CN109645019B - 具有杀螺活性的吡啶脲类化合物的用途 - Google Patents

具有杀螺活性的吡啶脲类化合物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有杀螺活性的吡啶脲类化合物的用途，以及吡啶脲类化合物的制备方法。具体地，本发明公开了具有式I所示结构的化合物，该化合物对寄生虫病传播媒介各种螺类具有显著的杀灭作用，且对非靶标生物鱼类的毒性低。

Description

具有杀螺活性的吡啶脲类化合物的用途
技术领域
本发明属于化学医药领域。具体地，本发明涉及一种具有杀螺活性的吡啶脲类类化合物的用途。
背景技术
螺类的大量繁殖通常会有严重的危害，例如使池水很快变瘦，浮游生物数量大大下降。同时，由于螺消耗水中溶氧，影响鱼苗种的生长。又例如，一些螺类是病原体携带者，如椎实螺是穴居吸虫和双穴吸虫的中间寄主，湖螺是侧殖吸虫的中间寄主，钉螺是血吸虫尾蚴唯一的中间宿主。人和牲畜接触带有血吸虫尾蚴的钉螺会感染血吸虫病，中国目前受血吸虫威胁人口高达6000万，感染人数37万。因此，杀灭钉螺或者杀灭钉螺中的尾蚴成为预防和控制血吸虫病的一个有效措施。
另外，作为广州管圆线虫传播媒介的外来入侵生物福寿螺自1981年引入中国后，由于其个体大、食性广、适应性强、生长繁殖快、产量高，中国各地均有养殖并迅速扩散于河湖与田野，其食量大且食物种类繁多能破坏粮食作物、蔬菜和水生农作物的生长，已成为广东、广西、福建、云南、浙江、上海、江苏等地的有害动物。此外，福寿螺还是一种人畜共患广州管圆线虫的中间宿主，极易给周围居民带来健康问题。
迄今为止，化学治疗仍然是控制以螺类为媒介的寄生虫病的主要手段之一。如氯硝柳胺是目前杀钉螺活性最高的一种杀螺药，兼有显著的杀尾蚴的活性，也是世界卫生组织(WHO)唯一推荐使用的杀螺药。但是氯硝柳胺的缺点也很明显，即对非靶标生物尤其是鱼类毒性高，这限制了它的使用。目前，对该类化合物的研究主要是对氯硝柳胺的剂型改进，如氯硝柳胺悬浮剂等。这些可以解决其溶解性的问题，然而不能从根本上解决其对鱼类毒性的问题。
因此，研发新型的高效、低毒的杀螺药成为本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明目的是提供一类新型的高效、低毒的灭螺药，用以防止寄生虫和寄生虫的传播媒介，包括外来入侵生物福寿螺等。
本发明另一个目的是为血吸虫病、广州管圆线虫病易感人群提供保护，使其免受血吸虫和广州管圆线虫的危害。
本发明的第一方面提供了一种具有式I所示结构的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001430708010000021
式中：
其中，所述取代R的是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
本发明第二方面中提供了一种农用组合物，包含(a)如本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及农药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，组分(a)在所述农用组合物中的重量含量为0.0001％-99.99％；较佳地，为0.001％-99.9％；更佳地，为0.01％-99％。
在另一优选例中，所述农用组合物还包含其它灭螺剂；所述其它灭螺剂市售可得。
在另一优选例中，所述其它灭螺剂选自下组：氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽及其它市售的植物杀螺剂。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述化合物或如本发明第三方面所述组合物的用途，用于防治寄生虫或杀灭寄生虫的传播媒介；或用于制备防治寄生虫或杀灭寄生虫的传播媒介的药物。
在另一优选例中，所述寄生虫包括：线虫、绦虫、吸虫。
在另一优选例中，所述寄生虫的传播媒介包括：钉螺、福寿螺、蜗牛。
本发明第四方面提供了一种预防寄生虫病方法，将本发明第一方面所述化合物或本发明第三方面所述农用组合物施加于寄生虫的传播媒介或遭受该传播媒介灾害的环境(如土壤、水域等)。
在另一优选例中，所述化合物或所述农用组合物的施用浓度为0.02-5mg/L；较佳地，为0.01-1mg/L；更佳地，为0.1-0.5mg/L。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明的第一方面提供了一种如式I所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一农用组合物或制剂，所述农用组合物或制剂用于(a)防治寄生虫；和/或(b)杀灭寄生虫的传播媒介，其中，所述寄生虫的传播媒介为各种螺；
Figure BDA0001430708010000031
式中，R为选自下组的基团：对甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、硝基或氢。
在另一优选例中，所述寄生虫包括：线虫、绦虫、吸虫。
在另一优选例中，所述寄生虫的传播媒介包括：钉螺、福寿螺、蜗牛。
本发明的第二方面提供了一种农用组合物，包含(a)活性组分，所述的活性组分包括如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐；以及(b)农药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的农用组合物中含有0.0001-99.99wt％，较佳地0.001-99.9wt％，更佳地0.01-99wt％的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述农用组合物还包含其它灭螺剂；所述其它灭螺剂市售可得。
在另一优选例中，所述其它灭螺剂选自下组：氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽及其它市售的植物杀螺剂。
本发明的第三方面提供了一种如本发明第二方面所述农用组合物的用途，用于防治寄生虫或杀灭寄生虫的传播媒介；或用于制备防治寄生虫或杀灭寄生虫的传播媒介的药物。
本发明的第四方面提供了一种预防寄生虫病方法，将如本发明第一方面所述化合物或如本发明第二方面所述农用组合物施加于寄生虫的传播媒介或遭受该传播媒介灾害的环境。
