯中，优选为那些，其中：
(xii)各R18和R19相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(xiii)各R18和R19为甲基；
(xiv)各R20、R21和R24相同和不同，且为氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，或R21为氢原子且R20和R24一起表示单键；
(xv)各R20、R21和R24为氢原子或R21为氢原子且R20和R24一起表示单键；
(xvi)R17为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(xvii)R17为氢；
(xviii)R22为羟基、具有2至5个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其中n为0、1或2，以及R11为具有1至4个碳原子的烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基，或式-N(R14)2的基团，其中各基团R14相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基，或式(III)的基团，其中m为0、1或2，以及各R12和R13相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(xix)R22为羟基、具有2或3个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其中n为0，以及R11为甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，或式(III)的基团，其中m为0或1，以及各R12和R13相同或不同，且为氢、甲基或乙基；
(xx)R17和R22一起表示氧代基团；
(xxi)各R23和R29表示氢原子或R23和R29一起表示环氧连接；
(xxii)R25为氢或具有1至4个碳原子的烷基，R26为氰基以及R27和R28连同与其相连的碳原子一起表示羰基，或
R25、R26、R27和R28连同与其相连的碳原子一起表示5-至7-员杂环基团，所述5-至7-员杂环基团任选被1至3个取代基取代(所述取代基相同或不同且选自上述取代基α1)；以及
(xxiii)R25为氢，R26为氰基以及R27和R28连同与其相连的碳原子一起表示羰基，或
R25、R26、R27和R28连同与其相连的碳原子一起表示异
Figure BDA00002824263500201
唑基。
在式(IVa)化合物或其药理学上可接受的盐和酯的(xii)至(xiii)、(xiv)至(xv)、(xvi)至(xvii)、(xviii)至(xix)和(xxii)至(xxiii)各组基团中，更优选具有较大编号组的取代基。
也优选式(IVa)化合物或其药理学上可接受的盐和酯，其为选自(xii)至(xiii)的R18和R19、选自(xiv)至(xv)的R20、R21和R24、选自(xvi)、(xvii)和(xx)的R17、选自(xviii)至(xx)的R22、选自(xxi)的R23和R29和选自(xxii)至(xxiii)的R25、R26、R27和R28的任选组合。
特别优选具有下述组合的式(IVa)化合物或其药理学上可接受的盐和酯：
(d)R18和R19＝(xii)，R20、R21和R24＝(xiv)，R17＝(xvi)及R22＝(xviii)，R23和R29＝(xxi)，以及R25、R26、R27和R28＝(xxii)；
(e)R18和R19＝(xiii)，R20、R21和R24＝(xv)，R17＝(xvii)及R22＝(xix)，R23和R29＝(xxi)，以及R25、R26、R27和R28＝(xxiii)；
(f)R18和R19＝(xii)，R20、R21和R24＝(xiv)，R17和R22一起＝(xx)，R23和R29＝(xxi)，以及R25、R26，R27和R28＝(xxii)；以及
(g)R18和R19＝(xiii)，R20、R21和R24＝(xv)，R17和R22一起＝(xx)，R23和R29＝(xxi)，以及R25、R26、R27和R28＝(xxiii)。
最优选的式(IVa)化合物或其药理学上可接受的盐和酯为曲洛司坦(trilostane)、曲洛司坦II、曲洛司坦III、曲洛司坦酮(keto-trilostane)或其药理学上可接受的盐和酯：
Figure BDA00002824263500211
曲洛司坦          曲洛司坦II
Figure BDA00002824263500212
曲洛司坦酮        曲洛司坦III
曲洛司坦(2α-氰基-4α，5α-环氧雄甾烷-17β-醇-3-酮)及其衍生物是合成的甾体激素，具有降低糖皮质激素如皮质醇血浓度的活性。已知曲洛司坦为治疗库兴氏综合征和晚期乳腺癌的口服药物，且描述于专利号UK专利1,123,770、2,130,588和2,345,851、US专利号3,296,295和WO-A-02/080930中，此处将其内容引入以供参考。
计算机模拟显示曲洛司坦能非常容易地穿过血脑屏障(数据未显示)。据目前所知，在本发明之前未有报道称曲洛司坦能做到这一点。
优选的式(V)化合物为式(Va)化合物或其药理学上可接受的盐和酯：
Figure BDA00002824263500213
其中R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44如上定义和示例。
在这些式(Va)化合物或其药理学上可接受的盐和酯中，优选为那些，其中：
(i)R35为具有1至4个碳原子的烷基、具有2至4个碳原子的链烯基或具有2至4个碳原子的炔基；
(ii)R35为甲基或乙炔基；
