CN113396145A - Pfkfb3抑制剂及其用途 - Google Patents

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K·格林曼
C·志-聪
M·N·霍林
E·G·格曼捷夫
T·V·叶德科娃
A·V·卡杜什金
T·V·佩尔科夫
D·V·希绍夫
J·P·博拉诺斯-赫尔南德兹
K·A·扎库尔达娃
O·A·伯莫斯特罗娃
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Abstract

本发明涉及用于治疗疾病的新的邻苯二甲酰亚胺和异哚吲啉酮衍生物和其他PFKFB3抑制剂。本发明还涉及含有此PFKFB3抑制剂的药物组合物、其制备方法、其用作治疗剂的方法和制备用于疗法的药物的方法以及包含此PFKFB3抑制剂的试剂盒和其他发明。这些PFKFB3抑制剂用于治疗和预防癌症、神经退行性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、多发性硬化症、代谢性疾病、抑制血管生成及其他疾病和病症，其中调节PFKFB3和/或PFKFB4具有有益效果以及神经保护作用。

Description

PFKFB3抑制剂及其用途
背景技术
即使在常氧条件下，癌细胞也表现出对糖酵解而不是氧化磷酸化的偏好。癌细胞得益于糖酵解通量的升高，以满足其对快速生长和增殖的高能量需求。这一发现在临床上被用作实体肿瘤的诊断工具，从而通过正电子发射断层扫描(PET)成像测量2-脱氧-2-[18F]氟葡萄糖的摄取。近年来，糖酵解因与癌症的关系引起了人们的广泛关注，糖酵解途径中的酶被开发为治疗干预的潜在靶点。已鉴定了小分子抑制剂，例如，针对抗葡萄糖转运蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、己糖激酶II和缺氧诱导因子1-α(HIF1-α)。已证明抑制糖酵解(例如，通过2-脱氧-D-葡萄糖、溴丙酮酸、氯尼达明、根皮素、WZB117)可促进细胞死亡。然而，直接靶向糖酵解酶会对细胞产生有害影响，这一点通过临床前的氯尼达明试验和2-脱氧-D-葡萄糖的临床试验得到了证明，氯尼达明显示有显著的胰腺和肝脏毒性，2-脱氧-D-葡萄糖的施用与所有受治疗患者的高血糖有关。
鉴于此，6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4(PFKFB4)在细胞代谢和增殖中的调节作用尤为重要。果糖-2,6-二磷酸(Fru-2,6-BP)是一种关键糖酵解酶磷酸果糖激酶-1(PFK1)的有效正构调节剂。Fru-2,6-BP的细胞水平由双功能酶家族6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶(PFKFB1-4)进行动态调节，也称为磷酸果糖激酶-2(PFK2)。Fru-2,6-BP水平的增加通过减轻高ATP浓度PFK1的抑制作用促进糖酵解通量。
针对PFKFB3的反义siRNA已被证明可在体外抑制癌细胞增殖。此外，观察到了siRNA处理的成纤维细胞的非锚定依赖性生长(anchorage independent growth)减少，表明了潜在的抗转移作用。最近，鉴定了PFKFB3驱动的糖酵解在血管出芽中的关键作用。PFKFB3损伤的内皮尖端细胞活性的沉默也表明PFKFB3靶向疗法具有抗血管生成潜力。
PFKFB4已证明在糖酵解通量中发挥类似的作用，但具有不同的组织分布和较低的激酶：双磷酸酶比率4:1，而PFKFB3为740:1。在各种肿瘤中，PFKFB3和PFKFB4都是由缺氧引起的。有趣的是，与继发性胶质母细胞瘤以及低级别星形细胞瘤相比，原发性胶质母细胞瘤中PFKFB4的表达高于PFKFB3，并且与低生存率有关。证明PFKFB4对胶质瘤和前列腺癌细胞的存活有重要作用。
PFKFB3水平以及Fru-2,6-BP和糖酵解在细胞周期进程中暂时受到控制，因此在G1-S相变中升高。PFKFB3在细胞周期中作用的另一个迹象是通过细胞核内Fru-2,6-BP使细胞周期抑制剂p27失活和细胞周期促进激酶Cdk1活化。这些发现表明，对PFKFB3激酶活性的药理学抑制可能不仅是调节糖酵解代谢通量。PFKFB3是糖酵解的关键调节因子，糖酵解是碳水化合物利用的中心途径，因此参与了其他一些紊乱和病理病症。证明了促炎细胞因子白介素-6(IL6)可增强小鼠胚胎成纤维细胞和人细胞系的糖酵解。体外研究显示，T细胞活化伴随着PFKFB3水平和Fru-2,6-BP浓度的显著升高。类风湿关节炎(RA)滑膜的特点是缺氧引起的PFKFB3和PFKFB4表达的变化。总之，这些发现表明PFKFB3抑制在治疗炎症性病症、自身免疫紊乱以及免疫抑制应用方面的潜在作用。
神经退行性病变的特征是阿尔茨海默病的海马和皮质神经元、帕金森病的黑质多巴胺能神经元或肌萎缩侧索硬化症的运动神经元的进行性丢失。实验数据表明，兴奋性中毒以及线粒体功能障碍和增加的ROS水平是共同的起作用原因。在正常情况下，神经元维持较低水平的PFKFB3，其被E3泛素连接酶后期促进复合物/细胞周期体Cdh1(APC/C-Cdh1)持续降解。在兴奋性中毒期间，APC/C-Cdh1被抑制，导致PFKFB3稳定，从而导致糖酵解引起葡萄糖消耗的转移，而牺牲磷酸戊糖途径(PPP)。这对氧化还原状态的谷胱甘肽是有害的，因此会损害神经元解毒活性氧物种(ROS)的能力，从而导致凋亡死亡。
一些小分子被认为可以抑制PFKFB3/PFKFB4的激酶活性，但是需要新的化合物和方法。据报道，3PO(3-(3-吡啶基)-1-(4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮)和ACT-PFK-158((E)-1-(吡啶-4-基)-3-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)丙-2-烯-1-酮)可抑制PFKFB3，降低Fru-2,6-BP的细胞内浓度，减少葡萄糖摄取，并体内减少形成肿瘤的生长，然而，基于相互矛盾的研究，PFKFB3对3PO的抑制作用尚不清楚。3PO已广泛地应用于研究，并被证明能抑制活化T细胞的增殖和抑制血管生成。
能够调节PFKFB3和PFKFB4在细胞代谢和增殖中的作用的新疗法被证明可以用于治疗多种病理。
发明内容
本发明涉及作为6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶-3和果糖-2,6-双磷酸酶-4(PFKFB3、PFKFB4)的新的苯邻二甲酰亚胺和异吲哚啉酮衍生物以及其他PFKFB3调节剂，涉及包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物降低细胞糖酵解通量和/或治疗和预防癌症、炎症、神经退行性病变、衰老和其他疾病和病症的方法，PFKFB3和/或PFKFB4在哺乳动物(包括人)中的调节作用具有有益效果，以及其在制备对应药物的用途和相关试剂盒。
在一些实施方案中，本发明涉及缺失、减少、结合、抑制或降解PFKFB3(包括但不限于已知的PFKFB3抑制剂及其类似物)的试剂的新用途，本发明涉及此类新用途。PFKFB3抑制剂可用于治疗神经退行性病变、衰老和与衰老相关的疾病、紊乱和病症，可用于恢复活力和用于制备相应药物。在所附权利要求和说明书中具体陈述了本发明的新特征。参考以下阐述说明性实施方案(其中利用了本发明的原理)的详细描述和附图，将获得对本发明的特征和优点的更好理解。
本文公开了用于抗衰老治疗和治疗神经退行性病变的方法、试剂、药物组合物和系统，以及有关的系统、方法和试剂盒。
在一些实施方案中，去除或抑制或降解PFKFB3或者调节下文定义的间接靶点在降低患者的生物学年龄或者作为其他抗衰老治疗中是有效果的。
在一些实施方案中，去除或抑制或降解PFKFB3或者调节下文定义的间接靶点在神经退行性变疾病的神经保护或治疗中是有效果的。
本文公开了式(0)化合物：
Figure BDA0003112722010000031
或其药学上可接受的盐，其中，RG6和RG5为以下中的一者：A)RG6和RG5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代；
RG1、RG3和RG4独立地选自RM；RG2为RL；RG5为Z；RG6为-C(＝O)-；AG1为-ArC-ArT；因此，式(0)可表示为式(I)：
Figure BDA0003112722010000032
其中Z选自-C(＝O)-和-C(Ra)(Rb)-；Ra和Rb独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
ArC选自C3-C8环亚烯基(cycloalkenylene)、C2-C8杂环亚烯基、亚芳基和杂亚芳基；
其中，ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R6、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为任选地C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者每个R3独立地为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自-OH、-CN、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地被-OH、-O-C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR1R2中的一个或多个取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R9为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-(C＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8取代)和杂芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或-O-C2-C8杂环烷基取代)的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R12选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
条件是：
(a)当RL为-NHCOR12并且ArC为杂环亚烯基或杂亚芳基时，RC中的至少一者不为-NHCOR6；或者
(b)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(c)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt；或者
(d)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者
(e)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(f)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Et；或者
(g)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的苯并恶唑基；或者
(h)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的异吲哚啉酮-1,3-二酮。
B)RG6和RG5不形成C2-C8杂环烷基；RG1为R5；RG2为R1；RG3为R6；RG4为R20；RG5为R4；RG6为R10；AG1为A；
因此，式(0)可表示为式(VII)：
Figure BDA0003112722010000081
或其药学上可接受的盐，其中：A选自：
Figure BDA0003112722010000082
R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的N一起形成3-10元杂环，所述3-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3、-S(＝O)2NR2R3、-C(＝O)NHR15、-CH2OH、3-羟基氧杂环丁(hydroxyoxetan)-3-基和-NH2；
R6选自氢、卤素、羟基、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12、-C(＝O)NHR15和-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个R9取代，并且
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自R17的取代基取代；
R7选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基、-O-(3～10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基、-O-(3～10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R24取代；
R8选自氢、-NO2、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自R23的取代基取代；
或者R7和R8一起形成C5-C10碳环或5～10元杂环，
其中C5-C10碳环或5～10元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基、-O-(3～10元杂环烷基)、芳基和杂芳基的取代基取代，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基和-O-(3～10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
每个R9独立地选自羟基和-COOH；
R10选自-C(＝O)-X1-、-CH2-X1-、-X1-C(＝O)-和-X1-CH2-；
R11选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基和-O-(3～10元杂环烷基)，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基和-O-(3～10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中，连接R12的点是氮原子；
R14选自氢、卤素、羟基、腈、-C(＝O)CR15和-C(＝O)OR15；
每个R15独立地选自氢和C1-C6烷基、-杂环基(heterocyclyl)，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自-C(＝O)NR2R3、-杂环基、-NR2R3的取代基取代；
其中，所述杂环基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自R2和R3的取代基取代；
R17选自C1-C6烷基、芳基和6元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基取代，并且
其中，芳基和6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-R2和-OR2的取代基取代；
R20选自氢、卤素、羟基、-COOH、-NC(＝O)R2、-OR2、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2、-CH2(OH)CH2OH和-NH-SO2-R2，
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子；
R21选自氢和腈；
R22选自氢和羟基；
每个R23独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R24独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个X1独立地选自-NR2-和-CR2R3-；并且
每个X3独立地选自NH和O。
本文还公开了一种式(I)化合物：
Figure BDA0003112722010000101
或其药学上可接受的盐，其中：Z选自-C(＝O)-和-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
ArC选自C3-C8环亚烯基、C2-C8杂环亚烯基、亚芳基和杂亚芳基；其中，ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R6、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者每个R3独立地为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自-OH、-CN、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地被-OH、-O-C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR1R2中的一个或多个取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R9为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-(C＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8取代)和杂芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或-O-C2-C8杂环烷基取代)的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R12选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
条件是：
(a)当RL为-NHCOR12并且ArC为杂环亚烯基或杂亚芳基时，RC中的至少一者不为-NHCOR6；或者
(b)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(c)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt；或者
(d)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者
(e)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(f)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Et；或者
(g)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的苯并恶唑基；或者
(h)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的异吲哚啉酮-1,3-二酮。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。
在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为亚芳基或杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的亚苯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚苯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚噻吩基(thiophenylene)。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且其中所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟基环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟基环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；第二RC选-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2中的一个或多个取代；其中-OC(＝O)C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地选自C1-C6烷基(任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代)或-C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基(其中，C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代)。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010000161
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R4和R5为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-CN。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OH。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为四唑基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArT为任选地被选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，R9为C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9为任选地被-NR1R2取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9为任选地被-NR1R2取代的C1-C6烷基，每个R1和R2独立地选自氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9选自
Figure BDA0003112722010000171
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11，并且每个R10和R11独立地选自氢和任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-C6烷基；或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；R11选自氢、
Figure BDA0003112722010000172
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL选自-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12，并且R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-NHC(＝O)R12；并且R12为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-NHS(＝O)2R12；并且R12选自苯基、甲苯甲酰基(toluyl)和甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12；并且R12选自甲基、丁基和苯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为单环杂芳基，所述单环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1、R2、R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R8为氢，并且每个R2和R7独立地选自氢和C1-C6烷基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1、R2、R7和R8各自为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式并且所述前药包括酯部分。在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式并且所述前药包括酰胺部分。
在某些实施方案中，本发明提供了一种式(Ia)或式(Ib)化合物：
Figure BDA0003112722010000181
Figure BDA0003112722010000182
或其药学上可接受的盐，其中：
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；
条件是，当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH，或者当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个Rc取代的单环亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚苯基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-OH、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-OH、-CN、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和-NR1R2的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010000201
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R4和R5为氢。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-CN。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OH。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为四唑基。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT选自噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT为任选地被甲基取代的咪唑基。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为C(＝O)OR9。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为C(＝O)OR9，并且R9选自
Figure BDA0003112722010000211
Figure BDA0003112722010000212
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure BDA0003112722010000213
Figure BDA0003112722010000214
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-NHC(＝O)R12，并且R12为甲基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-NHS(＝O)2R12，并且R12选自苯基、甲苯甲酰基和甲基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)R12。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)R12，并且R12选自甲基、丁基和苯基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R1和R2与它们连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R1、R2、R7和R8为氢。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酯部分。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酰胺部分。
在某些实施方案中，本发明提供了式(II)化合物：
Figure BDA0003112722010000221
其前药、其药学上可接受的盐或其组合，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-C 6烷基、C1-C 6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环芳基，所述C2-C8杂环芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且其中至少一个RC为-C(＝O)OH；或者RL为-C(＝O)OH。
在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(II)化合物的一些实施方案中，一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。
在某些实施方案中，本发明提供了式(III)化合物：
Figure BDA0003112722010000241
或其药学上可接受的盐，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R6选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且
其中至少一个RC为-C(＝O)OR3或RL为-C(＝O)OR9。
在式(III)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(III)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。在式(III)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(III)化合物的一些实施方案中，一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)化合物：
Figure BDA0003112722010000261
或其药学上可接受的盐，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
每个R3独立地为任选地被一个或多个-NR1R2或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-NR7R8、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基中的一个或多个取代；以及
R12选自C1-C6烷基和芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，
Z为-C(＝O)-或-CH2-；
ArC选自亚苯基和单环杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R3独立地为选地被一个或多个-NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)R12和芳基的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基或芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2-；
ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基；
每个RC独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；
ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚噻吩基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RC中的一者为-CN。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
Rc为-C(＝O)OR3；
R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为任选地被一个NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基；
每个RC独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；
ArT为任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚噻吩基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，Rc中的一者为-CN。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC为-C(＝O)OR3；
R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为任选地被一个-NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在某些实施方案中，本发明提供了式(V)化合物：
Figure BDA0003112722010000301
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC1选自-OH、四唑基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基；
R3为任选地被一个或多个选自-NR1R2或C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
在式(V)化合物的一些实施方案中，RC1为四唑基或-C(＝O)OH。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RC1为-C(＝O)OR3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，RC2为氢。在式(V)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、苯基和噻吩基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(V)化合物的一些实施方案中，ArT为吡唑基或咪唑基，各自任选地被甲基取代。在式(V)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
本文还公开了式(VI)化合物：
Figure BDA0003112722010000302
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，RC2选自C1-C6烷基和苯基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(VI)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的单环杂芳基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。在式(V)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11，其中R10选自氢和C1-C6烷基；并且R11选自氢和C1-C6烷基(任选地被-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基、吲哚基中的一个或多个取代)。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12。在式(VI)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。在式(VI)化合物的一些实施方案中，所述前药包括酯部分。在式(VI)化合物的一些实施方案中，所述前药包括酰胺部分。
本文还公开了一种药物组合物，包括式(0)、(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物和一种或多种药学上可接受的载体。本文还公开了一种药物组合物，包括式(0)、(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物以及另一治疗剂，并且任选地一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物还包括第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗癌剂。
本文还公开了一种抑制细胞中的糖酵解的方法，包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种调节细胞中的PFKFB3和/或PFKFB4的活性的方法，包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物接触。
本文还公开了一种抑制细胞中的PFKFB3和/或PFKFB4的方法，包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的方法，所述方法包括使PFKFB3与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶4(PFKFB4)的方法，所述方法包括使PFKFB4与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种抑制细胞中的PFKFB3和/或PFKFB4的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种治疗或预防抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗或预防抑制PFKFB3和/或PFKFB4对其具有有益效果的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种减少细胞中糖酵解通量的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种治疗自身免疫疾病、炎症性紊乱、代谢性疾病、病毒性疾病、增生性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种降低细胞中的增殖能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种提高细胞抗氧化能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种增强癌症放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种降低癌症细胞修复其DNA的能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种使癌细胞对细胞抑制和/或放射疗法敏感的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种治疗对抑制PFKFB3和/或PFKFB4敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本发明还公开了一种治疗对抑制糖酵解敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种降低癌细胞中的增殖能力的方法，所述方法包括使癌细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开一种用于治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗血液学癌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗选自肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌，肝癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗癌症的方法，所述癌症选自非典型畸胎样横纹肌样瘤、脑瘤、肛癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞肝癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增多症、郎格罕氏组织细胞增生症(histiocytosis Langerhans)、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦
Figure BDA0003112722010000341
巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、恶性骨纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病、嗅神经母细胞瘤，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物以及至少一种其他抗癌药物。
本文还公开了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物以及至少一种其他的选自伊立替康和舒尼替尼的抗癌药物。
本文还公开了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物以及至少一种其他抗癌药物，其中抗癌药物是靶向疗法。
本文还公开了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物以及至少一种其他的抗癌药物，其中抗癌药物是免疫疗法。
本文还公开了一种治疗癌细胞的方法，包括使癌细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种诱导癌细胞凋亡的方法，包括使癌细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物接触。
本文还公开了一种抑制血管生成的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种神经保护的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)化合物或者选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或者包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种治疗神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或者选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种治疗神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病和帕金森病、迟发性阿尔茨海默病、中风、共济失调毛细血管扩张症(路易斯巴尔(Louis-Bar)综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病(Spilemeyer-Vogt-
Figure BDA0003112722010000351
-Battendisease))、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(SteeleRichardsonOlszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命家族性失眠、与17号染色体相关的帕额叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁、综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调多神经性)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓肌萎缩、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann–
Figure BDA0003112722010000361
–Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症、双相情感障碍，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或者选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中任意一项或本申请中所描述的其他配方或本申请中所描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种降低神经中的糖酵解摄取的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文公开了一种预防神经元凋亡性死亡的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种预防因谷氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文公开了一种预防因谷氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种降低星形胶质细胞中糖酵解摄取的方法，包括使星形胶质细胞与有效量的PFKFB3抑制剂接触，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种抑制反应性星形胶质细胞增殖的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种保护肠神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括使神经元与有效量的的PFKFB3抑制剂接触，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种治疗自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗选自牛皮癣、系统性红斑狼疮、硬皮症、移植物抗宿主病或移植器官排斥的自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗炎症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗选自动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、炎症性肠病、脑缺血、神经损伤、流感、炎症的紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种减少动脉粥样硬化炎症和/或其至少一个临床后果的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗代谢性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗糖代谢紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种治疗高乳酸血症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种免疫抑制方法，包括向有需要的患者施用式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物的步骤。
本文还公开了一种预防癌症、自身免疫疾病、炎症性紊乱、代谢性疾病、病毒性疾病、增生性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防对抑制PFKFB3和/或PFKFB4敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防对抑制糖酵解敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一张预防癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防选自实体肿瘤(即肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和肝癌)以及血液学肿瘤(即淋巴瘤、白血病和骨髓瘤)、血液学癌、乳腺癌的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防血液学癌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防选自肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防癌症的方法，所述癌选自非典型畸胎样横纹肌样瘤、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞肝癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增生症、郎格罕氏组织细胞增生症、胶质瘤、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性骨纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生性紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病和嗅神经母细胞瘤，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防癌症的方法，包括施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种预防神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、中风、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado–Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann–
Figure BDA0003112722010000411
–Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症和双相情感障碍，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种预防自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防选自银屑病、系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病和移植器官排斥的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防炎症性紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防选自动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、炎症性肠病、脑缺血、神经损伤、流感、炎症的紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂。
本文还公开了一种预防代谢性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防糖代谢紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种预防高乳酸血症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物。
本文还公开了一种制备药物的方法，包括使用用作活性成分的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物。
本文还公开了一种制备药物的方法，包括使用用作活性成分的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物，其中所述药物为以下中的至少一种：用于治疗抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的药物、用于治疗癌症的药物、神经保护剂(neuroprotector)、用于治疗或预防抑制PFKFB3和/或PFKFB4的激酶活性对其具有有益效果的疾病或病症的药物、糖解抑制剂、血管生成抑制剂。
本文还公开了一种治疗PFKFB3和/或PFKFB4介导的病症的试剂盒，包括(a)包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)或(VIIB)化合物的药物组合物；(b)使用说明书。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物或其药物组合物是前药形式。在一些实施方案中，所述前药包酯部分。在一些实施方案中，所述前药包括酰胺部分。
本文还公开了一种药物组合物，包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂以及项目1548至1848中任意一项中所述的包含在本发明中的一种或多种药学上可接受的载体。本文还公开了一种药物组合物，包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂和另一治疗剂中的任一种PFKFB3抑制剂，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物还包含第二治疗剂。
本文还公开了一种调节神经元中PFKFB3的活性的方法，包括使神经元与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请所述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物接触。
本文还公开了一种神经保护的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请所描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种治疗神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请所述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种治疗神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、中风、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado–Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann–
Figure BDA0003112722010000441
–Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症、双相情感障碍，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项中的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请所描述的其他PFKFB3抑制剂的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种降低神经元中糖酵解摄取的方法，包括使神经元与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂的任一种PFKFB3抑制剂接触。
本文还公开了一种预防神经元凋亡性死亡的方法，包括使神经元与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请中描述的其他配方或本申请中描述的其他PFKFB3抑制剂的任一种PFKFB3抑制剂接触。
本文还公开了一种预防因谷氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种预防因谷胱氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，包括神经元与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂接触。
本文还公开了一种减少星形胶质细胞中糖酵解摄取的方法，包括使星形胶质细胞与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂接触。
本文还公开了一种抑制反应性星形胶质细胞增殖的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种保护肠神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括使神经元与有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂接触。
本文还公开了一种治疗自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种预防神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种预防神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、中风、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹((Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado–Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann–
Figure BDA0003112722010000461
–Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症和双相情感障碍，包括向有需要的受试者施用有效量的式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂；或包含式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
本文还公开了一种制备药物的方法，包括使用式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项的任一种PFKFB3抑制剂为活性剂，其中所述药物为以下中的至少一种：神经保护剂、抗衰老药、恢复活力(rejuvenation)药。
本文还公开了一种治疗PFKFB3介导的神经退行性病症的试剂盒，包括(a)包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请所描述的其他配方或本申请所描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；和(b)使用说明书。
本文还公开了一种治疗PFKFB3介导的衰老相关疾病或病症的试剂盒，包括(a)包含PFKFB3抑制剂的药物组合物，包括但不限于式(0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIA)、(VIIB)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)化合物或选自以下项目1至1863或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项或本申请所描述的其他配方或本申请所描述的其他PFKFB3抑制剂中的任一种PFKFB3抑制剂；和(b)使用说明书。
在一些实施方案中，本发明是试剂盒，包括本发明所公开或所描述的试剂，包括但不限于PFKFB3抑制剂或本申请所述的组合物或其功能或结构类似物或前药；和关于通过用于抗老治疗或用于神经保护的此类试剂或组合物来还原或调节或结合或抑制或降解PFKFB3的注意事项(notice)、描述或说明，任选地至少包含药物标签信息，可选地其中此类注意事项、描述或说明包括关于以剂量和方案施用相应试剂或组合物的信息，以任选地产生与PFKFB3的抑制相当或相似或接近的生物效应。
在一些实施方案中，本发明是试剂盒，包含调节或结合或抑制或降解或激活至少一种间接靶点的的试剂，任选地，其中所述调节或结合或抑制或降解或激活具有抗衰老或神经保护作用；和关于通过用于抗衰老治疗或神经保护的此类试剂或组合物来调节或结合或抑制或降解或激活或减少至少一种此间接靶点的注意事项、描述或说明，任选地至少包含药物标签信息，可选地其中所述注意事项、描述或说明包括关于以剂量和方案施用相应试剂或组合物的信息，以产生与PFKFB3的抑制相当或相似或接近的生物效应。
在一些实施方案中，本发明是试剂盒，包含PFKFB抑制剂或药物组合物，包括此类抑制剂和关于通过用于抗衰老治疗的此类抑制剂或药物组合物来抑制PFKFB3的注意事项、描述或说明。
在一些实施方案中，本发明是试剂盒，包含PFKFB3抑制剂或本发明的任意其他试剂以及供人类或其他动物受试者以维持所述试剂在所述受试者血液中的浓度的剂量和方案来使用的注意事项、描述或说明。在一些实施方案中，所述注意事项、描述或说明包括与用于抗衰老治疗的PFKFB3的灭活、抑制有关的信息。
在一些实施方案中，本发明是试剂盒，包含PFKFB3抑制剂或本发明的任意其他试剂以及供人类或其他动物受试者以维持所述试剂在所述受试者血液中的浓度的剂量和方案来使用的注意事项、描述或说明。在一些实施方案中，所述注意事项、描述或说明包括与用于神经保护的PFKFB3的灭活、抑制有关的信息。
在一些实施方案中，所述的注意事项、描述或说明附接在该装置上或印记或绘制或以任何其他方式显示在该设备上或与该试剂盒或组合物相关联的任何其他方式(例如，以机器可读形式)。本发明的一些方面的主要目的之一是提供用于抗衰老治疗和神经退行性变治疗的药物。通常，本发明的药物或包含本发明药物的试剂盒应附有注意事项、描述或说明(例如，治疗和/或操作指南)。
在一些实施方案中，此类注意事项、描述或说明的内容和外观受有关药物标签的相应国家或国际规则的约束，此处通过引用将其并入，或此类注意事项、描述或说明包括至少一部分或可选地大部分或可选地全部的适用药品标签法规要求的信息。例如，美国的《联邦食品、药品和化妆品法》(FFDCA)是FDA对受管制产品采取行动的法律。在一些实施方案中，“标签”被定义为：“在任何物品的直接容器上显示书面、印刷或图形的物品……”术语“直接容器”不包括包装衬里。在一些实施方案中，“标记”是：(1)在任何物品或其任何容器或包装上的所有标签和其他书面、印刷或图形的事物或(2)设备售卖后，在州际贸易装运或交货后的任何时间随附(accompanying)该物品的所有标签和其他书面、印刷图形的事物”。术语“随附”被宽泛地解释为不仅是与产品的物理联系。其扩展到海报、标签、小册子、通函、小册子、说明书、指示表、填充物等。“随附”还包括在在州际贸易装运或交货后，与设备放在一起的标签。根据上诉法院的裁决：“即使不是所有的广告，大多数都贴上标签。
注意事项、描述或说明，包括但不限于标签方式(如治疗和/或操作指南)，可以以任何传达必需信息的形式提供。说明方式可以是口语等以模拟或数字形式记录(例如，音频记录)或者以模拟或数字形式接收和/或传输(例如，通过电话、会议呼叫或通过网络传输的音频信号)的音频。此类信息还可以是可视或视频，例如硬拷贝(例如，作为手册、记录介质、小册子、传单、书籍等)或软拷贝(例如，作为记录在马格尼特(magnit)、电子、光学或计算机可读介质(例如DVD、磁盘驱动器、CD-ROM等)上的文件以模拟或数字形式记录)。另外，指令装置可以是交互式的或实时的(例如，电话会议、因特网聊天或聊天机器人)。
本发明的一些介质、试剂盒或试剂可包括以任意其他方式打印或制备的说明以告知使用者正确使用其所需的步骤，可选地用于减少、灭活、抑制或降解PFKFB3以进行抗老化治疗或神经保护。
在一些实施方案中，本发明的介质、试剂盒或试剂包括标签，该标签配置为与本发明的各个介质、试剂盒或试剂接合。标签包括第一表面和第二表面。在一些实施方案中，第一表面可与本发明的介质、试剂盒或试剂的外表面接合。在一些实施方案中，例如，第一表面可包括粘合剂。第二表面可包括文本标记，例如本发明的介质、试剂盒或试剂的描述，指示其制造商或发行者的标记和/或与使用本发明的此类介质、试剂盒或试剂相关的说明。标签可以进一步包括被配置为输出电子信号的电子电路系统。在一些实施方案中，电子信号可以包括与使用本发明的介质、试剂盒或与试剂相关的说明。
在一些实施方案中，所述说明是药物的使用说明。
在一些实施方案中，注意事项、描述或说明，包括但不限于标记，可以显示在透镜、计算机眼镜上，通过脑-机接口或任何其他方式传输，或者可以由快速响应代码或任何其他机器可读形式编码。
注意事项、描述或说明，包括但不限于标记，可以在数字电子电路、计算机固件、硬件、软件或其组合中实施。该实施可以作为计算机程序产品，例如有形地体现在信息载体中的计算机程序，例如体现在机器可读存储设备或传播信号中的计算机程序，用于由数据处理设备(例如，可编程处理器、计算机或多台计算机)执行或控制其操作。计算机程序可以以编程语言的任何形式记录，包括编译或解释语言，并且计算机程序可以以任何形式部署，包括作为独立程序或作为子例程、元素或适合在计算环境中使用的其他单元。计算机程序可以部署在一台计算机上执行，也可以部署在一个站点或多个站点的多台计算机上执行。
注意事项、描述或说明，包括但不限于标记，可由一个或多个执行计算机程序的可编程处理器执行以通过对输入数据进行操作并生成输出来发挥本发明的功能。它还可以由专用逻辑电路执行，并且设备可以实现为专用逻辑电路，例如FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)。子例程可以引用计算机程序和/或实现该功能的处理器/特殊电路的部分。
在一些实施方案中，本发明的试剂盒还包括关于用于人管理的生产、使用或销售的有关机构批准的信息。
本发明试剂盒的非限制性示例可以是纸质试剂盒，纸质试剂盒是包括本发明所述的相应药物的纸盒和包括干预、指示和说明的名称的纸质说明和描述。
Figure BDA0003112722010000491
Figure BDA0003112722010000501
测试疗效的方法
在一些实施方案中，本发明涉及方法，包括但不限于测试治疗缺失、减少、结合、抑制或降解PFKFB3的疗法或调节(通过缺失、减少、结合、失活、抑制或降解或通过激活或通过任何其他方式)至少一个间接靶点的疗法的疗效的方法，其中所述调节具有抗衰老或神经保护作用，包括在通过所述疗法治疗的受试者中检查以下至少一种：检查患者的生物学年龄、至少一种衰老生物标记物、至少一种神经退行性变或神经保护的标记物、至少一种与年龄相关的缺陷或疾病、至少一种恢复活力标记物、虚弱、健康期或寿命或任何其他用于在抗衰老疗法疗效的测试中进行检查的合理的标记物或参数，任选地其中治疗是单克隆或多克隆抗体，任选地人源化，其识别至少一个相应间接靶点、蛋白质、适体、肽、聚合物、病毒或小分子的受体，结合或抑制或降解PFKFB3或至少一个间接靶点或本发明所述的任何分子或组合物或其类似物。
在一些实施方案中，可以在以治疗有效量治疗施用后1个月内、输液后3个月内、6个月内、12个月内、18个月内、24个月内或36个月内或在该日期前后或由医生合理确定的日期基于被测参数和该领域专家已知的其他因素测量相关疾病或病症的标志物或症状对疗法的疗效进行检查。
相关系统
在一些实施方案中，本发明为有形介质，包括计算机程序，当执行该计算机程序时，其使介质执行包括以下的方法：将关于受试者的信息归因于与失活、缺失、减少、结合、抑制或降解PFKFB3有关的治疗或疗法的信息，或者在一些实施方案中，归因于与调节或结合或抑制或降解或激活至少一个间接靶点有关的治疗或治疗的信息，其中所述调节或结合或抑制或降解或激活具有抗衰老或神经保护作用，任选地其中治疗是抗衰老或神经保护治疗，任选地其中所述失活、缺失、减少、结合、抑制或降解是通过本发明所述的组合物或试剂实现的，任选地进一步包括将关于治疗前或治疗后或治疗前和治疗后的患者的信息归因于关于选自以下组中的至少一个检查的信息：患者的生物薛年龄、至少一种衰老生物标记物、至少一种与年龄相关的缺陷或疾病、至少一种恢复活力标记物、虚弱、健康期或寿命、神经保护或神经退行性变水平或标记物。
此有形介质的示例可以为在其上安装并执行带有MicrosoftTMExcelTM的APPLETM2014MACBOOKAIRTM13”intelTMi5，其中对于姓名为John Junior Smith(生于1937年1月2日)的患者，关于抑制PFKFB3的信息在某种意义上可归结为Excel表中的信息，其逻辑上是有联系的(在本示例中，归因是通过将抑制PFKFB3的有关治疗的信息放置在带有接受此治疗的患者的姓名和ID的文件的同一行中来实现的)，并可以轻松找到需要抗衰老或神经保护性治疗的患者(接受此类治疗的患者)以及此类信息的其他处理方法。
Figure BDA0003112722010000511
此类PFKFB3抑制剂的一个示例可以为包含化合物CHEMBL3422676(AZ67)的药物组合物，另一示例可以是4-({4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
适于执行与本发明有关的计算机程序的处理器包括例如通用和专用微处理器，以及任意种类数字计算机的任意一个或多个处理器。通常，处理器接收来自只读存储器或随机存储器或二者的指令和数据。计算机的必要元件是用于执行指令的处理器和用于存储指令和数据的一种或多种存储设备。通常，计算机还包括或者可操作地偶接以接收来自用于存储数据的一种或多种大容量存储设备或者将数据转移至用于存储数据的一种或多种大容量存储设备，例如磁盘、磁光盘或光盘，或者二者皆可。数据传输和指令也可通过通信网络进行。适用于体现计算机程序指令和数据的信息载体包括所有形式的非易失性存储器，包括例如半导体存储设备，例如EPROM、EEPROM和闪存设备；磁盘，例如内部硬盘或可移动磁盘；磁光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM磁盘。处理器和存储器可以由专用逻辑电路补充或合并到专用逻辑电路中。
在一些实施方案中，本发明是有形的介质，包括计算机程序，当执行该计算机程序时使设备执行包括以下的方法：将关于治疗剂和组合物的信息归因于与PFKFB3的失活、缺失、减少、结合、抑制或降解有关的信息或者在一些实施方案中，归因于与调节或结合或抑制或降解或激活至少一个间接靶点有关的信息，如果此类调节或结合或抑制或降解或激活具有抗衰老或神经保护作用，或者此类行为的目的是诱导抗衰老疗效或神经保护疗效，则可选地，其中将关于缺失、减少、结合、抑制或降解PFKFB3的信息与关于抗衰老或神经退行性变治疗的信息相关联，任选地其中试剂在本公开中描述。。
在一些实施方案中，本发明是有形的介质，包括计算机程序，当执行该计算机程序时，使介质执行包括以下的方法：将关于与PFKFB3的缺失、减少、结合、抑制或降解有关的治疗、试剂、组合物、介质或程序的信息归因与抗衰老治疗或神经保护相关的信息。
作为这种归因的示例，建议在上述同一台计算机上执行的excel文件或服务器上托管的互联网上可用的网站或网页，例如www.ipage.com，其中任何一个在执行时显示以下表中所列的一行：
Figure BDA0003112722010000521
在一些实施方案中，本发明是一种方法，包括将关于受试者的信息归因于与PFKFB3的失活、缺失、减少、结合、抑制或降解有关的治疗的信息，或者归因于与调节或结合或抑制或降解或激活至少一个间接靶点有关的信息，其中所述归因或结合或抑制或降解或激活具有抗衰老或神经保护疗效，其中所述归因是在数据库或介质中执行的，所述数据库或介质包括计算机程序，当执行该计算机程序时，使介质进行所述归因或在其他介质中进行，任选地其中将治疗描述为施用PFKFB3抑制剂或包含此类抑制剂的药物组合物或施用间接靶调节剂或包含此类药物的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明是一种方法，包括将关于患者的信息归因于与失活、缺失、减少、结合、抑制或降解至少一种PFKFB3有关的信息，或归因于与调节或结合或抑制或降解或激活至少一种至少一种间接靶点的试剂有关的信息，其中此类调节或结合或抑制或降解或激活具有抗衰老或神经保护疗效，任选地其中试剂选自以下的组：单克隆或多克隆抗体、蛋白质、适体、肽、聚合物、基因疗法、病毒或小分子、纳米粒子或任意表示此类试剂或组合物的标识；或归因于与PFKFB3的缺失、减少、结合、抑制或降解相关的治疗的信息，其中此类归因是在数据库或介质中进行的，所述数据库或介质包括计算机程序，当执行所述计算机程序时，使介质进行所述归因或在其他介质中进行，任选地其中PFKFB3的抑制或结合通过选自本申请所述的PFKFB3抑制剂的至少一种试剂或其类似物来实现。
在一些实施方案中，本发明是一种方法，包括将关于与PFKFB3的失活、缺失、减少、结合、抑制相关的疗法、试剂、介质或程序的信息归因于与抗衰老治疗或神经退行性变治疗有关的信息，其中此类归因是在数据库或介质中进行的，所述数据库或介质包括计算机程序，当执行该计算机程序时，使介质进行此类归因或任选地在其他介质中进行，任选地归因于与药物有关的标记信息。
在一些实施方案中，本发明是本公开的一种本发明，包括对其中患者年龄为30岁以上或40岁以上或50岁以上的患者和/或有抗衰老治疗需要的患者和/或有神经保护治疗需要的患者的信息进行归因，任选地其中试剂选自以下组：单克隆或多克隆抗体、蛋白质、任选的人源化的，适体、肽、聚合物、基因疗法、病毒或小分子，或如本申请中PFKFB3抑制剂所述的其他试剂或其类似物；或者对关于包含此类试剂或其类似物或任意表示此类试剂或组合物的ID/标识的药物组合物的信息进行归因，或其中治疗是抗衰老治疗或神经退行性疾病的治疗或神经保护。
在一些实施方案中，本发明是一种方法或有形介质，包括计算机程序，当执行该计算机程序时，使介质执行包含以下步骤的方法：将包含在本发明中所述的注意事项、描述或说明的信息归因于本发明的试剂以用于包含注意事项、描述或说明的试剂盒。
在一些实施方案中，本发明的包括对本发明所述的信息进行归因的方法是计算机执行的方法。在一些实施方案中，本发明是一种方法，本发明所述的方法包括对在本发明的介质上执行的和本发明的与此介质有关的相应部分中描述的信息进行归因。
在一些实施方案中，本发明是有形的介质或计算机系统或处理器，包括可执行指令或计算机程序，当执行所述可执行指令或计算机程序时，使介质进行包含对本发明所述的信息进行归因的方法。
在一些实施方案中，本发明是一种执行本发明所述方法的装置，所述装置包括包含本发明所述的有形介质的处理器。
SIRNA
在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂是抑制PFKFB3的小RNA。
因而，在此类实施方案中，本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质包括使用抑制PFKFB3的小RNA但不使用小分子PFKFB3抑，或者PFKFB3抑制剂是抑制PFKFB3的小RNA。
RNA干扰(RNAi)是由细胞用于调节基因表达的天然过程。静默基因的过程首先始于以双链RNA(dsRNA)分子进入细胞中，从而触发RNAi途径。然后用叫做Dicer的酶将双链分子切为小的双链片段。这些包括小干扰RNA(siRNA)和微RNA(miRNA)的小片段的长度大约为21-23个核苷酸。整合为多亚基蛋白质的片段称为RNA诱导沉默复合物，该RNA诱导沉默复合物含有是RNA干扰途径的重要组成部分的Argonaute蛋白。分子的一条称为“引导”链的链与RISC结合，而另一条称为“信使(passenge)”链的链被降解。该片段仍与RISC结合的引导或反义链指导靶mRNA分子的序列特异性沉默。通过导致靶mRNA分子的核内切割的siRNA或者通过抑制mRNA分子的翻译的miRNA来使基因沉默。随着mRNA分子的切割或翻译抑制，形成其的基因基本上是无活性的。人们认为RNAi已经发展成为针对入侵者(例如RNA病毒)的细胞防御机制，或者可以对抗转座子在细胞DNA内的增殖。RNA病毒和转座子都可以双链RNA的形式存在，并导致RNAi的激活。目前，siRNA被广泛用于抑制特定基因的表达和评估基因的功能。使用此方法的公司包括Alnylam、Sanofi、Arrowhead、Discerna和Persomics等。
siRNA现在可以通过本领域已知的方法容易地产生并且被修饰以用于体内。另一个选择是购买siRNA或经修饰用于各自靶标体内使用的siRNA。例如，使用
Figure BDA0003112722010000542
算法设计了
Figure BDA0003112722010000541
体内siRNA，并结合了化学修饰，有助于为体内递送提供卓越的血清稳定性。
InvitrogenTM SilencerTM预设计的siRNA可用于RefSeq数据库中的所有人类、小鼠和大鼠基因靶标。这些siRNA使用高效且经过广泛测试的算法设计，以实现最大的效力和特异性。每种siRNA均已按照最高质量标准进行合成，并提供了完整的序列信息。此外，当某人在同一靶标处购买三个Silencer预先设计的siRNA时，可以保证至少有两个siRNA可使靶标mRNA水平降低>70％。
通过本领域已知的方法对供人类使用的siRNA进行进一步的修饰和优化。
反义疗法是一种治疗形式。当已知某个特定基因的遗传序列是某种特定疾病的病因时，就有可能合成一条核酸链(DNA，RNA或化学类似物)，该核酸链将与该基因产生的信使RNA(mRNA)结合并使其失活，从而有效地将该基因“关闭”。这是因为mRNA必须是单链才能翻译。可选地，可以靶向该链以结合前mRNA上的剪接位点并修饰mRNA的外显子含量。传递因为切割DNA中磷酸二酯键的核酸酶几乎在每个细胞中都有表达，所以未修饰的DNA分子通常在到达目标之前就被降解。因此，反义候选药物分子通常在其开发的药物发现阶段被修饰。另外，大多数反义靶标位于细胞内部，并且跨细胞膜获得核酸也是困难的。因此，大多数临床候选者具有修饰的DNA“主链”，或者核苷酸的核碱基或糖部分被改变。另外，其他分子可与反义分子缀合，以提高其靶向某些细胞或穿越诸如细胞膜或血脑屏障等屏障的能力。
抑制PFKFB3的RNAi(siRNA、shRNA、miRNA)以及非病毒DNA载体可以使用用于siRNA或shRNA/DNA有效载荷的合成载体或裸露的DNA载体或化学修饰的siRNA(即Ambion体内siRNA)。合成载体包括阳离子脂质体(由Tekmira生产的稳定的核酸脂质颗粒SNALP载体，siRNA-lipoplexAtuPLEXTM)、阴离子脂质体、聚合物载体(来自Calando的环糊精纳米颗粒，可生物降解的聚合物基质LODER)。例如，对于体内递送Ambion体内siRNA(应使用以7mg/kg开始的剂量)，应使用在PBS、盐水(0.9％NaCl或含糖如甘露醇或葡萄糖(5-15％)的变体中)中或林格氏液(147mMNaC1,4mMKC1,1.13mMCaCl2)中的0.7mg/mL的siRNA溶液注射液。对于肝递送，可使用Infectofectamine2.0试剂(Invitrogen)(～3mg/mL工作溶液)。为了制备Invivofectamine-siRNA复合物，将重悬的siRNA双链体稀释为1:1复合缓冲液，然后向溶液加入等体积的暖的Invivofectamine2.0试剂，涡旋2-3秒，并在50℃下孵育30分钟。然后加入约14体积的PBS(pH7.4)。然后使用带有Ultrace1-50膜的
Figure BDA0003112722010000551
离心设备将溶液渗滤。然后收集含有Invivofectamine2.0-siRNA复合物的渗余物，使其为00μL，与PBS一起用于即时体内注射也可以在注射前将其在4℃下保存长达一周的时间。靶基因的特异性沉默可以通过本领域已知的独立实验来证实。
用于PFKFB3的可商购的siRNA的示例：
来自ThermoFisher Scientific的Ambion体内siRNA(https:// www.thermofisher.com/ru/ru/home/life-science/rnai/introduction-to-in-vivo- rnai/ambion-in-vivo-sirna.html)：s10359、s10357、s10358、n364686、n364691、n364684、 n364683、n364689、n364690、n364685、n364687、n364682、n364688，
来自Sigma Aldrich的
Figure BDA0003112722010000554
siRNA(https://www.sigmaaldrich.com/life-science/functiona1-genomics-and-rnai/)
Figure BDA0003112722010000552
人激酶PFKFB3(siRNA2)，纳米级0.25nmol
Figure BDA0003112722010000553
人激酶PFKFB3(siRNA1)，纳米级0.25nmol
Figure BDA0003112722010000561
人激酶PFKFB3(siRNA3)，纳米级0.25nmol。
PFKFB3的siRNA序列的示例：
SEQ ID NO1 GUCUUCGGUGUCUCCAUUAAU,SEQ ID NO2 GAAGCAGUACAGCUCCUACAA,SEQID NO3 GCAGUACAGCUCCUACAACUU,SEQ ID NO4 GCCUUAGCUGCCUUGAGAGAU,SEQ ID NO5GAAGAGGAUCAGUUGCUAUGA,SEQ ID NO6 GACACCUACCCUGAGGAGUAU,SEQ ID NO7GGGAGCAGGACAAGUACUAUU SEQ ID NO8 GGAGCAGGACAAGUACUAUUA,SEQ ID NO9GCAGGAGAAUGUGCUGGUCAU,SEQ ID NO10 GCCUACUUCCUGGAUAAGAGU,SEQ ID NO11GGAUAAGAGUGCAGAGGAGAU,SEQ ID NO12 GAGGUCAGAGGAUGCAAAGAA,SEQ ID NO13GGAUGCAAAGAAGGGACCUAA
在一些实施方案中，本发明是本申请项目中任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是靶向磷酸肌醇PFKFB3信号转导途径的小干扰RNA(siRNA)。
在一些实施方案中，本发明是本申请项目中任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是靶向PFKFB3信号转导途径的小干扰RNA(siRNA)。
在一些实施方案中，本发明涉及以下siRNA项目：
1.在一些实施方案中，本发明是本申请项目中任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3的抑制剂是化学修饰的双链siRNA分子，其可通过RNA干扰(RNAi)下调PFKFB3基因的表达，其中：
a)所述siRNA分子的每条链独立地具有大约18至大约28个核苷酸长度；和
b)所述siRNA分子的一条链包含与所述PFKFB3基因的RNA具有足够互补的核苷酸序列，以使所述siRNA分子通过RNA干扰指导所述RNA的切割。
2.根据项目1所述的发明，其中所述siRNA分子的每条链包含大约18至大约28个核苷酸，并且其中每条链包含与另一条链的核苷酸互补的至少大约14至24个核苷酸。
3.根据项目1所述的发明，其中所述siRNA分子由两个单独的寡核苷酸片段组装而成，其中第一片段包含所述siRNA分子的正义链，第二片段包含所述siRNA分子的反义链。
4.根据项目3所述的发明，其中所述正义链通过接头分子连接至反义链。
5.根据项目4所述的发明，其中所述接头分子是多核苷酸接头。
6.根据项目4所述的发明，其中所述接头分子是非核苷酸接头。
7.根据项目3所述的发明，其中所述第二片段在所述第二链的5’端、3’端或5’和3’端两者处包含末端帽(terminal cap)部分。
8.根据项目7所述的发明，其中所述末端帽部分是反向脱氧无碱基部分。
9.根据项目3所述的发明，其中所述第一片段在所述第一链的3’末端包含硫代磷酸酯核苷酸间键。
10.根据项目1所述的发明，其中所述siRNA分子包含至少一种2’-糖修饰。
11.根据项目10所述的发明，其中所述2’-糖修饰是2’-脱氧-2’-氟修饰。
12.根据项目10所述的发明，其中所述2’-糖修饰是2’-O-甲基修饰。
13.根据项目10所述的发明，其中所述2’-糖修饰是2’-脱氧修饰。
14.根据项目1所述的发明，其中所述siRNA分子包含至少一种核酸碱基修饰。
15.根据项目1所述的发明，其中所述siRNA分子包含至少一种磷酸骨架修饰。
16.一种组合物，其在药学上可接受的载体或稀释剂中包含本申请的项目中任意一项所述的siRNA分子。
在一些实施方案中，本发明涉及以下siRNA项目：
1.在一些实施方案中，本发明是本申请任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是分离的siRNA(小干扰RNA)分子，其包含正义区和通过RNA干扰(RNAi)下调PFKFB3基因表达的反义区，其中正义区包含选自由SEQIDNO：1-13组成的组的核苷酸序列，并且其中反义区包含与选自由SEQ ID NO：1-13组成的组的核苷酸序列互补的序列。
2.根据项目1所述的发明，其中形成双链区的正义和反义RNA链通过接头分子共价连接。
3.根据第1项的发明，其中所述siRNA还包含非核苷酸材料。
4.根据第1项的发明，其中所述接头分子是多核苷酸接头。
5.根据第1项的发明，其中所述接头分子是非核苷酸接头。
6.一种重组核酸构建体，包含能够指导小干扰RNA(siRNA)转录的核酸，所述核酸包含：(a)至少一个启动子；(b)与启动子可操作地连接的DNA多核苷酸片段；(c)包含与(b)的DNA多核苷酸片段可操作地连接的至少4个核苷酸的接头序列；和(d)与接头序列可操作地连接的第二多核苷酸，其中(b)的多核苷酸片段包含选自由SEQ ID NO：1-13组成的组的多核苷酸，其中(d)的第二多核苷酸包含与选自由SEQIDNO：1-13组成的组的至少一个多核苷酸互补的多核苷酸。
RNAi可以作为病毒递送的shRNA在体内被引入，例如来自Sigma Aldrich的
Figure BDA0003112722010000571
体内shRNA(https://www.sigmaaldrich.com/life-science/functiona1-genomics-and-rnai/shrna/)：用于人类的
Figure BDA0003112722010000572
慢病毒转导颗粒和用于小鼠的
Figure BDA0003112722010000573
慢病毒转导颗粒。
siRNA和shRNA也可从Santa Cruz生物技术商购(分别为sc-44011和sc-44011-SH)。
在一些实施方案中，本发明是本申请任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是MicroRNA。
MicroRNA(缩写为miRNA)是天然存在于植物、动物和某些病毒中的小的非编码RNA分子(含有约22个核苷酸)，其在RNA沉默和基因表达的转录后调节中发挥作用。
MicroRNA模拟物是双链RNA寡核苷酸，其被设计为模拟内源性成熟microRNA的功能。MicroRNA模拟物通过ON-TARGET修饰模式进行了化学增强，从而可以通过活性microRNA链对RISC进行优先编程。预先设计的microRNA模拟物可用于所有人类、小鼠和大鼠的microRNA，例如Dharmacon的miRIDIAN microRNA模拟物(http://dharmacon.horizondiscovery.com/rnai/microrna/miridian-microrna-mimic/)andmiScript miRNA Mimics from Qiagen(https://www.qiagen.com/us/shop/pcr/real-time-pcr-enzymes-and-kits/miscript-mirna-mimics/)。
可以靶向PFKFB3的microRNA的非排他性列表：hsa-miR-224-5p、hsa-miR-7110-3p、hsa-miR-3160-5p、hsa-miR-608、hsa-miR-940、hsa-miR-6893-5p、hsa-miR-6808-5p、hsa-miR-6791-3p、hsa-miR-513a-3p、hsa-miR-6829-3p、hsa-miR-3606-3p、hsa-miR-513c-3p、hsa-miR-1468-3p、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-4465、hsa-miR-26a-5p、hsa-miR-4660、hsa-miR-26b-5p、hsa-miR-1297、hsa-miR-6814-5p、hsa-miR-5692a、hsa-miR-4297、CRISPR-CAS9。
在一些实施方案中，本发明是本申请项目中任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是基因疗法，例如，但不限于包括CRISPR-CAS9的疗法。
出于本申请的目的，例如神经保护或抗衰老治疗，可以通过编辑PFKFB3基因来抑制PFKFB3。基因组编辑工具包括工程化核酸酶，即大范围核酸酶、锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应物基核酸酶(TALEN)和成簇的规则间隔的短回文重复(CRISPR/Cas9)系统。这些核酸酶在基因组的所需位置产生位点特异性双链断裂(DSB)。诱导的双链断裂通过非同源末端连接(NHEJ)或同源重组(HR)修复，从而导致靶向突变(“edits”)。
大范围核酸酶是天然存在的内切核酸酶，其特征在于大的识别位点(12至40个碱基对的双链DNA序列)。结果，该位点在任何给定的基因组中通常只出现一次。可以通过向氨基酸序列引入少量变异，然后在自然识别位点的变异中选择功能性蛋白质来修饰现有大范围核酸酶的特异性，从而产生定制的大范围核酸酶。大范围核酸酶设计方法的范围从高通量实验筛选到计算机物理模型和机器学习模型[Zaslavskiy M,Bertonati C,DuchateauP,Duclert A,Silva GH.Efficient design of meganucleases using a machinelearning approach.BMC Bioinformatics.2014；15:191]。
转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)是限制性酶，其可以被工程化以切割DNA的特定序列。其是通过将TAL效应子DNA结合结构域与DNA切割结构域(切割DNA链的核酸酶)融合而制成的。可以工程化转录激活因子样效应物(TALE)，使其实际上结合任何所需的DNA序列，因此当与核酸酶结合时，可以在特定位置切割DNA[Boch J(February 2011)."TALEs ofgenome targeting".Nature Biotechnology.29(2):135–6]。
锌指核酸酶(ZFN)是由来自IIS型限制酶FokI的非特异性切割结构域和由锌指(ZF)组成的DNA结合结构域组成的杂合蛋白。每个ZFN中的指形数量可以变化。达到足够亲和力的最小数量是三个锌指，并且在某些情况下已经产生并测试了多达六个组合。为了严格地进行基因组切割，已成功使用三指和四指ZFN[Carroll D,Morton JJ,Beumer KJ,Segal DJ.Design,construction and in vitro testing of zinc fingernucleases.Nat Protoc.2006；1(3):1329-41]。
CRISPR/Cas9系统被广泛用于培养的细胞和活生物体中的各种基因组编辑方法，并且被广泛探索用于临床前应用。CRISPR/CRISPR关联(Cas)系统使用化脓性链球菌Cas9核酸酶，该酶通过与合成向导RNA(sgRNA)络合而靶向基因组位点，并与Cas9识别的原间隔子辅助基序(PAM)结合至其互补靶标原间隔子序列。CRISPR/Cas9产生双链断裂，通常由非同源末端连接(NHEJ)修复，该序列容易出错，并且容易导致移码突变，从而导致基因的敲除等位基因。
腺相关病毒载体(AAV)由于其低免疫原性和允许优先感染某些组织的血清型范围而通常用于体内基因递送。由于将化脓性链球菌(SpCas9)和嵌合sgRNA(～4.2kb)一起包装到AAV载体中具有挑战性，因为AAV的包装能力很低(～4.5kb。)将这些元素打包，使用双矢量系统。
AAVCRISPR/CAS9系统可例如从Takara商购(https://www.takarabio.com/products/gene-function/vira1-transduction/adeno-associated-virus-(aav)/vector-systems/crispr/cas9-system)。
shRNA靶向PFKFB3(chr10)：AATGCGACAGGTGATTCCCGTGG外显子7、TTACCGCTACCCCACCGGGGAGG外显子10，
AGCTACCTGGCGAAAGAAGGGGG外显子4、TCGACGCGGTGAGTCCTGGGAGG外显子9，
AGGTAGGAGTCCCGGTGACGCGG外显子1、CAGGTACCTCGGGCAGGTCGTGG外显子11、TTTCCTGAAGGGCATCGCGCCGG外显子1、ACCCTGAGGAGTATGCGCTGCGG外显子10、GGCAAGCAGGCAGCGCAGGACGG外显子11、GGCGCTCAATGAGATCGACGCGG外显子9。
CRISPRPFKFB3敲除试剂盒可从Origene(https://www.origene.com/)获得，用于小鼠(CAT#：KN513141)和人(CAT#：KN206043)，GeneCopoeia(http：//www.genecopoeia)。com/product/search3/？s＝PFKFB3&search_type＝1&tags％5B％5D＝7824&tags％5B％5D＝7833&utm_source＝genecards&utm_medium＝referral&utm_campaign＝product)和圣克鲁斯生物技术(Santa Cruz Biotechnology)(https://www.scbt.com/scbt/browse/PFK-2-CRISPR-Plasmids/_/N-irgxre)。
在一些实施方案中，本发明是本申请下文或任何地方所述的项目中任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂包括选自上文所述的RNAi分子或基因疗法或其类似物。
在一些实施方案中，本发明是本申请下文或任何地方所述的项目中任意一项的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂介质，其中PFKFB3抑制剂包括选自上文所述的用于恢复活力或选自本申请中的任何其他抗衰老用途的RNAi分子或基因疗法或其类似物。
尽管在此已经示出和描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅通过示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
化合物，例如AZ67及其类似物，包括但不限于在本领域已知的以下出版物中描述的那些，其合成方法描述于
J Med Chem.2015Apr 23；58(8):3611-25.doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00352.Epub 2015 Apr 13。
基于结构的代谢激酶PFKFB3有效和选择性抑制剂的设计。对于公开的发明中包含的某些已知化合物，其制备方法的参考文献参见表5。
表格：表1
“下降”。
非限制性参数列表，其中与年龄有关的变化被认为是与年龄有关的下降，并且可以变为较年轻状态或稳定下来，或者通过本发明的抗衰老干预而延迟变进一步变为较老状态。
Figure BDA0003112722010000601
Figure BDA0003112722010000611
Figure BDA0003112722010000621
Figure BDA0003112722010000631
通过参考并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。
具体实施方式
定义
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有以下指示的含义。
“氨基”是指-NH2基团，其任选地被一个或多个选自例如烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的基团取代。
“氰基”或“腈基”是指-CN基团。
“羟基(Hydroxy)“或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代(oxo)”是指＝O取代基。
“硫基(thioxo)”是指＝S取代基。
“肟基(oximo)”或“羟亚胺基(hydroximino)”是指＝N-OH取代基。
“烷基”指完全饱和的直链或支链烃链基团。烷基可具有1～30个碳原子。烷基可以通过单键连接到分子的其余部分。包含至多30个碳原子的烷基被称为C1-C30烷基，同样地，例如，包含至多12个碳原子的烷基是C1-C12烷基。包含至多6个碳的烷基是C1-C6烷基。包含其他数量碳原子的烷基(和本文定义的其他部分)以类似方式表示。烷基包括但不限于C1-C30烷基、C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基、C4-C8烷基和C5-C12烷基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、2-乙基丙基等。代表性直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等。在一些实施方案中，烷基任选地被以下一个或多个以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2～12个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2～8个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2～6个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2～4个碳原子。烯基可以通过单键连接至分子的其余部分，例如，乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊基-1,4-二烯基等。烯基可通过＝CH2、＝CH(CH2)3CH3等双键连接到分子的其余部分。在某些实施方案中，烯基任选地被一个或多个以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(t为1或2)、-S(O)tORa(t为1或2)、-S(O)tRf(t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。在一些实施方案中，炔基包括2～12个碳原子。在一些实施方案中，炔基包括2～8个碳原子。在一些实施方案中，炔基包括2～6个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2～4个碳原子。炔基可以通过一个单键连接到分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。在某些实施方案中，炔基可任性地地一个或多个以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫基、亚胺基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)，-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基链(alkylene chain)”是指将分子的其余部分连接至仅由碳和氢组成的、含有不饱和且具有例如1～12个碳原子的自由基基团的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分，并通过单键连接至自由基基团。亚烷基链与分子其余部分和自由基基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1～8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1～5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1～4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1～2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含5～8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含2～5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含3～5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基链任选地被一个或多个以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫基、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(t为1或2)、-S(O)tORa(t为1或2)、-S(O)tRf(t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(t为1或2)，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烯基(alkenylene)”或“亚烯基链(alkenylene chain)”是指将分子的其余部分连接至仅由碳和氢组成的、含有至少一个碳-碳双键且优选地具有2～12个碳原子的自由基基团的直链或支链二价烃链。亚烯基链可以通过单键连接至分子的其余部分，并且可以通过单键连接至自由基基团。亚烯基链与分子的其余部分和与自由基基团的连接点可以通过链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烯基包含2～10个碳原子(即，C2-C10亚烯基)。在某些实施方案中，亚烯基包含两个至八个碳原子(即，C2-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2～5个碳原子(即，C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2～4个碳原子(即，C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2～3个碳原子(即，C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个碳原子(即，C2亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含5～8个碳原子(即，C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含3～5个碳原子(即，C3-C5亚烯基)。除非在说明书中另外特别说明，否则亚烯基链任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“亚炔基(alkynylene)”或“亚炔基链(alkynylene chain)”是指将分子的其余部分连接至仅由碳和氢组成、包含至少一个碳-碳三键且优选地具有2～12个碳原子的自由基基团的直链或支链二价烃链。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分，并通过单键连接至自由基基团。亚炔基链与分子的其余部分和与自由基基团的连接点可以通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚炔基包含2～10个碳原子(即，C2-C10亚炔基)。在某些实施方案中，亚炔基包含2～8个碳原子(即，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2～5个碳原子(即，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2～4个碳原子(即，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2～3个碳原子(即，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(即，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5～8个碳原子(即，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3～5个碳原子(即，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另外特别说明，否则亚炔基链任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“氨基烷基”是指式-Rc-N(Ra)2或-Rc-N(Ra)-Rc的基团，其中每个Rc独立地为如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等等；并且每个Ra独立地为氢或取代基，例如烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基如本文所定义。除非在说明书中另外特别说明，否则烷氧基可以如对烷基的上述描述那样被任选地取代。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环烃或芳族多环烃环系的基团。芳基可以包括具有5至18个碳原子的环，其中环系统中的至少一个环是芳族的，即，根据Hückel理论，其包含一个环状的、离域的(4n+2)π-电子系统。衍生出芳基的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满(indane)、茚(indene)、四氢萘和萘的基团。术语“亚芳基”是指衍生自如本文所定义的芳基的双自由基，并且以亚苯基等为例。在某些实施方案中，芳基或亚芳基任选地被一个或多个以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(t为1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素取代)、芳烷基、杂环烷基(任选地被一个或多个烷基取代)、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基或两个与相同氮原子连接的Ra合并形成杂环烷基，每个Rb独立地为直键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，Rc为直链或支链的亚烷基或亚烯基链，除非另有说明，上述各取代基均未被取代。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分任选地被上文所述的亚烷基链取代。芳烷基基团的芳基部分可以如对芳基的上述描述那样被任选地取代。
“芳烯基(aralkenyl)”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分可以如对芳基的上述描述那样被任选地取代。芳烯基基团的亚烯基链部分可以如对亚烯基的上述描述那样被任选地取代。
“芳炔基(aralkynyl)”是指式-Re-芳基的基团，其中Re是如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分可以如对芳基的上述描述那样被任选地取代。芳炔基基团的亚炔基链部分可以如对亚炔基的上述描述那样被任选地取代。
术语“Cx-Cy”当与烷基、烯基或炔基等化学部分使用时，是指包括在链中包含x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-Cy烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。术语“Cx-Cy烯基”和“Cx-Cy炔基”是指取代或未取代的不饱和脂肪族基团，其长度与上述烷基类似，并且可具有取代基，但分别包含至少一个双键或三键。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环烃基。在某些实施方案中，环烷基包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥环体系。在某些实施方案中，环烷基包含3～20个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含3～10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5～7个碳原子。环烷基可以通过单键连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，环烷基是完全饱和的。单环完全饱和的环烷基的示例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环完全饱和的环烷基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(norbornyl)(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢化萘基(decalinyl)、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。在一些实施方案中，环烷基是部分不饱和的或也称为“环烯基”。环烯基的示例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。在某些实施方案中，环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-Rb-ORa，-Rb-OC(O)-Ra，-Rb-OC(O)-ORa，-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2，-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2，-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra，-Rb-N(Ra)S(O)tRa(t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，上述每个取代基均未被取代。
术语“环亚烷基(cycloalkylene)”是指衍生自本文所定义的环烷基的双自由基。在一些实施方案中，环亚烷基是完全饱和的，并且以环亚丙基、基环丁基、基环戊基、基环己基等为例。在一些实施方案中，环亚烷基是部分不饱和的或也称为“环亚烯基”，并且以1,2-环丁-1-亚烯(enylene)、1,4-环己-2-亚烯等为例。
“环烷基烷基”是指式-Rc-环烷基的基团，其中Rc是如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基基团是任选地被取代的，如上文所述。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指卤素基团，例如溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是指氯或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的烷基基团，如上文所定义，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在某些实施方案中，卤代烷基可任选地被取代。
“杂环烷基”是指包含两到二十个碳原子和至少一个杂原子的饱和或部分不饱和环自由基。在某些实施方案中，杂原子独立地选自N、O、Si、P、B和S原子。杂环烷基可选自单环或双环(当与芳基或杂芳基环稠合时稠合，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥环系统。杂环烷基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地季铵化。杂环烷基通过杂环烷基的任何原子(化合价允许)连接到分子的其余部分，例如杂环烷基的任何碳原子或氮原子。在某些实施方案中，杂环烷基包含5～20个碳原子。在某些实施方案中，杂环烷基包含5～10个碳原子。在其他实施方案中，杂环烷基包含5～7个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。完全饱和的杂环烷基自由基的实例包括但不限于1,4-二噁烷基、二氧杂戊环基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基(dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、异恶唑烷基(isoxazolidinyl)、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基(quinuclidinyl)、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1,1-氧代-硫吗啉基和1,1-二氧代-硫吗啉基。在一些实施方案中，杂环烷基部分不饱和或也称为“杂环烯基”。杂环烯基的示例包括1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基(dioxolyl)等。在某些实施方案中，杂环烷基任选地被以下一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、氧代、硫基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2，-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，Rc为直链或支链的亚烷基或亚烯基链，其中除非另有说明，否则上述每个取代基均未被取代。
术语“杂环亚烷基(heterocycloalkylene)”是指如本文所定义的衍生自杂环烷基的双自由基。在一些实施方案中，杂环亚烷基是完全饱和的，并且以氮杂环亚丁基(azetidinyllene)、氮杂环亚丙基(aziridinylene)、亚吡咯烷基(pyrrolidylene)、亚哌啶基(piperidinylene)、亚吗啉基(morpholinylene)等为例。在一些实施方案中，杂环亚烷基部分不饱和或也称为“杂环亚烯基(heterocycloalkenylene)”。
“杂环烷基烷基”是指式-Rc杂环烷基的自由基，其中Rc是上文所定义的亚烷基链。如果杂环烷基是含氮杂环烷基，则杂环烷基任选地连接到氮原子处的烷基。杂环烷基烷基自由基的亚烷基链任选如对亚烷基链的上述定义那样被任选地取代。杂环烷基烷基自由基的杂环烷基部分任选地如对杂环烷基的上述定义那样被任选。
“杂芳基”是指5～14元环系统自由基，包含氢原子、1～13个碳原子、1～6个选自由氮、氧、磷和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳香环。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。就本发明的目的而言，杂芳基自由基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳香环原子键合)或桥接的环系统；以及杂芳基自由基中的氮、碳或硫原子可任选氧化；氮原子可任选季铵化。示例包括但不限于：氮杂环庚烯基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯吲哚基、苯并二唑基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氢苯并基(dioxepinyl)、1,4-苯并杂环戊烯基、苯并萘呋喃基、苯并恶唑基、苯并二唑基、苯并二恶英基(benzodioxinyl)、苯并哌喃基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并呋喃壬基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、2-氧氮杂氮基、恶唑基、1-氧化吡啶基(oxidopyridinyl)、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹恶啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。术语“杂亚芳基”是指如本文所定义的衍生自杂芳基的双自由基，并以亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基等为例。除非说明书中另有特别说明，否则杂芳基任选地由以下一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基，任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa，-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基，环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有指示，否则上述每个取代基均未被取代。
“杂芳基烷基”指式-Rc-杂芳基的自由基，其中Rc是如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地连接到氮原子处的烷基。杂芳基烷基自由基的亚烷基链如对亚烷基链的上述定义那样被任选地取代。杂芳基烷基自由基的杂芳基部分如对杂芳基基团的上述定义那样被任选地取代。
“互变异构体”是指质子可能从一个分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在可能互变异构的情况下，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH值。互变异构平衡的一些例子包括：
Figure BDA0003112722010000711
“任选的”或者“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或不发生，且描述包括事件或情况发生时的示例和不发生时的示例。例如，“任选取代的芳基”意指芳基可以被取代也可以不被取代，并且说明书包括取代的芳基和不具有取代的芳基。“任选取代的”和“取代的或未取代的”以及“未取代的或取代的”在本文可以互换使用。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述化合物中任意一种化合物的药学上可接受的盐旨在包含任意及所有药学上适宜的盐的形式。本文所述化合物的较佳药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，这些盐在生物学上或其他方面是不合要求的(undesirable)，并且由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成。还包括由有机酸形成的盐，所述有机酸为脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸，包括，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、烟酸、琥珀酸、富马酸、甲酸、酒石酸、樟脑-10-磺酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、异戊二酸、乙酰丙酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸酯、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、异戊二酸盐、左旋盐、草酸盐、丙二酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、亚硝酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸酯、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐等。还考虑了氨基酸盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(galacturonates)(例如，见BergeS.M.et al.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通常通过将游离碱形式与足量的所需酸接触来制备以产生盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和性质的那些盐，这些盐在生物学上或其他方面是不合要求的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备的。在一些实施方案中，医药上可接受的碱加成盐由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、三丙胺、乙醇胺，二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苯乙二胺、氯普鲁卡因、肼胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，上文。
在具体实施方案中和在该上下文中，术语“药学上可接受的载体”可意指经联邦或州政府监管机构批准的载体、赋形剂或稀释剂，或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物，尤其是人类的载体、赋形剂或稀释剂。术语“载体”是指治疗剂与其一起施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、赋形剂或载体。这种药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的液体，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当经静脉施用药物组合物时，水是特定载体。盐溶液、葡萄糖水溶液和甘油水溶液也可用作液体载体，特别是可注射溶液。合适的药物载体的示例在E.W.Martin的“Remington’spharmaceutical Sciences”中有描述。
如本文和所附权利要求书所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a)”、“和”和“该(the)”包括复数。因此，例如，对“试剂”的参考包括多个这样的试剂，而对“细胞”的参考包括对一个或多个细胞(或多种细胞)及其等价物的参考。
当在本文中使用的范围用于物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)时，范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案都应包括在内。
当提及数字或数值范围时，术语“约”表示所指的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此，数字或数值范围在所陈述的数字或数值范围的1％与15％之间变化。
术语“包含(comprising)”(以及相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)并不旨在排除在其他某些实施方式中的那些，例如“由……组成”“基本上由……组成”所述特征的任何物质的组合物、组成、方法或工艺等的实施方案。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人类、非人类灵长类动物(例如黑猩猩)以及其他猿类和猴类；牲畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔子、狗和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“调节”是指与靶蛋白直接或间接相互作用以改变靶蛋白的活性，包括仅以举例的方式抑制靶蛋白的活性，或者限制或降低靶标的活性，或者与没有调节剂时的活性强度相比，增加靶标的某些活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指改变靶标活性的化合物。例如，与不存在调节剂时的活性的量级相比，调节剂可以引起靶标的某种活性的量级的增加或减小。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低靶标的一种或多种活性的量级。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止靶标的一种或多种活性。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻(palliating)”或“改善(ameliorating)”在本文可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。“治疗益处”是指根除或改善所治疗的潜在紊乱。而且，通过消除或改善与基础疾病相关的一种或多种生理症状，从而获得治疗益处，从而尽管患者仍然患有基础紊乱，但在患者中观察到了改善。对于预防益处，即使已经诊断出该疾病，但是也可将该组合物施用于有发展为具体疾病风险的患者或者报导有一种或多种生理症状的患者。
如本文所用，“PFK1”是指磷酸果糖激酶1，也称为6-磷酸果糖-1-激酶。
如本文所用，“PFK2”是指磷酸果糖激酶2，也称为6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶。
如本文中所使用的，“PFKFB1”、“FKFB2”、“PFKFB3”、“PFKFB4”是指PFK2的特定形式。
如本文所用，术语“受试者”通常是指动物，如哺乳动物物种(例如，小鼠或人类)或禽类(即，鸟类)、线虫(例如，秀丽隐杆线虫(C.elegans))或其他生物，如植物。更具体地说，受试者可以是脊椎动物，例如哺乳动物，例如小鼠、灵长类、猿猴或人。优选地，受试者是人。优选地，所述受试者大于40岁。动物包括但不限于家畜、竞技动物(sport animals)和宠物。受试者可以是健康个体、患有或疑似患有某种疾病或对该疾病易感的个体、需要治疗或疑似需要治疗的个体或年老或体弱的个体。受试者可以是任何人类。
在一些实施方案中，通过治疗或预防年龄相关疾病或紊乱，是指任何抗衰老治疗。抗衰老治疗包括(但不限于)导致预防、改善或减轻衰老影响，减少或延缓生物学年龄增加、延缓衰老的治疗；治疗、预防、改善或减轻虚弱或与衰老相关的疾病和病症或衰退的影响、减缓这种衰退(包括但不限于表1中的“衰退”所示)、病症或疾病的进展、健康期或寿命的延长、恢复活力、增加压力或恢复力、提高手术、放射疗法、疾病和/或任何其他压力后恢复率或其他增强、更年期综合症的预防和/或治疗、恢复生殖功能、消除或减少衰老细胞的扩散、降低与至少一种或至少两种年龄相关疾病或病症有关的所有或多种死亡风险或死亡风险的全因或多种原因或延迟此类风险增加、降低发病风险。将至少一种衰老的生物标记物调节为更年轻状态或减慢其转变为“老年”状态的治疗也被视为抗衰老治疗，包括但不限于可见衰老的迹象，如皱纹、灰色头发等的衰老的生物标记物。在一些实施方案中，年龄相关疾病或紊乱选自：动脉粥样硬化、心血管疾病、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和其他随年龄进行性痴呆；帕金森氏病；以及肌萎缩性侧索硬化症[ALS])、中风、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁、免疫衰老(包括但不限于与年龄相关的对疫苗的免疫反应下降、与年龄相关的免疫疗法反应下降)、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、肌肉减少症、肌肉减少性肥胖、老年骨质疏松症、尿失禁等。癌症幸存者、接受化学疗法和放射疗法的患者以及其他可比的压力以及艾滋病毒患者可能会加速衰老，针对这种加速衰老或其后果的治疗也被视为抗衰老治疗以及对其的预防措施。
在任何参数或生理指标中与衰老相关的变化也被视为与年龄相关的病症，包括但不限于与衰老相关的血液参数、心率的变化、认知功能/衰退、骨密度、基础代谢率、收缩压、足跟骨矿物质密度(BMD)、足跟定量超声指数(QUI)、足跟宽带超声衰减、足跟宽带超声衰减、1秒内的强制呼气量(FEV1)、强制肺活量(FVC)、呼气峰值流量(PEF)、每轮首次按下快按按钮的持续时间、反应时间、正确识别匹配的平均时间、握力(左右)、全身无脂肪量、腿部无脂肪量(右和/或左)以及任何压力(伤口、手术、化学疗法、疾病、生活方式的改变等)后恢复的时间。在一些实施方案中，年龄相关紊乱是心血管疾病。在一些实施方案中，年龄相关紊乱是骨质疏松症。在一些实施方案中，年龄相关紊乱是神经肌肉障碍。在一些实施方案中，年龄相关紊乱是神经退行性紊乱或认知障碍。在一些实施方案中，年龄相关紊乱是代谢紊乱。在一些实施方案中，年龄相关紊乱是肌肉减少症、骨关节炎、慢性疲劳综合征、老年性痴呆、由于衰老引起的轻度认知障碍、精神分裂症、亨廷顿病、Pick病、Creutzfeldt-Jakob病、中风、中枢神经系统脑衰老、年龄相关认知能力下降、糖尿病前期、糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、冠状动脉疾病、脑血管疾病、心脏病发作、中风、外周动脉疾病、主动脉瓣疾病、中风、路易体病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、轻度认知障碍、痴呆前、痴呆、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、丘脑变性综合征、遗传性失语、肌阵挛性癫痫、黄斑变性或白内障。与生物体的任何参数相关的衰老相关变化也被视为与衰老相关的病症，包括但不限于选自表“衰退(Declines)”中的至少一个参数的与衰老相关的变化。在一些实施方案中，术语“抗衰老治疗”是指对由PFKFB3介导的疾病或病症的治疗，不包括癌症。在一些实施方案中，术语“抗衰老治疗”是指增加对辐射的抵抗力的治疗。在一些实施方案中，术语“抗衰老治疗”是指对与受试者细胞中PFKFB3水平降低有关的疾病或与年龄相关的病症或神经退行性变的治疗。本发明的一些实施方案中的“老年受试者”被理解为实际年龄(或在一些实施方案中，生物学年龄)在30岁或以上、35岁或以上、40岁或以上、45岁或以上、50岁以上的人、55岁或以上、60岁或以上、65岁或以上、70岁或以上、75岁或以上、80岁或以上、85岁或以上、90岁或以上、95岁或以上的人。在本发明的一些实施方案中，“老年受试者”被理解为体弱的人(或其他动物)。
在一些实施方案中，年龄相关疾病或紊乱选自：动脉粥样硬化、心血管疾病、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默氏病、痴呆、帕金森病)、中风、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁症、免疫衰老、心肌梗死、急性冠脉综合征、肌肉减少症、肌肉减少性胖症、老年骨质疏松症、尿失禁或“Frameworks for Proof-of-Concept Clinical Trials ofInterventions That Target Fundamental Aging Processes”.Justice et al.,2016),Juvenescence:Investing in the Age of Longevity,Mellon at al.,2017)等中提到的疾病和状病症。在一些实施方案中，年龄相关、衰老相关(aging-related)或与衰老相关(ageing-related)意指“由病理过程引起，其持续导致生物体适应能力的丧失和老年的进展”。
“间接靶点”是指PFKFB3的上游或下游的效应子，其可以是位于与PFKFB3相关的路径中的任意上游或下游的元件(蛋白质、小分子、细胞、电解质、抗体、抗原、激素、微小RNA、RNA等)。在一些实施方案中，间接靶标是指任何上游或下游元件，其调节或减少影响或模仿PFKFB3的减少、抑制或降解的效果，任选地具有抗衰老或神经保护疗效。
在一些实施方案中，与PFKFB3有关的所有内容都与间接靶点有关，例如，当陈述PFKFB3抑制剂用作神经保护剂时，在这样的实施方案中，这意味着间接靶标的调节剂用作神经保护剂。
在一些实施方案中，术语“小分子”是指分子量约小于2000道尔顿、通常约小于1500道尔顿、更通常约小于750道尔顿、优选约小于500道尔顿的个体化合物，尽管大于2000道尔顿的分子在本文中也会作为PFKFB3抑制剂。
术语“药物组合物”和制剂(formulation)在本文可互换使用。
术语“选自……”是指“一种或多种”(例如结合以下一种或多种蛋白质……”)。
在本上下文中，术语“PFKFB3抑制剂选择性结合PFKFB3”可以表示以下含义：
术语“仅”是指PFKFB3抑制剂唯一地与PFKFB3结合，即PFKFB3抑制剂不与PFKFB3以外的蛋白结合。
化合物
化合物和包含本文所述化合物的组合物可用于治疗调节PFKFB3和/或PFKFB4对其具有有益效果的疾病或病症。在某些实施方案中，化合物和包含本文所述化合物的组合物可用于治疗抑制PFKFB3和/或PFKFB4的激酶活性对其具有有益效果的疾病或病症，或用于制备相应的药物。
化合物和包含本文所述化合物的组合物可用于多种用途，包括但不限于治疗癌症、调节PFKFB3对其具有有益效果的神经退行性变和与衰老相关的疾病或病症。在某些实施方案中，化合物和包含本文所述化合物的组合物可用于治疗抑制PFKFB3的激酶活性对其具有有益效果的疾病或病症，或用于制备相应的药物。
在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-3M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-4M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-5M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-6M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-7M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-8M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-9M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-10M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-12M。在一些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD小于1×10-15M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-15M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合的PFKFB3，KD为约1×10-3M至大约1×10-14M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-13M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-12M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-11M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-10M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-9M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB，KD为约1×10-3M至约1×10-8M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-7M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-3M至约1×10-6M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1x10-6M至约1x10-15M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-9M至约1×10-15M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-12M至约1×10-15M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合的PFKFB3，KD为约1×10-6M至约1×10-12M。在某些实施方案中，PFKFB3抑制剂选择性地结合PFKFB3，KD为约1×10-6M至约1x10-9M。
本文公开了一种式(I)化合物：
Figure BDA0003112722010000771
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-C(＝O)-和-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
ArC选自C3-C8环亚烯基、C2-C8杂环亚烯基、亚芳基和杂亚芳基；其中，ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R6、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
每个R3独立地为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C8环烷基；
每个R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
ArT选自杂吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中ArT任选地被取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
RL选自-OH、-CN、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
R9为任选取代的C1-C6烷基；
或者R9为任选取代的C3-C8环烷基；
每个R10和R11独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
R12选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
条件是：
(a)当RL为-NHCOR12并且ArC为杂环亚烯基或杂亚芳基时，RC中的至少一者不为-NHCOR6；或者
(b)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(c)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt；或者
(d)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者
(e)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(f)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Et；或者
(g)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的苯并恶唑基；或者
(h)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的异吲哚啉酮-1,3-二酮。
在式(I)化合物的一些实施方案中：
Figure BDA0003112722010000781
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-C(＝O)-和-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
ArC选自C3-C8环亚烯基、C2-C8杂环亚烯基、亚芳基和杂亚芳基；其中，ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R6、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者每个R3独立地为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自杂吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、NR7R8、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自-OH、-CN、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地被-OH、-O-C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR1R2中的一个或多个取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R9为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-(C＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8取代)和杂芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或-O-C2-C8杂环烷基取代)的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R12选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
条件是：
(a)当RL为-NHCOR12并且ArC为杂环亚烯基或杂亚芳基时，RC中的至少一者不为-NHCOR6；或者
(b)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(c)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt；或者
(d)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者
(e)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(f)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Et；或者
(g)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的苯并恶唑基；或者
(h)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的异吲哚啉酮-1,3-二酮。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。
在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为亚芳基或杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚苯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚苯基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为选自亚吡啶基、亚嘧啶剂、亚吡嗪基和亚噻吩基的杂亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6环氧基、C3-C8环烷基、和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为乙氧基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为乙基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为-OH。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为苯并恶唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为异吲哚啉酮-1,3-二酮。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-CN。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为–C(＝O)OH。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为四唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5。
在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2中的一个或多个取代；其中-OC(＝O)C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地选自C1-C6烷基(任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代)或-C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基(其中，C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代)。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010000841
在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，ArT为任选地被选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9为C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9为任选地被-NR1R2取代的C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9为任选地被-NR1R2取代的C1-C6烷基，每个R1和R2独立地选自氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，R9为任选地被-NR1R2取代的C1-C6烷基，每个R1和R2为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9选自
Figure BDA0003112722010000851
Figure BDA0003112722010000852
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11，并且每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基和杂芳基的取代基取代；或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure BDA0003112722010000853
在式(I)化合物的一些实施方案中，RL选自-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12，并且R12选自C1-C6烷基和芳基，所述芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-NHC(＝O)R12；并且R12为甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-NHS(＝O)2R12；并且R12选自苯基、甲苯基和甲基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12；并且R12选自甲基、丁基和苯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为单环杂芳基，所述单环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，RL不为-OMe。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(I)化合物的一些实施方案中，一个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个RM独立地选自氢和卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R1和R2与它们连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1、R2、R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1和R8为氢，并且每个R2和R7独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1、R2、R7和R8各自为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酯部分。在式(I)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酰胺部分。
本发明还公开了式(Ia)或式(Ib)化合物：
Figure BDA0003112722010000861
或其药学上可接受的盐，其中：
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
每个R3独立地为任选取代的C1-C6烷基；
每个R4和R5独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
R9为任选取代的C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
R12选自C1-C6烷基和任选取代的芳基；
条件是，当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RL中的至少一者不为-OEt。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中：
Figure BDA0003112722010000871
Figure BDA0003112722010000872
或其药学上可接受的盐，其中：
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；
条件是，当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH，或者当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个Rc取代的单环亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚苯基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为选自亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基和亚噻吩基的杂亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-OH、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-OH、-CN、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为甲基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为乙基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为乙氧基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为OH。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-CN。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OH。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为四唑基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和-NR1R2的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010000901
Figure BDA0003112722010000902
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5为氢。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT选自噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，ArT为任选地被甲基取代的咪唑基。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为C(＝O)OR9。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为C(＝O)OR9，并且R9选自
Figure BDA0003112722010000903
Figure BDA0003112722010000904
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure BDA0003112722010000905
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-NHC(＝O)R12，并且R12为甲基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-NHS(＝O)2R12，并且R12选自苯基、甲苯甲酰基和甲基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)R12。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，R12选自甲基、丁基和苯基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，RL不为–OMe。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R1和R2与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述任选取代的C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，每个R1、R2、R7和R8为氢。
在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酯部分。在式(Ia)或式(Ib)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酰胺部分。
本文还公开了一种式(II)化合物：
Figure BDA0003112722010000911
其前药、其药学上可接受的盐或其组合，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
每个R3独立地为任选取代的C1-C6烷基；
每个R4和R5独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
R12选自C1-C6烷基和任选取代的芳基；并且
其中，至少一个RC为-C(＝O)OH；或者RL为-C(＝O)OH。
在式(II)化合物的一些实施方案中：
Figure BDA0003112722010000921
其前药、其药学上可接受的盐或其组合，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环芳基，所述C2-C8杂环芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且其中至少一个RC为-C(＝O)OH；或者RL为-C(＝O)OH。
在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。
在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环亚芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚苯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为选自亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基和亚噻吩基的杂亚芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(II)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自卤素、C1-C6烷基和芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选自卤素、C1-C6烷基和芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为乙基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-CN。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为–C(＝O)OH。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为四唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为–C(＝O)NR4R5。
在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和-NR1R2的取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010000951
Figure BDA0003112722010000952
在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArT选自噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，ArT为任选地被甲基取代的咪唑基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9选自
Figure BDA0003112722010000953
在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11，R10为氢；并且R11选自氢、
Figure BDA0003112722010000954
Figure BDA0003112722010000961
在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-NHC(＝O)R12，并且R12为甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-NHS(＝O)2R12，并且R12选自苯基、甲苯甲酰基和甲基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12，并且R12选自甲基、丁基和苯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(II)化合物的一些实施方案中，一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R1和R2与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述任选取代的C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R1、R2、R7和R8为氢。
本文还公开了一种式(III)化合物：
Figure BDA0003112722010000962
或其药学上可接受的盐，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
每个R3独立地为任选取代的C1-C6烷基；
每个R4和R5独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
R6选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT被任选地被取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
R9为任选取代的C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基；
R12选自C1-C6烷基和任选取代的芳基；并且
其中RC中的至少一者为-C(＝O)OR3或RL为-C(＝O)OR9。
在式(III)化合物的一些实施方案中：
Figure BDA0003112722010000971
或其药学上可接受的盐，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R6选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且其中RC中的至少一者为-C(＝O)OR3或RL为-C(＝O)OR9。
在式(III)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(III)化合物的一些实施方案中，Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。在式(III)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。
在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环亚芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚苯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为选自亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基和亚噻吩基的杂亚芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。在式(III)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自卤素、C1-C6烷基和芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选自卤素、C1-C6烷基和芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为甲基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者不为乙基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-CN。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为–C(＝O)OH。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为四唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为–C(＝O)NR4R5。
在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和-NR1R2的取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3，并且每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010001001
Figure BDA0003112722010001002
在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，RC中的至少一者为-C(＝O)NR4R5，并且每个R4和R5为氢。
在式(III)化合物的一些实施方案中，ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArT选自噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，ArT为任选地被甲基取代的咪唑基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OR9，并且R9选自
Figure BDA0003112722010001003
在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure BDA0003112722010001004
Figure BDA0003112722010001005
在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-NHC(＝O)R12，并且R12为甲基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-NHS(＝O)2R12，并且R12选自苯基、甲苯甲酰基和甲基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12，并且R12选自甲基、丁基和苯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)OH。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，RL为三唑基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在式(III)化合物的一些实施方案中，一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；每个其他RM独立地选自氢和卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R1和R2与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述任选取代的C2-C8杂环烷基任任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R1、R2、R7和R8为氢。
本文还公开了一种式(IV)化合物：
Figure BDA0003112722010001011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
每个R3独立地为任选取代的C1-C6烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT被任选地取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
式(IV)化合物的一些实施方案中：
Figure BDA0003112722010001021
或其药学上可接受的盐，其中：Z为
-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-NR1R2或C1-C6烷氧基取代；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-NR7R8、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-或-CH2-；
ArC选自亚苯基和单环杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R3独立地为任选地被一个或多个-NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C(＝O)R12和芳基的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基或芳基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-或-CH2-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被C(＝O)R12和芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2-；
ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基；
每个RC独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；
ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚噻吩基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，RC中的一者为-CN。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
Rc为-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为任选地被一个NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基；
每个RC独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；
ArT为苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚噻吩基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，Rc中的一者为-CN。
在式(IV)化合物的一些实施方案中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC为-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为任选地被一个-NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为苯基，所述苯基任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，ArC为亚苯基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
本文还公开了一种式(V)化合物：
Figure BDA0003112722010001061
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC1选自-OH、四唑基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基；
R3为任选取代的C1-C6烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
在式(V)化合物的一些实施方案中：
Figure BDA0003112722010001071
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC1选自-OH、四唑基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基；
R3为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-NR1R2或C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
在式(V)化合物的一些实施方案中，RC1为四唑基或-C(＝O)OH。
在式(V)化合物的一些实施方案中，RC1为-C(＝O)OR3。
在式(V)化合物的一些实施方案中，RC2为氢。
在式(V)化合物的一些实施方案中，ArT选自吡啶基、苯基和噻吩基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
在式(V)化合物的一些实施方案中，ArT为吡唑基或咪唑基，各自任选地被甲基取代。
在式(V)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
本文还公开了一种式(VI)化合物：
Figure BDA0003112722010001081
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
ArT为任选取代的苯基；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
本文还公开了一种式(VI)化合物：
Figure BDA0003112722010001082
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，RC2选自C1-C6烷基和苯基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，Z为-C(＝O)-。在式(VI)化合物的一些实施方案中，Z为-CH2-。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个RM为氢。
]在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的单环杂芳基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为四唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为C(＝O)OH。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NR10R11，其中R10选自氢和C1-C6烷基；并且R11选自氢和C1-C6烷基(任选地被-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基、吲哚基中的一个或多个取代)。在式(VI)化合物的一些实施方案中，RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。在式(VI)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酯部分。在式(VI)化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式，并且所述前药包括酰胺部分。
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表2提供的结构；在一些实施方案中，本发明提供选自表2化合物中的至少一种。
表2
Figure BDA0003112722010001091
Figure BDA0003112722010001101
Figure BDA0003112722010001111
Figure BDA0003112722010001121
Figure BDA0003112722010001131
Figure BDA0003112722010001141
Figure BDA0003112722010001151
