CN110870914A - 氨基酸类营养素的应用以及包含它的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开涉及氨基酸类营养素在制备治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用,包含该氨基酸类营养素及其协同物的用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物,以及包含该组合物的装置。

Description

氨基酸类营养素的应用以及包含它的药物组合物
技术领域
本申请公开涉及氨基酸类营养素在制备治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用,包含该氨基酸类营养素及其协同物的用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物,以及包含该组合物的装置。
背景技术
由于有大量研究工作支持,实体肿瘤常被用作局部病变疾病、尤其是难治性局部病变疾病的研究模型。实体肿瘤是一种具有瘤体征状的肿瘤疾病,瘤体是包含有肿瘤细胞的一种特征性病变组织。以胰腺癌瘤体为例,胰腺癌细胞在其中仅占约30%的体积比。可见,除了肿瘤细胞,瘤体组织中往往还存在更大量的其它组成(有时亦被称作肿瘤细胞的微环境),包括其它多种细胞、多种细胞间质、多种管道等。
抗肿瘤药物开发所面临的一个主要问题是特异性。细胞毒药物基于肿瘤细胞抑制实验的阳性结果,可以通过全身用药靶向肿瘤细胞。然而,由于不能对靶细胞和正常细胞作足够区别,其有效剂量与安全限量之差不够大,故在产生全身性疗效(瘤体内、外的肿瘤细胞抑制效应)的同时,也会产生全身性毒性的较大风险。此外,药物分子需在瘤体组织内有效渗透才能与其间的肿瘤细胞发生作用,而这并不是一个无障碍事件。对于某些瘤体乏血供肿瘤(例如胰腺癌)而言,患者受益的机会则更小。
局部给药具有将药物进行物理靶向的优点。于是曾经有人认为,细胞毒药物的局部给药可以提高其瘤内浓度、从而提高其疗效。然而,局部给药细胞毒药物却并未显示出疗效的明显提高。仅仅提高其瘤内浓度,似乎尚不能明显提高其靶向瘤内组织中癌细胞的效率。除了求助于其缓释形式以外,细胞毒药物在临床上几乎仍全身给药。化学消融剂(高纯度乙醇、高浓度酸碱)不以细胞破坏而以组织破坏为特征。与细胞毒药物相比,其几乎无靶向癌细胞的全身疗效,却往往显示出更高局部疗效。然而,它们通常是不能对靶组织和其它组织作足够区别的強破坏剂。这使得它们实际能够应用的介入体积(例如酸碱用量不超过0.2ml/kg)和介入部位非常受限(例如对瘤体所在器官的限制、瘤体边缘消融受限等)。因而,近十年来化学消融剂以经从恶性实体肿瘤临床上淡出。实际上,目前临床上以几乎没有局部安全性和局部疗效均高的局部药物。
因而,仍然需要开发新的治疗诸如实体肿瘤的局部病变疾病的药物、尤其是局部药物,以满足现有技术尚不能满足的各种临床需求。实际上,其它局部病变、尤其是顽固性局部病变疾病的防治也都有这个急迫需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防和治疗局部病变疾病、尤其是难治性局部病变疾病的局部药物。更具体而言,本发明的目的在于提供一种物理地靶向局部病变、但却具有较高特异性的局部药物。
根据本申请公开的一个方面,其提供一种氨基酸类营养素作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用。
根据一个实施方案,所述氨基酸类营养素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。根据另一个实施方案,所述局部药物组合物还任选地包含能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体。
根据本申请公开的另一个方面,其提供一种预防和治疗局部病变疾病的方法,其包括向有此需要的个体局部给药包含氨基酸营养素的药物组合物,其中所述氨基酸类营养素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
根据一个实施方案,所述局部药物组合物还任选地包含能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体。
根据本申请公开的另一个方面,其提供一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物,其包含氨基酸类营养素、能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体,其中在该局部药物组合物中,所述氨基酸类营养素的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
根据本申请公开的再一个方面,其提供一种预防和治疗局部病变疾病的方法,其包括向有此需要的个体局部给药根据本申请公开的药物组合物。
根据本申请公开的包含氨基酸类营养素及作为其局部活性协同药物的常规无效化合物的组合物与含相应成分的单药相比具有以下优点:提供了针对局部病变疾病的协同作用从而提高有效性,同时又有可能提供针对非特异性组织破坏的拮抗作用从而提高安全性。
根据本发明的实施方案与局部病变疾病治疗的现有技术相比具有以下优点:与现有细胞毒药物相比,显示出几乎无毒的全身安全性和明显较高的局部病变疗效;与现有分子靶向药物相比,显示出不那么苛刻的适应症筛选,以及针对快速生长瘤体、大瘤体和乏血供瘤体的巨大潜力;与现有化学消融剂相比,显示出更高的特异性,即在显示出对局部病变的有效性的同时,也显示出对非病变组织明显低得多的局部刺激性,从而可以有较大的介入适应范围和较高的应用体积。本发明的应用和组合物也不受现有细胞毒性药物和现有分子靶向药物遭遇的耐药性问题的困扰。此外,该应用和组合物制备方便、成本便宜,特别有助于使难以承受高额费用的广大人群也享受到安全、有效治疗。
具体实施方式
本发明的发明人发现,氨基酸类营养素作为局部活性成分可用于治疗局部病变疾病,并进一步发现包含氨基酸类营养素作为活性成分以及与其具有协同作用的协同物的组合物在治疗局部病变疾病方面具有协同作用,尤其是它们在治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的浓度具有如下所限定的量比时。在本发明的范围中,所用术语“局部活性成分”是指局部药物中提供局部作用(通常是对局部组织的破坏作用)的活性成分。
在本发明的范围中,所用术语“局部作用”或“局部活性”是指主要是由药剂本身而非带药血液在靶区产生药理作用或药理活性。术语“局部药物(组合物)”是指主要通过局部作用产生药效的治疗药物(组合物)。在此所用术语“靶区”是指给药的目标部位,例如局部病变的相邻处、界面、内部(优选为内部)等。
在本发明的范围中,术语“协同作用”是指活性组分的共用显示出的比它们分别单用对治疗更为有利的药学效应,其包括例如协同药效和协同安全性。术语“协同药效”是指活性组分共用显示出的比任一组分单用都更高的所需药效和/或该共用显示出的任一组分单用都未显示出的所需药效(例如新增的免疫效应)。术语“协同安全性”是指活性组分共用显示出的比任一组分单用都有更高的所需安全性,例如既使共用药效不大于最大单用药效,但其为有效药效,且共用安全性明显高于最大单用药效的单用安全性(例如副作用的拮抗)。
因此,根据本发明的一个方面,其提供其提供一种氨基酸类营养素作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用。
根据一个实施方案,所述氨基酸类营养素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。根据另一个实施方案,所述局部药物组合物还任选地包含能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体。
根据本申请公开的另一个方面,其提供一种预防和治疗局部病变疾病的方法,其包括向有此需要的个体局部给药包含氨基酸营养素的药物组合物,其中所述氨基酸类营养素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。根据一个实施方案,所述局部药物组合物还任选地包含能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体。
根据本申请公开的另一个方面,其提供一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物,其包含氨基酸类营养素、能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体,其中在该局部药物组合物中,所述氨基酸类营养素的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
根据本申请公开的再一个方面,其提供一种预防和治疗局部病变疾病的方法,其包括向有此需要的个体局部给药治疗有效量的根据本申请公开的包含所述氨基酸类营养素作为局部活性成分和所述协同物的药物组合物。
在本发明的范围内,术语“治疗有效量”是指用于治疗疾病(例如肿瘤)并获得有效效果(例如降低或/和缓解疾病症状)的药物的量。
在本发明的范围中,除非另有说明,术语“浓度”是指所述局部药物组合物中指定组分的重量/体积百分比浓度%(w/v)。术语“局部给药浓度”是指指定组分在药物实施局部给药时的浓度,其可以是指定组分在药物接触靶区处(例如注射针孔或灌注管出口)的浓度。
在本申请公开中,所用术语“氨基酸类营养素”是指具有营养保健效应的氨基酸类化合物,优选为选自具有营养保健效应的氨基酸、氨基酸聚合物及氨基酸衍生物,更优选为选自中国、美国或欧洲官方药典或指南所载的氨基酸类营养药和具有营养保健作用的氨基酸类辅料。在本发明的范围中,所用术语“营养保健效应”是指由以下之一种或多种生物作用产生的体内效应:提供能量、参与生物活性物质(例如蛋白质)的合成、参与部分新陈代谢、维持动物肠道微生态平衡、以及参与有利于机体健康的其它生理调节(例如调节蛋白质合成、调节免疫反应)。
在本发明的范围内,作为所述氨基酸类营养素的氨基酸、氨基酸聚合物及氨基酸衍生物优选为选自以下组中的氨基酸、或者包含以下组中的氨基酸的氨基酸聚合物、或者以下组中的氨基酸或者包含以下组中的氨基酸的氨基酸聚合物的氨基酸衍生物:蛋白氨基酸和非蛋白氨基酸。
在本发明的范围中,术语“蛋白氨基酸”是指构成蛋白质的主要氨基酸;而术语“非蛋白氨基酸”是指蛋白氨基酸之外的、也可在营养保健品、传统饮食及功能性饮食(例如保健饮食)中用作营养保健功能组分的其它氨基酸。
具体而言,在本申请公开中,所述蛋白氨基酸包括选自以下组中的氨基酸:非极性氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸),极性中性氨基酸(例如色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸),碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸),酸性氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)。以上除甘氨酸以外均为L型α-氨基酸。所述非蛋白氨基酸可包括以下氨基酸:β-丙氨酸、牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、茶多酚(茶氨酸)、南瓜子氨基酸(3-氨基-3-羧基吡烷酸)、谷氨酰胺、瓜氨酸、鸟氨酸等。
所述氨基酸聚合物可以为选自包含如上所述之氨基酸的寡肽和多肽。
在本申请公开中,所用术语“寡肽”是指包含2-10个相同或不同的以肽键相连的氨基酸的氨基酸聚合物;而术语“多肽”是指包含11-100个相同或不同的以肽键相连的氨基酸聚合物。对于组成所述寡肽或多肽的氨基酸,可以全部是上述一种或多种氨基酸,也可以额外包含其他氨基酸。在一个实施方案中,所述寡肽可以为选自以下之一种或多种:甘氨酰-L-酪氨酸、甘氨酰丙氨酸、双甘氨肽、赖氨酸-甘氨酸二肽、丙谷二肽、肌肽(β-丙氨酸组氨酸共聚物)、谷胱甘肽、胶原蛋白寡肽、酪蛋白水解肽、大豆寡肽、寡聚精氨酸、寡聚甘氨酸、寡聚赖氨酸。在一个实施方案中,所述多肽可以为选自以下之一种或多种:聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸。
所述氨基酸衍生物例如可以是选自包含如上所述之氨基酸的氨基酸盐。在本发明的范围中,所用术语“氨基酸盐”是指如上所述之氨基酸与酸或碱所形成的盐,例如与碱形成的钠盐、钙盐、钾盐、铁盐、镁盐、锌盐、镁盐等,以及与酸形成的盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氨基酸盐等。更具体地例如有赖氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐、谷氨酸盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、精氨酸盐酸盐、硫酸甘氨酸、硫酸甘氨酸铁、赖氨酸盐酸盐、天冬氨酸盐酸盐等。
在本申请公开中,所述氨基酸类营养素包括具有营养保健效应的以下氨基酸类化合物之一种或多种:氨基酸、氨基酸盐、寡肽和多肽。在本发明的药物组合物中,所述氨基酸类营养素可以是氨基酸、氨基酸盐、寡肽和多肽中的一种或多种,例如是2种、3种、4种或5种或者更多种。
在本申请公开中,作为所述氨基酸类营养素的氨基酸、氨基酸盐、寡肽和多肽优选为选自以下组中的氨基酸或其盐或者包含或由以下氨基酸构成的寡肽和多肽:丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、β-丙氨酸、牛磺酸、γ氨基丁酸(GABA)、茶氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸;更优选为选自以下组中的氨基酸或其盐或者包含或由以下氨基酸构成的寡肽和多肽:精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸。
