CN1094051A - 白细胞三烯拮抗物-二芳基5，6-稠杂环酸 - Google Patents

Abstract

化合物具结构式I为：它是白细胞三烯作用的拮 抗物。这些化合物可用作治气喘、抗过敏、消炎和细 胞保护剂。它们也可以用于治疗咽峡炎、大脑性痉 挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和 同种移植排斥。

Description

白细胞三烯由局部作用的激素组成，产生于活性组织中的花生四烯酸。主要的白细胞三烯是白细胞三烯B₄（简称LTB₄）、LTC₄、LTD₄和LTE₄。这些白细胞三烯的生物合成开始是5-脂肪氧合酶作用于花生四烯酸，产生称为白细胞三烯A₄（LTA₄）的环氧化物，再通过后续酶催化过程转化成其他的白细胞三烯。白细胞三烯的生物合成和代谢作用的进一步的细节见《白细胞三烯和脂肪氧合酶》（Leukotrienes and Lipoxygenases）。J.Rokach，Elsevier，Amsterdam（1989）白细胞三烯在活性组织中的作用和它们对各种病状的影响也公开在Rokach的书中。

U.S.4，957，932（Young等人）披露了作为白细胞三烯拮抗物和白细胞三烯生物合成的抑制剂的式1化合物。本发明的化合物不同于Young的化合物，主要是在结构左侧具有不同的杂环。在EP 367，235中，Fujikawa描述了噻吩并[2，3-b]-吡啶2，但是其连接点和主要取代基的性质不同于本发明的化合物。在U.S.4，794，188中，Musser等人描述了化合物3，作为脂肪氧合酶抑制剂，其具有消炎和抗过敏活性：但是主要因为Ar₁和本发明的HETA基团不同，所以化合物3不同于本发明的化合物。因此，本发明的化合物是新颖的。

Fujikawa

EP  367，235

3.Ar₁-X-Ar-Z-（R）_n′

Musser等人

U.S.P.4，794，188

本发明涉及具有白细胞三烯拮抗物活性的5，6-稠杂环酸，制备它们的方法以及在哺乳动物（特别是人体）中利用这些化合物的方法和药物制剂。

因为其作为白细胞三烯拮抗物的活性，本发明的化合物可以用作治气喘药、抗过敏剂、消炎剂和细胞保护剂。它们也用于治疗咽峡炎、大脑性痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和同种移植物排斥。

本发明的化合物最好用式Ⅰ表示;

其中：

R¹是H或R²;

R²是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、Ph（R²⁶）₂、CH₂Ph（R²⁶）₂、或CH₂CH₂Ph（R²⁶）₂或者是连在相同的原子上的两个R²，可形成不多于8个原子的环，包含碳原子和至多2个杂原子（杂原子选自O、S和N）;

R³是H或R²;

R⁴是R³、卤素、-NO₂、-CN、-OR³、-SR²、N（R³）₂、NR³COR⁷、S（O）R²或S（O）₂R²;

CR³R²²可以是一标准氨基酸的残基;

R⁵是H、卤素、-NO₂、-N₃、-CN、-SR²、-S（O）R²、S（O）₂R²、-N（R³）₂、-OR³、-COR³或低级烷基;

R⁶是-（CH₂）s-C（R⁷）₂-（CH₂）s-R⁸或-CH₂CON（R²⁰）₂;

R⁷是H或低级烷基;

R⁸是A）单环或双环杂环基，其含有3-12个环中碳原子、1个或2个选自N、S和O的环中杂原子，杂环基中的每个环有5或6个原子，或B）W-R⁹基;

R⁹含有不多于21个碳原子，是（1）烃基或（2）有机无环或在环上含不多于1个杂原子的单环羧酸的酰基;

R¹⁰是-SR¹¹、-OR¹⁵或-N（R¹²）₂;

R¹¹是低级烷基、-COR¹⁴、Ph（R²⁶）₂、CH₂Ph（R²⁶）₂或CH₂CH₂Ph（R²⁶）₂;

R¹²是H、R¹¹或连在相同N上两个R¹²基团，可以构成5或6元饱和环，其中含碳原子和至多2个选自O、S和N的杂原子;

R¹³低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、Ph（R²⁶）₂、CH₂Ph（R²⁶）₂或CH₂CH₂Ph（R²⁶）₂;

R¹⁴是H或R¹³;

R¹⁵是H和R¹¹;

R¹⁶是H、低级烷基或OH;

R¹⁷低级烷基、低级链烯基、低级炔基、Ph（R²⁶）₂、CH₂Ph（R²⁶）₂或CH₂CH₂Ph（R²⁶）₂;

R¹⁸是R¹³;

R¹⁹是H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、Ph、CH₂Ph或CH₂CH₂Ph;

R²⁰是H、低级烷基、Ph（R²⁶）₂、CH₂Ph（R²⁶）₂或CH₂CH₂Ph（R²⁶）₂或连到相同的N上的两个R²⁰，可形成5或6元饱和环，其中包含碳原子和至多两个选自O、S和N的杂原子;

R²¹是H或R¹⁷;

R²²是R⁴、CHR⁷OR³或CHR⁷SR²;

R²³、R²⁴和R²⁵分别是H、低级烷基、-CN、-CF₃、COR³、CO₂R⁷、CON（R²⁰）₂、OR³、SR²、S（O）R²、S（O）₂R²、N（R¹²）₂、卤素或一个电子对;

R²⁶是H、低级烷基、-SR²⁷、-OR²⁸、-N（R²⁸）₂、-CO₂R⁷、CON（R²⁸）₂、-COR⁷、-CN、CF₃、NO₂、SCF₃或卤素;

R²⁷是低级烷基、苯基或苄基;

R²⁸是R²⁷、H或-COR⁷或连在相同N上的两个R²⁸，可形成5或6元饱和环，其中包含碳原子和至多两个选自O、S和N的杂原子;

m和m'分别是0-8;

p和p'分别是0-8;

m+p是1-10，这时X²是O、S、S（O）、或S（O）₂、Z¹是一个键：

Z¹为HET（R²³R²⁴R²⁵）时，m+p是0-10;

X²为CR³R¹⁶时，m+p是0-10;

X³为O、S、S（O）、或S（O）₂、Z²是一个键时，m'+p'是1-10;

Z²为HET（R²³R²⁴R²⁵）时，m'+p'是0-10;

X³为CR³R¹⁶时，m'+p'是0-10;

S是0-3;

Q¹是四唑-5-基、-CO₂R³、-CO₂R⁶、-CONHS（O）₂R¹³、-CN、-CON（R²⁰）₂、NR²¹S（O）₂R¹³、-NR²¹CON（R²⁰）₂、-NR²¹COR¹⁴、OCON（R²⁰）₂、-COR¹⁹、-S（O）R¹⁸、-S（O）₂R¹⁸、-S（O）₂N（R²⁰）₂、-NO₂、NR²¹CO₂R¹⁷、-C（N（R¹²）₂）＝NR²¹、-C（R¹⁹）＝NOH、或C（R³）₂OH;或如果Q¹是CO₂H和R²²是-OH、-SH、CHR⁷OH或-NHR³，那么Q¹和R²²和它们相连的碳原子通过失水作用可以形成一个杂环;

Q²是H、OR¹⁵、低级烷基、卤素或Q¹;

W是O、S或NR³;

X¹是O、S、S（O）、S（O）₂、＝NR³、-C（R³）₂-或一个键;

X²和X³分别是O、S、S（O）、S（O）₂、CR³R¹⁶或一个键;

Y是-CR³＝CR³、-C（R³）₂-X¹-、-X¹-C（R³）₂-、-C（R³）₂-X¹-C（R³）₂-、C≡C-、-CO-、-NR³CO-、-CONR³-、O、S或NR³;

Z¹和Z²分别是HET（R²³R²⁴R²⁵）或一个键;

HET是苯、吡啶、呋喃、噻吩或1，2，5-噻二唑的双基;

HETA是HE¹或HE²，

HE¹是

HE²是

A和A¹分别是N或CR⁵;

B是O、S或S（O）;

D是N或CR⁴;

E是CR⁴，这时D为CR⁴;

D为N时，E是CR³;

或它们的药物可接受的盐。

优选的式Ⅰ的化合物是那些式Ⅰa的化合物：

其中：

B是S或O;

R⁴是H、卤素、CN、CF₃、或S（O）₂R²、

R⁵是H或卤素;

m和m'分别是1-6;

P'是0或1;

Q¹是CO₂R³、CO₂R⁶、-CONHS（O）₂R¹³、四唑-5-基或C（R³）₂OH;

Q²是C（R³）₂OR³、卤素或低级烷基;

X²是S或O;

Y是-CH＝CH-、-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-、-C≡C-、或-CH（CH₂）CH-;

Z²是HET（R²³R²⁴）

HET是苯或噻吩的双基;

其余取代基定义如式Ⅰ。

最优选的式Ⅰ的化合物用式Ⅰb表示：

其中：

R³是H、低级烷基或在连在相同碳上的两个R³可形成3-6元环，含有或不含有一个氧或一个硫;

R⁴是H、卤素、-CN、CF₃或-S（O）₂R²;

R²³和R²⁴分别是H、卤素或低级烷基;

m和m'分别是1-5;

P'是0或1;

Q¹是-CO₂R³、四唑-5-基或-CONHS（O）₂R¹³;和

Q²是H、C（R³）₂OH或OR¹⁵。

以下缩写有限定的含义：

AC＝乙酰基

AIBN＝2.2′-偶氮二异丁腈

Bn＝苄基

DHP＝2.3-二氢-4H-吡喃

DIBAL＝二异丁基氢化铝

DIPHOS＝1，2-双（二苯膦）乙烷

DMAP＝4-（二甲基氨基）吡啶

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

Et₃N＝三乙胺

Fur＝呋喃二基

KHMDS＝六甲基二硅氮烷钾

LDA＝二异丙基氨化锂

MCPBA＝间氯过苯甲酸

MS＝甲磺酰基

MsO＝甲磺酸（酯）盐

NBS＝N-溴琥珀酰亚胺

NCS＝N-氯琥珀酰亚胺

NSAID＝非甾族的消炎药

PCC＝氯铬酸吡啶鎓

PDC＝重铬酸吡啶鎓

Ph＝苯基

Phe＝苯二基

PPTS＝对-甲苯磺酸吡啶鎓

PTSA＝对-甲苯磺酸

Pye＝吡啶二基

r.t.＝室温

rac.＝外消旋的

Tdz＝1，2，5-噻二唑-3，4-二基

Tf＝三氟甲磺酰基

TfO＝三氟甲磺酸盐（酯）

Th＝2-或3-噻吩基

THF＝四氢呋喃

Thi＝噻吩二基

THP＝四氢吡喃-2-基

TLC＝薄层色谱法

Ts＝对-甲苯磺酰基

TsO＝对-甲苯磺酸根

Tz＝1H（或2H）-四唑-5-基

C₃H₅＝烯丙基

烷基缩写

Me＝甲基

Et＝乙基

n-Pr＝正丙基

i-Pr＝异丙基

n-Bu＝正丁基

i-Bu＝异丁基

s-Bu＝仲丁基

t-Bu＝叔丁基

c-Pr＝环丙基

c-Bu＝环丁基

c-Pen＝环戊基

c-Hex＝环己基

术语烷基，链烯基和炔基指直链的、支链的和环状的结构以及它们的混合结构。

术语“烷基”包括“环烷基”和“低级烷基”延伸含义包含不多于20个碳原子的碳片段。烷基的例子包括辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基等。

“低级烷基”包括“低级环烷基”，并且指的是1-7个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔-丁基、戊基、己基、庚基等。

“环烷基”包括“低级环烷基”，并且指的是烃，其含有3-12个碳原子的一个或多个环，该烃的碳原子总数至多为20。环烷基的例子为环丙基、环戊基、环庚基、金刚烷基（aldamantyl）、环十二烷基甲基、2-乙基-1-二环[4.4.0]癸基等。

“低级环烷基”指的是含有3-7个碳原子的一个或多个环的烃，该烃至多有7个碳原子。低级环烷基的例子是环丙基。环丙基甲基、环丁基、2-环戊基乙基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基等。

术语“链烯基”包括“环烯基”和“低级链烯基”，且是2-20个碳原子的链烯基。链烯基的例子包括烯丙基、5-癸烯-1-基、2-十二碳烯-1-基等。

“低级链烯基”包括“低级环烯基”，且指的是2-7个碳原子的链烯基。低级链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基。

“环烯基”包括“低级环烯基”且指的是3-20个碳原子的烯基，包括一个3-12碳原子的环，其中链烯基双键可以位于结构的任何地方。环烯基的例子为环丙烯-1-基、环己烯-3-基、2-乙烯基金刚烷-1-基、5-亚甲基十二烷-1-基等。

“低级环烯基”指的是3-7个碳原子的链烯基，包括一个3-7个碳原子的环，其中双键可以位于结构的任何处。低级环烯基的例子是环丙烯-1-基、环己烯-3-基、2-环戊基乙烯-1-基等。

术语“炔基”包括“环炔基”和“低级炔基”，且指的是2-20个碳原子的炔基。炔基的例子是乙炔基、2-十五碳炔-1-基、1-二十碳炔-1-基等。

“低级炔基”包括“低级环炔基”，且指的是2-7个碳原子的炔基。低级炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。

“环炔基”包括“低级环炔基”，且指的是5-20个碳原子的炔基，其中包括一个有3-20个碳原子的环。炔基叁键可位于基团的任何地方，但是，如果三键在一个环内，环必须为10个原子或更多。环炔基的例子是环十二炔-3-基、3-环己基-1-丙炔-1-基等。

“低级环炔基”指的是5-7个碳原子的炔基，其中包括一个3-5碳原子的环。低级环炔基的例子是环丙基乙炔基、3-（环丁基）-1-丙炔基等。

“低级烷氧基”指的是1-7个碳原子的直链、支链或环状构型的烷氧基。低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。

“低级烷硫基”指的是1-7个碳原子的直链、支链或环状构型的烷硫基。低级烷硫基的例子包括甲硫基、丙硫基、异丙硫基、环庚硫基等。为了阐述，丙硫基指的是-SCH₂CH₂CH₃。

“低级烷基磺酰基”指的是1-7个碳原子的直链、支链或环状构型的烷基磺酰基。低级烷基磺酰基的例子是甲基磺酰基、2-丁基磺酰基、环己基甲基磺酰基等。为了说明，2-丁基磺酰基指的是-S（O）₂CH（CH₃）CH₂CH₃。

术语“烷基羰基”包括“低级烷基羰基”，且指的是1-20个碳原子的直链、支链或环状构型的烷基羰基。烷基羰基的例子是甲酰、2-甲基丁酰基、十八烷酰基、11-环己基十一烷酰基等。因此，11-环己基十一烷酰基是C-己-（CH₂）₁₀-CO-。

“低级烷基羰基”指的是1-8个碳原子的直链、支链或环状构型的烷基羰基。低级烷基羰基的例子是甲酰基、2-甲基丁酰基、环己基乙酰基等。为了说明，2-甲基丁酰基指-COCH（CH₃）CH₂CH₃。

符号Ph（R²⁶）₂表示由两个R²⁶取代基取代的苯基。

卤素包括F、Cl、Br和I。

注意特定分子中的任何取代基（如R⁷、R¹²、R²⁶等）的定义不受它在分子中别处的定义的制约，所以，-N（R¹²），代表-NHH、-NHCH₃、-NHC₆H₃等。

两个R²基连接形成的环包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、oxetane、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和哌嗪。

两个R¹²、R²⁰或R²⁷基通过N连接形成的杂环包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。

Q¹和R²²和相连的碳形成一个环，这样形成的环包括内酯、内酰胺和硫代内酯。

Q的药物前体酯（即Q＝COOR⁶时）包括以下的酯：如Saari等人的J.Med.chem.，21，NO.8，746-753（1978）记载的酯，Sakamoto等人在Chem.Pharm.Bull.，32，NO.6，2241-2248（1984）上记载的酯，和Bundgaard等人在J.Med.Chem.，30，NO.3，451-454（1987）上记载的酯。在R⁸的定义下，一些有代表性的单环或双环杂环基为：

