CN112566894A - D-氨基酸氧化酶(daao)的有效抑制剂及其用途 - Google Patents

D-氨基酸氧化酶(daao)的有效抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供了有效的式(I)的化合物，及其用于抑制D‑氨基酸氧化酶(DAAO)的活性或治疗与DAAO相关的疾病或疾患，诸如中枢神经系统(CNS)疾患、疼痛、肥胖症、糖尿病或高脂血症的用途。在本公开中还提供了合成本文所述的式(I)的化合物的方法。(I)

Description

D-氨基酸氧化酶(DAAO)的有效抑制剂及其用途
相关申请交叉引用
本申请要求标题为“D-氨基酸氧化酶(DAAO)的抑制剂及其用途”以及2018年5月29日提交的美国专利申请第15/991,710号的优先权，其全部内容通过援引并入本文。
背景技术
中枢神经系统(CNS)包括脑和脊髓。CNS易受多种疾患的影响，这些疾患可能由各种因素，包括遗传、创伤、感染、变性、结构缺陷和/或损伤、肿瘤、血流中断和自身免疫性疾患引起。CNS疾患的症状取决于所涉及的神经系统的区域和疾患的原因。
由于CNS疾患的复杂性以及用于通过血脑屏障递送治疗剂的有效技术的缺乏，因此，针对CNS疾患的有效疗法的开发已经落后于其他治疗领域。鉴于此，对开发用于CNS疾患的新的治疗方法具有极大的兴趣。
N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体是一种在认知、记忆和神经毒性中起关键作用的亚型谷氨酸受体。表明NMDA受体的调节对于治疗中枢神经系统的疾病是有益的。D-氨基酸氧化酶(DAAO)是一种将D-氨基酸氧化为相应的亚氨基酸的过氧化物酶体酶。据报道，DAAO参与脑D-氨基酸(包括D-丝氨酸)的代谢，以及谷氨酸能神经传递的调节。鉴于此，DAAO是用于治疗与D-丝氨酸和/或谷氨酸能神经传递相关的中枢神经系统(CNS)疾患的靶标。此外，DAAO还将D-丝氨酸降解为3-羟基丙酮酸—II型糖尿病的潜在介质(Zhang，2015)。这表明DAAO抑制剂可以用于治疗肥胖症、糖尿病和高脂血症。
发明内容
本公开至少部分基于作为有效DAAO抑制剂的本文所述的式(I)的化合物的开发。预期这样的化合物有益于治疗与DAAO和/或谷氨酸能神经传递相关的疾病和疾患(例如，肥胖症、糖尿病、高脂血症、疼痛或CNS疾患)。
因此，本公开的一方面提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0002887970760000021
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是5至8元单环的环体系，其任选地包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地为不存在，或具有下式：
Figure BDA0002887970760000022
其被选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基任选地取代：C1-3烷基、卤素、–CN、–NO2、–SH、–S(C1-3烷基)、–NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2和-O(C1-3烷基)；其中
n为0或1；
m为1、2、3、4或5；并且
没食子酰基部分的总数目是4至35的整数，包括端值，并且其中当所述式(I)的化合物是
Figure BDA0002887970760000023
时，没食子酰基部分的总数目是15至35的整数，包括端值。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的一个、两个、三个、四个、五个或六个基团不存在。
在另一方面，本公开提供了包括本文所述的化合物和载体的组合物，所述组合物可以是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。
本文还提供了用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法。这样的方法可以包括以下步骤：
(a)提供式(Ia)的化合物
Figure BDA0002887970760000031
其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自独立地为-OH、-NH2或不存在；其中
环A是5至8元单环的环体系，其任选地包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子；
(b)使所述式(Ia)的化合物与7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物反应，以使7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物与所述式(Ia)的化合物的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′中的一个或多个缀合，从而产生第一中间体；以及
(c)使与所述式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的烯丙基基团和环缩醛基团脱保护，以获得所述式(I)的化合物。
在一些实施方式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′中的一个、两个、三个、四个、五个或六个基团不存在。
在又另一方面，本公开的特征在于一种用于治疗与DAAO相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的组合物(例如，药物组合物、保健食品产品或医疗食品产品)，所述组合物包括本文所述的化合物和(ii)药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，受试者可以是患有、疑似患有中枢神经系统(CNS)疾患、代谢紊乱或疼痛的人或处于中枢神经系统(CNS)疾患、代谢紊乱或疼痛风险的人。
示例性CNS疾患包括但不限于：精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年期痴呆、轻度认知损害、良性健忘、闭合性颅脑损伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合征、注意缺陷多动障碍、注意缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁、重性抑郁障碍、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿症、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希共济失调、图雷特综合征、夜间遗尿症、非癫痫性发作、睑痉挛、迪谢内肌营养不良或脑卒中。
示例性代谢紊乱包括但不限于肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和糖尿病。
示例性疼痛疾患包括但不限于心因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛综合征、神经性疼痛、伤害性疼痛和痛觉过敏。在一些情况下，所述疼痛疾患是心因性疼痛，其可以是头痛、肌肉疼痛、背部疼痛和胃痛。在其他情况下，所述疼痛疾患可以是神经性疼痛，其可以是坐骨神经痛、腕管综合征、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或中枢性疼痛综合征。在又其他情况下，所述疼痛疾患是伤害性疼痛，其可以是神经根痛、躯体痛和内脏痛。
在本文公开的任何方法中，可以以每天四次至每三个月一次的频率向所述受试者(例如，人患者)施用所述化合物或包括所述化合物的组合物。在一些实施方式中，在用于治疗CNS疾患和/或降低CNS疾患的风险的一种或多种附加药剂的同时、之前或之后可以对受试者进行治疗。
同样在本公开范围内的是用于治疗如本文公开的任何目标疾病和疾患的本文所述的式(I)的化合物或包括所述化合物的组合物中的任一种，以及这样的化合物或组合物在制造用于治疗目标疾病/疾患中的任一种的药物中的用途。
在以下描述中阐述了本发明的一种或多种实施方式的细节。本发明的其他特征或优点从以下附图和若干实施方式的详细描述以及也从所附权利要求中将变得显而易见。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分，并且被包括在内以进一步说明本公开的某些方面，通过参考附图并结合本文呈现的具体实施方式的详细描述可以更好地理解本公开的某些方面。
图1展示了具有不同数目的没食子酰基部分的式(I)的化合物的人DAAO(hDAAO)抑制活性(IC50，μM)。
图2是示出化合物24对MK-801处理的小鼠中的前脉冲抑制的图。与MK-801组相比，**P<0.01；***P<0.001。
具体实施方式
因此，本公开提供了具有与环体系连接的4至35个没食子酰基部分(例如葡萄糖部分)的式(I)的化合物；包含式(I)的化合物中的任一种以及载体的组合物；包含式(I)的化合物中的任一种的试剂盒；用于制备本文所述的式(I)的化合物的方法；以及使用其用于抑制DAAO，从而改善需要治疗的受试者的基本功能、体重、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和认知行为，和/或用于治疗与DAAO相关的疾病和疾患，诸如肥胖症症障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、糖尿病和CNS疾患的方法。本文已经报道，具有大数目的没食子酰基部分(例如，≥15)的式(I)的化合物示出优异的治疗效果的趋势。进一步地，相对于天然存在的鞣酸，本文公开的式(I)的化合物示出高水平的活性以穿过BBB并在脑中积累。因此，预期式(I)的化合物具有用于治疗CNS疾患诸如本文公开的那些的更好的治疗效果。
本文阐述了本公开的一种或多种实施方式的细节。根据具体实施方式、实施例和权利要求，本公开的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
定义
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements)，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版，内封面来标识化学元素，以及通常如本文所述定义具体官能团。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,有机化学(Organic Chemistry)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)，1999；Smith和March，March的高等有机化学(March’s Advanced OrganicChemistry)，第5版，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.)，纽约，2001；Larock，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社公司(VCHPublishers,Inc.)，纽约，1989；以及Carruthers，有机合成的一些现代方法(Some ModernMethods of Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(Cambridge UniversityPress)，剑桥，1987中。本公开不旨在以任何方式受到本文所述的示例性列表的取代基的限制。
本文所述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，以及因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以呈单独对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体的混合物，包括外消旋混合物和富集的一种或多种立体异构体的混合物的形式。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶从混合物中分离，或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques等人，对映异构体(Enantiomers)，外消旋体和拆分物(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(威利跨科学(Wiley Interscience)，纽约，1981年)；Wilen等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；Eliel，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw–Hill)，纽约，1962年)；以及Wilen，拆分剂和光学分辨率的表(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)第268页(EL Eliel编辑，圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，巴黎圣母院(Notre Dame)，IN 1972)。本公开另外涵盖本文所述的化合物，作为基本上不含其他异构体的单独的异构体，以及替代地作为各种异构体的混合物。
当列出一个值范围时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1–6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5,C3–4、C4–6、C4–5和C5–6。
术语“脂族”包括饱和的和不饱和的、直链的(即，无支链的)、支链的、无环的、环状的或多环的脂族烃，其被一个或多个官能团任选地取代。如本领域普通技术人员应理解的，“脂族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链的、支链的和环状烷基基团。类似的约定适用于其他通用术语，诸如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代和未取代的基团。在某些实施方式中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基基团(环状、无环、取代的、未取代的、支链的或无支链的)。
在某些实施方式中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基基团包含1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方式中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基基团包含1-10个脂族碳原子。在又其他实施方式中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基基团包含1-8个脂族碳原子。在还其他实施方式中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基基团包含1-6个脂族碳原子。在又其他实施方式中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基基团包含1-4个碳原子。因此，示例性脂族基团包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其可以再次带有一个或多个取代基。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基基团包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基团的基团(“C1–10烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方式中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1–6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基基团的附加实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如卤素，诸如F或-OH)取代的(“取代的烷基”)。在某些实施方式中，烷基基团是未取代的C1-10烷基(诸如未取代的C1-6烷基，例如–CH3)。在某些实施方式中，烷基基团为取代的C1-10烷基(诸如取代的C1-6烷基或取代的C1-3烷基，例如，-CF3或-CH2OH)。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键且没有三键的直链链或支链烃基团的基团(“C2-20烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-33烯基”)。在一些实施方式中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以在内部(诸如在2-丁烯基中)或末端(诸如在1-丁烯基中)。C2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括上文提及的C2-4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的附加实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基基团的每个实例独立地是任选地取代的，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在某些实施方式中，烯基基团为未取代的C2-10烯基。在某些实施方式中，烯基基团为取代的C2-10烯基。在烯基基团中，没有指明的立体化学的C＝C双键(例如，–CH＝CHCH3或
Figure BDA0002887970760000091
)可以是(E)-或(Z)-双键。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键和任选地一个或多多个双键的直链或支链烃基团的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方式中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以在内部(诸如在2-丁炔基中)或末端(诸如在1-丁炔基中)。C2-4炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括上文提及的C2-4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的附加实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基基团的每个实例独立地是任选地取代的，即，未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在某些实施方式中，炔基基团是未取代的C2-10炔基。在某些实施方式中，炔基基团是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环的”是指非芳环体系中具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基团的基团。在一些实施方式中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基基团具有3至6个个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方式中，碳环基基团具有5至10个环碳碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基基团包括但不限于上文提及的C3-6碳环基基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基基团包括但不限于上文提及的C3-8碳环基基团以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例所展示，在某些实施方式中，碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或包含稠合、桥接或螺环体系，诸如双环体系(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上文定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中附连点在碳环上的环体系，并且在这样的情况下，碳的数目继续指定碳环体系中的碳的数目。除非另有说明，否则碳环基基团的每个实例独立地是任选地取代的，即，未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施方式中，碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施方式中，碳环基基团是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方式中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C3-10环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基基团的实例包括上文提及的C5-6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基基团的实例包括上文提及的C3-6环烷基基团以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方式中，环烷基基团是未取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，环烷基基团是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，当化合价允许时，附连点可以是碳或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环体系，诸如双环体系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上文定义的杂环与一个或多个碳环基基团稠合，其中附连点在该碳环基或杂环上的环体系，或其中如上文定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中附连点在杂环上的环体系，并且在这样的情况下，环成员的数目继续指定杂环体系中环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地是任选地取代的，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施方式中，杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施方式中，杂环基基团是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方式中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的一个环杂原子。
包含一个杂原子的示例性3元杂环基基团包括但不限于氮杂环丙烯基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)。包含一个杂原子的示例性4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。包含一个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基–2,5–二酮。包含两个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。包含三个杂原子的示例性5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。包含一个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。包含两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。包含两个杂原子的示例性6元杂环基基团包括但不限于三嗪烷基(triazinanyl)。包含一个杂原子的示例性7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。包含一个杂原子的示例性8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。与C6芳基环稠合的示例性5元杂环基基团(本文中也称为5,6-双环杂环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。与芳基环稠合的示例性6元杂环基基团(在本文中也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指具有在芳环体系中提供的6-14个环碳原子以及零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上文定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中基团或附连点在芳基环上的环体系，并且在这样的情况下，碳原子的数目继续指定芳环体系中的碳原子的数目。除非另有说明，否则芳基基团的每个实例独立地是任选地取代的，即，未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施方式中，芳基基团是未取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，芳基基团是取代的C6-14芳基。
作为二价桥连基团的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团进一步指使用后缀-ene，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
“芳烷基”是烷基和芳基的子集，并且是指被任选地取代的芳基基团取代的任选地取代的烷基基团。在某些实施方式中，芳烷基是任选地取代的苄基。在某些实施方式中，芳烷基是苄基。在某些实施方式中，芳烷基是任选地取代的苯乙基。在某些实施方式中，芳烷基是苯乙基。
“杂芳基”是指具有在芳环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基基团中，当化合价允许时，附连点可以是碳或氮原子。杂芳基双环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中附连点在杂芳基环上的环体系，并且在这样的情况下，环成员的数目继续指定杂芳基环体系中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上文定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中附连点在芳基或杂芳基环上的环体系，并且在这样的情况下，环成员的数目指定稠合(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。其中一个环不包含杂原子的双环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，附连点可以在环，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不包含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。
在一些实施方式中，杂芳基基团是具有在芳环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基基团是具有在芳环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基基团是具有在芳环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基基团的每个实例独立地是任选地取代的，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方式中，杂芳基基团是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基基团是取代的5-14元杂芳基。
包含一个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。包含两个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。包含一个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。包含两个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。包含三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。包含一个杂原子的示例性7元杂芳基基团包括但不限于氮杂
Figure BDA0002887970760000151
基、氧杂
Figure BDA0002887970760000152
基和硫杂
Figure BDA0002887970760000153
基。示例性的5,6–双环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6–双环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“不饱和”或“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和的”环体系进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括芳族基团(例如，芳基或杂芳基基团)。同样，“饱和的”是指不包含双键或三键的基团，即，包含全部单键。
除非另有明确规定，当化合价允许时，本文所述的原子、部分或基团可以是未取代的或取代的。术语“任选地取代的”是指取代或未取代的。