在一个实施方案中,所述氨基酸类营养素选自精氨酸、精氨酸盐、或含有精氨酸的寡肽或多肽。
在一个实施方案中,所述氨基酸类营养素选自赖氨酸、赖氨酸盐、或含有赖氨酸的寡肽或多肽。
在一个实施方案中,所述氨基酸类营养素选自甘氨酸、甘氨酸盐、或含有甘氨酸的寡肽或多肽。
在一个实施方案中,所述氨基酸类营养素选自谷氨酸、谷氨酸盐、或含有谷氨酸的寡肽或多肽。
在一个实施方案中,所述氨基酸类营养素选自具有营养保健效应的氨基酸或氨基酸盐,且所述氨基酸或氨基酸盐在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
在一个实施方案中,所述氨基酸类营养素选自具有营养保健效应的寡肽和多肽,且所述寡肽和多肽在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为大于≥5%、优选为7.5-25%、更优选为10%-25%。
在一个实施方案中,所述氨基酸类营养素为所述氨基酸和/或氨基酸盐与所述寡肽和/或多肽的组合,且该组合在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为大于≥5%、优选为7.5%-25%、更优选为10-25%。
在本申请公开中,作为与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变局部上具有协同作用的协同物包括常规无效化合物和抗肿瘤化学药物。
在本申请公开的范围中,所用术语“常规无效化合物”区别于常规有效化合物(例如抗肿瘤化合物),是指在细胞实验中或许显示出针对特定细胞作用(例如抗肿瘤细胞作用)、但在动物实验中通过吸收作用并不显示出可以实现该细胞作用从而有效抑制局部病变疾病(例如实体肿瘤)的化合物。常规无效化合物均未被药政当局(例如FDA)批准用作针对特定局部病变疾病的治疗药物(例如抗肿瘤药物)。在此所用术语“吸收作用”是指药物经血液吸收形成带药血液进入靶区所产生的药理作用;而术语“吸收化合物”是指主要通过吸收作用产生药效的治疗药物。
在本申请公开中,所述常规无效化合物为选自以下组之一种或多种:糖类营养素、脂类营养素、亚甲蓝类染色剂、酸化剂、水杨酸类化合物、喹啉类化合物。
在现有技术中,糖类营养素、脂类营养素主要通过吸收作用产生营养保健效果。通常认为,营养支持在改善肿瘤患者营养状况的同时,亦能促进肿瘤细胞生长。在本发明中,发明人意外地使得糖类营养素和脂类营养素可用作所述氨基酸类营养素的局部作用协同药物。
在本发明的范围中,所用术语“糖类营养素”是指具有营养保健效应的糖类化合物,优选为选自具有营养保健效应的单糖、糖聚合物及糖衍生物,更优选为选自中国、美国或欧洲官方药典或指南所载的糖类营养药和具有营养保健作用的糖类辅料。
在本申请公开中,作为所述糖类营养素的单糖、糖聚合物及糖衍生物优选为选自以下组中的单糖、包含以下组中的单糖的糖聚合物、或者它们的衍生物:葡萄糖、核糖、脱氧核糖、木糖、果糖、半乳糖、岩藻糖。
所述糖聚合物可以为选自包含如上所述之单糖的双糖、寡糖和多糖。在本发明的范围中,所用术语“双糖”是指包含有2个通过糖苷键相连的单糖的聚合物;所用术语“寡糖”是指包含有3-10个由糖苷键相连的单糖的聚合物;以及所用术语“多糖”是指包含10个以上由糖苷键相连的单糖的聚合物。对于组成所述双糖、寡糖或多糖的单糖,可以全部是上述一种或多种单糖,也可以额外包含其他单糖。在一个实施方案中,所述双糖可以为选自以下之一种或多种:乳果糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、海藻糖。在一个实施方案中,所述寡糖可以为选自以下之一种或多种:壳寡糖、木寡糖、果寡糖、甘露寡糖、麦芽寡糖、异麦芽寡糖。在一个实施方案中,所述多糖可以为选自以下之一种或多种:淀粉、纤维素、右旋糖酐、糖胺聚糖。
所述糖衍生物例如可以为选自如上所述之单糖或糖聚合物的以下糖衍生物:糖酸、糖酸盐、糖醇。在本发明的范围中,所用术语“糖酸”是指单糖或糖聚合物的酸类衍生物;所用术语“糖酸盐”是指单糖或糖聚合物的盐类衍生物;术语“糖醇”是指单糖或糖聚合物的醇类衍生物。在一个实施方案中,所述糖酸可以为选自以下之一种或多种:葡萄糖酸、甘露糖酸、阿糖酸。在一个实施方案中,所述糖酸盐可以为选自以下之一种或多种:葡萄糖酸钠、甘露糖酸钠、阿糖酸钠。在一个实施方案中,所述糖醇可以为选自以下之一种或多种:甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇。
在本发明的药物组合物中,所述糖类营养素可以是单糖、寡糖、多糖、糖酸、糖酸盐、糖醇中的一种或多种,例如是2种、3种、4种或5种或者更多种。
在一个实施方案中,所述糖类营养素选自葡萄糖、包含葡萄糖的糖聚合物、或葡萄糖衍生物。
在一个实施方案中,所述糖类营养素选自核糖、包含核糖的糖聚合物、或核糖衍生物。
在一个实施方案中,所述糖类营养素选自木糖、包含木糖的糖聚合物、或木糖衍生物。
在一个实施方案中,所述糖类营养素优选为选自以下之一种或多种:葡萄糖、果糖、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、山梨醇、核糖、山梨糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、木寡糖、果寡糖、甘露寡糖、木糖醇,更优选为选自以下之一种或多种:葡萄糖、葡萄糖酸钠、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、核糖、甘露寡糖、木糖醇。在一个实施方案中,所述糖类营养素在所述药物组合物中的浓度(w/v)大于5%,优选≥10%、10-40%、15-50%或25-50%。
在根据本申请公开的药物组合物中,所述脂类营养素包括药学上可接受的任何脂类营养素,优选与选自中国、美国或欧洲官方药典或指南所载的具有营养保健效应的脂类化合物,更优选为选自以下组之一种或多种:脂、脂肪酸、脂肪乳和类脂。
在一个实施方案中,所述脂类营养素为选自以下之一种或多种:植物油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、长链脂肪乳、中链脂肪乳、磷脂。在一个实施方案中,所述脂类营养素在所述药物组合物中的浓度(w/v)≥4%、优选为4-25%。
在根据本申请公开的药物组合物中,所述亚甲蓝类染料例如可以为选自以下化合物及其衍生物:亚甲蓝、专利蓝、异硫蓝、新亚甲蓝。所述亚甲蓝类染料优选为选自亚甲蓝及其衍生物。在根据本申请公开的药物组合物中,所述亚甲蓝类染料的浓度(w/v)≥0.35%、优选为0.35-2%、更优选为0.35-1.5%或0.5-1%。
在本发明的范围中,所用术语“酸化剂”是指在药物制备中主要用作辅料、更具体讲用作pH调节的酸,其在使用时除提供酸性外通常并不引入特殊的生物活性。在根据本申请公开的组合物中,所述酸化剂包括药学上可接受的任何酸化剂,优选为选自经中国、美国或欧洲官方主管行政部门(例如FDA或中国食药监局)批准、或经中国、美国或欧洲官方药典或指南(例如中国药典2015年版第四部之“药用辅料”,或R.C.罗等编《药用辅料手册》第四版)载入的酸化剂。
在本申请公开中,所述酸化剂包括强酸酸化剂、中强酸酸化剂和弱酸酸化剂。酸按其在水溶液中的电离程度,被区分为强酸、中强酸和弱酸。酸的电离程度由电离常数(Ka)来表示,Ka越小酸性越弱,例如弱酸的电离常数(Ka)小于0.0001。更通常地,电离程度由电离常数的负对数(称作酸度系数,pKa)来表示,pKa越大酸性越弱。术语“强酸”是指pKa小于1的酸,例如盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、硒酸、氢溴酸、氢碘酸、氯酸等。术语“弱酸”是指pKa大于4的酸,例如碳酸、硼酸、乙酸等。术语“中強酸”是指pKa=1-4的酸,例如磷酸、亚硫酸、丙酮酸、草酸、酒石酸、亚硝酸等。
在一个实施方案中,所述酸化剂为选自以下组之一种或多种:強酸化剂、中强酸化剂和弱酸化剂,且在该局部药物组合物中,所述酸化剂的浓度(w/v)>0.25%、优选为0.75-15%。
在一个实施方案中,所述強酸化剂包括以下之一种或多种:盐酸、硫酸、硝酸,优选为盐酸。
在一个实施方案中,所述中強酸化剂包括以下之一种或多种:磷酸、马来酸、乙二酸、酒石酸。
在一个实施方案中,所述弱酸化剂包括选自水溶性饱和脂肪羧酸或/和水溶性羟基羧酸的酸化剂。该弱酸酸化剂可以为任选被1-3个羟基取代的C1-10脂族羧酸。该脂族羧酸可以是一元、二元或三元脂族羧酸。所述选自水溶性饱和脂肪羧酸的酸化剂包括以下之一种或多种:乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸,其中优选乙酸。所述选自水溶性羟基羧酸的酸化剂包括以下之一种或多种:羟基乙酸、乳酸(2-羟基丙酸)、柠檬酸(2-羟基-1,2,3-丙三羧酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)。
在一个实施方案中,所述酸化剂包括強酸化剂,优选为盐酸,且所述強酸化剂在所述药物组合物中的浓度(w/v)≥0.25%、0.35-2%、优选为0.5-1.5%或0.75-1.2%,或者优选为0.75-2%或1-1.5%。
在一个实施方案中,所述酸化剂包括中强酸化剂,且所述中强酸化剂在所述药物组合物中的浓度(w/v)>0.5%、优选为1-10%、1%-5%,或者为0.8-15%、优选为1.5-10%或1.5-7.5%。
在一个实施方案中,所述酸化剂包括弱酸化剂,优选乙酸,且所述弱酸化剂在所述药物组合物中的浓度(w/v)为0.8-20%、1.5-20%、优选为2-15%、3.5-15%、更优选为5-12.5%或5-10%。
根据一个实施方案,所述酸化剂为选自以下组中的一种或多种:乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、羟基乙酸、乳酸(2-羟基丙酸)、柠檬酸(2-羟基-1,2,3-丙三羧酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)和酒石酸。在一个实施方案中,所述酸化剂在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.8-20%、1.5-20%,优选为2.5%~15%或3.5%~10%,还优选为1.5-10%或1.5-7.5%、5-12.5%或5-10%。
根据一个实施方案,所述酸化剂为弱酸与強酸、弱酸与中强酸、或者弱酸与中强酸和强酸的组合,且该酸化剂在所述局部药物组合物中的浓度可以为1-10%或1-15%,其中所述弱酸与中强酸/强酸的重量比可以在99:1-1:99的范围内。
在本申请公开的范围中,所用术语“水杨酸类化合物”是指水杨酸及其衍生物。所述水杨酸(Salicylic acid)的化学名为2-羟基苯甲酸。所述水杨酸衍生物可以是本领域技术人员已知的任意合适者,其可以是包括例如含金属化合物的水杨酸衍生物和不含金属化合物的水杨酸衍生物。前者可以是包括例如水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸锌、金属元素络合物(例如阿斯匹林铜)等,而后者可以包括例如乙酰水杨酸(Aspirin阿斯匹林)、赖氨匹林、二氟苯水杨酸、氨基水杨酸、对氨基水杨酸、N-苯基邻氨基苯甲酸、水杨酰苯胺、邻乙氧基苯酰胺、水杨酸苯酯、水杨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、双水杨酸酯、双香豆素和它们的药物学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中,所述水杨酸类化合物为选自水杨酸和以下化合物及其衍生物之一种或多种:乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、双水杨酸酯、双香豆素、赖氨匹林。
在一个实施方案中,所述水杨酸类化合物为选自以下之一种或多种:水杨酸、乙酰水杨酸、赖氨匹林,且在该局部药物组合物中,所述水杨酸类化合物的浓度(w/v)大于1%、优选为3-10%。
在本申请公开的范围中,所用术语“喹啉类化合物”是指药学上可以接受的含有喹啉环的喹啉衍生物,例如包括氯喹(chloroquine)、羟氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、奎宁、硝喹、哌喹、伯氨喹(primaquine)、扑疟喹、戊烷喹及其异构体和药物学上可接受的盐,其中优选为奎宁、氯喹、伯氨喹及其异构体和药物学上可接受的盐,尤其是奎宁及其异构体和药物学上可接受的盐。对于奎宁而言,其异构体例如可以是奎尼丁、辛可宁及辛可尼丁,其盐例如可以是盐酸奎宁、二盐酸奎宁、硫酸奎宁等。
在一个实施方案中,所述喹啉类化合物选自水溶性喹啉类化合物,优选为选自以下之一种或多种:盐酸奎宁、二盐酸奎宁、氯喹,且在该局部药物组合物中,所述喹啉类化合物的浓度(w/v)大于1%、优选为3-10%。
在本申请公开中,所用术语“抗肿瘤化疗药物”是指在安全剂量下可以通过吸收作用有效抑制实体肿瘤的药物,其选自药学上可接受的任何抗肿瘤化疗药物,优选为选自本领域公知的抗肿瘤化疗药物,更优选为选自中国、美国或欧洲官方主管行政部门(例如FDA或中国药监局)己批准或将批准、或经中国、美国或欧洲官方药典己载入或将载入的抗肿瘤化疗药物。在此所用术语“吸收作用”是指药物经血液吸收形成带药血液进入靶区所产生的药理作用;术语“吸收药物”是指主要通过吸收作用产生药效的治疗药物。