2，5-二氧-1-吡咯烷基，

（3-吡啶基羰基）氨基，

1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基，

1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基，

2，4-咪唑啉二酮-1-基，

2，6-哌啶二酮-1-基，

2-咪唑基，

2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基（dioxolen-4-yl），

哌啶-1-基，

吗啉-1-基，和

哌嗪-1-基。

术语“标准氨基酸”指的是下列氨基酸：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。（参见F.H.C.Crick，Symposium  of  the  Society  of  Experimental  Biology，1958（12），P.140.）

旋光异构体-非对映体-几何异构体

本发明记载的一些化合物具有一个或多个不对称中心，因此可以产生非对映体和旋光异构体。本发明意在概括那些可能的非对映体及其外消旋的、拆分的、纯的对映体形式和它们的药物可接受的盐。

除非另外说明，本发明记载的那些化合物含有烯双键，包括E和Z的几何异构体。

盐

本发明的药物组合物包括作为活性组份的式Ⅰ的化合物或其药物可接受性盐，也可以含有一药物可接受的载体和选择性地含有其他治病组份。术语“药物可接受的盐”是指由包含无机碱和有机碱在内的药物可接受的无毒性碱制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药物可接受的有机非毒性碱得到的盐包括伯、伯和叔胺的盐、取代的胺包括自然发生取代的胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、1，2-乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、羟基胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、缓血酸胺等。

本发明的化合物为碱性时，盐可以由包括无机酸和有机酸的药物可接受的无毒性酸制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

可以理解，在以下治疗方法的讨论中，涉及到式Ⅰ的化合物，也涉及药物可接受的盐。

用途

式Ⅰ的化合物能抵消白细胞三烯的作用，这一特性使这些化合物可以用于防止或逆转人体由白细胞三烯引起的各种症状。对白细胞三烯作用的抵消作用说明本发明的化合物和药物组合物可以用于治疗、预防或改善哺乳动物特别是人的病症：1）肺疾病，包括气喘、慢性支气管炎和相关的气管阻塞;2）过敏和过敏性反应，如过敏性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎等;3）炎症，如关节炎或肠炎;4）疼痛;5）皮肤疾病，如特应性温疹等;6）心血管疾病，如咽峡炎、心肌缺血、高血压、血小板集合等;7）由免疫或化学（环链菌素）病因引起的、从局部缺血产生的肾机能不全;8）偏头痛或类头痛;9）眼病如眼色素层炎;10）由化学、免疫或感染刺激物导致的肝炎;11）外伤或休克如烧伤、内毒素血症等;12）同种移植排斥;13）防止在细胞激活素如白细胞介素Ⅱ和肿瘤坏死因子的治疗给药中产生的副作用;14）慢性肺炎如囊纤维化、支气管炎和其它小的或大的气管疾病;15）胆囊炎。

因此，本发明的化合物也可以用于治疗或预防哺乳动物（特别是人）的各种病症，例如：糜烂性胃炎、糜烂性食管炎、腹泻、大脑性痉挛、早产、自发流产、痛经、局部缺血、有害剂引起的损伤或肝、胰、肾或心肌组织的坏死、由肝细胞毒剂如CCl₄和D-半乳糖胺引起的肝实质损伤、肾局部缺血、病引起的肝损伤、胆汁酸盐引起的胰或胃损伤、外伤或应力引起的细胞损伤、甘油引起的肾病。这些化合物还表现出细胞保护作用。

在动物和人身上，可以观察到胃肠粘膜对强裂刺激物的有害作用的抵抗作用增强，例如阿司匹林或消炎痛的致溃疡作用，这说明本发明的化合物具有细胞保护性质，另外，非甾族的消炎药对胃肠道有减轻的作用，动物研究表明细胞保护化合物将预防由口服强酸、强碱、酒精、高渗的盐溶液等引起的胃损伤。

可以用两个试验衡量细胞保护性能。这两个试验是：（A）酒精引起的损伤试验;（B）消炎痛引起的溃疡试验，它们记载在EP140，684中。

剂量范围

当然，式Ⅰ化合物的预防或治疗药剂的多少随着要治疗病状的严重性、具体的式Ⅰ化合物和给药途径而不同，也因每个病人的年龄、体重和反应而不同。一般，除了用于细胞保护，治气喘、抗过敏或消炎药的每日剂量范围在单一或分开的剂量中，哺乳动物为每kg体重约0.001mg-约100mg，优选为0.01mg-约10mg/kg，最优选0.1-1mg/kg。另外，在某些情况下，可以允许超出这种剂量范围的限制。

组合物用于静脉内给药时，治气喘、抗过敏或消炎药的合适剂量范围是约0.001mg-约25mg（优选0.01mg-约1mg）式Ⅰ化合物/体重kg/天。作为细胞保护用药为约0.1mg-约100mg（优选约1mg-约100mg，较优选为约1mg-10mg）式Ⅰ化合物/体重kg/天。

如果用作口服组合物，作为治气喘、消炎或抗过敏用药的合适剂量范围是，如约0.01mg-约100mg式Ⅰ化合物/体重kg/天，优选为约0.1mg-约10mg/体重kg/天，作为细胞保护用的剂量范围为0.1mg-约100mg（优选约1mg-约100mg，更优选约10mg-约100mg）式Ⅰ化合物/体重kg/天。

为治疗眼病，在使用可接受的眼科药剂时，眼部给药的眼药配方中含有0.001-1%w/t的式Ⅰ化合物溶液或悬浮液。

无论给药是治疗损伤的细胞还是避免以后的损伤，用作细胞保护剂的式Ⅰ化合物的确切用量尤其取决于损伤细胞的特性（如胃溃疡和肾坏死）和成因剂的特性。一个使用式Ⅰ化合物来避免将来细胞损伤的例子是将式Ⅰ化合物和NSAID（例如消炎痛）一起给药，否则会引起某些损伤。对于这种用法，式Ⅰ化合物是在NSAID给药的前30分钟给药后30分钟内给药，优选式Ⅰ化合物在NSAID前或同时给药（例如以混合药剂的形式）。

药物组合物

为哺乳动物特别是人提供有效剂量的本发明化合物，可以利用任何合适的给药途径。例如：经口、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺、鼻等。药剂形式包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气溶胶等。

本发明的药物组合物包含作为活性组份的式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐，也可以含有药物可接受的载体和其它选择含有的治疗组份。术语“药物可接受的盐”指的是由包括无机碱或酸和有机碱或酸的药物可接受的无毒性碱或酸制备的盐。

尽管在一定条件下，最适合的途径取决于治疗病状的性质和严重性以及活性组份的性质，但本发明的组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外（包括皮下、肌内和静脉内的）、眼部（眼的）、肺（鼻或口腔吸入）、或鼻部给药。这些组合物可以单位剂量的形式方便地提供，并且可以通过制药领域中任何已知的方法进行制备。

对于吸入法给药，本发明的化合物由压力容器或喷雾器，以气溶胶喷雾的形式方便地给药。本发明的化合物也可以配成粉末给药，粉末组合物借助于吸入粉末的吹入器吸入。作为吸入法，优选的给药体系是计量的药量吸入（MDI）气溶胶，它可以是式Ⅰ化合物在合适的推进剂如碳氟化合物或烃中配成的悬浮液或溶液。

式Ⅰ化合物合适的局部剂型包括transdermal器、气溶胶、乳膏、软膏、洗液、散布粉等。

在实际应用中，根据传统药物合成技术，式Ⅰ化合物可以作为活性组份和药物载体紧密结合。载体有很多形式，这取决于所需的给药制剂的形式，例如口服或肠胃外给药（包括静脉内给药）。在制备口服剂型组合物时，可以利用任何常用的药物介质，如果是口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液，那以介质是例如：水、甘油、油类、醇、风味剂、防腐剂、着色剂等;如果是口服固体制剂如粉末、胶囊和片剂，那么载体是例如：淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、分解剂等;固体口服制剂优选于液体制剂。因为容易给药，片剂和胶囊是最有益的口服药剂形式，这里显然利用了固体药物载体。如果需要，用标准的有水或无水技术可以包覆片剂。

除了以上列出的普通药剂的形式，式Ⅰ化合物也可以通过控制释放的方式和/或给药装置进行给药，例如这些记载在US3，845，770、3，916，899、3，536，809、3，598，123、3，630，200和4，008，719中，这些公开的内容在此引作参考。

本发明适于口服给药的药物组合物可以以分开的单位形式，例如胶囊、扁胶囊或片剂形式提供，其中含有预定量的活性组份;也可以以粉末或颗粒的形式或液体水、非水液体、水包油乳浊液或油包水乳浊液的溶液或悬浮液形式提供。用任何制药的方法可以制备这些组合物，但是所有方法都包括使活性组份和载体相结合的步骤，其构成一种或几种必要的组份。一般，制备组合物的方法是均匀和紧密地混合活性组份和液体载体或细分的固体载体或两种载体，如果需要，把产物成型为希望的形式。例如，制备片剂的方法是进行压制或模制，必要时加入一种或多种辅助组份。在合适的设备中，利用压制作用可以制备压制的片剂，活性组份是自由流动的形式如粉末或颗粒，必要时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。在合适的设备中，利用模制法可以制备模制的片剂，原料是惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物。理想的是，每片药片含活性组份约1mg-约500mg，每个扁胶囊或胶囊含活性组份约1-500mg。

以下是式Ⅰ化合物有代表性的药物剂型的例子：

可注射的悬浮液（I.M）  mg/ml

式Ⅰ的化合物  10

甲基纤维素  5.0

吐温（Tween）80  0.5

苄基醇  9.0

氯化苯甲烃铵  1.0

注入水至总体积为1mL

片剂  mg/片

式Ⅰ的化合物  25

微晶纤维素  415

聚乙烯吡咯烷酮  14.0

预胶凝的淀粉  43.5

硬脂酸镁  2.5

500

胶囊  mg/胶囊

式Ⅰ的化合物  25

乳糖粉  573.5

硬脂酸镁  1.5

600

气溶胶  每罐

式Ⅰ的化合物  24mg

卵磷脂，NF液体浓缩物  1.2mg

三氯氟甲烷，NF  4.025g

二氯二氟甲烷，NF  12.15mg

和其它药混合

除了式Ⅰ的化合物，本发明的药物组合物还可以含有别的活性组份，例如环氧酶抑制剂、非甾族的消炎药（NSAIDs）、周围止痛剂如氯苯酰二甲基吡咯乙酸二氟苯水杨酸等。式Ⅰ化合物和第二活性组份的重量比可以变化，决定于每种组份的有效剂量。一般，利用的是每种组份的有效剂量。所以，例如，式Ⅰ化合物和NSAID混合时，式Ⅰ化合物与NSAID的重量比的一般范围为约1000∶1-约1∶1000，优选为约200∶1-约1∶200。式Ⅰ化合物和其它活性组份混合比例也常在上述范围内，但在所有情况下，应利用每种活性组份的有效剂量。

NSAIDs可以按特性分为五组：

（1）丙酸衍生物;

（2）乙酸衍生物;

（3）fenamic酸衍生物;

（4）oxicams;和

（5）二苯基羧酸衍生物，

或它们药物可接受的盐。

可以利用的丙酸衍生物包括：alminoprofen、苯恶丙芬、bucloxicacid、carprofen、fenbufen、苯氧苯丙酸、fluprofen、flurbiprofen、异丁苯丙酸、indoprofen、苯酮苯丙酸、miroprofen、naproxen、oxaprozin、pirprofen、prano-profen、suprofen、tiaprofenic  acid和tioxaprofen。在结构上有关的具有类似止痛和消炎性能的丙酸衍生物也包括在内。

因此，本发明定义的“丙酸衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎药，其具有游离的-CH（CH₃）COOH或-CH₂CH₂COOH基团（必要时可以是药物可接受的盐的形式，如-CH（CH₃）COO^-Na⁺或-CH₂CH₂COO^-Na⁺），一般直接或借助一个羰基官能团连在一个环体系上，优选连在芳族环体系上。

可以利用的乙酸衍生物包括：消炎痛、是优选的NSAID、acemetacin、alclofenac、clidanac、diclofenac、fenclofenac、fenclozic  acid、fentiazac、furofenac、ibufenac、isoxepac、oxpinac、sulindac、tiopinac、tolmetin、zidometacin、和zomepirac。还包括具有相似止痛和抗炎作用的结构上相关的乙酸衍生物。

因此，本发明定义的“乙酸衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎药，其具有游离的-CH₂COOH基（必要时可以是药物可接受的盐的形式，如-CH₂COO^-Na⁺），一般直接连在一环系上，优选连在芳族或芳香杂环体系上。

可以利用的fenamic  acid衍生物包括：氟灭酸、抗炎酸、甲灭酸、硝氟灭酸、tolfenamic  acid。具有类似止痛和抗炎作用的结构上相关的fenamic  acid衍生物也可包括在内。

因此，本发明定义的“fenamic  acid衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎药，其含有基本的结构：

它能带有各种取代基，其中游离的-COOH可以是药物可接受盐的形式如-COO^-Na⁺。

可以利用的二苯基羧酸衍生物包括：二氟苯水杨酸和flufenisal。具有类似止痛和抗炎性能的结构上相关的二苯基羧酸衍生物也包括在内。

因此，本发明定义的“二苯基羧酸衍生物”是非麻醉止痛/非甾族抗炎药，其含有基本的结构：

其可带有各种取代基，其中游离的-COOH可以是药物可接受盐的形式如-COO^-Na⁺。

用于本发明的oxicams包括：isoxicam，吡氧噻嗪，sudoxicam和tenoxicam。具有类似止痛和抗炎性能的结构上相关的oxicams也包括在内。

因此，这里定义的“oxicams”是非麻醉止痛/非甾族抗炎药，其有通式：

其中R是芳基或杂芳基环系。

下面的NSAIDs也可以利用：

amfenac  sodium，aminoprofen，anitrazafen，auranofin，bendazac  lysinate，benzydanine，beprozin，broperamole，bufezolac，cinmetacin，ciproquazone，cloximate，dazidamine，deboxamet，delmetacin，detomidine，dexindoprofen，diacerein，di-fisalamine，difenpyramide，emorfazone，enfenamicacid，enolicam，epirizole，etersalate，etodolac，etofenamate，fanetizole  mesylate，fenclorac，fendosal，fenflumizole，feprazone，floctafenine，flunixin，flunoxaprofen，fluproquazone，fopirtoline，fosfosal，furcloprofen，glucametacin，guaimesal，ibuproxam，isofezolac，isonixim，isoprofen，isoxicam，lefetamine  HCl，leflunomide，lofemiazole，lonazolac  calcium，lotifazole，loxoprofen，lysin  clonixinate，meclofenamate  soldium，meseclazone，nabumetone，nictindole，nimesulide，orpanoxin，oxametacin，oxapadol，perisoxalcitrate，pimeprofen，pimetacin，piproxen，pirazolac，pirfenidone，proglumetacin  maleate，proquazone，pyridoxiprofen，sudoxicam，talmetacin，talniflunate，tenoxicam，thiazolinobutazone，thielavin  B，tiaramide  HCl，tiflamizole，timegadine，tolpadol，tryptamid，and  ufenamate.