除非另有明确规定，否则基团是任选地取代的。术语“任选地取代的”是指取代的或未取代的。在某些实施方式中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团是任选地取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，意指基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基，例如在取代后产生稳定的化合物，例如不会自发进行转化(诸如通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物的取代基取代。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个的位置被取代时，该取代基在每个位置上相同或不同。设想术语“取代的”包括用有机化合物的全部可允许的取代基、导致稳定的化合物的形成的本文所述的任何取代基的取代。本公开设想任何和全部这样的组合以便获得稳定的化合物。为了本公开的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定部分的任何合适的取代基。在某些实施方式中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方式中，取代基是氮原子取代基。在某些实施方式中，取代基是氧原子取代基。在某些实施方式中，取代基是硫原子取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rbb)2)2、–OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、–P(Rcc)2、–P(ORcc)2、–P(Rcc)3 +X-、–P(ORcc)3 +X-、–P(Rcc)4、–P(ORcc)4、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3 +X-、–OP(ORcc)2、–OP(ORcc)3 +X-、–OP(Rcc)4、–OP(ORcc)4、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基以及及5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是反离子；
或者碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替换；
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个Rbb基团连接形成3–14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是反离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)(ORee)2、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是反离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；以及
Rgg的每个实例独立地是卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)(OC1–6烷基)2、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或者二个偕Rgg取代基可以连接以形成＝O或＝S，其中X–是反离子。
Rgg的每个实例独立地是卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)(OC1–6烷基)2、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可以连接以形成＝O或＝S；其中X–是反离子。
为了保持电子中性，“反离子”或“阴离子反离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团。阴离子反离子可以是单价的(即包括一个形式上的负电荷)。阴离子反离子也可以是多价的(即，包括多于一个形式上的负电荷)，诸如二价或三价。示例性的反离子包括卤根离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF4 –、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可以是多价的示例性反离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、-B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
“酰基”是指选自由以下组成的组的部分：–C(＝O)Raa、–CHO、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa或–C(＝S)SRaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
在化合价允许时，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1–10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者附连至氮原子的两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc、和Rdd如上文所定义。
在某些实施方式中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团包括但不限于–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基团是本领域中公知的，并且包括详细描述于有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰威立父子出版集团(John Wiley&Sons)，1999中的那些，其通过援引并入本文。
例如，氮保护基团诸如酰胺基团(例如，–C(＝O)Raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′–二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺，邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺以及邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基团诸如氨基甲酸酯基团(例如–C(＝O)ORaa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9－芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9–(2–磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9–(2,7–二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7–二–叔丁基–[9–(10,10–二氧代–10,10,10,10–四氢硫代呫吨基)]甲酯(DBD–Tmoc)、氨基甲酸4–甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2–三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2–三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2–苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1–(1–金刚烷基)–1–甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1–二甲基–2–卤代乙酯、氨基甲酸1,1–二甲基–2,2–二溴乙酯(DB–t–BOC)、氨基甲酸1,1–二甲基–2,2,2–三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1–甲基–1–(4–联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1–(3,5–二–叔丁基苯基)–1–甲基乙酯(t–Bumeoc)、氨基甲酸2–(2′–和4′–吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2–(N,N–二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1–金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1–异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4–硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8–喹啉酯、氨基甲酸N–羟基哌啶酯、氨基甲酸烷基二硫酯(alkyldithio carbamate)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧苄酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2,4–二氯苄酯、氨基甲酸4–甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9–蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2–甲基硫代乙酯、氨基甲酸2–甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2–(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2–(1,3–二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4–甲基噻吩酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4–二甲基噻吩酯(Bmpc)、氨基甲酸2–磷基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2–三苯基磷基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1–二甲基–2–氰乙酯、氨基甲酸间–氯–对–酰氧基苄酯、氨基甲酸对–(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5–苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2–(三氟甲基)–6–色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间–硝基苯酯、氨基甲酸3,5–二甲氧苄酯、氨基甲酸邻–硝基苄酯、氨基甲酸3,4–二甲氧基–6–硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻–硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S–苄酯、氨基甲酸对–氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对–癸氧基苄酯、氨基甲酸2,2–二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻–(N,N–二甲基甲酰胺基)苄酯、氨基甲酸1,1–二甲基–3–(N,N–二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1–二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2–吡啶基)甲酯、氨基甲酸2–呋喃基甲酯、氨基甲酸2–碘乙酯、氨基甲酸异硼基酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰酯、氨基甲酸对–(对′–甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1–甲基环丁酯、氨基甲酸1–甲基环己酯、氨基甲酸1–甲基–1–环丙基甲酯、氨基甲酸1–甲基–1–(3,5–二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1–甲基–1–(对–苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1–甲基–1–苯基乙酯、氨基甲酸1–甲基–1–(4–吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对–(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2,4,6–三–叔丁基苯酯、氨基甲酸4–(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2,4,6–三甲基苄酯。
氮保护基团诸如磺酰胺基团(例如，–S(＝O)2Raa)包括但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,–三甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6–三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6–二甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6–四甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4–甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6–三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6–二甲氧基–4–甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8–五甲基色满–6–磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β–三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9–蒽磺酰胺、4–(4′,8′–二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其他氮保护基团包括但不限于，吩噻嗪基–(10)–酰基衍生物、N′–对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′–苯基氨基硫酰基衍生物、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N–乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5–二苯基–3–噁唑啉–2–酮、N–邻苯二甲酰亚胺、N–二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N–2,3–二苯基马来酰亚胺、N–2,5–二甲基吡咯、N–1,1,4,4–四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5–取代的1,3–二甲基–1,3,5–三氮杂环己烷–2–酮、5–取代的1,3–二苄基–1,3,5–三氮杂环己烷–2–酮、1–取代的3,5–二硝基–4–吡啶酮、N–甲基胺、N–烯丙基胺、N–[2–(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N–3–乙酰氧基丙基胺、N–(1–异丙基–4–硝基–2–氧代–3–吡咯啉(pyroolin)–3–基)胺、季铵盐、N–苄基胺、N–二(4–甲氧基苯基)甲基胺、N–5–二苯并环庚基胺、N–三苯基甲基胺(Tr)、N–[(4–甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N–9–苯基芴基胺(PhF)、N–2,7–二氯–9–芴基亚甲胺、N–二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N–2–吡啶甲基氨基N′–氧化物、N–1,1–二甲基硫代亚甲基胺、N–苯亚甲基胺、N–对–甲氧基苯亚甲基胺、N–二苯基亚甲胺、N–[(2–吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、N–(N′,N′–二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′–异亚丙基二胺、N–对–硝基苯亚甲基胺、N–亚水杨基胺、N–5–氯亚水杨基胺、N–(5–氯–2–羟基苯基)苯基亚甲胺、N–亚环己基胺、N–(5,5–二甲基–3–氧代–1–环己烯基)胺、N–硼烷衍生物、N–二苯基硼酸衍生物、N–[苯基(五酰基铬–或钨)酰基]胺、N–铜螯合物、N–锌螯合物、N–硝基胺、N–亚硝基胺、胺N–氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻–硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4–二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2–硝基–4–甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3–硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
示例性氧原子取代基包括但不限于–Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2和
–P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在某些实施方式式中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域中公知的，并且包括详细描述于有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰威立父子出版集团(John Wiley&Sons)，1999中的那些，其通过援引并入本文。示例性氧保护基团包括但不限于甲基、叔丁氧基羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对–甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4–甲氧基苯氧基)甲基(p–AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4–戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2–甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2–三氯乙氧基甲基、双(2–氯乙氧基)甲基、2–(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3–溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1–甲氧基环己基、4–甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4–甲氧基四氢硫代吡喃基、4–甲氧基四氢硫代吡喃基S,S–二氧化物、1–[(2–氯–4–甲基)苯基]–4–甲氧基哌啶–4–基(CTMP)、1,4–二噁烷–2–基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a–八氢–7,8,8–三甲基–4,7–亚甲基苯并呋喃–2–基、1–乙氧基乙基、1–(2–氯乙氧基)乙基、1–甲基–1–甲氧基乙基、1–甲基–1–苄氧基乙基、1–甲基–1–苄氧基–2–氟乙基、2,2,2–三氯乙基、2–三甲基甲硅烷基乙基、2–(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对–氯苯基、对–甲氧基苯基、2,4–二硝基苯基、苄基(Bn)、对–甲氧基苄基、3,4–二甲氧基苄基、邻–硝基苄基、对–硝基苄基、对–卤代苄基、2,6–二氯苄基、对–氰基苄基、对–苯基苄基、2–吡啶甲基、4–吡啶甲基、3–甲基–2–吡啶甲基N–氧化物、二苯基甲基、对,对′–二硝基二苯甲基、5–二苯并环庚基、三苯基甲基、α–萘基二苯基甲基、对–甲氧基苯基二苯基甲基、二(对–甲氧基苯基)苯基甲基、三(对–甲氧基苯基)甲基、4–(4′–溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″–三(4,5–二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4′,4″–三(乙酰丙基氧基苯基)甲基、4,4′,4″–三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3–(咪唑–1–基)双(4′,4″–二甲氧基苯基)甲基、1,1–双(4–甲氧基苯基)–1′–芘基甲基、9–蒽基、9–(9–苯基)呫吨基、9–(9–苯基–10–氧代)蒽基、1,3–苯并二硫呋喃(benzodisulfuran)–2–基、苯并异噻唑基S,S–二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基乙基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三–对–二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对–氯苯氧基乙酸酯、3–苯基丙酸酯、4–氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4–(乙烯二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰二硫代缩醛)、新戊酸酯(pivaloate)、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4–甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对–苯基苯甲酸酯、2,4,6–三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸烷基甲酯、碳酸9–芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2,2,2–三氯乙酯(Troc)、碳酸2–(三甲基甲硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2–(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2–(三苯基磷基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基异丁酯、碳酸烷基乙烯基酯、碳酸烷基烯丙基酯、碳酸烷基对–硝基苯酯、碳酸烷基苄酯、碳酸烷基对–甲氧基苄酯、碳酸烷基3,4–二甲氧基苄酯、碳酸烷基邻–硝基苄酯、碳酸烷基对–硝基苄酯、硫代碳酸烷基S–苄酯、碳酸4–乙氧基–1–萘酯、二硫代碳酸甲酯、2–碘代苯甲酸酯、4–叠氮基丁酸酯、4–硝基–4–甲基戊酸酯、邻–(二溴甲基)苯甲酸酯、2–甲酰基苯磺酸酯、2–(甲基硫代甲氧基)乙基、4–(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2–(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6–二氯–4–甲基苯氧基乙酸酯、2,6–二氯–4–(1,1,3,3–四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4–双(1,1–二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)–2–甲基–2–丁烯酸酯、邻–(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α–萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N′,N′–四甲基二氨基磷酸酯(tetramethylphosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2,4–二硝基苯基次磺酸烷基酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、磺酸苄基酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
术语“药学上可接受的盐”是指在健全的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏响应等，并且是与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人，在药物科学期刊(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过援引并入本文。
本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域已知的其他方法，注入离子交换形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4 -的盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括使用反离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。这种物理缔合可以包括氢键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、二乙醚等。本文所述的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下，例如，当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
还应理解，具有相同分子式但是在其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物被称为“异构体”。在其原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它键合到四个不同的基团上，则可能有一对对映异构体。对映异构体的特征可以在于其不对称中心的绝对构型，并且由卡恩(Cahn)和普雷洛格(Prelog)的R-和S-顺序规则描述，或由其中分子使偏振光平面旋转的方式并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语“前药”是指具有可裂解基团并通过溶剂分解或在生理条件下变成本文所述的化合物的化合物，其在体内具有药学活性。这样的实例包括但不限于胆碱酯衍生物等，N-烷基吗啉酯等。本文所述的化合物的其他衍生物以其酸和酸衍生物形式均具有活性，但是在哺乳动物生物体中以酸敏感性形式通常提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard,H.，前药的设计(Design of Prodrugs)，第7-9页、第21-24页，爱思唯尔(Elsevier)，阿姆斯特丹(Amsterdam)1985)。前药包括本领域技术人员公知的酸衍生物，诸如，例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺或酸酐或混合酸酐反应制备的酰胺。衍生自悬挂于本文所述的化合物上的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，诸如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述的化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可以是优选的。
术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibiting)”、“抑制(inhibit)”或“抑制剂(inhibitor)”是指化合物相对于媒介物降低、减慢、停止或阻止细胞中具体生物学过程的活性的能力。
当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”结合第一蛋白质时，该化合物以比结合第二蛋白质或不同于第一蛋白质的蛋白质更高的结合亲和力(例如，不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)结合第一蛋白质。当将化合物称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”调节(例如，增加或抑制)蛋白质的活性时，该化合物对该蛋白质的活性调节程度大于不同于第一蛋白质的至少一种蛋白质的活性(例如，不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。
术语“异常活性”是指偏离正常活性的活性。术语“增加的活性”是指高于正常活性的活性。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
设想施用的“受试者”是指人(即，任何年龄段的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年成人或高龄成人)或非人动物。“患者”是指需要治疗疾病的人受试者。在某些实施方式中，受试者是患有以下或处于以下风险的人：中枢神经系统(CNS)疾患、肥胖症、糖尿病或高脂血症。
