CN103269593A - 烷基亚磺酰基取代的噻唑化物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了烷基亚磺酰基噻唑化物的新类型。这些化合物显示出对肝炎病毒具有较强的活性。

Description

烷基亚磺酰基取代的噻唑化物化合物
关于联邦政府赞助的研究或研发的声明
本文公开的发明是在政府根据NIAID合约NO1-AI-30046对乔治敦（Georgetown）大学医学中心给予的支持下进行的。因此，美国政府可享有本发明中的某些权益。
技术领域
本发明涉及新的烷基亚磺酰基噻唑化物（thiazolide）化合物及其药物组合物以及它们在治疗疾病中的使用方法。本发明还提供抑制人体内或动物受治者体内的病毒病原体活性的方法，以治疗疾病，所述病毒病原体例如丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）和相关的病毒病原体。
背景技术
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是主要的公众健康问题，所述两种肝炎病毒在世界范围内引起超过估计5亿慢性感染。这两种病毒均为进行性肝脏疾病的来源，并且所述两种病毒是几乎所有原发性肝细胞癌病例的主要风险因素（Chen,S.L.,Morgan,T.R.,Int.J.Med.Sci.3,47–52(2006);Lavanchy,D.,J.Viral.Hepat.11,97–107(2004);Wong,S.N.,Lok,A.S.,Curr.Opin.Gastroenterol.22,241–247(2006)）。用于这两种病毒感染的许可的护理标准，虽然在许多情况下是有效的，但仍不太理想，该护理标准无法在大多数个体中产生病毒学上或临床学上的“治愈”（Wong和Lok(2006)）。HBV中抗药性（包括对多种许可的药剂具有抗性的毒株）的产生是日益凸现的临床问题，并且预计将来HCV治疗中的抗药性会是显著的临床问题（Tomei,L.et al.,Antivir.Chem.Chemother.16,225–245(2005);Tong et al.,Antivir.Res.70,28–38(2006);Yim et al.,Hepatology44,703–712(2006)）。
诸如硝唑尼特（NTZ）之类的噻唑化物化合物是抗感染性的且对厌氧细菌、原生动物和病毒具有活性（Rossignol,J.F.Santoro,M.G.et al.,J.Biol.Chem.,284,29798-29808(2009);Korba,B.E.et al.Antiviral Res.77,56-63(2008);Fox,L.M.,Saravolatz,L.D.,Clin.Infect.Dis.40,1173–1180(2005);Pankuch,G.A.,Appelbaum,P.C.,Antimicrob.Agents Chemother.50,112–117(2006);Rossignol,J.F.et al.,Lancet368,124–129(2006);Rossignol and El-Gohary,Aliment.Pharmacol.Ther.24,1423–1430(2006)）。最初，在治疗肠内原生动物感染时研发出了NTZ，在研发NTZ用于治疗患有获得性免疫缺损综合症（AIDS）的患者中的隐孢子虫病的过程中发现其抗病毒性质。
在美国NTZ被市场推广用于治疗成年人和低至12月龄的儿童中隐孢子虫（Cryptosporidium spp）或兰伯式鞭毛虫（Giardia lamblia）引起的腹泻和肠炎（
Figure BDA00003402583300021
Romark Laboratories,Tampa,Florida USA）。临床试验已显示NTZ在治疗与隐孢子虫（Cryptosporidium spp）、兰伯氏鞭毛虫（G.lamblia）、痢疾内变形虫（Entamoeba histolytica）和人芽囊原虫（Blastocystis hominis）引起的肠原生动物感染相关的腹泻和肠炎方面的有效性（Amadi等人,2002；Oritz等人,2001；Rossignol等人,2001,2005,2006b）。近年来的随机双盲临床试验已显示NTZ在治疗成年人中的顽固梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）结肠炎、幼儿中的轮状病毒胃肠炎以及成年人中的轮状病毒和诺如病毒（norovirus）胃肠炎方面的有效性（Musher et al.,Clin.Infect.Dis.43,421–427(2006);Rossignol et al,Lancet368,124–129(2006);Rossignol and El Gohary,Aliment.Pharmacol.Ther.24,1423–1430(2006)）。
NTZ对厌氧生物的作用机制归因于干扰丙酮酸:铁氧化还原蛋白氧化还原酶（PFOR）酶依赖性电子传递反应，其对厌氧能量代谢而言是必不可少的（Hoffman et al.,Antimicrob.Agents Chemother.51,868–876(2006)）。尽管近年来的研究表明了与宿主细胞有关的蛋白调节，但是还未充分地阐明NTZ对乙型肝炎和丙型肝炎的抗病毒活性的机理。在诸如甲型流感（Rossignol J.F.andSantoro M.G.(2009)）和HCV（Elazar M.,et al.Gastroenterology,137,1827-1835(2009)）之类的RNA病毒中，NTZ选择性地引起在翻译后水平上对病毒糖蛋白的抑制，防止病毒在离开细胞感染另一细胞之前最终聚集。同样在HCV中，NTZ和其他噻唑化物类似物引起由PKR活化诱导的eIF2α磷酸化作用的增加，所述eIF2α磷酸化作用是细胞内宿主抗病毒活性的关键介质（Elazar M.(2009)）。
口服给药500mg片剂之后，NTZ从胃肠道被部分吸收并在血浆中被快速水解形成它的活性循环代谢物替唑尼特（tizoxanide，TIZ）。在血浆中没有检出NTZ。在与食物一起口服给药一片500mg NTZ片剂（
Figure BDA00003402583300032
）之后，TIZ的最大血清浓度达到大约10μg/mL（37μM）（Stockis et al.,Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.40,221–227(2002)）。TIZ在肝脏中与葡糖醛酸结合并在尿液和胆汁中排泄。大约三分之二的口服剂量穿过肠道，并作为TIZ在粪便中被排泄（Broekhuysen,J.et al.,Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.38,387–394(2000)）。血浆中TIZ的清除半衰期是大约1.5小时。TIZ不抑制细胞色素P450酶，因此预计没有药物-药物相互作用（Broekhuysen et al.,2000;Stockis et al.(2002)）。在临床试验中最常报导的副作用包括轻微的腹痛、头痛、腹泻和恶心，这些副作用的发生率与接受安慰剂的患者所报告的副作用的发生率相似。虽然使用NTZ的大多数临床经验包括3至14天的治疗方案，但是，已评估了在患有AIDS相关隐孢子虫病的患者中持续使用药物长达4年没有任何药物相关的重大有害事件（Fox,L.M.,Saravolatz,L.D.(2005);Rossignol and El-Gohary(2006)）。
本申请总体上涉及烷基亚磺酰基噻唑化物化合物领域。具体而言，本发明证明了分别与结构上相关的噻唑化物硝唑尼特（NTZ）、替唑尼特（TIZ）的抗病毒活性相比，一些烷基亚磺酰基噻唑化物化合物对HCV的抗病毒活性。
Figure BDA00003402583300031
硝唑尼特（NTZ）                       替唑尼特（TIZ）
我们在US2009/0036467A1中公开了一类新的烷基磺酰基取代的噻唑化物，例如，RM4863，RM5015，及其类似物和前药，该专利的全部内容通过引用并入本文。已证明该发明的化合物对抑制细胞培养物中的HCV复制的效用。
Figure BDA00003402583300041
Figure BDA00003402583300042
与5-硝基噻唑化物系列的化合物（例如NTZ和TIZ）相反，包括烷基磺酰基取代的类似物在内的几种其它噻唑化物的乙酸酯和相关前药在HCV细胞培养物试验中基本失活。简单的乙酸酯前药RM4864和RM5014在细胞试验条件下在代谢方面稳定，并且不被细胞酯酶分别水解成任何可检测的量的苯酚母体药物RM4863和RM5015。
发明内容
本文提供了表征一些烷基亚磺酰基噻唑化物的活性的研究结果，所述烷基亚磺酰基噻唑化物可被认为是硝基和烷基磺酰基噻唑化物类的嵌合结构的电子等排体。具体而言，本发明证明了烷基亚磺酰基噻唑化物对HCV的抗病毒活性。
本发明描述了化合物、其药物组合物和它们在治疗病毒病原体中的使用方法以及合成和使用所述化合物的方法，包括通过给药所述化合物抑制患者体内病毒的方法。
如上所述，本发明公开了新的烷基亚磺酰基取代的噻唑化物及其盐、其药物组合物，以及在治疗由病毒病原体引起的疾病和病症中的使用方法，所述烷基亚磺酰基取代的噻唑化物由结构式I定义：
Figure BDA00003402583300043
其中，R1选自：氢和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代。
R2至R5分别独立地选自：氢、氘、羟基、F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基、(C1-C6)-酰基氨基、酰胺基、(C1-C6)-烷基酰胺基、(C1-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-全卤代烷基、(C1-C6)-全卤代烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷硫基烷基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C3-C8)-环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰氨基、N,N’-(C1-C6)-二烷基亚磺酰氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代；或者任何两个相邻的R1、R2或R3基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成任选地取代的5元至8元杂环烷基环。
在一种实施方式中，当R6或R7中的一个为氢时，另一个独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C2-C6)-烯基亚磺酰基、(C2-C6)-炔基亚磺酰基、(C3-C8)-环烷基亚磺酰基、(C5-C8)-环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烯基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烯基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至8元环。
取代基Q为R8、OR8、NHR8或NR8R9；R8和R9独立地选自：氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂芳烯基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的原子可连接形成任选地取代的5元至8元杂环烷基环；它们中的任何一个可被任选地取代。
根据本发明的化合物具有有用的病毒抑制活性或调节活性，并且可用于治疗或预防其中病毒病原体起活性作用的疾病或病症。因此，在广义方面，本发明还提供包含一种或一种以上本发明的化合物和药学上可接受的载体（例如，稀释剂或赋形剂）的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。所述药物组合物可包含用于治疗HCV、HBV和其它病毒性感染的有效量的化合物。
在一些实施方式中，本发明提供抑制或调节病毒病原体的方法。在其他实施方式中，本发明提供治疗需要这种治疗的患者中的病毒介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物给药于所述患者。本发明还公开了治疗HCV、HBV和其他病毒性感染的方法，所述方法包括将所公开的药物组合物给药于有此需要的患者。例如，所述患者可患有慢性HCV感染。本发明还提供本文公开的化合物在制备用于治疗通过抑制或调节病毒活性得以缓解的疾病或病症的药物中的应用。
具体实施方式
除非另有说明，不指出具体数目（“a”或“an”）意味着一个（一种）或一个（一种）以上。
在一些实施方式中，本发明的化合物符合式I：
因此，对于本发明的化合物而言，R1选自：氢和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代。
R2至R5独立地选自：氢、D、羟基、F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基和杂环烷氧基，它们中的任何一个可被任选地取代。
对于式I化合物而言，当R6或R7中的一个为氢时，另一个独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C8)-环烷基亚磺酰基、(C5-C8)-环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并且连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环。
在一些实施方式中，Q为R8、OR8、NHR8或NR8R9；R8和R9独立地选自：氢，(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基烯基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的原子可连接形成任选地取代的5元至7元杂环烷基环；它们中的任何一个可被任选地取代。
在其他实施方式中，本发明的化合物具有结构式I，其中R1选自：氢和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代。
R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基和杂环烷氧基，它们中的任何一个可被任选地取代。
在一种实施方式中，R7为氢，R6独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C6)-环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环。
Q为R8、OR8、NHR8或NR8R9；R8和R9独立地选自：氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基烯基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的原子可连接形成任选地取代的5元至7元杂环烷基环；它们中的任何一个可被任选地取代。
本发明的一些方面，在式I化合物中，R1选自：氢和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代。
R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基和(C1-C6)-烷硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
取代基R7为氢，R6独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C6)-环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环。
Q为R8、OR8、NHR8或NR8R9；R8和R9独立地选自：氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基烯基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的原子可连接形成任选地取代的5元至7元杂环烷基环；它们中的任何一个可被任选地取代。
在其他实施方式中，本发明的化合物具有结构式I，其中R1选自氢，Q选自：氢、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-甲基-1-丙基、仲丁基、叔丁基、2,3-二甲基丁-2-基、环己基、2,6-二甲基环己基、1-甲基环己基、苯基、4-吡啶基、苄基、4-吡啶基甲基、苯乙基、(S)-1-羟基-(苯乙基)、2-吡嗪基、苯基乙烯基、(E)-2-(4-哒嗪基)-1-乙烯基、(E)-4-(2-)-1H-咪唑基-1-乙烯基、3-乙酸基-1-丙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、N-甲基氨基羰基乙基、N-乙基氨基羰基丙基、3-(N-乙基氨基羰基)-2,2-二甲基-1-丙基、N-(吗啉代乙基)氨基羰基乙基、3-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基丙基、羧基乙基、羧基丙基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、(S)-1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基异丁基、1-氨基环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基、环己氧基、4-哌啶氧基、3-乙酸基-2-甲基-1-丙氧基、叔戊氧基、4-乙酸基苄氧基、3-(4-乙酸基苯基)-2-丙烯氧基、(E)-2-甲基-4-(2-氧-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-3-烯-2-基氧、新戊酰氧甲氧基、新戊酰氧-1-乙氧基、异丙氧基羰基氧甲氧基、异丙氧基羰基氧-1-乙氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-4-甲基哌嗪基、N-环己基氨基、N-苄基氨基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)苯基氨基、N-甲基-2-羟基乙基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基。
R2至R5独立地选自：氢、氘、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基和(C1-C6)-烷硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
R7为氢，R6独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C6)-环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代。
可选地，R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）的任选地取代的5元至7元环。
