CN1044299A - 抗菌素bu-3608的丝氨酸类似物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了抗菌素BU-3608FA-1和FA-2及其烷基衍生物。上述化合物可用作为抗真菌剂。BU-3608FA-1和FA-2可以在含有D-丝氨酸源的培养基中用木槿马杜拉放线菌(Antinomadurahibisca)生产。

Description

本发明涉及抗真菌的抗菌素、它们的生产方法、它们在药学上的应用以及含有它们的药用组合物。更具体地说，本发明的抗菌素是用木槿马杜拉放线菌（Actinomadura        hibisca）生产的，并且本发明的抗菌素具有苯并〔a〕并四苯母核。
由微生物得到苯并〔a〕并四苯醌类的实例仅有少数报道，这些报道包括称之为G-2N和G-2A，以及KS-619-1的化合物。虽然没有G-2N和G-2A生物活性的报道，但KS-619-1已公开可作为钙离子抑制剂和与环核苷酸磷酸二酯酶有关的钙调素的抑制剂。近来公布的欧洲专利申请277，621公开了抗真菌的抗菌素BU-3608（Ⅰa）、BU-3608        B（Ⅰb）和BU-3608        C（Ⅰc）。抗菌素贝那诺米辛（benanomicin）A和B发表在J.Antibiotics，1988，41：807-811上;并且贝那诺米辛B看来似乎与BU-3608        C一样，而贝那诺米辛A则为用羟基代替糖上的氨基。
Figure 891084541_IMG11
R＝CH3R＝H
Ⅰa：R′＝CH3;R″-β-D-木糖基 Ⅰd：R′＝CH3;R″＝β-D-木糖基
Ⅰb：R′＝CH3;R″＝H Ⅰe：R′＝H;R″＝β-D-木糖基
Ⅰc：R′＝H;R″＝β-D-木糖基
我们的共同未决申请U.S.S.N.203，776（申请日期1988年6月7日）公开了BU-3608        D（Ⅰd）和BU-3608        E（Ⅰe）。
本发明提供了式Ⅱ化合物或其药学上适用的盐，
Figure 891084541_IMG12
式中丝氨酸为D-丝氨酸;R1和R2独立地为氢或C1-6烷基;R3为氢或β-D-木糖基。
β-D-木糖基的结构如下：
另一方面，本发明提供了制备式Ⅲ化合物或其药学上适用的盐的方法，
Ⅲ BU-3608 FA-1：R1＝CH3
BU-3608 FA-2：R1＝H
式中R1为氢或甲基，
该方法包括在含有能同化的碳源、氮源以及D-或DL-丝氨酸的培养基中，于需氧条件下培养能产生式Ⅲ化合物的木槿马杜拉放线菌菌株，并且从培养液中回收上述式Ⅲ化合物。
再一方面，本发明提供了含有式Ⅱ化合物及其药学上适用载体的药用组合物。
再一方面，本发明提供了治疗哺乳动物宿主真菌感染的方法，该方法包括给所述宿主施用抗真菌有效剂量的式Ⅱ化合物。
又一方面，本发明还提供了在含有D-或DL-丝氨酸的培养基中能产生式Ⅲ抗菌素的木槿马杜拉放线菌菌株。
本发明也提供了具有式Ⅳ的化合物及其盐。
Figure 891084541_IMG15
式Ⅳ化合物表示BU-3608        FA-1和FA-2的糖苷配基，它可用于合成抗真菌剂或其衍生物的母核。
图1表示以DMSO-d6为溶剂，用400MHz核磁共振仪测得的BU-3608 FA-1的质子核磁共振谱。
图2表示以DMSO-d6为溶剂，用400MHz核磁共振仪测得的BU-3608 FA-2的质子核磁共振谱。
本发明的抗菌素为抗真菌剂。式Ⅲ化合物（即BU-3608        FA-1和BU-3608        FA-2）可通过在含有D-或DL-丝氨酸的培养基中培养能产生抗菌素的木槿马杜拉放线菌菌株或其变异体或突变体而得到。作为产生抗菌素的木槿马杜拉放线菌菌株的实例，可以提到的有P-157-2菌株及由其得到的称为A2660、A2493和B0012的变异菌株。P-157-2菌株是从南太平洋的裴剂岛上收集的土壤标本中分离出来的，在补充有D-丝氨酸源的培养基中P-157-2优先产生BU-3608        FA-1。木槿马杜拉放线菌（Actinomadura        hibisca）菌株在生物学上纯的菌种P-157-2存放在美国标准菌种保藏所（American        TyPe        Culture        Collection，马里兰州，罗克维尔），并编为ATCC        53557长期贮存。P-157-2菌株的培养和生理学特征的详细描述已在我们共同未决申请115，273（申请日期1987年11月2日）中公开，并收编在申请中作为参考。在含有D-丝氨酸源的培养基中能够产生BU-3608        FA-1和FA-2的变异菌株A2660、A2493和B0012，可以从亲代株P-157-2中得到，方法是使其与N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍（1，000μg/ml）接触1小时;在未加入D-丝氨酸源的情况下，根据它们产生BU-3608抗菌素复合物（即BU-3608，或B、C、D或E成分）的 能力选择上述菌株。生物学上纯的菌种A2660、A2493和B0012存放在美国标准菌种保藏所（ATCC），登记号为53762（A2660）、53815（A2493）和53816（B0012）。
