CN1058594A - 咪唑并[4，5-c]吡啶类抗骨质疏松剂 - Google Patents

咪唑并[4，5-c]吡啶类抗骨质疏松剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-取代-咪唑并(4，5-C)吡啶类， 它们的制备方法，含有所述2-取代-咪唑并(4，5-C) 吡啶类的药物组合物和该2-取代-咪唑并(4，5-C) 吡啶类在改变宿主动物，包括人类，骨生成与骨吸收 之间平衡方面的应用。

Description

本发明涉及2-咪唑并〔4，5-C〕吡啶类，它们的制备方法，含上述2-取代的咪唑并〔4，5-C〕吡啶类的药物组合物，以及上述2-取代的咪唑并〔4，5-C〕吡啶类在改进宿主动物（包括人类）骨生长和骨吸收之间的平衡中的应用。
骨质疏松症是一种骨胳疾病，它表现在由于骨胳密度降低引起的骨折发生率增加。事实上，骨胳矿物质（磷酸钙，称为“羟磷灰石”）和骨胳基质（主要蛋白质，称为“胶原”）都有损失。这种情况在人体中可能早在30岁时便开始发生。通常，这一过程在经绝后的妇女中比在男人中发生的更快。然而，在80岁以后，骨质疏松症的发生率对不同性别就没有差异了。在这10至20年的骨质损失过程中，可能有背疼症状和脊柱变形的X-光片证据。在老龄期，骨胳脆性变得更明显，表现在邻近的股骨（髋部）容易折断。在45岁以上的人中，骨质疏松症是骨折的最普通的原因。
虽然对骨质疏松症的原因知道的很少，但可以相信，这里存在着骨生长和骨吸收（骨损坏）之间不平衡问题。骨胳在动物的整个生命期保持在动态组织状态。就是说，新的骨质不断生成，旧的骨质不断被吸收。然而，在患有骨质疏松症的动物中，最终骨吸收超过了骨生长。
调查表明，在美国，可能有1，500万至2，000万人患有骨质疏松症〔W.A.Peck（主席），NIH  Osteoporosis  Consensus  Conference，J.Am.Med.Assoc.，10，252∶799-802（1984）〕。按照据信是致病原因的各种情况将各种类型骨质疏松症分为：老年的（老化）;经绝后的（女性雌激素损失）;废用性（长期固定不动）;类固醇（因关节炎长期接受类固醇治疗）;恶性血钙过多。骨质疏松症也可能表现在牙科疾病上，因为下颌骨似乎比其它骨胳更快地损失物质。这样，涉及成年牙齿损失的牙周病可能是骨质疏松症的早期征兆。
目前对骨质损失的机理了解尚少。况且，目前的治疗方法通常是不能令人满意的。这些治疗方法包括同化剂，各种含亚磷药物，维生素D，钙盐，氟化物和降血钙素。
雌激素置换治疗已经成为经绝后妇女骨质疏松症治疗中可供选择的方法。
因为在任何年龄阶段不活动都能引起骨质疏松症，所以物理疗法成为目前用以治疗骨质疏松症的另一方法。于是，许多医师相信锻炼和物理治疗可以防止年龄大的病人的病情进一步发展。然而，物理治疗对于骨折病人可能是有害的，况且，对于患有严重骨质疏松症的病人来说，过度紧张的锻炼可能引起骨折。
其它治疗方法包括服用氟化物盐，如氟化钠，已经表明，它在临床上能通过刺激胶原合成而明显地促进骨质生成。然而，一个严重的副反应是钙化较差的无规则的骨生长。其它治疗方法涉及输注钙和维生素D，以抵消钙或被损害的钙吸收形成的缺陷，这是较年老病人中常出现的症状。但是，没有证据表明成年人吸收较多的钙能防止骨质疏松或增加骨质生长。
治疗骨质疏松症的最有效途径是服用为改进骨生长速度和骨吸收速度之间平衡而研制的药物，这种改进是指使前者与后者的速度比增加，达到没有净骨质损失的效果。先前发生的骨质损失得到恢复以后，达到一种稳定状态，其中骨生长速度和骨吸收速度相等。这种改进可通过刺激骨质沉淀（即骨生成）生理机制或通过阻滞骨吸收机制，或两者都有，来实现。目前为实现这一目的而使用或正在实验阶段的药物包括膦酸盐，降血钙素和光辉霉素。然而，所有这些药物都有严重的缺点。
光辉霉素，一种抗生素，具有抗肿瘤活性和降血钙活性，它能引起血浆中钙减少，据信，血钙减少又是骨吸收相对速度降低的标志，其中骨吸收相对速度是指相对于骨生长而言的骨吸收。然而，副反应包括肾毒性和肝毒性以及恶心。同样，有机膦酸盐的副反应包括过度骨质钙化，血压过低和肾衰渴。降血钙素引起免疫方面的问题，因为它通常从非人类来源中获得。于是，在上述药物中，目前没有一种适合于单独使用来治疗骨质疏松症。
最接近的先有技术是日本专利J  63146-883-A和国标专利申请WO  89/03829;WO  89/03830和WO  89/Q3833。
本发明涉及用于抑制骨吸收并如式（Ⅰ）所示的新的2-取代的咪唑并〔4，5-C〕吡啶衍生物或式（Ⅰ′）所示的其互变异构体及其药物上可接受的盐或水合物。
Figure 901100617_IMG4
式中R1，R2，R3，R4和R5独立选自氢，含1-6个碳原子的低级烷基，羟基，含1-6个碳原子的低级烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，苯氧基，苄氧基，氨基乙酰基，-S（O）p-CH3或任何两个相邻基团连接一起形成亚甲二氧基;m是0-2;n是1-3;p是0-2。
较好的本发明化合物是式（Ⅰ）中R1，R2，R3，R4和R5独立选自氢，羟基，甲氧基，氟，氯，甲基，三氟甲基，苄氧基或任何两个相邻的基团连接一起形成亚甲二氧基，m是0-2，n是1-2时所示的化合物，及其药物上可接受的盐。
本发明中最好的化合物为：
2-〔〔（3-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3-甲氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3，4-二氯苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔〔（3-三氟甲基）苯基〕甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（2-氯-6-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔（2-苯基乙基）亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3-甲氧苯基）乙基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（2，4，6-三甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（4-溴-2-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔〔3-（苯基甲氧基）苯基〕甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊-5-基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（4-甲氧苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3，4-二氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（五氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3-甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（4-叔丁基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基）亚硫酰基〕甲基〕苄腈;
2-〔〔（2-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（2-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3，5-二甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3-苯氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3-硝基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
2-〔〔（3-乙氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
N-〔4-〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基）亚硫酰基）甲基〕苯基〕乙酰胺;
〔S-（+）〕-2-〔〔（3-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
〔R-（-）〕-2-〔〔（3-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶;
3-〔〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基）亚硫酰基〕甲基〕苯酚;以及它们的药物上可接受的盐。