术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指在受试者中或上植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入本文所述的化合物或其组合物。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延迟本文所述的疾病的发作或抑制其进展。在一些实施方式中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已经发展或已经观察到之后施用治疗。在其他实施方式中，可以在不存在疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前对易感受试者施用治疗(例如，根据症状史和/或根据暴露于病原体)以延迟或预防疾病发生。症状消退后，也可以继续治疗，例如延迟或预防复发。
术语“病症”、“疾病”和“疾患”可互换使用。
本文所述的化合物的“有效量”是指足以引发期望的生物反应，即治疗病症的量。如本领域普通技术人员应理解，本文所述的化合物的有效量可以根据以下因素诸如期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、施用方式以及受试者的年龄和健康变化。在某些实施方式中，有效量是治疗有效量。在某些实施方式中，有效量是预防治疗。在某些实施方式中，有效量是本文所述化合物在单剂量中的量。在某些实施方式中，有效量是本文所述的化合物在多个剂量中的组合量。
本文所述的化合物的“治疗有效量”是足以在病症的治疗中提供治疗益处或足以延迟或最小化与病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善病症的总体治疗、减少或避免症状、体征或原因和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
本文所述的化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与病症相关的一种或多种症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其他药剂组合的治疗剂的量，其在预防病症上提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
术语“血脑屏障”(BBB)是指血液与脑之间的界面。BBB及其通过神经治疗的渗透是中枢神经系统药物如何有效的重大主题。从药物化学的角度来看，设计能够渗透BBB并实现期望的生物反应的药物的能力是一个巨大的挑战。另一方面，外围起作用的药物需要具有以防止其穿过BBB的具体的物理化学特性。适度亲脂性药物(logP＝0-7)通过被动扩散穿过BBB，并且药物的氢键合特性可以显著改善其在脑中的CNS摄取特征。
亲脂性是确定药物是否能够穿过血脑屏障(BBB)的重要因素。已经设计了正辛醇/水分配系数的对数，也称为“logP”，以确定亲脂性。具有较高的logP的正值的化合物通常指较高的亲脂性，这预期对细胞膜具有较高的渗透性。
术语“神经精神疾患”，包括神经疾病或精神疾患或CNS(中枢神经系统)疾患，或指涉及由神经系统变性或器质性脑障碍引起的行为或精神症状或综合征的疾患。神经精神症状的主要特征包括各种精神症状、认知损害、神经症状的发生或早期大脑发育症状的可能性。例如，神经精神疾患可以包括但不限于精神分裂症、精神病性障碍、重性抑郁障碍、自杀意念和/或行为、阿尔茨海默病、痴呆、额颞痴呆、轻度认知损害、良性健忘、闭合性颅脑损伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合征、注意缺陷多动障碍、组合注意缺陷多动障碍和抽动障碍、强迫症、抽动障碍、图雷特综合征、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿症、肌萎缩侧索硬化、夜间遗尿症、脑卒中、迪谢内肌营养不良、睑痉挛以及非癫痫性发作。
术语“神经疾病”是指任何神经系统疾病，包括涉及中枢神经系统(脑、脑干、脊髓和小脑)、周围神经系统(包括脑神经)和自主神经系统(其中一部分位于中枢神经系统和周围神经系统中)的疾病。神经系统变性疾病是指以神经细胞丧失为特征的一种类型的神经疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、τ蛋白病(包括额颞痴呆)、多系统萎缩症和亨廷顿病。神经疾病的实例包括但不限于头痛、木僵和昏迷、痴呆、发作、睡眠障碍、创伤、感染、赘生物、神经眼病、运动障碍、脱髓鞘性病变、脊髓障碍和周围神经障碍、肌肉和神经肌肉接头。神经疾病的进一步实例包括后天癫痫样失语(acquiredepileptiform aphasia)；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；胼胝体发育不全；失认症；艾卡尔迪(Aicardi)综合征；亚历山大病；阿尔珀斯病；交替性偏瘫；阿尔茨海默病；肌萎缩侧索硬化；无脑畸形；快乐木偶综合征；血管瘤病；缺氧；失语；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；小脑扁桃体下疝畸形；动静脉畸形；阿斯佩格综合征；共济失调毛细血管扩张症；注意缺陷多动障碍；孤独症；自主神经功能失调；背部疼痛；慢性疼痛；贝敦氏症(Battendisease)；目赤如鸠眼；贝尔麻痹；良性自发性睑痉挛(benign essentialblepharospasm)；良性局灶性肌萎缩；良性颅内高压症；宾斯旺格病；睑痉挛；布-祖综合征(Bloch Sulzberger syndrome)；臂丛损伤；脑脓肿；脑损伤；脑瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)；脊髓肿瘤；布朗-塞卡综合征；卡纳万病；腕管综合征(CTS)；灼性神经痛；中枢性疼痛综合症；脑桥中央髓鞘溶解；头障碍(cephalic disorder)；脑动脉瘤；脑动脉硬化症；脑萎缩；脑性巨人症(cerebral gigantism)；大脑性瘫痪；进行性神经性腓骨肌萎缩症；化疗诱发的神经病和神经性疼痛；基亚里畸形；舞蹈症；慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)；慢性疼痛；慢性局部疼痛综合征；科-勒二氏综合征(Coffin Lowry syndrome)；昏迷，包括持续性植物状态；默比乌斯综合征；皮质基底节变性；颅动脉炎；颅缝早闭；克罗伊茨费尔特-雅各布病；劳损性功能障碍；库欣综合征；巨细胞包涵体病(CIBD)；巨细胞病毒感染；舞眼舞足综合征(dancing eyes-dancing feet syndrome)；丹迪-沃克综合征；道森病(Dawsondisease)；迪·摩斯尔综合征(De Morsier’s syndrome)；、克-代二氏麻痹(Dejerine-Klumpke palsy)；痴呆；皮肌炎；糖尿病性神经病；弥漫性硬化；自主神经功能障碍；书写障碍；阅读困难；肌张力障碍；早期婴儿癫痫性脑病；空蝶鞍综合征；脑炎；脑膨出；脑三叉神经血管瘤病；癫；厄尔布氏麻痹(Erb’s palsy)；特发性震颤；法布里病；法尔综合征；昏厥；家族性痉挛性瘫痪；伴热性惊厥；费希尔综合征；弗里德赖希共济失调；额颞痴呆及其他“τ蛋白病相关疾病”；戈谢病；格斯特曼综合征；巨细胞性动脉炎；巨细胞性包涵体病；球形细胞脑白质营养不良；吉兰-巴雷综合征；HTLV-相关脊髓病；哈勒沃登-施帕茨病；颅脑损伤；头痛；偏侧面肌痉挛；遗传性痉挛性截瘫；多神经炎型遗传性共济失调(heredopathiaatactica polyneuritiformis)；耳带状疱疹；带状疱疹；平山综合征(Hirayamasyndrome)；HIV相关性痴呆和神经病(也参见AIDS的神经临床表现)；前脑无裂畸形；亨廷顿病和其他多聚谷氨酰胺复发病；积水性无脑畸形；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失调症；婴儿植烷酸贮积病(infantile phytanic acidstorage disease)；婴儿雷夫叙姆病(Infantile Refsum disease)；婴儿痉挛症；炎性肌病；颅内囊肿；高颅压；朱伯特综合征；卡恩斯-塞尔综合征；肯尼迪病；金斯伯恩综合征(Kinsbourne syndrome)；克利佩尔-费尔综合征；克拉伯病；库格尔贝格-韦兰德病；库鲁病；拉福拉病；兰伯特-伊顿肌无力综合征；兰道-克勒夫纳综合征；延髓外侧(瓦伦贝格)综合征；学习不良；利氏病；伦诺克斯-加斯托综合征；莱施-奈恩综合征；脑白质营养不良；路易体痴呆；无脑回畸形；闭锁综合征；卢·格里格氏病(Lou Gehrig’s disease)(亦称运动神经元病或肌萎缩侧索硬化)；腰椎间盘病；莱姆病-神经系统后遗症；马查多-约瑟夫病；巨脑(macrencephaly)；巨脑症(megalencephaly)；梅-罗综合征；梅尼埃病(Menieresdisease)；脑膜炎；门克斯病；异染性脑白质营养不良；小头畸形；偏头痛；米勒-费希尔综合征；、小中风(mini-strokes)；线粒体肌病；默比厄斯氏综合征(Mobius syndrome)；单肢肌萎缩(monomelic amyotrophy)；运动神经元病；烟雾病；黏多糖贮积病；多发性脑梗死性痴呆；多灶性运动神经病；多发性硬化和其他脱髓鞘障碍；多系统萎缩伴体位性低血压；肌营养不良；重症肌无力；脱髓鞘弥漫性硬化(myelinoclastic diffuse sclerosis)；婴儿肌阵挛脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；发作性睡病；神经纤维瘤病；神经阻滞剂恶性综合征；AIDS的神经临床表现；狼疮的神经系统后遗症；神经性肌强直；神经元蜡样质脂褐质沉积症；神经元迁移障碍；尼曼-皮克病；奥沙利文-麦克劳德综合征(O’Sullivan-McLeodsyndrome)；枕神经痛；隐匿性脊柱闭合不全序列(occult spinal dysraphism sequence)；大田原综合征；橄榄体脑桥小脑萎缩；斜视性眼阵挛-肌阵挛；视神经炎；直立性低血压；过用综合征；感觉异常；帕金森病；先天性副肌强直(paramyotonia congenita)；副肿瘤病(paraneoplastic diseases)；阵发性发作(paroxysmal attacks)；帕里-龙贝格综合征；佩利措伊斯-梅茨巴赫病；周期性麻痹；周围神经病；痛性神经病变和神经性疼痛；持续性植物状态；广泛性发育障碍；旋光性喷嚏反射(photic sneeze reflex)；植烷酸贮积病；皮克病；挫伤的神经(pinched nerve)；垂体瘤；多发性肌炎；脑穿通畸形；脊髓灰质炎后综合征(Post-Polio syndrome)；疱疹后神经痛(PHN)；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；普拉德-威利综合征；原发性侧索硬化；朊病毒病；进行性；面偏侧萎缩；进行性多灶性白质脑病；进行性硬化性灰质营养不良(progressive sclerosing poliodystrophy)；进行性核上性麻痹；假性脑瘤(pseudotumor cerebri)；拉姆齐-亨特综合征(I型和II型)；拉斯马森脑炎；反射性交感神经营养不良综合征；雷夫叙姆病；重复性运动障碍(repetitive motiondisorders)；重复性应力损伤(repetitive stress injuries)；不宁腿综合征；逆转录病毒相关性脊髓病；雷特综合征；瑞氏综合征；圣维特斯舞蹈病(Saint Vitus Dance)；桑德霍夫病；希尔德病；脑裂畸形；视隔发育不良(septo-optic dysplasia)；摇晃婴儿综合征(shaken baby syndrome)；带状疱疹；夏–德综合征；干燥综合症(Sjogren’s syndrome)；睡眠呼吸暂停；索托氏综合征(Soto’s syndrome)；痉挛状态；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；僵人综合征；脑卒中；斯德奇-韦伯综合征；亚急性硬化性全脑炎；蛛网膜下腔出血；皮质下动脉硬化性脑病；小舞蹈症；晕厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；泰-萨克斯病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征(tethered spinal cord syndrome)；肌强直性白内障；胸廓出口综合征；三叉神经痛(tic douloureux)；托德瘫痪；图雷特综合征；短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横贯性脊髓炎；颅脑损伤；震颤；三叉神经痛；热带痉挛性轻截瘫(tropical spastic paraparesis)；结节性硬化症；血管性痴呆(多发性脑梗死性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；冯希佩尔-林道综合征(VHL)；瓦伦贝格综合征；韦尔德尼希-霍夫曼病；韦斯特综合征；鞭抽式损伤病(whiplash)；威廉姆斯综合征(Williams syndrome)；威尔逊氏症；和泽尔韦格综合征。
术语“疼痛”涵盖心因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛综合征、神经性疼痛、伤害性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏。
心因性疼痛是由精神、情感或行为因素引起、增加或延长的身体疼痛。头痛、背部疼痛或胃痛是一些最常见类型的心因性疼痛。心因性疼痛选自由以下组成的组：头痛、肌肉疼痛、背部疼痛和胃痛
神经性疼痛是由影响躯体感觉神经系统的损害或疾病引起的疼痛。神经性疼痛可能是由于周围神经系统或中枢神经系统(脑和脊髓)的疾患所致。因此，神经性疼痛可以分为周围神经性疼痛、中枢神经性疼痛或混合(周围和中枢)神经性疼痛。神经性疼痛选自由以下组成的组：坐骨神经痛、腕管综合征、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛和中枢性疼痛综合征。
伤害性疼痛是疼痛人们经历的最常见的类型。当伤害性神经纤维被炎症、化学物质或物理事件触发时，就会发展。伤害性疼痛选自由以下组成的组：神经根痛、躯体痛和内脏痛。
术语“精神疾患”是指精神病，并包括在精神病诊断和统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)-第四版和第五版(DSM-IV，DSM-V)，由美国精神病学协会(American Psychiatric Association)出版，华盛顿哥伦比亚特区(1994,2015)中列出的疾病和疾患。精神疾患包括但不限于焦虑性障碍(例如，急性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑症、强迫症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社交恐惧症和特定恐惧症)、儿童障碍(例如，注意缺陷障碍/多动症、品行障碍和对立违抗性障碍)、进食障碍(例如，神经性厌食症和神经性贪食症)、心境障碍(例如，抑郁、I型和II型双相障碍、循环性情感障碍、心境恶劣障碍和重性抑郁障碍)、自杀意念和/或行为、人格障碍(例如，反社会型人格障碍、回避型人格障碍、边缘型人格障碍、依赖型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、分裂样人格障碍和分裂型人格障碍)、精神病性障碍(例如，短暂精神病性障碍、妄想性障碍、分裂情感障碍、精神分裂症样障碍、精神分裂症和共有型精神病性障碍)、物质相关障碍(例如，酒精依赖或滥用、苯丙胺依赖或滥用、大麻依赖或滥用、可卡因依赖或滥用、迷幻剂依赖或滥用、吸入剂依赖或滥用、尼古丁依赖或滥用、阿片样物质依赖或滥用、苯环己哌啶依赖或滥用以及镇静剂依赖或滥用)、适应障碍、孤独症、阿斯伯格障碍、自闭症谱系障碍、谵妄、痴呆、多发性脑梗死性痴呆、学习和记忆障碍(例如，遗忘症和与年龄有关的记忆丧失)和图雷特障碍。
术语“代谢紊乱”是指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢改变的任何疾患。代谢紊乱与代谢途径的缺乏或过度相关，导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物的代谢失衡。影响代谢的因素包括但不限于内分泌(激素)控制系统(例如，胰岛素途径、肠内分泌激素，包括GLP-1、PYY等)、神经控制系统(例如，脑中的GLP-1)等。代谢紊乱的实例包括但不限于糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和肥胖症。
术语“保健食品”或“保健食品产品”是指用于滋养人和动物，用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能、体重，或用于促进治疗本文所述的任何目标疾病的任何类型的液体和固体/半固体材料。术语“营养组合物”是指包含食品来源的组分并除了食品中的基本营养价值以外还授予额外健康益处的组合物。
术语“医疗食品产品”是指被配制为肠内消费或施用的食品产品，包括通常在医师的监督下用于目标疾病的具体饮食管理的食品产品，诸如本文所述的那些。“医疗食品产品”组合物可以是指为需要治疗的患者(例如，患有疾病的人患者或需要使用该产品作为主要活性剂用于经由具体饮食管理来减轻疾病或病症的人患者)专门配制和加工(与以自然状态使用的天然存在的食物相反)的组合物。
式(I)的化合物
本公开的一方面涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002887970760000361
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是5至8元单环的环体系，其任选地包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地为不存在，或具有下式：
Figure BDA0002887970760000371
其被选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基任选地取代：C1-3烷基、卤素、–CN、–NO2、–SH、–S(C1-3烷基)、–NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2和-O(C1-3烷基)；其中
n为0或1；
m为1、2、3、4或5；并且
没食子酰基部分的总数目是4至35的整数，包括端值，并且其中当式(I)的化合物是
Figure BDA0002887970760000372
时，没食子酰基部分的总数目是15至35的整数，包括端值。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的一个不存在。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的两个不存在。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的三个不存在。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的四个不存在。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的五个不存在。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的六个不存在。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的七个不存在。
在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是4至35的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是15至35的整数，包括端值。在一些实施方式中，当式(I)的化合物是
Figure BDA0002887970760000381
时，没食子酰基部分的总数目是15至35的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是15至25的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是20至25的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是15至20的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是25至35的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是20至30的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是30至35的整数，包括端值。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是30。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是35。在一些实施方式中，本文所述的式(I)的化合物的没食子酰基部分的总数目是15、20、25或30。
在一些实施方式中，环A是5-8元单环的环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6个π电子)，其任选地包括在环体系中提供的至少一个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环”)。在一些实施方式中，环A是不具有杂原子的5-8元环体系。在一些实施方式中，环A是具有在环体系中提供的环碳原子和至少一个环杂原子的5-8元环体系，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、磷和硫组成的组(“5-8元杂环”)。在一些实施方式中，环A是具有在环体系中提供的环碳原子和至少一个环杂原子的5-6元杂环体系，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、磷和硫组成的组(“5-6元杂环”)。在一些实施方式中，环A是具有选自由氮、氧、磷和硫组成的组的1个环杂原子的5-6元杂环。在一些实施方式中，环A是具有至少一个氧的5-8元杂环。在一些实施方式中，环A为具有至少一个氧的5-6元杂环。
在一些实施方式中，环A为
Figure BDA0002887970760000391
在一些实施方式中，环A为
Figure BDA0002887970760000392
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个可以是以下之一：
Figure BDA0002887970760000393
Figure BDA0002887970760000394
和不存在。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例独立地为
Figure BDA0002887970760000395
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例独立地为
Figure BDA0002887970760000401
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例独立地为
Figure BDA0002887970760000402
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例独立地为
Figure BDA0002887970760000403
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例独立地为
Figure BDA0002887970760000404
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例独立地不存在。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地是下式或具有下式：
Figure BDA0002887970760000405
或不存在。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例为
Figure BDA0002887970760000411
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例为
Figure BDA0002887970760000412
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个实例不存在。
在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个被选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基任选地取代：C1-3烷基、卤素、––CN、–NO2、–SH、–S(C1-3烷基)、–NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2和-O(C1-3烷基)。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个被C1-3烷基(例如，未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的正丙基)任选地取代。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个被卤素(例如，F、Cl或Br)任选地取代。在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个被–CN、–NO2、–SH、–S(C1-3烷基)、–NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或-O(C1-3烷基)任选地取代。在一些实施方式中，C1-3烷基是未取代的甲基、未取代的乙基或未取代的正丙基。在一些实施方式中，n为0或1。在一些实施方式中，n为0。在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式式中，m是1、2、3、4或5。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，中，m为2。在一些实施方式中，m为3。在一些实施方式中，m为4。在一些实施方式中，m为5。
在一些实施方式中，式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0002887970760000421
在一些情况下，R1、R2、R3、R4和R5中的每一个可以独立地为：
Figure BDA0002887970760000422
在一些实施方式中，式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0002887970760000423
在一些情况下，R1、R2、R3、R4和R5中的每一个可以独立地为：
Figure BDA0002887970760000424
Figure BDA0002887970760000431
在一些实施方式中，式(I)的化合物为：化合物24、化合物27、化合物37或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，式(I)的化合物不是化合物10。在一些实施方式中，式(I)的化合物为：化合物37或其药学上可接受的盐。上述示例性化合物的结构在下表1中示出。
在一些实施方式中，式(I)的化合物为化合物101、化合物102、化合物103、化合物24(实施例3的化合物产物)、化合物27(实施例4的化合物产物)、化合物37(实施例5的化合物产物)、化合物25(实施例8的化合物产物)、化合物15(实施例9的化合物产物)、化合物40(实施例10的化合物产物)、化合物43(实施例11的化合物产物)、化合物46(实施例12的化合物产物)、化合物48(实施例13的化合物产物)、化合物51(实施例14的化合物产物)、化合物53(实施例15的化合物产物)、化合物56(实施例16的化合物产物)或化合物58(实施例17的化合物产物)。在一些实施方式中，式(I)的化合物是下表1中的化合物。本文公开的任何中间体，例如在以下任何实施例中，也在本公开的范围内。
在一些实施方式中，式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0002887970760000432
其中R1、R2和R3中的每一个独立地可以是下式之一(可以是任选地取代的)：
Figure BDA0002887970760000441
或
Figure BDA0002887970760000442
在一些实施方式中，R1、R2和R3中的至少一个是取代的。
本文所述的式(I)的化合物中的任一种(例如，在以下任何实施例中公开的那些)或其药学上可接受的盐均在本公开的范围内。术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的相对无毒的无机或有机碱加成盐。这些盐可以在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或通过以下制备：使本文所述的一种或多种式(I)的化合物与合适的有机或无机碱单独反应，并在随后的纯化期间分离由此形成的盐。合适的无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化铁(II)、氢氧化铁(III)、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化锂。合适的有机碱包括但不限于吡啶、甲胺、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、膦氮烯碱，或有机阳离子的氢氧化物，诸如氢氧化季铵和氢氧化磷。参见例如，Berge等人(1977)制药科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1-19。
本文所述的式(I)的化合物可以经受一种或多种纯化程序，例如重结晶和色谱法(例如快速柱色谱法)或其组合。参见例如下文的实施例。
式(I)的化合物的组合物和包含该化合物的试剂盒
