CN103702665A - 用于炎症和免疫相关用途的化合物 - Google Patents

用于炎症和免疫相关用途的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103702665A
CN103702665A CN201280033238.3A CN201280033238A CN103702665A CN 103702665 A CN103702665 A CN 103702665A CN 201280033238 A CN201280033238 A CN 201280033238A CN 103702665 A CN103702665 A CN 103702665A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optional
replacing
compound
alkyl
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280033238.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103702665B (zh
Inventor
陈寿军
G.波纳特
江军
夏志强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synta Phamaceuticals Corp
Original Assignee
Synta Phamaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Phamaceuticals Corp filed Critical Synta Phamaceuticals Corp
Publication of CN103702665A publication Critical patent/CN103702665A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103702665B publication Critical patent/CN103702665B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及具体的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药，其用作免疫抑制剂并用于治疗和预防炎性疾病、过敏性病症和免疫病症。

Description

用于炎症和免疫相关用途的化合物
相关申请
本申请要求于2011年5月3日提交的美国临时申请61/481,797、于2011年7月11提交的美国临时申请61/506,403、于2011年10月28日提交的美国临时申请61/552,683和于2011年12月5日提交的美国临时申请61/556,870的优先权，其全部教导在此引入。
发明领域
本发明涉及生物学活性化学化合物，其可用于免疫抑制或者治疗或预防炎性疾病和免疫病症。
发明背景
炎症是一种保护哺乳动物远离入侵病原体的机制。然而，尽管暂时的炎症是保护哺乳动物远离感染所必须的，但不受控制的炎症会引起组织损伤并且是多种疾病的根本原因。炎症通常由抗原结合至T细胞抗原受体而启动。T细胞的抗原结合诱发钙离子通过钙离子通道(如Ca2+-释放-激活的Ca2+通道(CRAC))内流入细胞。钙离子内流又启动了信号转导级联从而导致这些细胞的活化和由细胞因子生成表征的炎症应答。
白介素2(IL-2)是T细胞响应钙离子内流入细胞而分泌的细胞因子。IL-2调节对免疫系统的很多细胞的免疫效应。例如，其为T细胞增殖所需的有效T细胞分裂素，促进T细胞从细胞周期的G1期进展至S期；其刺激NK细胞的生长；且其对B细胞起到生长因子的作用并刺激抗体合成。
尽管IL-2可用于免疫应答中，但其可引起多种问题。IL-2损伤脑中的血脑屏障和血管内皮。这些效应可能是IL-2治疗下观察到的神经精神副作用(例如疲劳、定向障碍和抑郁)的根本原因。其还改变神经元的电生理行为。
由于IL-2对T细胞和B细胞的作用，因此IL-2是免疫应答的主要的中枢调节剂。其在炎症反应、肿瘤检测和红细胞生成中起作用。其还影响其他细胞因子的生成，诱导IL-1、TNF-α和TNF-β分泌以及刺激外周白细胞中IFN-γ的合成。
不能生成IL-2的T细胞变得无活性(无变应性)。这使得它们对将来可能接受的任何抗原刺激都潜在地无活性。因此，抑制IL-2生成的药物可用于免疫抑制或者治疗或预防炎症或免疫障碍。该方法已经用免疫抑制药物(如环孢菌素、FK506和RS61443)在临床上验证。尽管有此概念的证据，但抑制IL-2生成的药物仍与理想药物相去甚远。其中，有效性限制和不希望的副作用(包括剂量依赖的肾毒性和高血压)阻碍了它们的使用。
除IL-2外的促炎性细胞因子的过度生成已牵涉于多种自身免疫性疾病中。例如，白介素5(IL-5)，一种增加嗜酸性粒细胞生成的细胞因子，在哮喘中增加。IL-5的过度生成与哮喘性支气管粘膜中嗜酸性粒细胞的蓄积(过敏性炎症的标志)有关。因此哮喘和其它涉及嗜酸性粒细胞蓄积的炎性病症的患者将受益于抑制IL-5生成的新药物的研发。
白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)已被鉴别为炎性肠病和哮喘中发现的平滑肌过度收缩的介质。因此，哮喘和炎性肠病的患者将受益于抑制IL-4和IL-13生成的新药物的研发。
粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)是粒细胞系和巨噬细胞系成熟的调节剂并作为关键因子牵涉于炎症和自身免疫性疾病中。已显示抗GM-CSF抗体阻断可改善自身免疫性疾病。因此，抑制GM-CSF生成的新药物的研发对炎症和自身免疫性疾病的患者是有益的。
发明内容
在一方面，本发明的内容陈述了新药物的持续需求，该新药物可克服目前用于免疫抑制或者治疗或预防炎性疾病、过敏性病症和自身免疫性病症的药物的一个或多个缺点。这种药物的理想性质包括对目前无法治疗或治疗不佳的疾病或病症的有效、新的作用机制、较好的口服生物利用度和/或副作用减少。因此，本文描述了抑制CRAC离子通道活性和抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFα及IFN-γ生成的化合物。这些化合物尤其适用于免疫抑制和/或治疗或预防炎性疾病和免疫病症。本文所述的特殊种类化合物的特别的优势在于据信其兼有抑制CRAC离子通道(例如，这可通过调制的ICRAC电流测量)和细胞因子(包括IL-2)、低脱靶效应发生率和有利的毒性特点。
本发明描述了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药的特点：
Figure BDA0000452828600000031
其中
B为苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、唑基或噻唑基，每一个可被以下基团任选地取代：卤素、OH、氰基、羧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的C3-8环烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基氧基、任选取代的C2-9杂环基(例如，任选取代的C2-9杂芳基)、任选取代的C2-9(杂环基)氧基、任选取代的C3-12杂环基烷基、任选取代的C2-9(杂环基)炔基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、取代的C1-6烷基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基氨基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基或任选取代的氨基；
D2为键或-C(V1)(V2)-，其中V1和V2独立地为H、OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烯基，或V1和V2与他们所连接的碳组合形成任选取代的C3-8环烷基，或V1不存在且V2为任选取代的C1-6亚烷基或任选取代的C1-6烷氧基亚氨基；
C为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的吡嗪基；
D1为-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NHCH2-或-CH2NH-；且
E为任选取代的4-甲基吡啶-3-基。在一些实施方案中，B不为4-苯基咪唑-2-基、卤代烷基取代的吡唑基或酰胺基取代的噻吩基。
本发明还描述了式(II)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或其前药的特征：
其中，
B为任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻吩基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的
Figure BDA0000452828600000041
唑基或任选取代的噻唑基；
nd为从0至1的整数；
V1和V2独立地为H、OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烯基，或V1和V2与它们所连接的碳组合形成任选取代的C3-8环烷基，或V1不存在且V2为任选取代的C1-6亚烷基或任选取代的C1-6烷氧基亚氨基；
c1、c4和c5独立地为N或CH，其中c1和c4均为N或均为CH且c5为CH或其中c1、c4和c5中的一个为N且其余为CH；
XC2为H或任选取代的C1-6烷基；
D1为NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NHCH2-或-CH2NH-；且
XE1和XE2独立地为H、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的氨基。在一些实施方案中，B不为卤代烷基取代的吡唑基或酰胺基取代的噻吩基。
在一些实施方案中，B被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、氰基、羧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的C3-8环烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基氧基、任选取代的C2-9杂环基(例如，任选取代的C2-9杂芳基)、任选取代的C2-9(杂环基)氧基、任选取代的C3-12杂环基烷基、任选取代的C2-9(杂环基)炔基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基氨基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基和任选取代的氨基。在具体的实施方案中，B被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、氰基、羧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷氧基、任选取代的C2-9杂环基(例如，任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的四唑基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的异
Figure BDA0000452828600000042
唑基)、任选取代的C2-9(杂环基)氧基(例如，任选取代的(吡啶基)氧基，任选取代的(嘧啶基)氧基、任选取代的(氧杂环丁烷基)氧基或任选取代的(异
Figure BDA0000452828600000043
唑基)氧基)、任选取代的C1-6烷基氨基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基和任选取代的氨基(例如，C1-6烷基氨基或C2-9(杂环基)氨基)。
在一些实施方案中，B为任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基或任选取代的噻唑基。
在具体的实施方案中，B为
Figure BDA0000452828600000051
且各RB独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基或任选取代的C1-6烷氧基；
且RB为H或任选取代的C1-6烷基；
Figure BDA0000452828600000053
且各RB独立地为H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基(例如，任选取代的C2-9杂芳基)、任选取代的C1-6烷氧基羰基或任选取代的氨基；
Figure BDA0000452828600000054
或
Figure BDA0000452828600000055
且各RB独立地为H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基(例如，任选取代的C2-9杂芳基)、任选取代的C1-6烷氧基羰基或任选取代的氨基；
Figure BDA0000452828600000061
或
Figure BDA0000452828600000062
且各RB独立地为H，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C2-9杂环基；或
Figure BDA0000452828600000063
且各RB为H或任选取代的C1-6烷基。
在式(II)的一些实施方案中，c1和c4均为N，且c5为CH。在其它实施方案中，c1、c4和c5各自为CH。在其它的实施方案中，c1、c4和c5中的一个为N且其余为CH。
在式(II)的一些实施方案中，XC2为甲基。在其它实施方案中，XE1为卤素(例如，氟、氯或溴)。在其它实施方案中，nd为0。在一些实施方案中，nd为1，且V1和V2与它们所连接的碳组合形成任选取代的环丙基。在一些实施方案中，nd为1，V1不存在，且V2为任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基、任选取代的亚乙烯基、任选取代的亚异丙基、任选取代的亚丙烯基、任选取代的亚丙基、任选取代的甲氧基亚氨基或任选取代的乙氧基亚氨基。
本发明描述了以下表1中所示例的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或其前药的特征。发现这些以任选取代的甲基烟酰部分为特征的化合物具有令人惊讶的良好的药学和物理化学性质，例如在体内暴露、口服生物利用度和溶解度方面。
在一项实施方案中，该化合物包含的任选取代的甲基盐酸部分为4-甲基烟酰胺，即
Figure BDA0000452828600000064
其中X可为氢或在其它实施方案中，为卤素，例如F、低级烷基或低级烷氧基或氰基。在其它方面，公开了包含可药用载体和本发明化合物的药物组合物。该组合物还可包含一种或多种额外的治疗剂，例如免疫抑制剂、抗炎剂和其适合的混合物。其它额外的治疗剂包括甾类化合物、非甾体抗炎剂、抗组胺剂、镇痛剂和其适合的混合物。
本文所公开的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药特别适用于抑制免疫细胞(例如T-细胞和/或B-细胞)活化(例如，响应抗原活化)。具体地，这些化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药能够抑制某些调节免疫细胞活化的细胞因子的生成。例如，本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药能够抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFα、IFN-γ或其组合的生成。此外，本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药能够调节一种或多种参与活化免疫细胞的离子通道如CRAC离子通道。
本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药特别适用于免疫抑制或者治疗或预防炎性疾病、过敏性病症和免疫病症。
本发明还涵盖药物组合物，其包含本发明的化合物(例如，表1中化合物1-146中的任何一种)或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药；和可药用赋形剂、载体或媒介物。这些组合物还可包含其它药物。这些组合物可用于免疫抑制和治疗或预防炎性疾病、过敏性病症和免疫病症。
本发明还涵盖用于治疗或预防炎性疾病、过敏性病症和免疫病症的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药，或包含本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药的药物组合物。这些方法还可包括向该患者单独给予其它药物或将其它药物以与本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药组合的组合物形式给予。
本发明还涵盖用于抑制患者的免疫系统的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药，或包含本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药的药物组合物。这些方法还可包括向该患者单独给予其它药物或将其它药物以与本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药组合的组合物形式给予。
本发明还涵盖用于体内或体外抑制免疫细胞活化(包括抑制T-细胞和/或B-细胞的增殖)的方法，其包括向该细胞给予有效量的本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药，或包含本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药的药物组合物。
本发明还涵盖体内(例如，在患者中)或体外抑制细胞中细胞因子生成(例如，IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFα和/或IFN-γ的生成)的方法，其包括向细胞给予有效量的本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药，或包含本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药的药物组合物。
本发明还涵盖用于体内(例如，在患者中)或体外调节离子通道(例如，CRAC)活性的方法，其包括给予有效量的本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药，或包含本发明的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)、溶剂合物、包合物或前药的药物组合物。
本发明的所有方法可以以本发明的化合物单独实施或以与其它药物(其它免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗过敏性病症的药物或用于治疗免疫病症的药物)的组合实施。
本发明还涵盖用于治疗中使用、用于治疗患有免疫病症的患者、用于治疗炎性疾病、用于抑制免疫系统或用于治疗过敏性病症的化合物。
发明详述
如本文所用，术语“烷基”是指饱和直链或支链非环状烃，其通常具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。本发明的化合物所包含的烷基可被一种或多种如下取代基取代：如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、氧代、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷基芳基、芳基氧基，芳基硫基、芳基氨基、碳环基、碳环基氧基、碳环基硫基、碳环基氨基、杂环基、(杂环基)氧基、(杂环基)氨基、(杂环基)硫基等。此外，烷基链段中任何碳可经氧(=O)、硫(=S)或氮(=NR23，其中R23为–H、烷基、乙酰基或芳烷基)替换。对于本发明的化合物，通常优选低级烷基。
如本文所用，术语“烯基”是指不饱和直链或支链非环状烃，其具有一个或多个双键且通常具有2至10个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。烯基可任选地被1、2、3或4个上文定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“烷撑基(alkylene)”和前缀“烷(alk-)”表示通过除去两个氢原子从直链或支链饱和烃衍生而来的饱和的二价烃基，且例如甲撑基、乙撑基、异丙撑基等。示例性烷撑基具有1至10个碳原子，例如1至6个碳原子。在一些实施方案中，该烷撑基可进一步被1、2、3或4个如上文定义用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“亚烷基(alkylidene)”表示=CR1R2，其中R1和R2各自独立地为H、如本文所定义的任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烯基或R1和R2组合形成亚烷基。示例性亚烷基包括亚甲基(=CH2)、亚乙基(=CH-CH3)、亚乙烯基(=C=CH2)、亚异丙基(=C-(CH3)2)、亚烯丙基(=CH-CH=CH2)和亚丙基(=CH-CH2-CH3)，其中每一个可进一步被1、2、3或4个上文所定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“烷氧基”指的是通过氧原子连接至另一部分的烷基。如同烷基，烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“烷氧基羰基”表示通过-C(O)-基连接至母体分子基团的烷氧基。示例性未取代的烷氧基羰基为1至6个碳。在一些实施方案中，该烷氧基可进一步被1、2、3或4个如上文所定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“烷氧基亚氨基”表示如本文所定义的亚氨基，其中R为如本文所定义的烷氧基。示例性未取代的烷氧基亚氨基为1至6个碳，如甲氧基亚氨基(=N-OCH3)和乙氧基亚氨基(=N-OCH2CH3)。在一些实施方案中，该烷氧基可经一部经1、2、3或4个如上所定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基氨基”表示如本文所定义的烷基被如本文所定义的氨基取代。该烷基和氨基各自可进一步被1、2、3或4个如本文为各自基团所述的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基羰基”表示通过-C(O)-基连接至母体分子基团的烷基。示例性未取代的烷基羰基为1至6个碳。在一些实施方案中，该烷基可进一步被1、2、3或4个如上所定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基氨基磺酰基氧基”表示通过-NRS(O)2O-基连接至母体分子基团的烷基，其中R为H或C1-6烷基。示例性未取代的烷基氨基磺酰基氧基为1至6个碳，如(CH3)2NS(O)2O-。在一些实施方案中，该烷基可进一步被1、2、3或4个如上文所定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”表示通过-S(O)2-基连接至母体分子基团的烷基。示例性未取代的烷基磺酰基为1至6个碳。在一些实施方案中，该烷基可进一步被1、2、3或4个如上文所定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基磺酰基氧基”表示通过-S(O)2O-基连接至母体分子基团的烷基。示例性未取代的烷基磺酰基氧基为1至6个碳，如CH3S(O)2O-。在一些实施方案中，该烷基可进一步被1、2、3或4个如上文所定义的用于烷基的取代基取代。
如本文所用，术语“氨基”表示–N(RN1)2，其中各RN1独立地为H、N-保护基团、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、烷基环烷基、杂环基(例如，杂芳基)或杂环基烷基(例如，杂芳烷基)。在一些实施方案中，RN1基团任选地被1、2、3或4个本文所定义的用于烷基的取代基(如卤素)取代。在一项优选实施方案中，氨基为–NH2或–NHRN1，其中RN1独立地为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
如本文所用，术语“芳基”表示具有一或两个芳环的单环、双环或多环碳环系统，其苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等例示，且可任选地被1、2、3、4或5个如本文所述的取代基取代。
如本文所用，术语“芳烷基”表示如本文所述的通过烷撑基连接至母体分子基团的芳基。示例性未取代的芳烷基为7至16个碳(例如，苄基)。
如本文所用，术语“芳烷基氧基”表示如本文所述的通过氧原子连接至母体分子基团的芳烷基。示例性未取代的芳烷基氧基为7至16个碳(例如，苄氧基)。
如本文所用，术语“羧基”是指-CO2H。
如本文所用，术语“环烷基”是指通常饱和的、单环或多环烷基，其通常具有3至10个碳原子、3至8个碳原子或3至7个碳原子。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、十氢萘基、八氢并戊二烯、双环[1,1,1]戊基等。如同烷基，环烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“环烷氧基”表示如本文所定义的通过氧原子连接至母体分子基团的环烷基。示例性未取代的环烷氧基为3至8个碳。在一些实施方案中，该环烷基可进一步被1、2、3或4个如本文所述的取代基取代。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个H被卤代基团置换的烷基。卤代烷基的实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”指的是通过氧原子连接至另一部分的卤代烷基。卤代烷氧基的实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCH2CH2Br、-OCH2CH(CH2CH2Br)CH3、-OCHICH3等。
如本文所用，术语“杂芳基”表示如本文所定义的杂环基的芳族子集：即它们在单环或多环系统中含有4n+2个pi电子。在一些实施方案中，该杂芳基为1、2、3或4个本文所定义的用于杂环基的取代基取代。
如本文所用，术语“杂环基”表示5、6或7元环，除非另外说明，否则其含有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所述5元环含有0至2个双键，而所述6和7元环含有0至3个双键。某些杂环基包括2至9个碳原子。其它这类基团可包括多达12个碳原子。术语“杂环基”还表示具有桥连多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳和/或杂原子桥连单环的两个非相邻成员，例如喹宁环基。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中上述杂环的任何一个稠合至一、二或三个碳环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或其它单环杂环，如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。示例性杂环基包括吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异
Figure BDA0000452828600000121
唑基、嘧啶基、氧杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡嗪基和
Figure BDA0000452828600000122
唑基。
术语“杂环基烷基”表示通过如本文所定义的烷撑基连接至母体分子基团的如本文所定义的杂环基。示例性未取代的杂环基烷基为2至14或3至12个碳。在一些实施方案中，该烷撑基和杂环基各自可进一步被1、2、3或4个如本文所定义的用于各自基团的取代基取代。
如本文所用，术语“(杂环基)炔基”表示如本文所定义的通过二价炔基连接至母体分子基团的杂环基。在一些实施方案中，该杂环基或炔基可经1、2、3或4个如本文所定义的用于各自基团的取代基取代。
如本文所用，术语“(杂环基)氧基”表示如本文所定义的通过氧原子连接至母体分子基团的杂环基。在一些实施方案中，该杂环基可经1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。
如本文所用，术语“亚氨基”表示(NR)基团，其还可表示为=NR，其中R为H、如本文所述的任选取代的烷基或任选取代的烷氧基。
如本文所用，术语“患者”、“病人”、“动物”可相互替换使用，且包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚猪或人。优选的患者、病人或动物为人。
如本文所用，术语“低级”指的是具有至多六个(例如，至多四个)碳原子的基团。例如，“低级烷基”指的是具有1至6个(例如，1至4个)碳原子的烷基，而“低级烯基”或“低级炔基”分别指的是具有2至6个(例如，2至4个)碳原子的烯基或炔基。低级烷氧基或低级烷基硫烷基指的是具有1至6个(例如，1至4个)碳原子的烷氧基或烷基硫烷基。通常优选低级取代基。
若特定的取代基(如烷基取代基)在给定的结构或部分中多次出现，则在各情况中该取代基的身份是独立的，且可与该结构或部分中该取代基的其它出现相同或不同。此外，本发明的特定实施方案和示例性化合物中的各别取代基优选与本发明化合物中的其它这类取代基组合，即使这类各别取代基未清楚地标示为优选的或未清楚地在与其它取代基的组合中显示。
本发明的化合物在本文中通过其化学结构和/或化学名称定义。若化合物涉及化学结构和化学名称两者，且该化学结构和化学名称矛盾，则由化学结构决定化合物的身份。
对于烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷撑基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、杂环基、(杂环基)氧基、杂环基烷基、(杂环基)炔基、芳基、芳烷基、芳烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷基氨基磺酰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基、亚烷基和烷氧基亚氨基，适宜的取代基包括将会形成本发明的稳定化合物的任何取代基。对于烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷撑基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、杂环基、(杂环基)氧基，杂环基烷基、(杂环基)炔基、芳基、芳烷基、芳烷基氧基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷基氨基磺酰基氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基、亚烷基和烷氧基亚氨基，取代基的实例包括烷基、烷氧基、烷基硫烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR13R14、-NR15C(O)R16、卤素、-OR15、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、-SR15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-NR15C(O)NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NR15C(O)OR16、-S(O)pR15或-S(O)pNR13R14，其中对于每种情况，R13和R14独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基或任选取代的杂芳烷基；或R13和R14与它们连接的氮一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；对于每种情况，R15和R16独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基或任选取代的杂芳烷基；且p为0至2的整数。
此外，烷基、环烷基、烷撑基、杂环基和烯基、环烯基、炔基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基烷基或杂芳烷基的任何饱和部分还可被=O、=S或=N-R15取代，其中R15如上文所定义。
当杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，其可以是取代的或未取代的。当杂芳基的芳环中的氮原子具有取代基时，该氮原子可为季氮。
本发明的化合物可包含明确公开的元素的同位素。例如，本发明化合物上的每个氢取代基独立地选自1H、2H、和3H同位素。
本发明所设想的取代基和变量的选择和组合仅为形成稳定化合物的那些选择和组合。如本文所用，术语“稳定的”指的是化合物具有足够的稳定性以允许制备且维持该化合物的完整性足够长时间以用于本文所详述的目的(例如治疗性或预防性给予患者)。通常，在40℃或以下、在无过量水分下，这类化合物是稳定的并持续至少一周。这类选择和组合对于本领域的普通技术人员是显而易见的且可由有限的实验确定。
除非另外指出，否则含有活性功能团(如，不限于羧基、羟基和氨基部分)的本发明化合物还包括其经保护的衍生物。“经保护的衍生物”是一个或多个活性位点被一个或多个保护基阻断的那些化合物。羧基部分的适宜保护基包括苄基、叔丁基等。氨基和酰胺基团的适宜保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。羟基的适宜保护基包括苄基等。其它适宜的保护基是本领域的普通技术人员所公知的并包括可从T.W.Greene,Protecting Groupsin Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.1981中找到的，其全部教导在此引入作为参考。
如本文所用，术语“本发明的化合物”和类似术语指的是如表I所例示的化合物或其可药用盐(或游离态，其中描述了盐)并且也包括其经保护的衍生物。
如本文所用且除非另外指出，术语“前药”是指能在生物学条件(体外或体内)水解、氧化或者其它反应以生成本发明化合物的化合物的衍生物。前药仅可在生物学条件下经这类反应变得有效，但它们的未反应形式可能具有活性。本发明所预期的前药的实例包括但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包括生物可水解部分如生物可水解酰胺、生物可水解酯、生物可水解氨基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解酰脲和生物可水解磷酸酯类似物。前药的其它实例包括本发明化合物的衍生物，其包括-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药通常可使用如以下文献中所述的公知方法制备：如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed)，其全部教导在此引入作为参考。
如本文所用，术语“可药用盐”是由本发明的一种化合物的酸基或碱基形成的盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即1,1'-甲撑基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。术语“可药用盐”也指的是由具有酸性官能团(如羧酸官能团)的本发明化合物和可药用的无机或有机碱制备的盐。适宜的碱包括但不限于，碱金属(如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(如铝和锌)的氢氧化物；铵和有机胺如未取代的或被羟基取代的单-、二-或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、双-或三-(2-羟基乙基)-胺、2-羟基-叔丁基胺或三-(羟基甲基)甲基胺、N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N,N-二甲基-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。术语“可药用盐”也指的是由具有碱性官能团(如氨基官能团)的本发明的化合物和可药用无机或有机酸制备的盐。适宜的酸包括但不限于硫酸氢盐(hydrogen sulfate)、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、异烟酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖二酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
当公开的化合物被命名或通过结构描述时，应当理解也包括该化合物的溶剂合物(例如，水合物)或其可药用盐。“溶剂合物”指的是结晶形式，其中溶剂分子在结晶过程中掺入晶格中。溶剂合物可包括水或非水溶剂如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc。其中水为掺入至晶格中的溶剂分子的溶剂合物通常被称为水合物。水合物包括化学计量的或非化学计量的量的水，其通过非共价分子间力结合。
当公开的化合物被命名或通过结构式描述时，应当理解，该化合物，包括其溶剂合物，可以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。该化合物或溶剂合物还可展现出多晶型(即，以不同结晶形式存在的能力)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。应当理解当被命名或通过结构描述时，所述公开的化合物和溶剂合物(例如，水合物)还包括其所有多晶型物。如本文所用，术语“多晶型物”是指本发明化合物或其复合物的固体结晶形式。相同化合物的不同多晶型物可展现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同物理性质包括但不限于稳定性(例如，热稳定性或光稳定性)、可压性和密度(在制剂和产品制造中是重要的)和溶出速率(其能影响生物利用度)。稳定性的差异可由化学反应性(例如，氧化差异，从而使得剂型包含一种多晶型物比包含另一种多晶型物时更快地褪色)或力学特性(例如，在储存时的片剂粉碎，由于动力学优势的多晶型物转变成热力学更稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)的变化引起。多晶型物的不同物理性质可影响它们的加工处理。例如，一种多晶型物相比于另一种多晶型物更可能形成溶剂合物或可能更难以过滤或洗除杂质，由于(例如)其粒子的形状或粒径分布。此外，在某些条件下，一种多晶型物可自发地转变成另一种多晶型物。
当公开的化合物被命名或通过结构描述时，应当理解也包括该化合物的包合物(“包含化合物”)或其可药用盐、溶剂合物或多晶型物。如本文所用，术语“包合物”是指以下形式存在的本发明化合物或其盐，其晶格含有包嵌客分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)。
如本文所用，术语“哮喘”是指肺部疾病、病症或病状，其特征在于可逆气道阻塞、气道炎症和对多种刺激的气道反应性升高。
“免疫抑制”指的是导致免疫功能降低的任何免疫系统组分的减弱。这种减弱可通过任何传统方法(包括淋巴细胞功能的全血分析、淋巴细胞增殖的检测和T-细胞表面抗原表达的评价)来测量。抗羊红细胞(SRBC)主要(IgM)抗体应答分析(通常称为空斑实验(plaque assay))是一种特异性方法。该方法和其它方法描述于Luster,M.I.,Portier,C.,Pait,D.G.,White,K.L.,Jr.,Gennings,C.,Munson,A.E.and Rosenthal,G.J.(1992).“Risk Assessment inImmunotoxicology I:Sensitivity and Predictability of Immune Tests.”Fundam.Appl.Toxicol.,18,200-210中。测量对T-细胞依赖的免疫原的免疫应答是另一种特别有用的分析(Dean,J.H.,House,R.V.,and Luster,M.I.(2001).“Immunotoxicology:Effects of,and Responses to,Drugs and Chemicals”inPrinciples and Methods of Toxicology:Fourth Edition(A.W.Hayes,Ed.),pp.1415-1450,Taylor&Francis,Philadelphia,Pennsylvania)。本文的术语“抑制免疫系统”指的是向患者给予本发明的化合物或组合物以促进如本文所定义的免疫抑制。本文的术语“抑制免疫细胞活化”指的是与未给予本发明的化合物或组合物的对照组相比，经给予该化合物或组合物降低了一种或多种免疫细胞的细胞进程、增殖和/或生长，或者减少了这类细胞上一种或多种表面抗原的表达。示例性细胞包括T-细胞和B-细胞。