本发明的亚砜类含有一个不对称硫原子，于是制备的是其外消旋混合物。应当知道，式（Ⅰ）和（Ⅰ′）所示亚砜类的定义中包括具有下述活性的所有可能的立体异构体，R和S对映体，互变异构体和它们的混合物。具体地说，包括具有所述活性的外消旋改性物和任何旋光异构体。
本发明的另一个目的是提供一种按照下述反应路线生产2-取代的咪唑并〔4，5-C〕吡啶类的改进方法。
反应路线
Figure 901100617_IMG5
其中R1，R2，R3，R4，R5，m和n定义同上，X是Cl，Br，I或甲苯磺酰基。
本发明化合物通常是连续生产的，首先用甲醇钠制得2-巯基咪唑并〔4，5-C〕吡啶的钠盐（A）。在DMF中使（A）与当量的适当取代的烷基化试剂（B）反应，得到相应的硫化物衍生物（C）。最后，在低温下用当量的氧化剂将（C）氧化，所用氧化剂如二氧化硒/过氧化氢或间氯过氧苯甲酸，得到所需亚砜（Ⅰ）。
本发明的再一个目的是提供一种治疗患有骨质疏松症的动物（包括人）的方法，以便改进上述宿主动物中骨沉着速度和骨吸收速度的平衡关系，借以减少后者与前者的比值。
本发明还有一个目的是提供一种治疗宿主动物，使其已存在的健康骨胳组织免遭破坏的方法。这些药剂也可能用于治疗恶性血钙过多，变形性骨炎，甲状旁腺机能亢进，不活动，糖皮质激素诱导的osteopenia，和关节炎性皮疹。
本发明进一步目的是提供一种治疗牙周病的方法。
本发明的式（Ⅰ）化合物可单独使用或与药理学上可以接受的载体结合使用，其用量比例决定于化合物溶解度和化学性质，选择的给药途径和标准的药物实践。例如，可用胶囊、片剂、悬浮液或溶液形式口服给药，或口腔局部给药，或胃肠外注射给药。胶囊和片剂是较好的给药方式。对于胃肠外给药，可以无菌溶液形式使用，溶液中含有其它溶质，例如足够的盐水或葡萄糖，使其成为等渗溶液。
胶囊和片剂中含有该活性成分和与之混合的适用于制备胶囊和片剂的、无毒的、已知药物赋形剂。合适的药物赋形剂例如有淀粉，乳糖，某些类型的粘土等等。片剂可以不包衣，也可按已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此可以在较长时间内有缓释作用。
式（Ⅰ）化合物的水悬液含有活性成分和与之相混合的适合于制造水悬液的一种或多种已知的无毒药物赋形剂。合适的赋形剂有，例如，甲基纤维素，藻酸钠，阿拉伯树胶，卵磷脂等等。水悬液中也可以含有一种或多种贮藏剂，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂。
将该活性成分悬浮于植物油中，如花生油，橄榄油，芝麻油，或椰子油，或悬浮于矿物油中，如液体石蜡。悬浮液中也可以含有增稠剂，如蜂蜡，硬石蜡或十六烷醇。这些组合物也可以含有增甜剂，调味剂和抗氧剂。
式（Ⅰ）化合物的剂量随着给药形式和选定的具体化合物变化。而且，它也随着具体的患者以及受治患者的年龄、体重和状态而变化，并且根据症状的性质和程度变化。通常，治疗开始时用小剂量，即小于化合物的最佳剂量。然后，小幅度地增加剂量，直至在当时条件下达到最佳效果。通常，本发明化合物最好采用既能收到一般的治疗效果又不引起任何有害的或破坏性的副反应的浓度水平给药。例如，口服给药时化合物的有效量通常自约200毫克至1200毫克（每天单次量或分次量），当然，如前所述，也可以有某些变动。然而，为了收到效果，对于口服给药，最好采用单次日剂量或分次日剂量为约500毫克至900毫克的剂量水平。
提供下述实施例以说明制备和试验本发明化合物的方法。这些实施例并不能被认为是对本发明幅度和范围的任何形式的限制。实施例中提出的温度为摄氏度。
实施例1
2-巯基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将25克（0.23摩尔）3，4-二氨基吡啶在含有50毫升（63.2克，0.83摩尔）二硫化碳的750毫升乙醇中的混合物加热回流5小时。使反应混合物冷却至室温，过滤收集生成的米色沉淀，使其风干过夜，产物重量为33.5克，熔点＞320℃。
参考G.B.Barlin，J.Chem.Soc（B）285（1966）。
实施例2
2-〔〔（3-甲氧苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往溶有3.45克（0.15克原子）钠的800毫升甲醇溶液中加入22.65克（0.15摩尔）2-巯基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。在旋转蒸发器中除去溶剂，往残留物中加入465毫升DMF。滴入3-甲氧苄基氯（23.49克，0.15摩尔），反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物例入约1800毫升水中，使其在冰浴中冷却几小时。过滤出产物，重量28.3克。从乙酸乙酯中重结晶得到18.6克产物。用乙醇重结晶，得到一分析样品（熔点133-136℃）。
分析计算C14H13N3OS：C，61.97;H，4.83;N，15.49
测定：C，61.91;H，4.81;N，15.48。
实施例3
2-〔〔（3-甲氧苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将2-〔〔（3-甲氧苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（9.88克，0.036摩尔）加热溶于130毫升甲醇中。将4.0克（0.036摩尔）二氧化硒加热溶于150毫升甲醇中，然后加入4.07克（0.036摩尔）30%过氧化氢和2.5毫升水，制得氧化剂溶液。将氧化剂溶液冷至室温，把它滴加到硫化物溶液中。将反应混合物搅拌过夜。用过滤器收集生成的沉淀，用石油醚轻洗，得到4.68克产物。用乙醇重结晶，得到一个分析样品，熔点176-179℃。
分析计算C14H13N3O2S：C，58.42;H，4.56;N，14.62
测定：C，58.47;H，4.53;N，14.62。
实施例4
2-〔〔3-甲氧苯基）甲基〕磺酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往2.35克（0.009摩尔）2-〔〔（3-甲氧苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑〔4，5-C〕吡啶在100毫升二氯甲烷中的溶液中滴加含有4.2克（0.02摩尔）间氯过氧苯甲酸的200毫升二氯甲烷溶液，同时进行搅拌。反应混合物在室温搅拌4天。收集生成的沉淀（1.52克），用10%碳酸氢钠溶液洗涤。用乙醇重结晶，得到一分析样品，熔点200-203℃。
分析计算C14H13N3O3S：C，55.43;H，4.32;N，13.85
测定：C，55.66;H，4.33;N，13.98。
实施例5
2-〔〔（3，4-二氯苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往0.34克（0.015克原子）钠在70毫升甲醇中的溶液中加入2.0克（0.013摩尔）2-巯基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶。将反应混合物室温搅拌20分钟，在旋转蒸发器中蒸发至干。往残留物中加入40毫升DMF，然后滴加溶于3毫升DMF中的2.54克（0.013摩尔）α，3，4-三氯甲苯。反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入400毫升冷水中。反应混合物用氯仿（3×150毫升）提取。将有机相合并并用硫酸镁干燥。过滤溶液，用旋转蒸发器将滤液蒸发至干。得到2.66克产品。用乙腈重结晶，得到一分析样品，熔点190-193℃。
分析计算C13H9Cl2N3S：C，50.34;H，2.92;N，13.55
测定：C，50.41;H，2.72;N，13.46。
实施例6
2-〔〔（3，4-二氯苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将〔〔（3，4-二氯苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（1.3克，0.0042摩尔）加热溶于26毫升甲醇中。将由0.48克（0.0042摩尔）二氧化硒和0.48克（0.0042摩尔）30%过氧化氢和0.5毫升水组成的在9毫升甲醇中的氧化剂溶液滴加到硫化物溶液中。反应溶液在室温搅拌过夜。过滤收集产物（1.66克）。用乙醇重结晶，得到一分析样品，熔点198-201℃。
分析计算C13H9Cl2N3OS：C，47.87;H，2.78;N，12.88
测定：C，47.67;H，2.77;N，12.66。
实施例7