(iii)R36为羟基、具有2至5个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其中n为0、1或2，以及R11为具有1至4个碳原子的烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基，或式-N(R14)2的基团，其中各基团R14相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基，或式(III)的基团，其中m为0、1或2，以及各R12和R13相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(iv)R36为羟基、具有2或3个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团，其中n为0，以及R11为甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基，或式(III)的基团，其中m为0或1，以及各R12和R13相同或不同，且为氢、甲基或乙基；
(v)R36为羟基；
(vi)R37为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(vii)R37为甲基；
(viii)R38为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(ix)R38为甲基；
(x)各R41和R42为氢原子且R43和R44连同与其相连的碳原子一起表示羰基，或
R41、R42、R43和R44连同与其相连的碳原子一起表示5-至7-员杂环基团，所述5-至7-员杂环基团任选被1至3个取代基取代(所述取代基相同或不同且选自下述定义的取代基α1)，以及
取代基α1选自卤原子、羟基、氨基、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、苯基和式-N(R16a)2，其中各基团R16a相同或不同，且为氢或具有1至4个碳原子的烷基；
(xi)R41、R42、R43和R44连同与其相连的碳原子一起表示异唑基；以及
(xii)各R39和R40为氢原子或R39和R40一起表示单键。
在式(Va)化合物或其药理学上可接受的盐和酯的(i)至(ii)、(iii)至(V)、(Vi)至(vii)、(viii)至(ix)和(x)至(xi)各组基团中，更优选具有较大编号组的取代基。
也优选式(Va)化合物或其药理学上可接受的盐和酯，其为选自(i)至(ii)的R35、选自(iii)至(v)的R36、选自(vi)至(vii)的R37、选自(Viii)至(ix)的R38、选自(x)至(xi)的R41、R42、R43和R44以及选自(xia)的R39和R40的任选组合。
特别优选具有下述组合的式(Va)化合物或其药理学上可接受的盐和酯：
(a)R35＝(i)，R36＝(iii)，R37＝(vi)，R38＝(viii)，R39和R40＝(xia)，R41、R42、R43和R44＝(x)；
(b)R35＝(ii)，R36＝(iv)，R37＝(vii)，R38＝(ix)，R39和R40＝(xia)，R41、R42、R43和R44＝(x)；以及
(c)R35＝(ii)，R36＝(v)，R37＝(vii)，R38＝(ix)，R39和R40＝(xia)，R41、R42、R43和R44＝(xi)。
最优选的式(Va)化合物或其药理学上可接受的盐和酯为炔孕酮(ethisterone)、达那唑、司坦唑醇或其药理学上可接受的盐和酯：
Figure BDA00002824263500231
已知炔孕酮为一种合成的具有抗雄激素活性的甾体激素。炔孕酮(17α-羟基孕甾-4-烯-20-炔-3-酮)为一种孕激素，已在过去用于治疗月经紊乱和用作组合口服避孕药的成分。上述讨论了达那唑、司坦唑醇。
如上所述，式I或IV的甾体或其药理学上可接受的盐或酯，可用于治疗眼或脑的血管发生疾病或病症。为此，将式I或IV的甾体或其药理学上可接受的盐或酯施用于需要治疗的动物。优选地，该动物为哺乳动物，如兔、山羊、狗、猫、马或人。最优选地，该动物为人。
同样如上所述，式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯，可用于治疗眼或脑炎性疾病或病症。为此，将式I、IV或V的甾体或其药理学上可接受的盐或酯施用于需要治疗的动物。优选地，该动物为哺乳动物，如兔、山羊、狗、猫、马或人。最优选地，该动物为人。
本发明化合物的有效施用剂型、方式和剂量可以经验为主进行确定，且做此确定在本领域技术范围内。本领域技术人员已知该剂量将随具体使用的化合物、治疗的疾病或病症、疾病或病症的严重度、施用途径、化合物的排泄速度、治疗持续时间、施用于该动物的任何其它药物的鉴别、动物的年龄、大小和种类以及医学和兽医学领域已知的类似因素发生改变。通常，本发明化合物合适的日剂量将为该化合物产生有效治疗效果的最低剂量的量。然而，日剂量将通过良好医学判断范围内的主治医师或兽医确定。如果需要，有效日剂量可以二、三、四、五、六或更多的分剂量施用，每天以适当的时间间隔分别施用。该化合物的施用应一直持续到完成合适的反应。
可将本发明的化合物(即，式(I)、(IV)和(V)的甾体或其药理学上可接受的盐和酯)以任何合适的施用途径，包括口腔、鼻、肠胃外(例如，静脉内、腹膜内、皮下或肌内)、经皮肤、眼内和局部(包括口腔和舌下)施用于治疗的动物患者。治疗眼疾病和病症的优选的施用途径为口腔、眼内和局部。最优选为局部。治疗脑疾病和病症的优选的施用途径为口腔和肠胃外。最优选为口腔。
虽然可将本发明化合物单独施用，但优选将该化合物以药物配方(组合物)施用。本发明药物组合物包括本发明的一或多种化合物，其作为活性成分与一或多种可药用载体以及任选与一或多种其它化合物、药物或其它材料混合。各种载体必须是“可接受的”，即与制剂的其它成分相容且对动物无害。可药用载体为本领域所熟知。不管选择的施用途径如何，都可通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物制成可药用的剂型。见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences。