本发明的化合物可用于治疗患有免疫病症的患者。如本文所用，术语“免疫病症”和相似术语是指由动物的免疫系统引起的疾病、病症或病状，包括自身免疫性病症。免疫病症包括具有免疫组分和基本上或全部由免疫系统介导的那些疾病、病症或病状。自身免疫性病症是该动物自己的免疫系统错误地攻击自身，从而靶向该动物自己机体的细胞、组织和/或器官的那些病症。例如，在多发性硬化症和克罗恩病中，自身免疫反应分别针对神经系统和肠道。在其它自身免疫病症如系统性红斑狼疮(lupus)中，在患有相同疾病的个体中受影响的组织和器官可能不同。一个患有系统性红斑狼疮的人可能影响皮肤和关节而另一个人可能影响皮肤、肾脏和肺。最终，由自身免疫系统对某些组织造成的损伤可能是永久性的，如同1型糖尿病中对胰腺的胰岛素生成细胞的破坏。使用本发明的化合物和方法可改善的特异性的自身免疫性病症包括但不限于神经系统的自身免疫性病症(例如，多发性硬化症、重症肌无力、自身免疫性神经病变如Guillain-Barré和自身免疫性葡萄膜炎)、血液的自身免疫性病症(例如，自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血和自身免疫性血小板减少症)、血管的自身免疫性病症(例如，颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎如韦格纳肉芽肿和贝切特病)、皮肤的自身免疫性病症(例如，银屑病、疱疹样皮炎、寻常型天包疮和白癜风)、胃肠道系统的自身免疫性病症(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎)、内分泌腺的自身免疫性病症(例如，1型或免疫介导的糖尿病、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎，和肾上腺自身免疫性病症)；和多器官的自身免疫性病症(包括结缔组织和肌肉骨骼系统疾病)(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮症、多发性肌炎、皮肌炎、脊椎关节病如强直性脊柱炎和Sjogren氏综合征)。此外，其它免疫系统介导的疾病，如移植物抗宿主病和过敏性病症也包括在本文的免疫病症的定义内。因为许多免疫病症由炎症引起，所以在认为是免疫病症和炎性病症的病症中有一些重叠。为了本发明的目的，在这样的重叠病症之中，其可被视为免疫病症或炎性病症。本文“免疫病症的治疗”指的是向具有免疫病症、该疾病的症状或有该疾病倾向的患者给予本发明的化合物和组合物以治愈、缓解、改变、影响或预防自身免疫性疾病、其症状或形成该疾病的倾向。
如本文所用，术语“过敏性病症”是指与针对正常的无害物质的过敏反应相关的疾病、病状或病症。这些物质可在环境中找到(如室内空气污染物和空气致敏原)或它们可能是非环境的(如引起皮肤病学或食物过敏的那些)。过敏原可通过许多途径包括通过吸入、摄入、与皮肤接触或注射(包括蚊虫叮咬)进入机体。很多过敏性病症与特应症(atopy)(一种生成过敏性抗体IgE的诱因)有关。因为IgE能够敏化机体内任何位置的masT-细胞，特应性个体常常在超过一个器官中表达疾病。为了本发明的目的，过敏性病症包括任何发生于再暴露于致敏原后的超敏反应，其又引起炎性介质的释放。过敏性病症包括但不限于过敏性鼻炎(例如，花粉热)、鼻窦炎、鼻-鼻窦炎、慢性或复发性中耳炎、药物反应、蚊虫叮咬反应、乳胶反应、结膜炎、荨麻疹、过敏反应和过敏样反应、特应性皮炎、哮喘和食物过敏。
本发明的化合物可用于预防或治疗患有炎性疾病的患者。如本文所用“炎性疾病”是指由机体组织的炎症表征或具有炎性组分的疾病、病症或病状。这些包括局部炎性反应和全身性炎症。这类炎性疾病的实例包括：移植排斥(包括皮肤移植物排斥)；关节的慢性炎性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨再吸收增加相关的骨病)；炎性肠病如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病；炎性肺部病症如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼部的炎性病症包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻风病、肾脏的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘病、多发性硬化症、AIDS-相关的神经变性和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊膜炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性病症、免疫复合物型血管炎、全身性狼疮和红斑狼疮(systemic lupus and erythematodes)；系统性红斑狼疮；和心脏的炎性疾病如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化；以及其它多种具有显著炎性组分的疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤、癌症。还存在有机体的全身性炎症，例如以下疾病：革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克或由癌症化疗诱发的响应致炎细胞因子的休克例如致炎细胞因子相关的休克。这类休克可被例如癌症化疗中使用的化疗药物诱发。本文“炎性疾病的治疗”指的是向具有炎性疾病，该炎性疾病的症状或有发生该病状的倾向的患者给予本发明的化合物或组合物以治愈、减轻、改变、影响或预防该炎性疾病、其症状或发生该病状的倾向。
“有效量”是将化合物给予患者时达成有益结果的化合物的量或者具有理想的体内或体外活性的化合物的量。在炎性疾病和自身免疫性病症中，有益的临床结果包括与不给予该治疗相比，与该疾病或病症相关的症状的范围或严重度减轻和/或患者的生命长度和生活质量提高。向患者给予的化合物的精确量取决于疾病或病状的类型和严重度以及该患者的特点，如一般健康、年龄、性别、体重和对药物的耐受度。还取决于炎性疾病或自身免疫性病症的程度、严重度和类型或所需免疫抑制的程度。依据这些或其它因素，本领域技术人员将能够确定适合的剂量。所公开的化合物的有效量范围通常为1mg/m2/天至10g/m2/天，优选10mg/m2/天至约1g/m2。
本发明的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，因此存在立体异构体，如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。根据本发明，本文所述的化学结构(包括本发明的化合物)，涵盖相应化合物的全部对映异构体和立体异构体，即立体异构纯形式(例如几何异构纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构体的、非对映异构体的以及几何异构体的混合物。在一些情况中，与其它异构体相比，一种对映异构体、非对映异构体或几何异构体具有优越的活性和改良的毒性或动力学特点。在那些情况中，优选本发明化合物的这类对映异构体、非对映异构体和几何异构体。
术语“抑制IL-2的生成”和相似术语是指抑制IL-2的合成(例如，通过抑制转录(mRNA表达)或翻译(蛋白质表达))和/或抑制有能力生成和/或分泌IL-2的细胞(例如，T淋巴细胞)分泌IL-2。同样，术语“抑制细胞因子生成”是指抑制有能力生成和/或分泌细胞因子(例如，IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFα或IFN-γ)的细胞合成和/或分泌细胞因子。如本文所用，外消旋混合物是指约50%的一种对映异构体和约50%的相对于分子中所有手性中心的相应的对映异构体。本发明涵盖所有本发明化合物的对映异构体纯、对映异构体富集、非对映异构体纯、非对映异构体富集和外消旋混合物。
对映异构体和非对映异构体混合物通常可通过公知方法如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱，将该化合物结晶成手性盐复合物或在手性溶剂中结晶该化合物而拆分成其组分对映异构体或非对映异构体。对映异构体和非对映异构体还可通过公知的不对称合成方法由非对映异构体或对映异构体纯的中间体、试剂和催化剂获得。
当将本发明的化合物给予患者，例如给予非人动物用于兽医用途或用于改良家畜或给予人用于临床用途时，通常以分离形式或在药物组合物中的分离形式给予。如本文所用“分离的”是指本发明的化合物与(a)天然来源如植物或细胞，优选细菌培养物或(b)合成的有机化学反应混合物的其它组分分开。优选，通过传统技术纯化本发明的化合物。如本文所用，“纯化”是指当分离时，分离物包含该分离物的至少95重量%，优选至少98重量%的本发明的单一化合物。
本发明仅包括生成稳定结构的取代基的那些选择和组合。这类选择和组合对于本领域的普通技术人员是显而易见的，且可通过有限的实验确定。
通过参考以下意欲例示本发明的非限制性实施方案的详细说明和解释性实施例可更好地理解本发明。
发明详述
本发明涉及以下表1所例示的化合物或其可药用盐(或为游离态，其中描述了盐)和药物组合物，其尤其适用于免疫抑制或治疗或预防炎性疾病、免疫病症或过敏性病症。
示例性化合物
本发明的示例性化合物如以下表1中所述，其根据下文实施例中的说明制得。
表1
Figure BDA0000452828600000211
Figure BDA0000452828600000231
Figure BDA0000452828600000241
Figure BDA0000452828600000251
Figure BDA0000452828600000261
Figure BDA0000452828600000281
Figure BDA0000452828600000291
Figure BDA0000452828600000301
Figure BDA0000452828600000321
Figure BDA0000452828600000331
Figure BDA0000452828600000341
Figure BDA0000452828600000351
Figure BDA0000452828600000361
Figure BDA0000452828600000371
Figure BDA0000452828600000381
Figure BDA0000452828600000391
Figure BDA0000452828600000411
Figure BDA0000452828600000421
Figure BDA0000452828600000431
Figure BDA0000452828600000441
Figure BDA0000452828600000451
Figure BDA0000452828600000461
Figure BDA0000452828600000471
Figure BDA0000452828600000481
Figure BDA0000452828600000491
Figure BDA0000452828600000531
Figure BDA0000452828600000541
Figure BDA0000452828600000551
Figure BDA0000452828600000591
Figure BDA0000452828600000601
Figure BDA0000452828600000611
Figure BDA0000452828600000621
Figure BDA0000452828600000631
Figure BDA0000452828600000641
Figure BDA0000452828600000651
Figure BDA0000452828600000671
Figure BDA0000452828600000691
Figure BDA0000452828600000701
Figure BDA0000452828600000721
Figure BDA0000452828600000731
Figure BDA0000452828600000741
Figure BDA0000452828600000761
Figure BDA0000452828600000771
Figure BDA0000452828600000781
作用机理
响应抗原的T-淋巴细胞的活化取决于钙离子振荡。T-淋巴细胞中的钙离子振荡通过刺激T-细胞抗原受体触发，并且包括通过钙池调控Ca2+释放活化的Ca2+(CRAC)通道的钙离子内流。尽管该通道详细的电生理特点存在，但直到最近成孔单位(名为Orai1/CRACM1)的确证才得以确认CRAC离子通道的分子结构(Vig,Science(2006),312:1220-3,Feske,Nature(2006),441:179-85)。因此，CRAC离子通道抑制可通过测量ICRAC电流的抑制来测量。T-细胞中的钙离子振荡涉及数种对T-细胞活化至关重要的转录因子(例如，NFAT、Oct/Oap和NFκB)的活化(Lewis,Biochemical Society Transactions(2003),31:925-929，其全部教导在此引入作为参考)。不希望受限于任何理论，据信因为本发明的化合物抑制CRAC离子通道的活性，因此其抑制免疫细胞活化。
治疗和预防方法
向需要免疫抑制或需要治疗或预防炎性疾病、免疫病症或过敏性病症的患者给予有效量的本发明化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物和前药或包含本发明化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物和前药的药物组合物。
患者特定炎性疾病、免疫病症或过敏性病症的应答可直接测量(例如，在给予本发明的化合物后，测量炎性细胞因子(如IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFα、IFN-γ等)的血液水平)，或可基于对疾病病因学和进展的理解而推知。在用于人前，为了理想的治疗性或预防性活性可在体外或体内分析本发明的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物和前药。例如，已知的炎性疾病、免疫病症或过敏性病症的动物模型可用于证明本发明化合物的安全性和有效性。
药物组合物和剂型
本发明的药物组合物和剂型包括一种或多种相对量的活性成分并以这样的一种方式调配使得给定的药物组合物或剂型可用于免疫抑制或治疗或预防炎性疾病、免疫病症或过敏性病症。优选的药物组合物和剂型包含本发明的化合物或其可药用前药、盐、溶剂合物或包合物，任选与一种或多种其它活性药物组合。
本发明的单一剂量剂型适于经口服、粘膜(例如，经鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)或经皮给药至患者。剂型的实例包括但不限于：片剂、囊片(caplets)、胶囊如弹性明胶胶囊、扁胶囊(cachets)、含片、菱形片、分散剂、栓剂、软膏剂、巴布膏剂(泥罨剂)、糊剂、粉末剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、溶液剂、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷剂和吸入剂)、凝胶剂；适于经口服或粘膜给药至患者的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水液体混悬液、水包油型乳剂或油包水型乳剂)、溶液剂和酏剂；适于经肠胃外给药至患者的液体剂型；和灭菌固体制剂(例如，结晶或无定形固体)，其可重构以提供适于经肠胃外给药至患者的液体剂型。
本发明剂型的组成、形状和类型通常根据其用途而变化。例如，与用于治疗同一适应症的口服剂型相比，适于粘膜给药的剂型可含有较少量的活性成分。本发明的该方面对于本领域的技术人员是容易清楚的。见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,EastonPA。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适宜的赋形剂是药学领域的技术人员公知的，且本文提供了适宜的赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂是否适合掺入至药物组合物或剂型中取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于药物给予患者的方法。例如口服剂型如片剂可含有不适于肠胃外剂型使用的赋形剂。
特定赋形剂的适宜性还取决于剂型中的具体的活性成分。例如，一些赋形剂如乳糖可加速一些活性成分的分解，或当暴露于水时一些活性成分的分解可被加速。包含伯胺和仲胺的活性成分(例如，N-去甲文拉法辛和N,N-二去甲文拉法辛)尤其易于发生这类加速分解。因此，本发明涵盖的药物组合物和剂型含有很少的(如果有的话)乳糖。如本文所用，术语“无乳糖”是指存在的乳糖的量(如果有的话)基本上不足以增加活性成分的降解速率。本发明的无乳糖组合物可包含本领域公知的并列于(例如)美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。通常，无乳糖组合物包含活性成分、粘合剂/填充剂、药学上可配伍的和药学上可接受量的润滑剂。优选的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预凝胶淀粉和硬脂酸镁。
本发明还涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。例如，药学领域广泛接受添加水(例如，5%)作为模拟长期保存的一种手段以测定如保存期或制剂随时间的稳定性等特性。见，例如，Jens T.Carstensen(1995)Drug Stability:Principles&Practice,2d.Ed.,MarcelDekker,NY,NY,379-80。实际上，水和热促进一些化合物的分解。因为水分和/或湿度是制剂的制备、处理、包装、保存、运输和使用过程中通常遇到的，所以水对制剂的影响可具有重大意义。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或含低水分的成分和在低水分或低湿度的条件制备。如果预计在制备、包装和/或保存过程中与水分和/或湿度有大量的接触，则包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选为无水的。
应当制备和保存无水药物组合物从而维持其无水性质。因此，无水组合物优选使用已知材料包装以预防暴露于水从而其可内含于适宜的药方试剂盒中。适宜的包装实例包括但不限于，密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条带包装(strip packs)。
本发明还涵盖包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这类化合物，本文称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
与赋形剂的量和类型相似，剂型中活性成分的量和具体类型可根据如但不限于其给予患者的途径等因素而不同。然而，典型的本发明剂型包括本发明的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药的量为约1mg至约1000mg，优选量为约50mg至约500mg，且最优选量为约75mg至约350mg。本发明的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药的典型的总日剂量范围可为每天约1mg至约5000mg，优选量为每天约50mg至约1500mg，最优选为每天约75mg至约1000mg。本领域的技术人员能够确定给定患者的适合剂型和剂型。
口服剂型
适于口服的本发明的药物组合物可以以不连续的剂型存在，例如，但不限于，片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊和液体剂(例如，芳香糖浆剂)。这类剂型含有预定量的活性成分且可通过本领域技术人员公知的药学方法制备。通常参见Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PA。
本发明的典型口服剂型根据常规药物配置技术将活性成分与至少一种赋形剂混合而制得。取决于给药所需的制剂的形式，赋形剂可呈广泛的多种形式。例如，适于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适于固体口服剂型(例如，粉末剂、片剂、胶囊剂和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于易于服用，片剂和胶囊剂代表最有优势的口服剂量单位形式，在其中使用了固体赋形剂。如果需要，可通过标准水性或非水技术包衣片剂。这类剂型可通过药学的任何方法制得。一般而言，药物组合物和剂型通过以下方法制备：均匀地并紧密地将活性成分与液体载体、细分的固体载体或两者混合，然后如果需要将产品整形成所需的外观。
例如，片剂可通过压缩或模压制得。压缩片可通过在适合的机器中将任选与赋形剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分压缩而制得。模压片可通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物模压而制得。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于，粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然的或合成的树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、西黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素和其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，No2208,2906,2910)、微晶纤维素和其混合物。
微晶纤维素适合的形式包括但不限于，以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可购自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)出售的原料或其混合物。一种具体的粘合剂为微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，其以AVICEL RC-581出售。适宜的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103J和Starch1500LM。
适用于本文所公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于、滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶淀粉和其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以该药物组合物或剂型的约50重量%至约99重量%存在。
本发明的组合物中使用崩解剂以提供暴露于水性环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在保存中崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不以所需的速率或在所需的条件下崩解。因此，应当使用足够量的崩解剂(既不过多也不过少而不利地改变活性成分的释放)以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量基于制剂的类型而改变，且可为本领域的普通技术人员容易地辨别。典型的药物组合物包含约0.5重量%至约15重量%的崩解剂，优选约1重量%至约5重量%的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预凝胶淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶(algins)、其它纤维素、树胶和其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(花生油、棉籽油、向日葵油、麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、合成硅的气溶胶(由Degussa Co.of Plano,TX销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston,MA出售的火成二氧化硅产品)和其混合物。如果使用，通常润滑剂的使用量少于其所掺入药物组合物或剂型的约1重量%。
控释剂型
本发明的活性成分可通过控释手段或本领域的普通技术人员公知的递送装置给予。实例包括但不限于美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566所述的那些，各专利在此引入作为参考。这类剂型可用于通过使用以下方式提供一种或多种活性成分的缓释或控释以提供所需的不同比率的释放特点：例如羟基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其结合。本领域普通技术人员已知的适宜的控释制剂，包括本文所述的那些，可容易地被选择与本发明的活性成分共用。因此，本发明涵盖适于口服的单一单位剂型，例如但不限于，适应于控释的片剂、胶囊剂、软明胶胶囊剂和囊片剂。
所有控释药物产品具有共同的目标：改善药物疗效，超过其非控释对应物所达到的疗效。理想地，在医学治疗中最优设计的控释制剂的使用由用途最小量的药物物质在最短的时间内治愈或控制病状表征。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用或其它特征如药物的血液水平的起始时间，因此可影响副(不良)作用的发生。
大多数控释制剂经设计为初始释放一定量的药物(活性成分)迅速地获得所需的治疗作用，并逐渐且继续释放其它量的药物以在较长时间内维持该治疗性或预防性作用的水平。为在机体中维持该药物的恒定水平，药物必须以一定的速率从剂型中释放以替代被代谢和从机体中排泄出的药物的量。活性成分的控释可被多种条件包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物刺激。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过多种途径包括但不限于皮下、静脉(包括推注)、肌内和动脉内给予患者。因为它们的给药通常绕过患者对污染物的天然防御，肠胃外剂型优选为无菌的或在给予患者前能够灭菌的。肠胃外剂型的实例包括但不限于，准备用于注射的溶液、准备溶解或混悬于可药用载体中用于注射的干产品、准备用于注射的混悬液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的适宜载体时本领域的技术人员所公知的。实例包括但不限于：注射用水USP；水性载体，例如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液，和乳酸林格氏注射液；水混溶的载体，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
增加一种或多种本文公开的活性成分的溶解度的化合物也可掺入本发明的肠胃外剂型中。
经皮、局部和粘膜剂型
本发明的经皮、局部和粘膜剂型包括但不限于滴眼液、喷雾剂、气雾剂、乳膏、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或其它本领域的技术人员已知的形式。见例如Remington's Pharmaceutical Sciences(1980&1990)16th和18th eds,Mack Publishing,Easton PA和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms(1985)4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可调配成漱口剂或口服凝胶剂。而且，经皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，其可被施用于皮肤和损伤处持续特定时间以允许所需量的活性成分穿透。
可用于提供本发明涵盖的经皮、局部和粘膜剂型的适宜的赋形剂(例如，载体和稀释剂)或其它原料是要学领域的技术人员公知的那些，并取决于给定药物组合物或剂型所施用的特定组织。考虑到这点，典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油或其混合物以形成洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂，所述赋形剂为无毒性的且可药用的。如果需要，增湿剂或润湿剂也可添加至药物组合物和剂型中。这类添加成分的实例是本领域所公知的。见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences(1980&1990)16th和18th eds.,Mack Publishing,Easton PA。
取决于待治疗的具体组织，其它组分可在用本发明的活性成分治疗前、治疗中或治疗后使用。例如，穿透促进剂可用于协助递送该活性成分至组织。适宜的穿透促进剂包括但不限于：丙酮；多种醇如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon grades(聚维酮)；脲和各种水溶性或水不溶性糖酯如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
也可调节药物组合物或剂型的pH或该药物组合物或剂型所施用的组织的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。化合物如硬脂酸酯也可添加至药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性和亲脂性从而改善递送。从这点来说，硬脂酸酯可用作制剂的脂质载体，作为乳化剂或表面活性剂和递送促进剂和穿透促进剂。该活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调整所得组合物的性质。
组合疗法
用于在有需要的患者中免疫抑制或者治疗或预防炎性疾病和免疫病症的方法，还可包括向所述正在给予本发明化合物的患者给予有效量的一种或多种其它活性药物。这类活性药物可包括常规用于免疫抑制或炎性疾病或免疫病症的那些药物。这些其它活性药物也可为当与本发明的化合物组合给予时提供其它益处的那些药物。例如，其它治疗性药物可包括但不限于，甾类化合物、非甾体抗炎药、抗组胺药、镇痛药、免疫抑制剂和其适宜的混合物。在这类组合疗法治疗中，本发明的化合物和其它药剂均通过常规方法给予患者(例如，人，男性或女性)。这些药物可以单一剂量形式或分开的剂量形式给予。所述其它治疗性药物和剂型的有效量是本领域的技术人员所公知的。技术人员能够确定所述其它治疗性药物的最佳有效量范围。
在本发明的一项实施方案中，其中向患者给予另一治疗性药物，本发明的化合物的有效量少于当不给予其它治疗性药物时它的有效量。在另一实施方案中，所述常规药物的有效量少于当不给于本发明的化合物时它的有效量。这样，可最小化与高剂量的任一种药物相关的不希望的副作用。其它潜在的优势(包括但不限于改善给药方案和/或减少药物成本)对于本领域的技术人员是显而易见的。
在一项与自身免疫和炎性疾病相关的实施方案中，所述其它治疗性药物可为甾体或非甾体抗炎药。尤其有用的非甾体抗炎药包括但不限于，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡前列素、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基苯酚、非那西丁；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸，包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸(灭酸酯类)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷酮类(保泰松、oxyphenthartazone)；以及烷酮类，包括萘丁美酮和其可药用盐或其混合物。关于NSAID更详细的描述，参见Paul A.Insel,“Analgesic-Antipyretic andAntiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout”inGoodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics617-57(PerryB.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed1996)和Glen R.Hanson,“Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs”in Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy Vol II1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部内容在此引入作为参考。
特别地关于过敏性病症，所述其它治疗性药物可为抗组胺药。有用的抗组胺药包括但不限于，氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地氯雷他定、苯海拉明、氯苯那敏、氯环力嗪、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、多塞平、卡比沙明、氯马斯汀、曲吡那敏、溴苯那敏、羟嗪、赛克力嗪、美克洛嗪、赛庚啶、苯茚胺、阿伐斯汀、氮卓斯汀、左卡巴斯汀和其混合物。关于抗组胺药更详细的描述，参见Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics(2001)651-57,10th ed)。
免疫抑制剂包括糖皮质激素、皮质激素(如泼尼松和甲强龙)、T-细胞阻断剂(如环孢菌素A和FK506)、嘌呤类似物(如硫唑嘌呤(依木兰))、嘧啶类似物(如阿糖胞苷)、烷化剂(如氮芥、并丙氨酸氮芥、白消安、环磷酰胺)、叶酸拮抗剂(如氨基蝶呤和甲氨蝶呤)、抗生素类(如雷帕霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、嘌呤霉素和氯霉素)、人IgG、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗体(如抗-CD3(OKT3)、抗-CD4(OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2受体、抗α/βTCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(利妥昔单抗)、抗-IL-12和免疫毒素抗体)。
本领域的技术人员应当了解和理解前述和其它有用的组合疗法。这类组合疗法潜在的优势包括不同的疗效特点、能够使用更少的每一种各别活性成分以最小化毒副作用、协同改善疗效、改善给药或使用容易度和/或降低复方制剂或配方的总费用。
其它实施方案
本发明的化合物可用作研究工具(例如，作为评价其它潜在CRAC抑制剂或IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFα和/或IFN-γ抑制剂的阳性对照)。本发明化合物和组合物的这些或其它用途和实施方案对于本领域的普通技术人员是显而易见的。
本发明进一步通过以下详细描述了本发明化合物制备的实施例限定。本领域的技术人员应当清楚在不背离本发明的目的和利益下可对原料和方法实施多种变更。以下所述实施例协助理解本发明而不应当解释为具体限制了本文所述和权利要求的发明。本发明的这类变型，包括本领域的技术人员所理解的所有现知或以后研发的等价物的替代，和制剂的变化或实验设计的次要变化均被视为落入本发明范围内。
实施例
实验原理
不希望受限于理论，据信本发明的化合物抑制CRAC离子通道，从而抑制炎症和免疫反应中涉及的IL-2和其它关键细胞因子的生成。以下实施例证明了这些性质。
示例性本发明化合物的合成：
代表性合成操作
实施例1：N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物53)的合成：
Figure BDA0000452828600000881
4-(3-溴-4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2)：
向1(1mmol，1当量(eq.))和1-甲基-4-四甲基二氧杂硼杂环戊烷基-吡唑(1当量)于二
Figure BDA0000452828600000882
烷/水(10:1)(3mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(Ph3P)2(0.1当量)、K2CO3(2当量)。在90℃微波中加热该混合物4小时。然后用DCM萃取粗产物并使用硅胶柱色谱纯化以得到纯4-(3-溴-4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2)，收率为80%。
4-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3)：
将2(1当量)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.25当量)、KOAc(1当量)和Pd(OAc)2(0.2当量)于DMF(2mL)中的混悬液加热至86℃持续3-4小时。然后允许反应混合物冷却至室温(rt)后用水淬灭，用DCM萃取，并用小型硅胶漏斗过滤。生成粗产物4-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3)，收率为60-80%且其未经进一步纯化直接用于下一步。
N-(5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(4)：
向2-氨基-5-溴吡嗪(1当量)、4-甲基烟酸(1.2当量)和DMAP(1当量)于DCM中的混合物中加入EDC(1.25当量)。在室温搅拌所得的混悬液4天。收集沉淀并用DCM洗涤以得到N-(5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(4)，收率为30%。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物53)：
向在微波管中的3(2当量)和4(1.5当量)于二
Figure BDA0000452828600000891
烷/水(10:1)(5mL)中的搅拌溶液中加入PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)和K2CO3(2当量)。在110℃在微波反应器中加热该混合物2小时。完成和允许该反应混合物冷却至室温后，用DCM(3x5mL)萃取粗产物。在硅胶柱色谱分离后得到所需产物N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺，收率为60%。H-NMR(CDCl3)δ9.78(s,1H),8.82(s,1H),8.78(s,1H),8.72-7.25(m,8H),3.99(s,3H),2.61(s,3H)；C217ClN6O的ESMS计算值：404.12；实测值：405.1(M+H)+。
实施例2：根据实施例1的合成操作合成的化合物
以下化合物以与上述实施例1中所述的操作相似的方式合成。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)-5-氰基-4-甲基烟酰胺(化合物122)：
Figure BDA0000452828600000892
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(br,1H),9.05(s,1H),8.94(s,1H),8.5(d,1H,J=2),8.3(d,1H,J=8.4),8.24(s,1H),8.0(dd,1H,J1=2.4,J2=8.4),7.96(s,1H),7.7(d,1H,J=2),7.5-7.6(m,2H),3.88(s,3H),2.62(s,3H)ppm；C217ClN6O的ESMS计算值：428.1；实测值：429.1(M+H+)。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物115)：
Figure BDA0000452828600000901
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.4(d,1H,J=8.4),8.3(d,1H,J=2.4),7.9(dd,1H,J1=2.4,J2=8.4),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.4(m,3H),3.96(s,3H),2.51(s,3H)ppm；C22H17ClFN5O的ESMS计算值：421.1；实测值：422.1(M+H+)。
5-溴-N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物116)：
Figure BDA0000452828600000902
C22H17BrClN5O的ESMS计算值：481.0；实测值：482.0(M+H+)。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基烟酰胺(化合物117)：
Figure BDA0000452828600000903
1H-NMR(CDCl3)δ9.38(s,1H),8.60(s,1H),8.4(d,1H,J=8.8),8.34(s,1H),7.9(d,1H,J=1.6),7.9(dd,1H,J1=2.4,J2=8.8),7.78(s,1H),7.6-7.7(m,1H),7.4-7.5(m,2H),7.4(d,1H,J=2),3.96(s,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H)ppm；C23H20ClN5O的ESMS计算值：417.1；实测值：418.1(M+H+)。