2-〔〔〔3-（三氟甲基）苯基〕甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往含有0.15克（0.0065克原子）钠的35毫升甲醇溶液中加入1.0克（0.0066摩尔）2-巯基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶。在室温搅拌15分钟后，用旋转蒸发器除去甲醇。将残留物溶于20毫升DMF中，滴加1.28克（0.0066摩尔）α′-氯-α，α，α-三氟-间-二甲苯（在2毫升DMF中）于反应溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入150毫升冰水中。收集结晶的产物1.61克。用乙腈重结晶，得到一分析样品，熔点148-150℃。
分析计算C14H10F3N3S：C，54.36;H，3.26;N，13.59
测定：C，54.45;H，3.21;N，13.50。
实施例8
2-〔〔〔3-（三氟甲基）苯基〕甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将2-〔〔〔3-（三氟甲基）苯基〕甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（0.91克，0.0029摩尔）溶于10毫升乙醇。将0.32克（0.0029摩尔）二氧化硒加热溶于17毫升乙醇中，加入0.33克（0.0029摩尔）30%过氧化氢和0.25毫升水，制得氧化剂溶液。将该氧化剂溶液滴加到上述硫化物溶液中，将反应混合物室温搅拌过夜。往反应混合物中加20毫升水，然后用氯仿（3×25毫升）提取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残留物0.65克。用HPLC法纯化，得到的产品用乙醇重结晶，熔点194-197℃。
分析计算C14H10F3OS：C，51.69;H，3.10;N，12.92
测定：C，51.95;H，3.07;N，12.81。
实施例9
2-〔〔（2-氯-6-氟苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往含有0.34克（0.015克原子）钠的70毫升乙醇溶液中加入2.0克（0.013摩尔）2-巯基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶。室温搅拌25分钟后，在旋转蒸发器中蒸发至干。往残留物中加入40毫升DMF。往所得溶液中滴加2.33克（0.013摩尔）2-氯-6-氟苄基氯在3毫升DMF中的溶液。反应混合物室温下搅拌过夜，然后倒入400毫升冷水中。过滤收集生成的沉淀，重3.11克。用乙醇重结晶，得到一分析样品，熔点224-226℃。
分析计算C13H9ClFN3S：C，53.15;H，3.09;N，14.30
测定：C，53.29;H，3.30;N，13.95。
实施例10
2-〔〔（2-氯-6-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将2-〔〔（2-氯-6-氟苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（2.6克，0.0089摩尔）溶于含20毫升乙酸乙酯的140毫升甲醇中。氧化剂溶液制备如下：将0.99克（0.0089摩尔）二氧化硒于40毫升甲醇中加热，加入1.01克（0.0089摩尔）30%过氧化氢和0.65毫升水。将氧化剂溶液在搅拌下滴加到硫化物溶液中。将反应混合物室温下搅拌过夜。用旋转蒸发器除去大约一半的溶剂，反应混合物于冰中骤冷。收集所得沉淀，重1.08克。用乙醇重结晶，得到一分析样品，熔点180-183℃。
分析计算C13H9ClFN3OS：C，50.41;H，2.93;N，13.57
测定：C，50.45;H，3.01;N，13.26。
实施例11
2-〔〔（苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往含有1.26克（0.055克原子）钠的300毫升甲醇溶液中搅拌加入7.56克（0.05摩尔）2-巯基-1H-咪唑〔4，5-C〕吡啶。20分钟后，在旋转蒸发器中将反应混合物蒸发至干。将200毫升二甲基甲酰胺加入残留物中。往所得溶液中滴加6.33克（0.05摩尔）苄基氯。反应混合物室温下搅拌5小时，然后倒进1500毫升水中。过滤出产品，重9.5克，熔点175-177℃。产品与热乙酸乙酯一起研制，过滤。产物重8.11克，熔点175-177℃。取一部分用乙酸乙酯重结晶，得一分析样品，熔点175-177℃。
分析计算C13H11N3S：C，64.70;H，4.59;N，17.41
测定：C，64.55;H，4.62;N，17.12。
实施例12
2-〔〔（苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往3.3克（0.014摩尔）2-〔〔（苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶在50毫升氯仿和5毫升甲醇中的冷（0-5℃）溶液中滴加含2.78克（0.014摩尔）间-氯过氧苯甲酸的50毫升氯仿溶液。反应混合物在室温搅拌45分钟。在旋转蒸发器中除去大约一半的氯仿，然后将反应混合物倒入200毫升乙醚中。反应混合物用冰冷却。收集生成的沉淀，重1.78克。将产物悬浮于10%碳酸氢钠溶液中，过滤并空气干燥过夜。产品重1.39克。用乙醇重结晶，得一分析样品，熔点190-193℃。
分析计算C13H11N3OS：C，60.68;H，4.31;N，16.33
测定：C，60.39;H，4.17;N，16.47。
实施例13
2-〔（2-苯基乙基）硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往含有0.17克（0.0074克原子）钠的35毫升甲醇溶液中加入1.0克（0.0066摩尔）2-巯基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶。将反应液在室温下搅拌25分钟后，将反应混合物在旋转蒸发器蒸发至干。往残留物中加入20毫升DMF。往所得溶液中滴加溶于3毫升DMF中的1.22克（0.0066摩尔）2-（溴乙基）苯。反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入100毫升冷水中。得到1.0克产品。用乙醇重结晶，制得一分析样品，熔点164-166℃。
分析计算C14H13N3S：C，65.85;H，5.13;N，16.46
测定：C，66.04;H，5.23;N，16.06。
实施例14
2-〔（2-苯基乙基）亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将2-〔（2-苯基乙基）硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（2.4克，0.0094摩尔）加热溶解于120毫升氯仿中。反应溶液置冰浴中冷至0-5℃。分批加入间-氯过氧苯甲酸（1.91克，0.0094摩尔）。然后将反应混合物室温搅拌1小时。加入10%碳酸氢钠水溶液，分出有机层，用硫酸镁干燥。过滤以后，将滤液在旋转蒸发器中蒸发至一半体积。加入乙醚至浊点，用冰冷却反应混合物。生成的晶体为0.63克。用乙醇重结晶，得到一分析样品，熔点171-174℃。
分析计算C14H13N3OS：C，61.97;H，4.83;N，15.49
测定：C，61.73;H，4.81;N，15.09。
实施例15
对甲苯磺酸3-甲氧基苯乙酯
将含有18.82克（0.099摩尔）对甲苯磺酰氯的80毫升吡啶溶液滴加入12.5克（0.082摩尔）3-甲氧基苯乙醇在120毫升吡啶中的冰浴温度的溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时。用旋转蒸发器除去吡啶。将100毫升水加到残留物中。然后用氯仿（3×100毫升）提取水溶液。合并的氯仿层用硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干。残留的油状物用HPLC法纯化，直接用于下一步。
实施例16
2-〔〔（3-甲氧基苯基）乙基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
往含有0.81克（0.035克原子）钠的170毫升甲醇溶液中加入4.83克（0.032摩尔）2-巯基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶。搅拌25分钟后，用旋转蒸发器除去甲醇，残留物中加入100毫升DMF。加热几分钟后，残留物溶解，使反应混合物冷至室温，往其中慢慢滴加溶于5毫升DMF的9.79克（0.032摩尔）对甲苯磺酸3-甲氧基苯乙酯。反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒入725毫升冷水中。反应混合物用氯仿（3×200毫升）提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发器将滤液蒸发至干。粗产品重12.6克，直接用于下一步。