适于口腔施用的本发明制剂可为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、粉剂、粒剂形式或作为水性或非水性液体溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)等，各自包含预定量的作为活性成分的本发明的一或多种化合物。也可将本发明的一或多种化合物以巨丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在用于口腔施用(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、粒剂等)的本发明固体剂型中，将活性成分(即，一或多种上述通式的甾体和/或其药理学上可接受的盐和/或酯)与一或多种可药用载体，如柠檬酸钠或磷酸氢二钙，和/或任何下述物质混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、一些硅酸盐，和碳酸钠；(5)阻溶剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；以及(10)着色剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，该药物组合物也可包括缓冲剂。在使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬-填充明胶胶囊中，可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。
片剂可通过任选与一种或多种助剂压制或模制而制备。制备压制片时可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。制备模制片时可以在适宜的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型比如锭剂、胶囊、丸剂和粒剂，可以任选以包衣和外壳如肠溶衣以及药物制剂领域熟知的其它包衣对其进行刻痕(scored)或制备。它们还可制备为使活性成分缓慢或控制释放，其中使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线，以及其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可通过例如细菌截留滤器过滤而灭菌。这些组合物还可任选包含遮光剂，并可使活性成分仅在或优选在胃肠道某一部分释放，任选缓释的方式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可制备在微囊剂中。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分之外，该液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，比如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油类)、甘油、四氢呋喃基醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂之外，该口服组合物还可以包括助剂比如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂。
除活性成分之外，悬浮液可以包含悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
本发明也提供适于治疗眼的药物。这些药物包括药物组合物、设备和移植体(implant)(其可为组合物或设备)。
用于将本发明的一或多种化合物眼内注射入眼球的药物制剂(组合物)包括溶液、乳剂、悬浮液、微粒、胶囊、微球、脂质体及基质等。见，例如，美国专利号6,060,463、美国专利申请公开号2005/0101582，和PCT申请WO2004/043480，上述文献的全部公开在此引入作为参考。例如，用于眼内注射的药物制剂可包括一或多种本发明化合物与一或多种可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、悬浮液或乳剂，可包含抗氧化剂、缓冲剂、悬浮剂、增稠剂或增粘剂(如透明质酸聚合物)。合适的水和非水载体的实例包括水、盐水(优选0.9％)、葡萄糖水溶液(优选5％)、缓冲剂、二甲基亚砜、乙醇和多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)。这些组合物也可包含助剂，如湿润剂和乳化剂以及分散剂。此外，通过包含延迟吸收的成分比如聚合物和明胶可导致注射药物剂型的吸收延长。通过将药物引入由可生物降解的聚合物比如聚丙交酯-聚乙交酯制成的微囊或微球中可制备储库型注射剂(Injectable depot forms)。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚已酸内酯和聚(酸酐)。储库型注射剂还可通过将药物包埋在与眼组织相容的脂质体(由常用成分，如二棕榈酰磷脂酰胆碱组成)或微乳剂中制备。依赖于药物与聚合物或液体的比例、具体的聚合物或液体成分的性质、所用脂质体的类型，以及微囊或微球是否包衣或未被包埋未包衣，可控制药物从微囊、微球和脂质体释放的速率。
也可将本发明的化合物在外科上作为一种眼移植体施用。例如，可将一种具有聚乙烯醇或聚乙酸乙烯酯的可扩散壁且包含本发明的一或多种化合物的储器植入巩膜内或植于巩膜上。又如另一实例，可将本发明的一或多种化合物并入一种由聚合物如聚己酸内酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚(酸酐)制成的聚合基质或一种液体如癸二酸中，并可将其植于巩膜上或眼中。这通常以接受了局部麻醉的动物完成，采用角质层后小切口。然后将该基质通过切口嵌入并缝合于巩膜上。