可以将本文所述的化合物中的任一种配制以形成药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。本公开的其他方面涉及包括本文所述的一种或多种式(I)的化合物和载体(例如药学上可接受的载体和/或可食用的载体)的组合物，例如药物组合物、保健食品产品诸如营养组合物和医疗食品。这样的天然存在或非天然存在的(合成的)载体可以赋予组合物中的式(I)的化合物各种益处，例如，改善式(I)的化合物的体外和/或体内稳定性、提高式(I)的化合物的生物利用度、增加式(I)的化合物的生物活性和/或减少副作用。在一些实施方式中，本文提供了包括式(I)的化合物和载体的组合物。在一些实施方式中，组合物是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。合适的载体包括但不限于稀释剂、填充剂、盐、缓冲液、稳定剂、增溶剂、缓冲剂、防腐剂或其组合。在一些实例中，载体可以包括苯甲酸盐诸如苯甲酸钠。
药物组合物
在一些实施方式中，可以将本文所述的一种或多种式(I)的化合物与药学上可接受的载体(赋形剂)混合以形成药物组合物，其可以用于治疗如本文所述的任何目标疾病。“可接受的”意指载体必须与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者无害。药学上可接受的赋形剂(载体)，包括缓冲液，这是本领域公知的。参见，例如，雷明顿(Remington)：药学的科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)第20版(2000)Lippincott Williams和Wilkins,K.E.Hoover编辑。
药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、盐、缓冲液、稳定剂、增溶剂和本领域公知的其他材料。式(I)的化合物或其盐的示例性药学上可接受的载体尤其描述于美国药典(U.S.Pharmacopeia)5,211,657中。这样的制剂常规地可以包含盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体和任选地其他治疗剂。当在药物中使用时，这些盐应该是药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐，并且不排除在本发明的范围之外。这样的药理上和药学上可接受的盐包括但不限于由合适的无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化铁(II)、氢氧化铁(III)、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化锂)或合适的有机碱(例如，吡啶、甲胺、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、膦氮烯碱，或有机阳离子的氢氧化物，诸如氢氧化季铵和氢氧化磷)制备的那些。同样，可以将药学上可接受的盐制备为碱金属或碱土金属盐，诸如锂、钠、钾或钙盐。
包括本文所述化合物的组合物可以包括以冻干制剂或水性溶液形式的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。雷明顿(Remington)：药学的科学与实践(The Science andPractice of Pharmacy)第20版(2000)Lippincott Williams和Wilkins,K.E.Hoover编辑。这样的载体、赋形剂或稳定剂可以增强活性成分(例如本文所述的组合物中的式(I)的化合物)的一种或多种特性，例如生物活性、稳定性、生物利用度以及其他药代动力学和/或生物活性。
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且可以包括缓冲液诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；苯甲酸酯、山梨酸酯和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、丙氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或右旋糖酐；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐的反离子，诸如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM(聚山梨酸酯)、PLURONICSTM(非离子表面活性剂)或聚乙二醇(PEG)。
在其他实例中，本文所述的药物组合物可以被配制成缓释形式。缓释制剂的合适实例包括包含本文所述的式(I)的化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，基质以成型制品的形式，例如膜或微胶囊。缓释基质的实例包括但不限于聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸和7乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林构成的可注射微球)、乙酸异丁酸蔗糖酯和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
在一些实施方式中，用于体内施用的药物组合物是无菌的。这很容易通过例如通过无菌滤膜的过滤来完成。通常将治疗组合物放入具有无菌进入端的容器中，例如，具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
本文所述的药物组合物可以呈用于口服、肠胃外或直肠施用，或通过吸入或吹入或鞘内或脑内途径施用的单位剂型，诸如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液或混悬剂或栓剂。
为了制备固体组合物诸如片剂，可以将主要活性成分与药物载体，例如常规的片剂成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其他药物稀释剂，例如水混合，以形成包含本发明的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得可以将组合物容易地细分为等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂组合物细分为包含0.1至约1000mg的本发明的活性成分的上文文描述的类型的单位剂型。可以将组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合以提供给予延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者呈在前者上的包膜形式。这两种组分可以由肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
合适的表面活性剂包括，尤其是，非离子试剂，诸如聚氧乙烯山梨聚糖(例如，TweenTM 20、40、60、80或85)和其他山梨聚糖(例如，SpanTM 20、40、60、80或85)。具有表面活性剂的组合物将方便地包括在0.05％与5％之间的表面活性剂，并且可以为在0.1％与2.5％之间。应理解，如果需要，可以添加其他成分，例如甘露醇或其他药学上可接受的媒介物。
使用可商购的脂肪乳剂，诸如IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM和LipiphysanTM制备合适的乳剂。活性成分可以溶解在预混合的乳剂组合物中，或者替代地其可以溶解在油(例如，大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)和与磷脂(例如蛋磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水混合后形成的乳剂中。应当理解，可以添加其他成分，例如甘油或葡萄糖，以调节乳剂的张力。合适的乳剂通常将包含最高达20％，例如在5％与20％之间的油。脂肪乳剂可以包括在0.1与1.0μm之间，特别是0.1与0.5μm之间的脂肪滴并且具有在5.5至8.0范围内的pH。
用于吸入或吹入的药物组合物包括在药学上可接受的溶液或混悬剂、水性或有机溶剂或其混合物，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，通过口服或鼻呼吸途径施用组合物以用于局部或全身效应。
可以通过使用气体来雾化在优选地无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化的溶液可以直接从雾化装置中呼吸，或者雾化装置可以附连到面罩、塞条(tent)或间歇性正压呼吸机上。溶液、混悬剂或散剂组合物可以优选地从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
在一些实施方式中，基于组合物的预期治疗用途，包括本文所述的化合物的组合物的任一种可以进一步包括第二治疗剂。
在一些实施方式中，第二治疗剂是抗肥胖症剂，包括但不限于奥利司他、氯卡色林(lorcaserin)、西布曲明、利莫纳班、二甲双胍、艾塞那肽、普拉林茨(pralintide)、芬特明(phentermine)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明、托吡酯、二硝基苯酚、安非他酮和唑尼沙胺。
在一些实施方式中，第二治疗剂是用于治疗CNS疾病/疾患的药剂。在一些实施方式中，第二治疗剂可以是抗抑郁药、抗精神病药、精神兴奋药、心境稳定剂、抗焦虑药、用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的药剂或用于治疗阿尔茨海默病(AD)的药剂。
示例性抗精神病药物包括但不限于丁酰苯(例如，氟哌啶醇(HALDOLTM)、吩噻嗪(例如，氯丙嗪(THORAZINETM)、氟奋乃静(fluphenazine)(PROLIXINTM)、奋乃静(TRILAFONTM)、丙氯拉嗪(COMPAZINETM)、硫利达嗪(thioridazine)(MELLARILTM)、三氟拉嗪(STELAZINETM)、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪(VESPRINTM)、左美丙嗪(NOZINANTM)、异丙嗪(PHENERGANTM)、噻吨(例如，氯普噻吨、三氟噻吨(DEPIXOLTM、FLUANXOLTM))、甲哌硫丙硫蒽(NAVANETM)、珠氯噻醇(CLOPIXOLTM、ACUPHASETM)、氯氮平(CLOZARILTM)、奥氮平(ZYPREXATM)、利培酮(RISPERDALTM、RISPERDAL CONSTATM)、喹硫平(SEROQUELTM)、齐拉西酮(GEODONTM)、氨磺必利(SOLIANTM)、阿塞那平、帕利哌酮(paliperidone)
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阿立哌唑(ABILIFYTM)、多巴胺部分激动剂(BIFEPRUNOXTM、NORCLOZAPINETM(ACP-104))、拉莫三嗪(LAMICTALTM)、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奋乃静(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利、阿坎酸(acamprosate)、丁苯那嗪(tetrabenazine)(NITOMANTM、XENAZINETM)等。
替代地，第二治疗剂可以是抗抑郁药和/或心境稳定剂。在某些实施方式中，抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCA)、四环类抗抑郁药(TeCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSA)、去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制药、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制药、5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制药(SNDRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药(SNRI)、心境稳定剂和/或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。示例性SSRI包括氟西汀(PROZACTM)、帕罗西汀(paroxetine)(PAXILTM、SEROXATTM)、艾司西酞普兰(LEXAPROTM、ESIPRAMTM)、西酞普兰(CELEXATM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、氟伏沙明(LUVOXTM))。示例性SNRI包括文拉法辛(EFFEXORTM)、米那普仑(milnacipram)和度洛西汀(CYMBALTATM)。附加的抗抑郁药包括去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NASSA)(例如，米氮平(AVANZATM、ZISPINTM、REMERONTM)或米安色林、去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制药(NRI)(例如，瑞波西汀(EDRONAXTM))、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制药(例如，安非他酮(WELLBUTRINTM、ZYBANTM))、阿米替林、去甲替林(nortriptiline)、普罗替林、地昔帕明、丙米嗪、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、安非他酮SR、氯米帕明、多塞平、异卡波肼、文拉法辛XR、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、lamatrogine、锂、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸盐(valporate)、马普替林、米氮平、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、异烟肼、异丙烟肼等。
在一些实施方式中，第二治疗剂可以是用于治疗ADD和/或ADHD的药剂。合适的ADHD药物包括但不限于苯丙胺、莫达非尼、脱氧麻黄碱(desoxyn)、甲基苯丙胺、可卡因、槟榔碱、右哌甲酯(dexmethylphenidate)(盐酸右哌甲酯缓释胶囊(focalin)、盐酸右哌甲酯缓释胶囊XR)、右旋苯丙胺(右旋苯异丙胺(dexedrine)、右旋苯异丙胺长效胶囊(dexedrinespansules)、右旋苯丙胺ER、右旋苯丙胺硫酸盐(dextrostat))、哌甲酯(专注达(concerta)、利他林(daytrana)、哌醋甲酯(metadate)CD、哌醋甲酯ER、哌甲酯(methylin)、哌甲酯ER、利他林(ritalin)、利他林-LA、利他林-SR)、二甲磺酸赖右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)(赖氨酸安非他命(Vyvanse))、混合盐苯丙胺(阿得拉(Adderall)、阿得拉XR)、托莫西汀(思锐(Strattera))、盐酸可乐定(可乐宁(Catapres))、盐酸胍法辛(泰尼克斯(Tenex))、槟榔碱和匹莫林。
此外，在一些实施方式中，第二治疗剂可以是用于治疗认知障碍和/或以神经变性为特征的病症(例如，阿尔茨海默病或帕金森病)的药剂。这样的治疗剂包括但不限于他克林、利斯的明、多奈哌齐(AriceptTM)、毒扁豆碱、尼古丁、槟榔碱、石杉碱α、司来吉兰、rilutekTM(利鲁唑)、美金刚(AXURATM、AKATINOLTM、NAMENDATM、EBIXATM、ABIXATM)、维生素c、维生素e、类胡萝卜素、银杏(ginkgo biloba)等。
保健食品产品
在一些实施方式中，本文所述的组合物可以是保健食品或保健食品产品，其可以是用于滋养人和动物，用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能，或用于促进治疗本文所列的目标疾病的任一种(例如，肥胖症障碍、高脂血症、高血糖症、糖尿病或CNS疾患，包括本文所述的那些)的任何种类的液体和固体/半固体材料。保健食品产品可以是食品产品(例如，基于茶的饮料、果汁、软饮料、咖啡、牛奶、果冻、饼干、谷物、巧克力、小吃棒、草药提取物、乳制品(例如，冰淇淋和酸奶))、食品/膳食补充剂或营养制剂。
包含一种或多种式(I)的化合物的本文所述的保健食品产品可以包括一种或多种可食用载体，其赋予如本文所述的产品中的式(I)的化合物一种或多种益处。可食用载体的实例包括淀粉、环糊精、麦芽糊精、甲基纤维素、碳甲氧基纤维素、黄原胶及其水性溶液。其他实例包括如本领域普通技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、像这类的材料及其组合。在一些实例中，本文所述的健康食品产品可以进一步包括神经保护性食品，诸如鱼油、亚麻籽油和/或苯甲酸盐。
在一些实例中，健康食品产品是营养组合物，其是指包含食品来源的组分并且除了食品中发现的基本营养价值之外还赋予额外的健康益处的组合物。如本文所述的营养组合物包括本文所述的式(I)的化合物内容物以及促进式(I)的化合物的良好健康和/或增强其稳定性和生物活性的额外成分和补充剂。
营养组合物在例如患有或有与DAAO相关的疾病诸如CNS疾患或处于与DAAO相关的疾病诸如CNS疾患的风险的人受试者或患有或有肥胖症障碍或处于肥胖症障碍的风险的人受试者中的作用可以是快速的和/或短期的，或者可以帮助实现如本文所述那些的长期健康目标，例如，改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能。营养组合物可以包含在可食用材料中，例如，作为膳食补充剂或药物制剂。作为膳食补充剂，可以包括额外的营养素，诸如维生素、矿物质或氨基酸。组合物也可以是饮料或食品产品，例如茶、软饮料、果汁、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力和小吃棒。如果需要，可以通过添加甜味剂诸如山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆和氢化淀粉水解产物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或三氯蔗糖来使组合物变甜。
本文公开的营养组合物可以呈溶液的形式。例如，可以在介质诸如缓冲液、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或奶油中提供营养制剂。在一些实例中，制剂存在于任选地包含非水性助溶剂诸如醇的水性溶液中。营养组合物也可以呈散剂、糊剂、胶状物、胶囊或片剂的形式。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。通常添加润滑剂，诸如硬脂酸镁，以形成片剂。
可以将保健食品产品配制为合适的施用途径，例如口服施用。对于口服施用，组合物可以采取例如，通过常规手段用可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)制备的片剂或胶囊的形式。可以通过本领域公知的方法将片剂包衣。还包括棒和其他可咀嚼的制剂。
在一些实例中，保健食品产品可以呈液体形式，并且一种或多种可食用载体可以是溶剂或分散介质，其包括但不限于乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如，甘油三酯、植物油、脂质体)或其组合。可以例如通过以下来维持适当的流动性：使用包衣诸如卵磷脂；通过分散在载体诸如例如液体多元醇或脂质中来维持所需的粒度；使用表面活性剂，诸如例如羟丙基纤维素；或其组合。在许多情况下，将可取的是包括等渗剂，诸如例如糖、氯化钠或其组合。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以呈现为干燥产品以在使用前用水或其他合适的媒介物构造。在一种实施方式中，可以将液体制剂配制成与果汁一起施用。这样的液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂诸如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)制备。
本文所述的保健食品产品可以进一步包括一种或多种第二治疗剂，包括本文所述的那些。
医疗食品产品
在某些实施方式中，组合物是医疗食品，其可以是配制为肠内消耗或施用的食品产品。在某些实施方式中，医疗食品用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能，和/或用于治疗如本文所述的目标疾病，(例如，肥胖症障碍、高脂血症、高血糖症、糖尿病或CNS疾患)。这样的食品产品通常在医师的监督下用于诸如本文所述的那些的目标疾病的具体膳食管理。在一些情况下，这样的医疗食品组合物是为需要治疗的患者(例如，患有疾病的人患者或需要使用该产品作为主要活性剂用于经由具体饮食管理来减轻疾病或病症的人患者)专门配制和加工(与以自然状态使用的天然存在的食物相反)。在一些实例中，本文所述的医疗食品组合物不是医师将其简单推荐为整体饮食的一部分以管理症状或降低疾病或病症的风险的那些之一。
包括一种或多种式(I)分子的化合物或其盐和至少一种载体(例如，本文所述的那些)的本文所述的医疗食品组合物中的任一种可以呈液体溶液；散剂、棒、薄片、在适当的液体或合适的的乳剂中的混悬剂，如下文详述的的形式。可以是天然存在的或合成的(非天然存在的)至少一种载体，将赋予组合物中的式(I)的化合物内容物一种或多种益处，例如稳定性、生物利用度和/或生物活性。本文所述的载体的任一种可以用于制作医疗食品组合物。在一些实施方式中，医疗食品组合物可以进一步包括选自包括但不限于以下的组的一种或多种额外成分：天然香料、人造香料、主要痕量和超痕量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、调料、牛奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。可以将医疗食品组合物放置在合适的容器中，该容器可以进一步包括至少一种额外的治疗剂，诸如本文所述的那些。
试剂盒
本公开还提供了用于治疗本文所述的目标障碍中的任一种的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒用于改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能，和/或用于治疗如本文所述的目标疾病，(例如，肥胖症障碍、高脂血症、高血糖症、糖尿病或CNS疾患)。这样的试剂盒可以包括一个或多个容器，容器包括以下组合物，该组合物包括如本文所述的式(I)的化合物和任选地还如本文所述的一种或多种第二治疗剂。
在一些实施方式中，试剂盒可以包括根据本文所述的方法中的任一种使用的用法说明。所包括的用法说明可以包括例如施用包括式(I)的化合物的组合物的描述和任选地施用一种或多种第二种治疗剂的描述，以改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能，或以治疗如本文所述的目标疾病。试剂盒可以进一步包括基于鉴定个体是否患有疾病或是否处于疾病的风险来选择适合治疗的个体的描述。在还其他实施方式中，用法说明包括向处于疾病风险的个体或需要改善基本行为功能、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能的个体施用本公开的一种或多种药剂的描述。
关于使用包括式(I)的化合物的组合物实现预期治疗效果的用法说明通常包括关于用于预期治疗的剂量、给药方案和施用途径的信息。容器可以是单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。本发明的试剂盒中提供的用法说明通常是在标签或包装插页(例如，试剂盒中包括的纸张)上的书面用法说明，但是机器可读的用法说明(例如，载于磁盘或光存储磁盘上的用法说明)也是可接受的。
标签或包装插页可以指定该组合物用于预期的治疗效用。可以提供用于实践本文所述的方法中的任一种的用法说明。
本发明的试剂盒在合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶、广口瓶、软包装(例如，密封的Mylar袋或塑料袋)等。还设想了与具体装置诸如吸入器、鼻腔施用装置(例如，雾化器)或输注装置诸如微型泵组合使用的包装。试剂盒可以具有无菌进入端(例如，容器可以是具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。容器也可以具有无菌进入端(例如，容器可以是具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。
试剂盒可以任选地提供额外的组分诸如缓冲液以及解释性信息。通常，试剂盒包括容器和在容器上或与容器相关的标签或一个或多个包装插页。在一些实施方式中，本发明提供了包括以上所述的试剂盒的内容物的制品。
治疗方法
本文所述的化合物中的任一种(例如，式(I)的化合物)可以用于治疗疾病或疾患。在某些实施方式中，本文提供了在需要治疗的受试者中用于改善基本行为功能、体重减轻、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能的方法。这样的化合物还可以用于治疗与DAAO相关的疾病或疾患，诸如中枢神经系统疾患(例如，本文所述的那些)。这些化合物还可以用于治疗肥胖症障碍。
如本文所用，术语“治疗”是指将包括一种或多种活性剂的组合物应用于或施用于受试者，该受试者需要治疗，例如，患有目标疾病或疾患、疾病/疾患的症状或对疾病/疾患的易感性，其目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改进、改善或影响疾患、疾病的症状或对疾病或疾患的易感性。
减轻目标疾病/疾患包括延迟疾病的发展或进展，或降低疾病严重性。减轻疾病不一定需要治愈的结果。如本文所用，“延迟”目标疾病或疾患的发展意指推迟、阻碍、减缓、妨碍、稳定和/或延缓疾病的进展。这种延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或所治疗的个体。“延迟”或减轻疾病发展或延迟疾病发作的方法，是当与不使用该方法相比时，在给定的时间框架内减少发展疾病的一种或多种症状的可能性和/或在给定的时间框架内减少症状的程度的方法。这样的比较通常基于使用足以给出统计学上显著结果的大量受试者的临床研究。
疾病的“发展”或“进展”意指疾病的初始表现和/或随后的进展。疾病的发展可以是可检测的并且使用如本领域公知的标准临床技术来评估。但是，发展也是指可能无法检测到的进展。为了本公开的目的，发展或进展是指症状的生物学过程。“发展”包括发生、复发和发作。如本文所用，目标疾病或疾患的“发作”或“发生”包括初始发作和/或复发。
为了实现本文所述的预期治疗效果的任一种，可以经由合适的途径将有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物)向需要治疗的受试者施用。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文可互换使用，并且是指正在被评估治疗和/或正在治疗的哺乳动物。受试者可以是人，但也包括其他哺乳动物，尤其是可用作人疾病的实验室模型的那些哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗等。
需要治疗的人受试者可以是患有目标疾病/疾患、处于目标疾病/疾患风险或疑似患有目标疾病/疾患，诸如CNS疾患或与肥胖症有关的疾病，例如糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症或高脂血症的人患者。可以通过常规医学检查，例如实验室测试、器官功能测试和/或行为测试来识别患有目标疾病或疾患的受试者。疑似患有任何这样的目标疾病/疾患的受试者可能示出该疾病/疾患的一种或多种症状。处于疾病/疾患风险的受试者可以是具有该疾病/疾患的一种或多种风险因素，例如遗传因素的受试者。在一些情况下，人受试者是患有以下、疑似患有以下或处于以下的风险的儿童：肥胖症或与儿童相关的CNS疾患，例如注意缺陷/多动障碍(ADHD)、孤独症、阿斯伯格障碍、强迫症、抑郁、自杀意念和/或行为、精神病、慢性疼痛和学习障碍。
本文所述的方法和组合物可用于治疗CNS疾患。可以通过本文所述的方法和组合物治疗的示例性CNS疾患包括精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年期痴呆、轻度认知损害、良性健忘、闭合性颅脑损伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合征、注意缺陷多动障碍、注意缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁、重性抑郁障碍、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿症、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希共济失调、图雷特综合征、夜间遗尿症、非癫痫性发作、睑痉挛、迪谢内肌营养不良、脑卒中、慢性疼痛、神经性疼痛(包括痛觉过敏和痛觉超敏)、糖尿病多发神经病变和慢性疼痛综合征。
与肥胖症相关的疾病包括导致肥胖症的疾病和疾患，以及肥胖症患者中发生率高的疾病和疾患。肥胖症是一种特征在于体内多余脂肪的积累到可能对健康产生负面影响的程度的医学病症。肥胖症可以通过体重指数(BMI)来确定，体重指数是用人的体重除以人身高的平方得到的量度。例如，BMI超过30kg/m2可能表明肥胖症。与肥胖症相关的示例性疾病包括但不限于进食障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、脑卒中、冠心病、心脏病发作、充血性心力衰竭、先天性心脏病、高血压、糖尿病、高脂血症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抵抗、高尿酸血症、甲状腺功能减退症、骨关节炎、胆石、不孕症(例如，性腺机能减退症和雄激素过多症)、肥胖低通气综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺病和哮喘。
