CN106581701B - 正电子核素标记丹磺酰胺基二苯乙烯类化合物、其合成方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及靶向凋亡细胞和靶向β淀粉样蛋白的光学和正电子发射断层(PET)双模式显像剂(式1)：正电子核素标记4‑丹磺酰胺基‑4'‑二苯乙烯基类化合物，其合成方法为将具有靶向凋亡细胞的丹磺酰基和靶向β淀粉样蛋白的1,2‑二苯乙烯基氨基联结在一起，进行标记而成。本发明的化合物放射合成方法简单，放射化学产率较高，便于自动化合成，具有较大应用前景，可用于抗肿瘤治疗监测以及老年性痴呆(AD)等神经精神疾病的鉴别诊断和科学研究。

Description

正电子核素标记丹磺酰胺基二苯乙烯类化合物、其合成方法 及其应用
【技术领域】
本发明涉及靶向凋亡细胞和靶向β淀粉样蛋白的光学和PET双模式显像剂：正电子核素标记4-丹磺酰胺基-4'-二苯乙烯基类化合物，其合成方法及其在制备抗肿瘤治疗监测以及老年性痴呆(AD)等神经精神疾病的鉴别诊断和科学研究药物中的应用。
【背景技术】
细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序性死亡，是真核细胞的一种特殊死亡形式。细胞凋亡具有重要的生物学意义，可见于胚胎发育、组织分化、免疫调节等诸多生理过程，其调节异常与各种恶性肿瘤、心肌梗塞、病毒感染性疾病和神经退化性疾病等疾病的发生发展紧密相关[1]。细胞凋亡程序通过不同途径启动之后，凋亡细胞自身均会产生一系列的病理生理改变。凋亡细胞在这一过程中将产生多种特异性的靶标，可以通过把显像信号基团连接在靶向凋亡细胞中特异性靶标的相应配体上，进行细胞凋亡显像。
细胞凋亡正电子发射断层(PET)显像具有无创伤、直观和动态监控凋亡分子信息的特点，对于疾病治疗效果评估、治疗进程的监控、某些疾病的早期诊断和研究新疗法等具有非常重要的意义[2]。目前研制的细胞凋亡PET显像剂根据其作用机制主要分为以下四类：一，靶向凋亡细胞膜内侧翻转至膜外侧的磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰丝氨酸(PS)的显像剂，如正电子标记的AnnexinV、二(2，2’-二吡啶甲基胺)-Zn2+类配合物(Zn2+-DPA)、耐久霉素等[2-4]。二，靶向Caspase酶的显像剂，如18F-ICMT-11、18F-WC-II-89、11C-WC-89和18F-WC-IV-3[2,5,6]。三，靶向凋亡细胞膜印迹的显像剂，如一系列小分子探针Aposense化合物(如DDC、ML-10、NST-732和NST-729)[2,7-10]。四，检测细胞内线粒体膜电位下降的显像剂，有18F-氟代苯基三苯基磷阳离子(18F-FBnTP)[2]。但是，当前细胞凋亡PET显像剂还存在靶/非靶摄取比值低、不良药物动力学特性等方面的缺陷和不足，应用于临床的显像剂较有限。所以，迫切需要研制新型的细胞凋亡PET显像剂。
18F-BAY94-9172、18F-AV-45和11C-SB-13是已用于临床研究的靶向β淀粉样蛋白老年性痴呆(AD)PET药物，前两者均具有与11C-SB-13中1,2-二苯乙烯基相类似的化学结构，显示出与11C-PIB相类似的体内生物活性[11]。近来，研究者发现含丹磺酰基结构的化合物具有特异性结合凋亡细胞细胞质并在胞浆中聚集特点[3,10]。
迄今为止，没有靶向细胞凋亡和靶向β淀粉样蛋白的光学和PET双模式显像剂的报道。
【发明内容】
本发明的目的就是提供靶向凋亡细胞和靶向β淀粉样蛋白的光学和PET双模式显像剂正电子核素标记4-丹磺酰胺基-4'-二苯乙烯基类化合物。
本发明还提供正电子核素标记4-丹磺酰胺基-4'-二苯乙烯基类化合物简单、快速、高产率自动化合成工艺方法。