在其他实施方式中，本发明的化合物具有结构式I，R1选自氢，Q选自：氢、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-甲基-1-丙基、仲丁基、叔丁基、2,3-二甲基丁-2-基、环己基、2,6-二甲基环己基、1-甲基环己基、苯基、4-吡啶基、苄基、4-吡啶基甲基、苯乙基、(S)-1-羟基-(苯乙基)、2-吡嗪基、苯基乙烯基、(E)-2-(4-哒嗪基)-1-乙烯基、(E)-4-(2-)-1H-咪唑基-1-乙烯基、3-乙酸基-1-丙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、N-甲基氨基羰基乙基、N-乙基氨基羰基丙基、3-(N-乙基氨基羰基)-2,2-二甲基-1-丙基、N-(吗啉代乙基)氨基羰基乙基、3-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基丙基、羧基乙基、羧基丙基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、(S)-1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基异丁基、1-氨基环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基、环己氧基、4-哌啶氧基、3-乙酸基-2-甲基-1-丙氧基、叔戊氧基、4-乙酸基苄氧基、3-(4-乙酸基苯基)-2-丙烯氧基、(E)-2-甲基-4-(2-氧-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-3-烯-2-基氧、新戊酰氧甲氧基、新戊酰氧-1-乙氧基、异丙氧基羰基氧甲氧基、异丙氧基羰基氧-1-乙氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-4-甲基哌嗪基、N-环己基氨基、N-苄基氨基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)苯基氨基、N-甲基-2-羟基乙基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基。
R2至R5独立地选自：氢、氘、F、Cl、CN、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-己基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、四氟乙氧基、甲硫基和叔丁硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
根据本发明的一方面，R6选自：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苄基亚磺酰基、苯乙基亚磺酰基、2-吡啶基亚磺酰基、2-吡嗪基亚磺酰基、4-噻唑基亚磺酰基、4-吡啶基甲基亚磺酰基、3-噻吩基甲基亚磺酰基、4-哌啶基亚磺酰基、四氢-2H-吡喃基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代，R7为氢。
在另一实施方式中，本发明的化合物具有结构式I。因此，R1选自氢，Q-C(=O)-中的R8和R9选自：甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、苯基乙烯基、4-哌啶基、N-哌嗪基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)-苯基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基。
R2至R5独立地选自：氢、F、Cl、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和甲硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
R6选自：甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基和苄基亚磺酰基，R7为氢。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有结构式I，其中，R1选自：氢和Q-C(=O)-，R8为甲基。R2至R5分别为氢。取代基R6为甲基亚磺酰基，R7为氢。
在其他实施方式中，本发明的化合物具有结构式I，其中，R1选自：氢和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代。
R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基和(C1-C6)-烷硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
R6为氢，R7独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C6)-环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环。
Q为R8、OR8、NHR8或NR8R9；R8和R9独立地选自：氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基烯基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的原子可连接形成任选地取代的5元至7元杂环烷基环；它们中的任何一个可被任选地取代。
在其他实施方式中，本发明的化合物符合式I，其中，取代基R1选自氢，Q选自：氢、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-甲基-1-丙基、仲丁基、叔丁基、2,3-二甲基丁-2-基、环己基、2,6-二甲基环己基、1-甲基环己基、苯基、4-吡啶基、苄基、4-吡啶基甲基、苯乙基、(S)-1-羟基-(苯乙基)、2-哌嗪基、苯乙烯基、(E)-2-(4-哒嗪基)-1-乙烯基、(E)-4-(2-)-1H-咪唑基-1-乙烯基、3-乙酸基-1-丙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、N-甲基氨基羰基乙基、N-乙基氨基羰基丙基、3-(N-乙基氨基羰基)-2,2-二甲基-1-丙基、N-(吗啉代乙基)氨基羰基乙基、3-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基丙基、羧基乙基、羧基丙基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、(S)-1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基异丁基、1-氨基环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基、环己氧基、4-哌啶氧基、3-乙酸基-2-甲基-1-丙氧基、叔戊氧基、4-乙酸基苄氧基、3-(4-乙酸基苯基)-2-丙烯氧基、(E)-2-甲基-4-(2-氧-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-3-烯-2-基氧、新戊酰氧甲氧基、新戊酰氧-1-乙氧基、异丙氧基羰基氧甲氧基、异丙氧基羰基氧-1-乙氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-4-甲基哌嗪基、N-环己基氨基、N-苄基氨基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)苯基氨基、N-甲基-2-羟基乙基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基。
R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基和(C1-C6)-烷硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
R6为氢，R7独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C6)-环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代。
可选地，R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环。
在其他实施方式中，式I化合物中的R1选自氢，Q选自：氢、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-甲基-1-丙基、仲丁基、叔丁基、2,3-二甲基丁-2-基、环己基、2,6-二甲基环己基、1-甲基环己基、苯基、4-吡啶基、苄基、4-吡啶基甲基、苯基乙基、(S)-1-羟基-(苯基乙基)、2-吡嗪基、苯基乙烯基、(E)-2-(4-哒嗪基)-1-乙烯基、(E)-4-(2-)-1H-咪唑基-1-乙烯基、3-乙酸基-1-丙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、N-甲基氨基羰基乙基、N-乙基氨基羰基丙基、3-(N-乙基氨基羰基)-2,2-二甲基-1-丙基、N-(吗啉代乙基)氨基羰基乙基、3-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基丙基、羧基乙基、羧基丙基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、(S)-1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基异丁基、1-氨基环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基、环己氧基、4-哌啶氧基、3-乙酸基-2-甲基-1-丙氧基、叔戊氧基、4-乙酸基苄氧基、3-(4-乙酸基苯基)-2-丙烯氧基、(E)-2-甲基-4-(2-氧-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-3-烯-2-基氧、新戊酰氧甲氧基、新戊酰氧-1-乙氧基、异丙氧基羰基氧甲氧基、异丙氧基羰基氧-1-乙氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-4-甲基哌嗪基、N-环己基氨基、N-苄基氨基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)苯基氨基、N-甲基-2-羟基乙基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基；
R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、CN、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-己基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、四氟乙氧基、甲硫基和叔丁硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
R7选自：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苄基亚磺酰基、苯乙基亚磺酰基、2-吡啶基亚磺酰基、2-吡嗪基亚磺酰基、4-噻唑基亚磺酰基、4-吡啶基甲基亚磺酰基、3-噻吩基甲基亚磺酰基、4-哌啶基亚磺酰基、四氢-2H-吡喃基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代，R6为氢。
在其他实施方式中，本发明的化合物具有结构式I，其中，R1选自氢，Q-C(=O)-中的R8和R9选自：甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、苯基乙烯基、4-哌啶基、N-哌嗪基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)-苯基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基。
R2至R5独立地选自：氢、F、Cl、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和甲硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
R7选自：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基和苄基亚磺酰基，R6为氢。
根据本发明的化合物包括但不限于下列化合物：
2-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯酚钠
3-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
3-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
4-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
4-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(5-(乙基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
N-(5-(乙基亚磺酰基)噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺
2-(5-(异丙基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-N-(5-(异丙基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(5-(丁基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-N-(5-(丁基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(5-(环己基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
N-(5-(环己基亚磺酰基)噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺
2-(5-(苯基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-N-(5-(苯基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(5-(苄基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
N-(5-(苄基亚磺酰基)噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺
4-甲基-2-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-5-甲基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
4-(4-氟苄氧基)-2-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
5-(4-氟苄氧基)-2-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯酚钠
3-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
3-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
4-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(4-(乙基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
N-(4-(乙基亚磺酰基)噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺
2-(4-(异丙基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-N-(4-(异丙基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
2-(4-(环己基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
N-(4-(环己基亚磺酰基)噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺
2-(4-(苄基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
N-(4-(苄基亚磺酰基)噻唑-2-基)-2-羟基苯甲酰胺
2-(4-(苯基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-N-(4-(苯基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
4-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
2-羟基-5-甲基-N-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
4-(4-氟苄氧基)-2-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯
5-(4-氟苄氧基)-2-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
术语“盐”按照它的广义来使用。例如，术语盐包括具有本发明的化合物的离子的酸式盐（hydrogen salt）和碱式盐（hydroxide salt）。在一些实施方式中，术语盐可以是一个亚类，被称为药学上可接受的盐，该药学上可接受的盐是具有药理学活性的本发明的化合物的盐，并且其既不是生物学上的也不是其他非期望的。在所有实施方式中，可用酸来形成所述盐，例如，但不限于，氢、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油基磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷-磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。在所有实施方式中，可用碱来形成所述盐，例如，但不限于，氢氧化物、铵盐、碱金属盐（例如锂盐、钠盐以及钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐、镁盐、铝盐）、有机碱的盐（例如胺、甲胺、二乙胺、乙醇胺、二环己基胺、N-甲基吗啉、N-甲基-D-葡糖胺），以及氨基酸的盐（例如精氨酸和赖氨酸的盐）。碱性含氮基团可被如下试剂季铵化，所述试剂包括低级烷基卤化物、二烷基硫酸盐、长链卤化物以及芳烷基卤化物，其中，所述低级烷基卤化物例如甲基氯化物、溴化物和碘化物、乙基氯化物、溴化物和碘化物、丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；所述二烷基硫酸盐例如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；所述长链卤化物例如癸基氯化物、溴化物和碘化物、月桂基氯化物、溴化物和碘化物、十四烷基氯化物、溴化物和碘化物和十八烷酰氯化物、溴化物和碘化物；所述芳烷基卤化物例如苄基溴化物和苯乙基溴化物。