在一些实施方式中，以每天四次至每三个月一次，包括端值的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每天四次、每天三剂、每天两剂、每天一剂、每隔一天一剂、每三天一剂、每周一剂、每隔一周一剂、每月一剂、每隔一个月一剂或每三个月一次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每天四次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每三个月一次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，以每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次的频率向人受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)。在一些实施方式中，在用于治疗CNS疾患与肥胖症相关的疾病和/或降低CNS疾患或与肥胖症相关的疾病的风险的一种或多种附加药剂的同时、之前或之后对人受试者进行治疗。
如本文所使用，“有效量”是指单独地或与一种或多种其他活性剂，诸如本文所述的一种或多种第二治疗剂组合地赋予受试者治疗效果所需的每种活性剂(例如如本文所述的式(I)的化合物)的量。在一些实施方式中，治疗效果是在受试者中抑制DAAO的活性(例如，至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高)。在一些实施方式中，治疗效果是基本行为功能、体重减轻、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆的改善和/或认知功能的改善。在一些实施方式中，治疗效果是缓解与本文所述的CNS疾患的任一种相关的一种或多种症状。替代地或另外地，治疗效果是维持或减轻受试者的体重。
确定如本文所述的组合物的量是否达到治疗效果对于本领域技术人员是显而易见的。如本领域技术人员所认识到的，有效量根据所治疗的具体病症、病症的严重性、个体患者参数(包括年龄、身体状况、大小、性别和体重)、治疗持续时间、同时疗法的性质(如果有的话)、施用的具体途径、在保健从业者的知识和专门知识内的遗传因素和类似因素而变化。这些因素是本领域普通技术人员公知的，并且仅通过常规实验即可解决。使用单个组分或其组合的最大剂量，即根据合理医学判断的最高安全剂量通常是优选的。
经验考虑，诸如半衰期通常会有助于确定剂量。施用频率可以在治疗过程中确定和调整，并且通常但不必要基于目标疾病/疾患的治疗和/或抑制和/或改进和/或延迟。替代地，如本文所述的组合物的持续连续释放制剂可能是合适的。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域已知的。
通常，对于任何组合物的施用，取决于上文提及的因素，示例性日剂量的范围可以是约0.1μg/kg至3μg/kg至30μg/kg至300μg/kg至3mg/kg，至30mg/kg至100mg/kg或更高的任一个。对于数天或更长的重复施用，取决于病症，持续治疗直至出现期望的症状抑制或直至达到足够的治疗水平以减轻目标疾病或疾患或其症状。示例性给药方案包括在合适的时期内以合适的间隔施用一个或多个初始剂量。如果需要，可以在合适的时间段内以合适的间隔给予受试者多个维持剂量。然而，取决于从业者希望达到的药代动力学衰减的模式，其他剂量方案可以是有用的。例如，设想一天或一周一到四次给药。在一些实施方式中，可以使用范围是约3μg/mg至约2mg/kg(诸如约3μg/mg、约10μg/mg、约30μg/mg、约100μg/mg、约300μg/mg、约1mg/kg和约2mg/kg)的给药。在一些实施方式中，给药频率可以是每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天一次、每周一次、每2周一次、每4周一次、每2个月一次或每3个月一次。给药方案可以随时间推移变化。
在一些实施方式中，对于体重正常的成年患者，可以施用的剂量范围是约0.3至100mg/kg/天(例如0.5至90mg/kg/天、1-50mg/kg/天、5-30mg/kg/天或10-20mg/kg/天)。具体的剂量方案(即剂量、时间选择和重复)将取决于具体的个体和该个体的病史，以及各个药剂的特性(诸如药剂的半衰期)以及本领域公知的其他考虑)。
为了本公开的目的，本文所述的化合物的合适剂量将取决于本文所述的具体化合物和/或所采用的其他活性成分、疾病/疾患的类型和严重性、是否施用所述组合物以用于预防性或治疗目的、先前的治疗、患者的临床史和对DAAO抑制剂的反应以及主治医师的判定。通常，临床医生将施用组合物，直到达到实现期望的结果的剂量为止。
取决于要治疗的疾病类型或疾病部位，可以使用医药领域的普通技术人员已知的常规方法向受试者施用组合物(例如，药物组合物、保健食品组合物、营养组合物或医疗食品组合物)。该组合物也可以经由其他常规途径施用，例如口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。另外，它可以经由可注射的长效施用途径向受试者施用，诸如使用1周、半个月(或两周)、1个月、3个月或6个月的长效可注射或可生物降解的材料和方法。在一些实例中，眼内或玻璃体内施用药物组合物。
可注射的组合物可以包含各种载体，诸如植物油、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇和多元醇(甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)。对于静脉内注射，可以通过滴注法施用水溶性抗体，由此将包含式(I)的化合物和生理学上可接受的赋形剂的药物制剂输注。生理学上可接受的赋形剂可以包括例如5％右旋糖、0.9％盐水、林格溶液或其他合适的赋形剂。肌内制剂，例如式(I)的化合物的合适的可溶性盐形式的无菌制剂，可以溶解在药物赋形剂诸如注射用水、0.9％盐水或5％葡萄糖溶液中并在其中施用。
在一种实施方式中，经由定位或靶向局部递送技术施用本文所述的化合物。定位或靶向局部递送技术的实例包括本文所述的化合物的各种可植入的长效来源或局部递送导管，诸如输注导管、留置导管或针导管、合成移植物、外膜包裹、分流器和支架或其他可植入装置、定位的载体、直接注射或直接施加。参见例如，PCT公开号WO 00/53211和美国专利号5,981,568。
可以通过本领域公知的方法评估针对目标疾病/疾患的治疗功效。
本文还提供了使用本文所述的化合物的任一种和第二治疗剂，诸如本文所述的那些的联合疗法。如本文所用，术语“联合疗法”包括这些药剂(例如，如本文所述的式(I)的化合物和抗CNS疾患或抗肥胖症剂)以顺序的方式的施用，即，其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或药剂中的至少两种。每种药剂的顺序或基本同时施用可以受到任何适当途径，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内、皮下途径以及通过粘膜组织的直接吸收的影响。可以通过相同途径或通过不同途径来施用药剂。例如，可以口服施用第一药剂(例如，如本文所述的式(I)的化合物)，以及可以静脉内施用第二药剂(例如，抗CNS疾患剂或抗肥胖症剂)。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“顺序的”意指以规则的序列或顺序为特征，例如，如果剂量方案包括本文所述的化合物和抗CNS疾患剂或抗肥胖症剂的施用，顺序剂量方案可以包括在抗CNS疾患剂或抗肥胖症剂的施用之前、同时、基本上同时或之后施用本文所述的化合物，但是两种药剂将以规则的序列或顺序施用。除非另有说明，否则术语“分开”意指彼此分离。除非另有说明，否则术语“同时”意指在同时发生或完成，即，同时施用本发明的药剂。术语“基本上同时”意指药剂在彼此的几分钟之内(例如，在彼此的10分钟之内)施用，并且旨在包括联合施用以及连续施用，但是如果施用是连续的，则其仅在短时间段内(例如，执业医师分别施用两种化合物将所需要的时间)在时间上分开。如本文所用，同时施用和基本上同时施用可互换使用。顺序施用是指本文所述的药剂在时间上分开的施用。
联合疗法还可以包括本文所述的药剂(例如式(I)的化合物和抗CNS疾患剂或抗肥胖症剂)与其他生物活性成分(例如，不同的抗CNS疾患剂)和非药物疗法(例如，外科手术)进一步组合的施用。
应理解，本文所述的化合物和第二治疗剂(例如，抗CNS疾患剂或抗肥胖症剂)的任何组合可以以任何顺序用于治疗目标疾病。可以基于许多因素来选择本文所述的组合，因素包括但不限于抑制DAAO，改善基本行为功能、体重减轻、多动、焦虑、抑郁、自杀意念和/或行为、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆，或增强认知功能，和/或缓解与目标疾病相关的至少一种症状的效力，或用于减轻组合中的另一种药剂的副作用的效力。例如，本文所述的联合疗法可以减少与组合的每个单独成员相关的任何副作用，例如，与第二治疗剂相关的副作用。
制备式(I)的化合物的方法
本公开提供了制备本文所述的化合物的方法。在一方面，本公开提供了制备式(I)的化合物的方法。在一方面，本文提供了合成(例如，制备)本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物)的方法。在一些实施方式中，提供了用于制备式(I)的化合物的方法，包括：
(a)提供式(Ia)的化合物
Figure BDA0002887970760000631
其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自独立地为-OH、-NH2或不存在；其中
环A是5至8元单环的环体系，其任选地包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子；
(b)使式(Ia)的化合物与7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物反应，以使7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物的化合物与式(Ia)的化合物的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′中的一个或多个缀合，从而产生第一中间体；以及
(c)使与式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的烯丙基基团和环缩醛基团脱保护，以获得式(I)的化合物。
在一些实施方式中，环A是5至8元单环的环体系，其任选地包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子。在一些实施方式中，环A是5至8元单环的环体系，其包括至少一个N。在一些实施方式中，环A是5至8元单环的环体系，其包括至少一个O。在一些实施方式中，环A包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子。在一些实施方式中，环A是包括至少少一个O的杂环。在一些实施方式中，环A是包括至少一个O的5-8元杂环。
在一些实施方式中，环A为
Figure BDA0002887970760000641
在一些实施方式中，环A为：
Figure BDA0002887970760000642
在一些实施方式中，式(Ia)的化合物是葡萄糖。
在一些实施方式中，式(Ia)的化合物是以α形式或以β方式的葡萄糖。
在一些实施方式中，式(Ia)的化合物是以α形式的葡萄糖。
在一些实施方式中，式(Ia)的化合物是以β形式的葡萄糖。
在一些实施方式中，在步骤(a)中，式(Ia)的化合物为
Figure BDA0002887970760000643
在一些实施方式中，在步骤(a)中，式的化合物是
Figure BDA0002887970760000644
在一些实施方式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自独立地选自由-OH、-NH2组成的组和不存在。在一些实施方式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′或R8′中的至少一个是–OH。在一些实施方式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′或R8′中全部是–OH。在一些实施方式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′或R8′中的至少一个是-NH2。在一些实施方式中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′或R8′中的至少一个不存在。
在一些实施方式中，步骤(b)包括使式(Ia)的化合物与
Figure BDA0002887970760000651
(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物反应。
在一些实施方式中，步骤(b)包括在碱(例如，N-甲基吗啉(NMM))和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，使式(Ia)的化合物与7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物反应。
在一些实施方式中，步骤(b)包括使式(Ia)的化合物与7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物和碱反应。
在一些实施方式中，碱是三甲胺(TEA)、吡啶或N-甲基吗啉(NMM)。
在一些实施方式中，步骤(c)包括使与式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的烯丙基基团和环缩醛基团脱保护，以获得式(I)的化合物。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：步骤(c1)使在与式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的烯丙基基团脱保护；以及步骤(c2)使在与式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的环状缩醛基团脱保护。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c1)使在与式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的烯丙基基团脱保护。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c1)使用钯催化剂与胺碱使烯丙基基团脱保护。
在一些实施方式中，胺碱是叔胺。
在一些实施方式中，胺碱是大体积的叔胺。
在一些实施方式中，胺碱是叔丁基胺。
在一些实施方式中，胺碱是芳族胺。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c1)使烯丙基基团脱保护，其包括去除
Figure BDA0002887970760000661
(烯丙基)基团。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c1)使用钯催化剂和苯胺使烯丙基基团脱保护。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c1)使用Pd(PPh3)4和苯胺使烯丙基基团脱保护。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c2)使在与式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的环状缩醛基团脱保护。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c2)使环状缩醛基团脱保护，其包括将
Figure BDA0002887970760000662
转化为
Figure BDA0002887970760000663
其中la指定环状缩醛与环状中间体的其余部分的附连。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c2)使用钯催化剂使环状缩醛基团脱保护。
在一些实施方式中，步骤(c)通过以下进行：(c2)在H2气体下使用Pd/C将环状缩醛基团脱保护。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复3-7次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复3-4次、3-5次、3-6次、3-7次、4-5次、4-6次、4-7次、5-6次、5-7次或6-7次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复3次、4次、5次、6次或7次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复3次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复4次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复5次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复6次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复7次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括：在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复3-7次。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法包括(c3)使环状缩醛基团和苄基基团脱保护。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法进一步包括纯化在步骤(c)之后产生的式(I)的化合物。
在一些实施方式中，用于制备式(I)的化合物的方法进一步包括纯化在步骤(c)之后产生的中间体。
在一些实施方式中，纯化包括一种或多种纯化程序。
在一些实施方式中，纯化包括重结晶和色谱法(例如，快速柱色谱法)或其组合。
在一些实施方式中，纯化包括重结晶。在一些实施方式中，纯化包括色谱法。
本公开提供了合成本文所述的化合物的方法。鉴于本文提供的实施例和公开内容，本领域普通技术人员应理解合成本文所述的化合物的合成技术。基于本文提供的实施例和公开内容，本领域普通技术人员应认识到合成本文所述的化合物的合成技术(例如，标准有机合成反应)。
通用技术
除非另有指示，否则本发明的实践将采用在本领域技术内的神经科学、分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术。这样的技术在文献中得到了充分解释，诸如神经科学中的当前方案(Current protocol inNeuroscience)(开发编辑：Eric Prager，在线ISBN：9780471142300,DOI:10.1002/0471142301)。分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)，第二版(Sambrook等人，1989)，冷泉港出版社(Cold Spring Harbor Press)；寡核苷酸合成(Oligonucleotide Synthesis)(MJ Gait编辑，1984)；分子生物学方法(Methods inMolecular Biology)，瑚玛娜出版社(Humana Press)；细胞生物学：实验室笔记簿(CellBiology:A Laboratory Notebook)(JE Cellis编辑，1998)，学术出版社(AcademicPress)；动物细胞培养(Animal Cell Culture)(R.I.Freshney编辑，1987)；细胞和组织培养简介(Introduction to Cell and Tissue Culture)(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)，普莱纽姆出版社(Plenum Press)；细胞和组织培养：实验室程序(Cell and TissueCulture:Laboratory Procedures)(A.Doyle、J.B.Griffiths和D.G.Newell编辑，1993-8)，约翰威立父子集团(J.Wiley and Sons)；酶学方法(Methods in Enzymology)(学术出版社公司)(Academic Press,Inc.)；实验免疫学手册(Handbook of ExperimentalImmunology)(D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑)；哺乳动物细胞的基因转移载体(GeneTransfer Vectors for Mammalian Cells)(J.M.Miller和M.P.Calos编辑，1987)；分子生物学实验指南(Current Protocols in Molecular Biology)(F.M.Ausubeld等人编辑，1987)；PCR：聚合酶链式反应(PCR:The Polymerase Chain Reaction)，(Mullis等人编辑，1994)；免疫学实验指南(Current Protocols in Immunology)(J.E.Coligan等人编辑,1991)；精编分子生物物学实验指南(Short Protocols in Molecular Biology)(威立父子集团(Wiley and Sons),1999)；免疫生物学(Immunobiology)(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；抗体(Antibodies)(P.Finch,1997)；抗体：实用方法(Antibodies:a practicalapproach)(D.Catty编辑，IRL出版社，1988-1989)；单克隆抗体：实用方法(Monoclonalantibodies:a practical approach)(P.Shepherd和C.Dean编辑，牛津大学出版社(OxfordUniversity Press)，2000)；使用抗体：实验室手册(Using antibodies:a laboratorymanual)(E.Harlow和D.Lane(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)，1999)；抗体(The Antibodies)(M.Zanetti和J.D.Capra编辑，哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers)，1995)。
无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员能够基于上文描述，最大限度地利用本发明。因此，本文提供的具体实施方式应被解释为仅是说明性的，而无论怎样不以任何方式限制本公开的其余部分。出于本文所引用的目的或主题，本文所引用的所有出版物均通过援引并入。
实施例1.7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物(5)的合成
Figure BDA0002887970760000701
3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(1)的制备
在RT下，向在甲醇(118.0mL)中的3,4,5-三羟基苯甲酸(10.0g，58.8mmol)的溶液中添加硫酸(3.1mL，58.8mmol)。将所得混合物加热至回流6h。反应完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释，用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。在真空中将滤液浓缩以提供呈白色固体的3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(1)(9.6g，89％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.03(s,2H),3.81(s,3H)。
7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(2)的制备
向在乙腈(543.0mL)中的3,4,5-三羟基苯甲酸酯(1,10.0g，54.3mmol)的溶液中添加碳酸钾(15.0g，108.6mmol)和α,α二氯二苯基甲烷(9.9mL，51.6mmol)。将混合物在40℃下搅拌6h。反应完成之后，将混合物在真空下浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:3)纯化所得残留物，以提供呈白色固体的7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(2)(10.5g，55％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57-7.55(m,4H),7.39-7.34(m,7H),7.20(s,1H),3.84(s,3H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(3)的制备
向在甲乙酮(144.0mL)中的7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(2，10.0g，28.7mmol)的溶液中添加碳酸钾(7.9g，57.4mmol)和烯丙基溴(8.7mL，100.5mmol)。将混合物在40℃下搅拌6h。反应完成之后，将混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。在真空中剥离滤液。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:4)纯化残留物，以提供呈白色固体的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(3)(10.4g，93％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.57(m,4H),7.37(d,J＝5.2Hz,6H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),6.09-6.02(m,1H),5.40(d,J＝17.2Hz,1H),5.28(d,J＝10.5Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(4)的制备
向在甲醇/四氢呋喃(1:1，102.0mL)中的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(3,10.0g，28.7mmol)的溶液中添加氢氧化锂(1.2g，51.5mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌6h。将混合物在真空下浓缩。通过逐滴添加10％的HCl(水性)，使所得残留物呈酸性(pH＝5)。将固体收集并通过用乙酸乙酯/己烷(1:4)重结晶来纯化，以提供呈白色固体的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d]1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(4)(9.0g，93％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.58(m,4H),7.38-7.37(m,7H),7.32(s,1H),6.11-6.01(m,1H),5.41(d,J＝17.2Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),4.71(d,J＝5.2Hz,2H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物(5)的制备
在0℃下，向在二氯甲烷(120.0mL)中的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(4，9.0g，24.0mmol)的搅拌溶液中添加草酰氯(6.2mL，72.1mmol)和DMF(0.1mL)。将混合物在RT下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩以提供呈黄色固体的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物(5)(9.1g，粗品)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.58(m,4H),7.42-7.39(m,8H),6.11-6.01(m,1H),5.44(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.33(dd,J＝10.4,0.9Hz,1H),4.73(d,J＝5.4Hz,2H)。
实施例2.7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(9)的合成
Figure BDA0002887970760000721
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸叔丁酯(6)的制备
