CN103191129A - 治疗眼睛病症的脂氧化物类化合物 - Google Patents
治疗眼睛病症的脂氧化物类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103191129A CN103191129A CN201310042819XA CN201310042819A CN103191129A CN 103191129 A CN103191129 A CN 103191129A CN 201310042819X A CN201310042819X A CN 201310042819XA CN 201310042819 A CN201310042819 A CN 201310042819A CN 103191129 A CN103191129 A CN 103191129A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- alkyl
- group
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗眼睛病症的方法,该方法包括给予式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物。
Description
本申请是申请号为200880119356.X(国际申请号为PCT/US2008/011664)、申请日为2008年10月10日、发明名称为“治疗眼睛病症的0MEGA-3脂肪酸、羟基多不饱和脂肪酸、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及治疗眼睛病症的OMEGA-3脂肪酸、羟基多不饱和脂肪酸、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物。本申请要求美国临时专利申请60/998,677(2007年10月12日申请)和美国临时专利申请61/125,463(2008年4月25日申请)的优先权,将这些申请以其全部结合到本文中作为参考。
背景技术
在美国,每247个人中大约有一个是法定的盲人(超过1,100,000人)。在世界范围内,估计有42,000,000人受到失明的影响。此外,还有大量的人群患有其它严重的视网膜病症。
在印度,有关失明的研究显示,失明中的62%由白内障所引起,19%由屈光不正所引起,5.8%由未经治疗的青光眼所引起。然而,在西方世界,视网膜病症,包括但不限于糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎(RP)、干和湿性年龄相关的黄斑变性(ARMD)、炎性疾病(包括斑点性水肿、中央静脉堵塞、影响视网膜的葡萄膜炎)和增殖性视网膜病变,是失明的更加普遍的原因。
糖尿病性视网膜病是视网膜疾病的另一种常见形式。尽管饮食、锻炼和药物疗法有助于减小糖尿病对视网膜的视觉影响,但对于糖尿病性视网膜病还没有特异性的治疗或预防。
类似地,青光眼是最通常(虽不仅仅是)以高眼内压为特征的病症,并且也与视网膜和视神经的退化有关。尽管高眼内压对例如用β-肾上腺素能受体拮抗剂(例如噻吗心安)和α-肾上腺素能受体激动剂(例如溴莫尼定)的作用敏感,但附有青光眼的神经变性既是不可逆性的、也不可以通过单独降低眼内压来决定性地中止。
在发达国家,导致超过60的成人失明的最普遍视网膜疾病是年龄相关的黄斑变性(AMD)。在美国,随着这种年龄范围的人群的稳定增加,在对该病症不能有效治疗的情形下,AMD病例的数目可能会以相同比例增加。AMD逐渐地降低视网膜斑点的特异性神经和上皮层的功能。该病症的临床表现包括:出现脉络膜疣,视网膜色素上皮增生(RPE),区域性萎缩和脉络膜的新血管化(CNV)。萎缩性AMD的特点在于:外部视网膜和RPE萎缩,次相邻的脉络膜血管层退化,并且大约25%的病例具有严重的中枢性视觉丧失。渗出性的(或“湿式”)AMD的特点在于:CNV在RPE和视网膜下面生长,随后出血,渗出性视网膜脱离,椭圆形疤痕和视网膜萎缩。还可能出现色素上皮细胞分离。渗出性的AMD占具有严重中央视觉丧失的AMD病例的大约75%。目前,对于这种疾病的大部分治疗包括对患有该疾病的相对晚期症状的患者最有帮助的治疗。这些治疗包括:激光凝固,光动力治疗和手术(在涉及CNV的病例中)。然而,对于该疾病的初期阶段没有有效的治疗。因此,还需要对这种及其它眼睛病症的其它疗法。
干眼症或干燥性角膜结膜炎,是常见的眼科病症,在世界范围内其影响了大量人群。一些个体患有Sjogren′s疾病。绝经后年龄的女性包含另一部分干眼症人群。干眼症可以使个体不同程度地感到痛苦。在轻微病例中,患者会感受到灼烧、干燥感觉及其它眼睛不适的症状。在严重病例中,视力受到实质性地削弱。
虽然干眼症具有各种不相关的原因,但所有干眼症通常都会影响眼睛泪膜的破裂,同时产生脱水,随后损害暴露的外部视角面。
患有被称为Sjogren′s综合症的系统性自身免疫性疾病的个体典型地患有严重的干眼症。在这种疾病中,泪腺的炎症削弱了正常的分泌过程,导致泪膜出现异常。视角面的变化包括:各种炎症介质的产生和积聚。
以前对干眼症的治疗包括减轻药剂,例如人工泪液制剂,和药物,例如局部甾体、局部类视黄醇(例如,维生素A)、口服毛果碱和局部环孢子菌素。通常,姑息治疗能够短期解除干眼症的一些症状,但要求对眼睛频繁运用姑息剂产品,以便保持这种减轻,这是由于这些产品通常不会除去干眼症的生理源。这些药物治疗限制了干眼症治疗的成功,一般是由于不能除去或降低干眼症的根本病因,并且引起威胁患者总体眼睛健康的药物副作用,或导致较差的患者依从性,或这些因素的组合。
例如,某些糖皮质激素,与这类药物中其它化合物相比,具有更大的升高眼内压(“IOP”)的可能性。这种化合物之一,氢化泼尼松,其是非常有效的眼睛消炎剂,与氟米龙(其具有中度的眼睛抗炎活性)相比,具有更大的升高IOP的倾向。随着时间的推移,与眼睛局部使用糖皮质激素有关的IOP升高的危险增加。换句话说,长期(即长周期)使用这些药剂可以增加IOP显著地升高的危险。
和与物理损伤有关的细菌感染或急性眼睛炎症不同(其需要约为几周的短期治疗),干眼症需要长时间治疗,通常需要治疗几个月或更长时间。这种长期使用皮质类甾醇显著地增加了IOP升高的危险。长期使用皮质类甾醇一般会增加白内障形成的危险。
相应地,需要更有效的眼睛疗法。
发明内容
本发明提供了治疗患者眼睛病症的方法,包括给予所述患者式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素(lipoxin)类化合物、脂氧化物(oxylipin)类氧化物化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。
附图说明
图1显示:用化合物X治疗时,抑制炎症介质例如IL-6(a)和IL-8(b)的高渗性诱导的释放。
图2显示:用化合物Z治疗时,抑制炎症介质例如IL-6(a)和IL-8(b)的高渗性诱导的释放。
图3a和3b显示:在鼠干眼症的模型中,用化合物V或W治疗时,防止杯形细胞损失。
图4a和4b显示:在鼠干眼症的模型中,用化合物V或W治疗时,角膜染色的降低和角膜完整性的保护。
图5显示:在鼠干眼症的模型中,用化合物V或W治疗时,阻滞前炎症性酶精氨酸酶(a)和Cox-2(b)的过度表达。
图6显示:当用化合物X或Z治疗时,在视网膜色素-上皮细胞中,体外抑制氧化压迫诱导的细胞凋亡。
图7显示:当用化合物X、Z或48a治疗时,在实验性脉络膜新血管化中的第7和14天,脉络膜血管渗漏的降低。
图8显示:当用化合物X或Z治疗时,在实验性的脉络膜新血管化过程中的第7天,脉络膜血管渗漏的降低。
图9显示:当用化合物X或Z治疗时,在实验性的脉络膜新血管化过程中的第14天,脉络膜血管渗漏的降低。
图10显示:当用化合物48a治疗时,在实验性脉络膜新血管化中的第7和14天,脉络膜血管渗漏的降低。
图11a和11b显示:当用化合物X、Z或48a治疗时,在实验性脉络膜新血管化中的第14天,脉络膜病变(lesion)大小的降低。
具体实施方式
本发明提供了治疗患者眼睛病症的方法,包括给予所述患者式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。
可以通过给予式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合来治疗的眼睛病症的例子包括:AIDS相关的视网膜病症;年龄相关的黄斑变性;碱性糜烂性角膜结膜炎;过敏性角膜炎;前部缺血性眼睛神经病;前葡萄膜炎(虹膜睫状体炎);Behcet′s疾病;睑炎;脂溢性睑缘炎;泪小管炎;白内障;中枢性浆液性脉络膜视网膜病;脉络膜炎;慢性葡萄膜炎;Coats′疾病;结膜炎(例如,传染性结膜炎,初生儿结膜炎,非传染性结膜炎和变应性结膜炎);隐形眼镜诱导的角膜结膜炎;接触性皮炎;角膜溃疡(例如,Mooren′s溃疡,慢性类风湿性关节炎或胶原病之后的角膜溃疡,Terrien′s边缘性退化,鼻黏膜炎性角膜溃疡,感染性角膜溃疡);晶状视网膜病;睫状体炎;水肿(例如,黄斑囊样水肿);泪腺炎;泪囊炎;褪化性近视;变性性视网膜劈裂症;糖尿病性角膜病变;糖尿病性斑点性水肿;糖尿病性视网膜病;干眼疾病(例如,泪腺系统的干眼症或角膜的干眼症);干式年龄相关的黄斑变性;眼内炎;巩膜外层炎;渗出性斑点水肿;Fuchs′萎缩;巨细胞性动脉炎;巨型乳头性结膜炎;青光眼(例如,原发性开角型青光眼,原发性闭角型青光眼,继发性开角型青光眼,继发性闭角型青光眼和儿童期青光眼);青光眼手术失败;眼睛的移植物抗宿主疾病(常常是干眼症形式);带状疱疹(带状疱疹);高血压性视网膜病变;白内障手术之后的炎症;虹膜角膜内皮综合症;iridocytis;虹膜炎;角膜炎(例如,传染性角膜炎,非传染性角膜炎和麻痹性角膜炎);干性角膜结膜炎;角膜结膜炎性疾病;圆锥形角膜;角膜病;格状变性;地图-点-指纹状角膜失养症;坏死性角膜炎;新生血管性疾病,包括视网膜、葡萄膜或角膜例如新生血管性青光眼,角膜新血管化(虹膜的炎症性、移植性、发育性细胞减生),组合玻璃体切除术和晶体切隔术之后的新血管化,视神经的新血管化,和由于刺入眼睛或挫伤性眼睛创伤造成的新血管化;非感染性葡萄膜炎;眼睛疱疹;眼睛红斑痤疮;眼睛感染(例如,角膜疱疹,细菌角膜炎,细菌性结膜炎,霉菌性角膜炎,棘阿米巴角膜炎,感染性眼内炎,感染性角膜溃疡,由于葡萄球菌、链球菌、肠道球菌、肠球菌、杆菌、棒状杆菌、衣原体和奈瑟菌所造成的结膜或角膜炎症);眼睛的类天疱疮;视神经盘脉络膜疣;视神经炎;全葡萄膜炎;视神经乳头水肿;视神经乳头炎;平坦部炎;持久性斑点水肿;晶体过敏症;后葡萄膜炎(chorioentinitis);手术后的炎症(例如,LASIK后的角膜炎症);增殖性糖尿病性视网膜病;增殖性镰状细胞视网膜病;增殖性视网膜病变;视网膜动脉堵塞;视网膜脱离;视网膜血管炎;视网膜静脉堵塞;色素性视网膜炎;早产儿视网膜病变;虹膜红变;巩膜炎;斯-约二氏综合征(多形糜烂性红斑);交感性眼炎;颞动脉炎;毒性视网膜病;葡萄膜炎(例如,前葡萄膜炎或后葡萄膜炎);春季结膜炎;维生素A不足诱导的角膜软化症;玻璃体炎;和湿式年龄相关的黄斑变性。
在某些实施方案中,可以通过给予式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合来治疗的眼睛病症包括:AIDS相关的视网膜病症;前部缺血性眼睛神经病;Behcet′s疾病;睑炎;脂溢性睑缘炎;泪小管炎;白内障;中枢性浆液性脉络膜视网膜病;脉络膜炎;Coats′疾病;接触性皮炎;角膜溃疡(例如,Mooren′s溃疡,慢性类风湿性关节炎或胶原病之后的角膜溃疡,Terrien′s边缘性退化,鼻黏膜炎性角膜溃疡,感染性角膜溃疡);晶状视网膜病;睫状体炎;水肿(例如,黄斑囊样水肿);泪腺炎;泪囊炎;褪化性近视;糖尿病性角膜病变;糖尿病性斑点性水肿;干眼疾病(例如,泪腺系统的干眼症或角膜的干眼症);眼内炎;巩膜外层炎;渗出性斑点水肿;Fuchs′萎缩;巨细胞性动脉炎;青光眼(例如,原发性开角型青光眼,原发性闭角型青光眼,继发性开角型青光眼,继发性闭角型青光眼和儿童期青光眼);青光眼手术失败;移植排斥;带状疱疹(带状疱疹);高血压性视网膜病变;白内障手术之后的炎症;虹膜角膜内皮综合症;iridocytis;角膜炎(例如,传染性角膜炎,非传染性角膜炎和麻痹性角膜炎);干性角膜结膜炎;角膜结膜炎性疾病;圆锥形角膜;角膜病;格状变性;地图-点-指纹状角膜失养症;坏死性角膜炎;新生血管性疾病,包括视网膜、葡萄膜或角膜例如新生血管性青光眼,角膜新血管化(虹膜的炎症性、移植性、发育性细胞减生),组合玻璃体切除术和晶体切隔术之后的新血管化,视神经的新血管化,和由于刺入眼睛或挫伤性眼睛创伤造成的新血管化;非感染性葡萄膜炎;眼睛疱疹;眼睛红斑痤疮;眼睛感染(例如,角膜疱疹,细菌角膜炎,霉菌性角膜炎,棘阿米巴角膜炎,感染性眼内炎,感染性角膜溃疡,由于葡萄球菌、链球菌、肠道球菌、肠球菌、杆菌、棒状杆菌、衣原体和奈瑟菌所造成的结膜或角膜炎症);眼睛的类天疱疮;视神经盘脉络膜疣;视神经炎;全葡萄膜炎;视神经乳头水肿;视神经乳头炎;平坦部炎;持久性斑点水肿;晶体过敏症;手术后的炎症(例如,LASIK后的角膜炎症);增殖性镰状细胞
视网膜病;视网膜动脉堵塞;视网膜脱离;视网膜血管炎;视网膜静脉堵塞;色素性视网膜炎;早产儿视网膜病变;斯-约二氏综合征(多形糜烂性红斑);交感性眼炎;颞动脉炎;毒性视网膜病;维生素A不足诱导的角膜软化症;和玻璃体炎。
由干眼症所引起的疾病包括:家族性植物神经失调综合症,香-德综合症,Sjogren综合症,结节病,淀粉样变性,放射治疗的后遗症,兔眼症,维生素A缺乏症,斯-约二氏综合征,眼睛类天疱疮,边缘性眼睑点,睑板腺炎,眼内手术的后遗症,接触镜片造成的影响,糖尿病性角膜上皮病变,由于VDT手术造成的干眼症,等等。由角膜感染性疾病所引起的病症包括,例如,病毒性上皮病变等等。干细胞消耗综合症包括:斯-约二氏综合征,眼睛类天疱疮,热或化学灼伤,碘苷(IDU)的药物毒性和青光眼的治疗剂,等等。本发明提供了抑制患者眼睛中的COX-2或TNF的方法,包括给予所述患者式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。本发明进一步提供了防止患者眼睛中杯形细胞损失的方法,包括给予所述患者式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。
本文所描述的化合物还表明可以抑制角膜中的炎症介质,包括肿瘤坏死因子,IL-1a,IL-1b,IL-6和IL-8。相应地,这些化合物可以用于治疗干眼症、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、葡萄膜炎和青光眼。
本文所描述的化合物还表明可以在角膜中抑制COX-2。相应地,这些化合物可以用于治疗干眼症。
本文所描述的化合物还表明可以防止杯形细胞损失。相应地,这些化合物可以用于治疗干眼症、年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎和青光眼。本文所描述的化合物表明还可以显著地增加泪水产生和表观上皮细胞的密度,两种效果都与干眼症的治疗有关。
本文所描述的化合物可以抑制CD11b+细胞。干眼症的动物模型显示了CD11b+细胞的增加,这表示在角膜中增加了白细胞的存在。相应地,通过减少干眼症所诱导的白细胞的出现,这些化合物可以用于治疗干眼症。
本文所描述的化合物还表明可以防止视网膜色素上皮细胞破坏。相应地,这些化合物可以用于治疗年龄相关的黄斑变性、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎和青光眼。
适合用于本发明方法的化合物包括式A的那些化合物,
其中:
每个W′和Y′是一根键或连接基,连接基独立地选自包含至多20个原子的环或至多20个原子的链,条件是,W′和Y′可以独立地包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子,进一步的条件是,W′和Y′可以独立地包含一个或多个独立地选自下列的取代基:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,甲酰氨基(carboxamido),氰基,氧代,硫基,烷硫基,芳硫基,酰基硫基,烷基磺酸基,芳基磺酸基,磷酰基或磺酰基,进一步条件是,W′和Y可以独立地包含一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基环,且进一步条件是,当o′是0、V1是时,Y′通过碳原子连接V1;
其中:
L′选自C(R1003)(R1004),其中每个R1003和R1004独立地选自:氢,烷基,烯基,炔基,全氟烷基,烷氧基,芳基或杂芳基,或R1003和R1004连接在一起形成碳环或杂环;当V3是时,L′另外选自W′;且n′是0或1;
每个R1001和R1002在每次出现时独立地选自:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,烷基芳基,烷氧基或卤素,其中所述包含烷基-或芳基-的部分任选被至多3个独立选择的取代基取代;