下面由公司号码表示的NSAIDs（参见如Pharmaprojects）也可以利用：

480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，

AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN  127，CN100，EB382，EL508，

F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，

MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，

TAI-901（4-苯甲酰-1-二氢化茚羧酸），TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。

最后，还可以利用的NSAIDs包括水杨酸盐（酯），特别是乙酰水杨酸和苯基保泰松以及它们药物可接受的盐。

除了消炎痛，其它优选的NSAIDs是乙酰水杨酸、diclofenac、fenbufen、苯氧苯丙酸、flurbiprofen、异丁苯丙酸、苯酮苯丙酸、naproxen、苯基保泰松、piroxicam、sulindac和tolmetin。

含有式Ⅰ化合物的药物组合物还可以有生物合成白细胞三烯的抑制剂，例如其公开在EP138，481（1985，4，24）、EP115，394（1984，8，8）、EP136，893（1985，4，10）和EP140，709（1985，5，8）中，它们在此引作参考。

式Ⅰ的化合物也可以和白细胞三烯拮抗物混合，例如它们公开在EP106.565（1984，4，25）和EP104，885（1984，4，4）中，这些在此引作参考：其它的已知技术例如披露在EP申请56，172（1982，7，21）和61，800（1982，6，10）中：U.K.专利说明书2，058，785（1981，4，15），它们在此引作参考。

含有式Ⅰ化合物的药物组合物还可以含有作为第二活性组份的前列腺素拮抗物，例如披露在EP11，067（1980，5，28）中，或促凝血素拮抗物如披露在U.S.4，237，160中。它们还可以含有组氨酸脱羧酶抑制剂，如α-氟甲基-组氨酸，它披露在US4，325，961中。式Ⅰ化合物最好还与H₁-或H₂-受体拮抗物混合，例如acetamazole，氨基噻二唑，其披露在EP40，696（1981，12，2）中，和苯那君、甲腈咪胺、famotidine、framamine、histadyl、非那根、甲胺呋硫、terfenadine等化合物，例如它们披露在US4，283，408，4，362，736和4，394，508中。药物组合物还可以含有披露在US4，255，431中的K⁺/H⁺ATP酶抑制剂如omeprazole等。在使用上，式Ⅰ化合物也可以和多数细胞稳定剂如1，3-双（2-羧基色酮-5-基氧）-2-羟基丙烷以及相关的化合物混合，这些化合物公开在英国专利说明书1，144，905和1，144，906中。另一种有用的药物组合物含有与血清素拮抗物如甲基麦角新酯等混合了的式Ⅰ的化合物，血清素拮抗物记载在《自然》，316，126-131（1985）中。在本段涉及到的文献在此引作参考。

其它有益的药物组合物包含式Ⅰ的化合物与下列物质混合：抗胆碱能药如ipratropium  bromide，支气管扩张药如β激动剂嗽必妥、间羟异丙肾上腺、间羟异丁肾上腺素、芬忒醇等，和抗气喘药茶硷、胆茶碱和enprofylline、钙拮抗物硝苯啶、硫氮草酮、硝苯吡啶乙甲酯、戊脉安、尼莫地平、felodipine等，和肾上腺皮质类固醇、氢化可的松、甲基强的松龙、β氟美松、地塞米松、氯地米松等。

合成方法

本发明的化合物可按下述方法制备，温度为摄氏度

方法A

在溶剂如THF中，于0℃下，甲基酯Ⅱ和过量的还原剂如氢化铝锂反应得到醇。再用试剂如二氧化锰进行氧化，得到醛Ⅲ。化合物Ⅲ在碱性介质中用丙酮缩合以形成噻吩并吡啶Ⅳ，再按方法B、C和D中所述的步骤将其转化为2，3-二-取代的噻吩并吡啶Ⅴ。噻吩并吡啶Ⅴ和卤化试剂如NBS反应，随后再和三苯膦反应得到磷鎓盐Ⅵ。在强碱如叔-丁氧钾、双（三甲基硅）氨基钾或丁基锂存在下，Ⅵ和醛Ⅶ反应，随后用氢氧化钠水溶液水解，得到Ⅷ。Ⅶ的例子记载在US5，104，882（方法D和I）、EP480，717（方法H）以及本发明实施例中。

方法B

由方法A得到的噻吩并吡啶Ⅳ与氯化剂反应得到2，3-二氯噻吩并吡啶Ve，氯化剂为例如三氯异氰脲酸或磺酰氯。在浓硫酸中，在硫酸银存在下，Ⅳ和氯反应得到3-氯噻吩并-吡啶Ⅴf。Ⅳ与强碱如烷基锂或LDA作用得到噻吩并吡啶-2-基阴离子，它和不同的亲电子试剂反应，得到在Ⅳ的2-位上不同的取代物;例如：该阴离子1）和NCS或氯反应得到2-氯噻吩并吡啶Va;2）和N-氟-双（苯磺酰基）酰胺（PhS（O）₂）₂NF或高氯酸氟（FClO₄）反应得到2-氟噻吩并吡啶Ⅴb;3）和溴化氰（BrCN）反应得到2-氰噻吩并吡啶Ⅴc;4）和三氟甲烷磺酸酐反应得到2-三氟甲基磺酰基噻吩并吡啶Ⅴd。

方法C

2-氯-或2-氟噻吩并吡啶（Va，b）通过下列顺序转化成不同的2，3-二取代的噻吩并吡啶：1）2-氯-或2-氟噻吩并吡啶（Ⅴa，b）和强碱如烷基锂或LDA反应，进行脱质子化得到2-氯-或2-氟噻吩并吡啶-3-基阴离子;2）此阴离子和不同的亲电子试剂反应形成不同的2，3-二取代的噻吩并吡啶，例如：和N-氟-双（苯磺酰基）酰胺或高氯酸氟反应得到Vh;和三氟甲烷磺酸酐反应得到Vi：和N-溴琥珀酰亚胺或溴反应得到Vj：和N-氯-琥珀酰亚胺或氯反应得到Vk。

2-氯-3-氟噻吩并吡啶（Vh，X＝Cl）通过下列顺序转化成3-氟噻吩并吡啶（Vg）：1）在THF中和叔-丁基锂反应;2）和水进行质子化作用。

方法D

由方法B和方法C制备的3-氯-或3-氟噻吩并吡啶（Vf，g）与强碱如烷基锂或LDA进行脱质子化作用，形成3-氯-或3-氟噻吩并吡啶-2-基阴离子，它和不同的亲电子试剂反应得到2，3-二取代的噻吩并吡啶;例如：和溴化氰反应得到Vl;和三氟甲烷-磺酸酐反应得到Vm;和甲磺酰氯反应得到Vn;和N-氟-双（苯磺酰基）酰胺或高氯酸氟反应得到Vo;和N-氯琥珀酰亚胺或氯反应得到Vp。

方法E

在THF中，由甲硼烷把化合物Ⅷ中的双键还原成单键。因此，Ⅷ和过量的甲硼烷在THF中作用，然后甲基酯水解，得到酸Ⅸ。

方法F

在碘化铜（Ⅰ）和氯化三苯膦钯（Ⅱ）络合物存在下，碘吡啶Ⅺ和三甲基硅乙炔（Ⅹ）反应得到呋喃并吡啶Ⅻ，再用三氯异氰脲酸或磺酰氯通过氯化作用转化成2，3-二氯-呋喃并吡啶ⅩⅣa，或在吡啶存在下，通过和氟化氢的脱甲硅烷基作用转化成ⅩⅢ。利用方法B、C、D和J中所述的反应把ⅩⅣa和ⅩⅢ转化成不同2，3-二取代的呋喃并吡啶ⅩⅣ。最后，利用方法A中记载的程序将ⅩⅣ转化为酸ⅩⅤ。

方法G

按方法A制备的醛Ⅲ和丙酮酸钠缩合，然后在浓盐酸存在下，和甲醇发生酯化作用，得到甲基酯ⅩⅥ。ⅩⅥ与磺酰氯或是三氯异氰脲酸进行氯化作用，得到2，3-二氯-噻吩并吡啶ⅩⅦ。ⅩⅦ通过下列顺序转化成鏻盐ⅩⅧ：1）在THF中和DIBAL进行还原反应;2）通过与氯化试剂如亚硫酰二氯的反应，羟基和氯置换;3）在有机溶剂如甲苯或乙腈中，和三苯膦反应。通过方法A中描述的程序，把ⅩⅧ转化为终产物Ⅷ。

方法H

在碱存在下，化合物ⅩⅨ和酰基氯作用，随后在碱如Na₂CO₃存在下，在THF中，和五硫化二磷反应，得到噻唑并吡啶ⅩⅩ。ⅩⅩ和MCPBA进行氧化反应得到N-氧化物，再和三甲基硅氰化物和二烷基氨基甲酰基氯化物反应，形成腈ⅩⅪ。腈ⅩⅪ通过下列顺序转化成鏻盐：1）在THF中，腈ⅩⅪ和DIBAL进行还原反应，得到醛;2）在THF-CH₃OH中，醛和NaBH₄发生还原反应;3）在三乙胺存在下，上述醇和甲磺酰氯进行甲磺酰基化作用;4）甲磺酰物与三苯膦反应。通过方法A中记载的程序把鏻盐转化成最终的酸。

方法I

噻吩酯ⅩⅩⅣ按文献记载的方法制备（K.H.Weber和H.Daniel;Annalen（1979）328;H.K.Gakhar，A.Khanna和P.Baveja;Indian  J.Chem.16B（1928）305），通过下列顺序转化成噻吩并吡啶ⅩⅩⅤ：1）在THF中，和氢化铝锂进行还原反应;2）和二氧化锰发生氧化反应;3）在碱如氢氧化钠存在下，和丙酮发生缩合反应。利用方法J中记载的方法把ⅩⅩⅤ转化成ⅩⅩⅥ。最后，利用方法A中记载的程序把ⅩⅩⅥ转化成酸ⅩⅩⅦ。

方法J

噻吩并吡啶ⅩⅩⅤ与磺酰氯或三氯异氰脲酸进行氯化作用，得到2，3-二氯-噻吩并吡啶ⅩⅩⅥa。

在THF中，ⅩⅩⅤ和强碱如烷基锂或LDA进行脱质子化作用，形成噻吩并吡啶-2-基阴离子，再和N-氯琥珀酰亚胺或氯反应得到2-氯噻吩并吡啶ⅩⅩⅥb;或与N-氟-双（苯磺酰）酰胺或高氯酸氟反应得到2-氟噻吩并吡啶ⅩⅩⅥc。

ⅩⅩⅥc与烷基锂或LDA进行脱质子化作用，再与N-氟-双（苯磺酰基）酰胺或高氯酸氟反应，得到二氟噻吩并吡啶ⅩⅩⅥi。

ⅩⅩⅥb与烷基锂或LDA进行脱质子化作用，随后和亲电子试剂反应，得到2，3-二取代的噻吩并吡啶;例如：和溴化氰反应得到ⅩⅩⅥe;和N-氟-双（苯磺酰基）酰胺或高氯酸氟反应得到ⅩⅩⅪf;和三氟甲烷磺酸酐反应得到ⅩⅩⅥd。

ⅩⅩⅥa或ⅩⅩⅥf与叔-丁基锂作用，再用氯化铵水溶液骤冷，分别得到ⅩⅩⅥh或ⅩⅩⅥg。

方法K

酮ⅩⅩⅧ通过下列顺序转化成手性烯丙基醇ⅩⅩⅨ：1）手性还原作用，用的是Corey的方法（BH₃/oxazaborolidine络合物（J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551和7925））：2）在碱存在下，和α-溴甲基丙烯酸酯反应：3）和DIBAL进行还原反应。ⅩⅩⅨ与重氮甲烷/Pd（OAc）₂反应，然后与甲磺酰氯和三乙胺作用，接着和氰化钠置换反应，再同氢氧化钾进行水解反应，得到酸ⅩⅩⅩ。酸ⅩⅩⅩ与nBuLi进行锂化作用而转化成叔-醇ⅩⅩⅪ，再进行和丙酮的加成反应。ⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅪ通过下列反应转化成醛ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ：1）和重氮甲烷进行酯化反应;2）和PPTS进行去除THP-保护基团的作用;3）和二氧化锰进行氧化反应。通过方法A记载的程序把醛ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ转化成最终的酸ⅩⅩⅩⅢa。

方法L

3-氨基噻吩ⅩⅩⅩⅣ通过和溴酮ⅩL的反应转化成氨基酮ⅩⅩⅩⅤ，溴酮ⅩL是由已知的化合物α·α′-二羟基丙酮分两步制得的：1）和TBDMSCl进行一元保护：2）在碱如K₂CO₃存在下，和CBr₄和DIPHOS发生溴化反应。

ⅩⅩⅩⅤ按下列顺序转化为噻吩并吡嗪：1）以1当量的溴在噻吩环的α-位上溴化;2）在-80℃下，该溴化物与液体氨作用;3）和氧发生氧化反应。ⅩⅩⅩⅥ通过方法B记载的方法转化成氟噻吩并吡嗪ⅩⅩⅩⅦ。

由ⅩⅩⅩⅦ按下列顺序制备鏻盐ⅩⅩⅩⅧ：1）与PPTS进行去除TBDMS醚的反应;2）与四溴化碳和DIPHOS进行溴化反应;3）和三苯膦反应。利用方法A中记载的程序由鏻盐ⅩⅩⅩⅧ制得终产物ⅩⅩⅩⅨ。

方法A

方法B

方法C

方法D

           Y=F,Cl

方法E

X＝H，F，Cl

Y＝H，F，Cl

Q²＝C（CH₃）₂OH

R³，R³＝H，CH₃，-CH₂CH₂-

W＝O，S

方法F

方法G

方法H

方法I

Q²＝C（CH₃）₂OH，Br，H

R³，R³＝H，CH₃，-CH₂CH₂-

X＝H，Cl，F，CF₃S（O）₂，CN

Y＝H，Cl，F，CF₃S（O）₂，CN

                            方法K

Q²＝Br，C（CH₃）₂OH

代表性的化合物

表1和表2列出了本发明代表性的化合物。在这些表中，Y¹表示-X²（C（R³）₂）mZ¹（CR³R²²）pQ¹，W¹表示式Ⅰ中-X³（C（R³）₂）m'Z²（CR³R⁴）p'Q²。

表1的化合物为式Ⅰc的化合物：

表2的化合物为式Ⅰd的化合物：

方法L

Q²＝C（CH₃）₂OH，Br，H，

R³，R³＝H，CH₃，-CH₂CH₂-

测定生物活性的试验

本发明化合物的白细胞三烯拮抗物性质用下面的试验测定：

1.在DMSO-分化的U937细胞（人体单核细胞系）中的[³H]LTD₄受体结合试验（Receptor Binding Assay）;

2.在豚鼠肺膜内的[³H]LTD₄受体结合试验;

3.在人肺膜上的[³H]LTD₄受体结合试验;

4.在玻璃管内的豚鼠气管的试验;

5.麻醉的豚鼠的体内试验。

上述试验在T.R.Jones等人的Can.J.Physiol.Pharmacol，1991，69，1847-1854中有所阐述。

气喘鼠试验

试验用鼠为近亲繁殖的气喘鼠。雌鼠（190-250g）和雄鼠（260-400g）均用来试验。

蛋清蛋白（EA），V级，经结晶和冷冻干燥，由圣路易斯（st，Louis）的Sigma化学公司获得。氢氧化铝从芝加哥的Regis化学公司获得。双马来酸氢二甲麦角新碱酯由巴塞尔的Sandoz有限公司提供。

用清洁的、内径为10×6×4英寸的塑料箱完成激发和随后的呼吸记录。箱子的顶端可以活动，使用时，用四个夹子将其固定住并用软橡胶垫保持气密。经由一密封垫圈把Devilbiss喷雾器（No.40）插入盒子每一端的中央，且箱子的每一端还有一个出口。Fleisch  No.0000呼吸速度记录器插入盒子的一端并与Grass体积压力转换器（PT  5-A）配合起来，该转换器又与Buxco电子前置放大器（Buxco  Electronics  Inc.，Sharon，Conn.）相连。前置放大器则与Beckman  Type  R  Dynograph连接，并与Buxco计算机连接，该计算机包括有特殊软件的波形分析器和测量数据记录器。当抗原成烟雾状散开时，出口打开，而呼吸速度记录器与箱子断开。记录呼吸特性曲线的过程中，出口关闭，呼吸速度记录器与箱子相连。为了完成激发，将2ml，3%的抗原盐水溶液装入每个喷雾器，用小型Potter隔膜泵以10磅/吋²（psi），流速8升/分钟使其与空气一起形成气溶胶。

给鼠注射（皮下）1ml含1mg  EA和200mg氢氧化铝的盐水悬浮液使其过敏。在致敏后12和24天之内用其试验。为了消除反应的血清素成份，在气溶胶激发之前5分钟给鼠静脉注射3.0μg/kg的甲基麦角新酯。然后，鼠被暴露在3%  EA盐水液的气溶胶中整1分钟，再记录其呼吸曲线30分钟。用Buxco计算机测定连续呼吸困难的持续时间。