上述产生抗菌素的木槿马杜拉放线菌菌株的培养特征列于表Ⅰ。
（表Ⅰ见下页）
应该理解，要产生BU-3608        FA-1和FA-2，本发明不限于上述特定的细菌，而且也包括应用各种方法例如X-射线照射、UV-照射和化学致变物由上述菌株产生的变异体和突变体。还包括能够结合D-丝氨酸产生抗菌素BU-3608族的其他菌株及其变异体和突变体。
将产生抗菌素的细菌置于营养培养基中生长，该营养培养基中除含有放线菌的已知营养源之外还含有D-丝氨酸源，即使其置于能同化的碳源和氮源、有选择的无机盐以及其他已知的生长因子中生长。为了大量生产抗菌素，最好应用深层需氧条件，不过生产有限的数量也可以应用表面培养和瓶培养。用于培养其他放线菌的一般方法也适用于本申请。
营养培养基应含有适当的能同化的碳源，例如核糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素二糖。作为氮源，可以应用氯化铵、硫酸铵、尿素、硝酸铵、硝酸钠等，它们可以单独应用，或者与有机氮源，例如蛋白胨、肉羹、酵母浸膏、玉米浆、黄豆粉、棉子粉等并用。如果需要，还可以加入营养的无机盐以提供钠源、钾源、钙源、铵源、磷酸盐源、硫酸盐源、氯化物源、溴化物源、碳酸盐源、锌源、镁源、锰源、钴源、铁源等。作为D-丝氨酸源，可以应用D-丝氨酸，或者应用DL-丝氨酸。
抗菌素BU-3608        FA-1和FA-2的生产可以在满足细菌生长的
任一温度下进行，例如可在25～40℃下进行，最好是在27～32℃下进行。虽然在某些情况下需要较长时间，但是最佳的抗菌素产品通常是在振摇的烧瓶中保温培养5～8天之后获得。通过搅动，例如在旋转振荡器上进行振荡，可以使振荡烧瓶内进行换气。如果发酵需在发酵罐内进行，那么最好是用细菌的斜面培养物或冷冻干燥培养物接种肉汤培养基，得到营养肉汤的营养接种物。在按该方法得到活性接种物之后，用无菌操作将其转移到发酵罐的培养基中。在发酵罐中生产抗菌素通常在保温培养3～6天之后达到最佳的情况。通过搅拌使发酵罐内进行搅动，注入空气或氧气到搅动的混合物中达到通气的作用。应用色谱技术或分光光度技术或一般的生物学试验方法监测抗菌素的产生。
应用合适的分离方法，可以从培养肉汤中分离得到本发明的抗菌素。从发酵液中分离和纯化抗菌素BU-3608        FA-1和FA-2的一个方法，其一般的流程如下面流程Ⅰ所示。（见8页）
对流程Ⅰ作详细的说明：全部发酵液用一般的方法（例如离心）分离成菌丝体滤饼和上清液。将上清液酸化，生成的沉淀弃去，将滤液调至pH5，以便使粗的抗菌素沉淀，再使其重新溶于碱性水溶液中，过滤，以便除去杂质。将滤液酸化至pH2，并在吸收柱（例如Diaion        HP-20柱）上进行层析，得到粗的BU-3608        HCl复合物。该粗的抗菌素复合物可以进行重结晶，例如用乙酸乙酯重结晶，应用反相硅胶高效液相色谱使产品分成各个抗菌素成分。含有BU-3608        FA-1和BU-3608        FA-2的部分可以用Diaion        HP-20层析进一步地纯化。然后将抗菌素的盐酸盐水溶液调至pH5.5，使抗菌素的盐酸盐转变成两性离子化合物。
抗菌素BU-3608        FA-1和FA-2具有下述物理-化学性质。
流程Ⅰ.BU-3608        FA-1和FA-2的分离
Figure 891084541_IMG17
表Ⅱ.BU-3608        FA-1和FA-2的物理-化学性质
BU-3608        FA-1        BU-3608        FA-2
特征：暗红色无定型粉末        暗红色无定型粉末
M.P.（分解）：215-220℃        186-190℃
[α]24 D：+919°（c 0.1，0.1N HCl） +79°（c 0.1，0.1N HCl）
SIMS m/z：857（M+H）+843（M+H）+
分子式：C40H44N2O19C39H42N2O19
1H NMR：详见图1 详见图2
13C NMR（100MHz DMSO-d6）：16.3（q），20.3（q），36.4（q），16.4（q），20.4（q），
54.9（d），56.1（q），61.6（t），55.0（d），56.2（q），
63.1（d），65.9（q），67.8（d），61.7（t），54.3（d），
69.3（d），69.9（d），71.7（d），65.9（q），67.3（d），
73.6（d），75.8（d），80.5（d），69.4（d），69.7（q），
82.1（d），104.1（d），71.8（d），73.5（d），
104.2（d），105.2（d），75.9（d），79.1（d），
106.0（d），110.3（s），82.5（d），104.2（d），
111.4（d），117.1（d），104.3（d），105.1（d），