每个Ra′和Rb′在每次出现时独立地选自-OR′或-N(R′)2,或相邻的Ra'和Rb′结合在一起,形成具有顺式或反式构型的环氧化物环,其中每个R′独立地选自:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,酰基,甲硅烷基,烷氧酰基,氨酰基,氨基羰基,烷氧羰基,或保护基;
X′选自-CN,-C(NH)N(R″)(R″),-C(S)-A′,-C(S)R″,-C(O)-A′,-C(O)-R″,-C(O)-SR″,-C(O)-NH-S(O)2-R″,-S(O)2-A′,-S(O)2-R″,S(O)2N(R″)(R″),-P(O)2-A′,-PO(OR″)-A′,-四唑,烷基四唑,或-CH2OH,其中
A′选自-OR″,-N(R″)(R″)或-OM′;
每个R”独立地选自:氢,烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基或可检测的示踪分子,其中任何包含烷基-、芳基-或杂芳基-的部分任选被至多3个独立选择的取代基取代;和
M′是阳离子;
G′选自氢,卤素,羟基,烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,甲酰氨基或可检测的示踪分子,其中任何包含烷基-、芳基-或杂芳基-的部分任选被至多3个独立选择的取代基取代;
o′是0,1,2,3,4,或5;
p′是0,1,2,3,4,或5;
q′是0,1或2;和
o′+p′+q′是1,2,3,4,5或6;
其中:
如果V2是一根键,那么q′是0,V3是一根键;
任何非环形的双键可以是顺式或反式构型,或任选被三键替代;和化合物的任何一个部分,如果存在的话,任选被替代,或化合物的一个部分,如果存在的话,任选被替代,其中Q′代表一个或多个取代基,每个Q′独立地选自:卤素,烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,杂芳基,烷氧基,芳氧基,烷基羰基,芳基羰基,烷氧羰基,芳氧羰基,氨基,羟基,氰基,羧基,烷氧羰基氧基,芳氧羰基氧基或氨基羰基。
在某些实施方案中,当q′是0、V3是一根键时,n′是0或1;否则n′是1。
在某些实施方案中,p′是0、1、2、3或5。
在某些实施方案中,q′是0或1。
在某些实施方案中,如果V2是一根键,那么o′是0、3、4或5;p′是0、1、2或5,o′+p′是4或5,q′是0,且V3是一根键。
在某些实施方案中,每个W′和Y′独立地选自一根键或任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的低级烷基或杂烷基:烯基,炔基,芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,氨基,或氧代。
在某些实施方案中,式A的化合物不同于式48、48a、48b、48c或48d的化合物。
适合用于本发明方法的化合物包括式1的那些化合物,
其中:
碳a′和b′通过双键或三键连接;
碳c′和d'通过双键或三键连接;
Re、Rf和Rg独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,酰基(例如,烷氧酰基,氨酰基),氨基羰基,烷氧羰基或甲硅烷基;
Rh、Ri和Rj独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,全氟烷基,芳基或杂芳基;
I选自-C(O)-E,-SO2-E,-PO(OR)-E,其中E是羟基,烷氧基,芳氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基或芳氨基;且R是氢或烷基;
J、L和H是连接基,其独立地选自包含至多20个原子的环或至多20个原子的链,条件是,J、L和H可以独立地包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子,且进一步的条件是,J、L和H可以独立地包含一个或多个选自下列的取代基:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,甲酰氨基,氰基,氧代,硫基,烷硫基,芳硫基,酰基硫基,烷基磺酸基,芳基磺酸基,磷酰基和磺酰基,进一步的条件是,J、L和H还可以包含一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基环,条件是,连接基J通过碳原子与相邻的C(R)OR基团连接;
G选自氢,烷基,全氟烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基或甲酰氨基;
或其可药用盐。
在某些实施方案中,化合物的可药用盐通过E的衍生化而形成,其中E是-OM,其中M是选自铵、四-烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
在某些实施方案中,式1的化合物由式2代表,
其中:
E、Re、Rf和Rg如以上所定义。
在某些实施方案中,化合物的可药用盐可以通过E的衍生化而形成,其中E是-OM,其中M是选自铵、四-烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
式2的示范性的化合物包括化合物2a,
在某些实施方案中,式1的化合物由式3代表,
其中:
E、Re、Rf和Rg如以上所定义。
在某些实施方案中,化合物的可药用盐可以通过E的衍生化而形成,其中E是-OM,其中M是选自铵、四-烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
式3的示范性的化合物包括化合物3a,
和其可药用盐和酯。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式4的那些化合物,
其中:
A是H或-OP4;
P1、P2和P4各自独立地是保护基或氢原子;
R1和R2各自独立地是取代的或未取代的、支链或直链的烷基、烯基或炔基,取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的、支链或直链的烷基芳基,卤素原子,氢原子;
Z是-C(O)ORd,-C(O)NRcRc,-C(O)H,-C(NH)NRcRc,-C(S)H,-C(S)ORd,-C(S)NRcRc,-CN,优选羧酸,酯,酰胺,硫代酯,硫代酰胺或腈;
每个Ra(如果存在的话)独立地选自氢,(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C8)环烷基,环己基,(C4-C11)环烷基烷基,(C5-C10)芳基,苯基,(C6-C16)芳烷基,苄基,2-6元杂烷基,3-8元杂环基,吗啉基,哌嗪基,高哌嗪基,哌啶基,4-11元杂环基烷基,5-10元杂芳基和6-16元杂芳烷基;
每个Rb(如果存在的话)是独立地选自下列的合适基团:
=O,-ORd,(C1-
C3)卤代烷氧基,-OCF3,=S,-SRd,=NRd,=NORd,-NRcRc,卤素,-CF3,
-CN,-NC,-OCN,-SCN,-NO,-NO2,=N2,-N3,-S(O)Rd,-S(O)2Rd,
-S(O)2ORd,-S(O)NRcRc,-S(O)2NRcRc,-OS(O)Rd,-OS(O)2Rd,-OS(O)2ORd,
-OS(O)2NRcRc,-C(O)Rd,-C(O)ORd,-C(O)NRcRc,-C(NH)NRcRc,
-C(NRa)NRcRc,-C(NOH)Ra,-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rd,-OC(O)ORd,
-OC(O)NRcRc,-OC(NH)NRcRc,-OC(NRa)NRcRc,-[NHC(O)]nRd,
-[NRaC(O)]nRd,-[NHC(O)]nORd,-[NRaC(O)]nORd,[NHC(O)]nNRcRc,
-[NRaC(O)]nNRcRc,-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc;
每个Rc(如果存在的话)独立地是保护基或Ra,或者,两个Rc与它们键合的氮原子结合在一起,形成5至8-元杂环基或杂芳基,其任选包含一个或多个额外的杂原子,并且任选被一个或多个相同或不同的Ra或合适的Rb基团取代;
每个n独立地是0至3的整数;
每个Rd独立地是保护基或Ra;
或其可药用盐。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式5的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳ii′至碳jj′键的立体化学是顺式或反式;
P3是保护基或氢原子;和
P1、P2、R1和Z如以上式4中所定义。
在某些实施方案中,碳ii′至碳jj'键的立体化学是反式。
和其可药用盐和酯。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式6的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳gg′至碳hh′键的立体化学是顺式或反式;
每个X代表氢,或两个X基团结合在一起,代表一个取代的或未取代的亚甲基、氧原子、取代的或未取代的N原子,或硫原子,以便形成三元环;和
P1、P2、P3、R1和Z如以上所定义。
在某些实施方案中,碳gg′至碳hh′键的立体化学是反式。
和其可药用盐和酯。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式7的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳e′和f'通过双键或三键连接,并且当碳e′通过双键连接碳f'时,立体化学是顺式或反式;
碳g′和h′通过双键或三键连接,并且当碳g′通过双键连接碳h′时,立体化学是顺式或反式;
m是0或1;
T′是氢,(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,(C5-C14)芳基,(C6-C16)芳烷基,5-14元杂芳基,6-16元杂芳烷基,或-CH=CHCH2CH3;
T是-(CH2)q-或-(CH2)q-O-,其中q是0至6的整数;
Z′是任选被1、2、3、4、5或6个相同或不同的卤素原子取代的(C1-C6)亚烷基,-(CH2)p-O-CH2-或-(CH2)m-S-CH2-,其中p是0至4的整数;
R11、R12和R13各自独立地是取代的或未取代的、支链或直链的烷基、烯基或炔基,取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的、支链或直链的烷基芳基,C1-4烷氧基,卤素原子,-CH2R14,-CHR14R14,-CR14R14R14,或氢原子;
R14在每次出现时独立地选自-CN,-NO2或卤素;
P1、P2、P3和Z如以上所定义。
在某些实施方案中,碳e′和f'通过顺式双键连接。
在某些实施方案中,碳g′和h′通过双键连接。
在某些实施方案中,碳e′和f'通过顺式双键连接,且碳g′和h′通过双键连接。
和其可药用盐和酯。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式8的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳i′至碳j′键的立体化学是顺式或反式;
m是0或1;
D’是CH3,-CH=CHCH2U或-CH=CHCH2CH2A;
U是支链或直链的、取代的或未取代的烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,烷氧基,芳氧基,烷基羰基,芳基羰基,烷氧羰基,芳氧羰基,烷氧羰基氧基和芳氧羰基氧基;
A是H或OP4;
P1、P2、P4、R1、R2和Z如以上所定义。
在某些实施方案中,碳i′至碳j′键的立体化学是顺式。
和其可药用盐和酯。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式9的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳k′和l′通过双键或三键连接,并且当碳k′通过双键连接碳l′时,立体化学是顺式或反式;
碳m′至碳n′双键的立体化学是顺式或反式;
m是0或1;
D是-CH3或-CH=CHCH2CH3;
P1、P2、P3、R1、X和Z如以上所定义。
在某些实施方案中,碳m′至碳n′双键的立体化学是顺式。
在某些实施方案中,碳k′和l′通过顺式双键连接。
在某些实施方案中,碳m′至碳n′双键的立体化学是顺式,且碳k′和1′通过顺式双键连接。
和其可药用盐和酯。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式10的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
P1、P2、P3、R1和Z如以上所定义;和
Q代表一个或多个取代基,和每个Q独立地(如果存在的话)是卤素原子或支链或直链的、取代的或未取代的烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,烷氧基,芳氧基,烷基羰基,芳基羰基,烷氧羰基,芳氧羰基,氨基,羟基,氰基,羧基,烷氧羰基氧基,芳氧羰基氧基或氨基羰基。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式11的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
P1、P2、P3、R1和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式12的那些化合物,
或其可药用盐,其中
P1、P2、P3、Q、R1和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式13的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
P1、P2、R1、R2、U和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式14的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
P1、P2、R1、R2、Q和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式15的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
P1、P2和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式16的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
P1和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式17的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳o′和p'通过单或双键(例如顺式或反式双键)连接;
碳q′和r′通过单或双键(例如顺式或反式双键)连接;和
P1、P2和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式18的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳s′至碳t′双键的立体化学是顺式或反式;
碳u′至碳v′双键的立体化学是顺式或反式;和
P1、P2、R1、R2和Z如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式19的那些化合物,
或其可药用盐,其中:
碳w′和x'通过单或双键连接;
碳y′和z'通过单或双键连接;和
P1、P2和Z如以上所定义。
在式4至19的某些实施方案中,每个Rb(如果存在的话)是独立地选自下列的合适基团:
=O,-ORd,(C1-C3)卤代烷氧基,-OCF3,=S,
-SRd,=NRd,=NORd,-NRcRc,卤素,-CF3,-CN,-NC,-OCN,-SCN,-NO,-NO2,
=N2,-N3,-S(O)Rd,-S(O)2Rd,-S(O)2ORd,-S(O)NRcRc,-S(O)2NRcRc,-OS(O)Rd,
-OS(O)2Rd,-OS(O)2ORd,-OS(O)2NRcRc,-C(O)Rd,-C(O)ORd,-C(O)NRcRc,
-C(NH)NRcRc,-C(NRa)NRcRc,-C(NOH)Ra,-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rd,
-OC(O)ORd,-OC(O)NRcRc,-OC(NH)NRcRc,-OC(NRa)NRcRc,-[NHC(O)]nRd,
-[NRaC(O)]nRd,-[NHC(O)]nORd,[NHC(O)]nNRcRc,-[NRaC(O)]nNRcRc,
-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc.
