CN113784755A - 异色满基化合物的盐及其结晶形式、制备方法、治疗用途和药物组合物 - Google Patents

Abstract

本公开文本涉及(R)‑1‑(8‑氟异色满‑1‑基)‑N‑甲基甲胺的盐、其结晶形式及其制备方法，所述盐、其结晶形式可用于治疗CNS障碍。

Description

异色满基化合物的盐及其结晶形式、制备方法、治疗用途和药 物组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月14日提交的美国临时申请62/818,256的优先权，将其全部公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)的盐及其结晶形式、制备方法、治疗用途和药物组合物。

背景技术

中枢神经系统疾病和障碍以不同的严重程度影响广泛范围的人群。神经和精神疾病和障碍包括重性抑郁症、精神分裂症、双相障碍、强迫性障碍(OCD)、惊恐障碍和创伤后应激障碍(PTSD)等。这些疾病和障碍影响人的思想、情绪、行为和社交互动，并且可能显著损害日常机能。参见例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第4版,American Psychiatric Association(2000)(“DSM-IV-TR”)；Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders,第5版,American Psychiatric Association(2013)(“DSM-5”)。此外，神经精神症状如情感淡漠、抑郁症、焦虑、认知损害、精神病、攻击、激越、冲动控制和睡眠中断现在被认为是神经疾病和障碍(如阿尔茨海默病和帕金森病)的核心损害。

目前正在开发多种药物来治疗CNS障碍。例如，(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(它报道在美国专利号10,196,403中，将其整体通过引用并入本文)可用于治疗CNS障碍。需要(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺的盐和新形式以促进安全、有效和高质量药物产品的制造。

发明内容

本文提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺的盐及其结晶形式。化合物(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)具有以下结构：

(化合物1)。

在一些实施方案中，提供了制备(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)或其盐或结晶形式的方法。

在一些实施方案中，提供了使用(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)或其盐或结晶形式治疗CNS障碍的方法。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)或其盐或结晶形式以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

附图说明

图1显示了化合物1盐酸盐形式HA的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2显示了化合物1盐酸盐形式HA的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3显示了化合物1盐酸盐形式HA的热重分析(TGA)热谱图。

图4显示了化合物1盐酸盐形式HA的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

图5显示了化合物1盐酸盐形式HB的XRPD图。

图6显示了化合物1磷酸盐的XRPD图。

图7显示了化合物1磷酸盐的DSC热谱图。

图8显示了化合物1磷酸盐的TGA热谱图。

图9显示了化合物1磷酸盐的DVS等温线。

图10显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LA的XRPD图。

图11显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LA的DSC热谱图。

图12显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LA的TGA热谱图。

图13显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LA的DVS等温线。

图14显示化合物1左旋酒石酸盐形式LB的XRPD图。

图15显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LB的DVS等温线。

图16显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LC的XRPD图。

图17显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LC的DSC热谱图。

图18显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LC的TGA热谱图。

图19显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LC的DVS等温线。

图20显示了化合物1右旋酒石酸盐的XRPD图。

图21显示了化合物1右旋酒石酸盐的DVS等温线。

图22显示了化合物1富马酸盐形式FA的XRPD图。

图23显示了化合物1富马酸盐形式FA的DSC热谱图。

图24显示了化合物1富马酸盐形式FA的TGA热谱图。

图25显示了化合物1富马酸盐形式FA的DVS等温线。

图26显示了化合物1富马酸盐形式FB的XRPD图。

图27显示了化合物1富马酸盐形式FB的DSC热谱图。

图28显示了化合物1富马酸盐形式FB的TGA热谱图。

图29显示了化合物1富马酸盐形式FB的DVS等温线。

图30显示了化合物1柠檬酸盐的XRPD图。

图31显示了化合物1柠檬酸盐的DSC热谱图。

图32显示了化合物1柠檬酸盐的TGA热谱图。

图33显示了化合物1柠檬酸盐的DVS等温线。

图34显示了化合物1琥珀酸盐的XRPD图。

图35显示了化合物1琥珀酸盐的DSC热谱图。

图36显示了化合物1琥珀酸盐的TGA热谱图。

图37显示了化合物1琥珀酸盐的DVS等温线。

图38显示了化合物1戊二酸盐的XRPD图。

图39显示了化合物1戊二酸盐的DVS等温线。

图40显示了化合物1左旋苹果酸盐的XRPD图。

图41显示了化合物1左旋苹果酸盐的DSC热谱图。

图42显示了化合物1左旋苹果酸盐的TGA热谱图。

图43显示了化合物1左旋苹果酸盐的DVS等温线。

图44显示了化合物1苯磺酸盐的XRPD图。

图45显示了化合物1苯磺酸盐的DSC热谱图。

图46显示了化合物1苯磺酸盐的TGA热谱图。

图47显示了化合物1苯磺酸盐的DVS等温线。

具体实施方式

本公开文本的方法涉及本文公开的化合物和组合物用于治疗神经或精神疾病、障碍或损害的用途。在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是抑郁症、双相障碍、疼痛、精神分裂症、强迫性障碍、精神刺激、成瘾、社交障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑障碍、运动障碍、癫痫症、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病或认知损害。在一个实施方案中，所述疾病或障碍是抑郁症，特别是治疗抗性抑郁症(TRD)、重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、双相抑郁症或与另一种疾病或障碍相关的抑郁症。在一些实施方案中，神经疾病或障碍如阿尔茨海默病和帕金森病的损害包括神经精神症状，如情感淡漠、抑郁症、焦虑、认知损害、精神病、攻击、激越、冲动控制障碍和/或睡眠障碍。

本文的描述阐述了细节以提供对本公开文本的各个实施方案的理解，并且是在理解以下事实的情况下做出的：所提供的公开文本是所要求保护的主题的示例而不意图将权利要求限制为特定实施方案。因此，本文公开的特定实施方案可以与包括在各种标题下的特定实施方案的本文公开的其他特定实施方案组合，所述标题是为了方便和组织而提供的，而不应被解释为以任何方式限制权利要求。

本文引用的所有已发表文件均通过引用以其整体并入于此。

定义：

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。

如本文所用，单数形式“一种/一个”(“a”)、“一种/一个”(“an”)和“所述”(“the”)意图也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”在与被提供用于描述特定固体形式的数值或数值范围(例如，特定温度或温度范围，如描述熔融、脱水或玻璃化转变；质量变化，如作为温度或湿度的函数的质量变化；关于例如质量或百分比的溶剂或水含量；或峰位置，如在通过例如¹³C NMR、DSC、TGA和XRPD的分析中)组合使用时，指示所述值或值范围可能在仍然描述特定的固体形式的同时在本领域普通技术人员认为合理的程度上偏离。具体地，术语“约”当在上下文中使用时指示数值或值范围可以在仍然描述特定固体形式的同时使所引用的值或值范围变化5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。在一些实施方案中，值可以变化约5％。术语“约”在用于指代2θ度的值时是指±0.3度2θ或±0.2度2θ。在一些实施方案中，“约”是指2θ度的值为±0.2度2θ。在一些实施方案中，“约”是指±3℃的温度。

如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的短语“碱金属碳酸氢盐”是指具有式M(HCO₃)的碱，其中M是指碱金属(例如锂、钠或钾)。碱金属碳酸氢盐的例子包括但不限于碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾。

如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的短语“碱金属醇盐”是指具有式M(O-烷基)的碱，其中M是指碱金属(例如锂、钠或钾)。碱金属醇盐的例子包括但不限于醇锂、醇钠和醇钾。

如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的短语“金属氢氧化物碱”是指具有式MOH的碱，其中M是指金属，如碱金属(例如锂、钠或钾)。碱金属氢氧化物碱的例子包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。

如本文所用，术语“包含”和“包括”或其语法变体将被视为指定所述特征、整数、步骤或组分，但不排除添加一个或多个另外的功能、整数、步骤、组分或其组。这些术语涵盖术语“由……组成”。

如本文所用的表达“环境温度”和“室温”是本领域中所理解的，并且通常是指这样的温度(例如反应温度)，其是进行反应的房间的大约温度，例如从约20℃至约30℃。

如本文所用，术语“无定形”或“无定形形式”旨在意指所讨论的物质、组分或产物不是结晶的，如例如通过XRPD所确定；或其中所讨论的物质、组分或产物在显微镜下观察时不是双折射的。例如，无定形实质上意指分子的无规则重复排列或缺乏晶体的长程有序性，即无定形形式是非结晶的。无定形形式不显示定义的具有尖锐最大值的x射线衍射图。在某些实施方案中，包含物质的无定形形式的样品可以基本上不含其他无定形形式和/或结晶形式。例如，可以通过不存在易区分的反射的XRPD光谱鉴定无定形物质。

如本文所用，术语“化学纯度”或“纯度”是指化合物的纯度测量。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以大于约90％的对映体纯度分离。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以大于约95％的对映体纯度分离。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以大于约99％的对映体纯度分离。测量结果可以通过本领域熟知的方法例如通过元素分析、柱色谱、NMR光谱学等来测定。

如本文所用，术语“结晶”或“结晶形式”是指化合物的结晶固体形式，包括但不限于单组分或多组分晶体形式，例如包括溶剂化物、水合物、包合物和共晶。例如，结晶意指具有分子的规则重复和/或有序排列，并且具有可区分的晶格。术语“结晶形式”意指结晶物质的某种晶格构型。相同物质的不同结晶形式通常具有不同的晶格(例如，晶胞)，通常由于其不同的晶格而具有不同的物理特性，并且在一些情况下具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格可以通过固态表征方法来鉴定，如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定。其他表征方法如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)等进一步帮助鉴定结晶形式以及帮助测定稳定性和溶剂/水含量。

如本文所用，术语“结晶度％”或“结晶纯度”意指制剂或样品中结晶形式的百分比，所述制剂或样品可以含有其他形式，如相同化合物的无定形形式或所述化合物的至少一种其他结晶形式或其混合物。在一些实施方案中，所述结晶形式可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，所述结晶形式可以以大于约90％的纯度分离。在一些实施方案中，所述结晶形式可以以大于约95％的纯度分离。在一些实施方案中，所述结晶形式可以以大于约99％的纯度分离。

如本文所用，“延迟”障碍的发展是指推迟、阻碍、减缓、稳定和/或延缓障碍的发展。延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的病史和/或正在治疗的个体。

如本文所用，术语“障碍”或本文公开的具体鉴定的障碍(例如CNS障碍)是指精神障碍诊断和统计手册第五版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,Fifth Edition，DSM-5)中定义的障碍。

如本文所用，术语“对映体纯度”是指手性化合物的纯度的测量。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的对映体纯度分离。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以大于约99％的对映体纯度分离。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以大于约90％的对映体纯度分离。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以以大于约95％的对映体纯度分离。所述测量结果可以通过本领域熟知的方法如通过比旋光度、手性柱色谱、NMR光谱学等来测定。

如本文所用的术语“水合物”是指包含水的化合物1的固体形式(例如，结晶形式)及其盐。水合物中的水可以以关于固体中盐的量的化学计量量存在，或者可以以不同的量存在，如可能发现其与通道水合物有关。

本文所述方法的反应可以在有机合成领域的技术人员可容易地选择的合适溶剂中进行。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如，可以在从溶剂的冰点至溶剂的沸点范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，可以为特定的反应步骤选择合适的溶剂。在一些实施方案中，反应可以在没有溶剂的情况下进行，如当至少一种试剂是液体或气体时。如本文所用，术语“有机溶剂”是指用于溶解或分散本文所述的一种或多种化合物的基于碳的溶剂(即，它们在其结构中含有碳)。

合适的溶剂可以包括卤化溶剂，如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷(亚甲基氯)、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、1,1,1-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物等。

合适的溶剂可以包括醚溶剂，所述醚溶剂包括二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲醚、其混合物等。

合适的溶剂可以包括质子溶剂(例如，极性质子溶剂)，其可以包括例如但不限于水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。

合适的溶剂可以包括非质子溶剂，其可以包括例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。

合适的溶剂可以包括烃溶剂，其包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷或萘。

如本文所用，术语“峰”或“特征峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约3％的相对高度/强度的反射。

如本文所用，“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适用于兽药或人药学用途的药物组合物的化合物(例如，固体形式)、组合物、剂型和其他材料。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒粘合剂、填充剂、佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、抗结块剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、媒介物、崩解剂或润滑剂。可用于所述组合物的药学上可接受的赋形剂包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、硅溶胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。

如本文所用，“预防”(“prevention”或“preventing”)是指保护免于障碍发作使得障碍的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测到疾病体征之前向受试者施用疗法，包括施用本文公开的化合物(例如，在不存在障碍的可检测综合征的情况下向受试者施用本文公开的化合物)。受试者可能有风险患上障碍。如本文所用，“有风险”的受试者是有风险患上待治疗的障碍的人。例如，这可以通过一种或多种风险因素来显示，所述一种或多种风险因素是与障碍的发展相关并且在本领域中已知的可测量参数。

化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护的需要以及对适当的保护基团(PG)的选择。保护基团的化学反应可以在例如Wuts和Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley&Sons:New York,2006中找到，将所述文献通过引用以其整体并入本文。化合物的制备还可以包括离去基团(LG)，它是在键裂解时离开的分子片段。离去基团可以是阴离子或中性片段，并且能够稳定由键裂解产生的另外的电子密度。典型的离去基团是卤化物(如Cl、Br和I)和磺酸酯(如对甲苯磺酸盐(TsO)、三氟甲烷磺酸盐(TfO)、甲磺酸盐(MsO)等)。

如本文所用，术语“反应”、“接触”或“处理”在描述特定方法时如本领域中已知的进行使用，并且通常是指以如下方式共同引入化学试剂，所述方式使得允许它们在分子水平上相互作用以达到化学或物理转化。在一些实施方案中，所述反应涉及两种试剂，其中一个或多个当量的第二试剂是关于第一试剂使用的。本文所述方法的反应步骤可以在适于制备所鉴定的产物的条件下进行一定的时间。

如本文所用，术语“盐”是指由化合物和酸或碱的组合产生的物质。例如，游离碱化合物1可以与所需的酸在溶剂中或熔化物中组合以产生化合物1的盐。在一些实施方案中，化合物1的酸加成盐可以通过阴离子交换转化为不同的酸加成盐。可以通过从溶剂中沉淀来分离在溶剂体系中制备的盐。例如，可以通过蒸发、降低温度、添加抗溶剂或其组合来诱导沉淀和/或结晶。

如本文所用，术语“固体形式”是指呈无定形状态或结晶状态(例如，结晶形式)的本文提供的化合物，由此呈结晶状态的本文提供的化合物可以任选地在晶格内包含溶剂或水，例如以形成溶剂化或水合结晶形式。在一些实施方案中，本文提供的化合物呈如本文所述的结晶状态。

如本文所用的“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用而形成。

如本文所用，术语预期对其施用的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴幼儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人)和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽，包括商业相关的禽，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。“受试者”可以独立地被诊断为患有如本文定义的障碍，目前可能正在经历与障碍相关的症状，或者可能在过去经历过症状，可能有风险患上障碍，或者即使可能尚未做出诊断但可能正在报告障碍的一种或多种症状。在一些实施方案中，所述受试者是可能独立地被诊断为患有如本文定义的障碍，目前可能正在经历与障碍相关的症状，或者可能在过去经历过症状，可能有风险患上障碍，或者即使可能尚未做出诊断但可能正在报告障碍的一种或多种症状的人。