在本申请公开中,所述抗肿瘤化疗药物可以为选自以下组之一种或多种:破坏DNA结构和功能的药物、嵌入DNA中干扰转录RNA的药物、干扰DNA合成的药物、影响蛋白质合成的药物。所述破坏DNA结构和功能的药物包括例如烷化剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀等)、金属铂络合物(例如顺铂、卡铂等)、DNA拓扑异构酶抑制剂(例如多柔比星类、拓扑替康、伊立替康等)等。所述嵌入DNA中干扰转录RNA的药物包括例如抗肿瘤抗生素,如放线菌素类、柔红霉素、多柔比星等。所述干扰DNA合成的药物包括例如嘧啶拮抗物(例如尿嘧啶衍生物5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶,胞嘧啶衍生物阿糖胞苷、环胞苷、5-氮杂胞苷等)、嘌呤拮抗物(例如溶癌呤、硫鸟嘌呤等)、叶酸拮抗物(例如甲氨蝶呤等)等。所述影响蛋白质合成的药物包括例如秋水仙碱类、长春碱类、紫杉烷类(例如紫杉醇、多西紫杉等)等。
在本申请公开的药物组合物中,所述药物学可接受的液体载体为水和/或乙醇。该药物学可接受的液体载体主要是根据抗肿瘤化疗药物的性质进行选择,以使该药物能够达到相应的浓度。
所述抗肿瘤化疗药物选自水溶性抗肿瘤化疗药物和醇溶性抗肿瘤化疗药物。在本发明的范围中,术语“醇溶性抗肿瘤化疗药物”是指在常温下在乙醇或乙醇水溶液中的溶解度大于或等于其有效局部作用所需浓度的抗肿瘤化疗药物,其包括例如紫杉烷类、长春碱类等。所用术语“水溶性抗肿瘤化疗药物”是指在常温下在水溶液中的溶解度大于或等于其有效局部作用所需浓度的抗肿瘤化疗药物,其包括例如选自以下组之一种或多种水溶性化合物:尿嘧啶衍生物类、环磷酰胺类、吉西他滨类(例如盐酸吉西他滨)、表柔比星类(例如盐酸表柔比星)、抗肿瘤抗生素类(例如多柔比星、放线菌素等)、长春碱类(例如硫酸长春碱)、替尼泊苷、金属铂络合物等。
在根据本申请公开的药物组合物中,所述抗肿瘤化疗药物可以为选自以下组之一种或多种:尿嘧啶衍生物类、环磷酰胺类、吉西他滨类、表柔比星类、抗肿瘤抗生素类、替尼泊苷、金属铂络合物、紫杉烷类;优选为选自以下药物及其类似衍生物一种或多种:5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、吉西他滨、表柔比星、抗肿瘤抗生素、替尼泊苷、金属铂络合物、紫杉醇。
在根据本申请公开的局部药物组合物中,所述抗肿瘤化疗药物的浓度大于其饱和浓度的30%、优选为其饱和浓度的50-100%,其中所述饱和浓度是指所述抗肿瘤化疗药物在所述液体载体中的饱和浓度。
在一个具体实施方案中,选自所述烷化剂的抗肿瘤化疗药物(例如环磷酰胺、卡莫司汀等)在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.5-6%、优选为0.75-1.5%。
在一个具体实施方案中,选自所述金属铂络合物的抗肿瘤化疗药物(例如顺铂、卡铂等)在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.03-0.08%、优选为0.03-0.06%。
在一个具体实施方案中,选自所述DNA拓扑异构酶抑制剂的抗肿瘤化疗药物(例如多柔比星类、拓扑替康、伊立替康等)在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.05-0.20%、优选为0.75-0.15%。
在一个具体实施方案中,选自所述抗肿瘤抗生素的抗肿瘤化疗药物(例如放线菌素类、柔红霉素等)在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为1-4%、优选为1-2%。
在一个具体实施方案中,选自所述嘧啶拮抗物的抗肿瘤化疗药物(例如尿嘧啶衍生物5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶,胞嘧啶衍生物阿糖胞苷、环胞苷、5-氮杂胞苷等)在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)浓度为0.5-2%、优选为0.75-1.5%。
在一个具体实施方案中,选自所述紫杉烷类的抗肿瘤化疗药物(例如紫杉醇、多西紫杉等)在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为0.5-2%、优选为0.75-1.5%。
根据本申请公开的药物组合物还可进一步任选地包含赋形剂。所述赋形剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者,其可包括例如以下之一种或多种:分散介质、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、增粘剂等。所述增粘剂例如为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、聚乙烯毗咯烷酮或明胶。所述防腐剂例如抗氧化剂例(如抗坏血酸)。
根据本申请公开的药物组合物可以是可包含活性成分(所述氨基酸类营养素、常规无效化合物、以及任选存在的如上所述的其他活性成分)和液体载体(例如水、乙醇、或者水/乙醇混合物)的任何适用于局部给药的剂型,优选为以下剂型:注射剂(优选为局部注射剂)、外用液剂、雾化剂等。
在本发明的范围中,所用术语“注射剂”是指含活性成分和液体载体并供体内给药的无菌制剂。所述注射剂按给药方式分为局部注射剂、静脉注射剂等,静脉注射剂只有在给定局部给药浓度后方可作为局部注射剂使用。注射剂按商品形式分为液体注射剂、注射用粉针剂等。注射用粉针剂包含无菌干粉和溶媒,无菌干粉中包含部分或全部活性成分,溶媒中包含全部液体载体。注射剂中所述活性成分的浓度均为其与全部所述液体载体的混合物中的活性成分浓度,通常是局部给药器械(注射器、穿刺器、注入导管等)终点(例如针孔、导管出口等)的液体药物中的活性成分浓度。对注射用粉针剂而言,所述活性成分的浓度即为无菌干粉和溶媒的混合物(例如复溶液,或所述药物学可接受的液体载体)中的活性成分浓度。
在本发明的范围中,术语“外用液剂”是指含活性成分和液体载体并供体表[例如皮肤、粘膜(例如眼粘膜、鼻粘膜等)或/和腔道(例如口腔、直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)]给药的液体药物,其包括例如洗剂、搽剂、滴剂、含漱剂、涂剂等。局部给药时,所述液体药物往往来自洗液瓶、滴液瓶、滴液管、潄洗液瓶、棉签等局部给药器械。所述外用液剂中所述活性成分的浓度即该液体药物中的活性成分浓度。
在本发明的范围中,术语“雾化剂”是指含活性成分和液体载体并在使用时可借助压力将上述液体药物雾化喷出给药的剂型,其可供皮肤、粘膜(例如眼粘膜、鼻粘膜等)或/和腔道(例如口腔、直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等)给药,其包括例如气雾剂、喷雾剂、雾化剂等。局部给药时,液体药物的雾化往往通过气雾器、雾化器、喷雾器等局部给药器械来形成。药物雾化喷出至目标位后,又累积形成液体药物。该液体药物与雾化前的液体药物在组成上大致相同。因而,雾化剂中所述活性成分的浓度可以用雾化前液体药物中的活性成分浓度来代表。
根据本申请公开的另一个方面,其提供一种冻干或半冻干形式的用于治疗实体肿瘤的局部药物组合物,其是通过冻干或半冻干根据本申请公开的包含所述氨基酸类营养素、无效芳香化合物以及药物学可接受的载体的药物组合物之一部分或全部而得到的。
根据本发明的再一个方面,其还提供一种用于治疗局部病变疾病的装置,该装置中包含根据本申请公开的包含氨基酸营养素和常规无效化合物的药物组合物。该装置例如可以是本领域已知的能够将内部液体喷出或者使其雾化的装置,例如气雾器、雾化器、喷雾器等。
本领域技术人员会理解,根据本发明的技术方案,本发明的组合物应被制成可向所述靶区局部给药的剂型、优选为局部药物剂型。
根据本发明的制备方法,本发明的药物组合物的制备包含以下步骤:制备含所述局部活性成分、液体介质和任选存在的其它物质的液体药物。该液体药物可以是包含局部活性成分的溶液(例如为亲水溶媒的溶液、优选为水溶液)、悬浮液、或乳浊液。当所述液体药物为悬浊液时,其中的分散介质可以本领域技术人员已知的任意合适者,例如微米材料或纳米材料。当所述液体药物为乳浊液时,其中的分散介质可以本领域技术人员已知的任意合适者,例如可用于注射的植物油、合成油或半合成油。其中所述植物油可以是例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和花生油。
根据本发明的制备方法,所述氨基酸类营养素以及协同药物(如所述常规无效化合物)的浓度大于或等于其在本发明的组合物中的浓度。当大于在本发明之药物组合物中的浓度时,可进一步被稀释使用。
根据本发明制备方法的一个实施方案,本发明的药物组合物液体注射剂可通过包含以下步骤的方法制备:1)将根据局部给药浓度所需量的必须组分(例如所述酸化剂和常规无效化合物)以及任选存在的其他组分加入溶媒中制备为液体;2)将根据局部给药浓度所需量的其它必须组分(例如其它营养素)以及任选存在的加入在1)中制备的液体混合均匀获得液体药物;3)将在2)中制备的液体药物除菌后制成液体注射剂。使用时,液体注射剂中的除菌液体药物可直接或稀释后用作局部给药液体药物。
根据本申请公开的一个实施方案,本发明的药物组合物液体注射剂可通过包括以下步骤的方法制备:1)将根据局部给药浓度所需量的氨基酸类营养素、任选存在的常规无效化合物以及任选存在的其他组分加入溶媒(或者药物学可接受的液体载体)中混合均匀并经除菌后制备为除菌液体I;2)将根据局部给药浓度所需量的任选存在的其他组分(例如其他营养素等)加入溶媒(或者药物学可接受的液体载体)中混合均匀并经除菌后制备为除菌液体II。使用时,除菌液体I和除菌液体II在进入局部给药器械前或后形成混合液,其即可直接或稀释后用作局部给药液体药物。
根据本申请公开的一个实施方案,本发明的药物组合物之注射用粉针剂可通过包括以下步骤的方法制备:制备含根据局部给药浓度所需量的所述氨基酸类营养素以及例如常规无效化合物的无菌干粉;和制备包含根据局部给药浓度所需量的所述其它组分(例如氨基酸类营养素、止痛剂等)的无菌溶媒。所述除菌干粉优选为除菌冻干干粉,其制备方法包括:1)制备包含氨基酸来营养素、常规无效化合物以及任选存在的其他组分的溶液;2)除菌过滤和分装;3)冷冻干燥;4)压塞、轧盖。所述冷冻干燥的工艺条件例如包括:预冻条件为在预冻温度-45℃保持4小时;升华干燥条件为升温速率为0.1℃/分钟、且升至-15℃时至少保持10小时;解吸附干燥条件为30℃保持6小时。使用时,将注射用粉针剂的无菌干粉复溶于无菌溶媒中形成复溶液体药物,其即可直接或稀释后用作局部给药液体药物。
根据本发明制备方法的一个实施方案,本发明的药物组合物外用液剂通过包含以下步骤的方法制备:1)将根据局部给药浓度所需量的氨基酸类营养素、协同药物(如所述常规无效化合物)以及任选存在的其他组分加入溶媒中制备为液体;2)将根据局部给药浓度所需量的其它组分(例如水溶性酸)以及任选存在的其他组分加入在1)中制备的液体中混合均匀获得液体药物。使用时,外用液剂中的液体药物可直接或稀释后用作局部给药液体药物。
根据本发明制备方法的一个实施方案,本发明的药物组合物雾化剂可通过包含以下步骤的方法制备:1)将根据局部给药浓度所需量的氨基酸类营养素、协同药物(如所述常规无效化合物)以及雾化赋形剂加入溶媒中制备为液体;2)将根据局部给药浓度所需量的其它组分(例如水溶性酸)以及任选存在的其他组分加入在1)中制备的液体中混合均匀获得液体药物。常用的雾化赋形剂包括例如:甘油、聚山梨酯-80、苯扎氯铵、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠等。使用时,该液体药物加入雾化器(例如喷雾剂)并在其雾化作用下以雾滳形式局部给药至靶区,这些雾滳在靶区累积为液体药物。
按上述这些方法的原则,本领域技术人员可以采用任意合适的具体方法制备多种包含本发明组合物的具体剂型。例如,本发明的组合物中的变化包括:含不同种类和浓度的所述氨基酸类营养素、含不同种类和浓度的协同药物、含不同种类和浓度的其他添加剂(例如止痛剂、增活剂等)。
在本申请公开中,所述药物组合物主要是用于通过局部给药预防和治疗局部病变疾病、尤其是难治性局部病变疾病。
在本发明的范围中,术语“局部病变疾病”是指具有局部病变症状的疾病,而术语“局部病变”是指动物(优选人类)身体局部部位原生或继生的结构、形态或功能上的不正常,其例如可以是包括以下一种或多种:瘤体、非瘤肿大、局部炎症、分泌腺分泌功能异常等。所述局部部位可以是本领域技术人员已知的任意合适者,例如可以是包括以下一种或多种器官中的局部:分泌系统所在的分泌器官、血液循环系统所在的心血管器官、皮肤等。
局部给药要求药物组成(局部活性成分、组成比及组分浓度)可通过介入手段给药于给局部病变所在的组织、并在该组织内产生所需要的疗效。例如,当病变为肿瘤时,局部组织为肿瘤细胞所在的瘤体;当病变为非瘤肿大时,局部组织为诸如肿块的异常,例如增生、囊肿、结节等病变肿块;当病变为局部炎症时,局部组织为发炎区,例如发炎肿大体;当病变为分泌异常时,局部组织为异常源或其所在的分泌腺体。又例如,当疾病为胰岛素分泌异常时,异常源在胰岛,局部组织则为胰岛或胰岛所在的胰腺;当疾病为皮肤病时,局部组织为病变皮肤或病变皮肤的附属器官。
具体而言,在本申请公开中,所述局部病变包括肿瘤、非瘤肿大、局部炎症、分泌腺功能异常和皮肤病。
在本发明的范围内,术语“肿瘤”是指由于细胞或变异的细胞异常增殖形成的肿块,其包括实体肿瘤。术语“实体肿瘤”是指具有瘤体的肿瘤,其可以是由于任何病理(恶性和非恶性)和处于任何阶段的肿瘤,包括例如按照肿瘤细胞类型进行分类的以下组:上皮细胞肿瘤、肉瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、胚细胞瘤;以及包括按照肿瘤细胞集中区所在的器官或组织来命名的肿瘤,包括例如按照以下器官或组织来命名的肿瘤:皮肤、骨、肌肉、乳腺、肾、肝、肺、胆囊、胰腺、脑、食道、膀肌、大肠、小肠、脾、胃、前列腺、睾丸、卵巢或子宫。
具体而言,所述恶性肿瘤包括例如乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肠癌、口腔癌、食道癌、胃癌、喉癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、卵巢癌等。
所述非恶性肿瘤包括例如乳腺瘤、胰腺瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤、肝瘤、肺瘤、肠瘤、口腔瘤、食道瘤、胃瘤、鼻咽瘤、喉瘤、睾丸瘤、阴道瘤、子宫瘤、输卵管瘤、卵巢瘤等。