适合用于本发明方法的其它化合物包括式20的那些化合物,
式21,
式22,
式23,
式24,
式25,
式26,
式27,
或式28,
或任何上述化合物的可药用盐,其中
每个P独立地选自H或保护基;和R是H,C1-6烷基(例如,甲基,乙基,甘油),C2-6烯基或C2-6炔基。
和其可药用盐和酯。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式29的那些化合物,
和其可药用盐、水合物和溶剂化物,其中:
D1-E1和F1-G1独立地是顺式或反式-C=C-或-C≡C-;
R101、R102和R103独立地选自氢,(C1-C4)直链或支链烷基,(C2-C4)烯基,(C2-C4)炔基,(C1-C4)烷氧基,-CH2R104,-CHR104R104和-CR104R104R104;
每个R104独立地选自CN、-NO2和卤素;
W1选自-R105,-OR105,-SR105和-NR105R105;
每个R105独立地选自氢,任选被一个或多个相同或不同的R基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,任选被一个或多个相同或不同的R基团取代的(C5-C14)芳基,任选被一个或多个相同或不同的R基团取代的苯基,任选被一个或多个相同或不同的R基团取代的(C6-C16)芳烷基,任选被一个或多个相同或不同的R基团取代的5-14元杂芳基,任选被一个或多个相同或不同的R基团取代的6-16元杂芳烷基,和可检测的示踪分子;
A1选自任选被1、2、3、4、5或6个相同或不同的卤素原子取代的(C1-C6)亚烷基,-(CH2)m-O-CH2-和-(CH2)m-S-CH2-,其中m是0至4的整数;
X1选自-(CH2)n-和-(CH2)n-O-,其中n是0至6的整数;
Y1选自氢,任选被一个或多个相同或不同的R100基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,任选被一个或多个相同或不同的R100基团取代的(C5-C14)芳基,任选被一个或多个相同或不同的R100基团取代的苯基,任选被一个或多个相同或不同的R100基团取代的(C6-C16)芳烷基,任选被一个或多个相同或不同的R100基团取代的5-14元杂芳基,任选被一个或多个相同或不同的R100基团取代的6-16元杂芳烷基,和可检测的示踪分子;
每个R100独立地选自电负性基团,
=O,-ORa1,
(C1-C3)卤代烷氧基,=S,-SRa1,=NRa1,=NONRal,-NRclRcl,卤素,-CF3,
-CN,-NC,-OCN,-SCN,-NO,-NO2,=N2,-N3,-S(O)Ra1,-S(O)2Ral,
-S(O)2ORa1,-S(O)2NRc1Rcl,-OS(O)Ral,-OS(O)2Ral,-OS(O)2ORa1,
-OS(O)2NRc1Rcl,-C(O)Ral,-C(O)ORa1,-C(O)NRc1Rcl,-C(NH)NRc1Rcl,
-OC(O)Ral,-OC(O)ORa1,-OC(O)NRc1Rc1,-OC(NH)NRc1Rcl,-NHC(O)Ral,
-NHC(O)ORa1,-NHC(O)NRc1Rc1和-NHC(NH)NRc1Rc1;
每个Ra1独立地选自氢,(C1-C4)烷基,(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基;和
每个Rc1独立地是Ral,或者,RclRc1与它键合的氮原子结合在一起,形成5或6元环。
在式29的某些实施方案中,当X1-Y1是-CH2CH3时,那么R101、R102或R103中的至少一个不是氢。
在某些实施方案中,式29的化合物由式30代表,
和其可药用盐、水合物和溶剂化物,其中:
D1-E1和F1-G1独立地是顺式或反式-C=C-或-C≡C-;和
R101、R102、R103、R104、W1、R105、A1、X1、n、Y1、R100、Ra1和Rc1如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式31至37的那些化合物,
和其可药用盐、水合物和溶剂化物,
其中:
R106是-OH,-OCH3,-OCH(CH3)2或-NHCH2CH3;和
适合用于本发明方法的其它化合物包括式38的那些化合物,
其中:
碳aa′和bb'通过双键或三键连接;
碳cc′和dd′通过双键或三键连接;
Re、Rf和Rg独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,酰基(例如,烷氧酰基,氨酰基),氨基羰基,烷氧羰基,或甲硅烷基;
E是羟基,烷氧基,芳氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,或芳氨基;
Rh、Ri和Rj独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,全氟烷基,芳基或杂芳基;
R4选自氢,烷基,全氟烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氟,羟基,烷氧基,芳氧基;
R5选自如下的i-iv:i)CH2CH(R6)CH2,其中R6是氢,烷基,烯基,炔基,全氟烷基,芳基,杂芳基,氟,羟基或烷氧基;ii)CH2C(R6R7)CH2,其中R6和R7各自独立地是烷基,烯基,炔基,全氟烷基,芳基,或氟,或R6和R7连接在一起,形成碳环或杂环;iii)CH2OCH2,CH2C(O)CH2或CH2CH2;或iv)R5是碳环、杂环、芳基或杂芳基环;和
R8和R9独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,全氟烷基,烷氧基,芳基或杂芳基,或R8和R9连接在一起形成碳环或杂环;
或其可药用盐。
在某些实施方案中,R8和R9是氢。
在某些实施方案中,化合物的可药用盐通过E的衍生化而形成,其中E是-OM,其中M是选自铵、四-烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式39-44的那些化合物,
和其可药用盐,其中:
Re、Rf、E、Ri、R5、R8和R9如以上所定义。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式46的那些化合物,
或其可药用盐或前体药物,其中:
R1、R2和R3各自独立地是OR,OX1,SR,SX2,N(R)2,NHX3,NRC(O)R,NRC(O)N(R)2,C(O)OR,C(O)N(R)2,SO2R,NRSO2R,C(O)R或SO2N(R)2;
各自R独立地选自氢或选自下列的任选取代的基团:C1-6脂族基团,具有0-4个杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳基环,杂原子独立地选自氮、氧或硫;或
相同氮上的两个R与氮结合在一起,形成具有1-3个杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环,杂原子独立地选自氮、氧或硫;
每个X1独立地是合适的羟基保护基;
每个X2独立地是合适的硫醇保护基;
每个X3独立地是合适的氨基保护基;和
R4是NRC(O)R,NRC(O)N(R)2,C(O)OR,C(O)N(R)2,SO2R,NRSO2R,C(O)R或SO2N(R)2
适合用于本发明方法的其它化合物包括式47的那些化合物,
或其可药用盐或前体药物,其中:
碳kk′至碳l1′双键的立体化学是顺式或反式;
碳mm′至碳nn′双键的立体化学是顺式或反式;
碳oo′至碳pp′双键的立体化学是顺式或反式;
Y′是一根键或连接基,连接基选自包含至多20个原子的环或至多20个原子的链,条件是,Y′可以包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子,进一步的条件是,Y′可以包含一个或多个独立地选自下列的取代基:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,甲酰氨基,氰基,氧代,硫基,烷硫基,芳硫基,酰基硫基,烷基磺酸基,芳基磺酸基,磷酰基或磺酰基,进一步条件是,Y′可以包含一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基环;
Z′选自
-CN,-C(NH)N(R″)(R″),-C(S)-A′,-C(S)R″,-C(O)-A′,-C(O)-R″,-C(O)-SR″,-C(O)-NH-S(O)2-R″,-S(O)2-A′,-S(O)2-R″,S(O)2N(R″)(R″),-P(O)2-A′,-PO(OR″)-A′,
-四唑,烷基四唑,或-CH2OH,其中
A′选自-OR″,-N(R″)(R″)或-OM′;
每个R”独立地选自:氢,烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基或可检测的示踪分子,其中任何包含烷基-、芳基-或杂芳基-的部分任选被至多3个独立选择的取代基取代;和
M′是阳离子。
在某些实施方案中,式47的化合物由式48代表,
或其可药用盐和酯,其中:
碳kk′至碳ll′双键的立体化学是顺式或反式;
碳mm′至碳nn′双键的立体化学是顺式或反式;
碳oo′至碳pp′双键的立体化学是顺式或反式。
在某些实施方案中,碳kk′至碳ll′双键的立体化学是反式。
在某些实施方案中,碳mm′至碳nn′双键的立体化学是反式。
在某些实施方案中,碳oo′至碳pp′双键的立体化学是顺式。
在某些实施方案中,碳kk′至碳ll′双键的立体化学是反式,碳mm′至碳nn′双键的立体化学是反式,碳oo′至碳pp′双键的立体化学是顺式。
在某些实施方案中,式47的化合物由下列代表:化合物48a,
在某些实施方案中,式47的化合物由式48d代表,
碳kk′至碳ll′双键的立体化学是顺式或反式;
碳mm′至碳nn′双键的立体化学是顺式或反式;
碳oo′至碳pp′双键的立体化学是顺式或反式。
在某些实施方案中,式47的化合物不同于式48、48a、48b、48c或48d的化合物。
适合用于本发明方法的其它化合物包括式49的那些化合物,
或其可药用盐或前体药物,其中:
Y′是一根键或连接基,连接基选自包含至多20个原子的环或至多20个原子的链,条件是,Y′可以包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子,进一步的条件是,Y′可以包含一个或多个独立地选自下列的取代基:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,甲酰氨基,氰基,氧代,硫基,烷硫基,芳硫基,酰基硫基,烷基磺酸基,芳基磺酸基,磷酰基或磺酰基,进一步条件是,Y'可以包含一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基环;
Z′选自
-CN,-C(NH)N(R″)(R″),-C(S)-A′,-C(S)R″,-C(O)-A′,-C(O)-R″,-C(O)-SR″,-C(O)-NH-S(O)2-R″,-S(O)2-A′,-S(O)2-R″,S(O)2N(R″)(R″),-P(O)2-A′,-PO(OR″)-A′,
-四唑,烷基四唑,或-CH2OH,其中
A′选自-OR″,-N(R″)(R″)或-OM′;
每个R”独立地选自:氢,烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂芳烷基或可检测的示踪分子,其中任何包含烷基-、芳基-或杂芳基-的部分任选被至多3个独立选择的取代基取代;和
M′是阳离子;和
每个Ra′和Rb′在每次出现时独立地选自-OR′,或相邻的Ra′和Rb′结合在一起,形成具有顺式或反式构型的环氧化物环,其中每个R′独立地选自:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,酰基,甲硅烷基,烷氧酰基,氨酰基,氨基羰基,烷氧羰基,或保护基。
已经知道,上面的化合物(例如,式A或式1至49的化合物)可有效用于治疗或预防炎症或炎性疾病。这种化合物的例子公开在下面的专利和申请中:
US2003/0191184,WO2004/014835,WO2004/078143,US6670396,US2003/0236423,US2005/0228047,US2005/0238589和US2005/0261255
。
这些化合物适合用于本发明的方法。
用于本发明的其它化合物是上面所列任何式A或式1-49化合物的化学上类似变体的化合物。术语“化学上类似变体”包括但不局限于:用已知的生物立体异构体替代各种部分;用上面任何其它化合物的相应端基替代上面一种化合物的端基,修饰化合物中任何双键的取向,在任何化合物中用三键替代任何双键,和用任何其它化合物的相应取代基替代存在于上面一种化合物中的一个或多个取代基。
适合用于本发明的脂氧素类化合物包括式50的那些化合物:
X是R301,OR301或SR301;
R301是
(a)氢原子;
(b)1至8个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
(c)3至10个碳原子的环烷基;
(d)7至12个碳原子的芳烷基;
(e)苯基;
其中ZiZii、Ziii、Ziv和Zv各自独立地选自:-NO2,-CN,-C(=O)-R301,-SO3H,氢原子,卤素,甲基,ORx(其中Rx是1至8个碳原子(包括端值在内),其可以是直链或支链的)和羟基,其中当任何的ZiZii、Ziii、Ziv或Zv是C(=O)-R301时,所述ZiZii、Ziii、Ziv或Zv不被另一个C(=O)-R301取代。
(g)可检测的示踪分子;或
(h)2至8个碳原子的直链或支链烯基(包括端值在内);
Q1是(C=O)、SO2或(CN),条件是,当Q1是CN时,那么X不存在;
Q3和Q4各自独立地是O、S或NH;
R302和R303中的一个是氢原子,另一个是:
(a)H;
(b)1至8个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
(c)3至6个碳原子的环烷基(包括端值在内);
(d)2至8个碳原子的烯基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;或
(e)RkQ2R1,其中Q2是-O-或-S-;其中Rk是0至6个碳原子的亚烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的,并且其中R1是0至8个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的,条件是,当R1是0时,那么R1是氢原子;
R304是
(a)H;
(b)1至6个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
R306是
(a)H;
(b)1至4个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
其中Y301是-OH、甲基、SH、直链或支链的2至4个碳原子的烷基(包括端值在内)、1至4个碳原子的烷氧基(包括端值在内)或(CH)p(Z)q,其中p+q=3,p=0至3,q=0至3,和Z是氰基、硝基或卤素;和
T是O或S,和其可药用盐。
适合用于本发明的脂氧素类化合物包括式51、52、53或54的那些化合物:
每个R307独立地选自氢和具有1至20个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烷基;
R308、R309、R310、R319和R320独立地选自:
(a)氢;
(b)具有1至20个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烷基;
(c)具有1至20个碳原子的取代的烷基,其中烷基被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,羟基,低级烷氧基,芳氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,芳氨基,羟氨基,烷氧基氨基,烷硫基,芳硫基,羧基,甲酰氨基,烷氧羰基(carboalkoxy),芳基和杂芳基;
(d)取代的芳基或杂芳基,其中芳基或杂芳基被一个或多个选自下列的取代基取代:烷基,环烷基,烷氧基,卤素,芳基,杂芳基,羧基和甲酰氨基(carboxamido);和
(e)Z-Y,其中:
Z选自具有1至20个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烷基;取代的低级烷基,其中烷基被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,羟基,低级烷氧基,芳氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,芳氨基,羟氨基,烷氧基氨基,烷硫基,芳硫基,羧基,甲酰氨基,烷氧羰基,芳基和杂芳基;和取代的芳基或杂芳基,其中芳基或杂芳基被一个或多个选自下列的取代基取代:烷基,环烷基,烷氧基,卤素,芳基,杂芳基,羧基和甲酰氨基;和
Y选自氢;烷基;环烷基;羧基;甲酰氨基;芳基;杂芳基;取代的芳基或杂芳基,其中芳基或杂芳基被一个或多个选自下列的取代基取代:烷基,环烷基,烷氧基,卤素,芳基,杂芳基,羧基和甲酰氨基;和
R311至R318独立地选自:
(a)氢;
(b)卤素;
(c)具有1至20个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烷基;
(d)具有1至20个碳原子的取代的烷基,其中烷基被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素,羟基,低级烷氧基,芳氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,芳氨基,羟氨基,烷氧基氨基,烷硫基,芳硫基,羧基,甲酰氨基,烷氧羰基,芳基和杂芳基;
(e)取代的芳基或杂芳基,其中芳基或杂芳基被一个或多个选自下列的取代基取代:烷基,环烷基,烷氧基,卤素,芳基,杂芳基,羧基和甲酰氨基;或
R308至R320独立地是与脂氧素骨架形成碳-碳双键、碳-碳三键、或环的键;或
R307至R320中的任何两个与它们键合的原子和任选1至6个氧原子、1至6个氮原子或1至6个氧原子和1至6个氮原子两者结合在一起,形成包含3至20个原子的环。
适合用于本发明的脂氧素类化合物包括式55的那些化合物:
R401选自:
R402选自:
X10是R411、OR411或SR411;
R411是
(a)氢原子;
(b)1至8个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
(c)3至10个碳原子的环烷基;
(d)7至12个碳原子的芳烷基;
(e)苯基;
其中ZiZii、Ziii、Ziv和Zv各自独立地选自:-NO2,-CN,-C(=O)-R411,-SO3H,氢原子,卤素,甲基,-ORx,其中Rx是1至8个碳原子(包括端值在内),其可以是直链或支链的,和羟基;其中当任何ZiZii、Ziii、Ziv或Zv是C(=O)-R411时,所述ZiZii、Ziii、Ziv或Zv不被另一个C(=O)-R411取代。
(g)可检测的示踪分子;或
(h)2至8个碳原子的直链或支链烯基(包括端值在内);
Q1是(C=O)、SO2或(CN);
Q3是O、S或NH;
R412和R413中的一个是氢原子,和另一个选自:
(a)H;
(b)1至8个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
(c)3至6个碳原子的环烷基(包括端值在内);
(d)2至8个碳原子的烯基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;或
(e)R431Q2R432,其中Q2是-O-或-S-;其中R431是0至6个碳原子的亚烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的,并且其中R431是0至8个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
R413a和R413b各自独立地是:
(a)H;
(b)1至8个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
(c)3至6个碳原子的环烷基(包括端值在内);
(d)2至8个碳原子的烯基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;或
(e)R431Q2R432,其中R431、Q2和R432如以上所定义;
R414是
(a)H;
(b)1至6个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
R415是
(a)1至9个碳原子的烷基,其可以是直链或支链的;