本发明的优选实施方案为将本发明化合物局部地施用于眼，以及本发明的特别优选的实施方案为适于局部施用于眼的药物组合物。适于局部施用于眼的药物组合物包括溶液、悬浮液、分散剂、滴剂、凝胶剂、水凝胶和软膏。见，例如，美国专利号5,407,926和PCT申请WO2004/058289、WO01/30337和WO01/68053，上述文献的全部公开在此引入作为参考。
适于局部施用于眼的制剂包括在水性或非水性基质中的一或多种本发明的化合物。局部施用制剂也可包括吸收促进剂、渗透促进剂、增稠剂、增粘剂、调节和/或保持pH的成分、调节渗透压的成分、防腐剂、表面活性剂、缓冲剂、盐(优选氯化钠)、悬浮剂、分散剂、增溶剂、稳定剂和/或张力剂。适于局部施用于眼的制剂将优选包括促进本发明化合物或多种化合物吸收或渗透入眼的吸收促进剂或渗透促进剂，和/或能增加本发明的或多种化合物在眼内的驻留时间的增稠剂或增粘剂。见PCT申请WO2004/058289、WO01/30337和WO01/68053。典型的吸收/渗透促进剂包括单独或与二甲基亚砜联用的二甲砜(methylsulfonyl methane)、羧酸和表面活性剂。典型的增稠剂和增粘剂包括葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖凝胶、
Figure BDA00002824263500271
纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素)、包含羧基的聚合物(如丙烯酸的聚合物或共聚物)、聚乙烯醇和透明质酸或其盐。
适于眼用的液体剂型(例如，溶液、悬浮液、分散剂和滴剂)的制备，例如，可通过将本发明的一或多种化合物溶解、分散、悬浮于载体如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中形成溶液、分散体或悬浮液。如果需要，该药物制剂可包含少量无毒助剂，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。
除本发明的一或多种化合物外，适于眼周的水溶液和悬浮液可包括防腐剂、表面活性剂、缓冲剂、盐(优选氯化钠)、张力剂和水。如果使用悬浮液，粒子大小应小于10μm以使眼刺激最小化。如果使用溶液或悬浮液，递送到眼的量应不超过50μl以避免过量从眼溢出。
适于眼用的胶体悬浮液通常成型于微粒(即，微球、毫微球、微囊或毫微型胶囊，当微球和毫微球通常为聚合物基质的完整颗粒时，制剂被包埋、吸收或以别的方式包含于其中，当为微囊或毫微型胶囊时制剂事实上被装入胶囊中)。这些微粒大小的上限为约5μ至约10μ。
适于眼用的软膏包括本发明的一或多种化合物于合适基质中，如矿物油、液体羊毛脂、白凡士林、前述两种或所有三种的组合物或聚乙烯-矿物油凝胶。可任选包括防腐剂。
适于眼用的眼用凝胶包括本发明的一或多种化合物，其悬浮于亲水基质，如Carpobol-940或乙醇、水和丙二醇(例如，以40∶40∶20的比例)的组合物中。使用胶凝剂，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氨化甘草亭酸(ammoniated glycyrrhizinate)。可任选包括防腐剂和/或张力剂。
形成适于眼用的水凝胶时，引入可溶胀形成凝胶的聚合物，如上述列出的增稠剂或增粘剂，除本领域涉及的作为“水凝胶”的制剂外，通常具有比称为“增稠”溶液或悬浮液的制剂更高的粘度。与这些水凝胶相反，也可制备成在对眼睛给药后原位形成水凝胶的制剂。这些凝胶在室温下为液体，但在更高温度下为凝胶(因此称为“热可逆性”水凝胶)，如当其与体液接触时。具有这种特性的生物相容性聚合物包括丙烯酸聚合物和共聚物、N-异丙基丙烯酰胺衍生物以及环氧乙烷和环氧丙烷的ABA嵌段共聚物(通常称为“泊洛沙姆”，购自BASF-Wayndotte，商品名为
Figure BDA00002824263500281
)。
优选的分散体由脂质体制成，在此情况下该制剂被包含于脂质体(由交替的水性隔室和脂质双层组成的微小囊泡)中。
滴眼剂可用也包括一或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质制成。滴剂能够凭借简单的加盖滴眼瓶或塑料瓶来递送，该塑料瓶通过特殊成形闭合的方式适于液体内容物的滴加。
也可将本发明化合物通过嵌入眼的药物浸透的固体载体局部应用。药物释放通常受聚合物的溶出度或生物侵蚀、渗透性或其综合影响。可使用几种基质型递药系统。这些系统包括以所需的本发明化合物浸透或浸湿的亲水性软隐形镜片和置于眼中后不必去除的可生物降解的或可溶的设备。这些可溶的眼用嵌入剂可由任何可被眼耐受且与所用的本发明化合物相容的可降解物质组成。这些物质包括，但不局限于，聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、丙烯酸乙酯和乙烯吡咯烷酮的聚合物和共聚物，以及交联的多肽或多糖，如几丁质。
本发明化合物用于其它类型局部施用(即，不用于眼)或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、滴剂和吸入剂。活性成分可以在无菌条件下与可药用的载体混合，并且与任何需要的缓冲剂或推进剂混合。软膏、糊剂、乳剂和凝胶除了活性成分外还可包含赋形剂，比如动物或植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。粉剂和喷雾剂除了活性成分外还能够含有赋形剂，比如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂能够还含有常用的推进剂比如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃比如丁烷和丙烷。经皮贴剂具有提供使本发明化合物可控递送到人体的额外优点。这样的剂型能够通过将一种或多种本发明化合物溶解、分散或以其他形式引入到适当的介质比如弹性基质材料中来制备。也能够用吸收促进剂来提高所述化合物透过皮肤的流量。该流量的速度能够通过提供可控速膜或将该化合物分散到聚合物基质或凝胶中来进行控制。