如本文所用，当指代晶型的特征图(如XRPD图、DSC热谱图、TGA热谱图等)时，术语“基本上”意指主题图可能与本文所描绘的参考不同，但其落入实验误差的范围内，因此根据本领域普通技术人员的判断，可以认为其源自与本文公开的晶型相同的晶型。例如，如在本文的XRPD上下文中使用的术语“基本上”意在涵盖本文公开的变化(例如，仪器变化、测量变化等)。

如本文所用，术语“基本上无定形”意指样品或制剂(例如化合物1的盐的样品或制剂)的大部分重量是无定形的，而样品的其余部分是相同化合物的结晶形式。在一些实施方案中，基本上无定形的样品具有小于约5％结晶度(例如，约95％的相同化合物的非结晶形式)、优选小于约4％结晶度(例如，约96％的相同化合物的非结晶形式)、更优选小于约3％结晶度(例如，约97％的相同化合物的非结晶形式)、甚至更优选小于约2％结晶度(例如，约98％的相同化合物的非结晶形式)、更优选小于约1％结晶度(例如，约99％的相同化合物的非结晶形式)、以及最优选约0％结晶度(例如，约100％的相同化合物的非结晶形式)。在一些实施方案中，术语“完全无定形”意指小于约99％或约0％结晶度。

如本文所用，术语“基本上结晶”是指样品或制剂(例如化合物1的盐的样品或制剂)的大部分重量是结晶的，而样品的其余部分是相同化合物的非结晶形式(例如，无定形形式)。在一些实施方案中，基本上结晶的样品具有至少约95％结晶度(例如，约5％的相同化合物的非结晶形式)、优选至少约96％结晶度(例如，约4％的相同化合物的非结晶形式)、更优选至少约97％结晶度(例如，约3％的相同化合物的非结晶形式)、甚至更优选至少约98％结晶度(例如，约2％的相同化合物的非结晶形式)、更优选至少约99％结晶度(例如，约1％的相同化合物的非结晶形式)、以及最优选约100％结晶度(例如，约0％的相同化合物的非结晶形式)。在一些实施方案中，术语“完全结晶”意指至少约99％或约100％结晶度。

术语“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上与其中形成或检测到其的环境分离。部分分离可以包括例如富集了本文提供的化合物、盐、水合物、溶剂化物或固体形式的组合物。基本分离可以包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本文提供的化合物、盐、水合物、溶剂化物或固体形式的组合物。

如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指可有效引发所需生物学或医学反应的量，包括在施用至受试者以治疗障碍时足以实现对所述障碍的这种治疗的化合物的量。所述有效量将根据所述化合物、所述障碍及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。所述有效量可以是一个或多个剂量(例如，可能需要单个剂量或多个剂量以达到所需的治疗终点)。如果与一种或多种其他药剂组合可以实现或已经实现期望的或有益的结果，则可以认为有效量以有效量给予。由于化合物的组合作用、累加或协同作用，因此任何共同施用的化合物的合适剂量可以任选地降低。

如本文所用，术语“治疗”(“treatment”、“treat”和“treating”)是指获得有益或所需结果(包括但不限于治疗益处)的方法。治疗益处包括根除和/或改善所治疗的潜在障碍；它还包括根除和/或改善与潜在障碍相关的一种或多种症状，使得在受试者中观察到改善，但受试者可能仍受潜在障碍的折磨。在一些实施方案中，“治疗”(“treatment”或“treating”)包括以下中的一种或多种：(a)抑制障碍(例如，减少由障碍引起的一种或多种症状，和/或减小障碍的程度)；(b)减缓或阻止与障碍相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定障碍和/或延迟障碍的恶化或进展)；和/或(c)减轻障碍(例如，导致临床症状消退、改善障碍、延迟障碍的进展和/或提高生活质量)。在一些实施方案中，可以在已经发展一种或多种症状之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状病史和/或根据遗传或其他易感因素)向易感个体施用治疗。也可以在症状消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。

如本文所用，术语“治疗抗性抑郁症”(也称为“难治性抑郁症”)是指受试者对至少两种抗抑郁药的治疗(例如，可商购的标准抗抑郁药治疗)显示出不充分的反应的重性抑郁障碍(MDD)。不充分的反应可以是没有反应。不充分的反应也可以是当受试者没有显示出症状的完全缓解时或者当医生或临床医生认为受试者的反应不充分时的情况。治疗抗性抑郁症的症状的范围可以从轻度到严重。可导致不充分的反应的因素包括但不限于过早停止治疗、药物剂量不足、患者不依从、误诊和并发精神障碍。

EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HCl(盐酸)；M(摩尔)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；NaHCO₃(碳酸氢钠)；NaOH(氢氧化钠)；nM(纳摩尔)；Ph(苯基)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔)；wt％(重量百分比)。

盐及其结晶形式

本文提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)的盐及其结晶形式。化合物(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)具有以下结构：

化合物1。

化合物1描述于美国专利申请号15/663,688(允许)中，将其全部内容通过引用并入本文。

化合物1(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺是使用其他普遍认可的命名系统命名或鉴定的。例如，所述化合物可以用通用名称、系统名称或非系统名称来命名或鉴定。化学领域普遍认可的命名系统包括但不限于化学文摘社(Chemical Abstract Service，CAS)和国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and AppliedChemistry，IUPAC)。ChemDraw Professional 15.0提供的IUPAC名称已在本文中用于化合物1。

化合物1可以制备为盐。在一些实施方案中，化合物1可以制备为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性例子包括苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表发现于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的盐酸盐。化合物1的盐酸盐形式在本文中称为“化合物1盐酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(hydrochloride)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(hydrochloric acidsalt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的磷酸盐。化合物1的磷酸盐形式在本文中称为“化合物1磷酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(phosphate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(phosphoric acidsalt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的左旋酒石酸盐。化合物1的左旋酒石酸盐形式在本文中称为“化合物1左旋酒石酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的右旋酒石酸盐。化合物1的右旋酒石酸盐形式在本文中称为“化合物1右旋酒石酸盐”所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺右旋酒石酸盐(D-tartrate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺右旋酒石酸盐(D-tartaric acid salt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的富马酸盐。化合物1的富马酸盐形式在本文中称为“化合物1富马酸盐”所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐(fumarate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐(fumaric acidsalt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的柠檬酸盐。化合物1的柠檬酸盐形式在本文中称为“化合物1柠檬酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺柠檬酸盐(citrate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺柠檬酸盐(citric acidsalt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的琥珀酸盐。化合物1的琥珀酸盐形式在本文中称为“化合物1琥珀酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐(succinate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐(succinicacid salt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的戊二酸盐。化合物1的柠檬酸盐形式在本文中称为“化合物1戊二酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺戊二酸盐(glutarate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺戊二酸盐(glutaricacid salt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的左旋苹果酸盐。化合物1的左旋苹果酸盐在本文中称为“化合物1左旋苹果酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋苹果酸盐(L-malate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋苹果酸盐(L-malic acid salt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的苯磺酸盐。化合物1的苯磺酸盐形式在本文中称为“化合物1苯磺酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐(besylate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐(benzenesulfonic acid salt)。

在一些实施方案中，所述盐是化合物1的对甲苯磺酸盐。化合物1的对甲苯磺酸盐形式在本文中称为“化合物1对甲苯磺酸盐”。所述盐的替代名称是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺对甲苯磺酸盐(tosylate)或(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonic acid salt)。

本文所述的盐可以具有相对于化合物1的约一半、约1、约2、约3当量等的酸。在一些实施方案中，本文所述的盐包含相对于化合物1的约一半当量的酸。在一些实施方案中，本文所述的盐包含相对于化合物1的约1当量的酸。在一些实施方案中，本文所述的盐包含相对于化合物1的约2当量的酸。在一些实施方案中，本文所述的盐包含相对于化合物1的约3当量的酸。本领域技术人员将认识到酸与化合物1之间存在平衡，其中可能存在质子，这取决于条件(例如，溶剂、温度等)和酸的强度。例如，在一些条件下，酸通过失去一个或多个质子给化合物1而变成抗衡阴离子，并且化合物1变成抗衡阳离子。在一些情况下，酸的质子可能与化合物1的碱性位点形成弱相互作用，因此质子在酸与化合物1之间共用。

本文所述的盐可以具有相对于所述盐的小于约1、约2、约3、约4、约5或大于约6当量的溶剂或水合物。在一些实施方案中，所描述的盐具有相对于所述盐的小于约1当量的溶剂或水合物。在一些实施方案中，所描述的盐具有相对于所述盐的小于约1当量的水合物。在一些实施方案中，所描述的盐具有相对于所述盐的约2当量的溶剂或水合物。在一些实施方案中，所描述的盐具有相对于所述盐的约2当量的水合物。在一些实施方案中，所描述的盐具有相对于所述盐的约3当量的溶剂或水合物。在一些实施方案中，所描述的盐具有相对于所述盐的约3当量的水合物。

在一些实施方案中，本文所述的盐是无水的。

化合物1的盐可以以一种或多种结晶形式分离。相同物质的不同结晶形式可以具有与例如吸湿性、溶解性、稳定性等相关的不同的本体特性。具有高熔点的结晶形式可以具有良好的热力学稳定性，这可以有利于延长含有所述结晶形式的药物配制品的保质期。具有较低熔点的结晶形式可能在热力学上不太稳定，但可以有利于增加水溶性，这可转化为增加的药物生物利用度。弱吸湿性的结晶形式对于热或湿的稳定性可以是可取的，并且可以在长期储存期间抵抗降解。本文所述的结晶形式具有许多优点，例如它们具有所需的特性。此外，本文公开的结晶形式可用于改善药物产物的性能特征，如溶出曲线、保质期和生物利用度。

特定物质(如本文所述的化合物1)的不同结晶形式可以包括该物质的无水形式和该物质的溶剂化/水合形式，其中无水形式和溶剂化/水合形式中的每一种通过不同的XRPD图或其他固态表征方法彼此区分，从而代表不同的晶格。在一些情况下，单一结晶形式(例如，通过独特的XRPD图鉴定)可以具有可变的水或溶剂含量，其中尽管关于水和/或溶剂具有组成变化但晶格保持基本不变。

XRPD反射图(峰)通常被认为是特定结晶形式的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度可以在很大范围内变化，这尤其取决于样品制备技术、晶体大小分布、使用的过滤器、样品安装程序和使用的特定仪器。在一些情况下，取决于机器类型或设置(例如，是否使用Ni过滤器)，可以观察到新峰或现有峰可能消失。此外，仪器变化和其他因素可能影响2-theta(2θ)值。因此，峰归属(如本文报告的那些)可以变化加或减(±)约0.2°(2θ)或约0.3°(2θ)。

以相同的方式，与DSC、TGA或其他热实验相关的温度读数可以取决于仪器、特定设置、样品制备等而变化约±3℃。因此，具有“基本上”如任何附图中所示的DSC热谱图的本文报告的结晶形式应理解为适应这种变化。

物质的结晶形式可以通过本领域已知的多种方法获得。此类方法包括但不限于熔化物重结晶、熔化物冷却、溶剂重结晶、在密闭空间例如像在纳米孔或毛细管中重结晶、在表面或模板例如像在聚合物上重结晶、在存在添加剂例如像共晶抗衡分子的情况下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散、升华、暴露于水分、研磨和溶剂滴加研磨。

化合物1及其盐可以分批制备，称为批料、样品或制剂。所述批料、样品或制剂可以包含呈本文所述的任何结晶或非结晶形式(包括水合和非水合形式)的化合物1及其盐以及它们的混合物。

本文提供的化合物(例如，化合物1的盐)还可以包含中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本文提供的化合物的一个或多个组成原子可以被天然或非天然丰度的原子的同位素替代或取代。在一些实施方案中，所述化合物包含至少一个氘原子。例如，本公开文本的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘替代或取代。在一些实施方案中，所述化合物包含两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包含1、2、3、4、5、6、7或8个氘原子。将同位素包含在有机化合物中的合成方法是本领域已知的。可并入本文公开的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素(例如，²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I)。

在一些实施方案中，化合物1或其盐以及它们的结晶形式是基本上分离的。

化合物1可以作为其各种盐形式和多晶型物而观察和/或分离，所述各种盐形式和多晶型物包括例如盐酸盐(形式HA和形式HB)、磷酸盐、左旋酒石酸盐(形式LA、形式LB和形式LC)、右旋酒石酸盐、富马酸盐(形式FA和形式FB)、柠檬酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、左旋苹果酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

化合物1盐酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(化合物1盐酸盐)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐是结晶的。

化合物1盐酸盐可以根据美国专利号10,196,403中提供的程序制备。在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、HCl和S1的混合物分离化合物1盐酸盐形式HA制备的化合物1盐酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是甲醇。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1盐酸盐形式HA

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺盐酸盐形式HA(化合物1盐酸盐形式HA)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°和15.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有在9.4°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有在11.4°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有在15.1°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°和17.6°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°和17.6°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、24.3°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、24.3°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、24.3°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有基本上如图1(图1)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有在约9℃C和约187C℃度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有在约99℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有在约187℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有基本上如图2(图2)中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有基本上如图3(图3)中所示的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有基本上如图4(图4)中所示的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°和15.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；并且具有在约99℃和约187℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°和15.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；以及在约99℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°和15.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；以及在约187℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°和15.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；以及基本上如图2(图2)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°和15.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；以及基本上如图4(图4)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HA可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、HCl和S1的混合物分离化合物1盐酸盐形式HA制备的化合物1盐酸盐形式HA，其中S1是溶剂。

在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1盐酸盐形式HB

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺盐酸盐形式HB(化合物1盐酸盐形式HB)。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐HB是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°和10.3°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有在8.6°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有在9.6°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐HB具有在10.3°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°和17.3°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°和17.3°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、17.3°±0.2°和23.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、18.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、26.9°±0.2°和27.1°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、17.3°±0.2°和23.8°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、18.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、26.9°±0.2°和27.1°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、17.3°±0.2°和23.8°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、18.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、26.9°±0.2°和27.1°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB具有含有基本上如图5(图5)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐形式HB可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、HCl和S1的混合物分离化合物1盐酸盐形式HA制备的化合物1盐酸盐形式HB，其中S1是溶剂。

在一些实施方案中，S1包含水。在一些实施方案中，形式HB通过将形式HA暴露于高湿度来制备。在一些实施方案中，形式HB通过将形式HA暴露于约75％相对湿度来制备。

化合物1磷酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°和18.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有在4.6°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有在9.1°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有在18.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、18.2°±0.2°和22.8°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、18.2°±0.2°和22.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.1°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、24.8°±0.2°、26.0°±0.2°、27.4°±0.2°和30.1°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.1°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、24.8°±0.2°、26.0°±0.2°、27.4°±0.2°和30.1°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.1°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、24.8°±0.2°、26.0°±0.2°、27.4°±0.2°和30.1°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有含有基本上如图6(图6)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有在约213℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有基本上如图7(图7)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有基本上如图8(图8)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有基本上如图9(图9)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、18.2°±0.2°和22.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约213℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、18.2°±0.2°和22.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图7(图7)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、18.2°±0.2°和22.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图9(图9)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1磷酸盐可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、磷酸和S1的混合物分离化合物1磷酸盐制备的化合物1磷酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基乙酸酯的混合物。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇和乙酸乙酯的混合物。

化合物1左旋酒石酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐(化合物1左旋酒石酸盐)。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、酒石酸和S1的混合物分离化合物1左旋酒石酸盐制备的化合物1左旋酒石酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基乙酸酯的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇和乙酸乙酯的混合物。

