CN1040320C

CN1040320C - 司可阿朴啡类化合物，其制备方法以及含有该化合物的药物组合物

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Publication number: CN1040320C
Application number: CN93112825A
Authority: CN
Inventors: 苏铭嘉; 邓哲明; 李水盛
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-12-14
Filing date: 1993-12-14
Publication date: 1998-10-21
Anticipated expiration: 2013-12-14
Also published as: CN1103863A

Abstract

本发明提供了一种具有司可阿朴啡类结构的式(Ⅰ)化合物。其中R₁、R₂、R₄为氢、C_1-8烷基，R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN。该类化合物对于哇巴因(ouabain)所引起的急性心律不齐有抑制作用，其效果比利度卡因(Lidocaine)好，可为临床上优选的抗心律不齐药物。

Description

司可阿朴啡类化合物,其制备方法以及含有该化合物的药物组合物

本发明涉及司可阿朴啡类化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物，该化合物具有抗心律失常的功效。

人类的心脏血管方面的疾病种类繁多，而且病因复杂，其中高血压、心脏衰竭、心绞痛及心律失常都是常见的疾病。治疗心脏血管疾病的药物不外钠管道抑制剂(第1类)、肾上腺素拮抗剂(第2类)、再极化的延长(第3类)、钙管道抑制剂(第4类)等抗心律失常药物，肾上腺素阻断剂、硝酸盐、毛地黄或抗凝血剂、利尿剂、高血脂抑制剂之类药物。临床上有些病人同时患有两种以上心脏血管疾病，例如既有心脏衰竭症候，也有心律失常现象，治疗这种病人不宜只采用第4类钙管道抑制剂，也不宜采用第1类如奎尼丁之类具有很强钙管道抑制作用的抗心律失常药物。但是对于同时有心绞痛及心房心律过速病人则可采用钙管道抑制剂，使冠状动脉放松，心律略为减慢以减少心脏耗氧量达到缓解心绞痛症状的目的。

天然界罂粟科、无患子科都含有司可阿朴啡(secoaporphine)类生物碱，司可阿朴啡(secoaporphine)类化合物的结构属于氨基苄基异喹啉，胺基苄基异喹啉在生物体内常通过酪氨酸(tyrosine)合成异喹啉的途径产生，例如吗啡、可待因。胺基苄基异喹啉也可以在亚硝酸钠(NaNO₂)存在下利用Pschorr合成的方法产生。

司可阿朴啡(secoaporphine)类化合物不论吗啡、可待因、阿朴吗啡所呈现之药理活性大多在于镇痛、止咳或催吐作用，而此类化合物很少呈现出心脏血管方面的效用。本发明主要是以波尔定(Boldine)为起始化合物而合成一系列司可阿朴啡(secoaporphine)类衍生物，并探讨此类化合物对于心脏血管之活性并运用于临床。

本发明化合物的通式如下：

其中R₁、R₂、R₄为氢、C_1-8烷基，R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN。但如果取代基为下列任一情形；当R₁、R₂、R₃、R₄为甲基，或R₁、R₂、R₄为甲基，R₃为苄基、乙烷基，或R₁、R₂、R₃为氢，R₄为甲基，或R₁、R₂为氢，R₃为苄基，R₄为甲基，或R₁、R₂为氢，R₃为CN，R₄为甲基，而且其他取代基均为氢时，则这些化合物均不属于本发明之式(I)范围之内。

属于胺基苄基异喹啉结构之司可阿朴啡(secoaporphine)类化合物早先T.Kametani等人发表于1969年Tetrahedron第25卷第3667页的合成方式如反应式I所示，以胺基苄基异喹啉为起始化合物。

本发明是由司可阿朴啡类化合物波尔定(Boldine)与卤化烷类化合物进行霍夫曼(Hofmann)反应，则使司可阿朴啡类化合物的含氮环解开。本发明亦可在开环的司可波尔定(Secoboldine)的芳香环第3、7位进行取代，或在第13位氮基进行取代，如反应式(II)所示的制备方法是以波尔定为起始物，将波尔定溶于足量的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，与适量的烯丙基溴(allyl bromide)在100-180℃下反应，所得产物经纯化后可得化合物(1)烯丙基司可波尔定(N-allylsecoboldine)，此化合物的结构为波尔定含氮环解开第14位上连结烯丙基(allyl group)，或将烯丙基溴改为苄基氯而进行反应后，将所得产物再经纯化而得化合物(5)苄基司可波尔定(N-benzylsecoboldine)。从化合物(1)或化合物(5)再与重氮甲烷反应可得其它产物。所得化合物经纯化后分别测定紫外吸收(UV)、红外光谱(IR)、氢核磁共振光谱(¹H-NMR)、质谱(EIMS)等物理数据。