一般，化合物是在激发之前2-4小时口服给入或激发之前2分钟静脉给入。它们溶解于盐水或1%甲基纤维素中，或悬浮于1%的甲基纤维素中。注射容积是1ml/kg（静脉）或10ml/kg（口服）。在口服处理之前，鼠要饿过夜。化合物活性的测定是通过将它们的缩短抗原诱发的呼吸困难持续时间的能力与媒介物处理的对照组进行比较得出的。通常，化合物的计算针对一系列的剂量并测定出ED₅₀。ED₅₀定义为抑制持续的症状所需50%的剂量（mg/kg）。

训养的有意识的鼠猴的肺力学试验

试验规程包括，把训养的鼠猴放在室中的椅子里暴露于气溶胶中。为了达到控制的目的，呼吸参数的肺力学测量值要记录约30分钟，从而确定试验那天每个鼠猴的正常对照值。口服给药，是将化合物溶解或悬浮于1%的甲基纤维素溶液中（甲基纤维素，65HG，400cps），给药体积为1ml/kg体重。化合物的气溶胶给药，则是使用Devilbiss超声波喷雾器。对鼠猴进行5分钟到4小时的预处理，然后，用稀释倍数为1∶25的白细胞三烯D₄（LTD₄）或Ascaris suum抗原的气溶胶药剂激发鼠猴。

激发之后，用计算机计算每一分钟的数据，即每个呼吸参数包括气道阻力（R_L）和动态柔量（Cdyn）的自对照值起的百分数变化。在激发后最少60分钟时间里得出每个试验化合物的结果，然后将这些结果与以前得到的、该鼠猴过去的基线对照值进行比较。此外，把每只猴子激发后60分钟的所有数值（过去的基线值和试验值）分别平均，并用以计算试验化合物对LTD₄或Ascaris抗原感应的总抑制百分率。用双t试验（Paired t-test）做统计分析。（参考：McFarlane，C.S等人，Prostaglandins，28，173-182（1984）及McFarlane，C.S等人，Agents Actions，22，63-68（1987）。）

预防过敏羊的诱发支气管缩小

A.原理：已知某些羊对特殊的抗原（Ascaris  suum）过敏，这些羊对吸入性激发产生的感应是急性的或后期的支气管反应。急性的和后期的支气管反应的时间历程与测得的哮喘的时间历程近似，而且这两种反应的药物调节与在人体中所发现的相近。抗原对这些羊的作用主要在羊的主气管中，方便的做法是监测肺阻力或特定肺阻力的变化。

B.方法：动物准备：使用平均体重为35kg（范围，18-50kg）的成年羊。所用的羊全要符合两个标准：a）.它们对Ascaris  suum提取液（Greer  Diagnostics，Lenois，NC）的1∶1000或1∶10000稀释液有自然皮肤反应;b）.它们以前对Ascaris  suum的吸入性激发的反应是急性的支气管缩少和后期的支气管障碍（W.M.Abraham等人，Am.Rev.Resp.Dis，128，839-44（1983））。

气管力学的测定：把不镇静的羊俯向束于车上并使其头部固定不动。用2%利多卡因溶液经鼻道局部麻醉后，通过一只鼻孔将球形玻璃导管推进到食道下端。然后用柔韧的纤维光学支气管镜作对导引将带套的气管内管通过另一只鼻孔插入羊体内。用食道内的球形玻璃导管（装有1ml空气）测定胸膜压力，此导管放的位置使得吸气和产生负压偏移，且明显有心原性振动。用推进并定位于鼻气管顶端较远位置的侧孔玻璃导管（内径，2.5mm）测定气管的侧压力。与测定气管压力和胸膜压力不同，经肺的压力是用差示压力转换器（DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA）测定的。为了测定肺阻力（R_L），鼻气管的最顶端要与呼吸速度描记器（Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA）相连。流量和经肺压力的讯号记录在示波器上（DR-12型，Electronics for Medicine，white Plite Plains，NY），示波器与PDP-11数字式计算机（Digital Equipment Corp.Maynard，MA）相连，根据经肺压力、积累得到的呼吸体积和流量得出R_L的连机计算值。为测定R_L要分析10-15次呼吸。胸的气体容量（Vtg）用身体体积描记器测量，从而得到比肺阻力（SR_L＝R_L·Vtg）。

气溶胶输送系统：Ascaris suum提取物（1∶20）的气溶胶用一次性的医用喷雾器（Raindrop

，Puritan Bennett）产生，它产生大量中等气动直径为6.2μM（几何标准差，2.1）的气溶胶，此直径由电动粒径分析仪（3030型;热体系，St Paul，MN）测量。喷雾器的出口朝向一个t形塑料管接头，其一端与鼻气管接触，另一端与Harvard呼吸器的吸入部分相连。潮汐体积为500mL的气溶胶以每分钟20的速度输送。这样，每只羊在无效对照剂试验和药物试中接受相等剂量的抗原。

试验原始记录：在抗原激发之前，先测定基础SR_L，激发前1小时开始注入试验化合物，重复测定SR_L，然后用Ascaris suum抗原对羊进行吸入性激发。抗原激发后立刻测量SR_L，在抗原激发之后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小时测量SR_L。无效对照剂和药物试验要分开至少14天。在进一步的研究中，给羊一大丸试验化合物，再在Ascaris激发之前0.5-1小时注入试验化合物，并在Ascaris激发之后8小时再注入化合物，做法如前所述。

统计分析：用Kruskal-Wallis单程ANOVA试验来比较对照动物和经药物处理动物的对抗原的急性即刻反应和最后反应。

下面结合非限制性的实施例说明本发明，在这些实施例中，除非特殊指明，否则：

（ⅰ）.所有的操作均在室温或环境温度下完成，即在18-25℃的温度范围内完成;

（ⅱ）.溶剂的蒸发用旋转式汽化器进行，条件是减压（600-4000帕斯卡：4.5-30mmHg），水浴温度高至60℃;

（ⅲ）.反应历程之后是薄层层析（TLC），反应时间的给出只是为了说明，

（ⅳ）.熔点未经修正，‘d’表示分解;给出的熔点是测得的由所述方法制得物料的熔点;在某些制备过程中，同质多晶现象可能会使物料以不同的熔点析出;

（ⅴ）.用下述技术中的至少一种来确保所有终产物的结构和纯度：TLC，质谱分析，核磁共振（NMR）波谱法，或微量分析的数据;

（ⅵ）.产率只是用以说明;

（ⅶ）.给出NMR数据时，是以多数鉴定质子的δ值形式，给出相对于四甲基硅烷（TMS，作为内标）的百万分之份数（ppm），用指定的溶剂在300MHz或400MHz下测定;用惯用的略语表示信号的种类：S.单峰;d.双重峰;t.三重峰;m.多重峰;br.宽峰;等等;另外，“Ar”表示芳香族的信号;

（ⅷ）.化学符号取其通常的含意;还使用下列略语：v（体积），w（重量），b.p.（沸点），m.p.（熔点），L（升），mL（毫升），g（克），mg（毫克），mol（摩尔），mmol（毫摩尔），eq（当量）。

实施例1

1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）-环丙烷乙酸钠

步骤1：3-氨基-2-甲酰噻吩

在30分钟的时间里，把3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯（30g，190mmol）少量地加入到氢化铝锂THF（380ml，1M）冷（0℃）的搅拌溶液中。在0℃下搅拌所得混合物1小时。逐滴非常缓慢地加水（15mL），而后慢慢加入NaOH水溶液（15mL，3.5N）。然后再加水（43mL）和THF（300mL）。充分搅拌此混合物30分钟，然后用硅藻土过滤。用另外的THF洗涤硅藻土。滤液浓缩成油并重新溶解在2LEtOAc中。用无水MgSO₄干燥EtOAc溶液，而后过滤。然后用MnO₂（100g）处理所得的粗3-氨基-2-羟基-噻吩溶液。在室温（r.t.）下搅拌此混合物20小时，然后用硅藻土过滤。滤液蒸发后得到23.3g（65%）标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ6.10（2H，brs），6.54（1H，d，J＝5Hz），7.48（1H，d，J＝5Hz），9.57（1H，s）.

步骤2：噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸

向3-氨基-2-甲酰噻吩（10g，78mmol）的EtOH（50mL）溶液中加入NaOH水溶液（50mL，5%）与丙酮酸钠（17.16g，156mmol）的混合物。2小时把所得混合物加热到60℃。冷却混合物并用Et₂O∶EtOAc1∶1洗涤，然后在0℃用1N HCL酸化至PH＝3。过滤混合物，得到的固体经空气干燥制得10g（71%）标题化合物。

¹H NMR（CD₃SOCD₃）δ7.68（1H，d，J＝5.5Hz），8.00（1H，d，J＝8.4Hz），8.28（1H，d，J＝5.5Hz），8.65（1H，d，J＝8.4Hz）

步骤3：3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸

向100℃的Ag₂SO₄（6.96g，22.3mmol）的浓H₂SO₄（60mL）溶液中加入噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸（4g，22.3mmol）。使Cl₂作泡状通过迅速搅拌的混合物，时间为2hr。冷却此混合物而后倒入冰中（250mL）。AgCl沉淀出来，过滤。用水（500mL）稀释滤液，令其在0℃下结晶过夜。产物经过滤和空气干燥得到3.04g（64%）标题化合物。

¹H NMR（CD₃SOCD₃）δ8.10（1H，d，J＝8.4Hz），8.39（1H，s）8.72（1H，d，J＝8.4Hz）

步骤4：3-氯-5-（氯甲基）噻吩并[3，2-b]吡啶

用过量的重氮甲烷酯化步骤3制得的酸。在-78℃下向相应的酯（1.2g，5.6mmol）的THF（10mL）溶液中加入DIBAL（9.36mL，1.5M）。所得混合物在0℃下搅拌1hr。加入甲醇（0.5mL），接着加入HCl（10mL，0.5M）。用EtOAc萃取混合物。以无水·MgSO₄干燥有机萃取液，并进行真空浓缩。粗产物在硅胶上的进行色谱分析（用40% EtOAc己烷溶液洗脱）得到900mg（100%）相应的醇。然后所得醇在S（O）Cl₂（5mL）中回流5分钟。真空除去过量的试剂。然后加入NaHCO₃。用EtOAc萃取此混合物。将经过干燥（无水MgSO₄）的有机萃取物浓缩，得到1.2g（98%）标题的化合物。

步骤5：（（3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基-氯化鏻

向3-氯-5-（氯甲基）噻吩并[3，2-b]吡啶（1.2g，5.5mmol）的CH₃CN（20mL）溶液中加入P（Ph）₃（2.88g，11mmol）。该混合物回流20hr，然后蒸发至干。加入Et₂O（8mL）。剧烈搅拌此混合物，过滤出结晶盐，用另外的Et₂O洗涤，得到2.1g（81%）标题化合物。

¹H NMR（CD₃SOCD₃）δ5.75（2H，d，J＝18.75Hz），7.48（1H，d，J＝7.5Hz），7.65-8.00（15H，m），8.25（1H，s，）8.55（1H，d，J＝7.5Hz）.

步骤6：1，1-环丙烷二甲醇环状亚硫酸酯

在25℃，N₂中向BH₃·THF络合物溶液（1M在THF中，262mL）中加入1，1-环丙烷二羧酸二乙酯（25g，134mmol）。将溶液加热回流6hr.，冷却至室温（r.t），小心地加入MeOH（300mL）。搅拌溶液1hr，然后浓缩成油状。粗二醇溶解在CH₂Cl₂（234mL）中，在25℃下15min时间内逐滴加入SOCl₂（15.9g，134mmol）。再搅拌15分钟后，用NaHCO₃水溶液洗涤此混合物。有机萃取液在Na₂SO₄上干燥，过滤，浓缩得到白色固体状的一定量的标题化合物。

步骤7：1-（羟基甲基）环丙烷乙腈

向步骤6得到的环状亚硫酸酯产物（14.7g，99mmol）的DMF（83mL）溶液中加入NaCN（9.74g，199mmol）。20小时加热混合物至90℃。冷却，加入EtOAc（400mL），用饱和NaHCO₃溶液（55mL），H₂O（4×55mL），饱和NaCl溶液洗涤上述溶液，用Na₂SO₄干燥。浓缩此溶液得到7.1g（65%）的标题化合物。

步骤8：1-（乙酰硫代甲基）环丙烷乙腈

向-30℃的步骤7的醇（42g，378mmol）的干CH₂Cl₂（450mL）溶液中加入Et₃N（103.7mL，741mmol），接着逐滴加入CH₃S（O）₂Cl（43.3mL，562mmol）。把混合物加热至25℃，用NaHCO₃洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到相应的甲磺酰酯。把甲磺酰酯溶解于DMF（450mL）中并冷却至0℃。加入硫代乙酸钾（55.4g，485mmol），25℃下搅拌混合物18小时。加入EtOAc（1.5L），用NaHCO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到45g（70%）的标题化合物。

步骤9：1-（巯基甲基）环丙烷乙酸甲酯

向步骤8的腈（45g，266mmol）的MeOH（1.36L）溶液中加入H₂O（84mL）和浓H₂SO₄（168mL）。该混合物加热回流20hr，冷却至25℃，加入H₂O（1L）产物用CH₂Cl₂（2×1.5L）萃取。有机萃取液用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥。将有机溶液浓缩得到36g（93%）的标题化合物。

步骤10：3-（（（2-四氢吡喃基）氧代）甲基）苯甲醛

0℃下将间苯二醛（150g，1.1mol）溶解在THF（1L）和EtOH（1L）中。分批加入NaBH₄（11.0g，291mmol），搅拌此混合物1hr，温度为0℃。加入25%的NH₄OAc水溶液，用EtOAc（2×）萃取，再经快速色谱法（flash Chromatography）（20%→40% EtOAc己烷溶液）提纯，得到60g 3-（羟基甲基）-苯甲醛。

将此醇（0.44mol）溶于CH₂Cl₂（500mL）。加入DHP（50g，0.59mol）和PTSA（1g，5mmol），在室温（r.t.）下搅拌此混合物过夜。真空浓缩之后，残余物用快速色谱法（5%→15% EtOAc的甲苯溶液），得到85g的标题化合物。

步骤11：1-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧代）甲基）苯基）-2-丙烯-1-醇

在0℃下，30分钟时间内向步骤10的醛（85g，386mmol）的甲苯溶液（1L）中，缓慢加入乙烯基溴化镁的Et₂O溶液（450mL，1M，450mmol）。在0℃下搅拌1hr后，反应混合物用25%NH₄OAc水溶液骤冷，再用EtOAc（3×）萃取。用快速色谱法（15%→25%EtOAc的甲苯溶液）进行蒸发和提纯，得到82g（86%）的标题化合物。

步骤12：2-（3-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）-3-氧代丙基）苯甲酸乙酯

将步骤11的烯丙基醇（24.8g，100mmol）和2-溴苯甲酸乙酯（25.2g，110mmol）溶解在DMF（200mL）中。加入LiCl（4.2g，100mmol），LiOAc·2H₂O（25.5g，250mmol）和n-Bu₄N⁺Cl^-（55g，200mmol），将所得混合物脱气三遍。然后加入Pd（OAc）₂（1g），再脱气三遍，然后加热至100℃并搅拌1hr。冷却至室温后，反应混合物被倾例于H₂O（600mL），10%NaHCO₃水溶液（200mL）和Et₂O上。粗产物用Et₂O（2×）萃取，用H₂O和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后真空再浓缩。在短硅胶柱（20%EtOAc己烷溶液）上提纯得到34g（86%）的标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ8.02（1H，bs），7.92（1H，d），7.88（1H，d），7.65（1H，d），7.50（3H，m），7.32（1H，bt），4.8（1H，d），4.70（1H，bs），4.54（1H，d），4.3（2H，q），3.82（1H，m），3.50（1H，m），3.35（2H，m），1.9-1.45（8H，m），1.32（3H，t）.