本发明还提供正电子核素标记4-丹磺酰胺基-4'-二苯乙烯基类化合物在制备抗肿瘤治疗监测、细胞凋亡显像以及老年性痴呆(AD)等神经精神疾病的鉴别诊断和科学研究药物中的应用。
本发明是这样实现的。
本发明根据丹磺酰类衍生物具有特异性聚集凋亡细胞细胞质的的特性，用丹磺酰基修饰靶向β淀粉样蛋白AD PET药物中的药效基团1,2-二苯乙烯基氨基中的-NH2基，制成新型细胞凋亡显像剂：式I化合物中标记丹磺酰化1,2-二苯乙烯基类衍生物11C-DSB和18F-DFESB显像剂。
Figure GDA0002156889040000031
本发明的合成方法为：由一步甲基化反应制备11C-DSB或一步亲核氟化取代法制备18F-DFESB。本发明的化合物合成方法简单，放射化学产率较高，便于自动化标记，具有较大应用前景。
体外细胞结合实验表明，4-丹磺酰胺基-4'-甲氧基二苯乙烯(DSB)和4-丹磺酰胺基-4'-氟代三乙氧基二苯乙烯(DFESB)主要集中在凋亡细胞或坏死细胞的细胞质中，同已报道的含丹磺酰基类显像剂一致[10]，但不能有效区分早期与晚期凋亡细胞。肿瘤模型PET显像显示，11C-DSB和18F-DFESB对肿瘤组织几乎不摄取，但对治疗后的肿瘤组织摄取较高，表明它可用于抗肿瘤治疗监测。由于11C-DSB和18F-DFESB具有靶向凋亡细胞的丹磺酰基和靶向β淀粉样蛋白的1,2-二苯乙烯基氨基，且含有光学和PET显像的信号基团，因而它们是较有前景的细胞凋亡双模式显像剂，可用于制备抗肿瘤治疗监测、细胞凋亡显像以及AD等神经精神疾病的诊断和科学研究药物。
【图面说明】
图1为18F-DFESB在正常昆明鼠体内的生物分布。
图2为荷A549人肺腺癌模型裸鼠用CTX治疗前后的PET显像图。尾静脉注射18F-DFESB 1h时，A549人肺腺癌模型裸鼠治疗前(A)和CTX治疗后(B)的PET显像图。(上横排为横断面，下横排为冠状面，箭头指向肿瘤部位)。
图3为经治疗处理的A549人肺腺癌凋亡细胞的Annexin-V-FITC、PI和DFESB三重染色图。(A)Annexin-V-FITC染色图(绿色)。(B)PI染色图(红色)。(C)DFESB染色图(蓝色)。(D)A、B和C重叠图(600×)
图4为荷A549人肺腺癌经顺铂治疗前后的TUNEL染色图。蓝色染色为肿瘤细胞，棕色染色为凋亡细胞。
图5为荷A549人肺腺癌模型经CTX治疗前后的肿瘤细胞TUNEL染色图。在未经治疗处理A549人肺腺癌组织中，A为凋亡细胞，B为肿瘤细胞，C是A与B的重叠图。在经CTX治疗处理荷A549人肺腺癌后的瘤组织中，D为凋亡细胞，E为肿瘤细胞，F是D与E的重叠图。肿瘤细胞用蓝色染色，凋亡细胞用绿色染色(400×)。
【具体实施方式】
实施例1前体化合物和标准品化合物的结构鉴定
1.1细胞、动物来源及动物模型的制备
本研究通过中山大学第一附属医院动物实验伦理委员会的批准(批号no.2012.001)。S-180纤维肉瘤细胞和肝癌细胞株购买于中山大学动物实验中心，Jurkat细胞购买于中国科学院(上海)，A549细胞由广州药学院臧林泉教授课题组赠送。昆明种小鼠：雌性，清洁级，体重18～22g；裸鼠：清洁级，四到五周，均购买于中山大学动物实验中心，许可证号SYXK(粤)2007-0081。所有实验小鼠于中山医学院普通级动物实验室饲养，5只/笼，恒温恒湿条件，定时给食，期间观察动物活动及生存状态。
S-180荷瘤小鼠模型的建立：抽取S180肉瘤种小鼠腹腔积液，用生理盐水按V(腹腔积液)：V(生理盐水)＝1：3稀释(肿瘤细胞数约3×107/mL)后，注入昆明种小鼠右前胛皮下，正常喂饲，1～2周肿瘤直径约0.5-1.0cm时用于实验。