化合物1左旋酒石酸盐形式LA

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐形式LA(化合物1左旋酒石酸盐形式LA)。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、18.1°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有在12.1°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有在18.1°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有在24.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、23.9°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、19.3°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.8°±0.2°和27.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、23.9°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、19.3°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.8°±0.2°和27.2°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、23.9°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、19.3°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.8°±0.2°和27.2°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有含有基本上如图10(图10)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有在约89℃和约138℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有在约89℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有在约138℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有基本上如图11(图11)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有基本上如图12(图12)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有基本上如图13(图13)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、18.1°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；并且具有在约89℃和约138℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、18.1°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约89℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、18.1°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约138℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、18.1°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图11(图11)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA具有选自12.1°±0.2°、18.1°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图13(图13)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LA可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、左旋酒石酸和S1的混合物分离化合物1左旋酒石酸盐形式LA制备的化合物1左旋酒石酸盐形式LA，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1左旋酒石酸盐形式LB

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐形式LB(化合物1左旋酒石酸盐形式LB)。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有选自18.7°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有在18.7°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有在25.0°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有在31.4°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有选自6.3°±0.2°、12.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有选自6.3°±0.2°、12.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有选自6.3°±0.2°、12.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有选自6.3°±0.2°、12.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有选自6.3°±0.2°、12.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、23.9°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有选自6.3°±0.2°、12.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、23.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB具有含有基本上如图14(图14)中所示的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，化合物左旋酒石酸盐形式LB具有基本上如图15(图15)中所示的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LB可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、左旋酒石酸和S1的混合物分离化合物1左旋酒石酸盐形式LB制备的化合物1左旋酒石酸盐形式LB，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。

化合物1左旋酒石酸盐形式LC

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐形式LC(化合物1左旋酒石酸盐形式LC)。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、16.5°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有在12.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有在16.5°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有在24.8°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.8°±0.2°、22.6°±0.2°、24.8°±0.2°和25.5°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、12.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.8°±0.2°、20.0°±0.2°、22.4°±0.2°、22.6°±0.2°、24.8°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°和27.1°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.8°±0.2°、22.6°±0.2°、24.8°±0.2°和25.5°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、12.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.8°±0.2°、20.0°±0.2°、22.4°±0.2°、22.6°±0.2°、24.8°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°和27.1°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.8°±0.2°、22.6°±0.2°、24.8°±0.2°和25.5°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、12.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、18.7°±0.2°、19.8°±0.2°、20.0°±0.2°、22.4°±0.2°、22.6°±0.2°、24.8°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°和27.1°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有含有基本上如图16(图16)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有在约137℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有基本上如图17(图17)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有基本上如图18(图18)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有基本上如图19(图19)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、16.5°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约137℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、16.5°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图17(图17)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC具有选自12.2°±0.2°、16.5°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图19(图19)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋酒石酸盐形式LC可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、左旋酒石酸和S1的混合物分离化合物1左旋酒石酸盐形式LB制备的化合物1左旋酒石酸盐形式LB，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基乙酸酯的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇和乙酸乙酯的混合物。

化合物1右旋酒石酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺右旋酒石酸盐(化合物1右旋酒石酸盐)。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°和17.9°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有在11.9°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有在16.9°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有在17.9°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、16.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°、21.6°±0.2°、23.9°±0.2°和24.6°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、16.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°、21.6°±0.2°、23.9°±0.2°和24.6°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、16.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自6.0°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.1°±0.2°、21.6°±0.2°、23.9°±0.2°和24.6°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有含有基本上如图20(图20)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有在约76℃和约153℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有在约76℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有在约153℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有基本上如图21(图21)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；并且具有在约76℃和约153℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约76℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约153℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°、17.9°±0.2°和23.9°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰的；以及基本上如图21(图21)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1右旋酒石酸盐可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物右旋酒石酸盐可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、右旋酒石酸和S1的混合物分离化合物1右旋酒石酸盐制备的化合物1右旋酒石酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是THF。

在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1富马酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐(化合物1富马酸盐)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、富马酸和S1的混合物分离化合物1富马酸盐制备的化合物1富马酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。

化合物1富马酸盐形式FA

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐形式FA(化合物1富马酸盐形式FA)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、14.2°±0.2°和15.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有在7.7°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有在14.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有在15.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、15.2°±0.2°、22.9°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、15.2°±0.2°、22.9°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、15.2°±0.2°、22.9°±0.2°、24.6°±0.2°、26.0°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、22.9°±0.2°、24.6°±0.2°、26.0°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、15.2°±0.2°、22.9°±0.2°、24.6°±0.2°、26.0°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、22.9°±0.2°、24.6°±0.2°、26.0°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、15.2°±0.2°、22.9°±0.2°、24.6°±0.2°、26.0°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、12.1°±0.2°、13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、22.9°±0.2°、24.6°±0.2°、26.0°±0.2°和30.7°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有含有基本上如图22(图22)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有在约138℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有基本上如图23(图23)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1左旋富马酸盐形式FA具有基本上如图24(图24)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有基本上如图25(图25)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、14.2°±0.2°和15.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；以及在约147℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、14.2°±0.2°和15.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；以及基本上如图23(图23)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA具有选自7.7°±0.2°、14.2°±0.2°和15.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰；以及基本上如图25(图25)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FA可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、富马酸和S1的混合物分离化合物1富马酸盐形式FA制备的化合物1富马酸盐形式FA，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。

化合物1富马酸盐FB

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐形式FB(化合物1富马酸盐形式FB)。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在6.7°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在13.8°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在20.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在27.0°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.4°±0.2°、13.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.5°±0.2°、25.1°±0.2°、27.0°±0.2°和29.6°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.4°±0.2°、13.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°、25.1°±0.2°、27.0°±0.2°和29.6°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.4°±0.2°、13.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.5°±0.2°、25.1°±0.2°、27.0°±0.2°和29.6°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.4°±0.2°、13.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°、25.1°±0.2°、27.0°±0.2°和29.6°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.4°±0.2°、13.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.5°±0.2°、25.1°±0.2°、27.0°±0.2°和29.6°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.4°±0.2°、13.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°、25.1°±0.2°、27.0°±0.2°和29.6°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有含有基本上如图26(图26)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在约96℃、约139℃和约146℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在约96℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在约139℃温度下吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有在约146℃C温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有基本上如图27(图27)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有基本上如图28(图28)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有基本上如图29(图29)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及约96℃、约139℃和约146℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约95℃度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约139℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约146℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图27(图27)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图29(图29)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐形式FB可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、富马酸和S1的混合物分离化合物1富马酸盐形式FB制备的化合物1富马酸盐形式FB，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1柠檬酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺柠檬酸盐。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐是结晶的。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、15.5°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有在6.5°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有在15.5°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有在20.4°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、13.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、13.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、22.0°±0.2°、23.1°±0.2°和26.0°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、13.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、13.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、22.0°±0.2°、23.1°±0.2°和26.0°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、13.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、13.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、17.3°±0.2°、17.8°±0.2°、19.4°±0.2°、20.4°±0.2°、20.8°±0.2°、21.2°±0.2°、21.5°±0.2°、22.0°±0.2°、23.1°±0.2°和26.0°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有含有基本上如图30(图30)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有在约142℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有基本上如图31(图31)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有基本上如图32(图32)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有基本上如图33(图33)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、15.5°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约142℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、15.5°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图31(图31)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有选自6.5°±0.2°、15.5°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图33(图33)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐可以以大于约99％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、柠檬酸和S1的混合物分离化合物1柠檬酸盐制备的化合物1柠檬酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基乙酸酯的混合物。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是甲醇和乙酸乙酯的混合物。

化合物1琥珀酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自6.6°±0.2°、12.8°±0.2°和13.9°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有在6.6°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有在12.8°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有在13.9°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、19.8°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、19.8°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、19.2°±0.2°、19.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、25.4°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自6.6°±0.2°、9.0°±0.2°、11.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、19.2°±0.2°、19.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、25.2°±0.2°、25.4°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、19.2°±0.2°、19.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、25.4°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自6.6°±0.2°、9.0°±0.2°、11.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、19.2°±0.2°、19.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、25.2°±0.2°、25.4°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、19.2°±0.2°、19.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、25.4°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自6.6°±0.2°、9.0°±0.2°、11.5°±0.2°、12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、19.2°±0.2°、19.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.9°±0.2°、23.3°±0.2°、25.2°±0.2°、25.4°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有含有基本上如图34(图34)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有在约153℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有基本上如图35(图35)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有基本上如图36(图36)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有基本上如图37(图37)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、19.8°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约153℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、19.8°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图35(图35)中所描绘的DSC热图。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐具有选自12.8°±0.2°、13.9℃0.2°、19.8°±0.2°和26.5°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图37(图37)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐可以以大于约99％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、琥珀酸和S1的混合物分离化合物1琥珀酸盐制备的化合物1琥珀酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1戊二酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺戊二酸盐。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°和18.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有在9.1°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有在10.6°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有在18.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°和19.0°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°和19.0°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°、19.0°±0.2°、22.5°±0.2°、27.4°±0.2°和28.0°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°、19.0°±0.2°、21.8°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°和28.0°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°、19.0°±0.2°、22.5°±0.2°、27.4°±0.2°和28.0°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°、19.0°±0.2°、21.8°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°和28.0°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°、19.0°±0.2°、22.5°±0.2°、27.4°±0.2°和28.0°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°、18.2°±0.2°、19.0°±0.2°、21.8°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°和28.0°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有含有基本上如图38(图38)中所示的特征峰的XRPD图。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐具有基本上如图39(图39)中所示的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐可以以大于约99％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，化合物1戊二酸盐可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、戊二酸和S1的混合物分离化合物1戊二酸盐制备的化合物1戊二酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1左旋苹果酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋苹果酸盐。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、18.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有在13.5°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有在18.8°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有在25.2°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、18.8°±0.2°、23.8°±0.2°、24.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.8°±0.2°、22.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.6°±0.2°、24.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、18.8°±0.2°、23.8°±0.2°、24.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.8°±0.2°、22.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.6°±0.2°、24.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、18.8°±0.2°、23.8°±0.2°、24.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.8°±0.2°、22.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.6°±0.2°、24.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有含有基本上如图40(图40)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有在约82℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有基本上如图41(图41)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有基本上如图42(图42)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有基本上如图43(图43)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、18.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约82℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、18.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图41(图41)中所描绘DSC热图。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐具有选自13.5°±0.2°、18.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图43(图43)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐可以以大于约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1左旋苹果酸盐可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、左旋苹果酸和S1的混合物分离化合物1左旋苹果酸盐制备的化合物1左旋苹果酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是甲醇。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。

化合物1苯磺酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐是结晶的。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°和24.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有在6.0°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有在12.0°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有在24.1°±0.2°处的以2θ表示的特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.6°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和30.3°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.6°±0.2°、19.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和30.3°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.6°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和30.3°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.6°±0.2°、19.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和30.3°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.6°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和30.3°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.6°±0.2°、19.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.2°±0.2°、24.1°±0.2°、26.8°±0.2°和30.3°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有含有基本上如图44(图44)中所示的特征峰的XRPD图。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有在约136℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有基本上如图45(图45)中所描绘的DSC热谱图。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有基本上如图46(图46)中所描绘的TGA热谱图。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有基本上如图47(图47)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°和24.1°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及在约136℃温度下的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°和24.1°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图45(图45)中所描绘DSC热图。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°和24.1°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰；以及基本上如图47(图47)中所描绘的DVS等温线。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的结晶纯度分离。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐可以以大于约99％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐可以以大于约99.9％的结晶纯度分离。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、苯磺酸和S1的混合物分离化合物1苯磺酸盐制备的化合物1苯磺酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。

化合物1甲苯磺酸盐

在一些实施方案中，提供了(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺对甲苯磺酸盐(化合物1对甲苯磺酸盐)。

在一些实施方案中，提供了通过从化合物1、对甲苯磺酸和S1的混合物分离化合物1对甲苯磺酸盐制备的化合物1对甲苯磺酸盐，其中S1是溶剂。在一些实施方案中，S1是有机溶剂。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇。在一些实施方案中，S1是醚。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基乙酸酯。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基酮。在一些实施方案中，S1是有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，S1是C_1-6烷基醇和C_1-6烷基酮的混合物。在一些实施方案中，S1是甲醇。在一些实施方案中，S1是THF。在一些实施方案中，S1是乙酸乙酯。在一些实施方案中，S1是甲醇和丙酮的混合物。化合物1和化合物1磷酸盐的制备方法

本文还提供了用于制备化合物1或其盐的方法。制备化合物1的方法描述于美国专利号10,196,403中，将所述专利的全部内容通过引用并入本文。本文提供的制备化合物1或其盐的方法相对于本领域目前公开的方法具有一定的优势。例如，本文所述的方法展示出良好的可扩展性、产率和立体化学选择性。本文所述的方法包括通过结晶进行的手性拆分，这避免了通过HPLC进行的手性分离，因此更适合以公斤数量的规模进行制造。

本发明提供了一种制备具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)的方法：

化合物1磷酸盐

其中所述方法包括：

(a)使具有以下结构的式III的化合物：

或其盐，其中X是卤素，与具有以下结构的N-甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛(化合物4)：

化合物4

在存在A1的情况下反应，其中A1是酸，以提供具有以下结构的式II的化合物：

或其盐，其中X是卤素；

(b)使式II的化合物或其盐在存在金属催化剂的情况下氢化以提供具有以下结构的1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(外消旋化合物1)：

外消旋化合物1；

(c)使外消旋化合物1与二苯甲酰基-左旋酒石酸在存在S3的情况下反应，其中S3是溶剂，以提供具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)：

化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐；

(d)使化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1反应，其中B1是碱，以提供具有以下结构的化合物1：

化合物1；以及

(e)使化合物1与磷酸反应以提供化合物1磷酸盐。

本文提供了一种制备具有以下结构的化合物1的方法：

化合物1，

其中所述方法包括：

(a)使具有以下结构的式III的化合物：

或其盐，其中X是卤素，与具有以下结构的N-甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛(化合物4)：

化合物4

在存在A1的情况下反应，其中A1是酸，以提供具有以下结构的式II的化合物：

或其盐，其中X是卤素；

(b)使式II的化合物或其盐在存在金属催化剂的情况下氢化以提供具有以下结构的1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(外消旋化合物1)：

外消旋化合物1；

(c)使外消旋化合物1与二苯甲酰基-左旋酒石酸在存在S3的情况下反应，其中S3是溶剂，以提供具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)：

化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐；以及

(d)使化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1反应，其中B1是碱，以提供化合物1。

在一些实施方案中，提供了一种制备化合物1的方法，其中所述方法包括：

(a)使式II化合物或其盐在存在金属催化剂的情况下氢化以提供外消旋化合物1；

(b)使外消旋化合物1与二苯甲酰基-左旋酒石酸在存在S3的情况下反应，其中S3是溶剂，以提供化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐；以及

(c)使化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1反应，其中B1是碱，以提供化合物1。

在一些实施方案中，提供了一种制备化合物1的方法，其中所述方法包括：

(a)使外消旋化合物1与二苯甲酰基-左旋酒石酸在存在S3的情况下反应，其中S3是溶剂，以提供化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐；以及