步骤13：2-（3（S）-羟基-3-（3-（（（2-2（-四氢吡喃基）-氧）-甲基）苯基）丙基）苯甲酸乙酯

将步骤12的酮酯（24.8g，62.5mmol）溶于THF（230mL）中，冷却至-45℃。逐滴加入四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]Oxazo-borole·甲硼烷加成物（J.Org.Chem.56，751（1991），4.55g，15.6mmol）的THF（15mL）溶液，所得混合物在-45℃下搅拌20分钟。以30分钟的时间向此溶液中逐滴加入1.0M甲硼烷的THF（62.5mL，62.5mmol）溶液。在-45℃下搅拌此反应混合物1hr，接着再用2小时缓慢加温至-20℃。冷却至-40℃之后，将溶液倒在0℃的NH₄OAc 25%水溶液（425mL）和1.0M二乙醇胺（40mL）上，剧烈搅拌20分钟。用EtOAc（3×）萃取标题化合物，用MgSO₄干燥并减压浓缩。粗油经快速色谱法（25%→50%EtOAc的己烷溶液）提纯，得到22.6g（91%）油样的产物.

[α]D²⁵＝-32.6°（C＝3，CHCl₃）

步骤14：1（S）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙烷-1-醇

将无水CeCl₃（17.25g，70mmol）在THF（200mL）中回流2.5hr，用装填有分子筛的迪安-斯达克阱（Dean-Stark trap）去除水分。将象牙色的悬浮液冷却至-5℃，逐滴加入MeMgCl（114mL，3M在THF中，340mmol），同时保持内部温度介于-10℃和0℃之间。灰色的悬浮液搅拌2小时后，通过套管缓慢加入步骤13的羟基酯（27.1g，68mmol）的THF溶液（200mL）。在0℃或0℃以下搅拌此混合物1.5hr，然后缓慢倒在冰冷的1M HOAc（1L）和EtOAc（500mL）上并搅拌30分钟，将PH调整到6-7，粗化合物用EtOAc（2×）萃取，再用饱和的NaHCO₃水溶液及盐水洗涤混合的有机相。在短硅胶柱（30%→50%EtOAc己烷溶液）上提纯，得到24.5g（95%）的标题化合物。

步骤15：1-（（（1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）-硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

步骤14的二醇（17.9g，46.6mmol）溶解在CH₃CN（40mL）和DMF（10mL）中。于氮环境中冷却至-42℃。加入二异丙基-乙基胺（8.5mL，48.9mmol），接着逐滴加入甲磺酰氯（3.6mL，46.6mmol）。机械搅拌此溶液1.5hr，并保持温度介于-42℃和-35℃之间;然后冷却至-45℃。加入步骤9的硫醇（7.84g，48.9mmol）然后逐滴加入DMF（15mL）。用注射泵在20分钟时间里把叔丁氧钾的THF溶液（56mL，1.75M，97.9mmol）加入到反应混合物中。连续搅拌5小时并缓慢加温使温度自-35℃升至-22℃，制得非常稠的透明胶体。用饱和NH₄Cl（250mL）水溶液和EtOAc（300mL）将反应骤冷。产物经EtOAc萃取，用H₂O和盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。快速色谱（20%→30%EtOAc的己烷溶液）提纯后，得到16.8g（68%）的标题化合物。

步骤16：1-（（（1（R）-（3-（羟甲基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

在氮环境中向步骤15的羟基酯（9.02g，17.1mol）的无水MeOH（60ml）中加入吡啶（50μL），再加PPTS（1.1g，4.3mmol）。在55℃下搅拌此反应混合物3.5hr，然后在室温下放过夜，再进行真空浓缩。残留物用EtOAc（500mL）稀释，并用H₂O，饱和NaHCO₃水溶液，NaH₂PO₄缓冲剂（pH＝4.5）洗涤，再用盐水洗涤，用MgSO₄干燥后蒸发去溶剂，残留物经快速色谱法（40%→60% EtOAc的己烷溶液）提纯后得到6.85g（91%）的标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ7.41（2H，m），7.27（3H，m），7.09（3H，m），4.63（2H，d），4.19（1H，t），3.95（1H，t），3.88（1H，s），3.57（3H，s），3.1（1H，ddd），2.8（1H，ddd），2.5（2H，s），2.4（2H，d），2.17（2H，m），1.52（6H，s），0.52-0.35（4H，m）.

步骤17：1-（（（1（R）-（3-（甲酰苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙环乙酸甲酯

在50℃下向步骤16的二羟基酯（6.8g，15.4mmol）的EtOAc液（150ml）中加入MnO₂（6.7g，76.8mmol）。50℃下搅拌30分钟后再另加入MnO₂（6.7g），30分钟之后，加入第三份MnO₂（6.7g）。一小时之后，通过硅藻土过滤此温热的反应混合物，用另外的EtOAc洗涤滤饼。蒸去溶剂得到所需的醛5.62g（83%）。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ10.4（1H，s），7.9（1H，bs），7.8（2H，m），7.58（1H，t），7.38（1H，bd），7.1（3H，m），4.1（1H，t），3.54（3H，s），3.13（1H，ddd），2.85（1H，ddd），2.51（2H，s），2.49（2H，d），2.2（2H，m），1.51（6H，s），0.52-0.32（4H，m）.

步骤18：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

-78℃下向步骤5所得磷鎓盐（409mg，0.85mmol）的干THF（5ml）悬浮液中加入叔丁氧钾溶液（0.716ml，THF中的1M溶液）。30分钟将混合物加热至室温，然后冷却至-78℃，再加入步骤17得到的醛（300mg，0.7mmol）。在-78℃下搅拌混合物30分钟，15分钟加热至0℃。加入NH₄OAc水溶液，再用EtOAc萃取此混合物，盐水洗涤所得有机萃取液，用MgSO₄干燥，然后浓缩至油状。用硅胶（用20%EtOAc的己烷液洗脱）色谱法提纯粗油，得到420mg（98%）的标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ0.35-0.55（4H，m），1.55（6H，s），2.1-2.3（2H，m），2.45（2H，d，J＝7.5Hz），2.55（2H，s），2.8-2.95（1H，m），3.1-3.25（1H，m），3.55（3H，s），4.05（1H，t，J＝7.5Hz），7.05-7.15（4H，m），7.4（2H，d，J＝3.75Hz），7.5（1H，d，J＝15Hz），7.6（1H，m），7.75（1H，d，J＝7.5Hz），7.8（1H，s），7.85-7.95（1H，d，J＝15Hz），8.05（1H，s），8.45（1H，d，J＝8Hz）.

步骤19：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

向THF（1mL）和MeOH（1mL）中的步骤18的酯溶液中加入NaOH水溶液（1N，1.4mL）。25℃下搅拌混合物20hr。加入NH₄Cl，用EtOAc萃取。盐水洗涤有机萃取相并用MgSO₄干燥，浓缩至油状。在硅胶上（用20%EtOAc/5% HOAc己烷液洗脱）色谱提纯粗油，得到330mg（79%）相应的酸。向3mL EtOH中的此酸中加入NaOH（1N，1.0当量）。蒸去溶剂，将所得产物冷冻干燥得到标题化合物。

C₃₃H₃₃ClNO₃S₂Na（M+1）的精确质量：

计算值：614.1566

测定值：614.1566

¹H NMR（CD₃COCD₃）：δ0.2-0.43（4H，m），1.53（6H，2s），2.26（2H，m），2.28（2H，s），2.6（2H，s），2.75-2.85（1H，m），2.95-3.3（1H，m），4.04（1H，dd，J＝7.5Hz，J′＝11.25Hz），7.01-7.08（3H，m），7.33-7.35（3H，m），7.42-7.47（1H，d，J＝16.5Hz），7.53（1H，d，J＝7Hz），7.65（1H，s），7.66（1H，d，J＝8.5Hz），7.82-7.88（1H，d，J＝17Hz），8.0（1H，s），8.34-8.37（1H，d，J＝8.5Hz）

实施例2

1-（（（1（R）-（3-（2-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：（（噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基氯化磷鎓

利用前述实施例1步骤4-5的操作过程，将噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸转变成标题的化合物

¹H NMR（CDCl₃）：δ7.2（2H，dd），7.5-8.0（17H，m），8.2（2H，m）.

步骤2：1-（（（1（R）-（3-（2-（噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基）-1-甲基乙基）苯基）-丙基）硫代）-甲基）环丙烷乙酸钠

用前文实施例1步骤18-19的操作过程把步骤1的磷鎓盐转变成标题的化合物

¹H NMR（CDCl₃）：δ0.5（4H，m），1.6（6H，2s），2.1（2H，m），2.4（2H，m），2.6（2H，m），2.9（1H，m），3.2（1H，m），4.0（1H，t），7.1（3H，m），7.2-7.5（6H，m），7.6（2H，t），7.8（2H，t），8.2（1H，d，J＝8Hz）.

C₃₃H₃₄NO₃S₂Na的分析计算值：

C，68.37;H，5.91;N，2.42

测得：C，68.54;H，5.96;N，2.46.

实施例3

1-（（（1（R）-（3-（2-（3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）-环丙烷乙酸钠

步骤1：3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯

向HCl（10%）的MeOH（10mL）溶液中加入噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸（1.0g，5.6mmol，由实施例1步骤2制得），加热至回流2hr。冷却至室温后蒸发除去一半的溶剂，残余物分布在EtOAc和H₂O之间。加入固体NaHCO₃直至体积保持碱性。分离、干燥和蒸发有机层，得到0.75g（70%）的噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯。

使HCl成泡状通过2mL噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯（0.400g，2.07mmol）的CH₃Cl₃溶液2分钟，温度为0℃。减压蒸去溶剂，固体则同溴（2mL）和CHCl₃（2mL）混合一起在密封管中加热70℃12小时。冷却之后加入10%的NaHCO溶液，反应混合物再用CH₂Cl₂（3×50mL）萃取。有机相经NaHSO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸去有机溶剂并用快速色谱法提纯标题溴化物，用的是EtOAc∶己烷为3∶7的硅石，得到0.343g（61%）的产物。

¹H NMR（CDCl₃）：δ4.06（3H，m），7.89（1H，s），8.19（1H，d），8.33（1H，d）.

MS，m/e 272（m⁺+1）.

步骤2：3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-甲醇

在5分钟时间里向-78℃的步骤1甲酯（0.388g，1.42mmol）5mL的THF溶液中加入DIBAL（3.55mmol）。反应混合物放置30分钟之后将温度变到0℃，并用MeOH骤冷。加入酒石酸钠钾溶液，用EtOAc萃取此混合物。用Na₂SO₄干燥有机相并蒸去溶剂。在硅石上用EtOAc∶己烷为2∶3快速色谱法提纯粗制油，得到0.338g（98%）标题的醇。

¹H NMR（CDCl₃）：δ3.97（1H，t），4.94（2H，d），7.29（1H，d），7.79（1H，s），8.16（1H，d）.

步骤3：3-溴-5-（氯甲基）噻吩并[3，2-b]吡啶

30分钟将亚硫二酰氯（5mL）与步骤2的醇（0.331g，1.35mmol）的混合物加热到70℃，然后蒸发除去溶剂。残余物用碳酸氢盐吸收，用二氯甲烷萃取。有机相用Na₂SO₄干燥并除去溶剂。在硅石上用EtOAc∶己烷为5∶95快速色谱法提纯粗制品，得到0.170g（48%）的标题氯化物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ4.90（2H，s），7.58（1H，d），8.20（1H，s），8.55（1H，d）.

步骤4：（（3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基氯化磷鎓

将4mL乙腈中的步骤3所得氯化物（0.165g，0.62mmol）与三苯基膦（0.325g，1.24mmol）混合物回流12hr。然后将所得悬浮液冷却并去除溶剂。粗制固体以1∶1的丙酮∶乙醚研制，得到0.296g（91%）的标题磷鎓盐。

¹H NMR（CDCl₃）δ6.04（2H，d），7.58-7.71（10H，m），7.94-7.99（6H，m），8.08（1H，d），8.26（1H，d）.

步骤5：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

把1M的叔丁氧钾溶液（0.57mL，0.57mmol）加入到-78℃的步骤4磷鎓盐（0.290g，0.55mmol）的3mL的THF悬浮液中。20分钟把温度升到0℃再降回-78℃，然后加入实施例1步骤17的1-（（（1（R）-（3-甲酰苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯（1.47mL，0.44mmol）的0.5M的溶液。1小时水浴温度升至0℃，然后用25%的NH₄OAc水溶液将反应混合物骤冷。蒸去有机溶剂，在二氧化硅上用30∶70的EtOAc∶己烷快速色谱法提纯标题的产物，得到0.270g（94%）产物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.38-0.51（4H，m），1.55（6H，s），2.22（2H，m），2.42（2H，AB），2.55（2H，s），2.89（1H，m），3.14（1H，m），3.57（3H，s），3.90（1H，s），4.05（1H，t），7.04-7.25（3H，m），7.40（3H，m），7.50（1H，d），7.5（1H，m），7.70（1H，d），7.76（1H，s），7.90（1H，s），8.13（1H，s），8.39（1H，d）.

步骤6：1-（（（1（R）-（3-2-（3-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

把2N NaOH溶液（0.41mL，0.82mmol）加入到2mL甲醇/THF（0.5mL/1.5mL）混合液的步骤5的甲酯（0.279g，0.41mmol）中，回流12hr。此溶液倒入25%NH₄OAc水溶液中，用EtOAc萃取。蒸发掉有机溶剂，粗制油在硅石上用40∶60的EtOAc∶己烷及2%的乙酸快速色谱法提纯，得到0.224g（86%）相应的羧酸。将此酸溶在乙醇中，加入1当量的氢氧化钠（1N）。除去溶剂，将油冷冻干燥得到0.231g（99%）标题化合物。

C₃₃H₃₃BrNaNO₃S₂+H⁺的精确质量：

计算值：658.1060

测量值：658.1061

实施例4

1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯

噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯（0.20g，1.03mmol）与三氯异氰脲酸（0.962g，4.14mmol）的混合物在CH₃CN中回流16hr。除去溶剂，在硅胶上用5% EtOAc甲苯溶液作洗脱剂对粗固体进行色谱提纯，得到0.189g（70%）标题化合物。

¹H NMR（C₆D₆）δ3.55（3H，s），6.75（1H，d，J＝6.5Hz），7.75（1H，d，J＝6.5Hz）.

步骤2：2，3-二氯-5-（氯甲基）噻吩并[3，2-b]吡啶

用实施例3步骤2和3的操作程序，将2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-羧酸甲酯（0.100g，0.38mmol）以99%的产率转变成标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ4.75（3H，s），7.50（1H，d），8.00（1H，d）.

步骤3：（（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基）-氯化磷鎓

用实施例3步骤4的操作程序，以81%的产率将2，3-二氯-5-（氯甲基）噻吩并[3，2-b]吡啶（0.078g，0.30mmol）转变成标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ6.05（1H，d），7.50-8.00（16H，m），8.42（1H，d）.

步骤4：1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）-丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

用实施例1步骤18的操作程序，以77%的产率将（（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基氯化磷鎓（0.280g，0.54mmol）转变成标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.45（4H，m），1.56（6H，s），2.20（2H，m），2.42（2H，AB），2.56（2H，s），2.88（1H，m），3.15（1H，m），3.58（3H，s），4.06（1H，t），7.13（3H，m），7.40-7.50（4H，m），7.59（1H，m），7.71（1H，d），7.76（1H，s），7.92（1H，d），8.31（1H，d）.

步骤5：1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）-丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

用实施例1步骤19的操作过程，以86%的产率将上述的甲酯（0.176g，0.27mmol）转变成标题化合物。

C₃₃H₃₂Cl₂NNaO₃S₂·1.5H₂O的分析计算值：

C，58.66;H，5.22;N，2.07;Cl，10.49

测定值：C，58.78;H，5.15;N，2.27;Cl，11.06.