Figure BDA0003112722010001161
Figure BDA0003112722010001171
Figure BDA0003112722010001181
Figure BDA0003112722010001191
Figure BDA0003112722010001201
Figure BDA0003112722010001211
Figure BDA0003112722010001221
Figure BDA0003112722010001231
Figure BDA0003112722010001241
Figure BDA0003112722010001251
Figure BDA0003112722010001261
Figure BDA0003112722010001271
Figure BDA0003112722010001281
Figure BDA0003112722010001291
Figure BDA0003112722010001301
Figure BDA0003112722010001311
本文还公开了一种式(VII)化合物：
Figure BDA0003112722010001312
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自：
Figure BDA0003112722010001313
Figure BDA0003112722010001321
R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的N一起形成3-10元杂环，所述3-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3、-S(＝O)2NR2R3、-C(＝O)NHR15、-CH2OH、3-羟基氧杂环丁-3-基和-NH2；
R6选自氢、卤素、羟基、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12、-C(＝O)NHR15，和-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个R9取代，并且
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自R17的取代基取代；
R7选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R24取代；
R8选自氢、-NO2、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自R23的取代基取代；
或者R7和R8一起形成C5-C10碳环或5-10元杂环，
其中，C5-C10碳环和5-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基的取代基取代，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
每个R9独立地选自羟基和-COOH；
R10选自-C(＝O)-X1-、-CH2-X1-、-X1-C(＝O)-和-X1-CH2-；
R11选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中连接R12的点是氮原子；
R14选自氢、卤素、羟基、腈、-C(＝O)CR15和-C(＝O)OR15；
每个R15独立地选自氢和C1-C6烷基、-杂环基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自-C(＝O)NR2R3、-杂环基、-NR2R3的取代基取代；
其中，所述杂环基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自R2和R3的取代基取代；
R17选自C1-C6烷基、芳基和6元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基取代，并且
其中，芳基和6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-R2和-OR2的取代基取代；
R20选自氢、卤素、羟基、-COOH、-NC(＝O)R2、-OR2、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2、-CH2(OH)CH2OH和-NH-SO2-R2，
其中，所述5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中所述5元杂芳基含有至少两个杂原子；
R21选自氢和腈；
R22选自氢和羟基；
每个R23独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R24独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个X1独立地选自-NR2-和-CR2R3-；并且
每个X3独立地选自NH和O。
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表6提供的结构；在一些实施方案中，本发明提供了选自表6化合物中的至少一种。
表6
Figure BDA0003112722010001341
Figure BDA0003112722010001351
Figure BDA0003112722010001361
Figure BDA0003112722010001371
Figure BDA0003112722010001381
Figure BDA0003112722010001391
Figure BDA0003112722010001401
Figure BDA0003112722010001411
Figure BDA0003112722010001421
Figure BDA0003112722010001431
Figure BDA0003112722010001441
下文第162-194项所述的大部分化合物是2-氨基甲酰基苯甲酸的衍生物，可通过第项目1-161所述的相应邻苯二甲酰亚胺结构化合物发生开环反应获得。此外，其中一些邻苯二甲酰亚胺可作为相应的2-氨基甲酰基苯甲酸衍生物的前药。
在一些实施例中，本发明涉及试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、供使用的PFKFB3抑制剂、介质等，包括选自本文公开的新抑制剂和本领域已知的抑制剂中的任何一种PFKFB3抑制剂，其结构类似物、功能类似物、衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、生理上可接受的盐，包括所有比例的PFKFB3抑制剂的混合物，包括但不限于下文所述的混合物。
化合物的制备
本文所述反应中使用的化合物是根据已知的有机合成技术从市售化学品和/或化学文献中描述的化合物开始制备的。“商购化学品”是从标准的商业来源获得的。以下非详尽和非排他性的商业供应商商业清单仅作为示例和参考，用于本发明的化合物可从其他供应商处获得：Acros Organics(比利时吉尔)、Aldrich Chemical(威斯康星州密尔沃基，包括Acros Organics(比利时吉尔)、Aldrich Chemical(威斯康星州密尔沃基包括SigmaChemical和Fluka)、Alfa Aesar(英国希舍姆)、Alfa Chemistry(纽约霍尔茨维尔)、AngeneInternational Limited(英国伦敦)、Apin Chemicals Ltd.(英国米尔顿(Milton Park))、Apollo Scientific Ltd(英国斯托克波特)、Ark Pharm,Inc.(以色列利伯蒂维尔)、AuroraFine Chemicals LLC(加拿大圣迭戈)、AURUM Pharmatech LLC(新泽西州富兰克林帕克)、Avocado Research(英国兰开夏郡)、BDH Inc.(加拿大多伦多)、Bionet(英国康沃尔)、Chem-Impex International(以色列伍德戴尔)、Chemservice Inc.(宾夕法尼亚西切斯特)、Combi-blocks,Inc(加拿大圣迭戈)、Crescent Chemical Co.(纽约霍波格)、eMolecules(加拿大圣迭戈)、Fisher Scientific Co.(宾夕法尼亚州匹兹堡)、FisonsChemicals(英国莱斯特郡)、Fluorochem Ltd(英国哈德菲尔德)、Frontier Scientific(犹他州洛根)、ICN Biomedicals,Inc.(加利福尼亚科斯塔梅萨)、Key Organics(英国康沃尔)、Lancaster Synthesis(新罕布什尔州温德姆)、Matrix Scientific,(南卡罗来纳州哥伦比亚)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(英国康沃尔)、Parish Chemical Co.(犹他州奥勒姆)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce ChemicalCo.(以色列罗克福德)、Riedel de Haen AG(德国汉诺威)、Ryan Scientific,Inc.(南芒特普莱森特)、Santa Cruz Biotechnology(德克萨斯州达拉斯)、Spectrum Chemicals(加利福尼亚加迪纳)、Sundia Meditech(中国上海)、Suzhou Devi Pharma Technology Co.Ltd.(中国苏州)、TCI America(俄勒冈州波特兰)、Trans World Chemicals,Inc.(马里兰州罗克维尔)和WuXi(中国上海)。
适当的参考书和论文，详细说明了用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了对描述该制备的文章的参考，包括例如《合成有机化学》，约翰威立公司，纽约；S.R.Sandler等人，《有机官能团制剂》，第2版，学术出版社，纽约，1983年；H.O.House，《现代合成反应》，第2版，W.A.Benjamin公司，加利福尼亚门罗公园，1972年；T.L.gilchrist，《杂环化学》，第2版，约翰威立公司，纽约，1992年；J.March，《高级有机化学：反应、机制和结构》，第四版，威立国际科学出版社，纽约，1992年。其他适当的参考书和论文详细说明了在制备本文所述化合物中有用的反应物的合成，或提供了对描述所述制备的文章的参考，包括例如Fuhrhop,J.和Penzling.的《有机合成：概念，方法，起始材料》，第二，修订和扩大版(1994年)约翰威立公司；国际标准书号：3-527-29074-5；Hoffman,R.V，《有机化学，中间文本》(1996年)，牛津大学出版社，国际标准书号：0-19-509618-5；Larock,R.C.《综合有机转化：官能团制备指南》第2版(1999)Wiley VCH公司，国际标准书号：0-471-19031-4；March,J.《高等有机化学：反应，机制和结构》第4版(1992)约翰威立公司；国际标准书号：0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)《现代羰基化学》(2000)Wiley-VCH公司，国际标准书号：3-527-29871-1；Patai,S.《帕泰1992年官能团化学指南》(1992年)国际科学文献编号：0-471-93022-9；Solomons,T.W.g.《有机化学》2000年第7版，约翰威立公司，国际标准书号：0-471-19095-0；Stowell，J.C.《中间有机化学》第2版(1993年)威立国际科学出版社，国际标准书号：0-471-57456-2；《工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书》(1999)约翰威立公司，国际标准书号：3-527-29645-X，共8卷；《有机反应》(1942-2000)约翰威立公司，超过55卷和《官能团化学》约翰威立公司，73卷。
具体的和类似的反应物也可以通过美国化学学会化学文摘服务处编制的已知化学品索引来确定，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆获得，也可以通过在线数据库获得(更多详情请联系华盛顿特区美国化学学会)。在目录中已知但无商业用途的化学品可选择由定制化学合成公司(custom chemical synthesis houses)制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上面列出的公司)提供定制合成服务。本文所述化合物的药物盐的制备和选择的参考文献为P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
本文公开的化合物的其它形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen，E)和同侧(zusammen，Z)异构体及其相应混合物。在某些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。本文所述化合物包括本文所述式内所有可能的互变异构体。
在某些情况下，本文所述化合物具有一个或多个手性中心并且每个中心以R构型或S构型存在。在一些实施方案中，本文所述化合物具有三个手性中心并且每个中心以R构型或S构型存在。在一些实施方案中，本文所述化合物具有四个手性中心并且每个中心以R构型或S构型存在。在一些实施方案中，本文所述化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应混合物。在本文提供的化合物和方法的附加实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映体和/或非对映体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯对映体，将本文所述化合物制备为其各自的立体异构体。在一些实施方案中，优选可离解络合物(例如，结晶非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些不同性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱分离，或优选地通过基于溶解度差异的分离/解析技术分离。在一些实施方案中，通过不会导致外消旋化的任何实际手段回收光学纯对映体以及拆分剂。
标记化合物
在一些实施方案中，本文所述化合物以其同位素标记形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文所述的化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本文所述的化合物及其医药上可接受的盐(其包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素)在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如那些含有放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。例如氚，3H和碳-14，14C同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用重同位素(例如氘，即2H)替代产生某些治疗优势，导致更高的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。在一些实施例中，通过任何合适的方法制备同位素标记化合物及其医药上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述化合物作为其医药上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类医药上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类医药上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备这些盐，或者通过将游离形式的纯化化合物与适当的酸或碱单独反应，并分离由此形成的盐来制备这些盐。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述化合物作为溶剂化物存在。本发明提供通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明还提供了通过施用溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物包含化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施方案中，在结晶过程中与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述方法期间方便地制备或形成。仅作为实例，本文所述化合物的水合物使用包括但不限于二恶烷、四氢呋喃或甲醇等有机溶剂，通过从水/有机溶剂混合物重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化和溶剂化形式存在。一般而言，就本文所提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。
前药
在一些实施方案中，本文所述化合物作为前药存在。前药是指在体内转化为母体化合物的化合物。前药通常很有用，因为在某些情况下，其比母体药物更容易施用。例如，其可以通过口服施用获得生物利用度，而母体则不能。进一步或替代地，所述前药在药物组合物中的溶解度也比母体药物有所改善。在一些实施方案中，前药的设计增加有效水溶性。前药的实例(但不限于)系本文所述化合物，其作为酯(“前药”)施用但随后经代谢水解以提供活性实体(酸)。前药的另一个实例是短肽(聚氨基酸)，其结合到酸基团，在该酸基团中肽被代谢以暴露活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物、医药或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢为化合物的生物、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、N-烷氧基酰基衍生物、叔胺的季铵盐衍生物、N-曼尼希(Mannich)碱、希夫碱、氨基酸共轭物、磷酸酯和磺酸盐。参见例如《药物前体的设计》，Bundgaard，A.编辑，Elseview，1985；《酶学方法》，Widder，K.等编辑；《学术》，1985年，第42卷，第309-396页；药物设计和开发教科书中的《前体药物的设计和应用》，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，1991年，第5章，第113-191页；Bundgaard,H.，《药物输送》，1992，第8卷，第1-38页；《药物化学中的方法和原理前体药物和靶向给药以获得更好的ADME特性》，第47卷，作者：JarkkoRautio(编辑)，Jarkko Rautio，Editor-Jarkko Rautio，Raimund Mannhold，HugoKubinyi，Gerd Folkers Hardcover，2011年，Wiley-Vch出版，国际标准书号-13：978-3-527-32603-7，国际标准书号：3-527-32603-0；《前药：挑战与回报》编辑：Stella,V.,Borchardt,R.,Hageman,M.,Oliyai,R.,Maag,H.,Tilley,J.(Eds.),Springer,Vol I-V，2007，其中每一篇均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文所公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基并入酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基是前药，其中羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，羧基用于提供酯或酰胺(即前药)，其随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，本文所述化合物作为烷基酯前药制备。在一些实施方案中，本文所述化合物作为取代烷基酯前药制备。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，所述非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。正确的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述药物组合物的摘要见于例如《雷明顿：药学的科学与实践》，第21版(Lippincott Williams和Wilkins，2012年)；Hoover,John E.，《雷明顿药物科学》，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1975年；Liberman，H.A.和Lachman，l.，Eds.，《药物剂型》，Marcel Decker，纽约州纽约市，1980年；和《药物剂型与给药系统》，第七版，(Lippincott Williams和Wilkins，1999年)，这些公开文件通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述化合物在药物组合物中单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送到作用部位的任何方法来实现。这些方法包括但不限于肠内途径(包括口服、胃或十二指肠喂养管、直肠栓剂和直肠灌肠)、肠外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体腔内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、透粘膜、舌下、颊部和局部(包括表皮、皮肤、灌肠、滴眼液、滴耳液、鼻内、阴道)施用，但是最合适的途径可能取决于例如接受者的病症和紊乱。仅作为示例，本文所述化合物可通过例如手术期间的局部输注、局部施用(例如乳膏或软膏)、注射、导管或植入物局部施用到需要治疗的区域。也可以在病变组织或器官的部位直接注射施用。
在一些实施方案中，适合口服施用的药物组合物呈现为离散单元，例如胶囊、扁囊剂(cachets)或片剂，每个离散单元均含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或水包油液体乳液。在一些实施方案中，活性成分呈现为丸状、膏状(electuary)或糊状。典型的组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂可以是药学领域的技术人员所熟知的赋形剂，合适赋形剂的非限制性示例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、粉笔、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的赋形剂是否适合并入药物组合物或剂型取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将剂型施用至患者的方式和剂型中的特定的活性成分。如果需要，所述组合物或单位剂型还可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。可经口使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入式胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。本文提供的典型的口服剂型是通过根据传统药物配制技术将私密混合物中的化合物与至少一种赋形剂结合来制备的。赋形剂可以有多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。例如，适于在口服液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。片剂可以通过压缩或模塑来制备，任选具有一种或多种辅助成分。可通过在适当机器中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)来制备压缩片剂，所述自由流动形式任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在适当的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕并且被配制成提供其中活性成分的缓慢或受控释放。所有经口施用的剂型都应该是适合这种施用的剂量。推入式胶囊可包含与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和(可选)稳定剂的混合物中的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在适当的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣核配有合适的涂层。为此，可使用浓缩糖溶液，其可任意添加阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可添加到片剂或糖衣涂层中以进行鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，配制药物组合物以供通过注射(例如，通过团注注射或连续输注)肠外施用。注射用制剂可以单位剂型呈现，例如，在安瓿或多剂量容器中，添加防腐剂。所述组合物可呈悬浮液、溶液或乳液等形式存在于油性或水性载体中，且可含有配方制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。所述组合物可在单位剂量或多剂量容器中呈现，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下存储，所述条件仅要求在使用前立即添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，所述活性化合物可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，所述水性和非水性无菌悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。悬浮液还可包含适当的稳定剂或试剂，其增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液。
药物组合物也可配制为储备制剂。此类长效制剂可通过灌输(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射施用。因此，例如上述化合物可以用合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶性衍生物(例如，作为微溶盐)配制。
对于口腔或舌下施用，所述组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)或凝胶的形式。此类组合物可包含调味基活性成分，例如蔗糖和阿拉伯胶树或黄芩胶。
药物组合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物组合物可局部施用(非全身施用)。这包括在表皮或颊腔外部应用本发明化合物，并将所述化合物滴注到耳、眼和鼻中，使得所述化合物不会大量进入血液。相反，全身给药是指口服、静脉注射、腹腔注射和肌肉施用。
适于局部施用的药物组合物包括适于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或膏，以及适于施用到眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的制剂，其活性成分可占制剂重量的0.001％到10％w/w，例如1％到2％。
通过吸入施用的药物组合物可方便地从吹入器、雾化器加压包或其它输送气溶胶喷雾的常规方法输送。加压包可包含合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门来输送计量量来确定。或者，对于通过吸入或吹入施用，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与诸如乳糖或淀粉等合适粉末基的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型呈现，例如胶囊、药筒(cartridges)、明胶或泡罩包装，从中可以借助吸入器或吹入器施用粉末。
在某些实施方案中，本发明设想施用包含结合、抑制或降解PFKFB3的PFKFB3调节剂的药物组合物。体内施用包括对疾病动物模型(例如神经退行性变动物模型)的施用，或对有需要的受试者的施用。合适的细胞、组织或受试者包括动物，例如伴侣动物、家畜、动物园动物、濒危物种、珍稀动物、非人灵长类动物和人类。典型的伴侣动物包括狗和猫。
在某些实施方案中，对于体外递送，例如递送到培养中的细胞或组织和/或其周围，可将组合物添加到培养基中，例如接触微环境或接触培养基中的可溶性材料或接触细胞或甚至穿透细胞。所需的活性部位影响施用化合物的递送机制和方法。
在某些实施方案中，为了在体内递送，例如在体内递送到细胞或组织(包括递送到细胞和组织的微环境)和/或递送到需要其的受试者，设想了多种施用方法。可以基于粒子组成和特定应用以及患者来选择特定方法。各种递送系统可用于施用本发明的PFKFB3抑制剂。任何此类方法可用于施用本文所述的任何PFKFB3抑制剂。导入方法可以是肠内或肠外，包括但不限于皮内、肌肉内、腹腔内、心肌内、静脉内、皮下、肺内、鼻内、眼内、硬膜外和口服途径。本发明的组合物可通过任何方便的途径施用，例如通过输液或团注，通过传过上皮或粘膜皮肤衬里吸收{例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)，并可与其他生物活性PFKFB3抑制剂一起施用(同时施用或连续施用)。施用可以是全身的，也可以是局部的。
在某些实施方案中，通过静脉内施用组合物，例如通过团注或输注。在某些实施方案中，经口、皮下、肌肉内或腹腔内施用组合物。在某些实施方案中，可能希望将本发明的组合物局部施用到需要治疗的区域(例如，直接施用到大脑)。经肝门静脉的其他输送方法也在考虑之中。
在某些实施方案中，本发明的组合物通过静脉内输注施用。在某些实施方案中，在至少10、至少15、至少20或至少30分钟的时间内输注组合物。在其他实施方案中，在至少60、90或120分钟的时间内输注PFKFB3抑制剂。无论输注时间如何，本发明预期，在某些实施方案中，每次输注是总体治疗计划的一部分，其中PFKFB3抑制剂根据常规时间表(例如，每周、每月等)施用一段时间。然而，在其他实施方案中，通过团注递送组合物，例如，作为整体治疗计划的一部分，其中PFKFB3抑制剂根据常规方案施用一段时间。
对于上述任何一种，预期本发明的组合物(包括一种PFKFB3抑制剂或两种或两种以上此类PFKFB3抑制剂的组合)可经由任何合适的途径或方法在体外或体内施用。组合物可作为治疗方案的一部分施用，其中组合物施用一次或多次，包括根据特定时间表。此外，预期本发明的组合物将被配置为适合于施用途径和特定的应用。本发明设想了上述特征的任何组合，以及与本文所描述的本发明的任何方面和实施例的组合。
在一些实施方案中，前述适用于本发明的任何组合物(例如，一个粒子或多个粒子)，单独使用或组合使用，并用于本文所述的任何方法。本发明具体考虑了本发明所述组合物、组合物和方法的特征与本节和下文所述的各种药物组合物和施用途径的特征的任何组合。
在一些实施方案中，本发明提供包含本发明所述PFKFB3抑制剂或其结构或功能类似物或其前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及上述每种的生理学上可接受的盐的药物或药物组合物，包括所有比例的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供包含PFKFB3抑制剂的药物组合物；以及，至少一种药学上可接受的赋形剂，其中该药剂在本发明中描述，包括但不限于在本申请中描述为PFKFB3抑制剂的药剂或其结构或功能或SAR类似物或前药。在一些实施方案中，本发明是与本发明中描述为PFKFB3抑制剂或其PFKFB3结合部分的至少一种分子具有至少75％、80％、85％、90％、95％、99％相似性的分子或粒子，任选地用作抗衰老治疗或神经保护治疗。
在一些实施方案中，本发明是通过对PFKFB3的结合或抑制、降解或失活进行体外或硅内或体外筛选而获得的分子或其它试剂。
在一些实情况中，配制本文所述的药物组合物用于静脉施用。用于静脉施用的组合物可包含无菌等渗水性缓冲剂。所述组合物还可以包括增溶剂。用于静脉施用的组合物可任选地包括局部麻醉剂，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。在本文所述的药物组合物通过输液施用的情况下，例如其可以用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶来分配。在通过注射施用本文所述的药物组合物的情况下，可以提供无菌注射用水或生理盐水的安瓿，以便在施用之前可以混合酶或酶和抗氧化剂以及载体。本发明的许多可能形式之一可以是用于静脉(IV)注射的冻干浓缩物。
本发明的药物组合物的非限制性示例如示例所示。
有效治疗相应疾病或病症的本文所述的药物组合物的量可使用本领域技术人员已知的标准临床或药代动力学技术来确定。此外，可任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。使用的精确剂量还可以取决于施用途径、疾病或病症、所治疗的相应疾病或病症的严重性以及与所治疗的个体相关的各种物理因素，并且可以根据保健医师的判断来决定。例如，本发明的任何药剂(PFKFB3抑制剂)或组合物，其量为约0.05μg/kg至约100mg/kg患者体重或约0.01至约1000mg/kg总体重/天，或约0.1至约100mg/kg总体重/天，或约0.5至约15mg/kg总体重/天，或约1mg/kg至约50mg/kg总体重，其可以以每天或每周或每月或每6个月或每年或每3年或每8年或每12年或一生一次的一个或多个剂量施用。等效剂量可在各种时间段内施用，包括但不限于约每2小时、约每4小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每3周、约每月、约每2个月或每6个月、或每年或每3年或每8年或每12年、或一生一次、或由医生或患者决定的终生给药。对应于一个完整疗程的剂量的数量和频率可以根据保健医师的判断来确定。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物和制剂通过任何合适的施用途径施用于受试者，包括但不限于肠外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、皮内、腹腔内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、阴道内、直肠、通过吸入、局部脑内、口服、鼻内、口腔、直肠或经皮施用途径。例如，在一些方案中，局部施用本文所述的药物组合物。例如，通过手术期间的局部输注、注射、借助导管、借助栓剂或灌肠或借助植入物来实现，植入物是多孔、非多孔或凝胶材料，包括膜，例如唾液弹性膜或纤维。在一些情况下，本文所述的药物组合物通过任何合适的途径引入中枢神经系统、循环系统或胃肠道，包括脑室内、鞘内注射、椎旁注射、硬膜外注射、灌肠，以及通过邻近周围神经的注射。也可采用肺施用途径，例如，通过使用吸入器或雾化器，和带有雾化剂的制剂，或通过氟碳化合物或合成肺表面活性物质的灌注。
在一些实施方案中，药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、速释制剂、控释制剂、快熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放剂型、缓释剂型、脉冲释放剂型、多粒子剂型(例如纳米粒子剂型)以及混合立即释放型和控制释放剂型。
在一些实施方案中，药物制剂包括基于与本文公开的组合物的相容性和所需剂型的释放曲线性质选择的一种或多种载体材料。示例性的载体材料包括例如悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。药学上相容的载体材料包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。例如，参见《雷明顿：药学的科学与实践》，第19版(Easton,Pa.:麦克出版公司,1995年)；Hoover,John E.，《雷明顿药物科学》，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1975年；Liberman，H.A.和Lachman，L.,编辑，《药物剂型》，MarcelDecker，纽约州纽约市，1980年；和《药物剂型与给药系统》，第七版(Lippincott Williams和Wilkins，1999年)。
在一些实施方案中，药物制剂进一步包括pH调节剂或缓冲剂，其包括诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸等酸，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷等碱，诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵等缓冲剂。所述酸、碱和缓冲剂包含在维持组合物pH值在可接受范围内所需的量中。
在一些实施方案中，药物制剂包括一种或多种盐，其用量为使组合物的渗透压进入可接受范围所需的量。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、重碳酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的盐，合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在一些实施方案中，药物制剂包括但不限于糖，如海藻糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖；或盐，如磷酸钾、柠檬酸钠、硫酸铵；和/或其他试剂，如肝素，以增加多肽的溶解度和体内稳定性。
在一些实施方案中，药物制剂还包括稀释剂，其用于稳定化合物，因为其可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可以提供酸碱度控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐溶液。在某些情况下，稀释剂增加组合物的体积以促进压缩或产生足够的体积用于胶囊填充的均匀混合物。这样的化合物可以包括，例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素(如
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)、磷酸氢钙、磷酸二钙二水合物、磷酸三钙、磷酸钙、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、可压缩糖如(
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(Amstar))、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖基稀释剂、糖果糖、一元硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂(dextrates)、水解谷物固体、直链淀粉、粉状纤维素、碳酸钙、甘氨酸、高岭土、甘露醇、氯化钠、肌醇、膨润土等。
在一些实施方案中，药物制剂包括崩解试剂或崩解剂以促进物质的分裂或崩解。术语“崩解”包括当与胃肠液接触时剂型的溶解和分散。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉如National 1551或
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或淀粉羟乙酸钠如
Figure BDA0003112722010001563
或
Figure BDA0003112722010001564
纤维素如木制品，甲基结晶纤维素如
Figure BDA0003112722010001565
PH101、
Figure BDA0003112722010001566
PH102、
Figure BDA0003112722010001567
PH105、
Figure BDA0003112722010001568
P100、
Figure BDA0003112722010001569
Ming
Figure BDA00031127220100015610
和
Figure BDA00031127220100015611
甲基纤维素，交联羧甲基纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠
Figure BDA00031127220100015612
交联羧甲基纤维素或交联交联羧甲基纤维素、交联淀粉如淀粉羟乙酸钠、交联聚合物如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐如藻酸或藻酸盐如藻酸钠、粘土如
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HV(镁铝硅酸盐)、树胶如琼脂、瓜尔豆、刺槐豆、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶、淀粉羟乙酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂如阳离子交换树脂、柑橘浆、十二烷基硫酸钠等。
在一些实施方案中，药物制剂包括填充剂，例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸二氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖、葡萄糖酸盐、葡聚糖、淀粉、预糊化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
润滑剂和助流剂也任选地包括在本文所述的药物制剂中，用于防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦。示例性的润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、烃如矿物油或氢化植物油如氢化大豆油
Figure BDA00031127220100015614
高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、
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硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(如CarbowaxTM)、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或硫酸镁、胶体二氧化硅(如SyloidTM)、
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淀粉(如玉米淀粉)、硅油、表面活性剂等。
增塑剂包括用于软化微胶囊材料或薄膜涂层以使其不易脆化的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇(例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋酸甘油酯。增塑剂也可以作为分散剂或润湿剂。
增溶剂包括化合物，诸如三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、二十二酸钠、维生素E TPG、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆盐、聚乙二醇200-600、甘糠醇、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和二甲基异山梨酯等。
稳定剂包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等的化合物。示例性稳定剂包括L-精氨酸盐酸盐、氨丁三醇、白蛋白(人)、柠檬酸、苯甲醇、苯酚、二磷酸二钠脱水物、丙二醇、间甲酚或间甲酚、乙酸锌、聚山梨酯-20或
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20或氨丁三醇。
悬浮剂包括化合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有约300至约6000、约3350至约4000或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、聚山梨酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(例如黄芩胶和金合欢胶、瓜尔胶、汉生胶，包括黄原胶)、糖、纤维素(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙氧基山梨醇酐单月桂酸酯、聚维酮等。
表面活性剂包括化合物，例如十二烷基硫酸钠、二十二烷基硫酸钠、吐温60或80、三醋酸甘油酯、维生素E TPGS、山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚山梨醇酯、极性聚合物、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如
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(BASF)等。其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油，以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛醇10、辛醇40。有时，表面活性剂也可增强物理稳定性或用于其他用途。
增粘剂包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯硬脂酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、金合欢、壳聚糖及其组合。
润湿剂包括化合物，例如油酸、单硬脂酸甘油酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、二十二烷磺酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、二十二烷磺酸钠、三醋酸甘油酯、吐温80、维生素E TPGS、铵盐等。
在一些实施方案中，调节剂是小分子抑制剂。
在一些实施方案中，调节剂通过接触PFKFB3上游或下游的至少一个效应器来影响目标蛋白质或模拟PFKFB3抑制、降解或还原的效果。
应当理解，除了上述特别提及的成分之外，考虑到所讨论的制剂类型，本文所述的化合物和组合物可包括其它常规试剂，例如，适于口服施用的一些制剂包括调味剂。
应当理解，除了上述特别提及的成分之外，考虑到所讨论的制剂类型，本文所述的化合物和组合物可包括其它常规试剂，例如，适于口服施用的一些制剂包括调味剂。
用于制备药物的用途和制备方法
本文描述了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，其中调节PFKFB3和/或PFKFB4对所述疾病或病症具有有益效果，包括但不限于本申请中提及的至少一种疾病或病症。本文还描述了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中调节PFKFB3和/或PFKFB4对所述疾病或病症具有有益效果，包括但不限于本申请中提及的至少一种疾病或病症。
本文描述了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，其中调节PFKFB3和/或PFKFB4对所述疾病或病症具有有益效果，包括但不限于本申请中提及的至少一种疾病或病症。
治疗方法和治疗方案
本文还描述了抑制细胞中糖酵解的方法，包括将细胞与本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物接触。
本文描述了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物作为PFKFB3和/或PFKFB4活性的调节剂的用途。
本文描述了调节细胞中PFKFB3和/或PFKFB4活性的方法，包括使细胞与本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物接触。
本文描述了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物用于治疗或预防抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的用途。
本文描述了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物在治疗或预防疾病或病症中的用途，其中抑制PFKFB3的激酶活性对所述疾病或病症具有有益效果。
本文描述了治疗或预防癌症、神经退行性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、多发性硬化、代谢性疾病的方法，或抑制血管生成的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
本文描述了治疗或预防癌症的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防癌症的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。在一些实施方案中，癌症是实体瘤癌症，例如肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌或肝癌。在一些实施方案中，癌症是血液学癌症，例如淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。
本文描述了抑制血管生成的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了抑制血管生成的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
本文描述了治疗或预防多发性硬化的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗多发性硬化的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防多发性硬化的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
本文描述了治疗或预防神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。在一些实施方案中，神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病(包括迟发性)、肌萎缩性侧索硬化症、中风、亨廷顿病和帕金森病。
本文描述了治疗或预防自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。在一些实施方案中，自身免疫疾病选自腹腔疾病、银屑病、系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病或移植器官排斥。
本文描述了治疗或预防炎症性紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗炎症性紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防炎症性紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。在一些实施方案中，炎症性紊乱包括关节炎或炎症性肠病。
本文描述了治疗或预防病毒性疾病(包括但不限于流感)的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗病毒性疾病(包括但不限于流感疾病)的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防病毒性疾病(包括但不限于流感)的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
本文描述了治疗或预防代谢性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗代谢性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防代谢性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。在一些实施方案中，代谢疾病选自糖代谢紊乱、高乳酸血症。
本文描述了用于神经保护的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病症的方法，包括将包括至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以治疗有效量施用于所述哺乳动物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状的量施用至已经患有疾病或病症的患者。这种用法的有效量取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。治疗有效量可通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用至易患特定疾病、紊乱或病症或处于特定疾病、紊乱或病症风险的患者。该量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，该用途的有效量将取决于疾病、紊乱或病症的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性治疗包括给以前经历过所治疗疾病的至少一种症状并且目前正在缓解的哺乳动物施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病症的症状复发。
在某些患者的病症没有改善的实施方案中，根据医生的判断，化合物的施用是长时间施用，即长期施用，包括在患者一生中的整个时期，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病情的症状。
在患者状态确实改善的某些实施方案中，正在施用的药物的剂量被暂时减少或暂时中止一定时间长度(即“药物假期”)。在具体实施方案中，药物假期的长度在2天和1年之间，仅作为示例，包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、60天、80天或80天以上。仅举例来说，药物假期期间的剂量减少10％-100％，仅作为示例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的病症得到改善，必要时施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将施用剂量或施用频率或两者降低到保持改善的疾病、紊乱或病症的水平。然而，在某些实施方案中，一旦症状复发，患者需要长期间断治疗。
对应于这种量的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病病症及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重、性别)之类的因素而变化，但是仍然根据病例周围的特定情况来确定，包括例如施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的受试者或宿主。
然而，一般来说，用于成人治疗的剂量可以在每天0.01mg-5000mg的范围内。一方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约2mg、约2mg至约5mg、约5mg至约7mg、约7mg至约10mg、约10mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约500mg、约500mg至约750mg、约750mg至约1000mg、约1000mg至约2000mg、约2000mg至约3000mg、约3000mg至约4000mg、约4000mg至约5000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量或分剂量的形式存在，同时或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次剂量。
在一个实施方案中，适用于本文所述化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约50mg/kg/体重。在其它实施方案中，适用于本文所述化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为每千克体重(mg/kg)约0.01至约0.05、约0.05至约0.1、约0.1至约0.5、约0.5至约1、约1至约5、约5至约10、约10至约20、约20至约30、约30至约40、约40至约50、约50至约75、约75至约100、约100至约150、约150至约200、约200至约300mg/kg。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的多个变量，剂型中活性物质的日剂量或量低于或高于本文所述的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，所述变量包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体受试者的要求、待治疗的疾病或病症的严重性以及从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果由细胞培养或实验动物中的标准药物规程确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指标，用LD50和ED50的比值表示。在某些实施方案中，将从细胞培养分析和动物研究及临床试验获得的数据用于制定用于哺乳动物(包括人类)的治疗有效每日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述化合物的每日剂量在包括毒性最小的ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，取决于所使用的剂型和所使用的施用途径。
在上述任一方面是进一步实施方案中，其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐的有效量是：(a)全身性施用至哺乳动物；和/或(b)经口施用至哺乳动物；和/或(c)经静脉施用至哺乳动物；和/或(d)通过注射施用至哺乳动物；和/或(e)局部施用至哺乳动物；和/或(f)非全身性或局部施用至哺乳动物。
在上述任一方面是包含单次施用有效量化合物的进一步实施方案中，包括其中(i)每天施用一次化合物；或(ii)一天内多次施用化合物至哺乳动物的进一步实施方案。
在上述任一方面是包含多次施用有效量化合物的其它实施方案中，包括其中(i)连续或间歇施用化合物：如以单一剂量；(ii)多次施用之间的间隔时间约为每6小时；(iii)大约每8小时施用化合物至哺乳动物；(iv)大约每12小时施用化合物至哺乳动物；(v)大约每24小时施用化合物至哺乳动物；(vi)大约每36小时施用化合物至哺乳动物；(vii)大约每48小时施用化合物至哺乳动物。在进一步或替代的实施方案中，所述方法包括药物假期，其中所述化合物的施用被暂时中止或所施用的所述化合物的剂量被暂时减少；药物期结束后，继续给药。在一个实施方案中，药物假期的长度从约1天到约1年不等。
在一个实施方案中，通过施用佐剂增强本文所述的其中一种化合物的治疗效果(即佐剂本身具有最小的治疗益处，但是与另一治疗剂组合，增强对患者的总体治疗益处)。或者，在一些实施方案中，通过施用本文所述的其中一种化合物和同样具有治疗益处的另一药剂(其还包括治疗方案)来增加患者所经历的益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、紊乱或病症如何，患者所经历的总体益处可以是两种或两种以上治疗剂的叠加或患者可能经历协同益处。在一些实施方案中，这种叠加性可与本申请中描述或提及的至少一种或多种化合物、药物或组合有关。
在一些实施方案中，本申请中描述的方法或用途包括向患者共同施用第二治疗剂或此类治疗剂或其他疗法的组合的附加步骤。如果与癌症相关，则附加疗法可包括，例如：放射疗法、手术或施用附加的治疗剂。在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物可与附加治疗剂一起施用。可作为组合物或任何其他单一剂型的一部分施用或单独施用。可在施用本发明的一方面的化合物或组合物之前、同时或之后施用附加治疗剂。向患者施用包含本发明的一个方面的化合物和第二治疗剂的本发明的一个方面的组合物可以与单独施用该相同的治疗剂一起进行，任何其他第二治疗剂或本发明的一个方面的任何化合物在治疗过程中的同一时间或另一时间注射至所述患者。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含至少一种或多种本领域已知的抗癌药物或这些药物中的某些药物的任何组合，例如但不限于由相关监管机构批准作为癌症疗法的抗癌药物，如美国的FDA、欧盟的欧洲药品管理局、中国的CFDA和其他国家的类似机构。这种药物的列表可在例如国家癌症研究所(例如https：//www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs)的网站上获得，抗癌药物候选药物当前在癌症中测试的临床前或临床试验中，这种药物的列表可在例如诸如clinicaltrials.gov的网站、www.clinicaltrialsregister.eu和诸如www.medtrack.com的商业数据库中获得。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含至少一种或多种选自以下列表的任意组合的抗癌药物：阿比特龙醋酸酯(Abiraterone Acetate)、阿比特雷克斯(氨甲喋呤)、(紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定纳米粒制剂)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、AC-T、本妥昔单抗(Adcetris)(本妥昔单抗(brenttuximab Vedotin))、ADE、阿霉素(盐酸阿霉素)、氟尿嘧啶注射剂(氟尿嘧啶)、阿非尼托(依维莫司)、阿达拉(咪喹莫特)、阿地白介素、阿仑珠单抗、爱达宁(培美曲塞二钠)、阿洛西(盐酸帕洛诺司琼)、安博氯林(苯丁酸氮芥)、安博克林(苯丁酸氮芥)、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞匹坦、瑞宁得(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、阿兰农(奈拉滨)、三氧化二砷、阿塞拉(奥法木单抗)、天冬酰胺酶欧文氏菊(Asparaginase Erwiniachrysanthemi)、阿瓦斯汀(贝伐单抗)、阿昔单尼、阿扎胞苷、BEACOPP、苯达莫司汀、BEP、贝伐单抗、贝索罗汀、贝克沙(托西莫单抗和1 131碘托西莫单抗)、博来霉素、硼替佐米、博苏利夫(博舒替尼)、博舒替尼、本妥昔单抗、卡巴他赛、卡扎替尼-S-苹果酸盐、CAF、坎帕斯(阿仑单抗)、依立替康(伊立替康、半胱胺盐酸盐)、卡培他滨、CAPOX、卡铂、卡铂-紫杉醇(CARBOPLATIN-TAXOL)、卡非佐米、CeeNU(环己亚硝脲、柔红霉素(盐酸柔红霉素)、希瑞适(重组HPV二价疫苗)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、CHOP、顺铂、Clafen(环磷酰胺)、氯法拉滨、Clofarex(氯法拉滨)、科罗拉(氯法拉滨)、CMF、Cometriq(卡扎替尼-S-苹果酸)、COPP、更生霉素(放线菌素)、克唑替尼、CVP(COP)、环磷酰胺、Cyfos(异环磷酰胺)、阿糖胞苷、阿糖胞苷、脂质体、阿糖胞苷制剂-U(阿糖胞苷)、癌得星(环磷酰胺)、达卡巴嗪、达康(地西他滨)、放线菌素、达沙替尼、柔红霉素、盐酸地西他滨、地加瑞克、地加诺贝定、iftitox、狄诺塞麦、DepoCyt(脂质体阿糖胞苷)、DepoFoam(脂质体阿糖胞苷)、盐酸地拉佐生、多西他赛、阿霉素(盐酸阿霉素脂质体)、盐酸阿霉素、盐酸多柔比星脂质体、Dox-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-多美司(达卡巴嗪)、埃福德克(氟尿嘧啶)、埃利泰克(拉布里塞)、埃伦斯(盐酸表柔比星)、埃洛沙汀(奥沙利铂)、艾曲波帕、Emend(安普列汀)、恩扎鲁他米、盐酸表柔比星、EPOCH、埃替妥昔(西妥昔单抗)、甲磺酸埃立布林、埃立韦德吉(Vismodegib)、盐酸埃罗替尼、欧文纳泽(天门冬酰胺酶)依托泊磷(依托泊苷磷酸盐)、依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、依夫西妥(盐酸阿霉素盐酸盐脂质体)、依维莫司、依维他莫(盐酸雷洛昔芬)、依西美坦、法雷斯顿(托瑞米芬)、法舒地芬(氟西地那拉)、FEC、弗隆(来曲唑)、非格司亭、氟达拉滨(氟达拉滨磷酸盐)、氟达拉滨磷酸盐、氟复合物(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、脱叶亚磷(甲氨蝶呤)、Folex PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、普拉曲沙(普拉妥乐)、FU-LV、氟维司群、加德西(重组人乳头瘤病毒四价疫苗)、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂(GEMCITABINE-CISPLATIN)、吉妥珠单抗奥加米星、吉西他滨(吉西他滨，半胱酸盐酸)、格列卫(甲磺酸伊马替尼)、胰高血糖素酶、哈拉文(甲磺酸埃立布林)、赫赛汀(曲妥单抗)、人乳头瘤病毒二价疫苗(重组)、HPV四价疫苗(重组)、美新(盐酸拓扑替康)、替伊莫单抗、ICE、普纳替尼(盐酸波那替尼)、Ifex(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、异环磷酰胺(异环磷酰胺)、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、英利达(阿西替尼)、伊匹木单抗、易瑞沙(吉非替尼)、盐酸伊立替康、罗米地辛(罗咪酯肽)、伊沙匹隆、伊沙匹隆(伊沙匹隆)、鲁索替尼(磷酸鲁索利替尼)、卡巴他塞(卡巴他塞)、雷洛昔芬(盐酸雷洛昔芬)、帕利夫明(帕利弗明)、来那度胺(卡非佐米)，拉帕替尼，雷利度胺，来曲唑，亚叶酸钙，瘤可宁(氯丁苯比克)，醋酸亮丙瑞林，果聚糖(氨基乙酰丙酸)，利福利辛(氯丁酸)、LipoDox(盐酸阿霉素脂质体)、脂质体阿糖胞苷、洛莫司汀、Lupron(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot(醋酸亮丙瑞林)、Lupron Depot-Ped(醋酸亮丙瑞林)、Lupro Depot-3月(醋酸亮丙瑞林)、LuproDepot-4月(醋酸亮丙瑞林)、Marqibo(硫酸长春新碱脂质体)、Matulane(盐酸普鲁卡因)、盐酸氮芥、美司钠、美钠针剂(美司钠)、美沙酮(替莫唑胺)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、甲氨蝶呤(甲氨蝶呤)、甲氨蝶呤-AQ(甲氨蝶呤)、丝裂霉素C、Mitozytrex(丝裂霉素C)、MOPP、莫索比利(普乐沙福)、盐酸氮芥(盐酸甲氧乙胺)、盐酸氮芥(二氯甲基二乙胺盐酸盐)、突变霉素(丝裂霉素C)、Mylosar(阿扎胞苷)、米罗他(吉妥单抗)、纳米紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒配方)、长春瑞滨(酒石酸维尼瑞滨酯)、奈拉滨、Neosar(环磷酰胺)、优保津(非格司亭)、Nexavar(甲苯磺酸索拉非尼)、尼罗替尼、他莫昔芬(枸橼酸它莫西芬)、罗米司亭(咯咪珀咯)、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、培加帕酶(培加斯帕加酶)、盐酸氮芥(Denileukin diffitox)、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒制剂、帕利福明、盐酸帕洛诺司琼、帕尼单抗、Paraplat(卡铂)、Paraplatin(卡铂)、盐酸帕唑帕尼布、培门冬酶、培美曲塞二钠、帕妥珠(培妥珠单抗)、培妥珠单抗、铂醇(顺铂)、铂醇-AQ(顺铂)、普乐沙福(Plerixafor)、盐酸波那替尼、普拉曲沙(Pralatrexate)、泼尼松、盐酸普鲁卡因、Proleukin(阿地白介素)、狄诺塞麦(地诺单抗)、艾曲波帕(伊屈泼帕乙醇胺)、普列威(西普鲁塞)、盐酸雷洛昔芬、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重组HPV二价疫苗、重组HPV、四价疫苗、瑞戈非尼、雷利米得(雷利度胺)、甲氨蝶呤(氨甲喋呤)、美罗华(利妥昔单抗)、罗米地辛、罗米普司汀、鲁比霉素(盐酸柔红霉素)、鲁索替尼磷酸盐、硬化剂胸膜内气雾剂(滑石粉)、西普鲁塞、索拉非尼甲苯磺酸盐、施达赛(达沙替尼)STANFORD V、无菌滑石粉(滑石粉)、无菌(滑石粉)、瑞戈非尼(雷科拉非尼)、苹果酸舒尼替尼、索坦(苹果酸舒尼替尼)、昔诺韦(沙利度胺)、Synribo(美舒西芬)、滑石粉、枸橼酸他莫昔芬、他拉滨PFS(阿糖胞苷)、特罗凯(盐酸埃罗替尼)、蓓萨罗丁(贝沙罗汀)、尼洛替尼(尼罗替尼)、紫杉醇(紫杉醇)、紫杉特尔(多西他赛)、替莫达(替莫唑胺)、替莫唑胺、替莫西罗莫司、沙利度胺、沙洛米特(沙利度胺)、托泊沙尔(依托泊苷)、盐酸托泊替康、托瑞米芬、托里西尔(替莫罗莫司)、托西莫单抗和I 131碘托西莫单抗、Totect(盐酸地雷佐生)、曲妥珠单抗、苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀)、三氧化二砷(砒霜)、拉帕替尼(二甲苯磺酸拉帕替尼)、凡德他尼、VAMP、帕尼单抗(维克替比)、VelP、长春花碱(硫酸长春碱)、万珂(硼替佐米)、Velsar(硫酸长春碱)、维莫非尼、凡士毕(依托泊苷)、Viadur(醋酸亮丙瑞林)、万珂(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、长春新碱PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、Vismodegib、羧肽酶(Voraxaze)(胰高血糖素酶)、伏立诺他、帕唑帕尼(盐酸帕唑帕尼)、亚叶酸(亚叶酸钙)、克里唑蒂尼(克唑替尼)、希罗达(卡培他滨)、XELOX、狄诺塞麦(地诺单抗)、恩扎鲁塔米(恩杂鲁胺)、伊匹单抗(易普利姆玛)、阿柏西普(雷莫芦单抗)、威罗菲尼(维莫非尼)、泽娃灵(替伊莫单抗)、Zinecard(盐酸右雷佐生)、雷莫芦单抗、唑来膦酸、伏立诺他(伏立诺他)、唑来膦酸(唑来膦酸)或阿比特龙(醋酸阿比特龙)。在本发明的一些实施方案中，除了根据本发明一个方面的化合物和组合之外，本段中描述的或本申请中描述或提及的额外治疗剂和组合可以作为单独的多种剂型使用。
本文还描述了治疗或预防与年龄相关的疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的方法，包括向有需要的受试者施用PFKFB3抑制剂或至少一种间接靶点的调节剂。检验这种抗衰老治疗的疗效的其中一种方法是检测与衰老和死亡风险相关的生物标记物。
在一些实施方案中，可使用所选定的与衰老和死亡风险相关的生物标记物来评估受试者是否被视为年老。在一些实施方案中，当受试者的血液中其元素的浓度落在与相应死亡参数相关的可用来源中描述的与中度或高度死亡风险相关的浓度范围内时，称受试者为“年老”或“老年”，例如，如中所述https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5611985/或者在网站http：//mortalitypredictors.org和这些出版物引用的关于血液死亡预测因子或任何其他来源的文章。
在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于改变所选定的与衰老或死亡或发病风险相关的生物标记物，包括但不限于本发明中所述的变为较年轻状态，从而降低死亡和/或发病风险。
在一些实施方案中，本说明书中提及的生物标记物可用于识别受试者的生物学年龄和/或验证所治疗的受试者是否对治疗有反应(例如，如果一个或多个生物标记物改变为较年轻年龄的水平特征或延迟改变为较年长年龄的水平特征)。
在一些实施方案中，衰老的生物标记物、生物学年龄量度、实际年龄量度、死亡生物标记物、发病生物标记物、健康衰退、抗应激的生物标记物、恢复力的生物标记物、虚弱指数、虚弱性生物标记物，特定年龄相关疾病和病症的生物标记物可用于验证所治疗的受试者是否对治疗有反应(例如，如果一个或多个生物标记物改变为较年轻年龄的水平特征或延迟改变为较年长年龄的水平特征)。
本申请中引用的每个网页链接，如果无法访问，通常可以通过https：//web.archive.org或类似的互联网档案服务恢复。
在一些实施方案中，参考具有老年受试者特征的生物标记物(具有血浆中的相关测量单位)所述的一个或两个或多个生物标记物选自以下组：葡萄糖、血清(mg/dL)；肌酐(mg/dL)；乳酸脱氢酶LDH(U/L)；尿酸(mg/dL)；血铅(ug/dL)；同型半胱氨酸(umol/L)；维生素A(ug/dL)；空腹血糖(mg/dL)；GGT：SI(U/L)；总胆固醇(mg/dL)；维生素E(ug/dL)；氯化物：SI(mmol/L)；AST：SI(U/L)；钠：SI(mmol/L)；PCB180(ng/g)；胆固醇(mg/dL)；PCB170(ng/g)；碱性磷酸酶(U/L)；PCB180调脂；氧氯丹调脂(Oxychlordane Lipid Adjusted)；3,3',4,4',5,5'-六氯联苯(hxcb)(fg/g)；PCB74(ng/g)；PCB170调脂；甘油三酯(mg/dL)；PCB153(ng/g)；氧氯丹(ng/g)；PCB74调脂；单核细胞百分率(％)；铁蛋白(ng/mL)；3,3',4,4',5,5'-六氯联苯(hxcb)调脂；2,3,4,7,8-五氯二苯并呋喃(pncdf)(fg/g)；甲基丙二酸(umol/L)；PCB153调脂；PCB187(ng/g)；2,3,4,7,8-五氯二苯并呋喃(pncdf)调脂；PCB156(ng/g)；白细胞计数：SI；PCB187调脂；1,2,3,6,7,8-六氯二苯并对二恶英(hxcdd)(fg/g)；反式非氯脂调节；PCB138(ng/g)；4-吡哆酸(nmol/L)；钾：SI(mmol/L)；反式壬氯(ng/g)；1,2,3,6,7,8-六氯二苯并对二恶英(hxcdd)调脂；PCB138调脂；PCB118(ng/g)；PCB156调脂；PCB118调脂；平均细胞体积(fL)；PCB146(ng/g)；血镉(ug/L)；2小时口服葡萄糖耐量(OGTT)(mg/dL)；血清叶酸(ng/mL)；PCB194调脂；PCB194(ng/g)；血比容(％)；1,2,3,4,7,8-六氯二苯并呋喃(hcxdf)(fg/g)；全氟己烷磺酸(ug/L)；红细胞叶酸(nmol/L)；PCB99(ng/g)；p,p'-DDE(ng/g)；p,p'-DDE调脂；血清总氟(nmol/L)；PCB146调脂；PCB196调脂；PCB196(ng/g)；1,2,3,4,6,7,8,9-八氯二苯并对二恶英(ocdd)(fg/g)；PCB183(ng/g)；全氟辛烷磺酸；3,3',4,4',5-五氯联苯(pncb)(fg/g)；反式番茄红素(ug/dL)；1,2,3,7,8-五氯二苯并对二恶英(pncdd)(fg/g)；1,2,3,4,6,7,8-七氯二苯并对二恶英(hpcdd)(fg/g)；3,3',4,4',5-五氯联苯(pncb)调脂；1,2,3,4,7,8-六氯二苯并呋喃(hcxdf)调脂；1,2,3,6,7,8-六氯二苯并呋喃(hxcdf)(fg/g)；PCB99调脂；游离三碘甲状腺原氨酸(T3)(pg/mL)；1,2,3,4,6,7,8,9-八氯二苯并对二恶英(ocdd)调脂；α-生育酚(ug/dL)；血液邻二甲苯结果；β-六氯环己烷调脂；血糖：SI(mmol/L)；1,2,3,7,8-五氯二苯并对二恶英(pncdd)调脂；甲状旁腺激素(Elecys法)pg/mL；β-六氯环己烷(ng/g)；1,2,3,4,6,7,8-七氯二苯并对二恶英(hpcdd)调脂；PCB105(ng/g)；PCB177(ng/g)；血红蛋白(g/dL)；七氯环氧化物(ng/g)；全氟辛酸；七氯环氧化物调脂；1,2,3,6,7,8-六氯二苯并呋喃(hxcdf)调脂；PCB183调脂；2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(tcdd)(fg/g)；血清维生素B12(pg/mL)；顺式-β-胡萝卜素(ug/dL)；可替宁(ng/mL)；1,2,3,7,8,9-六氯二苯并对二恶英(hxcdd)(fg/g)；甘油三酯(mg/dL)；p,p'-DDT(ng/g)；三碘甲状腺原氨酸(T3)，总量(ng/dL)；PCB105调脂；1,2,3,4,7,8-六氯二苯并对二恶英(hxcdd)(fg/g)；平均细胞血红蛋白(pg)；狄氏剂(Dieldrin)(ng/g)；叶酸，RBC(ng/mL RBC)；艾氏剂；反式β-胡萝卜素(ug/dL)；嗜酸性粒细胞百分率(％)；异狄氏剂；骨碱性磷酸酶(ug/L)；PCB199调脂；1,2,3,4,7,8-六氯二苯并对二恶英(hxcdd)调脂；1,2,3,7,8,9-六氯二苯并对二恶英(hxcdd)调脂；狄氏剂调脂；p,p'-DDT调脂；中性粒细胞分段百分率(％)；2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(tcdd)调脂；硬脂酸视黄酯(ug/dL)；PCB151(ng/g)；PCB149(ng/g)；全氟纳米酸(ug/L)；PCB177调脂；PCB178调脂；PCB209(ng/g)；PCB178(ng/g)；5-甲基四氢呋喃(nmol/L)；PCB209调脂(ng/g)；SI单位中的C肽(nmol/L)；血小板计数(％)SI；血液溴二氯甲烷结果；总铁结合力(ug/dL)；红细胞分布宽度(％)；血液氯仿结果；甘氨酰亚胺(pmoL/GHb)；总睾酮(ng/dL)；六氯苯(ng/g)；载脂蛋白(B)(mg/dL)；ALT：SI(U/L)；25-羟基维生素D2+D3；PCB206脂质调节；促卵泡激素(mIU/mL)；嗜碱性粒细胞百分率(％)；2-(N-甲基-全氟辛烷磺酰胺)乙酸(ug/L)；维生素B6(5'-磷酸吡哆醛)试验结果(nmol/L)；5'-磷酸吡哆醛(nmol/L)；番茄红素总量(ug/dL)；血甲基叔丁基醚(MTBE)检测结果；幽门螺杆菌(ISR)；PCB167调脂；灭蚁灵(ng/g)；黄体生成激素(mIU/mL)；血锰(ug/L)；平均细胞血红蛋白浓度(g/dL)；PCB128(ng/g)；a-隐黄质(ug/dL)；游离甲状腺素(ng/dL)；顺式番茄红素(ug/dL)；促甲状腺激素(uIU/mL)；PCB172调脂；血汞总量(ug/L)；血无机汞(ug/L)；2,2',4,4',5,5'-六溴联苯(pg/g)；维生素C(mg/dL)；血液间/对二甲苯结果；PCB167(ng/g)；甲基汞(ug/L)；结合叶黄素/玉米黄质(ug/dL)；2,2',4,4',5,6'-六溴二苯醚(pg/g)；血清叶酸(nmol/L)；丙烯酰胺(pmoL/G Hb)；2,2',4,4',5,5'-六溴联苯调脂(ng/g)；2,3,4,6,7,8-六氯二苯并呋喃(hxcdf)(fg/g)；总β-胡萝卜素(ug/dL)；25-羟基维生素D3(nmol/L)；全氟十一烷酸(ug/L)；原卟啉(ug/dL-RBC)；PCB206(ng/g)；PCB157调脂；六氢番茄红素(ug/dL)；艾氏脂调；表25-羟基维生素D3(nmol/L)；PCB172(ng/g)；PCB66(ng/g)；异狄氏剂调脂；a-胡萝卜素(ug/dL)；反式9,反式12-辛二烯酸(uM)；PCB28(ng/g)；对氟癸酸(ug/L)；淋巴细胞百分率(％)；促甲状腺激素(IU/L)；1,2,3,4,6,7,8-七氯二苯并呋喃(hpcdf)(fg/g)；六氯苯调脂；灭蚁灵调脂；粉尘总重量(mg)；胰岛素：SI(pmol/L)；筛尘量(mg)；血清硒(ug/L)；叶黄素(ug/dL)；硝基甲烷血(pg/mL)；γ-六氯环己烷调脂；棕榈酸视黄酯(ug/dL)；反式-9-十八烯酸(uM)；1,2,3,7,8,9-六氯二苯并呋喃(hxcdf)(fg/g)；1,2,3,4,7,8,9-七氯二苯并呋喃(Hpcdf)(fg/g)；PCB87(ng/g)；红细胞计数。在一些实施方案中，两个或更多个生物标记物选自以下组：葡萄糖、血清(mg/dl)；肌酐(mg/dl)；乳酸脱氢酶LDH(U/L)；尿酸(mg/dl)；血铅(ug/dl)；同型半胱氨酸(umol/L)；维生素A(ug/dl)；空腹血糖(mg/dl)；GGT：SI(U/L)；总胆固醇(mg/dl)；维生素E(ug/dl)；氯化物：SI(mmol/L)；AST：是(U/L)；钠：SI(mmol/L)；PCB180(ng/g)；胆固醇(mg/dl)；PCB170(ng/g)；碱性磷酸酶(U/L)和糖化血红蛋白。在一些实施方案中，具有衰老特征的生物标记物选自：葡萄糖血清、糖化血红蛋白、肌酸、乳酸脱氢酶、尿酸、血铅、同型半胱氨酸、维生素A、空腹葡萄糖、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、总胆固醇、维生素E、氯化物、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、钠和2,2',3,4,4',5,5'-七氯联苯(PCB180)。在一些实施方案中，具有衰老特征的生物标记物选自：葡萄糖血清、糖化血红蛋白、肌酸、乳酸脱氢酶、尿酸、血铅、同型半胱氨酸、维生素A、空腹葡萄糖、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和总胆固醇。在一些实施方案中，具有衰老特征的生物标记物选自：葡萄糖血清、糖化血红蛋白、肌酸、乳酸脱氢酶、尿酸、褪黑素和血铅。
表格3
所选定的与死亡风险相关的生物标记物的非限制性清单
名字
红细胞分布宽度
网织红细胞平均体积
嗜中性粒细胞数
α-1-酸性糖蛋白
白细胞计数
血红蛋白
红细胞计数
单核细胞计数
嗜碱性粒细胞计数
中性粒细胞百分比
白蛋白，血清/血浆
淋巴细胞百分比
血比容白细胞端粒长度
平均球形细胞体积
极低密度脂蛋白
胰岛素样生长因子1
平均红细胞血红蛋白
平均红细胞体积
柠檬酸盐
反式番茄红素
单核细胞百分比
血小板计数
网织红细胞计数
淋巴细胞计数
血小板分布宽度
血小板压积
未成熟网织红细胞组分
网织红细胞，高光散射，百分比
网织红细胞，高光散射，数目
网织红细胞百分比
可溶性CD14
嗜酸性粒细胞百分比
25-羟基维生素D
脂联素
抗坏血酸
脑利钠肽
C反应蛋白
心肌肌钙蛋白I
估计肾小球滤过率
成纤维细胞生长因子-23
γ-谷氨酰转移酶
葡萄糖
生长分化因子15
H-FABP胰岛素抵抗的稳态模型评估
同型半胱氨酸
脂蛋白相关磷脂酶A2活性
N-末端心钠素
SUAⅠ型胶原降解
维生素A
高密度脂蛋白胆固醇
克洛索(Klotho)
瘦素
Club(又称Clara)细胞分泌蛋白
抗核自身抗体
可溶性ST2
丙氨酸转氨酶
碱性磷酸酶
α-1-抗胰蛋白酶
血管生成素-2
ApoB/ApoA1比值
不对称二甲基精氨酸
C反应蛋白，高敏
心肌肌钙蛋白T，高敏
胆固醇
肌酐
胱抑素C
纤维蛋白原
糖化血红素
生长激素
高精氨酸
胰岛素样生长因子结合蛋白1
白细胞介素-6
低密度脂蛋白胆固醇
番茄红素
线粒体DNA拷贝数
N末端脑钠肽原
中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白
骨钙素
骨保护素
磷
睾酮
甘油三酯
肿瘤坏死因子α
尿酸
α-胡萝卜素
β-微量蛋白
β2-微球蛋白
阴离子间隙，血清白蛋白调节
CD4：CD8比值
CD8细胞
Ⅰ型胶原羧基末端末端肽
血浆粘度
胰岛素样生长因子结合蛋白2
过氧化物酶4
基质细胞衍生因子
类胡萝卜素
含氧类胡萝卜素
尿素
sj/β-TREC比值
胰岛素样生长因子结合蛋白3
胰岛素原
因子VIIc
IgA对组织谷氨酰胺转胺酶
胆红素
平均血小板体积
半乳糖凝集素-3
白细胞介素-8
Y染色体缺失
可溶性肿瘤坏死因子受体1
对称二甲基精氨酸
T细胞
甲状腺素
游离DNA浓度
β-隐黄素
嗜碱性粒细胞百分比
白细胞介素-10
载脂蛋白A-1
Ⅰ型胶原氨基末端前肽
雌二醇与性激素结合球蛋白比值
中性白细胞增多丁酰胆碱酯酶活性
网织红细胞数
甲状旁腺激素
促卵泡激素
白细胞介素1-β
17β-E(2)
Ⅲ型前胶原氨基末端肽
在一些实施方案中，本发明是一种方法，包括但不限于抗衰老治疗或神经保护的方法，包括向受试者施用至少一种本发明中所述的组合物、分子或其它药剂，包括但不限于治疗有效量的PFKFB3抑制剂。在一些实施方案中，本发明是一种方法，包括向受试者施用有效量的选自以下的分子：单克隆或多克隆抗体、蛋白质、适体、肽、聚合物、病毒或小分子或任何其它PFKFB3抑制剂。在一些实施方案中，本发明是一种治疗方法，其中施用的分子是本申请中描述的PFKFB3抑制剂或其类似物、前药或衍生物。
在一些实施方案中，本发明是一种治疗方法，包括但不限于抗衰老治疗或神经退行性疾病的治疗，包括向受试者施用具有抗衰老或神经保护疗效、失活或结合或抑制或降解PFKFB3或失活或结合或抑制或降解或激活至少一种间接靶标的试剂的步骤，包括但不限于本公开中描述的至少一种试剂，包括但不限于选自以下的试剂：单克隆抗体、多克隆抗体、fAb、蛋白质、适体、肽、聚合物、病毒或小分子，或至少一种选自本申请中所述的PFKFB3抑制剂或其类似物的试剂。
施用的剂量水平和方式可以取决于多种因素，例如所使用的治疗、活性剂、使用环境(例如，待治疗的患者)等。优化施用方式、剂量水平和调整方案，包括评估有效性的监测系统，都是普通技术人员熟知的常规事项。在一些实施方案中，施用方式、剂量水平的优化和方案的调整等旨在使PFKFB3的浓度在大多数时间内保持在可忽略不计的水平，或在约1个月、或1个月至6个月、或6个月至12个月、或12个月至24个月、或24个月至48个月、或最多5年、或最多10年、或约1个月至约10年、或超过10年、或尽可能长的时间、或终身或医生或患者规定的其他时间内保持在可忽略不计的水平。
关于剂量和治疗方案优化的进一步讨论见Benet等人，Goodman和Gilman的《治疗学的药理学基础》，第9版；Hardman等人编辑,McGraw-Hill,纽约，1996，第1章，3-27页，和L.A.Bauer的《药物治疗，病理生理学方法》，第四版；DiPiro等人编辑,Appleton&Lange,Stamford,Conn.,.(1999)，第3章，21-43页，以及本文中引用的供读者参考的参考文献。
在一些实施方案中，通过使用源自血液的数据确定的生物学年龄或实际年龄表征了受试者的健康状况或生物学年龄或实际年龄。在一些实施方案中，在现有技术中描述了基于血液的生物学年龄的确定方法，包括但不限于以下任何一种出版物，
https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514388/.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4931851/,https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514388/以及与基于血液的生物学年龄测定相关的相应参考文献。
在一些实施方案中，生物学年龄被理解为沿着由不同阶段组成的连续轨迹测量的距离，每个阶段对应于随后的人的生命阶段，如Quantitative Characterization ofBiological Age and Frailty Based on Locomotor Activity Records”,Pyrkov etal.,2017)https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2017/09/09/186569.full.pdf中的详细描述。
在一些实施方案中，在下文中表述生物学年龄。将生理变量的衰老动力学限制为表示衰老轨迹的低维流形是关键性的标志。长期以来，人们一直认为控制生物体状态载体动力学的调节系统在有序-无序边界附近起作用。然后，生物学年龄是与生物体发育和衰老相关的有序参数，在不稳定的有效势中满足随机Langevin方程，其特征在于单个数量，即潜在的调节网络刚度。该数字描述了有机体状态与年轻状态的偏差，并且具有在有机体生命史过程中累积的调节异常数量的含义，与降低的恢复力和增加的发病和死亡风险相关。我们认为随机生物年龄动态是Gompertz死亡定律的机制起源。发病率和死亡率的指数加速是成年个体或老年人衰老的特征。由于底层监管网络的重要性，衰老动态基本上减少为一维流形，这意味着沿着衰老轨迹行进的距离因此是衰老过程的进展指标，因此是天然年龄生物标记物。慢性病患者的生物学年龄加速度，即个体的生物学年龄与同龄人的性别和年龄匹配队列中的平均生物学年龄预测之间的差异，增加了。即使在被年龄、性别和吸烟状况等标准健康风险评估(HRA)变量混淆后，它仍然是全因死亡的有力预测指标。
在一些实施方案中，生物学年龄被理解为基于一种或多种预测8年或更晚或在死亡率加倍时间或更晚的范围内的发病和/或死亡风险的生物标记物或度量。
在一些实施方案中，老年受试者为在约1个月、约3个月、约6个月、约1年、约1个月至约6个月、约1个月至约1年、约1年至约3年、约3年至约5年、约5年至约8年、约5年到约10年、约5年、约10年、约15年内具有高死亡风险的受试者。在一些实施方案中，高死亡风险是死于与年龄相关的病症或疾病的风险。在一些实施方案中，高死亡风险是全因死亡风险。现有技术中描述了基于血液的死亡生物标记物及其临界体积的非限制性实例，包括但不限于：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4899173/,https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4454670/,https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5334528/,Maximus Peto,Carlos De laguardia,Ksenia Winslow,Andrew Ho,Kristen Fortney&Eric Morgen."Mortalitypredictors.org,a manuallycurated database of published biomarkers of human all-cause mortality.Aging,2017。
在一些实施方案中，本发明提供了受试者的抗衰老治疗的方法，其在约1个月、约3个月、约6个月、约1年、约1个月至约6个月、约1个月至约1年、约1年至约3年、约3年至约5年、约5年至约8年、约5年至约10年、约5年、约10年、约15年内具有高发病风险的受试者特征的一种或两种或多种生物标记物。在一些实施方案中，高发病风险是获得与年龄相关的病症或疾病的风险。
在一些实施方案中，本发明提供了一种受试者抗衰老治疗的方法，其具有与年龄相关的病症或疾病或具有这种疾病的高风险的受试者的特征的一种或两种或多种生物标记物，所述疾病包括但不限于2型糖尿病、与年龄相关的心血管疾病，包括但不限于缺血性心脏病和中风、代谢综合征、COPD、阿尔茨海默病等，包括但不限于本公开中提及的那些或至少一种与衰老相关的衰退。在一些实施方案中，在与同一受试者的自身参数相比或与HNAHES研究中具有统计学意义的25岁的相同性别的人数或具有统计学意义的25岁的相同性别的随机人数中的相同参数的中位体积相比，受试者健康或外貌的相应参数改变为老年状态的情况下，受试者被理解为衰老并具有衰老相关的衰退，可选地，相同种族和相同国家或地区的居民。
在一些实施方案中，高(死亡或发病或年龄相关疾病或年龄相关病症)风险超过90％、超过80％、超过70％、超过60％、超过50％、超过40％、超过30％、超过20％、超过10％、超过5％、超过3％、超过1％、超过0.5％、超过0.1％、超过0.05％。
在一些实施方案中，本申请中描述的PFKFB3抑制剂或其结构或功能类似物是包含部分结合PFKFB3的试剂，其结构相似性至少99％，结构相似性至少95％，结构相似性至少90％，或结构相似性至少80％，或结构相似性至少70％类似于本申请中描述的至少一种PFKFB3抑制剂的结合蛋白质的部分。
存在许多随着年龄和基于它的度量而变化的血浆元素，其可以指示人的实际年龄或生物学年龄和/或健康状况，诸如蛋白质、代谢物等，并且有许多方法来计算使用血浆的人的生物学或实际年龄是已知的，并且不断引入新的计算方法。计算使用血浆的人的生物学或实际年龄的任何这些方法可用于将血浆定义为老化或由老化血液制成或包含老化血液的生物标记物。
估计受试者年龄的其中一种方法是描述血液中含有何种量的何种元素，并将其与本领域已知的关于血浆中这些元素的已知浓度/量的数据进行比较，所述浓度/量随年龄变化。作为非限制性实例，在本申请中示出了血浆的一些这样的元素。这些生物标记物可以通过本领域已知的方法进行测量和分析，例如在国家健康和营养检查调查(NHANES)(一项旨在评估美国成人和儿童健康和营养状况的研究计划)中不同年龄人群的血浆中发现的一些生物标记物。在一些实施方案中,“老的”或“老化的”蛋白质或其它血浆元素的水平是指血浆蛋白质或血浆的其它成分的水平，其浓度随着年龄或其组合或基于这样的血浆蛋白质或其它成分的度量而变化，其对应于至少30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90岁和年龄更大的人的中位或平均水平，这在本领域中是已知的，并且可以通过本领域中已知的许多方法来测量，并且还没有被引入。
有许多不同的方法和工具来测量本领域已知的血浆中特定蛋白质的表达量，其也可用于评估使用其血液的人是否衰老。此类技术和工具的非限制性实例有：躯体扫描分析法(
Figure BDA0003112722010001771
Assay of Somalogic)(http：//somalogic.com)、Olink蛋白质组学的生物标记组(http：//www.olink.com/)、ELISA、由结合特定蛋白质的抗体组成的多组分分析，例如Luminex技术(https：//www.rndsystems.com/products/luminex-assays-and-high-performance-assays)、质谱分析等。
虽然估计蛋白质数量的技术不同，并且通常使用不同的单位，但大多数技术可以估计血浆中每种蛋白质的相对数量，以及该数量如何随着年龄、生物学年龄和健康状况而变化。
本文描述了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物作为PFKFB3活性调节剂的用途。
本文描述了调节细胞中PFKFB3活性的方法，包括使细胞与本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物接触。
本文描述了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物用于治疗或预防抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的用途。
本文描述了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物用于治疗或预防抑制PFKFB3激酶活性对其具有有益效果的疾病或病症的用途。
本文还描述了治疗或预防神经退行性疾病、多发性硬化的方法，包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
本文还描述了治疗或预防多发性硬化的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗多发性硬化的方法，包括给需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防多发性硬化的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
本文还描述了治疗或预防神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了治疗神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。本文描述了预防神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。在一些实施方案中，神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病(包括迟发性)、肌萎缩性侧索硬化症、中风、亨廷顿病和帕金森病。
本文描述了用于神经保护的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物的药物组合物。
用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病症的方法，包括将包括至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以治疗有效量施用至所述哺乳动物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状的量施用至已经患有疾病或病症的患者。这种用途的有效量取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。治疗有效量可选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、紊乱或病症或处于特定疾病、紊乱或病症风险的患者。该量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，该用途的有效量将取决于疾病、紊乱或病症的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性治疗包括给以前经历过所治疗疾病的至少一种症状并且目前正在缓解的哺乳动物施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病症的症状复发。
在某些患者的病症没有改善的实施方案中，根据医生的判断，化合物的施用是长时间施用，即长期施用，包括在患者一生中的整个时期，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病症的症状。
在患者状态确实改善的某些实施方案中，正在施用的药物的剂量被暂时减少或暂时中止一段时间(即“药物假期”)。在具体实施方案中，药物假期的长度在2天和1年之间，仅作为示例，包括1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、60天、80天或80天以上。仅作为示例，药物假期期间的剂量减少10％-100％，仅作为示例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的病症得到改善，必要时施用予维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将施用剂量或施用频率或两者降低到保持改善疾病、紊乱或病症的水平。然而，在某些实施例中，一旦症状复发，患者需要长期间断治疗。
对应于这种量的给定试剂的量根据诸如特定化合物、疾病病症及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重、性别)等因素而变化，但是仍然根据病例周围的特定情况来确定，包括例如施用的特定试剂、施用途径、所治疗的病症以及所治疗的受试者或宿主。
应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、紊乱或病症；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况)修改。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案不同，在一些实施方案中，偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用共同药物的类型、所用特定药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同给药时，本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时给药，或顺序给药。
应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、紊乱或病症；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况)修改。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案不同，在一些实施方案中，偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用共同药物的类型、所用特定药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在另外的实施疗法中，当与一种或多种其它治疗剂共同给药时，本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时给药，或顺序给药。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病症发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间发生变化。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并连续施用至有发展为病症或疾病倾向的受试者，以预防疾病或病症的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后，尽快将所述化合物和组合物施用至受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病症发作后，在可行的情况下尽快施用本文所述的化合物，并持续一段治疗该疾病所需的时间。在一些实施方案中，治疗所需时间发生变化，并且调节治疗时间长短以适合每个受试者的特定需要。例如，在具体实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少1天、约1天至约3天、约3天至约1周、约2周至约1个月、约1个月至约2个月、约2个月至约4个月、约4个月至约6个月、约6个月至约12个月、约12个月至约18个月、约18个月至约24个月、约2年至约5年、5年以上、终身。
实施例
化学缩略语
0.本文的化合物名称是根据IUPAC命名法命名的。
·HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐。
·DMSO：二甲基亚砜。
·DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
·DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺。
·DMAP：4-二甲氨基吡啶。
·EDCI：N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐。
·DIPEA：N,N’-二异丙基乙胺。
·HPLC：高效液相色谱法。
·TFA：三氟乙酸。
·LC/MS：液相色谱/质谱。
·THF：四氢呋喃。
·TBAF：四正丁基氟化铵。
·TMS：三甲基硅基。
·TMSN3：三甲基硅叠氮化物。
·dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。
·PdCl2dppf：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
·PdCl2(PPh3)2：双(三苯基膦)二氯化钯(II)。
·Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)。
·Pd(dba)2：双(二亚苄基丙酮)钯(0)。
·RT：室温。
·dpp：1,3-双(二苯基膦基)丙烷。
·Sphos：2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯。
·NBS：N-溴代琥珀酰亚胺。
·AIBN：偶氮二异丁腈。
·mCPBA：3-氯过氧苯甲酸。
·Boc：叔丁氧羰基，保护基。
·Fmoc：芴甲氧羰基，保护基。
1.提供以下实施例仅仅是为了说明，而不是为了限制本文所提供的权利要求的范围。为避免对下文条款1至278中的措辞产生任何疑问，提及相应编号的“实施例”是指提及下文条款1至278中包含具有相应编号的实施例一词的文本部分，而非提及相应编号的条款。例如，下面的条款133包含以下措辞：“2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯是按照合成工艺AD中所描述的由2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例12)制备的……”。提及的“实施例12”包含在条款139中……实施例12：2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
合成工艺A：由溴邻氨基苯甲酸甲酯(methyl arylanthranilate)合成芳基邻氨基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003112722010001821
方案1：由溴邻氨基苯甲酸甲酯合成芳基邻氨基苯甲酸甲酯
2.将4(或5)-溴邻氨基苯甲酸甲酯(方案1中的化合物1，500mg，2.17mmol)和芳基硼酸(方案1中的化合物2，2.17mmol)或芳基硼酸频哪醇酯(方案1中的化合物3，2.17mmol)溶解于二恶烷(13mL)中，并加入Pd(PPh3)4(250mg，0.217mmol)和碳酸钠(1.5M，4.34mL，6.51mmol)。混合物在微波反应器中于100℃加热12小时。将冷却的溶液在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，蒸发溶剂，得到粗制物料。残留物通过色谱法(硅胶，己烷/EtOAc＝100/0–40/60)纯化，得到目标化合物4(或5)-芳基邻氨基苯甲酸甲酯(方案1中的化合物4，71-90％)。
合成工艺B：芳基邻氨基苯甲酸的合成
Figure BDA0003112722010001822
方案2a：芳基邻氨基苯甲酸的合成
3.将芳基邻氨基苯甲酸甲酯(est)(方案2a中的化合物1，1.75mmol)溶解于1M氢氧化钠水溶液(6.9mL，6.9mmol)和THF(3.5mL)中，加热回流过夜。将混合物冷却至室温，并浓缩至几乎干燥。在0℃向溶液中加入6M盐酸(0.1mL)，过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，得到白色固体形式的芳基邻氨基苯甲酸(方案2a中的化合物2，63-84％)。
合成工艺C：频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003112722010001831
方案2b：频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯的合成
4. 4-频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯的合成：将4-溴邻氨基苯甲酸甲酯(方案2b中的化合物1，0.230g，1mmol)和双(频哪醇)二硼(方案2b中的化合物2，0.305g，1.2mmol)溶解于无水二恶烷(15mL)中，然后加入PdCl2(PPh3)2(0.039g，0.055mmol)，然后加入乙酸钾(0.294g，3mmol)。将混合物在85℃下搅拌15h。冷却溶液，并在减压下除去溶剂。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物4-频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯(方案2b中的化合物3，0.263g，产率95％)，其在不进一步纯化的情况下使用。
5-频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯的合成：如针对4-频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯所描述的，以5-溴邻氨基苯甲酸甲酯为起始材料，合成5-频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯。
合成工艺D：杂(Het)芳基邻氨基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003112722010001832
方案3a：杂芳基邻氨基苯甲酸甲酯的合成
5.将4(或5)-频哪醇硼烷基邻氨基苯甲酸甲酯(方案3a中的化合物1，0.416g，1.5mmol)与杂芳基溴化物或杂芳基碘化物(方案3a中的化合物2，X＝Br或I，1mmol)在乙酸乙酯(10mL)和甲苯(20mL)的混合物中混合。加入PdCl2(PPh3)2(0.070g，0.1mmol)，然后加入碳酸钠水溶液(4mL，2N)。用氮气吹扫反应混合物，密封反应容器，并在120℃加热100分钟。将冷却的混合物倒入水中，用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发至干，得到标题化合物4(或5)-杂芳基邻氨基苯甲酸甲酯(方案3a中的化合物3)。该材料用于下一步，无需进一步纯化。
合成工艺E：杂芳基邻氨基苯甲酸的合成
Figure BDA0003112722010001841
方案3b：杂芳基邻氨基苯甲酸的合成
6.将4(或5)-杂芳基邻氨基苯甲酸甲酯(方案3b中的化合物1，0.1mol)、三乙胺(5mL)、乙醇(50mL)和水(50mL)的混合物回流36小时。反应混合物在旋转蒸发器上真空浓缩。向残留物中加入水(10mL)，并将混合物再次浓缩。后一过程重复多次。如此获得的粗制4(或5)-杂芳基邻氨基苯甲酸(方案3b中的化合物2)用于其他合成，而无需进一步纯化。
合成工艺F：(1H-咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003112722010001842
方案4：(1H-咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯的合成
7. 4-(1H-咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯的合成：将4-(1-三苯甲基咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯(方案4中的化合物1，0.316g，0.69mmol)溶解于二氯甲烷(12.8mL)和三氟乙酸(3.2mL)的混合物中。混合物在室温下搅拌90分钟。减压下除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用碳酸氢盐洗涤，然后用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并除去溶剂。残留物通过快速色谱法纯化，得到4-(1H-咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯(方案4中的化合物2，0.134g，约90％产率)。
8. 5-(1H-咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯的合成：如针对4-(1H-咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯所描述的，使用5-(1-三苯甲基咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯为起始材料，合成5-(1H-咪唑-4-基)邻氨基苯甲酸甲酯。
合成工艺G：2-氨基-4,5-二取代-噻吩-3-腈的合成
Figure BDA0003112722010001851
方案5：2-氨基-4,5-二取代-噻吩-3-腈的合成
9. 2-氨基-4,5-二取代-噻吩-3-腈是使用Eur.J.Med.Chem.,2010,45(1),69-77的方案制备的。向搅拌的酮(方案5中的化合物1，0.1mol)、丙二腈(方案5中的化合物2，0.1mol)和粉末硫(0.1–0.11mol)的乙醇(30mL)、二乙胺或吗啉(10mL)混合物中逐滴加入，保持温度低于50℃。1-3小时后，反应完成，反应混合物在冰箱中冷却结晶。如果未发生结晶，则将混合物倒入2-3倍体积的水中。过滤沉淀物并从乙醇中重结晶，得到目标2-氨基-4,5-二取代-噻吩-3-腈(方案5中的化合物3)。
合成工艺I：4-乙炔基邻苯二甲酸的合成
Figure BDA0003112722010001852
方案7：4-乙炔基邻苯二甲酸的合成
10.将4-溴邻苯二甲酸酐(方案7中的化合物1，11.9g，52.4mmol)和乙炔基三甲基硅烷(方案7中的化合物2，3.66mL，26.2mmol)溶解于THF(100mL)中。向混合物中加入PdCl2(PPh3)2(1.1g，1.6mmol)、三苯基膦(4.1g，15.7mmol)、碘化铜(I)(0.6g，3.1mmol)和三乙胺(100mL)。将所得反应混合物在110℃加热6小时。在减压下除去溶剂，得到粗制4-[(三甲基硅烷基)乙炔基]邻苯二甲酸(方案7中的化合物3)。
11.不经进一步纯化，将所得粗制物质溶解于THF(200mL)中，并用48％HF水溶液(7.6mL)和三乙胺(37mL)处理。将混合物在室温下搅拌1h，此时LC/MS分析显示完全脱保护。减压下除去溶剂。将残留物溶解于水中，用少量二氯甲烷洗涤，以除去一些有机溶性的杂质。通过减压蒸发从水中回收4-乙炔基邻苯二甲酸(方案7中的化合物4)。未进行进一步纯化。
合成工艺J：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸的合成
Figure BDA0003112722010001861
方案8：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸的合成
12.将如合成工艺I获得的粗制4-乙炔基邻苯二甲酸(方案8中的化合物1，9.0g)溶解于DMF(150mL)和水(60mL)。向该溶液中加入叠氮化钠(3.62g，55.6mmol)、乙酸铜(II)(0.94g，5.2mmol)和抗坏血酸钠(1.23g，6.23mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。减压下除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到纯4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)邻苯二甲酸(方案8中的化合物3)。
合成工艺J1：4-(1-取代-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸的合成。
13.使用如工艺J所描述的方案，仅用不同的叠氮化物代替叠氮化钠(方案8中的化合物2)，由4-乙炔基邻苯二甲酸(方案8中的化合物1)制备4-(1-取代-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸。使用几种烷基叠氮化物、芳基叠氮化物和杂芳基叠氮化物得到相应的4-(1-烷基-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸、4-(1-芳基-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸和4-(1-杂芳基-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸。
合成工艺J2：4-(5-取代-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸的合成。
14.首先，粗制4-(取代-乙炔基)邻氨基苯甲酸如工艺I的第一步所述由4-溴邻苯二甲酸酐(方案7中的化合物1)制备，其中乙炔基三甲基硅烷(方案7中的化合物2)被相应的单取代乙炔取代。获得的粗制酸用于下一步，无需额外纯化。
使用如工艺J所描述的方案，仅用获得的粗制4-(取代-乙炔基)邻氨基苯甲酸代替4-乙炔基邻氨基苯甲酸(方案8中的化合物1)制备4-(5-取代-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸。
合成工艺J3：5-(磺酰氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃的合成
Figure BDA0003112722010001871
方案8a：5-(磺酰氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃的合成
15.将烷基磺酰胺或芳基磺酰胺(方案8a中的化合物2，0.69mmol)溶解于乙酸乙酯(1mL)中，并加入三乙胺(175.4mg，1.734mmol)、DMAP(4.28mg，0.035mmol)和1,3-二氢-1,3-二氧异苯并呋喃-5-羰基氯(方案8a中的化合物1，160mg，0.7627mmol)溶解于甲苯(6mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌1.5h。蒸发溶剂并在真空下干燥，得到粗制5-(磺酰氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃(方案8a中的化合物3)。
合成工艺K：N-双芳基(biar)邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的合成
Figure BDA0003112722010001872
方案9：N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的合成
16.将偏苯三酸酐(方案9中的化合物1，0.192g，1.0mmol)和双芳基胺(biarylamine)(方案9中的化合物2，1.1mmol)溶解于AcOH(1-5mL)中，加热至120-130℃并保持2-4h。通过LC/MS对反应进行检测。通过旋转蒸发器浓缩溶剂。将粗制产物溶解于DMF(1mL)中，通过制备型HPLC纯化，得到N-芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸(方案9中的化合物3)。
17.实施例：N-(4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的制备。
18.将偏苯三酸酐(1.0mmol)和3-氨基-[1,1’-联苯]-4-醇(1.1mmol)溶解于AcOH(1-2mL)中，加热至120-130℃并保持3h。通过LC/MS对反应进行检测。通过旋转蒸发器浓缩溶剂。将粗制产物溶解于DMF(1mL)中，通过制备型HPLC纯化，得到N-(4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸(LC/MS＝360.34[MH+])。
合成工艺K1：N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的酰胺(amide)和酯(ester)的合成
Figure BDA0003112722010001881
方案9a：N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-甲酰胺的合成
19.N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-甲酰胺(方案9a中的化合物3)如合成工艺K使用的步骤所制备，其中1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(方案9a中的化合物1)取代了偏苯三酸酐(方案9中的化合物1)。反应在130℃的乙酸中进行2h，此时LC/MS分析显示起始材料完全消失。减压下除去溶剂，残留物溶解于最少的DMSO中，通过制备型HPLC纯化，得到N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-甲酰胺(方案9a中的化合物3)。
20.仅使用1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-羧酸的酯作为起始材料(方案9a中的化合物1)，用相同工艺获得相应的N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的酯。
合成工艺K2：N-双芳基邻苯二甲酰亚胺的5-磺酰氨基羰基衍生物的合成
Figure BDA0003112722010001882
方案9b：N-双芳基邻苯二甲酰亚胺的5-磺酰氨基羰基衍生物的合成
21.N-双芳基邻苯二甲酰亚胺的5-磺酰基氨基羰基衍生物(方案9b中的化合物3)如合成工艺K1所述制备。将5-(磺酰氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃(方案9b中的化合物1，0.2mmol)和双芳基胺(方案9b中的化合物2，0.2mmol)溶解于乙酸(3mL)中，在120-130℃下搅拌3h。蒸发乙酸，残留物通过制备型HPLC纯化，得到N-双芳基邻苯二甲酰亚胺的5-磺酰基氨基羰基衍生物。
合成工艺L：N-双芳基-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰亚胺及其取代的三唑基变体的合成
Figure BDA0003112722010001891
方案10：N-双芳基-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰亚胺的合成
22.将4-(1H-[1,2,3]-三唑-4-基)邻苯二甲酸(方案10中的化合物1，0.233g，1.0mmol)和双芳基胺(方案10中的化合物2，1.1mmol)溶解于乙酸中，并在搅拌下加热回流两天。减压下除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到相应的N-双芳基-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰亚胺(方案10中的化合物3)。
23.实施例：3-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异吲哚啉-2-基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
24.将4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(1.18g，5.06mmol)和3-氨基-[1,1’-联苯]-4-羧酸(1.09g，5.1mmol)溶解于乙酸(70mL)中，并在搅拌下加热回流两天。减压下除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到500mg目标化合物(LC/MS＝411.1[M+H])。
25.按照相同的工艺，仅使用4-{1(或5)-取代的-1H-[1,2,3]-三唑-4-基}邻苯二甲酸代替4-(1H-[1,2,3]-三唑-4-基)邻苯二甲酸，就得到相应的N-双芳基-5-{1(或5)-取代的-1H-[1,2,3]-三唑-5-基}邻苯二酰亚胺。
合成工艺M：N-双芳基-5-(1H-四唑-5-基)邻苯二甲酰亚胺的合成
Figure BDA0003112722010001892
方案11：N-双芳基-5-(1H-四唑-5-基)邻苯二甲酰亚胺的合成
26.步骤1：将4-氰基-1,2-苯二甲酸(方案11中的化合物1，1.8g，9.37mmol)和双芳基胺(方案11中的化合物2，5.16mmol)溶解于乙酸(300mL)中，并在压力容器中密封。将混合物在170℃下加热30分钟。冷却后，除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机可溶性物质，除去溶剂，得到粗制物质，通过柱色谱纯化，得到纯的N-双芳基-5-氰基邻苯二甲酰亚胺(方案11中的化合物3)。
27.步骤2：将N-双芳基-5-氰基邻苯二甲酰亚胺(方案11中的化合物3)与叠氮钠(0.188g，2.89mmol)和盐酸三乙胺(0.396g，2.89mmol)溶解于DMF(3.2mL)中。将反应混合物在100℃搅拌1小时，此时反应完成。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用稀HCl洗涤，然后用盐水洗涤，除去溶剂，得到粗制N-双芳基-5-(1H-四唑-5-基)邻苯二甲酰亚胺(方案11中的化合物4)，通过制备型HPLC进行纯化。
合成工艺N：2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003112722010001901
方案12：2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
5-溴-2-{[(2-(甲氧基羰基)芳基苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯的合成(方案12中的化合物3)
28.将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(方案12中的化合物1，2.05g，6.7mmol)和芳基邻氨基苯甲酸甲酯(方案12中的化合物2，6.7mmol)溶解于乙腈(67mL)中。然后加入碳酸钾(1.85g，13.4mmol)，并将混合物在70℃加热20h。冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并分离有机层。水层用乙酸乙酯重新萃取，然后用盐水洗涤合并的有机萃取液并蒸发至干燥。通过快速色谱法纯化粗制化合物，得到纯的5-溴-2-({[芳基-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯。
2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案12中的化合物4)的合成
29.将5-溴-2-({[芳基-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(方案17中的化合物3，2.045毫摩尔)溶解于乙酸(10mL)中，并将混合物在微波反应器中于140℃加热4h。冷却后，将反应混合物稀释至1：1的乙醚-己烷混合物中，并检测目标化合物。过滤固体并用乙醚-己烷洗涤，得到2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯。
合成工艺O：N-(4,5-二取代-3-氰基噻吩-2-基)-6-溴异吲哚啉酮的合成
Figure BDA0003112722010001911
方案13：N-(4,5-二取代-3-氰基噻吩-2-基)-6-溴异吲哚啉酮的合成
30.目标化合物N-(4,5-二取代-3-氰基噻吩-2-基)-6-溴异吲哚啉酮(方案13中的化合物4)是使用如合成工艺N所述相同的方法制备，其中用2-氨基-4,5-二取代-噻吩-3-腈(方案13中的化合物2)代替甲基芳基邻氨基苯甲酸酯(方案12中的化合物3)，因此中间体化合物是5-溴-2-{[(4,5-二取代-3-氰基噻吩-2-基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(方案13中的化合物3)而不是5-溴-2-{[芳基-2-(甲氧基羰基)苯基氨基]甲基}苯甲酸甲酯(方案12中的化合物4)。
合成工艺P：2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸和2-(5-取代-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)芳基苯甲酸的酯(est)和酰胺(am)的合成
Figure BDA0003112722010001921
方案14：2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸的酯和酰胺的合成
31.将各种2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)-5-芳基苯甲酸(方案14中显示为化合物1)转化为相应的酯和酰胺(方案14中的化合物2和3)。
32.举例说明了异吲哚啉酮衍生化合物的方法，但是使用相同的方法获得2-(5-取代-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)芳基苯甲酸的酯和酰胺。
酯的合成，路线A
33.将酸(方案14中的化合物1，0.072mmol)、HATU(55mg，0.144mmol)和二异丙基乙胺(27.9mg，0.216mmol)溶解于DMF(1mL)中，并加入对应于所需酯的醇HORest(0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入乙酸乙酯和稀HCl的混合物中。用水和盐水溶液洗涤有机层，干燥并蒸发至干，得到粗制产物，该粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到目标酯(方案14中的化合物2)。
对于某些酯，使用了如下所述的替代工艺。
烷基酯的合成，路线B
34.将酸(方案14中的化合物1，0.0463mmol)溶解于异丙醇(1mL)中，并加入浓H2SO4(40μL)。将反应混合物在100℃搅拌10小时。反应结束后，向反应混合物中加入水(0.1mL)。然后，蒸发异丙醇。向混合物中加入水(10mL)。过滤沉淀，通过制备型HPLC纯化，得到异丙酯。
用异丙醇替代不同的C2-C6烷基醇(例如叔丁醇)的相同步骤用于获得相应的烷基酯。
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基)甲酯的合成，路线C
35.将酸(方案14中的化合物1，35mg，0.081mmol)和EDAC·HCl(16mg，0.083mmol)溶解于DMF(0.6mL)中，并加入DMAP(15mg，0.121mmol)和4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环 戊烯-2-酮(73.8mg，0.567mmol)。反应混合物在室温下搅拌经过周末。反应结束后，用水(0.1mL)稀释反应混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊 烯-4-基)甲基-2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸酯。
酯的合成，路线D
36.将酸(方案14中的化合物1，0.081mmol)溶解于乙醚(1mL)中，并加入草酰氯(10.5mg，0.083mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下蒸发至干燥，得到粗制的2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)-4-芳基苯甲酰氯，该物质用于下一步，无需纯化。
37.将2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)-4-芳基苯甲酰氯(如前一工艺所述制备的)溶解于相应醇(1mL)中，并加入三乙胺(16mg，0.162mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并通过制备型HPLC纯化，得到期望的2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸烷基酯(方案14中的化合物3)。
氨基醇酯的合成，路线E
38.首先，取与所需酯对应的N-Boc保护的氨基醇，并如本工艺的路线A所述获得N-Boc-氨基烷基2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸酯。然后将获得的酯(0.072mmol)溶解于TFA(4mL)中，并在室温下保持30min，之后裂解Boc保护。除去溶剂，通过制备型HPLC纯化，得到氨基烷基2-(6-取代-异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸酯(方案25中的化合物3)。
(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲酯的合成，路线F
39.在N2下将酸(方案14中的化合物1，50mg，0.058mmol)溶解于干燥二氯甲烷(2mL)中，并加入2-羟基吡啶(11mg，0.11mmol)和DCC(28.5mg，0.14mmol)。加热回流反应混合物过夜后，加入5-(羟甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮(20mg，0.17mmol)。搅拌5小时后，过滤混合物并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC进行纯化。
酰胺的合成
40.将酸(方案14中的化合物1，0.072mmol)、HATU(55mg，0.144mmol)和二异丙基乙胺(27.9mg，0.216mmol)溶解于DMF(1mL)中，并加入对应于所需酰胺的胺(方案14中指定为HRam，0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入乙酸乙酯和稀HCl的混合物中。用水和盐水溶液洗涤有机层，干燥并蒸发至干，得到粗制产物，通过制备型HPLC纯化粗制产物，得到目标酰胺(方案14中的化合物3)。
所述方法允许使用盐酸盐形式的胺。
合成工艺Q：2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸的合成
41.将2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(0.13mmol)溶解于甲醇：THF(0.5mL：0.5mL)的混合物中，并在室温下用LiOH(0.33mL水溶液，2N，0.66mmol)处理3h，然后加入乙酸乙酯(50mL)和HCl(20mL，1M)。水层用更多的乙酸乙酯重新萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发并用于下一步，无需额外纯化。
合成工艺R：N-双芳基异吲哚啉酮-6-羧酸的合成
Figure BDA0003112722010001941
方案15：N-双芳基异吲哚啉酮酮-6-羧酸的合成
42.由相应的N-双芳基-6-溴异吲哚啉酮(方案15中的化合物1)合成了不同的N-双芳基异吲哚啉酮-6-羧酸(方案15中的化合物2)。Rx与其连接的羰基一起形成羧酸或羧酸酯或羧酰胺。
43.在密封的压力容器中，将N-双芳基-6-溴异吲哚啉酮(方案15中的化合物1，0.182mmol)、乙酸钯(37.6mg，0.167mmol)、dpp(75mg，0.182mmol)和三乙胺(221mg，2.184mmol)溶解于DMSO(20mL)和水(5mL)中。将反应混合物在一氧化碳气氛下于100℃加热2小时。冷却后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，滤出固体。水层再次用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂。残留物通过HPLC纯化，得到目标N-双芳基异吲哚啉酮-6-羧酸(方案15中的化合物2)。
合成工艺S：2-[6-(磺酰氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯及相应酸的合成
Figure BDA0003112722010001951
方案16：2-[6-(磺酰氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯的合成
44.将N-[2-(甲氧基羰基)芳基苯基]异吲哚啉酮-6-羧酸(方案16中的化合物1，0.856mmol)、RS-磺酰胺(方案16中的化合物2，1.712mmol)、EDCI(328mg，1.712mmol)和DMAP(314mg，2.57mmol)溶解于DMF(8mL)中，并在室温下搅拌过夜。混合物用HCl(1N)酸化，倾入水中，收集固体，用水洗涤，然后用己烷洗涤，然后干燥，得到所需的2-[6-(磺酰氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯(方案16中的化合物3)。
45. 2-[6-(磺酰氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸的合成
46.将2-[6-(磺酰氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯(0.665mmol)溶解于甲醇(3mL)和THF(3mL)中。向混合物中加入氢氧化钠(3M水溶液，0.67mL，2mmol)，并将混合物回流3h。冷却后，加入HCl(20mL，1N)，沉淀出所需的酸。过滤固体，用水和己烷洗涤，然后干燥，得到纯酸。
合成工艺S1：2-[6-(氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯和相应的酸的合成
Figure BDA0003112722010001952
方案16a：2-[6-(氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯的合成
47.将N-[2-(甲氧基羰基)芳基苯基]异吲哚啉酮-6-羧酸(方案16a中的化合物1，0.072mmol)、HATU(55mg，0.144mmol)和二异丙基乙胺(27.9mg，0.216mmol)溶解于DMF(1mL)中，并加入对应于所需酰胺的胺(方案16a中的化合物2，0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入乙酸乙酯和稀HCl的混合物中。用水和盐水溶液洗涤有机层，干燥并蒸发至干，得到粗制产物，该粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到目标酰胺(方案16a中的化合物3)。该方法允许使用盐酸盐形式的胺。
48. 2-[6-(氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸的合成
49.将2-[6-(氨基羰基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯(方案16a中的化合物3，0.665mmol)溶解于甲醇(3mL)和THF(3mL)中。向混合物中加入氢氧化钠(3M水溶液，0.67mL，2mmol)，并将混合物回流3h。冷却后，加入HCl(20mL，1N)，沉淀出所需的酸。过滤固体，用水和己烷洗涤，然后干燥，得到纯酸。
合成工艺T：2-(6-(1H-四唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯和相应的酸的合成
Figure BDA0003112722010001961
方案17：2-(6-(1H-四唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
50.将2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案17中的化合物1，0.436mmol)、氰化锌(77mg，0.656mmol)、SPhos(36mg，0.089mmol)和Pd2(dba)3(40mg，0.0436mmol)溶解于DMF(7mL)和水(50μL)中，并在微波反应器中于120℃加热1h。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层并干燥。除去溶剂，得到中间产物2-(6-氰基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案17中的化合物2)，该产物无需进一步纯化即可使用。
51.将2-(6-氰基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(0.3mmol)、叠氮化钠(58mg，0.9mmol)和盐酸三乙胺(127.8mg，0.9mmol)溶解于DMSO(3.5mL)中，并在微波反应器中于140℃加热90min。冷却后，将反应混合物倒入水中，并加入HCl(2N，5mL)。过滤沉淀的固体，并在真空下干燥。使用2-(6-(1H-四唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案17中的化合物3)作为合成相应的酸、酯和酰胺的起始材料，无需进一步纯化。通过HPLC纯化，得到2-(6-(1H-四唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯。
52. 2-(6-(1H-四唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸的合成
53.将如上所述获得的粗制2-(6-(1H-四唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案17中的化合物3，0.163mmol)溶解于甲醇(2.5mL)和THF(1mL)中。然后加入氢氧化钠(2N，0.41mL)，并将混合物在45℃下搅拌2h，此时LC/MS分析显示反应已完成。用稀HCl将混合物酸化至pH～2，收集沉淀的固体并在高真空下干燥。使用HPLC纯化以得到所需的纯酸。
合成工艺U：2-(6-氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003112722010001971
方案18：2-(6-氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
54.将2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案18中的化合物1，1.09mmol)与CuI(260mg，1.365mmol)、碳酸钠(231mg，2.18mmol)、叠氮化钠(178mg，2.725mmol)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(212μL，1.967mmol)在DMSO(11mL)中混合。将小瓶脱气，并在微波反应器中于110℃加热1h。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用2N HCl将pH值调节至～4，有机层用盐水洗涤，干燥，并在高真空下蒸发至干燥，得到粗制2-(6-氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案18中的化合物2)，该物质通过快速色谱法纯化。
合成工艺V：2-(6-羰基氨基吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯及相应酸的合成
Figure BDA0003112722010001972
方案19：2-(6-羰基氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
55.将2-(6-氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案19中的化合物1，0.1015mmol)溶解于THF(1mL)中，并用合适的羧酸酐(方案19中的化合物2，0.505mmol)和三乙胺(0.75mmol)处理。将溶液搅拌过夜，然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。在高真空下除去有机溶剂，得到粗制2-(6-羰基氨基羰基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案19中的化合物3)，其在没有进一步纯化的情况下用作如下所述合成相应的酸、酯和酰胺的原料。通过制备型HPLC纯化粗制产物，得到2-(6-羰基氨基羰基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯。
56. 2-(6-羰基氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸的合成
57.将如上所述获得的粗制2-(6-羰基氨基-异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案19中的化合物3)溶解于甲醇(1mL)和THF(1mL)中。加入氢氧化钠(2N，250μL)，并将溶液在40℃下加热90min。加入2N HCl将pH值调节至约2，并将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层，干燥，并在高真空下蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗制产物，得到2-(6-羰基氨基羰基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸。
合成工艺W：2-(6-磺酰氨基氧基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯及相应酸的合成
Figure BDA0003112722010001981
方案20：2-(6-磺酰氨基氧基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
58.将2-(6-氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案20中的化合物1，0.1015mmol)溶解于THF(1mL)中，并用合适的磺酰氯(方案20中的化合物2，39.2μL，0.505mmol)和吡啶(69.5μL，68.2mg，0.75mmol)处理。将溶液搅拌过夜，然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。在高真空下除去有机溶剂，得到粗制2-(6-磺酰氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案20中的化合物3)，其在如下所述的相应酸、酯和酰胺的合成中不经进一步纯化用作起始材料，还通过制备型HPLC纯化粗制产物，得到2-(6-磺酰氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯。
59. 2-(6-磺酰氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸的合成
60.将如上所述获得的粗制2-(6-磺酰氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案20中的化合物3)溶解于甲醇(1mL)和THF(1mL)中。加入氢氧化钠(2N，250μL)，并将溶液在40℃下加热90min。加入2N HCl将pH值调节约至2，并将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层，干燥，并在高真空下蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗制产物，得到2-(6-磺酰氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸。
合成工艺X：2-(6-(1H-四唑-1-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯及其相应的酸和5-取代-1H-四唑-1-基变体的合成
Figure BDA0003112722010001991
方案21：5-取代甲基2-[6-(1H-四唑-1-基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸酯及其衍生物的合成
61.将2-(6-氨基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案21中的化合物1，0.218mmol)、叠氮钠(21.3mg，0.327mmol)和合适的三甲基原酸酯(方案21中的化合物2，0.329mmol)溶解于乙酸(1mL)中。将混合物在90℃下加热2h，然后冷却并倒入水中。收集沉淀的固体，用水洗涤，然后用3：7乙醚-己烷混合物洗涤并干燥。通过制备型HPLC纯化所获得的粗制物质，得到2-(6-(5-取代-1H-四唑-1-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案21中的化合物3)。
62.如上所述合成了2-(6-(1H-四唑-1-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯。唯一的区别是分别用氢替换方案21中的Rn4基团和使用原甲酸三甲酯作为化合物2。
63.四唑取代异吲哚啉基芳基苯甲酸的合成
64.将2-(6-(5-取代-1H-四唑-1-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案21中的化合物3，0.163mmol)溶解于甲醇(2.5mL)和THF(1mL)中。加入氢氧化钠(2N，0.41mL)，并将混合物在45℃下加热2h，此时LC/MS显示反应已完成。用稀HCl将混合物酸化至pH约为2，收集沉淀的固体，在高真空下干燥，并通过HPLC纯化，得到纯的2-[6-(5-取代-1H-四唑-1-基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸。
65.使用相同的步骤，由2-(6-(1H-四唑-1-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯制备2-(6-(1H-四唑-1-基)芳基苯甲酸。
合成工艺Y：2-(6-乙炔基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003112722010002001
方案22：2-(6-乙炔基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成
66. 2-(6-乙炔基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成按方案22所示的两步方法进行。
67. 2-(6-乙炔基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成按方案22所示的两步方法进行。
68.将2-(6-溴异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案22中的化合物1，0.0507mmol)溶解于DMF(0.5mL)中。加入乙炔基三甲基硅烷(方案22中的化合物2，24.8mg，0.2536mmol)、PdCl2(PPh3)2(3.5mg，0.0050mmol)、三乙胺(25.7mg，0.2536mmol)和CuI(0.95mg，0.005mmol)，在100℃下将混合物加热13h。冷却后，用稀HCl酸化混合物，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用碳酸氢盐溶液洗涤，然后干燥并蒸发至干，残留物通过快速色谱法纯化，得到纯目标化合物。
69. 2-(6-乙炔基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯的合成(方案22中的化合物4)
70.将2-(6-(三甲基硅乙炔基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案22中的化合物3，0.07044mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)中。加入碳酸钾(20mg，0.14088mmol)，混合物在室温下搅拌4h，此时加入二氯甲烷，溶液用稀HCl洗涤，然后用盐水洗涤，然后干燥并蒸发至干燥，得到粗制2-(6-乙炔基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯，其在其它合成中不经纯化即可使用。
合成工艺Z：2-[6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯及相应酸的合成
Figure BDA0003112722010002011
方案23：2-[6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯的合成
71.将如合成工艺Y所述制备的粗制2-(6-乙炔基异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸甲酯(方案23中的化合物1，0.192mmol)、三甲基硅烷基叠氮化物(方案23中的化合物2，111mg，0.964mmol)和CuI(3.7mg，0.019mmol)溶解于DMF(2mL)和甲醇(0.2mL)中。将混合物在微波反应器中于100℃加热5h。冷却后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并滤出固体。水层再次用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，除去溶剂。残留物通过HPLC纯化，得到纯的2-[6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯(方案23中的化合物3)
72. 2-(6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基)芳基苯甲酸的合成
73.将2-[6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉酮-2-基]芳基苯甲酸甲酯(0.665mmol)溶解于甲醇(3mL)和THF(3mL)中。加入氢氧化钠(3M水溶液，0.67mL，2mmol)，并将混合物回流3h。冷却后，加入HCl(20mL，1M)，过滤沉淀的固体，用水和己烷洗涤，然后干燥，得到纯酸。
合成工艺AA：氨基酸与2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸偶联。
Figure BDA0003112722010002021
方案24：氨基酸和2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸的酰胺类合成
2-氯三苯甲基聚合物结合氨基酸的制备
74.对Barlos等人,Tetrahedron Lett.,30,3947(1989)已发表的工艺进行了修改，N-Fmoc保护的氨基酸(方案24中的化合物1，0.2mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，用三乙胺(0.14mL)处理，然后用2-氯三苯甲基氯树脂(100-200目)处理(方案24中的化合物2，0.2g)。将反应混合物在室温下振荡4小时。加入甲醇(1mL)并将溶液在室温下振荡15分钟以中和任何未反应的树脂。过滤树脂并用DMF(2×5mL)洗涤。通过在室温下在20％哌啶的DMF(3mL)溶液中振荡树脂1小时除去Fmoc保护基。过滤树脂并用DMF(3×10mL)洗涤，得到树脂结合氨基酸(方案24中的化合物3)。
75.聚合物结合氨基酸与2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸的偶联。
76.将2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(方案24中的化合物4，0.542g，1.3mmol)溶解于DMF(6mL)中。向该溶液中加入HATU(0.608g，1.6mmol)和三乙胺(0.365g，3.6mmol)。将溶液(1mL)加入到树脂结合的氨基酸(如上所述获得，方案24中的化合物3)中，并在室温下振荡24小时。过滤树脂，并用DMF(4mL)、甲醇(4mL)、DMF(4mL)以及最后用二氯甲烷(4mL)洗涤。通过在室温下用混合物TFA-二氯甲烷(1：1，4mL)处理30min，将产物从树脂上裂解。滤出树脂，用5倍体积的己烷稀释残余溶液，然后在减压下蒸发至干燥，得到偶联产物。
合成工艺AB：N-{2-[(氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的合成
Figure BDA0003112722010002031
方案25：N-{2-[(氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的合成。
77.方案25中举例说明了使用N-Boc-N-甲基-乙醇胺(方案25中的化合物2)和相应的酯(方案26中的化合物3和4)的氨基醇，但是含Boc保护的伯胺或仲胺的醇更适合于该工艺。
步骤1：苄基N-{2-[(N-Boc-氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸酯的合成。
78.将2-{5-[(苄氧基)羰基]-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基}-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸(方案25中的化合物1，100mg，0.21mmol)溶解于DMF(2.2mL)中，并用HATU(122mg，0.32mmol)、三乙胺(89.5μL，0.64mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.6mg，0.021mmol)处理反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发至干。通过制备型HPLC纯化得到纯产物(方案25中的化合物3，约60％产率)。
步骤2：N-{2-[(N-Boc-氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的合成
79.将苄基N-{2-[(N-Boc-氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸酯(方案25中的化合物3，0.35mmol)溶解于甲醇(9mL)中，并在室温下使用5％Pd/C氢化7h。LC/MS分析显示所需产物中混有不需要的甲酯。使用制备型HPLC从混合物中提取N-{2-[(N-Boc-氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸(方案25中的化合物4)。
步骤3：N-{2-[(氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的合成。
80.将N-{2-[(N-Boc-氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸(方案25中的化合物4，0.19mmol)溶解于TFA(4mL)中，并在室温下保持30min，之后除去溶剂，得到产物N-{2-[(氨基烷氧基)羰基]-4(或5)-(1H-咪唑-4-基)苯基}邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸(方案5中的化合物5)
合成工艺AC：2-[1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基]芳基吡啶1-氧化物的合成
Figure BDA0003112722010002041
方案26：2-[1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基]芳基吡啶1-氧化物的合成。
81.向2-(芳基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-1,3-二酮(方案26中的化合物1，0.26mmol)在保持在15℃的氯仿(10mL)中的溶液中加入固体mCPBA(79％纯度，194.8mg)。将反应混合物加热至65℃并保持1h。此时，再加入100mg mCPBA，并将混合物再加热40min。将冷却的反应混合物用饱和亚硫酸钠溶液(30mL)和水(30mL)稀释。混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机混合物用碳酸氢盐溶液和水洗涤，然后干燥并蒸发。然后通过制备型HPLC纯化残留物，得到纯的2-[1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基]芳基吡啶1-氧化物(方案26中的化合物2)。
合成工艺AD：N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸和2-双芳基异吲哚啉酮-6-羧酸的酯的合成
Figure BDA0003112722010002051
方案26a：N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸的酯的合成
82.将酸(方案26a中的化合物1，0.072mmol)、HATU(55mg，0.144mmol)和二异丙基乙胺(27.9mg，0.216mmol)溶解于DMF(1mL)中，并加入对应于所需酯的醇(方案26a中的化合物2，0.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入乙酸乙酯和稀HCl的混合物中。用水和盐水溶液洗涤有机层，干燥并蒸发至干燥，得到粗制产物，该粗制产物通过制备型HPLC纯化，得到目标酯(方案26a中的化合物3)。
仅使用2-双芳基异吲哚啉酮-6-羧酸代替N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸作为起始材料，使用相同的工艺来获得2-双芳基异吲哚啉酮-6-羧酸的酯。
本工艺中使用的N-双芳基邻苯二甲酰亚胺-5-羧酸和2-双芳基异吲哚啉酮-6-羧酸在双芳基取代基中不含其他羧基。
合成工艺AE：2-[6-(烷氧羰基)异吲哚啉酮-2-基]-芳基苯甲酸的合成
Figure BDA0003112722010002061
方案26b：2-[6-(烷氧羰基)异吲哚啉酮-2-基]-芳基苯甲酸的合成
步骤1：2-{2-[(苄氧基)羰基]芳基苯基}异吲哚啉酮-6-羧酸的烷基酯的合成
83. 2-{2-[(苄氧基)羰基]芳基苯基}异吲哚啉酮-6-羧酸(方案26b中的化合物3)的烷基酯如合成工艺AD所述由2-{2-[(苄氧基)羰基]芳基苯基}异吲哚啉酮-6-羧酸(方案26b中的化合物1)和相应的醇(方案26b中的化合物2)制备
步骤2：2-[6-(烷氧羰基)异吲哚啉酮-2-基]-芳基苯甲酸的合成
84.将2-{2-[(苄氧基)羰基]芳基苯基}异吲哚啉酮-6-羧酸的烷基酯(方案26b中的化合物3，0.56mmol)溶解于甲醇(10mL)中，并在室温下使用5％Pd/C氢化10h。通过过滤除去催化剂并蒸发溶剂。残留物通过制备型HPLC纯化，得到纯的2-[6-(烷氧羰基)异吲哚啉酮-2-基]-芳基苯甲酸(方案26b中的化合物4)。
分析型LC/MS
85.使用两种方法进行分析型LC/MS。
86.方法A：采用Waters Cortex C18 2.7μM色谱柱(3.0x50mm)，流速1.2mL/min，流动相：(A)水加0.1％TFA，流动相，(B)乙腈加0.1％TFA；保留时间以分钟为单位。梯度：在4min内从5％B至100％B，在100％B停留0.5min，然后在1.5min内平衡至5％B。
87.方法B：采用Waters BEH C18 1.7μM色谱柱(2.1x50mm)，流速0.3mL/min，流动相：(A)水加0.1％甲酸，流动相，(B)乙腈加0.1％甲酸；保留时间以分钟为单位。梯度：在30至50％B保持0.5分钟，然后在1.5分钟内B达到100％B，并在100％B保持0.5分钟，然后在0.1分钟内平衡至B的初始水平。
制备型HPLC
88.制备型HPLC在室温下使用Higgins CLIPEUS C18 10μm(30x100mm)色谱柱。色谱柱以40mL/min的流速使用。从两个溶剂容器中抽取流动相，其中含有(A)含0.1％TFA的水和(B)含0.1％TFA的乙腈。梯度：16分钟内从10％B升至70％B，升至100％B并保持2分钟，然后平衡至10％B并保持2分钟。
89.市售原材料
使用以下市售起始材料进行合成(在下表中，商业供应商的名称仅作为一种可能的来源供参考，实际原料可能从其他来源获得)：
Figure BDA0003112722010002071
Figure BDA0003112722010002081
Figure BDA0003112722010002091
Figure BDA0003112722010002101
中间体1a：5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003112722010002111
90.向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，6.548mmol)的CCl4(35mL)溶液中加入NBS(1.4g，7.86mmol)，然后加入AIBN(65mg，0.393mmol)。将反应混合物加热回流6小时。反应结束后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过色谱法(硅胶，己烷/EtOAc＝100/0–20/80)纯化，得到5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.513g，75％)。
中间体1b：3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002112
91. 3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯如合成工艺A所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和3,4-二氟苯硼酸制备。
中间体1c：3-({[4-溴-2-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氨基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002113
92.标题化合物如合成工艺N的第一步所述由5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(中间体1a)和3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(中间体1b)制备。MS m/z:(M+H)+针对C22H14BrF2NO3计算值：459.26；检测值：459.14。LC/MS保留时间：2.23分钟。
中间体1d：3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002121
93. 3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸如合成工艺B所述由3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(中间体1b)制备。
中间体2：3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002122
94.该化合物如合成工艺N的第二步所述由3-({[4-溴-2-(甲氧基羰基)苯基]甲基}氨基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体1c)制备。MS m/z:(M+H)+针对C22H16BrNO3计算值：423.28；检测值：423.54。LC/MS保留时间：2.31分钟。
中间体2a：3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002123
95.该化合物的粗制品如合成工艺Q所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸和甲酯(中间体2)制备。使用化合物，无需额外纯化。
中间体3：4-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002124
96.该化合物如合成工艺N所述由5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(中间体1a)和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯(中间体12)制备。MS m/z:(M+H)+针对C22H16BrNO3计算值：423.28；检测值：423.19。LC/MS保留时间：2.30分钟。
中间体3a：3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002131
97.该化合物如合成工艺N所述由5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(中间体1a)和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯制备。MS m/z:(M+H)+针对C22H16BrNO3计算值：423.28；检测值：423.37。LC/MS保留时间：2.39分钟。
中间体3b：2-{4-[(苄氧基)羰基]-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-3-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸。
Figure BDA0003112722010002132
98. 2-{4-[(苄氧基)羰基]-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-3-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺R所述由苄基3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸酯(如合成工艺P路线B所述由粗制3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸(中间体2a)和苯基甲醇制备)制备。
中间体4：3-(6-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002141
99.该化合物如合成工艺U所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体2)和叠氮化钠制备。MS m/z:(M+H)+针对C22H14BrF2NO3计算值：459.26；检测值：459.14。LC/MS保留时间：2.23分钟。
中间体4a：4-乙炔基苯-1,2-二羧酸
Figure BDA0003112722010002142
100. 4-乙炔基苯-1,2-二羧酸如合成工艺I所述由4-溴邻苯二甲酸酐和乙炔基三甲基硅烷制备。
中间体5：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸
Figure BDA0003112722010002143
101.该化合物如合成工艺J所述由4-乙炔基苯-1,2-二羧酸(中间体4a)和叠氮化钠制备。
中间体5a：4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸
Figure BDA0003112722010002144
Figure BDA0003112722010002151
方案26c：4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯-1,2-二羧酸的合成
步骤1：2-碘-4,5-二甲基苯胺的合成
102.向搅拌的3,4-二甲基苯胺(方案26c中的化合物1，12g，99mmol)、NaHCO3(16.6g，198mmol)在甲醇(100mL)和水(50mL)中的悬浮液中分次加入碘(25.1g，99mmol)。在室温下搅拌过夜后，用饱和Na2SO3猝灭反应混合物。然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥然后浓缩，残留物通过快速色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯溶解于石油醚)纯化，得到液体2-碘-4,5-二甲基苄胺(化合物2，20g，82％)。ESI-MS m/z计算值：247.07，检测值：248.34(M+H)+。
步骤2：1-氯-2-碘-4,5-二甲苯的合成
103.在室温下，向2-碘-4,5-二甲基苯胺(方案26c中的化合物2，16.5g，66.8mmol)在乙腈(200mL)中的悬浮液中滴加CuCl2(10.8g，80.2mmol)(10.3g，100.2mmol)。将所得混合物加热至65℃30分钟。冷却至室温后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物通过快速色谱法(硅胶，0～2％乙酸乙酯溶解于石油醚中)纯化，得到液体形式的1-氯-2-碘-4,5-二甲苯(方案26c中的化合物3，11g，62％)。
步骤3：4-氯-5-碘邻苯二甲酸的合成
104.在室温下，向1-氯-2-碘-4,5-二甲苯(方案26c中的化合物3，11g，41.3mmol)在吡啶(100mL)和水(150mL)中的溶液中加入KMnO4(98g，620mmol)。将所得混合物加热至90℃过夜。过滤热混合物，残留物用氢氧化钾水溶液(1M，200mL)洗涤，滤液用浓HCl酸化至pH1～2。过滤混合物，然后收集所需固体并真空干燥，得到白色固体形式的4-氯-5-碘邻苯二甲酸(方案26c中的化合物4)(10.8g，80％)，直接用于下一步。LC-MS ESI(m/z)：计算值：326.47，检测值：327.18/329.20M/(M+2)。
步骤4：合成4-氯-5-碘邻苯二甲酸二甲酯
105.在0℃下，向4-氯-5-碘邻苯二甲酸(方案26c中的化合物4，10.8g，33.1mmol)的甲醇(150mL)溶液中滴加SOCl2(24mL，331mmol)。将所得混合物加热至60℃过夜。真空下除去溶剂，将残留物重新溶解于乙酸乙酯(100mL)中，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物通过快速色谱(硅胶，25％乙酸乙酯石油醚溶剂)纯化，得到淡黄色液体形式的4-氯-5-碘邻苯二甲酸二甲酯(化合物5，9.5g，81％)。LC-MS ESI(m/z)：计算值：354.53，检测值：355.36/357.37M/(M+2)。
步骤5：合成4-氯-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]邻苯二甲酸二甲酯
106.在室温下，向4-氯-5-碘邻苯二甲酸二甲酯(方案26c中的化合物5，9.5g，26.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.76g，5.36mmol)、CuI(510mg，2.68mmol)和DIPEA(14mL，80.4mmol)在THF(40mL)中的混合物中滴加乙炔基三甲基硅烷(3.9g，40.2mmol)，将所得混合物搅拌30分钟。除去溶剂后，残留物通过快速色谱法(硅胶，10％乙酸乙酯石油醚溶液)纯化，得到淡黄色固体形式的4-氯-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]邻苯二甲酸二甲酯(方案26c中的化合物6，4.55g，52％)。LC-MS ESI(m/z)：计算值：324.83，检测值：325.39/327.40M/(M+2)。
步骤6：4-氯-5-乙炔基邻苯二甲酸二甲酯的合成