在一个实施方案中,所述局部病变疾病包括非瘤肿大。术语“非瘤肿大”是指肿瘤以外的肿大,包括例如增生(例如乳腺、胰腺、甲状腺、甲状旁腺、前列腺等的增生)、囊肿(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺等的囊肿)、结节(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺等的结节)、异常静脉团(例如痔疮等)、局部炎症发肿、微生物感染发肿等。所述痔疮包括内痔、外痔、混合痔。
在一个实施方案中,所述局部病变疾病包括局部炎症、尤其是难治性炎症。在本发明的范围内,术语“局部炎症”是指局部部位的非瘤性发炎,包括例如变质性炎(alterativeinflammation)、渗出性炎(exudative inflammation)和增生性炎,其可以是本领域技术人员已知的任意合适者,例如可以是包括以下一种或多种:关节炎、乳腺炎、胰腺炎、甲状腺炎、前列腺炎、肝炎、肺炎、肠炎、口腔炎、咽炎、牙周炎、食道炎、胃炎、胃溃疡、鼻炎、鼻窦炎、喉炎、气管炎、支气管炎、阴道炎、子宫炎、输卵管炎、卵巢炎等。
在一个实施方案中,所述局部病变疾病包括皮肤病、尤其是难治性皮肤病。在本发明的范围内,术语“皮肤病”是指原生或继生在皮肤或皮肤附属器官的病变,其可以是本领域技术人员已知的任意合适者,例如可以是包括以下一种或多种:皮肤癌、皮肤非恶性肿瘤、病毒性皮肤病(例如疱疹、疣、风疹、手足口病)、细菌性皮肤病(例如脓疱病、疖、麻风)、真菌性皮肤病(例如各种癣)、性传播疾病(例如梅毒、淋病及尖锐湿疣)、过敏性与自身免疫性皮肤病(例如接触性皮炎、湿疹、荨麻疹)、物理性皮肤病(例如日光性皮肤病、冻疮、鸡眼、手足皲裂、压疮)、结缔组织疾病(例如红斑狼疮)、色素障碍性皮肤病(例如雀斑、色素痣、各种斑)、皮肤附属器疾病(例如痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、斑秃、秃发、多汗症及臭汗症)。
在一个实施方案中,所述局部病变疾病包括分泌腺分泌功能异。在本发明的范围内,术语“分泌腺”是指由腺细胞或腺细胞群组成的、执行分泌功能(secretion)的结构,其包括外分泌腺和内分泌腺。分泌腺分泌功能异常包括分泌腺功能亢进症(例如甲状腺功能亢进症)和分泌腺功能减退症(例如甲状腺功能減退症、胰岛功能減退症(糖尿病之一种))。
在一个实施方案中,所述局部病变疾病包括心血管疾病。介入治疗己经成为心血管疾病的一种重要治疗手段。所述心血管疾病包括例如血管瘤、肥厚型梗阻性心肌病、心房颤动、心律失常、动脉栓塞等。
本发明中的所述局部药物是一种治疗药物,当其用于预防和治疗局部病变疾病时,还可与其它介入疗法、全身化疗、免疫疗法、光动力疗法、声动力疗法、手术干预或此类疗法的组合相组合施用,以进一步提高疗效。
在本申请公开中,所述药物组合物主要是用于通过局部给药预防和治疗局部病变疾病。
在根据本申请公开的局部治疗和预防局部病变疾病的应用和方法中,所述氨基酸类营养素及其协同物以它们在所述局部药物组合物中的浓度或量比局部给药。该浓度或量比局部给药能够提供局部反应的协同作用。
基于在下文中更详细描述的研究,尽管具体机理尚待进一步研究,本发明的组合物显示出促进局部病变所在组织的相关结构(例如病变组织、病变细胞及参与构成它们的任一结构)的有效破坏、同时对患者正常组织仅有最小化的损害,从而达到安全、有效治疗局部病变疾病的药学效果。
本申请公开包括以下项目:
项目1、氨基酸类营养素作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用。
项目2、根据项目1的应用,其中所述氨基酸类营养素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
项目3、根据项目1或2的应用,其中所述局部药物组合物还任选地包含能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体。
项目4、一种预防和治疗局部病变疾病的方法,其包括向有此需要的个体局部给药包含氨基酸营养素的药物组合物,其中所述氨基酸类营养素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
项目5、根据项目4的方法,其中所述局部药物组合物还任选地包含能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体。
项目6、一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物,其包含氨基酸类营养素、能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体,其中在该局部药物组合物中,所述氨基酸类营养素的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
项目7、根据项目1-6之一的应用、方法或药物组合物,其中所述氨基酸类营养素包括具有营养保健效应的以下氨基酸类化合物之一种或多种:氨基酸、氨基酸盐、寡肽和多肽;优选为选自以下组中的氨基酸或其盐或者包含或由以下氨基酸构成的寡肽和多肽:丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、β-丙氨酸、牛磺酸、γ氨基丁酸(GABA)、茶多酚(茶氨酸)、南瓜子氨基酸(3-氨基-3-羧基吡烷酸)、谷氨酰胺、瓜氨酸、鸟氨酸;更优选为选自以下组中的氨基酸或其盐或者包含或由以下氨基酸构成的寡肽和多肽:精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸。
项目8、根据项目7的应用、方法或药物组合物,其中所述氨基酸类营养素选自具有营养保健效应的氨基酸或氨基酸盐,且所述氨基酸或氨基酸盐在该局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
项目9、根据项目7的应用、方法或药物组合物,其中所述氨基酸类营养素选自具有营养保健效应的寡肽和多肽,且所述寡肽和多肽在该局部药物组合物中的浓度(w/v)为大于≥5%、优选为7.5-25%。
项目10、根据项目7的应用、方法或药物组合物,其中所述氨基酸类营养素为所述氨基酸和/或氨基酸盐与所述寡肽和/或多肽的组合,且该组合在该局部药物组合物中的浓度(w/v)为大于≥5%、优选为10-25%。
项目11、根据项目7的应用、方法或药物组合物,其中所述寡肽为选自以下组之一种或多种:甘氨酰-L-酪氨酸、甘氨酰丙氨酸、双甘氨肽、赖氨酸-甘氨酸二肽、丙谷二肽、肌肽(β-丙氨酸组氨酸共聚物)、谷胱甘肽、胶原蛋白寡肽、酪蛋白水解肽、大豆寡肽、寡聚精氨酸、寡聚甘氨酸、寡聚赖氨酸;所述多肽为选自以下组之一种或多种:聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸。
项目12、根据项目3或5或6的应用、方法或药物组合物,其中所述协同物选自常规无效化合物或/和抗肿瘤化疗药物。
项目13、根据项目12的应用、方法或药物组合物,其中所述常规无效化合物为选自以下组之一种或多种:糖类营养素、脂类营养素、亚甲蓝类染色剂、作为酸化剂的任选被1-3个羟基取代的C1-10脂族羧酸、水杨酸类化合物、喹啉类化合物。
项目14、根据项目13的应用、方法或药物组合物,其中所述糖类营养素为选自包含以下糖单元之一种或多种的糖类化合物:葡萄糖、核糖、木糖、果糖、半乳糖、岩藻糖,优选为选自以下之一种或多种:葡萄糖、果糖、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、山梨醇、核糖、山梨糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、木寡糖、果寡糖、甘露寡糖、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇,更优选为选自以下之一种或多种:葡萄糖、葡萄糖酸钠、壳寡糖、氨基葡萄糖、乳果糖、核糖、低聚甘露糖、木糖醇;且所述糖类营养素在所述药物组合物中的浓度(w/v)≥5%、优选为5-40%。
项目15、根据项目13的应用、方法或药物组合物,其中所述脂类营养素为选自以下的一种或多种:脂肪酸、脂肪乳和类脂,优选为选自以下之一种或多种:植物油、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、长链脂肪乳、中链脂肪乳、磷脂,且在所述药物组合物中,该脂类营养素的浓度≥4%,优选为4%-25%。
项目16、根据项目13的应用、方法或药物组合物,其中所述亚甲蓝类染料包括以下化合物及其衍生物:亚甲蓝、专利蓝、异硫蓝,且在该局部药物组合物中,所述亚甲蓝类染料的浓度(w/v)≥0.35%、优选为0.35-2%、更优选为0.35-1.5%或0.5-1%。
项目17、根据项目13的应用、方法或药物组合物,其中所述酸化剂为选自以下之一种或多种:乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、羟基乙酸、乳酸(2-羟基丙酸)、柠檬酸(2-羟基-1,2,3-丙三羧酸)、苹果酸(2-羟基丁二酸)、酒石酸,优选为乙酸,且在该局部药物组合物中,所述酸化剂的浓度(w/v)为>1.5%、优选为3.5-15%。
项目18、根据项目13的应用、方法或药物组合物,其中所述水杨酸类化合物为选自以下之一种或多种:水杨酸、乙酰水杨酸、赖氨匹林,且在该局部药物组合物中,所述水杨酸类化合物的浓度(w/v)大于1%,优选为3-10%。
项目19、根据项目13的应用、方法或药物组合物,其中所述喹啉类化合物选自水溶性或醇溶性喹啉类化合物,优选为选自以下之一种或多种:盐酸奎宁、二盐酸奎宁、氯喹,且在该局部药物组合物中,所述喹啉类化合物的浓度(w/v)大于1%,优选为3-10%。
项目20、根据项目12的应用、方法或药物组合物,其中所述抗肿瘤化疗药物选自以下组之一种或多种:破坏DNA结构和功能的药物、嵌入DNA中干扰转录RNA的药物、干扰DNA合成的药物、影响蛋白质合成的药物,且在所述药物组合物中,所述抗肿瘤化疗药物的浓度大于其饱和浓度的30%、优选为其饱和浓度的50%-100%,其中所述饱和浓度是指所述抗肿瘤化疗药物在所述液体载体中的饱和浓度。
项目21、根据项目20的应用、方法或药物组合物,其中所述抗肿瘤化疗药物为选自以下组之一种或多种:尿嘧啶衍生物类、环磷酰胺类、吉西他滨类、表柔比星类、抗肿瘤抗生素类、替尼泊苷、金属铂络合物、紫杉烷类;优选为选自以下药物及其类似衍生物一种或多种:尿嘧啶、环磷酰胺、吉西他滨、表柔比星、抗肿瘤抗生素、替尼泊苷、金属铂络合物、紫杉醇。
项目22、根据项目20或21的应用、方法或药物组合物,其中所述抗肿瘤化疗药物为选自水溶性抗肿瘤化疗药物或醇溶性抗肿瘤化疗药物。
项目23、根据项目3-22之一的应用、方法或药物组合物,其中所述药物学可接受的液体载体为水和/或乙醇。
项目24、根据项目1-23之一的应用、方法或药物组合物,其中所述药物组合物为注射剂的剂型,所述注射剂包括液体注射剂和注射用粉针剂。
项目25、根据项目24的应用、方法或药物组合物,其中所述注射用粉针剂包括无菌干粉和溶媒,且所述氨基酸类营养素和常规无效化合物之一部或全部包含于所述无菌干粉,以及所述液体载体包含于所述溶媒,而且所述氨基酸类营养素和常规无效化合物的浓度分别为它们在无菌干粉和溶媒混合物中的浓度。
项目26、一种用于治疗局部病变相关疾病的局部药物组合物,其包含通过冻干或半冻干根据项目5-25之一的药物组合物之一部或全部得到的干粉。
项目27、一种预防和治疗局部病变疾病的方法,其包括向有此需要的个体局部给药根据项目5-26之一的药物组合物。
项目28、根据项目1-27之一的应用、药物组合物或方法,其中所述局部病变疾病包括肿瘤、非瘤肿大、局部炎症、分泌腺功能异常和皮肤病。
项目29、根据项目28的应用、药物组合物或方法,其中所述肿瘤包括恶性肿瘤和非恶性肿瘤。
项目30、根据项目29的应用、药物组合物或方法,其中所述恶性肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、肠癌、口腔癌、食道癌、胃癌、喉癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、卵巢癌。
项目31、根据项目29的应用、药物组合物或方法,其中所述非恶性肿瘤包括乳腺瘤、胰腺瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤、肝瘤、肺瘤、肠瘤、口腔瘤、食道瘤、胃瘤、鼻咽瘤、喉瘤、睾丸瘤、阴道瘤、子宫瘤、输卵管瘤、卵巢瘤。
项目32、根据项目28的应用、药物组合物或方法,其中所述非瘤肿大包括增生(例如乳腺、胰腺、甲状腺、甲状旁腺、前列腺的增生)、囊肿(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺的囊肿)、结节(例如乳腺、甲状腺、甲状旁腺的结节)、异常静脉团(例如痔疮)、局部炎症发肿、微生物感染发肿。
项目33、根据项目28的应用、药物组合物或方法,其中所述局部炎症是指局部部位的非瘤性发炎,包括变质性炎症、渗出性炎症和增生性炎症。
项目34、根据项目28的应用、药物组合物或方法,其中所述局部炎症包括以下一种或多种:关节炎、乳腺炎、胰腺炎、甲状腺炎、前列腺炎、肝炎、肺炎、肠炎、口腔炎、咽炎、牙周炎、食道炎、胃炎、胃溃疡、鼻炎、鼻窦炎、喉炎、气管炎、支气管炎、阴道炎、子宫炎、输卵管炎、卵巢炎。
项目35、根据项目28的应用、药物组合物或方法,其中所述分泌腺功能异常包括分泌腺功能亢进症(例如甲状腺功能亢进症)和分泌腺功能减退症(例如甲状腺功能減退症、胰岛功能減退症)。