(b)-(CH2)-Ri
其中n=0至4,Ri是
(i)3至10个碳原子的环烷基(包括端值在内);
(ii)苯基;或
(iii)取代的苯基其中Zi至Zv如以上所定义;
(b)R431Q2R432,其中R431、Q2和R432如以上所定义;
(c)-C(Riii)(Riv)-Ri,
其中Riii和Riv各自独立地是:
(i)氢原子;
(ii)(CH)p(Z)q,其中Z、p和q如以上所定义;
(e)1至8个碳原子和1至6个卤素原子(包括端值在内)的卤代烷基,其可以是直链或支链的;
R416是
(a)H;
(b)1至4个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;
(c)卤素;
Y401或Y402中的一个是-OH、甲基或-SH,而其中另一个选自:
(a)H;
(b)(CH)p(Z)q,其中p+q=3,p=0至3,q=0至3,每个Z独立地是氰基、硝基或卤素;
(c)2至4个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;或
(d)1至4个碳原子的烷氧基(包括端值在内),
或Y401和Y402结合在一起是:
(d)=NH;或
(e)=O;
Y403或Y404中的一个是-OH、甲基或-SH,和其中另一个选自:
(a)H;
(b)(CH)p(Z)q,其中Z、p和q如以上所定义;
(c)2至4个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;或
(d)1至4个碳原子的烷氧基(包括端值在内),
或Y401和Y402结合在一起是:
(a)=NH;或
(b)=O;
Y405或Y406中的一个是-OH、甲基或-SH,其中另一个选自:
(a)H
(b)(CH)p(Z)q,其中Z、p和q如以上所定义;
(c)2至4个碳原子的烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;或
(d)1至4个碳原子的烷氧基(包括端值在内),
或Y401和Y402结合在一起是:
(a)=NH;或
(b)=O;
R421是
(a)H;或
(b)1至8个碳原子的烷基;
R422和R423各自独立地是:
(a)H;
(b)羟基或硫醇;
(c)甲基或卤甲基;
(d)卤素;或
(e)1至3个碳原子的烷氧基;
R424和R425各自独立地是:
(a)H;
(b)羟基或硫醇;
(c)甲基或卤甲基;
(d)卤素;
(e)1至3个碳原子的烷氧基;或
(f)2至4个碳原子的烷基或卤代烷基(包括端值在内),其可以是直链或支链的;和
R426是
(c)其中Zi至Zv如以上所定义。
适合用于本发明的脂氧素类化合物包括式56的那些化合物:
E是羟基,烷氧基,芳氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基或-OM,其中M是选自铵、四-烷基铵的阳离子和选自钠、钾、镁和锌的阳离子;
W是氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,甲酰氨基,或磺酰胺;
每个R501-R503独立地选自氢,烷基,芳基,酰基或烷氧酰基;
n是0、1或2;
m是1或2;和
苯基环上的两个取代基是邻位、间位或对位取代基。
适合用于本发明的脂氧素类化合物包括式57的那些化合物:
其中:
I选自:-C(O)-E、-SO2-E、-PO(OR)-E,其中E是羟基,烷氧基,芳氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基或-OM,其中M是选自铵、四-烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子;R是羟基或烷氧基。
J′和K′是连接基,其独立地选自包含至多20个原子的链或至多20个原子的环,条件是,J′和K′可以独立地包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子,进一步的条件是,J′和K′可以独立地包含一个或多个选自下列的取代基:氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基,甲酰氨基,氰基,氧代,硫基,烷硫基,芳硫基,酰基硫基,烷基磺酸基,芳基磺酸基,磷酰基和磺酰基,进一步的条件是,J′和K′还可以包含一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基环,和条件是,连接基J′和K'通过碳原子或C-杂原子键与相邻的C(R)OR基团连接,其中杂原子是氧、硫、磷或氮;
G选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氯,碘,溴,氟,羟基,烷氧基,芳氧基,羧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,酰氨基和甲酰氨基。
Re、Rf和Rg独立地选自氢,烷基,芳基,杂芳基,酰基,甲硅烷基,烷氧酰基和氨酰基;
R601、R602和R603独立地选自氢,烷基,芳基和杂芳基,条件是,R601、R602和R603可以独立地与连接基J′或K′连接;
R604和R605独立地选自氢,烷基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,氟,条件是,R604和R605可以相连在一起,形成碳环、杂环或芳香环,进一步条件是,R604和R605可以被键替代,形成三键.
适合用于本发明方法的其它化合物是描述在国际申请WO2006055965、WO2007090162和WO2008103753中的脂氧化物,将其中的化合物结合到本文中作为参考。这种化合物的例子是式58-115的那些化合物,如表1所示。这些化合物包括:长链omega-6脂肪酸,二十二碳五烯酸(DPAn-6)(化合物58-73)和二十二碳四烯酸(DTAn-6)(化合物74-83),和DPAn-6的omega-3对应物,二十二碳五烯酸(DPAn-3)(化合物84-97)。进一步的化合物是二十二酸98-115,γ-亚麻酸(GLA)(化合物116-122),和十八碳四烯酸(SDA)(化合物123-132)。
表1
适合用于本发明方法的其它脂氧化物类化合物包括示于表1中的化合物的类似物。这种化合物包括但不局限于:其中一个或多个双键被三键替代的那些类似物,其中一个或多个羧基衍生形成酯、酰胺或盐的那些,其中携带羟基的碳衍生((例如,用取代或未取代的支链或直链烷基、烯基或炔基进行衍生化,用取代或未取代的芳基进行衍生化,用取代或未取代的支链或直链烷基芳基、卤素原子进行衍生化)形成叔醇(或醚、酯或它们的其它衍生物)的那些,其中一个或多个羟基衍生形成酯或保护的醇的那些,或具有任何上述修饰的组合的那些。
适合用于本发明方法的进一步的脂氧化物类化合物包括下列:分离的二十二碳五烯酸的二十二酸(DPAn-6);DPAn-6的一羟基、二羟基和三羟基衍生物;分离的二十二碳五烯酸的二十二酸(DPAn-3);DPAn-3的一羟基、二羟基和三羟基衍生物;分离的二十二碳五烯酸的二十二酸(DTAn-6);或DTAn-6的一羟基、二羟基和三羟基衍生物。
本文使用的术语“LASIK”是激光角膜原位板层磨镶术(LAser in SItuKeratomileusis)的缩写。这是一种类型的屈光手术,在这种手术中,使角膜再成形,以便改变它的光强度。具体地说,使角膜片拱起,成为片状,然后使用准分子激光器将角膜组织的中间层再成形,产生手术性变平。LASIK手术可以用于矫正近视、远视和散光。
术语“酰基”在本领域是公认的,并且是指通式烃基C(O)-代表的基团,优选烷基C(O)-。
术语“酰氨基”在本领域是公认的,并且是指被酰基取代的氨基,且可以例如由式烃基C(O)NH-代表。
术语“酰氧基”在本领域是公认的,并且是指通式烃基C(O)O-代表的基团,优选烷基C(O)O-。
术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基,优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基,乙氧基,丙氧基,叔丁氧基等等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基,并且可以由通式烷基-O-烷基代表。
本文使用的术语“烯基”是指包含至少一个双键的脂族基,并且包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”,其中后者是指在烯基的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的烯基部分。这种取代基可以出现在一个或多个碳(其可以包含或不包含在一个或多个双键中)上。此外,这种取代基包括所有那些对烷基所涵盖的取代基(如下面所讨论),但其中妨碍稳定性的除外。例如,包括被一个或多个烷基、碳环、芳基、杂环基或杂芳基取代的烯基。
术语“烷基”是指饱和脂族基的原子团,包括直链烷基,支链烷基,环烷基(脂环烃),烷基-取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中,直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如,C1-C30直链烷基,C3-C30支链烷基),且更优选20个碳原子或更少。同样,优选的环烷基在它们的环状结构中具有3-10个碳原子,且更优选,环结构中具有5、6或7个碳。
此外,整个说明书、实施例和权利要求使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”,其中后者是指在烃骨架的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的烷基部分。如果不另外具体说明,这种取代基可以包括,例如,卤素,羟基,羰基(例如羧基,烷氧羰基,甲酰基,或酰基),硫代羰基(例如硫酯,硫代醋酸酯,或硫代甲酸酯),烷氧基,磷酰基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氨基,酰胺基,脒,亚胺,氰基,硝基,叠氮基,巯基,烷硫基,硫酸基,磺酸基,氨磺酰基,磺酰氨基,磺酰基,杂环基,芳烷基,或芳烃或杂芳烃部分。本领域技术人员可以理解,如果合适的话,烃链上取代的部分本身可以是取代的。例如,取代的烷基的取代基可以包括下列的取代和未取代形式的氨基,叠氮基,亚氨基,酰胺基,磷酰基(包括膦酸基和次膦酸基),磺酰基(包括硫酸基,磺酰氨基,氨磺酰基和磺酸基),和甲硅烷基,以及醚,烷硫基,羰基(包括酮,醛,羧酸酯和酯),-CF3,-CN等等。示范性的取代的烷基描述如下。环烷基可以进一步被下列取代:烷基,烯基,烷氧基,烷硫基,氨基烷基,羰基取代的烷基,-CF3,-CN,等等。
术语“Cx-y”(当与化学部分例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时)是指包括链中含有x至y个碳的基团。例如,术语“Cx-y烷基”是指取代的或未取代的饱和烃基团,包括链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基,包括卤代烷基,例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基,等等.C0烷基,如果该基团在端部位置,其表示氢,如果在内部,其是键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”指的是取代或未取代的不饱和脂族基,并且在长度和可能的取代方面类似于上述的烷基,但分别含有至少一个双或三键。
本文使用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
本文使用的术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基,并且可以由通式烷基S-代表。
本文使用的术语“炔基”是指包含至少一个三键的脂族基,并且包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”二者,其中后者是指在炔基的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的炔基部分。这种取代基可以出现在一个或多个碳(其可以包含或不包含在一个或多个三键中)上。此外,这种取代基包括所有那些对烷基所涵盖的取代基(如以上的讨论),但其中妨碍稳定性的除外。例如,包括被一个或多个烷基、碳环、芳基、杂环基或杂芳基取代的炔基。
本文使用的术语“酰胺”是指下面的基团
其中每个R10独立地代表氢或烃基,或两个R10与它们相连接的N原子结合在一起,形成环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”在本领域是公认的,并且指的是未取代的和取代的胺和其盐,例如,可以由下列代表的部分:
其中每个R10独立地代表氢或烃基,或两个R10与它们相连接的N原子结合在一起,形成环结构中具有4至8个原子的杂环。
本文使用的术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
本文使用的术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
本文使用的术语“芳基”包括取代的或未取代的单环芳族基,其中环的每个原子是碳原子。优选的环是5-至7-元环,更优选6-元环。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环系统,其中两个或多个碳为两个邻接环所共有,其中至少一个环是芳香环,例如,另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯,萘,菲,苯酚,苯胺,等等。
术语“氨基甲酸酯”在本领域是公认的,并且是指基团
其中每个R10独立地代表氢或烃基,或两个R10与它们相连接的间隔原子结合在一起,形成环结构中具有4至8个原子的杂环。
本文使用的术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”和“碳环的(carbocyclic)”是指非芳族饱和或不饱和环,其中环的每个原子是碳原子。优选,碳环含有3至10个原子,更优选5至7个原子。
本文使用的术语“碳环基烷基″是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯基”在本领域是公认的,并且是指基团-OCO2-R10,其中R10代表烃基。
本文使用的术语“羧基”是指由式-CO2H代表的基团。
本文使用的术语“酯”是指基团-C(O)OR10,其中R10代表烃基。
本文使用的术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。相应地,烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或非对称的。醚的例子包括但不局限于:杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”,其可以由通式烷基-O-烷基代表。
本文使用的术语“卤素”和“卤代”是指卤素,并且包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的术语“杂芳烷基”和“杂-芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
本文使用的术语“杂烷基”是指饱和或不饱和的碳原子和至少一个杂原子的链,其中没有两个杂原子是相邻的。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代的或未取代的芳族单环结构,优选5-至7-元环,更优选5-至6-元环,这种环结构包含至少一个杂原子,优选一个至四个杂原子,更优选一或两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”还包括具有两个或多个环的多环系统,其中两个或多个碳为两个邻接环所共有,其中至少一个环是杂芳烃,例如,其它的环可以是环烷基,环烯基,环炔基,芳基,杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括,例如,吡咯,呋喃,噻吩,咪唑,唑,噻唑,吡唑,吡啶,吡嗪,哒嗪和嘧啶,等等。
本文使用的术语“杂原子”是指不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指的是取代或未取代的非芳香环结构,优选3-至10-元环,更优选3-至7-元环,其环结构包含至少一个杂原子,优选一个至四个杂原子,更优选一或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包括具有两个或多个环的多环系统,其中两个或多个碳为两个邻接环所共有,其中至少一个环是杂环,例如,其它的环可以是环烷基,环烯基,环炔基,芳基,杂芳基和/或杂环基。杂环基包括,例如,哌啶,哌嗪,吡咯烷,吗啉,内酯,内酰胺,等等。
本文使用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
本文使用的术语“烃基”是指通过碳原子(该碳原子没有=O或=S取代基)键合的基团,并且一般具有至少一个碳-氢键和主要的碳骨架,但可以任选包含杂原子。由此,对于本申请的目的,认为基团例如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基是烃基,但取代基例如乙酰基(其在连接碳上具有=O取代基)和乙氧基(其通过氧(不是碳)连接)不是。烃基包括但不局限于:芳基,杂芳基,碳环,杂环,烷基,烯基,炔基,和其组合。
本文使用的术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
当与化学部分例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时,术语“低级”包括取代基中具有十个或更少非氢原子的基团,优选6个或更少。例如,“低级烷基”是指含有十个或更少碳原子的烷基,优选6个或更少碳原子。在某些实施方案中,本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基,不论是否它们单独出现或与另一个取代基组合,例如,在羟烷基和芳烷基中(在这样的情况下,例如,当统计烷基取代基中的碳原子时,不包括芳基中的原子)。
术语“多环基(polycyclyl)”、“多环(polycycle)”和“多环的(polycyclic)”指的是两个或多个环(例如,环烷基,环烯基,环炔基,芳基,杂芳基,和/或杂环基),其中两个或多个原子为两个邻接环所共有,例如,环是“稠环”。多环的每个环可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中,多环的每个环在环中含有3至10个原子,优选5至7个。
术语“甲硅烷基”是指硅部分和与其连接的三个烃基部分。
术语“取代的”是指具有取代基的部分,其中取代基将骨架的一个或多个碳上的氢取代。可以理解,“取代”或“被取代”包括隐含的条件,即这种取代基符合取代原子和取代基的容许化合价,而且该取代可产生稳定化合物,例如,其不能自发地进行转化,例如通过重排、环化、消除等等。本文使用的术语“取代”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面,允许的取代基包括有机化合物的非环形和环状的、支链和直链的、碳环和杂环的、芳香和非芳香性的取代基。对于合适的有机化合物,允许的取代基可以是一个或多个,并且可以是相同或不同的取代基。对本发明来说,杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的任何允许的取代基,只要其满足杂原子的原子价即可。取代基可以包括本文所描述的任何取代基,例如,卤素,羟基,羰基(例如羧基,烷氧羰基,甲酰基,或酰基),硫代羰基(例如硫酯,硫代醋酸基,或硫代甲酸基),烷氧基,磷酰基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氨基,酰胺基,脒,亚胺,氰基,硝基,叠氮基,巯基,烷硫基,硫酸基,磺酸基,氨磺酰基,磺酰氨基,磺酰基,杂环基,芳烷基,或芳烃或杂芳烃部分。本领域技术人员可以理解,如果合适的话,烃链上取代的部分本身可以是取代的。
除非具体说明是“未取代的”,否则,应该将本文提及的化学部分理解为包括取代的变体。例如,“芳基”基团或部分无疑地包括取代的和未取代的变体。
术语“硫酸基”在本领域是公认的,并且是指基团-OSO3H,或其可药用盐。
术语“磺酰胺”在本领域是公认的,并且是指由下列通式代表的基团:
其中每个R10独立地代表氢或烃基,或两个R10与间隔原子结合在一起,形成环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”在本领域是公认的,并且是指基团-S(O)-R10,其中R10代表烃基。