本文使用的术语“治疗可接受的盐”代表本发明的化合物的盐或两性离子形式，其是可溶于水或油的或可分散于水或油的；其适合于疾病的治疗而没有过度的毒性、刺激性和过敏反应；其与合理的效益/风险比例相匹配；并且，其对于所预期的用途是有效的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或可通过游离碱形式的适合的化合物与合适的酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐（羟乙基磺酸盐）、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、1,3,5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对-甲苯磺酸盐（p-甲苯磺酸盐）和十一烷酸盐。并且，本发明的化合物中的碱性基团可被下列基团季铵化：甲基氯化物、溴化物和碘化物、乙基氯化物、溴化物和碘化物、丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；癸基氯化物、溴化物和碘化物、月桂基氯化物、溴化物和碘化物、十四烷基氯化物、溴化物和碘化物和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基溴化物和苯乙基溴化物。可用于形成治疗可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸和有机酸，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸，所述有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位来形成。因此，本发明拟用本发明的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，等等。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中通过羧基、苯酚或类似基团与适合的碱（例如金属阳离子的氢氧化物、金属阳离子的碳酸盐或金属阳离子的重碳酸盐）或氨或有机伯胺、仲胺或叔胺的反应来制备。治疗可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺（ephenamine）和N,N'-二苄基乙烯基二胺。用于形成碱加成盐的其他代表性的有机胺包括乙撑二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
术语“溶剂化物”按照它的广义来使用。例如，术语溶剂化物包括当本发明的化合物含有一个或一个以上结合水分子时形成的水合物。
在本说明书中使用的以下术语具有所说明的含义：
本文中单独或组合使用的术语“酰基”是指连接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他基团的羰基，其中连接至羰基的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。酰基基团的例子包括甲酰基、烷酰基和芳酰基自由基。
术语“酰基氨基”包括被酰基基团取代的氨基自由基。“酰基氨基”自由基的例子是乙酰基氨基（CH3C(O)NH-）。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或一个以上双键并且含有2个至20个，优选地含有2个至6个碳原子的直链、支链和环状的不饱和烃自由基。术语“烯基基团”按它的广义使用。亚烯基是指在两个或两个以上位置连接的碳-碳双键体系，例如亚乙烯基[(-CH=CH-),(-C::C-)]。例如，(C2-C8)烯基基团包括具有至少一个双键、含有2个至8个碳原子的直链、支链和环状烃链。合适的烯基自由基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲-丁烯基、叔-丁烯基、n-戊烯基、n-己烯基等等，除非另有说明。
本文单独或组合使用的术语“烯基亚磺酰基”是指具有一个或一个以上双键且含有2个至20个，优选地含有2个至6个碳原子的、通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分的直链、支链和环状不饱和烃自由基。术语“烯基亚磺酰基基团”按照其广义使用。例如，(C2-C8)烯基亚磺酰基基团包括含有2个至8个碳原子的、具有至少一个双键的并通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分的直链、支链和环状烃链。合适的烯基亚磺酰基自由基的例子包括乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基、异丙烯基亚磺酰基、丁烯基亚磺酰基、异丁烯基亚磺酰基、仲丁烯基亚磺酰基、叔丁烯基亚磺酰基、n-戊烯基亚磺酰基、n-己烯基亚磺酰基等等，除非另有说明。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚自由基，其中术语烷基是如下文所定义的。合适的烷基醚自由基的例子包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基，等等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过另一个烷氧基基团连接至母体分子部分的一个或一个以上烷氧基基团。例子包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基，等等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的烷氧基基团。术语“烷氧基烷基”还包括具有一个或一个以上连接至烷基基团的烷氧基基团的烷氧基烷基基团，即，形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基基团。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷氧基基团。这样的“烷氧基羰基”基团的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
术语“烷氧基羰基烷基”包括具有取代烷基自由基的上文定义的“烷氧基羰基”的自由基。更优选的烷氧基羰基烷基自由基是具有连接至一个至六个碳原子的上文定义的低级烷氧基羰基自由基的“低级烷氧基羰基烷基”。这样的低级烷氧基羰基烷基自由基的例子包括甲氧基羰基甲基。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1个至20个（包括20个）、优选地含有1个至10个、更优选地含有1个至6个碳原子的直链或支链的烷基自由基。术语“烷基基团”按照它的广义来使用。如本文所定义的，烷基基团可被任选地取代。烷基自由基的例子包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异-戊基、己基、辛基、壬基，等等。例如，O(C1-C8)-烷基基团包括直链O(C1-C8)-烷基基团和支链O(C1-C8)-烷基基团。对于另一例子而言，该术语包括环烷基基团，例如，(C1-C8)-烷基基团包含(C3-C8)-环烷基基团。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由在两个或两个以上位置连接的直链或支链饱和烃得到的饱和的脂肪族基团，例如，亚甲基（-CH2-）。
本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的氨基基团。
本文单独或组合使用的术语“烷基氨基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷基氨基基团。这样的自由基的例子包括N-甲基氨基羰基以及N,N-二甲基羰基。
本文单独或组合使用的术语“烷基羰基”和“烷酰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。这样的基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团所连接的部分。
本文单独或组合使用的术语“烷基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基基团连接至母体分子部分的烷基基团（RS[O]-）。烷基亚磺酰基基团的例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等等。
本文单独或组合使用的术语“烷基亚磺酰基烷基”是指通过烷基连接至母体分子部分的烷基亚磺酰基（RS[O]-）。烷基亚磺酰基烷基的例子包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-(丁基亚磺酰基)-乙基等等。
本文单独或组合使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的烷基基团（RSO2-）。烷基磺酰基基团的例子包括甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、叔-丁烷磺酰基、苄基磺酰基等等。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚（R-S-）自由基，其中术语烷基是上文定义的。合适的烷基硫醚自由基的例子包括甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、异丙硫基、n-丁硫基、异-丁硫基、仲-丁硫基、叔-丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基，等等。
术语“烷硫基烷基”包括连接至烷基自由基的烷硫基自由基。烷硫基烷基自由基包括具有一个至六个碳原子的烷基自由基和如上所述的烷硫基自由基在内的“低级烷硫基烷基”自由基。这样的自由基的例子包括甲硫基甲基。
本文中按照其广义单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或一个以上三键并含有2个至20个、优选地含有2个至6个、更优选地含有2个至4个碳原子的直链烃、支链烃以及环状不饱和烃自由基。“亚炔基”是指在两个位置连接的碳-碳三键，例如亚乙炔基（-C:::C-，-C≡C-）。例如，(C2-C8)炔基基团包括具有至少一个三键、含有2个至8个碳原子的直链、支链和环状烃链，该术语包括但不限于如下取代基，例如乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基，等等，除非另有说明。
本文中按照其广义单独或组合使用的术语“炔基亚磺酰基”是指具有一个或一个以上三键且含有2个至20个，优选地含有2个至6个，更优选地含有2个至4个碳原子的、通过亚磺酰基（RS[O]-）连接至母体分子部分的直链烃、支链烃和环状不饱和烃自由基。例如，(C2-C8)炔基亚磺酰基基团包括含有2个至8个碳原子的具有至少一个三键的直链、支链和环状烃链，该术语包括但不限于如下取代基，例如乙炔基亚磺酰基、2-丙炔基亚磺酰基、3-羟基-1-丙炔基亚磺酰基、1-丁炔基亚磺酰基、3-丁炔基亚磺酰基、1-戊炔基亚磺酰基、2-戊炔基亚磺酰基、4-甲氧基-2-戊炔基亚磺酰基、3-甲基-1-丁炔基亚磺酰基、1-己炔基亚磺酰基、3,3-二甲基-1-丁炔基亚磺酰基等等，除非另有说明。
本文单独或组合使用的术语“酰胺基（amido）”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的如下所述的氨基基团。本文单独或组合使用的术语“C-酰胺基”是指具有本文定义的R的-C(=O)-NR2基团。本文单独或组合使用的术语“N-酰胺基”是指具有本申请定义的R的RC(=O)NH-基团。
本文单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自：氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基羰基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烯基和杂环烷基，其中所述芳基、所述芳基烯基的芳基部分、所述芳基烷基的芳基部分、所述杂芳基、所述杂芳基烯基和所述杂芳基烷基的杂芳基部分、所述杂环、所述杂环烯基和所述杂环烷基的杂环部分可被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基-烷基、硝基和氧。
本文单独或组合使用的术语“氨基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的氨基基团。例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基自由基取代的氨基基团。合适的“烷基氨基”基团可以是单烷基化或二烷基化所形成的基团，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基，等等。
本文单独或组合使用的术语“氨基羰基”和“氨基甲酰基”是指氨基取代的羰基基团，其中氨基基团可以是含有选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基自由基等等的取代基的伯胺基团或仲胺基基团。
本文单独或组合使用的术语“氨基羰基烷基”是指连接至如上所述的烷基自由基的氨基羰基自由基。这样的自由基的例子是氨基羰基甲基。术语“脒基”表示-C(NH)NH2自由基。术语“氰基脒基”表示-C(N-CN)NH2自由基。
本文单独或组合使用的术语“芳烯基”或“芳基烯基”是指通过烯基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳烯基亚磺酰基”或“芳基烯基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分的芳基烯基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳烷基亚磺酰基”或“芳基烷基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分的芳基烷基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”是指通过氮原子连接至母体分子部分的芳基烷基基团，其中氮原子被氢取代。
本文单独或组合使用的术语“芳亚烷基”或“芳基亚烷基”是指通过亚烷基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳烷硫基”或“芳基烷硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的芳基烷基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳炔基”或“芳基炔基”是指通过炔基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳烷氧基羰基”是指通式为芳烷基-O-C(O)-的自由基，其中术语“芳烷基”具有上文给出的含义。芳烷氧基羰基自由基的例子是苄氧基羰基（Z或Cbz）和4-甲氧基苯基甲氧基羰基（MOS）。
本文单独或组合使用的术语“芳烷酰基”是指由芳基取代的烷烃羧酸（alkanecarboxylic acid）衍生得到的酰基自由基，例如，苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基（氢化肉桂酰基）、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基，等等。术语“芳酰基”是指由芳基羧酸衍生得到的酰基，其中“芳基”具有下文给出的含义。这样的芳酰基自由基的例子包括取代的和未取代的苯甲酰基或萘甲酰基（napthoyl），例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基，等等。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族体系，其中这样的环可以悬挂的方式连接在一起，或者可以是稠合的。术语“芳基”包括芳香族自由基，例如，苯基、萘基、蒽基（anthracenyl）、菲基和联苯基。本发明的芳基基团可被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自本文所定义的基团的取代基任选地取代。
本文单独或组合使用的术语“芳基氨基”是指通过氨基基团连接至母体部分的芳基基团，例如N-苯基氨基，等等。
本文单独或组合使用的术语“芳基羰基”和“芳酰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳基亚磺酰基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族体系，其中这样的环可以悬挂的方式连接在一起，或者可以是稠合的，所述碳环芳香族体系通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分。术语“芳基亚磺酰基”包括芳香族自由基，例如苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基、蒽基亚磺酰基、菲基亚磺酰基和联苯基亚磺酰基。本发明的芳基基团可被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自本文所定义的基团的取代基任选地取代。
本文单独或组合使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“芳硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的芳基基团。
单独或与其他术语（例如“羧基烷基”）一同使用的术语“羧基（“carboxy”或“carboxyl”）”是指-CO2H。
本文单独或组合使用的术语“苯并（benzo）”和“苯（benz）”是指由苯衍生得到的二价自由基C6H4=。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。
本文单独或组合使用的术语“氨基甲酰基氧”是指通过氧原子连接至母体分子部分的氨基取代的羰基基团（例如RR’NC(=O)O-），其中，所述氨基可为含有选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基自由基等等的取代基的伯胺或仲胺基团。
本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指具有本文所定义的R的-OC(O)NR基团。
本文单独或组合使用的术语“C-连接的”是指通过碳-碳键连接至母体分子部分的任何取代基。
本文单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指具有本文所定义的R的ROC(O)NH-基团。
本文单独或组合使用的术语“碳酸酯”是指具有本文所定义的R的-O-C(=O)OR基团。
本文使用的术语“羰基”当单独使用时，包括甲酰基[-C(O)H]，当组合使用时，为-C(O)-基团。
本文使用的术语“羧基”是指-C(O)OH或相应的“羧酸化物（carboxylate）”，例如羧酸盐衍生物或羧酸酯衍生物。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R是本文所定义的。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R是本文定义的。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基自由基，其中每个环状部分含有3个至12个、优选地含有3个至7个碳原子环成员，并且所述单环、双环或三环烷基自由基可任选地为如本文所定义的被任选地取代的苯并稠环体系。这样的环烷基自由基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等等。本文使用的“双环”和“三环”意在包括稠环体系（例如，十氢萘、八氢萘）以及多环的（多中心）饱和或部分不饱和的类型。通常，后一类型的异构体以双环[2,2,2]辛烷、双环[2,2,2]辛烷、双环[1,1,1]戊烷、樟脑和双环[3,2,1]辛烷为例。