在另一优选例中，如本发明第一方面所述化合物或如本发明第二方面所述农用组合物的施用浓度为0.02-5mg/L；较佳地，为0.01-1mg/L；更佳地，为0.1-0.5mg/L。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，发现了一种结构新颖的杀螺药，其具有灭螺活性和杀尾蚴活性显著提高、且对非靶标生物的毒性很低等优点。在此基础上，发明人完成了本发明。
基团定义
如本文所用，术语“C1-6烃基”是指具有1-6个碳原子的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基等仅含碳、氢的饱和或不饱和基团。优选为烷基、环烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基等。
如本文所用，术语“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基等。
术语“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。
本发明中所述的“取代的”是指被一个或多个常规的取代基所取代，例如选自下组：卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。
本发明活性物质的抗寄生虫活性
术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明式I化合物。本发明的活性物质能有效地控制和消灭寄生虫以及其传播媒介等，其具有显著的杀灭寄生虫传播媒介活性以及抗寄生虫活性。
寄生虫的例子包括但不限于：
吸虫(trematode)：如中华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)、布氏姜片吸虫(Fasciolopsis buski)、肝片形吸虫(Fasciola hepatica)、并殖吸虫(Paragonimiasis)、日本血吸虫(Schistosoma japonicum)、埃及血吸虫(S.haematobium)、曼氏血吸虫(S.mansoni)、间插血吸虫(S.intercalatum)、湄公血吸虫(S.mekongi)、马来血吸虫(S.malayensis)。
绦虫(tapeworm)：如曼氏迭宫绦虫(Spirometra mansoni)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)、链状带绦虫(Taenia solium)、肥胖带绦虫(Taeniasaginata)、亚洲牛带绦虫(Taenia saginata asiatica)、微小膜壳绦虫(Hymenolepisnana)、缩小膜壳绦虫(Hymenolepis diminuta)、细粒棘球绦虫(Echinococcusgranulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)、犬复孔绦虫(Dipylidiumcaninum)。
线虫(nematode)：如似蚓蛔线虫(Ascaris lumbricoides)、广州管圆线虫(Angiostrongylus cantonensis)、毛首鞭形线虫(Trichuris trichiura)、蠕形住肠线虫(Enterobius vermicularis)、十二指肠钩口线虫(Ancylostoma duodenale)、美洲板口线虫(Necator americanus)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、旋毛形线虫(Trichinella spiralis)、班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)、马来布鲁线虫(Brugiamalayi)。
寄生虫的传播媒介的例子包括但不限于：螺：如钉螺(Oncomelania hupensis)、福寿螺(Pomacea canaliculata)，蜗牛(snail)。
本发明所述的“抗寄生虫药物”或“防治寄生虫药物”是具有防治上述提到的所有寄生虫以及传播媒介作用的物质的统称。
本发明的活性化合物尤其对吸虫如：日本血吸虫、绦虫(如细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫)、钉螺等效果显著。
含本发明活性物质的灭螺剂组合物以及其剂型的改造
可将本发明的活性物质以常规的方法制成灭螺剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂、泡沫剂、糊剂、颗粒剂。
这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。
用液体溶剂作稀释剂或载体时，基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡、例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环已酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜、以及水。
就液化气的稀释剂或载体说，指的是在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。
固体载体可用研磨的天然矿物质，例如高岭土、粘土、滑石、石英、活性白土、蒙脱土或硅藻土，和研磨合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。
非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和/或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类、聚氧乙烯-脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类、烷基磺酸酯类、烷基硫酸酯类、芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。
在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶、聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。
可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁、氧化钴和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁、猛、硼、铜、钴、铝和锌的盐等。