(c)使化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1反应，其中B1是碱，以提供化合物1。

本发明提供了一种制备具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)的方法：

化合物1磷酸盐所述方法包括使具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)：

化合物1

与磷酸反应。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐是结晶的。

在一些实施方案中，所述磷酸是磷酸的水溶液。在一些实施方案中，所述磷酸的水溶液是按重量计约80％至约95％的磷酸水溶液。在一些实施方案中，所述磷酸的水溶液是按重量计约87％的磷酸水溶液。

在一些实施方案中，化合物1与磷酸的所述反应在存在S1a的情况下进行，其中S1a是溶剂。在一些实施方案中，S1a是极性非质子溶剂、水或其混合物。在一些实施方案中，S1的极性非质子溶剂是乙腈。在一些实施方案中，S1a是乙腈和水的混合物。

在一些实施方案中，化合物1与磷酸的反应在约15℃与约25℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，化合物1与磷酸的反应在约20℃下进行。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1使用约1与约5摩尔当量之间的磷酸。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1使用约1摩尔当量的磷酸。

化合物1可以通过如下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)：

化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1反应，其中B1是碱。

在一些实施方案中，B1是碱金属氢氧化物碱。在一些实施方案中，B1是氢氧化钾。在一些实施方案中，B1是氢氧化钾的水溶液。在一些实施方案中，所述氢氧化钾的水溶液是按重量计约10％至约20％的氢氧化钾水溶液。在一些实施方案中，所述氢氧化钾的水溶液是按重量计约14％的氢氧化钾水溶液。

在一些实施方案中，化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与所述碱的反应在存在S2的情况下进行，其中S2是溶剂。在一些实施方案中，S2是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述极性非质子溶剂是醚。在一些实施方案中，S2是叔丁基甲醚。

在一些实施方案中，化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1的反应在约20℃与约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与碱的反应在约23℃的温度下进行。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约0.5与约5摩尔当量之间的B1。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约1与约3摩尔当量之间的B1。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约1与约2摩尔当量之间的B1。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约1摩尔当量的B1。

在一些实施方案中，化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1的反应还在存在氯化钠的情况下进行。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约1至约10摩尔当量的氯化钠。在一些实施方案中，每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约5摩尔当量的氯化钠。

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)可以通过如下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(外消旋化合物1)：

与二苯甲酰基-左旋酒石酸在存在S3的情况下反应，其中S3是溶剂。

在一些实施方案中，S3是极性质子溶剂。在一些实施方案中，S3是C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，S3是甲醇。在一些实施方案中，S3是甲醇和水的混合物。在一些实施方案中，所述反应在约20℃至约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，沉淀在约20℃的温度下进行。在一些实施方案中，每摩尔当量的外消旋化合物1使用约1至约5摩尔当量的二苯甲酰基-左旋酒石酸。在一些实施方案中，每摩尔当量的外消旋化合物1使用约1摩尔当量的二苯甲酰基-左旋酒石酸。

制备化合物1二苯甲酰基左旋酒石酸盐的方法还可以包括从包含外消旋化合物1、二苯甲酰基-左旋酒石酸和S3的混合物沉淀化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐。在一些实施方案中，S3是甲醇。在一些实施方案中，S3是甲醇和水的混合物。

制备化合物1二苯甲酰基左旋酒石酸盐的方法还可以包括从S3a分离化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐，其中S3a是溶剂。在一些实施方案中，S3a是极性质子溶剂。在一些实施方案中，S3a是C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，S3a是甲醇。在一些实施方案中，化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐的分离在约10℃至约65℃的温度下进行。

1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(外消旋化合物1)可以通过如下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的式II的化合物：

或其盐，其中X是卤素，在存在金属催化剂的情况下氢化。

在一些实施方案中，式II的化合物是化合物2，即具有以下结构的1-(5-溴-8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐(化合物2)：

在一些实施方案中，所述金属催化剂是活性炭载钯。在一些实施方案中，式II的化合物的氢化在约2至约10巴的氢气压力下进行。在一些实施方案中，式II的化合物的氢化在约5巴的氢气压力下进行。

在一些实施方案中，式II的化合物的氢化在约20℃与约30℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，式II的化合物的氢化在约25℃的温度下进行。

在一些实施方案中，式II的化合物的氢化在存在S4的情况下进行，其中S4是溶剂。在一些实施方案中，S4是极性质子溶剂。在一些实施方案中，S4是C_1-6烷基-OH。在一些实施方案中，S4是甲醇。

在一些实施方案中，式II的化合物的氢化在存在B2的情况下进行，其中B2是碱。在一些实施方案中，B2是碳酸盐碱。在一些实施方案中，B2是碳酸钾。在一些实施方案中，B2是碳酸钾的水溶液。在一些实施方案中，所述碳酸钾的水溶液是按重量计约5％的碳酸钾。

式II的化合物可以通过以下方式制备：使具有以下结构的式III的化合物：

或其盐，其中X是卤素，

与具有以下结构的N-甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛(化合物4)：

化合物4

在存在A1的情况下反应，其中A1是酸。

在一些实施方案中，式III的化合物是具有以下结构的2-(2-溴-5-氟苯基)乙-1-醇(化合物3)：

化合物3。

在一些实施方案中，A1是三氟甲磺酸。在一些实施方案中，式III的化合物与化合物4的反应在存在S5的情况下进行，其中S5是溶剂。在一些实施方案中，S5是卤化溶剂。在一些实施方案中，S5是二氯甲烷。

在一些实施方案中，式III的化合物与化合物4的反应在约0℃与约35℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，式III的化合物与化合物4的反应在约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，每摩尔当量的式III的化合物使用约1.2摩尔当量的化合物4。在一些实施方案中，每摩尔当量的式III的化合物使用约4摩尔当量的A1。

应理解，为了清楚起见，在分开的实施方案的背景下描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供(而该实施方案旨在被组合，如同以多重依赖的方式书写的那样)。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。

本文所述方法的反应可以在空气中或在惰性气氛下进行。通常，含有基本上与空气反应的试剂或产物的反应可以使用本领域技术人员熟知的空气敏感合成技术进行。

可以根据本领域已知的任何合适的方法来监测本文所述的方法。例如，可以通过光谱手段(如核磁共振光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV可见光)或质谱法)或通过色谱法(如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法)监测产物形成。通过反应获得的化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法纯化。例如，在合适的吸附剂(例如硅胶、氧化铝等)上的色谱法(中压)、HPLC或制备型薄层色谱法；蒸馏；升华、研碎或重结晶。化合物的纯度通常通过物理方法(如测量熔点(如果是固体的话)、获得NMR光谱或进行HPLC分离)确定。如果熔点降低，如果NMR光谱中不需要的信号减少，或者如果HPLC迹线中的外来峰被去除，则可以称所述化合物已被纯化。在一些实施方案中，所述化合物是基本上纯化的。

使用方法

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗受试者的神经或精神疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开文本的化合物(或其药学上可接受的盐)或包含本公开文本化合物(或其药学上可接受的盐)的组合物。神经和/或精神疾病和障碍可以展现出多种精神和行为症状，包括情感淡漠、抑郁症、焦虑、认知损害、精神病、攻击、激越、冲动控制不佳和睡眠中断。

在一个实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是双相障碍、焦虑、抑郁症、伴有激越的阿尔茨海默病、伴有攻击的阿尔茨海默病、阿尔茨海默病激越或伴有激越攻击的阿尔茨海默病。

在一个实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是双相障碍、焦虑、抑郁症、痴呆、阿尔茨海默病、伴有激越的阿尔茨海默病、阿尔茨海默病激越或伴有激越攻击的阿尔茨海默病、神经认知障碍、伴有行为和心理症状的神经认知障碍。

在一个实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是神经认知障碍(包括痴呆和阿尔茨海默病)的行为和心理症状。所述行为和心理症状包括感觉、思想内容、情绪或行为的失调，包括妄想(令人痛苦的信念)、幻觉、精神病、激越(容易心烦、重复问题、争吵或抱怨、囤积、踱步、不恰当的尖叫、哭喊、破坏性声音、拒绝离开家的护理)、攻击(身体或语言)、抑郁症或烦躁、焦虑(担忧、阴影)、冷漠或漠不关心、去抑制(社交不当行为、性不当行为、易怒或不稳定、运动障碍(重复的无目的活动、游荡、翻找、夜间行为(夜间醒来和起床)、冲动、注意力缺陷、执行功能障碍。

本文使用测定来鉴定代表性候选治疗。候选治疗的例子包括但不限于治疗伴有激越的阿尔茨海默病、伴有攻击的阿尔茨海默病、阿尔茨海默病激越和伴有激越攻击的阿尔茨海默病。攻击和激越是神经和精神疾病和障碍的常见症状。攻击和激越与皮质下脑区的过度活动相关，其可以使用精神兴奋剂(例如PCP、安非他明)在动物中建模。例如，精神兴奋剂在动物中诱导过度自发活动(hyperlocomotor activity，HLA)。抗精神病药(例如氟哌啶醇、氯氮平和利培酮)已被证明减少精神兴奋剂诱导的HLA并且对阿尔茨海默病中的激越有效。针对阿尔茨海默病中的激越的标示外使用的或目前正在临床试验中研究的其他药物是情绪稳定剂，如锂(其也减少安非他明诱导的HLA)和抗抑郁药(例如西酞普兰)。抗抑郁药在诸如强迫游泳和尾部悬吊测试等测定中表现出活性。因此，上述测定有助于鉴定针对阿尔茨海默病中的激越以及在其他神经和精神疾病和障碍中的激越/攻击的候选治疗。

在一个实施方案中，提供了一种治疗有需要的受试者的双相障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

在一个实施方案中，提供了一种治疗有需要的受试者的焦虑的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍选自精神病，包括精神分裂症(偏执、无组织、紧张或无差别)、类精神分裂症障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、由一般医学病症导致的精神病性障碍和物质诱导或药物诱导的(例如，苯环己哌啶、氯胺酮和其他分离性麻醉剂、苯丙胺和其他精神兴奋剂和可卡因)精神病、精神病性障碍、与情感障碍相关的精神病、短暂反应性精神病、分裂情感性精神病、“精神分裂症谱系”障碍(如精神分裂症或分裂型人格障碍)或与精神病相关的疾病(例如重性抑郁症、躁狂抑郁性(双相)障碍、阿尔茨海默病和创伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其他精神病的阳性、阴性和认知症状；认知障碍，包括痴呆(语义性痴呆、额颞叶痴呆、具有抑郁特征的痴呆、持久性、皮质下痴呆、路易体痴呆、帕金森-ALS痴呆复合征以及与阿尔茨海默病、局部缺血、多发性梗塞性痴呆、创伤、血管问题、中风、HIV病、帕金森病、亨廷顿病、唐氏综合征、皮克病、库贾氏症、围产期缺氧或物质滥用相关的痴呆)、谵妄、遗忘症或与年龄相关的认知下降；焦虑障碍，包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、惊恐发作、惊恐障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社交恐惧症、特定恐惧症、物质诱导的焦虑障碍和由一般医学病症导致的焦虑；物质相关障碍和成瘾行为(包括物质诱导的谵妄、持久性痴呆、持久性遗忘障碍、精神病性障碍或焦虑障碍；对包括酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药或抗焦虑药的物质的耐受、依赖或戒断)；进食障碍，如肥胖、神经性暴食症、异食癖和强迫性进食障碍；双相障碍(包括I型双相障碍、II型双相障碍、循环性障碍、物质/药物诱导的双相和相关障碍、由另一种医学病症导致的双相和相关障碍、其他特指的双相和相关障碍、以及未特指的双相和相关障碍)、抑郁障碍(包括单相抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、非典型抑郁症、紧张性抑郁症、老年抑郁症、内源性抑郁症、忧郁抑郁症、围产期抑郁症、情境性抑郁症、慢性抑郁症、经前综合征(PMS)和经前焦虑障碍(PDD))、由一般医学病症导致的情绪障碍以及物质诱导的情绪障碍；注意力、学习和发育障碍，如包括自闭性障碍在内的广泛性发育障碍、包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)在内的注意力障碍和品行障碍、障碍(如自闭症和自闭症谱系障碍，包括阿斯伯格综合征、广泛性发育障碍、雷特综合征和脆性X综合征)、抑郁症、良性健忘、儿童学习障碍、特定学习障碍、智力发育障碍和闭合性脑损伤；运动障碍和症状，包括震颤、运动障碍、肌张力障碍、抽搐症、发音困难、共济失调、肌阵挛、特发性震颤、迟发性运动障碍、不宁腿综合征、图雷特综合征、多系统萎缩、多发性硬化症、亨廷顿病、帕金森病和非典型帕金森病；癫痫症；尿失禁；神经元损伤，包括眼部损伤、视网膜病变或眼睛黄斑变性、耳鸣、听力损伤和丧失以及脑水肿；呕吐；以及睡眠障碍，包括失眠、扰乱的睡眠、时差感、嗜睡、猝倒、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、REM睡眠行为障碍、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、昼夜节律睡眠障碍、睡眠相位后移障碍、梦游、夜间恐惧、尿床、快速眼动睡眠行为障碍、倒班工作睡眠障碍、过量日间嗜睡、非24小时睡醒周期障碍、睡眠麻痹和发作性睡病。

在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、认知损害、中风、精神分裂症、唐氏综合征或胎儿酒精综合征。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是帕金森病。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是抑郁症。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是认知损害。在一些实施方案中，所述认知损害是与抑郁症(例如重性抑郁障碍)相关的认知功能障碍。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是中风。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是精神分裂症。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是唐氏综合征。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍是胎儿酒精综合征。

在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是双相障碍。双相障碍(包括I型双相和II型双相)是严重的精神障碍，其患病率为人群的大约2％，并且对两个性别都有影响。它是一种复发缓解型病症，其特征在于在情绪高涨(即躁狂)和抑郁之间循环，这使其与诸如重性抑郁障碍和精神分裂症等其他障碍区别开来。尽管大多数个体都经历了显著的抑郁症，但是I型双相由完全躁狂发作的出现来定义。躁狂症的症状包括高涨或易激惹情绪、多动、夸大、睡眠需求减少、竞技思想以及(在一些情况下)精神病。抑郁性发作的特征在于快感缺乏、悲伤情绪、绝望、自尊心差、注意力减退和嗜睡。II型双相被定义为出现重性抑郁发作和轻度躁狂(不太严重的躁狂)发作，但是受试者在抑郁状态下的时间多得多。其他相关病症包括循环性障碍。

在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是精神分裂症。精神分裂症是一种未知起源的障碍，其通常在成年早期首次出现，并且其特点在于特征如精神病症状、阶段性进展和发展、和/或社会行为和专业能力的退化等。典型的精神病症状是思想内容障碍(例如，多样、零碎、不连贯、难以置信或简单的妄想内容或迫害的想法)和心态障碍(例如，失去联想、过分想象(flight of imagination)、语无伦次直至无法理解)以及知觉障碍(例如，幻觉)、情感障碍(例如，肤浅或不恰当的情感)、自我知觉障碍、意图障碍、冲动障碍和/或人际关系障碍以及精神运动障碍(例如，紧张症)。其他症状也与这种障碍相关。精神分裂症被分为几个亚组：偏执型，特征在于妄想和幻觉，且没有思想障碍、紊乱行为和情感冷淡；紊乱型，也被称为“青春型精神分裂症”，其中思想障碍和情感冷淡共同存在；紧张型，其中突出的精神运动扰乱很明显，并且症状可能包括紧张性木僵和蜡样屈曲；以及未分型，其中存在精神病症状但是不满足偏执型、紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状通常表现为三大类：阳性、阴性和认知症状。阳性症状是代表正常经历“过度”的那些症状，如幻觉和妄想。阴性症状是指受试者遭受正常经历缺乏的那些症状，如快感缺乏和社交互动缺乏。认知症状涉及精神分裂症患者的认知损害，如持续注意力缺乏和决策缺陷。