实施例17
2-〔〔（3-甲氧苯基）乙基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将2-〔〔（3-甲氧苯基）乙基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（4.0克，0.014摩尔）溶于60毫升氯仿中，在冰浴中冷至0-5℃。往反应混合物中分批加入间-氯过氧苯甲酸（3.13克，0.015摩尔）。45分钟后，加入10%碳酸氢钠溶液。移出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发器蒸干。粗产品重4.2克，经HPLC纯化后，得2.3克纯产物，熔点125-128℃。
分析计算C15H15N3O2S：C，59.78;H，5.02;N，13.94
测定：C，59.47;H，4.84;N，13.71。
实施例18
2-〔〔（2，4，6-三甲基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用α2-氯异杜烯氯化物按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点150-153℃。
分析计算C16H17N3S·4H O：C，66.75;H，6.09;N，14.59
测定：C，66.84;H，5.97;N，14.67。
实施例19
2-〔〔（2，4，6-三甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点214-217℃。
分析计算C16H17N3OS：C，64.14;H，5.72;N，14.03
测定：C，64.00;H，5.66;N，13.93。
实施例20
2-〔〔（4-溴-2-氟苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用4-溴-2-氟苄基氯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点204-206℃
分析计算C13H9BrFN3S：C，46.17;H，2.68;N，12.42
测定：C，45.99;H，2.81;N，12.46。
实施例21
2-〔〔（4-溴-2-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点208-212℃（分解）。
分析计算C13H9BrFN3OS：C，44.08;H，2.56;N，11.86
测定：C，44.03;H，2.59;N，11.83。
实施例22
2-〔〔〔3-（苯基甲氧基）苯基〕甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用3-苄氧基苄基氯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点161-164℃。
分析计算C20H17N3OS：C，69.14;H，4.93;N，12.09
测定：C，68.90;H，4.93;N，11.59。
实施例23
2-〔〔〔3-（苯基甲氧基）苯基〕甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点195-197℃（分解）
分析计算C20H17N3O2S：C，66.09;H，4.72;N，11.56
测定：C，65.93;H，4.62;N，11.54。
实施例24
2-〔〔（6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊-5-基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用6-氯胡椒基氯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点212-214℃。
分析计算C14H10ClN3O2S：C，52.59;H，3.15;N，13.14
测定：C，52.52;H，3.10;N，12.77。
实施例25
2-〔〔（2-氯-1，3-苯并二氧杂环戊-5-基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点210-213℃（分解）。
分析计算C14H10ClN3O3S：C，50.08;H，3.00;N，12.51
测定：C，49.79;H，2.94;N，12.40。
实施例26
2-〔〔（4-甲氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用4-甲氧基苄基氯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点160-161℃。
分析计算C14H13N3OS：C，61.97;H，4.83;N，15.49
测定：C，62.00;H，4.51;N，15.22。
实施例27
2-〔〔（4-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1/3水合物
按实施例10的同样方法合成该化合物。
分析计算C14H13N3O2S·1/3H2O：C，57.32;H，4.69;N，14.32
测定：C，57.31;H，4.47;N，14.12。
实施例28
2-〔〔（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶盐酸盐
按实施例11的同样方法合成该化合物，产物的形式是盐酸盐。
分析计算C16H18ClN3O3S：C，52.24;H，4.93;N，11.42
测定：C，52.28;H，4.92;N，11.29。
实施例29
2-〔〔（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1/3水合物
将5.56克（0.009摩尔）单过氧邻苯二甲酸镁六水合物在30毫升水中的溶液加入4.95克（0.015摩尔）2-〔〔（3，4，5-三甲基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（游离碱）在50毫升乙醇中的混合物中。将搅拌的混合物加热到50℃保持3小时，然后在室温过夜。将10毫升水中的另外1.86克（0.003摩尔）氧化剂加到反应混合物中。反应混合物在50℃加热1小时。再加入30毫升水，用氯仿（3×40毫升）提取反应混合物。合并的有机相用MgSO干燥，过滤并蒸发。用HPLC纯化残留物5.4克，最后用EtOAc/MeOH重结晶，得1.7克产物，熔点118-121℃。
分析计算C16H17N3O4S·1/3H2O：C，54.38;H，5.04;N，11.89
测定：C，54.09;H，5.03;N，12.02。
实施例30
2-〔〔（3，4-二氟苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用α-溴-3，4-二氟甲苯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点147-149℃。
分析计算C13H9F2N3S：C，56.31;H，3.27;N，15.15
测定：C，56.00;H，3.20;N，14.96。
实施例31
2-〔〔（3，4-二氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1/10水合物
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点170-173℃（分解）。
分析计算C13H9F2N3OS·1/10H2O：C，52.91;H，3.14;N，14.24
测定：C，52.75;H，3.02;N，14.18
实施例32
2-〔〔（五氟苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用α-溴-2，3，4，5，6-五氟甲苯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点156-159℃。
分析计算C13H6F5N3S：C，47.14;H，1.83;N，12.68
测定：C，46.78;H，1.52;N，12.45。
实施例33
2-〔〔（五氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶半水合物
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点114-117℃。
分析计算C13H6F5N3OS·1/2H2O：C，43.82;H，1.98;N，11.79
测定：C，43.65;H，1.79;N，11.78。
实施例34