在N2下在0℃下，向在四氢呋喃(300.0mL)中的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物(5，30.0g，76.5mmol)的溶液中添加在四氢呋喃(100mL)中的叔丁醇钾(10.3g，91.8mmol)溶液。将混合物在RT下搅拌2h。反应完成之后，将残留物用乙酸乙酯稀释，用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。在真空中剥离滤液。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:8)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(6)(32g，97％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)d7.60-7.57(m,4H),7.39-7.35(m,6H),7.29-7.28(d,J＝1.2Hz,1H),7.22-7.21(d,J＝1.2Hz,1H),6.11-6.01(m,1H),5.42-5.38(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.29-5.26(dd,J＝10.5,1.3Hz 1H),4.71-4.69(d,J＝5.6Hz,2H),1.55(s,9H)。
7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸叔丁酯(7)的制备
向在无水四氢呋喃(766.0mL)中的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸叔丁酯(6，32.0g，74.3mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(5.2mL，37.2mmol)和四(三苯基膦)钯(8.6g，7.43mmol)。将混合物在RT下在N2下搅拌16h。将混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:4)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(7)(27g，93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.58(m,4H),7.40-7.38(m,7H),7.19-7.18(d,J＝1.4Hz,1H),6.14(br,1H),1.58(s,9H)。
7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(8)的制备
将在二氯甲烷(692.0mL)中的化合物(7)(27g，69.2mmol)、7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-甲酸(4，27.2g，72.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.84g，6.9mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺(14.6g，76.1mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:9)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(8，48.2g，93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.64-7.61(m,4H),7.59-7.56(m,4H),7.54-7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.50-7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,12H),6.16-6.06(m,1H),5.48-5.43(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.34-5.31(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.78-4.76(d,J＝5.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(9)的制备
在0℃下，向在无水二氯甲烷(377.6mL)中的化合物(8，28.2g，37.8mmol)的搅拌的溶液中添加甲酸(377.6mL)。10min之后，在RT下搅拌4h。将混合物用水萃取3次，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷(3:7)将残留物纯化，以提供呈白色固体的化合物(9)(16.0g，61％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.58(m,5H),7.56-7.53(m,4H),7.51-7.49(m,2H),7.46-7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.41-7.37(m,12H),6.12-6.03(m,1H),5.45-5.40(d,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.32-5.28(d,J＝10.8,1.3Hz,1H),4.75-4.73(d,J＝1.4Hz,5.5,2H)。
实施例3.7-((7-(苄氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(12)的合成
Figure BDA0002887970760000741
7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(10)的制备
向在无水四氢呋喃(267.8mL)中的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物(5，20.0g，26.8mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(1.9mL，13.4mmol)和四(三苯基膦)钯(3.1g，2.7mmol)。将混合物在RT下在N2下搅拌16h。将混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:5)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(10)(17.5g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62-7.58(m,4H),7.58-7.54(m,4H),7.52-7.51(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.45(s,1H),7.43-7.36(m,13H),5.67(br,1H),1.56(s,9H)。
7-(苄氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(11)的制备
向在甲乙酮(35.4mL)中的化合物(10，2.5g，3.5mmol)的溶液中添加碳酸钾(1.5g，10.6mmol)和苄基溴(1.3mL，10.6mmol)。将混合物在40℃下搅拌6h。反应完成之后，将混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。在真空中剥离滤液。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:8)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(11)(2.6g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.55(m,9H),7.48-7.33(m,20H),5.29(s,2H),1.56(s,9H)。
7-((7-(苄氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(12)的制备
在0℃下，向在无水二氯甲烷(31.4mL)中的化合物(11，2.5g，3.1mmol)的搅拌的溶液中添加甲酸(31.4mL)。10min之后，在RT下搅拌4h。将混合物用水萃取3次，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(12)(1.3g，60％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.53(m,10H),7.52-7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.41-7.32(m,15H),5.28(s,2H)。
实施例4.7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(16)的合成
Figure BDA0002887970760000761
7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(13)的制备
将在二氯甲烷(354.0mL)中的化合物(10，17.5g，24.8mmol)、7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(4，9.7g，26.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g，2.5mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(9.7g，26.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:8)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(13)(25.0g，95％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.74-7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.66-7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.52(m,12H),7.52-7.51(d,J＝1.4Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.43-7.34(m,20H),6.13-6.03(m,1H),5.46-5.41(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.32-5.29(dd,J＝10.5,1.1Hz,1H),4.76-4.74(d,J＝5.4Hz,2H)。
7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(14)的制备
向在无水四氢呋喃(235.2mL)中的化合物(13，25.0g，23.5mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(1.6mL，11.8mmol)和四(三苯基膦)钯(2.7g，2.4mmol)。将混合物在RT下在N2下搅拌16h。将混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:4)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(14)(22.2g，91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.75-7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.66(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.55(m,12H),7.52-7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.45-7.37(m,21H),5.50(br,1H),1.56(s,9H)。
7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(15)的制备
将在二氯甲烷(325.8mL)中的化合物(14，20.0g，19.6mmol)、化合物(9，13.5g，19.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.24g，2.0mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(4.1g，21.5mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和二氯甲烷/己烷(3:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(15)(31.4g，95％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78-7.75(m,3H),7.70-7.67(m,3H),7.65-7.55(m,20H),7.55-7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.51-7.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(s,2H),7.44-7.37(m,30H),6.15-6.06(m,1H),5.49-5.43(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.35-5.31(dd,J＝10.5,1.2Hz,1H),4.78-4.76(d,J＝5.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(16)的制备
在0℃下，向在无水二氯甲烷(176.9mL)中的化合物(15，30.0g，17.7mmol)的搅拌的溶液中添加甲酸(88.5mL)。10min之后，在RT下搅拌4h。将混合物用水萃取3次，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷(1:8)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(16)(22.5g，78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)d7.74-7.71(m,3H),7.66-7.63(m,3H),7.61-7.53(m,21H),7.51-7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.50-7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.47-7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.41-7.35(m,30H),6.12-6.02(m,1H),5.45-5.39(dd,J＝17.2,1.5Hz,1H),5.31-5.28(dd,J＝10.5,1.3Hz,1H),4.75-4.73(d,J＝5.5Hz,2H)。
实施例5.四(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(21)的α形式的合成
Figure BDA0002887970760000791
四(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(17)的α形式的制备
将在无水乙腈(43.0mL)中的-D-(+)-葡萄糖(1.5g，8.3mmol)、吡啶(9.4mL，116.6mmol)和7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物(5，28.9g，58.3mmol)的混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物在真空中蒸发。将残留物用二氯甲烷稀释，用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:3)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(17)(10.2g，62％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.62-7.58(m,8H),7.55-7.47(m,12H),7.40-7.29(m,34H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,2H),6.70(d,J＝3.7Hz,1H),6.10(t,J＝10.0Hz,1H),6.07-5.92(m,4H),5.88-5.81(m,1H),5.67(t,J＝10.0Hz,1H),5.46(dd,J＝10.3,3.7Hz,1H),5.43(s,1H),5.40(s,1H),5.37-5.31(m,2H),5.27-5.17(m,5H),5.10(d,J＝10.6Hz,1H),4.71-4.69(m,4H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),4.57-4.54(m,3H),4.46-4.44(m,3H),4.29(dd,J＝12.5,4.6Hz,1H)。
四(7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(18)的α形式的制备
向在无水四氢呋喃(51.0mL)中的化合物(17，10.0g，5.1mmol)的溶液中添加苯胺(1.9mL，20.4mmol)和四(三苯基膦)钯(3.0g，2.6mmol)。将混合物在RT下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(18)(7.4g，82％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.55-6.97(m,60H),6.59(d,J＝3.4Hz,1H),6.07(t,J＝10.0Hz,1H),5.69(t,J＝10.0Hz,1H),5.42(dd,J＝10.1,3.5Hz,1H),4.53(d,J＝11.0Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),4.25(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H)。三(7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-6-(((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃--3,4,5-三基酯(19)的a形式的制备
将在二氯甲烷(84.0mL)中的化合物(18，7.4g，4.2mmol)、三乙胺(17.6mL，126.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.3g，2.1mmol)和化合物(5，16.5g，42.1mmol)的混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(19)(12.7g，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61-7.28(m,120H),6.76(d,J＝4.0Hz,1H),6.12(t,J＝10.0Hz,1H),6.08-5.96(m,5H),5.68(t,J＝10.0Hz,1H),5.51(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H),5.43-5.35(m,5H),5.29-5.23(m,5H),4.72-4.64(m,10H),4.47(d,J＝10.8Hz,2H),4.42-4.38(m,1H)。
四(7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(20)的α形式的制备
将在无水四氢呋喃(70.0mL)中的化合物(19，12.7g，3.6mmol)、苯胺(1.3mL，14.3mmol)、四(三苯基膦)钯(2.1g，1.8mmol)的混合物在RT下搅拌16h。h。将混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化粗产物，以提供呈白色固体的化合物(20)(10.7g，89％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59-7.12(m,120H),6.74(d,J＝3.3Hz,1H),6.08(t,J＝9.6Hz,1H),5.59-5.52(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.39-4.37(m,1H)。
四(3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(21)的α形式的制备
向在无水四氢呋喃(3.0mL)中的化合物(20，100.0mg，0.02mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤并用丙酮(10mL)洗涤，并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(21)(37.0mg，64％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.59-6.96(m,20H),6.80(s,1H),6.19(t,J＝9.6Hz,1H),5.79(t,J＝9.2Hz,1H),5.62-5.61(m,1H),4.68(s,1H),4.52(s,2H)。ESI-MS,m/z 1699[M-H]-。
实施例6.四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(24)的α形式的合成
Figure BDA0002887970760000831
四(7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(22)的α形式的制备
将在二氯甲烷(64.0mL)中的化合物(20，10.7g，3.2mmol)、N-甲基吗啉(10.6mL，96.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.6mmol)和化合物(5，12.6g，32.0mmol)的混合物在RT下搅拌16h。反应完成之后，将混合物用水萃取，取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(22)(15.0g，91％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66-7.26(m,180H),6.79(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(t,J＝9.8Hz,1H),6.13-6.02(m,5H),5.71(t,J＝10.0Hz,1H),5.55(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),5.47-5.40(m,5H),5.33-5.28(m,5H),4.77-4.64(m,10H),4.52-4.49(m,2H),4.43-4.41(m,1H)。
四(7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(23)的α形式的制备
向在无水四氢呋喃(60.0mL)中的化合物(22，15.0g，3.6mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(1.1mL，11.7mmol)和四(三苯基膦)钯(1.7g，1.5mmol)。将混合物在RT下在N2下搅拌24h。将混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(23)(12.3g，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58-7.22(m,180H),6.73(d,J＝3.5Hz,1H),6.09(t,J＝9.2Hz,1H),5.62(t,J＝9.2Hz,1H),5.51(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),4.48-4.46(m,2H),4.39-4.37(m,1H)。
四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(24)的α形式的制备
向在无水四氢呋喃(3.0mL)中的化合物(23，100.0mg，0.02mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用丙酮(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(24)(37.0mg，64％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.59-7.12(m,30H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.80(s,1H),5.62(s,1H),4.69(s,1H),4.53(s,2H)。MALDI-MS,m/z 2484.2200[M+Na]。
实施例7.四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(27)的α形式的合成
Figure BDA0002887970760000851
四(7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(25)的α形式的制备
向在二氯甲烷(8.0mL)中的化合物(23，2.0g，0.4mmol)的搅拌的溶液中添加N-甲基吗啉(10.6mL，96.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25.0mg，0.2mmol)和化合物(5，1.6g，4.1mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(25)(2.5g，92％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.65-7.24(m,240H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),6.12(t,J＝9.6Hz,1H),6.10-6.00(m,5H),5.67(t,J＝9.6Hz,1H),5.51(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),5.44-5.38(m,5H),5.32-5.26(m,5H),4.72-4.64(m,10H),4.49-4.47(m,2H),4.38-4.36(m,1H)。
四(7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(26)的α形式的制备
向在干燥的四氢呋喃(8.0mL)中的化合物(25，2.5g，0.4mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.2mL，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.2g，0.2mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(26)(2.3g，93％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.59-7.12(m,240H),6.72(d,J＝3.7Hz,1H),6.09(t,J＝10.8Hz,1H),5.64(t,J＝10.0Hz,1H),5.47(dd,J＝10.7Hz,3.7Hz,1H),4.45-4.44(m,2H),4.36-4.35(m,1H)。
四(3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(27)的α形式的制备
向在无水四氢呋喃(3.0mL)中的化合物(26，100.0mg，0.02mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用丙酮(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(27)(21.5mg，43％)。1H NMR(MeOD,600MHz)δ7.60-7.03(m,40H),6.82(d,J＝11.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.81(s,1H),5.68-5.63(m,1H),4.70(s,2H),4.54(s,1H)。MALDI-MS,m/z 3244.2758[M+Na]。
实施例8.四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(30)的α形式的合成
Figure BDA0002887970760000881
四(7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(28)的α形式的制备
向在二氯甲烷(4.5mL)中的化合物(26，0.58g，0.1mmol)的搅拌的溶液中添加N-甲基吗啉(0.4mL，3.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5.0mg，0.04mmol)和化合物(5，0.5g，1.3mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(5/40/55)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(28)(0.63g，85％)。1HNMR(CD2Cl2,500MHz)δ7.70-7.18(m,300H),6.70-6.69(d,J＝3.7Hz,1H),6.09-5.99(m,6H),5.69-5.66(t,J＝10.0Hz,1H),5.54-5.51(m,1H),5.42-5.36(m,5H),5.28-5.24(m,5H),4.69-4.63(m,10H),4.51-4.47(m,2H),4.37-4.35(m,1H)。