本文单独或组合使用的术语“环烷基亚磺酰基”是指饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基自由基，其中，每个环状部分包含3至12个，优选地包含3至7个碳原子环成员，且所述单环、双环或三环烷基自由基可任选地为通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分的、如本申请所定义的被任选地取代的苯并稠环体系。这样的环烷基亚磺酰基自由基的例子包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基、八氢萘基亚磺酰基、2,3-二氢-1H-茚基亚磺酰基、金刚烷基亚磺酰基等等。本文使用的“双环”和“三环”意在包括稠环体系（例如十氢萘、八氢萘）和多环（多中心）饱和或部分不饱和类型这两者。后一种类型的异构体通常以双环[2,2,2]辛烷、双环[2,2,2]辛烷、双环[1,1,1]戊烷、樟脑和双环[3,2,1]辛烷为例。
本文单独或组合使用的术语“环烯基”是指部分不饱和的单环、双环或三环自由基，其中每个环状部分包含3个至12个、优选地包含5个至8个碳原子环成员，并且所述单环、双环或三环自由基可任选地是苯并稠环体系，所述苯并稠环体系如本申请定义的被任选地取代。这样的环烯基自由基的例子包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛二烯基、-1H-茚基，等等。
本文单独或组合使用的术语“环烯基亚磺酰基”是指部分不饱和的单环、双环或三环自由基，其中，每个环状部分含有3个至12个，优选地含有5个至8个如本文所定义的碳原子环成员，所述单环、双环或三环自由基通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分。这样的环烯基亚磺酰基自由基的例子包括1-环戊烯基亚磺酰基、3-环戊烯基亚磺酰基、4-环己烯基亚磺酰基、1,4-环己二烯基亚磺酰基、3-环庚烯基亚磺酰基、1,5-环辛二烯基亚磺酰基等等。
本文单独或组合使用的术语“环烷基烷基”是指被上文定义的环烷基自由基取代的上文定义的烷基自由基。这样的环烷基烷基自由基的例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基，等等。
本文单独或组合使用的术语“环烯基烷基”是指被上文定义的环烯基自由基取代的上文定义的烷基自由基。这样的环烯基烷基自由基的例子包括1-甲基环己-1-烯基-、4-乙基环己-1-烯基-、1-丁基环戊-1-烯基-、3-甲基环戊-1-烯基-，等等。
本文单独或组合使用的术语“酯”是指桥接两个部分的羰氧基-(C=O)O-基团，所述两个部分在碳原子处连接。实例包括苯甲酸乙酯、n-丁基肉桂酸酯、乙酸苯酯等等。
本文单独或组合使用的术语“醚”是指桥接两个部分的氧基团，所述两个部分在碳原子处连接。
本文单独或组合使用的术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文单独或组合使用的“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基基团。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指一个或一个以上氢被卤素取代的、具有上文定义的含义的烷基自由基。尤其包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基自由基。例如，单卤代烷基自由基可在自由基内具有碘、溴、氯或氟原子中的任一个。二卤代和多卤代烷基自由基可具有两个或两个以上相同的卤素原子或不同的卤素自由基的组合。卤代烷基自由基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或两个以上位置连接的卤代烃基基团。实例包括氟亚甲基（-CFH-）、二氟亚甲基（-CF2-）、氯亚甲基（-CHCl-），等等。这样的卤代烷基自由基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、全氟癸基，等等。
本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指完全饱和的或含有1至3个不饱和度的、由声明数量的碳原子以及1个至3个选自O、N和S的杂原子组成的、稳定的直链或支链或环状烃自由基或它们的组合，其中氮和硫原子可被任选地氧化并且氮杂原子可被任选地季铵化。杂原子O、N和S可被置于杂烷基基团的任何内部位置。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指芳香族的五元或六元环，其中至少一个原子选自N、O和S，其余的环原子是碳。所述五元环具有两个双键，所述六元环具有三个双键。所述杂芳基基团通过环中可取代的碳或氮原子连接至母体分子基团。术语“杂芳基”还包括杂芳基环稠合至本文定义的芳基基团、本文定义的杂环基团或其他杂芳基基团的体系。杂芳基的例子为苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基，等等]、四唑基[例如，1H-四唑基、2H-四唑基，等等]、吲唑基、吲哚基、异恶唑基、异喹啉基、异噻唑基、1,5-二氮杂萘基、恶二唑基[例如，1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基，等等]、恶唑基、异恶唑基、嘌呤基、噻唑基、异噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、等等]、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、四唑基、三嗪基等等。本发明的杂芳基基团可被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自本文定义的基团的取代基任选地取代。
优选的杂芳基基团的例子包括，但不限于：噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、恶唑基、噻唑基、三唑基和异恶唑基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的杂芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂芳烷基亚磺酰基”或“杂芳基烷基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分的杂芳基烷基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂芳烯基”或“杂芳基烯基”是指通过烯基基团连接至母体分子部分的杂芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂芳烯基亚磺酰基”或“杂芳基烯基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分的杂芳基烯基基团。
本文单独或组合地使用的术语“杂芳烷氧基”或“杂芳基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接至母体分子部分的杂芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂芳亚烷基”或“杂芳基亚烷基”是指通过亚烷基基团连接至母体分子部分的杂芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基氧”是指通过氧原子连接至母体分子部分的杂芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基亚磺酰基”是指芳香族五元环或芳香族六元环，其中，至少一个原子选自：N、O和S，剩下的环原子为碳，所述芳香族五元环或芳香族六元环通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分。杂芳基亚磺酰基基团例如苯并噻吩基亚磺酰基、苯并恶唑基亚磺酰基、苯并呋喃基亚磺酰基、苯并咪唑基亚磺酰基、苯并噻唑基磺酰基、苯并三唑基亚磺酰基、噌啉基亚磺酰基、呋喃基亚磺酰基、咪唑基亚磺酰基、三唑基亚磺酰基（例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等等）、四唑基亚磺酰基（例如，1H-四唑基、2H-四唑基等等）、吲唑基亚磺酰基、吲哚基亚磺酰基、异恶唑基亚磺酰基、异喹啉基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、1,5-二氮杂萘基亚磺酰基、恶二唑基亚磺酰基（例如，1,2,4-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基等等）、恶唑基亚磺酰基、异恶唑基亚磺酰基、嘌呤基亚磺酰基、噻唑基亚磺酰基、异噻唑基亚磺酰基、噻吩吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基、噻二唑基亚磺酰基（例如，1,2,4-噻二唑基,1,3,4-噻二唑基,1,2,5-噻二唑基等等）、吡啶基亚磺酰基、哒嗪基亚磺酰基、嘧啶基亚磺酰基、吡嗪基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、吡咯基亚磺酰基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基亚磺酰基、吡咯并[2,3-b]吡啶基亚磺酰基、喹唑啉基亚磺酰基、喹啉基亚磺酰基、噻吩并[2,3-c]吡啶基亚磺酰基、四唑基亚磺酰基、三嗪基亚磺酰基等等。本发明的杂芳基亚磺酰基基团可被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自本文所定义的基团的取代基任选地取代。
优选的杂芳基亚磺酰基的例子包括，但不限于：噻吩基亚磺酰基、苯并噻吩基亚磺酰基、呋喃基亚磺酰基、苯并呋喃基亚磺酰基、二苯并呋喃基亚磺酰基、吡咯基亚磺酰基、咪唑基亚磺酰基、吡唑基亚磺酰基、吡啶基亚磺酰基、吡嗪基亚磺酰基、嘧啶基亚磺酰基、吲哚基亚磺酰基、喹啉基亚磺酰基、异喹啉基亚磺酰基、喹喔啉基亚磺酰基、四唑基亚磺酰基、恶唑基亚磺酰基、噻唑基亚磺酰基、三唑基亚磺酰基和异恶唑基亚磺酰基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的杂芳基基团。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换使用的术语“杂环”分别指包含作为环成员的至少1个、优选地包含作为环成员的1个至4个、更优选地包含作为环成员的1个至2个杂原子的、饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的单环、双环或三环的杂环自由基，其中每个杂原子可独立地选自氮、氧和硫，并且其中优选地是每个环具有3个至8个环成员、更优选地是每个环具有3个至7个环成员、最优选地是每个环具有5个至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物，以及碳环稠环体系和苯并稠环体系；此外，这两个术语还包括杂环的环稠合到本文所定义的芳基基团、或其他杂环基团的体系。本发明的杂环基团例如，吖丙啶基、氮杂环丁烷基（azetidinyl）、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基（benzodioxolyl）、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基（dihydrobenzodioxinyl）、二氢[1,3]恶唑（oxazolo）[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二恶烷基（dioxanyl）、1,4-二恶烷基、1,3-二氧戊环基（dioxolanyl）、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基，等等。所述杂环基团可被任选地取代，除非特别禁止。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基亚磺酰基”和可互换使用的术语“杂环亚磺酰基”分别指包含作为环成员的至少1个，优选地包含作为环成员的1个至4个，更优选地包含作为环成员的1个至2个杂原子的、饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、双环或三环杂环自由基，其中，每一个杂原子可独立地选自氮、氧和硫，并且其中优选地是每个环具有3至8个环成员，更优选地是每个环具有3至7个环成员，最优选地是每个环具有5至6个环成员，所述单环、双环或三环杂环自由基通过亚磺酰基（-S[O]-）连接至母体分子部分。本发明的杂环烷基亚磺酰基例如氮杂环丁烷基亚磺酰基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基亚磺酰基、二氢异吲哚基亚磺酰基、二氢异喹啉基亚磺酰基、二氢噌啉基亚磺酰基、二氢苯并二氧杂环己烯基亚磺酰基、二氢[1,3]恶唑[4,5-b]吡啶基亚磺酰基、苯并噻唑基亚磺酰基、二氢吲哚基亚磺酰基、二氢吡啶基亚磺酰基、1,3-二恶烷基亚磺酰基、1,4-二恶烷基亚磺酰基、1,3-二氧戊环基亚磺酰基、异二氢吲哚基亚磺酰基、吗啉基亚磺酰基、哌嗪基亚磺酰基、吡咯烷基亚磺酰基、四氢吡啶基亚磺酰基、哌啶基亚磺酰基、硫代吗啉基亚磺酰基等等。杂环基团可被任选地取代，除非特别禁止。
本文单独或组合使用的术语“杂环烯基”是指通过烯基基团连接至母体分子部分的杂环基团。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子基团的杂环基团。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”是指其中至少一个氢原子被上文定义的杂环自由基取代的上文定义的烷基自由基，例如，吡咯烷基甲基、四氢噻吩基甲基、吡啶基甲基，等等。
本文单独或组合使用的术语“杂环亚烷基”是指通过亚烷基基团连接至母体分子部分的杂环基团。
本文单独或组合使用的术语“肼基（hydrazinyl）”是指通过单键连接的两个氨基基团，即，-N-N-。
本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指具有1个至约10个碳原子的且这些碳原子中的任何一个可被一个或一个以上羟基自由基取代的直链或支链烷基基团。这样的自由基的例子包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。
本文单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指通过烷基基团连接至母体分子部分的羟基。
本文单独或组合使用的术语“亚氨基”是指=N-。
本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指=N(OH)和=N-O-。
用语“在主链中”是指起始于本发明的化合物的基团的连接点的碳原子的最长连续的或相邻的链。
术语“异氰酰”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酰”是指-NCS基团。
用语“线性原子链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
本文单独或组合使用的术语“低级”是指含有1个至6个（包括6个）碳原子。
本文单独或组合使用的术语“巯基烷基”是指R'SR-基团，其中R和R'是本申请定义的。
本文单独或组合使用的术语“巯基硫醇基（mercaptomercaptyl）”是指RSR’S-基团，其中R是本申请定义的。
本文单独或组合使用的术语“硫醇基（mercaptyl）”是指RS-基团，其中R是本申请定义的。
术语“零价（null）”是指孤电子对。
本文单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2。
术语“任选地取代”是指先前的基团可以是取代的或未取代的。当取代时，“任选地取代”的基团的取代基可包括，不限于一个或一个以上独立地选自下组的取代基（单独或组合）或下组的取代基的指定子集：氢、羰基、硫代羰基、羧基、低级烷基羧酸酯、低级烷基碳酸酯、低级烷基氨基甲酸酯、卤素、羟基、氨基、酰胺基、氰基、肼基、肼基羰基、烷基肼基、二烷基肼基、芳基肼基、杂芳基肼基、硝基、氧、硫醇、磺酸、三取代的甲硅烷基、脲、酰基、低级酰氧基、低级酰基氨基、低级酰硫基、低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烯基、低级烯基氨基、低级二烯基氨基、低级烯氧基、低级烯硫基、低级烯基磺酰基、低级烯基亚磺酰基、低级炔基、低级炔基氨基、低级二炔基氨基、低级炔氧基、低级炔硫基、低级炔基磺酰基、低级炔基亚磺酰基、低级环烷基、低级环烷氧基、低级环烷基氨基、低级环烷硫基、低级环烷基磺酰基、低级环烷基亚磺酰基、低级环烷基烷基、低级环烷基烷氧基、低级环烷基烷基氨基、低级环烷基烷硫基、低级环烷基烷基磺酰基、低级环烷基烷基亚磺酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、芳基烷硫基、芳基烷基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳硫基、杂芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基氨基、杂环烷硫基、杂环烷基磺酰基、杂环烷基亚磺酰基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级卤代烷氧基。两个取代基可连接在一起以形成稠合的四元、五元、六元或七元的碳环或由零至三杂原子组成的杂环，例如，形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选地取代的基团可以是未取代的（例如，-CH2CH3）、完全取代的（例如，-CF2CF3）、单基取代的（例如，-CH2CH2F）或在完全取代和单基取代之间的一定水平取代的（例如，-CH2CF3）。当记载了取代基而没有对取代限定时，包括取代的和未取代的形式这两者。在取代基被限制为“取代的”时，特别意在取代的形式。所有悬垂的芳基、杂芳基和杂环部分可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自上文列出的基团的取代基任选地取代。
本文单独或组合使用的术语“氧”或“氧杂”是指-O-。
本文单独或组合使用的术语“氧代”是指双键连接的氧=O。
术语“全卤代烷氧基”是指所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基基团。
本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指所有氢原子被卤素原子取代的烷基基团。
本文单独或组合使用的术语“磷酸盐”是指-P(=O)(OR)(OR1)基团。
本文单独或组合使用的术语“亚磷酸盐”是指-P(=O)(R)(OR1)基团。
本文单独或组合使用的术语“磺酸盐”“磺酸”和“磺酸基”是指-SO3H基团，并且其阴离子作为磺酸用于盐形成中。
本文单独或组合使用的术语“硫烷基（sulfanyl）”是指—S和—S—。
本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指—S(O)—。
