CN1529605A - 预防和治疗动脉粥样硬化的应用方法和含有限定的氧化磷脂的组合物 - Google Patents
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Abstract
提供酯化的氧化磷脂的新合成形式和其用于预防和治疗动脉粥样硬化及其它相关疾病的方法。另外,也提供合成酯化的氧化磷脂和其用于预防和治疗动脉粥样硬化及其它相关疾病的方法。
Description
发明领域和背景
本发明涉及限定的氧化LDL(oxLDL)组分预防和治疗动脉粥样硬化和相关的疾病,更详细地说,涉及应用氧化磷脂有效地诱导粘膜耐受性并抑制促使动脉粥样硬化血管疾病和后遗症的炎性过程的方法和组合物。
在整个工业化世界中心血管疾病是健康的主要威胁,最普遍的心血管疾病动脉粥样硬化是心脏病发作、中风和肢坏疽的主要原因,并且同样地,在美国是死亡的主要原因。动脉粥样硬化是一种包括许多类型细胞和分子因素的综合性疾病(详细的资料见Ross,1993,Nature362:801-809)。对动脉壁内皮和平滑肌细胞(SMCs)的损伤的响应所发生的过程是由纤维脂肪的形成和纤维损害或斑块、之前的或伴随的炎症组成。动脉粥样硬化的进行性损害可闭塞有关的动脉并由对许多不同的损伤的过度的炎性-纤维增生反应引起。例如,认为剪切应力(shearstresses)应该对紊乱的血流出现的循环系统区域,如分支点和不规则的结构的动脉粥样斑块的频繁发生负责。
当炎性细胞如单核细胞-衍生的巨噬细胞粘附到血管内皮层上并迁移通过内皮下空间时,动脉粥样斑块形成的第一个可观察事件出现。升高的LDL水平导致血管壁的脂质膨胀,该血管壁临近产生氧化低密度脂蛋白(LDL)的内皮细胞。另外,细胞外基质截留脂蛋白的过程导致脂氧化酶、活性氧种类、过氧化亚硝酸盐和/或髓过氧化酶引起的LDL的进行性氧化。然后,这些氧化的LDL’s大量地被血管细胞通过在其表面表达的清道夫受体所吸收。
脂质填充的单核细胞和平滑肌衍生的细胞称为泡沫细胞并且是脂条的主要成分。泡沫细胞和环绕它们的内皮及平滑肌细胞之间的相互作用产生一种慢性局部炎症,最后可导致内皮细胞的激活、增加巨噬细胞的凋亡、平滑肌细胞增生和移植,并且形成纤维块(Haijar,DP和Haberland,ME,J.Biol Chem 1997 Sep 12;272(37):22975-78)。此类斑块使有关血管闭塞并因此限制血液流动,导致局部缺血,一种特征在于由于不充分的灌注使器官组织的供氧不足的疾病。当有关的动脉阻塞血液流向心脏时,患者遭受“心脏病发作”的痛苦;当大脑动脉闭塞时,患者发生中风。当向肢体的动脉变窄时,结果是剧烈的疼痛、身体的运动灵活性降低以及需要进行截肢术。
氧化LDL与动脉粥样硬化和动脉血栓形成的发病机理紧密联系,这归因于其对单核细胞和平滑肌细胞的作用,以及归因于诱导内皮细胞的凋亡、削弱抗凝血剂在内皮中的平衡。氧化LDL也抑制与抗动脉粥样化的HDL-有关氧化磷脂的裂解(Mertens,A和Holvoet,P,FASEB J 2001 Oct;15(12):2073-84)。这种联系也得到许多研究的支持,这些研究证明在各种动脉粥样化形成的动物模型中的斑块中氧化LDL的存在;通过药理学和/或遗传的操作抑制氧化延迟动脉粥样化形成;并且证明抗氧化维生素的干涉实验的有希望的结果(例如,见Witztum J和Steinberg,D,Trends Cardiovasc Med 2001 Apr-May;11(3-4):93-102一篇当前文献的综述)。的确,氧化LDL和丙二醛(MDA)-修饰的LDL最近一直被建议作为第一和第二阶段冠状动脉疾病的精确血液标记(Holvoet等的美国专利号6,309,888和Witztum等的6,255,070)。
对于治疗和预防心血管疾病,降低LDL氧化性和活性一直是许多建议的临床应用的目标。Bucala等(美国专利号5869534)公开通过降低高级糖基化终产物、与年龄、疾病和糖尿病有关的泡沫细胞形成的脂质特征调节脂质过氧化的方法。Tang等在Incyte Pharmaceuticals,Inc.(美国专利号5,945,308)中公开在治疗心血管疾病和自体免疫性疾病和癌症中人氧化LDL受体的临床应用的鉴定和建议。
动脉粥样硬化和自体免疫疾病
由于推测过度炎性纤维增生反应在动脉粥样硬化和局部缺血中的作用,越来越多的研究人员试图确定脉管伤害的自体免疫成分。在自体免疫疾病中,除了攻击侵入的外来抗原之外,免疫系统通常识别并攻击非抗原体成分(自身抗原)。所述自体免疫疾病被分类为自身(自体)抗体介导的疾病或细胞介导的疾病。典型的自身抗体介导的自体免疫疾病为重症肌无力和先天血小板减少性紫癜(ITP),而典型的细胞介导的疾病为桥本氏甲状腺炎和I型(幼年)糖尿病。
在初期阶段,免疫介导过程在动脉粥样硬化损害,也就是脂条中的普遍性的认识源于与对淋巴细胞和巨噬细胞的观察的一致性。发现这些淋巴细胞包括主要的CD4+细胞(剩余的为CD8+细胞)群在早期损害中比巨噬细胞更加丰富,与更晚期的损害比较,这种比率趋向于相反。这些发现引起关于它们是否反映了对一种可能的抗原的初期免疫敏感性增强的问题或作为选择仅仅代表一个在引起局部组织损害前的附带现象。无论负责这些炎性细胞补充到早期斑块上的因子,它们似乎表现为一种激活状态,通过MHC类IIHLA-DR和白细胞介素(IL)受体以及白细胞共同抗原(CD45R0)和极迟抗原1(VKA-1)整联蛋白的伴随表达证明。
在动脉粥样硬化损害的早期阶段正在进行的炎性反应可以是导致通过局部的细胞(即内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和炎性细胞)产生各种细胞因子的主要的开始事件,或者可以是身体的防御免疫系统针对有害过程的一种反应形式。一些显示被居留细胞向上调节的细胞因子包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ和单核细胞化学引诱物肽-1(MCP-1)。在动脉粥样斑块内所有细胞成分表达的血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(ILGF)也显示过量表达,因此可能通过共同刺激的载体以促有丝分裂和趋化因子的形式强化先前已存在的炎性反应。最近,Uyemura等(动脉粥样硬化中IL-12 and IL-10的交叉调节作用(Cross regulatory roles of IL-12 and IL-10 inatherosclerosis).J Clin Invest 1996 97;2130-2138)阐述了在人动脉粥样损害中1型T-细胞的细胞因子模式,与正常的动脉比较通过IFN-γ而不是IL-4 mRNA的强烈表达证明动脉粥样损害。另外,IL-12(一种T-细胞生长因子)主要由激活的单核细胞和Th1细胞因子模式的一种选择性诱导物产生,在损害内发现其过量表达,这通过丰富的其主要的异源二聚体形式p70和p40(其显性的诱导型蛋白)mRNA得到证明。
在动脉粥样斑块内,类似于对细胞免疫系统显性的有力证据,也有充足的数据证实局部体液免疫系统的参与。因此,在居留巨噬细胞中除了C3b和C3Bi受体的表达增强外,在斑块中显示了免疫球蛋白和补充成分的沉积。
对于进行性动脉粥样硬化关于免疫介导的炎症的有价值的线索来自于动物模型。与有免疫能力的小鼠比较,免疫受损的小鼠(I类MHC缺乏)趋向于加速产生动脉粥样硬化。另外,用环孢菌素A,一种IL-2转录的有效抑制剂,治疗C57BL/6小鼠(Emeson EE,shen ML.Accelerated Atherosclerosis in hyperlipidemic C57BL/6 mice treated withcyclosporin A.Am J Pathol 1993;142:1906-1915)和New-Zealand White兔(新西兰白兔)(Roselaar SE,Schonfeld G,Daugherty A.Enhanceddevelopment of atherosclerosis in cholesterol fed rabbits by suppression ofcell mediated immunity.J Clin Invest 1995;96:1389-1394),在“正常”的脂蛋白“负载”下导致显著升高的动脉粥样硬化。这些近来的研究可以提供观察在动脉粥样斑块内抵消自体炎症过程中免疫系统的可能作用。
动脉粥样硬化不是一种典型的自体免疫疾病,虽然它的一些表现如产生阻塞血管的斑块可能与异常的免疫应答有关。在典型的自体免疫疾病中,可以十分清楚地定义,致敏的自身抗原被免疫系统和识别自身抗原的免疫系统成分(体液,即自身抗体或细胞,即淋巴细胞)攻击。首先,可以显示,通过被动的转移这些免疫系统成分可在健康动物中引起所述疾病,或在人的情况下,所述疾病可从一个有病的孕妇转移给她的子女。在动脉粥样硬化中以上许多并不是主要的。另外,所述疾病明确地具有共同的危险因素如高血压、糖尿病、身体缺乏体育锻炼、抽烟等,所述疾病影响中老年人并且比典型的自体免疫疾病具有不同的遗传影响优势。