5-氯-N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物114)：
Figure BDA0000452828600000911
1H-NMR(CDCl3)δ9.77(s,1H),8.76(s,1H),8.6-8.7(m,3H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.48(s,2H),3.95(s,3H),2.60(s,3H)ppm；C21H16Cl2N6O的ESMS计算值：438.1；实测值：439.0(M+H+)。
5-溴-N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物121)：
Figure BDA0000452828600000912
1H-NMR(CDCl3)δ9.77(s,1H),8.79(s,1H),8.6-8.7(m,3H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,2H),3.95(s,3H),2.62(s,3H)ppm；C21H16BrClN6O的ESMS计算值：482.0；实测值：483.0(M+H+)。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-乙基-4-甲基烟酰胺(化合物131)：
Figure BDA0000452828600000913
1H-NMR(CDCl3)δ9.80(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.5(m,2H),7.79(s,1H),7.75(s,1H),7.67(s,1H),7.48(s,2H),3.96(s,3H),2.7(q,2H,J=7.6),2.51(s,3H),1.3(t,3H,J=7.6)ppm；C23H21ClN6O的ESMS计算值：432.2；实测值：433.1(M+H+)。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺盐酸盐(化合物142)：
Figure BDA0000452828600000921
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.8(br,1H),9.56(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.0(d,1H,J=6),7.76(s,1H),7.8(d,1H,J=2.4),7.7(dd,1H,J1=2.4,J2=8.4),7.61(s,1H),7.59(s,1H),3.87(s,3H),2.69(s,3H)ppm；C21H17ClN6O的ESMS计算值：440.1；实测值：405.1(M–Cl-)。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4,5-二甲基烟酰胺(化合物129)：
Figure BDA0000452828600000922
1H-NMR(CDCl3)δ9.79(s,1H),8.6-8.7(m,3H),8.47(s,1H),7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.48(s,2H),3.96(s,3H),2.46(s,3H),2.33(s,3H)ppm；C22H19ClN6O的ESMS计算值：418.1；实测值：419.1(M+H+)。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氰基-4-甲基烟酰胺(化合物132)：
Figure BDA0000452828600000923
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),8.97(s,1H),8.93(s,1H),8.75(s,1H),8.40(br,1H),7.78(s,1H),7.7(d,1H,J=1.6),7.67(s,1H),7.49(s,2H),3.96(s,3H),2.80(s,3H)ppm；C22H16ClN7O的ESMS计算值：429.1；实测值：430.1(M+H+)。
N-(5-(2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物7)：
Figure BDA0000452828600000931
1H-NMR(CDCl3)δ9.26(s,1H),8.78(s,1H),8.5(d,1H,J=4.8),8.4(d,1H,J=8.8),8.0(d,1H,J=2.4),7.7(m,2H),7.63(s,1H),7.4(dd,1H,J1=2,J2=8),7.3(d,1H,J=8),7.2(d,1H,J=2),7.2(d,1H,J=3.8),3.95(s,3H),2.6(q,2H,J=7.6),2.56(s,3H),1.1(t,3H,J=7.6)ppm；C24H23N5O的ESMS计算值：397.2；实测值：398.2(M+H+)。
N-(5-(2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物8)：
Figure BDA0000452828600000932
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s,1H),8.82(s,1H),8.6(d,1H,J=5.2),8.57(br,1H),8.4(d,1H,J=1.6),7.77(s,1H),7.63(s,1H),7.5(m,2H),7.3(d,1H,J=8),7.2(m,1H),3.94(s,3H),2.7(q,2H,J=7.6),2.60(s,3H),1.2(t,3H,J=7.6)ppm；C23H22N6O的ESMS计算值：398.2；实测值：399.2(M+H+)。
5-氟-4-甲基-N-(5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物22)：
Figure BDA0000452828600000933
1H-NMR(CDCl3)δ9.77(s,1H),8.73(s,1H),8.67(s,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.66(s,1H),7.62-7.34(m,2H),3.98(s,3H),2.52(s,3H)；C22H16F4N6O2的ESMS计算值：472.13；实测值：473.2(M+H)+。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物123)：
1H-NMR(CDCl3l)δ9.76(s,1H),8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),7.81-7.22(m,5H),3.97(s,3H),2.53(s,3H)；C21H16ClFN6O的ESMS计算值：422.11；实测值：423.1(M+H)+。
N-(5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物24)：
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(s,1H),8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.70-7.40(m,9H),2.63(s,3H)；C22H15ClFN5O的ESMS计算值：419.09；实测值：420.1(M+H)+。
5-氟-N-(5-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物6)：
Figure BDA0000452828600000943
1H-NMR(CDCl3)δ9.72(s,1H),8.87(s,1H),8.68(s,1H),8.59-7.01(m,7H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),2.52(s,3H)；C20H19FN6O2的ESMS计算值：418.16；实测值：419.2(M+H)+。
N-(5-(2-氯-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物80)：
Figure BDA0000452828600000944
1H-NMR(CDCl3)δ9.80(s,1H),8.79(s,1H),8.72-7.07(m,8H),3.82(s,3H),2.62(s,3H),2.41(s,3H)；C22H19ClN6O的ESMS计算值：418.13；实测值：419.1(M+H)+。
N-(5-(2-氯-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物1)：
Figure BDA0000452828600000951
1H-NMR(CDCl3)δ10.36(s,1H),9.68(s,1H),8.73(s,1H),8.19-7.42(m,9H),2.81(s,3H)；C20H15ClN6O的ESMS计算值：390.10；实测值：391.1(M+H)+。
4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物52)：
Figure BDA0000452828600000952
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),8.82(s,1H),8.68-7.23(m,9H),3.99(s,3H),2.62(s,3H),2.42(3,3H)；C22H20lN6O的ESMS计算值：384.17；实测值：385.2(M+H)+。
N-(5-(2-乙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物2)：
Figure BDA0000452828600000953
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s,1H),9.02(s,1H),8.82(s,1H),8.63-6.97(m,8H),4.09(m,2H),3.98(s,3H),2.61(s,3H),1.20(m,3H)；C23H22N6O2的ESMS计算值：414.18；实测值：415.2(M+H)+。
N-(5-(2-环丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物86)：
Figure BDA0000452828600000954
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),9.01(s,1H),8.83-6.97(m,9H),3.98(s,3H),3.81(m,1H),2.61(s,3H),1.27-0.78(m,4H)；C24H22N6O2的ESMS计算值：426.18；实测值：427.2(M+H)+。
N-(5-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物59)：
Figure BDA0000452828600000961
1H-NMR(CDCl3)δ8.80(s,1H),8.62-7.22(m,10H),3.98(s,3H),2.59(s,3H)；C22H18ClN5O的ESMS计算值：403.12；实测值：404.1(M+H)+。
4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物67)：
1H-NMR(CDCl3)δ8.81(s,1H),8.63-7.22(m,10H),3.98(s,3H),2.60(s,3H),2.28(s,3H)；C23H21N5O的ESMS计算值：383.17；实测值：384.2(M+H)+。
N-(5-(2-异丙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物19)：
Figure BDA0000452828600000963
1H-NMR(CDCl3)δ9.74(s,1H),9.07(s,1H),8.82(s,1H),8.63-6.95(m,8H),4.62(m,2H),3.97(s,3H),2.61(s,3H),1.40(d,6H)；C24H24N6O2的ESMS计算值：428.20；实测值：429.2(M+H)+。
N-(5-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物110)：
Figure BDA0000452828600000964
1H-NMR(CDCl3)δ9.74(s,1H),8.91(s,1H),8.80-7.01(m,8H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),2.61(s,3H)；C22H20N6O2的ESMS计算值：400.16；实测值：401.2(M+H)+。
4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物101)：
Figure BDA0000452828600000971
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),8.82(s,1H),8.62-7.25(m,8H),6.58(s,1H),3.99(s,3H),2.62(s,3H),2.41(s,3H)；C22H20N6O的ESMS计算值：384.17；实测值：385.2(M+H)+。
实施例3：N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000972
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物77)的合成:
Figure BDA0000452828600000973
1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮(a)：
将丙基氯化镁(42mmol，21mL x2.0M于THF中)和2,2'-氧基双(N,N-二甲基乙胺)(42mmol)于THF(40mL)中的混合物冷却至0℃。将6-氯烟酰氯(28mmol)一次加入并维持该混合物于0℃持续40分钟。将混合物倾入水(200mL)中并用DCM(200mL)萃取。干燥有机层并浓缩以得到白色粗产物1-(6-氯吡啶-3-基)丁-1-酮(a,5.1g)。
1-(6-氨基吡啶-3-基)丁-1-酮(b)：
将3.5g上述酮(a)放置于微波反应器中，并加入20mL NH3(浓水溶液)，密封该反应器并在140℃加热2小时。将将混合物倾入水(50mL)中，过滤，并用EtOH/水(1:1)冲洗以得到白色粗产物1-(6-氨基吡啶-3-基)丁-1-酮(b,3.5g)。
(5-丁酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(c)：
将上述胺(b)(2.0g)溶于THF(50mL)和Boc2O(1.5当量)中，并加入DMAP(0.1当量)，且室温搅拌该混合物2小时。浓缩该混合物并分布于DCM/水(各50mL)中，且DCM层通过硅胶填料以得到粗产物(2.4g)，其在EA/己烷(10mL/40mL)中经研磨以得到纯的白色粉末(5-丁酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(c,1.5g)。
5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000981
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-胺(d)：
将5.0g(c)于80℃在沸腾的THF(80mL)中经三甲基苯基三溴化铵(20.0mmol)处理4h。冷却该混合物，通过硅胶填料并经EA/己烷(1:1)稀释以得到橙色固体的粗溴化物中间体(6.0g)，其与5-甲基异唑-3-硫代甲酰胺(16mmol)于EtOH(100mL)/AcOH(1mL)中加热6小时。浓缩该反应混合物并经NaHCO3中和且经DCM萃取。将有机层通过硅胶填料，并用MeOH/DCM(1:9)洗脱，然后将所得粗产物重结晶以得到白色固体5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000983
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-胺(d,2.3g)。
N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000984
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物77)：
向80mg上述胺(d)和4-甲基烟酸甲酯(40mg)于甲苯(5mL)中的混合物中加入Me3Al溶液(0.8mmol,0.4mL x2.0M)，并将所得溶液在110℃加热4小时。该混合物经DCM(5mL)/1N NaOH(5mL)稀释，经柱纯化有机层以得到白色固体化合物77(10mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.81(s,1H),8.5(m,2H),8.4(d,1H,J=9),8.3(br,1H),8.1(dd,1H,J1=9,J2=2),7.3(m,1H),6.61(s,1H),3.0(q,2H,J=8),2.59(s,3H),2.52(s,3H),1.4(t,3H,J=8)ppm；C21H19N5O2S的ESMS计算值：405.1；实测值：406.2(M+H+)。
实施例4：根据实施例3的合成操作合成的化合物
以下化合物根据上述实施例3中描述的操作以相似的方法合成。
N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000985
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物70)：
Figure BDA0000452828600000986
1H-NMR(CDCl3)δ9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.4-8.5(m,3H),8.1(dd,1H,J1=8.4,J2=2.4),6.61(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.52(s,3H),2.5(d,3H,J=2),1.4(t,3H,J=7.6)ppm；C21H18FN5O2S的ESMS计算值：423.1；实测值：424.3(M+H+)。
5-溴-N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000991
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物73)：
Figure BDA0000452828600000992
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.49(br,1H),8.4(d,1H,J=9),8.1(dd,1H,J1=8.4,J2=1.6),6.60(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.60(s,3H),2.52(s,3H),1.4(t,3H,J=7.6)ppm；C21H18BrN5O2S的ESMS计算值：483.0；实测值：484.0(M+H+)。
5-氯-N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000993
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物72)：
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H),8.61(s,1H),8.4(d,1H,J=8.4),8.37(br,1H),8.1(dd,1H,J1=8.4,J2=2.4),6.60(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.59(s,3H),2.52(s,3H),1.4(t,3H,J=7.6)ppm；C21H18ClN5O2S的ESMS计算值：439.1；实测值：440.1(M+H+)。
N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600000995
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4,5-二甲基烟酰胺(化合物98)：
Figure BDA0000452828600000996
1H-NMR(CDCl3)δ9.14(s,1H),8.59(s,1H),8.5(d,1H,J=8.8),8.38(s,1H),8.3(d,1H,J=2),8.1(dd,1H,J1=8.8,J2=2.4),6.60(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),1.4(t,3H,J=7.6)ppm；C22H21N5O2S的ESMS计算值：419.1；实测值：420.1(M+H+)。
N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600001001
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-硝基烟酰胺(化合物94)：
Figure BDA0000452828600001002
1H-NMR(CDCl3)δ9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.63(s,1H),8.6(d,1H,J=2),8.4(d,1H,J=8.4),8.1(dd,1H,J1=8.4,J2=2.0),6.60(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.72(s,3H),2.52(s,3H),1.4(t,3H,J=7.6)ppm；C21H18N6O4S的ESMS计算值：450.1；实测值：451.2(M+H+)。
5-乙基-N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600001003
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物108)：
Figure BDA0000452828600001004
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(s,2H),8.5(d,1H,J=2.0),8.4(m,2H),8.1(dd,1H,J1=8.4,J2=2.0),6.61(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.7(q,2H,J=7.6),2.52(s,3H),2.48(s,3H),1.4(t,3H,J=7.6),1.2(t,3H,J=7.6)ppm；C23H23N5O2S的ESMS计算值：433.2；实测值：434.1(M+H+)。
N-(5-(5-乙基-2-(3-甲基异
Figure BDA0000452828600001005
唑-5-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物109)：
Figure BDA0000452828600001006
C21H18FN5O2S的ESMS计算值：423.1；实测值：424.1(M+H+)。
N-(5-(5-乙基-2-(异
Figure BDA0000452828600001011
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物112)：
1H-NMR(CDCl3)δ8.65(s,2H),8.5(d,2H,J=6.0),8.4(d,1H,J=8.8),8.3(m,1H),8.1(dd,1H,J1=8.4,J2=2.4),6.98(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.51(s,3H),1.4(t,3H,J=7.6)ppm；C20H16FN5O2S的ESMS计算值：409.1；实测值：410.1(M+H+)。
5-氟-4-甲基-N-(5-(5-甲基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600001013
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物99)：
Figure BDA0000452828600001014
1H-NMR(CDCl3)δ8.6(m,3H),8.51(s,1H),8.4(d,1H,J=8.8),8.1(dd,1H,J1=8.8,J2=2.4),6.61(s,1H),2.65(s,3H),2.52(s,3H),2.51(s,3H)ppm；C20H16FN5O2S的ESMS计算值：409.1；实测值：410.2(M+H+)。
5-氰基-N-(5-(5-乙基-2-(5-甲基异
Figure BDA0000452828600001015
唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物76)：
Figure BDA0000452828600001016
1H-NMR(CDCl3)δ8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.69(s,1H),8.5(m,2H),8.1(dd,1H,J1=8.8,J2=2.4),6.62(s,1H),3.0(q,2H,J=7.6),2.75(s,3H),2.52(s,3H),1.4(t,3H,J=7.6)ppm；C22H18N6O2S的ESMS计算值：430.1；实测值：431.4(M+H+)。
实施例5：N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物62)的合成:
Figure BDA0000452828600001021
将各20mmol的(2-氯-5-羟基苯基)硼酸(a)和5-溴吡嗪-2-胺(b)和1mmolPdCl2(PPh3)2于二
Figure BDA0000452828600001022
烷(100mL)/水(10mL)中的混合物在100℃加热6小时。干燥有机层，浓缩，并从50%EA/己烷中结晶以得到浅灰色固体产物(c)(17mmol，收率85%)。
将5mmol上述固体(c)和7.5mmol环丙基溴化物溶于DMF(20mL)中，加入K2CO3(6.5mmol)，并且将混合物于180℃在微波反应器中加热10h。该反应混合物用水(100mL)淬灭，并用EA(2x100mL)萃取。浓缩该混合的EA层并经柱纯化以得到褐色固体产物(d)(2.5mmol，收率50%)。
游离胺(d)(2mmol)在EA(50mL)中经各3mmol的4-甲基烟酸、TEA和T3P处理，并回流该混合物16小时。用水(2x50mL)洗涤该反应混合物并经柱纯化以得到白色固体化合物62(0.65mmol，收率33%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.54(br,1H),9.56(d,1H,J=1.6),8.78(d,1H,J=1.6),8.75(s,1H),8.6(d,1H,J=4.8),7.6(d,1H,J=8.8),7.4(d,1H,J=4.8),7.3(d,1H,J=2.4),7.2(dd,1H,J1=8.8,J2=2.4),4.0(m,1H),2.50(s,3H),0.9(m,4H)ppm；C20H17ClN4O2的ESMS计算值：380.1；实测值：381.1(M+H+)。
实施例6：根据实施例5的合成操作合成的化合物
以下化合物根据上述实施例5中所述的操作以相似的方式合成。
N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺盐酸盐(化合物87)：
Figure BDA0000452828600001031
向N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物62)(0.20g)于EtOAc(20mL)中的溶液中加入HCl的醚溶液(0.5mL x2M)。室温搅拌该溶液30分钟。然后浓缩该混合物并经30%EtOAc/己烷研磨以得到0.11g产物N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物87)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.62(br,1H),9.56(d,1H,J=5.6Hz),8.90(s,1H),8.76(d,1H,J=1.6),8.7(m,1H),8.6(d,1H,J=4.8),7.6(d,1H,J=5.2),7.5(d,1H,J=8.8),7.3(d,1H,J=3.2),7.2(dd,1H,J1=8.8,J2=3.2),4.0(m,1H),2.56(s,3H),0.9(m,4H)ppm；C20H17ClN4O2的ESMS计算值：416.1；实测值：381.1(M–Cl-)。
N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物75)：
Figure BDA0000452828600001032
1H-NMR(CDCl3)δ9.24(s,1H),8.76(s,1H),8.5(d,1H,J=4.8),8.4(d,1H,J=8.8),8.1(d,1H,J=2),7.9(dd,1H,J1=2,J2=8.4),7.4(d,1H,J=8.8),7.2(d,1H,J=5.6),7.0(dd,1H,J1=8.8,J2=3.2),6.9(d,1H,J=3.2),3.8(m,1H),2.55(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C21H18ClN3O2的ESMS计算值：379.1；实测值：380.4(M+H+)。
N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物71)：
Figure BDA0000452828600001033
1H-NMR(CDCl3)δ9.25(s,1H),8.60(s,1H),8.4-8.5(m,2H),8.1(d,1H,J=2.4),7.9(dd,1H,J1=2.4,J2=8.4),7.4(d,1H,J=8.8),7.0(dd,1H,J1=8.8,J2=2.8),6.9(d,1H,J=2.8),3.8(m,1H),2.48(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C21H17ClFN3O2的ESMS计算值：397.1；实测值：398.4(M+H+)。
5-溴-N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物81)：
Figure BDA0000452828600001041
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,2H),8.4(br,1H),7.4(d,1H,J=8.8),7.3(d,1H,J=2.8),7.1(dd,1H,J1=8.8,J2=3.2),3.8(m,1H),2.62(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C20H16BrClN4O2的ESMS计算值：458.0；实测值：459.0(M+H+)。
N-(5-(2-氯-5-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物54)：
Figure BDA0000452828600001042
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s,1H),8.80(s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),8.48-6.90(m,8H),2.52(s,3H)；C22H15ClFN5O2的ESMS计算值：435.09；实测值：436.1(M+H)+。
N-(5-(5-环丙氧基-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物79)：
Figure BDA0000452828600001043
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.30-6.95(m,3H),3.79(m,1H),2.58(s,3H),2.35(s,3H),1.02-0.78(m,4H)；C21H19FN4O2的ESMS计算值：378.15；实测值：379.1(M+H)+。
4-甲基-N-(5-(5-(吡啶-2-基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物51)：
Figure BDA0000452828600001051
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s,1H),8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.63-6.98(m,10H),2.62(s,3H)；C23H16F3N5O3的ESMS计算值：467.12；实测值：468.1(M+H)+。
甲磺酸4-氯-3-(5-(4-甲基烟酰胺基)吡嗪-2-基)苯酯(化合物93)：
Figure BDA0000452828600001052
1H-NMR(CDCl3)δ9.78(s,1H),8.81(s,1H),8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.62-7.25(m,5H),3.25(s,3H),2.59(s,3H)；C18H15ClN4O4S的ESMS计算值：418.05；实测值：419.1(M+H)+。
N-(5-(5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物38)：
Figure BDA0000452828600001053
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s,1H),9.28(s,1H),8.79-7.01(m,10H),2.59(s,3H)；C23H15F4N5O3的ESMS计算值：485.11；实测值：486.1(M+H)+。
二甲基氨基磺酸4-甲基-3-(5-(4-甲基烟酰胺基)吡嗪-2-基)苯酯(化合物68)：
Figure BDA0000452828600001054
1H-NMR(CDCl3)δ9.74(s,1H),8.83(s,1H),8.69-7.24(m,7H),3.01(s,6H),2.61(s,3H),2.43(s,3H)；C20H21N5O4S的ESMS计算值：427.13；实测值：428.1(M+H)+。
N-(5-(5-环丙氧基-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物66)：
Figure BDA0000452828600001055
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),8.81(s,1H),8.63-7.01(m,7H),3.79(m,1H),2.61(s,3H),2.38(s,3H),1.42-0.75(m,4H)；C21H20N4O2的ESMS计算值：360.16；实测值：361.2(M+H)+。
N-(5-(5-环丙氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物60)：
Figure BDA0000452828600001061
1H-NMR(CDCl3)δ9.73(s,1H),8.81(s,1H),8.62-7.23(m,8H),3.79(m,1H),2.61(s,3H),2.20(s,3H),1.42-0.77(m,4H)；C22H21N3O2的ESMS计算值：359.16；实测值：360.2(M+H)+。
N-(5-(5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物36)：
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),8.81(s,1H),8.58-6.97(m,10H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)；C23H18FN5O2的ESMS计算值：415.14；实测值：416.1(M+H)+。
甲磺酸4-甲基-3-(5-(4-甲基烟酰胺基)吡嗪-2-基)苯酯(化合物69)：
Figure BDA0000452828600001063
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(s,1H),8.81(s,1H),8.63-7.25(m,7H),3.21(s,3H),2.61(s,3H),2.44(s,3H)；C19H18N4O4S的ESMS计算值：398.10；实测值：399.1(M+H)+。
N-(5-(2-氰基-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物39)：
Figure BDA0000452828600001064
1H-NMR(CDCl3)δ9.79(s,1H),8.84-6.71(m,8H),5.37(m,1H),5.20-4.64(m,4H),2.61(s,3H)；C21H17N5O3的ESMS计算值：387.13；实测值：388.1(M+H)+。
实施例7：N-(4-(2,5-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-4-甲基烟酰胺(化合物43)的合成:
Figure BDA0000452828600001071
N1-(4-甲氧基-2-硝基苯基)苯-1,4-二胺(a)：
将1-氯-4-甲氧基-2-硝基苯(100mmol)、苯-1,4-二胺(200mmol)和K2CO3(220mmol)于DMF(120mL)中的混合物在150℃加热16h。将全部混合物装填至硅胶上并在真空中干燥。该硅胶经20%EA/己烷洗脱以除去暗褐色带并收集30-70%EA/己烷洗脱液。浓缩该洗脱液并经30%EA/己烷研磨以得到黑色固体N1-(4-甲氧基-2-硝基苯基)苯-1,4-二胺(a)(6.8g,26%)。
N-(4-((4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)苯基)-4-甲基烟酰胺(b)：
将上述获得的干燥母液(4.0g)在DCM(100mL)中经4-甲基烟酸(20mmol)和EDC(20mmol)处理，且在室温搅拌该混合物16小时。浓缩该溶液并经柱纯化以得到褐色固体N-(4-((4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)苯基)-4-甲基烟酰胺(b)(3.2g)。
N-(4-((2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基)苯基)-4-甲基烟酰胺(c)：
将上述固体(b,3.2g)在H2气球下在5%Pd/C存在下在EA(100mL)中氢化。滤除催化剂并浓缩滤液以得到浅黄色油状物N-(4-((2-氨基-4-甲氧基苯基)氨基)苯基)-4-甲基烟酰胺(c,3.0g)。
N-(4-(2,5-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-4-甲基烟酰胺(化合物43)：
将1.0g上述油状物溶于THF(20mL)中，并加入C(OMe)4(1.0mL)随后加入0.1mL AcOH。回流该混合物16小时。除去挥发物，且残留物经柱纯化以得到白色固体化合物43(0.85g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.76(s,1H),8.6(d,1H,J=5.2),8.0(br,1H),7.8(d,2H,J=8.4),7.5(d,2H,J=8.4),7.3(m,1H),7.2(d,1H,J=2.4),7.1(d,1H,J=8.8),6.8(d,1H,J=8.8),4.19(s,3H),3.86(s,3H),2.57(s,3H)ppm；C22H20N4O3的ESMS计算值：388.2；实测值：389.2(M+H+)。
实施例8：根据实施例7的合成操作合成的化合物
以下化合物根据实施例7中所述的操作以相似的方式合成。
N-(6-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基烟酰胺(化合物46)：
Figure BDA0000452828600001081
1H-NMR(CDCl3)δ9.49(s,1H),8.9(d,1H,J=2.4),8.73(s,1H),8.7(dd,1H,J1=2.8,J2=8.8),8.5(d,1H,J=5.2),7.5(d,1H,J=8.8),7.3(d,1H,J=2.4),7.24(s,1H),7.2(d,1H,J=5.2),7.0(dd,1H,J1=2.4,J2=8.8),3.88(s,3H),2.56(s,3H)ppm；C21H16F3N5O2的ESMS计算值：427.1；实测值：428.2(M+H+)。
5-氟-N-(6-(5-甲氧基-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)-4-甲基烟酰胺(化合物47)：
Figure BDA0000452828600001082