四(7-((7-((7-((7-((7-(羟基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(羟基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(29)的α形式的制备
向在干燥的四氢呋喃(1.5mL)中的化合物(28，0.63g，0.08mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.03mL，0.31mmol)和四(三苯基膦)钯(44g，0.04mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(15/50/35)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(29)(0.4g，65％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ7.66-7.22(m,300H),6.74-6.73(d,J＝3.7Hz,1H),6.15-6.10(t,J＝9.7Hz,1H),5.83-5.79(m,5H),5.73-5.68(t,J＝10.0Hz,1H),5.58-5.54(m,1H),4.56-4.51(m,2H),4.41-4.39(m,1H)。
四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(30)的α形式的制备
向在无水四氢呋喃(3.0mL)中的化合物(29，0.1g，0.012mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(0.1g)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(30)(18mg，36％)。1H NMR(MeOD,400MHz)d 7.59-7.18(m,50H),6.82(d,J＝11.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.80(s,1H),5.64(s,1H),4.66(s,2H),4.53(s,1H)。
实施例9.四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(37)的β形式的合成
Figure BDA0002887970760000911
Figure BDA0002887970760000921
四(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(31)的β形式的制备
将在无水乙腈(6.0mL)中的β-D-(+)-葡萄糖(200.0mg，1.1mmol)、吡啶(1.3mL，mmol)和化合物(5，3.1g，7.8mmol)的混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物在真空下浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(31)(1.1g，49％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.56-7.04(m,60H),6.05-5.89(m,6H),5.82(t,J＝9.8Hz,1H),5.63(t,J＝9.6Hz,1H),5.56(t,J＝9.8Hz,1H),5.40-5.27(m,5H),5.25-5.14(m,5H),4.68-4.52(m,10H),4.27-4.23(m,1H),4.20-4.18(m,1H)。
四(7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(32)的β形式的制备
向在干燥的四氢呋喃(5.0mL)中的化合物(31，1.0g，0.5mmol)中的搅拌的溶液中添加苯胺(0.2mL，2.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0.3g，0.3mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(32)(598.0mg，66％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.52-6.93(m,60H),6.13(d,J＝7.8H,1H),5.86(t,J＝9.0Hz,1H),5.72-5.71(m,2H),4.57(d,J＝10.8Hz,1H),4.32(m,2H)。
三(7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-6-(((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃--3,4,5-三基酯(33)β形式的制备
将在二氯甲烷(6.6mL)中的化合物(32，573.0mg，0.3mmol)、三乙胺(1.4mL，9.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20.0mg，0.2mmol)以及化合物(5，1.3g，3.3mmol)的混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(33)(1.1g，96％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.58-7.26(m,120H),6.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.06-5.96(m,5H),5.85(t,J＝9.6Hz,1H),5.67(dd,J＝9.6,8.5Hz,1H),5.56(t,J＝9.7Hz,1H),5.40-5.34(m,5H),5.26-5.22(m,5H),4.68-4.63(m,10H),4.45(d,J＝10.8Hz,1H),4.34(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),4.20-4.17(m,1H)。
四(7-((7-羟基-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(34)的β形式的制备
向在无水四氢呋喃(6.0mL)中的化合物(33，1.1g，0.3mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.1mL，1.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0.2g，0.2mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(34)(0.8g，76％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.62-7.19(m,120H),6.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(t,J＝9.6Hz,1H),5.64(t,J＝9.6Hz,1H),5.51(t,J＝9.6Hz,1H),4.60(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),4.37-4.35(m,1H),4.25-4.23(m,1H)。
四(7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(35)β形式的制备
将在二氯甲烷(2.4mL)中的化合物(34，789.0mg，0.2mmol)、N-甲基吗啉(0.8mL，7.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(14.0mg，0.1mmol)和化合物(5，927.0g，2.4mmol)的混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(35)(600.0mg，50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.68-7.22(m,180H),6.08-5.96(m,6H),5.84(t,J＝9.5Hz,1H),5.66(t,J＝8.9Hz,1H),5.55(t,J＝9.6Hz,1H),5.41-5.36(m,5H),5.26-5.24(m,5H),4.68-4.63(m,10H),4.46(d,J＝11.4Hz,1H),4.33-4.31(m,1H),4.21-4.17(m,1H)。
四(7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(36)的β形式的制备
向在无水四氢呋喃(2.5mL)中的化合物(35，598.0mg，0.1mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.04mL，0.8mmol)并添加四(三苯基膦)钯(67.0mg，0.1mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(36)(340.0mg，59％)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.67-7.18(m,180H),6.07(d,J＝7.8Hz,1H),5.82(t,J＝9.6Hz,1H),5.64(t,J＝9.0Hz,1H),5.52(t,J＝9.6Hz,1H),4.45(d,J＝10.2Hz,1H),4.37-4.34(m,1H),4.19-4.17(m,1H)。
四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(37)的β形式的制备
向在干燥THF(3.0mL)中的化合物(36，100.0mg，0.02mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用丙酮(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(37)(21.0mg，42％)。1H NMR(MeOD,600MHz)δ7.54-6.97(m,30H),6.32(s,1H),6.01(s,1H),5.68(s,2H),4.59-4.49(m,3H)。ESI-MS,m/z 1229[M-2H]2-。
实施例10.四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(40)的β形式的合成
Figure BDA0002887970760000961
四(7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(38)的β形式的制备
向在二氯甲烷(8.0mL)中的化合物(36，2.0g，0.4mmol)的搅拌的溶液中添加N-甲基吗啉(10.6mL，96.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(25.0mg，0.2mmol)和化合物(5)(1.6g，4.1mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:2)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(38)(2.5g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72-7.45(m,120H),7.43-7.31(m,103H),7.30-7.21(m,37H),6.11-6.01(m,6H),5.89-5.84(t,J＝9.5Hz,1H),5.71-5.67(t,J＝8.9Hz,1H),5.60-5.55(t,J＝9.6Hz,1H),5.45-5.37(m,5H),5.32-5.26(m,5H),4.72-4.67(m,10H),4.51-4.48(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.23-4.20(m,1H)。
四(7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(39)的β形式的制备
向在干燥的四氢呋喃(8.0mL)中的化合物(38，2.5g，0.4mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.2mL，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.2g，0.2mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/己烷(1:1)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(39)(2.3g，93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.20(m,240H),6.11-6.09(d,J＝8,2Hz,1H),5.98(br,5H),5.88-5.84(t,J＝9.5Hz,1H),5.71-5.66(t,J＝8.5Hz,1H),5.60-5.54(t,J＝9.8Hz,1H),4.51-4.48(d,J＝10.8Hz,1H),4.36-4.34(m,1H),4.23-4.21(m,1H)。
四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(40)的β形式的制备
向在无水四氢呋喃(3.0mL)中的化合物(39，100.0mg，0.02mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(40)(21.5mg，43％)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ7.41-6.95(m,40H),6.29(s,1H),5.97(s,1H),5.65-5.62(m,2H),4.49-4.42(m,3H)。
实施例11.四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-(((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(43)的β形式的合成
Figure BDA0002887970760000991
四(7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(41)的β形式的制备
向在二氯甲烷(4.5mL)中的化合物(39，0.58g,0.1mmol)的搅拌的溶液中添加N-甲基吗啉(0.4mL，3.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和化合物(5，0.5g，1.3mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(5/40/55)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(41)(0.63g，85％)。1H NMR(CD2Cl2,500MHz)δ7.73-7.46(m,140H),7.46-7.24(m,160H),6.17-6.03(m,6H),5.92-5.87(t,J＝9.6Hz,1H),5.73-5.68(t,J＝8.1Hz,1H),5.67-5.62(t,J＝9.8Hz,1H),5.46-5.40(m,5H),5.32-5.28(m,5H),4.72-4.68(m,10H),4.55-4.52(m,1H),4.42-4.40(m,1H),4.31-4.29(m,1H)。
四(7-((7-((7-((7-((7-(羟基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(羟基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(42)的β形式的制备
向在干燥的四氢呋喃(1.5mL)中的化合物(41，0.63g，0.08mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.03mL，0.31mmol)和四(三苯基膦)钯(44g，0.04mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(15/50/35)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(42)(0.4g，65％)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ7.70-7.43(m,140H),7.43-7.24(m,160H),6.18-6.16(d,J＝8.1Hz,1H),5.93-5.88(t,J＝9.8Hz,1H),5.74-5.69(t,J＝8.2Hz,1H),5.68-5.63(t,J＝9.5Hz,1H),4.56-4.53(d,J＝11.1Hz,1H),4.43-4.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.32-4.29(m,1H)。
四(3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(43)的β形式的制备
向在无水四氢呋喃(3mL)中的化合物(42，0.1g，0.012mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(0.1g)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(43)(18mg，36％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.58-6.98(m,50H),6.33(s,1H),6.01(s,1H),5.69(s,1H),4.64-4.43(m,3H)。MALDI-MS,m/z4005.3496[M+Na]。
实施例12. 3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(46)的合成
Figure BDA0002887970760001011
7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(44)的制备
将在二氯甲烷(8.5mL)中的苯酚(80mg，0.85mmol)、化合物(16，1.46g，0.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(108mg，0.89mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(171mg，0.89mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(3/37/60)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(44)(1.16g，80％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.71-7.70(m,3H),7.66-7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.62(m,3H),7.59-7.56(m,5H),7.55-7.51(m,16H),7.48-7.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.45-7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.38-7.33(m,32H),7.21-7.19(m,1H),7.13-7.12(m,2H),6.07-6.01(m,1H),5.42-5.37(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.28-5.25(dd,J＝10.6,1.3Hz,1H),4.72-4.70(d,J＝5.5Hz,2H)。
7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(45)的制备
向在干燥的四氢呋喃(13.5mL)中的化合物(44，1.16g，0.68mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.19mL，2.03mmol)和四(三苯基膦)钯(78g，0.07mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(2/50/48)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(45)(978mg，86％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.76-7.75(m,3H),7.72-7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.68-7.67(m,3H),7.64-7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.61-7.57(m,21H),7.52-7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.44-7.39(m,35H),7.26-7.17(m,3H),5.38(s,1H)。MALDI-MS,m/z 877.0857[M+Na]。
3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(46)的制备
向在无水四氢呋喃(7.5mL)中的化合物(45，125mg，0.08mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(63mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(46)(50mg，78％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.61-7.42(m,8H),7.33-7.19(m,7H)。
实施例13. 3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(48)的合成
Figure BDA0002887970760001031
7-((7-((7-((7-((7-((7-(苄氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基酯(47)的制备
将在二氯甲烷(3.0mL)中的化合物(45，500mg，0.30mmol)、化合物(12，232mg，0.31mmol)和4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(60mg，0.31mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(4/36/60)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(47)(600mg，84％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)d 7.73-7.14(m,89H),5.27(s,2H)。
3,4,5-三羟基苯甲酸5-((5-((5-((5-((5-((2,3-二羟基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯氧基)羰基)-2,3-二羟基苯基酯(48)的制备
向在无水四氢呋喃(8.3mL)中的化合物(47，200mg，0.08mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(48)(40mg，41％)。1H NMR(MeOD,400MHz)d7.62-7.38(m,11H),7.34-7.16(m,8H)。MALDI-MS,m/z 1181.1071[M+Na]。
实施例14.双(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)1,3-亚苯基酯(51)的合成
Figure BDA0002887970760001051
双(7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)1,3-亚苯基酯(49)的制备
将在二氯甲烷(9mL)中的苯-1,3-二醇(50mg，0.45mmol)、化合物(16，1.53g，0.93mmol)和4-二甲基氨基吡啶(113mg，0.93mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(178mg，0.93mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/甲苯(2/98)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(49)(1.4g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)d 7.75-7.74(m,5H),7.68-7.66(m,7H),7.62-7.54(m,40H),7.52-7.51(d,J＝1.2Hz,2H),7.49-7.48(d,J＝1.4Hz,2H),7.41-7.36(m,63H),7.10-7.08(m,3H),6.11-6.03(m,2H),5.45-5.41(dd,J＝17.2,1.3Hz,2H),5.31-5.28(dd,J＝10.5,1.0Hz,2H),4.75-4.73(d,J＝5.4Hz,4H)。双(7-((7-((7-((7-((7-(羟基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)1,3-亚苯基酯(50)的制备
向在干燥的四氢呋喃(8.4mL)中的化合物(49，1.4g，0.42mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.11mL，1.25mmol)和四(三苯基膦)钯(48g，0.04mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/甲苯(4/96)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(50)(1.2g，88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73(s,5H),7.68-7.67(d,J＝1.4Hz,2H),7.65(s,5H),7.60-7.59(d,J＝1.5Hz,2H),7.59-7.53(m,40H),7.48-7.47(d,J＝1.4Hz,2H),7.40-7.36(m,65H),7.09-7.07(m,3H),5.54(br,2H)。
双(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)1,3-亚苯基酯(51)的制备
向在无水四氢呋喃(4mL)中的化合物(50，200mg，0.06mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(51)(44mg，44％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.59-7.47(m,13H),7.31-7.24(m,8H),7.15(s,3H)。MALDI-MS,m/z 2430.2[M+Na]。
实施例15.双(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)1,3-亚苯基酯(53)的合成
Figure BDA0002887970760001071
双(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-(苄氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)1,3-亚苯基酯(52)的制备
将在二氯甲烷(2.5mL)中的化合物(50，800mg，0.24mmol)、化合物(12，371mg，0.50mmol)和4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.50mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(96mg，0.5mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/甲苯(2/96)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(52)(919mg，80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.73(s,8H),7.67-7.65(m,10H),7.59-7.55(m,62H),7.47-7.33(m,98H),7.09-7.07(m,4H),5.26(s,4H)。
双(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)1,3-亚苯基酯(53)的制备
向在无水四氢呋喃(4mL)中的化合物(52，200mg，0.04mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(53)(50mg，53％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.58-7.47(m,18H),7.31-7.24(m,10H),7.15(s,4H)。MALDI-MS,m/z 2262.1866[M+Na]。
实施例16.三(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)苯-1,3,5-三基酯(56)的合成
Figure BDA0002887970760001091
Figure BDA0002887970760001101