自体免疫炎性疾病的治疗可直接针对抑制或逆转通常的和/或疾病-特异性免疫反应。例如,因此Aiello(美国专利号6,034,102和6,114,395)公开雌激素样化合物通过抑制炎性细胞补充治疗和预防动脉粥样硬化和动脉粥样损害发展的用途。类似地,Medford等(美国专利号5,846,959)公开了预防氧化PUFA的形成,治疗由细胞粘附分子VCAM-1介导的心血管和非-心血管炎性疾病的方法。另外,Falb(美国专利号6,156,500)指出富集于动脉粥样斑块和疾病中的一些细胞信号传导和粘附分子为潜在的抗炎治疗目标。
因为氧化LDL显然与动脉粥样硬化的发病机理相关(见上),已经研究了这些突出的斑块成分对动脉粥样硬化疾病过程中的自身免疫性的作用。
对氧化LDL的免疫应答
众所周知Ox LDL对T-细胞和单核细胞具有趋化性。也已知OxLDL及其副产物导致如单核细胞趋化因子1的因子的表达,集落刺激因子的分泌和血小板激活特性,所有这些都是有效的生长刺激物。在动脉粥样硬化中细胞免疫应答的主动参与最近已经得到证实(StemmeS等,Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:3893-97),在斑块克隆中分离的CD4+,作为对Ox LDL的刺激物。相应于Ox LDL的克隆(4 out of 27)主要产生干扰素-γ而不是IL-4。上述T-细胞克隆仅仅与具有刺激的强免疫源(Ox LDL)细胞免疫系统接触还是该反应提供抗击明显不活动的动脉粥样硬化过程,还有待观察。
关于体液机制参与的数据及它们的含义有更多的争议。一个近来的研究报道在患心脏病和/或糖尿病的妇女中针对MDA-LDL,一种LDL氧化的代谢物的抗体水平增加(Dotevall等,Clin Sci 2001 Nov;101(5):523-31)。其它的研究者已经证实识别氧化LDL上的多种抗原决定基的抗体,这表示在动脉粥样硬化及其它疾病如糖尿病、肾血管综合征、尿毒症、风湿热和红斑狼疮中对脂质和载脂蛋白成分的免疫反应性(Steinerova A等,Physiol Res 2001;50(2):131-41)。几种报道已经将增加的对Ox LDL的抗体水平与动脉粥样硬化的发展(通过颈动脉狭窄的程度、外周血管疾病的严重性等表示)联系起来。最近,Sherer等(Cardiology 2001;95(1):20-4)证明在冠心病中对心磷脂、β2GPI和OxLDL的抗体水平升高,而不是磷脂酰胆碱或内皮细胞。因此,关于OxLDL抗体在动脉粥样斑块内以免疫复合物形式存在似乎是一致的看法,尽管该发现的真正重要性还没有确定。
假定对Ox LDL的抗体在脂蛋白代谢中发挥活性作用。因此,众所周知Ox LDL的免疫复合物及其对映的抗体与Ox LDL比较能被悬浮中的巨噬细胞更有效地吸收。不能从对动脉粥样硬化的发病机理的一致发现得出结论,因为巨噬细胞对Ox LDL的加速吸收是有益还是有害的问题仍然没有解决。
在动脉粥样化形成中关于体液免疫系统的重要性的重要数据来自于动物模型。发现与暴露于磷酸缓冲盐水(PBS)中的对照组相比较,LDL-受体缺乏但具有同源的氧化LDL的兔子的超免疫法导致产生高水平的抗-Ox LDL抗体并且与动脉粥样损害的范围显著减少有关。通过具有丰富胆固醇的脂质体的兔子的免疫实现斑块形成的减少,同时产生抗-胆固醇抗体,并且通过减少35%的极低密度脂蛋白胆固醇水平可达到所述效果。
因此,氧化LDL成分的致病作用及其在动脉粥样硬化以及其它疾病中其作为自身抗原的重要性均在实验室和临床研究中已经被普遍证实。
在治疗自体免疫疾病中的粘膜耐受性
最近,已经发现用于治疗自体免疫疾病(和与T-细胞介导的炎性疾病如同种异体移植排斥反应和逆转录病毒-有关的神经疾病)的新方法和药用制剂。如通过吸入,用作耐受者(tolerizers)的自身抗原、外来(bystander)抗原,或自身抗原或外来抗原的疾病-抑制片段或类似物,这些治疗引起口服或粘膜耐受性。例如,此类治疗描述于Weiner等的美国专利号5,935,577中。自身抗原和外来抗原如下定义(粘膜耐受性的综合性评述见Nagler-Anderson,C.,Crit Rev Immunol 2000;20(2):103-20)。发现静脉内给予自身抗原(和含有其分子的优势免疫表位的片段)通过一种称为克隆无反应性的机制导致免疫抑制。克隆无反应性引起唯一对一种特定抗原的免疫攻击T-细胞的特异性钝化,该结果显著降低对这种抗原的免疫反应。因此,对自身抗原的特异性自身免疫反应促进的T-细胞,一旦无反应性,不再对该抗原反应而增生。降低增生也降低对自体免疫疾病综合征(如在MS中观察到的神经组织损害)负责的免疫反应。也有证据表明,与那些触发“活性抑制”相比,以单剂量和更大量地口服给予自身抗原(或免疫显性片段)也可因无反应性(或克隆缺失)导致耐受性。
也公开了一种通过主动抑制进行的治疗方法。主动抑制通过一种不同于克隆无反应性的机制发挥作用。该方法在PCT申请PCT/US93/01705中被广泛讨论,包括口服或粘膜给予对在自体免疫攻击下的组织的特异性抗原。这些称为“外来抗原”。这种治疗引起在与肠道有关的淋巴组织(GALT),或与支气管有关的淋巴组织(BALT)、或最普通地是与粘膜有关的淋巴组织(MALT)(MALT包括GALT和BALT)诱导调节性(抑制性)T-细胞。这些调节性细胞在血液或淋巴组织中释放,然后迁移到被自体免疫疾病折磨的器官或组织并抑制受累器官或组织的自体免疫攻击。由外来抗原引起的T-细胞(至少识别用于引起外来抗原的一种抗原决定簇)目标是自体免疫攻击的部位,在那里它们介导局部释放某些免疫调节因子和细胞因子,如转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素-4(IL-4)和/或白细胞介素-10(IL-10)。其中TGF-β是一种非特异性抗原免疫抑制因子,它抑制免疫攻击而不管触发攻击的是什麽抗原。(可是因为口腔或粘膜对一种外来抗原的耐受性仅仅引起自体免疫攻击的附近地方释放TGF-β,而不引起系统性免疫抑制)。IL-4和IL-10也是非特异性抗原免疫调节细胞因子。详细地说,IL-4增强(T辅助Th2)Th2反应,即在Th1反应的作用于T-细胞前体导物并引起它们优选分化为TH2细胞。IL-4也间接抑制Th1恶化。IL-10是Th1反应的直接抑制剂。在给予患自体免疫疾病的口腔耐受哺乳动物外来抗原后,在自体免疫攻击的部位观察到TGF-β、IL-4和IL-10的水平增加(Chen,Y.等,Science,265:1237-1240,1994)。von Herreth等(J.Clin.Invest.,96:1324-1331,1996九月)已经证实该外来抑制机制。
最近,口服耐受性已经有效地通过喂饲益生菌用于治疗肠炎性疾病的动物模型(Dunne,C等,Antonie Van Leeuwenhoek 1999 Jul-Nov;76(1-4):279-92),通过喂饲肾小球基膜治疗自体免疫性肾小球性肾炎(Reynolds,J.等,J Am Soc Nephrol 2001 Jan;12(1):61-70),通过喂饲髓磷脂碱性蛋白(MBP)治疗实验性过敏脑脊髓炎(EAE,相当于多发性硬化症或MS),通过给患者分别喂饲胶原蛋白和HSP-65治疗辅助性关节炎和胶原蛋白性关节炎。称为Autoimmune的家位于波士顿的公司已经进行了几个预防糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎和眼色素层炎的人体实验。人体实验的结果比非人体实验给人留下的印象更少,可是在预防关节炎方面取得一些成功。
也研究了在动脉粥样斑块损害中发现的对自身抗原的口服耐受性。在动脉粥样硬化临床和的实验模型中T-细胞识别的表位和Ig浓度测定的研究指出三个抑制动脉粥样化损害中炎症的候选抗原:氧化LDL、与应急有关的热激蛋白HSP 65和心磷脂结合蛋白β2GP1。Shoenfeld等(1999年九月30日递交)的美国专利申请09/806,400(其全文结合到本文中)公开了给遗传上易患LDL-RD受体缺乏的转基因小鼠喂饲氧化的人LDL可减少约30%动脉粥样化形成。可是,通过喂饲由一种离心、过滤和纯化的人血清LDL组成的粗制抗原制品可实现该保护作用,用Cu++使所述人血清LDL经过了一个长的氧化过程。虽然实现了动脉粥样硬化形成的显著抑制作用,推测是经过口服耐受性,但没有鉴定具体的脂质抗原或产生免疫原性的LDL成分。遇到的另一个障碍是粗制氧化LDL在体内的固有不稳定性,这归因于酶的活性和肝脏对氧化LDL的吸收和细胞免疫机制。一种稳定的、更加精细限定的氧化LDL类似物将提供更有效的口服耐受性似乎是可能的。已经证明经过粘膜位而不是肠道接触受抑制抗原可诱导免疫耐受性并随后防止或抑制自体免疫炎症过程。眼睛周围的膜组织、鼻腔以及肠道的粘膜暴露于许多侵入的以及自身的抗原,因而具有免疫反应性机制。因此,Rossi等(Scand J Immunol 1999 Aug;50(2):177-82)发现,在腹腔疾病的小鼠模型中向下调节对抗原的免疫反应方面,鼻腔给予表醇溶蛋白与静脉内给药一样有效。类似地,在重症肌无力的小鼠模型中延缓和降低肌软弱和特定的淋巴细胞增生方面,鼻接触乙酰胆碱受体抗原比口接触更为有效(Shi,FD.等,J Immunol 1999 May 15;162(10):5757-63)。因此,打算粘膜以及静脉内或腹膜内给药的免疫原性化合物应该最好采用鼻和其它给药的膜途径。