119.0（s），119.2（s），106.1（d），110.4（s），
126.3（s），132.1（s），111.5（d），117.2（d），
133.0（s），136.8（s），119.1（s），119.3（s），
137.6（s），137.9（s），126.3（s），132.1（s），
143.5（s），158.0（s），133.1（s），136.8（s），
163.6（s），165.8（s），137.8（s），138.0（s），
166.2（s），168.5（s），143.5（s），158.2（s），
172.2（s），180.2（s），163.7（s），165.8（s），
187.3（s）        166.2（s），168.6（s），
172.3（s），180.1（s），
187.4（s）
UVλ最大nm（ε）
在50%MeOH中：221（32，100），276（27，400）        223（27，700），277（25，400）
499（12，900）        499（12，200）
在0.01N        HCl-：234（37，400），299（31，100）        234（34，500），296（28，900）
50%MeOH中        460（12，900）        460（12，000）
在0.01N        NaOH-：244（34，100），320（15，700）        233（37，200），319（16，600）
50%MeOH中        498（14，900）        498（15，100）
IR（KBr）cm-1：3400，2920，1605，1385， 3400，2920，1600，1385，
        1295，1260，1160，1040        1295，1255，1160，1040
TLC SiO2Rf：0.26 0.22
（S-114，MeOAc-n-PrOH-28%NH4OH＝45∶105∶60，v/v）
HPLC        Rt（分钟）        ：8.61        7.65
（ODS，CH3CN-0.15%KH2PO4，pH3.5（25∶75）
可以将抗菌素BU-3608        FA-1和FA-2进行进一步的化学修饰。在酸性介质中将BU-3608        FA-1、FA-2或它们的混合物加热足够的时间以便分解木糖基，得到相应的脱木糖基衍生物和少量的糖苷配基Ⅳ。所应用的溶剂可以是例如二噁烷、四氢呋喃、水、低级链烷醇或它们的混合物;酸性催化剂可以是例如盐酸、硫酸和三氟乙酸。温度可以从约60～100℃，或者为溶剂的回流温度。反应时间可以从约0.5小时～10小时，这取决于所应用的反应条件。可以按类似的方法，将通过下面叙述的还原性烷基化方法制得的N，N-二甲基BU-3608        FA-2转变为其相应的脱木糖基化合物。已经发现，酸性水解N，N-二甲基BU-3608        FA-2结果得到糖苷配基Ⅳ。
BU-3608        FA-1、FA-2或它们相应的脱木糖基衍生物的氨基可以用还原性烷基化反应进行烷基化，它包括首先使起始原料抗菌素与醛或酮反应生成亚胺，然后将生成的亚胺还原。缩合反应与还原反应可以在同一反应容器内一步进行，或者以两步分开进行。BU-3608        FA-2或它的脱木糖基衍生物的伯胺基可以转变成有两个相同烷基的叔胺，其方法是使其与相对于抗菌素至少为两个当量的羰基化合物反应，接着进行还原;或者得到有两个不同烷基取代基的叔胺，其方法是用控制量的第一个羰基化合物反应，使伯胺转变成仲胺，再使仲胺与第二个不同的羰基化合物反应，得到产品叔胺。如果不加入第二个羰基化合物，那么得到的是仲胺。
羰基化合物可以是有1～6个碳原子的醛或酮，例如甲醛、乙醛、丙醛或丙酮。应用还原剂，例如金属氢化物（如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂）可以将亚胺基还原。反应可以在极性有机溶剂（如水、乙腈、低级链烷醇和二甲基亚砜）或其混合物中进行。反应温度 不是特别受限制的，可以从室温～约100℃。在我们的试验中，在室温下进行的烷基化反应通常在24小时内完成。当然，最佳的反应条件将取决于所应用的具体反应物的性质和反应性能。应该明白，N，N-二甲基BU-3608        FA-2可以从BU-3608        FA-2、FA-1或它们未经分离的两个成分的混合物中得到。同样，N，N-二甲基脱木糖基BU-3608        FA-2可以从脱木糖基BU-3608        FA-2、FA-1或它们的混合物中得到。
用体外和体内试验评价本发明具有代表性的化合物的抗真菌活性。应用萨布罗氏葡萄糖琼脂，通过连续琼脂稀释方法测定对不同真菌的最小抑制浓度（MICS）。因此，将含有106菌落/ml的约0.003ml真菌悬浮液加到含有试验抗菌素的琼脂平板的表面。将培养基于28℃保温培养40小时之后得到的MIC值列于下面表Ⅲ中。
（表Ⅲ见13页）