药物制剂包括适合于吸入或吹入给予或者经鼻或眼内给予的那些。对于通过吸入给予到上(鼻)或下呼吸道的，本发明化合物方便地从吹入器、喷雾器或加压包装或其它递送喷雾剂便利的装置中递送。加压包装可包含适合的推进剂比如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量的方式来测定。
或者，对于吸入或吹入给药，所述组合物可采用干粉的形式，例如本发明一种或多种化合物与适合的粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。该粉末组合物可以以单位剂量的形式存在于例如胶囊或药筒或例如明胶或水泡包装中，该粉末可以在吸入器、吹入器或计量剂量吸入器的帮助下从上述中给药。
对于鼻内给药，本发明化合物可以通过滴鼻或液体喷雾的方法给予，比如凭借塑料瓶喷雾器或计量剂量吸入器。将液体喷雾剂方便地从加压包装递送。典型的喷雾器为Mistometer(Wintrop)和Medihaler(Riker)。
滴鼻剂可以用也包括一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质来制备。滴剂能够凭借简单的加盖滴眼瓶或塑料瓶来递送，该塑料瓶是以特殊成形闭合的方式适于液体内容物的滴加。
适合于肠胃外施用的本发明药物组合物包括一或多种本发明化合物联合一或多种可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂，或恰好在使用前可以被再分散到无菌可注射溶液或分散体中的无菌粉末，它们可包含抗氧化剂、缓冲剂、使制剂与受试者血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物，植物油比如橄榄油和可注射的有机酯比如油酸乙酯。适当的流动性能够例如通过使用包衣材料比如卵磷脂、如果是分散体的话通过保持其所需的粒子大小以及通过使用表面活性剂来保持。
这些组合物也可包含助剂比如湿润剂、乳化剂和分散剂。在组合物中也期望包括等渗剂比如糖、氯化钠等。此外，延迟吸收剂比如单硬脂酸铝和明胶的加入可以使该可注射药物制剂产生延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望延缓药物从皮下或肌肉注射剂中的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的晶形或非晶形物质的液体悬浮剂来实现。那么药物吸收的速率就依赖于溶出速率，相应地溶出速率可以依赖于晶粒大小和晶型。或者，肠胃外给予药物的延迟吸收是通过将该药物溶解于或悬浮于油载体中来实现。
储库型注射剂通过在可生物降解聚合物比如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备。依赖于药物与聚合物的比率和具体使用的聚合物的性质，能够控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储库型注射剂也通过将药物包埋至与机体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。所述可注射的材料能够以例如除菌过滤器过滤的方法来灭菌。
制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器例如安瓿和管形瓶中，并且可以以只需恰在使用前添加无菌液体载体例如注射用水的冻干的条件储存。临时注射溶液和悬浮液可以由上述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂来制备。
本发明的其它目标、优点和新型特征对本领域技术人员来说参考下述非限制性实施例将变得显而易见。
实施例
实施例1：曲洛司坦III对HUVEC血管发生的影响：侵袭室
目的：
为检验曲洛司坦III对胎牛血清诱导的内皮细胞侵袭通过基质胶处理的嵌入物的影响。
材料：
Figure BDA00002824263500318
第5代人脐静脉内皮细胞7016(HUVEC)，Cambrex(Walkersville，MD)
Figure BDA00002824263500311
EGM-2培养基，Cambrex(Walkersville，MD)，添加至包括0.1％或5％胎牛血清
Figure BDA00002824263500312
10mM LY294002和LY303511的DMSO溶液，CalBiochem
50mM曲洛司坦III的乙醇溶液，Bowman Research，Newport，SouthWales，UK(例如，如GB1,123,770中所述制备)
Figure BDA00002824263500314
4mM Calcein AM的DMSO溶液，Sigma(St.Louis，MO)
Figure BDA00002824263500315
Hepes缓冲盐溶液(HBSS)，Cambrex(Walkersville，MD)
BD生物涂层的基质胶侵袭室(Biocoat Marigel Invasion Chamber，BDBiosciences，San Jose，CA)
Figure BDA00002824263500317
微量培养板荧光阅读器
实验方案：概要
1.将取自培养瓶Cambrex EGM-2培养基中生长至70-80％融合的HUVEC细胞以胰蛋白酶作用后，以37℃具有0.1％FCS的EGM-2洗涤两次。
2.将包含30,000个细胞的细胞悬浮液和EGM-20.1％FCS中的化合物加至嵌入物的上层室中。
3.将包含5％FCS的EGM-2加至底层室中，然后在37℃和5％CO2下孵育24小时。
4.用棉签将未侵袭的细胞从上层室去除，将嵌入物以37℃HBSS洗涤两次。
5.然后将嵌入物置于包含10μM Calcein AM的HBSS溶液的孔中。
6.然后在37℃和5％CO2下孵育4小时，于485nm激发光和595nm发射光测定荧光。