1H-NMR(CDCl3)δ8.8(d,1H,J=2.4),8.64(s,1H),8.54(s,1H),8.0(br,1H),7.6(d,1H,J=8.4),7.4(d,1H,J=2.4),7.31(s,1H),7.21(s,1H),7.0(dd,1H,J1=2.4,J2=8.4),3.89(s,3H),2.52(s,3H)ppm；C21H15F4N5O2的ESMS计算值：445.1；实测值：446.2(M+H+)。
N-(5-(2,5-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物61)：
Figure BDA0000452828600001083
1H-NMR(DMSO-d3)δ11.57(br,1H),9.4(d,1H,J=1.6),8.9(d,1H,J=1.6),8.71(s,1H),8.6(d,1H,J=5.2),7.6(d,1H,J=8.8),7.4(d,1H,J=5.2),7.1(d,1H,J=2.8),6.8(dd,1H,J1=2.8,J2=8.8),4.19(s,3H),3.79(s,3H),2.46(s,3H)ppm；C20H18N6O3的ESMS计算值：390.1；实测值：391.2(M+H+)。
N-(4-(2,5-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物42)：
Figure BDA0000452828600001091
1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s,1H),8.46(s,1H),8.3(br,1H),7.8(d,2H,J=8.4),7.5(d,2H,J=8.4),7.2(d,1H,J=2.4),7.1(d,1H,J=8.8),6.8(dd,1H,J1=8.8,J2=2.4),4.18(s,3H),3.85(s,3H),2.47(s,3H)ppm；C22H19FN4O3的ESMS计算值：406.1；实测值：407.3(M+H+)。
实施例9：4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物44)的合成
向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1当量)于二
Figure BDA0000452828600001093
烷/水(10:1)中的溶液中加入N-(5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(1当量)、PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)和K2CO3(2当量)，并在110℃于微波中加热该混合物2-4小时。该产物(N-(5-(5-氨基-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺)经硅胶柱色谱纯化，收率为50～60%。
在0℃向N-(5-(5-氨基-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(1当量)于水/HOAc/丙酮(1/1/0.7)中的溶液中加入NaNO2(1.5当量)，搅拌30分钟，维持该反应溶液于0℃，并加入脲(0.5当量)且搅拌5分钟。最后，加入NaI(2当量)并搅拌1小时。该反应物经浓NaOH溶液淬灭直至pH～7，产物(N-(5-(5-碘-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺)经DCM萃取且经硅胶柱色谱纯化，收率为～60%。
将3-乙炔基吡啶(2当量)、N-(5-(5-碘-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(1当量)、TEA(3当量)、Pd(Ph3P)4(0.2当量)和催化量的CuI于甲苯中的混悬溶液在100℃加热2小时。该反应混合物经硅胶柱色谱纯化以得到纯化合物44，收率为～50%。1H-NMR(CDCl3)δ9.79(s,1H),8.84(s,1H),8.74(s,1H)8.62-7.25(m,10H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)；C25H19N5O的ESMS计算值：405.16；实测值：406.2(M+H)+。
实施例10：4-甲基-N-(5-(6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物50)的合成
Figure BDA0000452828600001101
将5-溴-6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(1当量)、联硼酸频那醇酯(1.25当量)、KOAc(2.6当量)和Pd(OAc)2(0.2当量)于DMF中的混悬溶液在85℃加热3小时。该反应经水淬灭，经DCM萃取并经小型硅胶柱过滤。粗产物直接用于下一步。
向4,4,5,5-四甲基-2-(6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2当量)于二烷/水(10:1)中的溶液中加入N-(5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(1当量)、PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)和K2CO3(2当量)，且将该混合物在100℃于微波中加热2-4小时。产物4-甲基-N-(5-(6-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)吡嗪-2-基)烟酰胺经硅胶柱色谱纯化，收率为30-40%。1H-NMR(CDCl3)δ9.73(s,1H),8.85-6.79(m,7H),5.99(s,2H),2.61(s,3H),2.42(s,3H)；C19H16N4O3的ESMS计算值：348.12；实测值：349.1(M+H)+。
实施例11：N-(5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物144)的合成
以下为铃木偶联、烷基化和酰基化的一般操作，其用于合成化合物144。
Figure BDA0000452828600001111
向(2-氯-5-羟基苯基)硼酸(2.1g,12.2mmol)于二
Figure BDA0000452828600001112
烷/水(30mL/10mL)中的溶液中加入5-溴吡嗪-2-胺(2.2g,12.6mmol)、K2CO3(3.1g,22.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.3g,0.42mmol)。将其在90℃加热12小时，然后将该反应经EtOAc/水(100mL/100mL)稀释。经Na2SO4干燥有机相并浓缩。经柱色谱分离以得到米色固体3-(5-氨基吡嗪-2-基)-4-氯苯酚(2.2g，83%)。
向3-(5-氨基吡嗪-2-基)-4-氯苯酚(0.12g,0.54mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(0.22mL,2.17mmol)和K2CO3(0.3g,2.17mmol)。将该溶液在80℃于微波中加热2小时。该溶液经H2O(15mL)稀释和经EtOAc(15mL)萃取。经Na2SO4干燥有机相并浓缩。经柱色谱分离以得到无色油状物5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-胺(0.09g，63%)。
Figure BDA0000452828600001114
向5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-胺(0.05g,0.19mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液中加入4-甲基烟酸(0.05g,0.46mmol)、丙基磷酸环酐(propylphosphonic anhydride，T3P)(50重量%于EtOAc中，0.34mL，0.57mmol)和TEA(0.1mL,0.76mmol)。将该溶液在90℃于微波中加热30分钟。该溶液经EtOAc(15mL)稀释并经H2O(20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机相并浓缩。经柱色谱分离以得到化合物144(0.054g,75%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(d,J=1.5,1H),9.08(s,1H),8.76(s,1H),8.60(d,J=1.5,1H),8.57(d,J=5.1,1H),7.37(d,J=8.8,1H),7.25(d,J=5.1,1H),7.17(d,J=3.0,1H),6.91(dd,J=3.0,8.8,1H),4.59(dt,J=6.1,12.1,1H),2.58(s,3H),1.35(d,J=6.1,7H)；ESMS计算值(C20H19ClN4O2)：382.1；实测值：383.1(M+H)。
实施例12：N-(5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物90)的合成
Figure BDA0000452828600001121
化合物90根据上述反应式提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J=5.1,1H),8.43(d,J=8.6,1H),8.14–8.10(m,1H),7.89(dd,J=2.4,8.6,1H),7.37(d,J=8.7,1H),7.21(d,J=5.1,1H),6.88–6.80(m,2H),4.56(dt,J=6.0,12.1,1H),2.56(s,3H),1.36(t,J=4.3,6H)；ESMS计算值(C21H20ClN3O2)：381.1；实测值：382.1(M+H)。
实施例13：N-(5-(2-氯-4-环丙氧基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物9)的合成
Figure BDA0000452828600001131
化合物9根据上述反应式提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J=5.1,1H),8.41(d,J=8.6,1H),8.11(d,J=2.3,1H),7.86(dd,J=2.4,8.6,1H),7.22(dd,J=2.9,5.5,3H),7.03(dd,J=2.5,8.5,1H),3.83–3.74(m,1H),2.56(s,3H),0.89–0.76(m,4H)；ESMS计算值(C21H18ClN3O2)：379.1；实测值：380.1(M+H)。
实施例14：5-氟-N-(5-(5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物143)的合成
Figure BDA0000452828600001132
化合物143根据上述反应式提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(d,J=1.4,1H),8.74(d,J=8.7,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J=1.0,1H),8.39(d,J=1.5,1H),7.92(dd,J=1.5,4.9,1H),7.47(ddd,J=1.5,7.9,9.7,1H),7.36(d,J=8.4,1H),7.30(d,J=2.5,1H),7.18(dd,J=2.6,8.3,1H),6.99(ddd,J=3.2,4.9,8.0,1H),2.51(d,J=2.0,3H),2.44(d,J=5.1,3H)；ESMS计算值(C23H17F2N5O2)：433.1；实测值：434.1(M+H)。
实施例15：N-(5-(2-氯-5-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物16)的合成
Figure BDA0000452828600001141
化合物16根据上述反应式提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(d,J=1.5,1H),8.81(s,1H),8.76(d,J=1.5,1H),8.59(dd,J=4.9,8.9,3H),8.47(s,1H),7.58(dd,J=5.8,7.6,2H),7.27(d,J=3.1,2H),7.08(t,J=4.8,1H),2.59(s,3H)；ESMS计算值(C21H15F2N6O2)：418.1；实测值：419.0(M+H)。
实施例16：N-(5-(2-氯-5-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物23)的合成
化合物23根据上述反应式提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65–8.56(m,4H),8.49(s,1H),8.42(d,J=8.6,1H),8.35(d,J=1.7,1H),7.95(dd,J=2.4,8.6,1H),7.60–7.54(m,1H),7.21(dd,J=2.3,7.9,2H),7.09(q,J=4.8,1H),2.48(t,J=9.0,3H)；ESMS计算值(C22H15ClFN5O2)：435.1；实测值：436.1(M+H)。
实施例17：N-(5-(2-氯-5-(异丙基氨基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物139)的合成
Figure BDA0000452828600001151
向3-溴-4-氯苯胺(0.5g,3.92mmol)于MeOH/丙酮(20mL/5mL)中的溶液中加入NaBH3CN(1g,15.9mmol)随后加入AcOH(1mL)。在室温搅拌该反应2小时。浓缩该反应溶液并经EtOAc(20mL)稀释。有机相经NaHCO3(20mL)洗涤，经NaSO4干燥和浓缩。经柱色谱分离以得到3-溴-4-氯-N-异丙基苯胺(0.79g，81%)。
Figure BDA0000452828600001152
化合物139根据上述反应式提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.74(s,1H),8.47(d,J=5.1,1H),8.42(d,J=8.5,1H),7.90(d,J=1.7,1H),7.86(dd,J=2.3,8.5,1H),7.24(d,J=8.7,1H),7.16(d,J=5.1,1H),6.54(dd,J=2.8,8.7,1H),6.45(d,J=2.8,1H),3.62(dt,J=6.3,12.6,2H),2.53(s,3H),1.23(d,J=6.2,6H)；ESMS计算值(C21H21ClN4O)：380.1；实测值：381.2(M+H)。
实施例18：N-(5-(2-氯-5-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物130)的合成
Figure BDA0000452828600001161
化合物130根据上述反应式提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.68(s,1H),8.59(d,J=4.8,2H),8.56(d,J=5.1,1H),8.44(d,J=8.6,1H),8.30(d,J=1.8,1H),7.94(dd,J=2.4,8.6,1H),7.59–7.51(m,1H),7.21(dt,J=3.7,7.1,3H),7.09(t,J=4.8,1H),2.56(s,3H)；ESMS计算值(C22H16ClN5O2)：417.1；实测值：418.1(M+H)。
实施例19：N-(2'-环丙氧基-5'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-4-甲基烟酰胺(化合物20)的合成
Figure BDA0000452828600001162
向3000-mL四颈圆底烧瓶中放置3-甲基吡啶-4-胺(120g,1.11mol,1.00当量)于氢溴酸(720mL)中的溶液。然后在-15℃搅拌下逐滴加入亚硝酸钠(153g,2.22mol,2.00当量)于水(500mL)中的溶液，持续2小时。将所得溶液在-10℃搅拌15分钟。在-15℃分数批向该溶液中加入溴化亚铜(I)(80g，559.44mmol，0.50当量)。允许所得溶液在室温在搅拌下反应额外的5小时。将反应混合物经水/冰浴冷却至0℃。用氢氧化钠(40%)将该溶液的pH值调整至10。滤除固体。所得溶液经3×800mL二氯甲烷萃取，并合并有机层。所得混合物经1×500mL氯化铵洗涤。该混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用二氯甲烷/石油醚(1:1)将残留物上样硅胶柱上并洗脱。从而得到100g(52%)的黄色液体4-溴-3-甲基吡啶。
向2000-mL三颈圆底烧瓶中放置4-溴-3-甲基吡啶(100g,581.40mmol,1.00当量)于二氯甲烷(1500mL)中的溶液和间氯过氧苯甲酸(110g,635.84mmol,1.09当量)。在室温搅拌所得溶液15小时。所得溶液经500mL水稀释。所得溶液经5×300mL的二氯甲烷萃取，且合并有机相。所得混合物经1×500mL的饱和碳酸氢钠洗涤。该混合物经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。所得混合物经200mL乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗涤。从而得到95g(87%)黄色固体产物。
向1000-mL三颈圆底烧瓶中放置4-溴-3-甲基吡啶N-氧化物(30g,159.57mmol,1.00当量)于氯仿(600mL)和2-甲基丙-2-胺(58.2g,797.26mmol,5.00当量)中的溶液。随后在0-5℃分数批加入4-甲基苯磺酸酐(105g，322.09mmol，2.02当量)。将所得溶液在0-5℃于水/冰浴中搅拌30分钟。所得混合物经1×600mL水洗涤。所得混合物经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)将残留物上样硅胶柱上并洗脱。从而得到6g(15%)黄色液体4-溴-N-叔丁基-5-甲基吡啶-2-胺。
向250-mL三颈圆底烧瓶中放置4-溴-N-叔丁基-5-甲基吡啶-2-胺(6g,24.69mmol,1.00当量)于甲苯(60mL)和三氟乙酸(20mL)中的溶液。将所得溶液在70℃于油浴中搅拌15小时。所得混合物在真空下浓缩。使用饱和碳酸氢钠溶液将该溶液的pH值调整至7。所得溶液经2×100mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，且经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。所得混合物经2×20mL乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗涤。从而得到4.3g(93%)浅黄色固体4-溴-5-甲基吡啶-2-胺。
向250-mL三颈圆底烧瓶中放置4-溴-5-甲基吡啶-2-胺(4.5g,24.06mmol,1.00当量)、10%硫酸(60mL)。随后在0-5℃在搅拌下逐滴加入NaNO2(2g，28.99mmol，1.20当量)于水(10mL)中的溶液。在室温搅拌所得溶液3小时。使用饱和碳酸氢钠将该溶液的pH值调整至7。经过滤收集固体，用2×20mL水、1×10mL乙醇和2×20mL己烷洗涤。将固体在烘箱中干燥。从而得到3.57g(77%)米色固体4-溴-5-甲基吡啶-2-醇。
化合物20根据上述实施例13中的一般操作从4-溴-5-甲基吡啶-2-醇制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=21.1,2H),8.57(d,J=4.9,1H),8.45(d,J=8.5,1H),8.17(d,J=1.8,1H),8.14(s,1H),7.77(dd,J=2.3,8.5,1H),7.24(d,J=5.0,1H),6.65(s,1H),4.26–4.16(m,1H),2.57(s,3H),2.21(s,3H),0.84–0.78(m,4H)；ESMS计算值(C21H20N4O2)：360.2；实测值：361.2(M+H)。
实施例20：N-(2'-环丙氧基-5'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物28)的合成
Figure BDA0000452828600001181
化合物28根据上述实施例19所提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.60(m,2H),8.51(d,J=0.9,1H),8.43(d,J=8.6,1H),8.22(d,J=1.6,1H),8.15(s,1H),7.78(dd,J=2.3,8.5,1H),6.66(s,1H),4.26–4.14(m,1H),2.50(d,J=2.0,3H),2.21(s,3H),0.84–0.77(m,4H)；ESMS计算值(C21H19FN4O2)：378.1；实测值：379.2(M+H)。
实施例21：N-(5-(5-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物91)的合成
Figure BDA0000452828600001182
向3-溴-4-甲基苯胺(0.45g,2.42mmol)于THF(20mL)中的溶液加入NaH(60%,0.5g,12.5mmol)和MeI(1.5mL,24.0mmol)。将其在80℃加热12小时，然后将该反应经EtOAc(20mL)稀释。该溶液经H2O(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。经柱色谱分离以得到3-溴-N,N,4-三甲基苯胺(0.44g,85%)。化合物91根据上述实施例13中提供的铃木和酰胺偶联的一般操作从3-溴-N,N,4-三甲基苯胺制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.60–8.55(m,2H),8.39(d,J=8.5,1H),8.22(d,J=1.7,1H),7.78(dd,J=2.3,8.5,1H),7.23(d,J=5.1,1H),7.16(d,J=8.5,1H),6.73(dd,J=2.8,8.4,1H),6.58(d,J=2.8,1H),2.95(s,6H),2.57(s,3H),2.18(s,3H)；ESMS计算值(C21H22N4O)：346.2；实测值：347.2(M+H)。
实施例22：N-(5-(2-氯-5-(二甲基氨基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物138)的合成
Figure BDA0000452828600001191
化合物138根据上述实施例21中提供的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.64(s,1H),8.56(d,J=5.1,1H),8.41(d,J=8.5,1H),8.31–8.25(m,1H),7.91(dd,J=2.3,8.5,1H),7.32(d,J=8.9,1H),7.23(d,J=5.1,1H),6.68(dd,J=3.1,8.9,1H),6.61(d,J=3.1,1H),2.98(s,6H),2.57(s,3H)；ESMS计算值(C20H19ClN4O)：366.2；实测值：367.2(M+H)。
实施例23：N-(5-(2-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)氨基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物15)
化合物15根据上述实施例21中的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.58(d,J=5.1,1H),8.42(dd,J=5.4,8.5,3H),8.01(d,J=4.4,1H),7.95(dd,J=2.4,8.5,1H),7.77(d,J=2.7,1H),7.64(dd,J=2.7,8.7,1H),7.44(d,J=8.7,1H),7.34–7.23(m,2H),6.78(dd,J=4.0,7.5,1H),6.68(s,1H),2.58(s,3H)；ESMS计算值(C23H17ClN5O)：433.1；实测值：434.1(M+H)。
实施例24：4-甲基-N-(6-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物21)的合成
Figure BDA0000452828600001201
化合物21根据上述实施例11所提供的铃木和酰胺偶联的一般操作制备。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),8.58(d,J=5.1,1H),7.53(dd,J=4.6,7.1,2H),7.47(s,1H),7.30(d,J=7.6,1H),7.25(d,J=5.1,1H),2.58(s,6H)；ESMS计算值(C19H15F3N4O2)：388.1；实测值：389.1(M+H)。
实施例25：N-(5-(2-氯-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物26)的合成
Figure BDA0000452828600001202
将放置于90℃油浴的3-氯-4-溴苄腈(21.65g,0.1mol,1.0当量)于100mLDMF中的溶液，分两份(对于两种试剂)经叠氮化钠(13.0g,0.2mol,2.0当量)和氯化铵(21.4g,0.4mol)处理，历时15分钟。在90℃搅拌该反应混合物2小时。将该反应混合物冷却至室温，经200mL EtOAc稀释并通过过滤漏斗以除去固体物质。在旋转蒸发仪上浓缩该溶液以除去EtOAc。向所得的DMF溶液中加入K2CO3(41.4g,0.3mol)，并在50℃将该混合物放置于旋转蒸发仪上1小时以除去残留氯化铵和铵盐。将浆液放置于冰-水浴中。将碘甲烷(6.4g,0.15mol)分4份加入，历时1小时。将该反应混合物搅拌48小时，同时冰水浴自然温热至室温。进行常规水性后处理，并经重结晶纯化残基以除去区域异构体，得到米色固体5-(3-溴-4-氯苯基)-2-甲基-2H-四唑(16.7g,61%)。
于密封管中的10mL二烷中的5-(3-溴-4-氯苯基)-2-甲基-2H-四唑(0.55g,2.0mmol)、联硼酸频那醇酯(0.76g,3.0mmol)、KOAc(0.6g,6.0mmol)和钯催化剂(0.042g,0.06mmol)经3次真空-氮气排气循环。将该密封管放置于110℃油浴中18小时。从常规后处理得到的粗产物(米色固体)含有所需的产物和水解的硼酸，其未经纯化用于下一步。于密封管中的10mL二
Figure BDA0000452828600001213
烷中的所得粗产物5-溴吡嗪-2-胺(0.35g,2.0mmol)、K2CO3(0.8g,6.0mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.028g,0.04mmol)经3次真空-氮气排气循环。将该密封管放置于90℃油浴中15小时。常规后处理和柱分离得到米色固体5-(2-氯-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)吡嗪-2-胺(0.38g，两步共66%)
Figure BDA0000452828600001214
化合物26根据一般酰胺偶联操作使用5-氟-4-甲基烟酸和如上制备的5-(2-氯-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)吡嗪-2-胺制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(d,J=1.5,1H),8.75(d,J=1.5,1H),8.68(s,1H),8.56(s,1H),8.46(d,J=2.1,1H),8.33(s,1H),8.17(dd,J=2.1,8.4,1H),7.65(d,J=8.4,1H),4.42(s,3H),2.54(d,J=2.0,3H)；ESMS计算值(C19H14ClFN8O)：424.1；实测值：425.1(M+H)。
4-甲基-N-(5-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物92)：
Figure BDA0000452828600001221
化合物92通过化合物26的实验操作制得。1H-NMR(CDCl3)δ8.81(s,1H),8.7(br,1H),8.6(d,1H,J=4.8),8.4(d,1H,J=8.4),8.3(1H,J=8.0),8.2(d,1H,J=2.4),8.14(s,1H),7.9(d,1H,J=8.0),7.8(dd,1H,J1=8.4,J2=2.0),7.2(d,1H,J=4.8),4.44(s,3H),2.60(s,3H)ppm；C21H16F3N7O的ESMS计算值：439.1；实测值：440.2(M+H+)。
实施例26：N-(5-(2-乙基-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物27)的合成
Figure BDA0000452828600001222
在0℃将4-乙基苄腈(1.31g,10mmol)加入6mL9N H2SO4中。加入NBS(10mmol)，随后加入6mL CH3CN。烧瓶用铝箔包裹并在室温将混合物剧烈搅拌2天。进行醚/水萃取，随后进行柱分离，得到无色油状物3-溴-4-乙基苄腈(1.30g,61.6%)。
化合物27根据上述(实施例25)的一般操作从3-溴-4-乙基苄腈制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(d,J=1.3,1H),8.75(s,1H),8.64(s,1H),8.54(s,1H),8.44(d,J=1.4,1H),8.20–8.13(m,2H),7.50(d,J=8.7,1H),4.40(s,3H),2.82(q,J=7.5,2H),2.53(d,J=1.9,3H),1.19(t,J=7.5,3H)；ESMS计算值(C21H19FN8O)：418.2；实测值：419.2(M+H)。
4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(化合物124)：
Figure BDA0000452828600001223
化合物124根据实施例25的一般操作制得。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s,1H),8.81(s,1H),8.64-7.26(m,8H),2.78(s,3H),2.60(s,3H),2.43(s,3H)；C22H19N5OS的ESMS计算值：401.13；实测值：402.1(M+H)+。
实施例27：(Z)-5-氟-N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物103)的合成
在室温向1-(6-氨基吡啶-3-基)丙-1-酮(0.7g,4.70mmol)于20mL CH2Cl2中的溶液中加入5-氟-4-甲基烟酸(0.8g,5.16mmol)、EDC(0.99g,5.16mmol)和DMAP(1.14g,9.40mmol)。在室温搅拌该溶液过夜。除去溶剂，并且残留物经K2CO3(2.0g)处理，并在50℃于30mL甲醇中加热10分钟。在减压下除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，并且所得溶液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物从乙酸乙酯中重结晶以得到白色固体5-氟-4-甲基-N-(5-丙酰基吡啶-2-基)烟酰胺(950mg)。ESMS计算值(C15H14FN3O2)287.1；实测值：288.1(M+H)。
在0℃向5-氟-4-甲基-N-(5-丙酰基吡啶-2-基)烟酰胺(500mg,1.74mmol)于20mL无水THF中的溶液中逐滴加入(4-甲氧基苯基)溴化镁于THF中的溶液(0.5M,8.0mL,4.0mmol)，历时5分钟。将溶液温热至室温并在氮气下密封搅拌过夜。该反应液经饱和NaHCO3淬灭，并经EtOAc萃取。合并有机相，经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(0-100%EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体5-氟-N-(5-(1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(820mg)。ESMS计算值(C22H22FN3O3)395.1；实测值：396.1(M+H)。
向5-氟-N-(5-(1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(400mg,1.01mmol)于10mL甲苯的溶液中加入0.2g对甲苯磺酸(p-TsOH)。在100℃在N2下将该溶液加热1小时。在冷却至室温后，该反应混合物经饱和NaHCO3洗涤并浓缩。残留物从6mL无水MeOH中重结晶以得到白色固体5-氟-N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(250mg)的3:1(Z/E)混合物。
将上述制得的3:1(Z/E)混合物(250mg)进一步从热无水MeOH中重结晶以得到所需的白色固体(Z)-5-氟-N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(123mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(br s,1H),8.61(s,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.61(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,2H),6.83(d,J=8.1Hz,2H),6.17(q,J=7.2Hz,1H),3.82(s,3H),2.50(d,J=1.3Hz,3H),1.77(d,J=7.2Hz)；ESMS计算值(C22H20FN3O2)377.1；实测值：378.1(M+H)。
实施例28：(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物136)的合成
Figure BDA0000452828600001241
在-78℃在N2下向1-(4-溴苯基)丙-1-酮(1.02g,4.79mmol)于10mL无水THF中的溶液中逐滴加入1.0M LiN(TMS)2于THF中的溶液(5mL,5.0mmol)。在-78℃搅拌该溶液30分钟。然后，在-78℃向该溶液加入三氟甲磺酸酐(1.38g,4.88mmol)。在-78℃搅拌该溶液1小时，然后用冰水淬灭。将该混合物温热至室温并溶解于乙酸乙酯中。该溶液经饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱纯化(经0-100%EtOAc/己烷洗脱)以得到黄色油状物三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基酯的7:1(Z/E)混合物(1.20g)。该混合物未经两种异构体的进一步分离直接用于下一步操作。ESMS计算值(C10H8BrF3O3S)346；实测值：347(M+H)。
向上述制备的三氟甲磺酸烯醇酯(1.0g,2.91mmol)于20mL无水THF中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure BDA0000452828600001251
唑烷-2-基)吡啶-2-胺(880mg,3.94mmol)、碳酸钾(828mg,6.0mmol)和Pd(PPh3)4(100mg)。在N2下密封该混合物，并在90℃加热该溶液过夜。在减压下除去溶剂，且残留物经硅胶快速柱色谱(经0-100%EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到白色固体5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-胺。ESMS计算值(C14H13BrN2)288；实测值：289(M+H)。
在室温向5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-胺(75mg,0.26mmol)于1mL CH2Cl2中的溶液中加入5-氟-4-甲基烟酸(80mg,0.52mmol)、EDC(100mg,0.52mmol)和DMAP(12.7mg,0.1mmol)。在室温搅拌该溶液过夜。除去溶剂，并且残留物经Na2CO3(200mg)处理，且在3mL甲醇中加热回流，然后冷却。在减压下除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯中，并且所得溶液经盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，和浓缩。残留物经快速色谱纯化以生成55mg(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物136)。ESMS计算值(C21H17BrFN3O)425.1；实测值：426.1(M+H)。
实施例29：(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物10)的合成
Figure BDA0000452828600001252
(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺如实施例28所述类似地从5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-胺和4-甲基烟酸制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.75(s,1H),8.48(d,J=8.8Hz,1H),8.39(d,J=8.4Hz),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),6.23(q,J=7.0Hz,1H),2.54(s,3H),1.76(d,J=7.0Hz,3H)；ESMS计算值(C21H18BrN3O)407.1；实测值：408.1(M+H)。
实施例30：(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物11)的合成
向(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(10mg)于1mL DMSO中的溶液中加入4-甲基-1-H-咪唑(10mg)、CuI(5mg)、L-脯氨酸(7mg)和K2CO3(25mg)。在N2下，密封该混合物，并加热至115℃，持续3小时。冷却至室温后，混合物在EtOAc和H2O之间分配。水相经EtOAc萃取两次，而合并的有机相经盐水洗涤、经硫酸钠干燥和浓缩。残余物经硅胶快速色谱(经0-100%EtOAc/己烷洗脱)以得到7mg白色固体(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d,J=1.3Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.31-7.25(m,4H),7.00(s,1H),6.30(q,J=7.2Hz,1H),2.49(d,J=2.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.82(d,J=7.2Hz,3H)；ESMS计算值(C25H22FN5O)427.1；实测值：428.1(M+H)。
实施例31：(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物13)的合成
Figure BDA0000452828600001262
向(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(10mg)于1mL无水DMF中的溶液中加入1-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-咪唑(15mg)、碳酸钾(20mg)和Pd(PPh3)4(5mg)。在N2下密封该混合物，并在90℃加热该溶液过夜。在减压下除去溶剂，且残留物经硅胶快速色谱(经0-100%EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(7.5mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),7.10(s,1H),6.33(q,J=7.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),1.82(d,J=7.2Hz,3H)；ESMS计算值(C25H22FN5O)427.1；实测值：428.1(M+H)。
实施例32：(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物88)的合成
Figure BDA0000452828600001271