A549人肺腺癌裸鼠模型的建立：在裸鼠右前胛皮下种植A549人肺腺癌细胞(1.0×107cells)，正常喂饲，待肿瘤长至直径约0.5-1.0cm时用于实验。SPC-A-1，A549和LTEP-a-2人肺腺癌裸鼠模型由广州药学院臧林泉教授课题组提供。
带有肿瘤模型的小鼠分为治疗组和对照组，每组三只小鼠，治疗组一：A549人肺腺癌裸鼠尾静脉注射顺铂(3mg/kg)，五天后PET显像；治疗组二：S-180荷瘤小鼠模型和A549人肺腺癌裸鼠模型腹腔注射环磷酰胺(200mg/kg)，三天后PET显像。对照组是未治疗的带肿瘤模型的小鼠用生理盐水注射尾静脉或腹腔。
1.2前体和标准品的结构鉴定
1.2.1 11C-DSB的前体和标准品
为了便于表述，以下化合物及其编号放在括号内与放在括号外指的是相同的化合物，前体也是一样。
11C-DSB前体4-丹磺酰胺基-4'-羟基二苯乙烯(化合物1)及其标准品4-丹磺酰胺基-4'-甲氧基二苯乙烯(化合物2,DSB)，其结构通过1H-NMR鉴别证实。
前体化合物(1)1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ3.83(3H,s),6.67(1H,s),6.82(1H,d,J＝16.4Hz),6.83-6.92(5H,m),7.22(2H,t,J＝8.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(1H,t,J＝8.0Hz),7.62(1H,t,J＝7.8Hz),8.18(1H,d,J＝7.4Hz),8.35(1H,d,J＝8.6Hz),8.51(1H,d,J＝8.4Hz),9.38(1H,s)。
标准品化合物(2,DSB)1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ2.91(6H,s),3.83(3H,s),6.67(1H,s),6.82(1H,d,J＝16.4Hz),6.83-6.92(5H,m),7.22(2H,t,J＝8.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(1H,t,J＝8.0Hz),7.62(1H,t,J＝7.8Hz),8.18(1H,d,J＝7.4Hz),8.35(1H,d,J＝8.6Hz),8.51(1H,d,J＝8.4Hz)。
1.2.2 18F-DFESB前体和标准品
18F-DFESB前体4-丹磺酰胺基-4'-甲磺酰代三乙氧基二苯乙烯(化合物3)及其标准品4-丹磺酰胺基-4'-氟代三乙氧基二苯乙烯(化合物4,DFESB)，其结构通过1H-NMR鉴别证实。
前体化合物(3)1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ2.84(6H,s),3.20(3H,s),3.60-3.66(4H,m),3.68-3.74(2H,m),3.75–3.79(2H,m),4.12(2H,t,J＝4.9Hz).4.34(2H,t,J＝4.2Hz),6.92-7.04(6H,m),7.28(1H,d,J＝8.4Hz),7.36(2H,d,J＝8.6Hz),7.46(2H,d,J＝8.0Hz),7.64(2H,t,J＝7.8Hz),8.24(1H,d,J＝7.4Hz),8.42(1H,d,J＝8.6Hz),8.47(1H,d,J＝8.4Hz)。