用白色念珠菌A9540、新型隐球菌IAM4514和烟曲霉IAM2034经静脉感染小白鼠，评价本发明抗菌素在体内的抗真菌活性。在28℃于YGP培养基〔（酵母浸膏（0.2%）、葡萄糖（1.5%）、蛋白胨（0.5%）、K2HPO4（0.05%）和MgSO4（0.05%）〕中将白色念珠菌和新型隐球菌分别培养18和48小时，并悬浮在盐水中。在28℃于YGP琼脂斜面上将烟曲霉培养7天，并悬浮在盐水中。通过纱布过滤真菌悬浮液收集孢子。用约10倍的真菌平均致死剂量由静脉感染体重为20～24g的雄性ICR小白鼠。
给每组5只小白鼠服用不同剂量的试验化合物，或者在真菌感染之后当天（0天）一次静脉注射给药;或者从感染当天（0天）到第4天（qd×5）连续给药5天，每天一次。在真菌感染之后第20天由
Figure 891084541_IMG18
存活率计算50%保护剂量（PD50）。对照动物在真菌感染之后第7天～15天内全部死亡。体内试验的结果列于表Ⅳ。
表Ⅳ.由静脉感染抗白色
念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉的体内活性
PD50（mg/kg/静脉注射）
白色念珠菌        新型隐球菌        烟曲霉
A9540        IAM4514        IAM2034
一次        一次        一次
给药        qdx5        给药        qdx5        给药        qdx5
BU-3608        FA-1        18        -        -        -        -        -
BU-3608        FA-2        7.4        -        -        -        -        -
N，N-二甲基
BU-3608        FA-2        9.0        7.5        11        2.8        36        15
在一次静脉给药之后，测定N，N-二甲基BU-3608 FA-2对小白鼠的LD50。在试验的最大剂量600mg/Kg，既未观察到致死毒性也未观察到任何明显的中毒迹象。
为了治疗动物和人的真菌感染，用可以接受的给药途径给予抗真菌有效剂量的本发明抗菌素，其给药途径可以为静脉注射、肌内注射、口服、鼻内给药，对于表面感染可用局部给药，并且不限于上述途径。非经胃肠道给药的制剂包括无菌水溶液或非水溶液剂、悬浮剂或乳剂。还可以制成无菌的固体组合物剂型，在应用之前立即将该固体组合物溶于无菌水、生理盐水或一些其他可注射的无菌介质中。口服剂型可以是片剂、明胶胶囊剂、粉剂、锭剂、糖浆剂等。对于局部给药，可以
将本发明的化合物加到洗剂、软膏、凝胶、乳油、油膏、酊剂等中。应用药物制剂领域中专业人员熟知的一般方法配成单位剂量形式。
可以明白，在对于本发明的抗菌素敏感的真菌所感染的宿主进行治疗时，实际最好的给药途径和应用的剂量可以由熟悉治疗真菌感染的临床医生来决定，并且可以根据病原体、病原体对抗菌素的敏感性、感染严重的程度和感染的部位以及患者的情况（如年令、体重、排泄的速度、合併治疗的情况及一般的身体情况）进行改变。
下面以实例详细叙述本发明，它们不是对本发明范围的限制。
实例1
发酵生产BU-3608        FA-1
（a）琼脂斜面培养
使木槿马杜拉放线菌P-157-2（ATCC        53557）在含有以下成分和pH为7.0的琼脂斜面上生长，
0.5%可溶性淀粉
0.5%葡萄糖
0.1%鱼肉膏
0.1%酵母浸膏
0.1%CaCO3
1.6%琼脂
培养物于28℃培养10天。
（b）接种培养
将斜面培养基上一部分细菌生长物转移到500ml锥形瓶中，该
锥形瓶内含有100ml由以下成分组成的pH为7.0的营养培养基，
3%葡萄糖
3%大豆粉
0.5%药用介质
0.1%酵母浸膏
0.3%CaCO3
培养物置于200转/分的旋转振荡器上在32℃培养6天。
（c）生产培养
从接种培养物中将5ml细菌生长物转移到500ml锥形瓶中，该锥形瓶中含有100ml由以下成分组成的无菌生产培养基，
3%葡萄糖
3%大豆粉
0.5%药用介质
0.1%酵母浸膏
0.3%CaCO3
0.25%D-丝氨酸
将培养物置于200转/分的旋转振荡器上在28℃培养6天。抗菌素产物达到443μg/ml，其中72.9%是BU-3608        FA-1，26.0%是BU-3608，1.1%是BU-3608        C。通过测量发酵液在500和600nm处的光密度来测定抗菌素产物。从500nm处的光密度减去600nm处的光密度（OD）值，得到真实的光密度。抗菌素的浓度以BU-3608游离碱的当量表示。用实例5所述的HPLC方法鉴定抗菌素。
实例2
应用A-2493菌株发酵生产BU-3608        FA-1和FA-2
应用与实例1所述相同成分的培养基，在实例1给出的条件下，琼脂斜面培养和接种培养称为A-2493（ATCC        53815）的菌株，该菌株为木槿马杜拉放线菌P-157-2的精氨酸营养缺陷型突变体。
生产A.