项目36、根据项目28的应用、药物组合物或方法,其中所述皮肤病是指原生或继生在皮肤或皮肤附属器官的病变,包括以下一种或多种:皮肤癌、皮肤非恶性肿瘤、病毒性皮肤病(例如疱疹、疣、风疹、手足口病)、细菌性皮肤病(例如脓疱病、疖、麻风)、真菌性皮肤病(例如各种癣)、性传播疾病(例如梅毒、淋病及尖锐湿疣)、过敏性与自身免疫性皮肤病(例如接触性皮炎、湿疹、荨麻疹)、物理性皮肤病(例如日光性皮肤病、冻疮、鸡眼、手足皲裂、压疮)、结缔组织疾病(例如红斑狼疮)、色素障碍性皮肤病(例如雀斑、色素痣、各种斑)、皮肤附属器疾病(例如痤疮、酒渣鼻、脂溢性皮炎、斑秃、秃发、多汗症及臭汗症)。
项目37、一种用于治疗局部病变疾病的装置,其包含根据项目5-23之一的药物组合物。
项目38、根据项目37的装置,其包括气雾器、雾化器、喷雾器。
实施例
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作为对本发明的限制。在以下实施例中,所有的试验动物均依照相关法规及行业自律进行。如无特殊说明,所有试验均按常规方法进行。
以下具体实施例所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。以下实施例中所用的部分氨基酸类营养素、常规无效化合物、抗肿瘤化疗药物列于表1中。
表1
Figure BDA0001784768760000201
Figure BDA0001784768760000211
在本发明中,L-氨基酸均简写为氨基酸(例如L-精氨酸均简写为精氨酸),还原型谷胱甘肽简写为谷胱甘肽,丙氨酰-谷氨酰胺二肽简写为丙谷二肽。
在以下实施例中,除非另有说明,皮下移植瘤动物试验均按药管当局颁发的试验指南进行。试验动物为6-8周龄、体重17.5-20.5g的Balb/c裸鼠或小鼠。皮下移植均按常规的肿瘤细胞皮下接种方法进行。除非另有说明,待肿瘤长至所需体积(例如75-500mm3),采用PEMS 3.2软件(四川大学华西公共卫生学院编制)随机分为若干个组,每组6只动物。试验观察、测量和分析的项目,包括一般状态、体重、摄食量、肿瘤体积、瘤重、胸腺重量、脾脏重量、等。
肿瘤体积计算公式如下:
肿瘤体积(V)=l/2×a×b2,其中a表示肿瘤长,b表示肿瘤宽。
肿瘤生长抑制率(本发明中简记为抑瘤率)计算公式如下:
抑瘤率Y(%)=(TW-CW)/CW×100%,其中TW为研究组的平均瘤重;CW为阴性对照组的平均瘤重。
在以下实施例中,试验均采用重复测量方差分析(Repeated Measμres ANOVA)分别对指标均数的组别差异进行统计学检验。组别差异有统计学意义时(P≤0.05),采用最小显著差异法对各组与阴性对照组间差异进行比较。定量指标采用均数±标准误(X±SEM)描述。当LEVENE方差齐性检验提示方差不齐时(P≤0.05),采用Mann-WhitneyΜ秩和检验(M-W法)比较组间差异。所有的统计分析,均在SPSS for Windows 13.0软件下完成。
实施例1:氨基酸类营养素应用技术方案优选
在现有技术中,有氨基酸类营养素可能有利于肿瘤营养的报道。因而,氨基酸类营养素应用于抗肿瘤的效果难于预测,有可能抑瘤,有可能不抑瘤,也有可能助瘤。通过以下实验,优选出一种应用技术方案。
1、药理优选
在本研究试验中,成功建模的试验动物(荷胰腺癌细胞PANC-1裸鼠,瘤体平均体积105mm3)随机分为2个阴性对照组和14个研究组。阴性对照物为生理盐水,7个研究药物如下表所示,它们分别行腹腔注射和行瘤内注射。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。各组均每3日用药一次,一共3次,每次100μl/只。用药结束后次日,对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从各用药方式的阴性对照组计算抑瘤率,结果示于表2。
表2
研究药物 腹腔注射抑瘤率 瘤内注射抑瘤率
1%5-氟尿嘧啶 59% 63%
20%精氨酸 5% 56%
20%赖氨酸 1% 53%
20%甘氨酸 4% 52%
10%谷胱甘肽 3% 51%
10%丙谷二肽 2% 53%
3%谷氨酸盐酸盐 5% 68%
在表2中,阳性对照物(5-氟尿嘧啶)符合其为抗肿瘤细胞药物的预期。其腹腔注射组的结果显示:抗肿瘤细胞药物能够以血药形式靶向肿瘤细胞从而抑制瘤体生长。曾经普遍认为,瘤体内用药可以提高抗肿瘤细胞药物的局部药物浓度,也许会大幅度提高其药效。然而,如表3所示,行瘤内注射并未大幅提高5-氟尿嘧啶的抑瘤率。说明该药瘤内注射时并未从本质上改变其靶向性(肿瘤细胞)和药理(抑制肿瘤细胞),也面临同样的组织内靶向屏障,从而显示出一致的疗效。因而,除非置之于缓释系统中,常规的抗肿瘤细胞药物迄今仍然主要是吸收给药而非局部给药。
在表2中,氨基酸类营养素腹腔注射组符合其在常规应用(经血液吸收)中的预期,抑瘤率均小于20%,属于无效范围。出人意料的是,其瘤内注射组在第一次用药后第3天的瘤体体积增长就开始低于腹腔注射组,在同样的实验条件下显示出明显的有效药效,从而显示出明显不同于其腹腔注射组的靶向和药理。
在另一个试验中,成功建模的试验动物(荷胰腺癌细胞PANC-1裸鼠,瘤体平均体积165mm3)随机分为空白组(无注射)和A、B两个研究组。A、B组分别行腹腔注射和行瘤内注射10%谷胱甘肽水溶液。药物按实施例1的制备方法配置而成。A、B组均用药一次,每次150μl/只。用药结束后次日,对3组动物进行安乐死,对瘤体解剖进行组织学观测。观测发现,A组与空白组没有明显区别;而B组与空白组有明显区别,显示出明显的瘤内组织破坏。
根据上述结果,本发明的氨基酸类营养素的应用,是靶向且破坏瘤体组织的协同药理的优选、而非靶向且抑制肿瘤细胞的药理的常规选择。
2、药物必要组成优选
在本研究试验中,成功建模的试验动物(荷胰腺癌细胞PANC-1裸鼠,瘤体平均体积136mm3)随机分为阴性对照组和28个研究组。阴性对照物为生理盐水,研究药物的组成如下表所示,药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,每次的用药剂量为:精氨酸≤1000mg/kg、还原型谷胱甘肽≤1000mg/kg、谷氨酸盐酸盐≤500mg/kg、葡萄糖≤1500mg/kg,注射体积≤150μl。用药结束后次日,对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并计算抑瘤率,结果示于表3。
表3
Figure BDA0001784768760000231
在表3中,在一个较大的浓度区间内(<2%、<5%或<10%),氨基酸营养素和糖营养素看上去一样,它们的抑瘤率甚至与阴性对照物无明显区别(抑瘤率<20%),且局部给药浓度的成倍提高并未提高其抑瘤率。而达到一个浓度阈值(精氨酸浓度≥10%、还原型谷胱甘肽浓度≥5%、或谷氨酸盐酸盐≥2%)后,氨基酸营养素抑瘤率开始与药物组成(药物种类及局部给药浓度)有了相关性,即使该浓度的给药剂量与前一浓度的给药剂量相同。而葡萄糖则无此阈值,一直未显示出明显的抑瘤率提高。这些结果显示,局部药物的组成既取决于物质种类(是氨基酸营养素而非糖营养素)、也取决于使其成为局部药物活性组分的浓度(大于阀值而非小于阀值)。
根据上述研究及更多的类似研究,本发明的氨基酸类营养素作为局部活性成分的应用的技术方案为:局部给药、且氨基酸类营养素的局部给药浓度≥2%、优选为2.5%~25%,其中:
当所述氨基酸类营养素包括酸性氨基酸盐时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为2.5%-25%;
当所述氨基酸类营养素选自氨基酸或/和酸性氨基酸盐之外的氨基酸盐之一种或多种时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为10%-25%;
当所述氨基酸类营养素选自寡肽之一种或多种时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为7.5%-25%;
当所述氨基酸类营养素包括寡肽、氨基酸或/和酸性氨基酸盐之外的氨基酸盐之一种或多种时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为7.5%-25%。
根据以上结果及类似研究,本发明的氨基酸类营养素作为局部活性成分的应用(实验中行瘤内注射)与其常规的吸收活性成分(通常作为营养成分应用于吸收药物)应用(实验中行腹腔注射)相比较,有着本质的区别:
1)、靶向不同。吸收药物(例如营养药)中的氨基酸类营养素进入体内后分散在血液中运行。带药血液被动进入靶区后,它们只能在受血管壁渗透和其它组织屏障控制的条件下进行靶向,例如靶向肿瘤细胞。而本发明的局部药物中的氨基酸类营养素直接靶向病变组织(例如瘤内组织),包括例如瘤体组织内的供血血管、胞间质和/或其它微环境结构。
2)、靶区药物的组成不同。吸收药物组合物中的氨基酸类营养素进入体内后,它们在靶区内带药血液中的组成与原药中的组成已经大不相同(例如游离氨基酸类营养素浓度)。此组合物已非彼组合物。而本发明的局部药物组合物中的氨基酸类营养素在靶区内药液中的组成与原药中的组成基本一致。
3)、靶向不同、组成不同引起药理不同。有文献显示,经血输运的营养素对肿瘤细胞及其它细胞均有营养作用。在上述试验中,吸收药物中的氨基酸类营养素(腹腔注射组)并未显示出与葡萄糖不同、甚至与生理盐水明显不同的抑瘤作用。而局部药物中的氨基酸类营养素(瘤内注射组)作为局部活性组分通过破坏瘤体组织而使肿瘤细胞失去生存、增殖的依凭。在相同剂量下,两者的不同药理产生了截然不同的药效。
4)、药物代谢动力学不同。吸收药物(例如细胞毒药物)往往以细胞实验的结果为基础,其药代动力学关健参数为活性成分的血液浓度(往往接近细胞实验中的有效作用浓度)。该血药浓度通常并非通过给药浓度(其往往稀释给药)、而是通过给药剂量来保证。而用作局部活性成分的氨基酸类营养素显示出完全不同的药物代谢动力学。在上述试验中,存在一个局部给药浓度阈值和局部给药浓度区间,只有超过浓度阈值并在特定的浓度区间内才有可能产生该局部活性作用。
实施例2:氨基酸类营养素作为局部活性成分的其它应用
肿瘤的核心特征之一是非均质性。以下实验研究了氨基酸类营养素作为局部活性成分对多种肿瘤的应用。在以下实验中,成功建模的荷人肿瘤细胞裸鼠均随机分为1个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组),所对应的阴性对照物为生理盐水,4个研究药物分别为:20%精氨酸、3%谷氨酸盐酸盐、10%丙氨酰-谷氨酰胺、10%谷胱甘肽。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,每次100μl/只。在用药结束后次日,对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从各自阴性对照组计算抑瘤率。
1)、在乳腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人乳腺癌细胞(MDA-MB231)裸鼠(瘤体平均体积71mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:55%、61%、57%、64%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
2)、在肺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人肺癌细胞(A549)裸鼠(瘤体平均体积83mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:53%、57%、52%、59%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
3)、在甲状腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人甲状腺癌细胞(SW579)裸鼠(瘤体平均体积103mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:62%、63%、59%、61%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
4)、在前列腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人前列腺癌细胞(LNCaP/AR)裸鼠(瘤体平均体积91mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:55%、59%、61%、65%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
5)、在肝肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人肝癌细胞(HepG2)裸鼠(瘤体平均体积81mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:63%、62%、56%、61%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
6)、在头颈肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人头颈癌细胞(Fμda)裸鼠(瘤体平均体积109mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:56%、58%、51%、53%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
7)、在鼻咽肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人鼻咽癌细胞(CNE1)裸鼠(瘤体平均体积78mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:63%、68%、63%、61%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