18F-DFESB标准品化合物(4,DFESB)1H-NMR(600MHz,CDCl3)：δ2.84(6H,s),3.61(4H,m),3.67-3.71(3H,m),3.76-3.80(1H,m),4.16(2H,t,J＝4.9Hz),4.49(1H,t,J＝4.2Hz),4.57(1H,t,J＝4.2Hz),6.92-7.04(6H,m),7.28(1H,d,J＝8.4Hz),7.36(2H,d,J＝8.6Hz),7.46(2H,d,J＝8.0Hz),7.64(2H,t,J＝7.8Hz),8.24(1H,d,J＝7.4Hz),8.42(1H,d,J＝8.6Hz),8.47(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例2 11C-DSB的放射合成
由回旋加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2，然后传送到PET-CS-II-IT-I型11C碘甲烷合成模块中。11CO2通过Loop环(液氮冷却至-160℃)被捕集。移去液氮冷却环，通入He气(20mL/min)并释放11CO2，经P2O5柱干燥后进入反应管。通入的11CO2与LiAlH4发生还原反应生成11CH3OH，再与HI发生取代反应生成11CH3I。在He气作用下，11CH3I通过高温的Ag-triflate柱，得到11CH3-triflate(11C-CH3OTf)。实验前，将1mg前体4-丹磺酰胺基-4'-羟基二苯乙烯(1)溶于0.2mL DMSO和0.8mL丙酮溶液中，加入20μL 2.5M的NaOH溶液，取0.3mL装入反应管。11C-CH3OTf通过N2携带进入反应管，直到11CH3I蒸发完毕后，继续在室温下反应1-2min。反应液经乙酸酸化后加水4mL，过SEP-PAK plus C18小柱，15mL水洗，除杂质。最后，乙醇(2mL)洗脱化合物11C-DSB，用氮气吹干乙醇。用生理盐水稀释后，通过0.22μm无菌滤膜，配制成11C-DSB注射液。
Figure GDA0002156889040000061
4-丹磺酰胺基-4'-11C-甲氧基二苯乙烯(11C-DSB)的放射合成路线
用放射性高效液相色谱(HPLC)测定11C-DSB注射液的化学纯度和放化纯度。用确定结构的标准品(2，DSB)与显像剂一起注射到HPLC中，鉴定合成显像剂的真实性。
HPLC分析条件：梯度洗脱：0min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：2/98；逐渐升到8min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：10/90；再升到20min时0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：80/20。流速为1mL/min，紫外检测波长254nm。
以11CO2为起始原料与LiAlH4、HI或HBr反应生成11CH3I(或11CH3Br)，再转化成Triflate-11CH3，最后与前体(1)进行甲基化反应合成11C-DSB。整个合成工艺可以实现全自动化，甲基化未校正放化产率为20.2±2.8％(n＝5)，放化纯度大于95％，以11CO2为起始原料总合成时间约25min，比活度高于30GBq/μmol。
实施例3 18F-DFESB的放射合成
回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产得到18F-离子，经过QMA柱俘获后用K222溶液(K2CO3 2.7mg溶解在0.1mL水中，12mg K222溶解在0.9mL MeCN中)洗脱18F-到反应瓶。通氮气(80mL/min)，在116℃加热条件下除去溶剂。再加入无水乙腈(1.5mL)，通氮气并加热至116℃，再次除水。将前体4-丹磺酰胺基-4'-甲磺酰代三乙氧基二苯乙烯(3)溶液(5mg前体溶在1mL乙腈中)加入至含有放射性[K/K222]+18F-的反应瓶中，在密封的反应管中加热至100℃并保持10min。冷却反应管后，加入10mL的水稀释后过SEP PAK plus C18柱。18F-DFESB吸附在SEP PAK plus C18小柱上，再用10mL的水淋洗SEP PAK plus C18小柱，除去杂质。最后，乙醇(2mL)洗脱化合物18F-DFESB，用氮气吹干乙醇。用生理盐水稀释后，通过0.22μm无菌滤膜，配制成18F-DFESB注射液。