三(7-((7-((7-((7-((7-烯丙氧基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)苯-1,3,5-三基酯(54)的制备
将在二氯甲烷(40mL)中的苯-1,3,5-三醇(150mg，1.19mmol)、化合物(16，6.44g，3.93mmol)和4-二甲基氨基吡啶(476mg，3.93mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(752mg，3.93mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(2/50/48)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(54)(5.5g，92％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78-7.76(m,9H),7.70-7.68(m,12H),7.64-7.57(m,63H),7.54-7.53(d,J＝1.5Hz,3H),7.51-7.50(d,J＝1.5Hz,3H),7.43-7.37(m,90H),7.07(s,3H),6.15-6.05(m,3H),5.48-5.42(dd,J＝17.2,1.5Hz,3H),5.34-5.30(dd,J＝10.5,1.4Hz,3H),4.77-4.75(d,J＝5.3Hz,6H)。
三(7-((7-((7-((7-((7-羟基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)苯-1,3,5-三基酯(55)的制备
向在干燥的四氢呋喃(11mL)中的化合物(54，5.5g，1.1mmol)的搅拌的溶液中添加苯胺(0.23mL，1.64mmol)和四(三苯基膦)钯(126g，0.11mmol)。将混合物在RT下搅拌12h。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/甲苯(5/95)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(55)(4.0g，75％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.76-7.75(m,9H),7.68-7.66(m,12H),7.61-7.57(m,63H),7.50-7.49(d,J＝1.6Hz,3H),7.42-7.37(m,93H),7.06(s,3H),5.74(br,3H)。
三(3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)苯-1,3,5-三基酯(56)的制备
向在无水四氢呋喃(4mL)中的化合物(55，500mg，0.04mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(53)(50mg，53％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.59-7.55(m,9H),7.50-7.46(m,9H),7.31-7.23(m,12H),7.13-7.11(m,3H)。MALDI-MS,m/z2430.1925[M+Na]。
实施例17.三(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酸)苯-1,3,5三基酯(58)的合成
Figure BDA0002887970760001121
Figure BDA0002887970760001131
三(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-苄氧基-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸)苯-1,3,5-三基酯(57)的制备
将在二氯甲烷(4.5mL)中的化合物(55，650mg，0.13mmol)、化合物(12，326mg，0.44mmol)和4-二甲基氨基吡啶(53mg，0.44mmol)的混合物在0℃下搅拌，向其添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(84mg，0.44mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10min，然后回到RT。反应完成之后，将混合物用水萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并进行过滤。将滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱法用硅胶和乙酸乙酯/甲苯(2/96)纯化残留物，以提供呈白色固体的化合物(57)(755mg，80％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72-7.30(m,267H),7.03(s,3H),5.25(s,6H)。
三(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羟基-5-((3,4,5-三羟基苯甲酰基)氧基)苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酰基)氧基)-4,5-二羟基苯甲酯)苯1,3,5-三基酯(58)的制备
向在无水四氢呋喃(4mL)中的化合物(57，100mg，0.01mmol)的搅拌的溶液中添加10wt％的Pd/C(100mg)。将混合物在RT下在H2(8atm)下搅拌24h。然后将混合物通过硅藻土过滤，用四氢呋喃(10mL)洗涤并将合并的滤液在真空中蒸发。用乙酸乙酯/己烷(1:25)使残留物沉淀，以给出呈灰白色固体的化合物(58)(30mg，60％)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ7.55-7.43(m,27H),7.27-7.20(m,15H),7.09-7.08(m,3H)。MALDI-MS,m/z 3343.3317[M+Na]。
实施例18.人D-氨基酸氧化酶(hDAAO)活性的体外测量
通过使用D-丝氨酸作为底物以产生H2O2来测量上述实施例的hDAAO抑制活性。产生的H2O2将被过氧化物酶氧化，以及产生的自由基将进一步与Amplex Red试剂反应以发射荧光。将测量590nm处的荧光强度，以表示hDAAO的活性。将所有化合物溶解在DMSO中。将每种化合物用DMSO以3倍系列稀释来稀释，以创建9点剂量反应曲线。每种样品一式三份(1μL/孔)添加到96-孔黑色板中。向阳性对照孔中添加1μL的DMSO。然后，使用多通道移液管将包含1.2ng/mL hDAAO、900nM FAD、0.2单位/mL HRP和100μM Amplex Red的49μL的测定缓冲液(100mM Tris-HCl,pH 8.5)添加到板的每个孔中。接下来，添加在测定缓冲液中的50μL的100mM D-丝氨酸。然后将反应板在黑暗中于室温下孵育。通过美国分子仪器公司(Molecular Device)Gemini EM荧光读取机使用以下设置：激发滤光片530nm和发射滤光片590nm在0和20min时检测荧光示值读数。用以下方程式计算每个孔的抑制值的百分数：
抑制百分数＝(荧光样品，20min-荧光样品，0min)/(荧光DMSO，20min-荧光DMSO，0min)x 100％
使用GraphPad Prism 5中的非线性曲线拟合模型来计算每种化合物的IC50值。结果在表1和图1中示出。
表1.示例性式(I)的化合物的IC50值
Figure BDA0002887970760001161
Figure BDA0002887970760001171
Figure BDA0002887970760001181
如在表1中展示的，总体趋势是没食子酰基部分越多，以μM而言的IC50值越低。
实施例19.示例性化合物24的急性毒性研究
这项研究的目的是评估在通过口服管饲(p.o.)的单剂量施用接着进行7天的观察期之后的不利影响并确定最大耐受剂量(MTD)(使用实施例6中所展示的化合物24作为实例)。
将C57BL/6J小鼠分组饲养(每笼3-5只相同性别的小鼠)，在SyneuRx动物室中的聚砜通风笼(替代设计公司(Alternative Design)，AR，美国)中具有随意可获得的食品和水。在22±2℃的温度下使集落保持12/12-h光照/黑暗周期，以及所有实验处理和行为研究均在黑暗周期期间进行。本研究中使用的所有动物均为成年小鼠(至少2.5月龄)。所有动物程序均根据动物保护和利用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)(IACUC)批准的协议进行。
将小鼠随机分为三组：第1组：媒介物对照；第2组：化合物24(4000mg/kg)，以及第3组：化合物24(4500mg/kg)，其分别用在ddH2O中的65％PEG400、以4000mg/kg的化合物24和以4500mg/kg的化合物24口服施用。每天两次(上午和下午)观察动物，或在研究期期间根据需要经常观察死亡率、发病率、呼吸、分泌物、粪便以及水和食品的摄入能力的迹象。在整个研究中，每天记录每只小鼠的体重，其作为其身体发育和代谢的指标。在研究中的所有小鼠中均未观察到体重、食品摄入量、全视图的变化以及没有死亡率或发病率。在这项研究的条件下，化合物24的最大耐受剂量(MTD)确定为4500mg/kg。
实施例20.示例性化合物24的治疗效果
将C57BL/6J雄性小鼠在与实施例1所述相同的条件下分组饲养。将小鼠随机分为三组：第1组：媒介物对照；第2组：MK-801；第3组：化合物24(30mg/kg)+MK-801。在前脉冲抑制测试前20分钟，第2-3组小鼠接受了以0.3mg/kg的MK-801(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)，美国)的急性腹膜内(i.p.)注射，MK-801是溶解在生理盐水中的一种NMDA受体拮抗剂。在MK-801施用之前的20分钟，第1-2组和第3组中的每只小鼠分别接受在ddH2O中的65％PEG400和以30mg/kg的化合物24(用在ddH2O中的65％PEG400溶解的)的急性口服施用。
使用SR-LAB惊跳装置(圣地亚哥仪器公司(San Diego Instruments)，圣地亚哥(San Diego)，加利福尼亚州，美国)的前脉冲抑制用来确定化合物24在减轻MK-801诱导的小鼠感觉运动门控功能缺陷上的疗效。在65dB背景噪声下，每个会话由5分钟的累积期、然后是以四个块的64个试验构成。单独脉冲(PA)试验是40ms、120dB的白噪声突发。在前脉冲(pp)+脉冲试验中，在40ms 120dB脉冲前的100ms呈现了71dB(pp6)、75dB(pp10)和83dB(pp18)的20ms白噪声前脉冲刺激。非刺激(NS)试验仅呈现背景噪声。最初和最后的块分别由六个PA试验构成。两个中块由PA、pp+脉冲和NS试验构成。这些试验是伪随机呈现的，并且由平均部族间(intertribal)间隔为15秒(在10至20s之间变化)分开。通过以下公式评估前脉冲抑制的百分数：％PPI＝100×[(PA评分)-(pp-P评分)]/(PA评分)，其中PA评分是中块PA值的平均值。
图2示出了示例性化合物24对MK-801处理的小鼠中的前脉冲抑制的效果。尽管MK-801组在所有前脉冲强度下均显示出前脉冲抑制缺陷，但以30mg/kg的化合物24适度增加了在71和83dB前脉冲强度下的抑制百分数，并显著改善了在75dB前脉冲强度下的MK-801诱导的前脉冲抑制缺陷。
实施例21.示例性式I的化合物的LogP值
亲脂性是确定药物是否能够穿过血脑屏障(BBB)并在脑中发挥药物的治疗效果的重要因素。已经设计了正辛醇/水分配系数的对数，也称为logP，以确定亲脂性。具有较高的logP的正值的化合物通常指较高的亲脂性，这预期对细胞膜具有较高的渗透性。
在logP实验中测试的样品化合物包括富集的鞣酸(通过US10105378的富集方法10制备的)、化合物21、24、27、46和56。
首先，将正辛醇和水彼此饱和以实现分配平衡，并将两相分离以进一步使用。将样品化合物分别溶解在水和正辛醇相中。通过竖直旋转运动将两个相混合。在水相和正辛醇相达到平衡状态之后，对两相进行分析，以确定样品化合物的浓度，用于确定logP值。所有样品均在Shimadzu CBM-20A HPLC系统中进行。色谱分离是在5μm,Kinetex C18
Figure BDA0002887970760001201
LC柱(100X 4.6mm)上进行的。流动相是在水中的0.1％甲酸，并将乙腈/甲醇设置为梯度。使用的流速为1.2mL/min。柱在室温20±5℃下。
基于正辛醇中的浓度除以水中的浓度计算分配系数，缩写为P。logP的公式如下示出：
Figure BDA0002887970760001211
(Co是正辛醇的浓度；Cw是水的浓度)
结果在下表2中示出。
表2.LogP的值
Figure BDA0002887970760001212
实施例22.化合物24在小鼠脑中的分配和富集
该实验的目的是比较腹膜内(i.p.)施用后小鼠脑中化合物24和富集的鞣酸的浓度。通过US10105378的富集方法10来制备富集的鞣酸。将14周龄的C57BL/6J小鼠分为两组，每组3只小鼠。每两天一次分别向I组和II组的小鼠腹膜内注射以30mg/kg的化合物24和以15mg/kg的富集的鞣酸，持续三个月。在最后腹膜内施用后24小时时，从每只动物收集脑样品，并立即冷冻并保存在-70℃下直至进一步使用。
在酶水解成没食子酸之后，用高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)分析小鼠脑中的化合物24和富集的鞣酸的量。使用手持式组织匀浆器(BT实验室系统(BT Lab Systems))将每个冷冻的脑样品用4倍体积的去离子水(ddH2O)均质化。均质化之后立即将每个样品与20 0μL的鞣酸酶(分析级，默克公司(E.Merck KGaA)，德国)反应溶液(15mg/mL)充分混合。将混合物在30℃下孵育4小时以完成水解反应。用10倍体积的萃取试剂(乙腈中的1.5％(w/w)甲酸)萃取水解产物，并将水解产物在2-8℃下以12,000rpm离心10min。将上清液收集并与50μL内标物(4-羟基苯甲酸，40μg/mL)混合，然后在N2下蒸发至干。将干燥的包含没食子酸的萃取物重新构于ddH2O中的200μL 0.1％(v/v)甲酸中，并通过0.45μm膜滤器过滤。在HPLC-MS分析之前，将样品储存在-20℃下。
使用Phenomenex Kinetex C8柱(150x 4.6mm,5μm)进行色谱分析。流动相由(A)在ddH2O中的0.1％(v/v)甲酸和(B)乙腈/甲醇(80/20(v/v))构成，具有如表3所示出的梯度条件。流速为0.3mL/min。自动进样器温度设置为4℃，以及进样体积保持在20μL。总LC运行时间为40min。在电喷雾电离质谱上以负离子模式进行分析物的电离和检测。使用选择离子监测色谱(SIM)模式进行定量，以监测m/z 169的没食子酸的前体离子和m/z 137的4-羟基苯甲酸作为内标物。小鼠脑中化合物24和富集的鞣酸的浓度示出在表4中。与富集鞣酸的组相比，化合物24的剂量水平是其2倍，而化合物24的脑浓度是富集的鞣酸的约9倍多。该结果表明，化合物24比富集的鞣酸具有更好的脑分布或渗透性能力，这与实施例20和21的结果一致。
表3：用于脑样品的LC-MS的流动相
时间(min) A(％) B(％)
0.0 98.0 2.0
5.0 98.0 2.0
20.0 66.0 34.0
25.0 0.0 100.0
30.0 0.0 100.0
31.0 98.0 2.0
40.0 98.0 2.0
表4：腹膜内注射后小鼠脑中化合物24和富集的鞣酸的浓度
Figure BDA0002887970760001231
总之，基于如实施例20、21和22中所展示的logP值、脑浓度和治疗效果的发现，具有较高logP值的式I的化合物预期穿过BBB在脑中达到较高的浓度，因此比天然存在的鞣酸产生更有利的治疗效果。
其他实施方式
本说明书中公开的全部特征可以以任何组合来组合。本说明书中公开的每个特征可以通过充当相同、等效或类似目的的替代性特征替代。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅仅是等效或类似特征的通用系列的实例。
通过上文描述，本领域技术人员可以很容易地确定本公开的本质特点，并且在不偏离其精神和范围的情况下，可以对本公开进行各种变型和修改以使其适于各种用途和条件。因此，其他实施方式也在权利要求范围内。
等效物
尽管已经在本文中描述和展示出了若干个本发明性实施方式，但是本领域普通技术人员将容易预想用于进行功能和/或获得本文所述的结果和/或一个或多个优点的多种其他手段和/或结构，以及这样的变型和/或修改中的每一个都被认为在本文所述的本发明实施方式的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解，本文所述的全部参数、尺寸、材料和配置均意指示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明的教导的一种或多种具体应用。仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体本发明实施方式的许多等效物。因此，应理解，前述实施方式仅以实例的方式呈现，并且在所附权利要求及其等效物的范围内，可以以不同于具体描述的和要求保护的方式来实践本发明的实施方式。本公开的发明实施方式涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。另外，如果这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不相互不一致，则两个或更多个这样的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合也包括在本公开的发明范围内。
如本文所定义和使用的所有定义应被理解为优于字典定义、通过援引并入的文件中的定义和/或所定义术语的普通含义。
本文所公开的所有参考文献、专利和专利申请相对于各自所引用的主题通过援引并入，在一些情况下，其可能涵盖整个文件。
除非清楚地相反地指出，否则如本文中在说明书和权利要求中使用的不定冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”应理解为意指“至少一个/种”。
如本文中在说明书和权利要求中使用的短语“和/或”应理解为意指如此结合的元素中的“任一个或两个”，即，在一些情况下结合地存在而在其他情况下分开存在的元素。用“和/或”列出的多个元素应以相同的方式解释，即，如此结合的元素中的“一个或多个”。除了由“和/或”条款明确标识的元素之外，还可以任选地存在其他元素，无论与那些具体标识的元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言诸如“包括”结合使用时，对“A和/或B”的提及在一种实施方式中，可以仅指A(任选地包括除B之外的元素)；在其他实施方式中，仅指B(任选地包括除A之外的元素)；在又其他实施方式中，指A和B两者(任选地包括其他元素)等。
如本文在说明书和权利要求中所使用的，“或”应被理解为具有与如上文定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项目分开时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即包括多个元素或元素列表中的至少一个，但也包括多于一个，以及任选地，额外未列出的项目。只有清楚地指定相反的术语，诸如“……中的仅一个”或“……中的恰好一个”，或当在权利要求中使用时，“由……组成”将指的是恰好包括多个元素或元素列表中的一个元素。一般而言，如本文中使用的术语“或”在前面有排他性术语，诸如“两者之一”、“……的一个”、“……中的仅一个”或“……中的恰好一个”，仅应被解释为指示排他性替代(即“一个或另一个而非两者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由……组成”应具有如在专利法领域中所使用的普通含义。
如本文在说明书和权利要求中所使用的，关于一个或多个元素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自该元素列表的任何一个或多个元素的至少一个元素，但不必要包括该元素列表中明确列出的每个和各自元素中的至少一个，且不排除该元素列表中的元素的任何组合。该定义还允许除了短语“至少一个”所引用的元素列表中具体标识的元素之外的元素可以任选地存在，无论其与那些具体标识的元素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)可以是指，在一种实施方式中，至少一个，任选地包括多于一个A，其中B不存在(并且任选地包括除B之外的元素)；在其他实施方式中，至少一个，任选地包括多于一个B，其中A不存在(并且任选地包括除A之外的元素)；在又其他实施方式中，至少一个，任选地包括多于一个A，以及至少一个，优选地包括多于一个B(以及任选地包括其他元素)等。
还应理解，除非清楚地相反指示，否则在本文要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中，该方法的步骤或动作的顺序不一定限于其中所叙述的方法的步骤或动作的顺序。

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002887970750000011
或其药学上可接受的盐，其中：
环A是5至8元单环的环体系，其任选地包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地不存在或具有下式：
Figure FDA0002887970750000012
其被选自由以下组成的组中的1、2、3、4或5个取代基任选地取代：C1-3烷基、卤素、-CN、-NO2、-SH、-S(C1-3烷基)、-NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2和-O(C1-3烷基)；其中
n为0或1；
m为1、2、3、4或5；
并且没食子酰基部分的总数目是4至35的整数，包括端值，并且其中当所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002887970750000013
时，没食子酰基部分的总数目是15至35的整数，包括端值。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为：
Figure FDA0002887970750000021
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地具有下式：
Figure FDA0002887970750000022
Figure FDA0002887970750000023
或不存在。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述式(I)的化合物具有下式：
Figure FDA0002887970750000024
并且任选地其中R1、R2、R3、R4和R5各自选自由以下组成的组：
Figure FDA0002887970750000031
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，所述式(I)的化合物具有下式：
Figure FDA0002887970750000032
并且任选地其中R1、R2、R3、R4和R5各自选自由以下组成的组：
Figure FDA0002887970750000033
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述式(I)的化合物具有下式：
Figure FDA0002887970750000034
其中R1、R2和R3中的每一个独立地是下式之一：
Figure FDA0002887970750000041
其中任选地，R1、R2和R3中的至少一个是取代的。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，所述式(I)的化合物具有下式：
Figure FDA0002887970750000042
其中R1、R2和R3中的每一个为：
Figure FDA0002887970750000043
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：化合物21、24、27、30、37、40、43、46、48、51、53、56和58。
9.一种包括根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和载体的组合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述组合物是药物组合物、营养组合物、保健食品或医疗食品。
11.一种用于在受试者中抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或根据权利要求9或权利要求10所述的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述受试者是患有、疑似患有中枢神经系统(CNS)疾患、代谢紊乱或疼痛的人或处于中枢神经系统(CNS)疾患、代谢紊乱或疼痛风险的人。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述CNS疾患选自由以下组成的组：精神分裂症、精神病性障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、老年期痴呆、轻度认知损害、良性健忘、闭合性颅脑损伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合征、注意缺陷多动障碍、注意缺陷障碍、强迫症、抽动障碍、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁、重性抑郁障碍、快感缺失、自杀意念和/或行为、双相障碍、焦虑性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、慢性温和型和不可预测的应激、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿症、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、共济失调、弗里德赖希共济失调、图雷特综合征、夜间遗尿症、非癫痫性发作、睑痉挛、迪谢内肌营养不良或脑卒中。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述代谢紊乱选自由以下组成的组：肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和糖尿病。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述疼痛选自由以下组成的组：心因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛综合征、神经性疼痛、伤害性疼痛和痛觉过敏。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述心因性疼痛选自由头痛、肌肉疼痛、背部疼痛和胃痛组成的组，所述神经性疼痛选自由坐骨神经痛、腕管综合征、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛和中枢性疼痛综合征组成的组，并且所述伤害性疼痛选自由神经根痛、躯体痛和内脏痛组成的组。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中，以每天四次至每三个月一次的频率向所述人受试者施用所述化合物或包括所述化合物的组合物。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的方法，其中，在用于治疗CNS疾患和/或降低CNS疾患的风险的一种或多种附加药剂的同时、之前或之后对所述人受试者进行治疗。
19.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括：
(a)提供式(Ia)的化合物
Figure FDA0002887970750000061
其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′各自独立地为-OH、-NH2或不存在；并且其中环A是5至8元单环的环体系，其任选地包括选自由N、O、P和S组成的组中的至少一个杂原子；
(b)使所述式(Ia)的化合物与7-(烯丙氧基)-2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物反应，以使7-(烯丙氧基)-2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物与所述式(Ia)的化合物的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′和R8′中的一个或多个缀合，从而产生第一中间体；以及
(c)使与所述式(Ia)的化合物缀合的7-(烯丙氧基)-2，2-二苯基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物中的烯丙基基团脱保护，以获得根据权利要求1所述的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，步骤(c)通过以下进行：
(c1)使所述烯丙基基团脱保护；
(c2)使环状缩醛基团脱保护。
21.根据权利要求20所述的方法，进一步包括在步骤(c2)之前，将由步骤(b)和(c1)组成的过程重复3-7次。
22.根据权利要求19所述的方法，其中，步骤(c)通过以下进行：
(c3)使环状缩醛基团和苄基基团脱保护。
23.根据权利要求19所述的方法，其中，环A为：
Figure FDA0002887970750000071
24.根据权利要求19所述的方法，其中，所述式(Ia)的化合物是葡萄糖。
25.根据权利要求23所述的方法，所述葡萄糖呈α形式或呈β形式。
26.根据权利要求19所述的方法，进一步包括纯化在步骤(c)之后产生的根据权利要求1所述的化合物。
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