2-〔〔（3-甲基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用α-氯-间二甲苯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点166-168℃。
分析计算C14H13N3S：C，65.85;H，5.13;N，16.46
测定：C，65.64;H，4.75;N，16.37。
实施例35
2-〔〔（3-甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1/4水合物
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点175-177℃（分解）。
分析计算C14H13N3OS·1/4H2O：C，60.96;H，4.93;N，15.23
测定：C，60.93;H，4.83;N，15.11。
实施例36
2-〔〔（4-叔丁基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
用4-叔丁基苄基氯按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点207-208℃。
分析计算C17H19N3S：C，68.65;H，6.44;N，14.13
测定：C，68.43;H，6.34;N，14.11。
实施例37
2-〔〔（4-叔丁基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点215-217℃（分解）。
分析计算C17H19N3OS：C，65.15;H，6.11;N，13.40
测定：C，64.67;H，6.20;N，13.07。
实施例38
2-〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基硫代）甲基〕苄腈
用α-溴-邻甲苯基氰按实施例11的同样方法合成该化合物，熔点200-202℃。
分析计算C14H10N4S：C，63.14;H，3.78;N，21.04
测定：C，62.87;H，3.63;N，20.83。
实施例39
2-〔〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基）亚硫酰基〕甲基〕苄腈
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点179-182℃。
分析计算C14H10N4OS：C，59.56;H，3.57;N，19.84
测定：C，59.20;H，3.38;N，19.44。
实施例40
2-〔〔（2-氟苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例11的同样方法，用2-氟苄基氯合成该化合物，熔点186-188℃。
分析计算C13H10FN3S：C，60.21;H，3.89;N，16.20
测定：C，60.19;H，3.76;N，16.48。
实施例41
2-〔〔（2-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1/4水合物
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点145-148℃（分解）。
分析计算C13H10FN3OS·1/4H2O：C，55.80;H，3.78;N，15.02
测定：C，55.77;H，3.55;N，14.94。
实施例42
2-〔〔（2-甲氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例11的同样方法，用2-甲氧基苄基氯合成该化合物，熔点193-195℃。
分析计算C14H13N3OS：C，61.97;H，4.83;N，15.49
测定：C，61.67;H，5.00;N，15.29。
实施例43
2-〔〔（2-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法，合成该化合物，熔点209-211℃（分解）
分析计算C14H13N3O2S：C，58.52;H，4.56;N，14.62
测定：C，58.20;H，4.57;N，14.41。
实施例44
2-〔〔（3，5-二甲氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例11的同样方法，用3，5-二甲氧基苄基氯合成该化合物，熔点177-179℃。
分析计算C24H25N3O4S：C，63.85;H，5.58;N，9.31
测定：C，63.60;H，5.32;N，9.15。
实施例45
2-〔〔（3，5-二甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点207-210℃（分解）
分析计算C15H15N3O3S：C，56.77;H，4.76;N，13.24
测定：C，56.53;H，4.82;N，12.89。
实施例46
2-〔〔（3-苯氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例11的同样方法，用3-苯氧基苄基氯合成该化合物，熔点156-158℃。
分析计算C19H15N3OS：C，68.45;H，4.53;N，12.60
测定：C，68.35;H，4.44;N，12.45。
实施例47
2-〔〔（3-苯氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法，合成该化合物，熔点210-212℃（分解）
分析计算C19H15N3O2S·1/4H2O：C，64.48;H，4.42;N，11.87
测定：C，64.41;H，4.18;N，11.77。
实施例48
2-〔〔（3-硝基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例11的同样方法，用3-硝基苄基氯合成该化合物，熔点208-210℃。
分析计算C13H10N4O2S：C，54.53;H，3.52;N，19.57
测定：C，54.15;H，3.70;N，19.31。
实施例49
2-〔〔（3-硝基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶0.15二甲基甲酰胺
按实施例10的同样方法，合成该化合物，熔点214-217℃（分解）
分析计算C13H10N4O3S·0.15DMF：C，51.56;H，3.56;N，18.56
测定：C，51.48;H，3.50;N，18.50
实施例50
2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例11的同样方法，用4-甲氧基-3-甲基苄基氯合成该化合物，熔点158-159℃。
分析计算C15H15N3OS：C，63.13;H，5.30;N，14.73
测定：C，62.95;H.5.36;N，14.67。
实施例51
2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点189-192℃（分解）。
分析计算C15H15N3O2S：C，59.78;H，5.02;N，13.94
测定：C，59.44;H，4.70;N，13.76。
实施例52
2-〔〔（3-乙氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
按实施例11的同样方法，用3-乙氧基苄基氯合成该化合物，熔点158-161℃。
分析计算C15H15N3OS：C，63.13;H，5.30;N，14.72
测定：C，62.98;H，5.24;N，14.47。
实施例53
2-〔〔（3-乙氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1/3水合物
按实施例10的同样方法合成该化合物，熔点166-167℃（分解）。
分析计算C15H15N3O2S·1/3H2O：C，58.61;H，5.14;N，13.67
测定：C，58.61;H，4.89;N，13.70。
实施例54
3-〔〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基）硫代〕甲基〕苯酚二氢溴酸盐
往盛有20毫升三氟化硼的圆底烧瓶中分批并在搅拌下加入2.49克2-〔〔3-甲氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（实施例2）。用氯化钙管保护反应烧瓶，使之免受湿气侵入。持续搅拌72小时。将反应混合物滴加到用干冰冷却的200毫升甲醇中。将甲醇溶液蒸发到一半体积。过滤收集生成的沉淀产物，用丙酮洗涤，得1.07克白色结晶，熔点＞300℃。
分析计算C13H11N3OS：C，37.25;H，3.13;N，10.02
测定：C，36.86;H，3.03;N，10.40。
实施例55