从接种培养物中取5ml细菌生长物转移到各个500ml锥形瓶（共100个锥形瓶）中，各个锥形瓶中含有100ml实例1（c）所述相同的生产培养基。将培养物置于200转/分的旋转振荡器上在28℃培养6天。抗菌素产物达到261μg/ml，它由29.8%        BU-3608FA-1、28.9%        BU-3608        FA-2、19.5%BU-3608        c和21.8%        BU-3608组成。
生产B
也可以用A2493菌株在由以下成分组成的培养基（pH7.0）中生产抗菌素，
3%葡萄糖
3%蛋白S（大豆粉，Ajinomoto）
0.3%CaCO3
0.5%        DL-丝氨酸
培养物于28℃保温培养11天后，抗菌素产物可达到890μg/ml。各成分的比例为BU-3608        FA-2，17.7%，BU-3608        FA-1，17.0%，BU-3608，33.5%和BU-3608C，31.8%。
实例3
应用B-0012菌株发酵生产BU-3608        FA-1和FA-2。
生产A
采用实例1（a）、（b）和（c）所述的条件和培养基，并用称为B-0012（ATCC        53816）的变异株代替代株P-157-2。培养6天后抗菌素产物达到1，150μg/ml，各成分的比例为BU-3608        FA-1        33.7%，BU-3608        FA-2        21.2%，BU-3608        24.0%和BU-3608        C        21.1%。
生产B
将B-0012菌株斜面培养物中的部分细菌生长物转移到500ml锥形瓶中，该锥形瓶内含有100ml由以下成分组成的培养基（pH为7.0），
1%可溶性淀粉
1%葡萄糖
0.5%醇母浸膏
0.5%蛋白胨
0.3%NaCl
0.2%CaCO3
接种培养物于32℃培养6天，将5ml细菌生长物转移到500ml锥形瓶中，该锥形瓶内含有100ml由以下成分组成的生产培养基（pH为7.0），
3%葡萄糖
3%蛋白S（大豆粉，Ajinomoto）
0.3%CaCO3
0.25%        D-丝氨酸
培养物于28℃培养11天。抗菌素产物达到1，970μg/ml，各
成分的比例为BU-3608        FA-2        20.0%，BU-3608        FA-1        10.0%，BU-3608C        39.0%和BU-3608        31.0%。
实例4
应用A-2660菌株发酵生产BU-3608        FA-1和FA-2
应用实例1（a）和（b）给出的同样条件和培养基制备木槿马杜拉放线菌突变株A-2660（ATCC        53762）的琼脂斜面培养物和接种培养物。将5ml接种培养物转移到500ml锥形瓶中，该锥形瓶内含有100ml由以下成分组成的生产培养基，
3%葡萄糖
3%大豆粉
0.5%药用介质
0.1%酵母浸膏
0.3%CaCO3
0.5%DL-丝氨酸
培养物于28℃培养7天。抗菌素产物达到620μg/ml，各成分的比例为BU-3608        FA-1        17.0%，BU-3608        FA-2        15.6%，BU-3608        23.9%，BU-3608        C        24.7%，D8.3%和E10.5%。
实例5
从发酵液中分离和纯化BU-3608        FA-1与FA-2
将按实例2的生产A所述的方法制得的10升发酵液经离心分离成菌丝体滤饼和上清液。该上清液用6N        HCl酸化至pH2.0，经过滤除去析出的无定形沉淀。澄清的滤液用6N        NaOH调至pH5.0，于5℃放置2小时。过滤收集析出的暗红色沉淀。将该沉淀溶于4.1l用6N        NaOH调至pH9.0的水中，过滤溶液以除去不溶的杂质。滤液调节至pH2.0，并加到Diaion        HP-20（2.0L）柱上。柱用水洗涤，并用60%丙酮水溶液（pH3.0）洗脱。浓缩红色洗脱液，得到BU-3608复合物盐酸盐的无定形固体（3.1g）。将该固体复合物（3.0g）溶于甲醇（120ml）中并过滤。向搅拌的滤液中滴加720ml乙酸乙酯，得到的溶液于5℃放置15小时。过滤收集析出的沉淀，并干燥，得1.28g。
将该固体（1.28g）溶于水（100ml）中，并在用CH3CN-0.15%KH2PO4，pH3.5（21∶79）的混合液平衡过的YMC GEL ODS A60（10L，Yamamura化学实验研究所）柱上进行反相层析。用相同的溶剂混合液进行洗脱，以每份1L收集洗脱液。收集的洗脱液经HPLC分析（柱：YMC A-301-3，4.6mm内径×100mm，3μm，ODS Yamamura化学实验研究所），流动相：CH3CN-0.15%KH2PO4，pH3.5（25∶75），流速：0.8ml/分钟，检测：于254nm处紫外吸收，保留时间：BU-3608 FA-2，7.65分钟;BU-3608 FA-1，8.61分钟;BU-3608 A，19.11分钟）。合并含有单一BU-3608 FA-2或BU-3608 FA-1的洗脱溶，并在真空下浓缩以除去CH3CN。各个浓缩物经Diaion HP-20层析使其脱盐，得到几乎单一的BU-3608 FA-2盐酸盐（75mg）和BU-3608 FA-1盐酸盐（50mg）。
为了使盐酸盐转变成其游离的形式并除去无机盐，将各个盐的水溶液用0.1N        NaOH调节至pH5.5，以便析出两性离子形式的纯的BU-3608        FA-2（48mg）和BU-3608        FA-1（11mg）。