结果和观察：
将结果表示为扣除背景荧光后的三次(n＝3)测量的平均荧光单位(FU)。用于此试验的HUVEC7016细胞在接种时通过台盼蓝排斥显示出95％的存活力。为确定背景侵袭，将含0.1％FCS的EGM-2加入至空白嵌入物(nilinserts)底层室试验三次。没有趋化信号，这些嵌入物将给出背景侵袭，然后比较FCS和FCS加上化合物的孔。结果如下表1中所示，且在附图1中形象地加以描述。
表1
讨论与结论：
高剂量的曲洛司坦III将水平降回至背景。LY294002，一种已知的侵袭抑制剂作为对照，显示出与曲洛司坦相似的抑制性。LY303511是LY294002的无活性变体，对预期的侵袭无影响。总之，似乎在一些个体中或在细胞周期的适当时间曲洛司坦III对内皮细胞侵袭有影响。
实施例2：曲洛司坦III对HUVEC细胞增殖的影响
目的：
为测定曲洛司坦III对HUVEC细胞增殖的影响。
材料：
Figure BDA00002824263500331
第2代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，Cambrex
添加至包括0.1％和5％胎牛血清的EGM-2培养基，Cambrex
Figure BDA00002824263500333
50mM曲洛司坦III的乙醇溶液，Bowman Research，Newport，SouthWales，UK(例如，如GB1,123,770中所述制备)
Figure BDA00002824263500334
Hepes缓冲盐溶液(HBSS)，Cambrex
Figure BDA00002824263500335
Celltiter96水性试剂，Promega
Figure BDA00002824263500336
Falcon96孔组织培养板
Figure BDA00002824263500337
微量培养板荧光阅读器
实验方案：
1.将HUVEC细胞以5,000个细胞/cm2接种于96孔板中，并于37℃和5％CO2EGM-2培养基孵育24小时。
2.吸除培养基，然后将细胞以37℃HBSS洗涤两次。
3.将具有和不具有化合物(0.01μM-200μM曲洛司坦III)的包含5％FCS的EGM-2加至孔中，孵育24、48或72小时。
4.再次将细胞以温热的HBSS洗涤两次，然后将含0.1％FCS的EGM-2中的Celltiter试剂加入。
5.培养4小时后，在470nm测定各孔的OD。
6.在各时间点重复步骤4和5。
结果和观察：
将结果表示为扣除平均空白OD后三份(n＝3)中完成的样品的平均OD。用于此试验的HUVEC8750细胞在接种时通过台盼蓝排斥具有98％的存活力。加入额外的胎牛血清(2％增加至5％)以保持溶液中的曲洛司坦III。将原始数据显示于下表2中，且在附图2中形象地加以描述。
表2
曲洛司坦III
Figure BDA00002824263500341
曲洛司坦III24小时的结果
Figure BDA00002824263500342
曲洛司坦III48小时的结果
Figure BDA00002824263500343
曲洛司坦III72小时的结果
讨论与结论：
曲洛司坦III证明对抑制内皮细胞增殖有效。浓度低至1μM(24小时)时，显示出细胞增殖的在统计学上相关下降。增加剂量至100μM，在24、48和72小时时分别抑制培养物达33、67和90％。1,500个细胞每孔的起始接种无法通过Celltiter试验检测到。细胞必须扩展到可检测的水平以便100％的抑制可被期待，并且不会显示出细胞毒性。甚至在最高剂量下培养72小时后，仍可在倒置显微镜下在所有孔中检测到活细胞。这些结果表明曲洛司坦III通过干扰内皮细胞的起始增殖，是有效的抗血管发生化合物。
实施例3：曲洛司坦III对HUVEC血管发生的影响：管形成
目的：
通过细胞外基质凝胶中的HUVEC细胞，检验曲洛司坦III对管状结构形成的影响。
材料：
Figure BDA00002824263500356
第3代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，Cambrex
Figure BDA00002824263500355
EGM-2培养基，Cambrex：添加至包括0.1％或5％胎牛血清
Figure BDA00002824263500354
10mM LY294002和LY303511的DMSO溶液，CalBiochem
50mM曲洛司坦III的乙醇溶液，Bowman Research，Newport，SouthWales，UK(例如，如GB1,123,770中所述制备)
Figure BDA00002824263500352
BD Biocoat血管发生体系：管形成试验，BD Biosciences
Figure BDA00002824263500351
具有照相机的显微镜
实验方案：概要
1.将取自培养瓶Cambrex EGM-2培养基中生长至70-80％融合的HUVEC细胞以胰蛋白酶作用后，以37℃具有0.1％FCS的EGM-2洗涤两次。
2.将包含10,000个细胞的细胞悬浮液以及在0.1％和5％FCS EGM-2两者中的化合物加入每孔，在37℃和5％CO2下孵育18小时。
3.孵育后，在显微镜下拍摄管形成。
结果和观察：
用于此试验的第3代HUVEC8750细胞在接种时通过台盼蓝排斥显示出98％的存活力。此试验获得很少细胞，但似乎不是干扰管道的形成。将化合物的代表性孔和对照的图片显示于附图3中。
讨论与结论：
血管发生的最后步骤是新生血管结构的形成。当HUVEC细胞生长于由细胞外基质蛋白构成的凝胶中时，将显示出类似毛细管内腔的空泡“格子”。胎牛血清或其它血管发生物质的添加将增加这些结构的长度和清晰度。50μM曲洛司坦III剂量导致分支、空泡形成的减少和卫星细胞的增加。50μM LY294002，一种已知的干扰管形成的PI3激酶抑制剂，完全抑制了在空白孔中观察到的管形成，而无活性形式则显示出与未处理细胞相当的管形成。孔中包含5％胎牛血清增加了管道清晰度和空泡形成。50μM曲洛司坦III和50μm LY294002处理大大减少了胎牛血清存在下的管形成。未处理的细胞对对照化合物和曲洛司坦III的效果敏感得多。总之，曲洛司坦III似乎阻止HUVEC细胞的管形成。