N-〔4-〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2基硫代）甲基〕苯基〕乙酰胺
按实施例11的同样方法，用4-乙酰胺苄基氯合成该化合物，熔点231-234℃。
分析计算C15H14N4OS：C，60.38;H，4.73;N，18.78
测定：C，60.28;H，4.96;N，18.42。
实施例56
N-〔4-〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基亚硫酰基）甲基〕苯基〕乙酰胺1.25水合物
按实施例12的同样方法合成该化合物，熔点168-171℃（分解）。
分析计算C15H14N4O2S·1.25H2O：C，53.71;H，4.52;N，16.70
测定：C，53.77;H，4.63;N，16.06
实施例57
〔S-（+）〕-2-〔〔3-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶
将6.0克（0.0262摩尔）（+）-（2R，8aS）（樟脑基磺酰基）氧氮丙啶在125毫升二氯甲烷中形成的浆液在室温下声波处理，直至得到透明溶液。将7.11克（0.0262摩尔）2-〔〔3-（甲氧基苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶在125毫升乙醇中的溶液加到氧氮丙啶溶液中。将反应溶液于20℃声波处理5天，同时冷凝管中通自来水。声波处理过程中反应容器保持在氮气氛中。反应混合物通过HPLC分析，将相应于所需亚砜的这一点的级分在室温下蒸发。得到2.2克产物，〔α〕25 D＝+84.5°。手性分析HPLC柱表明产品中有81.3%（+）对映体和18.7%（-）对映体，熔点185-188℃（分解）。
分析计算C14H13N3O2S：C，58.52;H，4.56;N，14.62
测定：C，58.14;H，4.41;N，14.51。
实施例58
〔R-（-）〕-2-〔〔（3-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶1/4水合物
按照实施例57的方法，将5.16克（0.019摩尔）2-〔〔3-（甲氧苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶在220毫升乙醇中的溶液和7.15克（0.019摩尔）（-）-α，α-二氯樟脑基磺酰基氧氮丙啶（F.A.Davis，R.T.Reddy，和M.C.Weismiller，J.Am.Chem.Soc.，111，5964（1989））在110毫升二氯甲烷中的溶液的混合液在20℃声波处理8天。将反应混合物进行HPLC分离。将表明相应于所需亚砜的点的级分在室温下蒸发。得到1.52克产物，〔α〕25 D＝-99.4°。手性分析HPLC柱表明，产品中有85.4%（-）对映体和14.6%（+）对映体，熔点175-178℃（分解）。
分析计算C14H13N3O2S·1/4H2O：C，57.62;H，4.66;N，14.40
测定：C，57.69;H，4.41;N，14.30。
式（Ⅰ）化合物的有用的抗骨质疏松症活性可用标准的药理学试验证明，例如，指定的试验：骨吸收测定：大鼠肢骨中Ca释放。
这一测定的目的是为了鉴定抑制培养中的基础的或激发的骨吸收的化合物。
基本上按照L.G.Raisz在Bone  resorption  in  tissue  culture中介绍的方法来评价2-取代的咪唑并〔4，5-C〕吡啶改善骨吸收过程的能力。影响对甲状旁腺素的响应的因素。（J.Clin.Invest.44∶103-116，1965）和P.H.Stern等人，大鼠胎儿肢骨和新生小鼠颅骨的对比：甲状旁腺素和1，25-二羟基维生素D的影响（Calcif.Tissue  Int.35∶172-176，1983）。
步骤：肢骨制备·对计算了妊娠时间的Sprague-Dawley CD
Figure 901100617_IMG6
大鼠（Charles River）在妊娠18天时皮下给药（在100微升0.9%盐水中的100微居里45CaCl2（NEN钙-45 NEZ-013）。第二天通过CO2窒息法将大鼠杀死。取出胎儿，将右前肢切下置于含有冰冷却的移出物介质培养皿中，介质中含有改性的BGJb-Fitton Jackson介质（常规制剂，Gibco No.78-0088），其pH值调至7.3，其中含有10mM的TES。得到的该改性的BGJb介质没有加盐、葡萄糖或碳酸氢盐，用之前补充以0.1mM MgCl2、1.25mM CaCl2、5.3mM KCl、0.7mM MgSO4、130mM NaCl、1.0mM NaH2PO4、1克/升葡萄糖、50毫克/升乙酸钠和100U/毫升盘尼西林G。将介质通过0.2μM过滤器（Nalge）进行消毒。在解剖显微镜下，轻轻地去除骨上的附着组织并除去软骨末端。
培育和药物处理。将中段分别地置于3×3毫米方块滤纸上（Gelman GN-6 metricel滤纸，孔大小为0.45μM），滤纸置于不锈钢网上，该网放在24孔培养盘的孔中，孔中含有0.5毫升预培育介质。在转移骨以前，先将预培育介质升温至37℃。预培育介质由BGJb介质组成（含有上述盐类及葡萄糖），pH7.3，含29mM NaHCO3。在37℃和0.5%CO2中培育18-24小时后，将置于其网/滤纸载体上的骨转移到新的盘上，盘上含有用预培育介质稀释过的试验化合物，总体积为37℃时0.5毫升/孔，预培育介质中补充15%的热去活的马血清（Gibco No.230-6050），pH7.3，加入或不加骨吸收刺激剂（如甲状旁腺素〔PTH〕或interleukin-1〔IL-l〕）。对于需要非水溶剂的化合物，从适当的贮存溶液用介质进行稀释。在这种情况下，包括暴露于相当浓度载体中的基本的和受刺激骨吸收的对照样品。另外一组骨经煮沸1小时（杀灭对照，kill controll，用以设定本底，无细胞起间介作用，即交换45Ca。使用每个胎儿的右尺骨和桡骨。两种骨都进行同样的处理，每个处理组由4只或更多的胎儿的骨组成。处理是用临床前统计程序（PS-ALLOC）随机确定的。在37℃和5% CO2中培育48小时后，从介质中移出骨，用0.5毫升0.1N HCl提取1天或数天。将两份等分的150微升培养液和骨提取液在5毫升闪烁液中分析45Ca放射性。
计算：释放到介质中的骨45Ca的百分数测定如下：
介质中45Ca每分钟计数×100
介质中45Ca每分钟计数+骨中45Ca每分钟计数
通常将结果表示为实验组释放45Ca百分数与适当的载体对照组释放45Ca百分数之比。
这一测定结果示于表1中“PTH诱导的”一栏里。
式（Ⅰ）化合物有用的抗骨质疏松活性进一步用指定的试验说明：基本骨吸收测定：大鼠肢骨中45Ca释放。
这一测定的目的是为了体外试验骨吸收刺激剂和抑制剂。将自离体的带标记物的鼠骨移出物释放到培养介质中的45Ca作为骨吸收指数。
骨标记步骤。通过注入受孕鼠（dams）（18天）（含有100微居里45Ca）将胎鼠（pups）体外标记。
移出物制备。进行标记两天以后，用卤代烷（halothane）将受孕鼠麻醉，断头杀死。切除胎鼠并迅速断头。取出颅盖骨（前骨和顶骨）、前肢（含桡骨和尺骨）和后肢（胫骨），并置于培养皿中的对照介质中。通过钝解剖和在高度吸收性纸上滚动相结合，清除骨上的软组织，小心不要弄坏骨膜。从长骨上切去软骨端。沿骨缝将颅骨切成两半。将骨分成3类：半颅盖，胫骨和尺骨/桡骨。8个一组，将各组骨随机地置于24孔培养盘中，孔中有0.5毫升对照介质。培养物保持在95%空气：5%CO2的湿润的37℃的培养器中。
将这些骨培养24小时，将介质抽吸出来，换上含有试验物质的新介质。每一组骨中有一个对照组（8个一组）和一个死骨组（8个一组）。失去生命力的培养物是通过在55℃介质中将骨加热60分钟得到的。将骨在37℃再培养72小时。这段时间结束时，取出等分的100微升介质，置于闪烁瓶中。加入10毫升Aquasol，在闪烁计中将45Ca定量。将骨用盐水轻洗，置于闪烁瓶中，室温下在0.75毫升6NHCl中水解过夜。水解后的骨溶液中加入2.25毫升2N NaOH进行中和，再加入10毫升Aquasol，用闪烁计测定45Ca含量。
分析：通过Dunnett试验，在24-96小时期间内释放到培养介质中的45Ca分别地与对照培养物和失去生命力的骨中的45Ca释放进行比较。所得结果示于表1中的“基本的”栏下。
式（Ⅰ）化合物的有用的抗骨质疏松活性进一步用指定的试验说明：大鼠中除神经支配诱导的Osteopenia。
这一测定的目的是为了用大鼠评价试剂对于由外科手术切断坐骨神经（除神经支配）产生的不动状态引起的骨质减少（Osteopenia）症状的作用效果。
取用雌性Sprague Dawley CD
Figure 901100617_IMG7
大鼠，切除卵巢的或完整的，重225-250克，取自Charles River。