向(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(20mg)于1mL无水THF中的溶液中加入2-吡啶基溴化锌(0.5M于THF中，0.2mL)和Pd(PPh3)4(10mg)。在N2下密封该混合物，并在110℃加热该溶液1小时。在减压下除去该溶剂，且残留物经硅胶快速柱色谱(经0-100%EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(10.5mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.69(d,J=4.8Hz,1H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.39(d,J=8.5hz,1H),7.94-7.23(m,9H),6.36(q,J=7.2hz,1H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),1.82(d,J=7.2Hz,3H)；ESMS计算值(C26H21FN4O)424.1；实测值：425.1(M+H)。
实施例33：(Z)-N-(5-(1-(4-氰基苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物89)的合成
向(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(20mg)于1mL无水DMF中的溶液中加入氰化锌(30mg)和Pd(PPh3)4(10mg)。在N2下密封该混合物并在130℃加热30分钟。在减压下除去溶剂，且残留物经硅胶快速色谱(经0-100%EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到白色固体(Z)-N-(5-(1-(4-氰基苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(11mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),8.0(d,J=2.0Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),6.40(q,J=7.2Hz,1H),2.50(d,J=2.0Hz,3H),1.84(d,J=7.2Hz,3H)；ESMS计算值(C22H17FN4O)372.1；实测值：373.1(M+H)。
实施例34：(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐(化合物145)的合成
Figure BDA0000452828600001282
(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐通过(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯的铃木偶联，随后形成盐酸盐制得。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.75-7.25(m,11H),6.50(q,J=7.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.56(d,J=2.0Hz,3H),1.88(d,3H,J=7.2Hz)；ESMS计算值(C25H23ClFN5O)463.9；实测值：428.1(M-Cl)。
实施例35：(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物146)的合成
Figure BDA0000452828600001291
(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺通过三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基酯和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺的铃木偶联随后形成酰胺制得，与(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物136,实施例28)的制备所述类似。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(d,J=1.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.52(br s,2H),8.14(d,J=1.7Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.37(q,J=7.2Hz,1H),.251(d,J=2.0Hz,3H),1.90(d,J=7.2Hz,3H)；ESMS计算值(C21H17BrFN3O)426.05；实测值：427.1(M+H)。
实施例36：(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物83)的合成
Figure BDA0000452828600001292
(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺类似于(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物136,实施例28)的制备描述制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(d,J=1.4Hz,1H),8.79(s,1H),8.60(s,1H),8.58(d,J=5.1Hz,1H),8.12(d,J=1.5Hz,1H),7.24(d,J=5.1Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),6.36(q,J=7.2Hz,1H),2.58(s,3H),1.89(d,J=7.2Hz,3H)；ESMS计算值(C20H17BrN4O)408.1；实测值：409.1(M+H)。
实施例37：(Z)-N-(4-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)-3-甲基苯基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物4)的合成
Figure BDA0000452828600001301
(Z)-N-(4-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)-3-甲基苯基)-5-氟-4-甲基烟酰胺通过三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基酯和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的铃木偶联随后形成酰胺制得，与(Z)-N-(5-(1-(4-溴苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物136,实施例28)的制备所述类似。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.44(s,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.48(m,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.32(q,J=7.2Hz,1H),2.47(d,J=1.3Hz,3H),2.07(s,3H),1.61(d,J=7.2Hz,3H)；ESMS计算值(C23H20BrFN2O)438.1；实测值：439.1(M+H)。
实施例38：5-氟-N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物97)的合成
Figure BDA0000452828600001302
向4-甲氧基苯甲酸(100g,657.89mmol)中加入SOCl2(200g,1.68mol)。向该溶液中加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(71.5g,729.59mmol)于500mL DCM中的溶液。回流下搅拌该混合物2小时。向该混合物中加入Et3N(300g,2.97mol)。允许溶液在搅拌下反应30分钟，同时维持温度在室温。当反应完成时，用500mL水淬灭并用DCM萃取。除去溶剂，然后经硅胶快速柱色谱纯化以得到110g(86%)的黄色液体N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。
在-78℃在搅拌下向5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(20g,79.68mmol)于N2下500mL乙醚中的溶液中逐滴加入n-BuLi(48g,18.75mmol,1.50当量,2.5M)，历时10分钟。在-78℃在搅拌下向该溶液中逐滴加入N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(15.6g,80.00mmol)，历时5分钟。允许所得溶液在-78℃在搅拌下反应10分钟，然后通过加入水淬灭。混合物经DCM萃取，而且干燥有机相并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱纯化以得到10g(41%)的白色固体(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮。
在0-5℃在搅拌下向(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(2g,6.54mmol)于N2下THF(30mL)中的溶液中逐滴加入异丙基氯化镁(3.6mL,2M)。在-5℃搅拌所得溶液1小时，然后加入水。混合物经DCM萃取，而且干燥有机相并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱纯化以得到1.5g的黄色油状物1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇。
向1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇(2.3g,6.57mmol)于20mL EtOH中的溶液中加入HCl(5.3g,53.73mmol,8.18当量,37%)。加热该溶液以回流1小时。在冷却至室温后，用NaOH将该溶液中和至pH8。混合物经乙酸乙酯萃取。有机相经盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱纯化以得到1.5g(90%)的白色固体5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯基)吡啶-2-胺。
Figure BDA0000452828600001311
在室温向5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯基)吡啶-2-胺(50mg,0.197mmol)于5mL EtOAc中的溶液中加入5-氟-4-甲基烟酸(50mg)、三乙胺(130mg)和T3P(318mg，50%于DMF中的溶液)。在100℃在微波反应器中加热该溶液1小时。该反应经水淬灭并用K2CO3中和至pH7。在减压下浓缩有机相。残留物经硅胶快速柱色谱纯化以得到38mg5-氟-N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(br s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.24(d,J=8.6Hz,1H),7.90(br s,1H),7.51(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),3.81(s,3H),2.47(d,J=1.8Hz,3H),1.84(s,3H),1.82(s,3H)；ESMS计算值(C23H22FN3O2)391.1；实测值：392.1(M+H)。
实施例39：N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物102)的合成
Figure BDA0000452828600001321
N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺类似于5-氟-N-(5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物97,实施例38)的制备描述从5-(1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-烯基)吡啶-2-胺和4-甲基烟酸制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.73(s,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.17(d,J=5.1Hz),7.01(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),3.81(s,3H),2.52(s,3H),1.84(s,3H),1.79(s,3H)；ESMS计算值(C23H23N3O2)373.1；实测值：374.1(M+H)。
实施例40：5-氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物18)的合成
Figure BDA0000452828600001331
在0℃向(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(281mg,1.0mmol)于10mL无水THF中的溶液逐滴加入(4-甲氧基苯基)溴化镁于THF中的溶液(0.5M,5mL,2.5mmol)，历时5分钟。将该溶液温热至室温并在N2下密封搅拌过夜。该反应溶液经饱和NaHCO3淬灭并经EtOAc萃取。合并有机相，经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(经0-100%EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到250mg白色固体(5-(4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。ESMS计算值(C18H20N2O4)328.1；实测值：329.1(M+H)。
向(5-(4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.4mmol)于2mL MeOH和2mL THF中的溶液中加入O-甲基羟胺盐酸盐(620mg,8mmol)和NaOAc.H2O(1.09g,8mmol)。在室温搅拌该混合物过夜。该反应经10%NaOH溶液碱化并经DCM萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱纯化以得到(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的Z/E异构体的混合物。ESMS计算值(C19H23N3O4)357.1；实测值：358.2(M+H)。
向(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮O-甲基肟(120mg,0.336mmol)于2mL DCM中的溶液中加入2mL三氟乙酸。在室温搅拌该溶液2小时。除去溶剂。残留物溶于10mL EtOAc中。该溶液经10%NaOH和盐水洗涤，干燥和浓缩以得到90mg(Z)-(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮O-甲基肟的Z/E异构体的混合物。ESMS计算值(C14H15N3O2)257.1；实测值：258.1(M+H)。
5-氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺类似于实施例28的制备描述从(Z)-(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮O-甲基肟和5-氟-4-甲基烟酸制得。1H-NMR(400MHz,CDCl3)主要异构体：δ9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.47(br s,1H),8.41(d,J=8.6Hz,1H),8.12(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.84(s,3H),2.48(d,J=2.0Hz,3H)；ESMS计算值(C21H19FN4O3)394.1；实测值：395.1(M+H)。
实施例41：5-氟-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)环丙基)苯基)-4-甲基烟酰胺(化合物31)的合成
Figure BDA0000452828600001341
使用和实施例28中相同的EDC偶联以得到化合物31。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.20–7.14(m,2H),6.88–6.76(m,2H),3.79(s,3H),2.44(d,J=2.0Hz,3H),1.26(d,J=4.4Hz,4H)；ESMS计算值(C23H21FN2O2)376.2；实测值：377.2(M+H)。
实施例42：4-(1-(5-(5-氟-4-甲基烟酰胺基)吡嗪-2-基)环丙基)苯甲酸甲酯(化合物78)的合成
Figure BDA0000452828600001342
使用与实施例28中相同的EDC偶联以得到化合物78。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(d,J=1.5Hz,1H),8.57(s,1H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=1.6Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),3.94(s,3H),2.47(d,J=2.0Hz,3H),1.82–1.65(m,2H),1.43–1.33(m,2H)；ESMS计算值(C22H19FN4O3)：406.1；实测值：407.1(M+H)。
实施例43：(Z)-4-(1-(6-(5-氟-4-甲基烟酰胺基)吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(化合物104)的合成
使用与实施例28中相同的EDC偶联以得到化合物104。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71–8.54(m,2H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.15–8.04(m,1H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.60(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),6.39(q,J=7.1Hz,1H),3.91(s,3H),2.50(d,J=2.0Hz,3H),1.84(d,J=7.1Hz,3H)；ESMS计算值(C23H20FN3O3)：405.15；实测值：406.15(M+H)。
实施例44：(Z)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物120)的合成
Figure BDA0000452828600001352
于N2下，在-78℃在搅拌下向5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(300mg,1.19mmol)于5mL乙醚中的溶液中逐滴加入2.5M于己烷中的n-BuLi(2.1mL,1.19mmol,1.5当量)，历时10分钟。在-78℃在搅拌下向该溶液中逐滴加入于Et2O中的1-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙-1-酮(217.3mg,1.0mmol)，历时5分钟。允许该反应溶液在-78℃在搅拌下反应10分钟，然后通过加入水淬灭。该混合物经DCM萃取，干燥有机相并浓缩得到214mg(55%)1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙-1-醇。
向1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙-1-醇(217mg,0.557mmol)于3mL MeOH中的溶液加入浓HCl(1mL)。加热该溶液以回流1小时。在冷却至室温后，该溶液经NaOH然后经NaHCO3(溶液)中和。混合物经乙酸乙酯萃取。有机相经盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱纯化以得到73mg(45%)(Z)-5-(1-(4-(噻唑-2-基)苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-胺的Z/E异构体3:1的混合物。然后该胺通过如实施例28中的EDC和5-氟-4-甲基烟酸偶联，随后经柱色谱纯化得到化合物120。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.52(d,J=1.2Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),7.94–7.85(m,2H),7.74(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.45–7.35(m,3H),6.35(q,J=7.1Hz,1H),2.52(d,J=2.0Hz,3H),1.79(d,J=7.1Hz,3H)；ESMS计算值(C24H19FN4OS)：430.1；实测值：431.1(M+H)。
实施例45：(Z)-N-(5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物29)的合成
Figure BDA0000452828600001361
(Z)-N-(5-((乙氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺是根据实施例40的实验操作合成的。1H-NMR(400MHz,CDCl3)主要异构体：δ8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.49(br s,1H),8.40(d,J=80Hz,1H),8.30(m,1H),8.26(m,1H),7.83(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.42(m,2H),6.89(m,2H),4.25(m,2H),3.84(s,3H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),1.30(t,J=6Hz,3H)；ESMS计算值(C22H21FN4O3)408.2；实测值：409.2(M+H)。
实施例46：(E)-N-(5-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物140)的合成
Figure BDA0000452828600001362
将三氟甲磺酸(Z)-1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基酯(255mg,0.894mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(62mg,0.089mmol)、5-氟-4-甲基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)烟酰胺(319mg,0.0894mmol)和碳酸钾(190mg,2.68mmol)一起溶于5mL THF中。加热该反应至80℃持续2小时，然后冷却。在正常后处理和柱纯化后，分离得144mg(E)-5-氟-N-(5-(1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺，收率为43%。
将(E)-5-氟-N-(5-(1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(144mg,0.393mmol)溶于乙醇中并在室温搅拌。加入过量的氢化钠并允许在室温搅拌3小时直至氟完全转化成乙氧基。向反应加入水和乙酸乙酯，并使用乙酸乙酯萃取产物。在干燥和蒸发溶剂后，通过柱色谱使用己烷/乙酸乙酯纯化该产物，分离得135mg(E)-N-(5-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.60(s,1H),8.45(d,J=1.2Hz,1H),8.37(d,J=8.5Hz,1H),7.95(ddd,J=20.9,2.5,0.9Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.37(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.65(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),6.16(q,J=7.0Hz,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.48(d,J=2.0Hz,3H),1.79(d,J=7.1Hz,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)；ESMS计算值(C22H21FN4O2)：392.2；实测值：393.3(M+H)。
实施例47：(E)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(化合物141)的合成
使用实施例46中的实验操作，最后一步被变更为通过使(E)-5-氟-N-(5-(1-(6-氟吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺与吡咯烷和氢化钠在DMF中反应以得到(E)-N-(5-(1-(6-乙氧基吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺(化合物141)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.33(d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.24(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.28(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),6.08(q,J=7.0Hz,1H),3.50–3.37(m,4H),2.50(d,J=1.9Hz,3H),2.06–1.94(m,4H),1.78(d,J=7.1Hz,3H)；ESMS计算值(C24H24FN5O)：417.2；实测值：418.2(M+H)。
实施例48：(E)-5-氟-N-(5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物118)的合成
Figure BDA0000452828600001381
使用实施例46的实验操作，最后一步在甲醇中进行以得到(E)-5-氟-N-(5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物118)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.61(s,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.36(d,J=8.5Hz,1H),8.05–7.99(m,2H),7.60(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.17(q,J=7.1Hz,1H),3.94(s,3H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),1.81(d,J=7.1Hz,3H)；ESMS计算值(C21H19FN4O2)：378.4；实测值：379.4(M+H)。
实施例49：5-氟-N-(5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物119)的合成
将(E)-5-氟-N-(5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物118,实施例48)溶于微波管的甲醇中。加入过量的甲酸并密封和加热该管至100℃持续1.5小时。完全除去双键，且然后蒸发甲醇。加入饱和的碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取。产物经柱色谱纯化。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.56(s,1H),8.45(d,J=1.3Hz,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.34(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.69(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.70(t,J=7.8Hz,1H),2.45(d,J=2.0Hz,3H),2.07–1.95(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)；ESMS计算值(C21H21FN4O2)：380.2；实测值：381.2(M+H)。
实施例50：5-氟-N-(5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(化合物134)的合成
Figure BDA0000452828600001391
将5-溴-2-甲氧基吡啶(135mg,0.557mmol)溶于二乙醚中并在干冰/IPA浴中冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入1.39mL2.5M于己烷中的n-BuLi并允许搅拌35分钟。向该溶液中加入酮(135mg,0.557mol)并逐渐温热至室温。该反应混合物经1N HCl淬灭并搅拌1小时直至化合物完全脱水。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液以淬灭盐酸，且该反应经乙酸乙酯萃取和经硫酸钠干燥。除去挥发物，将残留物溶于甲醇中且加入1mL浓HCl并密封于微波瓶中。将该混合物加热至80℃持续35分钟，然后冷却至室温。在蒸发除去甲醇后，先后加入碳酸氢钠的饱和水溶液和二氯甲烷。在常规后处理并经硫酸钠干燥后，除去溶剂，且产物经快速色谱纯化。分离得到62mg5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-胺，两步收率为44%。如实施例28中的EDC偶联得到58mg(收率为61%)5-氟-N-(5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J=1.3Hz,1H),8.25(d,J=8.9Hz,1H),7.98(t,J=3.0Hz,2H),7.51(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.32–7.20(m,1H),6.69(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),3.94(s,3H),2.47(d,J=2.0Hz,3H),1.86(d,J=6.5Hz,6H)；ESMS计算值(C22H21FN4O2)：392.2；实测值：393.2(M+H)。
表1中所示的其它化合物通过上述实施例1-50提供的操作以相似的方式制得。
实施例51：(Z)-N-(5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.36(d,J=8.9Hz,1H),8.29(d,J=2.4Hz,1H),8.01(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.51–7.28(m,6H),6.94(t,J=8.2Hz,2H),5.23(s,2H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),2.17(s,1H),1.11(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C22H19F2N3O2)395.1；实测值：396.1(M+H)。
操作：
Figure BDA0000452828600001402
将1-(6-氨基吡啶-3-基)丙-1-酮(2.0g,13.3mmol)与二甲基胺吡啶(813.5mg,6.7mmol)和二异丙基乙基胺(5.16g,40.0mmol)一起溶于二氯甲烷(50ml)中。将该反应冷却至0℃并加入2,6-二氟苯甲酰氯(4.7g,26.6mmol)。搅拌该反应3小时，然后使用碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭。水层经二氯甲烷再萃取两次且有机层经硫酸镁干燥。在使用乙酸乙酯/己烷柱色谱后，分离得纯的酰胺3.5g，收率为90.5%。
将酮(350mg)溶于乙醇(3.5ml)和吡啶(1ml)中。向反应中加入O-苄基羟胺(380mg,0.24mmol)并允许在微波中加热至60℃持续30分钟。完成该反应，并加入水，产物经乙酸乙酯萃取。进行乙酸乙酯柱纯化并分离得到41.6mg(E)-N-(5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺，收率为93%。
以下实施例52和53根据实施例51的合成操作合成:
实施例52：(E)-5-氟-N-(5-(甲氧基亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001403
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.47(s,1H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),3.99(s,3H),2.77(t,J=6.7Hz,2H),2.71–2.60(m,2H),2.46(d,J=1.9Hz,3H),1.76-1.81(m,2H),1.61-1.64(m,2H)。ESMS计算值(C19H20FN3O2)341.1；实测值：342.1(M+H)。
实施例53：(E)-N-(5-((苄氧基)亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
ESMS计算值(C25H24FN3O2)417.2；实测值：418.2(M+H)。
实施例54：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-((吡啶-2-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001412
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.58(dt,J=2.2,1.1Hz,1H),8.45(d,J=8.6Hz,1H),8.33–8.25(m,1H),8.16(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.81–7.70(m,1H),7.50–7.39(m,1H),7.10–6.94(m,3H),3.01(dd,J=7.7,1.6Hz,2H),1.36–1.19(m,3H)。ESMS计算值(C20H16F2N4O2)382.1；实测值：383.1(M+H)。
操作：
Figure BDA0000452828600001413
将2,6-二氟-N-(5-丙酰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.0g,6.9mmol)溶于乙醇35ml和吡啶(3.6ml,41.3mmol)中。向该反应中加入羟胺盐酸盐(1.4g,20.7mmol)并允许在室温搅拌2小时。完成该反应并加入水，滤除从溶液中析出的产物以得到纯(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-(羟基亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.1g,99.8%)。然后将该肟溶于DMF(1ml)和2-氟吡啶(200mg,2.1mmol)中，并将该反应冷却至0℃。以就氢气逸出而言缓慢的速度向该反应中加入NaH(58mg,1.4mmol)。然后搅拌该反应2小时并用水淬灭。该反应经二氯甲烷萃取且分离有机层、干燥并旋蒸至干。其通过硅胶柱使用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度纯化。分离得123mg，收率为47%。
以下实施例55至66中的化合物根据实施例54的合成操作以相似的方式合成。
实施例55：(E)-N-(5-(1-(((3-氯吡嗪-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001421
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,0H),8.64(d,J=2.3Hz,0H),8.45(d,J=8.8Hz,0H),8.21(d,J=2.6Hz,0H),8.17(dd,J=8.8,2.4Hz,0H),8.12(d,J=2.6Hz,0H),7.56–7.38(m,0H),7.03(t,J=8.4Hz,1H),3.04(q,J=7.6Hz,1H),1.33(t,J=7.6Hz,1H)。ESMS计算值(C19H14ClF2N5O2)417.1；实测值：418.1(M+H)。
实施例56：(E)-N-(5-(1-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.64(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),8.34(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.47(tt,J=8.5,6.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.9,0.7Hz,1H),7.03(t,J=8.2Hz,2H),3.01(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H15BrF2N4O2)460.0；实测值：461.0(M+H)。
实施例57：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-((嘧啶-2-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72–8.65(m,2H),8.56(s,1H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.46(tt,J=8.5,6.3Hz,1H),7.11(t,J=4.8Hz,1H),7.07–6.94(m,2H),3.05(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C19H15F2N5O2)383.1；实测值：384.1(M+H)。
实施例58：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-((吡啶-2-基氧基)亚氨基)丙基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001431
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(d,J=1.6Hz,1H),8.96(d,J=1.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.32(ddd,J=4.9,2.0,0.8Hz,1H),7.77(ddd,J=8.4,7.2,2.0Hz,1H),7.49(tt,J=8.5,6.3Hz,1H),7.37(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),7.09–6.97(m,3H),3.20(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C19H15F2N5O2)383.1；实测值：384.1(M+H)。
实施例59：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(STA-12-8260)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),8.16(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.12(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.55–7.38(m,2H),7.10–6.95(m,3H),3.02(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H15F3N4O2)400.1；实测值：401.1(M+H)。
实施例60：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-((吡嗪-2-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001433