实施例4：达那唑对HUVEC细胞增殖的影响
实验方案：
原代HUVEC和EGM-2生长培养基获自Cambrex(Walkersville，MD)。将这些细胞在添加2％胎牛血清(FCS)培养基的组织培养瓶中在37℃和5％CO2下传代。如供应商说明的那样当获得60-80％融合时使用胰蛋白酶完成传代培养。
将冷冻保存的第2代HUVEC细胞解冻并以5,000个细胞/cm2接种于96孔组织培养板中。在乙醇中制备50mM达那唑的贮存液，并将培养基中的FCS增加至5％，以休持溶液中的达那唑。将细胞以包含0.1至100μM三种终浓度的达那唑的培养基处理。完成24、48和72小时的孵育，使用购自Promega(Madison，WI)的Celltiter96AQueous单溶液细胞增殖实验测定细胞增殖。简言之，将培养基从各孔中吸除，然后将细胞以加热至37℃的购自Cambrex的200μl Hepes缓冲盐水(HBSS)洗涤。将100μl稀释的Celltiter溶液(15μl贮存液+85μl包含0.1％FCS的EGM-2)加至各孔，再孵育4小时。扣除空白后用530nm滤光片以微量培养板阅读器检测光密度，将数据以OD±标准偏差表示。孔中乙醇的终浓度少于0.2％，且对细胞增殖或存活力无影响。
将所有数据表示为三次所做的代表性试验。使用Microsoft Excel中的t检验分析亚组间的差异。将P＜0.05认为是具有统计学上差异。
结果、观察和讨论：
在存在达那唑的条件培养原代HUVEC内皮细胞，以时间和剂量依赖性模式降低了获自Promega celltiter增殖测定的OD(附图4)。celltiter测定通过脱氢酶将实验溶液还原为与细胞数直接相关的甲
Figure BDA00002824263500371
染料为基础。达那唑处理24小时似乎仅在非常高的剂量下有效。在10μM或更高浓度的达那唑下观察到测定OD的显著减少(p值＜0.05)。在空白孔中检测到的OD为0.414±0.06，且以10μM达那唑处理OD减少至0.288±0.037，而以100μM处理时OD减少至0.162±0.017，分别等于30％和65％的百分抑制率。在48小时时，观察到的抑制甚至在生理水平或约1μM时都是显著的。培养48小时后获得的空白读数增加至0.629±0.095，且以1μM处理时减少至0.378±0.037，以10μM处理时减少至0.241±0.012，以及以100μM处理时减少至0.19±0.033(或分别为40％、61％和70％的百分抑制率)。72小时后，所有被测试的达那唑处理都显示出对HUVEC增殖的显著减少。在空白孔中获得的OD为1.113±0.054，且在以0.1μM处理后降至0.798±0.037，以1μM处理后降至0.484±0.022，以10μM处理后降至0.229±0.016，以及以100μM处理后降至0.156±0.018(分别为28％、57％、80％和86％的抑制率)。在所有时间点检验的从所有100μM达那唑剂量获得的OD都是一致的，表明在此浓度下细胞增殖完全停止。简言之，达那唑显示出对内皮细胞增殖的强烈的抑制性。
实施例5：达那唑对HUVEC血管发生的影响：管形成
实验方案：
为通过HUVEC细胞研究毛细管样结构的形成，血管发生体系：内皮西细胞管形成分析(Endothelial Cell Tube Formation Assay)购自BDBiosciences(San Jose，CA)，且按照制造商的说明进行使用。简言之，将100,000个HUVEC细胞接种于含有5％FCS的96孔组织培养板中的再水化基质胶塞上，以诱导管形成。将达那唑加至终浓度为1μM、10μM或100μM，且将LY294002以100μM加入。18小时后，使用装在倒置显微镜上的Kodak DCS Pro SLR/N数码相机(Rochester，NY)拍照各孔。如果赋形剂对细胞分化有任何效果，就检测以乙醇处理的孔。
结果、观察和讨论：
为了阐明达那唑是否能阻止HUVEC细胞的管状结构的形成，使用包含基质胶塞的96孔板。当在血管发生物质存在下培养且添加了细胞外基质支架时，内皮细胞将分化成疏松的类似毛细管的结构。存在达那唑的HUVEC细胞生长显示出比对照更少的有组织结构，具有更薄和更少明确的相互联系(见附图5，其中A＝对照，B＝1μM达那唑，C＝10μM达那唑，D＝50μM达那唑，以及E＝50μM LY294002)。以50μM达那唑处理产生位于塞中的孤立的HUVEC集落，这些集落具有非常少的、薄的连接或管腔。达那唑的效果非常类似于阳性对照化合物LY294002。为确保所用的赋形剂无影响，将孔以与所用达那唑最高剂量一致的乙醇浓度处理，观察到对管形成无影响(数据未显示)。这些数据表明达那唑是管形成的有效抑制剂。
实施例6：达那唑对HUVEC血管发生的影响：侵袭室
实验方案：
BioCoat Matrigel Invasion Chambers购自BD Biosciences(San Jose，CA)。使用前将嵌入物在加湿孵箱中于37℃以500μl HBSS再水化2小时。将胰蛋白酶作用后的HUVEC细胞以温热的包含0.1％FCS的EGM-2洗涤两次，然后将250μl总体积中的100,000个细胞加至侵袭嵌入物的上室中。将达那唑和对照化合物以10μM和100μM的终浓度加至上层容器中。将750μl添加了5％FCS的EGM-2加至底层室中启动侵袭，将培养板孵育24小时。用湿棉签将来侵袭细胞从上室中去除，然后将嵌入物以HBSS洗涤两次。然后将嵌入物浸入在HBSS中制备的10μM calceinAM中，再孵育4小时。在微量培养板阅读器中于485nm激发光和595nm发射光检测荧光。LY294002和结构类似但无活性的化合物LY303511在此试验中分别用作阳性和阴性对照。
结果：
结果表示于附图6中。将所有数据表示为三次所做的代表性试验。使用Microsoft Excel中的t检验分析亚组间的差异。将P＜0.05认为是具有统计学上差异。