在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍是焦虑障碍。焦虑障碍的特征在于恐惧、担忧和不安，通常概括为且泛指对情境的过度反应。焦虑障碍因诱导恐惧、焦虑或回避行为的情境或物体类型和相关认知构思而不同。焦虑与恐惧的不同之处在于，焦虑是对感知的未来威胁的情绪反应，而恐惧与感知的或实际的直接威胁相关。它们在相关思想或信仰的内容方面也有所不同。焦虑障碍的例子包括分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐障碍、惊恐发作指示语、广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、物质/药物诱导的焦虑障碍、由另一种医学病症导致的焦虑障碍、疾病焦虑障碍、社交(实用)沟通障碍、其他特指的焦虑障碍和未特指的焦虑障碍；应激源相关障碍，包括反应性依恋障碍、去抑制的社交参与障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍和适应障碍。

认知损害包括认知功能或认知领域(例如，工作记忆、注意力和警惕性，言语学习和记忆，视觉学习和记忆，推理和解决问题(例如，执行功能、处理速度和/或社会认知))的下降。特别地，认知损害可能表明注意力缺陷、思维紊乱、思维迟钝、理解困难、注意力不集中、解决问题能力受损、记忆力差、表达思想困难、和/或整合思想、情感和行为困难、或消灭无关思想困难。

在一些实施方案中，所述神经或精神疾病或障碍涉及认知缺陷(如DSM-5定义的，认知领域是：复杂的注意力、执行功能、学习和记忆、语言、感知运动、社会认知)。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍与多巴胺信号传导缺陷相关。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍与基底神经节功能障碍相关。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍与失调的自发活动相关。在一些实施方案中，所述神经或精神障碍与前额皮质功能损害相关。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗本文提供的神经和/或精神疾病或障碍的一种或多种症状的方法。此类疾病或障碍包括情绪障碍，包括I型双相障碍、II型双相障碍、躁狂症、循环性障碍、物质/药物诱导的双相和相关障碍、由另一种医学病症引起的双相和相关障碍、其他特指的双相和相关障碍和非特指的双相和相关障碍；精神障碍，包括精神分裂症、精神分裂症谱系障碍、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、精神分裂样人格障碍、分裂性人格障碍、妄想性障碍、精神病、精神障碍、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、由一般医学病症导致的精神病性障碍、药物诱导的精神病(例如，可卡因、酒精、安非他明)、情感分裂性障碍、激越、攻击、谵妄、强直性昏厥、紧张症、分离性身份识别障碍、偏执型人格障碍、精神病性抑郁症、分裂型人格障碍(Schizotypical PersonalityDisorder)、儿童期崩解性障碍(海勒综合征(Heller's Syndrome))、崩解性精神病、解离性失忆症、躯体症状障碍、帕金森精神病、激动性精神病(excitative psychosis)、图雷特综合征(Tourette's syndrome)和器质性或NOS精神病；抑郁障碍，包括破坏性情绪失调障碍、重性抑郁障碍(MDD)(包括重性抑郁发作)、心境恶劣、持续抑郁障碍(心境恶劣)、治疗抗性抑郁症、经前烦躁障碍、物质/药物诱导的抑郁障碍、由另一种医学病症导致的抑郁障碍、其他特指的抑郁障碍和非特指的抑郁障碍；焦虑障碍；以及其他障碍，包括物质滥用或依赖(例如，尼古丁、酒精、可卡因)、成瘾、网络游戏障碍、进食障碍、行为障碍、惊厥、眩晕、癫痫症、激越、攻击、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、运动困难、亨廷顿病、痴呆、经前烦躁、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD))、多动综合征、自闭症、自闭症谱系障碍、强迫性障碍、疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知损害、运动障碍、不宁腿综合征(RLS)、多发性硬化症、原发性进行性多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿病、运动困难、多发性硬化症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、过量日间嗜睡、时差感、药物的催眠副作用、失眠、性功能障碍、高血压、呕吐、莱斯彻-尼翰病(Lesche-Nyhane disease)、威尔逊氏病(Wilson's disease)、雷特综合征(Rett syndrome)和亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'schorea)。在一些实施方案中，所述神经和/或精神障碍包括激越和攻击。

在一些实施方案中，所述激越和攻击与阿尔茨海默病、帕金森病和/或自闭症相关。

在一些实施方案中，所述激越与精神障碍如抑郁症和精神分裂症相关。

在一些实施方案中，所述神经和/或精神疾病或障碍是强迫性障碍及相关障碍(例如，身体变形障碍、囤积障碍、拔毛发癖、剥皮障碍(excoriation disorder))。

在一些实施方案中，神经和/或精神疾病或障碍是破坏性冲动控制和品行障碍，包括对立违抗性障碍、间歇性爆发性障碍、品行障碍、反社会人格障碍，放火狂、盗窃狂、其他特定的破坏性冲动控制和品行障碍、非特定的破坏性冲动控制和品行障碍。

抑郁障碍包括重性抑郁障碍和心境恶劣，并且与抑郁情绪(悲伤)、注意力不集中、失眠、疲劳、食欲紊乱、过度内疚和自杀念头相关。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗一种或多种症状的方法，所述一种或多种症状包括抑郁症(例如，重性抑郁障碍或心境恶劣)；双相障碍、季节性情感障碍；认知缺陷；睡眠相关障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、发作性睡病、猝倒)，包括由精神病症产生的那些睡眠障碍；慢性疲劳综合征；焦虑(例如，广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍)；强迫性障碍；绝经后血管舒缩症状(例如，潮热、盗汗)；神经退行性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、原发性侧索硬化症、进行性肌肉萎缩、进行性延髓(萎缩)麻痹、假性延髓麻痹脊髓性肌萎缩疾病(例如，SMA I型(也称为韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoff mann disease))、SMA II型、SMA III型(也称为库格尔贝格-韦兰德病(Ku gelberg-Welander disease)和肯尼迪病(也称为进行性脊髓延髓肌萎缩))、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、赛特贝格病(Seitelbergerdisease)(婴儿神经轴索营养不良)、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、常染色体显性小脑共济失调(ADCA)、单纯性自主神经衰竭(布拉德伯里-埃格尔斯顿综合征(Bradbury-EgglestonSyndrome))、CADASIL综合征和神经元蜡样脂褐质沉积障碍如巴滕病(Batten Disease)

)；躁狂障碍；心境恶劣障碍；以及肥胖症。

在一些实施方案中，抑郁障碍与急性自杀倾向或自杀意念相关。美国食品和药物管理局(The United States Food and Drug Administration)采用了“黑盒子”标记警告，指示抗抑郁药可能增加患有抑郁障碍如MDD的一些儿童、青少年和年轻人(24岁以下)的自杀念头和行为的风险。在一些实施方案中，所提供的化合物不会增加患有抑郁障碍(例如，患有MDD)的儿童、青少年和/或年轻人的自杀念头和/或行为的风险。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗儿童、青少年和/或年轻人的抑郁障碍(例如，MDD)的一种或多种症状而不增加自杀念头和/或行为的风险的方法。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗一种或多种症状的方法，所述一种或多种症状包括老年性痴呆、早发型阿尔茨海默病、阿尔茨海默病型痴呆、认知、记忆丧失、健忘症/遗忘综合征、意识紊乱、昏迷、注意力下降、语言障碍、失认症、失语症、失用症、轻度认知损害(MCI)、良性健忘、轻度神经认知障碍、重度神经认知障碍、由疾病(例如，亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病、创伤性脑损伤、HIV或AIDS)导致的神经认知障碍、宾斯万格病(Binswanger’s Disease)(皮质下脑白质病)和卡普格拉综合征(Capgras Syndrome)。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗疼痛(例如神经性疼痛、伴随神经性疼痛的致敏或炎性疼痛)的一种或多种症状的方法。

在一些实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛，包括疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、反射性交感神经营养不良/灼痛或神经创伤、幻肢痛、腕管综合征和周围神经病变(如糖尿病性神经病变或由慢性酒精使用引起的神经病变)。

在一些实施方案中，所述疼痛是急性疼痛、伤害性疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛(back pain)、背痛(dorsalgia)、椎间盘突出、髋部疼痛、内脏疼痛、头痛、紧张性头痛、急性紧张性头痛、慢性紧张性头痛、慢性丛集性头痛、普通型偏头痛、典型偏头痛、丛集性头痛、混合性头痛、创伤后头痛、眼疲劳头痛、短暂性单侧神经痛样(SUNCT)头痛、SUNCT综合征、带状疱疹(herpes zoster)、急性带状疱疹、带状疱疹(shingles)、带状疱疹后(postherpetic)神经痛(带状疱疹(shingles))、灼痛、中枢性疼痛、中枢性疼痛综合征、慢性背痛、神经痛、神经性疼痛综合征、神经病变、糖尿病性神经病变、糖尿病相关神经病变、糖尿病相关神经疼痛、纤维组织炎、由化疗引起的周围神经病变、周围神经疾病、周围神经病变、神经疼痛、神经创伤、伴随神经性疼痛的致敏、复杂局部疼痛综合征、压迫性神经病变、颅面疼痛、慢性关节疼痛、慢性膝痛、慢性疼痛综合征、癌痛、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)、三叉神经痛(tic doloreaux)、反射性交感神经灼痛、疼痛性周围神经病变、脊神经损伤、蛛网膜炎、脊柱疼痛、伯恩哈特-罗斯综合征(Bernhardt-Roth Syndrome)(感觉异常性股病(meralgia parasthetica))、腕管综合征、脑脊液综合征、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-tooth disease)、遗传性运动和感觉神经病变、腓骨肌萎缩、丛集性抽搐综合征、尾骨疼痛综合征、筋膜室综合征、退行性椎间盘疾病、背部手术失败综合征、生殖器-骨盆疼痛/穿透障碍、痛风、炎性疼痛、腰椎神经根病变、神经瘤(疼痛性瘢痕)、与多发性硬化症相关的疼痛、骨盆底障碍、幻肢痛、梨状肌综合征、心因性疼痛、神经根痛综合征、雷德尔综合征(Raeder's syndrome)、牵涉性痛、反射性交感神经营养不良综合征、坐骨神经痛、坐骨神经疼痛、脊柱侧凸、椎间盘突出、躯体痛、椎管狭窄、僵人综合征(stiff-person syndrome/stiff-man syndrome)、残端疼痛、交感性持续疼痛(sympathetically maintained pain)、托洛萨-亨特综合征(tolosa-hunt syndrome)、鞭打痛或与莱姆病相关的疼痛。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗一种或多种症状的方法，所述一种或多种症状包括肥胖症；偏头痛或偏头痛性头痛；和男性或女性的性功能障碍，包括但不限于由心理和/或生理因素引起的性功能障碍、勃起功能障碍、早泄、阴道干涩、性兴奋缺乏、无法获得性高潮；以及精神性性功能障碍，包括但不限于压抑性欲、压抑性兴奋、压抑女性性高潮、压抑男性性高潮、功能性性交困难、功能性阴道痉挛和非典型性精神性性功能障碍。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种抑制在睡眠和等效日间期间快速眼动(REM)的方法。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种抑制或消除在夜间或等效日间期间病理性或过度REM的方法。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗一种或多种症状的方法，所述一种或多种症状包括猝倒(突然无意识的短暂性肌肉无力发作或在清醒时的麻痹)；与发作性睡病或其他病症相关的夜间睡眠紊乱/睡眠片断化；与发作性睡病或其他病症相关的睡眠麻痹；与发作性睡病或其他病症相关的入睡前和觉醒前幻觉；以及与发作性睡病、睡眠呼吸暂停或轮班工作障碍和其他医学病症(如癌症、慢性疲劳综合征和纤维肌痛)相关的过量日间嗜睡。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗运动疾病或障碍(包括运动不能、运动不能强直综合征、运动困难和肌张力障碍)的一种或多种症状的方法。运动不能和运动不能强直综合征的例子包括帕金森病、药物诱导的帕金森症、脑炎后帕金森症、继发性帕金森症、帕金森加综合征、非典型帕金森症、特发性帕金森症、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、皮质基底节退化症、帕金森症-ALS痴呆复合征和基底神经节钙化、药物诱导的帕金森症(如精神抑制药诱导的帕金森症、精神抑制药恶性综合征、精神抑制药诱导的急性肌张力障碍、精神抑制药诱导的急性静坐不能、精神抑制药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤)、抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、癫痫症、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或虚弱(包括震颤)相关的障碍。运动困难的例子包括药物(例如左旋多巴(L-DOPA))诱导的运动障碍性震颤(如休息震颤、姿势性震颤、意向性震颤)、舞蹈病(如西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏身颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括简单抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)。肌张力障碍的例子包括全身性肌张力障碍、特发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍、症状性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、轴向肌张力障碍、肌张力障碍性书写痉挛和偏瘫性肌张力障碍。运动疾病或障碍的其他例子包括刻板性运动障碍、持续性(慢性)运动障碍、药物诱导的运动障碍、心因性运动障碍、物质/药物诱导的运动障碍、锥体束外运动障碍、运动机能亢进性运动障碍、运动机能减退性运动障碍、交替性偏瘫、天使人综合征(Angelman syndrome)、哈勒沃登-施帕茨病、共济失调、齿状小脑共济失调、共济失调性毛细血管扩张(路易斯-巴尔综合征(Louis-Bar syndrome))、弗里德希氏共济失调(Friedreich's Ataxia)、遗传性脊髓共济失调、遗传性脊髓硬化症、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph Disease)、脊髓小脑性共济失调、进行性肌阵挛共济失调、手足徐动症、投掷症、眼睑痉挛(眼睛颤搐)、脑性瘫痪、迟发性肌张力障碍、迟发性运动障碍、特发性扭转性肌张力障碍、扭转性肌张力障碍、局灶性肌张力障碍、特发性家族性肌张力障碍、特发性非家族性肌张力障碍、颈肌张力障碍(痉挛性斜颈)、原发性肌张力障碍、口面肌张力障碍、发育协调障碍、延髓肌肉萎缩(肯尼迪病(Kennedy’s Disease))、夏伊-德尔格综合征(Shy-Drager Syndrome)和僵人综合征(Stiff-Person(Stiff-Man)Syndrome)。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗癫痫症和/或惊厥的一种或多种症状的方法，包括腹性癫痫症、失神发作、获得性癫痫症、获得性癫痫样失语症、艾卡尔迪综合征(Aicardi syndrome)、阿尔珀斯病(Alpers'disease)、阿尔珀斯-胡滕洛赫尔综合征(Alpers-Huttenlocher syndrome)、天使人综合征、良性局灶性癫痫症、儿童良性局灶性癫痫症、良性颅内高压、良性外侧裂性癫痫症(BRE)、CDKL5障碍、儿童失神性癫痫症、齿状小脑共济失调、多泽综合征(Doose syndrome)、德拉韦综合征(Dravet syndrome)、认知障碍局灶性惊厥、伴惊厥大发作的癫痫症、伴肌阵挛性失神的癫痫症、癫痫性偏瘫、热性惊厥、局灶性惊厥、额叶癫痫症、全身性强直惊厥、遗传性癫痫症、Glutl缺陷综合征、下丘脑错构瘤、特发性癫痫症、特发性全身性癫痫症、特发性局部相关性癫痫症、特发性局部性癫痫症、特发性惊厥、青少年失神癫痫症、青少年肌阵挛性癫痫症、拉福拉病(Lafora disease)、拉福拉进行性肌阵挛性癫痫症、兰道-克莱夫纳综合征(Landau-Kleffner syndrome)、拉格利三氏综合征(Lassueur-Graham-Little syndrome)、伦诺克斯综合征(Lennox syndrome)、林戈综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、医学难治性癫痫症、内侧颞叶硬化症、肌阵挛发作、新生儿癫痫症、枕叶癫痫症、大田原综合征、帕纳约托普洛斯综合征(Panayiotopoulossyndrome)、顶叶癫痫症、PCDH19癫痫症、光敏癫痫症、进行性肌阵挛性癫痫症、拉斯马森脑炎(Rasmussen's encephalitis)、拉斯马森综合征(Rasmussen's syndrome)、难治性癫痫症、惊厥障碍、癫痫持续状态、斯特奇-韦伯综合征(Sturge-Weber syndrome)、症状性全身性癫痫症、症状性局部性癫痫症、TBCK相关性ID综合征、颞叶癫痫症、颞叶癫痫发作、强直惊厥、韦斯特综合征、震颤、小脑震颤、小脑外流震颤、意向性震颤、原发性震颤、良性原发性震颤、帕金森病震颤和药物诱导的姿势性震颤。