因此,无疑需要新的、限定的、合成氧化磷脂衍生物,以静脉内、腹膜内或粘膜给药,所述衍生物具有提高的代谢稳定性和耐受的免疫原性。
氧化磷脂的合成
磷脂的修饰已经用于各种应用中。例如,具有脂溶活性化合物的磷脂可加入组合物中经皮肤和经膜应用(Fournerou等的美国专利号5,985,292)和磷脂衍生物可加入到脂质体和生物媒介中传递药物(例如,分别见Kurtz和Betbeder等的美国专利号6,261,597和6,017,513)。已知模拟血小板活化因子(PAF)结构的修饰磷脂衍生物在各种紊乱和疾病中具有药学上的活性,影响如血管渗透性、血压、心脏功能抑制等此类功能。这提示这些衍生物中的一组可具有抗癌活性(Inoue等的美国专利号4,778,912)。可是,公开于美国专利号4,778,912中的化合物在磷酸酯和叔胺部分之间的桥比在磷脂酰基团中的更长并因此预期免疫学上与ox-LDL不相似。
已经公开了另一组修饰的磷脂醚衍生物,打算用于色谱分离,但是可能具有一些生理作用(Berchtold的CH专利号642,665)。
磷脂在体内通过在动脉粥样化斑块中丰富的游离基团和酶反应的作用发生氧化。在体外,氧化磷脂的制备通常包括天然的LDL或LDL磷脂成分的简单化学氧化。例如,研究氧化LDL作用的研究人员应用亚铁离子和抗坏血酸(Itabe,H等,J.Biol.Chem.1996;271:33208-217)和硫酸铜(George,J.等,Atherosclerosis.1998;138:147-152;Ameli,S.等,Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol 1996;16:1074-79)产生类似于那些与斑块成分有关的氧化的,或适度氧化的磷脂分子。类似地制备的分子在小鼠中显示与动脉粥样化形成有关的自身抗原完全相同(Watson A.D.等,J.Biol.Chem.1997;272:13597-607)并且能够引起保护性的抗动脉粥样化形成的免疫耐受性(Shoenfeld等1999年九月30日递交的美国专利申请号09/806,400)。同样Koike(美国专利号5,561,052)公开一种为了诊断用途用硫酸铜和过氧化岐化酶生产氧化脂质和磷脂以产生氧化花生四烯酸或亚油酸和氧化LDL的方法。可是,所用的氧化技术是非特异性的,产生各种氧化产物,必须进一步纯化或使用不纯的抗原化合物。这甚至更关心天然的LDL,即使被纯化。
另外,采用如上制备的氧化磷脂用于体内具有易于识别的缺点,所述活性成分在体内的结合和代谢使得给药后的剂量和稳定性成为一个重要的考虑。
因此,有一个公认的需要,而具有一种新的、合成的氧化磷脂和改善的合成方法应该是十分有利的,并且其使用避免了以上限制。
发明概述
按照本发明提供一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
(i)A1和A2每个独立选自CH2和C=O,A1和A2至少一个为CH2;和
(ii)R1和R2每个独立选自链长为1-27个碳原子的烷基和
其中X为C1-24链,Y选自
-OH、-H、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氧基和芳香官能团;和Z选自
(iii)R3选自H、酰基、烷基、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰心磷脂和磷脂酰肌醇。
按照本发明在以下所述的优选实施方案中的其它特征,R3为非磷脂酰基团,并且这样所述化合物为一种甘油二酯。
按照本发明在以下所述的优选实施方案中的其它特征,R1和R2至少一个为:
其中X为C1-24链,Y选自
-OH、-H、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氧基和芳香官能团;和Z选自
和-OH。
按照本发明的另一方面,提供一种在有此需要的患者中预防和/或治疗动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和/或在斯滕特氏移植物处的狭窄(in-stent-stenosis)的药用组合物,该组合物含有治疗有效量的选自下式的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分,并含有药学上可接受的载体,
其中:
(i)A1和A2独立选自CH2或C=O,和
(ii)R1或R2每个独立选自链长为1-27个碳原子的烷基和
并且其中X为C1-24,Y选自
-OH、-H、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氧基和芳香官能团;和Z选自
(iii)R3选自H、酰基、烷基、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰心磷脂和磷脂酰肌醇。
按照本发明在以下所述的优选实施方案中的其它特征,R3为非磷脂酰基团,并且这样所述化合物为一种甘油二酯。
按照本发明在以下所述的优选实施方案中的其它特征,R1和R2至少一个为:
其中X为C1-24链,Y选自
-OH、-H、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氧基和芳香功能基团;和Z选自
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,A1和A2至少一个为CH2。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述分子已知为ALLE。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述药用组合物被设计为经粘膜给药以诱导对氧化LDL的耐受性。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述药用组合物被设计为单独或接合其它的免疫调节途径经鼻、口、皮下或腹膜内给药。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述化合物在所述患者中降低对氧化LDL的免疫反应性。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述药用组合物被包装并标明用于预防和/或治疗至少一种选自以下的疾病:动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和/或在斯滕特氏移植物处的狭窄。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述药用组合物还含有至少一种另外选自以下的治疗有效量的化合物:HMG CoA还原酶抑制剂(抑制素)粘膜辅辅助剂、皮质甾类、抗炎化合物、止痛剂、生长因子、毒素和另外的耐受抗原。
按照本发明的另一方面,提供一种在需要的患者中预防和/或治疗选自以下的一种疾病、综合征或病症的药用组合物:动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和/或在斯滕特氏移植物处的狭窄,该组合物含有一种治疗有效量的作为活性成分的合成LDL衍生物或其药学上可接受的盐,该组合物还包含一种药学上可接受的载体。
按照本发明的另一方面,提供一种在需要的患者中预防和/或治疗动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和/或在斯滕特氏移植物处的狭窄的方法,该方法包括给予一种治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体,所述化合物选自下式或其药学上可接受的盐,
其中:
(i)A1和A2独立选自CH2和C=O,和
(ii)R1或R2每个独立选自链长为1-27个碳原子的烷基和
其中X为C1-24链,Y选自
-OH、-H、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氧基和芳香官能团;和Z选自
和-OH,
(iii)R3选自H、酰基、烷基、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰心磷脂和磷脂酰肌醇。
按照本发明在以下所述的优选实施方案中的其它特征,R1和R2至少一个为:
其中X为C1-24链,Y选自
-OH、-H、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氧基和芳香官能团;和Z选自