实施例5

1-（（（1（R）-（3（2-（3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）-丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

向0℃的实施例1步骤18的链烯（270mg，0.456mmol）的THF溶液中加入BH₃的THF（1M）溶液（1.36mL，1.37mmol）。在室温下将混合物搅拌5小时。加入25%NH₄OAc水溶液，用EtOAc萃取，然后进行快速色谱提纯（15% EtOAc的甲苯液），得到110mg（41%）的饱和化合物。

步骤2：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

接着实施例1的步骤19的操作，以90%的产率把步骤1的酯水解成酸。

¹H NMR（300MHz，CD₃COCD₃）δ0.30-0.55（4H，m），1.50（6H，2s），2.10-2.20（2H，m），2.40（2H，m），2.50（2H，s），2.80（1H，m），3.10（1H，m），3.15（2H，m），3.30（2H，m），3.45（1H，m），7.15-7.45（8H，m），8.00（1H，s），8.30（1H，d）.

然后制备标题化合物钠盐。

C₃₃H₃₅ClNS₂O₃Na·3H₂O的分析计算值：

C，59.19;H，6.18;N，2.09

测定值：C，59.16;H，5.92;N，2.08.

实施例6

1-（（（1（R）-（3-（2-（2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：2-氯-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶

在-78℃向5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶（3.60g，24mmol）和N，N-二异丙胺（100μL）的THF溶液（80mL）中逐滴加入16mL n-BuLi（1.6M，25.6mmol）。将混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后通过套管将其转移到-10℃的N-氯琥珀酰亚胺（4.5g，34mmol）的THF（300mL）溶液中。在-10℃下搅拌该混合物30分钟。然后加入饱和NH₄Cl溶液，用EtOAc萃取上述产物，用MgSO₄干燥，并浓缩成油状。用硅胶（15% EtOAc的己烷液为洗脱液）对粗油进行色谱提纯，得到3.60g（81%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ2.65（3H，s），7.12（1H，d，J＝7.5Hz），7.34（1H，s），7.90（1H，d，J＝7.5Hz）.

步骤2：5-（溴甲基）-2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶

在10mL四氯化碳中，令步骤1的产物（0.371g，2.0mmol），N-溴琥珀酰亚胺（0.396g，2.2mmol），和过氧化苯甲酰的混合物在日光灯下回流1hr。冷却至室温后，除去溶剂再用硅石（5%  EtOAc的己烷液为洗脱液）对标题的溴化物进行快速色谱提纯，得到0.284g（46%）产品。

¹H NMR（CDCl₃）δ4.63（2H，s），7.38（1H，s），7.40（1H，d），8.04（1H，d）

步骤3：（（2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基溴化磷鎓

将步骤2的溴化物（0.304g，1.16mmol）和三苯膦（0.455g，1.73mmol）的6mL乙腈溶液在室温下搅拌20小时。加入醚并用醚洗涤固体，得到0.550g（91%）的标题磷鎓盐。

¹H NMR（CD₃CDCD₃-CD₃SOCD₃）5.68（2H，d），7.37（1H，s），7.42（1H，d），7.75（6H，m），7.80-7.95（9H，m），8.38（1H，d）.

步骤4：1-（（（1（R）-（3-（2-（2-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

用实施例1步骤18和19的操作过程，以86%的产率将步骤3的溴化磷鎓（0.484g，0.91mmol）转化成标题化合物。

酸的

¹H NMR（CDCl₃）δ0.38-0.61（4H，m），1.61（3H，s），1.64（3H，s），2.20（2H，m），2.31-2.45（2H，m），2.50（1H，d，J＝14Hz），2.62（1H，d，J＝13Hz），2.90（1H，m），3.19（1H，m），4.00（1H，t），7.08-7.19（2H，m），7.21-7.48（8H，m），7.57（1H，d，J＝16Hz），7.69（1H，s），7.96（1H，d，J＝8.2Hz）.

实施例7

1-（（（1（R）-（3-（2-（2-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：2-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶

向2.23g（15mmol）的5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶的35mL  THF溶液中加入80μL（0.6mmol）的二异丙胺，接着在-78℃下加入10.3ml的正-丁基锂（1.4M，己烷溶液）。在-78℃下搅拌15分钟，加入6.9g（22mmol）N-氟双（苯磺酰基）酰胺的30mL  THF溶液。在-78℃下搅拌反应混合物1hr，加温至0℃，并在0℃下搅拌2小时。用氯化铵和乙酸乙酯进行水溶液洗涤，接着用甲苯/乙酸乙酯＝6∶1进行色谱提纯，得到1.18g（47%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.87（1H，d，J＝8Hz），7.11（1H，d，J＝8Hz），6.88（1H，d，J＝2.5Hz），2.64（3H，s）.

还分离出另一产物，验明是2-（苯磺酰）-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶。

¹H NMR（CDCl₃）δ2.69（3H，s），7.25（1H，d），7.27（1H，s），7.50-7.65（3H，m），8.05（3H，m）.

步骤2：1-（（（1（R）-（3-（2-（2-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

用实施例6步骤2-4的操作过程制备标题化合物。

¹H NMRδ0.24-0.45（4H，m），1.5-1.53（6H，2s），1.13-2.35（2H，m），2.35（2H，s），2.6（2H，d，J＝5Hz），2.77-2.85（1H，m），3.1-3.25（1H，m），4.03（1H，t，J＝7.5Hz），7.0-7.07（4H，m），7.3-7.37（4H，m），7.46（1H，s），7.49（1H，d，J＝8Hz），7.68-7.71（1H，d，J＝9Hz），7.76（1H，s），8.17（1H，d，J＝8Hz）.

实施例8

1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：2，3-二氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶

向-78℃的2-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶（实施例7，步骤1）（1.00g，6，00mmol）的30mL THF溶液中加入正-丁基锂（6.6mmol）。5分钟后使温度上升到-20℃，泡状通入高氯化氟（Perchloryl fluoride）0.5分钟。使反应混合物升温至0℃，倒在10% NaHCO₃溶液中，用EtOAc萃取。蒸去溶剂，用EtOAc∶己烷＝1∶3液在硅石上对标题化合物进行快速色谱提纯，得到0.376g（34%）的产品。

¹H NMR（CDCl₃）δ2.67（3H，s），7.81（1H，d），7.84（1H，d），

步骤2：5-溴甲基-2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶

步骤1的产物（0.518g，2.8mmol），N-溴琥珀酰亚胺（0.548g，3.08mmol）和过氧化苯甲酰（0.034g，0.14mmol）的12mL四氯化碳溶液在日光灯下回流2小时。冷却到室温后，除去溶剂用甲苯在硅石上对标题溴化物进行快速色谱提纯，得到0.341g（46%）产品。

¹H NMR（CDCl₃）δ4.67（2H，s），7.49（1H，d），7.98（1H，dd）.

步骤3：（（2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基-溴化磷鎓

步骤2的溴化物（0.335g，1.27mmol）和三苯膦（0.366g，1.40mmol）的4mL乙腈溶液在室温下搅拌20小时。除去溶剂，粗制固体在1∶1的丙酮∶醚中研制，得到0.493g（74%）的标题磷鎓盐。

¹H NMR（CDCl₃）δ5.96（2H，d），7.63-8.04（16H，m），8.21（1H，d）.

步骤4：1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

用实施例1步骤18的操作，以66%的产率将步骤3的溴化磷鎓（0.484g，0.91mmol）转化成标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.45（4H，m），1.55（6H，s），2.20（2H，m），2.40（2H，AB 体系），2.55（2H，s），2.89（1H，m），3.18（1H，dt），3.57（3H，s），3.90（1H，s），4.05（1H，t），7.10-7.25（3H，m），7.35-7.45（4H，m），7.56（1H，m），7.62（1H，d），7.75（1H，s），7.85（1H，d），8.23（1H，d）.

步骤5：1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）-苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤4的甲酯（0.200g，0.33mmol）溶在THF∶H₂O的1∶1混合物（1.6mL）中，向此溶液中加入LiOH（0.016g，0.66mmol）固体。搅拌两天之后将溶液倒在10%NH₄OAc溶液，用EtOAc萃取。蒸去有机溶剂，用EtOAc∶己烷为4∶6的溶液及2%乙酸在硅石上对粗制油进行快速色谱提纯，得到0.183g（94%）相应的羧酸。将此酸溶于乙醇中，加入1当量氢氧化钠。除去溶剂，得到的油用水吸收经冷冻干燥得到0.183g（96%）的标题化合物。

C₃₃H₃₂F₂NNaO₃S₂·2H₂O的分析计算值：

C，60.80;H，5.58;N，2.5

测定值：C，60.85;H，5.11;N，2.14.

实施例9

1-（（（1（R）-（3-（2-（2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：2-氯-3-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶

在-78℃下向550mg（3mmol）2-氯-5-甲基噻吩并-[3，2-b]吡啶（实施例6，步骤1）和14μL（0.1mmol）二异丙胺的12mL THF溶液中加入2.3mL正-丁基锂（1.4M己烷溶液）。在-78℃下搅拌10分钟后，向反应混合物中泡状通入FClO₄气体15秒。深红色立刻变成黄色。-78℃下搅拌反应混合物15分钟，加温至0℃，再搅拌15分钟。加入氯化铵水溶液，产物用乙酸乙酯进行萃取。在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯＝10∶1进行色谱提纯，得到340mg（57%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.88（1H，dd，J＝8Hz，J'＝0.5Hz），7.20（1H，d，J＝8Hz），2.70（3H，s）.

步骤2：5-（溴甲基）-2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶

用实施例8步骤2的操作过程制备标题的化合物

¹H NMR（CDCl₃）δ8.0（1H，dd，J＝8Hz，J'＝0.5Hz），7.52（1H，d，J＝8Hz），4.69（2H，s）.

步骤3：（（2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）-溴化三苯基磷鎓

用实施例8步骤3的操作过程制备标题化合物。

¹H NMR（DMSO-d₅）δ8.46（1H，d，J＝8Hz），7.88-7.68（15H，m），7.42（1H，d，J＝8Hz），5.67（2H，d，J＝14Hz）

步骤4：1-（（（1（R）-（3-（2-（2-氯-3-氟-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

用实施例1步骤18的操作规程，把步骤3的磷鎓盐制成标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.95（d，J＝8Hz，1H），7.70（d，J＝14Hz，1H），7.60（s，1H），7.49（m，2H），7.38-7.08（m，7H），3.92（t，J＝7Hz，1H），3.60（s，3H），3.12（m，1H），2.85（m，1H），2.49（s，2H），2.38（s，2H），2.20（m，2H），1.60（s，3H），1.58（s，3H），0.50（m，4H）.

步骤5：1-（（（1（R）-（3-（2-（2-氯-3-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

用实施例1步骤19的操作过程，把步骤4的甲酯转化成标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.90（d，J＝8Hz，1H），7.66（d，J＝5，1H），7.62（d，J＝9Hz，1H），7.50（d，J＝9Hz，1H），7.42（m，1H），7.35-7.05（m，7H），3.97（t，J＝7Hz，1H），3.16（m，1H），2.88（m，1H），2.58-2.34（m，4H），2.18（m，2H），1.60（s，3H），1.59（s，3H），0.47（m，4H）.

实施例10

1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯-2-氟噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：3-氯-2-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶

在-78℃下向461mg（2.74mmol）2-氟-5-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶（实施例7，步骤1）和14μL（0.1mmol）二异丙胺的12mL  THF溶液中加入2.15mL正-丁基锂（1.4M己烷溶液）。-78℃下搅拌10分钟后，还在-78℃下加入585mg（4.4mmol）N-氯琥珀酰亚胺的10mL  THF溶液。仍在-78℃下搅拌此混合物20分钟，加温至0℃，在0℃下搅拌30分钟，其分布在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯＝8∶1液进行色谱提纯，得到350mg（63%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.88（d，J＝8，1H），7.18（d，J＝8，1H），2.70（s，3H）.

步骤2：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯-2-氟噻吩并[3，2-b]-吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

按照实施例8步骤2-5的操作，将步骤1的产物制成标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.2-0.55（4H，m），1.5（3H，s），1.55（3H，s），2.1（2H，m），2.25（2H，s），2.65（2H，s），2.70-2.85（1H，m），3.15-3.25（1H，m），4.05（1H，t，J＝7.5Hz），6.95-7.1（3H，m），7.3-7.4（4H，m），7.5（1H，d，J＝7.5Hz），7.65（1H，d，J＝7.5Hz），7.7（1H，s），7.8（1H，d，J＝15Hz），8.28（1H，d，J＝7.5Hz）.

实施例11

1-（（（1（R）-（3-（2-（2-（苯磺酰基）噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）-乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

按照实施例6步骤2-4的操作过程，把实施例7步骤1分离出的2-（苯磺酰基）-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶制成标题化合物。

酸的

¹H NMR（CDCl₃）δ0.36-0.53（3H，m），0.58（1H，m），1.61（3H，s），1.63（3H，s），2.05（1H，s），2.19（2H，m），2.34-2.52（3H，m），2.60（1H，d），2.90（1H，m），3.19（1H，m），4.0（1H，t），7.07-7.20（3H，m），7.23-7.38（4H，m），7.43（1H，m），7.50-7.70（6H，m），8.03-8.13（4H，m）.

C₃₉H₃₈NNaO₅S₃·3.6H₂O的分析计算值：

C，59.69;H，5.81;N，1.78

测定值：C，59.68;H，5.70;N，1.52.

实施例12

1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氯呋喃[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：2-（三甲基硅）-6-甲基呋喃[3，2-b]吡啶

2-碘代-6-甲基吡啶-3-醇（20g，85mmol），CuI（2.1g，11mmol），三甲基硅乙炔（23.4g，238mmol），和氯化双（三苯膦）钯（Ⅱ）（5.37g，7.65mmol）混合物溶于Et₃N（380mL），加热至回流20小时。将混合物冷却，用醚烯释再用硅藻土过滤。滤液经真空浓缩，残留物在硅胶（用10%EtOAc己烷溶液洗脱）上进行色谱提纯，得到15g（86%）标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.40（9H，s），2.54（3H，s），7.12（1H，d，J＝8Hz），7.14（1H，s），7.75（1H，d，J＝8Hz）.

步骤2：2，3-二氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶

0℃下向2-三甲基硅-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶（1.05g，5.15mmol）的CH₂Cl₂（16mL）溶液中加入三氯异氰脲酸（1.2g，5.15mmol）。在0℃搅拌此混合物30分钟，然后在室温下搅拌20hr。加入30%的EtOAc己烷溶液。所得混合物经硅胶短床过滤再用另外的30% EtOAc己烷液洗脱。蒸发滤液得到1.0g（96%）的标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ2.61（3H，s），7.33（1H，d，J＝8Hz），7.84（1H，d，J＝8Hz）。

步骤3：（（2，3-二氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）溴化三苯基磷鎓

向2，3-二氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶（0.5g，2.47mmol）的CCl₄溶液（15mL）中加入N-溴琥珀酰亚胺（0.44g，2.47mmol）和过氧化苯甲酰（2mg）。搅拌，用日光灯光解1hr。冷却所得混合物，用硅藻土过滤，把滤液蒸发至油状，再溶于CH₃CN（10mL）中。加入三苯基膦（1.29g，4.94mmol），把混合物在室温下搅拌20小时。除去溶剂，残留物与醚一起研制，过滤后得到1g（77%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ5.9（2H，d，J＝15Hz），7.55-8.0（16H，m），8.2（1H，d，J＝9Hz）.

步骤4：1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

利用实施例1步骤18的操作过程，以92%的产率将步骤3的磷鎓盐转化成标题化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.40-0.50（4H，m），1.53（6H，s），2.20（2H，m），2.40（2H，AB体系），2.57（2H，s），2.90（1H，m），3.15（1H，s），3.59（3H，s），3.9（1H，s），4.05（1H，t），7.10（3H，m），7.40（4H，m），7.55（1H，m），7.62（1H，d），7.74-7.80（2H，m），7.91（1H，d）.

步骤5：1-（（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

用实施例1步骤19所述的操作过程，以86%的产率将步骤4的甲酯（0.176g，0.27mmol）转化成标题的化合物。

C₃₃H₃₂Cl₂NNaO₄S·1.5H₂O的分析计算值：

C，60.08;H，5.36;N，2.12;Cl，10.75

测定值：C，60.04;H，5.01;N，2.06;Cl，11.07.