反应式(1)

反应式(2)

反应式(2′)本发明的适当化合物如表(1)所示：表(1)化合物 R₁ R₂ R₃(1) H H 烯丙基(2) H H H(3) H Me 烯丙基(4) Me Me 烯丙基(5) H H 苄基(6) H Me 苄基(7) Me Me 苄基(8) Me Me Me(9) H Me Me(10) Me H Me(11) H H Et(12) H Me Et(13) Me Me Et(14) H H n-Bu

(15) Me Me n-Bu

(16) H Me n-Bu

(17) H H i-Bu

(18) H Me i-Bu

(19) Me Me i-Bu

(20) H H n-Hex

(21) H Me n-Hex

(22) Me Me n-Hex

(23) H H n-Pr

(24) H Me n-Pr

(25) Me Me n-Pr

(26) H H CN

(27) H Me CN

(28) Me Me CN

对本发明式(1)所示化合物进行了大鼠心肌收缩力、心跳频律、动作电位与膜电流的影响实验，由大鼠心肌细胞的膜电流是否受抑制，动作电位周期是否延长来初步评估药物是否具有抗心律失常的作用，而且本实验还进一步对天竺鼠心房标本给予中毒剂量哇巴因(Ouabain)类强心药物以引发心律失常现象再给予拟测定药物，以评估这些药物对哇巴因(Ouabain)所引起的急性心律失常是否产生抑制作用而进行对照，并评估其效果是否比熟知的具有对抗作用的利多卡因(Lidocaine)良好。

司可阿朴啡(secoaporpnine)类化合物对大鼠心脏收缩力及心跳频率的影响

方法：

将大鼠以戊巴比妥麻醉后，取出心脏将左心房、右心房及右心室分开放于10ml容器中，右心房直接记录其自律性收缩，左心房及右心室则以每秒2次之刺激以引起收缩。

结果：

如图(3)所示之化合物(1、3、4、5、7)，及表(2)之化合物(8、9、26)都会使大鼠右心房自律性心跳减但其收缩力都增加，在固定刺激频率刺激的左心房及右心室标本中这些药物在浓度3-30μM时均会使收缩力增加而化合物(1)在浓度9μM时对于大鼠右心房自律性心跳，左心房受刺激之情形如表(3)所示。表(2)对于大鼠心脏收缩力及心跳频率产生影响之化合物化合物(1)烯丙基司可波尔定(N-allylsecoboldine)化合物(3)烯丙基司可培尼汀(N-allylsecopredicentrine)化合物(4)烯丙基司可海罂粟碱(N-allylsecoglaucine)化合物(5)苄基司可波尔定(N-benzylsecoboldine)化合物(7)苄基司可海罂粟碱(N-benzylsecoglaucine)化合物(8)甲基司可海罂粟碱(N-methylsecoglaucine)化合物(9)甲基司可培尼汀(N-methylsecopredicentrine)化合物(26)氰司可波尔定(N-cyanosecoboldine)表(3)烯丙基司可波尔定对大鼠心脏收缩力和心跳频率的影响右心房：自律性跳动；左心房及右心室：每秒2次电刺激引起的收缩

	烯丙基司可波尔定9μM
	烯丙基司可波尔定9μM		制备	收缩力 (％)	H.R.(％)
右心房	164±14^**	58.5±3.4^**	制备	收缩力 (％)	H.R.(％)
右心房	164±14^**	58.5±3.4^**	左心房	126.6±6.3^**	---
右心室	126±7.3^*	---	左心房	126.6±6.3^**	---

对大鼠及天竺鼠心肌细胞电生理学作用实验

方法：

将大鼠及天竺鼠心室分离的细胞置于例置显微镜下，以电极吮吸方式进行膜电流及膜电位钳定实验，观察药物对心肌动作电位及膜电流的影响。

结果：

对动作电位的影响：化合物(1)烯丙基司可波尔定(N-allylse-coboldine)在1μM时就能使心肌细胞动作电位延长，在3μM时可使动作电位持续时间延长5倍。另外化合物(1)烯丙基司可波尔定的减慢动作电位去极化速率作用与奎尼丁相似，但奎尼丁处理后其动作电位的振幅比给药前为小，而化合物(1)烯丙基司可波尔定则反而使电位振幅增加如图(2)所示。其它衍生物如化合物(4)的烯丙基司可海罂粟碱(N-allylsecoglaucine)对动作电位的影响与化合物(1)的烯丙基司可波尔定相似。