107.在室温下，向4-氯-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]邻苯二甲酸酯(方案26c中的化合物6，4.55g，14mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(28mL，1M在THF)，将所得混合物搅拌20分钟。倒入乙酸乙酯/水混合物(40mL/40mL)中后，分离有机层并用饱和NH4Cl(30mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残留物通过快速色谱法(硅胶，25％乙酸乙酯溶解于石油醚)纯化，得到固体形式的4-氯-5-乙炔基邻苯二甲酸二甲酯(方案26c中的化合物7，2.05g，58％)。LC-MS ESI(m/z)：计算值：252.65，检测值：253.27/255.22M/(M+2)。
步骤7：合成4-氯-5-(1-(新戊酰氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸二甲酯
108.向4-氯-5-乙炔基邻苯二甲酸二甲酯(方案26c中的化合物7，2.05g，8.1mmol)、CuSO4(259mg，1.62mmol)、抗坏血酸钠(321mg，1.62mmol)叔丁醇(15mL)和水(15mL)的混合物中加入叠氮甲基新戊酸酯(1.9g，12.15mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。倒入乙酸乙酯/水混合物(25mL/25mL)中后，分离乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法(硅胶，25％乙酸乙酯石油醚溶液)纯化，得到白色固体形式的4-氯-5-(1-(新戊酰氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸二甲酯(方案26c中的化合物8，1.6g，48％)。LC-MS ESI(m/z)：计算值：409.82，检测值：410.40/412.40M/(M+2)。
步骤8：4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸的合成
109.在0℃下，向4-氯-5-(1-(新戊酰氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸二甲酯(方案26c中的化合物8，1.6g，3.9mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入溶解于水(10mL)的LiOH(468mg，19.5mmol)。在室温下搅拌1h后，用1M HCl将反应混合物酸化至pH7，在真空下除去溶剂，残留物通过反相HPLC(C18，5～40％乙腈，H2O，含0.1％甲酸)纯化，得到白色固体形式的4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(方案26c中的化合物9，506mg，48％)。LC-MS ESI(m/z)计算值：267.62，检测值：268.32/270.29M/(M+2)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.43(s，1H)，8.18(s，1H)，7.86(s，1H)。
中间体5b：5-羟基苯-1,2,4-三羧酸
Figure BDA0003112722010002171
方案26d：5-羟基苯-1,2,4-三羧酸的合成
步骤1：5-溴苯-1,2,4-三羧酸的合成
将1-溴-2,4,5-三甲基苯(方案26d中的化合物1，6.00g，30.1mmol)、氢氧化钠(1.50g，37.5mmol)、高锰酸钾(31.5g，199mmol，6.6当量)和150mL去离子水加入一个装有磁力搅拌棒的烘箱干燥的500mL Schlenk烧瓶中。烧瓶配有回流冷凝器，然后浸入油浴中，反应混合物回流搅拌过夜。加入15mL甲醇以减少过量的KMnO4，并将热溶液通过硅藻土过滤。用20mL沸水将二氧化锰洗涤3-4次，每次洗涤后收集并合并。向水溶液中加入浓盐酸，直至pH值呈酸性。用乙醚(5×100mL)萃取溶液。合并有机提取物，用Na2SO4干燥并过滤；通过旋转蒸发浓缩有机溶液，得到白色粉末的5-溴苯-1,2,4-三羧酸(方案26c中的化合物2，4.8g，55％)。
步骤2：5-羟基苯-1,2,4-三羧酸的合成
在氮气下，将5-溴苯-1,2,4-三羧酸(方案26d中的化合物2，80mg，0.277mmol)与2.2mL H2O、265mg(2.49mmol)Na2CO3、2.2mg CuBr2和2.8mg反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺混合，然后加入。将该反应混合物在80℃氮气下搅拌，并在80℃下搅拌2h。冷却至25℃后，用15％HCl将反应混合物酸化，生成白色沉淀。过滤白色沉淀，并用水洗涤。干燥后，共收集58.5mg 5-羟基苯-1,2,4-三羧酸。(方案26d中的化合物3，0.26mmol，84％产率)
中间体6：2-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003112722010002181
步骤1：2-氨基-5-(频哪醇硼烷基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003112722010002182
110. 2-氨基-5-(频哪醇硼烷基)苯甲酸甲酯如合成工艺C所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和双(频哪醇)二硼制备。
步骤2：2-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯
111.该化合物如合成工艺D所述，随后如合成工艺F所述由2-氨基-5-(频哪醇硼烷基)苯甲酸甲酯和4-碘-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑制备。
中间体6a：2-{5-[(苄氧基)羰基]-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基}-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸
Figure BDA0003112722010002191
112.该化合物如合成工艺K1所述由1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-羧酸苄酯(化学结构单元，通过专利WO 2003074516的方法由苯基甲醇和1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-羰基氯制备)和2-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(中间体6)制备。
中间体7：2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈
Figure BDA0003112722010002192
113. 2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈如合成工艺G所述由硫、丙二腈和1-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮制备。
中间体7a：2-氨基-4,5-二苯基噻吩-3-腈
Figure BDA0003112722010002193
114. 2-氨基-4,5-二苯基噻吩-3-腈如合成工艺G所述由硫、丙二腈和1,2-二苯基乙烷-1-酮制备。
中间体8：2-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈
Figure BDA0003112722010002194
115. 2-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈如合成工艺O所述由2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(中间体7)和5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(中间体1a)制备。
中间体9：2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶
Figure BDA0003112722010002201
方案27：2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶的合成
步骤1：3-甲基-4-(2,4-二氟苯基)吡啶的合成
116.将4-氯-3-甲基吡啶(图27中的化合物1，2.00g，15.7mmol)、2,4-二氟苯硼酸(方案27中的化合物2，3.53g，24.4mmol)、碳酸钾(31.4mL，62.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.906g，0.784mmol)的2M水溶液悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(DME，150mL)中。将所得混合物搅拌并加热至80℃持续60小时。将粗制反应混合物冷却至室温，然后分离各层。将有机层蒸发至干燥，然后在250g硅胶上用0-70％乙酸乙酯己烷梯度纯化，得到淡黄色油状的纯产物(方案27中的化合物3，2.29g，11.1mmol，71％)。
步骤2：3-甲基-4-(2,4-二氟苯基)吡啶1-氧化物的合成
117.将3-甲基-4-(2,4-二氟苯基)吡啶(方案27中的化合物3，2.29g，11.1mmol)溶解于二氯甲烷(4.0mL)和30％过氧化氢(1.95mL)的混合物中。加入甲基三氧铼(VII)(11.5mg，4.6mmol)，并将反应混合物剧烈搅拌5小时。然后分离各层，有机层用亚硫酸钠处理，然后用硫酸钠干燥。过滤粗制产物，蒸发至干燥，无需进一步纯化即可使用。ESI-MS m/z计算值：221.2，检测值：222.1(M+H)+。保留时间：1.22分钟。
步骤3：2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶的合成
118.在氩气气氛下，将3-甲基-4-(2,4-二氟苯基)吡啶1-氧化物(方案27中的化合物4，0.362g，1.64mmol)溶解于吡啶(0.5mL)和乙腈(15mL)的混合物中。加入4-甲苯磺酰氯(TsCl，0.406g，2.13mmol)，并将反应混合物在75℃下搅拌3天。然后加入乙醇胺(7mL)，使反应混合物在室温下搅拌5分钟。将粗制产物在氯仿和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。分离各层，用盐水洗涤有机层。有机层用硫酸钠干燥，然后用60g硅胶纯化，使用0-100％乙酸乙酯己烷梯度，得到纯产物(方案27中的化合物5，0.13g，0.591mmol，36.1％)。ESI-MS m/z计算值：220.2，检测值：221.1(M+H)+。保留时间为1.09分钟。
中间体10：4-氨基-6-甲氧基[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002211
119. 4-氨基-6-甲氧基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯如合成工艺A所述由苯硼酸和2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯代替溴邻氨基苯甲酸甲酯制备。
中间体11a：N-(甲磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
Figure BDA0003112722010002212
120.N-(甲磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺粗制品如合成工艺J3所述由甲磺酰胺和1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-羰基氯制备。
中间体11b：N-(丁烷-1-磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
Figure BDA0003112722010002213
N-(丁烷-1-磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺粗制品如合成工艺J3所述由丁烷-1-磺酰胺和1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-羰基氯制备。
中间体11c：N-(苯磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺
Figure BDA0003112722010002214
121.N-(苯磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺粗制品如合成工艺J3所述，由苯磺酰胺和1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-羰基氯制备。
中间体12：4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002221
122. 4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯如合成工艺A所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和苯硼酸制备。
中间体13：4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002222
123. 4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸如合成工艺B所述由4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯(中间体12)制备。
中间体14：3-氨基-4’-氟[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002223
124. 3-氨基-4’-氟[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯如合成工艺A中所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和4-氟苯硼酸制备。
中间体15：3-氨基-3’-氟[1,1’-联苯]-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002224
125. 3-氨基-3’-氟[1,1’-联苯]-4-羧酸如合成工艺A所述，随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和3-氟苯硼酸制备。
中间体16：3-氨基-2’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002231
126. 3-氨基-2’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸如合成工艺A所述，随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2,4-二氟苯硼酸制备。
中间体17：2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯甲酸
Figure BDA0003112722010002232
127. 2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯甲酸如合成工艺A所述，随后如合成工艺E所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和吡啶-3-硼酸制备。
中间体18：3-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-胺
Figure BDA0003112722010002233
方案28：3-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-胺的合成
步骤1：4-氨基[1,1’-联苯]-3-腈的合成
向2-氨基-5-溴苯腈(方案28中的化合物1，0.05g，5.33mmol)和苯基硼酸(方案28中的化合物2，974mg，7.99mmol)在DMF(24ml)中的混合溶液中加入Pd(PPh3)4(280mg，0.266mmol)，然后加入K2CO3水溶液(1M，8ml)。将反应混合物在95℃搅拌8小时。反应结束后，将反应混合物倒入H2O(250mL)，并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并的有机层用H2O(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝100/0–70/30)纯化，得到2-氨基-5-苯基苄腈。(方案28中的化合物3，858mg，83％)MS(m/z):195.0(M+H)+。
步骤2：3-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-胺的合成
向2-氨基-5-苯基苄腈(方案28中的化合物3，117mg，0.6mmol)和三乙胺盐酸盐(290mg，2.1mmol)在DMF(4.5mL)中的混合溶液中加入叠氮化钠(137mg，2.1mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18小时。反应结束后，将反应混合物倒入H2O(20mL)，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。用H2O(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗制3-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-胺(方案28中的化合物4)。MS(m/z):238.0(M+H)+。
中间体19：4-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-3-胺
Figure BDA0003112722010002241
128.粗制4-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-3-胺如中间体18的合成工艺所述由2-氨基-4-溴苯腈、苯硼酸和叠氮化钠制备。
实施例1：2-(2-甲氧基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002242
129. 2-(2-甲氧基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和2-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H15NO5计算值：374.36；检测值：374.14。LC/MS保留时间：2.53分钟。
实施例2：1,3-二氧代-2-[3-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002251
130. 1,3-二氧代-2-[3-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成步骤K所述由偏苯三酸酐和粗制3-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-胺(中间体18)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13N5O4计算值：412.38；检测值：412.26。LC/MS保留时间：2.19分钟。
实施例3：2-(4-羟基[1,1’-联苯基]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002252
131. 2-(4-羟基[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-[1,1’-联苯]-4-醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H13NO5计算值：360.34；检测值：360.1。LC/MS保留时间：2.01分钟。
实施例4：2-(3-羟甲基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002253
132. 2-(3-羟甲基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和(4-氨基[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(如J.Org.Chem.,2008,73(11),4252-4255所述由4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H13NO5计算值：374.37；检测值：374.37。LC/MS保留时间：2.27分钟。
实施例5：2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002261
133. 2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯如合成工艺AD所述由2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例12)和甲醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H17NO6计算值：416.41；检测值：416.16。LC/MS保留时间：2.81分钟。
实施例6：2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002262
134. 2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(中间体7)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14N2O5S计算值：419.43；检测值：419.13。LC/MS保留时间：2.87分钟。
实施例7：2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003112722010002263
135. 2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸乙酯如合成工艺AD所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H18N2O5S计算值：447.49；检测值：447.08。LC/MS保留时间：3.00分钟。
实施例8：2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯
Figure BDA0003112722010002271
136. 2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯如合成工艺AD所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和正丁醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22N2O5S计算值：475.54；检测值：474.99。LC/MS保留时间：3.27分钟。
实施例9：1,3-二氧代-2-[3-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸乙酯
Figure BDA0003112722010002272
137. 1,3-二氧代-2-[3-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸乙酯如合成工艺AD所述由1,3-二氧代-2-[3-(1H-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例2)和乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H17N5O4计算值：440.43；检测值：440.18。LC/MS保留时间：2.66分钟。
实施例10：2-(4-羧基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002273
138. 2-(4-羧基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13NO6计算值：388.35；检测值：387.95；LC/MS保留时间：2.23分钟。
实施例11：2-(4-羟甲基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002281
139. 2-(4-羟甲基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和(3-氨基[1,1’-联苯]-4-基)甲醇(如J.Org.Chem.,2008,73(11),4252-4255所述由3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H15NO5计算值：374.37；检测值：374.44。LC/MS保留时间：2.38分钟。
实施例12：2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002282
140. 2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯(中间体12)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15NO6计算值：402.38；检测值：402.36。LC/MS保留时间：2.70分钟。
实施例13：N-{2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-苯磺酰胺
Figure BDA0003112722010002283
141.N-{2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-苯磺酰胺如合成工艺K2所述由粗制N-(苯磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11c)和2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(中间体7)制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H19N3O6S2计算值：558.61；检测值：558.81。LC/MS保留时间：2.89分钟。
实施例14：N-{2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-甲磺酰胺
Figure BDA0003112722010002291
142.N-{2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-甲磺酰胺如合成工艺K2所述由粗制N-(甲磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11a)和2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-甲腈(中间体7)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H17N3O6S2计算：496.54；发现496.24。LC/MS保留时间：2.39分钟。
实施例15：丁烷-1-磺酸{2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-酰胺
Figure BDA0003112722010002292
143.丁烷-1-磺酸{2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-酰胺如合成工艺K2所述由粗制N-(丁烷-1-磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11b)和2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(中间体7)制备；MS m/z:(M+H)+针对：C26H23N3O6S2计算值：538.62；检测值：538.97。LC/MS保留时间：2.28分钟。
实施例16：(2S)-2-{[2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基]氨基}-3-羟基丙酸
Figure BDA0003112722010002301
144.(2S)-2-{[2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基]氨基}-3-羟基丙酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和N-Fmoc-L-丝氨酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C25H19N3O7S计算值：506.51；检测值：505.91。LC/MS保留时间：2.51分钟。
实施例17：(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
Figure BDA0003112722010002302
145.(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和Fmoc-L-色氨酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C33H24N4O6S计算值：605.65；检测值：605.56。LC/MS保留时间：2.81分钟。
实施例18：(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-4-甲基-戊酸
Figure BDA0003112722010002303
146.(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-4-甲基-戊酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和Fmoc-L-亮氨酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H25N3O6S计算值：532.59；检测值：532.02。LC/MS保留时间：2.85分钟。
实施例19：(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酸
Figure BDA0003112722010002311
(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和Fmoc-L-缬氨酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H23N3O6S计算值：518.56；检测值：518.22。LC/MS保留时间：2.75分钟。
实施例20：(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-琥珀酰胺酸
Figure BDA0003112722010002312
147.(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-琥珀酰胺酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和N-α-Fmoc-L-天冬酰胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H20N4O7S计算值：533.54；检测值：533.22。LC/MS保留时间：2.42分钟。
实施例21：(2S)-4-氨基甲酰基-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-丁酸
Figure BDA0003112722010002313
148.(2S)-4-氨基甲酰基-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-丁酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和Fmoc-L-谷氨酰胺制备；MS M/z:(M+H)+针对C27H22N4O7S计算值：547.56；检测值：547.03。LC/MS保留时间：2.43分钟。
实施例22：4-(5-苯磺酰氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002321
149. 4-(5-苯磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸如合成工艺K2所述由粗制N-(苯磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11c)和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H18N2O7S计算值：527.53；检测值：527.82。LC/MS保留时间：2.29分钟。
实施例23：4-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002322
150. 4-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸如合成工艺K2所述由粗制N-(甲磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11a)和4-氨基[1,1’-联苯基]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H16N2O7S计算值：465.46；检测值：465.82。LC/MS保留时间：2.19分钟。
实施例24：4-[5-(丁烷-1-磺酰氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002323
151. 44-[5-(丁烷-1-磺酰基氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸如合成工艺K2所述由粗制N-(丁烷-1-磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11b)和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22N2O7S计算值：507.54；检测值：507.99。LC/MS保留时间：2.41分钟。
实施例25：3-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002331
152. 3-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸如合成工艺K2所述由粗制N-(甲磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11a)和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H16N2O7S计算值：465.46；检测值：465.78。LC/MS保留时间：2.27分钟。
实施例26：3-[5-(丁烷-1-磺酰氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002332
153. 3-[5-(丁烷-1-磺酰基氨基羰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸如合成工艺K2所述由粗制N-(丁烷-1-磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11b)和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22N2O7S计算值：507.54；检测值：507.84。LC/MS保留时间：2.43分钟。
实施例27：4-(5-氨基甲酰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002333
154. 4-(5-氨基甲酰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸如合成工艺K1所述由1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14N2O5计算值：387.37；检测值：387.56。LC/MS保留时间：2.21分钟。
实施例28：3-(5-氨基甲酰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002341
155. 3-(5-氨基甲酰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸如合成工艺K1所述由1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14N2O5计算值：387.37；检测值：387.67。LC/MS保留时间：2.25分钟。
实施例29：4-[5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002342
156. 4-[5-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸如合成工艺J1所述，随后如合成工艺L所述由4-乙炔基苯-1,2-二羧酸(中间体4a)、苄基叠氮化物溶液和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C30H20N4O4计算值：501.52；检测值：501.41。LC/MS保留时间：2.62分钟。
实施例30：4-{5-[1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基}联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002343
157. 4-{5-[1-(2,2-二甲基丙酰氧基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基}联苯-3-羧酸如合成工艺J1所述，随后如合成工艺L所述由4-乙炔基苯-1,2-二羧酸(中间体4a)、叠氮甲基新戊酸酯和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C29H24N4O6计算值：525.54；检测值：525.42。LC/MS保留时间：2.71分钟。
实施例31：4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002351
158. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H14N4O4计算值：411.39；检测值：411.36。LC/MS保留时间：2.13分钟。
实施例32：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈
Figure BDA0003112722010002352
159. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-甲腈如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-甲腈(中间体7)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H14N4O4计算值：442.47；检测值：442.28。LC/MS保留时间：2.47分钟。
实施例33：4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002353
160. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸甲酯如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯(中间体12)制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H16N4O4计算值：425.42；检测值：425.17。LC/MS保留时间：2.49分钟。
实施例34：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002361
161. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H16N4O4计算值：425.42；检测值：425.18。LC/MS保留时间：2.42分钟。
实施例35：2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯
Figure BDA0003112722010002362
162. 2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯如合成工艺AD所述由2-(3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例12)和正丁醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H23NO6计算值：458.49；检测值：458.59。LC/MS保留时间：3.16分钟。
实施例36：2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯
Figure BDA0003112722010002363
163. 2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯如合成工艺AD所述由2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例37)和正丁醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H23NO6计算值：458.49；检测值：458.63。LC/MS保留时间：3.17分钟。
实施例37：2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002371
164. 2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基[1,1’-联苯基]-4-羧酸甲酯制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15NO6计算值：402.38；检测值：402.36。LC/MS保留时间：2.41分钟。
实施例38：4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-6-甲氧基联苯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002372
165. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-6-甲氧基联苯-3-羧酸甲酯如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和4-氨基-6-甲氧基[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯(中间体10)制备；MS m/z:(M+H)+针对C25H18N4O5计算值：455.45；检测值：455.48。LC/MS保留时间：2.43分钟。
实施例39：2-(2-甲氧基-5-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯
Figure BDA0003112722010002373
166. 2-(2-甲氧基-5-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯如合成工艺AD所述由2-(6-甲氧基-3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例42)和正丁醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H25NO7计算值：488.51；检测值：488.50。LC/MS保留时间：3.15分钟。
实施例40：4-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002381
167. 4-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-3-羧酸甲酯如K2所述由粗制N-(甲磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11a)和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯(中间体12)制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H18N2O7S计算值：478.48；检测值：478.61。LC/MS保留时间：2.53分钟。
实施例41：3-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002382
168. 3-(5-甲磺酰基氨基羰基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯如K2所述由粗制N-(甲磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11a)和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H18N2O7S计算值：478.48；检测值：478.43。LC/MS保留时间：2.51分钟。
实施例42：2-(6-甲氧基-3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002383
169. 2-(6-甲氧基-3-甲氧基羰基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和4-氨基-6-甲氧基[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯(中间体10)制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H17NO7计算值：432.41；检测值：432.37。LC/MS保留时间：2.50分钟。
实施例43：1,3-二氧代-2-[4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002391
170. 1,3-二氧代-2-[4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和粗制4-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-3-胺(中间体19)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13N5O4计算值：412.38；检测值：412.26。LC/MS保留时间：2.03分钟。
实施例44：3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002392
171. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺M所述由4-氰基-1,2-苯二甲酸、3-氨基[1,1’-联苯基]-4-羧酸甲酯和叠氮钠制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15N5O4计算值：426.41；检测值：426.61。LC/MS保留时间：2.36分钟。
实施例45：2-(4-羧基-4’-氟代联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002393
172. 2-(4-羧基-4’-氟代联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-4’-氟代联苯-4-羧酸(如合成工艺B所述由3-氨基-4’-氟代[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(中间体14)制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H12FNO6计算值：406.34；检测值：406.26。LC/MS保留时间：2.29分钟。
实施例46：2-(4-羧基-3’-氟代联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002401
173. 2-(4-羧基-3’-氟代联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-3’-氟代[1,1’-联苯]-4-羧酸(中间体15)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H12FNO6计算值：406.34；检测值：405.96。LC/MS保留时间：2.29分钟。
实施例47：2-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002402
174. 2-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-苄胺(如J.heterocycl.Chem.,1977(14),561-564所述由2-氨基-4-甲氧基苄腈制备)制备；MS M/z:(M+H)+针对C17H11N5O5计算值：366.31；检测值：366.04。LC/MS保留时间：1.59分钟。
实施例48：2-(2-羧基-5-噻吩-2-基-苯基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002403
175. 2-(2-羧基-5-噻吩-2-基-苯基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯甲酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C20H11N5O6S计算值：394.38；检测值：393.95。LC/MS保留时间：2.11分钟。
实施例49：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4-吡啶-3-基-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002411
176. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4-吡啶-3-基-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯甲酸(中间体17)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13N5O4计算值：412.38；检测值：412.26。LC/MS保留时间：1.19分钟。
实施例50：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-3’-氟代联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002412
177. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-3’-氟代联苯-4-羧酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基-3’-氟代[1,1’-联苯]-4-羧酸(中间体15)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H13FN4O4计算值：429.38；检测值：429.37。LC/MS保留时间：2.35分钟。
实施例51：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-2’,4’-二氟联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002413
178. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-2’,4’-二氟联苯-4-羧酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基-2’,4’-二氟[1,1’-联苯基]-4-羧酸(中间体16)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H12F2N4计算值：447.37；检测值：447.38。LC/MS保留时间：2.29分钟。
实施例52：2-(2-羧基-5-吡啶-3-基-苯基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002421
179. 2-(2-羧基-5-吡啶-3-基-苯基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和2-氨基-4-(吡啶-3-基)苯甲酸(中间体17)制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H12N2O6计算值：389.34；检测值：389.54。LC/MS保留时间：2.09分钟。
实施例53：2-(4-羧基-2’,4’-二氟联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002422
180. 2-(4-羧基-2’,4’-二氟联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-2’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸(中间体16)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H11F2NO6计算值：424.33；检测值424.27。LC/MS保留时间：2.18分钟。
实施例54：2-[4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基]-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002423
181. 2-[4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基]-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和粗制4-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯基]-3-胺(中间体19)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H14N8O2计算值：435.42；检测值：435.37。LC/MS保留时间：2.17分钟。
实施例55：2-(4-羧基-4’-甲氧基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002431
182. 2-(4-羧基-4’-甲氧基联苯-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-4’-甲氧基[1,1’-联苯基]-4-羧酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15NO7计算值：418.38；检测值：418.26。LC/MS保留时间：2.29分钟。
实施例56：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4-噻吩-2-基-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002432
183. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4-噻吩-2-基-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-4-(噻吩-2-基)苯甲酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H12N4O4S计算值：417.42；检测值：417.29。LC/MS保留时间：2.21分钟。
实施例57：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4’-氟代联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002433
184. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4’-氟代联苯-4-羧酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基-4’-氟代联苯-4-羧酸(如合成工艺B所述由3-氨基-4’-氟代[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(中间体14)制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H13FN4O4计算值：429.38；检测值：429.19。LC/MS保留时间：2.26分钟。
实施例58：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4’-甲氧基联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002441
185. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-4’-甲氧基联苯-4-羧酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基-4’-甲氧基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H16N4O5计算值：441.42；检测值：441.20。LC/MS保留时间：2.21分钟。
实施例59：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002442
186. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H14N4O4计算值：411.39；检测值：411.36。LC/MS保留时间：2.29分钟。
实施例60：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002451
187. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)-苯甲酸(如合成工艺E所述由2-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(中间体6)制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C20H12N6O4计算值：401.36；检测值：401.16。LC/MS保留时间：1.55分钟。
实施例61：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002452
188. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(如合成工艺C所述，随后如合成工艺D所述，最后如合成工艺E所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和5-碘-1-甲基-1H-咪唑制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H14N6O4计算值：415.38；检测值：415.26。LC/MS保留时间：1.30分钟。
实施例62：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002453
189. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-吡啶-3-基-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-(吡啶-3-基)苯甲酸(如合成工艺A所述，随后由合成工艺E所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和吡啶-3制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13N5O4计算值：412.38；检测值：411.96。LC/MS保留时间：1.32分钟。
实施例63：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-吡嗪-2-基-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002461
190. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-吡嗪-2-基-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-(吡嗪-2-基)苯甲酸(如合成工艺A所述，随后如合成工艺E所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和吡嗪-2-硼酸制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H12N6O4计算值：413.37；检测值：413.16。LC/MS保留时间：1.71分钟。
实施例64：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-嘧啶-5-基-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002462
191. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-嘧啶-5-基-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-(嘧啶-5-基)苯甲酸(如合成工艺A所述，随后如合成工艺E所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和嘧啶-5-硼酸制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H12N6O4计算值：413.37；检测值：413.41。LC/MS保留时间：1.84分钟。
实施例65：5-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002471
192. 5-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)苯甲酸(如合成工艺A所述，随后如合成工艺E所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和6-氨基吡啶-3-硼酸频哪醇酯制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14N6O4计算值：427.39；检测值：427.27。LC/MS保留时间：1.38分钟。
实施例66：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-二甲氨基-乙酯
Figure BDA0003112722010002472
193. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-二甲氨基-乙酯如合成工艺P路线A所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和2-二甲氨基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14N6O4计算值：482.52；检测值：482.20。LC/MS保留时间：1.96分钟。
实施例67：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-吗啉-4-基-乙酯
Figure BDA0003112722010002473
194. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-吗啉-4-基-乙酯如合成工艺P路线A所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和4-(2-羟乙基)吗啉制备；MSm/z:(M+H)+针对C29H25N5O5计算值：524.55；检测值：524.52。LC/MS保留时间：1.98分钟。
实施例68：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
Figure BDA0003112722010002481
195. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯如合成工艺P路线A所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和1-(2-羟乙基)吡咯烷制备；MS m/z:(M+H)+针对C29H25N5O4计算值：508.55；检测值：508.31。LC/MS保留时间：2.04分钟。
实施例69：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-甲氧基-乙酯
Figure BDA0003112722010002482
196. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-甲氧基-乙酯如合成工艺P路线A所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和2-甲氧基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H20N4O5计算值：469.47；检测值：469.59。LC/MS保留时间：2.54分钟。
实施例70：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2,3-二羟基-丙基酯
Figure BDA0003112722010002491
197. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2,3-二羟基-丙基酯如合成工艺P路线D所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和甘油制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H20N4O6计算值：485.47；检测值：485.50。LC/MS保留时间：1.91分钟。
实施例71：2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)-苯甲酸
Figure BDA0003112722010002492
198. 2-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)-苯甲酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)-苯甲酸(如合成工艺A所述，随后如合成工艺E所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和1H-吡唑-4-硼酸制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C20H12N6O4计算值：401.36；检测值：401.16。LC/MS保留时间：1.58分钟。
实施例72：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-氨基-乙酯
Figure BDA0003112722010002501
199. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-氨基-乙酯如合成工艺P路线E所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和N-Boc-乙醇胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C25H19N5O4计算值：454.46；检测值：453.98。LC/MS保留时间：2.00分钟。
实施例73：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(2S)-2-氨基-2-羧基-乙酯
Figure BDA0003112722010002502
200. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(2S)-2-氨基-2-羧基-乙酯如合成工艺P路线E所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和N-Boc-L-丝氨酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H19N5O6计算值：498.47；检测值：498.40。LC/MS保留时间：2.05分钟。
实施例74：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]氧基}乙酯
Figure BDA0003112722010002511
201. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-{[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]氧基}乙酯如合成工艺P路线E所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和Boc-L-缬氨酸2-羟乙基酯(如Curr.Protoc.Nucleic Acid Chem.,章：15.4单元所述由Boc-L-缬氨酸甲酯制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C29H24N4O6计算值：554.58；检测值：554.20。LC/MS保留时间：2.27分钟。
实施例75：2-[2-羧基-4-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002512
202. 2-[2-羧基-4-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和2-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸(如合成工艺E所述由2-氨基-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(中间体6)制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C19H11N3O6计算值：378.32；检测值：378.30。LC/MS保留时间：1.10分钟。
实施例76：2-[2-羧基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002513
203. 2-[2-羧基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和2-氨基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸(先如合成工艺C所述，随后如合成工艺D所述，最后如合成工艺E所述由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯和5-碘-1-甲基-1H-咪唑制备)制备；MS m/z:(M+H)+针对C20H13N3O6计算值：392.34；检测值：392.20。LC/MS保留时间：1.12分钟。
实施例77：2-[4-(1H-咪唑-4-基)-2-(2-甲氨基乙氧基羰基)-苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002521
204. 2-[4-(1H-咪唑-4-基)-2-(2-甲氨基乙氧基羰基)-苯基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺AB所述由2-{5-[(苄氧基)羰基]-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基}-5-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸(中间体6a)和N-Boc-N-甲基-乙醇胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H18N4O6计算值：435.41；检测值：435.40。LC/MS保留时间：1.06分钟。
实施例78：4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-二甲氨基-乙酯
Figure BDA0003112722010002522
205. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-二甲氨基-乙酯如合成工艺P路线A所述由4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸(参见实施例31)和2-二甲氨基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H23N5O4计算值：482.52；检测值：482.20。LC/MS保留时间：1.87分钟。
实施例79：4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
Figure BDA0003112722010002531
206. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯如合成工艺P路线A所述由4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸(参见实施例31)和1-(2-羟乙基)吡咯烷制备；MS m/z:(M+H)+针对C29H25N5O4计算值：508.55；检测值：508.30。LC/MS保留时间：1.94分钟。
实施例80：4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-吗啉-4-基-乙酯
Figure BDA0003112722010002532
207. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-吗啉-4-基-乙酯如合成工艺P路线A所述由4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸(参见实施例31)和4-(2-羟乙基)吗啉制备；MSm/z:(M+H)+针对C29H25N5O5计算值：524.55；检测值：524.50。LC/MS保留时间：1.91分钟。
实施例81：4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-甲氨基-乙酯
Figure BDA0003112722010002533
208. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸2-甲氨基-乙酯如合成工艺P路线E所述由4-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸(参见实施例31)和N-Boc-N-甲基制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H21N5O4计算值：468.49；检测值：468.10。LC/MS保留时间：1.90分钟。
实施例82：3’,4’-二氟-3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002541
209. 3’,4’-二氟-3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸(中间体1d)如合成工艺B所述制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H12F2N4O4计算值：447.37；检测值：447.10。LC/MS保留时间：2.21分钟。
实施例83：2-(2-羟基-5-苯基吡啶-3-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002542
210. 2-(2-羟基-5-苯基吡啶-3-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基-2-羟基-5-苯基吡啶制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H13N5O3计算值：384.37；检测值：384.30。LC/MS保留时间：1.86分钟。
实施例84：2-(4-苯基吡啶-2-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002543
211. 2-(4-苯基吡啶-2-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-4-苯基吡啶制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H13N5O2计算值：368.10；检测值：368.37。LC/MS保留时间：2.15分钟。
实施例85：2-{1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基}-4-苯基吡啶N-氧化物
Figure BDA0003112722010002551
212. 2-{1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基}-4-苯基吡啶N-氧化物如合成工艺AC所述由2-(4-苯基吡啶-3-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮制备(参见实施例84)；MS m/z:(M+H)+针对C21H13N5O3计算值：384.37；检测值：384.00。LC/MS保留时间：1.94分钟。
实施例86：2-(5-苯基吡啶-2-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002552
213. 2-(5-苯基吡啶-2-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-5-苯基吡啶制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H13N5O2计算值：368.37；检测值：368.10。LC/MS保留时间：2.24分钟。
实施例87：2-[4-(4-氟苯基)-吡啶-2-基]-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002553
214. 2-[4-(4-氟苯基)-吡啶-2-基]-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和4-(4-氟苯基)吡啶-2-胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H12FN5O2计算值：386.36；检测值：386.10。LC/MS保留时间：2.30分钟。
实施例88：2-(6-甲基-4-苯基吡啶-2-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002561
215. 2-(6-甲基-4-苯基吡啶-2-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和6-甲基-4-苯基吡啶-2-胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H15N5O2计算值：386.36；检测值：386.20。LC/MS保留时间：2.36分钟。
实施例89：2-(2-羟基-6-苯基吡啶-3-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002562
216. 2-(2-羟基-6-苯基吡啶-3-基)-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和3-氨基-2-羟基-6-苯基吡啶制备；MS m/z:(M+H)+针对C21H13N5O3计算值：384.37；检测值：384.00。LC/MS保留时间：1.99分钟。
实施例90：2-[4-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-吡啶-2-基]-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0003112722010002563
217. 2-[4-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-吡啶-2-基]-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-异吲哚-1,3-二酮如合成工艺L所述由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5)和2-氨基-4-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶(中间体9)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13N5O2计算值：418.38；检测值：418.30。LC/MS保留时间：2.15分钟。
实施例91：3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002571
218. 3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺Y所述制备，随后如合成工艺Z所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯(中间体3a)、乙炔基三甲基硅烷和三甲基硅烷基叠氮化物制备；MSm/z:(M+H)+针对C24H18N4O3计算值：411.43；检测值：411.10。LC/MS保留时间：2.42分钟。
实施例92：3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002572
219. 3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸如合成工艺Z步骤2所述由3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯(参见实施例91)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H16N4O3计算值：397.41；检测值：397.30。LC/MS保留时间：2.17分钟。
实施例93：3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺
Figure BDA0003112722010002573
220. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺如合成工艺P所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例59)和NH4Cl制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15N5O3计算值：410.41；检测值410.20。LC/MS保留时间：1.99分钟。
实施例94：4-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸
Figure BDA0003112722010002581
221. 4-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-3-羧酸如合成工艺M所述由4-氰基-1,2-苯二甲酸、4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)和叠氮钠制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13N5O4计算值：412.38；检测值：412.26。LC/MS保留时间：2.12分钟。
实施例95：3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002582
222. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸如合成工艺M所述由4-氰基-1,2-苯二甲酸、叠氮化钠和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备；MSm/z:(M+H)+针对C22H13N5O4计算值：412.38；检测值：411.96。LC/MS保留时间：2.11分钟。
实施例96：3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸异丙酯
Figure BDA0003112722010002583
223. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸异丙酯如合成工艺P路线A所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例95)和异丙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C25H19N5O4计算值：454.46；检测值：454.00。LC/MS保留时间：2.86分钟。
实施例97：3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-二甲氨基-乙酯
Figure BDA0003112722010002591
224. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-二甲氨基-乙酯如合成工艺P路线A所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例95)和2-二甲氨基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22N6O4计算值：483.50；检测值：483.40。LC/MS保留时间：2.27分钟。
实施例98：3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺
Figure BDA0003112722010002592
225. 3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺如合成工艺P所述由3-[1,3-二氧代-5-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例95)和NH4Cl制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14N6O3计算值：411.40；检测值：411.40。LC/MS保留时间：2.28分钟。
实施例99：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002593
226. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺T所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体2)和叠氮化钠制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15F2N5O3计算值：448.40；检测值：448.00。LC/MS保留时间：2.59分钟。
实施例100：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002601
227. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸如合成工艺T所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯制备(参见实施例99)；MS m/z:(M+H)+针对C22H13F2N5O3计算值：434.38；检测值：434.20。LC/MS保留时间：2.40分钟。
实施例101：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺
Figure BDA0003112722010002602
228. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺如合成工艺P所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-四唑-5-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例100)和NH4Cl制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14F2N6O2计算值：433.39；检测值：433.30。LC/MS保留时间：2.44分钟。
实施例102：2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002603
229. 2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺R所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯(中间体3a)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H17NO5计算值：388.40；检测值：388.20。LC/MS保留时间：2.56分钟。
实施例103：3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002611
230. 3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺S所述由2-(4-甲氧基羰基联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例102)和甲烷磺酰胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H20N2O6S计算值：464.50；检测值：465.10。LC/MS保留时间：2.59分钟。
实施例104：3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002612
231. 3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸如合成工艺S所述由3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯(参见实施例103)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H18N2O6S计算值：451.47；检测值：451.00。LC/MS保留时间：2.49分钟。
实施例105：3',4'-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002613
232. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺R，随后如合成工艺S所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体2)和甲烷磺酰胺制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H18F2N2O6S计算值：501.48；检测值：501.10。LC/MS保留时间：2.66分钟。
实施例106：3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002621
233. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸如合成工艺S所述由3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯(参见实施例105)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H16F2N2O6S计算值：487.45；检测值：487.30。LC/MS保留时间：2.47分钟。
实施例107：3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸酰胺
Figure BDA0003112722010002622
234. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸酰胺如合成工艺P所述由3',4'-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸(参见实施例106)和NH4Cl制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H17F2N3O5S计算值：486.47；检测值：486.40。LC/MS保留时间：2.33分钟。
实施例108：3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸2-二甲氨基乙酯
Figure BDA0003112722010002623
235. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸2-二甲氨基乙酯如合成工艺P路线A所述由3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸(参见实施例106)和2-二甲氨基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H25F2N3O6S计算值：557.58；检测值：558.10。LC/MS保留时间：2.47分钟。
实施例109：3',4'-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
Figure BDA0003112722010002631
236. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯如合成工艺P路线A所述由3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸(参见实施例106)和1-(2-羟乙基)吡咯烷制备；MS m/z:(M+H)+针对C29H27F2N3O6S计算值：584.62；检测值：584.20。LC/MS保留时间：2.32分钟。
实施例110：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002632
237. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺Y所述，随后如合成工艺Z所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体2)、乙炔基三甲基硅烷和叠氮化钠制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H16F2N4O3计算值：447.42；检测值：447.10。LC/MS保留时间：2.70分钟。
实施例111：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002641
238. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸如合成工艺Z所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸甲酯(参见实施例110)制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H14F2N4O3计算值：433.39；检测值：433.30。LC/MS保留时间：2.44分钟。
实施例112:3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-二甲氨基乙酯
Figure BDA0003112722010002642
239. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-二甲氨基乙酯如合成工艺P路线A(反应时间2.5小时，室温下)所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和2-二甲氨基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H23F2N5O3计算值：504.51；检测值：504.10。LC/MS保留时间：2.31分钟。
实施例112a：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(2-氧代-1,3-恶唑烷基-5-基)甲酯
Figure BDA0003112722010002643
240. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(2-氧代-1,3-恶唑烷基-5-基)甲酯如合成工艺P路线F所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和5-(羟甲基)-1,3-恶唑烷基-2-酮制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H19F2N5O5计算值：530.14；检测值：530.31。LC/MS保留时间：1.38分钟。
实施例112b：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2,3-二羟丙酯
Figure BDA0003112722010002651
241. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2,3-二羟丙酯如合成工艺P路线B所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和丙三醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H20F2N4O5计算值：507.15；检测值：507.31。LC/MS保留时间：1.62分钟。
实施例112c：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸丁-2-基酯
Figure BDA0003112722010002652
242. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸丁-2-基酯如合成工艺P路线B所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和丁-2-醇制备；MSm/z:(M+H)+针对C27H22F2N4O3计算值：489.17；检测值：489.34。LC/MS保留时间：1.27分钟。
实施例112d:3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸1-(二甲氨基)丙-2-基酯
Figure BDA0003112722010002661
243. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸1-(二甲氨基)丙-2-基酯如合成工艺P路线A(反应时间7.5小时，室温)所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和1-(二甲氨基)丙-2-醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H25F2N5O3计算值：518.21；检测值：518.37。LC/MS保留时间：1.52分钟。
实施例113：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺
Figure BDA0003112722010002662
244. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸酰胺如合成工艺P所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和NH4Cl制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15F2N5O2计算值：431.41；检测值：432.40。LC/MS保留时间：2.33分钟。
实施例114：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-甲氧基乙酯
Figure BDA0003112722010002671
245. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-甲氧基乙酯如合成工艺P路线A所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和2-甲氧基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H20F2N4O4计算值：491.47；检测值：491.20。LC/MS保留时间：2.69分钟。
实施例115：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯
Figure BDA0003112722010002672
246. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸2-吡咯烷-1-基-乙酯如合成工艺P路线A(反应时间1.5小时，室温)所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和1-(2-羟乙基)吡咯烷制备；MS m/z:(M+H)+针对C29H25F2N3O3计算值：530.55；检测值：530.20。LC/MS保留时间：2.40分钟。
实施例116：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸(5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
Figure BDA0003112722010002681
247. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸(5-甲基-2-氧代-[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯如合成工艺P路线C所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和4-(羟甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H18F2N4O6计算值：545.48；检测值：545.58。LC/MS保留时间：2.58分钟。
实施例117:3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003112722010002682
248. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸叔丁基酯如合成工艺P路线B所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和叔丁醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C27H22F2N4O3计算值：489.50；检测值：489.41。LC/MS保留时间：2.51分钟。
实施例118：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸异丙基酯
Figure BDA0003112722010002691
249. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸异丙基酯如合成工艺P路线B所述由3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(参见实施例111)和异丙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H20F2N4O3计算值：475.47；检测值：475.29。LC/MS保留时间：2.45分钟。
实施例119：2-(4-氨基甲酰基-3’,4’-二氟联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002692
250. 2-(4-氨基甲酰基-3’,4’-二氟联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺P所述，随后如合成工艺R所述由粗制的3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸(中间体2a)和NH4Cl制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H14F2N2O4计算值：409.36；检测值：409.30。LC/MS保留时间：2.33分钟。
实施例120：2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基羰基)-3’,4’-二氟联苯-3-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002693
251. 2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基羰基)-3’,4’-二氟联苯-3-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺P路线A所述，随后如合成工艺R所述由粗制的3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸(中间体2a)和2-二甲氨基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22F2N2O5计算值：481.47；检测值：481.30。LC/MS保留时间：2.29分钟。
实施例121:3’,4’-二氟-3-(1-氧代-6-四唑-1-基-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002701
252. 3’,4’-二氟-3-(1-氧代-6-四唑-1-基-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯如合成工艺X所述由3-(6-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体4)、叠氮化钠和原甲酸三甲酯制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H15F2N5O3计算值：448.40；检测值：448.00。LC/MS保留时间：2.59分钟。
实施例122：3’,4’-二氟-3-(1-氧代-6-四唑-1-基-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002702
253. 3’,4’-二氟-3-(1-氧代-6-四唑-1-基-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸如合成工艺X所述由3’,4’-二氟-3-(1-氧代-6-四唑-1-基-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸甲酯(参见实施例121)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13F2N5O3计算值：434.38；检测值：433.90。LC/MS保留时间：2.15分钟。
实施例123:2-(4-氨基甲酰基-3',4'-二氟联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯
Figure BDA0003112722010002711
254. 2-(4-氨基甲酰基-3’,4’-二氟联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯如合成工艺AD所述由2-(4-氨基甲酰基-3’,4’-二氟联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例119)和正丁醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22F2N2O4计算值：465.47；检测值：465.40。LC/MS保留时间：2.90分钟。
实施例124:3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-联苯-4-羧酸3-二甲氨基丙酯
Figure BDA0003112722010002712
255. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-联苯-4-羧酸3-二甲氨基丙酯如合成工艺P路线A所述由3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸(参见实施例106)和3-二甲氨基-1-丙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H27F2N2O6S计算值：572.60；检测值：572.26。LC/MS保留时间：2.30分钟。
实施例125：3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-联苯-4-羧酸异丙酯
Figure BDA0003112722010002713
256. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-联苯-4-羧酸异丙基酯如合成工艺P路线A所述由3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基羰基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)联苯-4-羧酸(参见实施例106)和异丙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22F2N2O6S计算值：529.54；检测值：528.71。LC/MS保留时间：2.85分钟。
实施例126：2-(4-羧基-3’,4’-二氟-联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002721
257. 2-(4-羧基-3’,4’-二氟-联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺R所述由粗制的3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸(中间体2a)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13F2NO5计算值：410.35；检测值：410.51。LC/MS保留时间：2.10分钟。
实施例127：2-(3’,4’-二氟-4-甲氧基羰基联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003112722010002722
258. 2-(3’,4’-二氟-4-甲氧基羰基联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯如合成工艺R，随后如合成工艺AD所述由3-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体2)和甲醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C24H17F2NO5计算值：410.35；检测值：410.51。LC/MS保留时间：2.52分钟。
实施例128：2-(4-羧基-3’,4’-二氟-联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯
Figure BDA0003112722010002731
259. 2-(4-羧基-3’,4’-二氟-联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸丁酯如合成工艺AE所述由2-{4-[(苄氧基)羰基]-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-3-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(中间体3b)和正丁醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H21F2NO5计算值：466.46；检测值：466.29。LC/MS保留时间：2.34分钟。
实施例129：2-(4-羧基-3’,4’-二氟联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸2-二甲氨基乙酯
Figure BDA0003112722010002732
260. 2-(4-羧基-3’,4’-二氟联苯-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸2-二甲氨基乙酯如合成工艺AE所述由2-{4-[(苄氧基)羰基]-3’,4’-二氟[1,1'-联苯]-3-基}-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(中间体3b)和2-二甲氨基乙醇制备；MS m/z:(M+H)+针对C26H22F2N2O5计算值：481.47；检测值：481.29。LC/MS保留时间：2.22分钟。
实施例130：3-(6-乙酰胺基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟-联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002733
261. 3-(6-乙酰胺基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟-联苯-4-羧酸如合成工艺V所述由3-(6-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体4)和乙酸酐制备；MS m/z:(M+H)+针对C23H16F2N2O4计算值：423.10；检测值：423.39。LC/MS保留时间：2.01分钟。
实施例131：3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002741
262. 3’,4’-二氟-3-(6-甲磺酰基氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-联苯-4-羧酸如合成工艺W所述由3-(6-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体4)和甲磺酰氯制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H16F2N2O5S计算值：459.10；检测值：459.49。LC/MS保留时间：2.02分钟。
实施例132：3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002742
263. 3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(甲苯-4-磺酰基氨基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸如合成工艺W所述由3-(6-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)-3’,4’-二氟联苯-4-羧酸甲酯(中间体4)和4-甲苯磺酰氯制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H20F2N2O5S计算值：535.54；检测值：534.54。LC/MS保留时间：2.44分钟。
实施例133：2-(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002743
264. 2-(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和2-氨基-4,5-二苯基噻吩-3-腈(中间体7a)制备；(M+H)+针对C26H14N2O4S计算值：451.48；检测值：450.98。LC/MS保留时间：2.94分钟。
实施例134：2-(3-羧基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002751
265. 2-(3-羧基联苯-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和4-氨基[1,1’-联苯]-3-羧酸(中间体13)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H13NO6计算值：388.35；检测值：388.45；LC/MS保留时间：2.63分钟。
实施例135：N-(苯磺酰基)-2-(3-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BDA0003112722010002752
266.N-(苯磺酰基)-2-(3-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺如合成工艺K2所述由粗制的N-(苯磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体11c)和粗制的3-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-胺(中间体18)制备；MS m/z:(M+H)+针对C28H18N6O5S计算值：550.54；检测值：550.85。LC/MS保留时间：2.20分钟。
实施例136：(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸
Figure BDA0003112722010002753
267.(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和N-Fmoc-L-酪氨酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C32H25N3O7S计算值：582.61；检测值：581.85。LC/MS保留时间：2.23分钟。
实施例137：(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-3-苯丙酸
Figure BDA0003112722010002761
268.(2S)-2-({2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羰基}-氨基)-3-苯丙酸如合成工艺AA所述由2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(参见实施例6)和Fmoc-L-苯丙氨酸制备；MS m/z:(M+H)+针对C32H25N3O6S计算值：566.61；检测值：566.24。LC/MS保留时间：2.54分钟。
实施例138：2-(4-羧基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002762
269. 2-(4-羧基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和合成工艺B)中所述的3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸中间体1d)制备；MS m/z:(M+H)+针对C22H11F2NO6计算值：424.32；检测值：423.99。LC/MS保留时间：2.19分钟。’
实施例139：2-(4-羧基-2’,3’,4’-三氟[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002763
270. 2-(4-羧基-2’,3’,4’-三氟[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-2’,3’,4’-三氟[1,1’-联苯]-4-羧酸制备(如合成工艺A随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2,3,4-三氟苯基硼酸制得)；MS m/z:(M+H)+针对C22H10F3NO6计算值：442.31；检测值：442.28。LC/MS保留时间：2.16分钟。
实施例140：2-(4-羧基-2',4',5'-三氟[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002771
271. 2-(4-羧基-2’,4’,5’-三氟[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-2’,4’,5’-三氟[1,1’-联苯]-4-羧酸制备(如合成工艺A随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2,4,5-三氟苯基硼酸制得)；MS m/z:(M+H)+针对C22H10F3NO6计算值：442.31；检测值：442.28。LC/MS保留时间：2.20分钟。
实施例141：2-(4-羧基-4’-甲基[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002772
272. 2-(4-羧基-4’-甲基[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-4’-甲基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备(如合成工艺A随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和4-甲基苯基硼酸制得)；MSm/z:(M+H)+针对C22H15NO6计算值：402.38；检测值：401.76。LC/MS保留时间：2.20分钟。
实施例142：2-(4-羧基-2’,4’-二氯[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002781
273. 2-(4-羧基-2’,4’-二氯[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-2’,4’-二氯[1,1’-联苯]-4-羧酸制备(如合成工艺A随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2,4-二氯苯基硼酸制得)；MS m/z:(M+H)+针对C22H11Cl2NO6计算值：457.24；检测值：456.08。LC/MS保留时间：2.39分钟。
实施例143：2-(4-羧基-4’-氯-3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002782
274. 2-(4-羧基-4’-氯-3’-氟[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-3’-氟-4’-氯[1,1’-联苯]-4-羧酸制备(如合成工艺A随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和4-氯-3-氟苯基硼酸制得)；MS m/z:(M+H)+针对C22H11FClNO6计算值：440.79；检测值：439.88。LC/MS保留时间：2.28分钟。
实施例144：2-(4-羧基-3’-氟-4’-甲氧基[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002783
275. 2-(4-羧基-3’-氟-4’-甲氧基[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸如合成工艺K所述由偏苯三酸酐和3-氨基-3’-氟-4’-甲氧基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备(如合成工艺A随后如合成工艺B所述由2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸制得)；MS m/z:(M+H)+针对C23H14FNO7计算值：436.37；检测值：435.97。LC/MS保留时间：2.02分钟。
实施例144a：2-(4-羧基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BDA0003112722010002791
276. 2-(4-羧基-3’,4’-二氟[1,1'-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸通过改进的合成工艺K制备。5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(中间体5b,36mg；0.16mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸(中间体1d,40mg,0.16mmol)的混合物在3mL异丁酸中在175℃微波辐照下搅拌3小时。反应完成后，将混合物倒入水(25-40ml)中。通过过滤收集沉淀物，在高真空下干燥并送去进行HPLC纯化。MS m/z:(M+H)+针对C22H11F2NO7计算值：440.05；检测值：440.77。LC/MS保留时间：2.09分钟。
实施例144b：3-[5-氯-1,3-二氧代-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002792
277. 3-[5-氯-1,3-二氧代-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸通过改进的合成工艺L制备。4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5a,0.094mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸(中间体1d,0.094mmol)在乙酸(2mL))中的反应混合物在175℃微波辐照下搅拌3.5小时。蒸发乙酸，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到3-[5-氯-1,3-二氧代-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3’,4’-二氟[1,1’-联苯]-4-羧酸.MS(m/z):(M+H)+针对C23H11ClF2N4O4计算值：481.81；检测值：481.20。LC/MS保留时间：2.18分钟。
实施例144c：3-[5-氯-1,3-二氧代-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基][1,1’-联苯]-4-羧酸
Figure BDA0003112722010002801
278. 3-[5-氯-1,3-二氧代-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基][1,1’-联苯]-4-羧酸通过改进的合成工艺L制备，类似于实施例144b，由4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(中间体5a)和3-氨基[1,1’-联苯]-4-羧酸制备。MS(m/z):(M+H)+针对C23H13ClN4O4计算值：445.61；检测值：445.99。LC/MS保留时间：2.23分钟。
一些式(VII)所示化合物的制备实施例
为了制备一些式(VII)所示的化合物的实施例，从1开始重新编号一般的方法和实施例。一些式(VII)所示的化合物的制备中参考已编号的方法和实施例指的是重新编号后的已编号的方法和实施例。例如，步骤18.3制备2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯和2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-乙炔基苯甲酸甲酯
Figure BDA0003112722010002802
建议“使用一般方法3，2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(0.265g)…”，本“制备一些式(VII)所示的化合物的实施例”部分的一般方法含义如下：“一般方法#3：卤代苯甲酸(酯)的乙炔化
Figure BDA0003112722010002803
溴苯甲酸酯……”
一般方法#1：卤代邻氨基苯甲酸(酯)–芳基硼酸(酯)偶联
Figure BDA0003112722010002811
将卤代邻氨基苯甲酸(酯)(1当量)溶解于DMF(50mL/1mmol卤化物)中。向此溶液中加入芳基硼酸(酯)(1.3当量)，钯催化剂(Pd(Ph3)4或PdCl2(dppf)，0.1-0.35当量)和碳酸盐碱(Cs2CO3或K2CO3，2当量)。将混合物在100-110℃下加热过夜，然后冷却。减压蒸发DFM，加入NaOH(4M，80mL/mmol芳基卤化物)，混合物用乙酸乙酯萃取。分离各层后，将乙酸乙酯进一步用4M NaOH(2×)萃取。合并的水层用(浓)HCl酸化至pH～2，然后过滤。将沉淀的酸产物吸收在乙酸乙酯中，通过任何固体中过滤，用水洗涤并经硫酸钠干燥、浓缩，然后在真空下干燥，得到纯酸。
一般方法#2：取代邻氨基苯甲酸使2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-7-羧酸开环
Figure BDA0003112722010002812
将2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-7-羧酸(2当量)和取代的邻氨基苯甲酸(1当量)在水和二恶烷(1:5)的混合液中混合，并在110℃下加热过夜。如果反应不完全，则加入更多的2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-7-羧酸并将反应加热至110℃直到判断为反应完全为止。冷却后，将溶液倒入水中并用0.2N HCl酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用水(2×)洗涤并经硫酸钠干燥、浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到纯的3-氨基-4-((2-羧基苯基)氨基甲酰基)取代的苯甲酸。
一般方法#3：卤代苯甲酸(酯)的乙炔化
Figure BDA0003112722010002813
将溴苯甲酸酯(1当量)溶解于DMF(10mL/mmol)中，然后用PdCl2(PPh3)2(15摩尔％)，CuI(20摩尔％)，TMS乙炔(10当量)和三乙胺(10当量)处理。将该混合物在微波反应器中于100℃加热2.5小时并冷却。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干。通过快速柱色谱纯化残余物，得到TMS-乙炔基苯甲酸酯。
Figure BDA0003112722010002821
将纯化的TMS-乙炔基苯甲酸酯(1当量)溶解于甲醇-二氯甲烷(1:1)的混合液中，并在室温下用碳酸钾(2当量)处理1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土(Celite)垫过滤。将该溶液倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取3次并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干。
一般方法#4：由5-乙炔基-2-取代苯甲酸甲酯制备2-取代5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003112722010002822
在微波反应器中于100℃下，将乙炔基苯甲酸酯(1当量)用TMS叠氮化物(3当量)和CuI(20摩尔％)的DMF和甲醇(10:1)混合液处理4小时。反应冷却后，倒入水中，并通过过滤收集由此形成的固体。
Figure BDA0003112722010002823
将由此形成的酯(1当量)溶解于甲醇-THF(1:2)中，并在40℃下用氢氧化钠(10当量，2N)加热8小时。用HCl将冷却后的反应混合物酸化至pH～2，加水，将混合物蒸发至干，并通过制备型HPLC纯化，得到纯酸。
一般方法#5：芳胺与邻苯二甲酸反应生成N-芳基邻苯二甲酰亚胺
Figure BDA0003112722010002824
将取代的邻苯二甲酸(1当量)和芳胺(1当量)溶解于乙酸(10-12mL/毫摩尔胺)中，并在微波反应器中于120℃加热6-24小时。蒸发溶剂至干，然后使用二氯甲烷-甲醇混合物将形成的邻苯二甲酰亚胺通过快速柱色谱纯化，得到纯化产物。
一般方法#6：N-芳基邻苯二甲酰亚胺与氨(胺)的开环
Figure BDA0003112722010002831
将N-芳基邻苯二甲酰亚胺(1当量)溶解于THF(20-25mL/毫摩尔)中，并在甲醇(10当量)中用7M氨气处理，在室温下搅拌15-30分钟。用氮气吹扫几分钟，基本消除过量的氨气，然后将溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水(2×)洗涤并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，以分离出两种所得的区域异构体。
一般方法#7：N-芳基邻苯二甲酰亚胺与甲醇钠的开环
Figure BDA0003112722010002832
将N-芳基邻苯二甲酰亚胺(1当量)溶解于THF-MeOH((3:2)，20-25mL/毫摩尔)中，并用NaOMe的甲醇溶液(25％w/w，3当量)处理，在室温下搅拌15-30分钟。将该溶液倒入乙酸乙酯-水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水(2×)洗涤并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，然后通过制备型HPLC纯化，以分离出两种所得的区域异构体。
一般方法#8：N-芳基邻苯二甲酰亚胺基-5-羧酸的酰胺化
Figure BDA0003112722010002841
将N-芳基邻苯二甲酰亚胺基-5-羧酸(1当量)溶解于无水DMF(10-15mL/mmol)，并在室温下用HATU(1.3当量)，氨基酯(1.05当量)和二异丙基乙胺(2.5当量)处理持续2-6小时。反应完成后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯-THF(1:1混合物，3x)萃取(3x)。合并的有机层先后用水再用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，并使用己烷-乙酸乙酯混合物通过快速柱色谱纯化，得到纯酰胺。
一般方法#9：取代的邻苯二甲酸酐与取代的邻氨基苯甲酸取代的开环
Figure BDA0003112722010002842
将取代的邻苯二甲酸酐(1.03当量)溶解于乙酸(7mL/mmol)中，并在80℃下用取代的邻氨基苯甲酸处理，搅拌1h。将冷却的溶液蒸发至干，并将两种异构体分离并通过制备型HPLC纯化。
一般方法10：邻氨基苯甲酸酯的苯甲酰化
Figure BDA0003112722010002843
将酰氯(1当量)溶解于THF(10mL/g)中，并在室温下用邻氨基苯甲酸酯(1当量)和三乙胺(1.5当量)处理过夜。通过蒸发除去溶剂，将产物用THF研磨，用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到粗制的苯甲酰胺，其无需进一步纯化即可使用。
实施例1：2-({4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)苯-1,4-二羧酸(GO-0000218)
通过几个步骤来制备2-({4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)苯-1,4-二羧酸。
步骤1.1 3-氨基-4’-氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002851
2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1.15g，5mmol)和(4-氟苯基)硼酸(0.770g，5.5mmol)的二恶烷(17mL)和水(4mL)溶液用四(三苯基膦)钯(0)(0.289g，0.25mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)处理，并在微波反应器中于120℃加热3h。将冷却后的反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机溶液经硫酸钠干燥、过滤、并蒸发至干。通过快速柱色谱纯化(硅胶、己烷中0-80％的乙酸乙酯)残余物，得到纯的3-氨基-4'-氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(1.12g，92％产率)。
步骤1.2 4-((4'-氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)间苯二甲酸和2-((4'-氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010002852
将3-氨基-4’-氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.250g，1.02mmol)和1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(0.235g，1.22mmol)的混合物溶解于THF(16mL)中，并用二异丙基乙胺(0.44mL，2.54mmol)处理，并在100℃的密封压力容器中加热3.5小时。除去溶剂后，将残余物重新溶解于乙酸乙酯，用HCl(0.2N)洗涤，然后用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干。通过快速柱色谱纯化残余物(硅胶，在二氯甲烷中甲醇为0-15％)，得到4-((4’-氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)间苯二甲酸及其异构体2-((4’-氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸(0.401g，90％产率)。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤1.3 4-((4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)间苯二甲酸和2-((4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010002861
在之前步骤中获得的异构体混合物(4-((4’-氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)间苯二甲酸和2-((4’-氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸溶解于甲醇(6mL)和THF(6mL)的混合液中，并在室温下用氢氧化钠(1.83mL，2N，3.67mmol)处理80分钟，加入HCl(0.2N)将溶液的pH值调节至～2，然后用乙酸乙酯(3x)进行萃取。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，浓缩并真空干燥，然后通过制备型HPLC纯化，得到纯的4-((4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)间苯二甲酸和2-((4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸。选择目标化合物作为异构体，与NMR谱匹配。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 7.37(t,J＝8.79Hz,2H)7.52(d,J＝8.24Hz,1h)7.70-7.81(m,3H)7.96(d,J＝8.24Hz,1H)8.10(d,J＝8.24Hz,1H)8.17(d,J＝8.24Hz,1H)8.23(s,1H)8.85(br.s.,1H)
实施例4：3-(2-氨基-4-羧基苯甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0000228)
通过几个步骤来制备3-(2-氨基-4-羧基苯甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤4.1 3-氨基-[1,1'-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010002871
使用一般方法#1进行卤代邻氨基苯甲酸(酯)-芳基硼酸(酯)偶联。使用Pd(PPh3)4和和碳酸钾(18.6mL，1M)将2-氨基-4-溴苯甲酸(2g)与苯基硼酸(1.46g)偶联，得到3-氨基-[1,1’-联苯]-4-羧酸(1.1g，56％产率)。
步骤4.2 3-(2-氨基-4-羧基苯甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010002872
使用一般方法#2通过取代的邻氨基苯甲酸进行2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-苯并[d][1,3]恶嗪-7-羧酸的开环。3-氨基-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.1g)与2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]恶嗪-水中的7-羧酸(0.8g)的水-二恶烷(2.4mL，1:5)溶液反应，得到3-(2-氨基-4-羧基苯甲酰胺)-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.062g，30％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 7.15(d,J＝8.24Hz,1H)7.46(t,J＝7.69Hz,3H)7.49(br.s.,1H)7.53(t,J＝7.41Hz,3H)7.72(d,J＝8.24Hz,2H)8.12(d,J＝8.24Hz,1H)8.99(s,1H)
实施例5：4-({4-羧基-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)苯-1,3-二羧酸(GO-0000229)
通过一步制备4-({4-羧基-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)苯-1,3-二羧酸。
步骤5.1 4-({4-羧基-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)苯-1,3-二羧酸的制备
Figure BDA0003112722010002881
用一般方法#9，使3-氨基-[1,1’-联苯]]-4-羧酸(0.300g)与1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(0.279g)反应，分离和纯化后，得到4-((4-羧基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)间苯二甲酸(GO-0000229)和2-((4-羧基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸。选择目标化合物作为异构体，与NMR谱匹配。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 7.44-7.49(m,1H)7.52-7.62(m,4H)7.72(d,J＝7.69Hz,2H)7.96(d,J＝8.24Hz,1H)8.11(d,J＝8.24Hz,1H)8.17(d,J＝7.69Hz,1H)8.23(s,1H)8.88(br.s.,1H)
实施例6：3-((2-羧基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0000286)
通过几个步骤来制备3-((2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤6.1 5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002882
将5-溴-2-甲基苯甲酸(1.53g)溶解于甲醇(35mL)中，通过加入HCl(30滴)进行催化，并加热回流7小时，从而将其酯化。蒸发溶剂并真空干燥，得到纯的5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。将粗物质(1.5g，6.55mmol)溶解于四氯化碳(35mL)中，并在回流下用NBS(1.4g，7.8mmol)和AIBN(0.0065g，6％摩尔当量)处理5.5小时。将冷却候的混合物倒入水中，并用二氯甲烷(3×)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷：二氯甲烷(0至30％)，得到5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.51g，75％产率)。
步骤6.2 3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002891
使用一般方法#1进行卤代邻氨基苯甲酸(酯)-芳基硼酸(酯)偶联，在120℃的微波反应器中，将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1.15g)与(3,4-二氟苯基)硼酸(0.869g)，PdCl2(PPh3)2(0.289g)和碳酸钾(1.38g)在水-二恶烷(4mL+12mL)溶液中进行反应3小时。通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯(0至80％)，得到纯的3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(1g，77％产率)。
步骤6.3 3-((4-溴-2-(甲基乙氧基苄基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002892
在碳酸钾(0.776g，5.61mmol)存在下，将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.865g，2.8mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.739g，2.8mmol)在乙腈(30mL)中反应。将混合物在80℃加热16小时并冷却。用乙酸乙酯稀释产生沉淀，将其滤出并用乙酸乙酯洗涤。有机溶液用水洗涤并经硫酸钠干燥，浓缩至干，并在高真空下抽干。所得粗物质直接用于下一步。
步骤6.4 3-((4-乙炔基-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002901
用一般方法#3进行卤代苯甲酸(酯)的乙炔化反应。3-((4-溴-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯与PdCl2(PPh3)2(0.150g)，Cui(0.056G)，TMS-乙炔(2mL)和三乙胺(2mL)反应，得到3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.990g)，然后根据该方法将其水解，得到3-((4-乙炔基-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯。
步骤6.5 3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002902
使用一般方法#4从5-乙炔基-2-取代苯甲酸甲酯制备2-取代-5-(1h-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸酯。将3-((4-乙炔基-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.375g)转化为3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.422g)。
Figure BDA0003112722010002911
按照一般方法#4将所得的3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.100g)水解，得到纯的3-((2-羧基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。选择目标化合物作为异构体，该异构体与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例7：3-((2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0000287)
通过几个步骤来制备3-((2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤7.1 4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯和4-溴-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002912
将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2.17g，9.47mmol)溶解于四氯化碳(50mL)中，并在回流下用NBS(1.68g，9.47mmol)和AIBN(0.093g，0.568mmol)处理过夜，此后，加入另外的0.5当量的NBS和0.1g的AIBN，并将混合物再加热5小时。将冷却后的反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，蒸发并通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷-二氯甲烷，100:0-70:30)，得到两种产物，所需的4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，53％产率)和过溴化的4-溴-2-(二溴甲基)-苯甲酸甲酯(1.3g)。
步骤7.2 3-((5-溴-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002913
将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.56g，1.818mmol)溶解于乙腈(20mL)中，并用3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.479g，1.818mmol)和碳酸钾(0.503g，3.64mmol)处理。将混合物在80℃加热23小时，此时将冷却后的反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤以除去固体。将滤液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到粗制的3-((5-溴-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.95g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤7.3 3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)-苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002921
将之前步骤所得的粗制的3-((5-溴-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.95g，1.93mmol)溶解于无水DMF(18mL)。向该溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.20g，0.28mmol)，CuI(0.073g，0.386mmol)，三甲基硅烷基乙炔(0.95g，9.65mmol)和三乙胺(1.35mL，9.65mmol)。反应混合物在100℃下于微波反应器中加热2.5小时，然后将冷却后的溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷:乙酸乙酯，100:0至80:20)，得到纯的3-((5-溴-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.548g，2步的产率为59％)。
步骤7.4 3-((5-乙炔基-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002922
将3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.548g，1.075mmol)溶解于甲醇和二氯甲烷(40mL)的1:1混合物中，并在室温下用碳酸钾(0.297g，2.15mmol)处理1.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将所得溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用水洗涤，并经硫酸钠干燥。将混合物过滤并蒸发-干，并在真空下干燥，得到纯的3-((5-乙炔基-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3',4'-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.470g，定量产率)。
步骤7.5 3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010002931
将3-((5-乙炔基-2-(甲氧基羰基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.470g，1.08mmol)溶解于DMF(12.5mL)和甲醇(1.25mL)中。向该溶液中加入TMS叠氮化物(0.426μL，3.23mmol)和CuI(0.041g，0.22mmol)，并将混合物在微波反应器中于100℃加热3h。将冷却后的反应混合物倒入水中，并通过过滤收集固体。将真空干燥后得到粗制的3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯，直接用于下一步。
步骤7.6 3-((2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010002932
将3’,4’-二氟-3-((2-(甲氧基羰基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.100g，粗物质)溶解于甲醇(5mL)和THF(9mL)的混合物中。加入氢氧化钠(1.25mL，2N水溶液)，并将混合物在40℃加热10小时，然后将2N HCl加入至冷却的溶液中以调节pH至～2。加入水(30mL)，并通过蒸发除去挥发性有机溶剂。过滤所得的固体悬浮液，并将固体真空干燥，得到3-((2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苄基)氨基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。将该固体通过HPLC进行最终纯化。
1H NMR(250MHz,氧化氘)d ppm 4.93(br.s.,2H)6.84(d,J＝8.13Hz,1H)7.07(s,1H)7.46(t,2H)7.63-7.76(m,1H)7.85(d,J＝8.35Hz,2H)7.95-8.04(m,1H)8.23(s,1H)
实施例8：N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰胺(GO-0000293)的制备
通过几个步骤来制备N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰胺。
步骤8.1 2-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异吲哚啉-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈的制备
Figure BDA0003112722010002941
使用一般方法#5，使4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酸(0.072g)与2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(0.075g)反应，干燥后得到2-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异吲哚啉-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(0.100g，73.8％产率)。
步骤8.2N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4)-基)邻苯二甲酰胺和N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰胺的制备
Figure BDA0003112722010002942
使用一般方法#6将N-芳基邻苯二甲酰亚胺与氨进行开环，将2-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)异吲哚啉-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(0.100g)用7M甲醇氨(0.33mL)的THF溶液(6mL)处理20分钟以得到N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰胺和N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)邻苯二甲酰胺，其通过制备型HPLC分离和纯化。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝13.0Hz,1H),8.26-7.96(m,2H),7.75-7.49(m,1H),7.38(dd,J＝22.6,8.7Hz,1H),7.17-6.96(m,1H),3.80(d,J＝3.7Hz,2H),3.35(s,6H),2.50(p,J＝1.9Hz,4H),2.35-2.01(m,2H)。
实施例9：2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸甲酯(GO-0000296)的制备
通过几个步骤来制备2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸甲酯。
步骤9.1 2-[1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈的制备
Figure BDA0003112722010002951
使用一般方法#5使芳胺与邻苯二甲酸反应生成正芳基邻苯二甲酰亚胺。2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(0.115g)与4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)邻苯二甲酸(0.120g)在乙酸(8mL)中反应15小时，得到粗制的2-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(0.220g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤9.2 2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸甲酯(NSQP00529)和2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸酯的制备。
Figure BDA0003112722010002952
使用一般方法7将N-芳基邻苯二甲酰亚胺与甲醇钠进行开环，2-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(0.080g)用甲醇钠(125μL)的THF-MeOH(3mL:2mL)溶液处理20分钟，然后通过制备型HPLC上分离后，可获得2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸甲酯和2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸甲酯。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ12.25(d,J＝16.1Hz,1H),8.45(d,J＝13.7Hz,1H),8.31-7.97(m,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),3.82(s,6H),2.37-2.12(m,3H)。
实施例10：(3-氨基甲酰基-4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)-L-丝氨酸(GO-0000305)的制备
通过几个步骤来制备(3-氨基甲酰基-4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)-L-丝氨酸。
步骤10.1 O-苄基-N-(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)-L-丝氨酸的制备
Figure BDA0003112722010002961
使用一般方法#8进行N-芳基邻苯二甲酰亚胺基-5-羧酸的酰胺化，使O-苄基-L-丝氨酸盐酸盐(0.070g)与2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.120g)，HATU(0.115g)和DIEA(125μL)在DMF(4mL)溶液中反应4.5小时，得到O-苄基-N-(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)-L-丝氨酸(0.163g，95％产率)。
步骤10.2(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)-L-丝氨酸的制备
Figure BDA0003112722010002962
将O-苄基-N-(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)-L-丝氨酸(0.163g)溶解于THF-MeOH(1:1，15mL)的混合物中，并在1atm下用氢气和Pd/C(0.080g，10％)处理2.5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物以除去催化剂，用THF冲洗滤饼，并将过滤的溶液浓缩至干并真空干燥，得到粗制的(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)-L-丝氨酸(0.160g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤10.3(3-氨基甲酰基-4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)-L-丝氨酸(NSQP00539)和(4-氨基甲酰基-3-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)-L-丝氨酸的制备
Figure BDA0003112722010002971
使用一般方法#6将N-芳基邻苯二甲酰亚胺与氨进行开环，将(2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)-L-丝氨酸(0.080g)用甲醇氨(7M，0.175mL)在THF(6mL)中处理40分钟，然后经过HPLC分离和纯化后得到(3-氨基甲酰基-4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)-L-丝氨酸(NSQP00539)和(4-氨基甲酰基-3-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酰基)-L-丝氨酸。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
实施例11：3-氨基甲酰基-4-[(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸(GO-0000311)的制备
通过几个步骤来制备3-氨基甲酰基-4-[(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸。
步骤11.1 2-(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010002972
使用一般方法#5使芳胺与邻苯二甲酸反应生成N-芳基邻苯二甲酰亚胺。1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(0.300g)和2-氨基-4,5-二苯基噻吩-3-腈(0.431g)在乙酸(18mL)中反应17小时，得到2-(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.698g)，其无需纯化即可用于下一步。
步骤11.2 4-氨基甲酰基-3-((3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸和3-氨基甲酰基-4-((3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010002981
使用一般方法#6将N-芳基邻苯二甲酰亚胺与氨进行开环，将2-(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.100g)与甲醇氨(0.32mL)在THF(6mL)中反应20分钟，得到4-氨基甲酰基-3-(3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸(NSQP00545)和3-氨基甲酰基-4-((3-氰基-4,5-二苯基噻吩-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸的混合物，然后通过制备型HPLC分离出纯组分。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.35(m,1H),8.26(s,1H),8.21-8.03(m,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(dt,J＝12.3,3.7Hz,4H),7.28(dd,J＝7.8,2.8Hz,4H),7.18(dd,J＝7.3,2.6Hz,2H)。
实施例12：4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-3-(羟甲基)苯甲酸(GO-0000312)
通过几个步骤来制备4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-3-(羟甲基)苯甲酸。
步骤12.1 2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010002982
将2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(2g，8.18mmol)和1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(1.58g，8.18mmol)溶解于乙酸(80mL)中，并在120℃下加热23h。冷却后，产物从溶液中沉淀出来，并通过过滤收集，用水冲洗，并在高真空下干燥，得到纯的2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(2.39g，70％产率)。
步骤12.2 4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-3-(羟甲基)苯甲酸和3-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-(羟甲基)苯甲酸3-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-(羟甲基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010002991
将2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.075g，0.18mmol)溶解于THF(3mL)和MeOH(1mL)的混合液中，在室温下用硼氢化钠(0.014g，0.36mmol)处理。搅拌10分钟后，在室温下加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，然后倒入水中。加入HCl(1N)将溶液酸化至pH～2，并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，并在高真空下干燥。通过制备型HPLC纯化获得了4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-3-(羟甲基)苯甲酸和3-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-(羟甲基)苯甲酸3-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-(羟甲基)苯甲酸的纯样品。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
实施例14：4-{[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]氨基甲酰基}-3-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}苯甲酸(GO-0000319)的制备
通过几个步骤来制备4-{[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]氨基甲酰基}-3-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基}苯甲酸。
步骤14.1 2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010002992
使用一般方法#9，使1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(0.394g)与2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈0.500g)发生反应，得到2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.600g，70％产率)。
步骤14.2 4-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-3-((2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸和3-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003001
使用一般方法#6，使2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.100g，1当量)与N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(78.3μL，3当量)在THF(4mL)中反应，得到4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸和3-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)氨基甲酰基)苯甲酸的混合物，其通过HPLC进行分离和纯化。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.70(d,J＝19.8Hz,3H),7.50(dd,J＝16.8,7.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.29-7.21(m,2H),7.12-6.92(m,5H),3.92-3.84(m,2H),3.80(d,J＝6.6Hz,5H),3.59(s,3H),2.85(s,4H),2.70(s,6H),2.33-2.23(m,3H),2.11(d,J＝1.2Hz,3H).