实施例13

1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：3-氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶

向2，3-二氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶（0.661g，3.27mmol）（实施例12，步骤2）的THF溶液（16mL）中加入1.7M的叔-丁基锂溶液（4.04mL，6.87mmol）。30分钟后，在-78℃下用甲醇和NH₄Cl溶液把溶液骤冷。将反应混合物升至室温，用EtOAc萃取。蒸发除去有机溶剂，用EtOAc∶己烷为1∶4的溶液在硅石上快速色谱法提纯标题的化合物，得到0.444g（81%）产品。

¹H NMR（CDCl₃）δ2.71（3H，s），7.16（1H，6），7.65（1H，d），7.84（1H，s）.

步骤2：5-溴甲基-3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶

用实施例8步骤2的操作过程，以46%的产率把3-氯-5-甲基呋喃并[3，2-b]吡啶（0.245g，1.46mmol）转化成标题的化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ4.70（2H，s），7.50（1H，d），7.78（1H，d），7.90（1H，s）.

步骤3：（（3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）溴化三苯基磷鎓

用实施例8步骤3的操作过程，以86%的产率把5-溴甲基-3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶（0.162g，0.65mmol）转化成标题的化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ5.90（2H，m），7.55-8.00（17H，m），8.25（1H，d）.

步骤4：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸甲酯

用实施例1步骤18的操作过程，以75%的产率将（（3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）溴化三苯基磷鎓（0.273g，0.53mmol）转化成标题的化合物。

¹H NMR（CD₃COCD₃）δ0.40-0.55（4H，m），1.55（6H，s），2.23（2H，m），2.40（2H，AB 体系），2.58（2H，s），2.90（1H，m），3.20（1H，m），3.60（3H，s），3.90（1H，s），4.05（1H，t），7.13（2H，m），7.40-7.60（6H，m），7.65（1H，d），7.70-7.85（2H，m），7.95（1H，d），8.30（1H，s）.

步骤5：1-（（（1（R）-（3-（2-（3-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

用实施例8步骤5的操作过程，以83%的产率将步骤4的甲酯（0.160g，0.28mmol）转化成标题的化合物。

C₃₃H₃₃CINNaOS₄·2H₂O的分析计算值：

C，62.49;H，5.89;N，2.21;Cl，5.59

测定值：C，62.23;H，5.33;N，2.20;Cl，5.34.

实施例14

1-（（3-（2-溴苯基）-1-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]-吡啶-5-基）乙烯基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙酸钠（R）

步骤1：3-（2-溴苯基）-1-（3-（（（2-四氢吡喃）氧）甲基）苯基）-1-丙酮

实施例1步骤11的烯丙基醇（30.14g，121mmol），1，2-二溴苯（16mL），Pd（OAc）₂（830mg），LiCl（5.38g），LiOAc·2H₂O（31.6g）和Bu₄NCl（67.96g）的混合物溶在240mL DMF中，经脱气并在N₂下加热至85℃30分钟和90℃45分钟。然后加到冰和25%NH₄OAc水溶液（2L）中。用EtOAc萃取标题的酮。用Na₂SO₄干燥，在硅石上用EtOAc∶己烷＝10∶90溶液进行快速色谱提纯，得到29.53g（60%）产物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.97（1H，s），7.90（1H，d），7.57（2H，t），7.45（1H，dd），7.32（1H，dd），7.24（1H，dd），7.09（1H，m），4.83（1H，d），4.74（1H，t），4.55（1H，d），3.92（1H，m），3.58（1H，m），3.32（2H，m），3.20（2H，m），1.95-1.45（6H，m）.

步骤2：3-（2-溴苯基-1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃）氧）甲基）苯基）-1-丙醇

在-55℃下（反应混合物的温度）向步骤1的酮（29.00g，71mmol）的260mL无水THF中逐滴加入溶于70mL  THF的（S）-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole（4.07g，0.2当量;J.Org.Chem.，56，751（1991））溶液，接着加入1.0M甲硼烷的THF液（75mL）。然后使混合物加温至-20℃3小时。冷却到-45℃，用10%二乙醇胺水溶液骤冷，再加热到室温，加入25%的NH₄OAc水溶液，用EtOAc萃取手性醇，再用Na₂SO₄干燥，经硅石过滤用EtOAc∶甲苯为5∶95-10∶90洗脱，得到27.52g，94%产品。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.53（1H，d），7.40-7.16（6H，m），7.05（1H，m），4.80（1H，d），4.72（2H，m），4.50（1H，d），3.93（1H，m），3.55（1H，m），2.90（1H，m），2.80（1H，m），2.08（2H，m），1.95（1H，d，OH），1.90-1.48（6H，m）.

步骤3：2-（（3-（2-溴苯基）-1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）丙氧基）甲基）丙烯酸甲酯

0℃下，把95%NaH（2.4g，100mmol）分批加入到搅拌过的步骤2醇（29.5g，73mmol）的400mL DMF溶液中，于0℃下搅拌此混合物1hr。然后加入2-（溴甲基）丙烯酸甲酯（10mL，88mmol），在0℃搅拌混合物8hr，并于室温过夜。用饱和NH₄Cl水溶液骤冷，在醚中萃取产物，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，用EtOAc∶己烷为1∶5的溶液进行快速色谱法提纯，得到20.0g（82%）产物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.50（1H，d，J＝7.5Hz），7.37-7.17（6H，m），7.04（1H，m），6.33（1H，br，s），5.97（1H，br，s），4.79（1H，d，J＝11Hz），4.70（1H，m），4.50（1H，d，J＝11Hz），4.35（1H，dd），4.12（1H，d），4.02（1H，d），3.92（1H，m），3.73（3H，s），3.55（1H，m），2.90（1H，m），2.78（1H，m），2.12（1H，m），2.00（1H，m），1.90-1.50（6H，m）.

步骤4：2-（（3-（2-溴苯基）-1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）丙氧基）甲基）-2-丙烯-1-醇

在-78℃下向步骤3的酯（29.69g，59mmol）的300mL CH₂Cl₂溶液中缓慢加入溶于甲苯的1.5M二异丁基氢化铝溶液（1.5M，99mL，149mmol），于-78℃下搅拌此混合物30分钟。然后加入2M酒石酸，再用10N NaOH进行中和。产物用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，浓缩后得到26.90g，96%的标题中的醇。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.52（1H，d），7.38-7.13（6H，m），7.03（1H，m），5.14（2H，AB system），4.80（1H，d），4.74（1H，t），4.53（1H，d），4.33（1H，dd），4.30（2H，AB system），3.97（1H，d），3.92（1H，m），3.88（1H，d），3.55（1H，m），2.90（1H，m），2.75（1H，m），2.19-1.50（9H，m）.

步骤5：1-（（3-（2-溴苯基）-1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷甲醇

在0℃下，向步骤4的烯丙基醇（20.45g，43.0mmol）的80mLTHF溶液中分批同时加入Pd（OAc）₂（500mg）和-0.4M CH₂N₂的醚溶液（1.84）。反应完全后，令混合物通过一小层硅石进行过滤并将其浓缩。残留物在硅石上用EtOAc∶甲苯＝15∶85液进行快速色谱提纯，得到12.40g（59%）的标题化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.51（1H，d），7.38-7.14（6H，m），7.05（1H，m），4.79（1H，2d），4.72（1H，br s），4.50（1H，2d），4.25（1H，dd），3.92（1H，m），3.65（1H，m），3.54（2H，m），3.28（2H，AB system），2.90（1H，m），2.78（1H，m），2.65（1H，m），2.18-1.50（8H，m），0.55（2H，m），0.43（2H，m）.

步骤6：1-（（3-（2-溴苯基）-1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙腈

在-40℃下，把甲磺酰氯（2.90mL，37.5mmol）和三乙胺（6.50mL，46.6mmol）加入到步骤5的醇（15.30g，31.3mmol）的200mL CH₂Cl₂溶液中，在-40℃下搅拌此溶液30分钟，在0℃下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO₃水溶液，用CH₂Cl₂萃取甲磺酰酯，用Na₂SO₄干燥，浓缩，再用甲苯汽提两遍。向此甲磺酰酯的240mL无水二甲基亚砜溶液中加入NaCN（7.69，157mmol），在室温下搅拌过夜。然后加水（1L），再加250mL饱和NaHCO₃，在醚中萃取所得产物，用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，在二氧化硅上用EtOAc∶甲苯＝5∶95液进行快速色谱提纯，得到13.43g（86%）产物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.54（1H，d），7.38-7.15（6H，m），7.06（1H，m），4.80（1H，d），4.72（1H，m），4.50（1H，d），4.26（1H，dd），3.94（1H，m），3.57（1H，m），3.32（1H，d），3.09（1H，d），2.93（1H，m），2.81（1H，m），2.75（1H，d），2.45（1H，d），2.18-1.50（8H，m），0.68-0.49（4H，m）.

步骤7：1-（（3-（2-溴苯基）-1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙酸

将步骤6的腈（13.22g，26.5mmol），8N KOH（330mL）和EtOH（130mL）的混合物加热回流17小时。在室温下加入25%的NH₄OAc的水溶液（500mL）和AcOH（190mL）（使pH-6），所得产物用EtOAc萃取，NaSO₄干燥。用EtOAc∶甲苯∶AcOH＝10∶90∶1溶液对残留物进行快速色谱提纯，得到10.34g（75%产率）的标题中的酸。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.52（1H，d），7.35-7.10（6H，m），7.06（1H，m），4.79（1H，d），4.74（1H，m），4.54（1H，d），4.38（1H，m），3.94（1H，m），3.60（1H，m），3.39（1/2H，d），3.28（1/2H，d），3.20（1/2H，d），3.03（1/2H，d），2.89（1H，m），2.78（1H，m），2.78（1/2H，d），2.63（1/2H，d），2.45（1/2H，d），2.28（1/2H，d），2.18（1H，m），2.05（1H，m），1.95-1.50（6H，m），0.62-0.43（4H，m）.

步骤8：1-（（3-（2-溴苯基）-1（R）-（3-（羟基甲基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙酸甲酯

在0℃下，醚∶THF中，用CH₂N₂酯化步骤7的酸（1.816g，3.51mmol）。过量的CH₂N₂用AcOH聚冷，产物经浓缩，用甲苯汽提两遍。把此酯溶解在20mL MeOH中，然后加入吡啶（7μL）和对-甲苯磺酸吡啶鎓（220mg，0.88mmol）。搅拌6天之后，蒸发除去溶剂。然后加入25%的NH₄OAc水溶液，产物经EtOAc萃取，Na₂SO₄干燥，在硅石上用EtOAc∶己烷＝30∶70溶液进行快速色谱提纯，得到1.53g，（97%）的产物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.50（1H，d），7.35-7.18（6H，m），7.04（1H，m），4.70（2H，d），4.21（1H，dd），3.63（3H，s），3.18（2H，AB system），2.93（1H，m），2.78（1H，m），2.45（2H，s），2.08（1H，m），1.98（1H，m），1.95（1H，t.OH），0.58-0.40（4H，m）.

步骤9：1-（（3-（2-溴苯基）-1-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙酸钠（R）

利用实施例1步骤17-19的操作，但用步骤18的（（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基溴化磷鎓（实施例4，步骤3），将步骤8的酯制成标题中的产物。

¹H NMR（游离酸，CDCl₃）δ8.02（1H，d），7.68（1H，d），7.60-7.48（4H，m），7.43-7.34（2H，m），7.28-7.19（3H，m），7.07（1H，m），4.34（1H，dd），3.38（1H，d），3.19（1H，d），2.93（1H，m），2.80（1H，m），2.70（1H，d），2.49（1H，d），2.18（1H，m），2.08（1H，m），0.64-0.47（4H，m）.

实施例15

1-（（1（R）-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：1-（（3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）-1（R）-（3-（（（2-四氢吡喃基）氧）甲基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙酸甲酯

在-100℃，向实施例14步骤7的酸（2.216g，4.28mmol）的30ml THF冷冻溶液中加入1.6M BuLi的己烷溶液（5.9mL），在-78℃搅拌此混合物30分钟。然后加入丙酮（630μL，8.6mmol），-78℃搅拌1小时，然后使其升温至-20℃。加入饱和NH₄Cl水溶液，用EtOAc萃取所得的产物。在0℃下加入重氮甲烷-0.5M。酯化完全后，过量的CH₂N₂用AcOH骤冷。用Na₂SO₄将溶液干燥，浓缩再用甲苯汽提。用EtOAc∶己烷15∶85-35∶65液对残留物进行快速色谱提纯，得到第一，还原的原料（脱溴），第二，加入丙酮α成酯的产物，第三，标题的化合物。

¹H NMR（CDCl₃）δ7.40（1H，d），7.34-7.08（7H，m），4.80（1H，d），4.72（1H，m），4.50（1H，d），4.33（1H，dd），3.93（1H，m），3.64（3H，s），3.57（1H，m），3.30（1H，d），3.20（1H，m），3.14（1H，d），2.96（1H，m），2.58（1H，d），2.33（1H，d），2.17-1.48（8H，m），1.65（6H，2s），1.27（1H，s，OH），0.51（4H，m）.

步骤2：1-（（1-（R）-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）丙氧基）甲基）环丙烷乙酸钠

用实施例1步骤16-19的操作，但用步骤18的（（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基溴化磷鎓（实施例4，步骤3），将步骤1的酯制成标题的钠盐。

¹H NMR（游离酸，CDCl₃）δ8.00（1H，d），7.70（1H，d），7.60-7.50（3H，m），7.42-7.30（3H，m），7.26（2H，m），7.20-7.08（2H，m），4.45（1H，dd），3.30（1H，m），3.31（1H，d），3.20（1H，d），2.95（1H，m），2.58（1H，d），2.38（1H，d），2.18（1H，m），2.07（1H，m），1.70（6H，2s），0.64-0.47（4H，m）.