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指—SO2—。
术语“N-亚磺酰氨基”是指具有本申请定义的R的RS(=O)2NH-基团。
术语“S-亚磺酰氨基”是指具有本申请定义的R的-S(=O)2NR2基团。
本文单独或组合使用的术语“硫杂（thia）”和“硫代（thio）”是指-S-基团或其中氧原子被替换为硫的硫醚（R-S-R’）。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基（-SO-）和磺酰基（-SO2-），被包括在硫杂和硫代的定义之中。
本文单独或组合使用的术语“硫醚”是指桥接两个部分的硫代基团，所述两个部分在碳原子处连接。
本文单独或组合使用的术语“硫醇”是指-SH基团。
本文使用的术语“硫代羰基”，当单独使用时包括硫醛基-C(S)H，当组合使用时是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”是指具有本申请定义的R的ROC(S)NH-基团。
术语“O-硫代氨基甲酰基”是指具有本申请定义的R的-OC(S)NR基团。
术语“硫氰酰基”是指-CNS基团。
术语“三卤代甲烷亚磺酰氨基”是指X3CS(O)2NR-基团，X是卤素，R是本文定义的。
术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X3CS(O)2-基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团，其中X是卤素。
本文单独或组合使用的术语“三取代的甲硅烷基”是指如下所述的硅氧烷基团：根据取代氨基的定义，在硅氧烷基团的三个自由价上用本文列出的基团取代的硅氧烷基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基，等等。
本文单独或组合使用的术语“脲”是指具有本申请定义的R的-N(R)C(=O)N(R)(R)。
在式（I）化合物的任一实施方式中，R1至R5可为相同的，可为不同的，或者R1至R5的一些成员可为相同的，而另一些可为不同的。任何组合都是可能的。
本发明的化合物的例子可包括，但不限于下表1中列举的化合物：
表1.烷基亚磺酰基噻唑化物及物理性质
Figure BDA00003402583300321
Figure BDA00003402583300331
Figure BDA00003402583300341
对于上述具有甲基亚磺酰基（-S[=O]CH3）的化合物而言，本发明的发明人还预期可在所述甲基亚磺酰基的位置使用选自-S[=O]CH2CH3、-S[=O]CH(CH3)2、-CH2-S[=O]CH3、-CH2-S[=O]C(CH3)3-、-S[=O]环丙基和-S[=O]CH2Ph的基团。
本发明的化合物（其中，R1至R7为如上所定义的）可通过在合适的反应条件下酰基卤化物与氨基噻唑的反应来制备。在一些实施方式中，所述反应通常可表示为：
Figure BDA00003402583300342
式（I）的化合物
(500,X=OH,OMe,F,Cl,Br)  (501)
术语“载体”按照它的广义来使用。例如，术语载体是指任何载体、稀释剂、赋形剂、润湿剂、缓冲剂、悬浮剂、润滑剂、佐剂、载剂、递送系统、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、香味素和甜味剂。在一些实施方式中，所述载体可以是药学上可接受的载体，该术语的范围比载体的范围窄，因为术语“药学上可接受的载体”意味着无毒的，适用于药物组合物中。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体中的有效量的本发明的至少一种化合物。
术语有效量按照它的广义来使用。例如，该术语是指产生所期望的效果所需的量。
在一些实施方式中，本发明的化合物以治疗HCV感染（例如，慢性HCV感染）的有效量存在于药物组合物中。“治疗HCV感染”可以指：（i）预防动物体内HCV感染的发生，所述动物可能易患HCV感染但还未被诊断患有HCV感染；（ii）抑制或减慢HCV感染，例如，遏止它的发展；（iii）缓解慢性感染，例如，使其复原；（iv）改善患有慢性感染的受治者中的症状；和/或（v）延长患有慢性感染的受治者的存活。
本发明的组合物可以被配制为固体或液体剂型，或配制为膏剂或软膏剂，并且可任选地含有其他活性成分。
本发明的药物组合物包含药学上可接受的载体，不对该载体进行具体限定并且该载体包括本领域普通技术人员已知的各种载体，包括湿润剂和分散剂（美国专利5,578,621，在此通过引用并入本文）、淀粉衍生物（美国专利5,578,621，在此通过引用并入本文）、赋形剂，等等。片剂实施方式可任选地包含构成肠溶衣的包衣物质，即，在胃分泌物中基本上不溶的、但是在小肠液中基本上可溶的包衣。
在一些实施方式中，包含本发明的化合物的药物组合物被配制成用于口服给药的剂型，并且任选地所述药物组合物被配制成液体形式，例如，在水或油（例如花生油）中的乳液或溶液或悬浮液或者其他液体。非水溶性胶束溶液的剂型可根据美国专利5,169,846中公开的方法来制备，所述美国专利在此通过引用并入本文。可选地，片剂可通过例如执行以下步骤制造：湿润造粒、干燥和压片。薄膜包被一般可由有机溶剂制成。
本发明是一种包括将用于治疗HCV感染（例如，慢性HCV感染）的有效量的本发明的至少一种化合物给药于受治者的方法。在一些实施方式中，所述方法包括将至少一种药物组合物给药于受治者，所述至少一种药物组合物包含用于治疗HCV感染（例如，慢性HCV感染）的有效量的本发明的至少一种化合物。
本发明是一种包括将用于治疗HBV感染（例如，慢性HBV感染）的有效量的本发明的至少一种化合物给药于受治者的方法，在一些实施方式中，所述方法包括将至少一种药物组合物给药于受治者，所述至少一种药物组合物包含用于治疗HBV感染（例如，慢性HBV感染）的有效量的本发明的至少一种化合物。
在一些实施方式中，所述受治者选自动物。在一些实施方式中，所述受治者选自哺乳动物。在一些实施方式中，所述受治者选自宠物，例如小鼠、狗、猫，等等。在一些实施方式中，所述受治者选自人类。
在一些实施方式中，本发明提供治疗受治者体内的病毒感染的方法，所述方法包括将至少一剂量有效量的本发明的至少一种化合物给药于受治者。在一些实施方式中，本发明提供治疗受治者体内的病毒感染的方法，所述方法包括将至少一剂量有效量的至少一种药物组合物给药于受治者，所述至少一种药物组合物包括药学上可接受的载体中的本发明的至少一种化合物。
在一些实施方式中，本发明的化合物的抗病毒治疗剂量或预防剂量可取决于受治者的体重，并且可由本领域普通技术人员参考以下实施例推测出来，而无需过度实验，以下实施例是为了举例说明而无意限定本发明。
本发明的化合物和组合物可通过本领域普通的技术人员已知的任何方式局部给药或全身给药。例如，本发明的化合物和组合物可以含有常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和载剂的剂型通过以下方式给药：口服给药、肠胃外给药、吸入喷雾剂给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、颊部给药、阴道给药、或通过植入的储存器给药。本文使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、动脉内的、肌肉内的、腹膜内的、鞘内的、心室内的、胸骨内的、颅内的或骨内的注射和输注技术。确切的给药方案将取决于包括年龄、体重、一般健康状态、性别和膳食在内的各种因素而发生改变；具体的给药过程的确定对于普通技术人员而言是常规工作。
剂量水平为约0.1mg/kg至约100mg/kg数量级的活性成分化合物在治疗上述病症中有用（例如，0.1mg/kg-天）。在一些实施方式中，活性剂的量为约1mg/kg至约10mg/kg，在其他一些实施方式中，活性剂的量为约2mg/kg至约5mg/kg。任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，所述多种因素包括所采用的特定化合物的活性和可能的毒性、年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食、给药时间、排出速率、药物组合、所治疗的特定疾病的严重度以及给药的形式。典型地，体外的剂量-效应结果在对于患者给药的适合剂量方面提供了有用的指导。动物模型中的研究也是有帮助的。确定适当的剂量水平所考虑的因素是本领域公知的。
可使用用于调节药物递送的时机和顺序的任何给药方案，并按有效治疗的需要可重复所述给药方案。这样的方案可包括多种用法或在食物、液体或水之前给药和/或与食物、液体或水联合给药和/或在食物、液体或水之后给药。
本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒包括小格中的至少一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体中的有效量的本发明的至少一种化合物。在一些实施方式中，所述试剂盒还包括所述药物组合物的书面给药说明。在一些实施方式中，所述书面给药说明涉及在本文公开的内容中的其他地方提及的适应症。在一些实施方式中，所述书面给药说明涉及在本文公开的内容中的其它地方提及的给药方案。
试剂盒可采用任何形式。举例来说，试剂盒包括用于储存药物组合物的一个或一个以上容器。在一些实施方式中，容器包含所述药物组合物的书面给药说明。在一些实施方式中，容器包含用于所述药物组合物的书面给药说明的底面。在一些实施方式中，所述药物组合物的书面给药说明被贴附容器上，例如，装有处方的容器有时具有贴附于表面上的书面说明。
在一些实施方式中，本发明的化合物可表现出选择性抗病毒活性。本文使用的术语“选择性抗病毒”是指在有效预防或治疗病毒疾病的剂量条件下，相对于抗细菌活性、抗真菌活性或抗寄生虫活性而言，所述活性是更抗病毒的活性，并且受治者的肠道菌群不被破坏到使用广谱抗生素预期的水平。例如，抗病毒治疗的有效剂量（例如，降低病毒载量至少约2倍）可不降低肠道中细菌、真菌或寄生虫水平（例如，超过约2倍）。
从本文公开的说明书和实践考虑，本发明的其他一些实施方式对于本领域技术人员而言是显而易见的。说明书和及其实施例仅被认为是示范性的，
本发明的真实范围和实质通过最终的权利要求来表明。
实验步骤
1材料与方法
1.1材料
所有测试化合物均由Romark实验室提供。硝唑尼特和替唑尼特用作标准。所有化合物溶于二甲基亚砜（DMSO）原液，然后使用标准连续稀释方法稀释。
1.2.HBV研究
1.2.1.抗病毒分析
HBV抗病毒分析如早先描述的那样执行（Korba,B.E.et al.Antiviral Res.77,56-63(2008)）。简言之，将2.2.15细胞的汇合培养物维持在96孔平底组织培养平板上（该培养系统中的汇合是活性高水平HBV复制所需的，该高水平HBV复制与慢性感染个体中观察到的HBV复制水平相同）。用九个连续的每日剂量测试化合物来处理培养物。在最后一次处理之后24小时，通过定量印迹杂交来评估HBV DNA水平。在最后一次处理之后24小时，通过中性红染料的摄取来评定细胞毒性。
1.2.3.HBV蛋白的产生
2.2.15细胞的培养物根据标准步骤处理并且如早先描述的那样执行基于半定量EIA的HBV蛋白质分析（Korba,B.E.et al.Antiviral Res.77,56-63(2008)）。HBeAg用ETI-EBK 
Figure BDA00003402583300381
(DiaSorin,Inc.,Stillwater,MN USA)分析。将样品稀释（2至10倍）至水平达到EIA的动态响应范围。分析培养基样品中的HBsAg和HBeAg，并且分析细胞内溶解产物中的HBcAg。细胞内HBV RNA通过定量Northern印迹杂交来评估（Korba和Gerin,1995）。
1.3.HCV研究
1.3.1.复制子基因型1b和1a细胞分析
如早先描述的那样（Okuse et al.,Antiviral Research65,23–34(2005)），使用在96孔平板上被保持为亚汇合培养物的、稳定表达HCV复制子的细胞系AVA5（亚基因组CON1，基因型1b）（Korba,B.E.et al.Antiviral Res.77,56-63(2008);Blight et al.,Science290,1972–1974(2000)）在3天分析中评估测试化合物的抗病毒活性。抗病毒活性通过细胞内HCV RNA（标准化为每一培养物样品中细胞的B-肌动蛋白RNA的水平）的印迹杂交分析来确定，并且处理3天后通过中性红染料摄取来评估细胞毒性。另外的研究使用含有另一HCV复制子，H/FL-Neo，基因型1a全长构建体的Huh7细胞（Blight et al.,J.Virol.77,3181–3190(2003)）进行。对于涉及人类血清的研究而言，维持标准的培养基（其含有10%胎牛血清）和分析条件。
1.3.2.传染性基因型2a细胞培养物分析
基因型2a抗病毒分析如早先描述那样执行（Lindenbach,B.D.;Rice,C.M.et al.Science,309,623-626(2005)）。在体外，Huh7.5/JFH-1HCV传代细胞培养体系用于研究连续浓度的NTZ和本发明的烷基亚磺酰基噻唑化物类似物对HCV复制的影响。用钙黄绿素分析试剂盒（Biotium,Inc.Hayward,CA,USA）确定细胞活力。用于检测细胞毒性的可选的方法为通过Guava TechnologiesViaCount分析(Millipore)。所述ViaCount分析提供快速并可靠地确定细胞活力和细胞总数的方法。该分析根据Guava 
Figure BDA00003402583300391
试剂中两种DNA结合染料的渗透性差异来区分活细胞和非活细胞。细胞核染料仅仅对有核细胞染色，而活性染料对死细胞明显染色。这种染料组合可使Guava ViaCount分析能够区分活细胞、凋亡细胞和死细胞。基于细胞核染料的负染色从结果中排除碎片。
HCV复制水平通过对细胞培养物上清中的RNA进行RT-PCR确定。以1.5mL补充有10%FBS和1%Pen/Strep的DMEM中2.0E5个细胞/孔的密度将J6感染的Huh7.5细胞接种于12孔平板中。过夜培养之后，吸出培养基并换上新鲜的DMEM和浓度为1uM/孔和10uM/孔的NTZ,TIZ和其他噻唑化物，最终体积为1mL/孔。浓度为10IU/mL和50IU/mL的IFN-α阳性对照和含有1uL和10uL（分别与1uM和10uM分子化合物的体积相同）DMSO的DMEM模拟培养物的阴性对照孔被包括在内以排除DMSO对细胞的非特异性作用，并且将只有DMEM的J6感染的细胞用作阴性对照。由未感染的Huh7.5细胞组成的最终对照组与J6感染的细胞在相同时间以相同密度涂布在单独的平板上。用噻唑化物培养48小时和120小时之后，收集培养基并冷冻，用PBS清洗细胞2次，在500uL裂解缓冲液/孔的条件下裂解。裂解后，使用Ambion的RNA水—4PCR试剂盒从细胞中提取RNA，用
Figure BDA00003402583300402
机器确定RNA浓度。每一样品经过反转录反应生成1.5μg cDNA，随后将其用于rt-PCR以定量每一样品中的HCV病毒载量。与未处理的J6细胞相比，rt-PCR结果分析产生HCV病毒载量的成倍增加和减少。如预期的那样，Huh7.5对照没有显示出任何HCV病毒。
NTZ和本文所述的烷基亚磺酰基噻唑化物类似物2表现出对HCV复制有效而对Huh7.5细胞没有毒性。
1.4.结果说明
使用从所有处理的培养物中合并组合的数据，通过线性回归分析计算EC50、EC90和CC50值（±标准差（S.D.））（Korba,B.E.et al.Antiviral Res.77,56-63(2008)）。EC50和EC90分别为观察到细胞内HBV DNA或HCV RNA的2倍抑制或10倍抑制（相对于未处理的培养物的平均水平）时的药物浓度。CC50为观察到中性红染料摄取降低2倍水平（相对于未处理培养物的平均水平）时的药物浓度。HBV分析的选择性指数（S.I.）以CC50/EC90计算，HCV分析的选择性指数（S.I.）以CC50/EC50计算。EC90值用于计算HBV分析中的S.I.，因为通常需要HBV DNA水平的至少3倍抑制以达到该分析体系中的统计学意义（Korba,B.E.et al.Antiviral Res.77,56-63(2008)）。
1.5合成步骤
本发明的化合物（I）（其中R1至R7如上文所定义）可通过在合适的反应条件下使酰基卤化物、酯或羧酸衍生物与氨基噻唑反应来制备。在一些实施方式中，所述反应一般可表示为：
Figure BDA00003402583300401
式(I)的化合物
(500,X=OH,OMe,F,Cl,Br)  (501)
在第一合成途径中，化合物（I）通过在的合适的偶联条件下，优选地在存在合适的溶剂的条件下，使芳酰基衍生物（500）和氨基噻唑衍生物（501）发生反应以生成（I）来制备，其中，X为羟基、氯、氟、溴、烷氧基等。当X为羟基时，包括DCC、EDC/HOBt、EDC/HOAt在内的标准偶联剂和相关的酰胺键形成试剂可用于制备（I）。当X为氯、氟、溴和烷氧基时，可添加叔胺碱制备（I），所述叔胺碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DBU、DBN、DABCO、4-(二甲基氨基)吡啶等等。可选地，可使用无机碱，包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等等。用于所有反应的合适溶剂包括乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、吡啶、可力丁、卢剔啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、DMSO、水及其组合等等。最佳的温度范围可为-25℃至250℃。任选地，反应可在室温至250℃下在微波反应器中进行。
当OR1为乙酸基或低级酰氧基，任选地，在存在诸如四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈之类的共溶剂的条件下，在诸如室温至约50℃的温度下，用稀盐酸水解（I）生成游离的酚类化合物，其中OR1=OH。
在第二合成途径中，化合物（I）通过在适当的偶联条件下，优选地，在存在合适的溶剂的条件下，使芳酰基衍生物（I,R1=OH）与QC(=O)G1反应来制备，其中G1如上文所定义，Q如上定义为R8、OR8、NHR8或NR8R9。
化合物1至12的详细试验步骤如下所述。通过使用类似方法或其稍有改良的方法，可制备本发明剩下的所有化合物。
可选地，本发明的化合物可使用下列反应方案制备：
Figure BDA00003402583300421
Figure BDA00003402583300422
化合物2-{[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(1)和2-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(2)可通过实施例1.5.1描述的方法合成。
本发明的其他化合物也可根据下列反应方案制备：
Figure BDA00003402583300431
化合物4-{[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(3)、4-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(4)、3-{[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(5)和3-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(6)可通过实施例1.5.2描述的一般方法合成。
此外，本发明的化合物还可根据下列反应方案制备：
Figure BDA00003402583300432