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,A1和A2至少一个为CH2。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述化合物为1-十六烷基-2-(5’-氧代戊基)-sn-甘油基-3麟酸胆碱酯,3-十六烷基-2-(5’-氧代戊基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱酯和它们的外消旋混合物(ALLE)。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述化合物经粘膜给药。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述化合物的给药方法为鼻、口、皮下或腹膜内给药,这些给药方法可以单独或结合另外的免疫调节途径进行。按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,给予所述化合物可降低所述患者对氧化LDL的免疫反应性。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,除了给予所述化合物外,还给予至少一种选自以下的治疗有效量的其它化合物:HMG CoA还原酶抑制剂(抑制素)、粘膜辅助剂、皮质甾类、抗炎化合物、止痛剂、生长因子、毒素和其它的耐受抗原。
按照本发明的另一方面,提供一种合成氧化磷脂的方法,该方法包括:(a)提供一种包括两条脂肪酸侧链的磷脂骨架,其中至少一条脂肪酸侧链为单不饱和脂肪酸;和(b)氧化单不饱和脂肪酸的双键,由此产生氧化磷脂。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,该磷脂骨架还包含一个选自以下的基团:H、酰基、烷基、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰心磷脂和磷脂酰肌醇。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述单不饱和脂肪酸为C2-15-。
按照本发明在以下所述优选实施方案中的其它特征,所述氧化磷脂为1-十六烷酰基-2-氧代戊酰基(valeroyl)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱,(POVPC),并且所述单不饱和脂肪酸为5-己烯酸。
通过提供诱导对氧化LDL的免疫耐受性的方法,本发明成功地克服了目前已知构型的缺点,该方法利用合成的氧化LDL衍生物例如POVPC和ALLE,其为一种新的氧化磷脂。
图的简述
关于附图,仅仅作为举例来描述本发明。现在详细地涉及到所述附图,应该强调,所示的具体细节仅是作为例子说明,目的仅仅是为了说明性地讨论本发明的优选实施方案,并且这些图是为了提供相信是最有用的和容易理解的本发明的原则和概念的描述而提出的。在这点上,已提供需要基本理解本发明的结构细节,但没有必要试图提供更详细的显示本发明的结构细节,对本领域的技术人员而言,提供附图的说明书使本发明的几种形式在实践中怎样具体实施将变得显而易见。
图中:
图1为描述2,5’醛卵磷脂醚、1-十六烷基-2-(5’-氧代戊基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱醚(D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5’-氧代戊基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱醚(L-ALLE)(ALLE)的合成流程图;
图2为描述POVPC合成的流程图;
图3为陈述证明通过用ALLE的D-和L-异构体的混合物腹膜内免疫而抑制apoE-缺乏小鼠早期动脉粥样化形成的图。用150μg/小鼠的结合了纯化结核菌素蛋白衍生物的ALLE的混合D-或L-异构体(ALLE L+D)(n=6)、150ug/小鼠的单独的纯化结核菌素蛋白衍生物(PPD)(n=5)使5-7周龄的apo-E小鼠免疫或未免疫(对照)(n=7)。动脉粥样化形成表示为在第4次免疫后6周在主动脉窦的动脉粥样化损害的面积;
图4为证明通过喂饲ALLE诱导口服耐受性对apoE-缺乏小鼠早期动脉粥样化形成抑制的图。每隔一天给8-10周龄的apo-E小鼠喂饲ALLE的D-和L-异构体的混合物5天:10ug/小鼠(ALLE L+D 10μg)(n=11)或1mg/小鼠(ALLE L+D 1mg)(n=11);或PBS(对照)(n=12)。动脉粥样化形成表示为在最后喂药后8周在主动脉窦的动脉粥样化损害的面积;
图5为证明通过暴露于L-ALLE诱导粘膜耐受性抑制apoE-缺乏小鼠早期动脉粥样化形成的图。每隔一天给7-9周龄的apo-E小鼠喂1mg/小鼠的L-ALLE 5天(OT L-ALLE)(n=11)或每隔一天使鼻暴露于10ug/小鼠的L-ALLE 3天(NT L-ALLE)(n=11)。给对照组小鼠喂相同体积(0.2ml)的PBS(PBS ORAL)(n=12)。动脉粥样化形成表示为在最后口或鼻暴露后8周在主动脉窦的动脉粥样化损害的面积;
图6为证明通过口接触合成的氧化磷脂L-ALLE和POVPC诱导抑制对粥样化斑块抗原的免疫反应的图。每隔一天给6周龄的apo-E小鼠喂饲在0.2ml PBS中的1mg/小鼠的L-ALLE(L-ALLE)(n=2)或POVPC(POVPC)(n=3),或单独喂PBS(对照)(n=3)5天。在最后喂药后一周单次皮下注射50μg人氧化LDL抗原使所述小鼠敏化。7天后按照以下在材料与方法部分中所述制备来自腹股沟淋巴节的T-细胞,并暴露于敏化的人ox-LDL抗原以评估体外增殖。指示免疫反应性的增殖表示为在人ox-LDL抗原(刺激指数,S.I.)的存在和缺乏下将标记的胸腺嘧啶脱氧核苷结合到T-细胞DNA中的比率。
图7证明通过合成的氧化磷脂D-ALLE、L-ALLE或POVPC诱导口服耐受性抑制apoE-缺乏小鼠晚期动脉粥样化形成的发展的图。在12周的周期内以4周的间隔,每隔一天给24.5周龄的apo-E小鼠喂饲1mg/小鼠的L-ALLE(L-ALLE)(n=11)、D-ALLE(D-ALLE)(n=9)或POVPC(POVPC)(n=10)5天。给对照组小鼠喂相同体积(0.2ml)的PBS(对照)(n=10)。动脉粥样化形成表示为在第一次喂药后12周在主动脉窦的动脉粥样化损害的面积,与喂药前(Time 0)未治疗的24.5周龄小鼠的损害评分比较。
图8为证明通过喂饲合成的氧化磷脂D-ALLE、L-ALLE或POVPC诱导24.5周龄的apo-E小鼠减少VLDL的甘油三酯含量的图。在12周的周期内以4周的间隔,每隔一天给24.5周龄的apo-E小鼠喂1mg/小鼠的L-ALLE(三角)(n=11)、D-ALLE(倒三角)(n=9)或POVPC(正方形)(n=10)5天。给对照组小鼠喂同体积(0.2ml)的PBS(圆形)(n=10)。在分离合并的血液样品后在FPLC上,按照在以下在材料与方法部分中所述通过酶比色法测量在VLDL部分中的甘油三酯含量(Tg,mg/ml);
图9为证明通过喂饲合成的氧化磷脂D-ALLE、L-ALLE或POVPC诱导24.5周龄的apoE-缺乏小鼠减少VLDL的胆固醇含量的图。在12周的周期内以4周的间隔,每隔一天给24.5周龄的apo-E小鼠喂1mg/小鼠的L-ALLE(三角)(n=11)、D-ALLE(倒三角)(n=9)或POVPC(正方形)(n=10)5天。给对照组小鼠喂饲同体积(0.2ml)的PBS(圆形)(n=10)。在分离合并的血液样品后在FPLC上,按照在以下材料与方法部分中所述通过酶比色法测量在VLDL部分中的胆固醇含量(胆固醇,mg/ml)。
优选实施方案的描述
本发明为应用合成的氧化磷脂有效地诱导粘膜耐受性并抑制引起动脉粥样化血管疾病和后遗症的炎症过程的方法和组合物。
参考所述图和附加的说明可以更好地理解本分明的原理和操作。
至少在详细地解释本发明的一个实施方案前,应该理解本发明不限制在其以下详述的或实施例举例说明的应用中。本发明可以有其它实施方案或以各种各样的方式实践或实施。也应该理解此中所用的短语和术语是为了说明的目的而不应该视为是一种限制。
实验证据和临床证据表明,在动脉粥样硬化的过度炎症反应的病因学中,氧化的LDL和LDL成分起了病因的作用。已经证明对与氧化LDL有关的斑块的细胞内的和体液的免疫反应性,提示了在动脉粥样化形成中的一种重要的抗-氧化LDL自体免疫成分。因此,氧化的LDL及其成分一直是许多预防和治疗心脏病、脑血管疾病和外周血管疾病的治疗目标。
尽管先有技术认为口服给予LDL可导致动脉粥样化形成减少30%,在给予一种由离心、过滤并纯化的人血清LDL组成的粗制抗原制剂后观察到一种保护作用,所述人血清LDL用Cu++使其经过了一个长的氧化过程。尽管可以显著地抑制动脉粥样化形成,推测通过口服耐受性实现,但没有鉴定具体的脂质抗原或产生免疫原性的LDL成分。遇到的另一个障碍为粗制的氧化LDL在体内固有的不稳定性,这归因于酶的活性和肝脏对氧化LDL的吸收及细胞免疫机制。
当将本发明归纳到实践中时,本发明人没有公开给予明确限定成分的合成的氧化LDL衍生物可引起对氧化LDL的免疫耐受性并因此抑制动脉粥样化形成,同时避免上述限制。