8)、在胃肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人胃癌细胞(BGC823)裸鼠(瘤体平均体积85mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:52%、57%、51%、59%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
9)、在卵巢肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人卵巢癌细胞(PA1)裸鼠(瘤体平均体积104mm3)随机分为一个阴性对照组和4个研究组(A、B、C、D组)。A、B、C、D组的抑瘤率分别为:56%、61%、62%、67%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
实施例3:组合物的制备
按照上述本发明的组合物的制备方法,可以配制出本发明众多不同的组合物,本实施例制备的部分本发明的组合物的组成列于表4。表4
Figure BDA0001784768760000271
Figure BDA0001784768760000281
1、液体注射剂的制备(1)
按所需浓度(如表4所述)量取氨基酸类营养素(例如10g谷胱甘肽)、抗肿瘤化疗药物或/和常规无效化合物(例如30g葡萄糖)、任选存在的其他组分及定容至总体积(例如100ml)的液体载体(例如注射用水),并将它们缓慢混合均匀,除菌过滤后分装为所需量(例如10ml/瓶)储存备用。该制备物(例如10%谷胱甘肽/30%葡萄糖水溶液)可作为液体药物局部给药。
2、液体注射剂的制备(2)
1)、按所需浓度(如表4所述)量取氨基酸类营养素(例如10g谷胱甘肽)、抗肿瘤化疗药物或/和常规无效化合物(例如30g葡萄糖)、任选存在的其他组分及定容至总体积(例如85ml)的液体载体(例如注射用水),并将它们缓慢混合均匀,除菌过滤后分装为所需量(例如8.5ml/瓶)储存备用,此为溶液I。
2)、按所需浓度(如表4所述)量取酸化剂(例如5g乙酸)、任选存在的其他组分及定容至总体积(例如15ml)的溶媒(例如注射用水),并将它们缓慢混合均匀,除菌过滤后分装为所需量(例如1.5ml/瓶)储存备用,此为溶液II。
3)、溶液I和溶液II按各组分所需浓度混合均匀(例如将8.5ml溶液I和1.5ml溶液II混合)为混合液(例如10%谷胱甘肽/30%葡萄糖/5%乙酸水溶液)后即可作为液体药物局部给药。
3、注射用粉针剂的制备
1)、按所需浓度(如表4所述)量取氨基酸类营养素(例如10g谷胱甘肽)、抗肿瘤化疗药物或/和常规无效化合物(例如30g葡萄糖)、任选存在的其他组分及定容至总体积(例如100ml)的液体载体(例如注射用水),并将它们缓慢混合均匀,除菌过滤后分装为所需量(例如10ml/瓶)进行冷冻干燥及压塞、轧盖,制备为除菌干粉备用。
2)、按所需浓度(如表4所述)量取剩余任选存在的其他组分(假如还有的话,例如5g乙酸)、及定容至总体积(例如100ml)的液体载体(例如注射用水),并将它们缓慢混合均匀,除菌过滤后分装为所需量(例如10ml/瓶),制备为除菌液体备用。
3)、按各组分所需浓度将所需量的除菌干粉(例如1瓶上述干粉)复溶于所需量的除菌液体(例如1瓶上述溶媒)为所需复溶液(例如10%谷胱甘肽/30%葡萄糖/5%乙酸水溶液)后即可作为液体药物局部给药。
4、外用液剂的制备
按所需浓度(如表4所述)量取氨基酸类营养素(10g谷胱甘肽)、常规无效化合物(例如30g葡萄糖)、任选存在的其他组分及定容至80-90%总体积(例如80-90ml)的溶媒(例如水),并将它们缓慢混合均匀,然后加入剩余常规无效化合物(假如还有的话,例如5g乙酸)、取剩任选存在的其他组分物(假如还有的)、及定容至总体积(例如100ml)的溶媒(例如注射用水),并将它们缓慢混合均匀。该制备物(例如30%葡萄糖/10%谷胱甘肽/5%乙酸水溶液)可直接用作外用液剂的液体药物局部给药。
5、雾化剂的制备
按所需浓度(如表4所述)量取氨基酸类营养素(例如3g谷氨酸盐酸盐)、常规无效化合物(例如30g葡萄糖)、和以下雾化剂辅料:甘油(2.5g)、聚山梨酯-80(1.5g)、苯扎氯铵(0.02g)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(1.5g),及定容至总体积(例如100ml)的溶媒(例如注射用水),并将它们缓慢混合均匀备用。该制备物(例如含30%葡萄糖/3%谷氨酸盐酸盐的喷雾剂原液)加入喷雾器后可直接喷洒在靶区形成液体药物。
实施例4:组合物协同药理优选
尽管在药物开发中通常为了最大化安全性而最小化活性组分数目,而且上述实施例2和实施例3也显示出氨基酸类营养素单药在常规动物模型(荷瘤裸鼠)中作为局部活性成分应用的有效性,本发明的发明人还是对包含氨基酸类营养素的组合物进行了研究,以期在副作用可接受的条件下开发出提高有效性的技术方案。
1、氨基酸类营养素/常规无效化合物组合物
在本研究试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积153mm3)随机分为2个阴性对照组和22个研究组。阴性对照物为生理盐水,11个研究药物如下表所示,它们分别行腹腔注射和行瘤内注射。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。每3日用药一次,一共3次,注射量≤120μl/只。用药结束后5日,对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从各用药方式的阴性对照组计算抑瘤率,结果示于表5。
表5
研究药物 腹腔注射抑瘤率 瘤内注射抑瘤率
1%5-氟尿嘧啶 59% 66%
10%谷胱甘肽 3% 58%
25%葡萄糖 1% 28%
3.5%乙酸 6% 64%
0.7%亚甲蓝 2% 13%
5%DHA 4% 27%
10%谷胱甘肽/25%葡萄糖 5% 82%
10%谷胱甘肽/3.5%乙酸 1% 85%
10%谷胱甘肽/0.7%亚甲蓝 3% 89%
10%谷胱甘肽/5%DHA 4% 71%
10%谷胱甘肽/25%葡萄糖/3.5%乙酸 2% 94%
在表5中,阳性对照物(5-氟尿嘧啶)符合其为抗肿瘤细胞药物的预期。其腹腔注射组的结果显示:抗肿瘤细胞药物能够以血药形式靶向肿瘤细胞从而抑制瘤体生长。曾经普遍认为,瘤体内用药可以提高抗肿瘤细胞药物的局部药物浓度,也许会大幅度提高其药效。然而,如表3所示,行瘤内注射并未大幅提高5-氟尿嘧啶的抑瘤率。说明该药瘤内注射时并未从本质上改变其靶向性(肿瘤细胞)和药理(抑制肿瘤细胞),也面临同样的组织内靶向屏障,从而显示出一致的疗效。因而,除非置之于缓释系统中,常规的抗肿瘤细胞药物迄今仍然主要是吸收给药而非局部给药。
在表5中,氨基酸类营养素/常规无效化合物组合物腹腔注射组符合其在常规应用(经血液吸收)中的预期,抑瘤率均小于20%,且未显示出协同药效。出人意料的是,其瘤内注射组在第一次用药后第3天的瘤体体积增长就开始低于腹腔注射组,在同样的实验条件下显示出明显的协同药效,从而显示出明显不同于组合物腹腔注射组的靶向和药理。
利用本发明的其它组合物(例如表4中的组合物)的实验,也可以获得类似结果。
在另一个试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积161mm3)随机分为空白对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。阴性对照物为生理盐水,4个研究药物的组成和注射方式如下表所示。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。用药一次,注射量≤130μl/只。用药结束后次日,对动物进行安乐死,对瘤体解剖进行组织学观测,其瘤内组织破坏以空白对照组为0和5%乙酸组为5进行区别,结果示于表6。
表6
试验组 研究药物 注射方式 瘤内组织破坏
A 10%谷胱甘肽/30%葡萄糖 腹腔注射 0
B 10%谷胱甘肽/30%葡萄糖 瘤内注射 3
C 10%谷胱甘肽 瘤内注射 1
D 30%葡萄糖 瘤内注射 1
E 5%乙酸 瘤内注射 5
空白对照组 - - 0
2、氨基酸类营养素/抗肿瘤细胞药物组合物
在本研究试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积175mm3)随机分为2个阴性对照组和14个研究组。阴性对照物为生理盐水,7个研究药物如下表所示,它们分别行腹腔注射和行瘤内注射。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。每3日用药一次,一共3次,每次注射量≤150μl/只。用药结束后5日,对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从各用药方式的阴性对照组计算抑瘤率,结果示于表7。
表7
Figure BDA0001784768760000311
Figure BDA0001784768760000321
在表7中,5-氟尿嘧啶符合其为抗肿瘤化疗药物的预期。其腹腔注射组的结果显示:抗肿瘤化疗药物能够以血药形式靶向肿瘤细胞从而抑制瘤体生长。曾经普遍认为,瘤体内用药可以提高抗肿瘤化疗药物的局部药物浓度,也许会大幅度提高其药效。然而,如表2所示,行瘤内注射并未大幅提高5-氟尿嘧啶的抑瘤率。说明该药瘤内注射时并未从本质上改变其靶向性(肿瘤细胞)和药理(抑制肿瘤细胞),也面临同样的组织内靶向屏障,从而显示出一致的疗效。因而,除非置之于缓释系统中,常规的抗肿瘤化疗药物迄今仍然主要是吸收给药而非局部给药。
在表7中,氨基酸类营养素/抗肿瘤化疗药物组合物腹腔注射组符合其在常规应用(经血液吸收)中的预期,其在实验条件下显示出各组分单药的药效,未显示出协同药效。出人意料的是,其瘤内注射组在第一次用药后第3天的瘤体体积增长就开始低于腹腔注射组,在同样的实验条件下显示出明显的协同药效,从而显示出明显不同于组合物腹腔注射组的靶向和药理。
在另一个试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积171mm3)随机分为空白对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。阴性对照物为生理盐水,4个研究药物的组成和注射方式如下表所示。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。用药一次,注射量≤130μl/只。用药结束后次日,对动物进行安乐死,对瘤体解剖进行组织学观测,其瘤内组织破坏以空白对照组为0和5%乙酸组为5进行区别,结果示于表8。
表8
试验组 研究药物 注射方式 瘤内组织破坏
A 1%5-氟尿嘧啶/20%精氨酸 腹腔注射 0
B 1%5-氟尿嘧啶/20%精氨酸 瘤内注射 3
C 20%精氨酸 瘤内注射 1
D 1%5-氟尿嘧啶 瘤内注射 1
E 5%乙酸 瘤内注射 5
空白对照组 - - 0
根据上述结果,本发明的组合物及其应用,是靶向且破坏瘤体组织的协同药理的优选、而非靶向且抑制肿瘤细胞的药理的常规选择。
实施例5:协同药效组成优选
1、氨基酸类营养素/常规无效化合物组合物
在本研究试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积164mm3)随机分为阴性对照组和46个研究组。阴性对照物为生理盐水,研究药物的组成如下表所示包括:4种变化种类及浓度的氨基酸类营养素单药(X%氨基酸类营养素)、18种变化种类及浓度的无效吸收药物(Y%无效吸收药物)、24个分别由变化种类及浓度的氨基酸类营养素和变化种类及浓度的无效吸收药物构成的组合物(X%氨基酸类营养素/Y%无效吸收药物)。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,每次用药剂量为:谷胱甘肽≤1000mg/kg、精氨酸≤1500mg/kg、盐酸≤50mg/kg、乙酸≤375mg/kg、亚甲蓝≤100mg/kg、二盐酸奎宁≤250mg/kg、葡萄糖≤2250mg/kg,注射体积≤150μl。用药结束后5日对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从阴性对照组计算抑瘤率。各研究药物组抑瘤率示于表9。
表9
Figure BDA0001784768760000331
Figure BDA0001784768760000341
*:横栏括号中的数据为X%氨基酸类营养素组的平均抑瘤率,例如2.5%谷胱甘肽组的平均抑瘤率为12%
**:纵栏括号中的数据为Y%常规无效化合物组的平均抑瘤率,例如20%乙酸组的平均抑瘤率为92%
***:不带括号的数据为X%氨基酸类营养素/Y%常规无效化合物组的平均抑瘤率,例如2.5%谷胱甘肽/20%乙酸组的平均抑瘤率为93%
2、氨基酸类营养素/抗肿瘤细胞药物组合物
在本研究试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积169mm3)随机分为阴性对照组和16个研究组。阴性对照物为生理盐水,14个研究药物的组成如下表所示包括:4种变化浓度5-氟尿嘧啶单药(X%5-氟尿嘧啶)、5种变化浓度的氨基酸类营养素(Y%氨基酸类营养素)、7个分别由变化浓度5-氟尿嘧啶和变化浓度氨基酸类营养素构成的组合物(X%5-氟尿嘧啶/Y%氨基酸类营养素)。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。所用5-氟尿嘧啶的饱和浓度(C)约为1.5%。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,每次用药剂量为:5-氟尿嘧啶50mg/kg、谷胱甘肽≤1g/kg,注射量≤150μl/只。用药结束后5日对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从阴性对照组计算抑瘤率,结果示于表10。
表10
Figure BDA0001784768760000342