药物组合物

根据一个实施方案，本公开文本提供了一种组合物，所述组合物包含化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些实施方案中，本公开文本的组合物中的化合物1的量是如下量，所述量可有效治疗、预防和/或管理受试者的多种神经和/或精神疾病、障碍和/或症状。在一些实施方案中，将本公开文本的组合物配制用于施用至需要这种组合物的受试者。在一些实施方案中，将本公开文本的组合物配制用于口服施用至受试者。

如本文所用，术语预期对其施用的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴幼儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人)和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽，包括商业相关的禽，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。

在某些实施方案中，本文提供了一种组合物(例如，药物组合物)，所述组合物包含化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)和药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的受试者的神经或精神疾病和障碍的方法，所述方法包括施用有效量的化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)或本文所述的药物组合物。载体和赋形剂的例子是本领域技术人员熟知的并且描述于以下文献中，例如Ansel,Howard C等人,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。所述配制品还可以包含一种或多种缓冲液、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供药物的优雅呈现(即本公开文本的化合物或其药物组合物)或有助于制造药物产品(即药物)。

本公开文本的组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入、局部、直肠、经鼻、经颊、舌下、阴道或经由植入式储药器施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物通过口服、腹膜内或静脉内施用。本公开文本的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。本公开文本的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型(包括胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)口服施用。

可与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)的量将根据多种因素而变化，所述多种因素包括所治疗的宿主和特定的施用方式。还应该理解，任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的化合物1的特定形式的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。

组合疗法

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗本文所述的神经和/或精神疾病或障碍的方法，所述方法包括施用与一种或多种药剂结合的本公开文本的化合物。可与化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)组合使用的合适药剂包括抗帕金森病药物、抗阿尔茨海默病药物、抗抑郁药、抗精神病药、抗局部缺血药、CNS抑制剂、抗胆碱能药、益智药、癫痫症药物、注意力(如ADD/ADHD)药物、促进睡眠药物、促进觉醒药物和止痛药。在一些实施方案中，合适的药剂是抗焦虑药。

合适的抗帕金森病药物包括多巴胺替代疗法(例如左旋多巴、卡比多巴、COMT抑制剂如恩他卡朋或托卡朋)、多巴胺激动剂(例如D1激动剂、D2激动剂、混合D1/D2激动剂、溴隐亭、培高利特、卡麦角林、罗匹尼罗、普拉克索、吡贝地尔或与多潘立酮组合的阿朴吗啡)、组胺H2拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(如司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺和反苯环丙胺)、某些非典型抗精神病药如匹莫范色林(血清素5-HT2A受体的非多巴胺能非典型抗精神病药和反向激动剂)和金刚烷胺。

在一些实施方案中，化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)可以与左旋多巴(与或不与选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能药如比哌立登(任选地作为其盐酸盐或乳酸盐)和三己芬迪(benzhexyl)盐酸盐、COMT抑制剂如恩他卡朋或托卡朋、MAO A/B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、MDA受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索组合使用。应当理解，所述多巴胺激动剂可以呈药学上可接受的盐的形式，例如氢溴酸阿伦替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。

合适的抗阿尔茨海默病药物包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID包括布洛芬、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体。在一些实施方案中，抗阿尔茨海默病药物是美金刚。

合适的抗抑郁药和抗焦虑剂包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁药、苯二氮卓类药物、5-HTl A激动剂或拮抗剂(尤其是5-HTl A部分激动剂)和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。

特别合适的抗抑郁药和抗焦虑剂包括阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平、地昔帕明、西酞普兰、依他普仑、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；去甲文拉法辛、度洛西汀；阿瑞吡坦；安非他酮、维拉佐酮、米氮平、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪；阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、氯氮卓盐(chlorazepate)、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆(gepirone)和伊沙匹隆、瑞波西汀、沃替西汀、氯拉卓酸(clorazepate)和氯胺酮及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，合适的抗抑郁药和抗焦虑剂是噻奈普汀或其药学上可接受的盐。

合适的抗精神病药和情绪稳定剂包括D2拮抗剂、5HT2A拮抗剂、非典型抗精神病药、锂和抗惊厥药。

特别合适的抗精神病药和情绪稳定剂包括氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、氨磺必利、奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、奥氮平、帕潘立酮、依匹哌唑、帕潘立酮、卡利拉嗪、匹莫范色林、伊洛利酮(illoperidone)、鲁玛哌隆(lumateperone)、MIN-101、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、氟哌噻吨、左美丙嗪、哌氰嗪、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、珠氯噻醇、奥氮平和氟西汀、锂、卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸、伊潘立酮、氨砜噻吨、加巴喷丁、噻加宾及其药学上可接受的盐。

合适的癫痫症药物包括左乙拉西坦、奥卡西平、氯巴占、瑞替加滨、唑尼沙胺、非尔氨酯、醋酸艾司利卡西平(esclicarbazepine acetate)、拉科酰胺、卡马西平、噻加宾、甲琥胺、普罗比、丙戊酸、拉莫三嗪、布瓦西坦、卢非酰胺、托吡酯和吡仑帕奈(perampanel)。

合适的注意力药物包括哌醋甲酯、阿托西汀、胍法辛、右旋安非他明、赖右安非他明(lisdexamphetamine)、甲基苯丙胺和可乐定。

合适的促进睡眠药物包括雷美替胺、三唑仑、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、唑吡坦、替马西泮和曲唑酮。

合适的促进觉醒药物包括莫达非尼、右旋安非他明、咖啡因和阿莫达非尼。

合适的止痛药物包括右美沙芬、他喷他多、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢化吗啡酮、吗啡、纳洛醇醚、羟考酮、曲马多、加巴喷丁(gabapentil)、二氟泼尼酯、普瑞巴林、乙酰水杨酸、溴芬酸、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、酮咯酸、美洛昔康和萘普生。

在一些实施方案中，本公开文本的化合物和组合物可以与其他疗法组合使用。合适的疗法包括心理疗法、认知行为疗法、电痉挛疗法、经颅磁刺激、迷走神经刺激和深部脑刺激。

取决于受试者的物种、年龄和总体状况、病症的严重程度、具体的药剂、其施用模式等，所需的确切量将因受试者而变化。优选地将本公开文本的化合物和组合物配制成剂量单位形式，以便于剂量的施用和均匀性。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合用于待治疗的受试者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，本公开文本的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。

取决于所治疗的感染的严重程度，本公开文本的药学上可接受的组合物可以通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊、舌下、作为口服或鼻喷雾剂等向人和其他动物施用。在一些实施方案中，可以将化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选地约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平每天一次或多次口服或肠胃外施用，以获得所需的治疗效果。

在一些实施方案中，两种或更多种治疗剂的组合可以与化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)一起施用。在一些实施方案中，三种或更多种治疗剂的组合可以与化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)一起施用。

还可以与本公开文本的化合物和组合物组合的药剂的其他例子包括：维生素和营养补充剂、止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、K1受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、大麻素、苯二氮卓类药物或抗胆碱能药)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如，

和

达伐吡啶(dalfampridine)、阿仑单抗)、

和米托蒽醌；用于亨廷顿病的治疗，如丁苯那嗪(tetrabenazine)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和

抗炎剂，如皮质类固醇、T F阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻滞剂、利鲁唑；用于治疗心血管疾病的药剂，如β受体阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐类、钙通道阻滞剂和他汀类药物、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂和烟酸；用于治疗肝脏疾病的药剂，如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液障碍的药剂，如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；用于治疗免疫缺陷障碍的药剂，如γ球蛋白；以及抗糖尿病药剂，如双胍类(二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍)、噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺酰脲类(甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺氮草脲(tolazamide)、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特)、氯茴苯酸类(瑞格列奈、那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇、阿卡波糖)、肠降血糖素模拟物(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰)、胃抑制肽类似物、DPP-4抑制剂(维达列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀)、胰淀素类似物(普兰林肽)、以及胰岛素和胰岛素类似物。

在一些实施方案中，将化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)与反义剂、单克隆或多克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。

那些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开施用。可替代地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本公开文本的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则可以将两种活性剂同时、依序或在彼此间隔的一段时间内(通常在彼此间隔五小时内)服用。

如本文所用，术语“组合”、“组合的”及相关术语是指根据本公开文本的治疗剂的同时或依序施用。例如，可以将化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)与另外的治疗剂以单独单位剂型同时或依序施用或在单一单位剂型中一起施用。因此，本公开文本提供了一种单一单位剂型，所述单一单位剂型包含化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)、另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和另外的治疗剂(在如上所述包含另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。优选地，应将本公开文本的组合物配制为使得可以施用在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的本发明。

在包含另外的治疗剂的那些组合物中，所述另外的治疗剂和化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)可以协同作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以施用在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的所述另外的治疗剂。

在本公开文本的组合物中存在的另外的治疗剂的量将不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，在本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。

在一些实施方案中，本公开文本提供了一种药物，所述药物包含化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

在一些实施方案中，本公开文本提供了化合物1或其盐(或其结晶形式、水合物或溶剂化物)在制造用于治疗神经和/或精神疾病或障碍的药物中的用途。

实施例

实施例1：化合物1的盐的制备

将化合物1的游离碱(500mg)溶解在MeOH(34mL)中。将溶液分至33个小瓶(产生15mg规模的化合物1)中。向每个小瓶中添加适当的抗衡离子(0.95当量)并用表1中列出的筛选溶剂溶解。将溶液在60℃下加热1h，然后使其在室温下不受干扰地冷却。打开每个小瓶并使其在室温下静置(缓慢蒸发)。在若干种情况下，将丙酮或EtOAc添加剂添加至小瓶中并使其在室温下静置，从而允许缓慢蒸发。溶剂筛选的结果示于下表1中。此外，某些实验是在更大规模上进行的，如表1中所示。

表1.溶剂筛选

实施例2.游离碱的合成

将饱和碳酸氢钠水(15ml)和水(5ml)添加至化合物1盐酸盐(600mg)中。将溶液用氯仿(15mL，3次)萃取。将有机萃取液用盐水(20ml)洗涤并蒸发。将化合物1的游离碱分离为油(约500mg)。

实施例3.化合物1盐酸盐形式HA

化合物1盐酸盐HA的XRPD光谱提供于图1(图1)中并且相应的峰数据提供于下表2中。

表2.化合物1盐酸盐形式HA的XRPD峰数据

形式HA的DSC热谱图示于图2(图2)中。热谱图的特征在于在约99℃和约187℃温度下的吸热峰。图3(图3)显示了形式HA的热重分析(TGA)热谱图。图4(图4)显示了形式HA的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例4.化合物1盐酸盐形式HB

化合物1盐酸盐HB的XRPD光谱提供于图5(图5)中并且相应的峰数据提供于下表3中。

表3.化合物1盐酸盐形式HB的XRPD峰数据

图6(图6)显示了形式HB的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例5.化合物1磷酸盐

化合物1磷酸盐的XRPD光谱提供于图7(图7)中并且相应的峰数据提供于下表4中。

表4.化合物1磷酸盐的XRPD峰数据

化合物1磷酸盐的DSC热谱图显示于图8(图8)中。热谱图的特征在于在约213℃温度下的吸热峰。图9(图9)显示了化合物1磷酸盐的热重分析(TGA)热谱图。图10(图10)显示了化合物1磷酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例6.化合物1左旋酒石酸盐形式LA

化合物1形式LA的XRPD光谱提供于图11(图11)中并且相应的峰数据提供于下表5中。

表5.化合物1左旋酒石酸盐形式LA的XRPD峰数据

形式LA的DSC热谱图示于图12(图12)中。热谱图的特征在于在约89C和约138℃温度下的吸热峰。图13(图13)显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LA的热重分析(TGA)热谱图。图14(图14)显示了形式LA的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例7.化合物1左旋酒石酸盐形式LB

化合物1左旋酒石酸盐形式LB的XRPD光谱提供于图15(图15)中并且相应的峰数据提供于下表6中。

表6.化合物1左旋酒石酸盐形式LB的XRPD峰数据

图16(图16)显示了形式LB的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例8.化合物1左旋酒石酸盐形式LC

化合物1左旋酒石酸盐形式LC的XRPD光谱提供于图17(图17)中并且相应的峰数据提供于下表7中。

表7.化合物1左旋酒石酸盐形式LC的XRPD峰数据

形式LC的DSC热谱图示于图18(图18)中。热谱图的特征在于在约137℃温度下的吸热峰。图19(图19)显示了化合物1左旋酒石酸盐形式LC的热重分析(TGA)热谱图。图20(图20)显示了形式LC的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例9.化合物1右旋酒石酸盐

化合物1右旋酒石酸盐的XRPD光谱提供于图22(图22)中并且相应的峰数据提供于下表8中。

表8.化合物1右旋酒石酸盐的XRPD峰数据

化合物1右旋酒石酸盐的DSC热谱图显示于图23(图23)中。热谱图的特征在于在约76℃和约153℃温度下的吸热峰。图23(图23)显示了化合物1右旋酒石酸盐的热重分析(TGA)热谱图。图24(图24)显示了化合物1右旋酒石酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例10.化合物1富马酸盐形式FA

化合物1富马酸盐FA的XRPD光谱提供于图25(图25)中并且相应的峰数据提供于下表9中。

表9.化合物1富马酸盐形式FA的XRPD峰数据

形式FA的DSC热谱图示于图26(图26)中。热谱图的特征在于在约147℃温度下的吸热峰。图27(图27)显示了化合物1富马酸盐形式FA的热重分析(TGA)热谱图。图28(图28)显示了形式FA的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例11.化合物1富马酸盐形式FB

化合物1富马酸盐FB的XRPD光谱提供于图29(图29)中并且相应的峰数据提供于下表10中。

表10.化合物1富马酸盐形式FB的XRPD峰数据

形式FB的DSC热谱图示于图30(图30)中。热谱图的特征在于在约96℃、约139℃和约146℃温度下的吸热峰。图31(图31)显示了化合物1富马酸盐形式FB的热重分析(TGA)热谱图。图32(图32)显示了形式FB的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例12.化合物1柠檬酸盐