所述灭螺剂组合物通常含有0.001-99.99重量％，优选0.01-99.9重量％，更优选0.05-90重量％的本发明的活性化合物。
本发明的这些活性化合物可与其他活性化合物制成一种混合物存在于它们的商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中。
这些其他的活性化合物为可以是市售可得的其它灭螺剂，例如氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽及其它市售的植物杀螺剂等。其中，荣宝和荣芽为两种剂型的灭螺药物，荣宝为固体，主要成分氰氨化钙，荣芽为液体，含量25％，主要成分单氰胺。
这些其他的活性化合物也可以为杀虫剂，合饵，杀菌剂，杀螨剂，杀线虫剂，杀真菌剂，生长控制剂等。杀虫剂包括，例如磷酸酯类，氨基甲酸酯类，除虫菊酯类，氯化烃类，苯甲酰脲类，沙蚕毒素类以及由微生物产生的物质，如阿维菌素。
此外，本发明的这些活性化合物也可与增效剂制成一种混合物存在于它们的商品制剂中成从这些制剂制备的使用剂型中。增效剂是提高活性化合物作用的化合物，由于活性化合物本身有活性，也可不必加增效剂。
从商品制剂制成使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001-100％(g/v)，最好在0.0001与1％之间。
本发明主要包括以下优点：
(1)本发明的灭螺剂具有显著的灭螺活性和杀尾蚴活性、且对非靶标生物的毒性很低。
(2)本发明的灭螺剂制备方法简单，可操作性强。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例(I)吡啶脲类化合物的制备方法(I)，应用于化合物1-17：
Figure BDA0001430708010000081
在室温条件下，将化合物a(10mmol)和化合物b(12mmol)加入到无水乙腈(40mL)中，加热滴加三乙胺(约1ml)，加热至回流，反应6小时后冷却，过滤，水洗后干燥残留物用热水洗涤三次后在乙醇中重结晶，得白色固体I.
实施例1
根据实施例(I)的方法，采用
Figure BDA0001430708010000082
制备化合物1。
Figure BDA0001430708010000083
实例1：白色固体，收率81％,White solid,mp:191.5-193.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.20(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),8.04(td,J＝9.2,6.2Hz,1H,Ar-H),7.95(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H,Ar-H),7.34-7.29(m,2H,Ar-H),7.08-7.03(m,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H9F2N3O:250.0714,found:250.0776.
实施例2
根据实施例(I)的方法，
Figure BDA0001430708010000084
制备化合物2。
Figure BDA0001430708010000091
实例2：白色固体，产率为84％；mp:178.3-178.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(br,2H,NH),8.62(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.20(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),7.94(ddd,J＝8.3,2.5,1.5Hz,1H,Ar-H),7.59-7.55(m,2H,Ar-H),7.34-7.29(m,3H,Ar-H).HRMS-ESIm/z[M+H]+calcd for C13H10F3N3O2:298.0725,found:298.0748.
实施例3
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000092
制备化合物3。
Figure BDA0001430708010000093
实例3：白色固体，产率为75％，mp:183.4-185.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.26(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),8.18(td,J＝8.2,1.6Hz,1H,Ar-H),8.02(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H,Ar-H),7.38(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H,Ar-H),7.30(ddd,J＝11.6,8.2,1.4Hz,1H,Ar-H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.11-7.06(m,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H10FN3O:232.0808,found:232.0871.
实施例4
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000094
制备化合物4。
Figure BDA0001430708010000095
实例4：白色固体，产率92％；mp:178.0-178.7℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(br,1H,NH),8.63(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),8.19(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),7.96-7.93(m,1H,Ar-H),7.73(s,1H,Ar-H),7.32-7.26(m,3H,Ar-H),7.03-7.01(m,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H9ClN3O:248.0512,found:248.0577.