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.66(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.35(d,J=2.6Hz,1H),8.26(dd,J=2.6,1.4Hz,1H),8.16(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.46(ddd,J=14.6,8.5,6.4Hz,1H),7.03(t,J=8.3Hz,2H),3.03(q,J=7.6Hz,2H),1.34–1.23(m,3H)。ESMS计算值(C19H15F2N5O2)383.1；实测值：384.1(M+H)。
实施例61：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-((哒嗪-3-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001441
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03–8.94(m,2H),8.58(s,1H),8.47(d,J=8.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,1.4Hz,1H),7.55(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),7.45(q,J=7.4Hz,1H),7.02(t,J=8.5Hz,2H),3.07(q,J=7.4Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C19H15F2N5O2)383.1；实测值：384.1(M+H)。
实施例62：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-(((3-甲基吡嗪-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001442
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.50–8.37(m,2H),8.22–8.12(m,2H),8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.41(tt,J=8.4,6.2Hz,1H),6.98(t,J=8.2Hz,2H),2.96(q,J=7.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H17F2N5O2)397.1；实测值：398.1(M+H)。
实施例63：(E)-N-(5-(1-(((6-氰基吡啶-3-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001443
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70–8.61(m,3H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),7.47(tt,J=8.4,6.3Hz,1H),7.04(t,J=8.3Hz,2H),2.99(q,J=7.7Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C21H15F2N5O22)407.1；实测值：408.1(M+H)。
实施例64：(E)-N-(5-(1-(((2-氰基吡啶-3-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001451
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.63–8.57(m,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.39(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.14(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.47(tt,J=8.4,6.2Hz,1H),7.03(t,J=8.3Hz,2H),3.05(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C21H15F2N5O2)407.1；实测值：408.1(M+H)。
实施例65：(E)-2,6-二氟-N-(5-(1-(((6-氟吡啶-3-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001452
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.61(d,J=1.9Hz,2H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.40(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.17(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.12(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.49(ddd,J=9.8,7.9,1.5Hz,1H),7.08(ddd,J=8.0,4.8,3.2Hz,1H),3.02(q,J=7.6Hz,1H),1.30(t,J=7.6Hz,2H)。ESMS计算值(C20H15F3N4O2)400.1；实测值：401.1(M+H)。
实施例66：((E)-2,6-二氟-N-(5-(1-((吡啶-3-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001453
ESMS计算值(C20H16F2N4O2)382.1；实测值：383.1(M+H)。
实施例67：(E)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-((吡啶-2-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001461
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.65(m,2H),8.63(s,1H),8.52(s,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),8.36–8.29(m,1H),8.19(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.81–7.70(m,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.10–6.99(m,1H),3.04(q,J=7.7Hz,2H),2.50(d,J=2.1Hz,3H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H18FN5O2)379.1；实测值：383.1(M+H)。
操作：
Figure BDA0000452828600001462
将1-(6-氨基吡啶-3-基)丙-1-酮(1g,6.7mmol)与DMAP(1.6g,13.3mmol)和50%于EtOAc中的T3P(6g,13mmol)一起溶于THF(11ml)。在加入5-氟-4-甲基烟酸(1.14g7.3mmol)后，将该反应加热至100℃。搅拌该反应3小时，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液淬灭。水层经乙酸乙酯再萃取两次且有机层经硫酸镁干燥。在乙酸乙酯/己烷柱色谱后，分离得到1.4g纯酰胺，收率为73%。
然后以与实施例4相同的方式将5-氟-4-甲基-N-(5-丙酰基吡啶-2-基)烟酰胺转化成(E)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-((吡啶-2-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)烟酰胺。
实施例68至88根据实施例67中的合成操作类似地合成：
实施例68：(E)-N-(5-(1-(((4-氯吡啶-3-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001463
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.68–8.65(m,1H),8.62(d,J=1.4Hz,1H),8.51(d,J=1.3Hz,1H),8.48–8.40(m,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.17(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.35(d,J=5.1Hz,1H),3.07–2.98(m,2H),2.50(t,J=1.9Hz,3H),1.40–1.27(m,3H)。ESMS计算值(C20H17ClFN5O2)413.1；实测值：414.1(M+H)。
实施例69：(E)-5-氟-N-(5-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001471
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08–8.99(m,1H),8.60(s,1H),8.53(t,J=2.1Hz,1H),8.49(d,J=1.3Hz,1H),8.40(d,J=8.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.11(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.48(ddd,J=9.8,8.0,1.6Hz,1H),7.07(ddd,J=8.0,4.8,3.2Hz,1H),3.00(q,J=7.6Hz,2H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H17F2N5O2)397.1；实测值：398.1(M+H)。
实施例70：(E)-N-(5-(1-(((3-氯吡啶-4-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001472
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73–8.66(m,2H),8.63(s,1H),8.53(d,J=1.4Hz,2H),8.44(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.17(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.55(d,J=5.6Hz,1H),3.04(q,J=7.6Hz,2H),2.51(d,J=2.0Hz,3H),1.33(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H17ClFN5O2)413.1；实测值：414.1(M+H)。
实施例71：(E)-N-(5-(1-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001481
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.61(s,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.40(d,J=8.6Hz,1H),8.24(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.19(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.03(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),3.02(q,J=7.6Hz,2H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),1.33(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H17ClFN5O2)413.1；实测值：414.1(M+H)。
实施例72：(E)-N-(5-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.78(s,1H),8.67–8.52(m,2H),8.48–8.36(m,1H),8.24–8.14(m,1H),8.14–8.03(m,1H),7.56–7.41(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.14–7.01(m,1H),3.10–2.94(m,2H),2.57(s,3H),1.30(t,J=7.4Hz,3H)。ESMS计算值(C20H18FN5O2)379.1；实测值：380.1(M+H)。
实施例73：(E)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-(((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001483
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68–8.61(m,3H),8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.46(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.13(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),3.02(q,J=7.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.50(d,J=2.0Hz,3H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C18H17FN6O2S)400.1；实测值：401.1(M+H)。
实施例74：(E)-5-氟-4-甲基-N-(5-((吡啶-2-基氧基)亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001491
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.48(s,1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),7.90–7.76(m,1H),7.71(ddd,J=8.7,7.2,2.0Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.00(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),3.06–2.96(m,2H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),2.48(d,J=2.1Hz,3H),1.89–1.78(m,2H),1.72(p,J=6.3Hz,2H)。ESMS计算值(C23H21FN4O2)404.2；实测值：405.2(M+H)。
实施例75：(E)-N-(5-(1-(((3-氯吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001492
ESMS计算值(C20H18ClN5O2)395.1；实测值：396.1(M+H)。
实施例76：(E)-N-(5-(1-(((5,6-二氟吡啶-3-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001493
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.76(s,1H),8.64–8.55(m,2H),8.46(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.75(ddd,J=8.6,7.4,2.8Hz,1H),7.69(t,J=2.5Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),3.00(q,J=7.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H17F2N5O2)397.1；实测值：398.1(M+H)。
实施例77：(E)-N-(5-(1-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001501
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.68(d,J=2.5Hz,1H),8.62–8.55(m,2H),8.41(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.34(ddd,J=9.3,7.4,2.6Hz,1H),7.24(dd,J=5.1,0.8Hz,1H),3.00(q,J=7.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H17F2N5O2)397.1；实测值：398.1(M+H)。
实施例78：(E)-N-(5-(1-(((3-氰基吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001502
ESMS计算值(C21H18N6O22)386.15；实测值：387.1(M+H)。
实施例79：(E)-N-(5-(1-((环戊基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001503
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.35(d,J=8.7Hz,1H),8.25–8.20(m,1H),8.03(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.80(tt,J=5.6,2.9Hz,1H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.48(d,J=2.0Hz,3H),1.92–1.54(m,8H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H23FN4O2)370.2；实测值：371.2(M+H)。
实施例80：(E)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-((氧杂环丁烷-3-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)烟酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.60(s,1H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),8.43(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.03(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.35(tt,J=6.3,5.0Hz,1H),4.93(ddd,J=7.3,6.2,0.9Hz,2H),4.78(ddd,J=7.3,4.9,0.9Hz,2H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),2.48(d,J=2.0Hz,3H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C18H19FN4O3)358.1；实测值：359.4(M+H)。
实施例81：(E)-N-(5-(1-(仲-丁氧基亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001511
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.60(s,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.41(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.37–8.30(m,1H),8.05(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.26(h,J=6.3Hz,1H),2.79–2.63(m,2H),2.48(d,J=2.0Hz,3H),1.81–1.67(m,1H),1.64–1.53(m,1H),1.29(d,J=6.3Hz,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H),0.97(t,J=7.5Hz,3H)。ESMS计算值(C19H23FN4O2)358.2；实测值：359.1(M+H)。
实施例82：(E)-N-(5-(环丙基((氧杂环丁烷-3-基氧基)亚氨基)甲基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001512
ESMS计算值(C18H18FN5O3)371.1；实测值：372.1(M+H)。
实施例83：(E)-N-(5-(1-(((2,5-二氟吡啶-3-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.64(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.53(d,J=1.2Hz,1H),8.44(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.75(ddd,J=8.5,7.4,2.8Hz,1H),7.70(t,J=2.5Hz,1H),3.00(q,J=7.7Hz,2H),2.51(d,J=2.0Hz,3H),1.29(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H16F3N5O2)415.1；实测值：416.1(M+H)。
实施例84：(E)-N-(5-(1-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001521
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.63–8.55(m,2H),8.51(d,J=1.3Hz,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.34(ddd,J=9.7,7.4,2.6Hz,1H),3.01(q,J=7.6Hz,2H),2.49(d,J=2.0Hz,4H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C20H16F3N5O2)415.1；实测值：416.1(M+H)。
实施例85：(E)-N-(5-(1-(环丁氧基亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001522
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.55(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.51(d,J=1.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.78(q,J=7.4Hz,1H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),2.40–2.29(m,1H),2.24–2.08(m,1H),1.87–1.74(m,1H),1.71–1.61(m,1H),1.15(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C19H21FN4O2)356.2；实测值：357.2(M+H)。
实施例86：(E)-4-甲基-N-(5-(1-((氧杂环丁烷-3-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001523
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.76(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.41(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.37(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.22(dt,J=5.0,0.8Hz,1H),5.41–5.29(m,1H),4.93(ddd,J=7.2,6.2,1.0Hz,2H),4.78(ddd,J=7.4,5.0,1.0Hz,2H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),2.55(s,3H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。ESMS计算值(C18H20N4O3)340.2；实测值：341.2(M+H)。
实施例87：(E)-5-氟-4-甲基-N-(5-(1-((吡啶-3-基甲氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001531
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),8.62–8.54(m,2H),8.50(d,J=1.5Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.34(d,J=8.6Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,0H),7.31(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),5.25(s,2H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),2.48(d,J=2.1Hz,3H),1.14(t,J=7.5Hz,3H)。ESMS计算值(C21H20FN5O2)393.2；实测值：394.1(M+H)。
实施例88：(E)-N-(5-(1-(环丙氧基亚氨基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001532
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.55(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.50–8.45(m,1H),8.34(d,J=8.6Hz,1H),8.06(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.11(td,J=6.3,3.1Hz,1H),2.70(q,J=7.6Hz,2H),2.49(d,J=2.1Hz,4H),1.11(t,J=7.6Hz,3H),0.85–0.76(m,2H),0.75–0.67(m,2H)。ESMS计算值(C18H19FN4O2)342.1；实测值：343.1(M+H)。
实施例89：(E)-N-(5-(环丙基(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.49–8.31(m,2H),8.09(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.91(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.55–7.39(m,2H),7.11–6.96(m,2H),2.55(tt,J=8.6,5.4Hz,1H),1.17–1.08(m,2H),0.84–0.76(m,2H)。ESMS计算值(C21H15F3N4O2)412.1；实测值：413.1(M+H)。
Figure BDA0000452828600001541
操作：在室温将Weinreb酰胺(600mg,2.13mmol)溶于THF(10ml)中。然后向该溶液中缓慢加入环丙基Grignard(21ml,0.5M)并允许搅拌3小时。一旦反应完成，向该反应溶液中加入水，随后加入1N HCl以调整pH至中性。该反应经二氯甲烷2×萃取且然后经硫酸镁干燥。在蒸发至干后，将残留物(560mg)溶于二氯甲烷2mL中并加入TFA2mL。在室温搅拌该反应另外3小时，然后使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。然后该反应经二氯甲烷萃取和经硫酸钠干燥。经硅胶和乙酸乙酯/己烷梯度柱色谱纯化得到243mg，收率为70%。
剩余的合成根据实施例54的合成完成。
实施例90至101根据实施例99的合成操作合成：
实施例90：(E)-N-(5-(环丙基(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001542
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.51(d,J=1.2Hz,1H),8.46–8.43(m,2H),8.36(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),8.09(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.47(ddd,J=10.1,8.0,1.6Hz,1H),7.04(ddd,J=8.0,4.9,3.2Hz,1H),2.57(tt,J=8.5,5.5Hz,1H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),1.19–1.11(m,2H),0.84–0.77(m,2H)。ESMS计算值(C21H18F2N4O2)409.1；实测值：410.1(M+H)。
实施例91：(E)-2,6-二氟-N-(5-(2-甲基-1-((吡啶-2-基氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001551
ESMS计算值(C21H18F2N4O2)396.1；实测值：397.1(M+H)。
实施例92：(E)-5-氟-N-(5-(1-(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)丁基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001552
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.60(d,J=1.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.50(d,J=1.4Hz,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H),8.16(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),8.11(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.48(ddd,J=9.9,8.0,1.5Hz,1H),7.07(ddd,J=8.0,4.8,3.2Hz,1H),3.04–2.91(m,2H),2.49(d,J=1.9Hz,3H),1.72(q,J=7.7Hz,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。ESMS计算值(C21H18F2N4O2)411.2；实测值：412.2(M+H)。
实施例93：(Z)-N-(5-(环丙基(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001553
ESMS计算值(C21H18F2N4O2)382.1；实测值：383.1(M+H)。
实施例94：(E)-N-(5-(环丙基(((3-氟吡啶-2-基)氧基)亚氨基)甲基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001554
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(d,J=1.5Hz,1H),8.81(d,J=1.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.55(d,J=1.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.11(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.41(ddd,J=9.7,7.9,1.5Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),2.52(d,J=2.0Hz,3H),2.34–2.23(m,1H),1.14–1.07(m,2H),1.05–0.96(m,2H)。ESMS计算值(C21H18F2N4O2)410.1；实测值：411.1(M+H)。
实施例95：(E)-2,6-二氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001561
SMS计算值(C20H16F2N4O3)398.1；实测值：399.11(M+H)。
实施例96：(Z)-4-((4-(2,6-二氟苯甲酰胺基)苯基)(甲氧基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
Figure BDA0000452828600001562
ESMS计算值(C22H23F2N3O4)431.2；实测值：432.1(M+H)。
实施例97：2,3-二氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001563
ESMS计算值(C21H17F2N3O3)397.1；实测值：398.1(M+H)。
实施例98：5-氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001571
1H NMR(400MHz,CDCl3)主要异构体：δ9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.47(brs,1H),8.41(d,J=8.6Hz,1H),8.12(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.84(s,3H),2.48(d,J=2.0Hz,3H)。ESMS计算值(C21H19FN4O3)394.1；实测值：395.1(M+H)。
操作：
Figure BDA0000452828600001572
在0℃向(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(281mg,1.0mmol)于10mL无水THF中的溶液中逐滴加入(4-甲氧基苯基)溴化镁于THF中的溶液(0.5M,5mL,2.5mmol)，历时5分钟。将该溶液温热至室温并在N2下密封搅拌过夜。该反应溶液经饱和NaHCO3淬灭并经EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(经0-100%EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到250mg的白色固体(5-(4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。ESMS计算值(C18H20N2O4)328.1；实测值：329.1(M+H)。
向(5-(4-甲氧基苯甲酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.4mmol)于2mL MeOH和2mL THF中的溶液中加入O-甲基羟胺盐酸盐(620mg,8mmol)、NaOAc.H2O(1.09g,8mmol)。在室温搅拌该混合物过夜。该反应经10%NaOH溶液碱化并经DCM萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱纯化以得到(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的Z/E异构体的混合物。ESMS计算值(C19H23N3O4)357.1；实测值：358.2(M+H)。
向(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮O-甲基肟(120mg,0.336mmol)于2mL DCM中的溶液中加入2mL三氟乙酸。在室温搅拌该溶液2小时。除去溶剂。将残留物溶于10mL EtOAc中。该溶液经10%NaOH和盐水洗涤、干燥、浓缩以得到90mg(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮O-甲基肟的Z/E异构体的混合物。ESMS计算值(C14H15N3O2)257.1；实测值：258.1(M+H)。
在室温向(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮O-甲基肟(20mg)于2mLCH2Cl2中的溶液中加入5-氟-4-甲基烟酸(30mg)、EDC(40mg)和DMAP(28mg)。在室温搅拌该溶液过夜。除去溶剂而且残留物经K2CO3(50mg)处理并于65℃在5mL甲醇中加热10分钟。在减压下除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中。该溶液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(经0-100%EtOAc/己烷)纯化以得到5-氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺(15mg)的顺/反异构体3:2的混合物。
实施例99：2,3-二氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
ESMS计算值(C21H17F2N3O3)397.1；实测值：398.1(M+H)。
向(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮O-甲基肟(20mg)于2mL CH2Cl2中的溶液中加入iPrNEt2(20mg)和2,3-二氟苯甲酰氯(20mg)。在室温搅拌该混合物过夜，在减压下浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(经0-100%EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到2,3-二氟-N-(5-((甲氧基亚氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(12mg)的顺/反异构体3:2的混合物。
N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺盐酸盐(f)的代表性操作：
在100℃加热硼酸a和溴化物b各20mmol和1mmol PdCl2(PPh3)2于二烷(100mL)/水(10mL)中的混合物6小时。干燥有机层、浓缩并从50%EA/己烷中结晶以得到浅灰色固体产物c(17mmol,收率85%)。
将5mmol的上述固体c和7.5mmol的环丙基溴化物溶于DMF(20mmL)中，加入K2CO3(6.5mmol)并在180℃在微波反应器中加热混合物10小时。该反应混合物经水(100mL)淬灭并经EA(2x100mL)萃取。浓缩合并的EA层并经柱纯化以得到褐色固体产物d(2.5mmol，收率为50%)。
将游离胺d(2mmol)经3mmol4-甲基烟酸、3mmol TEA和3mmol于EA中的T3P(50mL)处理，且回流该混合物16小时。该反应混合物经水(2x50mL)洗涤并经柱纯化以得到白色固体e(0.65mmol,收率为33%)。
将0.20g游离态e溶于(20mL)中并加入于乙醚中的(0.5mL x2M)且搅拌30分钟。浓缩该混合物并用30%EA/己烷研磨以得到0.11g盐形式的f。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.62(br,1H),9.54(d,1H,J=1.6),8.88(s,1H),8.76(d,1H,J=1.6),8.7(d,1H,J=6),7.6(d,1H,J=6),7.5(d,1H,J=9),7.3(d,1H,J=3),7.2(dd,1H,J1=9,J2=3),4.0(m,1H),2.55(s,3H),0.9(m,4H)ppm；的ESMS计算值C20H17ClN4O2：380.1；实测值：381.1(M+H+)。
实施例100：N-(5-(2-溴-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-2,3-二氟苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001601