因此,按照本分明的一个方面,提供一种在患者如人中诱导对氧化LDL的免疫耐受性的方法。这种免疫耐受性可用于预防和/或治疗与斑块形成有关的疾病,包括但不限于动脉粥样硬化、动脉粥样硬化的心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和/或在斯滕特氏移植物处的狭窄。动脉粥样硬化的心血管疾病的一些非限制性实例为心肌梗塞、冠心病、急性冠状综合征、充血性心力衰竭、心绞痛和心肌缺血。外周血管疾病的一些非限制性实例为坏疽、糖尿病性血管病、缺血性肠病、血栓形成、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。脑血管病的非限制性实例为中风、脑血管炎症、脑出血和脊椎动脉供血不足。狭窄为脉管系统闭塞的疾病,通常由动脉粥样化的斑块和升高的血小板活性引起,最危急的是影响冠状脉管系统。再狭窄是在减少狭窄的脉管系统的闭塞后的进行性的再闭塞。在脉管系统开放需要一个斯滕特氏移植物机械支持的情况下,可发生在斯滕特氏移植物处的狭窄,再次闭塞治疗的脉管。
如以下实施例部分进一步详述的,按照本发明的这一方面,通过给予患者治疗有效量的氧化磷脂的合成酯衍生物(此后也称为酯化的氧化磷脂)实现所述方法。适用于本方法的氧化磷脂的酯衍生物的非限制性实例包括POVPC(完整结构式见以下实施例部分)、POVPC、PGPC(见Watson,AD等,J.Biol.Chem.1997 272:13597-607)和具有以下通式的衍生物:
其中:
(i)A1和A2为C=O和
(ii)R1或R2每个独立选自链长为1-27个碳原子的烷基;
其中X为C1-24,Y选自
-OH、-H、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氧基和芳香官能团;和Z选自
和-OH;和
(iii)R3选自H、酰基、烷基、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰心磷脂和磷脂酰肌醇。
当在此使用时,术语“C1-n”定义为由一个共价结合于n-1个碳原子链上的碳原子组成的碳骨架。
在本发明的另一个实施方案中,R3选自非磷脂酰基团,并且这样产生的化合物不是磷脂,而是一种甘油二酯化合物。此类甘油二酯化合物保留了类似的结构特征并且同样地很可能具有抗原性和免疫耐受活性。因此,这些化合物也可用于预防和/或治疗与动脉粥样硬化有关的疾病,及类似地用于此中所述的氧化磷脂。
最近,磷脂和磷脂代谢物显然与发病机理有关,并且因此与另外的、非-动脉粥样硬化的相关疾病的有效治疗有关。此类疾病和综合征包括老化的氧化应急性(Onorato JM等,Annal N Y Acad Sci 1998 Nov20;854:277-90)、类风湿性关节炎(RA)(Paimela L等,Ann Rheum Dis1996 Aug;55(8):558-9)、青少年类风湿性关节炎(Savolainen A等,1995;24(4):209-11)、肠炎性疾病(IBD)(Sawai T等,Pediatr Surg Iht 2001 May;17(4):269-74)和肾癌(Noguchi S等,Biochem.Biophys Res Commun 1992Jan 31;182(2):544-50)。因此,本发明的方法可用于预防和/或治疗非-动脉粥样硬化相关的疾病如老化、RA、青少年RA、IBD和癌症。
合成的酯化氧化磷脂可用先有技术方法合成(Ou Z.,Ogamo A.,Guo L,Konda Y.,Harigaya Y.和Nakagawa Y.Anal.Biochem.227:289-294,1995)。
作为选择并且优选地使用一种新的合成方法合成本发明这一方面利用的氧化磷脂的合成酯衍生物。
因此,按照本发明的另一方面,提供一种合成酯化的氧化磷脂的方法。该方法是通过首先提供一种包含两条脂肪酸侧链的磷脂骨架,至少一条脂肪酸侧链是单不饱和的脂肪(优选C2-15)酸,随后氧化该单不饱和脂肪酸的双键从而产生酯化的氧化磷脂来进行。
适宜合成按照本发明所述的酯化氧化磷脂的磷脂骨架的实例包括,但不限于包含两条脂肪酸侧链的卵磷脂和包含一条侧链的溶血卵磷脂,这样溶血卵磷脂在氧化前必须经过一个额外的合成步骤以便加上另一条脂肪酸侧链。
当用于合成POVPC时,磷脂骨架包括5-己烯酸作为单不饱和脂肪酸侧链。
所述新合成途径较先有技术的合成途径提供了几个优点。在该合成方法中,一种所需长度和结构的限定的单不饱和酸与一种具有溶血卵磷脂骨架的分子反应,得到单不饱和磷脂,然后将其在所需的双键处氧化。
此种新途径的优点为它的特异性和简单性。氧化具有卵磷脂骨架的单不饱和磷脂产生一种单一的、所需要的特定产物,因此商业化产品的处理和纯化更有效。
所述反应提供一种特异性的、合乎需要的氧化磷脂,不需要进行复杂的分离和纯化。
另外使用该方法,通过氧化在链末端具有一个双键的单不饱和磷脂,有可能设计和合成氧化的磷脂,使得能够在所述合成过程中使用相当短的不饱和酸链。此类单不饱和酸短链是相当便宜的,并因此降低与合成有关的成本。因此本发明的合成方法可以便利地适用于大规模的生产过程。
在以下的实施例部分提供按照本发明所述合成酯化的氧化磷脂的详细说明。
如实施例部分清楚地显示的,也可通过使用一种氧化磷脂醚(此后也称为醚化氧化磷脂)建立免疫耐受性。
因此,按照本发明的另一方面,提供一种诱导对氧化LDL的免疫耐受性的方法(并因此治疗动脉粥样硬化和其它相关的疾病),该方法通过给予患者一种氧化磷脂醚进行。
按照本发明的这一方面可利用的氧化磷脂醚的一个实例为ALLE[(优选1-十六烷基-2-(5’-氧代戊基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱醚(D-ALLE)和3-十六烷基-2-(5’-氧代戊基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱醚(L-ALLE)的混合物)],在以下实施例部分进一步详述其合成和用途。
可以以此中所述诱导免疫耐受性的化合物本身给药或以药用组合物给药,在药用组合物中,它与适宜的载体或赋形剂混合。
当在此使用时,“药用组合物”指一种或多种此中描述的活性成分与其它化学成分如生理学上的适宜的载体和赋形剂的制剂。药用组合物的目的是为了便于将一种化合物给予生物体。
在此术语“活性成分”指引起生物学作用的化合物(如POVPC或ALLE)。
此后,可互换使用的短语“生理学上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”指对生物体不引起显著刺激和不抵消所给予的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。辅助剂包括在这些短语之内。
此中术语“赋形剂”指加到一种药用组合物中以便利活性成分给药的惰性物质。例如但不限于赋形剂,包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
在最新版的“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”MackPublishing Co.,Easton,PA,中可以发现配制和给予药物的技术,该出版物通过引用结合到本文中。
例如,给药的适宜途径包括口、直肠、经粘膜、尤其是经鼻、肠内或胃肠外传递,包括肌内、皮下和髓内注射以及鞘内,直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
作为选择,可以以局部而不是系统性的方式给予所述药用组合物,例如,通过注射将所述药用组合物直接给予患者的组织区域。
本发明的药用组合物可通过本领域已知的方法生产,例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖丸、捻成细粉、乳化、装入胶囊、包封或冻干过程的方式。
因此,用于按照本发明的药用组合物可用常规的方式,使用一种或多种生理学上可接受的载体包括赋形剂和辅助剂来配制,所述载体可以用于制药学,有利于将活性成分加工为制剂。适当的配制取决于选择的给药途径。
对于注射,可将药用组合物中的活性成分配制在一种水溶液中,优选在生理学上适配的缓冲液如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药,可在制剂中使用适宜透过该屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的。
对于口服给药,所述药用组合物可容易地通过将所述活性成分与本领域所熟知的药学上可接受的载体混合进行配制。此类载体能使所述药用组合物配制为患者口服的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶体、糖浆、浆、悬浮液等。口服使用的药用制剂可用一种固体赋形剂制备,如果需要,在加入适宜的辅助剂后,任选将产生的混合物制粒并加工制粒后的混合物,获得片剂或糖衣丸心。具体地说,适宜的赋形剂为填充剂如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或生理上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可加入崩解剂,如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