实施例5
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000101
制备化合物5。
Figure BDA0001430708010000102
实例5：白色固体，产率为46％，mp:132.8-134.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H,NH),8.61(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.22-8.21(m,2H,Ar-H and NH),7.98-7.93(m,2H,Ar-H),7.71-7.64(m,2H,Ar-H),7.35-7.29(m,2H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcdfor C13H10F3N3O:281.0776,found:282.0838.m.p.209.5-210.1℃，LC-MS:[M+1]+471.80；1H-NMR(CD3Cl):δ(ppm)8.65(s,1H,NH),8.58(d,1H,PhH),7.91-7.87(m,2H,PhH),7.71(s,1H,PhH),7.61(dd,1H,PhH),7.28(t,2H,PhH),3.86(s,3H,OCH3).13C-NMR:δ(ppm)164.88,162.33,147.75,146.68,143.55,133.48,133.12,132.49,132.18,130.72,129.85,127.67,125.83,119.24,117.78,105.26,56.25.
实施例6
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000103
制备化合物6。
Figure BDA0001430708010000104
实例6：黄色固体，产率91％；mp:185.6-186.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(br,1H,NH),8.61(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.21(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),8.14(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H,Ar-H),7.97(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H,Ar-H),7.47(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H,Ar-H),7.35-7.29(m,2H,Ar-H),7.06(td,J＝7.7,1.5Hz,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcdfor C12H10ClN3O:247.0512,found:248.0576.m.p.177.3-178.5℃；LC-MS:[M+1]+458.82.1H-NMR(400MHz,CD3Cl):δ(ppm)9.10(s,1H,NH),8.67(d,1H,PhH),8.10-8.05(m,3H,PhH),7.89(dd,1H,PhH),7.62(d,1H,PhH),7.55(dd,1H,PhH),7.34-7.23(m,3H,PhH),3.55(s,3H,OCH3),2.47(s,3H,CH3).13C-NMR(100MHz,CD3Cl):δ(ppm)164.86,162.24,147.79,147.09,145.94,143.66,133.57,133.10,132.46,131.16,130.82,129.79,129.06,125.74,125.15,119.25,117.84,105.25,56.01,22.09.
实施例7
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000111
制备化合物7。
Figure BDA0001430708010000112
实例7：白色固体，产率64％；m.p.167.2-168.6℃；mp:160.0-162.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.18(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),8.00-7.96(m,2H,Ar-H),7.70-7.67(m,2H,Ar-H),7.30(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C13H9ClF3N3O:315.0386,found:316.0449.
实施例8
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000113
制备化合物8。
Figure BDA0001430708010000114
实例8：白色固体，产率74％；m.p.180.6-181.8℃；mp:186.8-189.0℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.22(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.96(ddd,J＝8.3,2.5,1.5Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.39(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,Ar-H),7.34(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H9Cl2N3O:282.0123,found:282.0188.
实施例9
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000121
制备化合物9。
Figure BDA0001430708010000122
实例9：白色固体，产率52％；m.p.230.4-231.5℃；mp:203.0-205.3℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.19(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H,Ar-H),7.94(ddd,J＝8.3,2.5,1.5Hz,1H,Ar-H),7.30(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H,Ar-H),7.22(dd,J＝10.0,2.2Hz,2H,Ar-H),6.77(tt,J＝9.4,2.3Hz,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd forC12H9F2N3O:250.0714,found:250.0777.
实施例10
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000123
制备化合物10。
Figure BDA0001430708010000124
实例10：白色固体，产率44％；m.p.182.0-183.3℃；mp:224.4-226.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.32(s,1H,NH),8.18(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),8.16-8.12(m,2H,Ar-H),7.98(ddd,J＝8.4,2.5,1.5Hz,1H,Ar-H),7.73-7.69(m,2H,Ar-H),7.30(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H10N4O3:258.0753,found:259.0816.
实施例11
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000125
制备化合物11。
Figure BDA0001430708010000131
实例11：白色固体，产率35％；m.p.171.2-172.3℃；mp:180.3-181.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(br,2H,NH),8.61(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.21(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),7.94(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H,Ar-H),7.49(dt,J＝12.0,2.3Hz,1H,Ar-H),7.35-7.29(m,2H,Ar-H),7.15(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H,Ar-H),6.81(td,J＝8.3,2.3Hz,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H10FN3O:232.0808,found:232.0872.