化合物4-{[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(7)、3-{[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(8)、4-羟基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(9)和3-羟基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(10)可通过实施例1.5.3描述的一般方法合成。
本发明的其他化合物还可根据下列反应方案制备：
化合物2-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(11)和2-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(12)可通过实施例1.5.4描述的方法合成。
除了表1中列举的化合物，本发明的化合物的其他实例可包括，但不限于表3中列举的下列化合物。该套实例无意限定本发明。
Figure BDA00003402583300441
Figure BDA00003402583300461
Figure BDA00003402583300481
Figure BDA00003402583300491
Figure BDA00003402583300501
Figure BDA00003402583300531
Figure BDA00003402583300551
Figure BDA00003402583300561
Figure BDA00003402583300581
Figure BDA00003402583300591
一般性实验步骤：
在400MHz条件下在Bruker Advance光谱仪上记录1HNMR光谱。在100MHz条件下记录13C NMR光谱。在Stanford Research Systems MPA1100OptiMelt上记录熔点。数值未校正。
在下述条件下，通过具有下列柱的Agilent1100HPLC系统收集HPLC数据：
A：保持于30℃下的Agilent Zorbax C875x4.6mm5微米柱（部件#993967-906）。溶剂A水（0.1%TFA）；溶剂B乙腈（0.07%TFA），梯度为：5min，95%A至95%B；保持2min；然后循环；在210nm和250nm处进行UV检测。
B：保持于30℃下的Agilent Zorbax Eclipse XDB-C1850x4.6mm1.8微米柱（部件#927975-902）。溶剂A水（0.1%TFA）；溶剂B乙腈（0.07%TFA），梯度为5min，95%A至95%B；保持1min；循环1min；保持30sec。在210nm和254nm处进行UV检测，无参照。
C：保持于30℃下的Agilent Zorbax C8150x4.6mm5微米柱。溶剂A水（0.1%TFA）；溶剂B乙腈（0.07%TFA），梯度为：10min，95%A至95%B；保持2min；然后循环。在210nm和254nm处进行UV检测，无参照。
用来自Silacycle的硅胶（40-63μm,
Figure BDA00003402583300601
）和来自Whatman的硅胶(38-63μm,
Figure BDA00003402583300602
)进行快速层析。与Micromass ZMD质谱仪连接的Waters Alliance HT分离模块记录LC-MS和质谱。
1.5.12-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺（2）的合成
根据下列合成方案制备化合物2-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺（2）：
Figure BDA00003402583300611
Figure BDA00003402583300612
1.5.1.1叔-丁基4-(甲硫基)噻唑-2-基氨基甲酸酯（504）的合成
将N-叔-丁氧基羰基硫脲（503，0.841g，4.77mmol，根据Schiavi,B.；Ahond,A.；Poupat,C.；Potier,P.在Synth.Commun.2002,32,1671中发表的文章制备）悬浮于乙醇（7.0mL）中，并在冰浴中冷却。在3分钟内滴加S-甲基溴乙烷硫酯（1.371g，5.0582mmol，根据Praveen Rao,P.N.；Amini,M.；Li,H.；Habeeb,A.G.；Knaus,E.E.在J.Med.Chem.2003,46,4872-82中发表的文章制备）的乙醇（7.0mL）溶液。在添加结束时悬浮液变得均一，撤去冰浴，并在室温下搅拌反应。除去溶剂，粗产物在二氯甲烷和水之间分配。用水和盐水洗涤有机物。用二氯甲烷反萃取合并的水层，并且用无水MgSO4干燥合并的有机物，过滤，在真空中浓缩，得到橙色玻璃状物（恶臭）。使用乙酸乙酯使粗产物吸附于约5g硅胶上，并且通过使用己烷（丢弃）冲洗粗产物并使其流过硅胶塞，随后用9:1的己烷:乙酸乙酯冲洗。洗脱液在真空中蒸发，产生无色固体504（589mg，50%）。
504的数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)d8.93(br s,1H),6.40(s,1H),2.45(s,3H)和1.47(s,9H)ppm；13C-NMR(100MHz,CDCl3)d160.3,151.3,145.4,105.7,82.8(br),28.2,和16.2ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度):191.1(100,M-(CH3)2C=CH2 +)，173.1(20)，147.1(70)，120.0(10)和105.0(10)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度):245.2(15,M-H-),171.1(25),145.1(100),103.0(20),和97.0(20)m/z。
1.5.1.2叔-丁基(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯（506）的合成：
将5-溴-1,3-噻唑-2-胺氢溴酸盐（505，6.52g，25.1mmol）和4-二甲基氨基吡啶（69.9mg，0.572mmol）在干燥N2气氛下混合，并添加四氢呋喃（40mL）和三乙胺（15mL）以形成稠的灰白色悬浮液。向上述悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯（6.06g,27.7mmol）的四氢呋喃溶液（24mL），在室温下搅拌得到的浆液持续4h。然后将反应混合物倒入水（100mL）中，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。使粗产物吸附于硅胶上，并通过使用9:1的己烷:乙酸乙酯对粗产物进行洗脱并使其流过硅胶塞。收集洗脱液，蒸发，得到无色结晶固体506（5.42g，78%）。
506的数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d12.75(br s,1H),7.44(s,1H)和1.48(s,9H)ppm.13C NMR(100MHz,DMSO-d6)d160.1,152.9(br),139.0,100.5,81.7,和27.8ppm.MS(ESI+)m/z(相对强度):225.1(100,M81Br-(CH3)2C=CH2 +),223.1(100,M79Br-(CH3)2C=CH2 +)。
1.5.1.3叔-丁基(4-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯（507）的合成：
将四氢呋喃（160mL）和N,N-二异丙基胺（14mL,97mmol）在装配有搅拌棒、隔板和内部温度探针的3颈500mL RBF中混合。得到的溶液冷却至0.8℃，并在约5分钟内缓慢地添加n-丁基锂的己烷溶液（2.5M，38mL，95mmol）以产生淡黄色溶液（Tint max=10℃），搅拌所述溶液并使其重新冷却至接近0℃。将叔-丁基(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯506（8.74g，31.3mmol）的四氢呋喃（30.0mL）溶液在16分钟内滴加至上述溶液中（Tint在0.9℃至最大7℃之间变动）。将呈深褐色的反应混合物搅拌15分钟，这之后用水（13mL）淬灭，并再搅拌5分钟。添加饱和NH4Cl水溶液（250mL）和乙酸乙酯（250mL），并分离各层。用乙酸乙酯萃取水相，用盐水洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使用乙酸乙酯使粗产物吸附于硅胶上，并通过使用2升9:1的hex:EtOAc对粗产物进行洗脱并使其流过硅胶塞。收集洗脱液，除去溶剂，得到无色固体507（8.41g,96%）。
507的数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d12.75(br s,1H),7.24(s,1H),和1.48(s,9H)ppm.13C NMR(400MHz,CDCl3)d160.6,152.7(br),119.8,110.6,81.7和27.9ppm.MS(ESI+)m/z(相对强度)：225.1(100,M81Br-(CH3)2C=CH2 +),223.1(100,M79Br-(CH3)2C=CH2 +)。
1.5.1.4叔-丁基(4-甲硫基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯（504）的可选的合成：
将叔-丁基(4-溴代-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯（507，3.9575g，14.177mmol）、碘化铜（I）（2.7718g,14.554mmol）和甲基硫醇钠（5.0242g，71.682mmol）在装配有搅拌棒和水套冷凝器以及隔板的100mL烧瓶中混合。顶部空间用干燥氮气交换，并添加N,N-二甲基甲酰胺（26mL）。反应转变为淡黄色，然后所述反应褪色成暗灰粉色悬浮液，并在室温下搅拌约1分钟，之后将该反应放入设置在140℃的136℃油浴中，搅拌。加热的前5-10分钟，颜色褪色为淡黄色，并且所述反应变为均一的。当停止搅拌时观察到气体产生/沸腾。在140℃条件下15小时之后，冷却所述反应到室温，HPLC分析显示起始物质完全消耗。用乙酸乙酯（大约200mL）稀释反应混合物，并通过硅藻土片过滤，用乙酸乙酯洗脱。用1:1的1M HCl/饱和NH4Cl溶液（250mL）洗涤合并的有机物，得到稠的乳液。然后通过非晶纤维素过滤全部混合物，并分离各层。随后，用0.5M HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤有机物。在用碱处理后另一种非常细的粉末从溶液中分离出来。通过硅藻土再一次过滤悬浮液，并用盐水洗涤所得溶液，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到绿色油状物（3.17g）。使用EtOAc使粗产物吸附于大约15g硅胶上，并在真空中干燥，通过使用500mL己烷（丢弃）和2升9:1己烷/乙酸乙酯对粗产物进行洗脱并使其流过硅胶片（约80g），洗脱液在真空中浓缩，得到灰白色固体504（2.41g,69%）。
504的数据在上文中给出。
1.5.1.54-(甲硫基)-1,3-噻唑-2-胺（508）的合成：
将叔-丁基[4-(甲硫基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸酯（504,3.17g,12.9mmol）溶于二氯甲烷（130mL）中，并添加三氟乙酸（54mL）以产生亮黄色溶液。轻轻盖上溶液，并在室温下搅拌8小时，此时反应完全。在真空中除去溶剂，并将所得的稠油状物悬浮于0.1M HCl（50mL）中，并除去溶剂。这个过程被重复一次，将所得的固体悬浮于乙酸乙酯（20mL）中，并蒸发以得到细碎的、自由流动的粉色固体（2.0g）。将固体重新悬浮于乙酸乙酯（20mL）中，经声波处理，并在介质玻璃料上过滤，用乙酸乙酯（约30mL）洗涤。淡紫色固体是在饱和NaHCO3溶液（100mL）和二氯甲烷（100mL）之间分配的固体。分离各层，并用二氯甲烷萃取水层一次。然后用盐水洗涤合并的有机物，用无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到深色油状物508（1.33g，71%），该深色油状物在用干冰达到冷却点时固化为结晶固体，静置。
508的数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d7.06(br s,2H),6.11(s,1H),和2.36(s,3H)ppm；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)d168.5,144.7,97.37,和14.7ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度):147.1(100,M+H+),132.0(20)和105.0(40)。
1.5.1.62-{[4-(甲硫基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（509）的合成：
将4-(甲硫基)-1,3-噻唑-2-胺（508，672mg，4.60mmol）溶于四氢呋喃（10.0mL）以得到西瓜色的溶液，并将该溶液冷却至0℃。在1分钟内滴加乙酰水杨酰氯（0.9915g）的四氢呋喃（1.4mL）溶液，撤去水浴，并搅拌反应同时将所述反应温热至室温大约40分钟。在3分钟内滴加三乙胺（0.670mL、4.81mmol）以产生暗色悬浮液，搅拌所述悬浮液15小时。通过在介质玻璃料上的过滤从浆液中除去固体，用THF（约20mL）洗涤所述固体，并浓缩所得的溶液，将浓缩后的溶液溶于乙酸乙酯中，通过酸式硅酸镁塞过滤以除去极性有色杂质，浓缩，得到橙色结晶固体（1.35g）。使用乙酸乙酯使该粗产物吸附于硅胶上，并通过MPLC纯化该粗产物（洗脱6:1、4:1、3:1和2:1的Hex:EtOAc各1升）。合并各组分并蒸发以得到接近无色的固体509（660.8mg，47%）。
509的数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d12.69(br s,1H),7.77(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.62(ddd,J=7.8,7.8,1.4Hz,1H),7.40(ddd,J=7.8,7.8,1.4Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.87(s,1H),2.48(s,3H),和2.22(s,3H)ppm；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)d168.8,163.9,158.3,148.5,145.2,132.7,129.5,126.5,125.8,123.3,105.4,20.7,和15.0ppm.；MS(ESI+)m/z(相对强度):331.2(20,M+Na+),309.3(25,M+H+),267.3(70),189.2(30),147.2(100),121.1(40),100.1(20)和83.1(65)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度):265.3(80,M-H-)。
1.5.1.72-{[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（1）
将溶解于最低量的水（15.0mL）中的
Figure BDA00003402583300651
（2.71g,4.44mmol）溶液加至溶于最低量的甲醇（200mL）中的509（0.514g,1.47mmol）冷溶液（0°C）中。当添加
Figure BDA00003402583300652
溶液时生成白色固体沉淀。再向反应中添加甲醇（100mL）。0℃搅拌25min后，向反应中添加饱和的Na2S2O3水溶液。浓缩反应以除去多余的甲醇。水性残余物用二氯甲烷洗涤4次。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到白色泡沫状粗产物1（0.66g，>100%）。将该残余物溶于乙酸乙酯并上样至90g硅胶柱，所述硅胶柱用乙酸乙酯预平衡。用乙酸乙酯洗脱该柱。合并纯产物的相似组分并在真空中浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌，并在真空中蒸发，得到白色固体1（0.288g，60%）。1H-NMR显示干净的目标产物，带有痕量残余二氯甲烷和乙酸乙酯污染物。HPLC分析表明所述产物纯度为95%（tR=5.01min,条件C），带有3%的2（tR=5.33min,条件C）污染物。
该产物的大约一半（0.150g）不需要进一步纯化而用于2的合成。剩余产物溶于最低量的吡啶中。向反应中添加乙酸酐（5μL,0.050mmol）。室温搅拌2h后，在真空中浓缩反应。将残余物与甲苯一起搅拌并在真空中浓缩。重复该过程几次。将剩余物溶于二氯甲烷。向无色溶液中添加硅胶，并在真空中浓缩悬浮液。将残余物置于40g硅胶柱的顶部上，所述硅胶柱已用10/0.25二氯甲烷/乙醇预平衡。用同样的溶剂体系洗脱该柱。将纯产物的相似组分合并并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并在真空中浓缩，得到白色固体。将残余物与乙醚一起搅拌，在真空中浓缩并在真空条件下80°C下干燥过夜，得到白色固体1（
Figure BDA00003402583300661
22%）：mp=167.3-169.3°C.HPLC tR=5.01min(98%,条件C).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),7.77-7.83(m,2H),7.65(td,J=2,8Hz,1H),7.42(td,J=1,8Hz,1H),7.29(dd,J=1,8Hz,1H),2.86(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI+)m/z347.1(M+Na)+,325.1(M+H)+.MS(ESI-)m/z323.1(M-H)-。
1.5.1.82-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（2）
向1（0.150g,0.425mmol）和THF（11mL）的溶液中添加2M HCl（16mL）。将反应加热至回流。回流2h后，使反应冷却至室温。静置时生成固体。在冰浴中冷却反应。过滤冷的悬浮液。用水洗涤滤板。在真空中浓缩滤液。将残余物悬浮于水中并过滤，与最初的滤板混合。将合并的固体与热的甲醇和THF的混合物一起搅拌，添加更多的THF直到混合物变得均一。在真空中浓缩均一溶液。将白色残余物悬浮于甲醇中并在真空中浓缩四次以上。使白色残余物与乙醚一起搅拌，过滤并在氮流条件下干燥滤板，得到白色固体2（0.095g,79%）：mp=240°C(分解（dec.）,开始变黑，然后在260-261°C熔化).HPLCtR=5.33min(100%,条件C).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(br.s.,1H),11.69(br.s.,1H),7.98(dd,J=2,8Hz,1H),7.81(s,1H),7.46-7.54(m,1H),6.97-7.10(m,2H),2.86(s,3H).MS(ESI+)m/z305.1(M+Na)+,283.1(M+H)+,MS(ESI-)
m/z281.2(M-H)-.