*:横栏括号中的数据为X%5-氟尿嘧啶组的平均抑瘤率,例如0.5%5-氟尿嘧啶组的平均抑瘤率为59%
**:纵栏括号中的数据为Y%氨基酸类营养素组的平均抑瘤率,例如20%精氨酸组的平均抑瘤率为61%
***:不带括号的数据为X%5-氟尿嘧啶/Y%氨基酸类营养素组的平均抑瘤率,例如0.5%5-氟尿嘧啶/20%精氨酸组的平均抑瘤率为63%
根据上述研究及更多的类似研究,本发明的组合物的协同技术方案为:
1、针对病变组织局部给药;
2、以协同组成局部给药,其中:
1)、所述氨基酸类营养素的浓度为>2.5%、优选为5-25%或3-25%,其中:
当所述氨基酸类营养素包括酸性氨基酸盐时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为3%-25%;当所述氨基酸类营养素选自氨基酸或/和酸性氨基酸盐之外的氨基酸盐之一种或多种时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为10%-25%、优选为15%-25%或20%-25%;当所述氨基酸类营养素选自寡肽之一种或多种时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为5%-25%、优选为7.5%-25%;当所述氨基酸类营养素包括寡肽、氨基酸或/和酸性氨基酸盐之外的氨基酸盐之一种或多种时,所述氨基酸类营养素的局部给药浓度为5%-25%、优选为7.5-25%或10-25%;
2)、所述抗肿瘤化疗药物的浓度大于其饱和浓度的30%;、优选为其饱和浓度的50%-100%;或/和
3)、所述常规无效化合物的浓度为>0.25%、优选为0.35-50%,其中:
在所述常规无效化合物中:所述其它营养素的局部给药浓度为大于2%,优选为3%-40%;所述无效芳香化合物的局部给药浓度为大于0.25%、优选为0.35%-10%;或/和所述酸化剂的局部给药浓度为大于0.25%、优选为0.75%-15%。
在所述其它营养素中:所述脂类营养素的局部给药浓度为大于2%、优选为3%-25%;或/和所述糖类营养素的局部给药浓度为大于10%、优选为15%-40%。
在所述无效芳香化合物中:所述亚甲蓝类染料的局部给药浓度为大于0.25%和小于或等于2%、优选为0.35%-2%;所述其它无效芳香化合物的局部给药浓度为大于1%、优选为3%-10%。
在所述酸化剂中:所述強酸的局部给药浓度为大于0.25%和小于2%、优选为0.75%-1.5%;所述弱酸的局部给药浓度为大于1.5%和小于20%、优选为3.5%-15%;或/和所述中強酸的局部给药浓度为大于0.5%和小于5%、优选为1%-5%。
采用上述协同技术方案,本发明的氨基酸类营养素与常规无效化合物或/和抗肿瘤化疗药物的组合物的协同作用,协同的不是癌细胞抑制作用,也不是无差别组织破坏作用,而是其中各组分协同提高药效并降低局部损害的作用。換言之,本发明的组合物明显地提高了局部作用特异性。
实施例6:氨基酸类营养素的优选
在本研究试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积186mm3)随机分为阴性对照组、阳性对照组和10个研究组。阴性对照物为生理盐水,阳性对照物为1%5-氟尿嘧啶,研究药物为10%氨基酸类营养素/5%乙酸组合物(其中之氨基酸类营养素品种可变)。研究组1-9所用组合物中的氨基酸类营养素分别为:甘氨酸、半胱氨酸盐酸盐、赖氨酸盐酸盐、脯氨酸、缬氨酸、丙氨酸、谷胱甘肽、丝氨酸、丙谷二肽,研究组10所用研究药物为10%精氨酸/10%甘氨酸/5%乙酸。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,注射体积≤150μl。用药结束后5日对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从阴性对照组计算抑瘤率。阳性对照组抑瘤率为61%,研究组结果示于表11。
表11
组别 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Y(%) 92 86 85 49 57 68 88 79 83 86
根据这些结果以及更多的类似研究,本发明的氨基酸类营养素/酸化剂组合物的一个超有效协同药效技术方案为:氨基酸类营养素优选为选自以下氨基酸和包含以下氨基酸的氨基酸衍生物之一种或多种:精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酸。
在另一个试验中,成功建模的试验动物(荷HepG2裸鼠,瘤体平均体积172mm3)随机分为阴性对照组、阳性对照组和14个研究组。阴性对照物为生理盐水,阳性对照物为1%5-氟尿嘧啶,研究药物为1%亚甲蓝/10%氨基酸类营养素组合物(其中之氨基酸类营养素品种可变)。研究组1-13所用组合物中的氨基酸类营养素分别为:精氨酸、甘氨酸、半胱氨酸盐酸盐、缬氨酸、苏氨酸、脯氨酸、组氨酸盐酸盐、苯丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸、丙氨酸、谷胱甘肽、丝氨酸,研究组14所用研究药物为1%亚甲蓝/5%精氨酸/5%甘氨酸)。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,注射体积≤150μl。用药结束后5日对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从阴性对照组计算抑瘤率。阳性对照组抑瘤率为63%,研究组结果示于表12。
表12
组别 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Y(%) 96 81 94 53 59 48 24 58 95 86 88 89 90 82
根据这些结果以及更多的类似研究,本发明的氨基酸类营养素/亚甲蓝类染料组合物的一个超有效协同药效技术方案为:氨基酸类营养素优选为选自以下氨基酸和包含以下氨基酸的氨基酸衍生物之一种或多种:精氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸,更优选为选自包含以下氨基酸单元之一种或多种的氨基酸类化合物:精氨酸、甘氨酸、半胱氨酸盐酸盐、赖氨酸、丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸。
实施例7:组合物的更多应用
1、系列试验1
在本系列实验中,成功建模的荷人癌细胞裸鼠均随机分为1个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。所对应的阴性对照物为生理盐水,5个研究药物分别为:20%甘氨酸/10%乙酸、20%赖氨酸/1%亚甲蓝、10%谷胱甘肽/30%葡萄糖、20%精氨酸/30%葡萄糖/5%乙酸、20%甘氨酸/5%DHA/10%乙酸。药物均为水溶液,均按实施例1的制备方法配置而成。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,每次150μl/只。在用药结束后次日,对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从各自阴性对照组计算抑瘤率。
1)、在乳腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人乳腺癌细胞(MDA-MB231)裸鼠(瘤体平均体积153mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:85%、91%、81%、88%、83%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
2)、在肺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人肺癌细胞(A549)裸鼠(瘤体平均体积183mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:81%、83%、76%、86%、82%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
3)、在甲状腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人甲状腺癌细胞(SW579)裸鼠(瘤体平均体积174mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:79%、81%、76%、85%、83%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
4)、在前列腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人前列腺癌细胞(LNCaP/AR)裸鼠(瘤体平均体积168mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:75%、82%、79%、81%、78%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
5)、在肝肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人肝癌细胞(HepG2)裸鼠(瘤体平均体积183mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:73%、86%、75%、81%、83%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
6)、在头颈肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人头颈癌细胞(Fμda)裸鼠(瘤体平均体积169mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:86%、81%、79%、91%、87%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
7)、在鼻咽肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人鼻咽癌细胞(CNE1)裸鼠(瘤体平均体积196mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:91%、81%、79%、86%、82%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
8)、在胃肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人胃癌细胞(BGC823)裸鼠(瘤体平均体积164mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:71%、76%、82%、87%、83%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
9)、在卵巢肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人卵巢癌细胞(PA1)裸鼠(瘤体平均体积191mm3)随机分为一个阴性对照组和5个研究组(A、B、C、D、E组)。A、B、C、D、E组的抑瘤率分别为:86%、92%、81%、91%、86%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
2、系列试验2
在本系列实验中,成功建模的荷人癌细胞裸鼠均随机分为1个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。所对应的阴性对照物为生理盐水,6个研究药物分别为:1%5-氟尿嘧啶/20%精氨酸、1%5-氟尿嘧啶/10%丙谷二肽、1%5-氟尿嘧啶/10%谷胱甘肽、1%5-氟尿嘧啶/10%甘氨酸/10%乙酸、1%5-氟尿嘧啶/10%谷胱甘肽/10%葡萄糖/5%乙酸、1%5-氟尿嘧啶/20%赖氨酸/1%亚甲蓝。药物均为水溶液,均按实施例1的制备方法配置而成。各组均瘤内注射,每3日用药一次,一共3次,每次100μl/只。在用药结束后次日,对动物进行安乐死,解剖后测定瘤重,并从各自阴性对照组计算抑瘤率。
1)、在乳腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人乳腺癌细胞(MDA-MB231)裸鼠(瘤体平均体积187mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:77%、73%、71%、82%、86%、89%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
2)、在肺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人肺癌细胞(A549)裸鼠(瘤体平均体积203mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:71%、75%、72%、81%、85%、87%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
3)、在甲状腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人甲状腺癌细胞(SW579)裸鼠(瘤体平均体积211mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:75%、77%、73%、85%、89%、93%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