实例6
制备N，N-二甲基BU-3608        FA-2
将BU-3608        FA-1和BU-3608        FA-2（45∶55，510mg）的混合物溶于50ml水中，溶液用1N氢氧化钠调节至pH7.9，并用50ml乙腈稀释。于室温下向该溶液中依次加入甲醛水溶液（＞35%，1.6ml）和氰基硼氢化钠（240mg）。该溶液于室温下搅拌1小时，反应进程用HPLC监测。在真空下除去有机溶剂，将残余物水溶液调节至pH10.9。在搅拌下将上述溶液（40ml）滴加到240ml丙酮中并于5℃放置2小时。经离心（3000转/分）收集得到的沉淀，并将其重新溶于40ml水中。在真空下除去微量丙酮后，将溶液调节至pH5.0，并于5℃静置24小时。经离心收集析出的沉淀，依次用水和丙酮洗涤，于60℃真空干燥，得80mg两性离子形式的N，N-二甲基FA-2，M.P.214～218℃（分解）;
UV0.01 N NaOH 最大nm（ε）232.8（32，900），320.0（15，500），498.4（15，200）。
实例7
制备脱木糖基BU-3608        FA-1
在蒸汽浴上将BU-3608        FA-1（54mg）在二噁烷（5.4ml）和1N        HCl（5.4ml）中的溶液回流8小时。反应混合物用水（30ml）稀释，并注入装有Diaion        HP-20的短柱（Mitsubishikasei，1.8×25cm）中。该柱用水洗涤，然后用80%丙酮的酸性水溶液（pH3，用1N        HCl酸化）洗脱。收集红橙色的洗涤液并蒸发，得深红色的粉末。将该粉末溶于35%乙腈/磷酸盐缓冲液（pH3.5）中，用ODS柱（YMC-ODS，2.1×25cm，用相同的溶剂洗脱）进行层析。将含有所需化合物的洗脱液合并，并通过HP-20柱。用水洗涤该柱，并用80%丙酮（pH3）洗脱。蒸发洗脱液得暗红色粉末，再将该粉末溶于水（8ml）中，溶液用0.1N        NaOH调节至pH5.3。经离心收集生成的沉淀，并用丙酮洗涤，经干燥得暗红色粉末（23.3mg，51%），M.P.＞180℃（分解）。经HPLC测定纯度＞95%。
IR：ν最大（KBr）cm-1：3400，1605，1290，1255，1060.
UV：λ最大（1/100N        NaOH）nm（ε）：212（35，400），319（15，300），498（14，500）.
1H NMR：（400MHz，DMSO-d6）：1.26（3H，d，J＝6Hz，6′-CH3），2.32（3H，s，Ph-CH3），2.65（3H，s，NCH3），3.75（2H，m，OCH2），3.91（3H，s，OCH3），4.68（1H，d，J＝8Hz，1′-H），6.72（1H，d，J＝2Hz，10-H），6.87（1H，s，4-H），7.12（1H，d，J＝2Hz，12-H），7.71（1H，s，7-H）.
实例8
制备脱木糖基BU-3608        FA-2
在蒸汽浴上将BU-3608        FA-2（54mg）在二噁烷（5.4ml）和1N        HCl（5.4ml）中的溶液回流8小时。反应混合物用水（30ml）稀释，并注入装有Diaion        HP-20的短柱（Mitsubishikasei，1.8×25cm）中，用水洗涤，并用80%丙酮酸性水溶液（pH3）洗脱。将朱红色的洗脱液合并，并且浓缩，残余物溶于水（8ml）中。溶液用0.1N        NaOH调节至pH5.3，经离心收集生成的沉淀，用丙酮洗涤，并在真空下干燥，得暗红色粉末（37.7mg，85%），M.P.＞180℃（分解），经HPLC测定纯度＞95%。
IR：ν最大（KBr）cm-1：3400，1605，1290，1265，1035
UV：λ最大（1/100N        NaOH）nm（ε）：214（33，000），234（32，300），319（14，900），498（14，100）
1H NMR（DMSO-d6）：1.15（3H，d，J＝7Hz，6′-CH3），2.32（3H，s，PhCH3），3.75（2H，m，OCH2），3.91（3H，s，OCH3），4.67（1H，d，J＝8Hz，，1′-H），6.72（1H，d，J＝3Hz，10-H），6.93（1H，s，4-H），7.12（1H，d，J＝3Hz，12-H），7.71（1H，s，7-H）.
实例9
制备脱木糖基N，N-二甲基BU-3608        FA-2
方法A
在蒸汽浴上将N，N-二甲基BU-3608 FA-2（实例6产物，50mg）在二噁烷（5ml）和1N HCl（5ml）中的溶液回流8小时。反应混合物冷却至室温并过滤，得7.2mg沉淀。滤液注入干燥的硅胶柱（Merck Kieselgel 60，4×30cm）中，用正-BUOH-ACOH-H2O（3∶1∶1）洗脱。以10ml为一份收集洗脱液。2-14份洗脱液和较早得到的沉淀按实例10所述方法处理。合并21～32份洗脱液，并注入HP-20柱（1.8×25cm）中。用水洗涤该柱，并用80%丙酮酸性水溶液（pH3）洗脱。浓缩朱红色的洗脱液得到固体，该固体依次经ODS柱层析（YMC-ODS，2×37cm，用20%CH3CN/pH3.5磷酸盐缓冲液洗脱）和Diaion HP-20柱层析（1.8×25cm，用pH3的80%丙酮酸性水溶液洗脱）纯化，得7.8mg（17%）标题化合物，为暗红色粉末。M.P.＞180℃（分解），经HPLC测定纯度＞95%。
IR：ν最大（KBr）cm-1：3400，1730，1610，1380，1260，1070.