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(d,1H,J=2),9.0(d,1H,J=12),8.7(d,1H,J=2),8.0(m,1H),7.6(d,1H,J=9),7.4(m,1H),7.3(m,2H),7.0(dd,1H,J1=9,J2=3),3.8(m,1H),0.8(m,4H)ppm；C20H14BrF2N3O2的ESMS计算值：445.0；实测值：445.8(M+H+)。
实施例101：N-(5-(2-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001602
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(d,1H,J=2),8.71(s,1H),8.65(s,1H),8.5(m,2H),7.4(d,1H,J=9),7.0(d,1H,J=3),6.8(dd,1H,J1=9,J2=3),5.3(m,1H),5.0(m,2H),4.8(m,2H),2.52(s,3H)ppm；C20H16ClFN4O2的ESMS计算值：414.1；实测值：414.9(M+H+)。
实施例102：N-(5-(5-环丙氧基-2-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001603
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(s,1H),8.3-8.6(m,3H),7.67(s,1H),7.1(m,2H),6.8(dd,1H,J1=6,J2=3),3.7(m,1H),2.46(s,3H),2.31(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C22H19F2N3O2的ESMS计算值：395.1；实测值：396.0(M+H+)。
实施例103：N-(5-(2-氯-5-环丁氧基苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001611
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(s,1H),8.8(dd,1H,J1=2,J2=9),8.7(d,1H,J=2),8.6(m,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),7.4(m,1H),7.1(d,1H,J=3),6.8(dd,1H,J1=9,J2=3),4.7(m,1H),2.52(s,3H),2.4(m,4H)ppm；C21H18ClFN4O2的ESMS计算值：412.1；实测值：412.9(M+H+)。
实施例104：5-氯-N-(5-(5-环丙氧基-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001612
1H-NMR(CDCl3)δ9.72(s,1H),8.6(m,3H),8.37(s,1H),7.2(d,1H,J=8),7.1(d,1H,J=3),7.0(dd,1H,J1=8,J2=3),3.8(m,1H),2.60(s,3H),2.34(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C21H19ClN4O2的ESMS计算值：394.1；实测值：394.9(M+H+)。
实施例105：N-(5-(2-氯-5-(环己基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001613
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(d,1H,J=2),8.5-8.6(m,4H),7.4(d,1H,J=9),7.2(d,1H,J=3),7.0(dd,1H,J1=9,J2=3),4.3(m,1H),2.52(s,3H),0.8-2.0(m,10H)ppm；C23H22ClFN4O2的ESMS计算值：440.1；实测值：441.0(M+H+)。
实施例106：N-(5-(2-氰基-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001621
1H-NMR(CDCl3)δ9.8(d,1H,J=2),8.8(d,1H,J=2),8.5-8.6(m,4H),7.7(d,1H,J=9),7.5(d,1H,J=3),7.2(dd,1H,J1=9,J2=3),3.9(m,1H),2.52(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C21H16FN5O2的ESMS计算值：389.1；实测值：390.0(M+H+)。
实施例107：N-(5-(2-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ9.8(d,1H,J=2),8.83(s,1H),8.7(d,1H,J=2),8.6(d,1H,J=2),8.35(s,1H),7.4(d,1H,J=9),7.3(m,1H),7.2(d,1H,J=3),6.9(dd,1H,J1=9,J2=3),3.8(d,2H,J=7),2.60(s,3H),0.7(m,2H),0.4(m,2H)ppm；C21H19ClN4O2的ESMS计算值：394.1；实测值：394.9(M+H+)。
实施例108：N-(5-(2-氰基-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001623
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.6(br,1H),9.55(s,1H),8.9(d,1H,J=2),8.7(d,1H,J=5),8.6(d,1H,J=5),8.0(d,1H,J=9),7.3-7.7(m,3H),4.0(m,1H),2.46(s,3H),0.7-0.8(m,4H)ppm；C21H17N5O2的ESMS计算值：371.1；实测值：372.0(M+H+)。
实施例109：N-(5-(2-氯-5-(环戊基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ9.8(d,1H,J=2),8.81(s,1H),8.7(d,1H,J=2),8.6(d,1H,J=5),8.53(s,1H),7.4(d,1H,J=9),7.3(m,1H),7.2(d,1H,J=3),6.9(dd,1H,J1=9,J2=3),4.8(m,1H),2.60(s,3H),1.3-1.8(m,8H)ppm；C22H21ClN4O2的ESMS计算值：408.1；实测值：408.9(M+H+)。
实施例110：N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001632
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(d,1H,J=2),8.7(d,1H,J=2),8.64(s,1H),8.53(s,2H),7.4(d,1H,J=9),7.3(d,1H,J=3),7.1(dd,1H,J1=9,J2=3),3.8(m,1H),2.53(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C20H16ClFN4O2的ESMS计算值：398.1；实测值：399.0(M+H+)。
实施例111：N-(5-(5-环丙氧基-2-乙基苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001633
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(d,1H,J=2),8.94(s,1H),8.61(s,1H),8.51(s,1H),8.3(d,1H,J=2),7.0-7.4(m,3H),3.8(m,1H),2.7(q,2H,J=8),2.51(s,3H),1.1(t,3H,J=8),0.8(m,4H)ppm；C22H21FN4O2的ESMS计算值：392.1；实测值：393.0(M+H+)。
实施例112：N-(5-(5-环丙氧基-2-乙基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001641
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(d,1H,J=2),8.81(s,1H),8.6(d,1H,J=5),8.5(m,1H),8.4(d,1H,J=2),7.0-7.4(m,4H),3.8(m,1H),2.7(q,2H,J=8),2.60(s,3H),1.1(t,3H,J=8),0.8(m,4H)ppm；C22H22N4O2的ESMS计算值：374.2；实测值：375.0(M+H+)。
实施例113：N-(5-(2-氯-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-2,3-二氟苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001642
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(d,1H,J=2),9.0(d,1H,J=12),8.7(d,1H,J=2),8.0(m,1H),7.6(d,1H,J=9),7.4(m,1H),7.3(m,2H),7.0(dd,1H,J1=9,J2=3),5.3(m,1H),5.0(m,2H),4.8(m,2H)ppm；C20H14ClF2N3O2的ESMS计算值：417.1；实测值：418.0(M+H+)。
实施例114：N-(5-(5-环丙氧基-2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001643
1H-NMR(CDCl3)δ9.7(s,1H),8.3-8.6(m,3H),7.67(s,1H),7.1(m,2H),6.8(dd,1H,J1=6,J2=3),3.8(m,1H),3.10(s,3H),2.32(s,3H),0.8(m,4H)ppm；C22H19F2N3O2的ESMS计算值：395.1；实测值：396.0(M+H+)。
实施例115：N-(5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
Suzuki偶联、烷基化和酰基化的一般操作：
Figure BDA0000452828600001652
向(2-氯-5-羟基苯基)硼酸(2.1g,12.2mmol)于二
Figure BDA0000452828600001653
烷/水(30ml/10ml)中的溶液中加入5-溴吡嗪-2-胺(2.2g,12.6mmol)、K2CO3(3.1g,22.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.3g,0.42mmol)。将其在90℃加热12小时，然后将该反应经EtOAc/H2O(100ml/100ml)稀释。有机相经Na2SO4干燥并浓缩。经柱色谱分离得到米色固体3-(5-氨基吡嗪-2-基)-4-氯苯酚(2.2g,83%)。
Figure BDA0000452828600001654
向3-(5-氨基吡嗪-2-基)-4-氯苯酚(0.12g,0.54mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入2-碘代丙烷(0.22mL,2.17mmol)和K2CO3(0.3g,2.17mmol)。在80℃在微波中加热该溶液2小时。该溶液经H2O(15mL)稀释并经EtOAc(15mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并浓缩。经柱色谱分离得到无色油状物5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-胺(0.09g,63%)。
Figure BDA0000452828600001661
向5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-胺(0.05g,0.19mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液中加入4-甲基烟酸(0.05g，0.46mmol)、丙基磷酸环酐(50重量%于EtOAc中，0.34mL，0.57mmol)和TEA(0.1mL，0.76mmol)。在90℃加热该溶液30分钟。该溶液经EtOAc(15mL)稀释并经H2O(20mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并浓缩。经柱色谱分离以得到N-(5-(2-氯-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(0.054g,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(d,J=1.5,1H),9.08(s,1H),8.76(s,1H),8.60(d,J=1.5,1H),8.57(d,J=5.1,1H),7.37(d,J=8.8,1H),7.25(d,J=5.1,1H),7.17(d,J=3.0,1H),6.91(dd,J=3.0,8.8,1H),4.59(dt,J=6.1,12.1,1H),2.58(s,3H),1.35(d,J=6.1,7H)；ESMS计算值(C20H19ClN4O2)：382.1；实测值：383.1(M+H)。
实施例116至117以与实施例115相似的方式合成：
实施例116：N-(5-(2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001662
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.76(s,1H),8.57(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.92(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.53(ddd,J=9.8,8.0,1.5Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.24–7.19(m,2H),7.08(ddd,J=7.9,4.7,3.2Hz,1H),2.57(s,3H)；ESMS计算值(C23H16ClFN4O2)：434.1；实测值：435.1(M+H)。
实施例117：N-(5-(2-氯-4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=4.6Hz,3H),8.55–8.49(m,2H),8.43(d,J=8.6Hz,1H),8.37(d,J=2.3Hz,1H),7.94(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.43–7.39(m,2H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.12(t,J=4.8Hz,1H),2.51(d,J=2.0Hz,3H)；ESMS计算值(C22H15ClFN5O2)：435.1；实测值：436.1(M+H)。
实施例118：N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2'-甲基-5'-(
Figure BDA0000452828600001672
唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
Figure BDA0000452828600001673
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(d,J=1.4,1H),8.74(d,J=8.7,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J=1.0,1H),8.39(d,J=1.5,1H),7.92(dd,J=1.5,4.9,1H),7.47(ddd,J=1.5,7.9,9.7,1H),7.36(d,J=8.4,1H),7.30(d,J=2.5,1H),7.18(dd,J=2.6,8.3,1H),6.99(ddd,J=3.2,4.9,8.0,1H),2.51(d,J=2.0,3H),2.44(d,J=5.1,3H)；ESMS计算值(C23H17F2N5O2)：433.1；实测值：434.1(M+H)。
实施例119：N-(2'-环丙氧基-5'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001681
向3000-mL4-颈圆底烧瓶中放置3-甲基吡啶-4-胺(120g,1.11mol,1.00当量)于氢溴酸(720mL)中的溶液。然后在-15℃在搅拌下在2小时内逐滴加入亚硝酸钠(153g,2.22mol,2.00当量)于(500mL)中的溶液。在-10℃搅拌所得溶液15分钟。在-15℃分数批向该溶液中加入溴化亚铜(I)(80g,559.44mmol,0.50当量)。允许所得溶液在室温在搅拌下反应额外5小时。该反应混合物经水/冰浴冷却至0℃。使用氢氧化钠(40%)将该溶液的pH值调整至10。滤除固体。所得溶液经3×800mL二氯甲烷萃取并合并有机层。所得混合物经1×500mL氯化铵洗涤。该混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用二氯甲烷/石油醚(1:1)上样至硅胶柱上并洗脱。从而得到100g(52%)黄色液体4-溴-3-甲基吡啶。
Figure BDA0000452828600001682
向2000-mL3-颈圆底烧瓶中放置4-溴-3-甲基吡啶(100g,581.40mmol,1.00当量)于二氯甲烷(1500mL)中的溶液和间氯过氧苯甲酸(110g,635.84mmol,1.09当量)。在室温搅拌所得溶液15小时。所得溶液经500mL水稀释。所得溶液经5×300mL二氯甲烷萃取并合并有机层。所得混合物经1×500mL饱和碳酸氢钠洗涤。该混合物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所得混合物经200mL乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗涤。从而得到95g(87%)黄色固体产物。
Figure BDA0000452828600001691
向1000-mL3-颈圆底烧瓶中放置4-溴-3-甲基吡啶N-氧化物(30g,159.57mmol,1.00当量)于氯仿(600mL)中的溶液、2-甲基丙-2-胺(58.2g,797.26mmol,5.00当量)。然后在0-5℃分数批加入4-甲基苯磺酸酐(105g,322.09mmol,2.02当量)。在0-5℃在水/冰浴中搅拌所得溶液30分钟。所得混合物经1×600mL的水洗涤。该混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)将残留物上样至硅胶上并洗脱。从而得到6g(15%)黄色液体4-溴-N-叔丁基-5-甲基吡啶-2-胺。
Figure BDA0000452828600001692
向250-mL3-颈圆底烧瓶中放置4-溴-N-叔丁基-5-甲基吡啶-2-胺(6g,24.69mmol,1.00当量)于甲苯(60mL)中的溶液、三氟乙酸(20mL)。在70℃在油浴中搅拌所得溶液15小时。在真空下浓缩所得混合物。使用饱和碳酸氢钠将该溶液的pH值调整至7。所得溶液经2×100mL乙酸乙酯萃取并在真空下浓缩。所得混合物经2×20mL乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗涤。从而得到4.3g(93%)浅黄色固体4-溴-5-甲基吡啶-2-胺。
向250-mL3-颈圆底烧瓶中放置4-溴-5-甲基吡啶-2-胺(4.5g,24.06mmol,1.00当量)、10%硫酸(60mL)。然后在0-5℃在搅拌下逐滴加入NaNO2(2g,28.99mmol,1.20当量)于水(10mL)中的溶液。在室温搅拌所得溶液3小时。使用饱和碳酸氢钠将该溶液的pH值调整至7。固体经过滤收集，经2×20mL水、1×10mL乙醇和2×20mL己烷洗涤。在烘箱中干燥该固体。从而得到3.57g(77%)米色固体4-溴-5-甲基吡啶-2-醇。
N-(2'-环丙氧基-5'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺是根据一般操作从4-溴-5-甲基吡啶-2-醇制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.60(m,2H),8.51(d,J=0.9,1H),8.43(d,J=8.6,1H),8.22(d,J=1.6,1H),8.15(s,1H),7.78(dd,J=2.3,8.5,1H),6.66(s,1H),4.26–4.14(m,1H),2.50(d,J=2.0,3H),2.21(s,3H),0.84–0.77(m,4H)；ESMS计算值(C21H19FN4O2)：378.1；实测值：379.2(M+H)。
实施例120：N-(5-(2-氯-5-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.59(d,J=4.8Hz,2H),8.50–8.46(m,3H),7.93(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.09(t,J=4.8Hz,1H),3.08(s,3H)；ESMS计算值(C21H15ClN6O2)：418.1；实测值：419.1(M+H)。
实施例121：N-(5-(2-氯-5-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0000452828600001702
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.87(s,1H),8.66(s,1H),8.59(dd,J=4.8,1.2Hz,2H),8.41(d,J=8.6Hz,1H),8.37(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.95(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.24–7.18(m,2H),7.10(t,J=4.8Hz,1H),2.78(s,3H)；ESMS计算值(C21H15ClN6O2)：418.1；实测值：419.1(M+H)。
实施例122：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001711
在室温向3-溴-4-甲基苯酚(0.5g,2.67mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入CNBr(0.85g,8mmol)和TEA(1.1mL,8mmol)。在此温度搅拌该反应2小时。浓缩该反应溶液并经柱色谱分离得到2-溴-4-氰氧基-1-甲基苯(0.42g,75%)。
Figure BDA0000452828600001712
向2-溴-4-氰氧基-1-甲基苯(0.3g,1.42mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入NaN3(0.3g,4.62mmol)和NH4Cl(0.3g,5.6mmol)。在120℃在微波中加热该反应2小时，然后经EtOAc(10mL)稀释和过滤。向粗产物的溶液中加入TMSCH2N2(2M于己烷中，2mL)。在室温搅拌该反应30分钟，然后经水(30mL)淬灭。该溶液经EtOAc(30mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经柱色谱分离得到5-(3-溴-4-甲基苯氧基)-2-甲基-2H-四唑(0.12g,31%)和5-(3-溴-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-四唑(0.06g,15%)。
Figure BDA0000452828600001721
5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺是根据一般操作从5-(3-溴-4-甲基苯氧基)-2-甲基-2H-四唑制得。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.61(s,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.41(d,J=8.5Hz,1H),8.16(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),7.78(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.13(d,J=2.6Hz,1H),4.27(s,3H),2.50(d,J=2.0Hz,3H),2.28(s,3H)；ESMS计算值(C21H18FN7O2)：419.2；实测值：420.2(M+H)。
实施例123：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-四唑-5-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001722
5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-四唑-5-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺是根据一般操作从5-(3-溴-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-四唑制得。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.18(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),7.79(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.26(d,J=2.2Hz,1H),4.00(s,3H),2.50(d,J=2.0Hz,3H),2.30(s,3H)；ESMS计算值(C21H18FN7O2)：419.2；实测值：420.2(M+H)。
实施例124：N-(5-(2-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)-6-甲氧基-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001723
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(d,J=1.5Hz,1H),8.69(d,J=1.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.93(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.59–7.46(m,3H),7.23(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.03(ddd,J=8.0,4.9,3.3Hz,1H),6.66(s,1H),3.97(s,3H),2.54(s,3H)；ESMS计算值(C23H17ClFN5O3)：465.9；实测值：466.1(M+H)。
实施例125：N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001731
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.42(s,1H),8.40(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),8.32(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.07–6.98(m,2H),6.65(s,1H),3.96(s,3H),3.78–3.71(m,1H),2.53(s,3H),0.83–0.77(m,4H)；ESMS计算值(C22H20ClN3O3)：409.1；实测值：410.1(M+H)。
实施例126：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001732
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.60(s,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.00(dd,J=2.4,0.9Hz,1H),7.78(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),6.87(q,J=1.3Hz,1H),2.48(d,J=2.0Hz,3H),2.36(d,J=1.4Hz,3H),2.26(s,3H)；ESMS计算值(C23H19FN4O2S)：434.1；实测值：435.2(M+H)。
实施例127：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001741
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(d,J=1.5Hz,1H),8.84(s,1H),8.62(s,1H),8.52(d,J=1.2Hz,1H),8.40(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=2.6Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.86(q,J=1.3Hz,1H),2.51(d,J=2.0Hz,3H),2.42(s,3H),2.35(d,J=1.4Hz,3H)；ESMS计算值(C22H18FN5O2S)：435.1；实测值：436.8(M+H)。
实施例128：2,3-二氟-N-(5-(2-甲基-5-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001742
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(d,J=1.5Hz,1H),8.95(d,J=12.6Hz,1H),8.46(d,J=1.5Hz,1H),7.94(ddt,J=8.1,6.5,1.8Hz,1H),7.45–7.28(m,5H),6.87(t,J=1.3Hz,1H),2.42(s,3H),2.35(d,J=1.3Hz,3H)；ESMS计算值(C22H16F2N4O2S)：438.1；实测值：439.8(M+H)。
实施例129：2,3-二氟-N-(5-(2-甲基-5-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001743
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(d,J=1.5Hz,1H),9.10(d,J=12.0Hz,1H),8.47(d,J=1.6Hz,1H),7.93(ddd,J=8.3,5.0,1.8Hz,1H),7.46–7.40(m,3H),7.35–7.30(m,2H),2.51(s,3H),2.46(s,3H)；ESMS计算值(C21H15F2N5O2S)：439.1；实测值：440.1(M+H)。
实施例130：4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001751
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(d,J=1.5Hz,1H),8.81(s,1H),8.69(s,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),8.41(d,J=1.5Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.32(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),2.60(s,3H),2.51(s,3H),2.46(s,3H)；ESMS计算值(C21H18N6O2S)：418.1；实测值：419.2(M+H)。
实施例131：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001752
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(d,J=1.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.54(d,J=1.3Hz,1H),8.49–8.43(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.33(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),2.53(d,J=2.0Hz,3H),2.51(s,3H),2.47(s,3H)；ESMS计算值(C21H17FN6O2S)：436.1；实测值：437.2(M+H)。
实施例132：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001761
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.63(s,1H),8.50(d,J=1.2Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.19(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.80(dd,J=7.7,2.1Hz,2H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),2.73(s,3H),2.51(d,J=2.0Hz,3H),2.34(s,3H)；ESMS计算值(C22H18FN5OS)：419.1；实测值：420.8(M+H)。
实施例133：N-(5-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001762
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(d,J=1.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.44(s,1H),7.62–7.52(m,2H),7.28(d,J=5.8Hz,1H),2.60(s,3H)；ESMS计算值(C18H12ClF3N4O2)：408.1；实测值：409.1(M+H)。
实施例134：N-(5-(2-乙基-5-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001763
N-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺是根据一般Suzuki偶联条件制得。
在-78℃向甲基三苯基溴化(0.11g,0.29mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M,0.3mL,0.3mmol)。30分钟后，加入N-(5-(2-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺(0.03g,0.075mmol)于THF(1mL)中的溶液。允许该反应温热至室温并搅拌4小时，然后用NH4Cl(10mL)淬灭。该反应溶液经EtOAc(20mL)稀释。收集有机层、干燥并浓缩。经柱色谱分离以得到4-甲基-N-(5-(5-(三氟甲氧基)-2-乙烯基苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺(0.02g,66%)。
Figure BDA0000452828600001772
N-(5-(2-乙基-5-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基烟酰胺是根据一般氢化条件制得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(d,J=1.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.38(d,J=1.5Hz,1H),7.39(d,J=9.3Hz,1H),7.29–7.24(m,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),2.61(s,3H),1.16(t,J=7.5Hz,3H)；ESMS计算(C20H17F3N4O2)：402.1；实测值：403.2(M+H)。
实施例135：5-氟-4-甲基-N-(4-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001773
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.57(s,1H),8.39(d,J=1.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.65(s,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.19(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.12(dt,J=2.5,1.2Hz,1H),2.46(d,J=2.0Hz,3H),2.36(s,3H)；ESMS计算值(C20H15F4N3O2)：405.1；实测值：406.2(M+H)。
实施例136：2,3-二氟-N-(5-(5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
中间体的制备：
Figure BDA0000452828600001781
向500ml3-颈圆底烧瓶中放置5-硝基吡啶-2-醇(50g,357.14mmol,1.00当量)于CH3CN(300ml)中的溶液。向上述溶液中分数批加入NBS(64g)。允许所得溶液在搅拌下反应过夜，同时维持温度为室温。进行过滤并收集滤饼。从而得到70g(85%)白色固体3-溴-5-硝基吡啶-2-醇。
Figure BDA0000452828600001782
向1000ml3-颈圆底烧瓶中放置3-溴-5-硝基吡啶-2-醇(30g,137.61mmol,1.00当量)。向该溶液中加入POBr3(50g)。向该混合物中加入1,4-二
Figure BDA0000452828600001783
烷(500ml)。允许所得溶液在搅拌下反应2小时，同时维持温度为110℃。反应进程通过TLC(EtOAc/PE=1:10)监测。粗产物经后处理并用于下一步。
Figure BDA0000452828600001784
向1000ml3-颈圆底烧瓶中放置2,3-二溴-5-硝基吡啶(20g,70.92mmol,1.00当量)于THF(300ml)中的溶液。向该溶液中加入丙二酸二乙酯(18g)。向该混合物中加入NaH(10g)。允许所得溶液在搅拌下反应1小时，同时维持温度为25℃。然后通过加入500mL水淬灭反应混合物。所得溶液经500mLEtOAc萃取一次且合并有机层，并通过旋转蒸发仪在真空下浓缩。从而得到30g(粗)红色固体2-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。
Figure BDA0000452828600001785
向500ml3-颈圆底烧瓶中放置2-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(30g,83.10mmol,1.00当量)于HCl(200ml)中的溶液。允许所得溶液在搅拌下反应过夜，同时维持温度为100℃。通过加入Na2CO3实现调整pH至9。进行过滤并收集滤饼。从而得到20g(粗)黄色固体3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶。
Figure BDA0000452828600001791
向1000ml3-颈圆底烧瓶中放置3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(4g,17.59mmol,1.00当量,95%)。向该溶液中加入NH4Cl(5g)。下一步加入MeOH(200ml)。向该混合物中加入Fe(2g)。允许所得溶液在搅拌下反应1小时，同时维持温度为90℃。反应进程通过TLC(EtOAc/PE=1:1)监测。进行过滤。使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩滤液。残留物经使用1:3EtOAc/PE溶剂系统洗脱柱纯化。从而得到3.6g(99%)黄色固体5-溴-6-甲基吡啶-3-胺。
Figure BDA0000452828600001792
向100ml3-颈圆底烧瓶中放置5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(4g,2.13mmol,1.00当量)于HBF4(20ml)中的溶液。然后在搅拌下逐滴加入NaNO2(1.6g)于H2O(5ml)中的溶液，同时冷却至0℃温度。允许所得溶液在搅拌下反应1小时，同时维持温度为0℃。进行过滤并收集滤饼。将残留物溶解于210.8mL Ac2O中。允许所得溶液在80℃反应1小时。使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩该混合物。从而得到2.5g(粗)黄色油状物乙酸5-溴-6-甲基吡啶-3-基酯。