对钾电流的影响：化合物(5)苄基司可波尔定(N-benzylsecob-ldine)在3μM时就对大鼠心室细胞具有比奎尼丁更强之抑制瞬间外流钾电流(Ito)的作用，其结果如图(3)所示。在相同浓度之下，奎尼丁可使瞬间外流钾电流减少约60％，至于化合物(1)烯丙基司可波尔定在0.6μM浓度下可减少瞬间外流钾电流约40至50％，其它表(1)示之衍生物都能对瞬间外流钾电流有很强的抑制作用。如表(4)所示。

表(4)对大鼠心室细胞瞬间外流钾电流的抑制作用

化合物浓度瞬间外流钾电流(26)氰司可波尔定 (Ito)N-cyanosecoboldine 6μM 减少 80％(9)甲基司可培尼汀N-methyl-secopredicentrine 6μM 减少约60％(8)甲基司可海罂粟碱N-methyl-secoglaucine 6μM 减少 70％

另外，化合物(1)烯丙基司可波尔定对最大瞬间外流钾电流(Ito)虽然有抑制，但其所呈现瞬间外流钾电流的电位-电流不活化关系曲线反而向右移动，如图(4)所示，此结果显示化合物(1)烯丙基司可波尔定不会加强瞬间外流钾电流的不活化。其实化合物(1)烯丙基司可波尔定不仅对大鼠心室细胞瞬间外流钾电流(Ito)亦有抑制作用，对于天竺鼠之迟开性外流钾电流(IK)亦有抑制作用，如图(5)所示。化合物(1)烯丙基司可波尔定在1μM时约有20-30％的抑制作用，在3μM时约有50-60％抑制，在9μM时约有70-80％抑制效果。而化合物(5)苄基司可波尔定在1μM时对天竺鼠之迟开性外流钾电流亦有30％抑制作用。

对钠电流的影响：化合物(1)烯丙基司可波尔定在0.9至1.2μM时就能对天竺鼠心房细胞或大鼠心室细胞产生25％抑制钠电流作用，如图(6)所示。且对不活化后钠管道的恢复速度有迟缓效果，其t1/2约由50ms延到100ms如图(7)所示。若化合物(1)烯丙基司可波尔定之浓度增到3μM及9μM则会使钠电流的电流不活化比率及膜电位关系曲线向左移动，在3μM时V1/2由-60.9mV变为-70.8mV，在9μM时V1/2变为-85.9mV如图(8)所示。该结果表示在较高浓度之化合物(1)烯丙基司可波尔定对钠管道除了直接抑制外，亦会使不活化状态的钠管道比率增加，如图(8D、E)所示。

对钙电流的影响：以3μM之化合物(1)烯丙基司可波尔定对于大鼠心室细胞的钙电流(Ica)没有抑制作用，而当浓度增高至12μM时大鼠心室细胞的钙电流减少到约为原来的71％，由于即使不加任何药物的单细胞在实验6分钟后其钙电流会自然消灭为原来的79％，若进行这样修正后则钙电流实际上仅被抑制约9％而已，如图(9)所示。

司可阿朴啡(secoaporphine)类化合物抑制哇巴因(Ouabain)引起的天竺鼠心律失常的实验

方法：

在天竺鼠左心房给以0.6μM哇巴因(Ouabain)，观察其收缩力，并在5-20分钟后给予15至30μM司可阿朴啡类化合物及利多卡因(Lidocaine)，再加以观察并测其电位。

结果：

给予0.6μM哇巴因(Ouabain)后天竺鼠左心房之收缩力逐渐增加，但在5-20分钟内会产生心律失常的现象，若给予15至20μM浓度的化合物(1)烯丙基司可波尔定、化合物(5)苄基司可波尔定，或是30μM浓度之化合物(3)烯丙基可司培尼汀，则天竺鼠心律失常的现象会被抑制，但是哇巴因造成的增强天竺鼠心肌收缩力的作用仍然存在。尤其是以20μM浓度的化合物(1)烯丙基司可波尔定所处理的标本，不仅可以抑制哇巴因诱发之心律失常而且天竺鼠心肌收缩力增强效果也达到给药前的4到6倍。如果以利多卡因(Lidocaine)作为处理对抗哇巴因诱发心律失常的药物，则利多卡因的剂量须30μM时才能抑制心律失常，此时心脏收缩力仅为未给予哇巴因前的两倍，如图(10)所示。