UV：λ最大（1/100N        NaOH）nm（ε）：211（38，100），318（14，200），496（12，500）.
1H NMR（DMSO-d6）：1.23（3H，d，J＝7Hz，6′-CH3），2.29（3H，s，PhCH3），2.75（6H，s，NCH3），3.74（2H，m，OCH2），3.91（3H，s，OCH3），4.60（1H，d，J＝8Hz，1′-H），6.73（1H，d，J＝3Hz，10-H），6.89（1H，s，4-H），7.12（1H，d，J＝3Hz，12-H），7.77（1H，s，7-H）.
方法B
脱木糖基BU-3608        FA-2（实例8产物，71mg）在水（7ml）和乙腈（7ml）中的溶液用0.1N        NaOH调节至pH7。在室温下向该浴液中加入甲醛水溶液（35%，0.3ml）和氰基硼氢化钠（45mg）。将反应混合物搅拌过夜，在真空下除去有机溶剂。残余物的水溶液用NaOH调至pH10，然后将其滴加到丙酮（70ml）中。滤出沉淀，并溶于pH2.5的水中。将该溶液注入装有Diaion        HP-20的柱（1.8×25cm）中，用水洗涤，用酸性丙酮水溶液（pH3，用1N        HCl酸化）洗脱。将深红色的洗脱液合并，并且浓缩至约5ml，用稀NaOH调至pH5.3，然后将其滴加到丙酮（70ml）中。过滤收集生成的沉淀，从丙酮水溶液中再次沉淀，得66mg（90%）标题化合物，为暗红色粉末，该粉末与由方法A得到的产物完全相用，经HPLC测定纯度＞95%。
实例10
BU-3608        FA糖苷配基
将实例9（方法A）中从硅胶柱上洗脱下来的第2～14份洗脱液合并，并且浓缩至干，得到粉末。将该粉末和实例9（方法A）得到的沉淀溶于0.01N        NaOH中，注入装有Diaion        HP-20的柱（1.8×25cm）中。用水洗涤，用80%丙酮酸性水溶液（pH3）洗脱。合并朱红色的洗脱液，在真空下蒸除丙酮，得到悬浮液。将该悬浮液用1N        HCl酸化（pH3），并用丁醇萃取。浓缩丁醇萃取液，得11.5mg糖苷配基（33%），为暗红色无定形粉末。
M.P.＞200℃（分解），经HPLC测定纯度＞95%
IR：ν最大（KBr）cm-1：3240，1720，1605，1340，1305，1165.
UV：λ最大（1/100N        NaOH）nm（ε）：212（34，500），319（15，200），498（14，000）.
1H NMR（DMSO-d6）：2.34（3H，s，PhCH3），3.73（2H，m，OCH2），3.91（3H，s，OCH3），4.24（2H，AB-q，J＝11Hz，5-H & 6-H），4.46（1H，m，N-CH-COOH），6.92（1H，d，J＝2Hz，10-H），7.06（1H，s，4-H），7.28（1H，d，J＝2Hz，12-H），8.08（1H，s，7-H）.