实施例12
根据实施例(I)的方法，采用
Figure BDA0001430708010000132
制备化合物12。
Figure BDA0001430708010000133
实例12：白色固体，产率35％；mp:182.4-184.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(br,1H,NH),8.61(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.17(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H,Ar-H),7.94(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H,Ar-H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.30(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),2.25(s,3H,CH3).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd forC13H13N3O:227.1059,found:228.1120.
实施例13
根据实施例(I)的方法，采用
Figure BDA0001430708010000134
制备化合物13。
Figure BDA0001430708010000135
实例13：白色固体，产率35％；mp:>215℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(br,1H,NH),8.61(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.19(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H,Ar-H),7.93(ddd,J＝8.3,2.5,1.5Hz,1H,Ar-H),7.48-7.43(m,4H,Ar-H),7.32(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H10BrN3O:291.0007,found:292.0070.
实施例14
根据实施例(I)的方法，R-Cl采用
Figure BDA0001430708010000141
制备化合物14。
Figure BDA0001430708010000142
实例14：白色固体，产率35％；m.p.171.2-172.3℃；mp:>215℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(br,1H,NH),8.62(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.19(d,J＝4.6Hz,1H,Ar-H),7.94(ddd,J＝8.3,2.5,1.5Hz,1H,Ar-H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.34-7.29(m,3H,Ar-H).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C12H10ClN3O:247.0512,found:248.0577.
实施例15
根据实施例(I)的方法，采用
Figure BDA0001430708010000143
制备化合物11。
Figure BDA0001430708010000144
实例15：白色固体，产率35％；mp:160.2-160.4℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(br,1H,NH),8.61(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),8.18(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H,Ar-H),7.97(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H,Ar-H),7.80(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.32(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H,Ar-H),7.20-7.14(m,2H,Ar-H),7.00-6.95(m,1H,Ar-H),2.25(s,3H,CH3).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd for C13H13N3O:227.1059,found:228.1122.
实施例16
根据实施例(I)的方法，采用
Figure BDA0001430708010000151
制备化合物11。
Figure BDA0001430708010000152
实例16：白色固体，产率35％；mp:182.4-184.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(br,1H,NH),8.61(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.17(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H,Ar-H),7.94(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H,Ar-H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.30(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H,Ar-H),2.25(s,3H,CH3).HRMS-ESI m/z[M+H]+calcd forC13H13N3O:227.1059,found:228.1120.
实施例(II)本发明化合物的杀螺活性测试和对鱼的毒性测试
(1)：对钉螺的杀螺活性
以钉螺(Oncomelania hupensis)为测试对象，采用浸泡法测试。