给糖衣丸心提供适宜的包衣。为了这个目的,可使用浓缩的糖溶液,该浓缩的糖溶液中任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇、二氧化钛、紫胶漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或区分不同活性化合物剂量的混合物可将染料或色素加入到片剂或糖衣丸包衣中。
可口服使用的药用组合物包括明胶制成的推入配合的胶囊以及明胶和可塑剂,如甘油和山梨醇制成的软的、密封的胶囊。所述推入配合的胶囊可含有在与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁、和任选的稳定剂的混合物中的活性成分。在软胶囊中,可将活性成分溶解或悬浮在适宜的液体如脂肪油、液体石蜡或液体的聚乙二醇中。另外,可加入稳定剂。所有口服给药的制剂都应该为适用于所选择的给药途径的剂型。
对于口腔给药,所述组合物可以采用用常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
对于鼻吸入给药,按照本发明使用的活性成分常规上从一个加压的包装或一个使用了适宜抛射剂的喷雾器中以气雾剂喷雾的形式传递,所述抛射剂有例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下,可通过提供一个传递计量剂量的阀确定单位剂量。用于分配药物的明胶胶囊和药筒可配制为含有所述化合物与适宜的粉末基质如乳糖和淀粉的粉末混合物。
此中所述的药用组合物可配制为胃肠外给药,如大剂量注射或连续输注。注射制剂可为单位剂型如安瓿或为任选加有防腐剂的多剂量容器。所述组合物可为在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳化液并可以含有配方(formulatory)剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
胃肠外给药的药用组合物包括水溶形式的活性制品的水溶液。另外,可将活性成分的悬浮液制备为适宜的基于油或水的注射悬浮液。适宜的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可含有增加悬浮液粘性的物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。所述悬浮液也可任选含有适宜的稳定剂或增加活性成分的溶解度使得能够制备高浓度溶液的试剂。
作为选择,在使用前,所述活性成分可以以粉末的形式与适宜的媒介物如无菌的、没有热源的基于水的溶液构成。
使用常规的栓剂基质如可可脂或其它的甘油酯,本发明的药用组合物也可配制为直肠组合物如栓剂或滞留的灌肠剂。
适用于本发明的药用组合物包括含有达到预期目的的有效量的活性成分的组合物。更具体地说,治疗有效量指活性成分的量有效地预防、减轻或改善疾病(如动脉粥样硬化)的症状或延长所治疗患者的存活期的量。
治疗有效量的确定是在本领域技术人员的能力范围内,尤其根据此中公开提供的细节。
对于任何用于本发明方法的制剂,最初治疗有效量或剂量可根据体外和细胞培养分析进行估测。例如,可在动物模型中调配剂量以便达到所需的浓度或滴定量。可以使用这样的资料以便更精确地确定人的有效剂量。
此中所述活性成分的毒性和疗效可用体外标准的药学方法,用细胞培养或实验动物测定。由这些体外细胞培养分析与动物研究获得的数据可用于调配用于人的剂量范围。所述剂量可根据所采用的剂型和给药途径而变化。正确的制剂、给药途径和剂量可由内科医师自己根据患者的病情选择(如见Fingl等,1975,在“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”,Ch.1第1页)。
剂量和间隔可以分别调节以便使活性成分的血浆或脑水平足以诱导或抑制血管生成(最小有效浓度,MEC)。MEC对每种制剂而言是变化的,但是可根据体外数据进行估测。达到MEC所必需的剂量将取决于个体特征和给药途径。为了确定血浆浓度可以使用检测分析法。
根据所治疗疾病的严重性和对治疗的反应,可以单次或多次给药,疗程持续时间从几天到几周或直到治疗有效或达到疾病状态的减轻。
当然,给予组合物的量取决于所治疗的患者、所患疾病的严重程度、给药的方式、处方医师的判断等。
如果需要,本发明的组合物可存在于包装盒或配药装置中,如一种FDA批准的药剂盒中,其中可包括含有所述活性成分的一个或多个单位剂型。例如,所述包装盒可包括金属的或塑料的箔,如一种泡罩包装。所述包装盒或配药装置可附带有给药方法的说明书。所述包装盒或配药装置也可由管理药品生产、使用或出售的政府机构以处方的格式提供一个与容器有关的须知,该须知是组织机构或人或兽医行政部门正式批准的反映。例如,这样的须知可以是美国食品和药品管理局批准的处方药的标签或一个批准的产品的插页。也可制备含有在一种相容载体中配制的本发明制品的组合物,将其放置在适宜的容器中并标记如上文详述的适应症的治疗方法。
本发明首次阐明合成的氧化磷脂衍生物可用于预防和治疗患者的动脉粥样硬化,同时避免利用氧化的LDL的生物衍生形式治疗所固有的局限性。
本发明也提供一种合成酯化的氧化磷脂的新途径。本发明也提供新形式的氧化磷脂醚,用于治疗动脉粥样硬化及相关疾病。
基于对以下实施例的分析,本发明的其它目的、优点和新特征对本领域的普通技术人员而言是显而易见的,不打算限制以下实施例。另外,按照以上描述和按照以下权利要求部分所要求保护的,每个实施方案和本发明的各个方面在以下实施例中得到实验支持。
实施例
以下实施例组成的资料,和上述说明书一起,用一种非限制性的方式阐述本发明。
通常,此中使用的术语和在本发明中采用的实验方法包括生物化学和免疫学技术。在文献中充分地解释所述技术。例如,见“Cell Biology:A Laboratory Handbook”,Volumes I-III Cellis,J.E.,编辑(1994);“Current Protocols in Immunology”Volumes I-III Coligan J.E.,编辑(1994);Stites等(eds),“Basic and Clinical Immunology”(第8版),Appleton& Lange Norwalk,CT(1994);Mishell and Shiigi(eds),“Selected Methodsin Cellular Immunology”W,H,Freeman and Co.,New York(1980);可采用的免疫分析法广泛地描述于专利和科学文献中,例如见:美国专利号3,791,932;3,839,153;3,850,752;3,850,578;3,853,987;3,867,517;3,879,262;3,901,654;3,935,074;3,984,533;3,996,345;4,034,074;4,098,876;4,879,219;5,011,771和5,281,521;和“Methods inEnzymology”Vol.1-317,Academic Press;Marshak等中,通过引用将它们全部结合到本文中,如同在本文阐述一样。该文件提供其它普通的资料。相信此中所述方法在本领域内是众所周知的并且为了方便读者提供所述方法。此中所包含的所有资料通过引用结合到本文中。
通用材料和方法
动物
用于实验的Apo-E缺乏小鼠来自易于患上动脉粥样硬化的C57BL/6J-Apoetm1unc种。同型结合的Apoetm1unc突变的小鼠显示显著增加的总血浆胆固醇水平,该水平不受年龄或性别的影响。在3月龄时发现主动脉附近的脂条。这种损害随年龄而增加并且发展为具有较少脂质但具有较多延长细胞的损害,即一种动脉粥样硬化前损害的较晚期阶段的特征。
品系的建立:在Chapel Hill北卡罗来纳州大学的Dr.NobuyoMaeda实验室建立Apoetm1unc突变品系。使用129-衍生的E14Tg2a ES细胞系。使用的质粒体为指定为pNMC109而生成细胞系为T-89。通过使Apoetm1unc突变体与C57BL/6J小鼠回交10次得到C57BL/6J品系的小鼠(11,12)。
按照12小时光照/黑暗循环、在22-24℃下,将所述小鼠在ShebaHospital Animal Facility(Tel-Hashomer,Israel)饲养并喂给实验室饲料(Purina Rodent Laboratory Chow No.5001)的正常的脂肪饮食,该食物含有0.027%胆固醇、约4.5%总脂肪并随意饮水。
免疫:
I.用ALLE腹膜内免疫:将磷脂醚类似物(ALLE D+L)以1.6/1的比率偶联到来自结核菌素的纯化蛋白衍生物(PPD)上。将ALLE(D+L)的储备溶液溶解于乙醇(99mg/ml)中。通过在冰上搅拌用0.25M磷酸盐缓冲液,pH 7.2将来自储备液的5mg ALLE(D+L),50.5μl稀释至5mg/ml。将在300μl磷酸盐缓冲液中的1.5mg D-和L-ALLE加入到溶解于300μl磷酸盐缓冲液中的0.6mg PPD中。在4℃通过搅拌20分钟加入溶解于50μl水中的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺-HCl(5mg,Sigma,St.Louis,MO)。留下的活性位点用100μl1M甘酸封闭。将偶联的化合物对磷酸缓冲盐水(PBS)透析,用PBS调节到3ml并在4℃下储存。每两周对每只小鼠用0.3ml(150μg)抗原腹膜内免疫4次。