1.5.2合成4-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（4）和3-羟基 -N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（6）的一般性步骤
化合物4-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（4）和3-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（6）可根据下列一般性合成方案制备：
Figure BDA00003402583300671
1.5.2.14-(氯羰基)苯基乙酸酯（510）的合成
将亚硫酰氯（11.1mL，15.3mmol）添加到4-乙酸基苯甲酸（2.50g，13.9mmol）中，并将反应加热至回流。在加热3.5小时后冷却所述反应，并在真空中浓缩，得到无色油状物。将甲苯添加到残余物中，并在真空中浓缩混合物以除去任何残余的亚硫酰氯。这个过程重复两次以上，得到无色油状物510（2.54g，92%）。该产物用于下一个步骤而无需另外纯化。
510的数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=8.9Hz,2H),7.29(d,J=8.9Hz,2H),2.36(s,3H)ppm。
1.5.2.23-(氯羰基)苯基乙酸酯（511）的合成
使用上述步骤，使亚硫酰氯（11.1mL，15.3mmol）和3-乙酸基苯甲酸（2.50g，13.9mmol）反应得到无色油状物511（2.72g，99%）。该产物用于下一个步骤而无需另外纯化。
511的数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(ddd,J=8,2,1Hz,1H),7.87(t,J=2Hz,1H),7.52-7.60(m,1H),7.46(ddd,J=8,2,1Hz,1H),2.37(s,3H)ppm。
1.5.2.34-{[4-(甲硫基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（512）的合成：
向510（0.815g,4.10mmol）和干燥THF（20.0mL）的溶液中添加三乙胺（0.572mL，4.10mmol）和干燥THF（5.00mL）的溶液，随后添加溶于干燥THF（15.0mL）的508（0.500g，3.42mmol）的溶液。反应在室温下搅拌。搅拌过夜之后，在真空中浓缩反应。残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用饱和的碳酸氢钠溶液再次洗涤二氯甲烷层，然后用1M HCl水溶液洗涤该二氯甲烷层两次。在无水硫酸镁上干燥所述二氯甲烷层并在真空中浓缩，得到褐色固体粗产物512（1.15g，>100%）。将粗产物悬浮在乙醚中，搅拌并过滤。用乙醚洗涤滤板几次，并在真空中干燥该滤板，得到浅棕色固体512（0.692g，63%）。
512的数据：mp=185.7-188.7°C；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.8(s,1H),8.14(d,J=8.9Hz,2H),7.32(d,J=8.9Hz,2H),6.89(s,1H),2.50(s,3H),2.31(s,3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度):100.1(37),122.2(98.3),163.2(49),309.2(100),331.2(29)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度):111.0(16),203.2(31),307.2(100)。
1.5.2.43-{[4-(甲硫基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（513）的合成：
向511（0.815g,4.10mmol）和干燥THF（25.0mL）的溶液中添加三乙胺（0.572mL，4.10mmol），随后添加溶于干燥THF（10.0mL）的508（0.500g，3.42mmol）的溶液。在室温下搅拌反应。
反应搅拌过夜之后，在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次。在无水硫酸钠上干燥乙酸乙酯溶液并在真空中浓缩，得到红色泡沫状粗产物513（1.28g，>100%）。将粗产物溶于二氯甲烷中。将硅胶添加到二氯甲烷溶液中并在真空中浓缩悬浮液。将残余物加载到90g硅胶柱的顶部并使用20%乙酸乙酯的己烷溶液向下洗脱所述柱。合并主要产物的合适的组分并在真空中浓缩，得到棕褐色固体513（0.614g，58%）。该物质用于下一个步骤而无需进一步纯化。
513的数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.8(s,1H),8.01(d,J=8Hz,1H),7.87(t,J=2Hz,1H),7.60(t,J=8Hz,1H),7.42(ddd,J=8,2,1Hz,1H),6.90(s,1H),2.50(s,3H),2.32(s,3H)ppm。
1.5.2.54-{[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（3）的合 成
如1.5.1.7节所述使用
Figure BDA00003402583300692
步骤合成化合物（1），将
Figure BDA00003402583300691
（3.68g,6.00mmol）的溶液溶于最低量的水（30.0mL）中并将其加至溶于最低量的甲醇（200mL）的512（0.63g,2.0mmol）的冷溶液（0°C）中。通过快速层析处理和纯化，得到灰白色固体3。
1.5.2.63-{[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（5）的合 成
使用上述化合物（3）的步骤，513（0.61g,2.0mmol）生成白色固体粗产物5。所述粗产物在乙醚（30mL）中搅拌30分钟，过滤并风干，得到白色固体5。
1.5.2.74-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（4）的合成
将2M盐酸（3.0mL）加至3（0.12g,0.33mmol）的四氢呋喃（3.0mL）悬浮液中，加热得到的悬浮液至回流。加热时反应变得均一。回流1.5h后，使反应冷却至室温，然后在乙醚和水之间分配。用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤乙醚层。乙醚层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯中磨碎，在氮气流下除去溶剂，得到的固体在55℃下真空中干燥，得到浅黄色固体4。
1.5.2.83-羟基-N-[4-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（6）的合成
使用上述实例4的步骤，将化合物5（0.34g，1.0mmol）溶于四氢呋喃（10mL）和2M盐酸（10mL）中，并在真空中浓缩醚层，随后得到白色固体6。
1.5.3合成4-羟基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（9）和3-羟基 -N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（10）的一般性步骤
化合物4-羟基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（9）和3-羟基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（10）可根据下列一般性合成方案制备：
Figure BDA00003402583300701
1.5.3.15-(甲硫基)-1,3-噻唑-2-胺（514）的合成：
将溶于甲醇（18.0mL）的甲基硫醇钠（1.09g，14.8mmol）溶液在5分钟内添加到2-氨基-5-溴噻唑一氢溴化物505（2.50g，14.0mmol）的无水乙醇(18.0mL)悬浮液中。反应变得均一。将另一溶于甲醇（12.0mL）的甲基硫醇钠（1.09g，14.8mmol）的溶液添加到反应中。将反应加热至45℃持续40分钟，然后除去热源，使反应在室温下搅拌过夜，此时薄层层析（1:1EtOAc/己烷）显示大多数原料随着新产物的形成而被消耗。再向所述反应中添加甲基硫醇钠（0.20g，2.85mmol）并将所述反应重新加热至50℃。加热2小时之后，将所述反应冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤三次，用盐水洗涤该残余物一次，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩，从而得到橙色固体514（1.12g，55%）。
514的数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,2H),6.97(s,1H),2.29(s,3H)ppm。
1.5.3.24-{[5-(甲基硫烷基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（515）的合 成：
根据用于合成实施例512的步骤，由溶于干燥THF（25.0mL）的中间体510（0.815g，4.10mmol）、三乙胺（0.572mL，4.10mmol）和溶于干燥THF（10.0mL）的514（0.500g，3.42mmol）得到棕褐色固体515（0.887g，84%）。
514的数据：m.p.=193.3-195.5°C；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.8(br.s.,1H),8.13(d,J=8.71Hz,2H),7.58(s,1H),7.32(d,J=8.71Hz,2H),2.46(s,3H),2.31(s,3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度):121.0(100),163.2(48),309.2(34)m/z.MS(ESI-)m/z(相对强度):292.2(100),307.3(48)。
1.5.3.33-{[5-(甲基硫烷基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（516）的合 成：
根据用于合成实施例513的步骤，由溶于干燥THF（25.0mL）的中间体511（0.815g，4.10mmol）、三乙胺（0.572mL，4.10mmol）和溶于干燥THF（10.0mL）的514（0.500g，3.42mmol）得到棕褐色固体516（0.681g，65%）。
516的数据：m.p.=135.2-136.2°C；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.8(s,1H),7.96-8.03(m,1H),7.86(t,J=2Hz,1H),7.57-7.63(m,2H),7.43(ddd,J=8,2,1Hz,1H),2.47(s,3H),2.32(s,3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相对强度)：121.0(40),163.2(100),309.2(85),331.2(11)m/z；MS(ESI-)m/z(相对强度)：292.3(100),307.3(49)。
1.5.3.44-{[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（7） 的合成
使用如1.5.1.7节所述的合成化合物（1）的
Figure BDA00003402583300711
步骤，由515（0.841g,2.73mmol）生成粗产物7。将所述粗产物与氯仿（50mL）一起搅拌，并过滤悬浮液。用氯仿洗涤滤板一次，并风干，得到纯的白色固体7（0.35g）。
1.5.3.53-{[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯（8）的合 成
在15分钟内将溶于二氯甲烷（8.0mL）的间氯过氧苯甲酸（0.458g,2.04mmol,最大77%）溶液滴加至溶于二氯甲烷（25.0mL）的516（0.630g,2.04mmol）溶液中。在室温下搅拌反应6小时。然后将所述反应在二氯甲烷和饱和的硫代硫酸钠水溶液之间分配。再用饱和的硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层两次，用盐水洗涤有机层一次。二氯甲烷层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩，得到粗产物8（0.704g,>100%），该粗产物8中含有痕量残余的3-氯苯甲酸污染物。将该粗产物重新溶于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤三次，使用硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到棕褐色固体。将残余物溶于THF，通过酸式硅酸镁塞过滤浅棕色溶液。用THF充分洗涤滤板，并在真空中浓缩无色滤液，得到白色固体8。
1.5.3.64-羟基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（9）的合成
将2M盐酸（45.0mL）加至7（0.439g,1.32mmol）的四氢呋喃（20.0mL）悬浮液中，将所述悬浮液加热至回流。加热时反应变得均一。回流4小时后，使反应冷却至室温，并在室温下静置过夜，随后过滤反应。用水洗涤滤板，然后在70℃下在真空中干燥所述滤板，得到白色结晶固体9。
1.5.3.73-羟基-N-[5-(甲基亚磺酰基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酰胺（10）的合成
将2M盐酸（40.0mL）加至8（0.370g,1.13mmol）的四氢呋喃（17.0mL）悬浮液中，将反应加热至回流。加热时所述反应变得均一。回流4小时后，使反应冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物悬浮于水中并过滤。用水洗涤滤板，风干，然后重新溶解于最低量的热THF中。将水加至热的THF溶液中直到溶液变浑浊，使得到的混合物冷却至室温。再加入水，静置形成白色固体。过滤结晶产物，用水洗涤滤板，并在70℃下真空中干燥所述滤板，得到白色结晶固体10。
1.5.42-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺（12）的合成
化合物2-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺（12）可根据下列合成方案制备：
Figure BDA00003402583300731
1.5.4.15-(甲硫基)噻唑-2-胺（514）的可选的合成
将溴（1.9mL，37.1mmol，1.01eq.）和二氧六环（0.1cm3，0.3eq.）的DCM（20mL）溶液在0℃条件下3小时内滴加到搅拌的(甲硫基)乙醛二甲基缩醛（5.00g,36.7mmol,1.0eq.）的DCM（80mL）溶液中。将该混合物加热至室温并在该温度下搅拌30分钟直到NMR分析显示原料消失。在真空下除去DCM。将粗溴化物517溶于THF（50mL）中，随后添加硫脲（5.58g，2.0eq）的THF（100mL）溶液和水（20mL）。使溶液回流过夜。在真空下除去溶剂并用EtOAc（50mL）萃取粗产物三次。用盐水溶液洗涤合并的有机层并在无水MgSO4上干燥该有机层。通过快速柱层析纯化产物，得到需要的产物，褐色固体2-氨基-5-甲硫基噻唑514（1.35g,产率25.2%）。
514的数据：TLC（硅胶）Rf=0.2(1:1,Hex:EtOAc)；1H-NMR(CDCl3,200MHz),2.35(3H,s,CH3),5.46(2H,s,NH2),7.06(1H,s,CH)；1H(DMSO-d,400MHz),2.29(3H,s,CH3),6.96(1H,s,CH),7.16(2H,s,NH2)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d),22.6,115.8,144.9,171.8；m/z(CI+H)+147；HRMS,,m/z,测量值：147.00540,C4H7N2S2(MH+)m/z,理论值：147.00507(+2.4ppm)。
1.5.4.22-(5-(甲硫基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯（518）的合成
在氮气下，将乙酰水杨酰氯（1.24g，6.20mmol，1.3eq）的THF（40mL）溶液添加到搅拌的5-(甲硫基)噻唑-2-胺514（700.0mg，4.79mmol，1.0eq）的干燥THF（5mL）溶液中。这之后添加三乙胺（0.67mL，4.79mmol，1.0eq）。反应混合物在室温下搅拌并由TLC监测。两个小时后，通过烧结的漏斗过滤反应并在真空中除去溶剂。粗产物溶于EtOAc（150mL）中并洗涤两次，每次用1M HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在MgSO4上干燥有机组分，随后除去溶剂。通过快速柱层析产生固体纯产物518（1.450g，98%）。
518的数据：m.p.=145-147°C；TLC(硅胶)Rf=0.36(Hex:EtOAc,1:1)；1H-NMR(DMSO-d,400MHz),2.23(3H,s,CH3),2.47(3H,s,CH3),7.28(1H,dd,J=1.0,8.0Hz,ArH),7.41(1H,td,J=1.0,7.6Hz,ArH),7.56(1H,s,CH),7.63(1H,td,J=1.7,8.0Hz,ArH),7.78(1H,dd,J=1.7,7.6Hz,ArH),12.70(1H,s,NH)；13C-NMR(DMSO-d,100MHz),21.1,22.0,123.7,124.6,126.2,126.9,130.0,133.1,141.6,148.9,160.0,164.5,169.2；m/z(CI)309(MH+)；HRMS,测量值：309.03654,C13H13N2O3S2理论值：309.03677,(-0.8ppm)。