Figure GDA0002156889040000071
4-丹磺酰胺基-4'-18F-氟代三乙氧基二苯乙烯(18F-DFESB)的放射合成路线
用放射性高效液相色谱(HPLC)测定18F-DFESB注射液的化学纯度和放化纯度。用确定结构的标准品(4，DFESB)与显像剂一起注射到HPLC中，鉴定合成显像剂的真实性。
HPLC分析条件：梯度洗脱：0min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：2/98；逐渐升到8min时，0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：10/90；再升到20min时0.1％TFA的乙腈溶液/0.1％TFA的水溶液：80/20。流速为1mL/min，紫外检测波长254nm。
18F-亲核取代前体(3)中的甲磺酰基，通过一步合成标记得到18F-DFESB，反应液进一步通过半制备HPLC纯化。产品18F-DFESB制备总共耗时50min，未衰变校正放化产率30±5％(n＝8)，放射化学纯度高于99％，比活度高于50GBq/μmol。
实施例4本发明化合物小鼠体内生物分布
取体重为18～22g的正常昆明小鼠，腹腔注射5％水合氯醛(6mL/kg)麻醉后，尾静脉注射0.2mL显像剂(0.74-1.48MBq)，分别于注射后2、15、30和60min(每个时间点4～5只小鼠)，眼球静脉取血后颈椎脱臼法处死。解剖取脑、心脏、肺、肝脏、脾、胰腺、肾、小肠、右大腿肌肉等感兴趣组织样本，称重，用γ计数仪测放射性计数。所有测量数据扣除本底，校正衰变时间，然后取平均值。数据表示为每克组织的注射剂量的百分比(％ID/g)。模型动物经PET显像后按上述相类似方法处死动物，解剖取血液、肌肉、大脑和肿瘤等组织，计算各组织摄取值(％ID/g)以及肿瘤/非靶组织摄取比。
本发明放射性计数％ID/g数据均以均数±标准差表示。统计分析采用SPSS13.0软件。组间差异采用非配对t检验进行比较。P值<0.05被认为差异具有统计学意义。
18F-DFESB在普通昆明鼠体内的生物分布见图1。放射性在肝脏中高摄取，且代谢慢。在2min时，放射性在肺和肾脏中也有中度摄取，但很快代谢。其他组织如心、脑、肺、脾、胰、小肠、胃、骨和肌肉中放射性低摄取(<0.7％ID/g)。11C-DSB与18F-DFESB具有相类似的体内生物分布。11C-DSB与18F-DFESB具有相类似体内生物分布特性。
实施例5模型动物PET显像
模型鼠的小动物PET-CT(Siemens)显像：腹腔注射5％水合氯醛(6mL/kg)麻醉后，由尾静脉注射显像剂(0.2mL，约3.7MBq)，固定后放在加热垫上保持体温。CT扫描后，在不同时间点收集PET数据，经衰减校正后，迭代重建获得横断面、矢状面、冠状面断层图像及最大强度投影(maximum intensity projection,MIP)图像。用软件(Inevon ResearchWorkplace 4.1)勾勒出肿瘤部位和主要器官等感兴趣区域(ROIs)，默认每克组织密度是1g/mL，通过测量感兴趣区组织的放射性计数和体积，获得感兴趣区组织的每克组织的注射剂量的百分比(％ID/g)。