术语“磺酸基”在本领域是公认的,并且是指基团SO3H,或其可药用盐。
术语“砜”在本领域是公认的,并且是指基团-S(O)2-R10,其中R10代表烃基。
本文使用的术语“烷硫基”是指被硫醇基取代的烷基。
本文使用的术语“硫酯”是指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10,其中R10代表烃基。
本文使用的术语“硫醚”相当于醚,其中氧被硫代替。
术语“脲”在本领域是公认的,并且可以由下列通式代表:
其中每个R10独立地代表氢或烃基,或两个出现的R10与间隔原子结合在一起,形成环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“前体药物”包括在生理条件下可以转变为本发明的治疗活性剂(例如,式A或式1-49的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物)的化合物。前体药物的常见制备方法包括:一个或多个所选择的部分在生理条件下水解,形成所需要的分子。在另一个实施方案中,通过宿主动物的酶活性来转化前体药物。例如,酯(例如,醇或羧酸的酯)是本发明的优选的前体药物。在某些实施方案中,一些或所有式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类或脂氧化物,在上面表示的制剂中的所有或一部分式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类或脂氧化物可以用相应的合适前体药物来代替,例如,在母体化合物中所存在的羟基或羧酸以酯的形式存在的情况下。
“保护基”是指原子的基团,当其与分子中的反应性官能团连接时,其可以屏蔽、降低或防止官能团的反应性。典型地,可以依照合成期间的要求,选择性地除去保护基。保护基的例子可以在下列中寻找:Greeneand Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,3rdEd.,1999,JohnWiley & Sons,NY and Harrison等人,Compendium of Synthetic OrganicMethods,Vols..1-8,1971-1996,John Wiley & Sons,NY。代表性的氮保护基包括但不局限于:甲酰基,乙酰基,三氟乙酰基,苄基,苄氧羰基(“CBZ”),叔丁氧羰基(“Boc”),三甲基甲硅烷基(“TMS”),2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”),三苯甲基和取代的三苯甲基,烯丙氧基羰基,9-芴甲氧羰基(“FMOC”),硝基-藜芦基氧羰基(“NVOC”)等等。代表性的羟基保护基包括但不局限于:其中羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些,例如苄基和三苯甲基醚,以及烷基醚,四氢吡喃基醚,三烷基甲硅烷基醚(例如,TMS或TIPPS基团),乙二醇醚,例如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
术语“保健提供者”是指给个人、团体等等提供保健服务的个体或组织。“保健提供者”的例子包括医生,医院,连续护理退休团体,技术保育设施,亚急性护理装置,卫生室,多分科诊所,独立流动中心,家庭健康代理机构,和HMO′s。
术语“治疗”是指:防止疾病、病症或症状出现在细胞、组织、系统、动物或人(其倾向于感染疾病、病症和/或症状,但还没有确诊)中;使疾病、病症或症状稳定,即抑制其发展;和减轻疾病、病症或症状的一或多种病状,即,导致疾病、病症和/或症状的衰退。
本文使用的“预防”病症或症状的治疗剂是指一种化合物,在统计样本中,相对于未经治疗的对照样本,其可以降低治疗样本中的病症或症状的出现率,或相对于未经治疗的对照样本,其可以延迟发病,或降低病症或症状的一或多种病状的严重程度。
上面列出的式A的每个化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类或脂氧化物的合成,可以利用本领域众所周知的方法实现。例如,式A或式1-49的化合物的合成列在下列中:US2003/0191184,WO2004/014835,WO2004/078143,US6670396,US2003/0236423和US2005/0228047,将所有这些结合到本文中作为参考。脂氧素类化合物的合成列在下列中:US2002/0107289,US2004/0019110,US2006/0009521,US2005/0203184,US2005/0113443,将所有这些结合到本文中作为参考。脂氧化物类化合物的制备列在WO2006/055965、WO2007/090162和WO2008/103753中,将所有这些结合到本文中作为参考。
本发明的组合物和方法可以用于治疗需要其的个体。在某些实施方案中,个体是哺乳动物,例如人,或非人的哺乳动物。当给予动物例如人时,优选,以药物组合物形式给予组合物或化合物,药物组合物包含,例如,式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物、或阿司匹林和/或omega-3脂肪酸和可药用载体。可药用载体在本领域为大家所熟知,并且包括,例如,水溶液,例如水或生理学缓冲盐水,或其它溶剂或赋形剂,例如,甘醇、甘油、油,例如橄榄油或可注射的有机酯。在优选实施方案中,当这种药物组合物给予人时,水溶液是无热原的,或基本上是无热原的。可以选择赋形剂,例如,实现药剂的延迟释放,或选择性地靶向一或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式,例如片剂,胶囊,分散型胶囊,颗粒剂,粉剂,糖浆剂,栓剂,注射液等等。组合物还可以存在于透皮递送系统中,例如皮肤贴剂。
可药用载体可以含有生理学可接受的试剂,例如,其起到使化合物例如式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林和/或omega-3脂肪酸稳定化或增加其吸收的作用。这种生理学可接受的试剂包括,例如,碳水化合物,例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖,抗氧化剂,例如抗环血酸或谷胱甘肽,螯合剂,低分子量蛋白或其它稳定剂或赋形剂。可药用载体(包括生理学可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的给药途径。药物组合物(制剂)还可以是脂质体或其它聚合母体,其可以使例如本发明的化合物结合在其中。脂质体(例如,其包括磷脂或其它脂质)是非毒性的、生理学可接受的和可代谢的载体(可以相对简单地制备和给予)。
本文使用的短语“可药用”指的是那些化合物、物质、组合物和/或剂型,在可靠的医学判断范围内,其适合与人和动物的组织接触,没有过分的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症,与合理的益处/危险比例相称。
本文使用的短语“可药用载体”是指可药用物质、组合物或载体,例如,液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或密封物质。每个载体必须是“可接受的”,即其与制剂的其它组分相容,并且不损害患者。可以充当可药用载体的物质的一些例子包括:(1)糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素和它的衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;(4)粉末黄芪胶;(5)麦芽;(6)凝胶;(7)滑石粉;(8)赋形剂,例如可可脂和栓剂石蜡;(9)油剂,例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)甘醇,例如丙二醇;(11)多元醇,例如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇;(12)酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;(15)海藻酸;(16)无热原的水;(17)等渗盐水;(18)林格溶液;(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲液;和(21)药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。
药物组合物(制剂)可以通过任何给药途径给予患者,包括,例如,口服(例如,以水溶液或非水溶液或悬浮液形式进行喷淋,片剂,丸剂,粉剂,颗粒剂,糊剂,施加在舌头上);舌下给药;肛门、直肠或阴道(例如,阴道栓、乳膏剂或泡沫剂);胃肠外(包括肌肉内、静脉内、皮下或鞘内,例如无菌溶液或混悬剂);鼻部给予;腹膜内;皮下;透皮(例如施加到皮肤上的贴片);和局部(例如,施加到皮肤上的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂)。还可以将化合物配制为吸入给药的形式。在某些实施方案中,化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适给药途径和适合于其的组合物的详细内容可以在例如美国专利6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中得到。
制剂可以方便地存在于单位剂型中,并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。可以与载体混合以产生单一剂型的活性组分量可以变化,这取决于所治疗的宿主、具体给药模式。可以与载体混合以产生单一剂型的活性组分量一般是可产生治疗效果的化合物的数量。通常,从百分之百当中,该数量在大约1%至大约99%活性组分的范围,优选大约5%至大约70%,最优选大约10%至大约30%。
制备这些制剂或组合物的方法包括下面的步骤:使活性化合物例如式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物、或阿司匹林和/或omega-3脂肪酸与载体和任选的一或多种助剂成分结合。通常,制剂是如下制备的:使本发明的化合物与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合,而后,如果需要的话,使产品成形。
适合于口服的本发明制剂可以是下列形式:胶囊,扁囊剂,丸剂,片剂,糖锭剂(lozenges)(使用调味基质,通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶),粉末,颗粒,或在水或非水液体中的溶液或悬浮液形式,或水包油或油包水型液体乳剂形式,或酏剂或糖浆形式,或锭剂(pastilles)形式(使用惰性基质,例如凝胶和丙三醇,或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂形式等等,各自包含预定数量的本发明化合物作为活性组分。组合物或化合物还可以以丸剂、膏剂或糊剂的形式给予。
为了制备口服固体剂型(胶囊,片剂,丸剂,糖衣丸,粉剂,颗粒剂,等等),将活性组分与一或多种可药用载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或与下列中的任一项混合:(1)填料或膨胀剂,例如淀粉,乳糖,蔗糖,葡糖,甘露糖醇和/或硅酸;(2)粘合剂,例如,羧甲纤维素,海藻酸盐,凝胶,聚乙烯吡咯烷酮,蔗糖和/或阿拉伯胶;(3)湿润剂,例如丙三醇;(4)崩解剂,例如琼脂,碳酸钙,马铃薯或木薯淀粉,海藻酸,某些硅酸盐,和碳酸钠;(5)溶解阻滞剂,例如石蜡烃;(6)吸收促进剂,例如季胺化合物;(7)湿润剂,例如,鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(8)吸收剂,例如高岭土和膨润土;(9)润滑剂,例如滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,固体聚乙二醇,月桂基磺酸钠和其混合物;和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,药物组合物还可以包含缓冲剂。在软和硬的明胶胶囊(使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等等)中,还可以使用相似类型的固体组合物作为填料。
片剂可以通过任选与一或多种助剂进行压缩或模制来形成。可以使用粘合剂(例如,凝胶或羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,羟基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂来制备。模制片可以如下制备:在合适的机械中,将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物进行模压。
可以任选地将药物组合物的片剂及其它固体剂型(例如糖衣丸,胶囊,丸剂和颗粒剂)进行刻痕,或用包衣和壳制备,例如肠溶衣及药学配制领域众所周知的其它包衣。还可以将它们进行配制,以使其中的活性组分减缓或控制释放,例如,利用变化比例的羟基丙基甲基纤维素,以提供目标释放特性,其它聚合母体,脂质体和/或微球体。可以用下列方式将它们消毒:例如,通过容纳细菌的过滤器进行过滤,或通过引入杀菌剂,作为无菌固体组合物形式在临近使用之前溶于无菌水或其它无菌注射介质中。这些组合物还可以任选包含遮光剂,并且可以只释放、或优选在胃肠道的某一部分释放活性组分的组合物,任选以延迟方式释放。可以使用的嵌入组合物的例子包括聚合物和石蜡。活性组分还可以是微囊密封形式,如果合适的话,用一或多种上述赋形剂。
口服液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性组分之外,液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂,例如,水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例如乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苯甲醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇,油类(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油),丙三醇,四氢呋喃基醇,聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯,和其混合物。
除惰性稀释剂以外,口服组合物还可以包含佐剂,例如湿润剂,乳化和悬浮剂,甜味剂,调味剂,颜料,香料和防腐剂。
除了活性化合物之外,悬浮液还可以包含悬浮剂,例如乙氧基化的异十八烷醇,聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯,微晶纤维素,偏氢氧化铝,膨润土,琼脂和黄芪胶,和其混合物。
用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可以以栓剂形式提供,其可以如下制备:将一或多种活性化合物与一或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂石蜡或水杨酸酯)混合,其在室温下是固体,但在体温下是液体,并因此可以在直肠或阴道腔中融化,并释放活性化合物。
给予口腔的药物组合物的制剂可以以嗽口水、口腔喷雾剂或口腔软膏剂形式提供。
替代性的或另外的,可以配制组合物,以便通过导管、支架、金属丝或其它管腔内装置递送。通过这种装置的递送尤其可用于给膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠管递送。
适于阴道给药的制剂还包括阴道栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂(包含本领域已知的这类合适载体)。
用于局部或透皮给药的剂型包括粉剂,喷雾剂,软膏剂,糊剂,乳膏剂,洗剂,凝胶剂,溶液剂,贴片和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用载体和与可能需要的任何防腐剂、缓冲液或发射剂混合。
除了活性化合物之外,软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含赋形剂,例如动物和植物脂肪,油类,石蜡,石蜡烃,淀粉,黄芪胶,纤维素衍生物,聚乙二醇,硅氧烷,膨润土,硅酸,滑石粉和氧化锌,或其混合物。
除了活性化合物之外,粉剂和喷雾剂还可以包含赋形剂,例如乳糖,滑石粉,硅酸,氢氧化铝,硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含通常的发射剂,例如含氯氟烃和挥发性未取代的烃,例如丁烷和丙烷。
透皮贴片具有给身体提供控制递送本发明化合物的额外优点。可以通过将活性化合物溶解或分散在合适介质中来制备这种剂型。还可以用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的流通量。通过提供速度控制膜或将化合物分散在聚合母体或凝胶中,可以控制这种流通的速度。
眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液剂等等也包括在本发明范围之内。示范性的眼用制剂描述在美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074和美国专利6,583,124中,将其内容结合到本文中作为参考。如果需要的话,液体眼用制剂具有与泪腺液体、水状液或玻璃体液相似的性能,或可与这种液体相媲美。优选的给药途径是局部给药(例如,局部给予例如滴眼剂,或通过植入物给药)。
本发明的制剂可以以本领域技术人员通常已知的方式给予。在某些实施方案中,使用眼用滴管给予制剂。可以以任何合适方式构成滴管。可以使用描述在美国专利5,514,118中的测定剂量类型的眼用滴管,或美国专利5,584,823中所描述类型的说明性的眼用滴管装置。还可以使用下列美国专利5,059,188、4,834,727、4,629,456和4,515,295所描述类型的一系列其它眼用滴管。将这里引用的公开眼用滴管的专利结合到本文中作为参考,同时还结合这些专利中所引用和讨论的各种专利和出版物。
本文使用的字句“肠胃外给药和“胃肠外给药”是指非肠内和局部给药的模式,通常是注射模式,并且包括但不限于:静脉内、肌内注、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内的注射和输液。
适合于肠胃外给药的药物组合物包含一或多种活性化合物与一或多种可药用的无菌等渗水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳化液的组合,或在临近使用之前可以重配为无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂,其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、溶质(其可使制剂与接受者的血液等渗压)或悬浮或增稠剂。
可以在本发明药物组合物中使用的合适的水和非水载体的例子包括水,乙醇,多元醇(例如丙三醇,丙二醇,聚乙二醇,等等),和其合适混合物,植物油例如橄榄油,和可注射有机酯,例如油酸乙酯。例如,通过利用膜料例如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需粒径和通过利用表面活性剂,可以保持合适流动性。
这些组合物也可以包含佐剂,例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌和抗真菌药,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等,可以确保预防微生物的作用。还合乎需要的是,组合物中包含等渗试剂,例如糖、氯化钠等等。此外,通过包含延迟吸收试剂例如单硬脂酸铝和凝胶,可以引起注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下,为了延长药物效果,使皮下或肌内注射的药物缓慢吸收是合乎需要的。这种效果可以通过利用具有差的水溶解性的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于它的溶解速度,溶解速度又取决于晶体大小和结晶形式。或者,胃肠外所给予药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油载体中实现的。