本发明化合物添加各种赋形剂，如硬脂酸镁、乳糖、淀粉等后，可制成片剂或其他固体制剂，而用磷酸盐类缓冲液调节酸碱度可制成注射剂或其他液体制剂及各种剂型。本发明的式(1)化合物的药物可容许的酸加成盐，以及其药物上可容许的酸加成盐的药物制剂都可达到抗心律失常的药效，一般给药剂量可随症状需要调配，通常为每人每次50到300mg，每天3次。

实施例1化合物(1)烯丙基司可波尔定(N-allylsecoboldine)的制备：

将1g波尔定(boldine)溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，与1.2ml烯丙基溴(allyl bromide)在100-110℃下反应2小时，所得产物经纯化后可得化合物(1)烯丙基司可波尔定，产率为56％，并测定化合物的物理数据。

紫外吸收(UV)λmax(EtOH，logε)：

356(3.11)，339(3.28)，311(4.15)，299(4.12)，

278(4.49)，256(4.88)nm。

红外光谱(IR)νmax(KBr)：

3425，2950，2825，1660，1510，1460，

1439，1419，1275，1220，1159，1100，

1091，995， 880，785cm-1。

氢核磁共振光谱(¹H-NMR，CDCl₃)：

δ8.93(s，H-5)，7.73(d，J＝6.6Hz，H-14)，

7.45(d，J＝9.1Hz，H-9)，7.28(s，H-8)，7.13(s，H-2)，

5.93(ddt，J＝17.0，10.2，6.6Hz，H-15)，

5.21(br d，J＝17.0Hz，Hz-16)，

5.17(br d，J＝10.2Hz，HE-16)，4.05(s，6-OMe)，

3.82(s，4-OMe)， 3.23(m，2H，H-11)，

3.16(br d，J＝6.6Hz，H-14)， 2.41(s，13-Me)，

2.75(m，2H，H-12)。

质谱(EIMS，70eV)m/z(rel.int.){M+}：

367(按C₂₂H₂₅NO₄计算)(2)，283(1)，84(100)。实施例2化合物(3)烯丙基司可培尼汀(N-allylsecopredicentrine)的制备：

将起始化合物(1)烯丙基司可波尔定溶于甲醇中与重氮甲烷在4℃下反应24小时后，经纯化得到化合物(3)烯丙基司可培尼汀，产率为16％，并测定化合物的物理数据。

紫外吸收(UV)λmax(EtOH，logε)：356(2.98)，339(3.12)，311(3.98)，299(3.95)，277(4.26)，255(4.68)nm。

红外光谱(IR)νmax(KBr)：3420，2960，2850，1590，1510，1470，1410，1360，1325，1260，1220，1150，1090，1035，995，885，840，810cm-1。

氢核磁共振光谱(¹H-NMR，CDCl₃)：δ8.93(s，H-5)，7.78(d，J＝9.1Hz，H-10)，7.53(d，J＝9.1Hz，H-9)，7.18(s，H-2)，7.18(s，H-8)，6.01(ddt，J＝16.0，11.7，7.2Hz，H-15)，5.35(br d，J＝11.7Hz，HE-16)，5.34(br d，J＝16.0Hz，Hz-16)，4.04(s，6-OMe)，4.02(s，7-OMe)，3.82(s，4-OMe)，3.44(m，2H，H-11)，3.40(br d，J＝7.2Hz，H-14)，2.98(m，2H，H-12)，2.59(s，13-Me)，

质谱EIMS(70eV)m/z(rel.int){M+}：381(按C₂₃H₂₇NO₄计算)(1)，297(0.5)，84(100)，41(25)。实施例3化合物(4)烯丙基司可海罂粟碱(N-allylsecoglaucine)的制备：

将起始化合物(1)烯丙基司可波尔定按照实施例2所述的方法反应24小时，经纯化后得到化合物(4)烯丙基司可海罂粟碱，产率为72％，并测定化合物的物理数据。

紫外吸收(UV)λmax(EtOH，logε)：

355(3.10)，339(3.25)，313(4.03)，302(4.03)