实施例15：N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(羟甲基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(GO-0000329)的制备
通过几个步骤来制备N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(羟甲基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺。
步骤15.1 2-(5-(羟甲基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈的制备
Figure BDA0003112722010003011
将2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.400g，0.955mmol)溶解于THF(9mL)中，并于0℃用硼烷-二甲基硫醚络合物(0.96mL，2M于THF中，2当量)处理，然后使其升至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，然后将其倒入水中，并用乙酸乙酯(3x)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩并真空干燥，得到粗产物(0.436g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤15.2 N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(羟甲基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺和2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003012
使用一般方法#6，使2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.065g)与甲胺(0.4mL，2M，THF溶液)在THF(3mL)中进行反应，通过制备型HPLC分离和纯化后，得到N1-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-(羟甲基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(NSQP00564)和2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ12.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),7.70–7.43(m,3H),7.39–7.25(m,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),5.45(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(d,J＝0.6Hz,3H),2.74(d,J＝4.5Hz,3H),2.29(s,3H)。
实施例16：4-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0001177)
通过一步制备4-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤16.1 4-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003021
将5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.036g，0.16mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.040g，0.16mmol)的混合物溶解于异丁酸(3mL)，在微波反应器中于140℃加热20分钟。将冷却后的反应混合物倒入水(40mL)中，将沉淀物过滤并在高真空下干燥。通过制备型HPLC分离得到纯的4-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸(主要)和2-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸(次要)。通过制备型HPLC后，选择目标化合物为异构体，与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例17：4-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)间苯二甲酸(GO-0001181)的制备
通过几个步骤来制备4-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)间苯二甲酸。
步骤17.1[1,1’-联苯]-3-羰基氯的制备
Figure BDA0003112722010003022
在90℃搅拌条件下，使用亚硫酰氯(3.5mL)处理[1,1’-联苯]-3-羧酸(0.100g，0.504mmol)3.5小时。然后将冷却后的溶液蒸干，并在高真空下彻底干燥，得到粗制的酰氯，[1,1’-联苯]-3-羰基氯。
步骤17.2 4-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)间苯二甲酸二乙酯的制备
Figure BDA0003112722010003023
将之前步骤获得的粗制的[1,1’-联苯]-3-羰基氯溶解于THF(5mL)中，并在室温下用4-氨基间苯二甲酸二乙酯(0.120mL，0.505mmol)处理2天。将溶剂蒸发至干，并将粗产物在真空下彻底干燥。
步骤17.3 4-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)间苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003031
在室温下通过用氢氧化钠(1.26mL，2M水溶液，5当量)水解，将之前步骤得到的粗制的二酯在甲醇(6mL)和THF(3mL)的混合液中搅拌过夜。用HCl(0.2N)酸化-pH-3，随后将溶液蒸发至干。真空干燥后，将产物通过制备型HPLC纯化，得到4-([1,1'-联苯]-3-甲酰胺基)间苯二甲酸。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.29-8.15(m,2H),8.03-7.93(m,2H),7.83-7.65(m,3H),7.60-7.37(m,3H)。
实施例18：2-([1,1'-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸(GO-0001321)的制备
通过几个步骤来制备2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸。
步骤18.1 2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003032
将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(1g，5.38mmol)溶解于DMF(10mL)中，并在室温下用N-溴琥珀酰亚胺(0.960g，5.38mmol)处理，搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×)萃取，合并的有机层先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，所得固体用乙醚-己烷(1mL-5mL)的混合物洗涤，并真空干燥，得到纯的2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯。
步骤18.2 2-([1,1’-联苯]]-3-甲酰胺基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003033
使用一般方法10，使2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(0.334g，1.26mmol)与[1,1’-联苯]-3-羰基氯反应，得到2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(0.398g，91％)。
步骤18.3 2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-(三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯和2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-乙炔基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003041
使用一般方法3，将2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(0.265g)进行TMS-乙炔化，得到2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-(三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(0.247g)。根据一般方法，以0.213g的比例除去TMS保护剂，得到纯的2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-乙炔基苯甲酸甲酯(0.146g，74％产率)。
步骤18.4 2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003042
使用一般方法4，将2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-乙炔基苯甲酸甲酯(0.104g)与TMS-叠氮化物反应，得到2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸酯，用一般方法将其水解成相应的羧酸2-([1,1’-联苯]-3-甲酰胺基)-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酸，然后制备型HPLC进行纯化。
实施例19：3-((2-羧基-5-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸GO-0001330)的制备
通过几个步骤来制备3-((2-羧基-5-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤19.1 5-溴-2-(乙氧基羰基)苯甲酸和4-溴-2-(乙氧基羰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003051
将5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(2g)溶解于乙醇(17mL)中，并在微波反应器中于90℃加热1小时。蒸发溶剂至干，残余物在真空下干燥，并通过制备型HPLC进行分离和纯化，得到5-溴-2-(乙氧基羰基)苯甲酸(1.427g，30％)和未使用的异构体4-溴-2-(乙氧基羰基)苯甲酸。
步骤19.2 4-(乙氧基羰基)-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003052
使用一般方法1，将5-溴-2-(乙氧基羰基)苯甲酸(0.310g)与(3,4-二氟苯基)硼酸(0.180g)偶合，得到纯的4-(乙氧基羰基)3’,4’二氟-[1,1’-联苯]-3-羧酸(0.296g，85％)。
步骤19.3 3-(4-溴-5-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003112722010003053
将4-(乙氧基羰基)-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-3-羧酸(0.135g，0.44mmol)和2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(0.116g，0.44mmol)溶解于吡啶(4.4mL)中，并在0℃下用POCl3(0.82μL)处理0.5小时。在0℃下加入饱和NaHCO3淬灭反应混合物。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×)萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，然后通过快速柱色谱(SiO2，己烷-乙酸乙酯0至40％)进行纯化得到纯的3-((4-溴-5-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸乙酯(0.183g，78％产率)。根据一般方法4的后半部分将酯水解，并经过制备型HPLC纯化后，得到二酸3-((2-羧基-5-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。选择目标化合物作为异构体，该异构体与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例20：3-((2-羧基-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0001331)
通过几个步骤来制备3-((2-羧基-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤20.1 2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003061
在乙醚-甲醇(20mL-2mL)的混合液中，在0℃下将2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸(0.500g，2mmol)用TMS-重氮甲烷(1.2mL，2M乙醚溶液)处理0.5小时，然后在室温下放置1.5小时。蒸发溶剂，将残余物充分干燥，得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(0.502g)，将其用于下一步骤。
步骤20.2 3-((5-溴-4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0003112722010003062
使用上述方法合成3-((4-溴-5-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸乙酯。将2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(0.154g)与4-(乙氧基羰基)-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-3-羧酸(0.143g)偶合，经快速柱色谱纯化(SiO2，己烷-乙酸乙酯(0-80％))后，得到3-((5-溴-4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸乙酯(0.183g，产率71％)。
步骤20.2 3-((2-羧基-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003071
使用一般方法3和4，将3-((5-溴-4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸乙酯(0.183g)转化为3-(2-羧基-4-氯-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸，通过制备型HPLC进行纯化。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 7.51-7.71(m,3H)7.74-7.83(m,1H)7.92-8.02(m,3H)8.03-8.08(m,1H)8.11(s,2H)11.54(d,J＝13.40Hz,2H)
实施例21：3-(2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003580)
通过几个步骤来制备3-(2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤21.1 4-溴邻苯二甲酸二甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003072
将4-溴邻苯二甲酸(5g，20.4mmol)溶解于甲醇(100mL)中，并用硫酸(1mL)和硫酸二甲酯(5mL，52.7mmol)处理。将混合物在95℃加热过夜。除去甲醇，并通过缓慢加入碳酸氢钠(50mL，饱和水溶液)中和残余物。加入碳酸钠(4.5g)，混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，合并的溶液经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷中0-50％的乙酸乙酯)，得到纯的4-溴邻苯二甲酸二甲酯(5.5g，99％产率)。
步骤21.2 4-((三甲基硅烷基)乙炔基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003073
将4-溴邻苯二甲酸二甲酯(5.56g，20.36mmol)溶解于甲苯(100mL)中，用TMS-乙炔(4.3mL，30.54mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.715g，1.018mmol)，CuI(0.155mg，0.81mmol)，三乙胺(9.4mL，67.2mmol)处理，并在85℃下搅拌2小时。将冷却后的反应混合物通过硅藻土过滤、浓缩，并将残余物通过快速柱色谱(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到纯的4-((三甲基硅烷基)乙炔基)邻苯二甲酸二甲酯(5.85g，99％产率)。
步骤21.3 4-乙炔基邻苯二甲酸二甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003081
将4-((三甲基硅烷基)乙炔基)邻苯二甲酸二甲酯(5.85g，19.97mmol)溶解于甲醇(100mL)和二氯甲烷(10mL)的混合液中，并在室温下用碳酸钾(5.5g，39.8mmol)处理0.5小时。用二氯甲烷稀释并过滤后，将溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有机溶液用水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发后的残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到纯的4-乙炔基邻苯二甲酸二甲酯(3.53g，80％产率)。
步骤21.4 4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)邻苯二甲酸二甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003082
将4-乙炔基邻苯二甲酸二甲酯(0.595g，2.73mmol)溶解于DMF(19mL)和甲醇(1.9mL)中，并在微波反应器中在100℃下，用叠氮三甲基硅(1.07mL，8.18mmol)和CuI(0.078g，0.41mmol)处理6小时。将反应物在水和乙酸乙酯之间分层，并将水层用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机溶液用水洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到残余物，将其通过快速柱色谱纯化(硅胶，20-55％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到纯的4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)邻苯二甲酸二甲酯(0.490g，69％产率)。
步骤21.5 3-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003083
将4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)邻苯二甲酸二甲酯(0.300g，1.28mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.321g，1.28mmol)溶解于异丁酸(13mL)中，并在微波反应器中于175℃加热3小时。将冷却后的反应混合物蒸发至干。将残余物吸收在乙酸乙酯中，用水(2×)洗涤并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，并在高真空下干燥，得到3-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基)-3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸(0.546g，95％产率)。
步骤21.6 3-(2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸和3-[2-羧基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基]-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003091
将3-(1,3-二氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.025g，0.056mmol)溶解于甲醇(0.6mL)中，并用氢氧化钠(0.14mL，2N，0.28mmol)处理，并在室温搅拌40分钟。将混合物用HCl(0.2N)酸化至pH～2，然后用2-甲基四氢呋喃(3×)萃取。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC分离残余物，得到纯的3-(2-羧基-5-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸和3-(2-羧基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。选择目标化合物作为异构体，该异构体与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例22：3-[2-羧基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基]-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003581)
在实施例21的步骤21.6中制备了3-[2-羧基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基]-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC纯化之后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 7.52-7.63(m,3H)7.74-7.84(m,2H)8.00(d,J＝8.24Hz,1H)8.08-8.15(m,2H)8.18(d,J＝7.69Hz,1H)8.34(s,1H)8.92(br.s.,1H)11.64-11.72(m,1H)
实施例23：2-((4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸(GO-0003583)
在实施例1的步骤1.3中制备2-((4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)对苯二甲酸。通过制备型HPLC纯化之后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,氧化氘)d ppm 7.39(t,J＝8.73Hz,2H)7.53(d,J＝8.35Hz,1H)7.71-7.86(m,3H)8.10(d,J＝8.24Hz,1H)8.23(d,J＝7.91Hz,1H)8.40(s,1h)8.87(s,1H)
实施例26:3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003605)
通过几个步骤来制备3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤26.1 5-溴-4-氯-2-甲基苯磺酰氯的制备
Figure BDA0003112722010003101
在0℃搅拌下将1-溴-2-氯-4-甲基苯(1.0g，4.87mmol)加入到氯磺酸(2mL)中。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。然后将反应加热至60℃1小时并冷却，并将混合物滴加到冰水中。将由此形成的沉淀物过滤并用水洗涤，并在真空下干燥。粗制的5-溴-4-氯-2-甲基苯磺酰氯无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤26.2 5-溴-4-氯-N,N,2-三甲基苯磺酰胺的制备
Figure BDA0003112722010003102
将粗制的5-溴-4-氯-2-甲基苯磺酰氯(1.0g，3.29mmol)溶解于THF(15mL)中，先用三乙胺(0.46mL，3.29mmol)处理，然后再用二甲胺(1.8mL，2M的THF溶液，3.6mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3h，然后蒸发至干，得到粗制的5-溴-4-氯-N,N,2-三甲基苯磺酰胺。没有对该物质进行进一步的纯化。
步骤26.3 4-溴-5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003103
将粗制的5-溴-4-氯-N,N,2-三甲基苯磺酰胺(0.85g，2.7mmol)溶解于水(10mL)和t-BuOH(10mL)的混合物中，并用高锰酸钾(2.14g，13.59mmol)在100℃处理7小时。在减压下从冷却的溶液中除去大部分的t-BuOH，并将剩余的水溶液通过硅藻土过滤，并将滤垫用热水冲洗。将过滤后的溶液用2N HCl酸化至～2的pH，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液先后用水和盐水洗涤两次并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇(0至20％))，得到纯的4-溴-5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸(0.375g，36％产率)。
步骤26.4 3-(4-溴-5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酰胺基)-3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003111
将4-溴-5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸(0.300g，0.88mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.431g)在吡啶(26mL)溶液中混合，冷却至0℃。滴加三氯氧化磷(0.609g，3.9mmol)，然后移去冰浴，将混合物在室温下搅拌加热0.5小时，然后将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用水洗涤几次，然后用盐水洗涤除去吡啶，然后干燥并蒸发至干。此反应的粗品与其他两次测试的粗品合并(总计0.574g的4-溴-5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸)，并通过快速柱色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯(0至60％))制得纯的3-(4-溴-5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.236g，24％合并产率)。
步骤26.5 3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003112
将3-(4-溴-5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.215g，0.366mmol)溶解于无水DMF(6.5mL)中。向该溶液中加入PdCl2(PPh3)2(0.051g，0.073mmol)，CuI(0.014g，0.073mmol)，三甲基硅烷基乙炔(0.52mL，3.66mmol)和三乙胺(0.51mL，3.66mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时，然后将冷却后的溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，然后通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯(0至70％))，得到纯的3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.146g，58％产率)。
步骤26.6 3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-乙炔基苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003121
将3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(三甲基硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.146g，0.24mmol)溶解于甲醇:二氯甲烷(6mL)的1:1混合液中，并在室温下用碳酸钾(0.069g，0.5mmol)处理25分钟。将反应物在乙酸乙酯和0.2N HCl之间分层。用乙酸乙酯(3×)萃取水层，并将合并的有机层用水(2×)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤、浓缩至干并真空干燥，得到粗产物，将其用于下一步。
步骤26.7 3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003122
将3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-乙炔基苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.123g，0.23mmol)溶解于DMF(3.7mL)和甲醇(0.37mL)中。向该溶液中加入TMS叠氮化物(303μL，2.3mmol)和CuI(0.009g，0.046mmol)，并将混合物在微波反应器中于100℃加热10分钟。将冷却后的反应混合物倒入水中，并用2-甲基四氢呋喃(3×)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，真空干燥，用于下一步。粗产物产率为0.216g。
步骤26.7 3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003123
将之前步骤得到的粗制的3-(5-氯-2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(0.216g，0.375mmol)溶解于甲醇和THF(10mL)的1:1混合液中，并用2N NaOH(0.94mL，5当量)处理。在室温下搅拌2小时后，将溶液用0.2N HCl酸化至pH～2。蒸发有机溶剂，并将混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。先后用水(2×)和盐水洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到固体，将其通过HPLC进行最终纯化。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 2.77(s,6H)7.51-7.68(m,3H)7.74-7.87(m,1H)8.09(t,J＝4.18Hz,2H)8.36-8.55(m,1H)8.72(d,J＝1.10Hz,1H)11.44(s,1H)。
实施例27：4-(3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸(GO-0003609)
通过几个步骤来制备4-((3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸。
步骤27.1 3-氨基-3’',4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-醇的制备
Figure BDA0003112722010003131
将2-氨基-4-溴苯酚(1g，5.318mmol)，(3,4-二氟苯基)硼酸(0.840g，5.318mmol)，四-三苯基膦钯(0)(0.308g，0.266mmol)和碳酸钾(1.47g，10.6mmol)的混合物在微波反应器中于120℃下于二恶烷(17mL)和水(4.5mL)中加热3小时。将冷却后的混合物过滤并将滤液用2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯(1:1)的混合物萃取三次。合并的有机溶液用硫酸钠干燥、过滤、蒸发至干，残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到纯的3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-醇(0.318g，27％产率)。
步骤27.2 2-(3',4'-二氟-4-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003132
将5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.204g，0.904mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-醇的混合物(0.200g，0.904mmol)溶解于异丁酸(9mL)中，并在微波反应器中于175℃加热3小时。从冷却后的反应混合物中减压下除去溶剂，残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到纯的2-(3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.291g，79％产率)。
步骤27.3 6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003141
将2-(3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.231g，0.562mmol)溶解于乙酸酐(10mL)中，然后用硫酸(5滴)处理。将混合物在室温搅拌过夜，将其倒入水中并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机溶液用水(2×)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干，并在高真空下干燥。粗制的物质6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸用于下一步，不需进一步的纯化。
步骤27.4 4-((3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003142
将之前步骤粗制的6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸溶解于THF和甲醇(7mL+7mL)的混合液中，并用氢氧化钠(2.8mL，2N)处理。将混合物在55℃下搅拌0.5h。将冷却的溶液用HCl(5.6mL)酸化，并将溶剂蒸发。将残余物在HCl(0.2N)和乙酸乙酯之间分层。用乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并的有机溶液用水(2×)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干，并在高真空下干燥。通过制备型HPLC纯化，得到4-((3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
NMR H1：
实施例28：2-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003613)
在实施例16的步骤16.1制备2-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸。在通过制备型HPLC纯化之后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 7.26(d,J＝1.32Hz,1H)7.48-7.69(m,3H)7.74-7.86(m,1H)8.06-8.14(m,1H)8.20(s,1H)8.86(s,1H)
实施例29：2-{[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯-1,4-二羧酸(GO-0003614)
通过几个步骤来制备2-{[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯-1,4-二羧酸。
步骤29.1 2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003151
将1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(1.58g，8.18mmol)和2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(2.0g，8.18mmol)的乙酸(80mL)溶液在120℃加热23小时。冷却后，形成沉淀，将其过滤，用水冲洗并在高真空下干燥，得到纯的2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(2.38g，70％产率)。将过滤的溶液蒸发至干，溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到固体。固体通过快速柱色谱纯化，得到另外的0.185g纯产物。
步骤29.2 2-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-氯对苯二甲酸和4-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-氯间苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003161
将2-(4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-6-氯-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.035g，0.0764mmol)溶解于THF(1mL)和甲醇(1mL)中，并用氢氧化钠(0.38mL，2M水溶液，10当量)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入HCl(0.2M)中，并用乙酸乙酯(4×)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩至干，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到纯的2-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-氯对苯二甲酸和4-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-氯间苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 2.30(s,3H)3.81(s,3H)7.06(m,J＝8.57Hz,2H)7.33(m,J＝8.35Hz,2H)7.99-8.19(m,3H)
实施例30：4-{[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯-1,3-二羧酸(GO-0003615)
在实施例29的步骤29.2中制备4-{[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基]氨基甲酰基}苯-1,3-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 2.30(s,3H)3.82(s,3H)7.06(m,J＝7.91Hz,2H)7.33(m,J＝7.47Hz,2H)7.70(d,J＝7.91Hz,1H)8.20(d,J＝7.91Hz,1H)8.48(s,1H)
实施例32：3-(4-羧基-2-(二甲氨基甲酰基)-5-羟基苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003617)
通过几个步骤来制备3-(4-羧基-2-(二甲氨基甲酰基)-5-羟基苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤32.1 2-(2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003171
将5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.34g，1.5mmol)和3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.445g，1.5mmol)溶解于异丁酸(15mL)中，并在微波反应器中加热，首先在140℃加热1h，然后在175℃加热2h。将冷却后的反应混合物蒸发至干，并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇(0至20％))，得到纯的2-(2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.50g，定量)。
步骤32.2 4-((2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-(二甲氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸和5-((2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]--3-基)氨基甲酰基)-4-(二甲氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003172
在室温下，将2-(2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.50g,1.0mmol)与二甲胺(6mL，2M的THF溶液)在THF(4mL)中搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥，得到两种可能的开环产物4-((2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-(二甲氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸和5-((2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-4-(二甲氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸的混合物(0.54g，99％合并产率)。
步骤32.3 3-(4-羧基-2-(二甲氨基甲酰基)-5-羟基苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003181
将来自之前步骤的一部分产物混合物(0.20g，0.38mmol)溶解于THF(6mL)和甲醇(6mL)中，并在室温下用2N NaOH(1mL，2mmol)处理1.5h。将反应混合物在0.2N HCl和乙酸乙酯之间分层。将水层进一步用乙酸乙酯(3×)萃取，并将合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，并在真空下干燥。将所得固体进行HPLC纯化，得到纯的3-(4-羧基-2-(二甲氨基甲酰基)-5-羟基苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸(NSQP00676)和3-(5-羧基-2-(二甲氨基甲酰基)-4-羟基苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 2.74-2.81(m,3H)2.93(s,3H)6.84-6.96(m,1H)7.26(dd,J＝8.24,1.65Hz,1H)7.47-7.63(m,2H)7.81(d,J＝1.98Hz,1H)8.13(d,J＝8.35Hz,1H)8.37-8.45(m,1H)8.61(d,J＝1.54Hz,1H)12.11(s,1H)。
实施例33 4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸(GO-0003620)
通过几个步骤来制备4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸。
步骤33.1 2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003182
使用一般方法#5，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.100g)与2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-3-腈(0.100g)进行反应，经快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷–甲醇，0-15％)后，得到2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.180g)。
步骤33.2 4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003191
在甲醇-THF(8mL-8mL)溶液中，将2-(3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸与氢氧化钠(1.6mL，2M水溶液)在50℃下水解开环反应1.5小时，得到4-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的混合物，然后经制备型HPLC分离和纯化。通过制备型HPLC后，选择目标化合物为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 2.29(s,3H)3.82(s,3H)7.06(d,J＝8.79Hz,2H)7.21-7.40(m,3H)7.88-8.00(m,1H)12.07-12.19(m,1H)
实施例34:3-(2-羧基-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003624)
通过几个步骤来制备3-(2-羧基-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤34.1 2-(2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003201
将1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(0.150g，0.78mmol)和3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.220g，0.78mmol)溶解于异丁酸(10mL)中，并在微波反应器中于175℃加热3小时。将冷却的溶液蒸发至干，并将产物通过快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇(0至20％))，得到纯的2-(2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.303g，82％产率)。
步骤34.2 2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003202
将2-(2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.150g，0.32mmol)溶解于无水DMF(4.5mL)中，并用HATU(0.182g，0.48mmol)，亚氨基二甲基-λ6-砜(0.045g，0.48mmol)和二异丙基乙胺(167μL，0.96mmol)处理。将混合物在35℃下搅拌3h，然后倒入水中，用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干。在高真空下干燥后，将粗产物用于下一步。
步骤34.3 3-(2-羧基-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸和3-(2-羧基-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003203
将之前步骤中粗制的2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.175g，0.32mmol)溶解于甲醇(5mL)和THF(2.5mL)的混合液中，并用氢氧化钠(1.3mL，2N，2.6mmol)处理。将该溶液在室温搅拌1.5h，然后倒入0.2N HCl中，并用乙酸乙酯萃取(4×)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物在制备型HPLC上纯化，得到两种所需产物，3-(2-羧基-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸和3-(2-羧基-5-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1'-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 3.51(s,6H)7.30(dt,J＝8.19,1.51Hz,1H)7.49-7.54(m,1H)7.56-7.63(m,1H)7.82(t,J＝1.65Hz,1H)7.95(dd,J＝7.91,0.88Hz,1H)8.11(dd,J＝8.13,0.88Hz,1H)8.16-8.24(m,2H)8.63(br.s.,1H)11.62-11.71(br.s.,1H)
实施例35：3-(2-羧基-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003625)
在实施例34的步骤34.4中制备3-(2-羧基-4-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 3.52(s,6H)7.30(dt,J＝8.30,1.57Hz,1H)7.48-7.54(m,1H)7.56-7.63(m,1H)7.77(d,J＝7.91Hz,1H)7.82(t,J＝1.65Hz,1H)8.11(d,J＝8.13Hz,1H)8.22-8.28(m,1H)8.38-8.48(m,1H)8.59-8.68(m,1H)11.63(br.s.,1H)
实施例36：3-(2-羧基-5-{[甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷基]氨基甲酰基}苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003626)
通过几个步骤来制备3-(2-羧基-5-{[甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷基]氨基甲酰基}苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤36.1 2-(3’,4’-二氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003211
1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(2.25g，11.68mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(2.93g，11.1mmol)的乙酸(70mL)溶液在120℃下加热20小时。将冷却后的混合物浓缩至约30mL时沉淀出产物。将沉淀物过滤，先后用水和己烷洗涤，然后在高真空下干燥。将过滤后的溶液浓缩至干，并将干燥的残留物通过快速柱色谱纯化(硅胶，甲醇(0-10％)的二氯甲烷溶液)，得到更多的产物，将其与沉淀合并，得到纯的2-(3’,4’-二氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(3.4g，71％产率)。
步骤36.2 3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003221
将2-(3’,4’-二氟-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.200g，457mmol)的DMF(4.5mL)溶液用HATU(0.182g，0.479mmol)，二甲基亚磺酰亚胺(0.045g，0.479mmol)和二异丙基乙胺(167μL，0.957mmol)处理并在35℃下搅拌持续3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，将合并的萃取液用硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干，得到固体残余物。粗制的3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.240g)可用于下一步而无需进一步的纯化。
步骤36.3 3-(2-羧基-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸和3-(2-羧基-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003222
将3-(5-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的甲醇(9mL)和THF(18mL)溶液用氢氧化钠溶液(1.5mL，2M水溶液)处理，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物倒入HCl(0.2M)中，并用乙酸乙酯(4×)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩至干，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到纯的3-(2-羧基-5-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸和3-(2-羧基-4-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,氧化氘)d ppm 3.51(s,6H)7.52-7.67(m,3H)7.76-7.88(m,1H)7.96(dd,J＝8.13,0.88Hz,1H)8.10(dd,J＝8.24,0.77Hz,1H)8.20(dd,J＝8.13,1.54Hz,1H)8.24(s,1H)8.83-8.88(m,1H)
实施例37：2-({3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003627)
在实施例27的步骤27.4制备2-({3’,4’-二氟-4-羟基-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
NMR H1:
实施例41：(GO-0003637)3-(2-羧基-4-{[甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷基]氨基甲酰基}苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸
在实施例36的步骤36.3中制备3-(2-羧基-4-{[甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷基]氨基甲酰基}苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,氧化氘)d ppm 3.52(s,6H)7.53-7.66(m,3H)7.75-7.81(m,1H)8.10(dd,J＝8.13,1.32Hz,1H)8.22-8.29(m,1H)8.48(s,1H)8.88(br.s.,1H)
实施例42：通过几个步骤来制备2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-(二甲氨基甲酰基)-4-羟基苯甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(GO-0003652)和2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-(二甲氨基甲酰基)-4-羟基苯甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤42.1 2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003241
将2-(2’,4’-二氯-4-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.20g，0.41mmol)溶解于DMF(5mL)中，并用HATU(0.235g，0.617mmol)，亚氨基二甲基-λ6-砜(0.058g，0.617mmol)和二异丙基乙胺(0.16g，1.23mmol)处理。将混合物在35℃下搅拌过夜，然后将其倒入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、蒸发至干燥。进行第二次相同规模的操作，然后通过快速柱色谱法(硅胶，二氯甲烷-甲醇(0至20％))将合并的粗产物纯化，得到纯的2’,4’-二氯-3-(5-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯(0.217g，47％产率)。
步骤42.2 2’,4’-二氯-3-(4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-(二甲氨基甲酰基)-5-羟基苯甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸甲酯和2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-(二甲氨基甲酰基)-4-羟基苯甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003242
将2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(0.21g，0.374mmol)溶解于THF(1.2mL)中，并在室温下用二甲胺(2.8mL，2M的THF溶液，5.6mmol)处理70分钟。将反应混合物用THF稀释并蒸发至干燥，并将粗产物混合物(0.236g)用于下一步。
步骤42.3 2’,4’-二氯-3-(4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-(二甲氨基甲酰基)-5-羟基苯甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸和2’,4’-二氯-3-(5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-(二甲氨基甲酰基)-4-羟基苯甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003251
将之前步骤所得的粗产物混合物(0.236g，0.39mmol)溶解于THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合液中，并在室温下用氢氧化钠(2M，0.98mL，1.96mmol)处理30分钟。将反应混合物倒入0.2N HCl中，并先后用乙醚(2×)和乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥、过滤、浓缩。将该固体送去通过HPLC纯进行最终分离和纯化两种产物，得到纯的2’,4’-二氯-3-(5-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-(二甲氨基甲酰基)-4-羟基苯甲酰胺基)-[1,1’-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 2.78(s,3H)2.92(s,3H)3.61-3.66(m,6H)6.87(s,1H)7.27(dd,J＝8.24,1.87Hz,1H)7.47-7.54(m,1H)7.56(d,J＝1.98Hz,1H)7.81(d,J＝1.98Hz,1H)8.13(d,J＝8.13Hz,1H)8.52(s,1H)8.59-8.63(m,1H)。
实施例43：4-({4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003653)
通过一步制备4-({4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤43.1 2-((4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸,4-((4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-(4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003261
将3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸(100mg，1当量)和5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(340mg，4.3当量)溶解于异丁酸(12mL)中，并在微波反应器中在140℃下加热10分钟。减压下除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到纯的2-((4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸、4-((4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-(4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)-6-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸，以及回收的起始材料。通过制备型HPLC后，选择目标化合物为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 7.19(s,1H)7.28(dd,J＝8.19,1.26Hz,1H)7.46-7.53(m,1H)7.58(dd,J＝8.35,1.87Hz,1H)7.79(d,J＝1.76Hz,1H)8.09(d,J＝8.13Hz,1H)8.36(s,1H)8.60(s,1H)。
其他物质
·可采用一般方法#1，使用3,5-二氯苯基硼酸、2-氨基-4-溴苯甲酸、Pd(PPh3)4和碳酸钾制备3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸
·称为中间体5b的5-羟基苯-1,2,4-三羧酸的合成
·市售的起始材料
Figure BDA0003112722010003262
实施例44:(GO-0003654)2-({4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸
在实施例43的步骤43.1中制备2-({4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 7.23(s,1H)7.28(dd,J＝8.19,0.93Hz,1H)7.46-7.52(m,1H)7.58(dd,J＝8.35,1.43Hz,1H)7.80(d,J＝1.65Hz,1H)8.11(d,J＝8.24Hz,1H)8.18(s,1H)8.63(s,1H)
实施例45：4-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-氯苯-1,3-二羧酸(GO-0003655)
通过几个步骤来制备4-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-氯苯-1,3-二羧酸。
步骤45.1 2-(4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-6-氯-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003271
将5-氯苯-1,2,4-三羧酸(0.0504g，0.2mmol)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.052g，0.2mmol)的异丁酸(2.5mL)混合液在微波反应器中于175℃加热4小时。减压下除去溶剂，然后进行制备型HPLC色谱，得到纯的2-(4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-3-基)-6-氯-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸。
步骤45.2 2-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-氯对苯二甲酸和4-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-氯间苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003272
将2-(4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-6-氯-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.035g，0.0764mmol)溶解于THF(1mL)和甲醇(1mL)中，并用氢氧化钠(0.38mL，2M水溶液，10当量)处理。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入HCl(0.2M)中，并用乙酸乙酯(4×)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩至干，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到纯的2-(4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-氯对苯二甲酸和4-((4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-氯间苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,氧化氘)d ppm 7.53-7.66(m,3H)7.74-7.86(m,1H)7.92(s,1H)8.09(dd,J＝8.13,1.10Hz,1H)8.27(s,1H)8.75(s,1H)
实施例46：2-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-氯苯-1,4-二羧酸(GO-0003656)
在实施例45的步骤45.2中制备2-({4-羧基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-氯苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)d ppm 7.52-7.66(m,3H)7.75-7.86(m,1H)7.95(d,J＝1.32Hz,1H)8.05-8.13(m,2H)8.77(s,1H)
实施例49：2-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)乙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基]氨基甲酰基}苯甲酸(GO-0003714)
在实施例50的步骤50.3中制备2-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)乙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基]氨基甲酰基}苯甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，其与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例50：2-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)乙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-4-{[甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷基]氨基甲酰基}苯甲酸(GO-0003713)
通过几个步骤来制备2-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)乙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-4-{[甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷基]氨基甲酰基}苯甲酸。
步骤50.1N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0003112722010003291
将1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羰基氯(0.105g，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并在0℃下用亚氨基二甲基-λ6-砜(0.049g，0.525mmol)处理，然后加入三乙胺(84μL，0.6mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后将其倒入水中并用2-甲基四氢呋喃(3×)萃取，经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并在高真空下干燥至得到粗制的N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺，其无需进一步纯化即可使用。
步骤50.2 3-(二甲氨基)丙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯的制备
Figure BDA0003112722010003292
将3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.300g，1.2mmol)溶解于无水DMF(12mL)中并用HATU(0.687g，1.8mmol)，3-(二甲氨基)丙-1-醇(1.21mL，12mmol)和二异丙基乙胺(0.63mL，3mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后倒入水中，用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩至干，并通过快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷-甲醇(0至15％))，得到3-(二甲氨基)丙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.275g，71％产率)。
步骤50.3 2-((2’,4’-二氯-4-(3-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-((3-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003293
将上述步骤1中所得的粗制的N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺(.134g，0.5mmol)和上述步骤2中所得的3-(二甲氨基)丙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.050g，0.14mmol)溶解于乙酸(3mL)和THF(4mL)中并加热至45℃持续小时。在高真空下除去溶剂，并将残余物通过HPLC纯化，得到纯的异构体((2’,4’-二氯-4-(3-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-((3-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
实施例51：4-[(2’,4’-二氯-4-{[3-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003722)
通过几个步骤来制备4-[(2’,4’-二氯-4-{[3-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤51.1 3-(二甲氨基)丙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯的制备
Figure BDA0003112722010003301
将3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.200g)溶解于DMF(8mL)中，并在室温下用HATU(0.404g)，3-(二甲氨基)丙-1-醇(0.84mL)和二异丙基乙胺(0.38mL)处理过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×)萃取，干燥并浓缩，得到所需的酯，3-(二甲氨基)丙基3-氨基-2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-4-羧酸酯(0.237g，91％产率)，其无需进一步纯化即可使用。步骤51.24-((2',4'-二氯-4-((3-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-((3-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003311
使用一般方法5和6，使用5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.123g)和3-(二甲氨基)丙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.100g)得到4-((2’,4’-二氯-4-((3-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-((3-(二甲氨基)-丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸，其用制备型HPLC分离。分离后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝4.6Hz,1H),9.45(s,1H),8.35(d,J＝3.0Hz,2H),8.07(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝12.7Hz,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(s,2H),2.79(d,J＝4.6Hz,6H),2.09(s,2H)。
实施例52：4-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003739)
通过一步制备4-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸。步骤52.1 4-((2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003321
使用一般方法5和6，使2-氨基-4-(4,4-二甲基环己基)苯甲酸(0.050g)与5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.090g)反应，得到4-((2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸4-((2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸，其通过制备型HPLC进行分离和纯化。分离和纯化后，选择目标化合物为异构体，与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例53 4-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003740)
通过一步制备4-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤53.1 4-((2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003322
使用一般方法5和6，使2-氨基-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸(0.050g)与5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.090g)反应得到4-((2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的混合物，其通过制备型HPLC进行分离和纯化。分离和纯化后，选择目标化合物为异构体，与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例54：2-[(2’,4’-二氯-4-{[3-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003744)
在实施例51的步骤51.2中制备2-[(2’,4’-二氯-4-{[3-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物为异构体，与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例55 4-{[2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1'-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003745)
通过一步制备4-{[2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤55.1 4-((2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003331
将5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.160g，2当量)溶解于异丁酸(6mL)中，并在150℃下加热3小时。将冷却后的反应混合物加入至3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸乙酯(0.109g，1当量)的乙酸(6mL)溶液中并在45℃下搅拌40分钟。在<35℃减压下除去溶剂，并通过制备型HPLC分离残余物，得到4-((2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,2H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.15(s,1H),4.31(q,J＝7.4Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例56：2-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003746)
在实施例53的步骤53.1中制备2-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ12.15(d,J＝10.7Hz,1H),8.21(d,J＝32.5Hz,2H),7.82(dd,J＝9.1,3.2Hz,1H),7.18(d,J＝19.8Hz,1H),6.72(d,J＝9.3Hz,1H),3.37(s,5H),1.43(s,4H),0.99(s,6H)。
实施例57：2-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003747)
在实施例52的步骤52.1中制备2-{[2-羧基-5-(4,4-二甲基环己基)苯基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
实施例58 4-[(5-{2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}-2-羧基苯基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003748)
通过一步制备4-[(5-{2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}-2-羧基苯基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤58.1 4-((5-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-羧基苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((5-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-羧基苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003341
使用与以上实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.184g)与2-氨基-4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸(0.094g)反应，通过制备型HPLC分离和纯化，得到4-((5-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-羧基苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((5-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-羧基苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。此后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.34(s,1H),7.93-7.64(m,2H),7.13(s,1H),6.32(d,J＝9.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.43(d,J＝7.3Hz,1H),2.86(d,J＝8.9Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),1.87-1.21(m,7H)。
实施例60：2-{[2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003751)
在实施例55的步骤55.1中制备2-{[2’,4’-二氯-4-(乙氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，其与不希望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例61：2-[(5-{2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}-2-羧基苯基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003751)
在实施例58的步骤58.1中制备2-[(5-{2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}-2-羧基苯基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ12.25(d,J＝10.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.95-7.70(m,2H),7.17(d,J＝19.7Hz,1H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),4.25(s,1H),3.43(d,J＝7.4Hz,1H),2.86(d,J＝9.0Hz,1H),2.64(s,1H),1.84-1.28(m,7H).
实施例62 4-[(5-{2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基}-2-羧基苯基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003754)
通过几个步骤来制备2-((2-((2-(二甲氨基)乙氧基)羰基)-4-(1H-咪唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。
步骤62.1 2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003351
将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1.0g，4.34mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧环戊硼烷)(1.32g，5.20mmol)溶解于二恶烷(24mL)中，并在85℃下用PdCl2dppf(0.176g)和乙酸钾(1.28g)处理15小时。将冷却后的反应混合物倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯0-25％)。纯化的产物鉴定为2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.15g，95％)。
步骤62.2 2-氨基-5-(1-三苯甲基(trityl)-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003361
将2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.23g，4.438mmol)和5-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(1.29g，2.96mmol)溶解于乙醇(5mL)和甲苯(10mL)中，并在120℃下，在微波反应器中用PdCl2dppf(.217g，0.296mmol)和碳酸钠(2N，5.92mL)处理100分钟。将冷却后的反应混合物倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯0-25％)，得到纯的2-氨基-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(0.935g，68.8％产率)。
步骤62.3 2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003112722010003362
将2-氨基-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(1.34g，2.638mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中并在室温下用TFA(10mL)处理2小时。将混合物用二氯甲烷(40mL)稀释并蒸发至干燥。进行色谱分析(二氯甲烷/甲醇(0-20％))，得到纯的2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯(0.505g，86％产率)。
步骤62.4 2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003363
通过在室温下搅拌过夜，然后在50℃下加热2小时，用氢氧化钠(4.64mL，2M)的甲醇(20mL)溶液处理2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯进行水解。酸化(0.1M HCl)并冻干蒸发后，得到黄色粉末，将其用甲醇洗涤，收集滤液，蒸发并干燥，得到纯的2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸(0.406g，86％产率)。
步骤62.5 2-(二甲氨基)乙基2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸酯的制备
Figure BDA0003112722010003371
使用2-(二甲氨基)乙烷-1-醇(1mL)将2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸(0.203g，1mmol)酯化，在室温下使用HATU(0.570g，1.5mmol)、二异丙基乙胺(0.523mL)的DMF溶液(10mL)处理过夜。将反应混合物倒入水中，并用2-甲基四氢呋喃(3×)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲烷0-25％)，得到纯的2-(二甲氨基)乙基2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸酯(0.135g，49％产率)。
步骤62.5 2-((2-((2-(二甲氨基)乙氧基)羰基)-4-(1H-咪唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸和4-((2-((2-(二甲氨基)乙氧基)羰基)-4-(1H-咪唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003372
使用与实施例78相同的方法，将5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.222mg，0.98mmol)和2-(二甲氨基)乙基2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)(0.135g，0.492mmol)反应，通过制备型HPLC纯化后，得到2-((2-((2-(二甲氨基)乙氧基)羰基)-4-(1H-咪唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸和4-((2-((2-(二甲氨基)乙氧基)羰基)-4-(1H-咪唑-5-基)苯基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.10(s,1H),8.51-8.27(m,3H),8.26-7.97(m,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),4.60(s,3H),3.52(s,3H),2.95-2.73(m,6H)。
实施例65 4-{[2’,4’-二氯-4-({[1-(二甲氨基)丙烷-2-基]氧基}羰基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003757)
通过一步制备4-{[2’,4’-二氯-4-({[1-(二甲氨基)丙烷-2-基]氧基}羰基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤65.1 4-(2’,4’-二氯-4-(((1-(二甲氨基)丙烷-2-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-(2’,4’-二氯-4-(((1-(二甲氨基)丙-2-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003381
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.080g)与1-(二甲氨基)丙烷-2-基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.065g)反应，经制备型HPLC分离和纯化后，得到4-((2’,4’-二氯-4-(((1-(二甲氨基)丙-2-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-(2’,4’-二氯-4-(((1-(二甲氨基)丙-2-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸(NSQP00698)。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.52(s,1H),8.35(s,2H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.07(s,1H),5.44(s,1H),3.63-3.28(m,4H),2.85(s,6H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例66 4-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003757)
通过一步制备4-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸。步骤66.1 4-((2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003391
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.080g)与2-(二甲氨基)丙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.065g)反应，经制备型HPLC分离和纯化后，得到4-((2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)丙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物为异构体，与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例67 4-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003759)
通过一步制备4-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸。步骤67.1 4-((2’,4’-二氯-4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003401
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.075g)与1-甲基吡咯烷-3-基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.060g)，经制备型HPLC分离和纯化后，得到4-((2’,4’-二氯-4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。1H NMR(250MHz,DMSo-d6)δ10.81(s,1H),8.36(d,J＝3.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝11.2Hz,1H),5.54(s,1H),2.90(s,6H),2.22(s,3H)。
实施例69 4-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003762)
通过一步制备4-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸。步骤69.1 4-(2’,4’-二氯-4-(((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-(((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003411
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.084g)与1-甲基氮杂环丁烷-3-基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.065g)反应，经制备型HPLC分离和纯化后，得到4-((2’,4’-二氯-4-(((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸(NSQP00706)和2-((2’,4’-二氯-4-(((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸(NSQP00707)。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.36(d,J＝4.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝14.9Hz,1H),5.39(d,J＝30.8Hz,1H),4.74-4.14(m,5H),2.90(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例70 4-[(2’,4’-二氯-4-{[(二甲氨基甲酰基)甲氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003763)
通过一步制备4-[(2’,4’-二氯-4-{[(二甲氨基甲酰基)甲氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-6-羟基苯-1,3-二羧酸。步骤70.1 4-((2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基-对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003421
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.074g)与2-(二甲氨基)-2-氧代乙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.060g)反应，经制备型HPLC分离和纯化后，得到4-((2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-(2’,4’-二氯-4-((2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)羰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.67-7.47(m,2H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(s,1H),5.09(s,2H),2.95(s,3H),2.77(s,3H)。
实施例71 4-({4-[(2-氨基乙氧基)羰基]-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003764)
通过一步制备4-({4-[(2-氨基乙氧基)羰基]-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤71.1 2-((4-((2-氨基乙氧基)羰基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸和4-((4-((2-氨基乙氧基)羰基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003431
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.070g)与2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-羧酸酯(0.065g)反应，经制备型HPLC分离和纯化后，得到标题化合物的Boc保护的类似物的混合物，将其通过TFA(2mL)处理进行脱保护得到2-((4-((2-氨基乙氧基)羰基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸和4-((4-((2-氨基乙氧基)羰基)-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝9.1Hz,1H),8.43-8.32(m,2H),8.23(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),8.00(s,2H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝14.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.24(s,2H)。
实施例72 5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基]氨基甲酰基}-2-{[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}苯甲酸(GO-0003766)
通过几个步骤来制备5-{[二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基]氨基甲酰基}-2-{[4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基}苯甲酸。
步骤72.1 4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺的制备
Figure BDA0003112722010003432
将4-氯吡啶-2-胺(0.200g，1.55mmol)溶解于NMP(6mL)中，并用4,4-二甲基哌啶(0.352g，3.11mmol)处理。将混合物在微波反应器中于200℃加热45分钟。将冷却的溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×)，并将合并的有机层用盐水(2×)洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到纯的4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(0.295g，92％产率)。
步骤72.2 2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003441
使用一般方法#9，在微波反应器中，使4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-胺(0.103g，0.5mmol)和1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(0.096g，0.5mmol)于175℃的异丁酸中反应6小时，经快速柱色谱(DCM/MeOH 0-20％)后，得到2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.121g，64％)。
步骤72.3N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基(sulfaneylidene))-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0003112722010003442
使用一般方法#11，经快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-100％)后，将2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.121g,0.32mmol)转化为N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺(0.1075g,74％产率)。
步骤72.4 5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸和4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003451
使用一般方法#7，N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺(0.1075g，0.24mmol)与氢氧化钠发生开环反应，经HPLC纯化后，得到5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸和4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.29-8.14(m,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(s,1H),3.57(s,4H),1.44(s,4H),1.00(s,6H)。
实施例73：2-{[2’,4’-二氯-4-({[1-(二甲氨基)丙烷-2-基]氧基}羰基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸GO-0003768)
在实施例65的步骤65.1中制备2-{[2’,4’-二氯-4-({[1-(二甲氨基)丙烷-2-基]氧基}羰基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.53(s,1H),8.37(s,1H),8.22-8.09(m,2H),7.83(s,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝13.4Hz,1H),5.52(s,1H),3.69-3.31(m,3H),2.89(s,6H),1.37(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例74:2-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003769)
在实施例66的步骤66.1中制备2-[(2’,4’-二氯-4-{[2-(二甲氨基)丙氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
实施例75:2-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003770)
在实施例67的步骤67.1中制备2-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，其与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例77:2-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003773)
在实施例69的步骤69.1中制备2-[(2’,4’-二氯-4-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，其与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
实施例78 2-({2’,4’-二氯-4-[4-(二甲氨基)丁酰基]-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003774)
通过一步制备2-({2’,4’-二氯-4-[4-(二甲氨基)丁酰基]-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-5-羟基苯-1,4-二羧酸。
步骤78.1 4-(2’,4’-二氯-4-(4-(二甲氨基)丁酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-(2’,4’-二氯-4-(4-(二甲氨基)丁酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003461
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.084g)与1-(3-氨基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-4-基)-4-(二甲氨基)丁-1-酮(0.065g)反应，经制备型HPLC分离和纯化后，得到4-((2’,4’-二氯-4-(4-(二甲氨基)丁酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸(NSQP00701)和2-((2’,4’-二氯-4-(4-(二甲氨基)丁酰基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.68(d,J＝14.5Hz,1H),9.37(s,1H),8.31(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.17-8.02(m,2H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.44(m,2H),7.43-7.29(m,1H),7.16(d,J＝16.1Hz,1H),3.26(s,2H),3.12(s,2H),2.81(d,J＝4.0Hz,6H),1.99(s,2H)。
实施例79：2-[(2’,4’-二氯-4-{[(二甲氨基甲酰基)甲氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003775)
在实施例70的步骤70.1中制备2-[(2’,4’-二氯-4-{[(二甲氨基甲酰基)甲氧基]羰基}-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基]-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC纯化后，选择目标化合物作为异构体，其与不期望的异构体的核磁共振谱不匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.08(d,J＝15.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.13-7.97(m,2H),7.82(s,1H),7.66-7.47(m,2H),7.40-7.28(m,1H),7.20(d,J＝17.4Hz,1H),5.15(d,J＝13.7Hz,2H),2.97(dd,J＝2.5,1.1Hz,3H),2.80(d,J＝4.1Hz,3H)。
实施例80:4-({2’,4’-二氯-4-[4-(二甲氨基)丁酰基]-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003778)
在实施例78的步骤78.1中制备4-({2’,4’-二氯-4-[4-(二甲氨基)丁酰基]-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝6.5Hz,1H),9.37(s,1H),8.41-8.24(m,2H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝17.8Hz,1H),3.29-3.04(m,4H),2.79(d,J＝4.2Hz,6H),2.04-1.87(m,2H)。
实施例82 3-[2-羧基-4-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基]-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003780)
通过几个步骤来制备3-[2-羧基-4-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基]-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤82.1 4-溴邻苯二甲酸二异丙酯的制备
Figure BDA0003112722010003481
用硫酸作为催化剂，通过标准的Fisher酯化作用，将4-溴邻苯二甲酸(1g，4.1mmol)与异丙醇进行酯化。通过标准处理后得到二酯,4-溴邻苯二甲酸二异丙酯(0.974g，73％产率)，产物无需进一步纯化可用于下一步。
步骤82.2 4-乙烯基邻苯二甲酸二异丙酯的制备
Figure BDA0003112722010003482
将4-溴邻苯二甲酸二异丙酯(0.500g，1.51mmol)溶解于DMF(15mL)中，并在100℃的微波反应器中，用三丁基(乙烯基)锡烷(0.69mL，2.35mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.130g，0.11mmol)处理30分钟。将冷却后的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分层，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥并蒸发至干燥。经快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-50％)后，得到纯的4-邻苯二甲酸乙烯酯(0.432g)。
步骤82.3 4-(1,2-二羟乙基)邻苯二甲酸二异丙酯的制备
Figure BDA0003112722010003483
将4-乙烯基邻苯二甲酸二异丙酯(0.400g，1.448mmol)溶解于THF/水(4.5mL:0.45mL)中，并在室温下用四氧化锇(460μL，4％水溶液)和吗啉N-氧化物(0.204g，1.73mmol)处理7小时。用饱和Na2SO3溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯30-100％)，得到纯的4-(1,2-二羟乙基)邻苯二甲酸二异丙酯(0.394g，83％)。
步骤82.4 4-(1,2-双(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸二异丙酯的制备
Figure BDA0003112722010003484
将4-(1,2-二羟乙基)邻苯二甲酸二异丙酯(0.250，0.8mmol)溶解于DMF(6mL)中并在室温下用氢化钠(60％油中，0.097g，2.4mmol)处理30分钟。当鼓泡消退时，加入苄基溴(285μL，2.4mmol)，并将反应混合物再搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取液干燥、过滤并浓缩至干。以0.160g的量重复该反应，合并合并后的粗产物，并通过快速柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯0-60％)，得到纯的4-(1,2-双(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸二异丙酯(0.647g，87％)。
步骤82.5 4-(1,2-双(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003491
在1:1甲醇/THF(14mL)溶液中，用氢氧化钠水溶液(3mL，2M)以标准方式水解4-(1,2-双(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸二异丙酯(0.647g，1.31mmol)2.5小时，经快速柱色谱分析后得到4-(1,2-双(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸(0.576g)。
步骤82.6 3-(5-(1,2-双(苄氧基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003492
在175℃的微波反应器中，4-(1,2-双(苄氧基)乙基)邻苯二甲酸(0.065g+0.100g)和3-氨基-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.040g+0.62g)在异丁酸(2.5mL+4mL)中反应5小时。除去溶剂，并将两个反应物通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-100％)一起纯化，得到纯的3-(5-(1,2-双(苄氧基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸(0.164g，65％产率)。
步骤82.7 3-(5-(1,2-双(苄氧基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003493
将3-(5-(1,2-双(苄氧基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.140g，0.226mmol)溶解于二氯甲烷(10.5mL)中，并在0℃下用BCl3(2.6mL，1M的DCM溶液)处理40分钟。将混合物用DCM稀释并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化得到纯的3-(5-(1,2-二羟乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。
步骤82.8 3-(2-羧基-4-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸和3-(2-羧基-5-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003501
使用一般方法#7，在室温下，3-(5-(1,2-二羟乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(0.079g，0.1798mmol)与氢氧化钠溶液(0.45mL，2M)发生开环反应70分钟，并通过制备型HPLC纯化，得到3-(2-羧基-4-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸和3-(2-羧基-5-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基)-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸的纯样品。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ3.42-3.59(m,2H)4.65(t,J＝5.71Hz,1H)7.48-7.70(m,6H)7.74-7.88(m,2H)8.11(d,J＝8.35Hz,1H)8.95(s,1H)11.61(s,1H)
实施例83：3-[2-羧基-5-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基]-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸(GO-0003781)
在实施例82的步骤82.8中制备3-[2-羧基-5-(1,2-二羟乙基)苯甲酰胺基]-3’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-4-羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ3.44-3.55(m,2H)4.66(t,J＝6.04Hz,1H)7.52-7.66(m,6H)7.85(d,J＝7.91Hz,2H)8.10(d,J＝8.13Hz,1H)8.94(s,1H)11.60(s,1H)
实施例84 2-{[5-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基甲酰基}-4-{[二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基]氨基甲酰基}苯甲酸(GO-0003784)
通过几个步骤来制备2-{[5-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基甲酰基}-4-{[二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基]氨基甲酰基}苯甲酸。
步骤84.1 2-(苄氧基)-5-溴-3-硝基吡啶的制备
Figure BDA0003112722010003511
在130℃下，苄基溴(0.94g，5.48mmol)和碳酸银(1.76g，6.39mmol)反应30分钟，保护5-溴-3-硝基吡啶-2-醇(1g，4.56mmol)，经快速柱色谱分析(二氯甲烷/乙酸乙酯0-50％)后，得到2-(苄氧基)-5-溴-3-硝基吡啶(1.34g，95％产率)。
步骤84.2 2-(苄氧基)-5-溴吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0003112722010003512
在100℃的乙醇水溶液(50％，3mL)中用铁粉(0.41g，7.28mmol)处理将2-(苄氧基)-5-溴-3-硝基吡啶(0.50g，1.62mmol)还原1小时，得到2-(苄氧基)-5-溴吡啶-3-胺(0.514g，95％产率)。
步骤84.3 2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0003112722010003513
如一般方法#1中所述，在微波反应器中于120℃下进行(2,4-二氯苯基)硼酸(0.352g，1.84mmol)和2-(苄氧基)-5-溴吡啶-3-胺(0.514g，1.84mmol)的Suzuki偶联反应，经快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-70％)后，得到2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-胺(0.410g，64.4％产率)。
步骤84.4 2-(2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure BDA0003112722010003514
如一般方法#9中所述，在异丁酸中，1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(0.256g，1.33mmol)和2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-胺(0.230g，0.667mmol)发生反应，经快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇0-20％)后，得到2-(2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.277g，86％产率)。
步骤84.5 2-(2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0003112722010003521
使用一般方法#11，经快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-100％)后，2-(2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(0.25g，0.48mmol)转化为2-(2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺(0.258g，90％产率)。
步骤84.6 2-(5-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吡啶-3-基)-N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺(和开环副产品)的制备
Figure BDA0003112722010003522
在1atm氢气条件下，于1:1THF/MeOH(18mL)中，使用Pd/C(10％，0.093g)将2-(2-(苄氧基)-5-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺(0.258g，0.434)进行氢化，搅拌过夜，得到2-(5-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吡啶-3-基)-N-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺和两个脱苄基的开环酯的混合物。LC/MS证实氯保留在反应中。没有分离混合物，并进行了最后的步骤。
步骤84.7 2-(5-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酸和2-(5-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-4-(二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003531
在室温下，使用氢氧化钠(1.09mL，2N)在THF/甲醇(16mL)1:1混合液中水解之前步骤获得的混合物0.5小时，通过制备型HPLC分离后，得到2-((5-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)-氨基甲酰基)苯甲酸和2-((5-(2,4-二氯苯基)-2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-4-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基甲酰基)苯甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ3.50(s,6H)7.32(br.s.,1H)7.46-7.56(m,2H)7.76(d,J＝1.10Hz,1H)7.91(d,J＝8.13Hz,1H)8.04(s,1H)8.07-8.14(m,1H)8.44(d,J＝1.98Hz,1H)9.63(s,1H)。
实施例85 4-{[4-羧基-2’-(1H-咪唑-4-基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸(GO-0003786)
通过一步制备4-{[4-羧基-2'-(1H-咪唑-4-基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-6-羟基苯-1,3-二羧酸。
步骤85.1 4-(4-羧基-2’-(1H-咪唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸(NSQP00724)和2-(4-羧基-2’-(1H-咪唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸的制备
Figure BDA0003112722010003541
采用与实施例55相同的方法，使5-羟基苯-1,2,4-三羧酸(0.160g)与3-氨基-2’-(1H-咪唑-5-基)-[(1,1’-联苯]-4-羧酸(0.095g)反应，经制备型HPLC分离和纯化后，得到4-((4-羧基-2’-(1H-咪唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-6-羟基间苯二甲酸和2-((4-羧基-2’-(1H-咪唑-5-基)-[1,1’-联苯]-3-基)氨基甲酰基)-5-羟基对苯二甲酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,J＝12.53Hz,1H)7.07-7.18(m,1H)7.41(s,1H)7.54-7.74(m,4H)8.00(d,J＝7.91Hz,1H)8.35(d,J＝3.52Hz,1H)8.37-8.43(m,1H)9.04(s,1H)
实施例86 2-{[4-羧基-2’-(1H-咪唑-4-基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸(GO-0003787)
在实施例85的步骤85.1中制备2-{[4-羧基-2’-(1H-咪唑-4-基)-[1,1’-联苯]-3-基]氨基甲酰基}-5-羟基苯-1,4-二羧酸。通过制备型HPLC后，选择目标化合物作为异构体，与核磁共振谱匹配。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.04-7.12(m,1H)7.18(s,1H)7.31-7.39(m,1H)7.66(br.s.,4H)7.97-8.06(m,1H)8.08-8.16(m,1H)8.49(br.s.,1H)8.99(s,1H)
本发明所基于的技术问题是确定治疗和/或预防癌症、神经变性、衰老和其他疾病和状况的替代和/或改进的手段和方法，其中PFKFB3/PFKFB4的调节可能具有有益的作用，神经保护的方法和手段，以及相应的药物，试剂盒和其他发明的制造方法。通过提供本申请中表征的实施方式来实现对该技术问题的解决方案，这些实施方式包括但不限于以下各项。
因而，本发明还涉及以下项目(0)至项目(1850)以及下文的项目A-H：
0.一种式(I)化合物：
Figure BDA0003112722010003551
或其药学上可接受的盐，其中：
Z选自-C(＝O)-和-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
ArC选自C3-C8环亚烯基、C2-C8杂环亚烯基、亚芳基和杂亚芳基；其中，ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R6、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者每个R3独立地为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、和-NR7R8的取代基取代；
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自-OH、-CN、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地被-OH、-O-C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR1R2中的一个或多个取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R9为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代。
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-(C＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8取代)和杂芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或-O-C2-C8杂环烷基取代)的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R12选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
条件是：
(a)当RL为-NHCOR12并且ArC为杂环亚烯基或杂亚芳基时，RC中的至少一者不为-NHCOR6；或者
(b)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(c)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt；或者
(d)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者
(e)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(f)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Et；或者
(g)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的苯并恶唑基；或者
(h)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的异吲哚啉酮-1,3-二酮。
1.一种式(0)化合物：
Figure BDA0003112722010003601
或其药学上可接受的盐，其中，RG6和RG5为以下中的一者：
A)RG6和RG5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代；
RG1、RG3和RG4独立地选自RM；RG2为RL；RG5为Z；RG6为-C(＝O)-；AG1为-ArC-ArT；
因此，式(0)可表示为式(I)：
Figure BDA0003112722010003602
其中：Z选自-C(＝O)-和-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
ArC选自C3-C8环亚烯基、C2-C8杂环亚烯基、亚芳基和杂亚芳基；其中，ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R6、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者每个R3独立地C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基为任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自-OH、-CN、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地被-OH、-O-C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR1R2中的一个或多个取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R9为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-(C＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8取代)和杂芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或-O-C2-C8杂环烷基取代)的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R12选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
条件是：
(a)当RL为-NHCOR12并且ArC为杂环亚烯基或杂亚芳基时，RC中的至少一者不为-NHCOR6；或者
(b)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(c)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt；或者
(d)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者
(e)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(f)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Et；或者
(g)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的苯并恶唑基；或者
(h)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的异吲哚啉酮-1,3-二酮。
B)RG6和RG5不形成C2-C8杂环烷基；RG1为R5；RG2为R1；RG3为R6；RG4为R20；RG5为R4；RG6为R10；AG1为A；
因此，式(0)可表示为式(VII)：
Figure BDA0003112722010003651
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自：
Figure BDA0003112722010003652
R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；每个R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的N一起形成3-10元杂环，所述3-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3、-S(＝O)2NR2R3、-C(＝O)NHR15、-CH2OH、3-羟基氧杂环丁-3-基和-NH2；
R6选自氢、卤素、羟基、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12、-C(＝O)NHR15和-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个R9取代，并且
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自R17的取代基取代；
R7选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R24取代；
R8选自氢、-NO2、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自R23的取代基取代；
或者R7和R8一起形成C5-C10碳环或5-10元杂环，
其中C5-C10碳环或5-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基的取代基取代，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
每个R9独立地选自羟基和-COOH；
R10选自-C(＝O)-X1-、-CH2-X1-、-X1-C(＝O)-和-X1-CH2-；
R11选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中，连接R12的点是氮原子；
R14选自氢、卤素、羟基、腈、-C(＝O)CR15和-C(＝O)OR15；
每个R15独立地选自氢和C1-C6烷基、-杂环基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自-C(＝O)NR2R3、-杂环基、-NR2R3的取代基取代；
其中，所述杂环基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自R2和R3的取代基取代；
R17选自C1-C6烷基、芳基和6元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基取代，并且
其中，芳基和6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-R2和-OR2的取代基取代；
R20选自氢、卤素、羟基、-COOH、-NC(＝O)R2、-OR2、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2、-CH2(OH)CH2OH和-NH-SO2-R2，
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子；
R21选自氢和腈；
R22选自氢和羟基；
每个R23独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R24独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个X1独立地选自-NR2-和-CR2R3-；并且
每个X3独立地选自NH和O。
1.根据项目1所述的化合物，其中Z为-CH2-。
2.根据项目1所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
3.根据项目1或3所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。
4.根据项目1、3或4中任意一项所述的化合物，其中Z为-CH2-。
5.根据项目1-5中任意一项所述的化合物，其中ArC为亚芳基或杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代。
6.根据项目1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。
7.根据项目1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的亚苯基。
8.根据项目1-6任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚芳基。
9.根据项目9所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚苯基。
10.根据项目1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。
11.根据项目1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。
12.根据项目1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。
13.根据项目11所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。
14.根据项目11所述的化合物，其中ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
15.根据项目1-15中任意一项所述的化合物，其中每个RC为独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代。
16.根据项目1-16中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟基环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。
17.根据项目1-8、11、12和15中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟基环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
18.根据项目1-15中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。
19.根据项目1-8、11、12和15中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
20.根据项目1-20中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2中的一个或多个取代；其中-OC(＝O)C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。
21.根据项目1-21中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自C1-C6烷基(任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代)或-C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基(其中，C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代)。
22.根据项目1-22中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代。
23.根据项目1-21中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010003691
Figure DA00031127220157221565
24.根据项目16-18中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
25.根据项目16-18和25中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5为氢。
26.根据项目1-20中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-CN。
27.根据项目1-20中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-C(＝O)OH。
28.根据项目1-20中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为四唑基。
29.根据项目1-29中任意一项所述的化合物，其中ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
30.根据项目1-29中任意一项所述的化合物，其中ArT为任选地被选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。
31.根据项目1-31中任意一项所述的化合物，其中每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
32.根据项目1-32中任意一项所述的化合物，其中一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。
33.根据项目1-33中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
34.根据项目1-34中任意一项所述的化合物，其中RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。
35.根据项目35所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OR9。
36.根据项目36所述的化合物，其中R9为C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。
37.根据项目36所述的化合物，其中R9为任选地被-NR1R2取代的C1-C6烷基。
38.根据项目38所述的化合物，其中每个R1和R2独立地选自氢或C1-C6烷基。
39.根据项目38或39所述的化合物，其中R9选自
Figure BDA0003112722010003701
Figure BDA0003112722010003702
40.根据项目35所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11，并且每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基和杂芳基的取代基取代；或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
41.根据项目35或41所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure BDA0003112722010003703
42.根据项目35所述的化合物，其中RL选自-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12，并且R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基。
43.根据项目43所述的化合物，其中RL为-NHC(＝O)R12；并且R12为甲基。
44.根据项目43所述的化合物，其中RL为-NHS(＝O)2R12；并且R12选自苯基、甲苯基和甲基。
45.根据项目43所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12；并且R12选自甲基、丁基和苯基。
46.根据项目35所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OH。
47.根据项目35所述的化合物，其中RL为单环杂芳基，所述单环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。
48.根据项目35或48所述的化合物，其中RL为四唑基。
49.根据项目35或48所述的化合物，其中RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。
50.根据项目35、48或50所述的化合物，其中RL为三唑基。
51.根据项目1-51中任意一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
52.根据项目1-52中任意一项所述的化合物，其中每个R1、R2、R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基。
53.根据项目53所述的化合物，其中每个R1和R8为氢，并且每个R2和R7独立地选自氢和C1-C6烷基。
54.根据项目53或54所述的化合物，其中R1、R2、R7和R8各自为氢。
55.根据项目1-55中任意一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
56.根据项目56所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
57.根据项目56所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分。
58.根据项目1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure BDA0003112722010003711
或其药学上可接受的盐，其中：
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；
条件是，当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH，或者当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt。
59.根据项目59所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。
60.根据项目59或60所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的单环亚芳基。
61.根据项目59或60所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚芳基。
62.根据项目62所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚苯基。
63.根据项目59所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。
64.根据项目59或64所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。
65.根据项目59或64所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。
66.根据项目64所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。
67.根据项目64所述的化合物，其中ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
68.根据项目59-68中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-OH、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。
69.根据项目59-68中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。
70.根据项目59、60、61、64、65或68中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-OH、-CN、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。
71.根据项目59-68中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。
72.根据项目59、60、61、64、65或68中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。
73.根据项目59-73中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代。
74.根据项目59-74中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和-NR1R2的取代基取代。
75.根据项目59-74中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自
Figure BDA0003112722010003731
Figure BDA0003112722010003741
76.根据项目69-71中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
77.根据项目69-71或77中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5为氢。
78.根据项目59-73中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-CN。
79.根据项目59-73中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-C(＝O)OH。
80.根据项目59-73中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为四唑基。
81.根据项目59-81中任意一项所述的化合物，其中ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
82.根据项目59-81中任意一项所述的化合物，其中ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
83.根据项目59-81或83中任意一项所述的化合物，其中ArT选自噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
84.根据项目59-81或83中任意一项所述的化合物，其中ArT为任选地被甲基取代的咪唑基。
85.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为C(＝O)OR9。
86.根据项目86所述的化合物，其中R9选自
Figure BDA0003112722010003742
87.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure BDA0003112722010003743
88.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-NHC(＝O)R12，并且R12为甲基。
89.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-NHS(＝O)2R12，并且R12选自苯基、甲苯甲酰基和甲基。
90.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NHS(＝O)R12。
91.根据项目91所述的化合物，其中R12选自甲基、丁基和苯基。
92.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OH。
93.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为四唑基。
94.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代。
95.根据项目59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为三唑基。
96.根据项目59-96中任意一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R1和R2与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
97.根据项目59-97中任意一项所述的化合物，其中每个R1、R2、R7和R8为氢。
98.根据项目59-98中任意一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
99.根据项目99所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
100.根据项目99所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分。
101.根据项目1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自
Figure BDA0003112722010003751
Figure BDA0003112722010003761
Figure BDA0003112722010003771
Figure BDA0003112722010003781
Figure BDA0003112722010003791
Figure BDA0003112722010003801
Figure BDA0003112722010003811
Figure BDA0003112722010003821
或其药学上可接受的盐。
102.一种化合物，选自
Figure BDA0003112722010003822
Figure BDA0003112722010003823
或其药学上可接受的盐。
103.一种式(II)化合物：
Figure BDA0003112722010003824
其前药、其药学上可接受的盐或其组合，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环芳基，所述C2-C8杂环芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR7R8、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代的C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且
其中，RC中的至少一者为-C(＝O)OH；或者RL为-C(＝O)OH。
104.根据项目104所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-。
105.根据项目104所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。
106.根据项目104或106所述的化合物，其中Z为-CH2-。
107.根据项目104-107中任意一项所述的化合物，其中每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
108.根据项目104-108中任意一项所述的化合物，其中一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。
109.根据项目104-109中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
110.根据项目104-110中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OH。
111.根据项目1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(III)表示：
Figure BDA0003112722010003841
或其药学上可接受的盐，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R6选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR7R8、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且
其中，RC中的至少一者为-C(＝O)OR3或者RL为-C(＝O)OR9。
112.根据项目112所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-。
113.根据项目112所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。
114.根据项目112或114所述的化合物，其中Z为-CH2-。
115.根据项目112-115中任意一项所述的化合物，其中每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
116.根据项目112-116中任意一项所述的化合物，其中一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。
117.根据项目112-117中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
118.根据项目1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(IV)表示：
Figure BDA0003112722010003861
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-NR1R2或C1-C6烷氧基取代；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-NR7R8、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
119.根据项目119所述的化合物，其中：
Z为-C(＝O)-或-CH2-；
ArC选自亚苯基和单环杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-NR1R2取代；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)R12和芳基的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基或芳基。
120.根据项目119或120所述的化合物，其中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
121.根据项目121所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
122.根据项目121或122所述的化合物，其中RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
123.根据项目119或120所述的化合物，其中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2-；
ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基；
每个RC独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；
ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
124.根据项目124所述的化合物，其中ArC为亚噻吩基。
125.根据项目124或125所述的化合物，其中RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
126.根据项目124-126中任意一项所述的化合物，其中RC中的一者为-CN。
127.根据项目119或120所述的化合物，其中：
Z选自-C(＝O)-和-CH2；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
Rc为-C(＝O)OR3；
R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为任选地被一个NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
128.根据项目128所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
129.根据项目128或129所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
130.根据项目119或129所述的化合物，其中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
131.根据项目131所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
132.根据项目131或132所述的化合物，其中RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
133.根据项目119或120所述的化合物，其中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个或两个Rc取代的杂亚芳基；
每个RC独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；
ArT为任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
134.根据项目134所述的化合物，其中ArC为亚噻吩基。
135.根据项目134或135所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
136.根据项目134-136中任意一项所述的化合物，其中Rc中的一者为-CN。
137.根据项目119或120所述的化合物，其中：
Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC为-C(＝O)OR3；
R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为任选地被一个-NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
138.根据项目138所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
139.根据项目138或139所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
140.根据项目1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(V)表示：
Figure BDA0003112722010003901
或其药学上可接受盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC1选自-OH、四唑基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基；
R3为任选地被一个或多个选自-NR1R2或C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
141.根据项目141所述的化合物，其中RC1为四唑基或-C(＝O)OH。
142.根据项目141所述的化合物，其中RC1为-C(＝O)OR3。
143.根据项目141-143中任意一项所述的化合物，其中RC2为氢。
144.根据项目141-144中任意一项所述的化合物，其中ArT选自吡啶基、苯基和噻吩基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
145.根据项目141-144中任意一项所述的化合物，其中ArT为吡唑基或咪唑基，各自任选地被甲基取代。
146.根据项目141至146中任意一项所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
147.根据项目1所述的化合物，其中所示式(I)化合物由式(VI)表示：
Figure BDA0003112722010003911
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
148.根据项目148所述的化合物，其中RC2选自C1-C6烷基和苯基。
149.根据项目148或149所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-。
150.根据项目148或149所述的化合物，其中Z为-CH2-。
151.根据项目148-151中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
152.根据项目148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的单环杂芳基。
153.根据项目148-153中任意一项所述的化合物，其中RL为四唑基。
154.根据项目148-153中任意一项所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
155.根据项目148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为C(＝O)OH。
156.根据项目148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11，其中R10选自氢和C1-C6烷基；并且R11选自氢和C1-C6烷基(任选地被-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基、吲哚基中的一个或多个取代)。
157.根据项目148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12。
158.根据项目141-158中任意一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
159.根据项目159所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
160.根据项目159所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分
1.一种式(VII)化合物：
Figure BDA0003112722010003921
或其药学上可接受的盐，其中：A选自：
Figure BDA0003112722010003931
R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的N一起形成3-10元杂环，所述3-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3、-S(＝O)2NR2R3、-C(＝O)NHR15、-CH2OH、3-羟基氧杂环丁-3-基和-NH2；
R6选自氢、卤素、羟基、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12、-C(＝O)NHR15，和-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个R9取代，并且
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子并任选地被一个或多个独立地选自R17的取代基取代；
R7选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R24取代；
R8选自氢、-NO2、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自R23的取代基取代；
或者R7和R8一起形成C5-C10碳环或5-10元杂环，
其中，C5-C10碳环和5-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基的取代基取代，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
每个R9独立地选自羟基和-COOH；
R10选自-C(＝O)-X1-、-CH2-X1-、-X1-C(＝O)-和-X1-CH2-；
R11选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中连接R12的点是氮原子；
R14选自氢、卤素、羟基、腈、-C(＝O)CR15和-C(＝O)OR15；
每个R15独立地选自氢和C1-C6烷基、-杂环基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自-C(＝O)NR2R3、-杂环基、-NR2R3的取代基取代；
其中，所述杂环基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自R2和R3的取代基取代；
R17选自C1-C6烷基、芳基和6元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基取代，并且
其中，芳基和6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-R2和-OR2的取代基取代；
R20选自氢、卤素、羟基、-COOH、-NC(＝O)R2、-OR2、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2、-CH2(OH)CH2OH和-NH-SO2-R2，
其中，所述5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中所述5元杂芳基含有至少两个杂原子；
R21选自氢和腈；
R22选自氢和羟基；
每个R23独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R24独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个X1独立地选自-NR2-和-CR2R3-；并且
每个X3独立地选自NH和O。
2.根据项目162所述的化合物或盐，其中R10选自-C(＝O)-X1-或-X1-C(＝O)-。
3.根据项目163所述的化合物或盐，其中所述式(VII)化合物由式(VIIA)表示：
Figure BDA0003112722010003951
4.根据项目162-164中任意一项所述的化合物或盐，其中A选自：
Figure BDA0003112722010003952
5.根据项目162-165中任意一项所述的化合物或盐，其中A选自：
Figure BDA0003112722010003953
Figure BDA0003112722010003954
6.根据项目162-166中任意一项所述的化合物或盐，其中A为
Figure BDA0003112722010003955
7.根据项目162-166中任意一项所述的化合物或盐，其中A为
Figure BDA0003112722010003956
8.根据项目162-168中任意一项所述的化合物或盐，其中R1选自氢、卤素和羟基。
9.根据项目169所述的化合物或盐，其中R1为氢。
10.根据项目169所述的化合物或盐，其中R1为卤素，其中卤素选自F、Cl和Br。
11.根据项目162-171中任意一项所述的化合物或盐，其中R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3和-C(＝O)NHR15。
12.根据项目172所述的化合物或盐，其中R5为-C(＝O)OR15。
13.根据项目172所述的化合物或盐，其中R5为-C(＝O)NR2R3。
14.根据项目162174中任意一项所述的化合物或盐，其中R6选自氢、卤素、羟基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12和-C(＝O)NHR15。
15.根据项目175所述的化合物或盐，其中R6为-C(＝O)OR15。
16.根据项目175所述的化合物或盐，其中R6为-C(＝O)NHR15。
17.根据项目162至177中任意一项所述的化合物或盐，其中R7选自氢和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
18.根据项目162至177中任意一项所述的化合物或盐，其中R7选自3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R23取代。
19.根据项目179所述的化合物或盐，其中R7为杂芳基，
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R23取代。
20.根据项目179所述的化合物或盐，其中R7为芳基，
其中，所述芳基任选地被一个或多个R23取代。
21.根据项目181所述的化合物或盐，其中R7为苯基，
其中，所述苯基任选地被一个或多个R23取代。
22.根据项目182所述的化合物或盐，其中R7为苯基，其中所述苯基被一个或多个卤素取代。
23.根据项目162-183中任意一项所述的化合物或盐，其中R8选自氢、C1-C3烷基和杂芳基，
其中，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地一个或多个在各种情况下独立地选自R23的取代基取代。
24.根据项目164所述的化合物或盐，其中R8选自氢和C1-C3烷基。
25.根据项目162-185中任意一项所述的化合物或盐，其中R11选自氢、C1-C6烷基和3-10元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且其中所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个R23取代。
26.根据项目162-186中任意一项所述的化合物或盐，其中R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸和甘氨酸，其中连接R12的点为氮原子。
27.根据项目162-186中任意一项所述的化合物或盐，其中R12选自组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中连接R12的点为氮原子。
28.根据项目162-188中任意一项所述的化合物或盐，其中R14选自氢和-C(＝O)OR15，其中R15选自氢和C1-C3烷基。
29.根据项目189所述的化合物，其中R14为-COOH。
30.根据项目162-190中任意一项所述的化合物，其中R20选自氢、羟基和-COOH。
31.根据项目162-190中任意一项所述的化合物，其中R20选自5元杂芳基和C1-C6烷基，
其中，所述5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中所述5元杂芳基含有至少两个杂原子。
32.根据项目164所述的化合物或盐，其中所述式(VIIA)化合物由式(VIIB)表示：
Figure BDA0003112722010003971
33.根据项目162所述的化合物，其中所述式(VII)化合物选自：
Figure BDA0003112722010003972
Figure BDA0003112722010003981
Figure BDA0003112722010003991
Figure BDA0003112722010004001
Figure BDA0003112722010004011
34.根据项目162-194中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
35.根据项目195所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
36.根据项目195所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分。
37.一种根据项目1-197中任意一项所述的化合物的药学上可接受的酸加成盐或其水合物或溶剂化物，其中所述其药学上可接受的酸加成盐选自用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸获得的盐。
38.一种衍生物、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、生理上可接受的盐，包括其根据项目1至198中任意一项所述的化合物的所有比率的混合物。
39.一种药物组合物，包括根据项目1-199中任意一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
为了避免任何质疑，词语“1-199”等以及“1至199”等具有相同的含义，意指根据项目1至199中任意一项，如1、2、3...199等等。
40.一种药物组合物，包括根据项目1至199中任意一项所述的化合物以及另一治疗剂和任选地一种或多种药学上可接受的载体。
41.根据前述项目中任意一项所述的药物组合物，还包括第二治疗剂。
42.根据前述项目中任意一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂为抗癌剂。
43.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备治疗抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的药物。
44.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备治疗癌症的药物。
45.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备治疗或预防疾病或病症的药物，抑制PFKFB3和/或PFKFB4对该疾病或病症具有有益效果。
46.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备糖酵解抑制剂。
47.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备抗血管生成抑制剂。
48.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备PFKFB3和/或PFKFB4抑制剂。
49.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备PFKFB3和/或PFKFB4激酶活性抑制剂。
50.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作为PFKFB3和/或PFKFB4调节剂。
51.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作为PFKFB3和/或PFKFB4抑制剂。
52.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作为PFKFB3和/或PFKFB4激酶活性调节剂。
53.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作为PFKFB3和/或PFKFB4激酶活性抑制剂。
54.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症，其中调节PFKFB3和/或PFKFB4对所述疾病或病症具有有益效果。
55.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或症状，其中抑制糖酵解对所述疾病或病症具有有益效果。
56.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症，其中抑制血管生成对所述疾病或病症具有有益效果。
57.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作为糖酵解抑制剂。
58.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于治疗癌症。
59.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于治疗实体肿瘤。
60.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于治疗血液癌。
61.根据项目162或163所述的化合物的用于治疗癌症的用途。
62.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗骨癌。
63.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗骨肉瘤。
64.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于通过施用这种化合物或组合物来治疗骨癌。
65.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗以下疾病中的至少一种：肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病和骨髓瘤。
66.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗三阴性乳腺癌。
67.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗以下疾病中的至少一种：非典型畸胎样横纹肌样瘤、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞肝癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增多症、郎格罕氏组织细胞增生症、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病和嗅神经母细胞瘤。
68.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强癌症的放射治疗效果。
69.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强骨癌的放射治疗效果。
70.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强骨肉瘤的放射治疗效果。
71.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强癌症的放射治疗效果，其中在放射治疗前施这种该化合物。
72.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强癌症的放射治疗效果，其中癌症类型选自前述项目中的任意一种。
73.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以降低癌细胞修复其DNA的能力。
74.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以使癌细胞对细胞抑制和/或放射疗法敏感。
75.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以使癌细胞对细胞抑制和/或放射疗法敏感。
76.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗对抑制PFKFB3或/和PFKFB4敏感的肿瘤。
77.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗对抑制糖酵解敏感的肿瘤。
78.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于抑制血管生成。
79.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗自身免疫疾病。
80.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗选自系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病或移植器官排斥的自身免疫疾病。
81.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗银屑病。
82.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
83.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗炎性紊乱。
84.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗关节炎。
85.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗炎症性肠病。
86.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗动脉粥样硬化。
87.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于减少动脉粥样硬化炎症和/或其临床后果。
88.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
89.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗代谢性疾病。
90.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗糖代谢紊乱。
91.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗高乳酸血症。
92.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于预防癌症。
93.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作免疫抑制剂。
94.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作T细胞免疫抑制剂。
95.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗病毒性疾病。
96.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于预防病毒性疾病。
97.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗流感。
98.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗甲型流感。
99.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于预防流感。
100.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于预防甲型流感。
101.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用作抗炎剂。
102.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于抑制细胞中的糖酵解。
103.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物用作抗癌剂的用途。
104.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作由PFKFB3和/或由PFKFB4调节的过程的调节剂。
105.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用作PFK2激酶活性抑制剂。
106.根据项目1-199中任意一项所述的化合物，其用于减少细胞内的糖酵解通量。
107.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗增生性疾病。
108.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于预防以下中的至少一种：自身免疫疾病、炎症性疾病、代谢性疾病和增生性疾病。
109.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200-203中任意一项所述的药物组合物，其用于预防以下疾病中的至少一种：肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、血液学癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、非典型畸胎样横纹肌样瘤、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞肝癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞肿瘤、下咽癌、组织细胞增多症、郎格罕氏组织细胞增生症、胶质瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生性紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病和嗅神经母细胞瘤。
110.根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200-203中任意一项所述的药物组合物，其用于预防疾病，所述疾病选自系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病、移植器官排斥、银屑病、类风湿性关节炎、关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性炎症、至少一种动脉粥样硬化性炎症的临床后果、囊性纤维化、高乳酸血症、脑缺血和神经损伤。
111.一种抑制细胞中的糖酵解的方法，包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
112.一种调节细胞中的PFKFB3和/或PFKFB4的活性的方法，包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物接触。
113.一种抑制细胞中的PFKFB3和/或PFKFB4的方法，包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
114.一种抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)的方法，所述方法包括使PFKFB3与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
115.一种抑制6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4(PFKFB4)的方法，所述方法包括使PFKFB4与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
116.一种抑制细胞中的PFKFB3和/或PFKFB4的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
117.一种治疗或预防抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
118.一种治疗或预防抑制PFKFB3和/或PFKFB4对其具有有益效果的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
119.一种降低细胞中的糖酵解通量的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
120.一种治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、代谢性疾病、病毒性疾病、增生性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
121.一种降低细胞中的增生能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
122.一种增加细胞抗氧化能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
123.一种增强癌症的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
124.一种增强骨癌的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
125.一种增强骨肉瘤的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
126.一种增强癌症的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其中在放射治疗之前施用这种化合物。
127.一种增强癌症的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述药物组合物，其中癌症类型选自前述项目中的任意一种。
128.一种降低癌细胞修复其DNA能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
129.一种使癌细胞对细胞抑制和/或放射疗法敏感的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述药物组合物接触。
130.一种治疗对抑制PFKFB3或/和PFKFB4敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述药物组合物。
131.一种治疗对抑制糖酵解敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述药物组合物。
132.一种降低癌细胞中的增生能力的方法，所述方法包括使癌细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
133.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
134.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
135.一种治疗实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
136.一种治疗血液学癌的方法，包括向有需要的受试者施用效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
137.一种治疗癌症的方法，所述癌症选自肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
138.一种治疗的癌症的方法，所述癌症选自非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞肝癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增多症、郎格罕氏组织细胞增生症、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌症、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生性紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病、嗅神经母细胞瘤，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200-203中任意一项所述的药物组合物。
139.一种治疗骨癌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
140.一种治疗骨肉瘤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
141.一种用于治疗癌症的方法，包括施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物以及至少一种其他抗癌药物。
142.一种用于治疗癌症的方法，包括施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物以及至少一种选自伊立替康和舒尼替尼的其他抗癌药物。
143.一种用于治疗癌症的方法，包括施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物以及至少一种其他抗癌药物，其中抗癌药物是靶向疗法。
144.一种用于治疗癌症的方法，包括施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物以及至少一种其他抗癌药物，其中抗癌药物是免疫疗法。
145.一种治疗癌细胞的方法，包括使癌细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
146.一种诱导癌细胞凋亡的方法，包括使癌细胞与有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物接触。
147.一种抑制血管生成的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
148.一种治疗自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
149.一种治疗选自银屑病、系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病或移植器官排斥的自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
150.一种治疗炎症的方法，包括有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
151.一种治疗选自动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、炎症性肠病、脑缺血、神经损伤、流感、炎症的紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
152.一种减少动脉粥样硬化性炎症和/或其至少一种临床后果的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
153.一种治疗代谢性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
154.一种治疗糖代谢紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
155.一种治疗高乳酸血症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
156.一种免疫抑制方法，包括向有需要的患者施用根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物的步骤。
157.一种预防癌症、自身免疫疾病、炎症性紊乱、代谢性疾病、病毒性疾病、增生性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
158.一种预防对抑制PFKFB3或/和PFKFB4敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
159.一种预防对抑制糖酵解敏感的肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
160.一种预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
161.一种预防选自实体肿瘤即肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和肝癌，以及血液学肿瘤即淋巴癌、白血病和骨髓瘤，血液学癌、乳腺癌的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
162.一种预防血液学癌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
163.一种预防选自肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病、骨髓瘤的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
164.一种预防癌症的方法，所述癌症选自：非典型畸胎样横纹肌样瘤、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增多症、郎格罕氏组织细胞增生症、胶质瘤、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌症、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生性紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病和嗅神经母细胞瘤，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
165.一种预防癌症的方法，包括施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物以及至少一种其他抗癌药物。
166.一种预防自身免疫疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
167.一种预防选自银屑病、系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病和移植器官排斥的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
168.一种预防炎症性紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
169.一种预防选自动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、炎症性肠病、脑缺血、神经损伤、流感、炎症的紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
170.一种预防代谢性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
171.一种预防糖代谢紊乱的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1 199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
172.一种预防高乳酸血症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1-199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的药物组合物。
173.一种制备药物的方法，包括根据项目1-199中任意一项所述的用作活性成分的化合物。
174.一种制备药物的方法，包括根据项目1-199中任意一项所述的用作活性成分的化合物，其中所述药物为以下中的至少一种：用于治疗抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的药物、用于治疗癌症的药物、用于治疗或预防抑制PFKFB3和/或PFKFB4的激酶活性对其具有有益效果的疾病或状况的药物、糖酵解抑制剂、血管生成抑制剂。
175.一种用于治疗PFKFB3和/或PFKFB4介导的病症的试剂盒，包括(a)包含根据项目1-199中任意一项所述的化合物的药物组合物；和(b)使用说明书。
176.一种治疗癌症的试剂盒，包括(a)包含根据项目1-199中任意一项所述的化合物的药物组合物；和(b)使用说明书。
177.一种式(VIII)化合物：
Figure BDA0003112722010004141
或其药学上可接受的盐，用作神经保护剂，其中：每个X独立地选自-O-、-S-、-NR7-或-CR7R8-；
每个Y独立地选自C或N；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自氢、卤素、腈和
Figure BDA0003112722010004142
R3选自氢和-NR7R8，
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、10元杂环烷基、
Figure BDA0003112722010004143
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自卤素、-C(＝O)NR7R8和R2的取代基取代；并且
其中，杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R2取代；
R5选自
Figure BDA0003112722010004144
R6选自氢和C1-C6烷基。
178.根据项目338所述的用作神经保护剂的化合物，其中化合物为(2RS)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑基-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
179.根据项目338所述的用作神经保护剂的化合物，其中化合物为N-[4-(-3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑基-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
180.根据项目338所述的用作神经保护剂的化合物，其中化合物为(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑基-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
181.根据项目338所述的用作神经保护剂的化合物，其中化合物选自(2RS)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺、2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺、(2S)-N-(4-{[1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基](甲基)氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]硫烷基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、(2S)-2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-3-羟基丙酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-氨基-N-(4-{[2-氨基-3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-{2-氨基-5-[4-(2-氨基乙酰胺基)苯氧基]-3-氰基-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-2-(甲氨基)乙酰胺、N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-2-(二甲氨基)乙酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2R)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}氮杂环丁烷(azetidine)-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2R)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌啶-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(氨基甲酰基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(噁烷(oxan)-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-异吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲唑-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)乙酰胺、(2S)-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
182.在神经保护中使用的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(IX)：
Figure BDA0003112722010004161
或其药学上可接受的盐，其中：(i)A为O或S；并且
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代。
R2和R3独立地选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是
-R2和R3中的至少一者选自苯基、杂芳基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，
并且
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；或
(ii)A为CR’＝CR’；
每个R’独立地选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是：
-当R2和R3都选自H、卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基时，所述含A的环在相对于具有至少一个取代基的磺酰胺键(sulphonamide bond)的临位处被取代，所述至少一个取代基选自卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；并且
-当L为(c)时，R3仅在R5为四唑-5-基时为任选取代的苯基，并且R2仅在R4不为羟基时为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；条件是所述苯环仅在R5为四唑基或恶唑基是未被取代的；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
L为
Figure BDA0003112722010004171
其中R4为COOR12；并且R5选自H和C1-C6烷基；或者
R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为COOR12；或者
(b)
Figure BDA0003112722010004172
其中R4选自H和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5为COOR12；并且R”选自H和C1-C6烷基；并且
R选自H、C1-C6烷基和硝基；
(c)
Figure BDA0003112722010004173
其中R4选自H、羟基和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自CO OR12、恶唑-5-基和四唑-5-基，所述恶唑-5-基和四唑-5-基任选地被R9取代；并且R”选自H和C1-C6烷基和硝基；
R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且
R选自H、羟基和C1-C6烷基；或者
(d)
Figure BDA0003112722010004181
其中R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为COOR12；R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且R8选自H、羟基和C1-C6烷基；
条件是在(a)、(b)、(c)和(d)的任意一项中，R4、R5和R”仅在R2或R3中的至少一者为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基时或者在R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被至少一个R6取代的苯环时选自C0-C1烷基-COOR12；
R6选自C1-C6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、四氢吡咯基、R10R11N、氨基甲酰基和C1-C6烷基羰基氨基，或者是亚乙基氧基双自由基(ethyleneoxybiadical forming)，所述亚乙基氧基双自由基与它所连接的原子一起形成五元含氧环；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
R9选自C0-C1烷基-COOR12；
R10和R11独立地选自H和C1-C6烷基或者与它们所连接的氮一起形成5或6元环氨基，所述5或6元环氨基任选地含有一个其他环状杂原子；
R12选自H、C1-C6烷基；杂芳基-C0-C2烷基；(C1-C3烷氧基)pC1-C3烷基；芳基-C0-C2烷基；杂环基-C0-C2烷基；和C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基，其中任意环状部分任选地被C1-C6烷基取代；
p为1或2；
条件是所述化合物不为：
2-(苯并呋喃-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(6-乙酰胺基萘-2-磺酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；
2-(6-氨基萘-2-磺酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；
6-(4’-氰基-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡啶甲酸甲酯；
2-(3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基)乙酸；
2-(3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯；
3-(5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪(dihydropyridazin)-3-基)呋喃-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)呋喃-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(3-(三氟甲基)异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(3-甲基异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(3-(1H-四唑-1-基)苯磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(2-乙基-5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(5-甲基-l,2,4-恶二唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-异丙基-5-(3-甲基异恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(2-甲基恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-乙基-5-(3-甲基异恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2-甲基恶唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2-甲基恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2,5-二甲基恶唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(2-甲基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(6-丁氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-甲氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-丙氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-甲基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰氨基)苯甲酸；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,3,5,6-四甲苯磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,4,5-三氯苯磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-(叔丁基)-2-甲苯磺酰胺；
3-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)喹啉-8-磺酰胺；
5-溴-2-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氯-3,6-二甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺；
2-氯-4-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2-氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)萘-2-磺酰胺；
2-溴-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
5-(二甲氨基)-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)萘-1-磺酰胺；
2,3,5,6-四甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氯-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；或
2,3,4-三氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺。
183.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(IX)，其中：
(i)A为O或S；并且
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5-6元杂芳环或杂环，所述5-6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是
-R2和R3中的至少一者选自苯基、杂芳基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，并且-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5-6元杂芳环或杂环，所述5-6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；或者
(ii)A为CR’＝CR’；
每个R’独立地选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5-6元杂芳环或杂环，所述5-6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是：
-当R2和R3都选自H、卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基时，所述含A的环在相对于具有至少一个取代基的磺酰胺键的临位处被取代，所述至少一个取代基选自卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；并且
-当L为(c)时，R3仅在R5为四唑-5-基时为任选取代的苯基，并且R2仅在R4不为羟基时为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代，条件是所述苯环仅在R5为四唑基或恶唑基或者任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳环或杂环时是未取代的；
L为
Figure BDA0003112722010004211
其中R4为COOR12；R5选自H和C1-C6烷基；或者
R4选自H和C1-C6烷基；R5为COOR12；或者
(b)
Figure BDA0003112722010004212
其中R4选自H和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自COOR12；并且R”选自H和C1-C6烷基；并且
R选自H、C1-C6烷基和硝基；
(c)
Figure BDA0003112722010004213
其中R4选自H、羟基和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自COOR12、恶唑-5-基和四唑-5-基，所述恶唑-5-基和四唑-5-基任选地被R9取代；并且R”选自H和C1-C6烷基和硝基；
R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且
R选自H、羟基和C1-C6烷基；或者
(d)
Figure BDA0003112722010004214
其中R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为-COOR12；R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且R8选自H、羟基和C1-C6烷基；
条件是在(a)、(b)、(c)和(d)的任意一项中，R4、R5和R”仅在R2或R3中的至少一者为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基时或者在R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被至少一个R6取代的苯环时选自C0-C1烷基-COOR12；
R6选自C1-C6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、四氢吡咯基、R10R11N、氨基甲酰基和C1-C6烷基羰基氨基，或者是亚乙基氧基双自由基，该亚乙基氧基双自由基与它所连接的原子一起形成五元含氧环；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
R9选自C0-C1烷基-COOR12；
R10和R11独立地选自H和C1-C6烷基或者与它们所连接的氮一起形成5或6元环氨基，该5或6元环氨基任选地含有一个其他环状杂原子；
R12选自H、C1-C6烷基；杂芳基-C0-C2烷基；(C1-C3烷氧基)pC1-C3烷基；芳基-C0-C2烷基；杂环基-C0-C2烷基；和C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基，其中任意环状部分任选地被C1-C6烷基取代；
p为1或2。
184.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(X)：
Figure BDA0003112722010004221
或其药学上可接受的盐，用作药物，其中：n为0或1；
A为O、S、-CR4＝CR4-或-CR4＝N-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；二级或三级C1-C6烷基氨基；碳环羰基氨基-C1-C2烷基；5或6元环状氨基羰基(aminocarbonyl)；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；硝基；碳环氧基；杂环氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；
其中，任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
每个R4独立地选自H；卤素；单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；条件是在A为CR4＝CR4且n为0时，则R2或R3都不选自4-羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基和2,4-二羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基；所述化合物不选自
4-(3,4-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二乙基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(4-溴苯磺酰胺)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-羧基-4-羟苯基磺酰胺)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲基苯磺酰胺)苯甲酸、
2-羟基-4-(苯磺酰氨基)苯甲酸，和
4-(4-乙基苯磺酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
185.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(X)，或其药学上可接受的盐，用作药物，其中：
n为0或1；
A为O、S、-CR4＝CR4-或-CR4＝N-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；二级或三级C1-C6烷基氨基；碳环羰基氨基-C1-C2烷基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；硝基；碳环氧基；杂环氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；
其中，任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
每个R4独立地选自H；卤素；单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；条件是在A为CR4＝CR4且n为0时，则R2或R3都不选自4-羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基和2,4-二羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基。
186.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XI)
Figure BDA0003112722010004241
或其药学上可接受的盐，其中：W为支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRA-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-:-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA替换；
每个RA独立地为氢；C1-8脂肪族；脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1至Q2中的1-3个取代；
X1、X2和X3各自独立地不存在或者是脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，各自或其任选地并且独立地被Q1或Q2中的1-3个取代，并且其中存在X1、X2和X3中至少一者；
Y不存在或者是支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRB-、-C(＝NRB)NRB-、-C(＝NORB)NRB-、-NRBC(＝NRB)NRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NR-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRB-、-NRSO2-或-NRBSO2NR替换；
每个R8独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
Z独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；或者
L不存在或者是NH、N(C1-8脂肪族)，或者是支链或直链C脂肪族链，其中L的至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRC-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC替换；
每个RC独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
环A是单环、双环或三环脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，其中的任意一个可以任选地被卤素、-OH、氧代、-CF3、-OCF3、氰基或C1-8支链或直链脂肪族中的1-3个取代，其中所述脂肪族的1-3个亚甲基基团任选地并且独立地被-C(O)-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-C(O)O-替换，并且其中所述脂肪族任选地进一步被卤素、氰基、-OH或C1-3脂肪族中的1-3个取代；
每个Q独立地为卤素、氧代、-CN、-NO2、-N＝O、-NHOQ2、＝NQ2、＝NOQ2、-OQ2、-SOQ2、-SO2Q2、-SON(Q2)2、-SO2(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(＝NQ2)NQ2-、-NQ2C(＝NQ2)NQ2-、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2或任选地包括独立地选自Q2或Q3的1-3个取代基的脂肪族；
每个Q2独立地为氢、脂肪族、烷氧基、脂环族、芳基、芳烷基、杂环或杂芳基环，各自任选地包括独立地选自Q3的1-3个取代基；
每个Q3为卤素、氧代、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、-OH、-COOH或任选地被卤素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)3H、-NH2或-COOH中的1-3个取代的C1-C4烷基；
条件是式XI的化合物不为
Figure BDA0003112722010004251
187.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XI)或其药学上可接受的盐，其中：
W为支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRA-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA替换；
每个RA独立地为氢；C1-8脂肪族；脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1至Q2中的1-3个取代；
X1、X2和X3各自独立地不存在或者是脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，各自或其任选地并且独立地被Q1或Q2中的1-3个取代，并且其中存在X1、X2和X3中至少一个；
Y不存在或者是支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRB-、-C(＝NRB)NRB-、-C(＝NORB)NRB-、-NRBC(＝NRB)NRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NR-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRB-、-NRSO2-或-NRBSO2NR替换；
每个RB独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
Z独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；或者
L不存在或者是NH、N(C1-8脂肪族)，或者是支链或直链C脂肪族链，其中L的至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRC-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC替换；
每个RC独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
环A是单环、双环或三环脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，其中的任意一个可以任选地被卤素、-OH、氧代、-CF3、-OCF3、氰基或C1-8支链或直链脂肪族中的1-3个取代，其中所述脂肪族的1-3个亚甲基基团任选地并且独立地被-C(O)-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-C(O)O-替换，并且其中所述脂肪族任选地进一步被卤素、氰基、-OH或C1-3脂肪族取代；
每个Q独立地为卤素、代、-CN、-NO2、-N＝O、-NHOQ2、＝NQ2、＝NOQ2、-OQ2、-SOQ2、-SO2Q2、-SON(Q2)2、-SO2(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(＝NQ2)NQ2-、-NQ2C(＝NQ2)NQ2-、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2或任选地包括独立地选自Q2或Q3的1-3个取代基的脂肪族；
每个Q2独立地为氢、脂肪族、烷氧基、脂环族、芳基、芳烷基、杂环或杂芳基环，各自任选地包括独立地选自Q3的1-3个取代基；
每个Q3为卤素、氧代、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、OH、-COOH或任选地被卤素、氧代、-CN、-NO2、-NH2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH-、S(O)3H、-NH2或-COOH中的1-3个取代的C1-C4烷基。
188.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XII)
Figure BDA0003112722010004261
或其衍生物、N氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体并且上述中每一种生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
X表示N-R5或O；
R1表示AfX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HelarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HelarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、CAX；
R2和R3表示彼此独立地H、-OH、-SH、直链或支链-C1-6烷基、直链或支链-C2-6烯基、直链或支链-O-C1-6-烷基、直链或支链-S-C1-6-烷基、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2，其中C1-4-烷基取代基可以是相同的或不同的，并且可以是直链的或支链的；
R4表示Arw或Hetarw，所述Arw或Hetarw在其邻位(相对于R4与X的连接)上具有一(1)个取代基RW1，并且可具有或可不具有其他取代基；
R5表示H、ArX、HetarX、HetcycX、LAX、CAX；
Arw表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，该环系统除含有邻位取代基Rw1外，还可不含其他取代基或者一个(1)其他取代基RW2或两个(2)其他取代基RW2、RW3，其可以相同或不同；
ArX表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，该环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RX1、RX2、RX3单取代、双取代或三取代；
ArY表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，该环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RY1、RY2、RY3单取代、双取代或三取代；
HetarW表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中该环系统除含有邻位取代基Rw1外，还可不含其他取代基或者一个(1)其他取代基RW2或两个(2)其他取代基RW2、RW3，其可以相同或不同；
HetarX表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的或者是彼此独立地被RX1、RX2、RX3单取代、双取代或三取代；
HetarY表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的或者是彼此独立地被RY1、RY2、RY3单取代、双取代或三取代；
HetcycX表示饱和的或部分不饱和的单、双或三环杂环，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中1、2、3、4、5个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RX4、RX5、RX6单取代、双取代或三取代；
HetcycY表示饱和的或部分不饱和的单、双或三环杂环，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中1、2、3、4、5个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RY4、RY5、RY6单取代、双取代或三取代；
RW1表示卤素、LAX、CAX、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HelarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HelarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、SO2NH2、-SO2NHRW4、-SO2NRW4RW5、-NH-SO2-RW6、-NRW4-SO2-RW6、-S-RW6、-S(＝O)-RW6、-SO2-RW6、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-OH、-O-RW6、-CHO、-C(＝O)-RW6、-COOH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2.-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRW4RW5、-NH-C(＝O)-RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRW4RW5；
或
RW1和R5一起形成二价亚烷基链，含1、2、3、4、5个链碳原子，其中2个相邻的CH2基团可一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是直链或支链，并且可以是未被取代的或者彼此独立地被其他直链或支链-C1-6烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RW2、RW3彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SO2NH2、-SO2NHRW4、-SO2NRW4RW5、-NH-SO2-RW6、-NRW4-SO2-RW6、-S-RW6、-S(＝O)-RW6、-SO2-RW6、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-NH-C(＝O)-RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6、-OH、-O-RW6、-CHO、-C(＝O)-RW6、-COOH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRW4RW5、-C(＝O)-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2，-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRW4RW5，或
RW1、RW2和RW3中的两个形成二价亚烷基链，含3、4、5链碳原子，其中二价亚烷基链的非相邻CH2基团中的1或2个基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-N(-C(O)-C1-4烷基)、-O-替换，其中C1-6烷基和C1-4烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-C1-6-烷基或＝O(氧代)取代；
RX1、RX2、RX3彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8，
或
RX1、RX2、RX3中的两个形成二价亚烷基链，含3、4、5个链碳原子，其中二价亚烷基链的非相邻CH2基团中的1个或2个基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6-烷基)-、-N(-C(＝O)＝C1-4-烷基)、-O-替换，其中该C1-6-烷基和C1-4-烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-C1-6-烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RX4、RX5、RX6彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)；
RY1、RY2、RY3彼此独立地表示H、卤素、LAY、CAY、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8
或
RY1、RY2、RY3中的两个形成二价亚烷基链，含3、4、5个链碳原子，其中二价亚烷基链的1个或2个非相邻CH2基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6-烷基)-、-N(-C(＝O)＝C1-4-烷基)、-O-替换，其中该C1-6-烷基和C1-4-烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-C1-6-烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RY4、RY5、RY6彼此独立地表示H、卤素、LAY、CAY、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、-O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8、氧代(＝O)；
LAX表示直链或支链C1-6-烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RX7替换和/或C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N替换；
LAY表示直链或支链C1-6-烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、-O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RY7替换和/或C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N替换；
LAZ表示二价直链或支链C1-6亚烷基基团，所述亚烷基基团可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRZ7、-SO2NRZ7RZ8、-NH-SO2-RZ9、-NRZ7-SO2-RZ9、-S-RZ9、-S(＝O)-RZ9、-SO2-RZ9、-NH2、-NHRZ7、-NRZ7RZ8、-OH、-O-RZ9、-CHO、-C(＝O)-RZ9、-COOH、-C(＝O)-O-RZ9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRZ7、-C(＝O)-NRZ7RZ8、-NH-C(＝O)-RZ9、-NRZ7-C(＝O)-RZ9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRZ7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRZ7RZ8、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中二价亚烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RZ7替换和/或二价亚烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N替换；
RW4、RW5、RW6表示ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY、CAX；
或
RW4和RW5与他们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或可含除所述氮原子以外的一个选自N、O和S的其他杂环原子，其中如果该其他杂原子是N，则该其他N可以被H或直链或支链C1-6-烷基取代；
RX7、RX8、RX9、RY7、RY8、RY9、RZ7、RZ8、RZ9彼此独立地表示直链或支链C1-6烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7v、-SO2NRX7vRX8v、-NH-SO2-RX9v、-NRX7v-SO2-RX9v、-S-RX9v、-S(＝O)-RX9v、-SO2-RX9v、-NH2、-NHRX7v、-NRX7vRX8v、-OH、-O-RX9v、-CHO、-C(＝O)-RX9v、-COOH、-C(＝O)-O-RX9v、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7v、-C(＝O)-NRX7vRX8v、-NH-C(＝O)-RX9v、-NRX7v-C(＝O)-RX9v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7vRX8v、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中C1-6烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RX7v替换和/或C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N或含3、4、5、6、7个碳原子的饱和单环碳环替换，所述饱和单环碳环可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7v、-SO2NHRX7vRX8v、-NH-SO2-RX9v、-NRX7v-SO2-RX9v、-S-RX9v、-S(＝O)-RX9v、-SO2-RX9v、-NH2、-NHRX7v、-NRX7vRX8v、-OH、-O-RX9v、-CHO、-C(＝O)-RX9v、-COOH、-C(＝O)-O-RX9v、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7v、-C(＝O)-NRX7vRX8v、-NH-C(＝O)-RX9v、-NRX7v-C(＝O)-RX9v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7vRX8v、氧代(＝O)单取代或双取代，条件是如果单环碳环的任意取代基是ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY，则ArX、ArY、HetarX、HetarY、HetcycX、HetycY、LAX和LAZ的任意取代基中的任意基团RX7、RX8、RX9、RY7、RY8、RY9、RZ7、RZ8、RZ9可不表示单或双取代的单环碳环，或者饱和的含3、4、5、6个环原子的单环杂环，其中1或2个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中该杂环可以是未被取代的或被直链或支链C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基(直链或支链)和/或氧代(＝O)或苯基、-CH2-苯基、-萘基、-CH2-萘基、杂芳环系统或含5、6、7、8、9、10、11个环原子的-CH2-杂芳环系统取代，其中所述杂芳环系统的所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余原子是碳原子，其中所述苯基、萘基或杂芳环系统可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链C1-6烷基或-O-C1-6-烷基、卤素或-C(＝O)-C1-6烷基(直链或支链)单取代、双取代或三取代；
或
每对RX7和RX8；RY7和RY8；RZ7和RZ8与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的选自N、O和S的一个其他杂环原子，其中，如果该其他杂原子是N，则其他N可以被H或直链或支链C1-6烷基取代；
RX7v、RX8v、RX9v表示彼此独立地直链或支链C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素或含3、4、5、6、7个碳原子的未取代饱和单环碳环单取代、双取代或三取代；
或
RX7v和RX8v与其它们连接的氮原子一起形成3、4、5、6、7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的选自N、O和S的一个其他杂环原子，其中，如果该其他杂原子是N，则其他N可以被H或直链或支链C1-6烷基取代；
CAX、CAY彼此独立地表示含3、4、5、6、7个碳原子的饱和的单环碳环，所述碳环可以是未取代的或者彼此独立地被RCA1、RCA2单取代或双取代；
RCA1、RCA2彼此独立地表示H、卤素、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NHRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)，条件是如果RCA1或RCA2表示ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY，则ArX、ArY、HetarY、HecycX、HecycY可不被CAX或CAY取代；
卤素表示F、Cl、Br、I。
189.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XIII)
Figure BDA0003112722010004321
或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体并且上述每一种的生理上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；
R2表示1H-吡唑-4-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基，并且
R3表示1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；或
R2表示1H-吡唑-3-基或1-甲基-1H-吡唑-3-基，并且
R3表示1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；或
R2表示1H-哒嗪-6-对-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基，并且
R3表示吡啶-3-基、吡啶-4-基。
190.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。
191.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2RS)-N-[4-({3-氰基-1-[[3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
192.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
193.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺。
194.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4,6,7,8-四羟基-2-(4-羟苯基)-5H-苯并吡喃(chromen)-5-酮。
195.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为7,8-二羟基-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
196.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{2-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯。
197.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]苯甲腈。
198.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
199.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
200.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
201.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-苄基-4-溴-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
202.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-[(4-碘苯基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
203.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(2-苯乙基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
204.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(3-苯丙基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
205.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(萘-1-磺酰氨基)苯甲酸。
206.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
207.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-氯-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
208.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-碘-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
209.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
210.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
211.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基](甲基)氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
212.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]硫烷基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
213.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
214.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
215.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
216.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺。
217.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺。
218.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-3-羟基丙酰胺。
219.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺。
220.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-(4-{[2-氨基-3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺。
221.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-{4-[(2-氨基-1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺。
222.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{2-氨基-5-[4-(2-氨基乙酰胺基)苯氧基]-3-氰基-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺。
223.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺。
224.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺。
225.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-2-(甲氨基)乙酰胺。
226.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-2-(二甲氨基)乙酰胺。
227.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺。
228.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2R)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺。
229.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。
230.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺。
231.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌啶-2-甲酰胺。
232.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。
233.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
234.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
235.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(噁烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
236.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺。
237.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
238.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-{4-[(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺。
239.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
240.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
241.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲唑-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺。
242.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)乙酰胺。
243.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
244.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-甲基苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
245.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
246.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为[1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇。
247.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-苯基嘧啶-4-胺。
248.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
249.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙腈。
250.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1,2-恶唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
251.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
252.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基]嘧啶-4-胺。
253.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-N-(1-{3-[(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
254.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
255.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
256.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
257.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(4-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
258.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-乙基-N-甲基乙酰胺。
259.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-{4-氯-3-[(丙-2-炔-1-基)氨基]苯基}-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
260.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
261.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(2-苯基乙烯基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
262.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺。
263.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-氟苯酚。
264.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)丙烷-2-醇。
265.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
266.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
267.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
268.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N1-[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1,2,3,4-四氢萘-1,6-二胺。
269.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
270.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
271.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
272.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
273.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(氰基甲基)-3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺。
274.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
275.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-溴-5-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
276.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1,2-二醇。
277.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(哌啶-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
278.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-({5-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙酸甲酯。
279.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-{2-[(丙烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
280.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺。
281.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氨基-4-氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
282.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
283.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-{1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
284.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
285.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
286.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(二甲氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
287.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
288.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲氨基)苯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
289.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
290.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
291.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺。
292.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
293.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
294.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(2-氯吡啶-4-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
295.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(氰基甲基)苯-1-磺酰胺。
296.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]乙基]嘧啶-4-胺。
297.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
298.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氟苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
299.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{5-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]噻吩-2-磺酰氨基}苯甲酸。
300.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}-1,3-恶唑-4-羧酸。
301.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
302.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺。
303.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
304.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
305.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(氰基甲基)-3-(1-{[6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺。
306.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氯苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
307.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基]嘧啶-4-胺。
308.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇。
309.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[2-甲基-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]乙腈。
310.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[2-氯-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲氧基}丙酸。
311.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(3,4-二氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
312.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
313.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚。
314.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(3-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
315.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氟-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚。
316.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丁酸乙酯。
317.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为[4-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲醇。
318.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-环己基乙酰胺。
319.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
320.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
321.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
322.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
323.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1,2-二醇。
324.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1H-吲哚-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
325.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(2H-1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺。
326.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-1,3-苯并二嗪农(benzodiazol)-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
327.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
328.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-丙基乙酰胺。
329.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺。
330.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
331.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(喹啉-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
332.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-甲腈。
333.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二乙基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
334.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲氧基-4-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺。
335.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(2-甲基苯基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
336.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
337.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
338.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
339.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
340.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺。
341.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
342.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-氟苯基)-N-{1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
343.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺。
344.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
345.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(2,3-二氢-1H-茚(inden)-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
346.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
347.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
348.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(甲氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
349.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
350.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-甲基苯基)-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
351.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(苄氧基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
352.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2-氯-3-甲氧基苯基)-N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
353.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
354.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
355.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
356.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-甲基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
357.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(3-溴-4-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
358.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
359.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基]-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
360.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-甲腈。
361.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
362.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(2-乙基己基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
363.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
364.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
365.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
366.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-({[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氨基甲酰基}氨基)甲酰胺。
367.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
368.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
369.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮。
370.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯-1-磺酰胺。
371.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺。
372.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
373.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚。
374.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-胺。
375.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-甲腈。
376.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
377.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)甲醇。
378.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-甲酰胺。
379.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基}乙基)-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
380.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(戊烷-2-基)嘧啶-4-胺。
381.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
382.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
383.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
384.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氟-4-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺。
385.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
386.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)嘧啶-4-胺。
387.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
388.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
389.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
390.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-氯-5’-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]-[3,3’-联吡啶]-5-胺。
391.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
392.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(2-甲基丁基)嘧啶-4-胺。
393.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-羟基-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-2-酮。
394.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
395.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
396.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙烷-1-酮。
397.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(5-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙酰胺。
398.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-5-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
399.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺。
400.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
401.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
402.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
403.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并噻吩-2-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
404.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
405.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
406.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氯-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈。
407.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙烷-1-醇。
408.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-{2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰基}哌啶-4-羧酸甲酯。
409.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(2-苯乙基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
410.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
411.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
412.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
413.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-5-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
414.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(4-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
415.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(3-氨基苯基)乙基]-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
416.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[2-(二甲氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
417.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
418.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2H-1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
419.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[(1-乙基哌啶-3-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
420.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)氨基]乙烷-1-醇。
421.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-氟嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
422.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
423.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
424.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]乙烷-1-醇。
425.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二乙基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
426.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺。
427.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
428.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
429.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
430.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-叔丁基丙-2-烯胺(enamide)。
431.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺。
432.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
433.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈。
434.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]乙基}-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
435.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
436.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
437.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
438.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2H-1,3-苯并二唑-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
439.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
440.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
441.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
442.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
443.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮。
444.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]乙酸。
445.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
446.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
447.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙腈。
448.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
449.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮。
450.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
451.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚。
452.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-(呋喃-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
453.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(喹啉-3-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
454.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(5-甲基-1,2-恶唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
455.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
456.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
457.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(喹喔啉-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
458.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
459.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
460.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-{4-甲基-3-[(丙-2-炔-1-基)氨基]苯基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
461.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
462.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[2-(甲氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
463.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