II.用人氧化LDL皮下免疫:由混合人血浆(通过超速离心法使d-1.019至1.063g/ml)制备人氧化LDL并经Cu-氧化过夜(在稀释到1mg/ml浓度前通过将15μl 1mM CuSO4加入到每ml LDL中)。将该氧化LDL对盐水-Tris-EDTA进行透析并过滤。为了免疫,将氧化的LDL溶解于PBS中并与等体积的Freund’s不完全辅助剂混合。通过单次皮下注射0.2ml体积的50μg抗原/小鼠进行免疫。在最后口服给药后一到三天使所述小鼠接受一次免疫并在免疫后7-10天处死。
胆固醇水平测定:在完成实验时,通过心脏穿刺获得1-1.5ml血液,将1000U/ml肝素加入到每个样品中并且用一种自动化的酶技术(Boehringer Mannheim,Germany)测定血浆总胆固醇水平。
FPLC分析:在FPLC系统(Pharmacia LKB.FRAC-200,Pharmacia,Peapack,NJ)上用Superose 6 HR 10/30柱(Amersham Pharmacia Biotech,Inc,Peapack,NJ)进行胆固醇和脂蛋白的脂含量的快速蛋白质液相色谱分析(Fast Protein Liquid Chromatography)分析。对于自动取样器为了完全充满200μl取样环(sample loop)在样品小瓶中要求有300μl的最小样品体积(来自三只小鼠的混合血液按照1∶2稀释并在上样前过滤)。收集10-40流分,每个流分含0.5ml。每个流分中的250μl样品分别与新鲜制备的胆固醇试剂或甘油三酯试剂混合,在37℃孵育5分钟并在500nm进行分光光度分析。
动脉粥样硬化评估:按照此前所述(16),通过计算主动脉窦的损害尺寸和通过计算主动脉的损害尺寸对动脉粥样化的脂条损害进行量化。简要地说,在用盐水-Tris-EDTA灌注后,从所述动物上取出心脏和主动脉并仔细地清除外周脂肪。将心脏的上部分植入OCT媒介物(10.24%w/w聚乙烯醇;4.26%w/w聚乙二醇;85.50%w/w不反应的成分)中并冷冻。将贯穿所述主动脉窦(400μm)的所有其余部分(10μm厚)进行分析。通过位于主动脉和心脏结合处的三个瓣膜尖头识别主动脉窦的末梢部位。在用油红O着色后评估切片的脂条损害。由一个观测员在一个网格(17)上对每个切片的损害区域评分,计算未经鉴定的、编号的样品。从心脏切开所述主动脉并除去周围的外面组织。按照以前所述(21)固定该主动脉并对血管进行Sudan染色。
增殖分析:按照所述给小鼠喂ALLE、POVPC或PBS以评估动脉粥样硬化,然后在最后喂药后一天按照以上所述用从纯化人LDL制备的氧化LDL免疫。
在用氧化LDL免疫后如下分析增殖八天:通过在100目筛上过筛所述组织制备脾或淋巴节。(在淋巴节上进行免疫,而在脾上不进行免疫)。用冷的无菌双蒸水(6ml)溶解红血细胞30秒并加入2ml 3.5%的NaCl。加入不完全培养基(10ml),以1700rpm离心细胞7分钟,以1∶20稀释度(10μl细胞+190μlTrypan Blue)再悬浮在RPMI培养基中并用一个血细胞计数器计数。在一个96孔的平板中通过将[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷掺入到一式三份的100μl的压紧细胞(2,5’×106个细胞/ml)的样品的DNA中测量增殖。加入三份相同氧化LDL(0-10μg/ml,100μl孔)样品,孵育细胞72小时(37℃,5%CO2和~98%湿度)并加入10μl3[H]胸腺嘧啶脱氧核苷(0.5μCi/孔)。在培养细胞另外一天后用一个细胞收集器(Brandel)收集细胞并转移到玻璃纤维滤器上,用β-计数器(Lumitron)计数。为了分析细胞因子,收集上液而不加3[H]胸腺嘧啶脱氧核苷并通过ELISA分析。
一个独立的组的小鼠喂ALLE或PBS并按照以上所述在最后喂药后一天用氧化LDL免疫。为了增殖研究,从每组的3只小鼠中收集引流的腹股沟淋巴结(在免疫后8天收集)。在10μg/ml氧化LDL的存在下将每ml 1×106个细胞,在微滴定板各孔中的0.2ml培养基中孵育72小时。在孵育的最后12小时期间通过将[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷掺入到DNA中测量增殖。该结果表示为刺激指数(S.I.):抗原的平均放射活性(cpm)与在抗原缺乏下获得的平均背景(cpm)的比率。标准差总是<平均cpm的10%。
统计分析:使用单向ANOVA检验比较独立值。p<0.05被认为有统计学上的显著性。
实施例I
耐受/免疫抗原2,5’醛卵磷脂醚(ALLE)和POVPC的合成ALLE
1-十六烷基-2-(5’-氧代-戊基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱醚POVPC
1-十六烷酰基-2-(5’-氧代-戊酰基)-sn-3-磷酸胆碱
按照合成卵磷脂醚类似物的通用方法的修改方法合成2,5’醛卵磷脂醚(ALLE),所述普通方法是由Eibl H.等,Ann.Chem.709:226-230,(1967),W.J.Baumann and H.K.Mangold,J.Org.Chem.31,498(1996),E.Baer and Buchnea JBC.230,447(1958),Halperin G.等,Methods inEnzymology 129,838-846(1986)公布。以下方案涉及在图1的2-D形式中所述的化合物和方法。
十六烷基-甘油醚:将在苯(100ml)中的合成L-ALLE的D-丙酮-甘油(4g)或合成D-ALLE的L-丙酮甘油、粉末状的氢氧化钾(约10g)和十六烷基溴(9.3g)搅拌并回流5小时,通过共沸蒸馏除去形成的水(与W.J.Baumann and H.K.Mangold,J.Org.Chem.29:3055,1964和F.Paltauf,Monatsh.99:1277,1968比较)。逐渐减少溶剂的体积到约20ml并将该冷却的混合物溶解于乙醚(100ml)中。用水(50ml)洗涤该溶液两次并在真空下除去溶剂。将该残余物在100ml甲醇∶水∶浓盐酸90∶10∶5中回流10分钟。用乙醚(200ml)提取该产物,用水(50ml)、10%氢氧化钠(20ml)洗涤并再用水(20ml体积)洗涤直到为中性的。在真空下除去溶剂并且用己烷结晶该产物(8.8g),得到7.4g纯的用于合成D-ALLE的1-十六烷基-甘油基醚(化合物1,图1)和合成L-ALLE的3-十六烷基甘油基醚。
5-己烯基-甲烷磺酸酯:在装有特氟纶保护螺帽的培养管中混合5-己烯醇(1.9ml)和无水吡啶(5ml)并在一个冰-盐浴中冷却到-4和-10℃之间。用60分钟以上的时间以1ml一次性加入甲磺酰氯(10ml),在4℃下保存该混合物48小时。加入冰(20g),让该混合物放置30分钟,用乙醚(200ml)提取该产物。用水(20ml)、10%盐酸、10%碳酸氢钠(20ml)洗涤有机相并再用水(20ml)洗涤。蒸发溶剂并将该粗产物与硅胶60(100g)混合。用20%乙酸乙酯的氯仿溶液洗脱14g 5-己烯基-甲烷磺酸酯。
1-十六烷基氧基-3-三苯甲基氧基-2-丙醇(对D-ALLE)或3-十六烷基氧基-1-三苯甲基氧基-2-丙醇(对L-ALLE)(化合物II):将1-十六烷氧基-甘油(对D-ALLE)或3-十六烷氧基-甘油(对L-ALLE)(7.9g)和三苯基氯甲烷(8.4g)和干燥的吡啶(40ml)放置在装有回流冷凝器和氯化钙试管的圆底烧瓶中。在油浴中100℃下加热该混合物12小时。在冷却后,加入300ml乙醚和150ml水,并将该反应混合物转移到一个分液漏斗中。连续地用50ml冰水、1%碳酸钾溶液(直到碱性)和50ml水洗涤分离的乙醚相,经无水硫酸钠干燥。第二次提取合并的水相稍微增加产率。蒸发溶剂,用150ml温热的石油醚处理该残余物并在4℃冷却该溶液过夜。在分离300-400mg 1-十六烷基-甘油基醚(对D-ALLE)或3-十六烷基-甘油基醚(对L-ALLE)(化合物I,图1)后,蒸发该滤液并在-30℃下,20ml乙酸乙酯中重结晶该残余物,得到8.2g 1-十六烷氧基-3-三苯甲基氧基-2-丙醇(对D-ALLE)或3-十六烷基氧基-1-三苯甲基氧基-2-丙醇(对L-ALLE)(化合物II),熔点49℃。
1-十六烷基-2-(5’-己烯基)-甘油基醚(对D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5’-己烯基)-甘油基醚(对L-ALLE)(化合物IV):如上所述在苯溶液中用5-己烯基-甲磺酸酯与粉末状氢氧化钾使1-十六烷氧基-3-三苯甲基氧基-2-丙醇(对D-ALLE)或3-十六烷基氧基-1-三苯甲基氧基-2-丙醇(对L-ALLE)(化合物II,图1)(5.5g)酯化。将粗产物1-十六烷氧基-2-(5’-己烯基氧基)-sn-3-三苯甲基氧基丙烷(对D-ALLE)或3-十六烷氧基-2-(5’-己烯基氧基)-sn-3-三苯甲基氧基丙烷(对L-ALLE)(化合物III,图1)溶解于100ml甲醇∶水∶浓盐酸90∶10∶5中并回流该混合物6小时。用乙醚提取所述产物,用水洗涤并除去溶剂。将残余物溶解于石油醚(100ml)中并保持在4℃过夜,促使大多数三苯基原醇沉淀。在硅胶60(40g)上层析该剩余的产物。用50%氯仿的石油醚溶液洗脱纯的1-十六烷基-2-(5’-己烯基)-甘油基醚(对D-ALLE或3-十六烷基-2-(5’-己烯基)-甘油基醚(对L-ALLE)(化合物IV,图1)(1.8g)。