实例11
按实例6所述的通法，应用下列反应物制得相应的BU-3608        FA-1和FA-2的烷基化类似物。
A+B→Ⅱ
A        B        Ⅱ
BU-3608 FA-1 乙醛（1当量）＊R3-β-D-木糖基;R1＝CH3;
R2＝CH3CH2-
″ 丙醛（1当量） R3＝β-D-木糖基;R1＝CH3;
R2＝CH3CH2CH2-
″ 丙酮（1当量） R3＝β-D-木糖基;R1＝CH3;
R2＝CH（CH3）2
A        B        Ⅱ
BU-3608 FA-2 乙醛（2当量） R3＝β-D-木糖基;R1＝R2＝
CH3CH2-
″ 丙酮（1当量） R3＝β-D-木糖基;R1＝H，
R2＝CH（（CH3）2
″ 丙醛（2当量） R3＝β-D-木糖基;R1＝R2＝
CH3CH2CH2-
″ 丁醛（1当量） R3＝β-D-木糖基;R1＝H;
R2＝CH3（CH2）3-
脱木糖基BU-3608 乙醛（1当量） R3＝H;R1＝CH3;R2＝CH3CH2-
FA-1
″ 丙醛（1当量） R3＝H;R1＝CH3;R2＝
CH3CH2CH2-
″ 丙酮（1当量） R3＝H;R1＝CH3;R2＝-CH（CH3）2
脱木糖基BU-3608 乙醛（2当量） R3＝H;R1＝R2＝CH3CH2-
FA-2
″ 丙酮（1当量） R3＝H;R1＝H，R2＝-CH（CH3）2
″ 丙醛（2当量） R3＝H;R1＝R2＝CH3CH2CH2-
″ 丁醛（1当量） R3＝H;R1＝H;R2＝CH3（CH2）3-
＊相对于BU-3608反应物的最小量。

Claims (17)

1、一种制备具有下式的化合物或其药学上适用盐的方法，
Figure 891084541_IMG1
式中R1和R2独立选自H或C1～C6烷基；R3为氢或β-D-木糖基；该方法包括以下步骤
(a)使下式化合物或其药学上适用的盐与有1～6个碳原子的醛或酮进行反应生成亚胺，
Figure 891084541_IMG2
式中R3为氢或β-D-木糖基，R4为氢或甲基，
(b)用还原剂处理由(a)得到的亚胺。
2、权利要求1所述的方法，其中R3为β-D-木糖基。
3、权利要求1所述的方法，其中R3为氢。
4、权利要求1所述的方法，其中R1为氢或甲基，R2为氢或甲基。
5、权利要求1所述的方法，其中R1和R2独立地选自C2-6烷基;或者R1为氢或甲基，R2为C2-6烷基。
6、权利要求1所述具有下式的化合物或其药学上适用的盐，
Figure 891084541_IMG3
7、权利要求1所述具有下式的化合物或其药学上适用的盐，
Figure 891084541_IMG4
8、权利要求1所述具有下式的化合物或其药学上适用的盐，
9、权利要求1所述具有下式的化合物或其药学上适用的盐，
Figure 891084541_IMG6
10、权利要求1所述具有下式的化合物或其药学上适用的盐，
Figure 891084541_IMG7
11、权利要求1所述具有下式的化合物或其药学上适用的盐，
12、具有下式的化合物或其盐，
式中丝氨酸为D-丝氨酸。
13、制备式Ⅲ抗菌素的方法，
Figure 891084541_IMG10
式中R1为氢或甲基，该方法包括在含有可同化的碳源和氮源以及D-或DL-丝氨酸的培养基中，于需氧条件下培养能产生上述抗菌素的木槿马杜拉放线菌（Actinomadura hibisca）菌株，并且从培养液中分离得到上述抗菌素。
14、含有由权利要求1所述方法制备的化合物及其药学上适用载体的药用组合物。
15、治疗哺乳动物宿求真菌感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物宿主服用由权利要求1所述方法制备的抗真菌有效剂量的化合物。
16、生物学上纯的菌种木槿马杜拉放线菌，它与ATCC        53815具有相同的特征，并且在含有可同化的碳源、氮源和D-丝氨酸的含水培养基中进行培养时，能够产生式Ⅲ抗菌素。
17、生物学上纯的菌种木槿马杜拉放线菌，它与ATCC        53816具有相同的特征，并且在含有可同化的碳源、氮源和D-丝氨酸的含水培养基中进行培养时，能够产生式Ⅲ抗菌素。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109122A (en) * 1987-11-02 1992-04-28 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antibiotics, dexylosylbenanomicin B
US5061624A (en) * 1988-11-10 1991-10-29 Bristol-Myers Company Serine analogs of BU-3608 antibiotics
US5114857A (en) * 1988-11-10 1992-05-19 Bristol-Myers Company Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics
US5183808A (en) * 1988-11-10 1993-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics
JP2643404B2 (ja) * 1989-01-13 1997-08-20 財団法人微生物化学研究会 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法
FI92207C (fi) * 1989-11-14 1994-10-10 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pradimisiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5227370A (en) * 1989-11-14 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Pradimicin derivatives
CA2162186C (en) * 1989-11-22 1998-12-15 Shimpei Aburaki Pradimicin derivatives
JP3035313B2 (ja) * 1990-03-14 2000-04-24 財団法人微生物化学研究会 ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法
US5696096A (en) * 1990-09-28 1997-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Pradimicin derivatives
US5217877A (en) * 1990-09-28 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5843908A (en) * 1990-09-28 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Pradimicins l and fl, and derivatives thereof
CA2068484A1 (en) * 1991-05-29 1992-11-30 Osamu Tenmyo Pradimicin s antibiotics
US5194371A (en) * 1991-07-31 1993-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Production of pradimicin antibiotics
JP3134010B2 (ja) * 1991-11-26 2001-02-13 財団法人微生物化学研究会 デスアラニンベナノマイシンａ誘導体およびそれらの製造法
US5837828A (en) * 1992-04-08 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. Pradimicin derivatives
US5420261A (en) * 1992-05-29 1995-05-30 Schering Corporation Glycosides of 3'-deoxyaquayamycin antibiotics
US5326867A (en) * 1992-07-16 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Pradimic acids, amides, and pradimicin derivatives
US5338728A (en) * 1992-08-14 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Pradimicin compounds
ZA938725B (en) * 1992-11-30 1994-05-23 Bristol Myers Squibb Co C-11 Modified pradimicin derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58154582A (ja) * 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
US4870165A (en) * 1987-02-02 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antifungal antibiotics

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Publication number Publication date
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