464.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺。
465.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]乙基]嘧啶-4-胺。
466.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
467.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
468.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
469.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氨基-4-氯苯基)-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
470.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(4-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯。
471.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-[3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
472.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚。
473.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺。
474.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-苯基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
475.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氟-5-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
476.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
477.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
478.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-乙基丙-2-烯胺。
479.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(4R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)嘧啶-4-胺。
480.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷-2-醇。
481.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
482.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
483.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
484.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
485.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氨基-4-氯苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
486.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯氧基}-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-酮。
487.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
488.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
489.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
490.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[2-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
491.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-醇。
492.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚。
493.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
494.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺。
495.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
496.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯氧基}-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-酮。
497.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚。
498.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
499.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-乙基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
500.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺。
501.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
502.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
503.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
504.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
505.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
506.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
507.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(甲磺酰基甲氧基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
508.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[2-甲基-6-({1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚。
509.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
510.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为7-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)萘-1-醇。
511.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[5-(6-{[(4R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]氨基}-2-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基苯基]氨基}乙腈。
512.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{6’-甲基-[3,3’-联吡啶]-5-基}乙基]嘧啶-4-胺。
513.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并恶唑-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
514.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
515.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(2S)-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1,2-二醇。
516.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-[4-氯-3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
517.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[3-(噻吩-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
518.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
519.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并呋喃-5-基)-N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
520.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1-{3-[(哌啶-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
521.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
522.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)乙烷-1-醇。
523.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺。
524.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基}-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
525.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基}乙烷-1-醇。
526.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(4-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯。
527.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
528.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
529.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)甲醇。
530.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
531.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈。
532.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
533.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
534.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氯嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
535.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺。
536.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯。
537.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
538.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)甲醇。
539.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{4-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸。
540.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
541.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
542.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丙酰胺。
543.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[2-氯-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]氨基}乙腈。
544.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
545.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丙烷-2-醇。
546.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并噻吩-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
547.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-[4-(甲基氨基)苯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
548.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
549.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基]-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
550.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-羧酸乙酯。
551.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
552.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-乙基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
553.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
554.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
555.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-甲酰胺。
556.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丙烷-1-醇。
557.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(2-{[(草脲胺(oxolan)-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺
558.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺。
559.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
560.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(3,4-二氢-1H-2-苯并噻喃(benzothiopyran)-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
561.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}乙基)-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
562.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-(3,4,5-三氟苯基)嘧啶-4-胺。
563.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇。
564.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基]-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
565.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
566.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
567.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1-环戊烷羰基哌啶-3-基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
568.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮。
569.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
570.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(3-甲基-1,2-恶唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
571.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氯-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚。
572.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N,N-二乙基丙酰胺。
573.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-{[(呋喃-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
574.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
575.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-氟苯氧基]-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-酮。
576.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
577.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-氟乙氧基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
578.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
579.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
580.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丙烷-1,2-二醇。
581.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
582.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺。
583.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
584.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-酮。
585.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(萘-2-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
586.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氯苯基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
587.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{6’-氟-[3,3’-联吡啶]-5-基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
588.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
589.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N,N-二甲基丁酰胺。
590.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
591.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇。
592.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(丁-2-炔-1-基)苯-1-磺酰胺。
593.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚。
594.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙烷-1-醇。
595.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙腈。
596.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2,4-二氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
597.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
598.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(3-氨基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
599.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
600.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
601.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(3-甲基丁基)嘧啶-4-胺。
602.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺。
603.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
604.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇。
605.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(2-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
606.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
607.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
608.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺。
609.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{5’-氟-[3,3’-联吡啶]-5-基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
610.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-[4-氯-3-(甲氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
611.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
612.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(2-羟基乙基)苯-1-磺酰胺。
613.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯基}乙基)-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
614.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(吗啉-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
615.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
616.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-胺。
617.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(4-{2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮。
618.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-醇。
619.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
620.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
621.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
622.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基苯基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
623.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{5-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇。
624.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-氟苯氧基]-N,N-二乙基乙酰胺。
625.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二甲基-2-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯氧基}乙酰胺。
626.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
627.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-1-(2-甲基氯丙啶(methylaziridin)-1-基)乙烷-1-酮。
628.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为[2-氯-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]甲醇。
629.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
630.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(4-甲基苯基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
631.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
632.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(2-氟吡啶-4-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
633.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚。
634.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
635.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
636.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺。
637.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
638.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二甲基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
639.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
640.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-4-胺。
641.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[2-(乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
642.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺。
643.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氯-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯。
644.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(5-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酰胺。
645.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
646.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
647.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺。
648.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[2-甲基-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]氨基}乙腈。
649.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
650.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]丙-2-烯胺。
651.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二甲基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
652.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
653.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丁酸。
654.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酸。
655.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
656.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺。
657.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺基}乙酸乙酯。
658.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
659.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
660.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺。
661.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-苯基嘧啶-4-胺。
662.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
663.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]乙基}-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
664.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
665.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
666.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(2-氯嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
667.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-1-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丙烷-2-醇。
668.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1R)-1-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
669.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)乙烷-1-酮。
670.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(哌啶-4-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
671.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺。
672.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
673.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
674.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-氟苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺。
675.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-酮。
676.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(2R)-2-苯丙基]嘧啶-4-胺。
677.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯酚。
678.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(4-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸。
679.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{[1,1’-联苯]-3-基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
680.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
681.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
682.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]吡啶-3-基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
683.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
684.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-{4-甲基-2H,3H,4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
685.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
686.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丁-1-醇。
687.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
688.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
689.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
690.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
691.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
692.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
693.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二甲基-2-{3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯氧基}乙酰胺。
694.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
695.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
696.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
697.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-环丙基乙酰胺。
698.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
699.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇。
700.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
701.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
702.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并噻吩-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
703.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
704.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
705.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
706.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{[1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-3-基]甲基}嘧啶-4-胺。
707.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)嘧啶-4-胺。
708.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺。
709.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5’-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-[3,3’-联吡啶]-5-胺。
710.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
711.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-酮
712.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-[4-(丙烷-2-基)苯基]嘧啶-4-胺。
713.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丙烷-2-酮。
714.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
715.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{1-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-4-基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
716.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
717.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-{[(呋喃-3-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
718.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(3-溴-5-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
719.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇。
720.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-1,2-二氢嘧啶-2-酮。
721.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丁酸。
722.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
723.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二乙基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(萘-2-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
724.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
725.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
726.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
727.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
728.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-2-甲基丙酰胺。
729.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺。
730.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
731.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(嘧啶-5-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
732.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺。
733.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
734.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]丙烷-2-酮。
735.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
736.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
737.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
738.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,2-二甲基-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-醇。
739.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
740.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
741.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
742.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
743.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二乙基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺。
744.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1R)-1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
745.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
746.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-1-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮。
747.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺。
748.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2-氯-3-甲氧基苯基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
749.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚。
750.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{[1,1’-联苯]-3-基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
751.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2-氯-3-甲氧基苯基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
752.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-(2-羟基丙基)乙酰胺。
753.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
754.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚。
755.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-甲亚胺酰胺(carboximidamide)。
756.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
757.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(嘧啶-5-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
758.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
759.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
760.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-[4-甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
761.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
762.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
763.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺。
764.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
765.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-{3-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
766.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[2-(环己-1-烯-1-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
767.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-3-氟丙烷-2-醇。
768.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(3-氯-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
769.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(4R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
770.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-氟苯基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
771.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
772.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[2-氟-5-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]氨基}乙腈。
773.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
774.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{4-氟-3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
775.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
776.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
777.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-丙氧基苯基)乙基]嘧啶-4-胺。
778.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯-3-氟苯基)-N-[(1S)-1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
779.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氟-4-[2-甲基-6-({1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺。
780.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N,N-二乙基乙酰胺。
781.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基]嘧啶-4-胺。
782.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺。
783.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(呋喃-3-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
784.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-(氮杂环庚烷(azepan)-1-基)-2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙烷-1-酮。
785.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
786.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(4R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺。
787.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[1-(3-溴苯基)乙基]-6-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺。
788.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺。
789.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺。
790.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺。
791.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(3-乙基苯基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
792.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
793.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-(4-氯苯基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺。
794.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺。
795.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-碘乙酸。
796.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,3,4-三氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
797.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(1,3-恶唑-5-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
798.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-氯-3-甲基-N-[3-(1,3-恶唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
799.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-甲基-5-(丙烷-2-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
800.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
801.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]吡啶-4-羧酸。
802.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]-1,3-噻唑-5-羧酸。
803.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲基-2-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]-1,3-噻唑-5-羧酸。
804.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]吡啶-3-羧酸。
805.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]吡啶-2-羧酸。
806.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]-5-硝基苯甲酸。
807.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(5-{3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯基}-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙酸。
808.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-甲基-5-(丙烷-2-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并呋喃-2-磺酰胺。
809.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-磺酰氨基]苯甲酸。
810.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯基}乙酸。
811.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
812.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4’-氟-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
813.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,6-二氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺。
814.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4’-甲氧基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
815.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]萘-2-磺酰胺。
816.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
817.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
818.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
819.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
820.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
821.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(2-氯苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
822.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-甲基苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
823.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(2,4二甲氧基苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
824.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-氯苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
825.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
826.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-4-磺酰胺。
827.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-氯-3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
828.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3,5-二甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
829.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-溴-3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
830.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为7-甲氧基-3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
831.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为7-氯-3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
832.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-甲氧基-3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
833.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
834.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
835.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
836.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
837.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(7-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
838.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-氟-3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
839.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(7-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
840.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
841.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
842.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氨基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
843.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-氨基-3-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
844.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-乙酰胺基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
845.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4’-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
846.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,4-二氯-5-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
847.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3’,5’-二氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
848.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,4-二氯-6-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
849.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{3’,5’-二氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
850.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-4’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
851.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-溴-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺。
852.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-溴-2-氟-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
853.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-{[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]氨磺酰基}噻吩-2-基)苯甲酰胺。
854.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
855.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-苯基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
856.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{5-[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰氨基}苯甲酸。
857.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
858.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2-恶唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺。
859.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并呋喃-2-磺酰胺。
860.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(1,2-恶唑-3-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
861.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,4,6-三氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
862.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,3-二氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
863.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,5-二氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
864.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-氯-2-甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
865.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,4-二氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
866.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,4,5-三氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
867.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,4-二氟-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
868.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为7-氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2,1,3-苯唑呋喃(benzoxadiazole)-4-磺酰胺。
869.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为甲基3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
870.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
871.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
872.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
873.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
874.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[5-(1,2-恶唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
875.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
876.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-氯-4-氟-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
877.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺。
878.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(1,3-恶唑-5-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯-1-磺酰胺。
879.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
880.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4’-甲氧基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-4-磺酰胺
881.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3’,4’-二氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-4-磺酰胺。
882.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(1,2-恶唑-5-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
883.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸甲酯。
884.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
885.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4’-氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
886.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3’,4’-二氯-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺。
887.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为甲基3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸甲酯。
888.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{4’-氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
889.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{4’-氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
890.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
891.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{3’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
892.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
893.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(3,4-二氯苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
894.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
895.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(2-甲基苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
896.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(2,4-二氟苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
897.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
898.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(3-氯苯基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
899.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(吡啶-4-基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
900.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-甲基-5-(吗啉-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
901.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(1H-吡咯-1-基)乙基3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸酯。
902.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯。
903.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸丙烷-2-基酯。
904.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯。
905.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸丁酯。
906.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸苄酯。
907.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸丙酯。
908.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸戊酯。
909.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸己酯。
910.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸苯酯。
911.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸草脲胺-3-基酯。
912.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸(草脲胺-3-基)甲基酯。
913.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸3-(二甲氨基)丙基酯。
914.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(5-{3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯基}-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙酸甲酯。
915.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
916.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(7-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
917.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(7-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯。
918.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-磺酰氨基]苯甲酸甲酯。
919.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯。
920.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲基-2-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯。
921.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯。
922.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯。
923.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸。
924.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸。
925.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-1,3-噻唑-5-羧酸。
926.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[5-(3,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸。
927.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸。
928.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-甲基-2-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸。
929.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
930.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
931.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
932.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-[5-氯-4-(2-羟基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
933.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
934.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-{4’-氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
935.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯。
936.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(苯磺酰基)-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺。
937.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2,2-二甲基-N-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺。
938.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
939.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-溴苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
940.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(5-乙酰基噻吩-2-基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
941.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-羟基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
942.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
943.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氨基-4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
944.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(吡啶-3-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
945.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4’-(二甲氨基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
946.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[5-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
947.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4,6-二氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
948.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{6-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
949.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氯-4-苯基噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
950.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[2’-(羟基甲基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
951.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
952.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{2’,6’-二氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
953.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{3’-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
954.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
955.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氟-4’-羟基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
956.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(喹啉-6-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
957.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氨基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
958.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
959.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
960.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
961.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
962.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(喹啉-6-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
963.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(2H-1,3-苯并二唑-5-基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
964.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
965.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
966.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(3-乙酰基苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
967.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{5-氯-4-[2-(羟基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
968.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(3-氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
969.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氯-4-{3-[(丙烷-2-基氧基)羰基]苯基}噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
970.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(3,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
971.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
972.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(3-氨基苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
973.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
974.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(4-氨基苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
975.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(4-羟基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
976.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{5-氯-4-[3-(羟基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
977.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{5-氯-4-[4-(羟基甲基)苯基]噻吩-2-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
978.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
979.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(4-甲磺酰氨基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
980.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(7-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
981.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
982.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(哌啶-1-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
983.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-乙酰基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
984.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-叔丁基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
985.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(4-苯基噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
986.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(哌啶-1-羰基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
987.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
988.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-甲磺酰基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
989.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-乙氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
990.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-乙酰胺基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
991.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
992.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氨基甲酰基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
993.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氰基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
994.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-硝基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
995.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
996.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[4’-(甲基硫烷基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
997.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
998.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{2’-乙酰基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
999.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-苯氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1000.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-羟基-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1001.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(3-甲磺酰基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1002.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1003.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-[(甲氧基羰基)氨基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1004.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氟-2-甲基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1005.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2-溴-4-碘苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1006.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(2,4,5-三氯苯磺酰氨基)苯甲酸。
1007.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[4-(1,3-恶唑-5-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1008.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1009.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,1,3-苯唑呋喃-4-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1010.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1011.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[4’-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
1012.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1013.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’,5’-二氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1014.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1015.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1016.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1017.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1018.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
1019.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(7-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
1020.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
1021.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-磺酰氨基]苯甲酸。
1022.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1023.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(2H-1,3-苯并二唑-5-基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1024.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{2’,4’-二氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1025.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{2’-硝基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1026.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-羟基-3’,5’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1027.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-丁基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1028.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4’-(乙磺酰基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1029.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-甲氧基-3’-甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1030.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{3’-羟基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1031.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{3’-甲磺酰基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1032.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4’-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1033.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-乙基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1034.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-[双(丙烷-2-基)氨基甲酰基]-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1035.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-乙酰基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1036.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{2’,3’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1037.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1038.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{2’,3’,6’-三氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1039.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4’-(2-羧乙基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1040.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{3’-甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1041.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1042.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{4’-甲氧基-3’,5’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1043.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1044.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(2-丙氧基吡啶-3-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1045.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1046.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[4’-(丙烷-2-基氧基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
1047.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-丁氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1048.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’,4’-二甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1049.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1050.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(吗啉-4-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1051.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(5-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-磺酰氨基)苯甲酸。
1052.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1053.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1054.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4,5-二氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1055.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1056.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1057.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-氯-3-硝基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1058.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1059.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(二氟甲氧基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1060.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(3-甲氧基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1061.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{5-[(苯基甲酰胺基(phenylformamido))甲基]噻吩-2-磺酰氨基}苯甲酸。
1062.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-氯-4-甲基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1063.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(4-甲基-3-硝基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1064.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-溴苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1065.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1066.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1067.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(2,3,4-三氯苯磺酰氨基)苯甲酸。
1068.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(4-甲基萘-1-磺酰氨基)苯甲酸。
1069.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-氟萘-1-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1070.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-(二甲氨基)萘-1-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1071.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(吡啶-4-基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1072.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-氟-3’-甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1073.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氯-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1074.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{4’-氨基甲酰基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1075.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{3’-氟-4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1076.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(4-羟基苯基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1077.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(3-羟基苯基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1078.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-(3-氨基苯基)-6-氯吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1079.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1080.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1081.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(3-氯苯基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1082.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1083.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-(4-氨基甲酰基苯基)-6-氯吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1084.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(3-氟苯基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1085.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1086.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[6-氯-5-(喹啉-6-基)吡啶-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1087.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1088.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(3-羟基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1089.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1090.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(3-氯苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1091.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(4-氨基甲酰基苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1092.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1093.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1094.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[2’-(甲氧基羰基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
1095.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{5’-氯-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1096.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{2’,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1097.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1098.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{2’-氟-3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1099.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-{2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}苯甲酸。
1100.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{2’-氨基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1101.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{5’-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1102.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸
1103.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1104.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1105.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1106.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(2-氨基苯基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1107.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1108.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-氯-4-(2-羟基苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1109.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,3-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1110.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-氯-4-氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1111.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-溴-2,5-二氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1112.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(3-甲基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1113.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{[1,1’-联苯]-4-磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1114.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(1-苯并噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1115.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,5-二氯-4-甲基噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1116.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(2,4,5-三氯噻吩-3-磺酰氨基)苯甲酸。
1117.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2-氯-6-甲基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1118.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(三氟甲氧基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1119.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(1-苯并呋喃-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1120.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰氨基]苯甲酸。
1121.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-氯-2-甲基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1122.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
1123.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1124.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[3-(1-羟基乙基)苯磺酰氨基]苯甲酸。
1125.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(3-羟基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1126.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(2-羟基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1127.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[(4-氯苯基)甲磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1128.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[(3-溴苯基)甲磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1129.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[(4-溴苯基)甲磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1130.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-({2’-羟基-[1,1’-联苯]-4-基}甲磺酰氨基)苯甲酸。
1131.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]甲磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1132.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-({2’,5’-二氟-[1,1’-联苯]-4-基}甲磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1133.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-({[1,1’-联苯]-4-基}甲磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1134.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]甲磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸。
1135.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-({2’,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基}甲磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1136.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3,5-二溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1137.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3,4-二溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1138.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4,5-二溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1139.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-溴-4-甲基噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1140.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氯-4-甲基噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1141.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3,5-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1142.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1143.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[2’,5’-二氟-5-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1144.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1145.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[2’-羟基-5-(三氟甲基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸。
1146.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-氯-2-氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1147.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1148.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,5-二甲基呋喃-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1149.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1150.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸。
1151.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(5-苯基噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸。
1152.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-[5-(2-羟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸。
1153.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(4-苯氧基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1154.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,5-二甲基噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1155.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1156.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-苯磺酰氨基-2-羟基苯甲酸。
1157.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(3-硝基苯磺酰氨基)苯甲酸。
1158.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-羟基-4-(萘-2-磺酰氨基)苯甲酸。
1159.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-羧基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1160.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-羧基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1161.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(2,5-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1162.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1163.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(3-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1164.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-(4-溴噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
1165.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
1166.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1167.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1168.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-{1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺。
1169.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-{1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺。
1170.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺。
1171.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺。
1172.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1173.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1R)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1174.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺。
1175.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺。
1176.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1177.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1178.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1179.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1180.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1181.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1182.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1183.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-{1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺。
1184.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺。
1185.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1186.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺。
1187.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1188.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1189.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1190.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1191.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1192.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1193.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
1194.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
1195.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-({[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮。
1196.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(4-溴苯基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1197.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1198.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[4-(五氟-
Figure BDA0003112722010004961
-硫烷基)苯基]喹喔啉-6-胺。
1199.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-溴-2-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1200.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1201.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(甲基硫烷基)苯基]喹喔啉-6-胺。
1202.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(噁烷-3-基)苯-1-磺酰胺。
1203.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯-1-磺酰胺。
1204.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(吡啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1205.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-乙酰氮杂环丁烷3-基)-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1206.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1207.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(5-溴嘧啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1208.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2-氨基-1-苯并噻吩-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1209.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[2-(甲氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]喹喔啉-6-胺。
1210.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-[2-(二甲氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1211.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(5-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺。
1212.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1-磺酰胺。
1213.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氧基}吡啶-4-羧基。
1214.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1215.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1,5-二甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1216.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-4-甲酰胺。
1217.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-4-甲酰胺。
1218.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3,5-二乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1219.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(2-甲磺酰基苯基)-8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-胺。
1220.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(2-甲磺酰基苯基)喹喔啉-6-胺。
1221.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1222.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1223.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(嘧啶-5-基)甲基]苯-1-磺酰胺。
1224.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1225.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]喹喔啉-6-胺。
1226.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-丙基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1227.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺。
1228.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1229.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基杂氮丁环烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1230.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧基。
1231.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酸。
1232.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1233.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1234.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1235.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯-1-磺酰胺。
1236.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(噁烷-4-基)甲基]苯-1-磺酰胺。
1237.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1-磺酰胺。
1238.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)喹喔啉-6-胺。
1239.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)喹喔啉-6-胺。
1240.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]苯-1-磺酰胺。
1241.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)喹喔啉-6-胺。
1242.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1243.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(3-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
1244.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
1245.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-6-胺。
1246.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1247.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1,2-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1248.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧基。
1249.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-溴苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1250.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-溴苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1251.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-[1-(二氟甲基)-1H-吲哚-6-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1252.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-胺。
1253.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-胺。
1254.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1255.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈。
1256.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}嘧啶-4-甲酰胺。
1257.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-乙酰哌啶-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1258.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-乙酰哌啶-4-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1259.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-[(8-氯喹喔啉-6-基)氨基]吡啶-3-甲腈。
1260.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-3-甲腈。
1261.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(哒嗪-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺。
1262.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1263.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺。
1264.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(4-乙酰吗啉-2-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1265.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(1-乙酰氮杂环丁烷3-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1266.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺。
1267.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[(4-乙酰吗啉-3-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1268.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(吗啉-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺。
1269.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-氨基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1270.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-氨基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1271.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(丙烷-2-基氧基)苯基]喹喔啉-6-胺。
1272.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-乙氧基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-酰胺。
1273.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-4-甲基苯甲酰胺。
1274.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(2-氧基哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺。
1275.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-环己基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1276.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)吡啶-4-甲酰胺。
1277.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺
1278.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺。
1279.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-6-氧基哌啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1280.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1281.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2,1,3-苯并二恶唑(benzoxadiazol)-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1282.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酰肼(benzohydrazide)。
1283.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1284.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1285.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酰胺。
1286.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酸甲酯。
1287.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1288.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-胺。
1289.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1290.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(2-甲磺酰基-5-硝基苯基)-8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-胺。
1291.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-甲磺酰基-N1-[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺。
1292.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(噁烷-4-基)吡啶-4-甲酰胺。
1293.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)苯-1-磺酰胺。
1294.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺。
1295.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(1-乙酰氮杂环丁烷3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1296.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧基哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺。
1297.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-苯基吡啶-4-甲酰胺。
1298.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1299.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[2-甲磺酰基-5-(1,3-恶唑-2-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1300.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[2-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1301.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲酰胺。
1302.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈。
1303.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-氰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓(ium)-1-酚钠(olate)。
1304.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酰胺。
1305.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲腈。
1306.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(嘧啶-5-基)甲基]苯-1-磺酰胺。
1307.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基}喹喔啉-6-胺。
1308.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1309.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[4-(3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮。
1310.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(3-甲磺酰基吡啶-2-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1311.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-[2-(二甲氨基)-5-甲基苯基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1312.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-氨基-4-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1313.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)喹喔啉-6-胺。
1314.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1315.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲磺酰基-3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠。
1316.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1317.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-氯吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1318.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺。
1319.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-4-甲基苯酚。
1320.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1321.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3-乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1322.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1323.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-胺。
1324.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1H-1,3-苯并二嗪农-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1325.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(4-乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1326.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1327.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-[3-(氯甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1328.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲磺酰基-N1-甲基-N3-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺。
1329.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺。
1330.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(嘧啶-5-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺。
1331.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)吡啶-4-甲酰胺。
1332.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1333.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1334.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基苯基)喹喔啉-6-胺。
1335.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1336.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]喹喔啉-6-胺。
1337.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]喹喔啉-6-胺。
1338.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氧基}吡啶-4-甲腈。
1339.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为1-[4-(4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮。
1340.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[2-甲磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1341.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠。
1342.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[2-甲磺酰基-5-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1343.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲磺酰基苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1344.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯基)乙酰胺。
1345.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺。
1346.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2,5-二甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1347.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-[5-(氨甲基)-2-甲磺酰基苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-胺。
1348.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1349.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为6-甲磺酰基-N1-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺。
1350.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(2-甲磺酰基-5-硝基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1351.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}喹喔啉。
1352.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺。
1353.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺。
1354.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺。
1355.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-氯吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-胺。
1356.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1357.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈。
1358.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(5-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1359.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1360.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲腈。
1361.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈。
1362.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲氧基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1363.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-胺。
1364.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(2-甲磺酰基苯基)-8-{1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺。
1365.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N,N-二甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺。
1366.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺。
1367.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈。
1368.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N3-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]吡啶-2,3-二胺。
1369.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺。
1370.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(哌嗪-1-磺酰基-)苯基]喹喔啉-6-胺。
1371.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-1,2-二氢吡啶-2-酮。
1372.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1373.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1374.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(5-溴-2-甲磺酰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1375.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1376.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺。
1377.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(吗啉-4磺酰基-)苯基]喹喔啉-6-胺。
1378.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(2-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1379.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1380.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
1381.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为N-(2-甲磺酰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
1382.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为5-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-7-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}喹喔啉。
1383.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为8-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺。
因而，本发明还涉及以下A-H项目：
·由于所述化合物是本领域已知的，所以每个项目A-G都含有对信息来源(通过参考并入本文的专利申请或出版物)的引用，如果本申请中的所述A-G项目中的化学名称或结构等有任何错误或歧义，则来自引用的相对专利申请(如WO2012035171A3、WO2011161201A1、WO2012149528A1、WO2016180537A1、WO2018087021A1等)或出版物的信息应作为PFKFB3抑制剂的化学结构正确信息的原始来源。
·以下“字母”项目A-H中的每一个还可包括若干“编号”项目，这些项目在同一个“字母”项目内交叉引用。当其引用为“在前述项目中的的任何一项”时，它也是引用本申请的所有项目。
在项目A-H内的项目中，对编号的公式的引用涉及在相应项目A-H中具有编号的公式，例如项目C中的项目8包括词语“一种式(I)化合物，其中：n为0或1…”，该项目C中定义的式(I)意指。
项目A
(AstraZenecahttps://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00352)。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自通过引用并入本文的https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00352中描述的那些抑制剂。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂为式(I)化合物：
Figure BDA0003112722010005081
或其药学上可接受的盐，其中：
每个X独立地选自-O-、-S-、-NR7-或-CR7R8-；
每个Y独立地选自C或N；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自氢、卤素、腈和
Figure BDA0003112722010005082
R3选自氢和-NR7R8；
R4选自氢、1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、10元杂环烷基、
Figure BDA0003112722010005083
其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自卤素、-C(＝O)NR7R8和R2的取代基取代；并且
其中，杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R2取代；
R5选自
Figure BDA0003112722010005091
R6选自氢和1-C6烷基。
项目B
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自通过引用并入本文的WO2012035171A3中描述的那些。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自以下：
1.一种式(I)化合物：
Figure BDA0003112722010005092
或其药学上可接受的盐，其中：(i)A为O或S；并且R1选自H；卤素；并且任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5-6元杂芳环或杂环，所述5-6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代。
R2和R3独立地选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是
-R2和R3中的至少一者选自所述的苯基、杂芳基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，并且
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；或
(ii)A为CR’＝CR’；
每个R’独立地选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是：
-当R2和R3都选自H、卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基时，所述含A的环在相对于具有至少一个取代基的磺酰胺键的临位处被取代，所述至少一个取代基选自卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；并且
-当L为(c)时，R3仅在R5为四唑-5-基时为任选取代的苯基，R2仅在R4不为羟基时为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；条件是所述苯环仅在R5为四唑基或恶唑基时是未取代的；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
L为
Figure BDA0003112722010005101
其中R4为COOR12；并且R5选自H和C1-C6烷基；或者
R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为COOR12；或者
(b)
Figure BDA0003112722010005102
其中R4为选自H和C1-C6烷基；并且R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5为COOR12；并且R”选自H和C1-C6烷基；并且
R选自H、C1-C6烷基和硝基；
(c)
Figure BDA0003112722010005103
其中R4选自H、羟基和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自CO OR12、恶唑-5-基和四唑-5-基，所述恶唑-5-基和四唑-5-基任选地被R9取代；并且R”选自H和C1-C6烷基和硝基；
R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且
R选自H、羟基和C1-C6烷基；或者
(d)
Figure BDA0003112722010005111
其中R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为-COOR12；R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且R8选自H、羟基和C1-C6烷基；
条件是在(a)、(b)、(c)和(d)的任意一项中，R4、R5和R”仅在R2或R3中的至少一者为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基时或者在R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被至少一个R6取代的苯环时选自C0-C1烷基-COOR12；
R6选自C1-C6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、四氢吡咯基、R10R11N、氨基甲酰基和C1-C6烷基羰基氨基，或者是亚乙基氧基双自由基，该亚乙基氧基双自由基与它所连接的原子一起形成五元含氧环；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
R9选自C0-C1烷基-COOR12；
R10和R11独立地选自H和C1-C6烷基或者与它们所连接的氮一起形成5或6元环氨基，该5或6元环氨基任选地含有一个其他环状杂原子；
R12选自H、C1-C6烷基；杂芳基-C0-C2烷基；(C1-C3烷氧基)pC1-C3烷基；芳基-C0-C2烷基；杂环基-C0-C2烷基；和C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基，其中任意环状部分任选地被C1-C6烷基取代；p为1或2；
条件是所述化合物不为：
2-(苯并呋喃-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(6-乙酰胺基萘-2-磺酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；
2-(6-氨基萘-2-磺酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；
6-(4’-氰基-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡啶甲酸甲酯；
2-(3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基)乙酸；
2-(3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯；
3-(5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)呋喃-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)呋喃-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(3-(三氟甲基)异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(3-甲基异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(3-(1H-四唑-1-基)苯磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(2-乙基-5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(5-甲基-l,2,4-恶二唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-异丙基-5-(3-甲基异恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(2-甲基恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-乙基-5-(3-甲基异恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2-甲基恶唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2-甲基恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2,5-二甲基恶唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(2-甲基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(6-丁氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-甲氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-丙氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-甲基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰氨基)苯甲酸；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,3,5,6-四甲苯磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,4,5-三氯苯磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-(叔丁基)-2-甲苯磺酰胺；
3-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)喹啉-8-磺酰胺；
5-溴-2-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氯-3,6-二甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺；
2-氯-4-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2-氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)萘-2-磺酰胺；
2-溴-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
5-(二甲氨基)-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)萘-1-磺酰胺；
2,3,5,6-四甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氯-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；或
2,3,4-三氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺。
2.根据项目1所述的化合物，其中A为O或S；或其药学上可接受的盐。
3.根据项目2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；以及
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或者或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；以及
R3选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基。
4.根据项目2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
R2和R3独立地选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是-R2和R3中的至少一者选自所述的苯基、杂芳基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，并且
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基。
5.根据项目1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为双键。
6.根据项目5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H；卤素；并且任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；以及
R2和R3独立地选自H、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基。
Figure BDA0003112722010005141
其中，R4、R5、R7、R8和R"如项目1所述定义；或其药学上接受的盐。
8.根据项目7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R4选自氢和C1-C6烷基；
R5选自恶唑-5-基和四唑-5-基，所述恶唑-5-基和四唑-5-基任选地被R9取代；
R”选自H和C1-C6烷基；
R7选自H和C1-C6烷基；以及
R8选自H和C1-C6烷基。
9.根据项目7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R4选自H、羟基和C1-C6烷基；
R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或R5为COOR12；并且R”选自H和C1-C6烷基和硝基；
R7选自H、C1-C6烷基和硝基；以及
R8选自H、羟基和C1-C6烷基。
10.根据项目1至6中任意一项所述的化合物，或其药学上接受的盐，其中L为
Figure BDA0003112722010005142
其中R4和R5如项目1所定义。
11.根据项目1所述的化合物，选自：
2,3,4-三氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
5-(l,3-恶唑-5-基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-氯-3-甲基-N-[3-(l,3-恶唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩(benzothiophene)-2-磺酰胺；
5-异丙基-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯并噻吩-2-磺酰胺；
3-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩(benzothien)-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
2-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}异烟酸；
2-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-l,3-噻唑-5-羧酸；
2-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸；
5-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}烟酸；
6-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}吡啶-2-羧酸；
3-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-5-硝基苯甲酸；
[5-(3-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯基)-2H-四唑-2-基]乙酸；
5-异丙基-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并呋喃-2-磺酰胺；
3-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
(3-{[(5-异丙基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯基)乙酸；
N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-3-磺酰胺；
4’-氟-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-3-磺酰胺；
2,6-二氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4’-甲氧基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-3-磺酰胺；
N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]萘-2-磺酰胺；
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-N-[3-(lH4四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(3,5-二氟苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-氯苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(4-甲基苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2,4-二甲氧基苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-4-磺酰胺；
5-氯-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
3,5-二甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
5-溴-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
7-甲氧基-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
7-氯-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
5-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
3-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(7-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
5-氟-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
3-{[(7-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-甲基-5-吡咯烷-1-基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
3-{[(3-甲基-5-吡咯烷-1-基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(5-氨基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
5-氨基-3-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
3-({[5-(乙酰氨基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸；
3-(对甲苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
2,4-二氯-5-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
3-(3,5-二氯苯基)-N-[3-(1-H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
2,4-二氯-6-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
3-[[3-(3,5-二氯苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸；
N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]苯磺酰胺；
4-溴-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
4-溴-2-氟-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
3-[5-[[3-(1H-四唑-5-基)苯基]氨磺酰基]-2-噻吩基]苯甲酰胺；
5-(5-氯-l,2,44噻二唑(hiadiazol)-3-基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-苯基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
3-[[5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-噻吩基]磺酰基氨基]苯甲酸；
3-[[5-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]磺酰基氨基]苯甲酸；
N-[3-(lH四唑-5-基)苯基]-5-[5-(三氟甲基)异恶唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺；
N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯并呋喃-2-磺酰胺；
5-异恶唑-3-基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
2,4,6-三氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
2.3-二氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
2,5-二氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
3-氯-2-甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
2.4-二氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
2,4,5-三氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
2,4-二氟-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
7-氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-2,l,3-苯并二恶唑-4-磺酰胺；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
3-{[(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(5-异恶唑-3-基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]苯甲酸；
2-氯-4-氟-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
4-(l,3-恶唑-5-基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺；
3-[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸；
4’-甲氧基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-4-磺酰胺；
3’,4’-二氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-4-磺酰胺；
5-异恶唑-5-基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
3-({[5-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
3-{[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
4’-氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-3-磺酰胺；
3’,4’-二氯-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]联苯-3-磺酰胺；
3-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并噻吩-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
3-{[(4’-氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(4’-氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(4’-甲氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(3’,4’-二氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
5-(3-甲氧基苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(3,4-二氯苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲基苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺
5-(2,4-二氟苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-(3-氯苯基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
5-吡啶-4-基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
3-{[(3-甲基-5-吗啉-4-基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸2-(1H-吡咯-1-基)乙酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸乙酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸异丙酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸2-甲氧基乙基酯
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸丁酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸苄酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸丙酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸戊酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸己酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸苯酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸四氢呋喃-3-基酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸四氢呋喃-3-基甲基酯；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-(二甲氨基)丙基酯；
{5-[3-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并噻吩-2-基]磺酰基}氨基)苯基]-2H-四唑-2-基}乙酸甲酯；
3-{[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
3-{[(7-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
3-{[(7-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯；
3-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-2-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
2-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯；
4-甲基-2-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；
2-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯；
2-({[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-4-甲基-l,3-噻唑-羧酸乙酯；
2-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸；
2-({[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸；
2-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-l,3-噻唑-5-羧酸；
2-({[5-(3,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-5-甲基-l,3-噻唑-4-羧酸；
2-({[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-5-甲基-l,3-噻唑-4-羧酸；
5-甲基-2-({[3-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-苯并噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-l,3-噻唑-4-羧酸；
3-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
3-({[5-氯-4-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸；
3-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸；
3-({[5-氯-4-(2-羟基苯基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
5-{[(4’-氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
5-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟苯甲酸甲酯；
5-氯-3-甲基-N-[3-(l,3-恶唑-5-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
5-(苯基磺酰基)-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；
2,2-二甲基-N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]色烷(chromane)-6-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，包括根据项目1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.一种式(I)化合物
Figure BDA0003112722010005191
或其药学上可接受的盐；用于治疗，其中：(i)A为O或S；并且R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环可任选地被至少一个R6取代；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代。
R2和R3独立地选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是-R2和R3中的至少一者选自所述的苯基、杂芳基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，并且
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；或者
R和R与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；或
(ii)A为CR’＝CR’；
每个R’独立地选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是：
-R和R都选自H、卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基时，所述含A的环在相对于具有至少一个取代基的磺酰胺键的临位处被取代，所述至少一个取代基选自卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；并且
-当L为(c)时，R仅在R为四唑-5-基时为任选取代的苯基，并且R仅在R4不为羟基时为未取代的苯基；或者
R和R与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；条件是所述苯环仅在R5为四唑基或恶唑基时是未取代的；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
L为，
Figure BDA0003112722010005201
其中R4为COOR12；并且R5选自H和C1-C6烷基；或者
R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为COOR12；或者
(b)
Figure BDA0003112722010005202
其中R4为选自H和C1-C6烷基；并且R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5为COOR12；并且R”选自H和C1-C6烷基；并且
选自H、C1-C6烷基和硝基；
(c)
Figure BDA0003112722010005203
其中R4选自H、羟基和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自COOR12、恶唑-5-基和四唑-5-基，所述恶唑-5-基和四唑-5-基任选地被R9取代；并且
R”选自H和C1-C6烷基和硝基；
选自H、C1-C6烷基和硝基；并且
R选自H、羟基和C1-C6烷基；或者
(d)
Figure BDA0003112722010005204
其中选自H和C1-C6烷基；并且R5为-COOR12；
R选自H、C1-C6烷基和硝基；并且
R选自H、羟基和C1-C6烷基；
条件是在(a)、(b)、(c)和(d)的任意一项中，R4、R5和R”仅在R2或R3中的至少一者为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基时或者在R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被至少一个R6取代的苯环时选自C0-C1烷基-COOR12；
R6选自C1-C6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、四氢吡咯基、R10R11N、氨基甲酰基和C1-C6烷基羰基氨基，或者是亚乙基氧基双自由基，该亚乙基氧基双自由基与它所连接的原子一起形成五元含氧环；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
R9选自C0-C1烷基-COOR12；
R10和R11独立地选自H和C1-C6烷基或者与它们所连接的氮一起形成5或6元环氨基，该5或6元环氨基任选地含有一个其他环状杂原子；
R12选自H、C1-C6烷基；杂芳基-C0-C2烷基；(C1-C3烷氧基)pC1-C3烷基；芳基-C0-C2烷基；杂环基-C0-C2烷基；并且C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基，其中任意环状部分任选地被C1-C6烷基取代；
p为1或2；
条件是该化合物不为：
6-(4’-氰基-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡啶甲酸甲酯；
3-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；或
3-(5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯。
16.一种药物组合物，包含根据项目15所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
项目C
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自通过引用并入本文的WO2011161201A1的那些。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自以下
1.一种式(I)化合物
Figure BDA0003112722010005211
或其药学上可接受的盐，用作药物，其中：n为0或1；A为O、S、-CR4＝CR4-或-CR4＝N-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；二级或三级C1-C6烷基氨基；碳环羰基氨基-C1-C2烷基；5或6元环状氨基甲酰基；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；硝基；碳环氧基；杂环氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；
其中，任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，该环任选地被至少一个R5取代；
每个R4独立地选自H；卤素；单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；条件是在A为CR4＝CR4且n为0时，则R2或R3都不选自4-羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基和2,4-二羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基；所述化合物不选自
4-(3,4-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸，
4-(2,5-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸，
4-(2,5-二乙基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸，
4-(4-溴苯磺酰胺)-2-羟基苯甲酸，
4-(3-羧基-4-羟基苯磺酰胺)-2-羟基苯甲酸，
2-羟基-4-(4-甲基苯磺酰胺)苯甲酸，
2-羟基-4-(苯磺酰氨基)苯甲酸，和
4-(4-乙基苯磺酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
2.根据项目1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3中的一者选自羰基环基-C0-C3烷基(carbocy-clyl-C0-C3 alkyl)；羰基环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，该环任选地被至少一个R5取代。
3.根据项目2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为任选地被至少一个R5取代的苯基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被至少一个R5取代的苯环。
4.根据项目1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为O或S。
5.根据项目4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R2选自H、C1-C6烷基、卤素和羰基环基(carbocyclyl)-C0-C3烷基、羰基环基-C2-C3烯基、杂环基-C0-C3烷基、杂环基-C2-C3烯基；其中任意羰基环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；以及
R3选自H、C1-C6烷基和卤素，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
6.根据项目1至3中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为CR4＝CR4。
7.一种根据项目1所述的化合物，选自
4-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-({[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(4’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-[({3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、4-{[(3’-氨基-4’-甲氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(3-吡啶-3-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-({[4’-(二甲氨基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸、
4-{[(4,6-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(6-甲氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[2’-(羟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸、
4-{[(3’-氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[(2’,6’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[3’-(异丙氧基羰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸、4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-{[(3’-氟-4’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(3-喹啉-6-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸、4-{[(3’-氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[3-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸、4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-{[(5-氯-4-喹啉-6-基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-({[4-(l,3-苯并二唑-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[5-氯-4-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(2,4-二氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[4-(3-乙酰基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-[({5-氯-4-[2-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-[({5-氯-4-[3-(异丙氧基羰基)苯基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(3,5-二氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[5-氯-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[4-(3-氨基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[5-氯-4-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[4-(4-氨基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、三氟乙酸酯(盐)
4-({[5-氯-4-(4-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-[({5-氯-4-[3-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[({5-氯-4-[4-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-({[4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、三氟乙酸酯(盐)、
4-{[(5-氯-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[(7-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、2-羟基-4-{[(3-哌啶-1-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-{[(3-乙酰基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[(3-叔丁基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(哌啶-1-羰基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
4-[[3-(3-乙氧基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[[3-(3-乙酰氨基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[[3-(3,4-二氯苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[[3-(3-氨基甲酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[[3-(3-氰基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(4-硝基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、2-羟基-4-[[3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、4-[[3-(2-乙酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(4-苯氧基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、2-羟基-4-[(3-甲基磺酰基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸、
4-[[3-(苯并呋喃-2-基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-[4-(甲氧羰基氨基)苯基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、4-[(5-氟-2-甲基苯)磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[(2-溴-4-碘苯)磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-[(2,4,5-三氯苯)磺酰氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-{[4-(l,3-恶唑-5-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-(2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,1,3-苯并恶二唑-4-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(4-氯苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯基]苯}磺酰氨基)苯甲酸、4-{[3-(4-氟苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(3,5-二氯苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、2-羟基-4-{[3-(4-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(三氟甲基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-(1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸、
2-羟基-4-(7-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸、
2-羟基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸、
2-羟基-4-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-磺酰氨基]苯甲酸、
4-(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟苯甲酸、
4-{[3-(2H-l,3-苯并二唑-5-基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(2,4-二氟苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(2-硝基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、4-{[3-(4-丁基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-({3-[4-(乙磺酰基)苯基]苯}磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(3-羟基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(3-甲磺酰基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-({3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]苯}磺酰氨基)-2-羟苯甲酸、4-{[3-(4-乙基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-[(3-{4-[双(丙烷-2-基)氨基甲酰基]苯基}苯)磺酰氨基]-2-羟苯甲酸、4-{[3-(4-乙酰基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(2,3-二甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(2,3,6-三氟苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-({3-[4-(2-羧乙基)苯基]苯}磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(3-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-{[3-(3,5-二氟苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、2-羟基-4-{[3-(2-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(2-丙氧基吡啶-3-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-{[3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]苯}磺酰氨基)苯甲酸、
4-{[3-(4-丁氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(3,4-二甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、2-羟基-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、2-羟基-4-{[3-(吗啉-4-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-(5-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-磺酰氨基)苯甲酸、
4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4,5-二氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-氯-3-硝基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-溴-2,5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-[5-(苯甲酰氨基-甲基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(3-氟-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2,5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2,3,4-三氯-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲基-萘-1-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(4-氟-萘-1-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(4’-氟-3’-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3’-氯-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4’-氨基甲酰基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3’-氟-4’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(4-羟基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[6-氯-5-(3-羟基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-(3-氨基-苯基)-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[6-氯-5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[6-氯-5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-(6-氯-5-喹啉-6-基-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-氯-4-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(3-羟基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[5-氯-4-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[4-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
3’-(4-羰基-3-羟基-苯基氨磺酰基)-联苯-2-羧酸甲酯，
4-(5’-氯-2’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2’,5’-二氟-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(2’-氟-3’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-羟基-联苯-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(2’-氨基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5’-氟-2’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(2,5-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[4-(2-氨基-苯基)-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(2-羟基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-(2,3-二氯-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[(3-氯-4-氟苯)磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-(4-溴-2,5-二氟-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(甲苯-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(联苯-4-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2,5-二氯-4-甲基-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2,4,5-三氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(5-异丙基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-苯甲酸、4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-4-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-羟基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-(2-羟基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-溴-苯基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-溴-苯基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-羟基-联苯-4-基甲磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-苯基甲磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-(2’,5’-二氟-联苯-4-基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(联苯-4-基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-苯基甲磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-(2’,5’-二氟-联苯-3-基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3,5-二溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3,4-二溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4,5-二溴噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、4-(5-氯-4-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、4-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2’,5’-二氟-5-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、4-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-羟基-5-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、4-(3-氯-2-氟-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-氯-2-氟-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2,5-二甲基-呋喃-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-(2,5-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-4-(5-苯基-噻吩-2-磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-[5-(2-羟基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-苯甲酸、
2-羟基-4-[(4-苯氧基苯)磺酰氨基]苯甲酸、
4-(2,5-二甲基-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-(萘-1-磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-(萘-2-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(3-羧基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-羧基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-氯-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-溴-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸，
或其药学上可接受的盐。
8.一种式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，
其中：n为0或1；
A为O、S、-CR4＝CR4-或-CR4＝N-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；R2和R3各自独立地选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；二级或三级C1-C6烷基氨基；碳环羰基氨基-C0-C2烷基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；碳环氧基；杂环氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中，任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，该环任选地被至少一个R5取代；每个R4独立地选自H；卤素；单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；条件是在A为CR4＝CR4且n为0时，则R2或R3都不选自4-羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基和2,4-二羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基；并且当A为CR4＝CR4，n为0，且R2和R3与它们所连接的碳原子不形成5元或6元碳环或杂环时，则：
(i)R2为相对于磺胺键的金属位；
(ii)当R1、R2和R4都为H，R3不选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；环己基；三氟甲基和三氟甲氧基；以及
(iii)当R3选自H、F、Cl、Br、甲基和叔丁基时，R2不为H；并且条件进一步为该化合物不选自
4-(5-乙基噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(5-溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(5-甲基噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸、
4-(3-溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二溴噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-甲基噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(4-溴-3-羧基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(4-氟-3-甲基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3,4-二乙氧基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(2,3,4,5,6-五甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸、
4-(3,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,3-二氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-氯-4-氟苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)苯甲酸、
4-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二氟苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3,4-二甲氧基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3,4-二甲基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、4-(3,4-二氟苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英(dioxine)-6-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、4-(5-溴-2-甲基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-氰基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-乙酰胺基-4-甲氧基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、4-(2,5-二氯-3,6-二甲基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、2-羟基-4-(5,6,7,8-四氢萘-2-磺酰氨基)苯甲酸、4-(4-溴-3-甲基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-乙酰苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-溴苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲氧基-3-(1H-四唑-1-基)苯基磺酰氨基)苯甲酸、
4-(3-氟苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(3-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸、
4-(2,5-二溴苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(5-(叔丁基)-2,3-二甲基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(2,3,5,6-四甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸、
4-(3,4-二氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二甲基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-羧基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(萘-2-磺酰氨基)苯甲酸、
4-(2,5-二氯苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二乙基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(2,4,5-三甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸、
4-(3-羧基-4-羟基苯基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(苄基磺酰氨基)苯甲酸、
4-(8-氯萘-1-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲氧基萘-1-磺酰氨基)苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲基萘-1-磺酰氨基)苯甲酸、
4-(4-溴萘-1-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(萘-1-磺酰氨基)苯甲酸、
2-羟基-4-(喹啉-8-磺酰氨基)苯甲酸、
4-(2-氰基苄基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、4-(苄基磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(5-氟吡啶-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(5-溴吡啶-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(5-氯吡啶-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、和
2-羟基-4-(吡啶-3-磺酰氨基)苯甲酸。
9.根据项目8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3中的一者选自碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基为5-或6-元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，该环任选地被至少一个R5取代。
10.根据项目9所述的化合物，或其药学上接受的盐，其中R2为任选地被至少一个R5取代的苯基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，该苯环任选地被至少一个R5取代。
11.根据项目8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为O或S。
12.根据项目11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自H、C1-C6烷基、卤素和碳环基C0-C3烷基、碳环基C0-C3烯基、杂环基-C0-C3烷基、杂环基-C2-C3烯基；其中任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；以及
R3选自H、C1-C6烷基和卤素，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代。
13.根据项目8至10中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为CR4＝CR4。
14.一种化合物，选自
4-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、4-({[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、2-羟基-4-{[(4’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-[({3-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、4-{[(3’-氨基-4’-甲氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(3-吡啶-3-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-({[4’-(二甲氨基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸、
4-{[(4,6-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(6-甲氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-{[(5-氯-4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[2’-(羟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸、
4-{[(3’-氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[(2’,6’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[3’-(异丙氧基羰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸、4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-{[(3’-氟-4’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(3-喹啉-6-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-{[(3’-氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({[3-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸、4-({[5-氯-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(3-氟-4-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-{[(5-氯-4-喹啉-6-基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-({[4-(1,3-苯并二唑-5-基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[5-氯-4-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(2,4-二氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[4-(3-乙酰基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-[({5-氯-4-[2-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}酰胺基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-({[5-氯-4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-[({5-氯-4-[3-(异丙氧基羰基)苯基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、4-({[5-氯-4-(3,5-二氟苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[5-氯-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[4-(3-氨基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[5-氯-4-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、4-({[4-(4-氨基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、三氟乙酸酯(盐)、
4-({[5-氯-4-(4-羟基苯基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-[({5-氯-4-[3-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[({5-氯-4-[4-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-({[4-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-氯-2-噻吩基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸、三氟乙酯(盐)
4-{[(5-氯-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸
4-{[(7-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、2-羟基-4-{[(3-哌啶-1-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
4-{[(3-叔丁基苯基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[(4-苯基-2-噻吩基)磺酰基]氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(哌啶-1-羰基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
4-[[3-(3-乙氧基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[[3-(3-乙酰氨基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[[3-(3,4-二氯苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[[3-(3-氨基甲酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[[3-(3-氰基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(4-硝基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-[3-(三氟甲基)苯基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、4-[[3-(2-乙酰基苯基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-4-[[3-(4-苯氧基苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、2-羟基-4-[[3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、2-羟基-4-[(3-甲基磺酰基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸、
4-[[3-(苯并呋喃-2-基)苯基]磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-[[3-[4-(甲氧羰基氨基)苯基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸、4-[(5-氟-2-甲基苯)磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[(2-溴-4-碘苯)磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-[(2,4,5-三氯苯)磺酰氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-{[4-(1,3-恶唑-5-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-(2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,1,3-苯并恶二唑-4-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(4-氯苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯基]苯}磺酰氨基)苯甲酸、4-{[3-(4-氟苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(3,5-二氯苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-(1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸、
2-羟基-4-(7-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸、2-羟基-4-(5-甲氧基-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸、2-羟基-4-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-磺酰氨基]苯甲酸、4-(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、4-{[3-(2H-l,3-苯并二唑-5-基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(2,4-二氟苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(2-硝基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、4-{[3-(4-丁基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-({3-[4-(乙磺酰基)苯基]苯}磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、2-羟基-4-{[3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、2-羟基-4-{[3-(3-羟基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(3-甲磺酰基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、4-({3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]苯}磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、4-{[3-(4-乙基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、4-[(3-{4-[双(丙烷-2-基)氨基甲酰基]苯基}苯)磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸、4-{[3-(4-乙酰基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(2,3-二甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(2,3,6-三氟苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-({3-[4-(2-羧乙基)苯基]苯}磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(3-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-{[3-(3,5-二氟苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、2-羟基-4-{[3-(2-甲基苯基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(2-丙氧基吡啶-3-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
4-{[3-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-({3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]苯}磺酰氨基)苯甲酸、
4-{[3-(4-丁氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-{[3-(3,4-二甲氧基苯基)苯]磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-{[3-(吗啉-4-基)苯]磺酰氨基}苯甲酸、
2-羟基-4-(5-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-磺酰氨基)苯甲酸、
4-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸、
4-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4,5-二氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-溴-2,5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-二氟甲氧基苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-[5-(苯甲酰氨基-甲基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲基-3-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-(2,3,4-三氯-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(4-氟-萘-1-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基苯甲酸、2-羟基-4-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(4’-氟-3’-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3’-氯-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基苯甲酸、4-(4’-氨基甲酰基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸
4-(3’-氟-4’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(4-羟基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[6-氯-5-(3-羟基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-(3-氨基-苯基)-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(1H-吡唑基-4-基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[6-氯-5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[5-(4-氨基甲酰基-苯基)-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[6-氯-5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-(6-氯-5-喹啉-6-基吡啶-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-氯-4-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(3-羟基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
4-[5-氯-4-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[4-(4-氨甲酰基-苯基)-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、4-[5-氯-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[4-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基苯甲酸、
3'-(4-羧基-3-羟基苯基氨磺酰)-联苯-2-羧酸甲酯
4-(5’-氯-2’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2’,5’-二氟联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(2’-氟-3’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-羟基-联苯-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(2’-氨基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5’-氟-2’-甲氧基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(2,5-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-[5-氯-4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[4-(2-氨基-苯基)-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-氯-4-(2-羟基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-(4-溴-2,5-二氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(联苯-4-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(苯并[b]噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2,5-二氯-4-甲基-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2,4,5-三氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(5-异丙基-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-苯甲酸、4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-4-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸、
2-羟基-4-(3-羟基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-(2-羟基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-溴-苯基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-溴-苯基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-羟基-联苯-4-基甲磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-苯基甲磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-(2’,5’-二氟-联苯-4-基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(联苯-4-基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-苯基甲磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、4-(2’,5’-二氟-联苯-3-基甲磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、4-(3,5-二溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3,4-二溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4,5-二溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-氯-4-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2’,5’-二氟-5-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、4-[3-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
2-羟基-4-(2’-羟基-5-三氟甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-苯甲酸、4-(3-氯-2-氟-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(5-氯-2-氟-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(2,5-二甲基-呋喃-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-(2,5-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、
4-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-2-羟基-苯甲酸、2-羟基-4-(5-苯基-噻吩-2-磺酰基氨基)-苯甲酸、
2-羟基-4-[5-(2-羟基-苯基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-苯甲酸、
2-羟基-4-[(4-苯氧基苯)磺酰氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸、
4-(4-羧基-苯磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸、
4-(4-溴-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，包括根据项目1-14中任意一项所述的化合物和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂。
项目D
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自通过引用并入本文的WO2012149528A1中描述的那些。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自以下：
1.一种式(1)化合物
Figure BDA0003112722010005401
或其药学上可接受的盐，其中：
W为支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRA-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-:-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA替换；
每个RA独立地为氢；C1-8脂肪族；脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1至Q2中的1-3个取代；
X1、X2和X3各自独立地不存在或者是脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，各自或其任选地并且独立地被Q1或Q2中的1-3个取代，并且其中存在X1、X2和X3中至少一者；
Y不存在或者是支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRB-、-C(＝NRB)NRB-、-C(＝NORB)NRB-、-NRBC(＝NRB)NRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NR-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRB-、-NRSO2-或-NRBSO2NR替换；
每个R8独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
Z独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；或者
L不存在或者是NH、N(C1-8脂肪族)，或者是支链或直链C脂肪族链，其中L的至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRC-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC替换；
每个RC独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
环A是单环、双环或三环脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，其中的任意一个可以任选地被卤素、-OH、氧代、-CF3、-OCF3、氰基或C1-8支链或直链脂肪族中的1-3个取代，其中所述脂肪族的1-3个亚甲基基团任选地并且独立地被-C(O)-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-C(O)O-替换，并且其中所述脂肪族任选地进一步被卤素、氰基、-OH或C1-3脂肪族中的1-3个取代；
每个Q独立地为卤素、氧代、-CN、-NO2、-N＝O、-NHOQ2、＝NQ2、＝NOQ2、-OQ2、-SOQ2、-SO2Q2、-SON(Q2)2、-SO2(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(＝NQ2)NQ2-、-NQ2C(＝NQ2)NQ2-、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2或任选地包括独立地选自Q2或Q3的1-3个取代基的脂肪族；
每个Q2独立地为氢、脂肪族、烷氧基、脂环族、芳基、芳烷基、杂环或杂芳基环，各自任选地包括独立地选自Q3的1-3个取代基；
每个Q3为卤素、氧代、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、-OH、-COOH或任选地被卤素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)3H、-NH2或-COOH中的1-3个取代的C1-C4烷基；
条件是式I化合物不为
Figure BDA0003112722010005411
2.根据项目1所述的化合物，其中L不存在或是NH。
3.根据项目1-2所述的化合物，其中W不存在。
4.根据项目1-2所述的化合物，其中W为支链或直链CM2脂肪族链。
5.根据项目4所述的化合物，其中W为-CH(CH3)-。
6.根据项目1-5所述的化合物，其中XI为融合双环脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，并且X2和X3不存在。
7.根据项目6所述的化合物，其中XI为萘基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、异苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基(thiocromanyl)、异硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘基、茚满基或茚基。
8.根据项目1-5所述的化合物，其中XI为任选取代的单环脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基。
9.根据项目8所述的化合物，其中XI为任选取代的环己基、恶唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或吡咯烷基。
10.根据项目8所述的化合物，其中XI为任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
11.根据项目8-10所述的化合物，其中X2和X3不存在。
12.根据项目8-10所述的化合物，其中X3不存在。
13.根据项目12所述的化合物，其中X2为杂环脂肪族、芳基或杂芳基。
14.根据项目12所述的化合物，其中X2为吡啶基、嘧啶基、四唑基、三唑基、咪唑基或吡唑基。
15.根据项目12所述的化合物，其中X2为杂环脂肪族、芳基或杂芳基，并且X为杂环脂肪族或杂芳基。
16.根据项目8至10所述的化合物，其中X2为吡啶基、嘧啶基、四唑基、三唑基、咪唑基或吡唑基，并且X3为哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
17.根据项目1至16所述的化合物，其中：
Y不存在，或者是支链或直链d.i2脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q|)2-、-C(Q2)2-、-CHQ-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONR15-、-CONII’W-、-CO2-、-OCO-、-NRB-、-NRBCO2-、-O-、-NR15CONRB-、-OCONRB-、-NRBCO-:-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-或-NRBSO2NRB替换；以及
Z为氢、C|_s脂肪族、脂环族、杂杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Qj或Q2中的1-3个取代。
18.根据项目17所述的化合物，其中Y存在并且为支链或直链C|.|2脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Qi)2-、-C(Q2)2-、-CI-IQ 1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONR-、-CONR NRB-、-CO2-、-OCO-、-NR”-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-或-SO2NRB-替换。
19.根据项目1至18所述的化合物，其为式IA、IB或IC化合物
Figure BDA0003112722010005421
20.根据项目1至19所述的化合物，其为式IA-1、IB-1或IC-1化合物
Figure BDA0003112722010005422
21.根据项目19-20所述的化合物，其中任意式1A或IA-1中的i选自苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、异硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘基、茚满基、茚基，每一种任选地且独立地被卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、Ci.6烷基、C|.6烷氧基、C|.f烷基、C\.(,烷基羰基，Cj.6烷氧基羰基、Cj-e烷基氨基羰基、C|.6烷基羰基氨基或C i-6烷基羰基氧基中1-3者取代。
22.根据项目19-20所述的化合物，其中式IA或IA-1中的i为任选取代的苯基或吡啶基。
23.根据项目22所述的化合物，其为式IA-2或IB-2化合物
Figure BDA0003112722010005431
其中：
A]和A3为N，A2为CH或C-卤素；或A2为N，A|和A3为CH或C-卤素；并且
R2为H、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤素。
24.根据项目1至23中所述的化合物，其中R2为H或卤素。
25.根据项目1所述的化合物，其中式IE-1化合物
Figure BDA0003112722010005432
其中R7是烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-OH、CN、NO2，并且R8是H、
Figure BDA0003112722010005441
SO2NH
Figure BDA0003112722010005442
Figure BDA0003112722010005443
-NHCOMe、
Figure BDA0003112722010005444
Figure BDA0003112722010005445
Figure BDA0003112722010005446
-CN、
Figure BDA0003112722010005447
Figure BDA0003112722010005451
Figure BDA0003112722010005452
苯基、卤代苯基、
Figure BDA0003112722010005453
Figure BDA0003112722010005454
Figure BDA0003112722010005461
26.根据权利要求1所述的化合物，其为式IE-2化合物
Figure BDA0003112722010005462
IE-2，其中环D是任选地被R7取代的苯基或吡啶基，R7为H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-OH、CN、NO2；并且环E为芳基或杂芳基。选自由以下项组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0003112722010005463
卤素、-OH、CN、NO2和NH；并且R10选自H、-CHOHCH3、-CHOH(CH3)2CO e、CO2Et、NHMe、NHEt、NMe2、NEt2、NHCHMe2、CH2OH、-CH2C02Ets、CH2C02H、CONH2、-NHCH2CH2CH2OH，-NHC∧CC∧H、-NHCFhCC∧Me、-NHCH2CH20H，--
NHCH2CO2H、-NHCH2CHOHCH2OH
Figure BDA0003112722010005464
NHCH2CH2NH2、NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NH2
Figure BDA0003112722010005465
Figure BDA0003112722010005466
Figure BDA0003112722010005471
-NHCH2CMe2CH2OH、
Figure BDA0003112722010005472
27.根据项目1-26所述的化合物，其中环A为任选取代的单环或双环芳基或杂芳基。
28.根据项目1-26所述的化合物，其中环A为任选取代的苯基。
29.根据项目1-26所述的化合物，其中环A为
Figure BDA0003112722010005473
其中，A、B和C中的至少一者为N、NH、N(烷基)、S、SO、SO:，或O和A、B和C的其他为CH、CH.或C(烷基)；并且R5为H或烷基。在另一实施方案中，A和C中的一者为N、S或O。在另一实施方案中，A和C中的一者为N，A和C中的另一者为S或O。
30.根据项目1至26所述的化合物，其中环A选自由被一个、两个或三个基团取代的苯基组成的组，该基团选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氢烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-CONH2、-CONH e、-NH CHz CN、-CN、-CO2烷基、NH-CH2-CONHMe、CH2CONH-CH2CH2OH、
1,3-苯并二唑-5-基、2,2-二氟-1.3-苯二唑-5-基、苯并[c噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基，1-烷基-1H-吲哚-6-基、1-2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,3-苯二唑-5-基、1-苯并呋喃-5-基、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基，
7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-benzoihien-5-基、l,3-苯并恶唑-6-基、2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基、1H-苯并咪唑-6-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲哚-5-基、1-烷基-1H-吲哚-6-基、4-乙酰基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并恶嗪-6-基、1,2,3,4-四氢萘(tetialiydronaphthalen)-1-基、6-萘-2-基、1-甲基-1-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基。
31.根据权利要求1至26所述的化合物，其中环A为
Figure BDA0003112722010005481
Figure BDA0003112722010005482
Figure BDA0003112722010005491
Figure BDA0003112722010005501
32.根据项目1所述的化合物，其为式II化合物
Figure BDA0003112722010005502
其中：Het为杂芳基环，其任选地被被Q3中1-3者取代；并且相邻碳原子上R3的两个实例与它们所连接的碳原子一起形成5-6脂环族或杂脂族、饱和或不饱和的环，该环任选地被Q2中的1-3者取代。
33.根据项目31所述的化合物，其中相邻碳原子上的R3的两个实例与它们所连接的碳原子一起形成苯并融合的呋喃基或噻吩基环，该环任选地被用Q2中的1-3者取代。
34.根据项目1所述的化合物，其为式HI化合物
Figure BDA0003112722010005503
其中：W不存在或者为支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Qi)2-、-C(Q2)2-、-CHQi-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRA-、-CO RANRA-、-C02-、-OCO-、-NRA-、-NRACO2-、-O-,-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANR'-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRA-、-NRASO2-或者-NRASO2NRA替代；
R为X1-X2-X3-Y-Z，其中X1、X2、X3、Y和Z如前所定义；
A、B和C中的至少一者为N、NH、N(烷基)、S、SO、SO2或O，而ABC中的其他为CH、CH、C(烷基)；和
R5为1-1、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基亚烷基或烷基。
35.根据项目34所述的化合物，其中A和C中一者为N、S或O。
36.根据项目35所述的化合物，其中A和C中一者为A，A和C中另一者为S。
37.根据项目36所述的化合物，其为式IIA、III-B或IU-C
Figure BDA0003112722010005511
38.根据项目1所述的化合物，其为式V化合物
Figure BDA0003112722010005512
其中环A为如前述项目31所述的式1化合物所定义，并且R为环脂族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，每个或其任选地并且独立地被Q i、Q2或Q3中的1-3者取代。
39.根据项目38所述的化合物，其中R(选自由2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,2,3.4-四氢萘-1-基、萘-1-基、1,6-硝基-3.4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)、3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基、3,4-二氢-苯并吡喃-4-基、3,4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-基、呋喃基，其中每一个基团可以任选地被一个、两个或三个选自卤素、硝基、-NH-CO-Me、烷基和烷氧基的基团取代。
40.在另一实施方案中，式V化合物为式VA化合物
Figure BDA0003112722010005513
其中环A如先前项目31所定义的，Xv为CH2、NH或O，R12为独立地选自烷基、-NHCOMe、-NHCOEt的一个或两个基团。
41.一种根据项目所述的化合物，其为：
(S)-5-(3-(1-(6-(7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；(S)-2-甲基-N-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙基)-6-(3-二甲基苯并呋喃(inethylbenzofuran)-5-基)嘧啶-4-胺；
(S)-N-(1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基]嘧啶-4-胺；
(S)-5-(3-(1-(2-甲基-6-(3-甲基苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；
N-(1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙基)-6-(7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-甲基吡喃-4-胺；
5-(3-硝基-5-(1-(2-甲基-6-(3-甲基苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-5-(3-(1-(2-甲基-6-(3-甲基苯并[b]噻吩-5-基)吡咯烷-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-N-(1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(3-甲基苯并[b]二氢苯酚(lhiophen)-5-基)嘧啶-4-胺；
N-(2.3-二氢-1H-茚-1-基)-6-(3-ll-甲苯基(orophenyl))-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-甲基-N-(2-甲基丁基)嘧啶-4-胺；
(S)-6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(1-环己基乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-[(1)-1.2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲氧基)苯基]-N-{(lR-)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲氧基)苯基]-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}嘧啶4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲氧基)苯基]-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}嘧啶4-胺；
(R)-6-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-甲基-N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)嘧啶-4-胺；
N-二乙基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(lF)-L233,4-四氢萘-1-吡嘧啶(yrjpyrimidin)-4-胺；
N-[(4R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺；KN-二甲基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
6-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-乙基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
N-(氰基甲基)-3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
4-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁酸；
6-(1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(IS)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺；6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-N-[(l I^-l^-J^-四氢萘-1-酰嘧啶(yllpyrimidin)^-胺；
6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)吡咯烷-4-基]氨基}乙基)苯酚；
6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-({[3-(1-{[2-甲基]-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰基)甘氨酸乙基酯；
N-[(1S)-1-(4-甲苯基(tluorophenyl))乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-N-J-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺；2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
4-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁酸乙酯；
6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-l,2,3.4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-({3-[1-({6-[2-氯-3-(甲氧基)苯基]-2-甲基吡啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-{|3-(1-{[6-(1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}--甲基乙酰胺；
N-(氰基甲基)-3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯磺酰胺；
({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]吡喃-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙腈；
3-[1-({6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基吡喃-4-基}氨基)乙基]苯磺酰胺；
6-[2-硝基-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-N-(2.3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-甲基-2-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙酰胺；
N-[1-(3-溴苯基)乙基]-6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-{1-[2-(甲基氧基)乙基]-1H-吲哚-6-基}-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-[2-硝基-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙酸甲酯；