注射存储(depot)形式是如下制备的:在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成目标化合物的微胶囊基质。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质,可以控制药物释放的速度。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物收集在脂质体或微乳状液(其与身体组织相容)中来制备存储(depot)注射制剂。
对于本发明方法中的使用,可以给予活性化合物本身,或以药物组合物形式给予,药物组合物包含例如0.1至99.5%(更优选0.5至90%)活性组分,与可药用载体组合。
通过可再填充或可生物降解的装置,也可以提供引入的方法。近年来,为了控制药物的递送,已经开发了各种缓慢释放聚合物装置,并且进行了体内测试,包括蛋白性质的生物药剂。各种生物相容的聚合物(包括水凝胶),包括可生物降解的和不可降解的聚合物,可用于形成在具体靶向位点持续释放化合物的植入物。
在药物组合物中,活性组分的实际剂量水平可以变化,以便获得对具体患者、组合物和给药模式可有效实现目标治疗应答、同时不会对患者有害的活性组分的量。
选择的剂量水平取决于各种因素,包括所使用的具体化合物或化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性,给药途径,给药时间,所使用具体化合物的排泄速度,治疗的持续时间,与所使用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质,所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、综合健康状况和先前的医疗史,和医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和规定所需要药物组合物的治疗有效量。例如,医师或兽医在开始时可以使用比为了实现目标治疗效果所需要的水平低的药物组合物或化合物的剂量,并且逐渐增加剂量,直到实现预期效果为止。“治疗有效量”是指足够引起所需要治疗效果的化合物的浓度。一般可以理解,化合物的有效量将根据患者的体重、性别、年龄和医疗史来改变。影响有效量的其它因素可以包括但不局限于:患者病情的严重程度,所治疗的病症,化合物的稳定性,和(如果需要的话)与本发明的化合物一起给予的其它类型的治疗剂。可以通过多次给予药剂来递送大的总剂量。本领域技术人员了解确定效果和剂量的方法(Isselbacher等人(1996)Harrison’s Principles ofInternal Medicine13ed.,1814-1882,本文将其结合作为参考)。
通常,在本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的合适日剂量是可有效产生治疗效果的最低剂量的化合物数量。这种有效剂量通常取决于如上所述的因素。
如果需要的话,可以以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多子剂量的形式给予活性化合物的有效日剂量,在全天以合适的间隔单独给予,任选地,以单位剂型形式给予。在本发明的某些实施方案中,每日可以给予两或三次活性化合物。在优选实施方案中,活性化合物可以每日给予一次。
接受这种治疗的患者是任何需要的动物,一般包括灵长类,尤其是人,及其它哺乳动物,例如马、牛、猪和羊;和禽类和宠物。
在某些实施方案中,眼睛病症的治疗方法可以包括与另一种治疗剂联合给予式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。本文使用的短语“联合给予”是指给予两种或多种不同治疗剂化合物的任何形式,这样的话,当先前给予的治疗剂化合物在身体内还有效的时候,给予第二种化合物(例如,两种化合物在患者中同时产生效果,这可以包括两种化合物的协同效果)。例如,不同的治疗剂化合物可以在相同制剂中给予,或在独立的制剂中给予,既可以伴随给予、也可以顺序给予。由此,接受这种治疗的个体可以受益于不同治疗剂化合物的组合效果。
在某些实施方案中,不同的式A化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物可以与适合于治疗眼睛病症的其它药剂联合给予。例如,下列药剂或药剂类别可以与式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的组合联合给药:doxocycline;二十二碳六酸(decosahexanoic acid);血管生成抑制剂,例如,VEGF抑制剂,(例如哌加他尼钠(pegaptanib sodium),贝伐单抗,ranibizumab,AV-951,凡德他尼(vandetanib),司马沙尼(semaxanib),CBO-P11,阿西替尼(axitinib),索拉非尼(sorafenib),舒尼替尼(Sunitinib),帕唑帕尼(pazopanib),和TIMP3;麻醉剂和疼痛镇静剂,例如利多卡因和相关的化合物,和苯二氮平(benzodiazepam)和相关化合物;抗癌药剂,例如5-氟尿嘧啶、多柔比星和相关化合物;消炎药,例如6-甘露糖磷酸酯;抗真菌剂,例如氟康唑和相关化合物;抗病毒剂,例如磷甲酸三钠,三氟胸苷,阿昔洛韦,更昔洛韦,DDI,DDC和AZT;细胞转运/移动阻滞剂,例如秋水仙碱,长春花新碱,细胞松弛素B和相关化合物;抗青光眼药物,例如β-阻断剂:噻吗心安,倍他洛尔(betaxol),阿替洛尔(atenalol),等等;前列腺素,例如拉坦前列素(latanoprost)和曲伏前列素(travoprost),等等。;免疫反应调节剂,例如胞壁酰二肽和相关化合物;肽和蛋白,例如环孢子菌素,胰岛素,生长激素,胰岛素相关的生长因子,神经生长因子(任选进一步与二十二碳六酸(decosahexanoicacid)组合),热休克蛋白和相关化合物;雌激素治疗;皮质类甾醇,例如地塞米松,地塞米松21-磷酸酯,氟米龙,甲羟孕酮,倍他米松,去炎松,去炎松缩丙酮,去炎舒松(triminolone),脱氢可的松,氢化泼尼松,氢化泼尼松21-磷酸酯,醋酸氢化泼尼松,氢化可的松,醋酸氢化可的松,泼尼卡酯(prednicarbate),地夫可特,卤美他松(halomethasone),替可的松(tixocortol),泼尼立定(prednylidene)(21-二乙基氨基乙酸酯),泼尼松龙戊酸酯(prednival),泼拉米松,氢化泼尼松,甲基强的松龙,甲泼尼松,马泼尼酮,异氟泼尼松(isoflupredone),醋酸卤泼尼松(halopredone acetate),哈西缩松,福莫可他(formocortal),氟氢缩松,氟泼尼龙,醋酸氟泼尼定(flurprednidine acetate),醋酸氟培龙,氟可龙,氟考丁酯,醋酸氟轻松,肤轻松,氟轻松,氟尼缩松,二氟美松,氟氢可的松,fluclorinide,氟米龙(fluoromethalone),甘草次酸,二氟泼尼酯,二氟可龙,二氟拉松双乙酸盐,去羟米松(脱氧米达松),地奈德,地西龙,可的伐唑,皮质酮,可的松,氯泼尼醇,氯可托龙,氯倍他松,氯倍他索,氯泼尼松,咖啡醇,布地奈德,倍氯米松,安西奈德,别孕烷缩丙酮,阿氯米松,21-乙酸基孕烯醇酮,曲洛奈德(tralonide),醋酸二氟拉松,deacylcortivazol,RU-26988,布地奈德,和deacylcortivazoloxetanone。上述所有引用的皮质类甾醇是已知的化合物。关于化合物的详细资料可以例如在The Merck Index(第十三版)(2001)和在其中引用的出版物中得到,将其整个内容结合到本文中作为参考。在某些实施方案中,皮质类甾醇选自氟轻松,去炎松缩丙酮,地塞米松,和相关化合物,或其任何组合;和碳酸酐酶抑制剂。
可以与式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的组合联合给药的药剂或药剂类别的进一步例子包括:抗氧化剂,例如OT-551;靶向IL-2Rα受体的药剂,例如达(克)珠单抗;TNFα拮抗剂,例如因福利美;抗生素,例如西罗莫司(Sirolimus);烟酸拮抗剂,例如美加明;甾体,例如醋酸阿奈可他(anecortave);与光动力疗法一起使用的光敏剂,例如维替泊芬;PGE1(例如,前列地尔);合成类视黄醇,例如芬维A胺;碳酸酐酶抑制剂,例如乙酰唑胺;P2Y2受体激动剂,例如丹福索四钠(denufosol tetrasodium)和diquafosol;干扰素,例如干扰素β;NSAIDs,例如溴芬酸和奈帕芬胺(nepafenac);抗VEGF药剂,例如EYE001,VEGF-Trap,贝伐西尼(bevasiranib)和瓦他拉尼(vatalanib);抗-VEGF药剂/激酶介质,例如TG100801;抗血管形成药剂,例如AG-013,958和乳酸角鲨胺(squalamine);和siRNA′s,例如CAND5和AGN211745。
可以与式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的组合联合给药的药剂或药剂类别的进一步例子包括:DE-104;PF-04217329;PF-03187207;AL37807;OPC-12759;化疗剂,例如丝裂霉素C;前列腺素的合成结构类似物,例如比马前列素(bimatoprost);α2激动剂,例如溴莫尼定;碳酸酐酶抑制剂,例如多佐胺HCl;前列腺素衍生物和类似物,例如tafluprost和曲伏前列素(travoprost);NMDA拮抗剂,例如美金胺(Memantine);透明质酸(例如,透明质酸钠);皮质类甾醇,例如氯替泼诺(loteprednol etabonate),二氟泼尼酯和双甲丙酰龙;抗生素,例如多西环素;增加粘蛋白的药剂,例如依卡倍特和瑞巴派特(rebamipide);润滑剂,例如羧甲基纤维素钠和丙三醇的组合;A3腺苷酸受体激动剂,例如CF-101;免疫调节剂,例如反应停;TNFα拮抗剂,例如依那西普;蛋白激酶C-b抑制剂,例如鲁伯斯塔;免疫抑制剂,例如西罗莫司(Sirolimus);PARP抑制剂,例如AG-014699;神经保护溶解血栓剂,例如微纤溶酶(microplasmin);透明质酸酶;氧化剂,例如脲;抑生长素类似物,例如醋酸奥曲肽;血管紧张素II受体拮抗剂,例如坎地沙坦西酯;改善疾病的抗风湿药,例如来氟米特;AEB071;TNF拮抗剂,例如阿达木单抗;CD11拮抗剂,例如依法利珠(efalizumab);钙调磷酸酶抑制剂,例如LX211;干扰素,例如干扰素α-2a;和人甲种胎儿球蛋白,例如MM-093。
除了上述药剂之外,其它药剂也适合于给予眼睛和其周围组织,产生局部或系统的生理或药理学有益效果。这种药剂可以与式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林和omega-3脂肪酸的组合联合给药。这种药剂的例子包括神经保护剂,例如尼莫地平和相关化合物;抗生素,例如四环素,金霉素,杆菌肽,新霉素,多粘菌素,短杆菌肽,土霉素,氯霉素,庆大霉素和红霉素;抗菌药物,例如磺酰胺,磺胺醋酰,磺胺甲噻二唑和磺胺异唑;抗病毒药,包括碘苷;其它抗菌剂,例如呋喃西林和丙酸钠;抗过敏剂,例如安他唑啉,美沙吡林(methapyriline),扑尔敏,吡拉明和屈米通;解充血药,例如苯肾上腺素,萘唑啉和四氢唑啉;缩瞳药和抗胆碱酯酶,例如毛果碱,水杨酸毒扁豆碱,卡可林,氟磷酸二异丙基酯,碘化磷酰胆碱和地美溴铵;散瞳药,例如硫酸阿托品,环喷托酯,后马托品,莨菪胺,托比卡胺,尤卡托品和羟苯异丙胺;拟交感神经药,例如肾上腺素;和前体药物,例如描述在下面中的那些:Design of Prodrugs(Hans Bundgaard编著),Elsevier Scientific Publishing Co.,Amsterdam,1985。参考文献可以是鉴别其它药剂的任何标准药物教科书,例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington′s PharmaceuticalSciences.Mack Publishing Company,Easton,Pa.,USA1985)。
在某些实施方案中,不同的式A化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物可以与适合于治疗眼睛病症的非化学方法联合给予。在某些实施方案中,不同的式A化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物可以与激光治疗(例如,光凝固或光动力疗法)、斑点转移手术或与元件(例如,酒石酸溴莫尼定植入物)联合给予。
在某些实施方案中,不同的式A化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物可以彼此联合给予。此外,这种组合可以与其它治疗剂联合给予,例如,适合于治疗眼睛病症的其它药剂,例如,上面确定的药剂。
在阿司匹林与omega-3脂肪酸组合给予的实施方案中,阿司匹林和omega-3脂肪酸可以同时给予,例如,以包含两种组份的单一制剂形式或以独立制剂形式给予,或可以在独立的时机给予,条件是,至少在治疗方案期间的某些时间,将阿司匹林和omega-3脂肪酸两者同时提供给患者,其含量应该使omega-3脂肪酸能够如Serhan等人2002,J.Exp.Med.,196:1025-1037所述被代谢。在某些这种实施方案中,以部分纯化的天然提取物形式提供omega-3脂肪酸,例如鱼油,而在其它实施方案中,可以以一或多种omega-3脂肪酸的基本上纯的制剂形式提供omega-3脂肪酸,例如C18:3、C20:5或C22:6脂肪酸,尤其是二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。一或多种omega-3脂肪酸的基本上纯的制剂是指一种组合物,其中脂肪酸组分至少为一或多种omega-3脂肪酸(例如,一或多种列举的omega-3脂肪酸)的90%,至少为95%,或甚至至少为98%。为了测定脂肪酸组分是否符合所需要的纯度水平,不考虑非脂肪酸组分,例如在配制期间加入的赋形剂或其它物质。
在某些实施方案中,不同于阿司匹林的COX-2抑制剂,例如西乐葆、罗非考昔、伐地考昔、罗美昔布(lumiracoxib)、默沙东、NS-398或帕瑞考营,可以在本文讨论的各种实施方案的任一项中与omega-3脂肪酸组合使用,用于治疗眼睛症状。在某些实施方案中,不同于阿司匹林的非选择性的NSAID,例如双氯芬酸,二氟尼柳,依托度酸,非诺洛芬,布洛芬,消炎痛,酮洛芬,酮咯酸,甲芬那酸,美洛昔康,萘丁美酮,萘普生,奥沙普秦,吡罗昔康,双水杨酯,舒林酸,或甲苯酰吡酸,可以在本文所讨论的各种实施方案的任一项中与omega-3脂肪酸组合使用,用于治疗眼睛症状。各种COX-2抑制剂或非选择性的NSAIDs与omega-3脂肪酸的组合可以产生不同子集或比例的活性omega-3代谢物。
本发明包括式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物的可药用的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中,本发明所涵盖的盐包括烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中,本发明所涵盖的盐包括Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。
可药用酸加成盐还可以以各种溶剂化物形态存在,例如,与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等等的溶剂化物。还可以制备这种溶剂化物的混合物。这种溶剂化物可以源自于结晶溶剂,在制备或结晶的溶剂中是固有的,或对这种溶剂来说是外加的溶剂。
在组合物中,还可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、分离(release)剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
可药用抗氧化剂的例子包括:(1)水溶性的抗氧化剂,例如抗环血酸,盐酸半胱氨酸,硫酸氢钠,偏亚硫酸氢钠,亚硫酸钠等等;(2)油溶的抗氧化剂,例如抗坏血酸棕榈酸酯,丁羟茴醚(BHA),丁羟甲苯(BHT),卵磷脂,没食子酸丙酯,α-生育酚,等等;和(3)金属螯合剂,例如枸橼酸,乙二胺四乙酸(EDTA),山梨糖醇,酒石酸,磷酸,等等。
本发明提供了试剂盒,其包含:
a)药物制剂,其包含式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合;和
b)给予用于治疗眼睛症状的药物制剂的说明书。
在某些实施方案中,该试剂盒进一步包含联合给予药物制剂以及如上所述的适合于治疗眼睛症状的药剂或非化学方法的说明书,药物制剂包含式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。在某些实施方案中,试剂盒进一步包含第二种药物制剂,其包含如上所述的适合于治疗眼睛症状的药剂。
本发明提供了试剂盒,其包含:
a)一或多种单一剂型,各自包含式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合和可药用赋形剂;和
b)给予用于治疗眼睛症状的该单一剂型的说明书。
在某些实施方案中,试剂盒进一步包含联合给予一或多种单一剂型以及如上所述的适合于治疗眼睛症状的药剂或非化学方法的说明书,单一剂型包含式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。在某些实施方案中,试剂盒进一步包含如上所述的适合于治疗眼睛症状的药剂的一或多种单一剂型。
在某些实施方案中,本发明提供了试剂盒,其包含:
a)一或多种单一剂型,各自包含如上所述的适合于治疗眼睛症状的药剂;和
b)给予用于治疗或预防眼睛症状的一或多种单一剂型的说明书,一或多种单一剂型含有式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合。
本发明提供了试剂盒,其包含:
a)第一种药物制剂,其包含如上所述的适合于治疗眼睛症状的药剂;和
b)给予用于治疗或预防眼睛症状的第一种药物制剂和第二种药物制剂(含有式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合)的说明书。
在某些实施方案中,本发明涉及进行药物业务的方法,该方法包括:制备式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合的制剂,或制备本文所描述的试剂盒,并且将使用制剂或试剂盒来治疗眼睛症状的益处营销给保健提供者。
在某些实施方案中,本发明涉及进行药物业务的方法,该方法包括:提供销售分布网络,该网络销售式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合的制剂,或销售本文所描述的试剂盒,并且给使用该制剂来治疗眼睛症状的患者或医生提供说明书资料。
在某些实施方案中,本发明包括进行药物业务的方法,该方法包括:在眼睛症状的治疗中,确定式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合的合适制剂和剂量,在动物中对所鉴定制剂进行治疗效果和毒性分析,并且提供分布网络,用于销售所鉴定的制剂(具有可接受的治疗特性)。在某些实施方案中,该方法进一步包括:提供销售集团,对保健提供者销售制剂。
在某些实施方案中,本发明涉及进行药物业务的方法,该方法包括:在眼睛症状的治疗中,确定式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合的合适制剂和剂量,并且对第三方许可进一步开发和销售制剂的权力。
实施例
可以使用本领域众所周知的技术,例如下面讨论的那些技术,评价一或多种式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物或阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合的生物活性。
实施例1:在人角膜上皮细胞中,化合物X和Z抑制高渗性
(hypertonicity)-诱导的促炎(proinflammatory)细胞因子释放
干眼症通常与泪膜高渗性有关,其可以引起眼睛(ocular)表面炎症和糜烂。相应地,临床上其与鉴别新的抑制这些应激反应的方法有关。式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物和阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合是高度有效和灵验的免疫应答调节剂,如急性和慢性炎症的模型所示。人角膜上皮细胞(HCEC)用于研究是否化合物X,