Figure BDA0000452828600001793
向100ml3-颈圆底烧瓶中放置乙酸5-溴-6-甲基吡啶-3-基酯(2.6g,11.30mmol,1.00当量)于NaOH(20ml)中的溶液。允许所得溶液在搅拌下反应过夜，同时维持温度为20℃。通过加入HCl实现调整pH至6。进行过滤并收集滤饼。从而得到2.1g(97%)黄色固体5-溴-6-甲基吡啶-3-醇。
Figure BDA0000452828600001794
2,3-二氟-N-(5-(5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺是根据一般操作从5-溴-6-甲基吡啶-3-醇制得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(d,J=1.5Hz,1H),8.99(d,J=12.8Hz,1H),8.54(d,J=2.8Hz,1H),8.52(d,J=1.5Hz,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.91(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.88(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.74(d,J=2.7Hz,1H),7.52(ddd,J=9.6,8.0,1.5Hz,1H),7.05–7.02(m,1H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),2.70(s,3H)；ESMS计算值(C22H14F3N5O2)：437.1；实测值：438.1(M+H)。
实施例137：N-(5'-环丙氧基-2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001801
N-(5'-环丙氧基-2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-6-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺是根据一般操作从5-溴-6-甲基吡啶-3-醇制得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J=1.2Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),8.17(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.19(d,J=2.9Hz,1H),3.85–3.78(m,1H),2.50(d,J=2.0Hz,3H),2.45(s,3H),0.86–0.79(m,4H)；ESMS计算值(C21H19FN4O2)：378.1；实测值：379.0(M+H)。
实施例138：N-(5-(2-氯-5-环丙氧基苯基)吡嗪-2-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0000452828600001802
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),9.21(s,1H),8.90(s,1H),8.74–8.65(m,1H),8.57(s,1H),7.40(dd,J=8.8,0.7Hz,1H),7.35(d,J=3.0Hz,1H),7.07(ddd,J=9.0,3.1,0.8Hz,1H),3.83–3.75(m,1H),2.80(s,3H),0.83–0.78(m,4H)；ESMS计算值(C19H16ClN5O2)：381.1；实测值：381.9(M+H)。
实施例139：4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001811
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.76(s,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),4.26(d,J=0.7Hz,3H),2.55(s,3H),2.26(s,3H)；ESMS计算值(C21H19N7O2)：401.1；实测值：402.0(M+H)。
实施例140：2,3-二氟-N-(5-(2-甲基-5-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001812
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(d,J=1.5Hz,1H),8.96(d,J=12.4Hz,1H),8.60–8.53(m,1H),8.39(d,J=1.5Hz,1H),7.94(ddt,J=8.1,6.3,1.7Hz,1H),7.58(td,J=7.6,1.9Hz,1H),7.43(dtd,J=9.6,7.9,1.8Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.25–7.17(m,2H),7.15–7.07(m,2H),3.14-3.07(m,4H),2.38(s,3H)；ESMS计算值(C25H20F2N4O)：430.1；实测值：431.0(M+H)。
实施例141：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((三氟甲基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.60(s,1H),8.50(d,J=8.6Hz,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H),8.04–7.94(m,2H),7.84(d,J=1.9Hz,1H),7.78(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),2.49(d,J=2.0Hz,3H),2.43(s,3H)；ESMS计算值(C20H15F4N3O3S)：453.1；实测值：454.8(M+H)。
实施例142：4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-((三氟甲基)磺酰基)苯基)吡啶-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001821
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.78(s,1H),8.55(d,J=5.1Hz,1H),8.51(d,J=8.5Hz,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.97(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.24(d,J=5.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.43(s,3H)；ESMS计算值(C20H16F3N3O3S)：435.1；实测值：436.7(M+H)。
实施例143：5-氟-4-甲基-N-(5-(2-甲基-5-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-基)烟酰胺
Figure BDA0000452828600001822
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(d,J=1.5Hz,1H),8.68(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J=4.8Hz,2H),8.52(d,J=1.2Hz,1H),8.42(d,J=1.5Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=2.5Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.05(t,J=4.8Hz,1H),2.51(d,J=2.0Hz,3H),2.45(s,3H)；ESMS计算值(C22H17FN6O2)：416.1；实测值：417.0(M+H)。
实施例144：2,3-二氟-N-(5-(2-甲基-5-((2-甲基-2H-四唑-5-基)氧基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000452828600001831
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(d,J=1.5Hz,1H),9.00(d,J=12.2Hz,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H),7.93(ddt,J=8.1,6.3,1.8Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.37–7.25(m,3H),4.26(s,3H),2.43(s,3H)；ESMS计算值(C20H15F2N7O2)：423.1；实测值：424.1(M+H)。
实施例145：N-(5-(2-氯-5-(嘧啶-2-基氧基)苯基)吡嗪-2-基)-5-氟-4-甲基烟酰胺
Figure BDA0000452828600001832
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(d,J=1.5Hz,1H),8.79(d,J=1.5Hz,1H),8.66–8.51(m,5H),7.61–7.55(m,2H),7.30–7.25(m,1H),7.09(t,J=4.8Hz,1H),2.51(d,J=2.0Hz,3H)；ESMS计算值(C21H14ClFN6O2)：436.1；实测值：437.0(M+H)。
实施例146：IL-2生成的抑制
将Jurkat T-细胞放置于96孔板中(每孔50万个细胞，于1%FBS培养基中)然后以不同的浓度加入本发明的测试化合物。10分钟后，用PHA(终浓度为2.5μg/mL)活化细胞并在37℃在5%CO2下孵育20小时。终体积为200μL。孵育后，离心细胞并收集上清液，且在分析IL-2生成前保存于-70℃。一种商品化ELISA试剂盒(IL-2Eli-pair,Diaclone Research,Besancon,France)用于检测IL-2的生成，从而获得剂量反应曲线。计算各化合物的IC50值(如表1中所示)，即与非刺激对照相比刺激后抑制50%最大IL-2生成的浓度。
可以以相似的方式测试其他细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNFα和IFN-γ的抑制，使用各细胞因子的市售ELISA试剂盒
实施例147：原代人PBMC中多细胞因子的抑制
人外周血单核细胞(PBMC)通过Ficoll密度梯度分离从肝素化人血中制得。
使用植物凝集素(PHA)在可变浓度的本发明化合物或环孢素A(CsA，一种已知的细胞因子生成的抑制剂)存在下刺激PBMC。根据制造商说明书使用市售的人ELISA分析试剂盒(Cell Science,Inc.)测量细胞因子的生成。
或者，在有或无化合物或DMSO(最大浓度：0.1%)存在下，通过用各为5μg/mL的抗-CD3(克隆UCHT1)和抗-CD28(克隆ANC28.1/5D10)预包被来刺激1-2×106/mL的具有10%FCS的PBMC。在37℃、5%CO2下孵育细胞培养物。48-72小时后收集该培养物上清液的样本。孵育用于多细胞因子的测量。使用BioRad BioPlex分析根据制造商说明书定量存在于上清液中的细胞因子。
预期本发明的化合物为原代人PBM细胞中IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、INF-α和TNF-α的有效抑制剂。此外，预期本发明的化合物不抑制抗炎细胞因子，IL-10。
实施例148：RBL细胞中脱粒的抑制
操作：
在进行试验前一天，将已在96孔板中生长至汇合的RBL细胞于37℃孵育至少2小时。使用100μL含2μLg/mL抗-DNP IgE的新鲜培养基替换各孔中的培养基。
在随后的一天，用PRS(2.6mM葡萄糖和0.1%BSA)洗涤细胞一次，并将160μL PRS加入至各孔。向各孔加入20μL10×所需浓度的测试化合物的溶液，并在37℃孵育20至40分钟。加入20μL10×鼠抗-IgE(10μL/mL)。最大脱粒发生在加入抗IgE后15至40分钟之间。
预期本发明的化合物抑制脱粒。
实施例149：T-细胞中趋化性的抑制
T-细胞的分离：
20mL份肝素化全血(2只猪，1个人)经Ficoll Hypaque密度梯度离心。洗涤血沉棕黄层(代表含有淋巴细胞和单核细胞的外周血单核细胞(PBMC))一次，再悬于12mL不完全RPMI1640培养基中，然后在37℃放置于明胶包被的T75培养瓶中1小时。将非粘附的T-细胞(代表除去单核细胞的外周血淋巴细胞(PBL))再悬于完全RPMI培养基中并置于已经用温培养基平衡的松散填充的活化的尼龙毛柱中。在37℃1小时后，通过用额外的培养基冲洗柱子来洗脱非粘附的T-细胞群。离心该T-细胞制剂，再悬于5mL不完全RPMI培养基中并使用血细胞计数器计数。
细胞迁移试验：
各份T-细胞制品用Calcien AM(TefLabs)标记并以浓度为2.4x106/mL悬浮于含有1.83mM CaCl2和0.8mM MgCl2的pH7.4的HEPES-缓冲Hank氏平衡盐溶液(HHBSS)中。然后加入等体积的含有0、20nM、200nM或2000nM的化合物1或20nM的EDTA的HHBSS并在37℃孵育这些细胞30分钟。将50μL份细胞悬浮液(60,000个细胞)置于Neuroprobe ChemoTx96孔趋化单位(其附着于含有10ng/mL于HHBSS中的MIP-1α的孔上)的膜(孔径为5μm)上。允许所述T-细胞在37℃迁移2小时，其后拭净膜顶面的细胞。然后将趋化单位置于CytoFluor4000(PerSeptive BioSystems)中并测量各孔的荧光(激发和发射波长分别为450和530nm)。各孔中迁移细胞的数目由标准曲线确定，所述标准曲线由测量标记的细胞的系列两倍稀释液的荧光生成，所述细胞在附着膜之前置于趋化单位的较低孔中。
预期本发明的化合物抑制T-细胞的趋化反应。
本文所引用的所有公开、专利申请、专利和其它文献均全部引入作为参考。如果矛盾，以本说明书(包括定义)为准。此外，原料、方法和实施例仅用作说明并不以任何方式加以限制。

Claims (32)

1.具有下式的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药：
Figure FDA0000452828590000011
其中，
B为苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
Figure FDA0000452828590000012
唑基或噻唑基，其中每一个可任选被以下取代基取代：卤素、OH、氰基、羧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的C3-8环烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基氧基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9(杂环基)氧基，任选取代的C3-12杂环基烷基、任选取代的C2-9(杂环基)炔基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、取代的C1-6烷基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基氨基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基或任选取代的氨基，且其中B不为4-苯基咪唑-2-基、被卤代烷基取代的吡唑基或被酰胺基取代的噻吩基；D2为键或-C(V1)(V2)-，其中V1和V2独立地为H、OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烯基，或V1和V2与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-8环烷基，或V1不存在且V2为任选取代的C1-6亚烷基或任选取代的C1-6烷氧基亚氨基；
C为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基或任选取代的吡嗪基；
D1为-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NHCH2-或-CH2NH-；且
E为任选取代的4-甲基吡啶-3-基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0000452828590000013
其中，
B为任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻吩基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的唑基或任选取代的噻唑基，且其中B不为被卤代烷基取代的吡唑基或被酰胺基取代的噻吩基；
nd为从0至1的整数；
V1和V2独立地为H、OH、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烯基，或V1和V2与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-8环烷基，或V1不存在且V2为任选取代的C1-6亚烷基或任选取代的C1-6烷氧基亚氨基；
c1、c4和c5独立地为N或CH，其中c1和c4均为N或均为CH，且c5为CH或其中c1、c4和c5的一个为N和其余为CH；
XC2为H或任选取代的C1-6烷基；
D1为-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NHCH2-或-CH2NH-；且
XE1和XE2独立地为H、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的氨基。
3.权利要求2的化合物，其中B被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、氰基、羧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基、任选取代的C3-8环烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-16芳烷基氧基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9(杂环基)氧基、任选取代的C3-12杂环基烷基、任选取代的C2-9(杂环基)炔基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基氨基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基和任选取代的氨基。
4.权利要求3的化合物，其中B被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OH、氰基、羧基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-8环烷氧基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C2-9(杂环基)氧基，任选取代的C1-6烷基氨基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基氧基、任选取代的C1-6烷基羰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基和任选取代的氨基。
5.权利要求4的化合物，其中B被以下取代基取代：任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的四唑基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的异唑基。
6.权利要求4的化合物，其中B被以下取代基取代：任选取代的(吡啶基)氧基、任选取代的(嘧啶基)氧基、任选取代的(氧杂环丁烷基)氧基或任选取代的(异
Figure FDA0000452828590000032
唑基)氧基。
7.权利要求4的化合物，其中B被C1-6烷基氨基取代。
8.权利要求4的化合物，其中B被任选取代的C2-9(杂环基)氨基取代。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中B为任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并二氧杂环戊烯基、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基或任选取代的噻唑基。
10.权利要求9的化合物，其中B为
Figure FDA0000452828590000033
且各RB独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基或任选取代的C1-6烷氧基。
11.权利要求9的化合物，其中B为
Figure FDA0000452828590000034
且RB为H或任选取代的C1-6烷基。
12.权利要求9的化合物，其中B为
Figure FDA0000452828590000035
且各RB独立地为H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷氧基羰基或任选取代的氨基。
13.权利要求9的化合物，其中B为
Figure FDA0000452828590000041
或
Figure FDA0000452828590000042
且各RB独立地为H、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷氧基羰基或任选取代的氨基。
14.权利要求9的化合物，其中B为
或
Figure FDA0000452828590000044
且各RB独立地为H、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C2-9杂环基。
15.权利要求9的化合物，其中B为
Figure FDA0000452828590000045
且RB为H或任选取代的C1-6烷基。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中c1和c4均为N，且c5为CH。
17.权利要求1-15任一项的化合物，其中各c1、c4和c5为CH。
18.权利要求2-15任一项的化合物，其中c1、c4和c5中的一个为N和其余为CH。
19.权利要求2-18任一项的化合物，其中XC2为甲基。
20.权利要求2-19任一项的化合物，其中XE1为卤代。
21.权利要求20的化合物，其中所述卤代为氟代、氯代或溴代。
22.权利要求2-21任一项的化合物，其中nd为0。
23.权利要求2-21任一项的化合物，其中nd为1，且V1和V2与它们连接的碳一起形成任选取代的环丙基。
24.权利要求2-21任一项的化合物，其中nd为1，V1不存在，且V2为任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基、任选取代的亚乙烯基、任选取代的亚异丙基、任选取代的亚丙烯基、任选取代的亚丙基、任选取代的甲氧基亚氨基或任选取代的乙氧基亚氨基。
25.化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药，所述化合物选自：
Figure FDA0000452828590000051
Figure FDA0000452828590000061
Figure FDA0000452828590000071
Figure FDA0000452828590000081
Figure FDA0000452828590000091
Figure FDA0000452828590000101
Figure FDA0000452828590000111
Figure FDA0000452828590000121
Figure FDA0000452828590000131
Figure FDA0000452828590000141
Figure FDA0000452828590000171
Figure FDA0000452828590000181
Figure FDA0000452828590000191
Figure FDA0000452828590000201
Figure FDA0000452828590000211
Figure FDA0000452828590000221
Figure FDA0000452828590000231
Figure FDA0000452828590000241
Figure FDA0000452828590000251
Figure FDA0000452828590000261
Figure FDA0000452828590000271
Figure FDA0000452828590000281
Figure FDA0000452828590000291
Figure FDA0000452828590000301
Figure FDA0000452828590000311
Figure FDA0000452828590000321
Figure FDA0000452828590000331
Figure FDA0000452828590000341
Figure FDA0000452828590000351
Figure FDA0000452828590000361
Figure FDA0000452828590000371
Figure FDA0000452828590000381
Figure FDA0000452828590000391
Figure FDA0000452828590000411
Figure FDA0000452828590000421
Figure FDA0000452828590000431
Figure FDA0000452828590000461
26.药物组合物，其包含权利要求1-25任一项的化合物和可药用赋形剂。
27.在受试者中治疗或预防炎性疾病、过敏性病症或免疫病症的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1-25任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药，或其药物组合物。
28.在受试者中抑制免疫系统的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1-25任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药或其药物组合物。
29.在受试者中抑制免疫细胞活化的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1-25任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药或其药物组合物。
30.在受试者中抑制细胞因子生成的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1-25任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药或其药物组合物。
31.在受试者中调节离子通道活性的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的权利要求1-25任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物、包合物或前药或其药物组合物。
32.权利要求31的方法，其中所述离子通道为CRAC离子通道。
CN201280033238.3A 2011-05-03 2012-05-03 用于炎症和免疫相关用途的化合物 Expired - Fee Related CN103702665B (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161481797P 2011-05-03 2011-05-03
US61/481,797 2011-05-03
US201161506403P 2011-07-11 2011-07-11
US61/506,403 2011-07-11
US201161552683P 2011-10-28 2011-10-28
US61/552,683 2011-10-28
US201161566870P 2011-12-05 2011-12-05
US61/566,870 2011-12-05
PCT/US2012/036241 WO2012151355A1 (en) 2011-05-03 2012-05-03 Compounds for inflammation and immune-related uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103702665A true CN103702665A (zh) 2014-04-02
CN103702665B CN103702665B (zh) 2016-08-17

Family

ID=47108043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280033238.3A Expired - Fee Related CN103702665B (zh) 2011-05-03 2012-05-03 用于炎症和免疫相关用途的化合物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9604978B2 (zh)
EP (1) EP2704701B1 (zh)
JP (1) JP5985611B2 (zh)
CN (1) CN103702665B (zh)
AU (1) AU2012250788B2 (zh)
CA (1) CA2834928C (zh)
ES (1) ES2660996T3 (zh)
PL (1) PL2704701T3 (zh)
WO (1) WO2012151355A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2844655A1 (en) 2012-05-02 2015-03-11 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
IN2014MN02127A (zh) 2012-05-02 2015-09-11 Lupin Ltd
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
CA2914132A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
EP3013810A1 (en) 2013-06-24 2016-05-04 Lupin Limited Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
CN114634483A (zh) * 2014-02-21 2022-06-17 弗洛斯特生物科技有限公司 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺
CN106535635A (zh) * 2014-04-15 2017-03-22 美国陶氏益农公司 作为杀真菌剂的金属酶抑制剂化合物
AU2015374118B2 (en) 2014-12-29 2020-07-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
WO2016138472A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
WO2017027400A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050107436A1 (en) * 2003-07-23 2005-05-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20060173021A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20070249609A1 (en) * 2006-03-20 2007-10-25 Shoujun Chen Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US20070254925A1 (en) * 2006-01-25 2007-11-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
US20090274655A1 (en) * 2006-11-17 2009-11-05 Richard Martin Grimes 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
US20100130510A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20100249195A1 (en) * 2006-01-31 2010-09-30 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2525024A1 (de) 1975-06-05 1976-12-30 Basf Ag 1,5-diphenylpyrazole und diese enthaltende arzneimittel
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
JP2001220390A (ja) 2000-02-09 2001-08-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
BR0317323A (pt) 2002-12-20 2005-11-16 Pfizer Prod Inc Inibidores de proteìna de transferência de triglicerìdeos microssomal
WO2006050598A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US20060094749A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
KR20070107022A (ko) 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
EP1875925A1 (en) 2005-04-22 2008-01-09 Astellas Pharma Inc. Preventive or remedy for bowel disease
US20110118281A9 (en) * 2008-10-01 2011-05-19 Gary Bohnert Compounds for inflammation and immune-related uses
CA2739303A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
EP2483254B1 (en) * 2009-09-29 2014-08-13 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2771009A1 (en) * 2011-10-28 2014-09-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050107436A1 (en) * 2003-07-23 2005-05-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20060173021A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20070254925A1 (en) * 2006-01-25 2007-11-01 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
US20100249195A1 (en) * 2006-01-31 2010-09-30 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses
US20070249609A1 (en) * 2006-03-20 2007-10-25 Shoujun Chen Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
US20090274655A1 (en) * 2006-11-17 2009-11-05 Richard Martin Grimes 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
US20100130510A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012250788A1 (en) 2013-12-19
US9604978B2 (en) 2017-03-28
EP2704701B1 (en) 2018-01-03
US10399967B2 (en) 2019-09-03
JP5985611B2 (ja) 2016-09-06
CN103702665B (zh) 2016-08-17
US20140171446A1 (en) 2014-06-19
WO2012151355A1 (en) 2012-11-08
JP2014513131A (ja) 2014-05-29
EP2704701A4 (en) 2014-10-29
AU2012250788B2 (en) 2017-03-02
US20170231984A1 (en) 2017-08-17
EP2704701A1 (en) 2014-03-12
CA2834928A1 (en) 2012-11-08
ES2660996T3 (es) 2018-03-27
CA2834928C (en) 2017-10-17
PL2704701T3 (pl) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103702665B (zh) 用于炎症和免疫相关用途的化合物
JP5592388B2 (ja) 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
TWI444186B (zh) 用於發炎與免疫相關用途之雜環－芳基化合物
CN102459223B (zh) 5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛固酮合成酶和/或cyp11b1调节剂的用途
TW200810754A (en) Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
TW201018667A (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
US8324219B2 (en) Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
TW200806641A (en) Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
TW201026693A (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
KR20070057965A (ko) 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
CA2645434A1 (en) Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses
TW200829585A (en) Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
TW200911800A (en) Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
CN101796056A (zh) c-MET的杂环抑制剂及其用途
JPWO2015115507A1 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
WO2017018495A1 (ja) シクロプロパン誘導体及びそれを含有する医薬
GB2513403A (en) WNT pathway modulators
EP2771009A1 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2012064808A1 (en) Tetrazolyl - tetrahydropyridine compounds for inflammation and immune - related uses
CN101137624A (zh) 用于炎症与免疫相关用途的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160817

Termination date: 20210503