N-{3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基1}甘氨酸甲酯；-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺；
3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯磺酰胺；
6-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[2-氯-5-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-l,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
N-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基苯基}磺酰基)甘氨酸甲酯；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯酚；
1,1-二甲基乙基(氰甲基)({3-[1-({2-甲基-6-[3])-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}磺酰基)氨基甲酸酯；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺(ainine)；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-{3-[(氟甲基(lnfluoiOmelhyl))氧基]苯基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-{3-[(甲基氧基)甲基]苯基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙炔(ethyr)]-6-[3,4,5-三(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-胺；
N-{(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}磺酰基)甘氨酸甲酯；
6-[2-氯-5-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{(1s)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-(5,6,J,8-四氢萘-1-基)嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-萘-1-基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-[(1S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；2-甲基-N-[(1)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-6-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}嘧啶-4-胺；
N-{3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}甘氨酸；
N-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}磺酰基)甘氨酸；
甲基-{3-[({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]苯基}甘氨酸；
N-乙酰基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲酰(metliyl)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
2-甲基-6-|3-(甲基氧基)苯基]-N-{1-[3-(甲基氧基)苯基]丙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(6-硝基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
N-(4-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯甲铀(benzoi uran)-5-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并氮(benzoriiran)-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺：
6-(1-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-偶氮噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(4-甲基-3J4-二氢-2H-l！4-苯并恶嗪-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并偶氮-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N-[(lll)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并恶唑-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并偶氮-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氮基(benzodio.\in)-6-基)-2-甲基-N-[(1)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1-苄唑噻吩(beirzothien)-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基乙基}嘧啶-4-胺：
6-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-l,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺：
6-(4-氯苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(2-甲基丁基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(3-氯苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(3,4-二氢-2h-1:4-苯并恶嗪-6-基)-2-甲基-1-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N-[(rR)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(2-硝基苯基)-2-乙基-N-{(1S)-1-13-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；
6-(2,3-二氢-lH-吲哚-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺：
6-(2,2-二氟-1:3-苯并二唑-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(4-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；2甲基N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯乙基}-6-(2-甲基苯基)嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1.2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺：
6-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(l！3-苯并恶唑-6-基)-2-乙基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
4-{[6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡啶-4-基]氨基}-4-[3-(甲基氧基)苯基]丁腈；
6-(1-H-吲哚-7-基)-2-甲基-N-[(1R)-l^胺；
6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1H-苯并咪唑-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基-N-{(lS)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲哚-7-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(2-氯苯基)-2-甲基-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯乙基}嘧啶-4-胺；
N-[3-(二甲氨基)丙基]-3-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)-3-[3-(甲基氧基)苯基]丙酰胺；
3-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)-3-[3-(甲基氧基)苯基]丙烷-1-醇；
6-(4-乙酰基-3！4-二氢-2H-lJ4-苯并恶嗪-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-l,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
3-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)-3-[3-(甲基氧基)苯基]丙酸乙酯；6-[3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1I-I-吲唑-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{3-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基|嘧啶-4-基}氨基)-3-[3-(甲基氧基)苯基]新戊酰基(piOpanoyl)}-β-丙氨酸乙酯；
6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[4-氯-3-(甲基氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基-N-[(1)-1,2,3,4-四氢萘-1-基|嘧啶-4-胺；
2-氟-4-{2-甲基-6-[(1R)-1,2.3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺；
[(2-氯-5-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)氨基]乙腈；
2-甲基-6-(4-甲基苯基])-N(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-[4-氯-3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(4-氯苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲氨基)苯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-甲苯基-N-[(1R)-l,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
[(2-甲基-5-{2-甲基-6-[(l)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)氨基]乙腈；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；
2-氯-5-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺；
6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-[(]R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-[3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(2-甲基苯基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
3-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
6-(3-氯苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,J.4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-(甲氨基)苯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(4-酰基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-氯-5-{2-甲基-6-[(1R)-K,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲酸甲酯：
6-(4-氨基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(2-氟苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(2-氯苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
4-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
6-(3-氨基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
N-2-(2-氯-5-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)-N-甲基甘氨酸胺；
6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺：
2-氯-N-甲基-5-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺；2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-6-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}嘧啶-4-胺；
3-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四基萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺；
6-(3-氨基-4-氯苯基)-2-甲基-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
4-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-N'-[(1R)-l,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-[(4S)-3,4-二氢-2H-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(3,4-二氢-2H-1-苯并噻吡喃-4-基)-2-苯海拉明-4-氨基：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(3,4-二氢-lH-2-苯并噻吡喃-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-(5-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基]吡咯烷(pynmidin)-4-基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙酰胺；
6-呋喃-3-基-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-苯基嘧啶-4-胺；
6-(3-乙基苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-1～-[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡喃-4-基]-1,2,3,4-四氢萘-1.6-二胺；
2-甲基-6-(3-甲基苯基)-N-[(1-R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[6-甲基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[5-(甲基氧基)-l52,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(6-甲基-354-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；
6-(3-乙基苯基)-2-甲基-N-[(1R)-l,2,3,4^四氢萘酞-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[7-(甲基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-吡啶-4-基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(]S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶4-胺；
2-甲基-6-(1-H-吡唑-4-基)-N-[(1-R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-4-胺；
2-甲基-6-吡啶-基-N-[(1R)-1,2,3,4^胺；
2-甲基-N-[(1R)-1,2,3.4-四氢萘-1-基]-4,5'-联吡啶-6-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)对苯基]乙基}-6-吡啶-3-基嘧啶-4-酸酯(aiTii)；
2-甲基-N-{(l S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺：
6-(2,3-二氢-1-苯并吡喃-5-基)-2甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(6-碘-3.4-二氢-2H-氯-4-基)-2-甲基吡亚胺(methylpyi'imidin)-4-胺；
(4-{2-甲基-6-[(1R)-1.2.3.4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲醇；
2-甲基-6-苯基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-4-胺；4-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}酚6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)嘧啶-4-胺；6-(1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-萘-2-基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
3-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯酚；N-[1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]吡咯烷-4-胺；3-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲醛；
6-[2-硝基-5-(甲基氧基)苯基]-2^乙基-N(l)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
1-(3-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基嘧啶-4-基}苯基)乙酮；
(3-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲醇；
6-[3-(乙氧基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基]-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪n-7-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-硝基-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并]1-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚；
N-{1-[4-硝基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-[2-氯-3-(甲即氧基)苯基]-N-[-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]-N-{(1S)-1-3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚；
N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(！-{3-[(1H-吡唑基-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(氰甲基)苯磺酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[(异恶唑-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-丁-2-炔基苯磺酰胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]-N-[！-(3-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(13-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}-4-氟苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-({3-[1-({2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙酰胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并二唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-丙-2-炔-1-基苯磺酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙腈；
N-(1-{-[(2-氮杂环庚烷-1-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-(1-甲基乙基)乙酰胺；
6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(2-甲基拉齐啶(methylaziridin)-1-基-2-氧基乙基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[(5-甲基异恶唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙腈；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-|3-(丙-2-炔-1-基丙)苯基]乙基}吡咯烷-4-胺；
N-{1-[2-氟！-3-(甲基氧基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-氯-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基}乙基)苯酚；
3-[1-({2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯酚；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
N-(1-{3-[(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
2-{[3-(1-{16-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡咯烷-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(5-{[(1,3-二甲基-lI-I-吡唑-5-基)甲基]氧基}-2-硝基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-[2-(甲基氧基)乙基]苯磺酰胺；
3-[(1R)-1-{[6-(1,3-苯并咪唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基]-N-(1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氟苯酚；
3-[1-({6-[2-氟-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯酚；N,N-二乙基-2-({3-[1-({6-[2-硝基-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-[(1R)1-(3-{[(1.3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯基}乙基])嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-烯丙基-1H-吲哚-6-基)-N-[1-(3-{[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌啶基)乙基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
1-({[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰基)哌啶-4-羧酸甲酯；
2-{[3-(1-{[6-(1J3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基}乙基)苯基]氧基}-N-甲基乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}--乙基乙酰胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基]}乙基)苯酚{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酸；
4-{[3-(1-([6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁酸乙酯：
(3S)-3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯：
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N,N-二乙基乙酰胺：
6-(4-氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1-H-吲哚-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-111-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；2-甲基-6-(3-甲基苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6 1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯-6-硝基苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{13-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-苯基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-(甲基氧基)苯基]-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(2.4-二氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(2-甲基苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-氯-4-碘丙基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{2-[3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代酰基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-萘-2-基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)嘧啶-4-胺；
6-(l！3-苯并噻唑-6-基)-N-(2-乙基己基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-3-基乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1.4-二甲基戊基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-[(2S)-2-苯基丙基]嘧啶-4-胺；
5-{f6-(1-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶4-基]氨基}-2,2-二甲基戊烷-1-醇；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲酰基-N-{[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]甲基}嘧啶-4-胺；
3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯；
6-(lJ-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(2-吡啶-4-基乙基)嘧啶-4-胺；6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(3-苯基异恶唑-5-基)甲基]吡咯烷-4-胺；
N'-[6-(1.3-苯并氮唑(benzotlnazol)-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]-N-甲基-N-苯基哌啶-1,3-二胺；
2-甲基-6-(3-甲基-l,1-本并呋喃-5-基)-N-{1-[3-(1-H-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[3-(1-{12-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]丙-2-烯酰胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-氨基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-{1-[3-(5-甲基-lH-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(l1-1-三唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈；2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-二乙基丙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-2-甲基丙酰胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{]-[3-(5-甲基-L2,4-恶二唑-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基丙酰胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰亚胺(benzenecarboximidamide)；
N-[3-(1-{[6-(]3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡咯烷-4-基]氨基}乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-甲基-5-{2-乙基-6-[(1R)-1,2J,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯酚；
N-[3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]二甲酰二胺；
N-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氯酰胺；
1-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]脲；
N-[3-(1-{[6-(13-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯]]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰酰胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
(2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)甲基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
3-(1-{[6-(1,3-苯并二嗪农-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N'-羟基苯甲酰胺；
N-[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡啶胺；
N-[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡咯烷-4-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氢硫醇-4-胺；
2-甲基]-6-(3-甲基1-]-苯呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-嘧啶-5-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；N-{(1S)-1-[3-(6-氨基比林(aminopyriclin)-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
(4-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3H-乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-lH-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-甲基-1-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-2-醇；
1-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-2-酮；
6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1.2.3,4-四氢酞-1-基]嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻吩-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
(4-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-(3-嘧啶-5-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺：
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-{[(5-甲基-l,2,4-恶二唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
(4-{3-[(1s)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙基酯；
6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-|1-(3-{[(1-乙基哌啶-3-基)甲基氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；N-{1-[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{(1-甲基哌啶-3-基)甲酰基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-氨基；
N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(哌啶-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
1-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-2-酮：
6-(1,3-苯并噻唑]-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(5-{[(K3-二甲基-l1-1-吡唑]-5-基)甲基]氧基}吡啶-3-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-Ts1-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-{(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-{[3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-'氟苯基]氧基}-N.N-二乙基乙酰胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并酰-5-基)-N-{[3-(甲基氧基)苯基]甲基}嘧啶-4-胺；
1-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-2-醇；
l{[3-(1-{[6-(l,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-2-甲基吡咯烷-2-醇；
N-[1-(2-硝基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚^2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶--4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-[1-(2-氯吡啶-4-基)乙基-2-甲基嘧啶-4-胺；
e-基J-苯并噻唑-甲基^-甲基-N-氟S-ICiS-甲基-l^-恶二唑-S-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺中；
N-[1-(3-{[(1-乙酰哌啶-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲酰基-1H-吲哚-2-基)吡咯烷-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
{f(2-氯-5-{2-甲基-6-[(1R)-L2..3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲基]氧基}乙酸甲酯；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(哌啶-4-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(4-甲基-3.4-二氢-2H-l,4-苯并恶嗪-6-基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{[2-溴-5-(甲基氧基)苯基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-{[3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-氟苯基]氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；
6-(1-苄噻吩(beiizothien)-2-基)-2-甲基-N-[(l)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
{4-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基}乙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸；
6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{6-(I)3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基}乙基)丙烯基]氧基}-N-[2-(甲基氧基)乙基]乙酰胺；
3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-氟苯酚；
6-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-N-[(1R)-1.2.3；4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-1-环丙基乙酮；
2-{[3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-苯基乙酰胺；
6-(1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1)3-苯并噻唑-6-基)-N-({2-氟-5-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}甲基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
3-({[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-二乙基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[6-(甲基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
N,N-二乙基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(4-甲基)-3:4-二氢-2H-l！4-苯并恶嗪-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
2-甲基{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(5-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{[2-硝基-5-(甲基氧基)苯基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(5-{[(L3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}-2-硝基苯基)甲酰基]-2-甲基嘧啶-4-胺：
{[3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)-4-硝基苯基]氧基}乙酸甲酯；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
-(1S)-3-{[3-(1-{[6-(l)；3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-1-苯基丙烷-1-醇；
(2-氯-5-{2-甲基-6'(1R)-L2:3；4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)甲醇；6-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲基-N-[(I)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
N-(2-羟乙基)-2-(5-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}-1-苯并呋喃-3-基)乙酰胺；
2-(6-{2-甲基-6-[(1R)-1,2.3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}-2.3-二氢-4H-1,4-苯并恶嗪-4-基)乙醇；
2-(6-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙醇；
(5-{2-甲基-6-[(1R)-1,2.3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}-1-苯并呋喃-3-基)乙酸乙基酯；
(6-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}-2.3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯；
N-[(4R)-3,4-二氢-2-基-苯并吡喃-4-基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
NJN-二乙基-2-{[3-(]-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)吡啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
6-[4-氯-3-(丙-2-炔-1-基氨基)苯基]-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[21H-咪唑-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-甲基苯基)-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1-{3-[(哌啶-3-基甲基)氧]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基}乙基)苯基]氧基}乙醇；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[3-(二甲氨基)丙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基’)-N-[1-(3-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-u3/45-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚；N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S1-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺；
3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨}乙基]苯酚；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[(4R)-3,4-二氢-2H本并呋喃-4-基]-2-甲基-6 4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)嘧啶-4-胺：
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶^4-胺；
6-(1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1,H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(l S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(pi p-2-炔-1-基氨基)苯基-N-[(l)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻啉-5-基)-N-[(1R)-1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；[(5-{6-[(4R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}-2-甲基苯基)氨基]乙腈；
3-[(1R)-1-{[2-甲基]-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-f 1-(3-{[(甲基磺酰)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
[(2-硝基-5-{2-甲基-6-[(rR)-1.2,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)氨基乙酰；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1R)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-(甲基氧基)-4-{2-甲基-6-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-|1-(3-{[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基乙基]嘧啶-4-胺；
N-[(]S)-1-联苯-3-基乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
4-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁烷-1-醇：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-|1-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
3-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-1,2-二醇；
6-(lJ-苯并噻唑-6-y-N-(1S)-1-联苯-3-基环基]-2-甲基嘧啶-4-胺；2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧}乙醇；1-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-3-氟丙烷-2-醇：
6-(1,3-εζ11αζ1-6^1)-N-[1-(3-ΓθπιορΗοηγ1)ε^1]-2-η6ι1γ1ρ>'ππια-4-αηηηε；
3-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}吡咯烷-1-醇；
4-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-，N-二甲基丁胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-|l-(3-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}--环丙基乙酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]对)丁啶-4-胺；
N,N-二乙基-2-[(3-{1-[(2-甲基-6-萘-2-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯基)氧基]乙酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-(1-{3-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[3-(二甲氨基)吡啶]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[2-甲基氧基)吡啶-4-基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-({[3-(1-{f2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基氧基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-环己基乙酰胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3'-硝基联苯-3-基)乙基]-2-甲基对)丁啶-4-胺；
2-甲基-6-喹啉-6-基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-2-二乙基吡啉-4-胺；2-甲基-6-喹喔啉-6-基-N-[(l)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡咯烷-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酸甲酯；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-N-{(1S)-]-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-喹啉-6-基嘧啶-4-胺。
{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯]]氧基}乙酸；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺；
6-(3-氨基-4-氯苯基)-N-(4R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{[2-氯-6-硝基-3-(甲基氧基)苯基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N,N-二甲基-2-({3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}氧基)乙酰酰胺；
N-[1-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N,N-二甲基-2-({3-[(1R)-1-{[2H乙基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}氧基)乙酰胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{[1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-3-基]甲基}嘧啶-4-胺；
6-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基-N-{1-|3-(1-甲基-1 1-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3,4-二氯苯基])-2-甲基-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-乙基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-硝基-3-甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-1-N-({1-[(1-甲基-环丙基)羰基-l]哌啶-3-基}甲基)嘧啶-4-胺；
6-(13-苯并噻唑-6-基)-N-{[1-(环戊基羰基)哌啶-3-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
e-fl^-苯并噻唑-e-yrj-N-ff1-^环丁基碳哌啶-S-基甲基}^-二乙基嘧啶-4-胺；
6-[2-氟代-4-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{[1-(环己基羰基)哌啶-3-基]甲基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-[3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-甲基丁基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(3-甲基丁基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
4-(2-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-戊基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-甲基己基)嘧啶-4-胺；6-(lJ3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-l,2,2-三甲基哌啶]嘧啶-4-胺；
6-(3-苯并噻唑-6-基)-2-萘基-(2-吡喃-2-基乙基)吡喃-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(K3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
(2E)-3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-乙基哌啶-2-胺；
2-{13-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-丙基乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基氧基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺：
6-(l！3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
(2E)-3-{3-[(1S)-1-{[6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-(1,1-二甲基乙基)丙-2-烯酰胺；
N-[1-(3-氨基苯基)乙基]-6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-({3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)-1.3-恶唑-4-羧酸；
2-({3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)-1,3-恶唑-4-羧酸甲酯；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(2！2–二甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
[(2-甲基-5-(2-甲基-6-(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯基)氧基]乙腈；
2-甲基-6-(2-苯基乙基)-N-[(1R)-l,2,3.4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；6-(]I3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-呋喃-3-基苯基)乙基]]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺：
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[3-(3-二苯基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(吡啶-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-[1-(3-{[(3-甲基异恶唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺基；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-{[3-(丙基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-f3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-{2-甲基-6-[(l)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]吡咯烷-4-基}-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-呋喃-3-基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-f1-(3-{[(3-{[(4-甲基苯基)氧基]甲基}-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基]氧基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(l3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(3-噻吩)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(2:l:3-苯并二恶唑-5-基)-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-{[3-(甲基氧基)苯基]氧基}-N-[(l RH^^^-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
N-(5-{[6-(l13苯并噻唑]-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酰胺；2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[(1R)-l,213,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
6-()-苯并噻唑-6-基)-N-f1-(3-{[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基氧基}乙酰胺；
N-[1-(3-{[(1,3-二甲基H-吡唑-5-基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-(I-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-苯胺；
2-甲基-6-喹啉-3-基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
N,N-二甲基-2-{[3-(1-{l^-甲基-6-(3-甲基]-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基)甲基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[(2-氟乙基)氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2,2>2-三氟乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-溴-4-氟苯基)甲基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[2-氟-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；
N-{(1R)-1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[4-碘代-3-(]-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{16-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基]-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基苯基}乙基]嘧啶-4-胺；
3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)吡咯烷-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-醇
N-(5-{3-[(lS)-1-{[2-巯基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)甘氨酸甲酯；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；
2,2-二甲基-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯苯并呋喃-5-基])嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)苯胺基]吡咯烷-1-醇；
-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并福安-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)甘氨酸；'
3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1.2-二醇；
N-[(1S)-1-(5'-氟-3，3’-联吡啶-5-基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-[(lS)-1-(6氟3’-联吡啶-5-基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
.6-氯-5'-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]-3,3'-联吡啶-5-胺；
5-{5-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺；
N1-(3-溴-5-硝基苯)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[3-氟-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；
N-{1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-乙基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
1-(5-{5-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4->4]氨基}乙基]吡啶基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；N-{1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-5-硝基苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[2-甲基-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S 1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基乙基}嘧啶-4-胺；
(2S)-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)苯基]乙基}-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺；
6-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-2-乙基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2H-lJ2,3-三唑-2-基)苯基]乙酰}吡咯烷-4-胺；
6-(1-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N'-{5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-基}-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1)-1-[3-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基]嘧啶4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；2-[4 5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙醇；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧啶；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-I-[3-(2-{4-[2-(甲基氧基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-({2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}氧基)胺
2-甲基-6-(3-甲基)-1-苯并呋喃-5-基)-[(1S)-1-(3-{2-[4-(2-肌醇-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基]}-2-甲基-6-(3-甲基-]-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(3-氯-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(6-甲基]吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；5-{3-[(1S)-1-{[6-(3-乙基-1-苯并-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
-{(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(2-氯嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-氯嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-甲基嘧啶-2-胺；
N-甲基-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲酰基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基}乙基]苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
N,N-二甲基-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-乙基-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-乙基嘧啶-2-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基]乙基}吡喃-4-胺：2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)苯基乙基}嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-[(5-{3-[(1S)-]-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]乙醇；
N,N-二乙基-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺：
5-{3-[(1S)-1-{[6-(l！3-苯并噻唑-6->)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N,N-二乙基嘧啶-2-胺；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-]-{3 2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-乙基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(5-{3-[(IS)-1-{2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-乙]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇；
N-(1-甲基乙基)-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺：
[1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇；
N-[(1S)-1-{3-[2-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
呋喃-2-基甲基)-5-{3-[(1S)-1-{[2-乙基-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-(呋喃-3-基甲基)-5-i3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺：
(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)甲醇；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯甲酰-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]恶嗪-7-基)苯基]甲基}嘧啶-4-胺；
(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)甲醇；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-yI)嘧啶-4-胺；
6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3,4-二氟苯基)-2-甲基{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)甲醇；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-{(1S)-1-[3-(5-二氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基]嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-(3,4,5-三氟苯基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-二氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3？5-二氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基)-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基}乙基]苯基}吡啶-3-乙酮；
6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；N-{1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}-6-(7-硝基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-基]嘧啶-4-胺：
6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-
Figure BDA0003112722010005781
氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-羧酸乙酯；
3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-硝基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1,2-二醇；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟代-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)乙醇；
2-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)丙烷-2-醇；
6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
5-[5-(1-{[6-(7-硝基-II-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基(氨基}乙基)吡啶-3-基]嘧啶-2-胺；
5-{3(1S)-1-{[6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-硝基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-{3-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-y)-2-甲基-N-{1-[3-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-二乙基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺：2-甲基-6-(3-二乙基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-哌嗪-1-基吡啶基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-硝基-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-乙基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-氟吡啶-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[4-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基}乙基)吡啶-2-基嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[6-(甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]]-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-乙基-6-(3-二乙基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基]-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)氨基]乙醇；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-{3-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-{3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡啶-3-基吡啶-2-胺：6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基){(1S)-]-[3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)-3-联吡啶-5-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基吡喃-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)丙基]乙基}-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[5-(1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡啶-3-基]嘧啶-2-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-二乙基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-N-{1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-{(l)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-异)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-硝基苯)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)丙烷-1,2-二醇；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
N-{(1S)-1-[3-(4-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-硝基苯基)-N-{(1S)-1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-甲酰胺；
3-[2-甲基-6-({1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚；
6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[2-氟-3-(甲基氧基)苯基-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[5-(甲基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-(吡咯烷-5-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-甲腈；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-甲腈；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(4-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2)-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
4-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N'-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4–基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺；
-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲酰基-6-(3-甲酰基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基]}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
6-(3-氨基-4-氯苯基)-2-甲基-N-{1-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-氟-4-[2-甲基-6-({1-[3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-甲腈；
2-甲基-6-(3-甲基-1-本并呋喃-5基)-N-[(1S)-1-(6'-甲基-3,3'-联吡啶-5-基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；和
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-醇；
(S)-5-(3-(1-(6-(7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；(S)-2-甲基-N-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙基)-6-(3-甲基苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
(S)-N-(]-(3-(5-氨基嘧啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
(S)-5-(3-(1-(2-甲基-6-(3-甲基苯并呋喃-5-基)吡喃-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；
N-(1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙基)-6-(7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-(3-氟-5-(1-(2-甲基-6-(3-甲苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-5-(3-(1-(2-甲基-6-(3-甲基苯并[b]噻吩-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；或
(S)-N-(1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(3-甲基苯并[b]噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
42.根据项目1至35所述的化合物，其为：
(5-6-(苯并噻唑-5-基)-N-(1-环己基乙基)-2-中基嘧啶-4-苯胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-{(1R)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}吡喃-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}吡酰亚胺4-胺；
N,N-二乙基-2-{[3-(1-{2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
N,N-二甲基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲酰基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺：
3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-lH-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-乙基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}酰胺；
N-(氰基甲基)-3-(]-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧基乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
4-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁酸；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基){(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺；6-[2氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚；6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-({[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基氨基}乙基)苯基氧基}乙酰基)甘氨乙酸；
N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
4-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁酸乙酯；
6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-({3-[1-({6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)-甲基乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并二唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-甲基乙酰胺；
N-(氰甲基)-3-1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯磺酰胺；
({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙腈；
3-[1-({6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯磺酰胺；
6-[2-氟-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-甲基-2-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙酰胺；
N-[1-(3-溴苯基)乙基]-6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基1}氧基)乙酸甲酯；
N-{3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基苯基}甘氨酸甲酯；；
N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺；
3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯磺酰胺；
6-(1-乙基-1H-烯醇(inclol)-6-基)-2-甲基-N-{(l S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}磺酰基)甘氨酸甲酯；；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-{(1S)-1-|3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯酚；
1,1-二甲基乙基(氰甲基)({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}磺酰基)氨基甲酸酯；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-{(1S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-[3,4,5-三(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-胺；
N-{(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}磺酰基)甘氨甲酸；：
6-[2-氯-5-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺：6-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}甘氨酸
N-({3-[1-({2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}磺酰基)甘氨酸：
N-甲基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(4-甲基苯基)嘧啶胺；
6-(4-氯苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-氯苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(2-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(2-甲基苯基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并恶唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(甲基氧基)苯基乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1-H-吲哚-4-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲哚-7-基)-2-甲基-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；6-(2-氯苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-氨基；
6-[4-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-1-N-{(1S)-1-[3-(甲基]氧基)苯基]乙基}-6-苯基嘧啶-4-胺；
6-(3-乙基苯基)-2-甲基1-N-{(1S)-1-[3-(甲基]氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基I-N-{(IS)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺：
2-甲基-6-吡啶-4-基-N-[(1R)-l,2.3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-吡啶-4-基嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-[(1S)-1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-氟-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚
N-{1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基甲基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并偶氮-5-基)嘧啶-4-胺；
6-[2-氯-3-(甲基氧基)苯基]-N-[1-(3-{[(1.3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基j-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；3-[(1S)-1-{[6-(l.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚；
N-[1-(3-{[(l)3-二甲基-l1-1-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基])乙基]-2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1H-吡唑-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(氰甲基)苯磺酰胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[(异恶唑-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(l.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-丁-2-炔-1-基苯磺酰胺；
2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]-N-[1-(3-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}-4-三氟苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-({3-[1-({2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙酰胺；
3-(1-{[6-(1.3-苯并唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-丙-2-炔-1-基苯磺胺；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[4-硝基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙腈；
N-(1-{3-[(2-氮杂环庚烷-1-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)-6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-(1-甲基乙基)乙酰胺；
6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(2-甲基氮杂环丙烷-1-基)-2-氧代苯]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-{[3-(]-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
6-(K3-苯并噻唑醇-6-基])-2-甲基-N-[1-(3-{[(5-甲基异恶唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙腈；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺：
-{1-[2-氟-3-(甲基氧基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-氯-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚；
3-[1-({2-甲基-6-[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]嘧啶-4-基}氨基)乙基-l]苯酚；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基]-N-(1-{3-[(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
N-(1-{3-[(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基氧基}-N-(2-羟丙基)乙酰胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(5-{[(l)3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}-2-氟苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N-[2-(甲基氧基)乙基]苯磺酰胺；
3-[(1R)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基]乙基]苯酚
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
3-(]-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-4-氟苯酚；
3-[1-({6-[2-氟-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯酚N,N-二乙基-2-({3-[1-({6-[2-氟-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氧基)乙酰胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1R)-1-(3-{(1,3-柠檬酰(limelliyl)-1H-吡唑-5-基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[1-(3-{[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
1-({[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰基)哌啶-4-羧酸甲酯；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基氧基}-N-甲基乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-乙基乙酰胺；
3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酸；
4-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁酸；
4-{[3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基氧基}丁酸乙酯；
(3S)-3-({[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯；
2-{[3-(1-{[6-(l)；3-苄唑噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N.N-二乙基乙酰酰胺；
6-(4-氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[3-(甲基氧基)苯基]-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯-6-硝基苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-苯基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-(甲基氧基)苯基]-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(2,4-二氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(2-甲基苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-i^--CI^-Cl^-苯并噻唑-e-y^-甲基嘧啶^-基]氨基}甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-萘-2-基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-3-基乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[3-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-镍钛苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1H-l,2,3-三唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]丙-2-烯酰胺；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-氨基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(4H-1,2,4-'三唑-4-基)苯基乙基}嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-乙基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲腈；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N,N-二乙基丙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-2-甲基丙酰胺；
e-Cl^-苯并噻唑^-y^-甲基-N-O--CS-甲基-l^-恶二唑^-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}哌酰胺；
3-(]-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯甲酰胺；
N-[3-(1-{[6-(])！3-苯并噻唑-6-基)-2-羟乙基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡啶甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]二甲酰二胺；
N-[3-(1-{[6-(l.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]甲酰胺；
1-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2'-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]脲；
N-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2H-四唑-5-基)苯基乙基]嘧啶-4-胺；
(2-{[3-(1-{[6-(K3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)甲基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)-N'-羟基苯甲酰亚胺(carboximidamide)；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-嘧啶-5-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-乙基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺：
(4-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
2-甲基-1-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-2-醇；
1-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}嘧啶-2-酮：
6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-乙基-N-[(1R)-l,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺；
(4-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-′(1S)-1-(3-嘧啶-5-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃>5-基)-N-[1-(3-{[(5-甲基-l,2.4-恶二唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-y]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；
(4-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基苯基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
6-(7-ΠΙΙΟΙ′O-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{(lS)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]氧基}苯基)乙撑]-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-{1-[3-(6-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-[1-(3-{(1-甲基哌啶-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-H-1-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基吡喃-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(哌啶-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
1-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-2-醇；
6-(1,3-苯并噻唑-6-)基)-2-甲基-N-{1-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(5-{f(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙基]氧基}吡啶-3-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(3-乙基-1-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
1-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-2-醇；
1-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-2-甲基哌啶-2-醇；
N-[1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
3-(1-{[6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)pte
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲即氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(2-氯吡啶-4-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[(1-乙酰哌啶-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(哌啶-4-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺：
2-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并恶嗪-6-基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]-6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
{4-[3-(1-{[6-(13-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸；
6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基氧基}-N-[2-(甲基氧基)乙基]乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-1-环丙丙酮；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]氧基}-N-苯基乙酰胺；
6-(1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-({[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸1.1-二甲基乙基酯；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[6-(甲基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
N,N-二乙基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
2-甲基-1-N-{(1S)-1-3-(甲基氧基)苯基]乙基}-6-(1-甲基]-1H-吡咯并[3..2-b]吡啶-6-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)-N-[1-(2-甲基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1-R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺(lS)-3-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基吡啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-1-苯基丙烷-1-醇；
N,N-乙基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酰胺；
N-[1-(3-{[2-(1H-咪唑-1-yI)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-乙基]-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(]-乙基lH^吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-(1-{3-[(哌啶-3-基甲基)氧基苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-乙基-1-三唑酮(bciizotuOn)-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙醇；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-{[3-(二甲氨基)丙基]氧基}苯基])乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-{(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-]-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯酚-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-[1-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并呋喃-5-基)-N-[1-(3-{[(1,3-二甲基-lH-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
-[]-(3-硝基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基-N-[(1R)-1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；'
3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯酚；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{(甲基磺酰基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
[(2-碘-5-{2-甲基-6-[(1R)-l,2.3四氢基^^基}苯基)氨基]乙腈；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1R)-1-[3-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-(甲基氧基)-4-{2-甲基-6-[(1R)-l,2,3,4-四氢萘-1-基氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-′1-(3-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]吡脒-4-胺；N-[(1S)-1-联苯-3-基乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
4-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丁醇；
6-(1,3-苯并噻吩-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-吗啉-4-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
3-{[3-(]-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-1,2-二醇；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-联苯-3-基甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-{3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙醇；
1-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-3-异丙烷-2-醇；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-二硝基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
3-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}丙烷-1-醇；
4-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N,N-二甲基丁胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-环丙基乙酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-二乙基-N-{1-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}嘧啶^4-胺；
e-Cl^-苯并噻唑-基-甲基-t1-iS-i^-C1H-吡唑-1-基)乙基]氧基]苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
N,N-二乙基-2-[(3-{1-[(2-甲基-6-萘-2-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯基)氧基]乙酰胺；6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[3-(二甲氨基)丙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[2-(甲基氧基)吡啶-4-基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-({[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲酰嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-环己基乙酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3'-二碘联苯-3-基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酸甲酯；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[2-(甲基亚磺酰基)辛基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基乙基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(甲基氧基)苯基乙基}-6-喹啉-6-基嘧啶-4-胺：
{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}乙酸；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N,N-二甲基-2-({3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}氧基)乙酰胺；
N-[1-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N,N-二甲基-2-({3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}氧基)乙酰酰胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；6-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-乙基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[2-氟-4-(甲基氧基)苯基>iJ-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[3-(二甲氨基)苯基]-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺：
(2E)-3-{3-[(1S)-1-{[6-(l,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-乙基丙-2-烯酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-乙基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-丙基甲酰胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-硝基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
(2E)-3-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-(1,1-二甲基乙基)丙-2-烯酰胺；
N-[1-(3-氨基苯基)乙基]-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
2-({[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)-l,3-恶唑-4-羧酸；
2-({[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]氧基}甲基)-l,3-恶唑-4-羧酸甲酯；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-{(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-伊朗(iiran)-3-基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-二乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(苯基甲基)氧基]苯基]乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{]-[3-(3-噻吩基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(吡啶-3-基甲基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-1-(3-{[(3-甲基异恶唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氧基}苯基)乙基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(丙基氧基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基){1-[3-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-{2-甲基-6-[(l^-l^-四氢萘-1-基氨基嘧啶-J^-H-苯并吡喃-4-酮；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{(4-甲基苯基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[1-(3-呋喃-3-基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(l,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[3-{[(4-甲基苯基)氧基]甲基}-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基]氧基}苯基)辛基]嘧啶-4-胺；
6-(13-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(3-噻吩基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(L3-苯并噻唑-6-基)-N-f1-(3-{[2-(lI-1-咪唑-1-基)乙基氧基}苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]o.\y}乙酰胺；
N-[1-(3-{[(1.3-二甲基-]1-1-吡唑-5-基)甲基]氧基}苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-{[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基甲基}乙酰胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并‘呋喃-5-基)-N-(1-{3-[(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
N.N-二甲基-2-{[3-(1-{[2-甲基-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基])苯基]氧基}乙酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[1-(3-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氧基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[(2-氟乙基)氧基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-(1-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-溴-4-氟苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[2-氟-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；
N-{(1R)-1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[5-(三氟二甲酰基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；
3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-醇；N-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)]甘氨酸甲酯；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺；
2,2-二甲基-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1-醇；
N-(5-{3-[(l S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)甘氨酸；
3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1.2-二醇；
N-[(1S)-1-(5’-氟3'-联苯-5-基)乙基]-2-甲基-6 3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-tflS^1-iG'-氟-S'-联苯-S-y乙基^-甲基-e-甲基-1-苯并呋喃-S-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-氯-5'-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基]乙基-3,3'-联吡啶-5-胺；
5-{5-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺；
N-[]-(3-溴-5-氟苯基)乙基-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[3-氟-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；
-{1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
1-(5-{5-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
N-{1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-5-硝基苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-[1-(3-溴-4-甲基苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-[2-甲基-5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺；2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(1-甲基-l1-1-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-基]乙基}嘧啶-4-胺；
(2S)-3-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1.2-二醇；
2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺；
6-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-硝基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2H-l,2,3-三唑-2-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-N-{1-|3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N'-{5-[3-(1-{[6-(lJ3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-基}-lS,N-二甲基乙烷-l,2-二胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1R)-1-[3-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙醇；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(乙基氧基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；2-({2-[4-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-萘-1-苯并-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}氧基)乙醇；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)-N-[(1S)-1-(3-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶>5-基}苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
N-|(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-1-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(3-氯-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-3-羧酸乙酯；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(1-{3-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(5-硝基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-苯胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺：
5-{3-[(1S)-1-{[6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-]3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3，3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-硝基-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1-H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(2-氯嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-氯嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-{(.lS)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(l,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-甲基嘧啶-2-胺；
N-甲基-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺：
5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
N,N-二甲基-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-乙基-5-{3-[1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-乙基嘧啶-2-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]乙醇N,N-二乙基-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N.N-二乙基嘧啶-2-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇。
N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-硫酰基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-二乙基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)吡咯烷醇-3-醇；
N-(1-甲基乙基)-5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
[1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇；
N-[(1S)-1-{3-[2-(4-氟哌啶-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-(呋喃-2-基甲基)-5-{3-(1S)-1-{2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N(呋喃-3-基甲基)-5-{3-[(1S)-1-{2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
6-(7-硝基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
(5-{3-[(1S)-1-{[6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)甲醇；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-7-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；(5-{3-[(1S)-1-{[6-(L3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)甲醇；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基]-6-(3-甲基]-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺：
6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)甲醇；
N-{(1s)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(7-i:liioiO-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(7-氟-3-二乙基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(5-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3,5-二氟苯基)-2-甲基-N-{1-f3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺：
2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-6-(3,4,5-三氟苯基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(3,4-二硝基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3,5-二硝基苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)乙酮；
6-(7-硝基-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-{1-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并’呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-羧酸乙酯；3-[(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟-3-尼尔基-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1.2-二醇；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)乙醇；
2-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)丙-2-醇：
6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1-N-{1-[5-(1-甲基-1-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
5-[5-C1-{[6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-yI)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡啶-3-基]]嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺基；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(l S)-1-(3-吡啶-3-基苯基)乙基]嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
-(1S)-1-{3-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{1-[3-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-硝基-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺：6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-[3-(2-氟吡啶-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[4-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-N-[(1S)-1-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-[(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-2-基)氨基]乙醇；
6-(1,3-苯并噻唑]-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并脲基)-N-{(1R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]乙基]}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1S)-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]乙基}嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-{3-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
-[(1S)-1-{3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-{3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[5-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基}乙基)吡啶-3-基嘧啶-2-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(1R)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基苯基}吡啶-2-基)哌啶-4-醇6-(K3-苯并噻唑-6-基)-N-{(1S)-1-[3-(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(6-氯-5-N-乙基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
N-[1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
5'-(1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基}乙基)-3,3'-联吡啶-5-胺；
6-(4-氯-3-硝基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-碘丙基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(4-氯-3-三氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[5-(1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)吡啶-3-基]嘧啶-2-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-N-{1-[5-(1-乙基-1H-吡唑基-4-基)吡啶-3-基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-二氯苯)-2-甲基-N-{(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(3-硝基苯基)-2-甲基-{(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
3-f(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]丙烷-1.2-二醇；
1-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(4-氯-3-氟丙基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；-{(1S)-1-[3-(4-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-二乙基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-氟苯基)-N-{(1S)-1-[3-(1-乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-甲酰胺；
3-[2-甲基-6-({1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯酚；
6-(2.3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-[2-氟-3-(甲基氧基)苯基]-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[5-(甲基氧基)吡啶-3-基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2-‘氟嘧啶-5-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{[6-(1.3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-甲腈；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(6-硝基-2-甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]吡啶-3-甲腈；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(4-氯吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-{1-[3-(2.6-二甲基吡啶-3-基)苯基]乙基}-2-甲基嘧啶-4-胺；
4-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯基]嘧啶-2-胺：
6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-{(1S)-1-[3-(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
N'-(5-{3-[(1S)-1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)嘧啶-2-胺；
6-(3-氨基-4-氯苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
6-(4-氯-3-甲基苯基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺；
2-氟-4-[2-甲基-6-({1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺；
6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基乙基}嘧啶-4-胺；
N-[(1S)-1-{3-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
N-{(1S)-1-[3-(2-{4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-基)苯基乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-甲腈；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(6'-甲基-3，3'-联吡啶-5-基)乙基]嘧啶-4-胺；
2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-{(]S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]乙基}嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-胺；
N-{(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基}-6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}嘧啶-2-醇；
(S)-5-(3-(1-(6-(7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-2-甲基-N-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙基)-6-(3-甲基苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺；
(S)-N-(1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺；
(S)-5-(3-(1-(2-甲基-6-(3-甲基苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；N-(1-(5-(1-乙基-1WO20161805379H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)乙基)-6-(7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺：
5-(3-氟-5-(1-(2-二乙基-6-(3-甲苯苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；
(S)-5-(3-(1-(2-甲基-6-(3-甲基苯并[b]噻吩-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)苯基)嘧啶-2-胺；或
(S)-N-(1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(3-甲基苯[b]噻吩-5-基)嘧啶-4-胺。
43.一种药物组合物，包含根据项目1至42所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
项目E
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自通过引用并入本文的WO2016180537A1所述的那些。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自以下：
1.式(I)化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述中每项中的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
Figure BDA0003112722010006061
其中X表示N-R5或O；R1表示AfX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、Hetar^-Hetar^、HetarX-HetcycY、Hetai^-LA^Ar^Hetai^-LA^Heta^、Hetai^-LAZ-HetcycYHetcycX、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、CAX；
R2和R3表示彼此独立地H、-OH、-SH、直链或支链-C1-6烷基、直链或支链-C2-6烯基、直链或支链-O-C1-6-烷基、直链或支链-S-C-6-烷基、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4-烷基)、-N(Ci-4-烷基)2，其中d--4-烷取代基可以是相同的或不同的，并且可以是直链的或支链的；
R4表示Ar或Hetar、所述Ar或Hetar在其邻位(相对于R4与X的连接)上具有一(1)个取代基RW1，并且可具有或不可具有其他取代基；
表示H、Ai Hetar、HetcycX、LAXCAX；.w
Ar表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，该环系统除含有邻位取代基Rw1外，还可不含其他取代基或者一个(1)其他取代基RW2或两个(2)其他取代基RW2、RW3，其可以相同或不同；
Ar*表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，该环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RX1、RX2、RX3单取代、双取代或三取代；
ArY表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，该环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RY1、RY2、RY3单取代、双取代或三取代；
Hetar表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中该环系统除含有邻位取代基Rw1外，还可不含其他取代基或者一个(1)其他取代基RW2或两个(2)其他取代基RW2、RW3，其可以相同或不同；
Hetar*表示表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的或者是彼此独立地被RX1、RX2、RX3单取代、双取代或三取代；
HetarY表示表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的或者是彼此独立地被RY、RY2、RY3单取代、双取代或三取代；
HetcycX表示饱和的或部分饱和的单、双或三环杂环，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中1、2、3、4、5个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RX4、RX5、RX6单取代、双取代或三取代；
HetcycY表示饱和的或部分饱和的单、双或三环杂环，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中1、2、3、4、5个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RY4、RY5、RY6单取代、双取代或三取代；
R1表示卤素、Ai^、A^-Ar.Ai^-Hetar^Arx-HetcycY、Arx-LAz-ArY、At^-LA^Hetar^Arx-LAz-HetcycY、Hetar^、Hetai^-ArY、Hetai^-Hetar^Hetarx-HetcycY、Hetai^-LA^Ar^Hetai^-LA2-HetarY、Hetar-LAz-HetcycY、、HetcycX、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SO2HN2、-SO2NHRW4、-SO2NRW4RW5、-NH-SO2-RW6、-NRW4-SO2-RW8、-S-RW6、-S(＝O)-RW6、-SO2-RW6、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-OH、-O-RW6、-CHO、-C(＝O)-RW6、-COOH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRWRW5、-NH-C(＝O)-RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRW4RW5；或
RW1和R5一起形成二价亚烷基链，含1、2、3、4、5个链碳原子，其中2个相邻的CH2基团可一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是直链或支链，并且可以是未被取代的或者彼此独立地被其他直链或支链-C1-6烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RW2、RW3彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、Ar*、Ar^-A^、Ai^-Heta^、、ArX-HetcycY、Ai^-LA^Ar7、Ar^-LA2-HetarY、Ai^-LA^Hetcyc^Hetai^、Hetai^-Ar^Hetai^-Hetar^Hetarx-HetcycY、Heta^-LA^A^、Hetai^-LA^Hetar^Hetar^-LA2-、HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SO2HN2、-SO2NHRW4、-SO2NRW4RW5、-NH-SO2-RW6、-NRW4-SO2-RW6、-S-RW6、-S(＝O)-RW6、-SO2-RW6、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-NH-C(＝O)-RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6、-OH、-O-RW6、-CHO、-C(＝O)-RW6、-COOH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRW4RW5、-C(＝O)-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRW4、-NH-Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NRW4RW5，
或
RW1、RW2和RW3中的两者形成二价亚烷基链，含3、4、5链碳原子，其中二价亚烷基链链的非相邻CH2基团中的1或2个基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-N(-C(＝O)-C1-4烷基)、-O-替换、其中C-i-6-烷基和Ci^-烷基基团可以是直链或支链—并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被其他直链或支链-C-6-烷基或＝O(氧代)取代；
RX1、RX2、RX3彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NHRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRxr、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8
或
RX1、RX2、RX3中的两者形成二价亚烷基链链，含3、4、5个链碳原子，其中二价亚烷基链链的非相邻CH2基团中的1个或2个基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6-烷基)-、-N(-C(＝O)-C1-4-烷基)、-O-替换，其中该C i-6-烷基和C--烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被其他直链或支链-d-6--烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RX4、RX5、RX6彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)；
RY1、RY2、RY3彼此独立地表示H、卤素、LAY、CAY、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NHRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、>-C^OJ-NHR^7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)NH2、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8
或
RY、RY2、RY3中的两个形成二价亚烷基链，含3、4、5个链碳原子，其中二价亚烷基链的1个或2个非相邻CH2基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(Ci-6-烷基)-、-N(-C(＝O)-C1-4-烷基)、-O-替换，其中该Ci-6-烷基和Ci^-烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被其他直链或支链-Ci-6-烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RY4、RY5、RY6彼此独立地表示H、卤素、LAY、CAY、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SOsNR^R、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHR^、-NRY7RY8、OH、O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)、-NH2、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8、氧代(＝O)；
LAX表示直链或支链Ci-6-烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)单取代或双取代，其中Ci-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RX7替换和/或d-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被N替换；
LAY表示直链或支链Ci-6-烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、-O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8、氧代(＝O)单取代或双取代，其中Ci-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RY7替换和/或Ci-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被N替换；
LAZ表示二价直链或支链C1-6亚烷基基团，所述亚烷基基团可以是未被取代的或彼此独立地被Hal、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRZ7、-SO2NRZ7RZ8、-NH-SO2-RZ9、-NRZ7-SO2-RZ9、-S-RZ9、-S(＝O)-RZ9、-SO2-RZ9、-NH2、-NHRZ7、-NRZ7RZ8、-OH、-O-RZ9、-CHO、-C(＝O)-RZ9、-COOH、-C(＝O)-O-RZ9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRZ7、-C(＝O)-NRZ7RZ8、-NH-C(＝O)-RZ9、-NRZ7-C(＝O)-RZ9、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRZ7、-NH-(Ci-3-亚烷基)-C(＝O)-NRZ7RZ8、氧代(＝O)单取代或双取代，其中二价亚烷基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RZ7替换和/或二价亚烷基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N替换；
RW4、RW5、RW6表示Αι^、Ai^-A^、Ai^-Hetar^Arx-HetcycY、Ai^-LA2-ArY、Ai^-LA^Hetar^Arx-LAz-HetcycY、Hetai^、Hetai^-Ar^Hetai^-HetarY、Hetarx-HetcycY、Hetar^-LA^Ar^Hetai^-LA^Hetar^
Hetai^-LAz-HetcycY、Hetcycx、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、Hetcycx-HetcycY、Hetcycx-LAz-ArY、Hetcycx-LAz-HetarY、Hetcycx-LAz-HetcycY、LAX、LAz-ArY、LAz-HetarY、LAz-HetcycY CAX，或
RW4和RW5与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或可含除所述氮原子以外的一个选自N、O和S的其他杂环原子，其中如果该其他杂原子是N，则该其他N可以被H或直链或支链C^-烷基取代；
RX8J RX9J RY7I RY8)RY9>RZ7 RZ8J RZ9彼此独立地表示直链或支链C1-6烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7v、-SO2NRX7vRX8v、-NH-SO2-RX9v、-NRX7v-SO2-RX9v、-S-RX9v、-S(＝O)-RX9v、-SO2-RX9v、-NH2、-NHRX7v、-NRX7vRX8v、-OH、-O-RX9v、-CHO、-C(＝O)-RX9v、-COOH、-C(＝O)-O-RX9v、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7v、-C(＝O)-NRX7vRX8v、-NH-C(＝O)-RX9v、-NRX7v-C(＝O)-RX9v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7vRX8v、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中C1-6烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RX7v替换和/或C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N或含3、4、5、6、7个碳原子的饱和单环碳环替换，所述饱和单环碳环可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、Ar*、Ai^-A^、Ar^-Heta^、Arx-HetcycY、Ai^-LA^A^、Arx-LAz-HetarY、Arx-LAz-HetcycY、Hetai^、Hetai^-Ar"、Hetai^-Hetar^Hetarx-HetcycY、Hetai^-LA2-ArY、Hetarx-LAz-HetarY、Hetar-LAz-HetcycY、Hetcycx、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、Hetcycx-HetcycY、Hetcycx-LAz-ArY、Hetcycx-LAz-HetarY、Hetcycx-LAz-HetcycY、LAX、LAz-ArY、LAz-HetarY、LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7v、-SO2NHRX7vRX8v、-NH-SO2-RX9v、-NRX7v-SO2-RX9v、-S-RX9v、-S(＝O)-RX9v、-SO2-RX9v、-NH2、-NHRX7v、-NRX7vRX8v、-OH、-O-RX9v、-CHO、-C(＝O)-RX9v、-COOH、-C(＝O)-O-RX9v、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7v、-C(＝O)-NRX7vRX8v、-NH-C(＝O)-RX9v、-NRX7v-C(＝O)-RX9v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7vRX8v、氧代(＝O)单取代或双取代，条件是如果单环碳环的任意取代基是Ar*、Ai^-A^、A^-Heta^、Ai^-Hetcyc7、Ai^-LA^Ar^Ar^-LA^Hetar^Arx-LAz-HetcycY、Hetai、Hetai^-Ar^Hetai^-HetarY、Hetar^-Hetcyc^Hetai^-LA^A^、Hetar^-LA^Hetar^Hetai^-LAz-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HelarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY，则Ai^、ArY Hetai^、HetarY、HetcycX、HetycY、LAX和LAZ的任意取代基中的任意基团RX7、RX8、RX9、RY7、RY8、RY9、RZ7、RZ8、RZ9可不表示单或双取代的单环碳环，或者饱和的含3、4、5、6个环原子的单环杂环，其中1或2个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中该杂环可以是未被取代的或被直链或支链C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基(直链或支链)和/或氧代(＝O)或苯基、-CH2-苯基、-萘基、-CH2-萘基、杂芳环系统或含5、6、7、8、9、10、11个环原子的-CH2-杂芳环系统取代，其中所述杂芳环系统的所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余原子是碳原子，其中所述苯基、萘基或杂芳环系统可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链C1-6烷基或-O-C1-6-烷基、卤素或-C(＝O)-C1-6烷基(直链或支链)单取代、双取代或三取代；
或
每对RX7和RX8；RY7和RY8；RZ7和RZ8与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的选自N、O和S的一个其他杂环原子，其中，如果该其他杂原子是N，则其他N可以被H或直链或支链C1-6烷基取代；
RX7v、RX8v、RX9v彼此独立地表示直链或支链C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素或含3、4、5、6、7碳原子的未取代饱和单环碳环单取代、双取代或三取代；
或
RX7v和RX8v与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6、7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的选自N、O和S的一个其他杂环原子，其中，如果该其他杂原子是N，则其他N可以被H或直链或支链C1-6烷基取代；
CAX、CAY彼此独立地表示含3、4、5、6、7碳原子的饱和的单环碳环，所述碳环可以是未取代的或者彼此独立地被RCA1、RCA2单取代或双取代；
RCA1、RCA2彼此独立地表示H、卤素、Αι^,Ai^-A^、Ai^-Hetar"'、Arx-HetcycY、Ai^-LA^Ar、Ai^-LA^Hetar^Ai^-LA2-HetcycY、Hetar、Hetai^-Ar^Hetar^-Hetar^Hetarx-HetcycY、Hetarx-LAz-ArY、Hetai^-LA^Hetar^Hetai^-LAz-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NHRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)，条件是如果RCA1或RCA2表示Ai^、Ai^-Ar^Ai^-Hetar^、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、Arx-LAz-ArY、Ai^-LA^Hetar^Arx-LAz-HetcycY、Hetai^、Hetar-ArY、Hetai^-Hetar7、Hetarx-HetcycY、Hetar^-LA^Ar^Hetar^-LA2-HetarY、Hetai^-LAz-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY，则ArX、ArY、Hetar^、HetarY、HecycX、HecycY可不被CAX或CAY取代；
卤素表示F、Cl、Br、I。
2.根据项目1所述的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述每项中的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中X表示N-R5或O；
R1表示Ai^、Hetar*、Ar*-ArY、Ai^-Hetar^；
R2和R3都表示H；
R4表示Arw或Hetarw，所述Arw或Hetarw在其邻位(相对于R4与X的连接)上具有一(1)个取代基RW1，并且可具有或不可具有其他取代基；
R5表示H或LAX；
ArW表示单环芳香环系统，含6个环碳原子，该环系统除含有邻位取代基Rw1外(还可不含其他取代基)或者含有一个(1)其他取代基RW2，其中RW1和RW2可以相同或不同；
Ar^表示单环芳香环系统，含6个环碳原子，该环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RX1、RX2单取代、双取代；
ArY表示单环芳香环系统，含6个环碳原子，该环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RY、RY2单取代、双取代；
HetarW表示单环芳香环系统，含5或6个环原子，其中所述环原子中的1、2、或3个原子是N原子，其余的原子是碳原子，其中该环系统除含有邻位取代基Rw1外(还可不含其他取代基)或者含有一个(1)其他取代基RW2，其中RW1和RW2可以相同或不同；
Hetar*表示单或双环芳香环系统，含5、6、9、10个环原子，其中所述环原子中的1、2、3或4个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的或者是彼此独立地被被RX1、R^单取代、双取代；
HetarY表示单环芳香环系统，含5或6个环原子，其中所述环原子中的1、2或3个原子是氮原子，其余的原子是碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的或者是被RY1单取代；
Hetcycx表示饱和的单环杂环，含4、5、6、7个环原子，其中1或2个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RX4、RX5、RX6单取代、双取代或三取代；
HetcycY表示饱和的单环杂环，含4、5、6个环原子，其中1或2个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RY4、RY5、RY6单取代、双取代或三取代；
RW1表示LAX、Hetai、HetcycX、卤素、-CN、-OH、-O-RW6、-SO2HN2、-SO2NHRW4、-SO2NRW4RW5、-NH-SO2-RW6、-NRW4-SO2-RW6、-SO2-RW6、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRW4RW5、-NH-C(＝O)-RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6；
或者R5和RW1一起形成二价亚烷基链，含1、2、3个链碳原子；
RW2表示H、Hetar*、HetcycX、卤素、LAX、-CN、-OH、-O-RW6、-NO2、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-COOH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRW4RW5、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-、RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6；
或者RW1和RW2一起形成二价亚烷基链，含3、4、5个碳原子，其中所述二价亚烷基链的非相邻CH2基团中的1或2基团可彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6-烷基)-、-N(-C(＝O)-C1-4-烷基、O--替换，其中Ci_6烷基和C1-4烷基基团可以是直链或支链的，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-Ci-6-烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RX1、RX2彼此独立地表示H、LAX、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、卤素、-OH、-ORX9、-SRX9、-SF5、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9，或者形成二价亚烷基链，含3、4、5个碳原子，其中所述二价亚烷基链的非相邻CH2基团中的1或2基团可彼此独立地被-O-替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-Ci-6-烷基单取代或双取代；
RY、RY2彼此独立地表示LAY；
LAX表示直链或支链Ci-6-烷基，该直链或支链C1-6烷基可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8单取代、双取代或三取代；
LAY表示直链或支链Ci_6-烷基；
LAZ表示二价直链或支链C-i-6-亚烷基基团；
RX4、RX5、RX6彼此独立地表示H、卤素、LAX、-C(＝O)-RX9、氧代(＝O)；
RY4、RY5、RY6彼此独立地表示H、卤素、LAY、-C(＝O)-RY9、氧代(＝O)
RW4表示直链或支链C1-6烷基、饱和的单环碳环，含3、4、5、6、7个碳原子、Ai^、
Hetai^、Hetcycx、LAz-ArY、LAz-HetarY或LAz-HetcycY；
RW5、RW6彼此独立地表示直链或支链C1-6烷基、饱和的单环碳环，含3、4、5、6、7个碳原子、Ai^、Hetai^、Hetcycx、LAz-ArY、-LAz-HetarY或LAz-HetcycY或RW4、RW5与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中杂环可不含有任意其他杂原子或者可含有除了所述氮原子以外的一个其他的杂环原子，该杂环原子选自N、O、S，其中如果该其他的杂原子为N，则其他N可以被H或直链或直链C1-6烷基取代；
RX7、RX8、RX9、RY9彼此独立地表示直链或支链C1-6烷基，其可以是未被取代的或被卤素单取代、双取代或三取代或者被-NH2单取代，可以是含3、4、5、6、7个碳原子的饱和的单环碳环，或者含3、4、5、6、7个环原子的饱和单环杂环，其中1个或2个还原子为选自N、O和/或S的杂原子，其余环原子为碳原子，其中该杂环可以是未被取代的或被直链或支链C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6-烷基(直链或支链)和/或氧代(＝O)或苯基、-CH2-苯基、-萘基、-CH2-萘基、杂芳环系统或-CH2-杂芳环系统(含5、6、7、8、9、10、11个环原子，其中所述杂芳环系统的所述环原子中的1、2、3、4、5个环原子为选自N、O和/或S的杂原子，其余的为碳原子)取代，其中所述苯基、萘基或杂芳环系统可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链C1-6烷基或-O-C1-6烷基、卤素或-C(＝O)C1-6烷基(直链或支链)单取代、双取代或三取代，
并且RX8与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或者可含有除了所述氮原子以外的一个其他杂环原子，该杂环原子选自N、O和S，其中如果其他杂原子为N，则其他N可以被H或者直链或支链C1-6烷基取代；
卤素表示F、Cl、Br、I。
3.根据前述项目1或2中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中，
其中，X表示N-R5或O；
R1表示Ar*1或Hetar*1；R5表示H；
Ar*1表示苯基，该苯基可以是未被取代的或被Rx1a单取代或彼此独立地被PX1a2a双取代；
Hetar*1表示双环芳环系统，含9个环原子，其中(i)所述环原子中的1个原子为氮原子或氧原子或硫原子，其余为碳原子；或(ii)所述环原子中的1个是氮原子，所述环原子中的另1个是氧原子或硫原子，其中所述另一杂原子可以与所述氮原子相邻或不相邻，其余的是碳原子；或(iii)所述环原子中的2个为氮原子，其余为碳原子；或(iv)所述环原子中的2个为氮原子，另一个所述环原子为氧原子或硫原子，其余为碳原子；或(v)所述环原子中的3个为氮原子，其余为碳原子；其中，所述芳环系统可以是未取代的或彼此独立地被Rx1b、RX2b单取代或双取代；
a，R^3彼此独立地表示直链或支链C1-6烷基，所述C1-6烷基可以是未取代的或被F和/或Cl，直链或支链-O-C1-6烷基单取代、双取代或三取代，所述-O-C1-6烷基可以是未被取代的或被F和/或Cl、-OH、-SRX9、SF5、F、Cl、Br、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8,-C(＝0)-NH2,-C(＝0)-NHRX7、-C(＝0)-NRX7RX8单取代、双取代或三取代，或者一起形成-CH2-、CH2-O-、a-O-CH2-CH2-O-或a-OCH2-C(CH3)2-链；
b,R2彼此独立地表示直链或支链C1-6-烷基，所述C-6-烷基可以是未被取代的或被F和/或Cl、Cl、Br、F、-OH、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-甲基、-NH-C(＝O)-CH2-NH2、-NH-C(＝O)-吡咯烷-2-基单取代、双取代或三取代；
RX8 JRX9彼此独立地表示直链或支链C1-6-烷基或含3、4、5、6、7个碳原子的饱和的单环碳环；
并且R8与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中该杂环不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的一个其他杂环原子，该杂环原子选自N、O和S，其中如果其他杂原子N，该其他N可以被H或直链或支链C1-6-烷基取代。
根据项目1至3中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中R1表示甲基苯基、3-甲基苯基、乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、三氟甲基苯基、4-(三氟甲基)苯基、二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、二乙基苯基、3,5-二乙基苯基、甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、甲基硫烷基苯基、3-甲基硫烷基苯基、五氟硫烷基苯基、4-五氟-A6-硫烷基苯基、甲氧基-甲基苯基(甲氧基-甲苯基)、2-甲氧基-5-甲基苯基、5-甲氧基-2-甲基苯基，
氟苯基、4-氟苯基、溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、溴-氟苯基、4-溴-3-氟苯基、溴-甲基苯基、4-溴-2-甲基苯基、氯-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、氨基-甲基苯基、2-氨基-5-甲基苯基、3-氨基-4-甲基苯基、氨基-氟-苯基、4-氨基-3-氟苯基、羟基-甲基苯基、2-羟基-5-甲基苯基、二氢苯并呋喃-5-基、吲哚基、1H-吲哚-6-基、N-甲基-吲哚-6-基、1-乙基-1H-吲哚-6-基(A7-乙基-吲哚-6-基)、1-正丙基-吲哚-6-基、A/-异丙基-吲哚-6-基、二氟甲基-吲哚-6-基、2-(二氟甲基)-1H-吲哚-6-基、二甲基吲哚基、二甲基吲哚-6-基、1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基、1,5-二甲基-1H-吲哚-6-基、氟-甲基吲哚基、氟-1-甲基吲哚-6-基、4-氟-1-甲基吲哚-6-基、5-氟-1-甲基吲哚-6-基、7-氟-1-甲基-吲哚-6-基、二甲基氨基苯基、3-A/,A/-二甲基氨基苯基，
二甲基氨基-甲基苯基、2-二甲基氨基-5-甲基苯基、苯并噻唑基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-5-基，
二甲基二氢苯并呋喃基、3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、甲基苯并呋喃基、甲基-苯并呋喃-5-基、3-甲基-苯并呋喃-5-基、苯并噻吩基、苯并噻吩-5-基、甲基苯并噻吩基、3-甲基-1-苯并噻吩-5-基、三氟甲基-苯并噻吩基、3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-5-基、氨基苯并噻吩基、2-氨基-1-苯并噻吩-5-基、2-氨基-1-苯并噻吩-6-基、2-(乙酰氨基)-1-苯并噻吩-5-基、2-(NH2-CH2-C(＝O)NH-)-1-苯并噻吩-5-基、2,3-二氢苯并[1,4]二恶英-6-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基-6-基、1,2-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基、2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基、2-甲基氨基-1,3-苯并噻唑-5-基、2-二甲基氨基-1,3-苯并噻唑-5-基、2-(乙酰氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基、2-(吡咯烷-2-基-C(＝O)-NH-)-1,3-苯并噻唑-5-基、2-(吡咯烷-2-基-C(＝O)-NH-)-1,3-苯并噻唑-6-基、苯并噻唑基(羟基苯并噻唑基、二氢-苯并噻唑基)、1,3-苯并噻唑-2-醇-5-基(2-羟基-1,3-苯并噻唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-对-5-基(2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-2-on-5-yl))、苯并二恶唑基、2,1,3-苯并恶二唑-5-基、苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、苯并三唑基、1,2,3-苯并三唑-5-基。
根据前述1至4中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中R4表示Arw4或Hetarw4；
Arw4表示苯基，该苯基在其邻位(相对于Arw4与X的连接)被RW1a取代，并且可不含有其他取代基或含有一个其他取代基Rw2a；
Hetarw4表示单环芳香环系统，含5或6个环碳原子，其中所述环原子中的1、2或3个原子是N杂原子，其余的原子是碳原子，其中该环系统在邻位(相对于Hetarw4与X的连接)被Rw1b取代，并且可不含其他取代基或者含有一个其他的取代基Rw2b；
Rw1a、Rwb彼此独立地表示LAXa、Hetar*4、HetcycX4、卤素、-CN、-OH、-O-RW6a、-SO2NH2、-SO2NHRW4a、-SO2NRW4aRW5a、-SO2-RW6a、-NH2、-NH RW4a、-NRWaRW5a、-C(＝O)-OH、C(＝O)-O-RW6a、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4a、-C(＝O)-NRW4aRW5a；
RW2a、RW2b彼此独立地表示H、卤素、l_AXa、-CN、-NO2、-NH2、-NHRW4b、-NRW4bRW5b、-C(＝O)-O-RW6b、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4b、-C(＝O)-NRW4bRW5、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-RW6b、Hetai4、HetcycX4；
或者Rw1a与RW2a或Rw1b与RW2b一起形成二价亚烷基链，含3或4个碳原子，其中二价亚烷基链的非相邻CH2基团中的1个或2个可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6-烷基)-、-N(-C(＝O)-C1-4-烷基)、-O--替换，其中该C1-6-烷基和C1-4-烷基基团可以是直链的或支链的，所述二价亚烷基链可以是未被取代的，或彼此独立地被直链或支链C1-6-烷基单取代或双取代；
Ai^4表示单环芳香环系统，含6个碳原子，该环系统可以是未被取代的或被LAX4单取代；
Hetar*4表示单环芳香环系统，含5或6个环原子，其中所述环原子中的1、2、3或4个原子为氮原子，其余为碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的，或被LAX4、-NH2、-NHRX7a、-NRX7aRX8a单取代；
HetarY4表示单环芳香环系统，含5或6个环原子，其中所述环原子中的1、2或3个原子为氮原子，其余为碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的，或被LAY4单取代；
HetcycX4表示含4、5或6个环原子的饱和的单环杂环，其中1或2个环原子为选自N、O和/或S的杂原子，其余环原子为碳原子，其中该杂环可以是未被取代的或被LAX4或-C(＝O)-LAX4或氧代(＝O)单取代或被氧代(＝O)和LAX4或卤素和LAX4双取代或被两个Hal和一个或两个LAX4三取代；
HetcycY4表示含4、5或6个环原子的饱和的单环杂环，其中1或2个环原子为选自N、O和/或S的杂原子，其余还原子为碳原子，其中该杂环可以是未被取代的或被LAY4或-C(＝O)-LAY4或氧代(＝O)单取代或被氧代(＝O)和LAY4双取代；
LAXa表示直链或支链C1-6-烷基，该C1-6-烷基可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、-NH2、-NHRX7a、-NRX7aRX8a单取代、双取代或三取代；
LAX4和LAY4彼此独立地表示直链或支链C^-烷基；
LAZ4表示直链或支链二价d-6-亚烷基基团；
Rw4aj Rw3/4Rw6ai Rw4bj Rw5b)Rw6bi彼此独立地表示直链或支链C1-6-烷基、含3、4、5、6、7个碳原子的饱和单环碳环、Ar*4、Hetar4、HetcycX4、LAZ4-HetarY4或LAZ4-HetcycY4；
RX7a、RX8a彼此独立地表示直链或支链C1-6-烷基或者含3、4、5、6、7个碳原子的饱和单环碳环或含5或6个环原子的单环芳香族环系统，其中所述环原子中的1、2、3或4个原子为氮原子，其余为碳原子，其中该芳香环系统可以是未被取代的或被直链或支链C^-烷基单取代；或者每对RW4a和RW5a；RW4b和RW5b；RX7a和RX8a与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中该杂环可不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的选自N、O和S的一个其他杂环原子，其中，如果该其他杂原子是N，则其他N可以被H或直链或支链C1-6烷基取代；
卤素表示F、Cl、Br、I。
根据项目5所述的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中任意一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中ArW4表示苯基，所述苯基在邻位(相对于ArW4与X的连接)被Rw1a取代，并且不带有其他取代基；
HetarW4表示具有6个环原子的单环芳族环系统，其中所述环原子中的1个或2个为氮原子，其余为碳原子，其中该环系统在邻位(相对于HetarW4与X的连接)被Rw1b取代，并且不带有其他取代基。
根据项目5所述化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述每一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中ArW4表示苯基，所述苯基在邻位(相对于ArW4与X的连接)被Rw1a取代，并且在相对于Rwa的对位带有一个另外的取代基RW2a；
HetarW4表示具有6个环原子的单环芳族环系统，其中所述环原子中的1个或2个为氮原子，其余为碳原子，其中该环系统在邻位(相对于HetarW4与X的连接)被Rwb取代，并且在相对于Rw1b的对位带有一个另外的取代基RW2b。
根据项目5至7中任意一项所述的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述每一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中
Rw1a、Rw1b彼此独立地表示甲基、甲基氨基甲基、(二甲氨基)甲基、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、甲基咪唑基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、嘧啶基、四唑基、1H-1,2,3,4-四唑-5-基、Cl、-CN、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、-SO2-N-吗啉基、-SO2-N-哌嗪基、-SO2-CH3、-SO2-NH-吡咯烷基、-SO2-NH-吡咯烷-3-基、-SO2-NH-甲基吡咯烷基、-SO2-NH-(1-甲基吡咯烷-3-基)、-SO2-NH-(哌啶基)、-SO2-NH-(哌啶-3-基)、-SO2-NH-(甲基哌啶基)、-SO2-NH-(1-甲基哌啶-3-基)、-SO2-NH-噁烷基、-SO2-NH-噁烷-3-基、-SO2-NH-CH2-(吡咯烷基)、-SO2-NH-CH2-(吡咯烷基-3-基)、-SO2-NH-CH2-(甲基吡咯烷基)、-SO2-NH-CH2-(1-甲基吡咯烷基-3-基)、-SO2-NH-CH2-噁烷基、-SO2-NH-CH2-噁烷-4-基、-SO2-NH-CH2-吡唑基、-SO2-NH-CH2-吡唑-4-基、-SO2-NH-CH2-(甲基吡唑基)、-SO2-NH-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)、-SO2-NH-(嘧啶-5-基)、-SO2-NH-CH2-(嘧啶-5-基)、-SO2-N(CH3)-CH2-(嘧啶-5-基)、-NH2、-N-哌嗪基、-N-4-甲基哌嗪基、4-N-乙酰基哌嗪-1-基、-OH、-OCH3、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-(n-C4H9)、-C(＝O)-O-嘧啶基、-C(＝O)-O-嘧啶-4–基、-C(＝O)-O-(氨基嘧啶基)、-C(＝O)-O-(2-氨基嘧啶-4-基)、-C(＝O)-NH2)-C(＝O)-NHCH3、-C(＝O)-N(CH3)2)-C(＝O)-NH-环己基、-C(＝O)-NH-苯基、-C(＝O)-NH-(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)-NH-(甲基氮杂环丁烷基)、-C(＝O)-NH-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)、-C(＝O)-NH-CH2-(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)-NH-CH2-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(甲基吡咯烷基)、-C(＝O)-NH-(1-甲基-吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-((3S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(((3f？)-1-甲基-吡咯烷基-3-基)、-C(＝O)-N(CH3)-(甲基吡咯烷基)、-C(＝O)-N(CH3)-(1-甲基-吡咯烷基-3-基)、-C(＝O)-NH-CH2-(甲基吡咯烷基)、-C(＝O)-NH-CH2-(1-甲基-吡咯烷基-3-基)、-C(＝O)-NH-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(氟-甲基吡咯烷基)、-C(＝O)-NH-(2-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(5-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(二氟-甲基吡咯烷基)、-C(＝O)-NH-(5,5-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)，
-C(＝O)-NH-噁烷基、-C(＝O)-NH-噁烷-4-基、-C(＝O)-NH-哌啶基、-C(＝O)-NH-哌啶-4-基、-C(＝O)-NH-哌啶-3-基、-C(＝O)-NH-甲基哌啶基、-C(＝O)-NH-(1-甲基哌啶-4-基)、-C(＝O)-NH-(1-甲基哌啶-3-基)、-C(＝O)-NH-(乙酰基哌啶基)、-C(＝O)-NH-(1-乙酰基哌啶-3-基)、-C(＝O)-NH-(1-乙酰基哌啶-4-基)、-C(＝O)-NH-(氧代吡咯烷基)、-C(＝O)-NH-(N-甲基-氧代吡咯烷基)、-C(＝O)-NH-(5-氧代吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(2-氧代吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)、-C(＝O)-NH-吗啉基、-C(＝O)-NH-CH2-吗啉基、-C(＝O)-NH-CH2-吗啉-2-基、-C(＝O)-NH-CH2-吗啉-3-基、-C(＝O)-NH-CH2-(甲基吗啉基)、-C(＝O)-NH-CH2-(4-甲基吗啉-2-基)、-C(＝O)-NH-CH2-(乙酰基吗啉基)、-C(＝O)-NH-CH2-(4-乙酰吗啉-2-基)、-C(＝O)-NH-CH2-(4-乙酰基吗啉-3-基)，-C(＝O)-NH-(氧代哌啶基)，
-C(＝O)-NH-(2-氧代哌啶-4-基)，-C(＝O)-NH-(甲基-氧代哌啶基)、-C(＝O)-NH-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)，-C(＝O)-NH-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)，-C(＝O)-NH(嘧啶-4-基)、-C(＝O)-NH(嘧啶-5-基)、-C(＝O)-NHCH2(嘧啶-5-基)、-C(＝O)-NH-咪唑基、-C(＝O)-NH-咪唑-5-基、-C(＝O)-NH-甲基咪唑基、-C(＝O)-NH-(1-甲基-咪唑-5-基)、-C(＝O)-NH-CH2-咪唑基、-C(＝O)-NH-CH2-咪唑-5-基、-C(＝O)-NH-CH2-(甲基咪唑基)、-C(＝O)-NH-CH2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)、-C(＝O)-NH(甲基吡唑基)、-C(＝O)-NH(1-甲基-1H-吡唑-4-基)、-C(＝O)-NHCH2(1-甲基吡唑-4-基)、-C(＝O)-NH2-吡啶基、-C(＝O)-NH2-吡啶-3-基、-C(＝O)-NH-哒嗪基、-C(＝O)-NH-哒嗪-3-基、-C(＝O)-NH-CH2-哒嗪基、-C(＝O)-NH-CH2-哒嗪-3-基、-C(＝O)-NH-嘧啶基、-C(＝O)-NH-嘧啶-4-基、-C(＝O)-NH-嘧啶-5-基、-CH2-NH-(嘧啶-5-基)；
RW2a、RW2b，如果存在，彼此独立地表示H、Br、-CH2NH2、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-O-甲基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、甲基吡唑基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-1-基、恶唑基、1,3-恶唑-2-基、2H-1,2,3,4-四唑-5-基；
或Rwb和RW2b一起形成二价-O-CH2-CH2-NH-链，该链被理解为其氧原子在Rw1b的位置连接到HetarW4取代基上，而该链的-NH-部分连接到在Rw2b的位置处并且在Rw1b旁边处的HertarW4取代基上。
根据项目5至7中任意一项所述的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述每一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，
其中ArW4表示2-((二甲氨基)甲基)苯基、2-(C(＝O)OH)苯基、2-甲基磺酰基苯基(2-甲磺酰基苯基)、2-(吗啉-4-磺酰基)苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-氨基磺酰基苯基、2-(N-甲基氨基磺酰基)苯基、2-((1-甲基吡咯烷-3-基)-NH-SO2-)苯基、2-((1-甲基哌啶-3-基)-NH-SO2-)苯基，2-((噁烷-3-基)-NH-SO2-)苯基、2-((1-甲基吡咯烷-3-基)-CH2-NH-SO2-)苯基、2-(噁烷杂-4-基-CH2-NH-SO2-)苯基、2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)-CH2-NH-SO2-)苯基、2-((嘧啶)-5-基)-CH2-NH-SO2-)苯基、2-((嘧啶-5-基)-CH2-N(CH3)-SO2-)苯基、2-(ty/v”-二甲氨基磺酰基)苯基、2-(NH2-C(＝O)-)苯基(2-氨基甲酰基苯基)、2-((1-甲基吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-)苯基、5-溴-2-甲磺酰基苯基、2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基、5-氰基-2-甲磺酰基苯基、2-甲磺酰基-5-氨基-苯基、2-甲磺酰基-5-硝基-苯基、2-甲磺酰基-5-氨基甲基-苯基、2-甲磺酰基-5-氨基甲酰基苯基(2-甲硫烷基-5-(NH2-C(＝O)-)苯基)、(2-甲磺酰基-5-(NH2-NH-C(＝O)-)苯基)、2-甲磺酰基-5-(CH3C(＝O)NH)-苯基、2-甲磺酰基-5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-苯基、2-甲磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基、2-甲磺酰基-5-(1,3-恶唑-2-基)苯基、甲磺酰基-5-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯、5-(1-/-咪唑-1-yl)-2-甲磺酰基苯基；
HetarW4表示4-(甲氨基)甲基吡啶-3-基、4-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基、2-甲基磺酰基吡啶-3-基、4-甲基磺酰基吡啶-3-基、2-氨基吡啶-3-基、4-(NH2-C(＝O))-吡啶-3-基、4-氯吡啶-3-基、4-氰吡啶-3-基、2-羟基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、3-甲磺酰基-吡嗪-2-基、3-甲磺酰基-吡啶-2-基、4-(C(＝O)OH)吡啶-3-基、4-(1-甲基-1--吡唑-4-基)-吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、4-(4-N-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基、4-(嘧啶-5-基)-吡啶-3-基、4-甲氧基吡啶-3-基、4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶-3-基、4-((2氨基嘧啶-4-基)-O-C(＝O))-吡啶-3-基、4-(CH3NH-C(＝O))-吡啶-3-基、4-((CH3)2N-C(＝O))-吡啶-3-基,4-((-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基、4-((1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基、4-((1-甲基吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶-3-基)、4-((1-甲基吡咯烷-3-基)-N(CH3)-C(＝O)-)吡啶-3-基、4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-CH2-NH-C(＝O)-吡啶-3-基(4-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)、4-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(5-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(5,5-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷基-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(噁烷-4-基-NH-C(＝O))吡啶-3-基、4-((1-甲基哌啶-4-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)吡啶-3-基)、4-((1-甲基哌啶-3-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(1-甲基哌啶-3-基碳-酰胺基)吡啶-3-基)、4-(((3S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基、4-(((3R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基、4-(1-乙酰基哌啶-3-基氨基甲酰基)吡啶-3-基、4-(1-乙酰基哌啶-4-基氨基甲酰基)吡啶-3-基、4-(1-乙酰基哌啶-3-基甲基氨基甲酰基)吡啶基-3-基、4-(1-乙酰基哌啶-4-基甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、4-((1-乙酰杂氮丁环烷-3-基)-CH2-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(1-乙酰杂氮丁环烷-3-基甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)、4-(5-氧代吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(2-氧代吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(吗啉3-基)-CH2-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-(4-甲基吗啉-2-基)-CH、NH-CO-吡啶-3-基，(4-乙酰基吗啉-3-基)-CH2-NH-C(＝O)-吡啶-3-基、4-乙酰基吗啉-2-基-CH2-NH-C(＝O)-吡啶-3-基(4-乙酰基吗啉-2-基甲基氨基甲酰基吡啶-3-基)、4-((2-氧代哌啶-4-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(2-氧代哌啶-4-基氨基甲酰基)吡啶-3-基)、4-((1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基氨基甲酰基)吡啶-3-基)、4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基甲酰基)吡啶-3-基、4-(苯基-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基(4-(苯基氨基甲酰基)吡啶-3-基)、4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)NH-C(＝O))吡啶-3-基、4-((1-甲基吡唑-4-基)-CH2NH-C(＝O))-吡啶-3-基、4-(吡啶-3-基)-NH-C(＝O)-吡啶-4-基、4-((1-甲基-咪唑-5-基)-CH2-NH-C(＝O)-)吡啶-3-基)(4-(1-甲基-咪唑5-基甲基)氨基甲酰基吡啶-3-基)、4-((嘧啶-4-基)-NH-C(＝O))吡啶-3-基、4-((嘧啶基-5-基)-NHC(＝O))-吡啶-3-基、4-((嘧啶基-5-基)-CH2NHC(＝O))-吡啶-3-基,4-(哒嗪-3-基甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、4-甲磺酰基-吡啶-1-滃-1-酚钠-3-基、2H,3H,4H-吡啶[4,3-b][1,4]恶嗪-8-基、4-氨基甲酰基嘧啶-5-基、1-甲基--I H-I^.S-三唑-S-基、4-[(嘧啶-5-基)氨基]甲基吡啶-3-基。
10.根据项目9所述的化合物或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述每一项所述的生理学上可接受的盐，包括以所有比例的混合物，其中R表示4-乙基苯基、2,5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、3-氨基-4-甲基苯基、4-氨基-3-氟-苯基、二氢苯并呋喃-5-基、A-甲基-吲哚-6-基、1-乙基-1H-吲哚-6-基、2-(二氟甲基)-1H-吲哚-6-基、1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基、1,5-二甲基-1H-吲哚-6-基、4-氟-1-甲基吲哚-6-基、5-氟-1-甲基吲哚-6-基、7-氟-1-甲基-甲基吲哚-6基、苯并噻唑-6基、苯并噻唑-5-基、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基、3-甲基-1-苯并噻吩-5-基、2,3-二氢苯并[1,4]二恶英-6-基、1-甲基-1/--吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基、2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基、2-(吡咯烷-2-基-C(＝O)-NH-)-1,3-苯并噻唑-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基。
11.根据项目1至10中任意一项所述的化合物或其衍生物、N-氧化物、和/或生理学上可接受的盐，选自由以下项组成的组：
8-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-A/-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺，
5-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-7-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}喹喔啉，
A-(2-甲磺酰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺，
8-(1,3-苯并噻唑-6-基)-A/-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺，
8-(2-氯-5-甲氧基苯基)-A/-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺，
A/-(2-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺，
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-A/-[2-(吗啉-4-磺酰基)苯基]喹喔啉-6-胺，
2-{[[8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺，
8-(1,3-苯并噻唑-5-基)-A/-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-三氟乙酸胺，
A/-(5-溴-2-甲磺酰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
A-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
A/-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
3-{[8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-2-醇
8-(1-甲基-1/-/-吲哚-6-基)-A-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹喔啉-6胺
A/-甲基-2-{[8-(1-甲基-1/-/-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺
3-Λ/-[8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]吡啶-2,3-二胺
3-{[8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈
3-{[8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧酰胺
A/,A/-二甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺
/S-(2-甲磺酰基苯基)-8-{1-甲基-1--吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺三氟乙酸盐
A-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-胺
/\-(4-甲氧基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈
4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苄腈
3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧酰胺
A-(5-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈
3-{[8-(1-甲基-1/--吲哚-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
A/-(4-氯吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-胺8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-A/-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1--吲哚-5-基)-A-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-A/-[4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺
5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-{1H,2V,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}喹喔啉
A/-(2-甲磺酰基-5-硝基苯基)-8-(1-甲基吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
6-甲磺酰基-/S/1-[8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺
8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-A-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
A/-[5-(氨基甲基)-2-甲磺酰基苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-胺
8-(2,5-二甲基苯基)-/\/-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-/\/-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺
A/-(4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯基)乙酰胺
A-[5-(1-/-咪唑-1-基)-2-甲烷磺酰基苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
A-[2-甲磺酰基-5-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1/-/-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠
A/-[2-甲磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
1-[4-(4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮
3-{[(8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氧基}吡啶-4-甲腈A7-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]喹喔啉-6-胺
/S/-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[1-(丙烷-2-基)-1--吲哚-6-基]喹喔啉-6-胺
8-[3-(二甲氨基)苯基]-A/-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
A-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基苯基)喹喔啉-6-氨基/-甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
A,A7-二甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[(8-(1-甲基-1--吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-A/-(嘧啶-5-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-/\/-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-4-羧酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-/\-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶-4-羧酰胺
4-甲磺酰基-\1-甲基-/V3-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]苯-,3-二胺
8-[3-(氯甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(4-乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺8-(1H-1,3-苯并二嗪农-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-胺
8-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(3-乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
2-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-4-甲基苯酚
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(1H-1^.S^-四唑-S-y吡啶-S-基]喹喔啉-6-胺
N-(4-氯吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺8-(4-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
4-甲磺酰基-3-{[[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠
8-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)喹喔啉-6-胺
8-(3-氨基-4-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(3-甲磺酰基吡啶-2-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
1-[4-(3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮
N-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-e-y-N^h.SH^h-吡啶基.S-^tl^恶嗪-S-基}喹喔啉-6-胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基]-N-[(嘧啶-5-基)甲基]苯-1-磺酰胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苄腈
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酰胺
4-氰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠
3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲酰胺
N-[2-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[2-甲磺酰基-5-(1,3-恶唑-2-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-苯基吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺
N-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)苯-1-磺酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(噁烷-4-基)吡啶-4-甲酰胺
6-甲磺酰基-N1-[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺
N-(2-甲磺酰基-5-硝基苯基)-8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-胺
4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酸甲酯
4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基苯甲酰胺
8-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯并肼(benzohydrazlde)
8-(2,1,3-苯并二恶唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)吡啶-4-甲酰胺
N-环己基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺
2-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-4-甲基苯甲酰胺
8-(3-乙氧基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(丙烷-2-基氧基)苯基]喹喔啉-6-胺
8-(4-氨基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺8-(3-氨基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺3-{[(8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧酸丁酯
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(吗啉-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺
N-[(4-乙酰吗啉-3-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺
N-[(-乙酰氮杂环丁烷-3-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
N-[(4-乙酰吗啉-2-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺
N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(哒嗪-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺
4-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-3-甲腈
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
N-(1-乙酰基哌啶-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
5-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}嘧啶-4-甲酰胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈
3-{[(8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-胺
8-[1-(二氟甲基)-1H-吲哚-6-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(4-溴苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺8-(3-溴苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧酸2-氨基嘧啶-4-基酯
8-(1,2-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-6-胺
N-(4-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
N-(3-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}苯基)吡咯烷-2-羧酰胺
8-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)喹喔啉-6-胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]苯-1-磺酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)喹喔啉-6-胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1-磺酰胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(噁烷-4-基)甲基]苯-1-磺酰胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯-1-磺酰胺
8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酸
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧酸
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
N-甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
2-{[8-(-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
N-(5-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-丙基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-(6-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]喹喔啉-6-胺
8-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(嘧啶-5-基)甲基]苯-1-磺酰胺
8-(4-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺8-(1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(2-甲磺酰基苯基)喹喔啉-6-胺
N-(2-甲磺酰基苯基)-8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-胺
8-(3,5-二乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[((3S)-1甲基吡咯烷基-3-基]吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[((3R)-1甲基吡咯烷基-3-基]吡啶-4-甲酰胺
8-[2-(二甲氨基)-5-甲基苯基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉6-胺
8-(1,5-二甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
3-{[8-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氧基}吡啶-4-羧酸
2-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1-磺酰胺
N-(5-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺
8-[2-(二甲氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺
N-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-{[(嘧啶-5-基)氨基]甲基}吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯-1-磺酰胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(噁烷-3-基)-苯-1-磺酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(甲基硫烷基)苯基]喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-苯基-5-基]喹喔啉-6-胺
8-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(4-溴-2-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[4-(五氟-A6-硫烷基)苯基]-喹喔啉-6-胺
3-{[8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(4-溴苯基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-吡啶-4-甲酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[2-(甲氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]喹喔啉-6-胺
5-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-酮(5-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-1,3-苯并噻唑-2-醇)
8-(2-氨基-1-苯并噻吩-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{4-[(甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-N-{4-[(甲氨基)甲基]吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺
N-(5-溴嘧啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(吡啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺
8-(2-氨基-1-苯并噻吩-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氧基}吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(5-氧代-吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{4-[(甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}-喹喔啉-6-胺
N-甲基-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-吡啶-4-甲酰胺
3-{[8-(4-溴苯基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺3-{[8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[4-(五氟-A6-硫烷基)苯基]-喹喔啉-6-胺
3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-{[(嘧啶-5-基)氨基]甲基}吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基]-N-(1-甲基-哌啶-3-基)苯-1-磺酰胺
2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(噁烷-3-基)-苯-1-磺酰胺
N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(甲基硫烷基)苯基]喹喔啉-6-胺
8-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
8-(4-溴-2-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺
2-氨基-N-(5-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺
N-(5-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
N-(3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
N-(5,5-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
N-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺
12.一种药物组合物，包含至少一种如项目1至11中任意一项所定义的式(I)化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
根据项目12所述的药物组合物，进一步包含第二活性成分或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中该第二成分不是如项目1中任意一项所定义的式(I)化合物。
药物，包含至少一种根据项目1至11中任意一项所定义的式(I)化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
16.如项目1至11中任意一项所定义的式(I)化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
17.套件(试剂盒)，包含不同的
a)有效量的如项目1至11中任意一项所述定义的式(I)化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物；和
b)有效量的其他活性成分，该其他活性成分不是如项目1至11中任意一项所述定义的式(I)化合物。
项目F
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自通过引用并入本文的WO2018087021A1中所描述的那些。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自以下
1.式(I)化合物
Figure BDA0003112722010006301
或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；R2表示1H-吡唑-4-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基，并且R3表示1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；或者
R2表示1H-吡唑-3-基或1-甲基-1H-吡唑-3-基，并且
R3表示1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；或者
R2表示1H-哒嗪-6-对-3-基，6-甲氧基哒嗪-3-基，并且
R3表示吡啶-3-基、吡啶-4-基。
2.根据项目1所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基；并且
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基,4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；或R2表示1-甲基-1H-吡唑-3-基，并且
R3表示1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑3-基；
或R2表示1H-哒嗪-6-对-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基，并且R3表示吡啶-3-基。
3.根据项目1或2中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基；
R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基；并且
R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
4.根据项目1至3中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1苯并呋喃-5-基；R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，并且R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基。
5.根据项目1至4中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1苯并呋喃-5-基；R2表示1-甲基-1H-吡唑-4-基，并且R3表示1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基。
6.根据项目1或2中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基；R2表示1-甲基-1H-吡唑-3-基，并且R3表示1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑3-基。
7.根据项目1或2中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基；R2表示1H-哒嗪-6-对-3-基或6-甲氧基哒嗪-3-基，并且R3表示吡啶-3-基。
8.化合物或N-氧化物和/或其生理学上可接受的盐，选自由以下项组成的组：
6-[{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(6-{[(8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基氨基]-吡啶-3-基-甲基}-2H-哒嗪-3-酮)
6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺)
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺([8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6基]-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-胺)N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吗啉-2-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺([8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-喹喔啉-6-基]-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)甲基]-胺)
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(吗啉-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-(2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((R)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-喹喔啉-6-基]-((S)-2-甲基-1-吡啶-3-基-丙基)-胺
N-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)丙烷-2-基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(吗啉-2-基)丙烷-2-基]喹喔啉-6-胺
[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺
[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基-甲基]-[8-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-喹喔啉-6-基]-胺。
9.根据项目8所述的化合物，或其N氧化物和/或生理学上可接受的盐，选自：
6-[{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基](吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺
N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺
N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺。
10.一种药物组合物，包含至少一种根据项目1至9中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
11.根据项目10所述的药物组合物，进一步包括第二活性成分或其衍生物、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中该第二活性成分不是根据项目1至9中任意一项所述的化合物。
12.药物，包含至少一种根据项目1至9中任意一项所述的化合物，或其衍生物、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及根据前述中每一项所述的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
项目G
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3选自通过引用并入本文的申请WO2011161201A1、EP2794009B1和出版物1038/s41467-018-06287-x(https://www.nature.com/articles/s41467-018-06287-x 10)中所描述的那些。
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自以下：
1.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(I)
Figure BDA0003112722010006351
或其药学上可接受的盐，其中n为0或1；A为-CR4═CR4-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2选自碳环基-C0-C3烷基和杂环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；
R3选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；C1-C6烷氧基羰基；和氰基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
每个R4独立地选自H、卤素、单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，在环中任选地含有至少一个其他杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
Ra选自H和C1-C6烷基羰基；
Rb选自H、C1-C6烷基、被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元的并且任选地被至少一个R7取代，并且在环中任选地包含至少一个含氧基团；假设Ra和Rb都为H；
每个R6独立地选自羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环基羰基或杂环基羰基；氨基；二级或三级C1-C6烷基氨基；二级或三级羟基-C1-C6烷基氨基；在环中任选地含有至少一个其他杂原子的5或6元环状氨基，并且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基或杂环基氨基甲酰基；5或6元环状氨基羰基，在环中任选地含有至少一个其他杂原子，并且所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；和5或6元碳环基氧基或杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，并且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代；
每个R7和R8独立地选自C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；碳环基-C0-C4烷基；杂环基-C0-C4烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6二级或三级氨基；卤素；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和5或6元环状氨基，在环中任选地含有至少一个其他杂原子，并且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中任意碳环基和杂环基是5或6元的。
11.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R1选自H和C1-3烷基。
12.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中每个R4为H。
13.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R3选自H；卤素；和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一种卤素取代。
14.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中n为0。
15.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Ra为H。
16.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中所述用于神经保护的PFKFB3抑制剂为式(ICa)
Figure BDA0003112722010006371
其中R1、R4、Ra、Rb和n如项目1所定义，R2为被至少一个R5取代的苯基，并且R3是H。
17.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R2为被1或2个R5部分取代的苯基；并且每个R5独立地选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素。
18.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R2为5-氟-2-羟苯基。
19.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Rb为C被选自甲氧基和乙氧基的1或2个部分取代的C2-C4烷基。
20.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Rb为羟基-C2-C4烷基。
21.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Rb为四氢呋喃-C1-C0烷基。
22.根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中所述用于神经保护的PFKFB3抑制剂选自
2-羟基-4-{[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-[(1-萘磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯、
4-{[(4-氟-1-萘基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-[(萘-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯、
4-({[(5-(二甲氨基)萘-1-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[((2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(3-吡啶-3-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(3-吡啶-4-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(3-喹啉-6-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-乙酰胺基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(2’-硝基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-({[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[2’-((羟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[4’-((甲基硫烷基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[4’-(三氟甲氧基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[4’-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-({[4’-(二甲氨基甲酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(4’-氨基甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[3’-(甲基磺酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氨基甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[(5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-({[2’,5’-二氟-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
2-羟基-4-({[2’-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-乙氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
3’-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}联苯-3-羧酸1-甲基乙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-乙酰氧基-4-[(1-萘磺酰基)氨基]苯甲酸苄酯、
2-乙酰氧基-4-[(1-萘磺酰基)氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-({[(3-(哌啶-1-基)苯基)磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸4-(二甲基氨基)丁酯、4-({[5’-氟-2’-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁基酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁基酯、
4-({[(3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-({[(3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯、
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯酸四氢呋喃-3-基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙基酯、
2-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯酸2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-羟乙酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-羟丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-{2,6-二甲基吗啉-4-基)丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-{吡啶-3-基氨基)丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸酯3-{((5-甲基异恶唑-3-基)氨基]丙基，
或其药学上可接受的盐。
23.用于神经保护的4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
项目H
用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中所述PFKFB3抑制剂选自前述项目中任意一项，其中PFKFB3抑制剂选自在本申请中任何地方标记为“非(not)”的化合物。例如，如果有词语“条件是，该化合物不是：
“6-(4’-氰基-[1,-联苯]-4-基磺酰氨基)甲基吡啶甲酸甲酯(picolinate)”为了该实施方案的目的，是指PFKFB3抑制剂是6-(4’-氰基-[1,-联苯]-4-基磺酰氨基)吡啶甲酸甲酯。
1384.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中所述PFKFB3抑制剂选自表5。
1385.一种抑制哺乳动物中6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶(PFKFB)的同工酶的方法；所述方法包括向哺乳动物施用有效量的选自项目1至199中任意一项所述的化合物。
1386.一种用于治疗与哺乳动物中的F-2,6-P2水平的调节相关的紊乱的方法，所述方法包括向具有此类紊乱的哺乳动物施用选自根据权利要求1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
1387.一种用于治疗与哺乳动物中的F-2,6-P2水平的调节相关的紊乱的方法，所述方法包括向具有此类紊乱的哺乳动物施用选自根据权利要求1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述紊乱选自癌症、炎症或炎症性紊乱。
1388.癌症治疗的方法，其中将选自权利要求1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与可在所述哺乳动物的癌细胞中诱发DNA损伤的治疗方式组合施用。
1389.根据项目1549所述的方法，其中对所述哺乳动物中的癌细胞诱发DNA损伤的治疗方式包括放射疗法治疗。
1390.根据项目1549所述的方法，其中对所述哺乳动物中的癌细胞诱发DNA损伤的治疗方式包括化学疗法治疗。
1391.根据项目1549所述的方法，其中对所述哺乳动物中的癌细胞诱发DNA损伤的治疗方式包括放射疗法治疗和化学疗法治疗。
1392.根据项目1549所述的方法，其中所述癌症选自脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、骨髓癌和血液癌。
1393.根据项目1549所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、血液学癌和黑素瘤。
1394.根据项目1549所述的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌。
1395.根据项目1549所述的方法，其中所述癌症选自脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、骨髓癌和血液癌。
1396.一种用于治疗与哺乳动物中的F-2,6-P2水平的调节相关的紊乱的化合物，向具有此类紊乱的哺乳动物施用选自根据项目1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
1397.用于癌症治疗的化合物，其中所述化合物选自项目1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
1398.用于癌症治疗的化合物，其中将选自项目1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物与在所述哺乳动物的癌细胞中诱发DNA损伤的治疗方式组合施用。
1399.根据项目1559使用的化合物，其中在所述哺乳动物的癌细胞中诱发DNA损伤的治疗方式包括放射疗法治疗。
1400.根据项目1559使用的化合物，其中在所述哺乳动物的癌细胞中诱发DNA损伤的治疗方式包括化学疗法治疗。
1401.根据项目1559使用的化合物，其中在所述哺乳动物的癌细胞中诱发DNA损伤的治疗方式包括放射疗法治疗和化学疗法治疗。
1402.根据项目1559使用的化合物，其中所述癌症选自脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、骨髓癌和血液癌。
1403.根据项目1559使用的化合物，其中所述癌症选自乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、血液学癌和黑素瘤。
1404.根据项目1559使用的化合物，其中所述癌症选自胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌。
1405.根据项目1559使用的化合物，其中所述癌症选自脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、骨髓癌和血液癌。
为了避免任何疑问，词语“前述项目中任意一项所述的PFKFB3抑制剂”等涉及在项目1至199、项目338至1545和项目A至H中描述的化合物，这意指该化合物可以选自这些项目中的任意一项。
1406.一种神经保护的方法，包括缺失、减少、结合、抑制或降解受试者细胞中的PFKFB3。
1407.一种神经保护的方法，包括施用PFKFB3激酶活性抑制剂。
1408.一种神经保护的方法，包括施用小分子PFKFB3抑制剂。
1409.一种神经保护的方法，包括施用小分子PFKFB3激酶活性抑制剂。
1410.一种神经保护的方法，包括抑制受试者细胞中的PFKFB3。
1411.一种治疗或预防神经退行性疾病或神经退行性病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂。
1412.一种治疗或预防抑制糖酵解对其具有有益效果的神经退行性疾病或神经退行性病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1413.一种增加细胞抗氧化能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
1414.一种用于神经保护的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1415.一种治疗神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、中风、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann-
Figure BDA0003112722010006421
-Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或Lou Gehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症、双相情感障碍，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包括此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1416.一种治疗神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自肌萎缩性侧索硬化症、弗里德里希共济失调、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森病、脊髓性肌萎缩症、运动神经元疾病、阿尔珀斯病、脑-眼-眼-骨骼-骨骼综合症(COFS)、皮质基底细胞变性、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease)、库鲁病、利氏病、、单肢肌萎缩、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压(Shy-Drager综合征)、神经退行性伴脑铁积聚、、视阵挛肌阵挛、朊病毒病、进行性多灶性白质脑病、纹状体变性、传播性海绵状脑病(朊病毒病)、巴顿病、亚历山大病、Alpers-Huttenlocher综合征、α消旋酶缺乏症、安德曼综合征、Arts综合征、共济失调神经病谱、共济失调伴动眼性运动失用、常染色体显性遗传性小脑性共济失调、耳聋和嗜睡症、Charlevoix-Saguenay的常染色体隐性痉挛性共济失调、β螺旋桨蛋白相关性神经变性、CLN1疾病、CLN10疾病、CLN2疾病、CLN3疾病、CLN4疾病、CLN6疾病、CLN7疾病、CLN8疾病、先天性无汗性疼痛不敏感、家族性脑病伴神经肽包涵体、脂肪酸羟化酶相关性神经变性、GM2-神经节病、AB变异型、遗传性感觉和自主神经病变类型IE、遗传性感觉和自主神经病变类型II、遗传性感觉和自主神经病变类型V、婴幼儿神经轴突营养不良、婴儿起病遗传性痉挛性麻痹、婴儿起病脊髓小脑共济失调、青少年原发性侧索硬化、Marinesco-
Figure BDA0003112722010006422
综合征、线粒体膜蛋白相关神经退行性变、多系统萎缩、视神经脊髓炎、泛酸激酶相关神经退行性变、伴有硬化性白质脑病的多囊性脂膜性骨发育不良、朊病毒病、进行性眼外肌麻痹、核黄素转运体缺陷性神经病变、Sandhoff病、49型痉挛性截瘫，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1417.一种治疗创伤性脑损伤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1418.一种降低神经元中糖酵解摄取的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
1419.一种预防神经元凋亡性死亡的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
1420.一种预防因谷氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包括此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1421.一种预防因谷氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
1422.一种减少星形胶质细胞中糖酵解摄取的方法，包括使星形胶质细胞与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
1423.一种抑制反应性星形胶质细胞增殖的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1424.一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1425.一种保护肠神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1426.一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
1427.一种治疗神经退行性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1428.一种预防神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、中风、亨廷顿氏病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默氏病、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性遗传性小脑性共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt–Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间细丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴桥脑和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征)、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不全、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann-
Figure BDA0003112722010006431
-Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或Lougehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩症、抑郁症和双相情感障碍，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1429.一种用于对受试者中细胞群给予神经保护的PFKFB3的方法，所述方法包括向所述细胞群施用有效剂量的PFKFB3抑制剂以便给予神经保护。
1430.一种治疗急性中枢神经系统损伤后的人受试者的方法，所述方法包括在预定时间段内在急性中枢神经系统损伤后向所述人施用包含至少一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1431.根据前述项目所述的方法，其中所述慢性中枢神经系统损伤是神经退行性疾病引起的。
1432.根据前述项目所述的方法，其中神经退行性疾病选自根据前述项目所述的任意一种。
1433.一种减轻或预防处于慢性中枢神经系统损伤风险的人受试者中的神经元损伤的方法，所述方法包括在所述慢性中枢神经系统损伤之前向所述人受试者施用包括至少一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1434.根据前述项目所述的方法，其中所述慢性中枢神经系统损伤是神经退行性疾病引起的。
1435.根据前述项目要求所述的方法，其中神经退行性疾病选自根据前述项目所述的任意一种。
1436.一种根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述方法还包括减轻人受试者中的神经元损伤。
1437.一种制备神经保护药物的方法，包括使用作为活性成分的PFKFB3抑制剂。
1438.根据项目1至199中任意一项所述的化合物或根据项目200至203中任意一项所述的化合物，其用于治疗脑缺血。
1439.根据项目1至199中任意一项所述的化合物或项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗神经损伤。
1440.根据项目1至199中任意一项所述的化合物或项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗缺血性中风。
1441.根据权利要求1至199中任意一项所述的化合物或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗新生儿缺血性中风。
1442.根据项目1至199中任意一项所述的化合物或项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗短暂性脑缺血发作。
1443.一种治疗脑缺血的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1444.一种治疗神经损伤的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1445.一种治疗缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1446.一种治疗新生儿缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或项目200至203中任意一项所述的药物组合物，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1447.选自根据项目338至1545中任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗脑缺血。
1448.选自根据项目338至1545中任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗神经损伤。
1449.选自根据项目338至1545中任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗缺血性中风。
1450.选自根据项目338至1545中任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗新生儿缺血性中风。
1451.选自根据项目338至1545中任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗短暂性脑缺血发作。
1452.一种治疗脑缺血的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545中的任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1453.一种治疗神经损伤的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545中的任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1454.一种治疗缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545中的任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1455.一种治疗新生儿缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545中的任意一项或者项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
抗衰老
1456.一种治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的方法，包括缺失、减少、结合、抑制或降解受试者细胞中的PFKFB3。
1457.根据前述项目所述的方法，包括由受试者施用药物，其中通过这种药物实现PFKFB3的缺失、减少、结合、抑制或降解。
1458.一种治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的方法，包括向有需要的受试者施用PFKFB3抑制剂或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物。
1459.一种治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的方法，包括向有需要的受试者施用间接靶点的PFKFB3抑制剂、调节剂、抑制剂、降解剂。
1460.一种治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的方法，包括向有需要的受试者施用前述项目中任意一项所述的药物组合物。
1461.一种维持或改善受试者健康的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1462.一种维持或改善受试者身体素质的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1463.改善/增加受试者中活动的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1464.改善/增加受试者中功能活动的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1465.一种改善参数的方法，所述参数选自肌肉力量、骨骼密度、头发生长、认知能力、抗压力或恢复力、血液参数、心率、认知功能、基础代谢率、收缩压、足跟骨矿物质密度(BMD)、足跟定量超声指数(QUI)、足跟宽带超声衰减、足跟宽带超声衰减、1秒内的强制呼气量(FEV1)、强制肺活量(FVC)、呼气峰值流量(PEF)、每轮首次按下快速按扣的持续时间、反应时间、正确识别匹配的平均时间、握力(右和/或左)、全身无脂肪量、腿无脂肪量(右和/或左)、任何压力(伤口、手术、化学疗法、疾病、生活方式的改变等)后恢复的时间、站立高度、1秒内的强制呼气量(FEV1)、腿部无脂肪量(右)、腿部预测量(右)、基础代谢率、强量肺活量(FVC)、腿部无脂肪量(左)、腿部预测量(左)、收缩的血液压力、自动读数、足跟骨矿物质密度(BMD)(左)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(左)、全身无脂肪量、全身水量、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(左)、脚跟声速(左)、坐姿高度、足跟骨矿物质密度(BMD)(右)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(右)、脚跟声速(右)、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(右)、呼气峰流量(PEF)、腿部脂肪百分比(左)、躯干无脂肪量、腿部脂肪百分比(右)、躯干预测量、握力(左)、足跟宽带超声衰减(左)、足跟宽带超声衰减(右)、握力(右)、每轮首次按下快速按扣的持续时间、正确识别匹配的平均时间、体脂率、躯干脂肪百分比、身体质量指数(BMI)、腿部脂肪质量(左)、手臂无脂肪量(左)、手臂预测脂肪量(左)、手臂无脂肪量(右)、血细胞比容百分比、手臂预测脂肪量(右)、腰围、腿部脂肪量(右)、血红蛋白浓度、手臂脂肪百分比(左)、脚踝间距宽度(左)、全身脂肪量、身体质量指数(BMI)、脉搏波峰时间、手臂脂肪百分比(右)、体重、平均红细胞体积、躯干脂肪量、脉搏波动脉僵硬度指数、脚踝间距宽度(右)、血小板暴击、红细胞(红血球)计数、平均球形细胞体积、平均血小板(凝血细胞)体积、体重、手臂脂肪量(左)、淋巴细胞百分比、嗜中性粒细胞百分比、手臂脂肪量(右)、小腿阻抗(左)、网织红细胞平均体积、血小板计数、平均红细胞血红蛋白、小腿阻抗(右)、红色血细胞(红血球)分布宽度、脉搏率、自动读数、全身阻抗、舒张压、自动读数、淋巴细胞计数、测量次数、嗜中性粒细胞计数、单核细胞百分比、臀围、单核细胞计数、血小板分布宽度、平均红细胞血红蛋白浓度、未成熟的网织红细胞分数、手臂阻抗(右)、网织红细胞百分比、快速按钮的的次数、白细胞(白血球)计数、脉搏率、高光散射网织红细胞计数、嗜碱性粒细胞百分比、手臂阻抗(左)、脉搏波反射指数、嗜酸性粒细胞计数、有核红细胞计数、嗜酸性粒细胞百分比、嗜碱性粒细胞计数、网织红细胞计数、高光散射网织红细胞百分比、有核红血球百分比或其他随年龄而变差的任何其他参数、包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性成分的PFKFB3抑制剂的组合物。
1466.一种改善前述项目所述的至少两个参数的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1467.一种改善至少两个随年龄而变差的健康参数的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1468.抗衰老治疗的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1469.预防、改善或减轻衰老影响的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1470.减少或延缓生物学年龄的增加或延缓衰老速度的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1471.将发病的一种生物标记物或多种生物标记物改变为对应于较少发病机会的状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂的步骤。
1472.治疗、预防、改善和减轻虚弱的影响的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1473.治疗衰老相关疾病的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1474.增加健康寿命或寿命的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1475.恢复活力的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1476.用于以下中至少一种的方法：增加抗压力或恢复力、提高手术、放射疗法、疾病和/或任何其他压力后的恢复率或其他增强恢复，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1477.预防和/或治疗更年期综合征或恢复生殖功能的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1478.消除或减少衰老细胞扩散的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1479.降低与至少一种或至少两种年龄相关疾病或病症相关的所有或多种死亡风险或死亡风险的原因或延缓此类风险增加、降低发病风险的方法的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1480.将至少一个老化生物标记物调节为更年轻状态或减慢其转变为“老年”状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1481.预防或治疗年龄相关疾病的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1482.预防或治疗年龄相关疾病的方法，所述年龄相关疾病选自动脉粥样硬化、心血管疾病、恶病质、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默氏病、痴呆、亨廷顿氏病和其他年龄增长性痴呆；帕金森病；和肌萎缩性侧索硬化症[ALS])、中风、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁症、免疫衰老(包括但不限于与年龄相关的对疫苗的免疫反应下降、与年龄相关的免疫治疗反应下降等)、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、肌肉减少症、肌肉减少症、老年骨质疏松症、尿失禁或其他年龄相关疾病中的任意一种，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1483.治疗加速老化的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1484.治疗癌症幸存者的加速老化的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1485.治疗患有HIV的受试者的加速老化的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1486.预防或治疗化学疗法的后果的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1487.预防或治疗放射疗法的后果的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包括作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1488.辐射防护的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1489.将全因死亡的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与死亡机会较低相对应的状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1490.将死亡的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与死亡机会较低相对应的状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1491.将健康寿命的一种生物标记物或多种生物标记物或预期寿命的标记物改变为与较长健康寿命或预期寿命相对应的状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
1492.一种抗衰老治疗的制备方法，包括使用PFKFB3抑制剂作为活性剂的步骤。
1493.一种用于根据本申请的的任意一项权利要求所述的疗法的制备方法，包括使用PFKFB3抑制剂作为活性剂的步骤。
1494.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中该方法应用于健康受试者。
1495.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中该方法应用于老年受试者。
1496.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中该方法应用于年龄大于40岁的受试者。
1497.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中该方法应用于年龄大于50岁的受试者。
1498.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中该方法应用于年龄大于60岁的受试者。
1499.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中这种方法应用于显示出衰老症状的受试者。
1500.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中这种方法应用于未患有年龄相关疾病或紊乱的受试者。
1501.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中所述方法是非治疗性的。
1502.一种根据前述项目中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂、调节剂或降解剂选自肽、小分子、抗体、适配体、蛋白质、病毒、聚合物、基因治疗剂、纳米粒子或粒子。
1503.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中使用间接靶点调节剂，而不使用PFKFB3抑制剂。
1504.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中间接靶点的调节模拟或影响PFKFB3的降低或抑制。
1505.一种前述权利要求中任意一项所述的方法，其中使用包含PFKFB3抑制剂的组合物，而不使用PFKFB3抑制剂。
1506.一种根据前述项目所述的方法，其中组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
1507.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂是小分子PFKFB3抑制剂。
1508.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂是PFKFB3激酶活性的小分子抑制剂。
1509.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂为治疗有效量。
1510.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中以药物组合物施用PFKFB3抑制剂，该药物组合物还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
1511.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中PFKFB3年龄相关疾病或紊乱不包括癌症。
1512.一种前述项目中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂选自下面权利要求中任意一项所述的抑制剂。
1513.一种缺失、降低、结合、抑制或降解受试者PFKFB3抑制剂的细胞中的PFKFB3的试剂，用于神经保护。
1514.一种用作神经保护剂的PFKFB3抑制剂。
1515.一种用作神经保护剂的小分子PFKFB3激酶活性抑制剂。
1516.一种用于神经保护的PFKFB3激酶活性抑制剂。
1517.一种用于神经保护的PFKFB3小分子抑制剂。
1518.一种用于神经保护的PFKFB3激酶活性的小分子抑制剂。
1519.一种用于治疗或预防神经退行性疾病或神经退行性病症的PFKFB3抑制剂。
1520.一种用于治疗神经退行性疾病的PFKFB3抑制剂，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、中风、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann-
Figure BDA0003112722010006511
-Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症、双相情感障碍、肌萎缩侧索硬化症、弗里德里希共济失调、亨廷顿病、路易体病、帕金森病、脊髓性肌萎缩、运动神经元疾病、阿尔卑斯病、脑-眼-面-骨综合征(COFS)、皮质基底变性、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病、库鲁病、利式病、单肢肌萎缩、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压(Shy-Drager综合征)、神经退行性伴脑铁积聚、眼阵挛肌阵挛、朊病毒病、进行性多灶性白质脑病、纹状体退行性变、传染性海绵状脑病(朊病毒病)、巴顿病、亚历山大病Alpers-Huttenlocher综合征、α-甲酰辅酶A消旋酶缺乏症(alpha-methylacyl-CoA racemasedeficiency)、安德曼综合征、Arts综合征、共济失调神经病变谱、共济失调伴动眼神经失用症、常染色体显性小脑共济失调、耳聋和嗜睡症、Charlevoix-Saguenay的常染色体隐性痉挛性共济失调、β-螺旋桨蛋白质相关神经退行性变、CLN1病、CLN10病、CLN2病、CLN3病、CLN4病、CLN6病、CLN7病、CLN8病、先天性无汗性疼痛不敏感、家族性脑病伴神经肽包涵体、脂肪酸羟化酶相关神经退行性变、GM2神经节苷脂病、AB变异体、遗传性感觉和自主神经病变类型IE、遗传性感觉和自主神经病变类型II、遗传性感觉和自主神经病变类型V、婴儿神经轴突营养不良、婴儿起病遗传性痉挛性麻痹、婴儿起病脊髓小脑共济失调、青少年原发性侧索硬化、Marinesco-
Figure BDA0003112722010006512
综合征、线粒体膜蛋白相关神经退行性变、多系统萎缩、视神经脊髓炎、泛酸激酶相关神经退行性变、伴有硬化性白质脑病的多囊性脂膜性骨发育不良、朊病毒病、进行性外眼肌麻痹、核黄素转运体缺陷性神经病变、Sandhoff病、49型痉挛性截瘫。
1521.一种用于治疗阿尔兹海默病的PFKFB3抑制剂。
1522.一种用于治疗肌萎缩侧索硬化症的PFKFB3抑制剂。
1523.一种用于治疗亨廷顿病的PFKFB3抑制剂。
1524.一种用于治疗帕金森病的PFKFB3抑制剂。
1525.一种用于治疗神经病变的PFKFB3抑制剂。
1526.一种用于治疗多发性硬化症的PFKFB3抑制剂。
1527.一种用于创伤脑损伤的PFKFB3抑制剂。
1528.一种用于预防神经退行性变的PFKFB3抑制剂。
1529.用于预防神经退行性疾病的PFKFB3抑制剂，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、中风、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann-
Figure BDA0003112722010006521
-Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症和双相情感障碍。
1530.一种用于对受试者中细胞群给予神经保护的PFKFB3抑制剂。
1531.一种用于制备神经保护药物的PFKFB3抑制剂，包括使用PFKFB3抑制剂作为活性成分。
1532.一种缺失、减少、结合、抑制或降解受试者PFKFB3抑制剂的细胞中的PFKFB3的试剂，用于治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗。
1533.一种用于治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的PFKFB3抑制剂。
1534.一种用于治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的PFKFB3抑制剂。
1535.一种用于维持或改善受试者健康的PFKFB3抑制剂。
1536.一种用于维持或改善受试者身体素质的PFKFB3抑制剂。
1537.一种用于改善/增加受试者中活动的PFKFB3抑制剂。
1538.一种用于改善/增加受试者中功能活动的PFKFB3抑制剂。
1539.一种用于改善参数的PFKFB3抑制剂，所述参数选自肌肉力量、骨骼密度、头发生长、认知能力、抗压力或恢复力、血液参数、心率、认知功能、基础代谢率、收缩压、足跟骨矿物质密度(BMD)、足跟定量超声指数(QUI)、足跟宽带超声衰减、足跟宽带超声衰减、1秒内的强制呼气量(FEV1)、强制肺活量(FVC)、呼气峰值流量(PEF)、每轮首次按下快速按扣的持续时间、反应时间、正确识别匹配的平均时间、握力(右和/或左)、全身无脂肪量、腿无脂肪量(右和/或左)、任何压力(伤口、手术、化学疗法、疾病、生活方式的改变等)后恢复的时间、站立高度、1秒内的强制呼气量(FEV1)、腿部无脂肪量(右)、腿部预测量(右)、基础代谢率、强制肺活量(FVC)、腿部无脂肪量(左)、腿部预测量(左)、收缩的血液压力、自动读数、足跟骨矿物质密度(BMD)(左)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(左)、全身无脂肪量、全身水量、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(左)、脚跟声速(左)、坐姿高度、足跟骨矿物质密度(BMD)(右)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(右)、脚跟声速(右)、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(右)、呼气峰流量(PEF)、腿部脂肪百分比(左)、躯干无脂肪量、腿部脂肪百分比(右)、躯干预测量、握力(左)、足跟宽带超声衰减(左)、足跟宽带超声衰减(右)、握力(右)、每轮首次按下快速按扣的持续时间、正确识别匹配的平均时间、体脂率、躯干脂肪百分比、身体质量指数(BMI)、腿部脂肪量(左)、手臂无脂肪量(左)、手臂预测脂肪量(左)、手臂无脂肪量(右)、血细胞比容百分比、手臂预测脂肪量(右)、腰围、腿部脂肪量(右)、血红蛋白浓度、手臂脂肪百分比(左)、脚踝间距宽度(左)、全身脂肪量、身体质量指数(BMI)、脉搏波峰时间、手臂脂肪百分比(右)、体重、平均红细胞体积、躯干脂肪量、脉搏波动脉僵硬度指数、脚踝间距宽度(右)、血小板暴击、红细胞(红血球)计数、平均球形细胞体积、平均血小板(凝血细胞)体积、体重、手臂脂肪量(左)、淋巴细胞百分比、嗜中性粒细胞百分比、手臂脂肪量(右)、小腿阻抗(左)、网织红细胞平均体积、血小板计数、平均红细胞血红蛋白、小腿阻抗(右)、红细胞(红血球)分布宽度、脉搏率、自动读数、全身阻抗、舒张压、自动读数、淋巴细胞计数、测量次数、嗜中性粒细胞计数、单核细胞百分比、臀围、单核细胞计数、血小板分布宽度、平均红细胞血红蛋白浓度、未成熟的网织红细胞分数、手臂阻抗(右)、网织红细胞百分比、快速按扣的次数、白细胞(白血球)计数、脉搏率、高光散射网织红细胞计数、嗜碱性粒细胞百分数、手臂阻抗(左)、脉搏波反射指数、嗜酸性粒细胞计数、有核红细胞计数、嗜酸性粒细胞百分数、嗜碱性粒细胞计数、网织红细胞计数、高光散射网织红细胞百分比、有核红血球百分比或随年龄而变差的任何其他参数。
1540.一种用于改善前述项目中至少两个参数的PFKFB3抑制剂。
1541.一种用于改善至少两个随年龄而变差的健康参数的PFKFB3抑制剂。
1542.一种用于抗衰老治疗的PFKFB3抑制剂。
1543.一种用于预防、改善或减轻衰老影响的PFKFB3抑制剂。
1544.一种用于减少或延缓生物学年龄增加或延缓衰老速度的PFKFB3抑制剂。
1545.一种用于治疗、预防、改善和减轻虚弱的影响的PFKFB3抑制剂。
1546.一种用于治疗衰老相关疾病的PFKFB3抑制剂。
1547.一种用于增加健康寿命或寿命的PFKFB3抑制剂。
1548.一种用于恢复活力的PFKFB3抑制剂。
1549.一种用于以下情况中至少一种的PFKFB3抑制剂：增加抗压力或恢复力、提高手术、放射疗法、疾病和/或任何其他压力后的恢复率或其他增强恢复。
1550.一种用于预防和/或治疗更年期期综合症或恢复生殖功能的PFKFB3抑制剂。
1551.一种用于消除或减少衰老细胞的扩散的PFKFB3抑制剂。
1552.一种用于降低与至少一种或至少两种年龄相关疾病或病症相关的死亡风险或死亡风险的所有原因或多种原因或延迟此类风险的增加、降低发病风险的PFKFB3抑制剂。
1553.一种用于将发病的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与发病机会较少相对应的状态的PFKFB3抑制剂。
1554.一种用于将衰老的至少一种生物标记物调节为更年轻的状态或减慢其向“老年”状态的转变的PFKFB3抑制剂。
1555.一种用于预防或治疗与衰老相关的疾病的PFKFB3抑制剂。
1556.一种用于预防或治疗年龄相关疾病的PFKFB3抑制剂，所述年龄相关疾病选自动脉粥样硬化、心血管疾病、恶病质、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默病、痴呆、亨廷顿病和其他年龄进行性痴呆)；帕金森病；肌萎缩侧索硬化症[ALS])、中风、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁症、免疫衰老(包括但不限于与年龄相关的对疫苗免的免疫反应下降、与年龄相关的免疫疗法反应下降等)、心肌梗塞、急性冠脉综合征、肌细胞减少症、肌细胞减少性肥胖、老年骨质疏松症、尿失禁等。
1557.一种用于治疗加速衰老的PFKFB3抑制剂。
1558.一种用于治疗癌症幸存者的加速衰老的PFKFB3抑制剂。
1559.一种用于治疗患有HIV的受试者的加速衰老的PFKFB3抑制剂。
1560.一种用于预防或治疗化学疗法的后果的PFKFB3抑制剂。
1561.一种用于预防或治疗放射疗法的后果的PFKFB3抑制剂。
1562.一种用于辐射防护的的PFKFB3抑制剂。
1563.一种用于将全因死亡的的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与死亡机会较低相对应的状态的PFKFB3抑制剂。
1564.一种用于将死亡的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与死亡机会较低相对应的状态的PFKFB3抑制剂。
1565.一种用于将健康寿命的一种生物标记物或多种生物标记物或预期寿命的标记物改变为对应于较长健康寿命或预期寿命相对应的状态的PFKFB3抑制剂。
1566.一种用于制备抗衰老疗法的PFKFB3抑制剂。
1567.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中该用途用于健康受试者。
1568.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中该用途用于老年受试者。
1569.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中该用途用于年龄大于40岁的受试者。
1570.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中该用途用于年龄大于50岁的受试者。
1571.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中该用途用于年龄大于60岁的受试者.