可以抑制高渗性-引起的促炎细胞因子释放的增加。
方法:
使用SV-40保存的HCEC保持在DMEM/F12介质(补充有10%FBS和5ng/ml表皮生长因子(EGF))中。通过加入NaCl,胞外介质张性(tonicity)从300mOsm(等渗的对照物)至600mOsm改变。显示450mOsm的初始实验是最佳应力水平,细胞素水平可以重现性地增加,不会导致细胞分离,并且是研究化合物X和Z效果的所选择的水平。在不存在或存在化合物X和Z(浓度在10-11和10-7M之间)的条件下,使HCEC接触高渗性20小时。加入化合物30分钟之后,开始高渗性接触。Q-Plux人炎症细胞因子序列用于筛选(screen)精选的(select)高渗性诱导的细胞素,随后使用ELISA进行定量测定。
结果:
接触450mOsm的高渗性环境导致IL-6水平增加(从大约2000pg/mL的基础水平增加至4000pg/mL),并且对于IL-8,从3,700pg/mL增加至9000pg/mL。化合物X(图1)和化合物Z(图2)两者以浓度依赖性方式防止了IL-6和IL-8的释放。浓度在10-7M时,化合物X使IL-6的释放降低75%(图1a),使IL-8的释放降低70%(图1b),同时对于化合物Z,看到相应的降低分别是70%(图2a)和65%(图2b)。在浓度为10-11M时,任何一个化合物对IL-6或IL-8的释放都没有效果。
结论:
图1和2表明,化合物X和其类似物(化合物Z)以浓度依赖性方式抑制高渗性诱导的炎症介质IL-6(图1a和2a)和IL-8(图1b和2b)从HCEC中的释放。该结果表明,这种类别的化合物在干眼症的治疗方面具有治疗价值。
实施例2:在KCS的鼠模型中,化合物V和W防止杯形细胞损失
并且降低角膜上皮细胞屏障的破环
该研究的目的是评价化合物V
和化合物W
在干眼症的鼠模型中降低炎症和疾病征兆的潜力。
方法:
如下造成实验性的干眼症:在C57BL/6小鼠中,皮下注射东莨菪碱,并暴露于空气气流中5天,进行或者不进行局部治疗(300μg/mL的化合物W,300μg/mL的化合物V和聚山梨酸酯载体对照物,以1μL滴液的形式每天递送4次)。未经治疗的小鼠用作对照物。使用Oregon GreenDextran(OGD)染色剂,评价角膜渗透性。通过PAS染色法,评价杯形细胞密度。
结果:
图3和4分别表明,与未经治疗的对照组相比,干燥应激反应导致显著的杯形细胞损失(分别为4.97±0.88对6.18±0.86个细胞/100μm,P<0.05)和角膜上皮细胞渗透性对OGD的显著增加(分别为[平均值±SD]146.50±25.32对119.3±9.71灰度水平,P<0.05)。图4表明,与载体对照物治疗的组相比,用化合物W对眼睛进行局部治疗可以显著地降低OGD染色(分别为122.2±5.9对135.1±17.04灰度水平,P<0.0005)。另外,图4表明,用化合物V对眼睛进行局部治疗可以降低OGD染色(128.5±17.70灰度水平;P<0.1)。图3表明,与载体组相比,用化合物V对眼睛进行局部治疗可以显著地保持杯形细胞密度(5.72±0.5,P<0.0001)。另外,图3表明,与载体对照物治疗的组相比,用化合物W对眼睛进行局部治疗可以显著地保持杯形细胞密度(分别为6.29±0.47对5.10±0.55个细胞/100μm,P<0.0001)。
结论:
在暴露于干燥应激反应的小鼠中,这些结果表明,化合物V和W可以防止杯形细胞损失,并且还可以改善角膜屏障功能。
实施例3:在小鼠干眼症模型中,化合物V和W阻滞精氨酸酶和
COX-2的过度表达
干眼症(DE)是常见的眼睛(ocular)表面疾病,尤其在女性和老年人群之中,其可以导致眼发炎和视力模糊。一些研究表明,在DE中有炎症部分,但是发病原理还不彻底清楚。在小鼠DE模型中研究化合物V和W。
方法:
使13至14周大的雌性BALB/C小鼠暴露于干燥条件下,每隔一天局部施加5μl的1%阿托品。DE暴露一周之后,用5μ1的0.01%化合物V(100μg/mL)、0.01%化合物W(100μg/mL)或载体局部地治疗动物,每天4次,治疗另外一周。正常对照物(NC)是在正常环境下没有治疗的动物。将角膜处理,用于Western印迹分析和免疫荧光测验。
结果:
图5显示了通过Western印迹分析所获得的结果,该结果表明:DE之后,精氨酸酶I(图5a)和COX-2(图5b)强烈地上调,并且用两个化合物可以使其降低。免疫荧光显示:DE之后,在基质和/或在上皮细胞中正染色强烈,并且随着治疗而减少。
结论:
化合物V和W可以阻滞精氨酸酶I和COX-2(两种关键的前炎症性(pro-inflammatory)酶)的过度表达。该结果说明,这种类别的化合物在DE的治疗方面具有治疗潜力。
实施例4:在视网膜色素-上皮(arpe-19)细胞中,化合物X和Z向下
调节氧化应激反应-诱导的细胞程序死亡
在ARPE-19细胞中,研究化合物X和Z对凋亡性细胞死亡(由氧化应激反应诱导)的效果。在湿和干式年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、初生儿视网膜病和色素性视网膜炎中,视网膜色素-上皮细胞的保护是极其重要的。
方法:
在6孔平皿中,使72h-培育的细胞缺乏血清8小时,然后用TNF-α/H2O2(600μM)诱导氧化应激反应16小时。用各种浓度的化合物X和Z培养细胞。通过Hoechst阳性细胞记录凋亡性细胞死亡。
结果:
图6表明,化合物X和Z可以以浓度依赖性方式抑制氧化应激反应诱导的细胞程序死亡。所使用的三个浓度的化合物中(10、30和50nM),在50nM时达到最高抑制(40-46%),在10nM时达到最低抑制(1.5-2%),在30nM时达到中等程度抑制(28-32%)。
通过化合物48a对前炎症性IL-1β诱导的COX-2表达的抑制作用,也可以使用这种模型来测定,如同在下列中所说明的一样:Mukherjee,P.K.,等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.101(22),3491-8496。Mukherjee等人还证明,利用化合物48a可以使抗凋亡蛋白向上调节和促凋亡蛋白表达向下调节。
结论:
化合物X和Z对氧化应激反应-诱导的细胞程序死亡的抑制效果表明了这些化合物在氧化-应激反应环境中的强烈的抗炎生物活性。该数据说明,这些化合物可以靶向对细胞存活很关键的信号机理,并且进一步说明,它们在疾病的治疗干预中具有潜力,其中,保护着色的视网膜上皮细胞的完整性得到支持。
实施例5:在实验性的脉络膜新血管化(CNV)中,化合物X、Z和
48a抑制血管渗漏和降低脉络膜病变规模
黄斑变性包括免疫炎性反应,其在湿式情况下,导致CNV。脉络膜血管渗漏是湿式年龄相关的黄斑变性的关键部分。由于式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物和阿司匹林与omega-3脂肪酸的组合可以促进炎症消退(导致组织恢复),所以我们试验了化合物X、Z和48a作为CNV的潜在性的向下调节剂。
方法:
在小鼠中,激光-诱导的CNV是如下产生的:使麻醉的小鼠眼睛膨胀,并在3、6、9和12点钟,在视神经周围形成4个病变位置。通过绿色二极管Lumenis Novus-Spectra激光(固定在Topcon狭缝灯(SL-D7)上,具有200mW能量和100mS持续时间)提供的激光脉冲产生50μm直径的灼伤,使得视网膜出现鼓泡,透明层(Bruch’s membrane)破裂。在第1、2、4、6和8天,IP递送化合物X(18.7μg/kg)、Z(14.3μg/kg)、48a(19.0μg/kg)或载体(盐水/乙醇)(50nM原液)。在第7和14天,IP递送FITC之后5分钟,由病变获得FITC渗漏的图像。收集这些图像,并且用Topcon IMAGEnet2000LITE数字成象系统观看,由眼科医师分为3级(强烈;FITC云状物扩大,并且变得比初始时的大;临床上是显著的),2级(中度;FITC云状物与初始时的大小相同),1级(轻微;FITC云状物很小,并且可以通过它看到详细的病变位点),或0级(没有;无渗漏证据)。在人中,认为3级是临床上相关的。1天以后,收集眼睛,并固定,除去视网膜,剩下平面固定的脉络膜,用FITC-共轭的同工凝集素B4(对内皮细胞具有特异性)对其示踪。然后标绘脉络膜病变的直径(激光+15天),测定新血管化的程度。
结果:
图7表明,在对照组中,在第7天,病变的75%显示了渗漏,在第14天,病变的56%显示了渗漏。然而,在第7天,化合物X和Z分别显示了7%和26%的渗漏,在这些治疗的第14天,出现4%和6%的渗漏。截止到第7天,与对照组中的75%相比,化合物48a将渗漏降低至13%,截止到第14天,渗漏进一步降低至5%,或大约90%的防护水平。
图8和9分别显示了在第7和14天脉络膜血管渗漏的分级。图9表明:在第14天,与对照组中的15%相比较,对于化合物X,“没有”渗漏的数目是86%,对于化合物Z,“没有”渗漏的数目是72%。图10表明:对于化合物48a,截止到第14天,“没有”渗漏的位点已经升至68%(在对照组中是15%)。
图11显示:当用化合物X、Z或48a治疗时,在第14天,脉络膜病变面积减小。内皮细胞示踪表明:与对照组中的105μm相比较,在化合物X和化合物Z中,脉络膜病变的直径分别为14μm和43μm。当用化合物48a治疗时,在第14天,病变位点从50μm减小至大约18μm。
结论:
第一周的渗漏减少说明,化合物X通过作用于初期状况而起到保护作用,然而尽管化合物Z可以减少渗漏,但截止到第7天时其不是那样有效的。然而,截止到第14天,当不涉及创伤介导的变化时,化合物Z的效果接近化合物X的效果。对于化合物X,病变减少70%,但对于化合物Z,仍然没有变化,而对照组的病变增加,这说明化合物X在降低CNV方面比化合物Z可能更有效。由此,化合物X可以是促进AMD中病理性血管生成的信号的反向调节剂。
在用化合物48a治疗的第一周内,自病变位点渗漏的快速减少说明,通过在形成脉络膜新血管化期间作用于病理状态,系统性48a可以起到保护作用。这可以通过病变位点直径的快速减小而得到支持。由此,这种类别的化合物具有治疗AMD的价值。
参考文献的引入
本文提到的所有出版物和专利以它们的整体结合到本文中作为参考,如同每个单一的出版物或专利是具体地和单独地注明被引入作为参考那样。尤其是,将公开在WO2005/105025、WO2006/078457、WO2007/041440、US2003/0191184、WO2004/014835、WO2004/078143、US6670396、US2003/0236423和US2005/0228047中的式A或式1-49的化合物,公开在US2002/0107289、US2004/0019110、US2006/0009521、US2005/0203184和US2005/0113443中的脂氧素类化合物,公开在WO2006/055965、WO2007/090162和WO2008/103753中的脂氧化物类化合物,公开在WO2005/089744、US2004/0044050、US2004/0116408和US2005/0261255中的二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸的衍生物和/或类似物,和公开在US7053230中的阿司匹林引发的脂质介质,作为适合用于本发明的组合物和方法的参考文献来结合。如果在本申请和上列参考专利出版物之间的化合物结构或名称是矛盾的,那么以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等效内容
尽管已经讨论了本发明的具体实施方案,但上述说明书是说明性的,不是限制性的。依据该说明书的综述和下面的权利要求,本发明的许多变化对本领域技术人员来说是显而易见的。本发明的全部范围、以及其等效内容、说明书以及其变体的全部范围应该参考权利要求来确定。
Claims (5)
1.治疗患者眼睛病症的方法,包括给予所述患者式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物、脂氧化物类化合物、上述任一项的前体药物、或上述任一项的可药用盐。
2.权利要求1的方法,其中眼睛病症是干眼症。
3.按照权利要求1或2的方法,其中式A的化合物、式1-49的任一项的化合物、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物选自式1至115的任一项的化合物。
4.治疗患者眼睛病症的方法,包括给予所述患者阿司匹林和omega-3脂肪酸。
5.权利要求4的方法,其中眼睛病症是干眼症。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99867707P | 2007-10-12 | 2007-10-12 | |
US60/998677 | 2007-10-12 | ||
US12546308P | 2008-04-25 | 2008-04-25 | |
US61/125463 | 2008-04-25 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880119356XA Division CN101888839B (zh) | 2007-10-12 | 2008-10-10 | 治疗眼睛病症的omega-3脂肪酸、羟基多不饱和脂肪酸、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103191129A true CN103191129A (zh) | 2013-07-10 |
Family
ID=40344753
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310042819XA Pending CN103191129A (zh) | 2007-10-12 | 2008-10-10 | 治疗眼睛病症的脂氧化物类化合物 |
CN200880119356XA Expired - Fee Related CN101888839B (zh) | 2007-10-12 | 2008-10-10 | 治疗眼睛病症的omega-3脂肪酸、羟基多不饱和脂肪酸、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880119356XA Expired - Fee Related CN101888839B (zh) | 2007-10-12 | 2008-10-10 | 治疗眼睛病症的omega-3脂肪酸、羟基多不饱和脂肪酸、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090118243A1 (zh) |
EP (1) | EP2214660A2 (zh) |
JP (2) | JP5421272B2 (zh) |
KR (2) | KR20100080798A (zh) |
CN (2) | CN103191129A (zh) |
AU (1) | AU2008312006B2 (zh) |
CA (1) | CA2702475A1 (zh) |
WO (1) | WO2009051670A2 (zh) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7582785B2 (en) * | 2002-04-01 | 2009-09-01 | University Of Southern California | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
CN103191129A (zh) * | 2007-10-12 | 2013-07-10 | C.T.辨析有限公司 | 治疗眼睛病症的脂氧化物类化合物 |
US20100324138A1 (en) * | 2007-10-29 | 2010-12-23 | Bazan Nicolas G | Lipoxin A4 Protection for Retinal Cells |
EP2415748A4 (en) | 2009-02-20 | 2013-08-07 | Univ Tokyo | NEW INFLAMMATORY COMPOUNDS |
TW201039815A (en) | 2009-04-13 | 2010-11-16 | Resolvyx Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for the treatment of inflammation |
WO2012009696A2 (en) * | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Corinthian Ophthalmic, Inc. | Ophthalmic drug delivery |
US10154923B2 (en) | 2010-07-15 | 2018-12-18 | Eyenovia, Inc. | Drop generating device |
US10272040B2 (en) | 2010-08-12 | 2019-04-30 | Nanyang Technological University | Liposomal formulation for ocular drug delivery |
EP3719024A1 (en) | 2010-10-26 | 2020-10-07 | Mars, Incorporated | Arginase inhibitors as therapeutics |
US8580817B2 (en) | 2011-02-11 | 2013-11-12 | Allergan, Inc. | 1-(1-OXO-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-YL)urea derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
US10383839B2 (en) | 2011-06-30 | 2019-08-20 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
US9011845B2 (en) | 2012-06-26 | 2015-04-21 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Methods for treatment of inflammatory and infectious viral diseases |
WO2014003850A2 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Timothy Paul Foster | Methods for treatment of ocular diseases |
WO2014130894A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | University Of Southern California | Compositions for the treatment of inflammatory diseases |
EP3892608A1 (en) * | 2013-05-30 | 2021-10-13 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Novel n-3 immunoresolvents: structures and actions |
US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
WO2016028800A1 (en) * | 2014-08-20 | 2016-02-25 | A.T. Resolve Sarl | Treatment of corneal haze |
US20170273326A1 (en) * | 2014-08-29 | 2017-09-28 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Lactic acid bacteria-containing composition |
CN108271371B (zh) * | 2015-10-30 | 2021-02-09 | 卡里塞拉生物科学股份公司 | 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法 |
US11285285B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-03-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Systems and methods comprising a droplet delivery device and a breathing assist device for therapeutic treatment |