操作过程：准确称量各种样品(实施例1-16中任一化合物)，用0.2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，用脱氯自来水将其稀释成至0.2mg/L的药液。每只烧杯中放入30只钉螺，分别倒入100毫升上述配置的药液，烧杯上覆盖塑料纱网以防止钉螺爬上液面，将上述装有药液和钉螺的烧杯置于在25℃恒温条件下，湿度保持在60％，光照充分的培养箱内，分别浸杀24h后倒去药液，用清水洗涤3次，加入15mL脱氯自来水复苏1h,24h再次复苏1h,于24h后用敲击决定钉螺活性。每一样品设3次重复，试验浓度分别为0.1mg/L、0.5mg/L、1mg/L、2mg/L、5mg/L、10mg/L。采用直线内插法，绘制制得的化合物在第24h时的死亡百分率对受试物浓度的曲线，从而得出24h的LC50值。
用0.2mg/L氯硝柳胺(阳性对照)和含0.2mL/L N,N-二甲基甲酰胺的清水(空白对照)作比对。
(2)：对鱼急性毒性的研究
受试物：实施例1-16任一化合物，试验浓度分别为0mg/L、20mg/L、40mg/L、60mg/L、80mg/L、100mg/L。
试验鱼种：斑马鱼，体长20士1mm，体重0.3士0.1g。
试验过程：试验前在连续曝气的稀释水中驯养7天，驯养时的水质条件和照明条件与试验时的条件一致。试验前24h停止喂食，驯养期间的死亡率不超过10％，试验时水温恒定在23士1℃，试验中溶解氧含量应高于空气饱和值的60％，pH值为7.0士0.2，试验周期为96h,试验开始后3到6小时内随时观察并记录受试鱼的中毒症状及死亡率，其后于24h、48h、72h、96h观察并记录不同浓度下受试鱼的中毒症状及死亡率。死鱼的判断标准为用玻璃轻敲鱼的尾部，没有反应即为死亡。
采用直线内插法，绘制实施例4制得的化合物在第96h时的死亡百分率对受试物浓度的曲线，从而得出96h的LC50值，以清水处理作空白对照。按此方法得出其它化合物96h的LC50值。
实施例1-16制得的化合物对鱼的毒性结果见表1。
表1.通式(I)化合物的杀螺活性和对鱼的毒性
Figure BDA0001430708010000161
Figure BDA0001430708010000171
结果表明：
1)本发明化合物的灭螺效果均十分优异，大部分化合物10mg/L的杀灭效果达到了100％，其中化合物13和14LC500.5mg/L，高于氯硝柳胺的杀螺活性。
2)本发明化合物对鱼96h的LC50值均大于10mg/L，而氯硝柳胺96h的LC50在0.21mg/L浓度下施用1小时即导致鱼类几乎全部死亡。可见，本发明化合物对鱼类的毒性很低。因此，对环境很安全。
实施例(III)含有本发明化合物的杀螺虫剂组合物的制备
一、灭螺剂水溶液的配制：
准确称量活性化合物(实施例1-16任一制备的化合物)，用0.2mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，用脱氯自来水将其稀释成至0.5mg/L的药液。
二、灭螺颗粒剂的配制：
准确称量活性化合物(实施例1-16任一制备的化合物)，利用适当的填充料与之混合；稀释时可用干燥的沙土或化肥作填充料)按一定比例搅匀即可。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一农用组合物或制剂，所述农用组合物或制剂用于(a)防治寄生虫，其中，所述寄生虫的传播媒介为螺；和/或(b)杀灭寄生虫的传播媒介，其中，所述寄生虫的传播媒介为螺；
其中，所述化合物为
Figure FDA0003298355670000011
且所述寄生虫为线虫、绦虫或吸虫。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述农用组合物或制剂的剂型为溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂、泡沫剂、糊剂或颗粒剂。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述寄生虫的传播媒介为钉螺、福寿螺或蜗牛。
4.如权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于，所述寄生虫为血吸虫。
5.一种农用灭螺剂组合物，其特征在于，包含(a)活性组分，所述的活性组分包括化合物
Figure FDA0003298355670000012
或其药学上可接受的盐；以及(b)农药学上可接受的载体或赋形剂。
6.一种农用灭螺剂组合物，其特征在于，包含(a)活性组分，所述的活性组分包括化合物
Figure FDA0003298355670000013
或其药学上可接受的盐；以及(b)农药学上可接受的载体或赋形剂；且
所述农用灭螺剂组合物还包含其它灭螺剂，所述其它灭螺剂选自下组：氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽。
7.如权利要求5或6所述的农用灭螺剂组合物，其特征在于，所述的农用灭螺剂组合物中含有0.01-99.9wt％的(a)活性组分的所述化合物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
8.如权利要求5所述的农用灭螺剂组合物，其特征在于，所述农用灭螺剂组合物还包含其它灭螺剂，且所述其它灭螺剂选自下组：氯硝柳胺、荣宝、荣芽、茶树籽。
9.如权利要求5或6所述的农用灭螺剂组合物，其特征在于，所述农用灭螺剂组合物的剂型为溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂、泡沫剂、糊剂或颗粒剂。
10.一种预防寄生虫病的方法，其特征在于，将化合物
Figure FDA0003298355670000021
或其药学上可接受的盐，或如权利要求5或6所述农用灭螺剂组合物施加于寄生虫的传播媒介或遭受该传播媒介灾害的环境，所述寄生虫的传播媒介为螺；且所述寄生虫为线虫、绦虫或吸虫。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述寄生虫的传播媒介为钉螺、福寿螺或蜗牛。
12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述寄生虫为血吸虫。
13.如权利要求12中所述的方法，其特征在于，所述化合物，或其药学上可接受的盐的施用浓度为0.02-5mg/L。
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