化合物1柠檬酸盐的XRPD光谱提供于图33(图33)中并且相应的峰数据提供于下表11中。

表11.化合物1柠檬酸盐的XRPD峰数据

化合物1柠檬酸盐的DSC热谱图显示于图34(图34)中。热谱图的特征在于在约142℃温度下的吸热峰。图35(图35)显示了化合物1柠檬酸盐的热重分析(TGA)热谱图。图36(图36)显示了化合物1柠檬酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例13.化合物1琥珀酸盐

化合物1琥珀酸盐的XRPD光谱提供于图37(图37)中并且相应的峰数据提供于下表12中。

表12.化合物1琥珀酸盐的XRPD峰数据

化合物1琥珀酸盐的DSC热谱图显示于图38(图38)中。热谱图的特征在于在约153℃温度下的吸热峰。图39(图39)显示了化合物1琥珀酸盐的热重分析(TGA)热谱图。图40(图40)显示了化合物1琥珀酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例14.化合物1戊二酸盐

化合物1戊二酸盐的XRPD光谱提供于图41(图41)中并且相应的峰数据提供于下表13中。

表13.化合物1戊二酸盐的XRPD峰数据

图42(图42)显示了化合物1戊二酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例15.化合物1左旋苹果酸盐

化合物1左旋苹果酸盐的XRPD光谱提供于图43(图43)中并且相应的峰数据提供于下表14中。

表14.化合物1左旋苹果酸盐的XRPD峰数据

化合物1左旋苹果酸盐的DSC热谱图显示于图44(图44)中。热谱图的特征在于在约82℃温度下的吸热峰。图45(图45)显示了化合物1左旋苹果酸盐的热重分析(TGA)热谱图。图46(图46)显示了化合物1左旋苹果酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例16.化合物1苯磺酸盐

化合物1苯磺酸盐的XRPD光谱提供于图47(图47)中并且相应的峰数据提供于下表15中。

表15.化合物1苯磺酸盐的XRPD峰数据

化合物1苯磺酸盐的DSC热谱图显示于图48(图48)中。热谱图的特征在于在约136℃温度下的吸热峰。图49(图49)显示了化合物1苯磺酸盐的热重分析(TGA)热谱图。图50(图50)显示了化合物1苯磺酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。

实施例17.稳定性研究

将每个样品在60℃和60℃ 75％RH下储存1个月。在20天和1个月时通过HPLC测量每个样品。HPLC条件描述如下。

柱： WatersXSelect CSH C18,4.6x150 mm,3

MMPPBA：： M在e水OH中/5乙0腈mM(9:H1C)lO4(pH＝3)

波长： 215nm

柱温： 40℃

流量： 1mL/min

梯度：

稳定性的结果示于下表16中。

表16.稳定性研究结果

化合物1的游离碱(无定形)在60℃和60℃ 75％RH下不稳定。其他盐(盐酸盐、磷酸盐、左旋酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐)是稳定的。

实施例18.磷酸盐多晶型物筛选

对化合物1磷酸盐进行三种形式的多晶型物筛选：溶剂筛选、浆料筛选和快速冷却筛选。以下提供了每种筛选的程序。

溶剂筛选：将化合物1磷酸盐(5mg)放入小玻璃小瓶中，并添加溶剂直至样品在90℃或沸点下溶解。溶剂的最大体积是500μL。将溶液或悬浮液加热1h，使其在室温下不受干扰地冷却过夜，并在5℃下冷却3天。打开未沉淀的样品并使其在室温下静置直至干燥(缓慢蒸发)。将沉淀的固体通过烧结滤板过滤，并在板上直接通过XRPD测量。

浆料筛选：将化合物1磷酸盐(10mg)放入小玻璃小瓶中，并添加与水混合的有机溶剂。然后将样品在室温或50℃下悬浮并摇动4至10天。将悬浮液过滤。通过XRPD分析收集的固体以确定多晶型物形式。

快速冷却筛选：将化合物1磷酸盐(10mg)在90℃或沸点下溶解。将溶液在0℃下迅速冷却。1h后，将溶液在-20℃下冷却3天。将沉淀的晶体过滤。通过XRPD分析回收的固体以确定多晶型物形式。

从筛选研究(超过75次试验)中仅鉴定出一种多晶型物(如实施例5中所述的化合物1磷酸盐)。

实施例19.化合物1和化合物1磷酸盐的合成

步骤1.1-(5-溴-8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐的制备。

将2-(2-溴-5-氟苯基)乙-1-醇(200g，913mmol)和N-甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛(130g，1091mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液冷却至0℃，并在外部冷却下使温度保持低于35℃的同时在1h内添加三氟甲磺酸(554g，3691mmol)。使混合物升温至30℃并在30℃下搅拌23h。将混合物冷却至20℃并添加甲醇(33mL)、二氯甲烷(1275mL)和叔丁基甲醚(1358mL)。通过抽吸过滤收集沉淀物。将固体用由1:1(v/v)二氯甲烷和叔丁基甲醚(1830mL)组成的溶液洗涤，并在真空(>28"Hg)下在45℃下干燥21h，以得到呈棕褐色粉末的1-(5-溴-8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐(339g，87％产率)。MS(ESI):m/z274,276[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):[ppm 8.65(br s,1H),8.54(br s,1H),7.67(dd,J＝8.80,5.28Hz,1H),7.15(dd,J＝9.98,8.80Hz,1H),5.21(dd,J＝9.78,2.35Hz,1H),4.06(dt,J＝12.03,5.92Hz,1H),3.89(dt,J＝11.93,5.18Hz,1H),3.50–3.38(m,1H),3.31(brs,1H),2.73(t,J＝5.67Hz,2H),2.64(br s,3H)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆):[ppm 158.91,156.48,136.20,136.16,132.57,132.48,123.37,123.20,119.20,119.17,115.34,115.10,66.59,59.63,49.09,49.04,33.01,28.75,28.73。

步骤2.(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲铵(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐的制备。

使1-(5-溴-8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐(300g，707mmol)、活性炭载钯10wt.％(干基)、50％水(1.2g)、甲醇(1006mL)和5wt.％碳酸钾水溶液(1059g)在25℃、5巴氢气压力下氢化1h。释放压力，并将溶液通过5微米一次性聚丙烯直通式滤芯过滤，并用由1:1(v/v)甲醇和水(540g)组成的溶液冲洗所述滤芯。将溶液在减压下浓缩至最终体积1200mL。向混合物中添加叔丁基甲醚(893mL)和20wt.％氢氧化钾水溶液(185mL)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。停止搅拌并分离各相。将水相用叔丁基甲醚(649mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩至最终体积450mL。向溶液中添加SDA(特别是变性醇)3A乙醇(851mL)。将溶液在减压下浓缩至最终体积675mL。保持溶液(溶液A)以供进一步处理。在单独的容器中添加二苯甲酰基-左旋酒石酸(252g，703mmol)、SDA 3A乙醇(2704mL)和去离子水(69mL)。将混合物加热至约70℃，并在9分钟内添加溶液A，这导致沉淀。将混合物在约70℃下搅拌45分钟，然后在约2.5h内冷却至20℃。通过抽吸过滤收集沉淀物。将固体用SDA 3A乙醇(960mL)洗涤并在真空(>28"Hg)下在45℃下干燥17h，以得到呈白色固体的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲铵(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(181g，46％产率)。

探索了二苯甲酰基-左旋酒石酸之外的替代拆分剂，但发现大多数因各种原因(例如，可用性、成本、性能)不合适或不实用。此类拆分剂包括(R)-扁桃酸、左旋酒石酸和左旋苹果酸。然而，发现N-乙酰基-D-亮氨酸以约91:9的比率和约17％的产率提供所需的(R)-异构体。

通过以下重结晶程序将中间体(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲铵(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐的光学纯度富集到96.4％de。

向(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲铵(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(177g，320mmol)中添加甲醇(3578mL)，并将溶液在大气压下浓缩至最终体积1326mL，从而导致结晶。将浆料的温度调节至约62℃并继续搅拌20min。将浆料在2h内冷却至10℃，并通过抽吸过滤收集固体。将固体用冷(10℃)甲醇(675mL)洗涤并在真空(>28"Hg)下在45℃下干燥过夜，以得到呈白色固体的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲铵(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(136g，77％产率)。MS(ESI):m/z196[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):[ppm 8.03–7.85(m,4H),7.70–7.55(m,2H),7.54–7.43(m,4H),7.27(td,J＝7.92,6.06Hz,1H),7.11–6.89(m,2H),5.67(s,2H),5.15(dd,J＝9.98,2.93Hz,1H),3.92(ddd,J＝11.84,7.34,4.70Hz,1H),3.69(dt,J＝11.54,4.99Hz,1H),3.36–3.24(m,1H),3.22–3.04(m,1H),2.80–2.61(m,2H),2.54(s,3H)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆):[ppm168.21,164.89,159.56,157.13,136.87,136.82,133.37,129.60,129.23,128.88,128.80,128.65,125.10,125.07,120.58,120.43,114.57,113.07,112.87,72.47,66.71,59.65,49.22,49.17,32.62,27.28,27.26。

步骤3.(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐的制备。

向化合物(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲铵(2R,3R)-2,3-双(苯甲酰氧基)-3-羧基丙酸盐(75g，135.5mmol)和叔丁基甲醚(223mL)的混合物中添加由14wt％氢氧化钾水溶液(120mL)和氯化钠(15g)组成的溶液。将混合物在23℃-25℃下搅拌10分钟。停止搅拌并分离各相。将水相用叔丁基甲醚(2x 78mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩至最终体积90mL。将溶液冷却至约48℃并添加乙腈(288ml)。将溶液在大气压下浓缩至最终体积约210mL。将混合物冷却至20℃并添加乙腈(97mL)和去离子水(23mL)。在20℃下向其中添加由按重量计87％H₃PO₄水溶液(16.9g)和乙腈(81mL)组成的溶液。在添加过程中沉淀产物。将浆料在20℃下搅拌3h，并通过抽吸过滤收集固体。将固体用由乙腈(135mL)和去离子水(8mL)组成的溶液洗涤，并在55℃下在真空(>28"Hg)下干燥过夜，以得到呈白色结晶固体的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(36g，89％产率)，其为实施例5中表征的化合物1磷酸盐。MS(ESI):m/z 196[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,D₂O):[ppm 7.27(td,J＝7.83,5.87Hz,1H),7.03(d,J＝7.25Hz,1H),6.97(dd,J＝10.37,8.80Hz,1H),5.25(t,J＝5.87Hz,1H),4.04(dt,J＝11.74,5.87Hz,1H),3.91–3.80(m,1H),3.47(d,J＝5.87Hz,2H)；2.83(t,J＝5.48Hz,2H),2.75(s,3H)；¹³C-NMR(100MHz，具有5％甲醇-d₄的D₂O):[ppm 161.09,158.67,138.10,138.07,130.51,130.42,126.19,126.16,120.28,120.13,114.37,114.17,68.33,62.15,51.39,51.34,34.05,28.38,28.35。

步骤4.使用水/丙酮重结晶(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐

将来自步骤3的19.5g(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐产物溶解于20℃的70g水中，然后将30g丙酮装入过程流中以制备16.3wt％起始溶液。将溶液通过精细过滤器以去除任何不溶物质。然后在约1小时内将600g丙酮添加至溶液中。在添加过程中结晶出产物。将浆料在20℃下搅拌至少30min，并通过抽吸过滤收集固体。将固体用二元溶剂丙酮(54g)和去离子水(6g)洗涤并在真空(>28"Hg)下在55℃下干燥过夜，以得到呈白色结晶固体的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(18.1g，93％产率)。

步骤4.使用水/乙腈重结晶(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐

将来自步骤3的35.0g(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐产物溶解于20℃的70g水中，然后将30g乙腈装入过程流中以制备25.9wt％起始溶液。将溶液通过精细过滤器以去除任何不溶物质。然后在约1小时内将600g乙腈添加至溶液中。在添加过程中结晶出产物。将浆料在20℃下搅拌至少30min，并通过抽吸过滤收集固体。将固体用二元溶剂乙腈(90g)和去离子水(10g)洗涤并在真空(>28"Hg)下在55℃下干燥过夜，以得到呈白色结晶固体的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(31.2g，89％产率)。

本发明的各种优选实施方案[A]至[DY]可在下文中描述：

[实施方案A]一种盐，所述盐是：

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐(化合物1左旋酒石酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺右旋酒石酸盐(化合物1右旋酒石酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐(化合物1富马酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺柠檬酸盐(化合物1柠檬酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐(化合物1琥珀酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺戊二酸盐(化合物1戊二酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋苹果酸盐(化合物1左旋苹果酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐(化合物1苯磺酸盐)；或者

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺对甲苯磺酸盐(化合物1对甲苯磺酸盐)；或其水合物或溶剂化物。

[实施方案B]根据以上实施方案[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是固体形式。

[实施方案C]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)。

[实施方案D]根据以上实施方案[C]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1磷酸盐是结晶的。

[实施方案E]根据以上实施方案[D]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°和18.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案F]根据以上实施方案[D]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

[实施方案G]根据以上实施方案[D]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

[实施方案H]根据以上实施方案[D]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

[实施方案I]根据以上实施方案[D]至[H]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图6(图6)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案J]根据以上实施方案[D]至[I]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有在约213℃温度下的吸热峰。

[实施方案K]根据以上实施方案[D]至[J]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图7(图7)中所描绘的DSC热谱图。

[实施方案L]根据以上实施方案[D]至[K]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图9(图9)中所描绘的DVS等温线。

[实施方案M]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐(化合物1左旋酒石酸盐)。

[实施方案N]根据以上实施方案[M]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1左旋酒石酸盐是结晶的。

[实施方案O]根据以上实施方案[N]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，所述盐具有形式LA。

[实施方案P]根据以上实施方案[O]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式LA选自12.1°±0.2°、18.1°±0.2°和24.2°±0.2°的以2θ表示的具有特征XRPD峰。

[实施方案Q]根据以上实施方案[N]或[O]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式LA具有基本上如图10(图10)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案R]根据以上实施方案[N]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，所述盐具有形式LB。

[实施方案S]根据以上实施方案[R]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式LB具有选自18.7°±0.2°、25.0°±0.2°和31.4°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案T]根据以上实施方案[R]或[S]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式LB具有基本上如图14(图14)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案U]根据以上实施方案[N]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，所述盐具有形式LC。

[实施方案V]根据以上实施方案[U]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式LC具有选自12.2°±0.2°、16.5°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案W]根据以上实施方案[U]或[V]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式LC具有基本上如图16(图16)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案X]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺右旋酒石酸盐(化合物1右旋酒石酸盐)。

[实施方案Y]根据以上实施方案[X]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1右旋酒石酸盐是结晶的。

[实施方案Z]根据以上实施方案[Y]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自11.9°±0.2°、16.9°±0.2°和17.9°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案AA]根据以上实施方案[Y]或[Z]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图20(图20)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案AB]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐(化合物1左旋富马酸盐)。

[实施方案AC]根据以上实施方案[AB]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1富马酸盐是结晶的。

[实施方案AD]根据以上实施方案[AC]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，所述盐具有形式FA。

[实施方案AE]根据以上实施方案[AD]或根据本发明的其他实施方案，其中形式FA具有选自7.7°±0.2°、14.2°±0.2°和15.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案AF]根据以上实施方案[AD]或[AE]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式FA具有基本上如图22(图22)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案AG]根据以上实施方案[AC]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，所述盐具有形式FB。