1572.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中该用途用于显示出衰老症状的受试者。
1573.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中该用途用于未患有年龄相关疾病或紊乱的受试者。
1574.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中所述用途是非治疗性的。
1575.一种前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中使用包含PFKFB3抑制剂作为活性剂的组合物，而不使用PFKFB3抑制剂。
1576.一种用于前述项目中任意一项的PFKFB3抑制剂，其中组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
1577.神经保护药物组合物，包含PFKFB3抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
1578.抗衰老药物组合物，包含PFKFB3抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
1579.用于前述项目中任意一项所述的药物组合物，包含PFKFB3抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。出于清楚起见，例如，本项目中的项目“一种用于治疗加速衰老的PFKFB3抑制剂”的目的是将供新项目“用于治疗加速衰老的药物组合物，包含PFKFB3抑制剂”。
1580.抗衰老药物组合物，包含PFKFB3抑制和至少一种药学上可接受的赋形剂。
1581.抗衰老药物组合物，包含间接靶点的调节剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
1582.用于前述项目中任意一项的药物组合物，包含间接靶点的调节剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
1583.根据前述项目中任意一项所述的组合物，其中间接靶点的调节剂模拟或影响PFKFB3的降低或抑制。
1584.一种测试或控制疗法的疗效的方法，所述疗法选自PFKFB3沉默疗法、PFKFB3缺失疗法、PFKFB3减少疗法、PFKFB3结合疗法、PFKFB3抑制疗法或PFKFB3降解疗法，包括在接受此类疗法的受试者中检查选自以下参数的步骤，患者的生物学年龄、至少一种衰老生物标志物、至少一种与年龄相关的缺陷或疾病、至少一种恢复活力标记物、虚弱、健康期或寿命或任何其他用于在抗衰老疗法疗效的测试进行检查的合理的的标记物或参数。
1585.一种根据前述项目所述的方法，其中所述疗法不是抗癌疗法。
1586.一种测试或控制PFKFB3抑制剂或包含该抑制剂的药物组合物的疗效的方法，其中在施用治疗有效量的疗法后的1个月后，在此类施用3个月后、6个月后、12个月后、18个月后、24个月后或36个月后或在该日期前后或在医生根据测量参数和该领域专家已知的其他因素合理确定的日期，检查疗法的功效/测量相关疾病或病症的标志物或症状。
1587.一种根据前述项目中任意一项所述的测试或控制疗效的方法，其中PFKFB3抑制剂是单克隆抗体或多克隆抗体(任选人源化的)、、蛋白质、适体、肽、聚合物、病毒或小分子，具有对选自由小干扰RNA(siRNA)、人工microRNA、反义多核苷酸或核糖酶组成的PFKFB3多核苷酸具有特异性的化合物，沉默结合或抑制或降解PFKFB3或本发明所述的任何分子或组合物或其类似物。
1588.一种根据前述项目中任意一项所述的测试或控制疗效的方法，其中该疗法是至少一种间接靶点的调节剂，其中该调解具有抗衰老效果。
1589.一种测试或控制PFKFB3小分子抑制剂的疗效的方法，包括检查此抑制剂在细胞中的神经保护疗效的步骤。
1590.一种测试或控制PFKFB3小分子抑制剂的疗效的方法，包括检查由该抑制剂治疗的受试者中的此抑制剂的神经保护疗效的步骤。
1591.一种根据前述项目中任意一项所述的测试或控制疗效的方法，其中该疗法包括前述项目中任意一项或本申请中所述的化合物中的至少一种。
试剂盒
1592.一种用于神经保护的试剂盒，包含PFKFB3抑制剂和使用说明书。
1593.一种用于抗衰老治疗的试剂盒，包含PFKFB3抑制剂和使用说明书。
1594.一种试剂盒，包含PFKFB3抑制剂和使用说明书，其中所述使用选自前述“用途”或“方法”项目中任意一项。为清楚起见，例如，本项目中的项目“一种用于治疗加速衰老的PFKFB3抑制剂”的目的是将供新项目“一种试剂盒，包含PFKFB3抑制剂和用于治疗加速衰老的说明”。
1595.一种试剂盒，包含药物和关于用于降解、缺失、减少、结合或抑制PFKFB3的说明或信息，其中用于选自前述“用途”或“方法”项目中的任意一项。
1596.一种根据前述项目中任意一项所述的试剂盒，其中PFKFB3抑制剂是选自本申请中所述或引用的化合物。
1597.一种根据前述项目中任意一项所述的试剂盒，包含组合物，该组合物包含所述PFKFB3抑制剂。
1598.一种根据前述项目中任意一项所述的试剂盒，其中用途包括施用PFKFB3抑制剂。
1599.一种根据前述项目中任意一项所述的试剂盒，其中使用间接靶点的调节剂，而不使用PFKFB3抑制剂，其中间接靶点的调节具有抗衰老或神经保护疗效。
1600.一种根据前述项目所述的试剂盒，其中间接靶点的调节剂模拟或影响PFKFB3的抑制。
有形介质
1601.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括：将关于患者的信息归因于与PFKFB3的沉默、缺失、减少、结合、抑制或降解相关的抗衰老治疗的信息。
1602.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括：将关于患者的信息归因于与至少一个间接靶点的调节、沉默、缺失、减少、结合、抑制或降解相关的抗衰老或神经保护治疗的信息。
1603.一种根据前述项目中任意一项所述的有形介质，进一步包括将关于患者在治疗之前或之后或在治疗之前和之后的信息归因于选自以下项组成的组中的至少一种的检查的信息：患者的生物学年龄、至少一个衰老生物标记物、至少一种与年龄相关的缺陷或疾病、至少一种恢复活力标记物、虚弱标记物、健康期标记物标志或预期寿命标记物。
1604.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括：将关于患者的信息归因于与PFKFB3的缺失、减少、结合、抑制或降解相关的神经保护信息。
1605.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括：将关于患者的信息归因于前述项目中任意一项所述的方法或用途的信息。
1606.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括：将关于患者的信息归因于通过用于抗衰老或神经保护治疗的小分子抑制PFKFB3的信息。
1607.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括：将关于PFKFB3的缺失、减少、结合、抑制、沉默或降解的信息归因于关于抗衰老或神经保护治疗的信息。
1608.一种根据前述项目中任意一项所述的有形介质，其中有形介质是机器可读介质。
1609.一种根据前述项目中任意一项所述的有形介质，其中有形介质是计算机。
1610.一种根据前述项目中任意一项所述的有形介质，包括计算机程序，所述计算机程序在执行时使设备执行所述归因。
通用(Common)
1611.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，PFKFB3抑制剂是PFKFB3沉默疗法。
1612.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是对PFKFB3多核苷酸具有特异性的化合物，所述PFKFB3多核苷酸选自由人工microRAN、核酸酶、反义多核苷酸或小干扰RNA(siRNA)组成的列表。
1613.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是小干扰RNA，其中所述siRNA由并入病毒载体的表达构建体产生。
1614.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是小干扰RNA，其中所述siRNA由并入腺病毒相关的病毒载体的表达构建体产生。
1615.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是反义核酸。
1616.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是选自由siRNA、双链RNA、短发夹RNA(shorthairpin RNA)组成的列表中的反义核酸。
1617.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是人。
1618.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是年龄大于40岁的人。
1619.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是年龄大于50岁的人。
1620.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是年龄大于60岁的人。
1621.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是生物学年龄大于40岁的人。
1622.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是生物学年龄大于50岁的人。
1623.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是生物学年龄大于60岁的人。
1624.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是老年人。
1625.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是男性。
1626.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者是女性。
1627.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者患有年龄相关疾病或紊乱。
1628.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述年龄相关疾病或紊乱选自由以下项组成的组：虚弱、阿尔茨海默病、帕金森症和亨廷顿病、心血管疾病、肾衰竭、肌肉消瘦[恶病质]、骨质缺乏或骨质疏松症、肥胖症、胰岛素抵抗或糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默病、亨廷顿病和其他年龄进行性痴呆；帕金森病；和肌萎缩性侧索硬化症[ALS])、中风、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁、免疫衰老(包括但不限于与年龄相关对疫苗的免疫反应下降、与年龄相关的免疫治疗反应下降等)、心肌梗死、急性冠脉综合征、肌肉减少症、肌肉减少性肥胖、老年性骨质疏松症、尿失禁或其他年龄相关疾病的任意一种，包括但不限于本申请或本申请中引用的资料所述的那些。
1629.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述年龄相关疾病或紊乱选自：肌肉减少症、更年期综合征、动脉粥样硬化、心血管疾病、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默病、亨廷顿病和其他年龄进行性痴呆、帕金森病、和肌萎缩侧索硬化症[ALS]) 、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁症，免疫衰老(包括但不限于与年龄相关的对疫苗的免疫反应下降、与年龄相关的免疫治疗反应下降等)、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、肌肉减少症、肌肉减少性肥胖、老年骨质疏松症、尿失禁、神经肌肉障碍、骨关节炎、慢性疲劳综合征、老年痴呆症、老年性轻度认知障碍、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob)、中风、中枢神经系统脑衰老、年龄相关性认知衰退、糖尿病前期、糖尿病、肥胖、骨质疏松症、冠心病、脑血管病、心脏病发作、中风、外周动脉疾病、主动脉瓣疾病、中风、路易体病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、轻度认知障碍、痴呆前期、痴呆、进行性皮质下胶质增生症、进行性核上性麻痹、丘脑变性综合征、遗传性失语症、肌阵挛性癫痫、黄斑变性、虚弱、压疮、精神错乱或任何其他年龄相关疾病，包括但不限于本申请或本申请中引用的资料所述的那些。
1630.前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，用于减少所述受试者中的发病或死亡风险。
1631.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、组合物、药物组合物、PFKFB3抑制剂、介质，其用途选自由以下项组成的组：预防、改善或减轻衰老的影响、减少或延缓生物学年龄的增加、延缓衰老的速率的治疗；治疗、预防、改善和减轻虚弱或至少一种衰老相关疾病或病症的影响，或减少或减缓这种衰退、状况或疾病的进展、延长健康寿命、延长寿命、恢复活力、增强抗压力或恢复力、提高手术、放射疗法、疾病和/或任何其他压力后恢复率、预防和/或治疗更年期综合征、恢复生殖功能、消除或减少衰老细胞扩散、降低与至少一种或至少两种年龄相关疾病或病症相关的所有或多种死亡风险或死亡风险原因，或延缓此类风险的增加、降低发病风险、将至少一种衰老生物标记物调节为更年轻的状态或减缓其转变为“老年”状态，包括但不限于衰老的生物标记物，如皱纹、白发等。
1632.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述受试者患有选自本申请中的抗衰老治疗定义中所述的那些疾病或病症的疾病或病症或衰退。
1633.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂选自本申请中所述的抑制剂或其结构或功能类似物。
1634.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、PFKFB3抑制剂、介质，其中使用包含本申请中所述的PFKFB3抑制剂或其他分子的试剂或其结构或功能类似物，而不使用该项目中所述的PFKFB3抑制剂。
1635.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中所述PFKFB3抑制剂或此处所述的其他试剂是此抑制剂或此其他试剂的药学上可接受的盐。
1636.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂是此抑制剂或此其他试剂的药学上可接受的酸加成盐，或其水合物或溶剂化物。
1637.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂是此抑制剂或此其他试剂的药学上可接受的酸加成盐，或其水合物或溶剂化物，其中其药学上可接受的酸加成盐选自用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸获得的盐。
1638.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂为治疗有效量。
1639.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中静脉施用此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂。
1640.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中口服施用此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂。
1641.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂通过选自本申请中所述的那些的途径来施用。
1642.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂、调节剂或降解剂是肽、小分子、抗体、适体、蛋白质、病毒、聚合物、纳米粒子或粒子。
1643.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是基因疗法。
1644.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是小分子PFKFB3抑制剂中的任一种。
1645.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中使用间接靶点的调节剂，而不使用PFKFB3抑制剂，。
1646.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中间接靶点的调节模拟或影响PFKFB3的减少或抑制。
1647.一种PFKFB3抑制剂，用于制备用于上述任意一项目的用途或方法的疗法。为清楚起见，例如，本项目中的项目“用于治疗加速衰老的PFKFB3抑制剂”的目的是将供新项目“用于制造用于治疗加速老化的疗法的PFKFB3抑制剂”。1648.选择患者进行疗法的方法，包括PFKFB3抑制剂或PFKFB3抑制剂，包括识别需要神经保护的患者的步骤。
1649.基于PFKFB3抑制或PFKFB3抑制剂选择患者进行疗法的方法，包括从前述任意一项目中识别需要治疗的任一疾病或病症的患者的步骤。
1650.前述项目中任意一项，其中使用本发明中所述的至少一种其他方法，而不使用该项中所述的方法。
1651.前述项目中的任意一项，其中使用本发明中所述的至少一个其他试剂盒，而不使用该项目中所述的试剂盒。
1652.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是小分子。
1653.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中使用词语“PFKFB3抑制剂”，而不使用词语“化合物”。
1654.根据前述项目中任意一项所述的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是PFKFB3激酶活性的小分子抑制剂。
1655.一种制备药物的方法，所述药物包含前述项目1-199中任意一项所述的作为活性成分的化合物，其中所述药物用于前述项目中任意一项的至少一种用途或方法。
1656.根据项目1-199中任意一项所述的用于制备药物的化合物。
1657.根据前述项目中任意一项所述的用于治疗疾病的试剂盒，包含(A)包含项目1至199中任意一项所述的化合物的药物组合物；以及(b)使用说明书。
1658.一种试剂盒，包括(A)包含项目1至199中任意一项所述的化合物的药物组合物；以及(b)使用说明书。
1659.一种试剂盒，包括(A)包含项目1至199中任意一项所述的化合物的药物组合物；以及(b)施用该组合物的说明书。
1660.一种神经保护方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1661.一种神经保护方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1662.根据前述项目中任意一项所述的发明，其中该项中所述的化合物包含于组合物中，该组合物进一步包含至少一种药学上接受的赋形剂。
1663.一种用作为神经保护剂的化合物，其中该化合物选自项目1至199中的任意一项。
1664.一种用作为抗老化治疗的化合物，其中该化合物选自项目1至199中的任意一项。
1665.一种供使用的化合物，其中所述使用选自前述项目中的任意一项，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1666.一种用作神经保护剂的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545或项目A、B、C、D、E、F、G、H(措辞等于A-H)中的任意一项。
1667.用于抗老化治疗的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项。
1668.一种神经保护方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1669.一种神经保护方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项。
1670.一种抗老化治疗的方法，包括施用化合物，其中化合物选自项目1至199中的任意一项。
1671.根据前述项目中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1672.抗老化治疗的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项。
1673.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂选自项目1至199中的任意一项。
1674.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂选自项目338至1545或项目A、B、C、D、E、F、G、H中的任意一项。
1675.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂是此抑制剂或此其他试剂的药学上可接受的药学上的酸加成盐，或其水合物或溶剂化物，其中其在药学上可接受的酸加成盐选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸获得的盐。
1676.根据前述项目中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是结构类似物、功能类似物、衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、生理上可接受的盐，包括其所有比例的PFKFB3抑制剂的混合物，所述PFKFB3抑制剂选自前述项目中的任意一项。
1677.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他制剂为前药形式。
1678.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂是前药形式，其中所述前药包含酯部分。
1679.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂是前药形式，其中前药包含酰胺部分。
1680.用于增强过继性(adoptive)T细胞疗法的T细胞功能的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1545中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1681.用于增强过继性T细胞疗法的T细胞功能的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂。
1682.用于增强过继性T细胞疗法的T细胞功能的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1545中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1683.用于治疗再灌注损伤(或再灌注损害或复氧损伤)的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1545中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1684.用于预防再灌注损伤(或再灌注损害或复氧损伤)的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1545中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1685.治疗再灌注损伤(或再灌注损害或复氧损伤)的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂，其中，PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1545中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1686.预防再灌注损伤(或再灌注损害或复氧损伤)的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂，其中，PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1545中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
1687.预防视网膜病变的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1688.治疗视网膜病变的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1689.用于预防视网膜病变的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1690.用于治疗视网膜病变的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1691.治疗脑肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1692.治疗CNS原始神经外胚层肿瘤的方法，包括施用治疗有效量的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1693.用于治疗脑肿瘤的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1694.用于治疗CNS原始神经外胚层肿瘤的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
1695.一种药物组合物，包含根据项目1-1545中任意一项所述的化合物与另一种治疗剂，并且任选地一种或多种药学上可接受的载体。
1696.根据前述项目所述的药物组合物，进一步包含第二治疗剂。
1697.根据前述项目中任意一项或本申请所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂为治疗有效量。
1698.用于神经保护或本说明书中所述的PFKFB3抑制剂，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他试剂是此抑制剂或此其他试剂的药学上可接受的药学上的盐，或其水合物或溶剂化物，其中，其药学上可接受的酸加成盐选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸获得的盐。
1699.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是结构类似物、功能类似物、衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、生理学上可接受的盐，包括其所有比率的PFKFB3抑制剂的混合物，所述PFKFB3抑制剂选自前述项目中的任意一项。
1700.用于神经保护或本说明书中所述的PFKFB3抑制剂，其中此处提及的PFKFB3抑制剂或其他制剂为治疗有效量。
1701.根据前述项目的任意一项，其中使用词语“化合物”，而不使用“PFKFB3抑制剂”。
1702.根据前述项目的任意一项，其中使用“项目1至1862中的任意一项”，而不使用“前述项目的任意一项”。
实施例
实施例I：PFKFB3和PFKFB4测定的体外活性
从Sf9杆状病毒系统纯化的重组全长人PFKFB3(或PFKFB4)蛋白购自SignalChem(货号P323-30G或P324-30G)。ATP、果糖-6-磷酸和其他化学品均来自Sigma-Aldrich。通过在果糖-6-磷酸底物存在下测量ATP产生的ADP来检测PFKFB3(PFKFB4)蛋白的激酶活性。激酶反应物被组装在384孔板中，总体积为25μL。将受试化合物在DMSO中连续稀释。通过首先将测试化合物与酶混合并预孵育15分钟来建立反应。接下来加入ATP和果糖-6-磷酸底物以启动激酶反应。最终的测定组合物包括100mM Tris-HCl pH8.0、4mM MgCl2、5mM KH2PO4、5mM二硫苏糖醇(DTT)、20mM KF、0.02％BSA、10nM酶、20μM ATP(Km＝16μM)以及10μM F6P(Km＝6μM)。
如下所述，以下所列出的该实施例中的本发明的化合物以各种浓度(其还从化合物中向最终溶液中加入了1％DMSO)进行了测试。激酶反应在室温下进行1小时。将反应混合物的等分试样(5μL)转移到新鲜的白色384孔板上，并与5μL ADP-Glo试剂(Promega)混合，然后孵育30分钟。加入发光激酶检测试剂(10μL)，再孵育15分钟，然后在发光板读数器(AnalysthT)上读取板。在每个测定板中组装阳性(100％抑制)和阴性(0％抑制)对照样品，并用于计算测试化合物的抑制百分比。所有实验一式两份进行。PFKFB3和PFKFB4抑制数据示于表2中。本发明的所有化合物可以在相同的测定中进行测试，并且将显示出至少对PFKFB3和/或PFKFB4的中等活性，也就是说，如果本文未提供已执行的实验的数据，那么这是其对PFKFB3和/或PFKFB4活性的预示性(prophetic)实施例。
A<0.5μM；0.5μM≤B<2μM；2μM≤C<5μM；5μM≤D<20μM；E≥20μM；ND＝未测定
Figure BDA0003112722010006661
Figure BDA0003112722010006671
Figure BDA0003112722010006681
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Figure BDA0003112722010006741
Figure BDA0003112722010006751
Figure BDA0003112722010006761
某些式(VII)化合物的酶活性的实施例
为了某些式(VII)化合物的酶活性，从1重新开始实施例的编号。下表包含此类重新编号。
实施例#1是下表中的最后一个，并且实施例#86是第一个。
Figure BDA0003112722010006762
Figure BDA0003112722010006771
Figure BDA0003112722010006781
Figure BDA0003112722010006791
Figure BDA0003112722010006801
实施例II：神经保护
将小鼠原代神经元培养物中的兴奋性中毒模型用于评估本文公开的作为神经保护剂的化合物。将化合物3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢异吲哚-2-基]联苯-4-羧酸(化合物111)，3’,4’-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-联苯-4-羧酸异丙基酯(化合物118)或3',4'-二氟-3-[1-氧代-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基][1,1'-联苯]-4-羧酸乙酯(化合物166)加入细胞培养物中，然后暴露于谷氨酸盐(100μM，持续15分钟)，然后使用基于活性caspase-3-FITC染色试剂盒的免疫荧光方法测量神经元提取物中的活性caspase-3，以此评估凋亡。在这种兴奋性中毒模型中，化合物118和166在0.1μM、1μM和10μM时可以防止神经元凋亡，而化合物111在0.1μM和1μM时显示出保护作用。有关神经元细胞培养物制备的其他详细信息，可以参见Proc Natl Acad Sci U S A,Complex Iassembly intosupercomplexes determines differential mitochondrial ROS production inneurons and astrocytes,Lopez-Fabuel I.et al.,，有关兴奋性中毒模型的详细信息，可以参见Nature Cell Biology 11,747-752(2009),The bioenergetic and antioxidantstatus of neurons is controlled by continuous degradation of a key glycolyticenzyme by APC/C-Cdh1,Herrero-Mendez A.et al。
实施例III：免疫抑制(假设性)
在本实施例和以下实施例中，化合物1和GO-672可与4-({4-羧基-2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸互换使用。
人血单核细胞可用于评估本文公开的作为免疫抑制剂的化合物。在本文公开的任何一种化合物存在的情况下，例如包括但不限于0、0.1μM、1μM、10μM和100μM的化合物1和AZ-67，将细胞进行孵育4-24小时。免疫抑制通过细胞因子水平的降低来测量(例如，以下其中一种细胞因子：L-1α、IL-1RA、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p40、MCP-1、MIP1α、INFγ、TNFα、GM-CSF、IL-17、sCD40)。本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在此类以及其他标准免疫抑制试验中显示出免疫抑制活性。
实施例IV：以流感为例的抗病毒感染的活性(预示性)
流感感染的体外模型可用于评估本文公开的作为抗病毒剂的化合物。将MDCK的细胞培养物铺在含有不同葡萄糖水平的培养基中，并在37℃下孵育24小时。然后将细胞用本文公开的任何化合物处理，例如，但不限于化合物1和AZ-67，各自为0、0.1μM、1μM、10μM和100μM，并在37℃下孵育0-24小时。然后，将细胞用甲型H1N1流感病毒感染，并在24小时后用PBS洗涤，并加入包含化合物的新鲜培养基。可以使用抗HA一抗通过免疫染色法来测定抗病毒效果。本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在此类和其他标准抗病毒试验中显示出抗病毒活性。
实施例V：急性疾病和病症治疗-30天的治疗(预示性)
使用针对本申请中提到的任何急性疾病或病症的动物模型(特定疾病研究领域的专家已知的小鼠或其他哺乳动物疾病模型)。通过腹腔内给与动物有效量的本文公开的任何化合物的溶液，例如，但不限于化合物1和AZ-67中的一种，每天一次(例如，20mg/kg)，至少持续30天。可以通过本领域已知的方法鉴定出相应疾病或病症的至少一种主要症状的改善情况。本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在此疾病模型中显示出疗效。
实施例VI：长期施用(预示性)
使用本申请中提及的任何慢性或终身疾病的动物模型(在特定疾病研究领域的专家已知的小鼠或其他哺乳动物疾病模型)。通过腹腔内给与动物有效量的本文公开的任何化合物的溶液，例如，但不限于化合物1和AZ-67中的一种，每天一次(例如，20mg/kg)，直至整个生命周期。可以通过本领域已知的方法鉴定出相应疾病的至少一种症状的改善情况。如果发生的副作用比所要治疗的疾病或病症造成的危害严重得多，则可以中断施用药物或暂时降低剂量，直到给药后副作用消失或降至可接受的水平，此后可以恢复施用或全剂量，直至下一次出现副作比治疗的疾病造成的危害更严重，发生这种情况时，可以再次暂时中断治疗，如上问所示。本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在此疾病模型中显示出疗效。
实施例VII：预防(预示性)
使用特定疾病研究领域的专家已知的小鼠或其他哺乳动物疾病模型，通过腹腔内给与这些动物模型有效量的本文公开的任何化合物，例如，但不限于化合物1和AZ-67中，(例如，20mg/kg)，每天一次，持续至少7天，直到相应疾病或病症的诱发或预期开始，并在诱发该疾病或预期开始时继续施用，同时，对照动物或动物组不应同时施用本发明的化合物。此后，可以对治疗的和对照动物或动物组尝试疾病诱导，或疾病或病症的预期日期开始后，可以通过本领域已知的方法鉴定出相应疾病的至少一种主要症状的消失或改善情况，并且和没有施用本发明化合物的对照动物或动物组进行比较。在另一个预示性实施例中，可以通过在相应疾病或病症的诱发或预期开始之前至少一天进行相似的施用，并且在疾病诱发或预期开始期间继续施用。本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在此疾病模型中显示出疗效。
实施例VIII：癌细胞的放射增敏(预示性)
可使用BJ TERT，BJ RAS或U2OS细胞系研究克隆存活率。
在使用本发明的任何一种化合物进行处理前的23.5小时，可以将BJ TERT(498个细胞)，BJ RAS(201个细胞)或U2OS(202个细胞)接种到6孔板中23.5 小时，所述的本发明化合物包括但不限于，例如，化合物1或与AZ-67，然后进行电离辐射(1.98Gy)。抑制剂应在72h后冲洗掉。
电离辐射可以是γ辐射(从137Cs光源以0.495Gy/min的光子剂量率照射)或X射线高强度辐射。本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在诸如放射增敏剂的模型中显示出疗效。有关此方案的更多信息，请参见Targeting PFKFB3 radiosensitizes cancercells and suppresses homologous recombination.”Nat Commun.2018Sep 24；9(1):3872.doi:10.1038/s41467-018-06287-x。
实施例IX：血管生成
在基于球体的细胞血管生成测定中，PFKFB3抑制剂对VEGF-A诱导的HUVEC出芽(sprouting)的影响。舒尼替尼用作对照。根据已修改的原始公开方案进行实验(Korff andAugustin:J Cell Sci 112:3249-58,1999)。简言之，通过在塑料皿上的悬滴中吸取500个HUVEC，按所述方法制备球体(Korff and Augustin:J Cell Biol 143:1341-52,1998)，以使过夜的球体聚集。然后将50个HUVEC球体接种在0.9ml的胶原蛋白凝胶中，并吸移至24孔板的各个孔中以进行聚合。30分钟后，通过将100μl的10倍浓缩工作溶液吸至聚合凝胶顶部，加入25ng/ml最终测定浓度的测试化合物与生长因子VEGF-A的组合。将平板在37℃下孵育24小时，并通过加入4％Roti-Histofix(Roth，卡尔斯鲁厄，德国)进行固定。使用倒置显微镜和数字成像软件NIS-Elements BR 3.0(Nikon)，通过图像分析系统确定每个球体的累积芽长(CSL)，对用生长因子和抑制剂处理过的HUVEC球体的出芽强度进行了定量。将10个随机选择的球体的累积出芽长度的平均值作为单独的数据点进行分析。
考虑到PFKFB3的抑制只能导致部分血管出芽的抑制，我们预期PFKFB3抑制剂在体外可以导致总出芽长度减少2-3倍，但不能完全阻止其。GO-672(图3)在EC50为20-40μM的3DHUVEC模型中抑制了血管出芽，最大疗效为在100μM时降低至～25％。
舒尼替尼为该实验的阳性对照，其完全抑制了血管出芽，其最大疗效为100％，而GO-672及其类似物显示的最大血管疗效从初始水平降低至25-50％，至最高剂量时为25-50％。舒尼替尼完全抑制血管出芽，EC50为0.1μM。
抑制作用与细胞毒性无关，这是因为GO-672在常氧和低氧条件下均不会降低HUVEC的细胞活力(请参见表HUVEC–图1)。
ThermoFisher Cyquant NF细胞增殖测定试剂盒
常氧条件：37℃,5％CO2,20％O2培养箱
低氧条件：37℃,5％CO2,1％O2培养箱
图2.GO-672对体外血管出芽的影响。使用GO-672(B)和舒尼替尼(A)处理后，HUVEC的3D球体实验的原始图像。VEGF-A被用作为刺激因子。GO-672(C)和舒尼替尼(D)的剂量响应图。
血管生成(预示性)
通过使用具有HUVEC细胞培养物的系统，血管生成的体外模型也可以用于评估本文公开的作为血管生成抑制剂的化合物，例如，但不限于化合物1和AZ-67。简言之，将具有HUVEC细胞的血管生成系统分别以0、0.1μM、1μM、10μM和100μM的不同浓度的本文公开的任何化合物处理，并在37℃和5％CO2下孵育8小时。然后将Calcein-AM的终浓度设为2μg/ml，并在37℃温育30分钟后，将血管生成系统加载到Acumen eX3中，并使用适当的仪器进行扫描。
本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在此模型中显示出作为血管生成抑制剂的功效。
实施例X：保护神经元免受蛋白酶体抑制和β-淀粉样蛋白治疗
由于在神经元中，PFKFB3被蛋白酶体连续降解(Herrero-Mendez et al.,2009)，我们推断由蛋白酶体抑制引起的PFKFB3的稳定化可能触发神经元凋亡。
从胎龄为14.5天的胎儿动物制备C57BL/6小鼠皮层神经元的原代培养物，以1.8·105细胞/cm2的密度接种在涂有聚D-赖氨酸(10mg/ml)的塑料平板上，并在补充有2mM谷氨酰胺，5mM葡萄糖，0.25mM丙酮酸和2％B27补充剂(生命技术公司，Life Technologies)的基础培养基(生命技术公司)上进行孵育。将细胞在含5％CO2的潮湿环境中于37℃孵育。铺板后72小时，使用基础培养基(生命技术公司)替代培养基，该基础培养基补充有2mM谷氨酰胺、5mM葡萄糖、0.25mM丙酮酸和2％B27补充剂(生命技术公司)，但减去了抗氧化剂(MAO；即，缺乏维生素E、维生素E醋酸盐、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽)。铺板六天后，再次更换培养基。将体外第8天的神经元与10mM MG 132和b-淀粉样蛋白以及PFKFB3抑制剂孵育24小时。使用APC/C偶联的膜联蛋白-V和7-氨基-放线菌素D(actinomycin D)(7-AAD)(Becton Dickinson Biosciences,BDB,San Jose,CA,USA)，通过流式细胞术，定量测定凋亡神经元的百分比。按照制造商的说明，用膜联蛋白V-APC和7-AAD对细胞染色，并使用CellQuest软件(BDB)在FACScaliburTM流式细胞分析仪(在488nm波长下调谐的15mW氩离子激光器；CellQuest软件，Becton Dickinson Biosciences)上进行分析。分别分析了GFP+和GFP-细胞，将膜联蛋白V-APC染色的7-AAD阴性的细胞视为凋亡。
如图3所示，将小鼠皮质原代神经元与广泛使用的蛋白酶体抑制剂MG132一起孵育会引起神经元凋亡。有趣的是，这种作用被AZ67和化合物1(0.01μM)明显地阻止了(约45％和)，表明蛋白酶体抑制引起的神经元死亡的相当一部分是PFKFB3活性的结果。接下来，我们旨在研究AZ67和化合物1是否能够保护神经元免受PFKFB3稳定在不同刺激下引起的毒性。PFKFB3通过刺激NMDA受体(而稳定Rodriguez-Rodriguez et al.,2012)，其介导β-淀粉样蛋白的细胞毒性作用(Jarosz-Griffiths et al.,2016)。此外，通过这种机制，β-淀粉样蛋白可以促进Cdh1降解(Fuchsberger et al.,2016)。因此，我们旨在评估PFKFB3抑制对β淀粉样蛋白诱导的毒性的潜在神经保护作用。如图3所示，AZ67和化合物1有效地(分别为～60％和～70％)预防了由β-淀粉样蛋白治疗引起的凋亡神经元死亡，这表明神经元PFKFB3活性可以解释大部分的β-淀粉样蛋白神经毒性。
图3PFKFB3抑制剂保护神经元免受MG132和β淀粉样蛋白诱导的毒性。
*-与相应的对照有显著差异(P<0.05)
实施例XI.PFKFB3抑制剂在原代神经元的兴奋性毒性刺激下防止糖酵解活化和氧化还原应激
为了直接测试PFKFB3抑制剂AZ67和化合物1抵抗由兴奋性中毒刺激引起的损害的能力，将小鼠原代皮层神经元短期暴露于NMDA或谷氨酸盐(100μM，持续10分钟)中，这是一种众所周知的兴奋性中毒刺激物(Almeida和
Figure BDA0003112722010006841
2001年)。为了激活NMDAR，将在体外培养8天的神经元与100μM谷氨酸盐(加10μM甘氨酸)或100μM NMDA(加10μM甘氨酸)孵育10分钟。然后洗涤神经元，并在含有PFKFB3抑制剂的培养基中进一步孵育24小时。使用比色NADP/NADPH测定试剂盒(Abcam)。将细胞重悬于500μL NADP/NADPH提取缓冲液中，涡旋振荡并以14000rpm离心5分钟以去除不溶物。将上清液用于NADPH+和NADP+测量。在60℃加热30分钟以分解NADP+后，在200μL上清液中测定NADPH。通过将数值外推至NADPH标准曲线(0-100pmol/孔)来计算实际的NADP和NADPH+的浓度。
鉴于这种治疗会引起PFKFB3稳定，从而导致糖酵解激活和PPP抑制(Rodriguez-Rodriguez et al.,2012)，我们推断AZ67和化合物1对PFKFB3的抑制可以消除这些作用。如图4A所示，谷氨酸盐受体的刺激触发了NADPH氧化，这是PPP抑制的标志(
Figure BDA0003112722010006842
和Almeida，2010年)，通过AZ67和化合物1的孵育，这些作用被阻止。该结果表明，在神经元兴奋中毒刺激下，NADPH氧化主要归因于PFKFB3的活化。为了直接测试这种作用是否与PFKFB3对糖酵解的控制有关，我们接下来评估了释放到孵育培养基中的糖酵解终产物乳酸。如图4B所示，NMDA和谷氨酸盐介导的兴奋中毒刺激均能够激活糖酵解，并且AZ67和化合物1完全阻止了这种作用。这些数据表明，PFKFB3在神经元中的药理抑制作用足以预防兴奋性中毒刺激介导的糖酵解激活。
图4.A.在谷氨酸盐诱导的兴奋性中毒条件下，浓度为0.01μM的AZ67和化合物1恢复了NADPH/NADP比。B.AZ67和化合物1(0.01μM)可防止由兴奋性中毒刺激促进的乳酸生成量的增加。*-与相应的对照有显著差异(P<0.05)
兴奋性中毒与ROS形成增加和氧化还原应激有关，这可能会导致在几种神经退行性疾病中都可以观察到的线粒体断裂(Knot et al.,2008；Nguyen et al.,2011)。此外，已知PFKFB3的稳定导致糖酵解的增加(图4B)可抑制通过PPP的葡萄糖氧化，这对于NADPH和谷胱甘肽的再生是必需的，因此对于防止神经元中的氧化还原应激也是必需的(Herrero-Mendez et al.,2009；Rodriguez-Rodriguez et al.,2012)。因此，我们接下来研究了AZ67和化合物1是否能够避免与由兴奋性中毒刺激触发的PPP到糖酵解转变有关的氧化还原应激。
使用荧光探针MitoSoxTM(生命技术公司)检测线粒体ROS。在Hank’s平衡盐溶液(HBSS缓冲液)(NaCl 134.2mM；KCl 5.26mM；KH2PO4 0.43mM；NaHCO3 4.09mM；Na2HPO4·2H2O0.33mM；葡萄糖5.44mM；HEPES 20mM；CaCl2·2H2O 4mM；pH 7.4)中，将细胞与2μM的MitoSoxTM在5％CO2气氛中于37℃孵育30分钟。然后将细胞用PBS(磷酸盐缓冲液，0.1M)洗涤，并通过平滑胰蛋白酶消化收集。通过流式细胞术评估MitoSoxTM荧光，并以任意单位表示。
如图4B所示，在原代神经元中，浓度为0.01μM的AZ67和的化合物1显著地阻止了由NMDA和谷氨酸盐兴奋性中毒模型触发的线粒体ROS的增加。
图5.在小鼠原代皮层神经元的兴奋性中毒模型中，AZ67和化合物1(0.01μM)阻止了线粒体ROS的增加。*-与相应的对照有显著差异(P<0.05)
实施例XII：PFKFB3抑制剂通过激活糖酵解来防止兴奋性中毒刺激后的神经元死亡
为了表明这一点，如上所述，用NMDA的谷氨酸盐处理神经元，并使用流式细胞术通过膜联蛋白V+/7AAD-染色来评估细胞凋亡。
如图5所示，谷氨酸盐和NMDA均可显著增加凋亡神经元死亡，AZ67(0.01μM)和化合物1(两种刺激均为70％)显著地抑制了这一作用(分别为76％和90％)。为了解决由PFKFB3抑制剂引起的保护作用是否是阻碍糖酵解激活的结果(图4B)，我们旨在研究糖酵解酶PFK1肌肉(PFK1-muscle)同种型的过表达是否可以逆转PFKFB3抑制剂介导的神经保护。我们专注于肌肉PFK1同种型，因为它对F-2,6-BP变构激活的敏感性非常低(Vora et al.,1985)，因此它对PFKFB3水平的依赖性完全激活了糖酵解(Almeid et al.,2010)。因此，首先用编码PFK1-M的全长cDNA转染神经元，然后对其进行兴奋性中毒损伤。按照制造商的方案，使用脂质体(Lipofectamine)LTX-PLUS试剂生命技术公司)，用1.6μg/mL的pIRES2-EGFP质粒载体(Invitrogen)转染细胞，该载体带有编码人肌肉6-磷酸果糖-1-激酶肌肉同种型(PFK1-M)的全长cDNA(登录号，NM_000289.1)。在收集细胞前24小时进行转染。用空载体转染对照细胞。如上所述用兴奋性中毒刺激处理细胞。
如图6B-C所示，PFK1-M过表达能够消除由AZ67和化合物1引起的神经保护。这些结果表明，该化合物发挥的神经保护是由于其具有防止糖酵解活化的能力。
图6.(A)AZ67和化合物1保护小鼠原代皮层神经元免受NMDA和谷氨酸盐诱导的细胞凋亡。PFK1(肌肉同种型或PFK1-M)的表达消除了AZ67(B)和化合物1(C)的神经保护作用。
实施例XIII：PFKFB3抑制剂在缺血性中风治疗中的疗效。
可以在缺血性中风的动物模型中评估化合物(PFKFB3抑制剂)的神经保护作用。中风是最常见的致命性神经系统疾病，大多数中风是缺血性中风，即由脑血管阻塞引起的中风。颈中动脉闭塞(MCAO)方案通常用于模拟永久性(24h)或短暂性(较短的时间段，例如30分钟，1h或2h，然后再灌注)闭塞(1,2)。优选的方案是短暂闭塞方案，并且在最类似于临床情况的缺血后，立即施用化合物。然后可以进行生理学测试和梗死体积测量以评估被测化合物的效果。
大脑中动脉闭塞(MCAO)
对于脑缺血的MCAO模型，按照已发布的方案(1,2)，使用10周大的雄性C57BL/6-J小鼠(每种情况n＝8只动物)。使用蒸发器，使用含有4％(体积/体积)七氟醚的1/3O2和2/3N2O的混合物将小鼠麻醉。麻醉诱导后，七氟醚减至3％(体积/体积)。手术过程中体温保持在36.5℃。附在流量计上的激光多普勒血流探头位于MCAO区域(距前囟外侧4mM)变薄的颅骨上方，以监控实验过程中的相对脑部血流。在手术显微镜下，通过中线颈部切口从结缔组织切开颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉。从周围神经小心切开颈总动脉(CCA)，以免伤害迷走神经。将缝合单丝从颈外动脉腔(ECA)引入颈内动脉(ICA)到距CCA分支9-10mm的距离，以闭塞大脑中动脉(MCA)的起源。闭塞30分钟后除去细丝。再灌注后，立即通过颈静脉推注施用(200μL)AZ67或化合物1(60mg/kg体重)或媒介物(vehicle)。然后缝合在脖子上的切口，将小鼠置于35℃的护理箱中，直到从麻醉中恢复(5-10分钟)，然后将其放回笼中。
转棒仪(Rota-rod)分析
将旋转加速试验用于确定运动协调性。在MCAO手术的前三天对动物进行了训练。第一天，小鼠以4rpm的恒定速度停留在转棒仪上，其余第二天和第三天以加速速度(5分钟内从4到40rpm)停留。对于在MCAO手术后24小时进行的试验，以加速速度对小鼠进行了3次连续试验，持续5分钟(间隔为15分钟)。确定下落潜伏期并以秒表示。AZ67和化合物1的转棒试验性能提高了近50％(图7)。
图7.使用转棒试验评估MCAO后PFKFB3抑制剂对运动协调的影响。*:相对于局部缺血(局部缺血＝局部缺血再灌注)，p≤0.05
梗死体积。
转棒试验后，立即用过量CO2的颈椎脱位术对小鼠处以安乐死，提取大脑并将其切成2mm的冠状切片，并将脑基质放置在冰上，用于确定切片在室温下在含有2％(重量/体积)(wt/vol)2,3,5-氯化三苯基四氮唑溶液的磷酸盐缓冲液(136mM NaCl,27mM KCl,7.8mMNa2HPO4,1.7mM KH2PO4,pH 7.4)中孵育20分钟后的梗死体积。拍摄脑部截面图片并且使用NIH图像处理软件包ImageJ 1.43n处理图像。通过将选定的梗死面积乘以切片的宽度来确定梗死体积。为了通过水肿纠正梗死体积，计算了同侧(患侧)与对侧(未患侧)半球的病变体积比。使用以下公式计算梗死体积百分比。
Figure BDA0003112722010006871
用PFKFB3抑制剂治疗的小鼠的梗死体积比用媒介物治疗的动物低约20-25％(图7)。
图87评价PFKFB3抑制剂对MCAO后小鼠的梗死体积的影响。
参考文献
1.Engel,O.,Kolodziej,S.,Dirnagl,U.,Prinz,V.Modeling Stroke in Mice-Middle Cerebral Artery Occlusion with the Filament Model.J.Vis.Exp.(47),e2423,doi:10.3791/2423(2011).
2.Chiang,T.,Messing,R.O.,Chou,W.Mouse Model of Middle Cerebral ArteryOcclusion.J.Vis.Exp.(48),e2761,doi:10.3791/2761(2011).
在神经保护的实施例中，值得注意的是，就我们所知，化合物CHEMBL3422676(AZ67),(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(AZ-26)和文章doi 10.1021/acs.jmedchem.5b00352中的类似化合物的结合模式不同于化合物4-({4-羧基-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)苯-1,3-二羧酸(GO-0003583)和类似的化合物的结合模式。CHEMBL3422676(AZ67)的结合姿势接近Asn163，GO-0003583的结合姿势接近Arg74。尽管结合姿势不同，但是这些化合物引起相同的生物学效应-神经保护以及本公开中描述的其他作用。
实施例XIV：抗衰老治疗(预示性)
可使用10个月大的雄性C57BL/6J小鼠进行这项研究，每组可以分配50只小鼠。可使用AZ67或化合物1或媒介物处理小鼠(或在其他组中作为其他实施例，使用其他任何PFKFB3细胞可渗透小分子抑制剂)，优选剂量为30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg，4周内每天一次通过腹腔内施用，，在另一个组中为8周内施用，在另一个组中为6月内施用，在另一个组中为1年内施用。
治疗开始四周后，可以进行标准的血球计数分析，并估算出生物学年龄。与媒介物对照相比，AZ67和化合物1治疗组的生物学年龄应降低。
生物学年龄模型是摘自[Antoch MP,Wrobel M,Kuropatwinski KK,gitlin I,Leonova KI,Toshkov I,gleiberman AS,hutson AD,Chernova OB,gudkovAV.Physiological frailty index(PFI):quantitative in-life estimate ofindividual biological age in mice.Aging(Albany NY).2017Mar 19；9(3):615-626]中的生理虚弱指数，采用测量的子集读取血液分析仪的读数。
生物学年龄计算程序包括以下阶段：
1)减去每个试验的参考均值(表中的均值(MEAN)列)；
2)乘以COEF列的系数；
ID 均值 COEF
HB(g/dL) 14.7810810811 -0.324994418476
LY(K/uL) 6.78821787942 -0.0403357974256
MCH(Pg) 15.2156964657 -0.305640352983
MCHC(g/dL) 33.18497921 0.0243410007583
MCV(fL) 45.8556652807 -0.071912079313
MO(K/uL) 0.187391325364 2.99337099222
MPV(fl) 5.82976611227 -0.0622717180147
PLT(k/ul) 1258.6456341 0.00122980926892
RBC(M/uL) 9.74016632017 -0.227470069201
WBC(K/uL) 8.83614345114 0.0437124309324
3)对结果值求和
生物学年龄的表现通过任何给定年龄的小鼠品系队列的平均生物学年龄与剩余寿命之间的相关性进行单独确认。我们使用了来自(Peters LL,Cheever EM,EllishR,Magnani PA,Svenson KL,Von Smith R,Bogue MA.Large-scale,high-throughputscreening for coagulation andhematologic phenotypes inmice.Physiolgenomics.2002Dec 3；11(3):185-93)的小鼠的血液学表型的公开的现有数据，并且发现提出的生物学年龄与寿命显著相关(对于雄性小鼠，生物学年龄与寿命的相关性，p-val＝4E-6，实际年龄趋势的(detrended)生物学年龄与寿命的相关性，p-val＝0.015)。
因此，较大的生物学年龄值对应于较短的寿命，反之亦然。生物学年龄的减少暗示该动物恢复了一定程度的活力，并提高了健康寿命和预期寿命。因此，导致这种效果的干预措施有望具有抗衰老的治疗潜力。
可以通过许多方法来评估治疗对生物学年龄和虚弱指数的影响，包括但不限于基于标准血球计数的变化[Gudkov]，DNA甲基化[Stubbs TM,Bonder MJ,Stark AK,KruegerF；BI Ageing Clock Team,von Meyenn F,Stegle O,Reik W.Multi-tissue DNAmethylation age predictor in mouse.Genome Biol.2017Apr 11；18(1):68；HorvathS.DNA methylation age of human tissues and cell types.Genome Biol.2013；14(10):R115]，寿命[Harrison DE,Strong R,Sharp ZD,Nelson JF,Astle CM,Flurkey K,Nadon NL,Wilkinson JE,Frenkel K,Carter CS,Pahor M,Javors MA,Fernandez E,Miller RA.Rapamycin fed late in life extends lifespaningeneticallyheterogeneous mice.Nature.2009Jul 16；460(7253):392-5]，并且通过脆弱指数评估健康寿命。通过计算身体中许多系统的累积健康缺陷来创建虚弱指数。构造虚弱指数的缺陷包括大量与健康相关的变量，这些变量与人类和动物模型中已知随年龄变化的系统功能有关[Parks RJ,Fares E,Macdonald JK,Ernst MC,Sinal CJ,Rockwood K,howlett SE:A procedure for creating a frailty index based on deficitaccumulation in aging mice.Jgerontol A Biol Sci Med Sci 2012；67:217–227]。这些变量提供有关以下方面的信息：(a)活动，包括移动的距离、移动的速度和休息(rearing)频率；(b)血液动力学状态，包括心率、收缩压和舒张压；(c)身体成分，包括身体矿物质含量，身体脂肪百分比和瘦肉组织百分比；和(d)基本的代谢和器官功能，包括血清电解质水平、血细胞比容和尿素水平的临床体征、症状、疾病，以及实验室和射线检测异常。
测试抗衰老效果的另一种方法是，在采用相同的方法评估施用PFKFB3抑制剂治疗和用媒介物治疗的小鼠的健康寿命和寿命后，用PFKFB3抑制剂治疗的小鼠的中位健康寿命和寿命应更长。
实施例XV:抗衰老基因疗法治疗(预示性)
可使用10个月大的雄性C57BL/6J小鼠进行这项研究，每组可以分配50只小鼠。可以通过本领域已知的方法将小鼠饲养在特定的无病原体的动物房中。处理组小鼠可用含有shRNA或CRISPR/CAS9盒的AAV载体处理。可通过尾静脉注射以每只小鼠3.5E12病毒基因组的浓度施用载体。可获得即用型病毒载体或通过本领域已知的方法产生和纯化病毒载体。载体可通过三倍转染HEK293T产生。表达盒可以在巨细胞病毒启动子的控制下，并且可以包含用于EGFP的SV40 polyA信号和巨细胞病毒启动子。使用2个氯化铯梯度纯化AAV颗粒，对磷酸盐缓冲盐水(PBS)进行透析，然后过滤。病毒基因组颗粒滴度可以通过实时定量聚合酶链反应(PCR)方法确定。对于肝递送，可以使用腺病毒AAV8的肝特异性血清型或任何其他递送平台或工具。生物学年龄、与衰老相关的生物标记物和终点可采用上文实施例XIV所示的方法或本领域已知的其他方法进行检查。
实施例XVI：成分实施例(预示性)
包含本公开的试剂的示例性注射制剂。小瓶含有5mg-50mg PFKFB3抑制剂，例如AZ67或化合物1作为注射用粉剂。注射用粉剂应用无菌注射用水重构，并进一步稀释在0.9％氯化钠溶液中用于输注。重构后，每个小瓶中都包含用于注射的物质。非活性成分:磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠二水合物、蔗糖和聚山梨酯80。
实施例XVII：组成实施例(预示性)
包含本公开的试剂的示例性注射制剂。小瓶包含5mg PFKFB3抑制剂。对于AZ67，注射用粉剂采用5％DMSO，95％Captisol(在水中30％)重构，对于化合物1，,注射用粉剂采用含20％(v/v)PEG400的磷酸盐缓冲液(pH:8.0±0.2)重构。重构后，每个小瓶中都包含用于注射的物质。
实施例XVIII：注射制剂(预示性)
无菌形式的AZ67可以重构成悬浮液用于皮下注射，也可以采用其他稀释剂重构成溶液用于静脉内输注。小瓶az67含有100mg的AZ67和100mg的甘露醇，为无菌冻干粉。
实施例XIX：片剂(预示性)
化合物CHEMBL3422651-75mg、Ludipress-100mg、Kollidon CL-10mg、硬脂酸镁-10mg、气相二氧化硅(Aerosil)-5mg。
化合物1-75mg、Ludipress-100mg、Kollidon CL-10mg、硬脂酸镁-10mg、气相二氧化硅-5mg。
实施例XX：片剂(预示性)
小分子PFKFB3抑制剂AZ67的口服生物可利用形式-75mg、Ludipress-100mg、Kollidon CL-10mg、硬脂酸镁-10mg、气相二氧化硅-5mg。
小分子PFKFB3抑制剂的口服生物可利用形式-化合物1、Ludipress-100mg、Kollidon CL-10mg、硬脂酸镁-10mg、气相二氧化硅-5mg。
实施例XXI：抗衰老疗法试剂盒(预示性)
一种塑料盒，包含本发明的至少一种药物组合物和纸质说明书，其中，除其他内容外，还包括以下词语：“该PFKFB3抑制剂适用于：抗衰老治疗、恢复活力、虚弱治疗、中度认知能力衰退的改善、改善握力的丧失以及其他与年龄相关的缺陷的改善”。
或“此AZ67化合物是PFKFB3抑制剂，适用于:抗衰老治疗、恢复活力、虚弱治疗、中度认知能力衰退的改善、改善握力的丧失以及其他与年龄相关的缺陷的改善”。
或“4-({4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸是PFKFB3抑制剂，适用于：抗衰老治疗、恢复活力、虚弱治疗、中度认知能力衰退的改善、改善握力的丧失以及其他与年龄相关的缺陷的改善”。
实施例XXII：试剂盒(预示性)
一种塑料盒，包含本发明的至少一种药物组合物和纸质说明书，其中，除其他内容外，还存在以下词语：
“此小分子PFKFB3抑制剂(化学名称)适用于神经保护”或
“此AZ67化合物是PFKFB3抑制剂，适用于神经保护。”
或4-({4-羧基-2’,4’-二氯-[1,1’-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸为PFKFB3抑制剂，适用于神经保护”。
实施例XXIII：神经保护
对于NMDAR的激活，将体外培养8天的神经元在100μMNMDA(加10μM甘氨酸)中孵育10分钟。然后洗涤神经元，并在含有PFKFB3抑制剂的培养基中进一步孵育24小时。对于b-淀粉样蛋白的处理，将体外培养8天的神经元与10mM b--淀粉样蛋白和PFKFB3抑制剂孵育24小时。保护因子估计为[AMC(β-A)-AMC(DMSO)]/[AMC(β-A)-AMC(供试品)]或[AMC(β-A)-AMC(DMSO)]/[AMC(NMDA)-AMC(供试品)]，其中：
AMC(DMSO)-在DMSO处理的情况下死亡的神经元百分比
AMC(β-A)-b-淀粉样蛋白处理的情况下死亡的神经元百分比
AMC(NMDA)-在NMDA处理的情况下死亡的神经元百分比
AMC(供试品)-在PFKFB3抑制剂处理的情况下死亡的神经元百分比。
结果显示在下表中：
Figure BDA0003112722010006911
Figure BDA0003112722010006921
实施例XXIV：同源皮下(s.c.)黑色素瘤模型B16F10
该研究的目的是评估C57BL/6雌性小鼠的s.c.B16-F10鼠黑色素瘤模型中使用的4-({4-羧基-2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸(化合物1,GO-672)(作为单一试剂以及与顺铂结合)的体内抗肿瘤疗效。
将每只小鼠在右下腹皮下接种用于肿瘤进展的含有B16-F10肿瘤细胞的0.1ml无血清RPMI-1640(2x 10^5/小鼠)。在接种后第10天(平均肿瘤体积(TV)为30mm3)开始使用化合物1(腹腔内施用30mg/kg，每天一次，腹腔内施用30mg/kg，每天两次)和媒介物治疗。3天后(平均肿瘤体积(TV)为160mm3)开始进行顺铂(腹腔内施用3mg/kg，一周两次)和替莫唑胺(口服给药60mg/kg，每天一次)治疗。由于B16-F10模型的高度侵袭性生长，在用化合物1治疗开始时TV>50mm3的动物被排除在分析之外。30mg/kg化合物1的QD治疗方案在单药施用组和联合施用组中均无效(数据未示出)，而每天两次30mg/kg的方案与顺铂联用则产生中度疗效，疗效高于单独使用顺铂，但与阳性对照替莫唑胺相比疗效较低(图9)。
图9.gO-672作为单一药剂以及与顺铂联用在同源s.c.B16-F10模型中的影响。数据表示为平均值+SEM(第0天，N＝5-7，第14天，N＝3-6)。
实施例XXV：原位(Orthotopic)4T1-M3-Luc同源模型
这项研究的目的是评估GO-672(4-({4-羧基-2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸)(30mg/kg，每天两次，腹腔内施用)在雌性BALB/c小鼠体内原位4T1-M3-Luc同源乳腺肿瘤模型中的抗肿瘤和抗转移疗效。结果示于图10。用GO-672治疗仅在第4天和第7天导致肿瘤体积小幅减少(图10A)，T/C比分别为47％和65％(P<0.01，单尾(one-tailed)Mann-Whitney U检验)。在治疗组中未观察到明显的体重减轻，GO-672组与对照组相比体重减轻不明显(图10B)。
第18天尸检后，GO-672组的肿瘤体积(而非肿瘤重量)比媒介物组显著降低(P<0.05)(图10C)。通过离体荧光素酶生物发光测量评估淋巴结、肺、脊柱和回肠中的肿瘤转移水平(图10D)。在媒介物组和治疗组之间未发现肿瘤转移水平的统计学显著差异。
图10.在雌性BALB/c小鼠(第0天N＝12)中，与媒介物(蓝色)相比，原位4T1-M3-Luc模型中每天两次施用30mg/kg GO-672(粉红色)的影响。(A)肿瘤体积和(B)动物体重。(C)尸检后的肿瘤体积和重量(N＝11)。(D)基于荧光素酶生物发光的离体肿瘤转移评估(N＝11)。数据表示为平均值+SEM(A-C)和平均值±SEM(D)。*和**表示为与媒介物组相比有显著差异(分别为P<0.05和P<0.01)，单尾Mann-Whitney U检验。
实施例XXVI：同源原位RENCA模型
这项研究的目的是评估GO-672(4-({4-羧基-2',4'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基}氨基甲酰基)-6-羟基苯-1,3-二羧酸)(30mg/kg，每天两次，腹腔内施用)在雌性BALB/c小鼠体内原位RENCA同源肾肿瘤模型中的抗肿瘤疗效。结果示于图11。用GO-672治疗导致第16天的生物发光增加(图11A)，但第17天尸检后，GO-672组的肿瘤体积与媒介物组相比明显减少(P<0.05)，但是GO-672治疗后未发现肿瘤重量的统计学显著差异(图11C)。
图11.与雌性BALB/c小鼠中的媒介物(蓝色)相比，原位RENCA模型中每天两次施用30mg/kg GO-672(粉红色)的影响。(A)肿瘤体积和(B)动物体重。(C)尸检后的肿瘤体积和重量(N＝10-12)。数据表示为平均值±SEM。*和**表示与媒介物组相比有显著差异(分别为P<0.05和P<0.01)，单尾Mann-Whitney U检验。
实施例XXVII：创伤性脑损伤(TBI)(预示性)
PFKFB3抑制剂的神经保护作用可以在创伤性脑损伤(TBI)的小鼠模型中进行评估。将10-12周大的C57BL/J雄性小鼠用于该研究，每个研究组15只动物。如(Romine et al,2014)中所述，控制性皮层撞击(CCI)技术可用于小鼠TBI模型。简言之，将小鼠麻醉并进行颅骨切除术。然后，使用撞击系统进行撞击，此撞击系统包括一控制箱，用于设置撞击参数；一执行器，用于执行撞击；以及一立体定位框架，用于固定执行器和小鼠头部以进行撞击。0.5-1.0mm的变形深度用于诱导中度TBI。将小鼠放在温暖的垫子上以保持体温，一旦出血停止，就缝合伤口。然后，将动物放回温暖垫子上的笼子中进行恢复。在创伤后1小时开始的7天内，通过静脉内途径以剂量60mg/kg的剂量施用PFKFB3抑制剂中的任何一种，例如化合物1或AZ67。
损伤七天后，可以通过在生理学试验，例如如上所述的加速旋转试验来比较动物的表现，进而评估PFKFB3抑制剂的神经保护作用。进行脑切片的组织学检查。本发明的化合物，包括但不限于化合物1和AZ-67，在这种模型中表现出了作为神经保护剂的疗效。
实施例XXVIII：使用PI3Kd抑制剂的离体治疗改善T细胞的扩增和过继性T细胞治疗的功能(预示性)
将冷冻的PBMC解冻，并在37℃的RPMI 1640中过夜，其中所述RPMI 1640中补充有10.54％的胎牛血清、99.54U/mL的青霉素、99.53mg/mL的链霉素和49.87mM的2-巯基乙醇。然后应将细胞在96孔平底平板培养板在完全培养基中进行培养(2.02E+6细胞/mL)，此完全培养基中含有29.95U/mL白介素-2和抗CD3/CD28磁珠，磁珠与细胞的比例为1:1。在培养开始时加入化合物1或AZ67或本文中提到的任何PFKFB3，并且应每天加入VIPhyb。在所有孔中，DMSO的最终浓度应为0.1％。在第7天对细胞进行计数和继代培养，加入新鲜的磁珠、IL-2和化合物。然后使细胞再扩增3或7天。在第7天、第10天或第14天对细胞进行计数和表型分析。
根据CD27和CD28的表达情况，使用BD FACS Aria II对经过大量治疗的DLBCL患者的T细胞亚群进行分类。可以分类两个群体:不表达CD27和CD28的T细胞，其余的细胞(CD27+CD28-CD27-CD28+和CD27+CD28+)。用于细胞分选的门控策略排除了其他血细胞，包括粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和B细胞。在上述条件下，可以在培养中分别扩展三个群体：包括所有亚群的总T细胞种群，CD27-CD28-种群和不包含CD27-CD28-细胞的混合种群。将细胞扩增14天，然后分析其活力、总细胞数和表面标志物的表达情况。
在扩增的最后一天，可以将细胞洗涤、计数并重悬在无菌PBS中。可以通过侧尾静脉将2.95E+6细胞静脉注射到NSG小鼠中。过继转移后14天，可以收集血液，并使用CD45 APC和CD3 PE-CF594通过流式细胞术测定持久性人类T细胞的频率、绝对数量和表型。
文件中提及的化合物1或AZ67或任何PFKFB3可以提高离体扩增后具有较低分化表型的T细胞的产量。在T细胞扩增期间加入VIPhyb可以进一步增加CD27-CD28-T细胞的频率。用PFKFB3抑制剂、VIPhyb或联合治疗的T细胞的离体细胞毒性和体内抗肿瘤活性应显著大于对照培养的T细胞的离体细胞毒性和体内抗肿瘤活性。
实施例XXIX：细胞毒性
收集细胞并将其接种到96孔白色组织培养板(Corning,登记号3610)中，直至最终体积为100μl。接种两组平板，一组为正常氧(20％O2)，一组为缺氧(1\％O2)。在相同的接种密度和血清条件下，为T_0和T_{72}(常氧和低氧)接种了四个额外的平板。将所有细胞在平板中，于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。
表EXXIX-1在各种条件下化合物1在人细胞系中的体外细胞毒性结果(孵育72h)
Figure BDA0003112722010006951
实施例XXX：与抗癌药联用
结果列于表EXXX-1中。
Figure BDA0003112722010006952
Figure BDA0003112722010006961
作为一个预示性实施例，可以通过以下方案获得可比的结果:收集细胞并将其铺板到96孔白色组织培养板(Corning,登记号3610)中，直至最终体积为100μl。所有细胞均可在37℃，5％CO2培养箱中与不同培养基一起在培养板中孵育过夜。
实施例XXXI(预示性)
放射状胶质细胞(RG)和源自细胞系的脑肿瘤起始(TCL)可以以300个细胞/毫升的密度接种在含有FGF2(20ng/ml)、L-谷氨酰胺(2mM)和PenStrep 1x的ENStem-A神经扩展培养基的24孔板上，在湿润的气氛中于37℃、5％CO2下生长14天。收集神经球并将其铺在层粘连蛋白包被的组织培养板上，使用相同的培养基在37℃、5％CO2和潮湿的环境中放置24-48小时。可以使用蕲蛇酶(Acutase)(Millipore)分离细胞，并且可以如上所述再次形成神经球，以产生自我更新的细胞培养物。然后可用本发明的任何一种化合物，例如但不限于1、10、30μM的化合物1或AZ67处理神经球。本发明的化合物显示出对细胞增殖的抑制。
实施例XXXII：巴顿病的体外模型
该研究的目的是使用来自Cln7基因敲除(KO)的小鼠神经元来评估AZ67在巴顿病体外模型中的疗效。为此，在野生型(WT)和KO动物的神经元中测量了糖酵解通量和凋亡，并评估了PFKFB3抑制剂对这些参数的影响。
从胎龄为14.5天的胎儿动物制备C57BL/6J WT和Cln7Δex2小鼠皮层神经元的原代培养物，以1.8·105个细胞/cm2的密度接种在涂有聚D-赖氨酸(10μmg/ml)的塑料平板上，并在补充有2μmM谷氨酰胺、5μmM葡萄糖、0.25μmM丙酮酸和2％B27补充剂(生命技术公司)的基础培养基(生命技术公司)上进行孵育。将细胞在含5％CO2的潮湿环境中于37℃孵育。铺板后72小时，使用基础培养基(生命技术公司)替代培养基，该基础培养基补充了2mM谷氨酰胺、5mM葡萄糖、0.25mM丙酮酸和2％B27补充剂(生命技术公司)，但减去了抗氧化剂(MAO；即，缺乏维生素E、维生素E醋酸盐、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽)。六天后，再次更换平板培养基。在第9天使用细胞。
糖酵解通量是在8cm2烧瓶中的贴壁细胞中以60–70％的融合度来测量的，其中含有装有一个1ml H2O的微量离心管，用于3H2O平衡。在轨道摇床的空气恒温箱(FormaBenchtop Orbital Shaker,420型，Thermo Fischer)中，在37℃下，将细胞与10nM AZ67或媒介物在含有5.5mM D-葡萄糖的KRPG中孵育24小时。为了确保在整个孵育过程中为氧化代谢提供足够的氧气，在密封之前，将烧瓶充满氧气。如[Vicente-Gutierrez,C.etal.Astrocytic mitochondrial ROS modulate brain metabolism and mousebehavior.Nat Metabol 1,201–211(2019)]所述，在每瓶KRPG缓冲液中将细胞与5μCi D-[3-3H]葡萄糖孵育120分钟，测定[3-3H]葡萄糖产生3H2O的速率，从而测定糖酵解通量。然后用0.2mL的20％高氯酸终止孵育，并将细胞与含有H2O的微量离心管进一步孵育96h，该离心管悬浮在细胞上方以实现3H2O平衡。然后通过液体闪烁计数(Tri-Carb 4810TR,PerkinElmer)测量3H2O。在这些实验条件下，回收了28％的所产生的3H2O，并进行先前设定的计算[Herrero-Mendez,A.et al.The bioenergetic and antioxidant status ofneurons is controlled by continuous degradation of a keyglycolytic enzyme byAPC/C-Cdh1.Nat Cell Biol 11,747–752(2009)；Vicente-Gutierrez,C.etal.Astrocytic mitochondrial ROS modulate brain metabolism and mousebehavior.Nat Metabol 1,201–211(2019)]。如图12所示，与来自WT的神经元相比，来自Cln7 KO小鼠的神经元中的糖酵解速率增加，AZ67能够将过量的糖酵解降低至正常水平。
图12.WT和Cln7 KO小鼠神经元中糖酵解的速率。
将神经元与10nM或媒介物孵育24小时，并使用蛋白质印迹(Western blot)通过测量活性Caspase-3的水平来评估细胞凋亡。在RIPA缓冲液(2％十二烷基硫酸钠、2mMEDTA、2mM EGTA和50mM Tris pH 7.5)中裂解神经元，并补充蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(100μM苯基甲基磺酰氟、50μg/ml抗木瓜蛋白酶(antipapain)、50μg/ml胃抑素、50μg/ml阿司他丁(amastatin)、50μg/ml亮肽素、50μg/ml苯丁抑制素、1mM原钒酸盐(o-vanadate)、50mM NaF和50μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂)，煮沸5分钟。将提取物在4℃下以13,000×g离心5分钟，然后将裂解液的等分试样(除非另有说明，否则为50μg蛋白)在8％、10％或12％丙烯酰胺凝胶(MiniProtean，Bio-Rad)，包括PageRuler Plus预染蛋白分子量标准(Thermo)的条件下进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)电泳。将分离的蛋白质通过电泳转移到硝酸纤维素膜上(Hybond-ECL,Amersham Bioscience EuropegmbH,西班牙巴塞罗那)。在20mMTris，500mM NaCl和0.1％(w/v)吐温20，pH 7.5中，用5％(w/v)的低脂牛奶封闭膜1小时。封闭后，将膜用一抗以1:500至1:40,000的稀释度在4℃下免疫印迹过夜。与二抗一起孵育(均以1:10,000的稀释度稀释)后，立即将膜与增强型化学发光试剂盒WesternBright ECL(Advansta,Menlo Park,美国加利福尼亚)一起孵育2分钟或与SuperSignal West Femto最大灵敏度底物(Thermo Scientific,Offenbach,德国)一起孵育5分钟，然后暴露于富士医疗X射线胶片(Fujifilm)下，然后进行放射自显影扫描。与WT相比，KO小鼠神经元中Caspase-3活性形式的水平增加，表明细胞凋亡水平升高(图13)。与AZ67孵育后，KO神经元的凋亡水平显著降低。
图13.使用蛋白质印迹法通过测量活性Caspase-3评估神经元中的细胞凋亡水平
实施例XXXIII：巴顿病的体内模型(预示性)
Cln7 KO小鼠可用作巴顿病的体内模型。在图14中，我们证明了与WT动物相比，Cln7KO小鼠中PFKFB3蛋白的水平增加。如实施例XXXII中所述，通过蛋白质印迹法测定PFKFB3蛋白表达。因此，用PFKFB3抑制剂治疗Cln7小鼠可能减轻巴顿病的症状并减慢病程。
图14.通过蛋白质印迹法测量PFKFB3蛋白质在Cln7 KO和WT小鼠中的表达。
实施例XXXIV：巴顿病的体外和体内模型(预示性)
相应地，可以以与上文实施例XXXII和实施例XXXIII中所述相同的方式在巴顿病的体外和体内模型中测试本文所述的化合物1或任何其他的PFKFB3抑制剂。体内测试此类化合物的许多可能方法中的另一种方法如上述实施例VI：长期施用(预示性)中所述。
表5
一些已知的PFKFB3抑制剂及其详细的参考文献信息。
编号# IUPAC 文件# 标题# 参考文献
AZ60#(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计(Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic KinasePFKFB3.)。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
AZ69#2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL234338#4,6,7,8-四羟基-2-(4-羟苯基)-5H-苯并吡喃-5-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性(Targeting the Warburg Effect in cancer；relationships for 2-arylpyridazinones as inhibitors of the key glycolyticenzyme 6-phosphofructo-2-kinase/2,6-bisphosphatase 3(PFKFB3))。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL242739#7,8-二羟基-3-(4-羟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基吡哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105825#1-(5-{2-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105826#4-[4-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]苯甲腈#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105827#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105828#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(4-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105829#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105830#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-苄基-4-溴-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105832#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-[(4-碘苯基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105833#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(2-苯乙基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105834#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-(3-苯丙基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105838#2-羟基-4-(萘-1-磺酰氨基)苯甲酸#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105839#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-溴-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105844#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-氯-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3105845#5-(4-乙酰基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-碘-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
CHEMBL3421731#(2S)-N-(4-{[1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3421732#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3421733#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基](甲基)氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3421734#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]硫烷基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3421735#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3421736#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422651#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422652#2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422653#2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422654#(2S)-2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-3-羟基丙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422656#2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422657#2-氨基-N-(4-{[2-氨基-3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422658#2-氨基-N-{4-[(2-氨基-1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422659#2-{2-氨基-5-[4-(2-氨基乙酰胺基)苯氧基]-3-氰基-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422660#2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422661#2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
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CHEMBL3422663#N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-2-(二甲氨基)乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422664#(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422665#(2R)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422666#(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422667#(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422668#(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌啶-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
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CHEMBL3422670#(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(甲基氨基甲酰基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422671#(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422672#(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(噁烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422673#(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422674#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
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CHEMBL3422676(AZ67)#(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422677#(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422678#(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲唑-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422679#2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)乙酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3422680#(2S)-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
CHEMBL3727388#N-{1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-甲基苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3727501#2-甲基-N-(1-{3-[(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3727524#2-[3-(1-{[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]-N-乙基-N-甲基乙酰胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727541#6-{4-氯-3-[(丙-2-炔-1-基)氨基]苯基}-2-甲基-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727563#N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3727572#4-(2-甲基-6-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3727576#2-(5-{3-[(1S)-1-{[2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}吡啶-3-基)丙烷-2醇#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727580#6-(3-乙基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727607#6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-甲基嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727614#2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-{3-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]苯基}乙基]嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727615#N1-[6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1,2,3,4-四氢萘-1,6-二胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727628#2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1S)-1-[3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1CHEMBL3727634#6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-[(1S)-1-[3-(5-氯吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3727653#N-[(1S)-1-{3-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]苯基}乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3727669#N-(氰基甲基)-3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯-1-磺酰胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3727782#N-[(1S)-1-[3-(5-氨基吡啶-3-基)苯基]乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3728357#N,N-二乙基-2-[3-(1-{[2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)苯氧基]乙酰胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3728403#2-甲基-6-(2-甲基苯基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3728409#N-[(1S)-1-[3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]乙基]-6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3728410#2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3728422#6-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3728426#N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3728457#N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3728460#6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基]嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3728502#2-甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL3728885#6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-2-甲基-N-(1-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]苯基}乙基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
CHEMBL3728904#N-{1-[4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-胺#专利#诱导型6-磷酸果糖-2-激酶抑制剂#EP-2702043-A1
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CHEMBL376280#2-碘乙酸#出版物#靶向瓦伯格效应治疗癌症；与2-芳基哒嗪酮作为关键糖酵解酶6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-双磷酸酶3(PFKFB3)的抑制剂相关性。#10.1016/j.bmc.2013.12.041
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Kancera_实施例-106#2-(1H-吡咯-1-基)乙基3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸酯#专利#新化合物#WO-2012035171-A2
Kancera_实施例-107#3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯#专利#新化合物#WO-2012035171-A2
Kancera_实施例-108#3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸丙烷2-基酯#专利#新化合物#WO-2012035171-A2
Kancera_实施例-109#3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯#专利#新化合物#WO-2012035171-A2
Kancera_实施例-110#3-(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸丁酯#专利#新化合物#WO-2012035171-A2
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Kancera_实施例2-067#4-(5-氟-2-甲基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
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Kancera_实施例2-070#2-羟基-4-[4-(1,3-恶唑-5-基)苯磺酰氨基]苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
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Kancera_实施例2-182#2-羟基-4-[3-(三氟甲氧基)苯磺酰氨基]苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-183#4-(1-苯并呋喃-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
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Kancera_实施例2-185#4-(3-氯-2-甲基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-186#2-羟基-4-[3-甲基-5-(丙烷-2-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-187#4-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-188#2-羟基-4-[3-(1-羟基乙基)苯磺酰氨基]苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-189#2-羟基-4-(3-羟基苯磺酰氨基)苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-190#2-羟基-4-(2-羟基苯磺酰氨基)苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-191#4-[(4-氯苯基)甲磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-192#4-[(3-溴苯基)甲磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-193#4-[(4-溴苯基)甲磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-194#2-羟基-4-({2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基}甲磺酰氨基)苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-195#4-{[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]甲磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-196#4-({2',5'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基}甲磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-197#4-({[1,1'-联苯]-4-基}甲磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-198#4-{[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]甲磺酰氨基}-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-199#4-({2',5'-二氟-[1,1'-联苯]-3-基}甲磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-200#4-(3,5-二溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-201#4-(3,4-二溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-202#4-(4,5-二溴噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-203#4-(5-溴-4-甲基噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-204#4-(5-氯-4-甲基噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-205#4-(3,5-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-206#4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-207#4-[2',5'-二氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-208#4-[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-209#2-羟基-4-[2'-羟基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰氨基]苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-210#4-(3-氯-2-氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-211#4-(5-氯-2-氟苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-212#4-(2,5-二甲基呋喃-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-213#4-[5-(2,5-二氟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-214#4-[5-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-磺酰氨基]-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-215#2-羟基-4-(5-苯基噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-216#2-羟基-4-[5-(2-羟苯基)噻吩-2-磺酰氨基]苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-217#2-羟基-4-(4-苯氧基苯磺酰氨基)苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-218#4-(2,5-二甲基噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-219#4-(4-氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-220#4-苯磺酰氨基-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-221#2-羟基-4-(3-硝基苯磺酰氨基)苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-223#2-羟基-4-(萘-2-磺酰氨基)苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-224#4-(3-羧基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-225#4-(4-羧基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-226#4-(2,5-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-227#4-(3-氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-228#4-(3-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
Kancera_实施例2-229#4-(4-溴噻吩-3-磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸#专利#双芳基磺酰胺可作为激酶抑制剂用于治疗炎症和癌症#WO-2011161201-A1
NSQP00513#N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#出版物#基于结构的代谢激酶PFKFB3高效和选择性抑制剂的设计。#10.1021/acs.jmedchem.5b00352
Merck_实施例30#N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂(Substituted quinoxaline derivatives as inhibitors of pfkfb)#WO2018087021A1
Merck_实施例29#N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例27#N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-{1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例26#N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-{1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例24#8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例23#8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例21#N-[(1S)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例20#N-[(1R)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例18#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(R)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例17#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(S)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例15#N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例14#N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例12#N-[(R)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例11#N-[(S)-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例9#N-[(R)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例8#N-[(S)-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例28#N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例25#N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-{1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例22#8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)-N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例19#N-[2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例16#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(吡啶-3-基)甲基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例13#N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例10#N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例7#N-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例6#N-[(R)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例5#N-[(S)-(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例4#N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例3#6-[(R)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例2#6-[(S)-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Merck_实施例1#6-({[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}(吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮#专利#取代的喹喔啉衍生物作为pfkfb抑制剂#WO2018087021A1
Selvita_实施例_215#3-{[8-(4-溴苯基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物(Substituted quinoxalinederivatives)#WO2016180537A1
Selvita_实施例_214#3-{[8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_213#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[4-(五氟-
Figure BDA0003112722010007631
-硫烷基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_212#8-(4-溴-2-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_211#8-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_210#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(甲基硫烷基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_209#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(噁烷-3-基)苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_208#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_207#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(吡啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_206#N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_205#3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_204#N-(5-溴嘧啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_203#8-(2-氨基-1-苯并噻吩-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_202#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[2-(甲氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_201#8-[2-(二甲氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_200#N-(5-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_199#2-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_198#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氧基}吡啶-4-羧酸#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_197#3-{[8-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_195#8-(1,5-二甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_194#3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_193#3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_192#8-(3,5-二乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_191#N-(2-甲磺酰基苯基)-8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_190#8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(2-甲磺酰基苯基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_189#8-(1,4-二甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_188#8-(4-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_187#N-甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(嘧啶-5-基)甲基]苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_186#8-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_185#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_184#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-丙基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_183#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_182#N-甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_181#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_179#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧酸#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_178#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酸#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_176#N-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_175#N-{4-[(二甲氨基)甲基]吡啶-3-基}-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_174#8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_173#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_172#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(噁烷-4-基)甲基]苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_171#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_170#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_169#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_168#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_167#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_166#8-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_165#N-(3-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_164#N-(4-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_163#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_162#8-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_161#8-(1,2-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_160#2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-羧酸#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_158#8-(3-溴苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_157#8-(4-溴苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_154#8-[1-(二氟甲基)-1H-吲哚-6-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_153#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(5-甲氧基-2-甲基苯基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_152#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_151#3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_150#3-{[8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_149#5-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}嘧啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_148#N-(1-乙酰哌啶-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_147#N-(1-乙酰哌啶-4-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_146#4-[(8-氯喹喔啉-6-基)氨基]吡啶-3-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_145#4-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-3-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_144#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(哒嗪-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_143#N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_142#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_141#N-[(4-乙酰吗啉-2-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_140#N-[(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_137#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_136#N-[(4-乙酰吗啉-3-基)甲基]-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_135#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(吗啉-3-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_132#8-(3-氨基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_131#8-(4-氨基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_130#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(丙烷-2-基氧基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_129#8-(3-乙氧基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_128#2-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-4-甲基苯甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_127#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(2-氧基代哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_126#N-环己基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_125#3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_124#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_123#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_122#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-6-氧基哌啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_121#N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_120#8-(2,1,3-苯并恶二唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_119#4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯并酰肼#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_118#8-(2H-1,2,3-苯并三唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_117#8-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_116#4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_115#4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酸甲酯#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_113#N-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_110#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_104#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-N-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_103#N-(2-甲磺酰基-5-硝基苯基)-8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_102#6-甲磺酰基-N1-[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_101#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(噁烷-4-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_100#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_99#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_98#N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_97#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧基哌啶-4-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_96#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-苯基吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_95#3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_94#N-[2-甲磺酰基-5-(1,3-恶唑-2-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_93#N-[2-甲磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_92#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_91#3-{甲基[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_90#4-氰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_89#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_88#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_85#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(嘧啶-5-基)甲基]苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_84#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-{2H,3H,4H-吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-8-基}喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_83#N-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_82#1-[4-(3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_81#N-(3-甲磺酰基吡啶-2-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_76#8-[2-(二甲氨基)-5-甲基苯基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_75#8-(3-氨基-4-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_74#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(2-甲氧基-5-甲基苯基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_73#8-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_72#4-甲磺酰基-3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_71#8-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_69#N-(4-氯吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_68#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_67#2-{7-[(4-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]喹喔啉-5-基}-4-甲基苯酚#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_66#8-(2-氨基-5-甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_65#8-(3-乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_63#8-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_62#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_61#8-(1H-1,3-苯并二嗪农-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_60#8-(4-乙基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_59#8-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_58#8-[3-(氯甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_57#4-甲磺酰基-N1-甲基-N3-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_56#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_55#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-[(嘧啶-5-基)甲基]吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_54#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-N-(嘧啶-5-基)吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_53#N,N-二甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_52#N-甲基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_51#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基苯基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_50#8-[3-(二甲氨基)苯基]-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_49#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[1-(丙烷-2-基)-1H-吲哚-6-基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_48#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-[3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_47#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氧基}吡啶-4-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_46#1-[4-(4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_45#N-[2-甲磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_44#4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-1-鎓-1-酚钠#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_43#N-[2-甲磺酰基-5-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_42#N-[5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲磺酰基苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_41#N-(4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯基)乙酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_40#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_39#8-(2,5-二甲基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_38#N-[5-(氨甲基)-2-甲磺酰基苯基]-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_37#8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_36#6-甲磺酰基-N1-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]苯-1,3-二胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_35#N-(2-甲磺酰基-5-硝基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_34#5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}喹喔啉#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_33#8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[4-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_32#8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_31#8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_30#N-(4-氯吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_29#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_28#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_27#N-(5-甲磺酰基嘧啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_26#3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_25#4-甲磺酰基-3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_24#3-{[8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_23#N-(4-甲氧基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_22#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_21#N-(2-甲磺酰基苯基)-8-{1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基}喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_20#N,N-二甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_19#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_18#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}吡啶-4-甲腈#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_17#N3-[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]吡啶-2,3-二胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_16#N-甲基-2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_15#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_14#3-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}-1,2-二氢吡啶-2-酮#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_13#N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_11#N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_10#N-(5-溴-2-甲磺酰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_9#8-(1,3-苯并噻唑-5-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_8#2-{[8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-基]氨基}苯-1-磺酰胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_7#8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(吗啉-4-磺酰基)苯基]喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_6#N-(2-甲磺酰基吡啶-3-基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_5#8-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_4#8-(1,3-苯并噻唑-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_3#N-(2-甲磺酰基苯基)-8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_2#5-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-7-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}喹喔啉#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1
Selvita_实施例_1#8-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-N-(4-甲磺酰基吡啶-3-基)喹喔啉-6-胺#专利#取代的喹喔啉衍生物#WO2016180537A1。

Claims (398)

1.一种式(0)化合物：
Figure FDA0003112722000000011
Figure FDA0003112722000000012
或其药学上可接受的盐，
其中，RG6和RG5为以下中的一者：A)RG6和RG5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代；
RG1、RG3和RG4独立地选自RM；RG2为RL；RG5为Z；RG6为-C(＝O)-；AG1为-ArC-ArT；
因此，式(0)可表示为式(I)：
Figure FDA0003112722000000013
其中Z选自-C(＝O)-和-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
ArC选自C3-C8环亚烯基、C2-C8杂环亚烯基、亚芳基和杂亚芳基；其中，ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R6、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C3-C8环烷基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者每个R3独立地为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、和-NR7R8的取代基取代；
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的-O-C3-C8环烷基、任选取代的C2-C8杂环烷基和任选取代的-O-C2-C8杂环烷基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自-OH、-CN、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-S(＝O)2NR10R11、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地被-OH、-O-C(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R12、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和-NR1R2中的一个或多个取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-C(＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R9为C3-C8环烷基，所述C3-C8环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的-O(C＝O)C1-C6烷基、任选取代的-(C＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2、-(C＝O)NR1R2、任选取代的C2-C8杂环烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基取代；
其中，所述C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)O-C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH和-NR7R8的取代基取代；并且
其中，所述C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-(C＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8取代)和杂芳基(任选地被-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR7R8、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或-O-C2-C8杂环烷基取代)的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R12选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、-O-C2-C8杂环烷基和-NR7R8的取代基取代；
条件是：
(a)当RL为-NHCOR12并且ArC为杂环亚烯基或杂亚芳基时，RC中的至少一者不为-NHCOR6；或者
(b)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(c)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt；或者
(d)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH；或者
(e)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-Me；或者
(f)当RL为-OMe时，RC中的至少一者不为-Et；或者
(g)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的苯并恶唑基；或者
(h)当RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为任选取代的异吲哚啉酮-1,3-二酮；
B)RG6和RG5不形成C2-C8杂环烷基；RG1为R5；RG2为R1；RG3为R6；RG4为R20；RG5为R4；RG6为R10；AG1为A；
因此，式(0)可表示为式(VII)：
Figure FDA0003112722000000061
或其药学上可接受盐，其中：
A选自：
Figure FDA0003112722000000062
R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的N一起形成3～10元杂环，所述3～10元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3、-S(＝O)2NR2R3、-C(＝O)NHR15、-CH2OH、3-羟基氧杂环丁-3-基和-NH2；
R6选自氢、卤素、羟基、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12、-C(＝O)NHR15和-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个R9取代，并且
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自R17的取代基取代；
R7选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基、-O-(3～10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基、-O-(3～10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R24取代；
R8选自氢、-NO2、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自R23的取代基取代；
或者R7和R8一起形成C5-C10碳环或5～10元杂环，
其中C5-C10碳环或5～10元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基、-O-(3～10元杂环烷基)、芳基和杂芳基的取代基取代，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基和-O-(3～10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
每个R9独立地选自羟基和-COOH；
R10选自-C(＝O)-X1-、-CH2-X1-、-X1-C(＝O)-和-X1-CH2-；
R11选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基和-O-(3～10元杂环烷基)，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3～10元杂环烷基和-O-(3～10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中，连接R12的点是氮原子；
R14选自氢、卤素、羟基、腈、-C(＝O)CR15和-C(＝O)OR15；
每个R15独立地选自氢和C1-C6烷基、-杂环基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自-C(＝O)NR2R3、-杂环基、-NR2R3的取代基取代；
其中，所述杂环基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自R2和R3的取代基取代；
R17选自C1-C6烷基、芳基和6元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基取代，并且
其中，芳基和6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-R2和-OR2的取代基取代；
R20选自氢、卤素、羟基、-COOH、-NC(＝O)R2、-OR2、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2、-CH2(OH)CH2OH和-NH-SO2-R2，
其中，5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中，所述5元杂芳基含有至少两个杂原子；
R21选自氢和腈；
R22选自氢和羟基；
每个R23独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R24独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个X1独立地选自-NR2-和-CR2R3-；并且
每个X3独立地选自NH和O。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。
5.根据权利要求1、3或4中任意一项所述的化合物，其中Z为-CH2-。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中ArC为亚芳基或杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的亚苯基。
9.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Arc为被一个Rc取代的亚苯基。
11.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。
12.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。
13.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
16.根据权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中每个RC为独立地选自-CN、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述C3-C8环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟基环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。
18.根据权利要求1-8、11、12和15中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-CN、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6羟基环烷基、C1-C6烷氧基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
19.根据权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。
20.根据权利要求1-8、11、12和15中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳基。
21.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2中的一个或多个取代；其中-OC(＝O)C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自C1-C6烷基(任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代)或-C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基(其中，C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代)。
23.根据权利要求1-22中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-OH、C1-C6烷氧基和-NR1R2中的一个或多个取代。
24.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自
Figure FDA0003112722000000101
25.根据权利要求16-18中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，该C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
26.根据权利要求16-18和25中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5为氢。
27.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-CN。
28.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-C(＝O)OH。
29.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为四唑基。
30.根据权利要求1-29中任意一项所述的化合物，其中ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
31.根据权利要求1-29中任意一项所述的化合物，其中ArT为任选地被选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基。
32.根据权利要求1-31中任意一项所述的化合物，其中每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
33.根据权利要求1-32中任意一项所述的化合物，其中一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。
34.根据权利要求1-33中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
35.根据权利要求1-34中任意一项所述的化合物，其中RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OR9。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中R9为C1-C6亚烷基-OC(＝O)C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被-OH和-NR7R8中的一个或多个取代。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中R9为任选地被-NR1R2取代的C1-C6烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中每个R1和R2独立地选自氢或C1-C6烷基。