4)、在前列腺肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人前列腺癌细胞(LNCaP/AR)裸鼠(瘤体平均体积194mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:73%、71%、75%、87%、85%、91%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
5)、在肝肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人肝癌细胞(HepG2)裸鼠(瘤体平均体积214mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:73%、75%、72%、81%、87%、93%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
6)、在头颈肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人头颈癌细胞(Fμda)裸鼠(瘤体平均体积172mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:76%、72%、71%、81%、89%、95%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
7)、在鼻咽肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人鼻咽癌细胞(CNE1)裸鼠(瘤体平均体积203mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:73%、71%、75%、83%、87%、85%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
8)、在胃肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人胃癌细胞(BGC823)裸鼠(瘤体平均体积218mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:71%、72%、75%、83%、87%、91%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
9)、在卵巢肿瘤治疗中的应用
在本研究试验中,成功建模的荷人卵巢癌细胞(PA1)裸鼠(瘤体平均体积186mm3)随机分为一个阴性对照组和6个研究组(A、B、C、D、E、F组)。A、B、C、D、E、F组的抑瘤率分别为:72%、71%、73%、81%、87%、92%,均合乎通常认为的有效抗肿瘤标准(抑瘤率≥40%)。
利用实施例1制备的一些其它本发明的组合物(例如表3中的组合物),在上述各肿瘤治疗中的应用也可以获得类似结果。
具有局部病变症状的疾病、尤其是顽固性疾病的局部给药的介入治疗通常以肿瘤为模型。在局部病变相关疾病中,肿瘤的机理极为复杂、最难治疗。以肿瘤为模型所获的局部给药技术方案通常也适用于其它局部病变相关疾病。以下实验研究了本发明组合物的更多应用。
实施例8:抗非瘤肿大应用(1)
在本研究试验中,未孕雌性大鼠(体重150-180g)随机分为空白对照组和造模组。以乳腺增生为模型,造模组肌注苯甲酸雌二醇(0.5mg/kg,1次/天,连续20天)、继而肌注黄体酮(5mg/kg,1次/天,连续5天)。成功建模的试验动物随机分为阴性对照组、阳性对照组和4个研究组(A、B、C、D组),每组4只动物。分组当日开始给药。阴性对照物为生理盐水,阳性对照物为乳增宁片,4个研究药物分别为:20%甘氨酸/10%乙酸、20%赖氨酸/1%亚甲蓝、10%谷胱甘肽/30%葡萄糖、20%精氨酸/30%葡萄糖/5%乙酸。研究药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。阴性对照组和研究组均隔1日在肿大区注射用药一次,每次100μl/只,一共用药5次。阳性对照组灌服阳性对照物,每天一次,每次1g/kg,给药27次。实验中观察、测量和分析的项目,除了常规的摄食量、体重、一般状态以外,还包括相对乳头增大率(T/C%)和乳腺组织病理改变。
相对乳头直径计算公式为:
RTD=Dt/D0,式中D0为分组第一次给药测量所得乳头直径,Dt为每一次测量时的乳头直径。
相对乳头增大率计算公式为:
T/C(%)=TRTD/CRTD×100,式中TRTD为阳性对照组或研究组RTD,CRTD为阴性对照组RTD。
研究组的相对乳头增大率药效评价标准为:
T/C(%)>50为无活性,T/C(%)≤50(但是>25%)并经方差分析与阴性对照组相比P<0.05为有活性,T/C(%)≤25并经方差分析与阴性对照组相比P<0.05为有优选增效。
乳腺组织病理分析如下:末次给药后第4天安乐死动物,摘取大鼠第二对乳腺,石蜡切片,HE染色后在光镜下观察乳腺组织病理形态的改变。通过观察小叶及腺泡的形态,对各组大鼠乳腺组织病理进行积分,其中:乳腺小叶不增生,腺体数量极少,腺泡不扩张,记0分;乳腺小叶无明显增生,个别腺泡有轻度增生,但无扩张,记1分;乳腺小叶大部分增生,部分腺泡明显扩张,记2分;乳腺小叶明显增生,腺泡处于极度扩张状态,腺上皮细胞呈扁平状,腺泡内及导管内有大量的分泌物,记3分;乳腺腺泡、导管、小叶的病理性增生明显,记4分。病理分析药效评价标准为:病理积分≥3为无活性,1<病理积分<3并经方差分析与阴性对照组相比P<0.05为有活性,病理积分≤1并经方差分析与阴性对照组相比P<0.05为有明显增效。
从用药后第7天起,A、B、C、D组乳头直径与阴性对照组相比均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。在用药后第10天,A、B、C、D组相对乳头增大率(T/C)小于50%;在用药后第25天,A、B、C、D组和阳性对照组的相对乳头增大率分别为8%、11%、12%、7%和41%。在用药后第25天的病理积分,A、B、C、D组≤1与空白对照组接近,与阴性对照组明显区别(P<0.05),而阳性对照组大于2。药物的安全性观察结果基本相同。
使用本发明实施1制备的其它组合物(例如表2中的组合物)时,也可以观察到类似的结果。
实施例9:抗非瘤肿大应用(2)
在本研究试验中,未孕雌性大鼠随机分为空白对照组和造模组。以非炎性甲状腺肿为模型,造模组在低碘饲料喂养的环境下饲养3个月以上,以尿碘明显下降、甲状腺明显肿大为建模成功。成功建模的试验动物随机分为阴性对照组、阳性对照组和4个研究组(A、B、C、D组),每组4只动物。分组当日开始给药。阴性对照物为生理盐水,阳性对照物为碘酸钾(KIO3),4个研究药物分别为:20%甘氨酸/10%乙酸、20%赖氨酸/1%亚甲蓝、10%谷胱甘肽/30%葡萄糖、20%精氨酸/30%葡萄糖/5%乙酸。药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。
阴性对照组和研究组均隔1日在肿大区注射用药一次,每次100μl/只,一共用药5次。阳性对照组灌服阳性对照物,给药次数为27次,给药频率为每天一次,剂量为每次0.4μg/kg。实验中观察、测量和分析的项目,除了常规的摄食量、体重、一般状态以外,还包括甲状腺肿大、24h碘排出量和甲状腺病理学检查。
从试验第10天起,研究组甲状腺肿大与阴性对照组相比明显改善,碘排出量与空白对照组趋于一致(差别<25%),效果与阳性对照组相当。病理学检查中,阴性对照组可观察到甲状腺明显肿大,滤泡密集,上皮细胞增生肥大呈高柱状,可见增生的细胞团索,滤泡间的血管明显增多,管腔扩张充血,小叶间纤维组织增多。
在用药后第25天,研究组在甲状腺大小、滤泡形态大小、上皮细胞、小叶间纤维组织等方面与空白对照组的差异小于15%,与阳性对照组接近。各组的药物的安全性观察结果基本相同。
使用本发明实施1制备的其它组合物(例如表2中的组合物)时,也可以观察到类似的结果。
实施例10:抗局部炎症应用
在本研究试验中,成年雄性大鼠(体重约150-180g)随机分为空白对照组和造模组。以变应性鼻炎为模型,造模组以卵清白蛋白(OVA)致敏液(每毫升含0.5mgOVA和30mg Al(OH)3)作为变应原通过腹腔注射(每日一次,共7次)致敏,然后以卵清白蛋白造模液(3%OVA)滴鼻(每日一次,共7次)造模。造模成功后,采用PEMS 3.2软件随机区组分为阳性对照组、阴性对照组、研究组(A、B、C、D组),每组4只。分组当日开始给药。阴性对照物为生理盐水喷雾剂,阳性对照物为市售糠酸莫米松鼻喷雾剂(比利时先灵葆雅),4个研究药物分别为含以下组分的喷雾剂:20%甘氨酸/10%乙酸、20%赖氨酸/1%亚甲蓝、10%谷胱甘肽/30%葡萄糖、20%精氨酸/30%葡萄糖/5%乙酸。喷雾剂的制备方法如实施例1所示。所述液体原液均含水和以下辅料:甘油(2.5%)、聚山梨酯-80(1.5%)、苯扎氯铵(0.02%)、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(1.5%)。
造模各组每日鼻腔喷射给药一次,共7次。以给药30分钟后3分钟内大鼠抓挠、打喷嚏次数为观察指标。以与空白对照组的比较判断药效。如造模组的抓挠和喷嚏次数分别达到空白对照组的7倍以上和1倍以上,则造模成功。如药物组的抓挠和喷嚏次数分别达到与阳性对照组相近的水平,则药物有效。
在用药后第15天的抓挠与喷嚏次数,A、B、C、D组和阳性对照组与空白对照组的数字差异分别为13%、12%、16%、9%和27%。在实验过程中,各组均未见明显的粘膜刺激作用,也未引起过敏反应。
使用与实施1制备的其它组合物(例如表2)的相同组成的喷雾剂也获得类似结果。
实施例11:抗分泌腺分泌异常应用
在本研究试验中,成年雄性大鼠(体重约150-180g)随机分为空白对照组和造模组。以甲亢为模型,造模组以左旋甲状腺素建模(腹腔注射,剂量50μg/100g体重,连续注射10天)。血清学检查和病理学检查证实建模成功后,采用PEMS 3.2软件随机分为阳性对照组、阴性对照组、4个研究组(A、B、C、D组),每组4只。分组当日开始给药。阴性对照物为生理盐水喷雾剂,阳性对照物为他巴唑,4个研究药物分别为:20%甘氨酸/10%乙酸、20%赖氨酸/1%亚甲蓝、10%谷胱甘肽/30%葡萄糖、20%精氨酸/30%葡萄糖/5%乙酸。研究药物均为水溶液,按实施例1的制备方法配置而成。阴性对照组和研究组均隔1日在肿大区注射用药一次,每次150μl/只,一共用药8次。阳性对照组灌服阳性对照物,给药次数为27次,给药频率为每天一次,剂量为每次2mg/kg。
实验中观察、测量和分析的项目,除了常规的摄食量、体重、一般状态以外,还包括给药当天和给药后第16天的血清学检查和甲状腺病理学检查。血清学检查采用放免法(RIA)测定其血清T3、T4及促甲状腺激素(TSH)浓度值。病理学检查观察甲状腺形态、滤泡形态、上皮细胞形态、小叶间纤维组织形态。试验结果如下。
在给药后第25天的血清学检查中,与阴性对照组相比,A、B、C、D组血清T3、T4升高趋缓,TSH下降趋于改善。就血清学检查结果而言,A、B、C、D组和阳性对照组与空白对照组的血清值差别分别为9%、11%、13%、8%和32%。
病理学检查中,阴性对照组可观察到甲状腺呈弥漫性增大,滤泡上皮增生呈高柱状并有小滤泡形成,滤泡周边出现许多大小不一的上皮细胞吸收空泡,间质血管丰富、充血,淋巴组织增生。与阴性对照组相比,A、B、C、D组的甲状腺弥漫性有所减退,滤泡上皮增生及小滤泡形成的情况明显减少;滤泡周边出现的上皮细胞吸收空泡、间质血管的数目和充血及淋巴组织增生均有所减弱。A、B、C、D组与空白对照组的病理学检查结果接近,明显比阳性对照组好。各组均未观察到不可逆的局部损害和明显的体重减轻。
除本文中描述的那些外,根据前述描述,本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (10)

1.氨基酸类营养素作为局部活性成分在制备用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物中的应用。
2.根据权利要求1的应用,其中所述氨基酸类营养素在所述局部药物组合物中的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
3.根据权利要求1或2的应用,其中所述局部药物组合物还任选地包含能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体。
4.一种用于治疗局部病变疾病的局部药物组合物,其包含氨基酸类营养素、能够与所述氨基酸类营养素在治疗局部病变疾病上产生协同作用的协同物、以及药物学可接受的液体载体,其中在该局部药物组合物中,所述氨基酸类营养素的浓度(w/v)为≥2%、≥2.5、≥5%、≥7.5%、10-25%或18-25%,优选为15%-25%或20%-25%。
5.根据权利要求1-4之一的应用或药物组合物,其中所述氨基酸类营养素包括具有营养保健效应的以下氨基酸类化合物之一种或多种:氨基酸、氨基酸盐、寡肽和多肽;优选为选自以下组中的氨基酸或其盐或者包含或由以下氨基酸构成的寡肽和多肽:丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、β-丙氨酸、牛磺酸、γ氨基丁酸(GABA)、茶多酚(茶氨酸)、南瓜子氨基酸(3-氨基-3-羧基吡烷酸)、谷氨酰胺、瓜氨酸、鸟氨酸。
6.根据权利要求3或4的应用或药物组合物,其中所述协同物选自常规无效化合物或/和抗肿瘤化疗药物。
7.根据权利要求6的应用或药物组合物,其中所述常规无效化合物为选自以下组之一种或多种:糖类营养素、脂类营养素、亚甲蓝类染色剂、酸化剂、水杨酸类化合物、喹啉类化合物。
8.一种用于治疗局部病变相关疾病的局部药物组合物,其包含通过冻干或半冻干根据权利要求4-7之一的药物组合物之一部或全部得到的干粉。
9.根据权利要求1-8之一的应用或药物组合物,其中所述局部病变疾病包括肿瘤、非瘤肿大、局部炎症、分泌腺功能异常和皮肤病。
10.一种用于治疗局部病变疾病的装置,其包含根据权利要求4-8之一的药物组合物。
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