将该动物关在塑料笼子里（每个笼子4或5只大鼠），备有饲料（rat  purina  500  chow）和水ad  libitum;14/10日夜循环。在室内适应气候一周以后，该动物随机地分组，每组6-10只。将每只大鼠称重，腹膜内给药（100毫克/千克氯胺酮（Bristol  Laboratories  Syracues，NY）和0.75毫克/千克乙酰丙嗪（Aveco，Ft.Dodge  IA）将其麻醉。将其左后肢剃毛，沿平行于股方向横切，手术除去邻近向尾股间肌（caudofemoralis）和内收肌短肌的一厘米坐骨神经的一半。用伤口小夹闭合切口。外科手术后，将大鼠关在有吸收剂的笼子里，减小对固定肢的附加创伤。给予24小时的术后恢复期，然后开始药物处理。
按每100克体重0.1毫升体积计算所用药物浓度。药溶液或均匀悬浮液是用含1%吐温80的普通盐水制备的。经口服或胃肠外每日（每周五次）给药，用药四周。
随后用矿化组织三重标记来测定骨变化（尤其是骨生成）和矿化速率。分别在结束研究之前的大约21天、10天和2天，每只动物给予90毫克/千克的二甲酚橙（Fisher科学公司），S.C.，15毫克/千克的钙黄绿素（Sigma化学公司），S.C.和15毫克/千克脱甲金霉素（Sigma化学公司），i.p.。
在第4周末，将每只大鼠称重，通过腹膜内给药100毫克/千克氯胺酮和0.75毫克/千克乙酰丙嗪，通过心脏穿刺术收集大约4毫升血液。通过将麻醉的大鼠暴露于二氧化碳中使其无痛苦死亡。将从两肢取得的股骨和胫骨进行解剖，除去软组织。
（ⅰ）将股骨用马弗炉于约1100℃灰化16小时。（ⅱ）将邻近的胫骨固定，脱水并未脱钙的植入甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙二醇酯混合物中。用Poly  cut  S切片机（Reichert）制备纵向组织切片。用改性Goldner染料对浮游（free-floating）切片染色，然后将其固定并盖上玻片。
邻近胫骨中的网状骨质的骨含量用象分析处理装置进行测定（Drexel大学发明的软件，测定结果表示为两度骨矿质面〔B.Ar〕）。
选来进行网状骨含量测定的胫骨的面积为初级和二次松质。在测定时为了选择面积并将其标准化，骼的生长板-干骺端连接方向平行于数字屏幕的横坐标。自生长板的骨单元1.7毫米（二级松质）和0.2毫米（一级松质）和从胁腹皮单元的等距离按上述方法定量。评价的总面积是2.30毫米宽、1.45毫米深，构成3.34平方毫米面积。
体重，股骨质（干的或灰化的）和小梁（网状）骨矿化面积（B.Ar）进行了测定。
将处理组的完整的（对照）和除神经肢的股骨质和骨矿化面积的区别与载体组的相应数据进行了比较，采用的是Dunnett试验的一维方差分析，或采用其它多重比较方法。
其结果示于表Ⅰ和Ⅱ中“体内”栏下。
表Ⅰ
咪唑并〔4，5-C〕吡啶亚砜和砜类似物
Figure 901100617_IMG8
骨吸收抑制
实施例 n    R      m    PTH诱导的    基本的          体内
  3    1  3-甲氧基  1   活性     活性10μg/mL   活性
IC50=49μM
  4    1  3-甲氧基  2   活性10μg/mL  临界的10μg/mL  非活性
  6    1  3，4-二氯  1  活性10μg/mL  活性10μg/mL  NT
  8    1  3-三氟甲基  1  活性10μg/mL  非活性      NT
  10   1  2-氯-6- 氟  1  活性10μg/mL  活性10μg/mL  非活性
  12    1  氢        1   活性10μg/mL  活性10μg/mL  非活性
  14    2  氢        1   活性10μg/mL  活性10μg/mL  NT
  17    2  3-甲氧基  1   活性10μg/mL  非活性10μg/mL 不明确
  19 1  2，4，6-三甲基  1  活性10μg/mL  活性10μg/mL 非活性
  21    1  2-氟-4-  溴  1 活性10μg/mL  活性10μg/mL  非活性
  23    1  3-芐氧基    1  活性10μg/mL  活性10μg/mL  非活性
  25    1  2-氯-4，5-  1  活性10μg/mL  活性10μg/mL  非活性
            亚甲二氧基
  27    1  4-甲氧基    1  活性10μg/mL      NT        非活性
  29    1  3，4，5-三甲氧基  1 非活性        NT       非活性
  31    1  3，4-二氟  1  活性10μg/mL  活性10μg/mL  非活性
表Ⅰ（续）
咪唑并〔4，5-C〕吡啶亚砜和砜类似物
Figure 901100617_IMG9
骨吸收抑制
实施例  n  R  m  PTH诱导的  基本的  体内
33  1  五氟  1  NT  NT  NT
35  1  3-甲基  1  NT  NT  NT
37  1  4-叔丁基  1  NT  NT  NT
39  1  2-氰基  1  活性10μg/mL  NT  非活性
41  1  2-氟  1  活性10μg/mL  NT  非活性
43  1  2-甲氧基  1  活性10μg/mL  NT  NT
45  1  3，5-二甲氧基  1  活性10μg/mL  NT  非活性
47  1  3-苯氧基  1  活性10μg/mL  NT  非活性
49  1  3-硝基  1  NT  NT  非活性
51  1  4-甲氧基-3-  1  NT  NT  非活性
甲基
53  1  3-乙氧基  1  活性10μg/mL  NT  NT
56  1  3-氨乙酰基  1  NT  NT  NT
57  1  S-（+）-3-甲氧基  1  活性  NT  NT
58  1  R-（-）-3-甲氧基  1  活性  NT  NT
表Ⅱ
咪唑并〔4，5-C〕吡啶硫代类似物
                骨吸收抑制
实施例  n  R  PTH诱导的  基本的  体内
10μg/mL  10μg/mL  25mg/kg
2  1  3-甲氧基  非活性  非活性  活性（i.p.）
5  1  3，4-二氯  NT  非活性  NT
7  1  3-三氟甲基  NT  活性  NT
9  1  2-氯-6-氟  非活性  非活性  NT
11  1  氢  NT  非活性  NT
13  2  氢  非活性  非活性  NT
16  2  3-甲氧基  非活性  NT  非活性（p.o.）
18  1  2，4，6-三甲基  NT  NT  NT
20  1  2-氟-4-溴  活性  非活性  NT
22  1  3-苄氧基  活性  非活性  NT
24  1  2-氯-4，5-亚甲  活性  NT  NT
二氧基
26  1  4-甲氧基  活性  非活性  非活性（p.o.）
28  1  3，4，5-三甲氧基  NT  NT  NT
30  1  3，4-二氟  非活性  非活性  非活性（p.o.）
32  1  五氟  非活性  非活性  非活性（p.o.）
34  1  3-甲基  NT  NT  NT
表Ⅱ（续）
咪唑并〔4，5-C〕吡啶硫代类似物
Figure 901100617_IMG11
                    骨吸收抑制
实施例  n  R  PTH诱导的  基本的  体内
10μg/mL  10μg/mL
36  1  4-叔丁基  NT  NT  NT
38  1  2-氰基  非活性  NT  非活性
40  1  2-氟  活性  NT  非活性
42  1  2-甲氧基  活性  NT  NT
44  1  3，5-二甲氧基  活性  NT  非活性
46  1  3-苯氧基  非活性  NT  非活性
48  1  3-硝基  NT  NT  非活性
50  1  4-甲氧基-3-甲基  NT  NT  非活性
52  1  3-乙氧基  非活性  NT  非活性
54  1  3-羟基  非活性  NT  非活性
55  1  3-氨乙酰基  NT  NT  NT
在骨吸收过程中骨发生降解，这进而引起骨质疏松。本发明提供了一种治疗宿主动物的方法，目的在于改善该宿主动物中骨吸收速率和骨沉着速率的平衡关系，进而使上述骨吸收速率与上述骨沉着速率的比值减小，该方法包括给宿主动物足以改善所述平衡并足以减小所述比值的、一定量的2-取代咪唑并〔4，5-C〕吡啶类。2-取代咪唑并〔4，5-C〕吡啶用于人的日剂量为200毫克至1200毫克。
使用本发明的2-取代咪唑并〔4，5-C〕吡啶可以作为治疗骨质疏松或牙周炎的其它用药方案的补充。例如，使用2-取代的咪唑并〔4，5-C〕吡啶可以作为对每日摄入钙（磷酸钙或碳酸钙）600毫克至1200毫克治疗方案的补充。使用2-取代咪唑并〔4，5-C〕吡啶可以作为雌激素置换治疗方案（如0.625毫克/天共轭马雌激素）的补充。

Claims (34)

1、式(Ⅰ)所示化合物及其药物上可接受的盐和水合物的制备方法
Figure 901100617_IMG1