实施例16

1-（（（3-（4-环丙基苯基）-1（R）-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：3-（1-羟基-2-丙烯-1-基）苄腈

在-10℃下向3-氰基苯甲醛（25g，0.190mmol）的THF（576ml）溶液中逐滴加入乙烯基溴化镁的THF溶液（202mL，0.201mmol）。15分钟后，把反应混合物倒在冷的25%乙酸铵水溶液中，用EtOAc萃取。所得混合物用快速色谱提纯，得到17.5g（60%）的标题的化合物。

步骤2：3-（1-羟基-2-丙烯-1-基）苯甲醛

-78℃下向腈（步骤1）（17.0g，0.107mmol）的THF溶液（465mL）逐滴加入DIBAL溶液（157mL，0.235mmol）。所得混合物缓慢升温至0℃。（反应）完全后把反应混合物倒在10%的酒石酸水溶液（1L）上。搅拌1小时，用EtOAc萃取标题的产物。经快速色谱提纯（40%-50%  EtOAc己烷溶液），得到15g（88%）的醛。

步骤3：1-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）-2-丙烯-1醇

-78℃下向实施例4步骤3的磷鎓盐（10g，19.4mmol）的THF（110mL）悬浮液中加入1M叔丁氧钾的THF溶液（17.8mL，17.8mmol）。在0℃下10分钟后，将黄色混合物升温至室温15分钟，然后冷却至-78℃。加入步骤2醛（2.63g，16.23mmol）的THF溶液（40mL），反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。加入25%乙酸铵水溶液将反应混合物中和，用EtOAc萃取。快速色谱提纯后得到4.0g（70%）的链烯产物。

步骤4：3-（4-环丙基苯基）1-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）丙烷-1-酮

令氮泡状通过步骤3的烯丙基醇（1.0g，2.77mmol），4-（碘代苯基）环丙烷（1.35g，5.50mmol），氯化锂（135mg）、乙酸锂（749mg）和乙酸钯（50mg）的混合物的DMF溶液（6.98mL）。在氮中70℃下把此混合物加热10分钟时间，用25%乙酸铵水溶液和EtOAc洗涤后，把有机相蒸干。所得固体用丙酮处理得到650mg白色固体酮。滤液在硅胶上提纯，得到另一份200mg的酮。

步骤5：3-（4-环丙基苯基）-1（S）（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）丙烷-1-醇

-30℃下向（1）-B-氯二异松莰基（Pinocamphyl）甲硼烷（904mg，2.82mmol）的CH₂Cl₂溶液（4.0mL）中加入步骤4的酮（45mg，0.934mmol）的CH₂Cl₂溶液（4.6mL）。3小时缓慢升温至0℃，加入饱和NH₄Cl溶液，在室温下搅拌此混合物过夜。用25%NH₄OAc水溶液中和之后，产物用EtOAc萃取。蒸发后将醚加入到残留物中，再加1NHCl溶液。盐酸盐经过滤用醚洗涤3遍。向此盐的水和EtOAc的悬浮液中加入1N NaOH溶液和二乙醇胺（10%）。蒸发后得到270mg（60%）所需的手性醇。

步骤6：5-（2-（3-（3-（4-环丙基苯基）-1（S）-甲磺酰基-氧）丙基）苯基）乙烯基）-2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶

于-40℃下向醇（步骤5）（230mg，0.47mmol）的CHCl₂（2.5ml）溶液中加入Et₃N（100μL，0.717mmol）和MsCl（45.0μL，0.574mmol）。然后将混合物升温至0℃。10分钟时间后，加入NaHCO₃饱和溶液。用CH₂Cl₂萃取甲磺酰酯，用Na₂SO₄干燥，蒸发，与甲苯一起共蒸馏两遍，以备下步使用。

步骤7：1-（（（3-（4-环丙基苯基）-1（R）-（3-（2-（2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

向实施例1步骤9的酯水解得到的硫羟酸（63.0mg，0.431mmol）的THF溶液（1.7mL）中泡状通入N₂。然后在-15℃下15分钟时间内逐滴加入正-丁基锂。在-15℃15分钟之后将温度缓慢升至-5℃。于-20℃向所得浆液中加入甲磺酰酯（步骤6）（230mg，0.411mmol）的THF溶液（1.7mL）。缓慢把温度升到-5℃，再到0℃。再到室温。2小时后，加入25%NH₄OAc水溶液将清液骤冷，再用EtOAc萃取Na₂SO₄干燥。用50%EtOAc己烷液，再用50%EtOAc己烷液和1%HOAc对标题的产物进行快速色谱提纯，得到160mg（75%）的产品。

¹H NMR（300MHz，CD₃COCD₃）δ0.30-0.50（4H，m），0.60-0.85（4H，m），1.85（1H，m），2.15（2H，m），2.48（2H，s），2.55（2H，AB system），2.60（2H，m），3.95（1H，t），7.00（4H，AA BB system），7.30-7.45（3H，m），7.60（1H，m），7.68（1H，s），7.75（1H，d），7.89（1H，d），8.49（1H，d）.

实施例123

（R）1-（（（3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）-1-（3-（2-（2-甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基）乙烯基）苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

步骤1：N-乙酰-2-氯-3-吡啶胺

向2-氯-3-吡啶胺（14.9g，116mmol）的300mL THF溶液中加入K₂CO₃（32g，232mmol）和乙酰氯（12mL，169mmol），在室温下把混合物搅拌过夜。加入饱和NH₄Cl，用EtOAc萃取，Na₂SO₄干燥，通过硅石过滤，得到20.81g标题中的酰胺。

¹H NMR（CDCl₃）δ8.73（1H，d），8.13（1H，d），7.65（1H，br s，NH），7.28（1H，dd），2.27（3H，s）.

步骤2：2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶

在400mL THF中混合五硫化二磷（56.5g）和Na₂CO₃（13.7g）～30分钟。向此溶液中加入步骤1的产物（17.32g）的100mL THF溶液，在室温下搅拌此混合物过夜。加入2M NaOH（500mL），室温搅拌2小时。产物用EtOAc萃取，盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，在硅石上快速色谱提纯（EtOAc∶甲苯＝20∶80），得到：12.07g（83%）产品。¹H NMR（CDCl₃）δ8.54（1H，d），8.18（1H，d），7.40（1H，dd），2.88（3H，s）.

步骤3：2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶N-氧化物

向步骤2的产物（8.00g）的400mL CH₂Cl₂溶液中加入间-氯过苯甲酸（26.0g），于室温下搅拌混合物过夜。加入0.5M NaOH，产物用CH₂Cl₂（6×）萃取，Na₂SO₄干燥，在硅石上用丙酮∶甲苯＝70∶30及丙酮∶甲苯∶甲醇＝40∶40∶20的溶液进行快速色谱提纯。

¹H NMR（CDCl₃）δ8.29（1H，d），7.86（1H，d），7.38（1H，dd），2.88（3H，s）.

步骤4：5-氰基-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶

向步骤3产物（4.706g，28.3mmol）的60mL CH₂Cl₂溶液中加入三甲基硅氰化物（7.6mL，57mmol），混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入二甲基氨基甲酰氯（5.2mL，56mmol），把混合物加热回流过夜。在℃下加入2N NaOH（60mL），在此温度下搅拌混合物1小时。产物用EtOAc萃取，Na₂SO₄干燥，在硅石上用EtOAc∶甲苯为10∶90溶液进行快速色谱提纯，得到4.50g，（91%）产物。

¹H NMR（CDCl₃）δ8.26（1H，d），7.80（1H，d），2.93（3H，s）.

步骤5：5-甲酰-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶

在-78℃下向步骤4的产物（4.42g，25mmol）的100mL无水THF悬浮液中逐滴加入1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液（40mL）。-78℃下搅拌2小时。然后加入10%酒石酸溶液，室温下搅拌2小时，用10N NaOH中和，EtOAc萃取。用Na₂SO₄干燥标题的化合物，在硅石上用EtOAc∶己烷＝20∶80溶液进行快速色谱提纯，得到3.733g（83%）的白色固体。

¹1H NMR（CDCl₃）δ10.13（1H，s），8.33（1H，d），8.12（1H，d），2.95（3H，s）.

步骤6：5-（羟基甲基）-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶

在0℃下向步骤5产物（3.733g，21mmol）的200mL EtOH悬浮液中加入NaBH₄（800mg，21mmol），在0℃下搅拌此混合物5分钟。然后缓慢加入饱和NH₄Cl水溶液，产物在EtOAc∶THF＝1∶1液中萃取，Na₂SO₄干燥，在硅石上用丙酮∶甲苯＝30∶70溶液进行快速色谱提纯，得到3.49g，（92%）产物。

¹H NMR（CDCl₃）δ8.15（1H，d），7.37（1H，d），4.89（2H，d），3.45（1H，t，OH），2.87（3H，s）.

步骤7：5-（（（甲磺酰）氧）甲基）-2-甲基噻唑并[5，4-b]-吡啶

-40℃下，向步骤6的醇（303mg，1.68mmol）的17mL CH₂Cl₂溶液中加入三乙胺（350μL，2.5mmol）和甲磺酰氯（170μL，2.2mmol），此溶液在-40℃下搅拌30分钟，0℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO₃水溶液，用CH₂Cl₂萃取上述产物，用Na₂SO₄干燥，浓缩后，剩下的水用甲苯汽提2遍。

¹H NMR（CDCl₃）δ8.23（1H，d），7.48（1H，d），5.43（2H，s），3.10（3H，s），2.88（3H，s）.

步骤8：（（2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基）甲基）三苯基甲磺酸磷鎓

把步骤7的甲磺酰物（1.68mmol）和三苯膦（660mg，2.52mmol）的8mL无水CH₃CN溶液加热至回流2小时。蒸去溶剂，油在醚中研制，醚经滗析两次。在一周后再用25ml醚研制。滗白溶剂，得到非常吸湿的固体，将此固体在真空下干燥，得到732mg（84%）产物。

¹H NMR（DMSO）δ8.20（1H，d），7.65-7.90（15H，m），7.41（1H，d），5.58（2H，d），2.77（3H，s），2.29（3H，s）.

步骤9：（R）1-（（（3-（2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基）-1-（3-（2-（2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基）乙烯基）-苯基）丙基）硫代）甲基）环丙烷乙酸钠

按照实施例1步骤18-19的操作过程，将步骤8的磷鎓盐制成标题的化合物。

C₃₃H₃₅N₂O₃S₂Na·3.6H₂O的分析计算值：

C，60.09;H，6.45;N，4.25

测定值：C，60.04;H，6.41;N，4.28.

Claims (14)

1、一种化合物，结构式为：

其中：

R¹是H或R²；

R²是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、Ph(R²⁶)₂、CH₂Ph(R²⁶)₂、或CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂或连在相同的原子上的两个R²基可形成一个不超过8个原子的环，其含有碳原子和至多2个O、S和N的杂原子；

R³是H或R²；

R⁴是R³、卤素、-NO₂、-CN、-OR³、-SR²、N(R³)₂、

NR³COR⁷、S(O)R²或S(O)₂R²；

CR³R²²可以是标准氨基酸的残基；

R⁵是H、卤素、-NO₂、-N₃、-CN、-SR²、-S(O)R²、S(O)₂R²、-N(R³)₂、-OR³、-COR³或低级烷基；

R⁶是-(CH₂)_S-C(R⁷)₂-(CH₂)_S-R⁸或-CH₂CON(R²⁰)₂；

R⁷是H或低级烷基；

R⁸是A)单环或双环杂环基，含有3-12个环中碳原子和1-2个选自N、S和O的环中杂原子，杂环基中的每个环由5或6个原子构成，或B)W-R⁹基；

R⁹含有至多于21个碳原子，且是1)烃基或2)有机无环或在环上含不多于1个杂原子的单环羧酸的酰基；

R¹⁰是-SR¹¹、-OR¹⁵或-N(R¹²)₂；

R¹¹是低级烷基、-COR¹⁴、Ph(R²⁶)₂、CH₂Ph(R²⁶)₂或CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂；

R¹²是H、R¹¹或连在相同N上两个R¹²基可以形成一个5或6个原子的饱和环，其含有碳原子和至多2个选自O、S和N的杂原子；

R¹³低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、Ph(R²⁶)₂、CH₂Ph(R²⁶)₂或CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂；

R¹⁴是H或R¹³；

R¹⁵是H和R¹¹；

R¹⁶是H、低级烷基或OH；

R¹⁷是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、Ph(R²⁶)₂、CH₂Ph(R²⁶)₂或CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂；

R¹⁸是R¹³；

R¹⁹是H、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、-CF₃、Ph、CH₂Ph或CH₂CH₂Ph；

R²⁰是H、低级烷基、Ph(R²⁶)₂、CH₂Ph(R²⁶)₂或CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂或连到相同的N上的两个R²⁰，可以形成5或6个原子的饱和环，其中包含碳原子和至多两个选自O、S和N的杂原子；

R²¹是H或R¹⁷；

R²²是R⁴、CHR⁷OR³或CHR⁷SR²；

R²³、R²⁴和R²⁵分别是H、低级烷基、-CN、-CF₃、COR³、CO₂R⁷、CON(R²⁰)₂、OR³、SR²、S(O)R²、S(O)₂R²、N(R¹²)₂、卤素或一个电子对；

R²⁶是H、低级烷基、-SR²⁷、-OR²⁸、-N(R²⁸)₂、-CO₂R⁷、

CON(R²⁸)₂、-COR⁷、-CN、CF₃、NO₂、SCF₃或卤素；

R²⁷是低级烷基、苯基或苄基；

R²⁸是R²⁷、H或-COR⁷或连在相同N上的两个R²⁸基可以形成5或6个原子的饱和环，其中包含碳原子和至多2个选自O、S和N的杂原子；

m和m′分别是0-8；

p和p′分别是0-8；

X²是O、S、S(O)、或S(O)₂，Z¹是一个键时；m+p为1-10，

Z¹为HET(R²³R²⁴R²⁵)时，m+p是0-10；

X²为CR³R¹⁶时，m+p是0-10；

X³为O、S、S(O)、或S(O)₂、Z²是一个键时，m′+p′是1-10；

Z²为HET(R²³R²⁴R²⁵)时，m′+p′是0-10；

X³为CR³R¹⁶时，m′+p′是0-10；

S是0-3；

Q¹是四唑-5-基、-CO₂R³、-CO₂R⁶、-CONHS(O)₂R¹³、-CN、-CON(R²⁰)₂、NR²¹S(O)₂R¹³、-NR²¹CON(R²⁰)₂、-NR²¹COR¹⁴、OCON(R²⁰)₂、-COR¹⁹、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸、-S(O)₂N(R²⁰)₂、-NO₂、NR²¹CO₂R¹⁷、-C(N(R¹²)₂)=NR²¹、-C(R¹⁹)=NOH或C(R³)₂OH；或者，如果Q¹是CO₂H，R²²是-OH、-SH、CHR⁷OH或-NHR³，那么Q¹和R²²和它们相连的碳原子可以通过失水作用形成一个杂环；

Q²是H、OR¹⁵、低级烷基、卤素或Q¹；

W是O、S或NR³；

X¹是O、S、-S(O)-、-S(O)₂-、=NR³、-C(R³)₂-或一个键；

X²和X³分别是O、S、S(O)、S(O)₂、CR³R¹⁶或一个键；

Y是-CR³=CR³-、-C(R³)₂-X¹-、-X¹-C(R³)₂-、-C(R³)₂-X¹-C(R³)₂-、C≡C-、-CO-、-NR³CO-、-CONR³-、O、S或NR³；

Z¹和Z²分别是HET(R²³R²⁴R²⁵)或一个键；

HET是苯、吡啶、呋喃、噻吩或1，2，5-噻二唑的双基；

HETA是HE¹或HE²，

HE¹是

HE²是

A和A¹分别是N或CR⁵；

B是O、S或S(O)；

D是N或CR⁴；

D是CR⁴时，E为CR⁴；

D为N时，E是CR³；

或它们的药物可接受的盐。

2、一种权利要求1的化合物，结构式为：

其中：

B是S或O;

R⁴是H、卤素、CN、CF₃、或S（O）₂R²、

R⁵是H或卤素;

m和m'分别是1-6;

P'是0或1;

Q¹是CO₂R³、CO₂R⁶、-CONHS（O）₂R¹³、四唑-5-基或C（R³）₂OH;

Q²是C（R³）₂OR³、卤素或低级烷基;

X²是S或O;

Y是-CH＝CH-、-CH₂-O-、-CH₂CH₂-、-C≡C-、或-CH（CH₂）CH-;

Z²是HET（R²³R²⁴）

HET是苯或噻吩的双基;

3、一种权利要求2的化合物，结构式为：

其中：

R³是H、低级烷基或在连在相同碳上的两个R³可形成3-6个原子的环，选择性地含有一个氧或一个硫;

R⁴是H、卤素、-CN、CF₃或-S（O）₂R²;

R²³和R²⁴分别是H、卤素或低级烷基;

m和m'分别是1-5;

P'是0或1;

Q¹是-CO₂R³、四唑-5-基、或-CONHS（O）₂R¹³;

Q²是H、C（R³）₂OH或OR¹⁵。

4、一种权利要求1的化合物，结构式为：

其中取代基如下：

5、一种权利要求1的化合物，结构式为：

其中取代基如下：

6、一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。

7、权利要求6的药物组合物，还含有有效量的第二活性组份，其选自非甾族的消炎药、外周止痛剂、环氧合酶抑制剂、白细胞三烯拮抗物、白细胞三烯生物合成抑制剂、H₁-或H₂-受体拮抗物、抗组胺剂、前列腺素拮抗物和ACE拮抗物。

8、一种权利要求7的药物组合物，其中第二活性组份是非甾族的消炎药。

9、一种权利要求8的药物组合物，其中所述的权利要求1化合物与所述的第二活性组份的重量比范围从约1000∶1-1∶1000。

10、一种预防哺乳动物中白细胞三烯作用的方法，其中包括把有效量的权利要求1的化合物给药于该哺乳动物。

11、权利要求10的方法，其中哺乳动物是人。

12、一种治疗哺乳动物气喘病的方法，包括把治疗有效量的权利要求1的化合物给药于需要此治疗的哺乳动物。

13、权利要求10的方法，其中哺乳动物是人。

14、一种治疗哺乳动物眼睛炎症的方法，包括把治疗有效量的权利要求1的化合物给药于需要此治疗的哺乳动物。