40.根据权利要求38或39所述的化合物，其中R9选自
Figure FDA0003112722000000111
Figure FDA0003112722000000112
41.根据权利要求35所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11，并且每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基和杂芳基的取代基取代；或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，该C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
42.根据权利要求35或41所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure FDA0003112722000000113
43.根据权利要求35所述的化合物，其中RL选自-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12和-C(＝O)NHS(＝O)2R12，并且R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中RL为-NHC(＝O)R12；并且R12为甲基。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中RL为-NHS(＝O)2R12；并且R12选自苯基、甲苯基和甲基。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12；并且R12选自甲基、丁基和苯基。
47.根据权利要求35所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OH。
48.根据权利要求35所述的化合物，其中RL为单环杂芳基，该单环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。
49.根据权利要求35或48所述的化合物，其中RL为四唑基。
50.根据权利要求35或48所述的化合物，其中RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)R12、芳基、杂芳基、C1-C6烷基-(芳基)和C1-C6烷基-(杂芳基)的取代基取代。
51.根据权利要求35、48或50所述的化合物，其中RL为三唑基。
52.根据权利要求1-51中任意一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
53.根据权利要求1-52中任意一项所述的化合物，其中每个R1、R2、R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中每个R1和R8为氢，并且每个R2和R7独立地选自氢和C1-C6烷基。
55.根据权利要求53或54所述的化合物，其中R1、R2、R7和R8各自为氢。
56.根据权利要求1-55中任意一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
58.根据权利要求56所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分。
59.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure FDA0003112722000000121
或其药学上可接受的盐，其中：
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH和-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；
条件是，当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OH，或者当式(Ia)中的RL为-C(＝O)OH时，RC中的至少一者不为-OEt。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的亚芳基。
61.根据权利要求59或60所述的化合物，其中ArC为被一个或两个Rc取代的单环亚芳基。
62.根据权利要求59或60所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚芳基。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚苯基。
64.根据权利要求59所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基。
65.根据权利要求59或64所述的化合物，其中ArC为被一个或两个RC取代的单环杂亚芳基。
66.根据权利要求59或64所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的杂亚芳基。
67.根据权利要求64所述的化合物，其中ArC为被一个RC取代的亚噻吩基。
68.根据权利要求64所述的化合物，其中ArC为被两个RC取代的亚噻吩基。
69.根据权利要求59-68中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-OH、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。
70.根据权利要求59-68中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5。
71.根据权利要求59、60、61、64、65或68中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-OH、-CN、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和-C(＝O)NR4R5；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。
72.根据权利要求59-68中任意一项所述的化合物，其中每个RC独立地选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基。
73.根据权利要求59、60、61、64、65或68中任意一项所述的化合物，其中一个RC选自-CN、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3和四唑基；并且第二RC选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和芳基。
74.根据权利要求59-73中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；其中所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR7R8的取代基取代。
75.根据权利要求59-74中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和-NR1R2的取代基取代。
76.根据权利要求59-74中任意一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自
Figure FDA0003112722000000151
77.根据权利要求69-71中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
78.根据权利要求69-71或77中任意一项所述的化合物，其中每个R4和R5为氢。
79.根据权利要求59-73中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-CN。
80.根据权利要求59-73中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为-C(＝O)OH。
81.根据权利要求59-73中任意一项所述的化合物，其中RC中的至少一者为四唑基。
82.根据权利要求59-81中任意一项所述的化合物，其中ArT为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
83.根据权利要求59-81中任意一项所述的化合物，其中ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
84.根据权利要求59-81或83中任意一项所述的化合物，其中ArT选自噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
85.根据权利要求59-81或83中任意一项所述的化合物，其中ArT为任选地被甲基取代的咪唑基。
86.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为C(＝O)OR9。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R9选自
Figure FDA0003112722000000152
Figure FDA0003112722000000153
88.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11；R10为氢；并且R11选自氢、
Figure FDA0003112722000000161
89.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-NHC(＝O)R12，并且R12为甲基。
90.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-NHS(＝O)2R12，并且R12选自苯基、甲苯甲酰基和甲基。
91.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NHS(＝O)R12。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中R12选自甲基、丁基和苯基。
93.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OH。
94.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为四唑基。
95.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代。
96.根据权利要求59-85中任意一项所述的化合物，其中RL为三唑基。
97.根据权利要求59-96中任意一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，或者R1和R2与它们连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代。
98.根据权利要求59-97中任意一项所述的化合物，其中每个R1、R2、R7和R8为氢。
99.根据权利要求59-98中任意一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
100.根据权利要求99所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
101.根据权利要求99所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分。
102.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自：
Figure FDA0003112722000000162
Figure FDA0003112722000000171
Figure FDA0003112722000000181
Figure FDA0003112722000000191
Figure FDA0003112722000000201
Figure FDA0003112722000000211
Figure FDA0003112722000000221
Figure FDA0003112722000000231
Figure FDA0003112722000000232
或其药学上可接受的盐。
103.一种化合物，选自：
Figure FDA0003112722000000233
Figure FDA0003112722000000234
或其药学上可接受的盐。
104.一种式(II)化合物：
Figure FDA0003112722000000235
其前药、其药学上可接受的盐或其组合，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环芳基，所述C2-C8杂环芳基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R6独立地选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR7R8、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代的C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且其中RC中的至少一者为-C(＝O)OH；或者RL为-C(＝O)OH。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-。
106.根据权利要求104所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，并且Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。
107.根据权利要求104或106所述的化合物，其中Z为-CH2-。
108.根据权利要求104-107中任意一项所述的化合物，其中每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
109.根据权利要求104-108中任意一项所述的化合物，其中一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。
110.根据权利要求104-109中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
111.根据权利要求104-110中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OH。
112.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(III)表示：
Figure FDA0003112722000000251
或其药学上可接受的盐，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；其中ArC被一个或多个RC取代；
每个RC独立地选自卤素、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3、-C(＝O)NR4R5、-S(＝O)2NR4R5、-NHS(＝O)2R6和-C(＝O)NHS(＝O)2R6；
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH、任选取代的-OC(＝O)C1-C6烷基、任选取代的-C(＝O)OC1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OH、-NR1R2的取代基取代；
其中，所述-OC(＝O)C1-C6烷基和-C(＝O)OC1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH或-NR7R8的取代基取代；
每个R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R6选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的芳基；
其中，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C2-C8杂环烷基的取代基取代；并且
其中，所述芳基任选地被一个或多个独立地选自-OH、卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-NR7R8的取代基取代；
每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R7和R8与它们所连接的N一起形成任选取代的C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
ArT选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、噻吩基、吡唑基和咪唑基，其中ArT任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NR7R8、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基和任选取代的C1-C6烷氧基；
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR7R8、-OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基和-O-C2-C8杂环烷基的取代基取代；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR10R11、-NHC(＝O)R12、-NHS(＝O)2R12或-C(＝O)NHS(＝O)2R12；
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-OC(＝O)C1-C6烷基、(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR7R8、-C(＝O)R12、芳基或C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
R9为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-OH和-NR1R2的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-C(＝O)NR1R2、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；
或者R10和R11与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基，所述C2-C8杂环烷基任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代；
R12选自C1-C6烷基和任选地被一个或多个C1-C6烷基取代基取代的芳基；并且其中RC中的至少一者为-C(＝O)OR3或RL为-C(＝O)OR9。
113.根据权利要求112所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-。
114.根据权利要求112所述的化合物，其中Z为-C(Ra)(Rb)-，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基。
115.根据权利要求112或114所述的化合物，其中Z为-CH2-。
116.根据权利要求112-115中任意一项所述的化合物，其中每个RM独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
117.根据权利要求112-116中任意一项所述的化合物，其中一个RM选自氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；并且每个其他RM独立地选自氢和卤素。
118.根据权利要求112-117中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
119.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(IV)表示：
Figure FDA0003112722000000271
或其药学上可接受的盐，其中：Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
ArC选自亚芳基和杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
每个R3独立地为任选地被一个或多个-NR1R2或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、-NR7R8、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自(C1-C4亚烷基)-O-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)NR1R2、-C(＝O)R12、芳基和C1-C6烷基-(芳基)的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-或-CH2-；
ArC选自亚苯基和单环杂亚芳基；各自被一个或多个RC取代；
RC选自-CN、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、杂芳基、芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR3；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R3独立地为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基选地被一个或多个-NR1R2取代；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)R12和芳基的取代基取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且R12为C1-C6烷基或芳基。
121.根据权利要求119或120所述的化合物，其中：Z选自-C(＝O)-和-CH2-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个取代；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且R12为C1-C6烷基。
122.根据权利要求121所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
123.根据权利要求121或122所述的化合物，其中RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
124.根据权利要求119或120所述的化合物，其中：Z选自-C(＝O)-和-CH2-；
ArC为被一个或两个RC取代的杂亚芳基；每个RC独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
125.根据权利要求124所述的化合物，其中ArC为亚噻吩基。
126.根据权利要求124或125所述的化合物，其中RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
127.根据权利要求124-126中任意一项所述的化合物，其中RC中的一者为-CN。
128.根据权利要求119或120所述的化合物，其中：Z选自-C(＝O)-和-CH2；ArC为被一个RC取代的亚芳基；Rc为-C(＝O)OR3；R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；R3为任选地被一个NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基和吲哚基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
130.根据权利要求128或129所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
131.根据权利要求119或129所述的化合物，其中：Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；
RC选自-C(＝O)OH和四唑基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
132.根据权利要求131所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
133.根据权利要求131或132所述的化合物，其中RL为任选地被C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
134.根据权利要求119或120所述的化合物，其中：
Z为-C(＝O)-；
Arc为被一个或两个Rc取代的杂亚芳基；
每个Rc独立地选自-CN、C1-C6烷基和芳基；
ArT为任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基或杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
135.根据权利要求134所述的化合物，其中Arc为亚噻吩基。
136.根据权利要求134或135所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
137.根据权利要求134-136中任意一项所述的化合物，其中Rc中的一者为-CN。
138.根据权利要求119或120所述的化合物，其中：Z为-C(＝O)-；
ArC为被一个RC取代的亚芳基；RC为-C(＝O)OR3；
R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3为任选地被一个-NR1R2取代的C1-C6烷基；
ArT为任选地被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或多个取代的苯基；
每个RM为氢；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
每个R10和R11独立地选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基的取代基取代；并且
R12为C1-C6烷基。
139.根据权利要求138所述的化合物，其中ArC为亚苯基。
140.根据权利要求138或139所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
141.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(V)表示：
Figure FDA0003112722000000311
或其药学上可接受盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC1选自-OH、四唑基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR3；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基和C1-C6烷氧基；
R3为任选地被一个或多个选自-NR1R2或C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基；
每个R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
或者R1和R2与它们所连接的N一起形成C2-C8杂环烷基；
ArT选自吡啶基、苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和四唑基，其中ArT任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
142.根据权利要求141所述的化合物，其中RC1为四唑基或-C(＝O)OH。
143.根据权利要求141所述的化合物，其中RC1为-C(＝O)OR3。
144.根据权利要求141-143中任意一项所述的化合物，其中RC2为氢。
145.根据权利要求141-144中任意一项所述的化合物，其中ArT选自吡啶基、苯基和噻吩基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
146.根据权利要求141-144中任意一项所述的化合物，其中ArT为吡唑基或咪唑基，各自任选地被甲基取代。
147.根据权利要求141-146中任意一项所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
148.根据权利要求1所述的化合物，其中所示式(I)化合物由式(VI)表示：
Figure FDA0003112722000000321
或其药学上可接受盐，其中：
Z为-C(＝O)-或-C(Ra)(Rb)-；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氟和甲基；
RC2选自氢、卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
ArT为任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基；
每个RM独立地选自氢和卤素；
RL选自任选取代的杂芳基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR10R11和-C(＝O)NHS(＝O)2R12；其中所述杂芳基任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代；
R10选自氢和C1-C6烷基；
R11选自氢和任选取代的C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被-C(＝O)OH、-OH、芳基、羟芳基和杂芳基中的一个或多个取代；并且
R12选自C1-C6烷基和芳基。
149.根据权利要求148所述的化合物，其中RC2选自C1-C6烷基和苯基。
150.根据权利要求148或149所述的化合物，其中Z为-C(＝O)-。
151.根据权利要求148或149所述的化合物，其中Z为-CH2-。
152.根据权利要求148-151中任意一项所述的化合物，其中每个RM为氢。
153.根据权利要求148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的单环杂芳基。
154.根据权利要求148-153中任意一项所述的化合物，其中RL为四唑基。
155.根据权利要求148-153中任意一项所述的化合物，其中RL为任选地被-C(＝O)R12或芳基中的一者取代的三唑基。
156.根据权利要求148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)OH。
157.根据权利要求148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NR10R11，其中R10选自氢和C1-C6烷基；并且R11选自氢和C1-C6烷基(任选地被-C(＝O)OH、-OH、苯基、羟苯基、吲哚基中的一个或多个取代)。
158.根据权利要求148-152中任意一项所述的化合物，其中RL为-C(＝O)NHS(＝O)2R12。
159.根据权利要求141-158中任意一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
160.根据权利要求159所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
161.根据权利要求159所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分。
162.一种式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003112722000000331
其中：A选自：
Figure FDA0003112722000000332
R1选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的N一起形成3-10元杂环，所述3-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的取代基取代；
R4选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3、-S(＝O)2NR2R3、-C(＝O)NHR15、-CH2OH、3-羟基氧杂环丁-3-基和-NH2；
R6选自氢、卤素、羟基、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12、-C(＝O)NHR15，和-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个R9取代，并且
其中5元杂芳基含有至少两个杂原子并任选地被一个或多个独立地选自R17的取代基取代；
R7选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R24取代；
R8选自氢、-NO2、C1-C6烷基、芳基和杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自R23的取代基取代；
或者R7和R8一起形成C5-C10碳环或5-10元杂环，
其中，C5-C10碳环和5-10元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基的取代基取代，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
每个R9独立地选自羟基和-COOH；
R10选自-C(＝O)-X1-、-CH2-X1-、-X1-C(＝O)-和-X1-CH2-；
R11选自氢、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R23取代；
R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中R12的连接点是氮原子；
R14选自氢、卤素、羟基、腈、-C(＝O)CR15和-C(＝O)OR15；
每个R15独立地选自氢和C1-C6烷基、-杂环基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自-C(＝O)NR2R3、-杂环基、-NR2R3的取代基取代；
其中，所述杂环基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自R2和R3的取代基取代；
R17选自C1-C6烷基、芳基和6元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个羟基取代，并且
其中，芳基和6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-R2和-OR2的取代基取代；
R20选自氢、卤素、羟基、-COOH、-NC(＝O)R2、-OR2、5元杂芳基、C1-C6烷基、-C(＝O)N＝S(＝X3)(CH3)2、-CH2(OH)CH2OH和-NH-SO2-R2，
其中，所述5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中所述5元杂芳基含有至少两个杂原子；
R21选自氢和腈；
R22选自氢和羟基；
每个R23独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个R24独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5元杂芳基，
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代；
每个X1独立地选自-NR2-和-CR2R3-；并且
每个X3独立地选自NH和O。
163.根据权利要求162所述的化合物或盐，其中R10选自-C(＝O)-X1-或-X1-C(＝O)-。
164.根据权利要求163所述的化合物或盐，其中所述式(VII)化合物由式(VIIA)表示：
Figure FDA0003112722000000351
165.根据权利要求162-164中任意一项所述的化合物或盐，其中A选自：
Figure FDA0003112722000000361
166.根据权利要求162-165中任意一项所述的化合物或盐，其中A选自：
Figure FDA0003112722000000362
167.根据权利要求162-166中任意一项所述的化合物或盐，其中A为
Figure FDA0003112722000000363
168.根据权利要求162-166中任意一项所述的化合物或盐，其中A为
Figure FDA0003112722000000364
169.根据权利要求162-168中任意一项所述的化合物或盐，其中R1选自氢、卤素和羟基。
170.根据权利要求169所述的化合物或盐，其中R1为氢。
171.根据权利要求169所述的化合物或盐，其中R1为卤素，其中卤素选自F、Cl和Br。
172.根据权利要求162-171中任意一项所述的化合物或盐，其中R5选自-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR2R3和-C(＝O)NHR15。
173.根据权利要求172所述的化合物或盐，其中R5为-C(＝O)OR15。
174.根据权利要求172所述的化合物或盐，其中R5为-C(＝O)NR2R3。
175.根据权利要求162-174中任意一项所述的化合物或盐，其中R6选自氢、卤素、羟基、-C(＝O)OR15、-C(＝O)R12和-C(＝O)NHR15。
176.根据权利要求175所述的化合物或盐，其中R6为-C(＝O)OR15。
177.根据权利要求175所述的化合物或盐，其中R6为-C(＝O)NHR15。
178.根据权利要求162-177中任意一项所述的化合物或盐，其中R7选自氢和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
179.根据权利要求162-177中任意一项所述的化合物或盐，其中R7选自3-10元杂环烷基、-O-(3-10元杂环烷基)、芳基和杂芳基，
其中，C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基、-O-(3～10元杂环烷基)、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R23取代。
180.根据权利要求179所述的化合物或盐，其中R7为杂芳基，
其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R23取代。
181.根据权利要求179所述的化合物或盐，其中R7为芳基，
其中，所述芳基任选地被一个或多个R23取代。
182.根据权利要求181所述的化合物或盐，其中R7为苯基，
其中，所述苯基任选地被一个或多个R23取代。
183.根据权利要求182所述的化合物或盐，其中R7为苯基，其中所述苯基被一个或多个卤素取代。
184.根据权利要求162-183中任意一项所述的化合物或盐，其中R8选自氢、C1-C3烷基和杂芳基，
其中，所述C1-C3烷基任选地被一个或多个在各种情况下独立地选自卤素的取代基取代；并且
其中，所述杂芳基任选地一个或多个在各种情况下独立地选自R23的取代基取代。
185.根据权利要求164所述的化合物或盐，其中R8选自氢和C1-C3烷基。
186.根据权利要求162-185中任意一项所述的化合物或盐，其中R11选自氢、C1-C6烷基和3-10元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且其中所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个R23取代。
187.根据权利要求162-186中任意一项所述的化合物或盐，其中R12选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸和甘氨酸，其中所述R12的连接点为氮原子。
188.根据权利要求162-186中任意一项所述的化合物或盐，其中R12选自组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中所述R12的连接点为氮原子。
189.根据权利要求162-188中任意一项所述的化合物或盐，其中R14选自氢和-C(＝O)OR15，其中R15选自氢和C1-C3烷基。
190.根据权利要求189所述的化合物，其中R14为-COOH。
191.根据权利要求162-190中任意一项所述的化合物，其中R20选自氢、羟基和-COOH。
192.根据权利要求162-190中任意一项所述的化合物，其中R20选自5元杂芳基和C1-C6烷基，
其中，所述5元杂芳基含有至少两个杂原子，并且
其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自5元杂芳基的取代基取代，其中所述5元杂芳基含有至少两个杂原子。
193.根据权利要求164所述的化合物或盐，其中所述式(VIIA)化合物由式(VIIB)表示：
Figure FDA0003112722000000381
194.根据权利要求162所述的化合物，其中所述式(VII)化合物选自：
Figure FDA0003112722000000382
Figure FDA0003112722000000391
Figure FDA0003112722000000401
Figure FDA0003112722000000411
195.根据权利要求162-194中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是前药形式。
196.根据权利要求195所述的化合物，其中所述前药包括酯部分。
197.根据权利要求195所述的化合物，其中所述前药包括酰胺部分。
198.一种根据权利要求1至197中任意一项所述的化合物的药学上可接受的酸加成盐或其水合物或溶剂化物，其中所述其药学上可接受的酸加成盐选自用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸获得的盐。
199.一种衍生物、N-氧化物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、生理上可接受的盐，包括其根据权利要求1至198中任一项所述的化合物的所有比率的混合物。
200.一种药物组合物，包括根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
201.一种药物组合物，包括根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物以及另一治疗剂和任选地一种或多种药学上可接受的载体。
202.根据权利要求199或196所述的药物组合物，还包括第二治疗剂。
203.根据权利要求197所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂为抗癌剂。
204.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备治疗抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的药物。
205.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备治疗癌症的药物。
206.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备治疗或预防疾病或病症的药物，抑制PFKFB3和/或PFKFB4对所述疾病或病症具有有益效果。
207.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于制备糖酵解抑制剂。
208.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症，其中调节PFKFB3和/或PFKFB4对所述疾病或病症具有有益效果。
209.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症，其中抑制糖酵解对所述疾病或病症具有有益效果。
210.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症，其中抑制血管生成对所述疾病或病症具有有益效果。
211.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用作为糖酵解抑制剂。
212.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于治疗癌症。
213.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于治疗实体肿瘤。
214.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于治疗血液癌。
215.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗骨癌。
216.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗骨肉瘤。
217.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于通过施用这种化合物或组合物来治疗骨癌。
218.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗以下疾病中的至少一种：非典型畸胎样横纹肌样瘤、三阴性乳腺癌、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、白血病和骨髓瘤、肝细胞肝癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增多症、、郎格罕氏组织细胞增生症、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病和嗅神经母细胞瘤。
219.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强癌症的放射治疗效果。
220.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强骨癌的放射治疗效果。
221.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强骨肉瘤的放疗治疗效果。
222.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强癌症的放射治疗效果，其中在放射治疗前施用这种化合物。
223.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以增强癌症的放射治疗效果，其中癌症类型选自前述权利要求中的任意一种。
224.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以降低癌细胞修复其DNA的能力。
225.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以使癌细胞对细胞抑制和/或放射疗法敏感。
226.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用以使癌细胞对细胞抑制和/或放射疗法敏感。
227.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗对PFKFB3或/和PFKFB4的抑制敏感的肿瘤。
228.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：自身免疫疾病，包括但不限于系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病或移植器官排斥、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性紊乱、关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性炎症和/或其临床后果、囊性纤维化、代谢性疾病、糖代谢紊乱、高乳酸血症、病毒性疾病、流感、甲型流感、增生性疾病、系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病、移植器官排斥、银屑病、类风湿性关节炎、关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性炎症和动脉粥样硬化性炎症、囊性纤维化、高乳酸血症、脑缺血和神经损伤的至少一种临床后果。
229.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用作免疫抑制剂、T细胞免疫抑制剂、抗炎剂。
230.一种根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用作抗癌剂。
231.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物，其用于减少细胞内的糖酵解通量。
232.一种用于治疗或预防抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
233.一种用于治疗与哺乳动物中的F-2、6-P2水平的调节相关的紊乱的方法，所述方法通过向具有此类紊乱的哺乳动物施用选自根据权利要求1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
234.一种治疗癌症的方法，其中将选自权利要求1至199中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与在所述哺乳动物的癌细胞中诱发DNA损伤的治疗方式组合施用。
235.根据权利要求234所述的方法，其中在所述哺乳动物中对癌细胞诱发DNA损伤的治疗方式包括放射疗法治疗。
236.根据权利要求234所述的方法，其中在所述哺乳动物中对癌细胞诱发DNA损伤的治疗方式包括化学疗法治疗。
237.根据权利要求234所述的方法，其中在所述哺乳动物中对癌细胞诱发DNA损伤的治疗方式包括放射疗法治疗和化学疗法治疗。
238.根据权利要求234所述的方法，其中所述癌症选自脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、骨髓癌、血液癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、血液学癌、黑素瘤、脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、骨髓癌和血液癌。
239.一种增强癌症的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
240.一种增强骨癌的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
241.一种增强骨肉瘤的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
242.一种增强癌症的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其中在放射治疗前施用这种化合物。
243.一种增强癌症的放射治疗效果的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其中癌症类型选自前述权利要求中的任意一种。
244.一种降低癌细胞修复其DNA的能力的方法，所述方法包括将细胞与有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物接触。
245.一种使癌细胞对细胞抑制和/或放射疗法敏感的方法，所述方法包括使细胞与有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物接触。
246.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
247.一种治疗实体肿瘤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
248.一种治疗血液学癌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
249.一种治疗癌症的方法，所述癌症选自肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肝癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞肝癌、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增多症、郎格罕氏组织细胞增生症、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌症、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生性紊乱、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病、嗅神经母细胞瘤，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
250.一种治疗骨癌的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
251.一种治疗骨肉瘤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
252.一种治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物以及至少一种其他抗癌药物。
253.一种减少动脉粥样硬化性炎症和/或其至少一种临床后果的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物。
254.一种免疫抑制方法，包括向有需要的患者施用根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物的步骤。
255.一种治疗疾病的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或根据权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其中疾病选自：来自实体肿瘤的癌症，即肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和肝癌，以及血液学肿瘤，即淋巴癌、白血病和骨髓瘤，血液学癌、乳腺癌、血液学瘤、选自肾癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌，三阴性乳腺癌、肝癌、淋巴癌、白血病、骨髓瘤的癌症，选自以下的癌症：非典型畸胎样横纹肌样瘤、肛门癌、星形细胞瘤、阴道癌、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞肝癌、妊娠滋养层疾病、生殖细胞瘤、下咽癌、组织细胞增多症、郎格罕氏组织细胞增生症、胶质瘤、高级星形细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、浸润性小叶癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、非特异性淋巴瘤外套细胞、淋巴肉芽肿、结直肠癌、颅咽管瘤、白血病、肥大细胞白血病、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)、小肠癌、肥大细胞增多症、恶性间皮瘤、黑色素瘤、小细胞癌(小细胞肺癌)、转移性鳞状颈癌、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤或Kahler病)、男性乳腺癌、鼻细胞癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管移行细胞癌、胸膜肺母细胞瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、导管原位癌、横纹肌肉瘤、外阴癌、眼癌、头颈癌、咽喉癌、喉癌、唇口癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、皮肤癌、肾上腺皮质癌、骨癌、子宫癌、默克尔癌、膀胱癌、鼻咽癌、食管癌、阴茎癌、鼻腔癌、鼻窦癌、肾盂癌、输尿管癌、肾癌、乳头状肾细胞癌、前列腺癌、直肠癌、口腔癌、涎腺癌、尿道癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌、睾丸癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、心脏肿瘤、塞扎里综合征、咽癌、嗜铬细胞瘤、骨纤维组织细胞瘤、脊索瘤、慢性骨髓增生性疾病、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、红白血病、嗅神经母细胞瘤、自身免疫疾病、银屑病、系统性红斑狼疮、硬皮病、移植物抗宿主病、移植器官排斥、炎症性紊乱、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、炎症性肠病、脑缺血、神经损伤、流感、炎症、代谢性疾病、糖代谢紊乱、高乳酸血症、自身免疫疾病、炎症性紊乱、代谢性疾病、病毒性疾病、增生性疾病、对PFKFB3抑制敏感的肿瘤。
256.一种制备药物的方法，包括根据权利要求1-199中任意一项所述的用作活性成分的化合物。
257.一种制备药物的方法，包括根据权利要求1-199中任意一项所述的用作活性成分的化合物，其中所述药物为以下中的至少一种：用于治疗抑制糖酵解对其具有有益效果的疾病或病症的药物、用于治疗癌症的药物、用于治疗或预防抑制PFKFB3和/或PFKFB4的激酶活性对其具有有益效果的疾病或病症的药物、糖酵解抑制剂、血管生成抑制剂。
258.一种用于治疗PFKFB3和/或PFKFB4介导的病症的试剂盒，包括(a)包含根据权利要求1至199中任意一项所述的化合物的药物组合物；和(b)使用说明书。
259.一种治疗癌症的试剂盒，包括(a)包含根据权利要求1至199中任意一项所述的化合物的药物组合物；和(b)使用说明书。
260.式(VIII)化合物：
Figure FDA0003112722000000481
或其药学上可接受的盐，用作神经保护剂，其中：每个X独立地选自-O-、-S-、-NR7-或-CR7R8-；每个Y独立地选自C或N；每个R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自氢、卤素、腈和
Figure FDA0003112722000000482
R3选自氢和-NR7R8
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、10元杂环烷基、
Figure FDA0003112722000000483
其中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个在每种情况下独立地选自卤素、-C(＝O)NR7R8和R2的取代基取代；并且
其中，杂芳基、C3-C8环烷基、-O-C3-C8环烷基、3-10元杂环烷基烷基和-O-(3-10元杂环烷基)任选地被一个或多个R2取代；
R5选自
Figure FDA0003112722000000491
R6选自氢和C1-C6烷基。
261.根据权利要求260所述的用作神经保护剂的化合物，其中化合物选自(2RS)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺、2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺、(2S)-N-(4-{[1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基](甲基)氨基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]硫烷基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]甲基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、(2S)-2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-3-羟基丙酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-氨基-N-(4-{[2-氨基-3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(2-氨基-1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-{2-氨基-5-[4-(2-氨基乙酰胺基)苯氧基]-3-氰基-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、2-氨基-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}乙酰胺、N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-2-(甲氨基)乙酰胺、N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-2-(二甲氨基)乙酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2R)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2R)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌啶-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}-N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(氨基甲酰基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(噁烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(3-氰基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-1H-异吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-{4-[(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、(2S)-N-[4-({3-氰基-1-[(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)甲基]-1H-吲唑-5-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺、2-氨基-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}苯基)乙酰胺、(2S)-N-(4-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺、N-(4-{[3-氰基-1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
262.在神经保护中使用的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(IX)：
Figure FDA0003112722000000501
或其药学上可接受的盐，其中：(i)A为O或S；并且
R1选自H；卤素；并且任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是
-R2和R3中的至少一者选自所述苯基、杂芳基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，
并且
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；或
(ii)A为CR’＝CR’；
每个R’独立地选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是：
-当R2和R3都选自H、卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基时，所述含A的环在相对于具有至少一个取代基的磺酰胺键的临位处被取代，所述至少一个取代基选自卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；并且
-当L为(c)时，R3仅在R5为四唑-5-基时为任选取代的苯基，R2仅在R4不为羟基时为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；条件是所述苯环仅在R5为四唑基或恶唑基时是未取代的；或者5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
L为
Figure FDA0003112722000000511
其中R4为COOR12；并且R5选自H和C1-C6烷基；或者
R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为COOR12；或者
(b)
Figure FDA0003112722000000512
其中R4为选自H和C1-C6烷基；并且R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5为COOR12；并且R”选自H和C1-C6烷基；并且
R选自H、C1-C6烷基和硝基；
(c)
Figure FDA0003112722000000521
其中R4选自H、羟基和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自COOR12、恶唑-5-基和四唑-5-基，所述恶唑-5-基和四唑-5-基任选地被R9取代；并且R”选自H和C1-C6烷基和硝基；
R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且
R选自H、羟基和C1-C6烷基；或者
(d)
Figure FDA0003112722000000522
其中R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为-COOR12；R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且R8选自H、羟基和C1-C6烷基；
条件是在(a)、(b)、(c)和(d)的任意一项中，R4、R5和R”仅在R2或R3中的至少一者为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基时或者在R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被至少一个R6取代的苯环时选自C0-C1烷基-COOR12；
R6选自C1-C6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、四氢吡咯基、R10R11N、氨基甲酰基和C1-C6烷基羰基氨基，或者是亚乙基氧基双自由基，所述亚乙基氧基双自由基与它所连接的原子一起形成五元含氧环；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
R9选自C0-C1烷基-COOR12；
R10和R11独立地选自H和C1-C6烷基或者与它们所连接的氮一起形成5或6元环氨基，所述5或6元环氨基任选地含有一个其他环状杂原子；
R12选自H、C1-C6烷基；杂芳基-C0-C2烷基；(C1-C3烷氧基)pCl-C3烷基；芳基-C0-C2烷基；杂环基-C0-C2烷基；和C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基，其中任意环状部分任选地被C1-C6烷基取代；
p为1或2；
条件是，所述化合物不为：
2-(苯并呋喃-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；
2-(6-乙酰胺基萘-2-磺酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；
2-(6-氨基萘-2-磺酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；
6-(4’-氰基-[1,1’-联苯]-4-基磺酰氨基)吡啶甲酸甲酯；
2-(3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基)乙酸；
2-(3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯；
3-(5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)呋喃-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)呋喃-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(3-(三氟甲基)异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(5-(3-甲基异恶唑-5-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(4-(叔丁基)噻唑-2-基)噻吩-2-磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(3-(1H-四唑-1-基)苯磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(2-乙基-5-(5-(三氟甲基)异恶唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(5-甲基-l,2,4-恶二唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-异丙基-5-(3-甲基异恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-甲基-5-(2-甲基恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(2-乙基-5-(3-甲基异恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2-甲基恶唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2-甲基恶唑-5-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(4-(2,5-二甲基恶唑-4-基)苯磺酰氨基)苯甲酸甲酯；
3-(2-甲基-5-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯磺酰氨基)苯甲酸乙酯；
3-(6-丁氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-甲氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-丙氧基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(6-甲基萘-2-磺酰氨基)苯甲酸；
3-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰氨基)苯甲酸；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,3,5,6-四甲苯磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-2,4,5-三氯苯磺酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-(叔丁基)-2-甲苯磺酰胺；
3-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)喹啉-8-磺酰胺；
5-溴-2-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氯-3,6-二甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺；
2-氯-4-甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2-氯-4-氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2-氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)喹啉-8-磺酰胺；
N-(3-(恶唑-5-基)苯基)萘-2-磺酰胺；
2-溴-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
5-(二甲氨基)-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)萘-1-磺酰胺；
2,3,5,6-四甲基-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氯-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；或
2,3,4-三氟-N-(3-(恶唑-5-基)苯基)苯磺酰胺。
263.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(IX)，或其药学上可接受的盐，其中：
(i)A为O或S；并且
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是
-R2和R3中的至少一者选自所述的苯基、杂芳基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基，并且
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；或者
(ii)A为CR’＝CR’；
每个R’独立地选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
R1选自H；卤素；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代；或5或6元杂芳环或杂环，所述5或6元杂芳环或杂环任选地被至少一个R6取代；
R2和R3独立地选自H、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；任选地被至少一个R6取代的苯基；任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳基；和任选地被至少一个R6取代的5或6元芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；条件是：
-当R2和R3都选自H、卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基时，所述含A的环在相对于具有至少一个取代基的磺酰胺键的临位处被取代，所述至少一个取代基选自卤素和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；
-当L为(a)时，R2和R3都不为未取代的苯基；并且
-当L为(c)时，R3仅在R5为四唑-5-基时为任选取代的苯基，R2仅在R4不为羟基时为未取代的苯基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯环，所述苯环任选地被至少一个R6取代，条件是所述苯环仅在R5为四唑基或恶唑基或者任选地被至少一个R6取代的5或6元杂芳环或杂环时是未取代的；
L为
Figure FDA0003112722000000551
其中R4为COOR12；并且R5选自H和C1-C6烷基；或者
R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为COOR12；或者
(b)
Figure FDA0003112722000000552
其中R4选自H和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自COOR12；并且R”选自H和C1-C6烷基；并且
R选自H、C1-C6烷基和硝基；
(c)
Figure FDA0003112722000000553
其中R4选自H、羟基和C1-C6烷基；R5选自H和C1-C6烷基；并且R”选自C0-C1烷基-COOR12；或者
R5选自COOR12、恶唑-5-基和四唑-5-基，所述恶唑-5-基和四唑-5-基任选地被R9取代；并且R”选自H和C1-C6烷基和硝基；
R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且
R选自H、羟基和C1-C6烷基；或者
(d)
Figure FDA0003112722000000561
其中R4选自H和C1-C6烷基；并且R5为COOR12；R7选自H、C1-C6烷基和硝基；并且R8选自H、羟基和C1-C6烷基；
条件是在(a)、(b)、(c)和(d)的任意一项中，R4、R5和R”仅在R2或R3中的至少一者为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基时或者在R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选地被至少一个R6取代的苯环时选自C0-C1烷基-COOR12；
R6选自C1-C6烷基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、四氢吡咯基、R10R11N、氨基甲酰基和C1-C6烷基羰基氨基，或者是亚乙基氧基双自由基，所述亚乙基氧基双自由基与它所连接的原子一起形成五元含氧环；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
R9选自C0-C1烷基-COOR12；
R10和R11独立地选自H和C1-C6烷基或者与它们所连接的氮一起形成5或6元环氨基，所述5或6元环氨基任选地含有一个其他环状杂原子；
R12选自H、C1-C6烷基；杂芳基-C0-C2烷基；(C1-C3烷氧基)pC1-C3烷基；芳基-C0-C2烷基；杂环基-C0-C2烷基；和C1-C6二烷基氨基-C1-C6烷基，其中任意环状部分任选地被C1-C6烷基取代；
p为1或2。
264.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(X)：
Figure FDA0003112722000000562
或其药学上可接受的盐，用作药物，其中：n为0或1；
A为O、S、-CR4＝CR4-或-CR4＝N-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；二级或三级C1-C6烷基氨基；碳环羰基氨基-C1-C2烷基；5或6元环状氨基羰基(aminocarbonyl)；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；硝基；碳环氧基；杂环氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；
其中，任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
每个R4独立地选自H；卤素；单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；条件是在A为CR4＝CR4且n为0时，则R2或R3都不选自4-羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基和2,4-二羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基；所述化合物不选自
4-(3,4-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二氯苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸、
4-(2,5-二乙基苯磺酰氨基)-2-羟基苯甲酸，
4-(4-溴苯磺酰胺)-2-羟基苯甲酸、
4-(3-羧基-4-羟基苯磺酰胺)-2-羟基苯甲酸、
2-羟基-4-(4-甲基苯磺酰胺)苯甲酸、
2-羟基-4-(苯磺酰氨基)苯甲酸，和
4-(4-乙基苯磺酰胺基)-2-羟基苯甲酸。
265.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(X)，或其药学上可接受的盐，用作药物，其中：n为0或1；
A为O、S、-CR4＝CR4-或-CR4＝N-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；二级或三级C1-C6烷基氨基；碳环羰基氨基-C1-C2烷基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷基磺酰基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；羧基；C1-C6烷氧基羰基；氰基；硝基；碳环氧基；杂环氧基；碳环基-C0-C3烷基；碳环基-C2-C3烯基；杂环基-C0-C3烷基；和杂环基-C2-C3烯基；
其中，任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
每个R4独立地选自H；卤素；单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；条件是在A为CR4＝CR4且n为0时，则R2或R3都不选自4-羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基和2,4-二羟基吡唑[1,5-a]-1,3,5-三嗪-8-基。
266.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XI)
Figure FDA0003112722000000581
或其药学上可接受的盐，其中：W为支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRA-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-:-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA替换；
每个RA独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
X1、X2和X3各自独立地不存在或者是脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，各自或其任选地并且独立地被Q1或Q2中的1-3个取代，并且其中存在X1、X2和X3中至少一者；
Y不存在或者是支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRB-、-C(＝NRB)NRB-、-C(＝NORB)NRB-、-NRBC(＝NRB)NRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NR-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRB-、-NRSO2-或-NRBSO2NR替换；
每个RB独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
Z独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；或者
L不存在或者是NH、N(C1-8脂肪族)，或者是支链或直链C脂肪族链，其中L的至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRC-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC替换；
每个RC独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
环A是单环、双环或三环脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，其中的任意一个可以任选地被卤素、-OH、氧代、-CF3、-OCF3、氰基或C1-8支链或直链脂肪族中的1-3个取代，其中所述脂肪族的1-3个亚甲基基团任选地并且独立地被-C(O)-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-C(O)O-替换，并且其中所述脂肪族任选地进一步被卤素、氰基、-OH或C1-3脂肪族中的1-3个取代；
每个Q独立地为卤素、氧代、-CN、-NO2、-N＝O、-NHOQ2、＝NQ2、＝NOQ2、-OQ2、-SOQ2、-SO2Q2、-SON(Q2)2、-SO2(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(＝NQ2)NQ2-、-NQ2C(＝NQ2)NQ2-、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2或任选地包括独立地选自Q2或Q3的1-3个取代基的脂肪族；
每个Q2独立地为氢、脂肪族、烷氧基、脂环族、芳基、芳烷基、杂环或杂芳基环，各自任选地包括独立地选自Q3的1-3个取代基；
每个Q3为卤素、氧代、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、OH、-COOH或任选地被卤素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)3H、-NH2或-COOH中的1-3个取代的C1-C4烷基；
条件是式XI化合物不为
Figure FDA0003112722000000591
267.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XI)或其药学上可接受的盐，其中：
W为支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRA-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA替换；
每个RA独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1至Q2中的1-3个取代；
X1、X2和X3各自独立地不存在或者是脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，各自或其任选地并且独立地被Q1或Q2中的1-3个取代，并且其中存在X1、X2和X3中至少一个；
Y不存在或者是支链或直链C1-12脂肪族链，其中至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CHQ1-、-CHQ2-、-CO-、-CS-、-CONRB-、-C(＝NRB)NRB-、-C(＝NORB)NRB-、-NRBC(＝NRB)NRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NR-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRB-、-NRSO2-或-NRBSO2NR替换；
每个RB独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1～3个取代；
Z独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；或者
L不存在或者是NH、N(C1-8脂肪族)，或者是支链或直链C脂肪族链，其中L的至多两个碳单元任选地并且独立地被-C(Q1)2-、-C(Q2)2-、-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRC-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC替换；
每个RC独立地为氢、C1-8脂肪族、脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，任选地被Q1或Q2中的1-3个取代；
环A是单环、双环或三环脂环族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，其中的任意一个可以任选地被卤素、-OH、氧代、-CF3、-OCF3、氰基或C1-8支链或直链脂肪族中的1-3个取代，其中所述脂肪族的1-3个亚甲基基团任选地并且独立地被-C(O)-、-O-、-NH-、-C(O)NH-或-C(O)O-替换，并且其中所述脂肪族任选地进一步被卤素、氰基、-OH或C1-3脂肪族取代；
每个Q独立地为卤素、氧代、-CN、-NO2、-N＝O、-NHOQ2、＝NQ2、＝NOQ2、-OQ2、-SOQ2、-SO2Q2、-SON(Q2)2、-SO2(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(＝NQ2)NQ2-、-NQ2C(＝NQ2)NQ2-、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)SO2-Q2-N(Q2)SO-Q2或任选地包括独立地选自Q2或Q3的1-3个取代基的脂肪族；
每个Q2独立地为氢、脂肪族、烷氧基、脂环族、芳基、芳烷基、杂环或杂芳基环，各自任选地包括独立地选自Q3的1-3个取代基；
每个Q3为卤素、氧代、CN、NO2、NH2、CF3、OCF3、OH、-COOH或任选地被卤素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)3H、-NH2或-COOH中的1-3个取代的C1-C4烷基。
268.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XII)
Figure FDA0003112722000000611
或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体并且上述每一种的生理上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
X表示N-R5或O；
R1表示AfX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、CAX；
R2和R3表示彼此独立地H、-OH、-SH、直链或支链-C1-6烷基、直链或支链-C2-6烯基、直链或支链-O-C1-6-烷基、直链或支链-S-C1-6-烷基、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2，其中C1-4-烷基取代基可以是相同的或不同的，并且可以是直链的或支链的；
R4表示Arw或Hetarw，所述Arw或Hetarw在其邻位(相对于R4与X的连接)上具有一(1)个取代基RW1，并且可具有或可不具有其他取代基；
R5表示H、ArX、HetarX、HetcycX、LAX、CAX；
Arw表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，所述环系统除含有邻位取代基Rw1外，还可不含其他取代基或者一个(1)其他取代基RW2或两个(2)其他取代基RW2、RW3，其可以相同或不同；
ArX表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，所述环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RX1、RX2、RX3单取代、双取代或三取代；
ArY表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，所述环系统可以是未被取代的或者彼此独立地被RY1、RY2、RY3单取代、双取代或三取代；
HetarW表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中所述环系统除含有邻位取代基Rw1外，还可不含其他取代基或者一个(1)其他取代基RW2或两个(2)其他取代基RW2、RW3，其可以相同或不同；
HetarX表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中所述芳香环系统可以是未被取代的或者是彼此独立地被RX1、RX2、RX3单取代、双取代或三取代；
HetarY表示单、双环或三环芳香环系统，含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环碳原子，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的原子是碳原子，其中所述芳香环系统可以是未被取代的或者是彼此独立地被RY1、RY2、RY3单取代、双取代或三取代；
HetcycX表示饱和的或部分不饱和的单、双或三环杂环，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中1、2、3、4、5个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RX4、RX5、RX6单取代、双取代或三取代；
HetcycY表示饱和的或部分不饱和的单、双或三环杂环，含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，其中1、2、3、4、5个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或者是被RY4、RY5、RY6单取代、双取代或三取代；
RW1表示卤素、LAX、CAX、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、Hetcycx-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SO2NH2、-SO2NHRW4、-SO2NRW4RW5、-NH-SO2-RW6、-NRW4-SO2-RW6、-S-RW6、-S(＝O)-RW6、-SO2-RW6、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-OH、-O-RW6、-CHO、-C(＝O)-RW6、-COOH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2.-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRW4RW5、-NH-C(＝O)-RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRW4RW5；
或
RW1和R5一起形成二价亚烷基链，含1、2、3、4、5个链碳原子，其中2个相邻的CH2基团可一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是直链或支链，并且可以是未被取代的或者彼此独立地被其他直链或支链-C1-6烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RW2、RW3彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SO2NH2、-SO2NHRW4、-SO2NRW4RW5、-NH-SO2-RW6、-NRW4-SO2-RW6、-S-RW6、-S(＝O)-RW6、-SO2-RW6、-NH2、-NHRW4、-NRW4RW5、-NH-C(＝O)-RW6、-NRW4-C(＝O)-RW6、-OH、-O-RW6、-CHO、-C(＝O)-RW6、-COOH、-C(＝O)-O-RW6、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRW4、-C(＝O)-NRW4RW5、-C(＝O)-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRW4、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRW4RW5，
或
RW1、RW2和RW3中的两个形成二价亚烷基链，含3、4、5链碳原子，其中二亚烷基链的非相邻CH2基团中的1或2个基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6烷基)-、-N(-C(O)-C1-4烷基)、-O-替换，其中C1-6烷基和C1-4烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-C1-6-烷基或＝O(氧代)取代；
RX1、RX2、RX3彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-
或
RX1、RX2、RX3中的两个形成二价亚烷基链，含3、4、5个链碳原子，其中二价亚烷基链的非相邻CH2基团中的1个或2个基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6-烷基)-、-N(-C(＝O)＝C1-4-烷基)、-O-替换，其中所述C1-6-烷基和C1-4-烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-C1-6-烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RX4、RX5、RX6彼此独立地表示H、卤素、LAX、CAX、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)；
RY1、RY2、RY3彼此独立地表示H、卤素、LAY、CAY、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8
或
RY1、RY2、RY3中的两个形成二价亚烷基链，含3、4、5个链碳原子，其中二价亚烷基链的1个或2个非相邻CH2基团可以彼此独立地被-N(H)-、-N(C1-6-烷基)-、-N(-C(＝O)＝C1-4-烷基)、-O-替换，其中所述C1-6-烷基和C1-4-烷基基团可以是直链或支链，并且其中2个相邻的CH2基团可以一起被-CH＝CH-部分替换，所述二价亚烷基链可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链-C1-6-烷基或＝O(氧代)单取代或双取代；
RY4、RY5、RY6彼此独立地表示H、卤素、LAY、CAY、-CN、NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、-O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(C1-3-亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8、氧代(＝O)；
LAX表示直链或支链C1-6-烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RX7替换和/或C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N替换；
LAY表示直链或支链C1-6-烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRY7、-SO2NRY7RY8、-NH-SO2-RY9、-NRY7-SO2-RY9、-S-RY9、-S(＝O)-RY9、-SO2-RY9、-NH2、-NHRY7、-NRY7RY8、-OH、-O-RY9、-CHO、-C(＝O)-RY9、-COOH、-C(＝O)-O-RY9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRY7、-C(＝O)-NRY7RY8、-NH-C(＝O)-RY9、-NRY7-C(＝O)-RY9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRY7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRY7RY8、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RY7替换和/或C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N替换；
LAZ表示二价直链或支链C1-6亚烷基基团，所述亚烷基基团可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRZ7、-SO2NRZ7RZ8、-NH-SO2-RZ9、-NRZ7-SO2-RZ9、-S-RZ9、-S(＝O)-RZ9、-SO2-RZ9、-NH2、-NHRZ7、-NRZ7RZ8、-OH、-O-RZ9、-CHO、-C(＝O)-RZ9、-COOH、-C(＝O)-O-RZ9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRZ7、-C(＝O)-NRZ7RZ8、-NH-C(＝O)-RZ9、-NRZ7-C(＝O)-RZ9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRZ7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRZ7RZ8、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中二价亚烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RZ7替换和/或所述二价亚烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N替换；
RW4、RW5、RW6表示ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY、CAX；
或
RW4和RW5与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中所述杂环可不含任意其他杂原子或可含除所述氮原子以外的一个选自N、O和S的其他杂环原子，其中如果所述其他杂原子为N，则所述其他N可以被H或直链或支链C1-6-烷基取代；
RX7、RX8、RX9、RY7、RY8、RY9、RZ7、RZ8、RZ9彼此独立地表示直链或支链C1-6烷基，其可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7v、-SO2NRX7vRX8v、-NH-SO2-RX9v、-NRX7v-SO2-RX9v、-S-RX9v、-S(＝O)-RX9v、-SO2-RX9v、-NH2、-NHRX7v、-NRX7vRX8v、-OH、-O-RX9v、-CHO、-C(＝O)-RX9v、-COOH、-C(＝O)-O-RX9v、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7v、-C(＝O)-NRX7vRX8v、-NH-C(＝O)-RX9v、-NRX7v-C(＝O)-RX9v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7vRX8v、氧代(＝O)单取代、双取代或三取代，其中C1-6烷基基团中的1个或2个非相邻CH2基团可彼此独立地被O、S、N(H)或N-RX7v替换和/或C1-6-烷基基团中的1个或2个非相邻CH基团可彼此独立地被N或含3、4、5、6、7个碳原子的饱和单环碳环替换，所述饱和单环碳环可以是未被取代的或彼此独立地被卤素、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7v、-SO2NHRX7vRX8v、-NH-SO2-RX9v、-NRX7v-SO2-RX9v、-S-RX9v、-S(＝O)-RX9v、-SO2-RX9v、-NH2、-NHRX7v、-NRX7vRX8v、-OH、-O-RX9v、-CHO、-C(＝O)-RX9v、-COOH、-C(＝O)-O-RX9v、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7v、-C(＝O)-NRX7vRX8v、-NH-C(＝O)-RX9v、-NRX7v-C(＝O)-RX9v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7v、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7vRX8v、氧代(＝O)单取代或双取代，条件是如果单环碳环的任意取代基是ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY，则ArX、ArY、HetarX、HetarY、HetcycX、HetycY、LAX和LAZ的任意取代基中的任意基团RX7、RX8、RX9、RY7、RY8、RY9、RZ7、RZ8、RZ9可不表示单或双取代的单环碳环，或者饱和的含3、4、5、6个环原子的单环杂环，其中1或2个环原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余的环原子是碳原子，其中所述杂环可以是未被取代的或被直链或支链C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基(直链或支链)和/或氧代(＝O)或苯基、-CH2-苯基、-萘基、-CH2-萘基、杂芳环系统或含5、6、7、8、9、10、11个环原子的-CH2-杂芳环系统取代，其中所述杂芳环系统的所述环原子中的1、2、3、4、5个原子是选自N、O和/或S的杂原子，其余原子是碳原子，其中所述苯基、萘基或杂芳环系统可以是未被取代的或彼此独立地被直链或支链C1-6烷基或-O-C1-6-烷基、卤素或-C(＝O)-C1-6烷基(直链或支链)单取代、双取代或三取代；
或
每对RX7和RX8；RY7和RY8；RZ7和RZ8与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环，其中所述杂环可不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的选自N、O和S的一个其他杂环原子，其中，如果所述其他杂原子是N，则所述其他N可以被H或直链或支链C1-6烷基取代；
RX7v、RX8v、RX9v表示彼此独立地直链或支链C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素或含3、4、5、6、7个碳原子的未取代饱和单环碳环单取代、双取代或三取代；
或
RX7v和RX8v与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6、7元杂环，其中所述杂环可不含任意其他杂原子或者可含除了所述氮原子以外的选自N、O和S的一个其他杂环原子，其中，如果所述其他杂原子是N，则所述其他N可以被H或直链或支链C1-6烷基取代；
CAX、CAY彼此独立地表示含3、4、5、6、7个碳原子的饱和的单环碳环，所述碳环可以是未取代的或者彼此独立地被RCA1、RCA2单取代或双取代；
RCA1、RCA2彼此独立地表示H、卤素、ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAX、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY、-CN、-NO2、-SF5、-SO2NH2、-SO2NHRX7、-SO2NHRX7RX8、-NH-SO2-RX9、-NRX7-SO2-RX9、-S-RX9、-S(＝O)-RX9、-SO2-RX9、-NH2、-NHRX7、-NRX7RX8、-OH、-O-RX9、-CHO、-C(＝O)-RX9、-COOH、-C(＝O)-O-RX9、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NHRX7、-C(＝O)-NRX7RX8、-NH-C(＝O)-RX9、-NRX7-C(＝O)-RX9、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NH2、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NHRX7、-NH-(C1-3亚烷基)-C(＝O)-NRX7RX8、氧代(＝O)，条件是如果RCA1或RCA2表示ArX、ArX-ArY、ArX-HetarY、ArX-HetcycY、ArX-LAZ-ArY、ArX-LAZ-HetarY、ArX-LAZ-HetcycY、HetarX、HetarX-ArY、HetarX-HetarY、HetarX-HetcycY、HetarX-LAZ-ArY、HetarX-LAZ-HetarY、HetarX-LAZ-HetcycY、HetcycX、HetcycX-ArY、Hetcycx-HetarY、HetcycX-HetcycY、HetcycX-LAZ-ArY、HetcycX-LAZ-HetarY、HetcycX-LAZ-HetcycY、LAZ-ArY、LAZ-HetarY、LAZ-HetcycY，则ArX、ArY、HetarY、HecycX、HecycY可不被CAX或CAY取代；
卤素表示F、Cl、Br、I。
269.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂是式(XIII)
Figure FDA0003112722000000671
或其衍生物、N-氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体并且上述每一种的生理学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中R1表示N-甲基-吲哚-6-基(1-甲基-1H-吲哚-6-基)、3-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基；
R2表示1H-吡唑-4-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基，并且R3表示1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或R2表示1H-吡唑-3-基或1-甲基-1H-吡唑-3-基，并且R3表示1H-1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基；
或R2表示1H-哒嗪-6-对-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基，并且R3表示吡啶-3-基、吡啶-4-基。
270.用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自以下中的任意一种：
项目1至14：
项目1一种下式的PFKFB3抑制剂
Figure FDA0003112722000000672
或其药学上可接受的盐，其中n为0或1；A为-CR4═CR4-；
R1选自H；卤素；任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷基；和任选地被至少一个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R2选自碳环基-C0-C3烷基和杂环基-C0-C3烷基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；任意碳环基或杂环基为5或6元单环基或9或10元双环基；并且任意碳环基或杂环基任选地被至少一个R5取代；
R3选自H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基、C1-C6烷基羰基；C1-C6烷氧基羰基；和氰基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环或杂环，所述环任选地被至少一个R5取代；
每个R4独立地选自H、卤素、单环C3-C6碳环基和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
每个R5独立地选自卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；苯氧基；氨基；氰基；硝基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基，在所述环中任选地含有至少一个其他杂原子；C1-C6烷基羰基氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基；5或6元环状氨基羰基；C1-C6烷氧基羰基氨基；羟基-C0-C6烷基；C1-C6-烷基硫基；羧基-C0-C6-烷基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基羰基；C1-C6-烷基磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基氨基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
Ra选自H和C1-C6烷基羰基；
Rb选自H、C1-C6烷基、被至少一个R6取代的C1-C6烷基；碳环基-C0-C5烷基；和杂环基-C0-C5烷基；其中任意碳环基和杂环基是5或6元的并且任选地被至少一个R7取代，并且在环中任选地包含至少一个含氧基团；条件是Ra和Rb都为H；
每个R6独立地选自羟基；C1-C6烷氧基；羟基-C1-C6烷氧基；C1-C6烷基羰基氧基；C1-C6烷氧基羰基氧基；5或6元碳环羰基或杂环基羰基；氨基；二级或三级C1-C6烷基氨基；二级或三级羟基-C1-C6烷基氨基；在环中任选地含有至少一个其他杂原子的5或6元环状氨基，并且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；C1-C6烷基羰基氨基；C1-C6烷氧基羰基氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷氧基羰基)(5或6元碳环基或杂环基)氨基；(C1-C6烷基羰基)(C1-C6烷基)氨基；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基，其中任意烷基任选地被OH或CONH2取代；5或6元碳环基或杂环基氨基甲酰基；5或6元环状氨基羰基，在环中任选地含有至少一个其他杂原子，并且所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；5或6元碳环基氨基或杂环基氨基；和5或6元碳环基氧基或杂环基氧基；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代，并且任意5或6元碳环基或杂环基任选地被至少一个R8取代；
每个R7和R8独立地选自C1-C6烷基；羟基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基-C0-C3烷基；C1-C6烷氧基羰基；碳环基-C0-C4烷基；杂环基-C0-C4烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；氨基；硝基；C1-C6二级或三级氨基；卤素；氨基甲酰基；二级或三级C1-C6烷基氨基-C0-C3烷基；C1-C6烷基羰基氨基；和5或6元环状氨基，在环中任选地含有至少一个其他杂原子，并且其中所述环任选地被至少一个C1-C6烷基取代；其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；其中任意碳环基和杂环基是5或6元的；
项目2根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R1选自H和C1-C3烷基；
项目3根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中每个R4为H；
项目4根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R3选自H；卤素；
和C1-C6烷基，其中任意烷基任选地被至少一个卤素取代；
项目5根据第1项所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中n为0；
项目6根据第1项所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Ra为H；
项目7根据第1项所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中所述用于神经保护的PFKFB3抑制剂为式(ICa)
Figure FDA0003112722000000691
其中R1、R4、Ra、Rb和n如项目1所定义，
R2为被至少一个R5取代的苯基，并且R3为H；
项目8根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R2为被1或2个R5部分取代的苯基；并且每个R5独立地选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素；
项目9根据项目1项所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中R2为5-氟-2-羟苯基；
项目10根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Rb为被选自甲氧基和乙氧基的1或2个部分取代的C2-C4烷基；
项目11根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Rb为羟基-C2-C4烷基；
项目12根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中Rb为四氢呋喃-C1-C0烷基；
项目13根据项目1所述的用于神经保护的PFKFB3抑制剂，其中所述用于神经保护的PFKFB3抑制剂选自
2-羟基-4-{[(4-甲基-1-萘基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-[(1-萘磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯、
4-{[(4-氟-1-萘基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-[(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-[(萘-2-基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯、
4-({[(5-(二甲氨基)萘-1-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[((2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氯联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-[(联苯-3-基磺酰基)氨基]-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(3-吡啶-3-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(3-吡啶-4-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-({[3-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(3-喹啉-6-基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氨基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-乙酰胺基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(2’-硝基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸甲酯、
4-({[3-(5-乙酰基-2-噻吩基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[2’-((羟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[4’-((甲基硫烷基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[4’-(三氟甲氧基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[4’-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-({[4’-(二甲氨基甲酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(4’-氨基甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[3’-(甲基磺酰基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-氨基甲酰基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-({[(5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-({[2’,5’-二氟-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯
2-羟基-4-({[2’-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苄基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(3’-乙氧基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
3’-{[3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基]氨磺酰基}联苯-3-羧酸1-甲基乙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-乙酰氧基-4-[(1-萘磺酰基)氨基]苯甲酸苄酯、
2-乙酰氧基-4-[(1-萘磺酰基)氨基]苯甲酸、
2-羟基-4-({[(3-(哌啶-1-基)苯基)磺酰基}氨基)苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-(({[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基)苯甲酸4-(二甲基氨基)丁酯、
4-({[5’-氟-2’-羟基-5-(三氟甲基)联苯-3-基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸甲酯、
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯、
2-羟基-4-{[(2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁基酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯、
4-{[(2’,5’-二氟联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁基酯、
4-({[(3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸3-吗啉-4-基丙基酯、
4-({[(3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯、
4-({[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]磺酰基}氨基)-2-羟基苯甲酸4-吗啉-4-基丁基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯酸四氢呋喃-3-基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸1-(甲氧基甲基)丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯酸2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基丁酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-羟乙酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-羟丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-甲氧基乙酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸2-苯氧基乙酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-(2,6-二甲基吗啉-4-基)丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-{吡啶-3-基氨基)丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]丙基酯、
4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸3-[(5-甲基异恶唑-3-基)氨基]丙基酯，或其药学上可接受的盐；
项目14用于神经保护的4-{[(5’-氟-2’-羟基联苯-3-基)磺酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸或其药学上可接受的盐。
271.一种神经保护的方法，包括缺失、减少、结合、抑制或降解受试者细胞中的PFKFB3。
272.一种神经保护的方法，包括施用PFKFB3激酶活性抑制剂。
273.一种神经保护的方法，包括施用小分子PFKFB3抑制剂。
274.一种神经保护的方法，包括施用小分子PFKFB3激酶活性抑制剂。
275.一种神经保护的方法，包括抑制受试者细胞中的PFKFB3。
276.一种治疗或预防神经退行性疾病或神经退行性病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂。
277.一种治疗或预防抑制糖酵解对其具有有益效果的神经退行性疾病或神经退行性病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
278.一种增加细胞抗氧化能力的方法，所述方法包括使细胞与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
279.一种用于神经保护的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
280.一种治疗神经退行性疾病的方法，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、中风、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann-
Figure FDA0003112722000000721
-Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症、双相情感障碍、肌萎缩侧索硬化症、弗里德里希共济失调、亨廷顿氏病、路易体病、帕金森病、脊髓性肌萎缩、运动神经元病、阿尔卑斯病、脑-眼-面-骨骼综合征(COFS)、皮质基底细胞变性、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病、库鲁病、利氏病、单肢肌萎缩、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压(Shy-Drager综合征)、神经退行性伴脑铁积聚、视阵挛肌阵挛、朊病毒病、进行性多灶性白质脑病、纹状体退行性变、传染性海绵状脑病(朊病毒病)、巴顿病、亚历山大病、Alpers-Huttenlocher综合征、α-甲酰辅酶A消旋酶缺乏症、安德曼综合征、Arts综合征、共济失调神经病变谱、共济失调伴动眼神经失用症、常染色体显性小脑共济失调、耳聋和嗜睡症、Charlevoix-Saguenay的常染色体隐性痉挛性共济失调、β-螺旋桨蛋白质相关神经退行性变、CLN1病、CLN10病、CLN2病、CLN3病、CLN4病、CLN6病、CLN7病、CLN8病、先天性无汗性疼痛不敏感、家族性脑病伴神经肽包涵体、脂肪酸羟化酶相关神经退行性变、GM2神经节苷脂病、AB变异型、遗传性感觉和自主神经病变类型IE、遗传性感觉和自主神经病变类型II、遗传性感觉和自主神经病变类型V、婴儿神经轴突营养不良、婴儿起病遗传性痉挛性麻痹、婴儿起病脊髓小脑共济失调、青少年原发性侧索硬化、Marinesco-
Figure FDA0003112722000000722
综合征、线粒体膜蛋白相关神经退行性变、多系统萎缩、视神经脊髓炎、泛酸激酶相关神经退行性变、伴有硬化性白质脑病的多囊性脂膜性骨发育不良、朊病毒病、进行性眼外肌麻痹、核黄素转运体缺陷性神经病变、Sandhoff病、49型痉挛性截瘫，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
281.一种治疗创伤性脑损伤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
282.一种降低神经元中糖酵解摄取的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
283.一种预防神经元凋亡性死亡的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
284.一种预防因谷氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
285.一种预防因谷氨酸受体过度激活引起的神经元凋亡性死亡的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
286.一种减少星形胶质细胞中糖酵解摄取的方法，包括使星形胶质细胞与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
287.一种抑制反应性星形胶质细胞增殖的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
288.一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
289.一种保护肠神经元免受兴奋性中毒的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的PFKFB3抑制剂或包含此PFKFB3抑制剂的药物组合物。
290.一种保护神经元免受兴奋性中毒的方法，包括使神经元与有效量的PFKFB3抑制剂接触。
291.一种治疗急性中枢神经系统损伤后的人受试者的方法，所述方法包括在预定时间段内在所述急性中枢神经系统损伤后向所述人施用包括至少一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
292.根据前述权利要求所述的方法，其中所述慢性中枢神经系统损伤是神经退行性疾病引起的。
293.根据前述权利要求所述的方法，其中神经退行性疾病选自根据前述权利要求所述的任意一种。
294.一种减轻或预防处于慢性中枢神经系统损伤风险的人受试者中的神经元损伤的方法，所述方法包括在所述慢性中枢神经系统损伤之前向所述人受试者施用包括至少一种PFKFB3抑制剂的药物组合物。
295.根据前述权利要求所述的方法，其中所述慢性中枢神经系统损伤是神经退行性疾病引起的。
296.根据前述权利要求所述的方法，其中神经退行性疾病选自根据前述权利要求所述的任意一种。
297.一种根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述方法还包括减轻人受试者中的神经元损伤。
298.一种制备神经保护药物的方法，包括使用作为活性成分的PFKFB3抑制剂。
299.一种治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的方法，包括缺失、减少、结合、抑制或降解受试者细胞中的PFKFB3。
300.一种根据前述权利要求所述的方法，包括由受试者施用药物，并且其中通过这种药物现实PFKFB3的缺失、减少、结合、抑制或降解。
301.一种方法，所述方法选自治疗或预防年龄相关疾病或紊乱的方法或其他抗衰老治疗的方法、维持或改善受试者健康的方法、维持或改善受试者身体素质的方法、改善/增加受试者活动的方法、提高/增加受试者的功能活动的方法、抗衰老治疗的方法，预防、改善或减轻衰老影响的方法、减少或延缓生物学年龄增加或延缓衰老速度的方法、将发病的一种生物标记物或多种生物标记物改变为对应于较少发病机会的状态的包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂的步骤的方法，治疗、预防、改善和减轻虚弱的影响的方法、治疗衰老相关疾病的方法、增加健康寿命或寿命的方法、增加抗压力或恢复力的方法、提高手术、放射疗法、疾病和/或任何其他压力后恢复率或其他增强恢复的方法、预防和/或治疗更年期综合征或恢复生殖功能的方法、消除或减少衰老细胞扩散的方法，降低与至少一种或至少两种年龄相关疾病或病症相关的所有或多种死亡风险或死亡风险的原因或延缓此类风险增加、降低发病风险的方法、将至少一种衰老生物标记物调节为更年轻状态或减缓其转变为“老年”状态的方法、预防或治疗年龄相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用PFKFB3抑制剂或包含PFKFB3抑制剂的药物组合物。
302.一种治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗的方法，包括向有需要的受试者施用前述权利要求中任意一项所述的药物组合物。
303.一种改善参数的方法，所述参数选自肌肉力量、骨骼密度、头发生长、认知能力、抗压力或恢复力、血液参数、心率、认知功能、基础代谢率、收缩压、足跟骨矿物质密度(BMD)、足跟定量超声指数(QUI)、足跟宽带超声衰减、足跟宽带超声衰减、1秒内的强制呼气量(FEV1)、强制肺活量(FVC)、呼气峰值流量(PEF)、每轮首次按下快速按扣的持续时间、反应时间、正确识别匹配的平均时间、握力(右和/或左)、全身无脂肪量、腿无脂肪量(右和/或左)、任何压力(伤口、手术、化学疗法、疾病、生活方式的改变等)后恢复的时间、站立高度、1秒内的强制呼气量(FEV1)、腿部无脂肪量(右)、腿部预测量(右)、基础代谢率、强制肺活量(FVC)、腿部无脂肪量(左)、腿部预测量(左)、收缩的血液压力、自动读数、足跟骨矿物质密度(BMD)(左)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(左)、全身无脂肪量、全身水量、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(左)、脚跟声速(左)、坐姿高度、足跟骨矿物质密度(BMD)(右)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(右)、脚跟声速(右)、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(右)、呼气峰流量(PEF)、腿部脂肪百分比(左)、躯干无脂肪量、腿部脂肪百分比(右)、躯干预测量、握力(左)、足跟宽带超声衰减(左)、足跟宽带超声衰减(右)、握力(右)、每轮首次按下快速按扣的持续时间、正确识别匹配的平均时间、体脂率、躯干脂肪百分比、身体质量指数(BMI)、腿部脂肪量(左)、手臂无脂肪量(左)、手臂预测脂肪量(左)、手臂无脂肪量(右)、血细胞比容百分比、手臂预测脂肪量(右)、腰围、腿部脂肪量(右)、血红蛋白浓度、手臂脂肪百分比(左)、脚踝间距宽度(左)、全身脂肪量、身体质量指数(BMI)、脉搏波峰时间、手臂脂肪百分比(右)、体重、平均红细胞体积、躯干脂肪量、脉搏波动脉僵硬度指数、脚踝间距宽度(右)、血小板暴击、红细胞(红血球)计数、平均球形细胞体积、平均血小板(凝血细胞)体积、体重、手臂脂肪量(左)、淋巴细胞百分比、嗜中性粒细胞百分比、手臂脂肪量(右)、小腿阻抗(左)、网织红细胞平均体积、血小板计数、平均红细胞血红蛋白、小腿阻抗(右)、红细胞(红血球)分布宽度、脉搏率、自动读数、全身阻抗、舒张压、自动读数、淋巴细胞计数、测量次数、嗜中性粒细胞计数、单核细胞百分比、臀围、单核细胞计数、血小板分布宽度、平均红细胞血红蛋白浓度、未成熟的网织红细胞分数、手臂阻抗(右)、网织红细胞百分比、快速按扣的次数、白细胞(白血球)计数、脉搏率、高光散射网织红细胞计数、嗜碱性粒细胞百分数、手臂阻抗(左)、脉搏波反射指数、嗜酸性粒细胞计数、有核红细胞计数、嗜酸性粒细胞百分数、嗜碱性粒细胞计数、网织红细胞计数、高光散射网织红细胞百分比、有核红血球电池百分比或随年龄而变差的任何其他参数，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
304.一种改善根据前述权利要求所述的至少两个参数的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
305.一种改善至少两个随年龄而变差的健康参数的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
306.一种恢复活力的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
307.一种预防或治疗年龄相关疾病的方法，所述年龄相关疾病选自动脉粥样硬化、心血管疾病、恶病质、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默病、痴呆、亨廷顿病和其他年龄进行性痴呆；帕金森病；和肌萎缩侧索硬化症[ALS])、中风、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁症、免疫衰老(包括但不限于与年龄相关的对疫苗的免疫反应下降、与年龄相关的免疫治疗反应下降等)、心肌梗死、急性冠脉综合征、肌肉减少症、肌肉减少性肥胖、老年骨质疏松症、尿失禁或其他年龄相关疾病的任意一种，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
308.一种治疗加速衰老的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
309.一种治疗癌症幸存者的加速衰老的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
310.一种治疗患有HIV的受试者的加速衰老的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
311.一种预防或治疗化学疗法的后果的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
312.一种预防或治疗放射疗法的后果的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包括作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
313.一种辐射防护的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
314.一种将全因死亡的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与死亡机会较低相对应的状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
315.一种将死亡的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与死亡机会较低相对应的状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
316.一种将健康寿命的一种生物标记物或多种生物标记物或预期寿命的标记物改变为与较长健康寿命或预期寿命相对应的状态的方法，包括在受试者中施用PFKFB3抑制剂或包含作为活性剂的PFKFB3抑制剂的组合物的步骤。
317.一种抗衰老疗法的制备方法，包括使用PFKFB3抑制剂作为活性剂的步骤。
318.一种用于根据本申请的任意一项权利要求所述的疗法的制备方法，包括使用PFKFB3抑制剂作为活性剂的步骤。
319.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中将这种方法应用于健康受试者。
320.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中将这种方法应用于老年受试者。
321.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中将这种方法应用于年龄大于40岁的受试者。
322.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中将这种方法应用于显示出衰老症状的受试者。
323.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中将这种方法应用于未患有年龄相关疾病或紊乱的受试者。
324.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述方法是非治疗性的。
325.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂、调节剂或降解剂选自肽、小分子、抗体、适配体、蛋白质、病毒、聚合物、基因治疗剂、纳米粒子或粒子。
326.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中使用包含PFKFB3抑制剂的组合物，而不使用PFKFB3抑制剂。
327.根据前述权利要求所述的方法，其中组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
328.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂是小分子PFKFB3抑制剂。
329.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂是PFKFB3激酶活性的小分子抑制剂。
330.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂为治疗有效量。
331.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中以药物组合物施用PFKFB3抑制剂，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
332.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3年龄相关疾病或紊乱不包括癌症。
333.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂选自下面权利要求中任意一项所述的抑制剂。
334.一种缺失、降低、结合、抑制或降解受试者PFKFB3抑制剂的细胞中的PFKFB3的试剂，用于神经保护。
335.一种用作神经保护剂的PFKFB3抑制剂。
336.一种用作神经保护剂的小分子PFKFB3激酶活性抑制剂。
337.一种用于神经保护的PFKFB3激酶活性抑制剂。
338.一种用于神经保护的PFKFB3小分子抑制剂。
339.一种用于神经保护的PFKFB3激酶活性的小分子抑制剂。
340.一种用于治疗或预防神经退行性疾病或神经退行性病症的PFKFB3抑制剂。
341.一种用于治疗神经退行性疾病的PFKFB3抑制剂，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、中风、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann-
Figure FDA0003112722000000781
-Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症、双相情感障碍、肌萎缩侧索硬化症、弗里德里希共济失调、亨廷顿病、路易体病、帕金森病、脊髓性肌萎缩、运动神经元疾病、阿尔卑斯病、脑-眼-面-骨综合征(COFS)、皮质基底变性、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病、库鲁病、利式病、单肢肌萎缩、多系统萎缩、多系统萎缩伴直立性低血压(Shy-Drager综合征)、神经退行性伴脑铁积聚、眼阵挛肌阵挛、朊病毒病、进行性多灶性白质脑病、纹状体退行性变、传染性海绵状脑病(朊病毒病)、巴顿病、亚历山大病、Alpers-Huttenlocher综合征、α-甲酰辅酶A消旋酶缺乏症、安德曼综合征、Arts综合征、共济失调神经病变谱、共济失调伴动眼神经失用症、常染色体显性小脑共济失调、耳聋和嗜睡症、Charlevoix-Saguenay的常染色体隐性痉挛性共济失调、β-螺旋桨蛋白质相关神经退行性变、CLN1病、CLN10病、CLN2病、CLN3病、CLN4病、CLN6病、CLN7病、CLN8病、先天性无汗性疼痛不敏感、家族性脑病伴神经肽包涵体、脂肪酸羟化酶相关神经退行性变、GM2神经节苷脂病、AB变异体、遗传性感觉和自主神经病变类型IE、遗传性感觉和自主神经病变类型II、遗传性感觉和自主神经病变类型V、婴儿神经轴突营养不良、婴儿起病遗传性痉挛性麻痹、婴儿起病脊髓小脑共济失调、青少年原发性侧索硬化、Marinesco-
Figure FDA0003112722000000782
综合征、线粒体膜蛋白相关神经退行性变、多系统萎缩、视神经脊髓炎、泛酸激酶相关神经退行性变、伴有硬化性白质脑病的多囊性脂膜性骨发育不良、朊病毒病、进行性外眼肌麻痹、核黄素转运体缺陷性神经病变、Sandhoff病、49型痉挛性截瘫。
342.一种用于治疗创伤脑损伤的PFKFB3抑制剂。
343.一种用于预防神经退行性变的PFKFB3抑制剂。
344.一种用于预防神经退行性疾病的PFKFB3抑制剂，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、中风、亨廷顿病和帕金森病、晚发性阿尔茨海默病、共济失调毛细血管扩张症(路易斯-巴尔综合征)、嗜银粒细胞病、常染色体显性小脑共济失调、巴顿病(斯皮尔迈尔-沃格特-斯杰格伦-巴顿病)、皮质基底动脉变性、皮质基底神经节变性、进行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合征)、Creutzfeldt-Jakob病、致命性家族性失眠、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森病、神经元中间丝包涵体病、嗜碱性包涵体病、Pick病、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性运动和感觉神经病变伴近端优势、婴儿雷氟素母病、Machado-Joseph病、智力低下和小头畸形伴脑桥和小脑发育不良(智力低下、X连锁综合征、Najm型)、神经棘红细胞增多症、脑桥小脑发育不良、丙酮酸脱氢酶缺乏症(丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症)、雷氟素母病(遗传性共济失调性多发性神经炎)、无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig综合征)、额颞叶变性、脊髓性肌萎缩症、弗里德里希共济失调、脊髓小脑共济失调、齿状核红细胞苍白球蛋白萎缩、Gerstmann-
Figure FDA0003112722000000791
-Scheinker综合征、运动神经元疾病、Charcot病或LouGehrig氏病、硬化症、脊髓性肌萎缩、抑郁症和双相情感障碍。
345.一种用于对受试者中细胞群给予神经保护的PFKFB3抑制剂。
346.一种用于制备神经保护药物的PFKFB3抑制剂，包括使用PFKFB3抑制剂作为活性成分。
347.一种缺失、减少、结合、抑制或降解受试者PFKFB3抑制剂的细胞中的PFKFB3的试剂，用于治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗。
348.一种在一种或多种以下情况中使用的PFKFB3抑制剂：治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗、治疗或预防年龄相关疾病或紊乱或其他抗衰老治疗、维持或改善受试者健康、维持或改善受试者身材素质、改善/增加受试者的活动、改善/增加受试者的功能活动、改善选自肌肉力量、骨骼密度、头发生长、认知能力、抗压力或恢复力、血液参数、心率、认知功能、基础代谢率、收缩压、足跟骨矿物质密度(BMD)、足跟定量超声指数(QUI)、足跟宽带超声衰减、足跟宽带超声衰减、1秒内的强制呼气量(FEV1)、强制肺活量(FVC)、呼气峰值流量(PEF)、每轮首次按下快速按钮的持续时间、反应时间、正确识别匹配的平均时间、握力(右和/或左)、全身无脂肪量、腿部无脂肪量(右和/或左)、任何压力(伤口、手术、化学疗法、疾病、生活方式的改变等)后恢复的时间、站立高度、1秒内的强制呼气量(FEV1)、腿部无脂肪量(右)、腿部预测量(右)、基础代谢率、强制肺活量(FVC)、腿部无无脂肪量(左)、腿部预测量(左)、收缩的血液压力、自动读数、足跟骨矿物质密度(BMD)(左)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(左)、全身无脂肪量、全身水量、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(左)、脚跟声速(左)、坐姿高度、足跟骨矿物质密度(BMD)(右)、足跟定量超声指数(QUI)、直接进入(右)、脚跟声速(右)、足跟骨矿物质密度(BMD)T评分、自动(右)、呼气峰流量(PEF)、腿部脂肪百分比(左)、躯干无脂肪量、腿部脂肪百分比(右)、躯干预测量、握力(左)、足跟宽带超声衰减(左)、足跟宽带超声衰减(右)、握力(右)、每轮首次按下快速按钮的持续时间、正确识别匹配的平均时间、体脂率、躯干脂肪百分比、身体质量指数(BMI)、腿部脂肪量(左)、手臂无脂肪量(左)、手臂预测脂肪量(左)、手臂无脂肪量(右)、血细胞比容百分比、手臂预测脂肪量(右)、腰围、腿部脂肪量(右)、血红蛋白浓度、手臂脂肪百分比(左)、脚踝间距宽度(左)、全身脂肪量、身体质量指数(BMI)、脉搏波峰时间、手臂脂肪百分比(右)、体重、平均红细胞体积、躯干脂肪量、脉搏波动脉僵硬度指数、脚踝间距宽度(右)、血小板暴击、红细胞(红血球)计数、平均球形细胞体积、平均血小板(凝血细胞)体积、体重、手臂脂肪量(左)、淋巴细胞百分比、嗜中性粒细胞百分比、手臂脂肪量(右)、小腿阻抗(左)、网织红细胞平均体积、血小板计数、平均红细胞血红蛋白、小腿阻抗(右)、红细胞(红血球))分布宽度、脉搏率、自动读数、全身阻抗、舒张压、自动读数、淋巴细胞计数、测量次数、嗜中性粒细胞计数、单核细胞百分比、臀围、单核细胞计数、血小板分布宽度、平均红细胞血红蛋白浓度、未成熟的网织红细胞分数、手臂阻抗(右)、网织红细胞百分比、快速按钮的次数、白细胞(白血球)计数、脉搏率、高光散射网织红细胞计数、嗜碱性粒细胞百分数、手臂阻抗(左)、脉搏波反射指数、嗜酸性粒细胞计数、有核红细胞计数、嗜酸性粒细胞百分数、嗜碱性粒细胞计数、网织红细胞计数、高光散射网织红细胞百分比、有核红血球细胞百分比的参数或随着年龄的增长而变差的任何其他参数、改善该权利要求中上述的至少两个参数、改善至少两个随着年龄增长而变差的健康参数、抗衰老治疗、预防、改善或减轻衰老的影响、减少或延迟生物学年龄的增加或减缓衰老的速度，治疗、预防、改善和减轻衰弱的影响、治疗年龄相关疾病、增加健康寿命或寿命、恢复活力，以下项中的至少一项：增加抗压力或恢复力、提高手术、放射疗法、疾病和/或任何其他压力后的恢复率或其他增强恢复、治疗更年期综合症或恢复生殖功能、消除或减少衰老细胞的扩散、降低与至少一种或至少两种年龄相关疾病或病症相关的死亡风险或死亡风险的所有原因或多种原因或延迟此类风险的增加、降低发病风险、将发病的一种生物标记物或多种生物标记物改变为与发病机会较少相对应的状态、将衰老的至少一种生物标记物调节为更年轻的状态或减慢其向“老年”状态的转变、预防或治疗与衰老相关的疾病、预防或治疗年龄相关疾病，选自动脉粥样硬化、心血管疾病、恶病质、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压、神经退行性变(包括但不限于阿尔茨海默氏病、痴呆、亨廷顿病和其他年龄进行性痴呆；帕金森病；和肌萎缩侧索硬化[ALS])、中风、萎缩性胃炎、骨关节炎、NASH、躯干前驱症、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、多巴胺失调综合征、代谢综合征、劳累性尿失禁、桥本甲状腺炎、心力衰竭、老年抑郁症、免疫衰老(包括但不限于与年龄相关的对疫苗的免疫反应下降、与年龄相关的免疫疗法反应下降等)、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、肌肉减少症、肌肉减少肥胖症、老年骨质疏松症、尿失禁或其他年龄相关疾病的任何一种、治疗加速衰老、治疗癌症幸存者加速衰老、治疗患有HIV的受试者的加速衰老、预防或治疗化学疗法的后果、预防或治疗放射疗法的后果、放射防护、将全因死亡的一种生物标记物或多种生物标记物改变与死亡机会较低相对应的状态、将死亡的一种生物记志物或多种生物标记物改变为与死亡率机会较低相对应的状态。
349.一种神经保护性药物组合物，包含PFKFB3抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
350.一种抗衰老药物组合物，包含PFKFB3抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
351.一种用于根据前述权利要求中的任意一项中的药物组合物，包含PFKFB3抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
352.一种抗衰的老药物组合物，包含PFKFB3抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
353.根据前述权利要求中任意一项所述的组合物，其中间接靶点调节剂模拟或影响PFKFB3的降低或抑制。
354.一种测试或控制疗法的疗效的方法，所述疗法选自PFKFB3沉默疗法、PFKFB3缺失疗法、PFKFB3减少疗法、PFKFB3结合疗法、PFKFB3抑制疗法或PFKFB3降解疗法，包括在接受此类疗法的受试者中检查选自以下参数的步骤：患者的生物学年龄、至少一种衰老生物标记物、至少一种与年龄相关的缺陷或疾病、至少一种恢复活力标记物、虚弱、健康期或寿命或任何其他用于在抗衰老疗法疗效的测试中进行检查的合理的标记物或参数。
355.一种测试或控制PFKFB3小分子抑制剂的疗效的方法，包括检查所述抑制剂在细胞中的神经保护疗效的步骤。
356.一种用于神经保护的试剂盒，包括PFKFB3抑制剂和使用说明书。
357.一种用于抗衰老治疗的试剂盒，包括PFKFB3抑制剂和使用说明书。
358.根据前述权利要求中任意一项所述的试剂盒，其中PFKFB3抑制剂是化合物，所述化合物选自本申请中描述或参考的化合物。
359.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括以下中的至少一种：将关于患者的信息归因于与PFKFB3的沉默、缺失、减少、结合、抑制或降解相关的抗衰老治疗的信息，将关于患者的信息归因于与至少一个间接靶点的调节、沉默、缺失、减少、结合、抑制、激活或降解相关的抗衰老或神经保护治疗的信息，将关于患者的信息归因于与PFKFB3的缺失、减少、结合、抑制或降解相关的神经保护信息。
360.一种有形介质，其配置有指令，所述指令在执行时使处理器执行一方法，所述方法包括：将关于患者的信息归因于前述权利要求中任意一项中所描述的关于方法和用途的信息。
361.根据前述权利要求中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是对选自由PFKFB3沉默疗法、人工microRNA、核酶、反义多核苷酸或小干扰RNA(siRNA)、双链RNA、短发夹RNA组成的列表中的PFKFB3多核苷酸有特异性的化合物。
362.根据前述权利要求中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂选自本申请中所描述的化合物或其结构或功能类似物。
363.根据前述权利要求中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是小分子。
364.一种用作神经保护剂的化合物，其中所述化合物选自权利要求1至199中的任意一项。
365.一种用作神经保护剂的化合物，其中所述化合物选自项目338至1846中的任意一项。
366.一种用作抗衰老治疗的化合物，其中所述化合物选自权利要求1至199中的任意一项。
367.一种用于选自前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
368.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗脑缺血。
369.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗神经损伤。
370.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗缺血性中风。
371.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗新生儿缺血性中风。
372.根据权利要求1-199中任意一项所述的化合物或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗短暂性脑缺血发作。
373.一种治疗脑缺血的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其中所述PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
374.一种治疗神经损伤的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其中所述PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
375.一种治疗缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其中所述PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
376.一种治疗新生儿缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂或权利要求200至203中任意一项所述的药物组合物，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项所述。
377.选自根据权利要求254至264中任意一项或者项目338至1846中任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗脑缺血。
378.选自根据权利要求254至264中任意一项或者项目338至1846中任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗神经损伤。
379.选自根据权利要求254至264中任意一项或者项目338至1846中任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗缺血性中风。
380.选自根据权利要求254至264中任意一项或者项目338至1846中任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗新生儿缺血性中风。
381.选自根据权利要求254至264中任意一项或者项目338至1846中任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中任意一项所述的化合物，其用于治疗短暂性脑缺血发作。
382.一种治疗脑缺血的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
383.一种治疗神经损伤的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
384.一种治疗缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
385.一种治疗新生儿缺血性中风的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
386.一种神经保护的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
387.一种神经保护的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求338至1846中的任意一项或权利要求A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
388.一种抗衰老治疗的方法，包括施用化合物，其中所述化合物选自权利要求1至199中的任意一项。
389.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
390.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项。
391.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
392.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
393.一种抗衰老治疗的方法，包括施用PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求338至1846中的任意一项或权利要求A、B、C、D、E、F、G或H。
394.根据前述权利要求中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
395.一种用于增强过继性T细胞疗法的T细胞功能的PFKFB3抑制剂，其中PFKFB3抑制剂选自权利要求1至199中的任意一项或权利要求254至264中的任意一项或项目338至1846中的任意一项或项目A、B、C、D、E、F、G或H中的任意一项。
396.根据前述权利要求中任意一项或本申请中所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂或此处提及的其他试剂是这种抑制剂或这种其他试剂的药学上可接受的药学上的盐或其水合物或溶剂化物，其中所述其药学上可接受的酸加成盐选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸获得的盐。
397.根据前述权利要求中任意一项所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂是结构类似物、功能类似物、衍生物、N氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、外消旋体、生理上可接受的盐，包括其选自前述权利要求中任意一项的PFKFB3抑制剂的所有比率的混合物。
398.根据前述权利要求中任意一项或本申请中所述的试剂盒、方法、组合物、药物组合物、用途、PFKFB3抑制剂、介质，其中PFKFB3抑制剂或此处提及的其他试剂是前药形式。
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