用环磷酰胺(CTX)治疗处理前后的荷A549人肺腺癌模型裸鼠PET 18F-DFESB显像结果示于图2。由图2可知，治疗前肿瘤组织对18F-DFESB摄取很低(1.9±0.3％ID/g，n＝3)，但经CTX治疗后的肿瘤组织对18F-DFESB摄取略有增高(2.7±0.2％ID/g，n＝3)，治疗后与治疗前摄取值比较有显著性差异(P<0.05)。在模型动物PET图像中，肝脏中放射性浓聚与离体测定的生物分布结果一致。11C-DSB显示出与18F-DFESB相类似的PET显像效果。
实施例6体外细胞结合实验
用18F-DFESB标准品DFESB在A549细胞中研究的18F-DFESB作用机理。将对数生长期的A549细胞接种到12孔板(1×104/孔)，24h后加入阿霉素(200μg/L)，48h后除去培养液，用冷PBS漂洗两遍。向每孔细胞中加入Annexin-V-FITC(异硫氰酸荧光素)、碘化丙啶(PI)和DFESB，鉴定细胞发生了凋亡或死亡。Annexin-V-FITC对凋亡细胞早期、中期和晚期以及坏死细胞都染色，PI只对凋亡细胞晚期或坏死细胞染色。用激光扫描共聚焦显微镜测定DFESB在肿瘤凋亡细胞中染色状况，其结果与Annexin-V-FITC和PI比较。结果判定：Annexin V阴性/PI阴性为正常细胞，Annexin V阳性/PI阴性为凋亡细胞，Annexin V阳性/PI阳性为晚期凋亡细胞或坏死细胞。
在经治疗处理的A549人肺腺癌凋亡细胞中，依次加入Annexin-V-FITC(异硫氰酸荧光素)、碘化丙啶(PI)和DFESB染色后，用激光扫描共聚焦显微镜进行显像，结果示于图3，由图3可见，Annexin-V-FITC分布在细胞膜上，PI聚集在细胞核上，DFESB主要集中在细胞质中。Annexin-V-FITC对早期、中期和晚期的凋亡细胞以及坏死细胞都染色，不能区分凋亡细胞和坏死细胞；碘化丙啶(PI)对晚期凋亡细胞和坏死细胞染色；DFESB不能区分早期与晚期凋亡细胞，但可对凋亡细胞进行体内显像，且由于DFESB带有荧光基团可进行体内荧光显像。DSB表现出与DFESB相类似的特性。
实施例7苏木色精-伊红法染色液(H&E染色)和TUNEL(TdT-mediated dUTP nickend labeling)染色分析
H&E染色：PET显像完成后，处死动物，分离肿瘤组织，用冷PBS溶液冲洗3遍，部分肿瘤组织用4％甲醛溶液浸泡，然后用石蜡包埋、切片，每片厚5μm，脱蜡，水化，苏木精染色5min后伊红染色2min，在光学显微镜下观察肿瘤细胞形态，并拍照。
TUNEL染色：使用TUNEL细胞凋亡检测试剂盒，主要是用来检测组织细胞在早期凋亡过程中细胞核DNA的断裂情况，其原理是生物素fluorescein标记的dUTP在脱氧核糖核苷酸末端转移酶(TdT Enzyme)的作用下，可以连接到凋亡细胞中断裂DNA的3’-OH末端，可见绿色荧光，特异准确地定位正在凋亡的细胞，因而在光学显微镜下即可观察染色的凋亡细胞核；由于正常的或正在增殖的细胞几乎没有DNA断裂，因而没有3'-OH形成，很少能够被染色。
动物模型显像完成后，解剖取肿瘤组织进行组织切片检查，经过TUNEL染色证实肿瘤模型制作成功，如图4和5。
体外细胞结合实验表明，DSB和DFESB主要集中在凋亡细胞或坏死细胞的细胞质中，同已报道的含丹磺酰基类显像剂一致[10]，但对凋亡细胞的早期与晚期不能有效区分。肿瘤模型PET显像显示，11C-DSB和18F-DFESB对肿瘤组织几乎不摄取，但对治疗后的肿瘤组织摄取较高，表明它可用于抗肿瘤治疗监测。由于11C-DSB和18F-DFESB具有靶向凋亡细胞的丹磺酰基和靶向β淀粉样蛋白的1,2-二苯乙烯基氨基，且含有光学和PET显像的信号基团，因而它们是较有前景的细胞凋亡双模式显像剂，可用于制备抗肿瘤治疗监测、细胞凋亡显像以及AD等神经精神疾病的研究的药物。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。