278(4.28)，257(4.79)nm。

红外光谱(IR)νmax(KBr)：

2960，1600，1510，1470，1420，1110，

1085，1035，990，890cm-1。

氢核磁共振光谱(¹H-NMR，CDCl₃)：

δ9.25(s，H-5)，7.72(d，J＝9.1Hz，H-10)，

7.50(d，J＝9.1Hz，H-9)，7.18(s，H-8)，

7.16(s，H-2)，

5.92(ddt，J＝17.0，10.2，6.6Hz，H-15)，

5.21(br d，J＝17.0Hz，Hz-16)，

5.17(br d，J＝10.2Hz，HE-16)，

4.05(s，6-OMe)，4.01(s，7-ONe)，

4.01(s，3-OMe)，3.90(s，4-OMe)，

3.26(m，2H，H-11)，3.14(br d，J＝6.6Hz，H-14)，

2.75(m，2H，H-12)，2.40(s，13-Me)。

质谱EIMS(70eV)m/z(rel.int){M+.}：

395(按C₂₄H₂₉NO₄计算)(7)，311(3)，84(100)，

41(93)。实施例4化合物(5)N-苄基司可波尔定(N-benzylsecoboldine)的制备：

将1g波尔定(boldine)溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，按照实施例1所述应反应2小时，经纯化后可得化合物(5)苄基司可波尔定，产率为74％，并测定化合物的物理数据。

紫外吸收(UV)λmax(EtOH，logε)：

357(2.98)，339(3.15)，311(3.99)，299(3.96)，

278(4.39)，257(4.72)nm。

红外光谱(IR)νmax(KBr)：

3380，2925，1590，1505，1470，1455，

1430，1410，1260，1220，1150，1080，

990，870，775，690cm-1。

氢核磁共振光谱(¹H-NMR，CDCl₃)：

δ8.92(s，H-5)，7.66(d，J＝9.1Hz，H-10)，

7.42(d，J＝9.1Hz，H-9)，7.28(s，H-8)，

7.27(m，5H，Ph-H)，7.12(s，H-2)，

4.05(s，6-OMe)，3.82(s，4-OMe)，

3.63(s，H-14)，3.24(m，2H，H-11)，

2.77(m，2H，H-12)，2.39(s，13-Me)。

质谱EIMS(70eV)m/z(rel.int){M+.}：

417(按C₂₆H₂₇NO₄计算4)(6)，283(10)，134(100)，

91(56)。实施例5化合物(6)苄基司可培尼汀(N-benzylsecopredicentrine)的制备：

将起始化合物(1)烯丙基司可波尔定按照实施例2所述方法反应24小时，经纯化后得化合物(6)苄基司可培尼汀，产率为45％，并测定化合物的物理数据。

紫外吸收(UV)λmax(EtOH，logε)：

356(3.15)，339(3.29)，311(3.99)，299(3.99)，

278(4.31)，256(4.74)nm。

红外光谱(IR)νmax(KBr)：

3425，2930，1600，1510，1470，1455，

1430，1410，1265，1230，1150，1080，

990，740，700cm-1。

氢核磁共振光谱(¹H-NMR，CDCl₃)：

δ8.93(s，H-5)，7.68(d，J＝9.1Hz，H-10)，

7.46(d，J＝9.1Hz，H-9)，7.27(m，5H，ph-H)，

7.18(s，H-8)，7.14(s，H-2)，4.05(s，6-OMe)，

4.03(7-OMe)，3.82(s，4-OMe)，3.66(s，H-14)，

3.26(m，2H，H-11)，2.79(m，2H，H-12)，

2.40(s，13-Me)。

质谱EIMS(70eV)m/z(rel.int){M+.}：431(按C₂₇H₂₉NO₄计算)(1)，297(1)，134(100)，91(82)。实施例6化合物(7)苄基司可海罂粟碱(N-benzylsecoglaucine)的制备：