式中R1，R2，R3，R4和R5独立选自氢，含1-6个碳原子的低级烷基，羟基，含1-6个碳原子的低级烷氧基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，苯氧基，苄氧基，氨乙酰基，-S(O)p-CH3，或任意两个相邻的基团连接成亚甲二氧基；m是0-2；n是1-3；p是0-2；该方法包括使式(A)所示化合物与式(B)所示化合物反应，得到下述式(Ⅰ)硫代化合物：
Figure 901100617_IMG2
其中R1，R2，R3，R4和R5及定义同上，X是氯，溴，碘或甲苯磺酰基，
Figure 901100617_IMG3
其中R1，R2，R3，R4，R5和n定义同上，m是0，并且任选地将上述硫代化合物进行氧化，得到其中m是1和2的式(Ⅰ)化合物。
2、权利要求1所述的方法，其中R1，R2，R3，R4和R5独立选自氢，羟基，甲氧基，氟，溴，氯，甲基，三氟甲基，苄氧基或任意两个相邻基团连接形成亚甲二氧基;m是0-2;n是1-2。
3、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-甲氧苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
4、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-甲氧苯基）甲基〕硫代〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
5、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-甲氧苯基）甲基〕磺酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
6、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3，4-二氯苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
7、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔〔3-（三氟甲基）苯基〕甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
8、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（2-氯-6-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
9、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
10、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔（2-苯基乙基）亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
11、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-甲氧基苯基）乙基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
12、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（2，4，6-三甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
13、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（4-溴-2-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
14、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔〔3-（苯基甲氧基）苯基〕甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
15、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（6-氯-1，3-苯并二氧戊环-5-基〕甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
16、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（4-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
17、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
18、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3，4-二氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
19、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（五氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
20、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
21、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（4-叔丁基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
22、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基〕亚硫酰基〕甲基〕苄腈及其药物上可接受的盐。
23、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（2-氟苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
24、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（2-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
25、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3，5-二甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
26、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-苯氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
27、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-硝基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
28、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
29、权利要求2所述的方法，制得的化合物是2-〔〔（3-乙氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
30、权利要求2所述的方法，制得的化合物是N-〔4-〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基亚硫酰基）甲基〕苯基〕乙酰胺及其药物上可接受的盐。
31、权利要求2所述的方法，制得的化合物是〔S-（+）〕-2-〔〔3-甲氧基苯基）甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
32、权利要求2所述的方法，制得的化合物是〔R-（-）〕-2-〔〔（3-甲氧基苯基甲基〕亚硫酰基〕-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶及其药物上可接受的盐。
33、权利要求2所述的方法，制得的化合物是3-〔〔（1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-2-基〕亚硫酰基〕甲基〕苯酚及其药物上可接受的盐。
34、一种制备药物组合物的方法，该组合物用于改变宿主动物中骨吸收速率和骨生成速率之间的平衡，借以减小该骨吸收速率与该骨生成速率的比值，该方法包括将式（Ⅰ）所示化合物与药物上可接受的载体相混合。
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