将多孔的涂有基质胶的嵌入物用于检测达那唑是否能干扰内皮细胞的侵袭和迁移(附图6)。在我们研究的体系中，将FCS加至内皮细胞相对的室后通过荧光染料检测到细胞显著增加(5674FU±77至7143±516)。达那唑在10μM和100μM时无影响，而LY294002显示出细胞侵袭的几乎完全的衰减(5814±153)。这些数据表明存在于FCS中的因素通过HUVEC细胞诱导消化细胞外基质的蛋白酶的生成，随后沿着趋化梯度迁移。在此模型中达那唑对HUVEC细胞的侵袭和迁移没有明显的抑制作用。

Claims (10)

1.一种治疗眼血管发生疾病或病症的方法，包括对需要的动物施用有效量的：
(a)式(I)的甾体化合物：
Figure FDA00002824263400011
其中：
R1为具有1至6个碳原子的烷基、具有2至6个碳原子的链烯基或具有2至6个碳原子的炔基；
R2为羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至7个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团或式(III)的基团：
Figure FDA00002824263400012
其中
R11为氢、具有1至6个碳原子的烷基、羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基或式-N(R14)2的基团，其中各基团R14相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，
各R12和R13相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，以及
m和n相同或不同，各为0或从1至4的整数；
各R3和R4相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基；
各R5和R6相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或R5和R6一起表示单键；以及
R7、R8、R9和R10连同与其相连的碳原子一起表示5-至9-员杂环基团，所述5-至9-员杂环基团任选被1至7个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自下述定义的取代基α；以及
取代基α选自卤原子、羟基、氰基、氨基、具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基、苯基和式-N(R16)2的基团，其中各基团R16相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基；或
(b)任何上述甾体化合物的药理学上可接受的盐或酯。
2.权利要求1的方法，其中疾病或病症为黄斑变性。
3.权利要求1的方法，其中疾病或病症为糖尿病性视网膜病。
4.权利要求1的方法，其中疾病或病症为新生血管性青光眼、早产儿视网膜病、镰状红细胞视网膜病、氧诱导的视网膜病、由眼部损伤或肿瘤引起的新血管形成。
5.一种治疗脑血管发生疾病或病症的方法，包括对需要的动物施用有效量的：
(a)式(I)的甾体化合物：
Figure FDA00002824263400021
其中：
R1为具有1至6个碳原子的烷基、具有2至6个碳原子的链烯基或具有2至6个碳原子的炔基；
R2为羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至7个碳原子的烷酰氧基、式(II)的基团或式(III)的基团：
Figure FDA00002824263400031
其中R11为氢、具有1至6个碳原子的烷基、羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基或式-N(R14)2的基团，其中各基团R14相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，
各R12和R13相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，以及
m和n相同或不同，各为0或从1至4的整数；
各R3和R4相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基；
各R5和R6相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基，或R5和R6一起表示单键；以及
R7、R8、R9和R10连同与其相连的碳原子一起表示5-至9-员杂环基团，所述5-至9-员杂环基团任选被1至7个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自下述定义的取代基α；以及
取代基α选自卤原子、羟基、氰基、氨基、具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至6个碳原子的烷硫基、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基、苯基和式-N(R16)2的基团，其中各基团R16相同或不同，且为氢或具有1至6个碳原子的烷基；或者
(b)任何上述甾体化合物的药理学上可接受的盐或酯。
6.权利要求5的方法，其中疾病或病症为脑伤引起的新血管形成。
7.权利要求5的方法，其中疾病或病症为良性或癌性脑瘤。
8.权利要求7的方法，其中肿瘤为原发性肿瘤。
9.权利要求8的方法，其中原发性肿瘤为神经胶质瘤。
10.权利要求9的方法，其中神经胶质瘤包括星形细胞瘤、脑干室管膜神经胶质瘤、神经节瘤、少年纤维状细胞神经胶质瘤、混合性神经胶质瘤、少突神经胶质瘤或视神经胶质瘤。
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