将起始化合物(1)烯丙基司可波尔定按照实施例2所述方法反应24小时，经纯化后得化合物(7)苄基司可海罂粟碱，产率为29％，并测定化合物的物理数据。

紫外吸收(UV)λmax(EtOH，logε)：

355(2.76)，339(2.90)，313(3.65)，302(3.65)，

277(3.92)，257(4.39)nm。

红外光谱(IR)νmax(KBr)：

3000，2925，1610，1595，1500，1470，

1460，1440，1415，1360，1270，1258，

1230，1189，1150，1100，1080，990，

845，760，715，685cm-1。

氢核磁共振光谱(¹H-NMR，CDCl₃)：

δ9.25(s，H-5)，7.66(d，J＝9.1Hz，H-10)，

7.47(d，J＝9.1Hz，H-9)，7.27(m，5H，Ph-H)，

7.18(s，H-8)，7.15(s，H-2)，

4.05(s，6-OMe)，4.02(7-OMe)，4.00(s，3-OMe)，

3.90(s，4-OMe)，3.65(s，H-14)，

3.30(m，2H，H-11)，2.80(m，2H，H-12)，

2.40(s，13-Me)。

质谱EIMS(70eV)m/z(rel.int){M+.}：

445(按C₂₈H₃₁NO₄₁计算)(1)，311(1)，134(100)，91

(76)。实施例7化合物(1)烯丙基司可波尔定(N-allylsecoboldeine)制剂

总重 50mg

乳糖 30mg

淀粉 4mg

硬脂酸镁 6mg

玉米粉 10mg

按照上述配方可制得含有化合物(1)烯丙基司可波尔定片剂。

附图说明：

图(1)对于大鼠心脏收缩力及心跳频率产生影响之化合物

图(2)奎尼丁与烯丙基司可波尔定(N-allylsecoboldine)对大鼠动作电位作用的比较

图(3)苄基司可波尔定(N-benzylsecoboldine)对大鼠瞬间外流电流的影响

图(4)烯丙基司可波尔定对最大瞬间外流钾电流的电位-电流不活化的关系曲线

图(5)烯丙基司可波尔定(N-allylsecoboldine)在天竺鼠的迟开性外流钾电流作用

图(6)烯丙基司可波尔定在天竺鼠心房细胞或大鼠心室细胞的抑制钠电流作用

图(7)烯丙基司可波尔定在天竺鼠心房细胞对不活化后钠管道的恢复速度的延迟效果

图(8)烯丙基司可波尔定在天竺鼠心房细胞钠电流的电流不活化比率及膜电位关系曲线

图(9)烯丙基司可波尔定对于大鼠心室细胞的钙电流

图(10)对哇巴因(Quabain)引起的心律失常的对抗效果

Claims

1、一种具有如下通式(I)结构的化合物及其盐类，其中R₁、R₂、R₄为氢、C_1-8烷基，R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN，但其取代基不得为下列情形：R₁、R₂、R₃、R₄均为甲基；或R₁、R₂、R₄均为甲基，R₃为苄基、乙烷基；或R₁、R₂、R₃均为氢，R₄为甲基；或R₁、R₂均为氢，R₃为苄基，R₄为甲基；或R₁、R₂均为氢，R₃为CN，R₄为甲基。

2、按权利要求1的通式I化合物及其盐类，其中R₁、R₂、R₄为氢、甲基，R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN。

3、一种制造权利要求1的式(I)所示化合物及其盐类的方法，其方法是以波尔定为起始物，与适量卤代烃进行霍夫曼反应，或再进行重氮化反应，式(I)化合物中R₁、R₂、R₄为氢、C_1-8烷基、R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN，但其取代基不得为下列情形：R₁、R₂、R₃、R₄均为甲基；或R₁、R₂、R₄均为甲基，R₃为苄基、乙烷基；或R₁、R₂、R₃均为氢，R₄为甲基；或R₁、R₂均为氢，R₃为苄基，R₄为甲基；或R₁、R₂均为氢，R₃为CN，R₄为甲基。

4、按权利要求3的制造式(I)化合物及其盐类的方法，其中R₁、R₂、R₄为氢、甲基，R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN。

5、权利要求3所述的制备式(I)化合物及其盐类的方法，其中该卤代烃是烯丙基溴。

6、一种抗心律失常的药物组合物，包括一种按权利要求1的式(I)化合物或其盐类以及必要的赋形剂，式(I)化合物中R₁、R₂、R₄为氢、C_1-8烷基，R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN，但其取代基不得为下列情形：R₁、R₂、R₃、R₄均为甲基；或R₁、R₂、R₄均为甲基，R₃为苄基、乙烷基；或R₁、R₂、R₃均为氢，R₄为甲基；或R₁、R₂均为氢，R₃为苄基，R₄为甲基；或R₁、R₂均为氢，R₃为CN，R₄为甲基。

7、按权利要求6的药物组合物，其中式(I)化合物中的R₁、R₂、R₄为氢、甲基，R₃为烯丙基、苄基、C_1-8烷基、CN。