[实施方案AH]根据以上实施方案[AG]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式FB具有选自6.7°±0.2°、13.8°±0.2°和20.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案AI]根据以上实施方案[AG]或[AH]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式FB具有基本上如图26(图26)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案AJ]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺柠檬酸盐(化合物1柠檬酸盐)。

[实施方案AK]根据以上实施方案[AJ]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1柠檬酸盐是结晶的。

[实施方案AL]根据以上实施方案[AK]或根据本发明的其他实施方案，其中所述盐具有选自6.5°±0.2°、15.5°±0.2°和20.4°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案AM]根据以上实施方案[AK]或[AL]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图30(图30)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案AN]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐(化合物1琥珀酸盐)。

[实施方案AO]根据以上实施方案[AN]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1琥珀酸盐是结晶的。

[实施方案AP]根据以上实施方案[AO]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自6.6°±0.2°、12.8°±0.2°和13.9°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案AQ]根据以上实施方案[AO]或[AP]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图34(图34)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案AR]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺戊二酸盐(化合物1戊二酸盐)。

[实施方案AS]根据以上实施方案[AR]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1戊二酸盐是结晶的。

[实施方案AT]根据以上实施方案[AS]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自9.1°±0.2°、10.6°±0.2°和18.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案AU]根据以上实施方案[AS]或[AT]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图38(图38)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案AV]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋苹果酸盐(化合物1左旋苹果酸盐)。

[实施方案AW]根据以上实施方案[AV]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1左旋苹果酸盐是结晶的。

[实施方案AX]根据以上实施方案[AW]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自13.5°±0.2°、18.8°±0.2°和25.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案AY]根据以上实施方案[AW]或[AX]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图40(图40)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案AZ]根据以上实施方案[A]或[B]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐(化合物1苯磺酸盐)。

[实施方案BA]根据以上实施方案[AZ]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中化合物1苯磺酸盐是结晶的。

[实施方案BB]根据以上实施方案[BA]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有选自6.0°±0.2°、12.0°±0.2°和24.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案BC]根据以上实施方案[BA]或[BB]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐具有基本上如图44(图44)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案BD]根据以上实施方案[A]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺对甲苯磺酸盐(化合物1对甲苯磺酸盐)。

[实施方案BE]一种盐，所述盐是：

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(化合物1盐酸盐)；或其水合物或溶剂化物，其中所述盐是结晶的并且具有形式HA或形式HB。

[实施方案BF]根据以上实施方案[BE]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，所述盐具有形式HA。

[实施方案BG]根据以上实施方案[BF]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°和15.1°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案BH]根据以上实施方案[BF]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°和17.6°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案BI]根据以上实施方案[BF]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

[实施方案BJ]根据以上实施方案[BF]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

[实施方案BK]根据以上实施方案[BF]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有选自9.4°±0.2°、11.4°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°和27.0°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

[实施方案BL]根据以上实施方案[BE]至[BK]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有基本上如图1(图1)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案BM]根据以上实施方案[BE]至[BL]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有在约99℃和约187℃温度下的吸热峰。

[实施方案BN]根据以上实施方案[BE]至[BM]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有基本上如图2(图2)中所描绘的DSC热谱图。

[实施方案BO]根据以上实施方案[BE]至[BN]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HA具有基本上如图4(图4)中所描绘的DVS等温线。

[实施方案BP]根据以上实施方案[BE]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，所述盐具有形式HB。

[实施方案BQ]根据以上实施方案[BP]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°和10.3°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案BR]根据以上实施方案[BP]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°和17.3°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

[实施方案BS]根据以上实施方案[BP]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、17.3°±0.2°和23.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

[实施方案BT]根据以上实施方案[BP]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、17.3°±0.2°和23.8°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

[实施方案BU]根据以上实施方案[BP]或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HB具有选自8.6°±0.2°、9.6°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、14.7°±0.2°、17.3°±0.2°和23.8°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

[实施方案BV]根据以上实施方案[BP]至[BU]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐，其中形式HB具有基本上如图5(图5)中所示的特征峰的XRPD图。

[实施方案BW]一种药物组合物，所述药物组合物包含根据以上实施方案[A]至[BV]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的盐和药学上可接受的赋形剂。

[实施方案BX]一种用于治疗有需要的受试者的神经或精神疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据以上实施方案[A]至[BV]中任一项所述的盐、或根据以上[实施方案BW]或根据本发明的其他实施方案所述的药物组合物。

[实施方案BY]根据以上实施方案[BX]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述神经或精神疾病或障碍是抑郁症、双相障碍、疼痛、精神分裂症或其他精神疾病、强迫性障碍、成瘾、社交障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑障碍、运动障碍、癫痫症、自闭症或认知疾病或障碍。

[实施方案BZ]根据以上实施方案[BX]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述神经或精神疾病或障碍是抑郁症。

[实施方案CA]根据以上实施方案[BZ]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述抑郁症是治疗抗性抑郁症(TRD)、重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、双相抑郁症或与另一种疾病或障碍相关的抑郁症。

[实施方案CB]根据以上实施方案[BX]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述神经疾病或障碍选自阿尔茨海默病和帕金森病。

[实施方案CC]根据以上实施方案[CB]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述阿尔茨海默病是伴有激越的阿尔茨海默病、伴有攻击的阿尔茨海默病、阿尔茨海默病激越或伴有激越攻击的阿尔茨海默病。

[实施方案CD]一种治疗有需要的受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据以上实施方案[A]至[BV]中任一项所述的盐、或根据以上[实施方案BW]或根据本发明的其他实施方案所述的药物组合物。

[实施方案CE]一种治疗有需要的受试者的与神经或精神疾病或障碍相关的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据以上实施方案[A]至[BV]中任一项所述的盐、或根据以上[实施方案BW]或根据本发明的其他实施方案所述的药物组合物。

[实施方案CF]一种制备具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)的方法：

化合物1磷酸盐所述方法包括使具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)：

化合物1

与磷酸反应。

[实施方案CG]根据以上实施方案[CF]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述磷酸是磷酸的水溶液。

[实施方案CH]根据以上实施方案[CF]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述磷酸的水溶液是按重量计约80％至约95％的磷酸水溶液。

[实施方案CI]根据以上实施方案[CF]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述磷酸的水溶液是按重量计约87％的磷酸水溶液。

[实施方案CJ]根据以上实施方案[CF]至[CI]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中化合物1与磷酸的反应在存在S1a的情况下进行，其中S1a是溶剂。

[实施方案CK]根据以上实施方案[CJ]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S1a是乙腈和水的混合物。

[实施方案CL]根据以上实施方案[CJ]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S1a是丙酮和水的混合物。

[实施方案CM]根据以上实施方案[CJ]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S1a是极性非质子溶剂、水或其混合物。

[实施方案CN]根据以上实施方案[CF]至[CM]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中每摩尔当量的化合物1使用约1与约5摩尔当量之间的磷酸。

[实施方案CO]根据以上实施方案[CF]至[CN]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中化合物1通过如下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)：

化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1反应，其中B1是碱。

[实施方案CP]一种制备(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)的方法，所述方法包括使具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)：

化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1反应，其中B1是碱。

[实施方案CQ]根据以上实施方案[CO]或[CP]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中B1是碱金属氢氧化物碱。

[实施方案CR]根据以上实施方案[CO]或[CP]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中B1是氢氧化钾。

[实施方案CS]根据以上实施方案[CO]或[CP]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中B1是氢氧化钾的水溶液。

[实施方案CT]根据以上实施方案[CS]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述氢氧化钾的水溶液是按重量计约10％至约20％的氢氧化钾水溶液。

[实施方案CU]根据以上实施方案[CS]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述氢氧化钾的水溶液是按重量计约14％的氢氧化钾水溶液。

[实施方案CV]根据以上实施方案[CO]至[CU]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与所述碱的反应在存在S2的情况下进行，其中S2是溶剂。

[实施方案CW]根据以上实施方案[CV]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S2是极性非质子溶剂。

[实施方案CX]根据以上实施方案[CO]至[CW]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约0.5与约5摩尔当量的B1。

[实施方案CY]根据以上实施方案[CO]至[CX]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐与B1的反应还在存在氯化钠的情况下进行。

[实施方案CZ]根据以上实施方案[CO]至[CY]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中每摩尔当量的化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐使用约1至约10摩尔当量的氯化钠。

[实施方案DA]一种用于制备(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)的方法，所述方法包括使具有以下结构的1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(外消旋化合物1)：

外消旋化合物1，

与二苯甲酰基-左旋酒石酸在存在S3的情况下反应，其中S3是溶剂。

[实施方案DB]根据以上实施方案[DA]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S3是极性质子溶剂。

[实施方案DC]根据以上实施方案[DA]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S3是甲醇和水的混合物。

[实施方案DD]根据以上实施方案[DA]至[DC]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中每摩尔当量的外消旋化合物1使用约1至约5摩尔当量的二苯甲酰基-左旋酒石酸。

[实施方案DE]根据以上实施方案[DA]至[DD]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，所述方法还包括从包含外消旋化合物1、二苯甲酰基-左旋酒石酸和S3的混合物沉淀化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐。

[实施方案DF]根据以上实施方案[DA]至[DE]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，所述方法还包括从S3a分离化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐，其中S3a是溶剂。

[实施方案DG]根据以上实施方案[DF]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S3a是甲醇。

[实施方案DH]根据以上实施方案[DA]至[DG]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(外消旋化合物1)通过如下方法制备，所述方法包括使具有以下结构的式II的化合物：

或其盐，其中X是卤素，在存在金属催化剂的情况下氢化。

[实施方案DI]根据以上实施方案[DH]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式II的化合物是具有以下结构的1-(5-溴-8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺三氟甲磺酸盐(化合物2)：

化合物2。

[实施方案DJ]根据以上实施方案[DH]或[DI]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中所述金属催化剂是活性炭载钯。

[实施方案DK]根据以上实施方案[DH]至[DJ]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式II的化合物的氢化在约2至约10巴的氢气压力下进行。

[实施方案DL]根据以上实施方案[DH]至[DK]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式II的化合物的氢化在约5巴的氢气压力下进行。

[实施方案DM]根据以上实施方案[DH]至[DL]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式II的化合物的氢化在存在S4的情况下进行，其中S4是溶剂。

[实施方案DN]根据以上实施方案[DM]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S4是极性质子溶剂。

[实施方案DO]根据以上实施方案[DH]至[DN]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式II的化合物的氢化在存在B2的情况下进行，其中B2是溶剂。

[实施方案DP]根据以上实施方案[DO]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中B2是碳酸盐碱。

[实施方案DQ]根据以上实施方案[DO]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中B2是碳酸钾。

[实施方案DR]根据以上实施方案[DO]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中B2是碳酸钾的水溶液。

[实施方案DS]根据以上实施方案[DH]至[DR]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式II的化合物通过以下方式制备：使具有以下结构的式III的化合物：

或其盐，其中X是卤素，

与具有以下结构的N-甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛(化合物4)：

化合物4

在存在A1的情况下反应，其中A1是酸。

[实施方案DT]根据以上实施方案[DS]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式III的化合物是具有以下结构的2-(2-溴-5-氟苯基)乙-1-醇(化合物3)：

化合物3。

[实施方案DU]根据以上实施方案[DS]或[DT]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中A1是三氟甲磺酸。

[实施方案DV]根据以上实施方案[DS]至[DU]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中式III的化合物和化合物4的反应在存在S5的情况下进行，其中S5是溶剂。

[实施方案DW]根据以上实施方案[DV]或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中S5是卤化溶剂。

[实施方案DX]根据以上实施方案[DS]至[DW]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法，其中每摩尔当量的式III的化合物使用约1.2摩尔当量的化合物4。

[实施方案DY]通过根据以上实施方案[CF]至[CO]中任一项或根据本发明的其他实施方案所述的方法制备的化合物1磷酸盐，其中化合物1磷酸盐是结晶的。

除了在此描述的那些之外，本发明的各种修改将因前述说明而对本领域的技术人员是显而易见的。此类修改也旨在落入所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和出版物)均通过引用以其整体并入本文。

Claims (25)

1.一种盐，所述盐是：

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋酒石酸盐(化合物1左旋酒石酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺右旋酒石酸盐(化合物1右旋酒石酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺富马酸盐(化合物1富马酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺柠檬酸盐(化合物1柠檬酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺琥珀酸盐(化合物1琥珀酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺戊二酸盐(化合物1戊二酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺左旋苹果酸盐(化合物1左旋苹果酸盐)；

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺苯磺酸盐(化合物1苯磺酸盐)；或者

(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺对甲苯磺酸盐(化合物1对甲苯磺酸盐)；

或其水合物或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐是固体形式。

3.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述盐是(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)。

4.根据权利要求3所述的盐，其中化合物1磷酸盐是结晶的。

5.根据权利要求4所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°和18.2°±0.2°的以2θ表示的特征XRPD峰。

6.根据权利要求4所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少一个特征XRPD峰。

7.根据权利要求4所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少两个特征XRPD峰。

8.根据权利要求4所述的盐，其中所述盐具有选自4.6°±0.2°、9.1°±0.2°、15.7°±0.2°、18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°和24.8°±0.2°的以2θ表示的至少三个特征XRPD峰。

9.根据权利要求4-8中任一项所述的盐，其中所述盐具有基本上如图6(图6)中所示的特征峰的XRPD图。

10.根据权利要求4-9中任一项所述的盐，其中所述盐具有在约213℃温度下的吸热峰。

11.根据权利要求4-10中任一项所述的盐，其中所述盐具有基本上如图7(图7)中所描绘的DSC热谱图。

12.根据权利要求4-11中任一项所述的盐，其中所述盐具有基本上如图9(图9)中所描绘的DVS等温线。

13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的盐和药学上可接受的赋形剂。

14.一种用于治疗有需要的受试者的神经或精神疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的盐或根据权利要求13所述的药物组合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经或精神疾病或障碍是抑郁症、双相障碍、疼痛、精神分裂症或其他精神疾病、强迫性障碍、成瘾、社交障碍、注意力缺陷多动障碍、焦虑障碍、运动障碍、癫痫症、自闭症或认知疾病或障碍。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经或精神疾病或障碍是抑郁症。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述抑郁症是治疗抗性抑郁症(TRD)、重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、双相抑郁症或与另一种疾病或障碍相关的抑郁症。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经疾病或障碍选自阿尔茨海默病和帕金森病。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述阿尔茨海默病是伴有激越的阿尔茨海默病、伴有攻击的阿尔茨海默病、阿尔茨海默病激越或伴有激越攻击的阿尔茨海默病。

20.一种治疗有需要的受试者的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的盐或根据权利要求13所述的药物组合物。

21.一种治疗有需要的受试者的与神经或精神疾病或障碍相关的激越的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的盐或根据权利要求13所述的药物组合物。

22.一种制备具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺磷酸盐(化合物1磷酸盐)的方法：

所述方法包括使具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)：

与磷酸反应。

23.一种制备(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(化合物1)的方法，所述方法包括使具有以下结构的(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)：

与B1反应，其中B1是碱。

24.一种用于制备(R)-1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺二苯甲酰基-左旋酒石酸盐(化合物1二苯甲酰基-左旋酒石酸盐)的方法，所述方法包括使具有以下结构的1-(8-氟异色满-1-基)-N-甲基甲胺(外消旋化合物1)：

与二苯甲酰基-左旋酒石酸在存在S3的情况下反应，其中S3是溶剂。

25.一种通过根据权利要求22所述的方法制备的化合物1磷酸盐，其中化合物1磷酸盐是结晶的。

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