1.5.4.32-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯（11）的合成
使用如1.5.1.7节所述的合成化合物（1）的
Figure BDA00003402583300741
步骤，由518（1.1g,3.57mmol）生成白色固体11。
1.5.4.42-羟基-N-(5-(甲基亚磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺（12）的合成
将溶于THF（20mL）的11（1.0g,3.1mmol）的溶液在搅拌的条件下加至2M HCl（100mL）中。使反应回流持续1小时，并使反应在搅拌条件下冷却1小时。使用烧结的玻璃漏斗过滤产物，用蒸馏水和THF洗涤产物，并在高真空中干燥，得到无色固体12。
尽管上述内容涉及具体的优选实施方式，但是能够理解的是本发明并不限于此。本领域普通技术人员会对公开的实施方式做出各种改变，并且这些改变在本发明的范围之内。
说明书中引用的所有出版物、专利申请和专利的全部内容通过引用并入本文。
2．抗病毒测试结果
针对基因型G2a，使用NTZ作为参照抑制剂，化合物2表现出在1μM的测试浓度条件下抑制J6/JFH-1HCV复制。在1μM的条件下，评估出化合物2的相对活性为NTZ的95%，而在0.1μM条件下，评估出化合物2的相对效力为NTZ的88%。当如本文所述的在Huh7.5细胞中进行测试时，这两个化合物均未显示出细胞毒性作用。基于G1b和G1a复制子细胞检测数据（表2），化合物2在传染性G2a检测中观察到的效力是完全意想不到的，说明化合物2的效力在给定的测试浓度下与NTZ几乎相等。
表2显示使用六种参照化合物NTZ,TIZ,RM5014,RM5015,RM4863和RM4864与新的甲基亚磺酰基噻唑化物1和2的初级HCV复制子细胞检测数据与二级HCV复制子细胞检测数据。
表2.烷基亚磺酰基噻唑化物在细胞培养物中对HCV基因型1b和1a的抗病毒活性
Figure BDA00003402583300751

Claims (22)

1.一种结构式（I）的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003402583200011
其中，R1选自氢和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代；
R2至R5独立地选自：氢、D、羟基、F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)-酰基氨基、酰胺基、(C1-C6)-烷基酰胺基、(C1-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-全卤代烷基、(C1-C6)-全卤代烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷硫基烷基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C3-C8)-环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰氨基、N,N’-(C1-C6)-二烷基亚磺酰氨基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基和Q-C(=O)-，它们中的任何一个可被任选地取代；或者任何两个相邻的R1、R2或R3基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成任选地取代的5元至8元杂环烷基环；
其中，当R6或R7中的一个为氢时，另一个独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C2-C6)-烯基亚磺酰基、(C2-C6)-炔基亚磺酰基、(C3-C8)-环烷基亚磺酰基、(C5-C8)-环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烯基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烯基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基,它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至8元环；以及
其中，Q为R8、OR8、NHR8或NR8R9；R8和R9独立地选自：氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C2-C12)-炔基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基烯基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的原子可连接形成任选地取代的5元至8元杂环烷基环；它们中的任何一个可被任选地取代。
2.如权利要求1所述的化合物，
R2至R5独立地选自：氢、D、羟基、F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基和杂环烷氧基，它们中的任何一个可被任选地取代；
其中，当R6或R7中的一个为氢时，另一个独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C8)-环烷基亚磺酰基、(C5-C8)-环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环；以及
其中，Q为R8、OR8、NHR8或NR8R9；R8和R9独立地选自：氢、(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-烯基、(C3-C8)-环烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基烯基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的原子可连接形成任选地取代的5元至7元杂环烷基环；它们中的任何一个可被任选地取代。
3.如权利要求2所述的化合物，
其中，R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基和杂环烷氧基，它们中的任何一个可被任选地取代；以及
其中，R7为氢，R6独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C6)-环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环。
4.如权利要求3所述的化合物，
其中，R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基和(C1-C6)-烷硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
5.如权利要求4所述的化合物，
其中，R1选自氢，Q选自：氢、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-甲基-1-丙基、仲丁基、叔丁基、2,3-二甲基丁-2-基、环己基、2,6-二甲基环己基、1-甲基环己基、苯基、4-吡啶基、苄基、4-吡啶基甲基、苯基乙基、(S)-1-羟基-(苯基乙基)、2-吡嗪基、苯基乙烯基、(E)-2-(4-哒嗪基)-1-乙烯基、(E)-4-(2-)-1H-咪唑基-1-乙烯基、3-乙酸基-1-丙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、N-甲基氨基羰基乙基、N-乙基氨基羰基丙基、3-(N-乙基氨基羰基)-2,2-二甲基-1-丙基、N-(吗啉代乙基)氨基羰基乙基、3-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基丙基、羧基乙基、羧基丙基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、(S)-1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基异丁基、1-氨基环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基、环己氧基、4-哌啶氧基、3-乙酸基-2-甲基-1-丙氧基、叔戊氧基、4-乙酸基苄氧基、3-(4-乙酸基苯基)-2-丙烯氧基、(E)-2-甲基-4-(2-氧-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-3-烯-2-基氧、新戊酰氧甲氧基、新戊酰氧-1-乙氧基、异丙氧基羰基氧甲氧基、异丙氧基羰基氧-1-乙氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-4-甲基哌嗪基、N-环己基氨基、N-苄基氨基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)苯基氨基、N-甲基-2-羟基乙基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基。
6.如权利要求5所述的化合物，
其中，R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、CN、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-己基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、四氟乙氧基、甲硫基和叔丁硫基，它们中的任何一个可被任选地取代；以及
其中，R6选自：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苄基亚磺酰基、苯乙基亚磺酰基、2-吡啶基亚磺酰基、2-吡嗪基亚磺酰基、4-噻唑基亚磺酰基、4-吡啶基甲基亚磺酰基、3-噻吩基甲基亚磺酰基、4-哌啶基亚磺酰基、四氢-2H-吡喃基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代。
7.如权利要求6所述的化合物，
其中，R1选自氢，Q-C(=O)-中的R8和R9选自：甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、苯基乙烯基、4-哌啶基、N-哌嗪基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)-苯基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基；
其中，R2至R5独立地选自：氢、F、Cl、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和甲硫基，它们中的任何一个可被任选地取代；以及
其中，R6选自：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基和苄基亚磺酰基。
8.如权利要求7所述的化合物，
其中，R1选自氢和Q-C(=O)-，其中R8为甲基；
其中，R2至R5为氢；和
其中，R6为甲基亚磺酰基。
9.如权利要求2所述的化合物，
其中，R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基和杂环烷氧基，它们中的任何一个可被任选地取代；和
其中，R6为氢，R7独立地选自：(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基烷基、(C3-C6)-环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂环烷基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代；或者R6和R7基团可与它们所连接的原子结合在一起并连接形成合并有亚磺酰基（-S[O]-）基团的任选地取代的5元至7元环。
10.如权利要求9所述的化合物，
其中，R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷基、(C1-C4)-全卤代烷氧基和(C1-C6)-烷硫基，它们中的任何一个可被任选地取代。
11.如权利要求10所述的化合物，
其中R1选自氢，Q选自：氢、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-甲基-1-丙基、仲丁基、叔丁基、2,3-二甲基丁-2-基、环己基、2,6-二甲基环己基、1-甲基环己基、苯基、4-吡啶基、苄基、4-吡啶基甲基、苯基乙基、(S)-1-羟基-(苯基乙基)、2-吡嗪基、苯基乙烯基、(E)-2-(4-哒嗪基)-1-乙烯基、(E)-4-(2-)-1H-咪唑基-1-乙烯基、3-乙酸基-1-丙基、乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、N-甲基氨基羰基乙基、N-乙基氨基羰基丙基、3-(N-乙基氨基羰基)-2,2-二甲基-1-丙基、N-(吗啉代乙基)氨基羰基乙基、3-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基乙基、4-吡啶基甲基氨基羰基丙基、羧基乙基、羧基丙基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌嗪基、(S)-1-氨基乙基、(R)-1-氨基乙基、(S)-1-氨基异丁基、1-氨基环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、新戊氧基、环己氧基、4-哌啶氧基、3-乙酸基-2-甲基-1-丙氧基、叔戊氧基、4-乙酸基苄氧基、3-(4-乙酸基苯基)-2-丙烯氧基、(E)-2-甲基-4-(2-氧-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丁-3-烯-2-基氧、新戊酰氧甲氧基、新戊酰氧-1-乙氧基、异丙氧基羰基氧甲氧基、异丙氧基羰基氧-1-乙氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-4-甲基哌嗪基、N-环己基氨基、N-苄基氨基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)苯基氨基、N-甲基-2-羟基乙基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基。
12.如权利要求11所述的化合物，
其中，R2至R5独立地选自：氢、D、F、Cl、CN、甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-己基、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、四氟乙氧基、甲硫基和叔丁硫基，它们中的任何一个可被任选地取代；以及
其中，R7选自：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、2-(乙基亚磺酰基)乙基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苄基亚磺酰基、苯乙基亚磺酰基、2-吡啶基亚磺酰基、2-吡嗪基亚磺酰基、4-噻唑基亚磺酰基、4-吡啶基甲基亚磺酰基、3-噻吩基甲基亚磺酰基、4-哌啶基亚磺酰基和四氢-2H-吡喃基亚磺酰基，它们中的任何一个可被任选地取代。
13.如权利要求12所述的化合物，
其中，R1选自氢，Q-C(=O)-中的R8和R9选自：甲基、乙基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、苯基乙烯基、4-哌啶基、N-哌嗪基、N-(2,4-二甲氧基)苄基氨基、2-(N-甲基甲酰胺基)-苯基氨基、N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二乙基-1,2-乙二胺-1-基、N1,N2-二甲基-1,3-丙二胺-1-基和N1-甲基-N2-(2-吗啉代乙基)-1,2-乙二胺-1-基；
其中，R2至R5独立地选自：氢、F、Cl、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和甲硫基，它们中的任何一个可被任选地取代；以及
其中，R7选自：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、甲基亚磺酰基甲基、叔丁基亚磺酰基甲基、环丙基亚磺酰基和苄基亚磺酰基。
14.如权利要求13所述的化合物，
其中，R1选自：氢和Q-C(=O)-，其中，R8为甲基；
其中，R2至R5为氢；以及
其中，R7为甲基亚磺酰基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自表1中的实施例1至12。
16.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自表3中的实施例13至88。
17.如权利要求1所述的化合物，
其中，所述盐选自：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷-磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、锂、钠、钙、钾、铝、铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、N-甲基吗啉和乙醇铵。
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
19.如权利要求18所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗感染了病毒病原体的受治者体内的感染。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述病毒病原体为丙型肝炎病毒感染。
21.一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括将权利要求19所述的药物组合物给药于有此需要的患者。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述病毒感染为丙型肝炎病毒。
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