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Claims (8)

1.式I化合物：
Figure FDA0002156889030000011
其中R＝-11CH3或–(CH2CH2O)2CH2CH2 18F，化学全名分别为4-丹磺酰胺基-4'-11C-甲氧基二苯乙烯或4-丹磺酰胺基-4'-18F-氟代三乙氧基二苯乙烯。
2.权利要求1所述的化合物4-丹磺酰胺基-4'-11C-甲氧基二苯乙烯的合成方法为：
Figure FDA0002156889030000012
3.根据权利要求2所述的化合物4-丹磺酰胺基-4'-11C-甲氧基二苯乙烯的合成方法，其特征在于：由回旋加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2，然后传送到PET-CS-II-IT-I型11C碘甲烷合成模块中；11CO2通过液氮冷却至-160℃Loop环被捕集；移去液氮冷却环，通入He气并释放11CO2，经P2O5柱干燥后进入反应管；通入的11CO2与LiAlH4发生还原反应生成11CH3OH，再与HI发生取代反应生成11CH3I；在He气作用下，11CH3I通过高温的Ag-triflate柱，得到11CH3-triflate；将1mg前体化合物4-丹磺酰胺基-4'-羟基二苯乙烯(1)溶于0.2mLDMSO和0.8mL丙酮溶液中，加入20μL 2.5M的NaOH溶液，取0.3mL装入反应管；11CH3-triflate通过N2携带进入反应管，直到11CH3I蒸发完毕后，继续在室温下反应1-2min；反应液用醋酸酸化后加水4mL，过SEP-PAK plus C18小柱，用15mL水洗，除杂质；最后，乙醇洗脱化合物11C-DSB，氮气吹干乙醇；用生理盐水稀释后通过0.22μm无菌滤膜，配制成11C-DSB注射液。
4.权利要求1所述的化合物4-丹磺酰胺基-4'-18F-氟代三乙氧基二苯乙烯的合成方法为：
Figure FDA0002156889030000021
5.根据权利要求4所述的化合物4-丹磺酰胺基-4'-18F-氟代三乙氧基二苯乙烯(18F-DFESB)的合成方法，其特征在于：回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应生产得到18F-离子，经过QMA柱俘获后用催化剂K222溶液，洗脱18F-到反应瓶；所说的K222溶液为K2CO3 2.7mg溶解在0.1mL水中，再将12mgK222溶解在0.9mL MeCN中；通氮气，在116℃加热条件下除去溶剂；再加入无水乙腈1.5mL，通氮气并加热至116℃，再次除水；将前体化合物4-丹磺酰胺基-4'-甲磺酰代三乙氧基二苯乙烯(3)的乙腈溶液加入至含有放射性[K/K222]+18F-的反应瓶中，在密封的反应管中加热至100℃并保持10min；冷却反应管后，加入10mL的水稀释后过SEP-PAKplus C18小柱；18F-DFESB吸附在SEP-PAK plusC18小柱上，再用10mL的水淋洗SEP-PAKplusC18小柱，除去杂质；乙醇洗脱化合物18F-DFESB，用氮气吹干乙醇；用生理盐水稀释后，通过0.22μm无菌滤膜，配制成18F-DFESB注射液。
6.权利要求1的化合物在制备抗肿瘤治疗监测药物中的应用。
7.权利要求1的化合物在制备神经精神疾病鉴别诊断药物中的应用。
8.权利要求1的化合物在制备细胞凋亡光学和正电子发射断层双模式显像剂中的应用。
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