WO2018067694A1 (en) * | 2016-10-04 | 2018-04-12 | UND Life Sciences, LLC | Composition of bioactive lipids and methods of use thereof |
US11439615B2 (en) | 2017-03-09 | 2022-09-13 | University Health Network | Lipoxin and lipoxin analogue mediated neuroprotection and treatments |
CN110799231B (zh) | 2017-05-19 | 2022-08-02 | 精呼吸股份有限公司 | 干粉输送装置及其使用方法 |
KR102643190B1 (ko) | 2017-06-10 | 2024-03-04 | 아이노비아 인코포레이티드 | 유체를 취급하기 위한, 그리고 눈에 유체를 전달하기 위한 디바이스들 |
WO2019071008A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Pneuma Respiratory, Inc. | ELECTRONIC DEVICE FOR DELIVERY OF LINEAR SHAPE ADMINISTRATION OPERATED BY BREATHING AND METHODS OF USE |
WO2019079461A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Pneuma Respiratory, Inc. | NASAL MEDICATION DELIVERY APPARATUS AND METHODS OF USE |
CA3082192A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use |
MX2020008925A (es) * | 2018-02-28 | 2020-10-01 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Composicion oftalmica que comprende dicuafosol y polimero cationico. |
US20210196731A1 (en) * | 2018-05-29 | 2021-07-01 | James Jacob Bruvall Armstrong | Compositions and methods for treating ocular inflammation and ocular scarring |
IT201800005987A1 (it) * | 2018-06-04 | 2019-12-04 | Composti fotocromici | |
NO345574B1 (en) * | 2018-06-19 | 2021-04-26 | Epax Norway As | Composition for treatment of dry eye disease and meibomianitis |
CA3136137A1 (en) * | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Very-long-chain polyunsaturated fatty acids, elovanoid hydroxylated derivatives, and methods of use |
CA3161233A1 (en) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Biomolecule for treatment of corneal pathologies |
CN114369022B (zh) * | 2021-06-09 | 2022-11-11 | 辽宁中医药大学 | 马齿苋中一种有机酸类化合物及其提取分离方法 |
US11793945B2 (en) | 2021-06-22 | 2023-10-24 | Pneuma Respiratory, Inc. | Droplet delivery device with push ejection |
WO2023250031A1 (en) * | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Anida Pharma Inc. | Compositions and methods for treating hearing and ocular disorders |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001060778A2 (en) * | 2000-02-16 | 2001-08-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Aspirin-triggered lipid mediators |
US6645978B1 (en) * | 1999-11-09 | 2003-11-11 | Alcon, Inc. | Lipoxin A4 and its analogs for the treatment of dry eye |
WO2003105776A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Resolvyx Pharmaceuticals | ANALOGUES OF LIPID MEDIATORS DERIVED FROM OMEGA-3 PUFAs AND METHODS OF USE |
US20050228047A1 (en) * | 2002-04-01 | 2005-10-13 | Petasis Nicos A | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4576758A (en) * | 1984-06-01 | 1986-03-18 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory lipoxin B analogs |
US6887901B1 (en) * | 1993-06-15 | 2005-05-03 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | Lipoxin compounds and their use in treating cell proliferative disorders |
US5696166A (en) * | 1995-10-31 | 1997-12-09 | Yanni; John M. | Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders |
WO2000054761A2 (en) * | 1999-03-18 | 2000-09-21 | Brigham And Women's Hospital | Regulation of phospholipase d activity |
EP1268393A2 (en) * | 2000-03-20 | 2003-01-02 | Trustees Of Boston University | Lipoxin analogs and methods for the treatment of periodontal disease |
ATE412448T1 (de) * | 2001-03-02 | 2008-11-15 | Brigham & Womens Hospital | Lipoxin analoge als neue inhibitoren der angiogenese |
WO2003048148A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Novozymes A/S | Statin-like compounds |
US7030159B2 (en) * | 2001-12-18 | 2006-04-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Approach to anti-microbial host defense with molecular shields with EPA and DHA analogs |
AU2002360660A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of lipoxin analogs to promote cell defense against gram-negative infections |
EP1528909A4 (en) * | 2002-04-01 | 2006-05-24 | Univ Southern California | POLYINSATURATED TRIHYDROXYL EICOSANOIDS |
US7759395B2 (en) * | 2002-08-12 | 2010-07-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma |
WO2004110426A1 (en) * | 2003-06-01 | 2004-12-23 | Petasis Nicos A | Modulation of airway inflammation in patients with cystic fibrosis and related diseases |
WO2005013908A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Neuroprotection protects against cellular apoptosis, neural stroke damage, alzheimer’s disease and retinal degeneration |
US20050203184A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-09-15 | Petasis Nicos A. | Benzo lipoxin analogues |
CN101102988B (zh) * | 2004-11-19 | 2011-12-14 | 马泰克生物科学公司 | 来自长链多不饱和脂肪酸的氧脂素及其制备和使用方法 |
BRPI0714562A2 (pt) * | 2006-07-19 | 2013-04-02 | Resolvyx Pharmaceuticals Inc | composiÇÕes e mÉtodos para o tratamento de mucosites |
US20100105773A1 (en) * | 2006-11-09 | 2010-04-29 | The Children's Medical Center Corporation | Use of resolvins and docosatrienes and analogues thereof for the treatment of angiogenesis and ocular neovascularization |
CN103191129A (zh) * | 2007-10-12 | 2013-07-10 | C.T.辨析有限公司 | 治疗眼睛病症的脂氧化物类化合物 |
-
2008
- 2008-10-10 CN CN201310042819XA patent/CN103191129A/zh active Pending
- 2008-10-10 CA CA2702475A patent/CA2702475A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-10 WO PCT/US2008/011664 patent/WO2009051670A2/en active Application Filing
- 2008-10-10 KR KR1020107007982A patent/KR20100080798A/ko active Search and Examination
- 2008-10-10 US US12/287,712 patent/US20090118243A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-10 KR KR1020157026658A patent/KR20150115959A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-10 CN CN200880119356XA patent/CN101888839B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-10 JP JP2010528897A patent/JP5421272B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-10 AU AU2008312006A patent/AU2008312006B2/en not_active Ceased
- 2008-10-10 EP EP08840094A patent/EP2214660A2/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-11-21 JP JP2013241370A patent/JP2014037437A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6645978B1 (en) * | 1999-11-09 | 2003-11-11 | Alcon, Inc. | Lipoxin A4 and its analogs for the treatment of dry eye |
WO2001060778A2 (en) * | 2000-02-16 | 2001-08-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Aspirin-triggered lipid mediators |
US20050228047A1 (en) * | 2002-04-01 | 2005-10-13 | Petasis Nicos A | Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives |
WO2003105776A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Resolvyx Pharmaceuticals | ANALOGUES OF LIPID MEDIATORS DERIVED FROM OMEGA-3 PUFAs AND METHODS OF USE |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KIP M CONNOR ET AL: "increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis", 《NATURE MEDICINE》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011500568A (ja) | 2011-01-06 |
AU2008312006B2 (en) | 2013-12-12 |
KR20150115959A (ko) | 2015-10-14 |
CN101888839A (zh) | 2010-11-17 |
EP2214660A2 (en) | 2010-08-11 |
AU2008312006A1 (en) | 2009-04-23 |
WO2009051670A2 (en) | 2009-04-23 |
CA2702475A1 (en) | 2009-04-23 |
KR20100080798A (ko) | 2010-07-12 |
JP2014037437A (ja) | 2014-02-27 |
CN101888839B (zh) | 2013-03-20 |
US20090118243A1 (en) | 2009-05-07 |
WO2009051670A3 (en) | 2009-09-17 |
JP5421272B2 (ja) | 2014-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101888839B (zh) | 治疗眼睛病症的omega-3脂肪酸、羟基多不饱和脂肪酸、脂氧素类化合物或脂氧化物类化合物 | |
US20230293557A1 (en) | Compositions and methods for treating ophthalmic conditions | |
CN104306103B (zh) | 一种或多种药剂的持续释放递送 | |
CN109152774A (zh) | 眼部炎性病症和疾病的组合治疗 | |
US20150139973A1 (en) | Ophthalmological vehicle system for drugs, ophthalmological kit and also use of an ophthalmological composition | |
Porela-Tiihonen et al. | Postoperative pain after cataract surgery | |
Henderer et al. | Ocular pharmacology | |
AU2005260090A1 (en) | Lubricant for the ocular surface | |
TW200924782A (en) | Prostaglandin analogues for implant devices and methods | |
US20230398065A1 (en) | Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases | |
WO2011159632A1 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye | |
JP2017519813A (ja) | 局所製剤およびその使用 | |
Sharif et al. | FP and EP2 prostanoid receptor agonist drugs and aqueous humor outflow devices for treating ocular hypertension and glaucoma | |
AU2014229371B2 (en) | Compositions for use in treating eye disorders using dipyridamole | |
JP2016056207A (ja) | プロスタグランジンアゴニストのプロドラッグの安定した水性組成物およびその使用方法 | |
US20190328753A1 (en) | Compositions and methods for treating ocular diseases | |
JP6213560B2 (ja) | 薬剤送達システムならびに開放隅角緑内障および高眼圧症を治療する方法 | |
JP2018532809A (ja) | 局所製剤およびその使用 | |
JP2018532809A5 (zh) | ||
JPWO2006098292A1 (ja) | 眼疾患治療剤 | |
AU2014201375B2 (en) | Omega-3 fatty acids, hydroxy polyunsaturated fatty acids, lipoxin compounds, or oxylipin compounds for the treatment of ophthalmic conditions | |
WO2019140207A1 (en) | Compositions and methods for treating ocular diseases | |
CN110290835A (zh) | 用于治疗眼科病况的组合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130710 |