1-十六烷基-2-(5’-己烯基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5’-己烯基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对L-ALLE)(化合物V):以下的方法部分为Eibl H.等,Ann.Chem.709:226-230,1967公开的方法的修改。
搅拌下、在冰浴中于-4到-10℃之间、在15分钟内将1-十六烷基-2-己烯基-甘油基醚(对D-ALLE)或3-十六烷基-2-己烯基-甘油基醚(对L-ALLE)(化合物IV,图1)(2g)的干燥氯仿(15ml)溶液滴加到在干燥氯仿(15ml)中的干燥的三乙胺(3ml)和2-溴乙基二氯磷酸酯(1.25ml)溶液中。在室温下保持该混合物6小时,然后在40℃保持12小时。将该深棕色溶液冷却到0℃并加入0.1M氯化钾(15ml)。搅拌该混合物60分钟,加入甲醇(25ml)和氯仿(50ml)并用0.1M盐酸(20ml)和水(20ml)洗涤有机相。蒸发溶剂并在一个冰-盐浴中将培养管中的粗产物溶解于甲醇(15ml)中。加入冷的三甲基胺(3ml,-76℃)并用一个螺帽塞住该试管。在55℃保持该混合物12小时并用氮气流蒸发溶剂。用氯仿∶甲醇2∶1(25ml)提取该残余物并用1M碳酸钾(10ml)洗涤,用水(10ml)洗涤两次。在真空下除去溶剂并通过在硅胶60(20g)上层析分离所述产物。用40%甲醇的氯仿溶液洗脱,得到1.5g 1-十六烷基-2-(5’-己烯基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5’-己烯基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对L-ALLE)(化合物V,图1)。通过NMR和质谱证实化合物V的结构。
1-十六烷基-2-(5’-氧代-戊基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5’-氧代-戊基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对L-ALLE)(化合物VI):
将甲酸(15ml)中的化合物V(0.5g)和30%过氧化氢(3.5ml)在室温下保持过夜。用氯仿∶甲醇2∶1(50ml)提取产物并用10%碳酸钠(10ml)和水(10ml)洗涤氯仿提取液。在真空下蒸发溶剂并将该残余物(0.4g)与甲醇(10ml)和10%氢氧化钠(4ml)混合,然后在室温下保持60分钟。加入80%的磷酸(2ml)和偏高碘酸钾(0.8g)。在室温下保持该混合物过夜并加入氯仿∶甲醇2∶1(50ml)。用10%亚硫酸氢钠(10ml)和水(10ml)洗涤该有机相。在真空下除去溶剂并在硅胶60(10g)上层析所述产物(0.3g)。用氯仿∶甲醇1∶1洗脱所述化合物1-十六烷基-2-(5’-氧代-戊基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(对D-ALLE)或3-十六烷基-2-(5’-氧代-戊基)-sn-甘油基-1-磷酸胆碱(对L-ALLE)(化合物VI,图1)(249mg),显示为0.15的Rf值(TLC系统,氯仿∶甲醇∶水60∶40∶8)和与二硝基苯肼呈阳性反应。通过NMR和质谱确定化学结构。在一个备选的方法中,通过臭氧化作用和用碳酸钙钯催化氢化作用将所述烯基转化为醛基。
2-溴乙基二氯磷酸酯的制备
通过用一小时的时间将新鲜蒸馏的2-溴乙醇(0.5M,按照在Gilman Org.Synth.12:117,1926中所述制备)滴加到冰冷却的新蒸馏的磷酰氯(0.5M)的干燥氯仿溶液中,随后回流5小时并真空蒸馏(在0.4-0.5mm Hg下bp 66-68℃)制备二氯磷酸2-溴乙酯。在使用前,在氮下将所述试剂储存(-20℃)在一个密封的小安瓿中(Hansen W.H等Lipids 17(6):453-459,1982)。
1-十六烷酰基-2-(5’-氧代)戊酰基-sn-3-甘油磷酸胆碱(POVPC)
在室温下,将在二氯甲烷(100ml,在五氧化二磷下新蒸馏)中的1-十六烷酰基-sn-3-甘油磷酸胆碱(化合物I,图2)(L-α-十六烷酰基-溶血卵磷脂)(3g)、5-己烯酸(1.2ml)、1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC,4.05g)和二甲基氨基吡啶(DMP,1.6g)的混合物充分搅拌4天。将该混合物直接在硅胶60(40g)上层析并用氯仿∶甲醇(25∶75)洗脱产物1-十六烷酰基-2-(5’-己烯酰基)-sn-3-甘油磷酸胆碱(化合物II,图2)(2.8g)。将洗脱液溶解于30%过氧化氢∶甲酸4∶15中并在室温下保持过夜。加入水(50ml)并用氯仿∶甲醇2∶1(100ml)提取该产物并用水洗涤有机相。在真空下蒸发溶剂,将残余物溶解于甲醇(15ml)和10%氨水溶液(5ml)中并在室温下保持6小时。提取粗制1-十六烷酰基-2-(5’,6’-二羟基)-己酰基-sn-3-甘油磷酸胆碱(化合物III,图2)(通过NMR和质谱确定结构)。将80%磷酸(3ml)和偏高碘酸钠(1g)加入到该溶液中并在室温下保持该混合物过夜。
用氯仿∶甲醇(2∶1)提取、在硅胶60(20g)上层析并用氯仿∶甲醇25∶75洗脱,得到850 mg在TLC上具有卵磷脂的层析迁移率的1-十六烷酰基-2-(5’-氧代戊酰基)-sn-3-甘油磷酸胆碱(POVPC,化合物IV,图2),并且与二硝基苯肼反应呈阳性。通过NMR和质谱确定结构。作为备选:通过臭氧化作用和用碳酸钙钯的催化氢化作用将所述烯基转化为醛基。
实施例II
在遗传处理(disposed)(apoE-缺乏)的小鼠中对L-ALLE+D-ALLE的特异性免疫抑制动脉粥样化形成
本发明人已经证明,用稳定的、酯化的合成LDL成分ALLE免疫易患病的小鼠中可减少动脉粥样斑块形成的范围。将19只5-7周龄的雌性Apo E/C 57小鼠分为3组。按照在以上的Materials and Methods(材料与方法)部分所述,每两周一次用150μg/小鼠的L-ALLE+D-ALLE给A组(n=6)小鼠腹膜内免疫(0.3ml/小鼠)8周。在B组(n=6)中,每两周一次用结核菌素毒素纯化蛋白衍生物(PPD)使小鼠免疫(0.3ml/小鼠)。C组(n=7)小鼠没有接受免疫。在免疫前(0时)给所有三组的小鼠取血,并在第二次免疫后一周测量抗-ox LDL抗体、抗-ALLE抗体和脂质分布。以连续2周间隔给其中抗体反应不稳定的小鼠取血直到达到稳定的水平。按照以上所述进行动脉粥样硬化评估,并且在第四次免疫后6周收集脾。整个实验过程中以2周的间隔称量所有组小鼠的重量。给所有的小鼠喂含有4.5%脂肪重量(0.02%胆固醇)普通的饲料食物并随意饮水。
表1:用ALLE免疫apoE小鼠抑制动脉粥样化形成
组 | 100μg/小鼠的L-ALLE+D-ALLE免疫,N=6 | PPDN=5 | 未免疫的对照组N=7 | 统计 | |
0时 | 体重 | 17.3±0.5 | 17.3±0.7 | 17.8±0.4 | P=0.780 |
Chol | 435.3±47.2 | 436.3±49.4 | 412.7±44.1 | P=0.919 | |
TG | 118±9.2 | 111.6±10.3 | 120.4±14.2 | P=0.865 | |
结束 | 体重 | 20.500±0.458 | 21.620±0.213 | 20.300±0.49 | P=0.123 |
Chol | 299.400±17.6 | 293.760±15.1 | 303.714±21.6 | P=0.937 | |
TG | 57.267±3.286 | 53.020±4.416 | 66.057±3.76 | P=0.075 | |
损害大小(μm2) | 101000±8276 | 179500±13449 | 210833±26714 | P=0.005 | |
TGF-βpmol/ml | 12032±2308 | 13963±944 | 12825±2340 | P=0.831 |
如图3所示,描述于表I的结果证明,与PPD和未免疫的对照组小鼠比较,在ALLE免疫的小鼠的心脏组织中测量的动脉粥样化损害显著降低。对其它测量的参数没有显著性影响,所述参数如体重增加、甘油三酯或胆固醇的血液水平,或用免疫抑制细胞因子TGF-β的水平衡量的免疫能力。因此,用合成的氧化LDL成分ALLE(外消旋形式D-和L-的混合物)免疫在这些遗传上易感apoE-缺乏小鼠中带来了显著性(>50%)的防止动脉粥样硬化损害形成的保护作用。在用PPD免疫的小鼠中观察到显著的但不是显著性的斑块减少。
实施例III
通过用L-ALLE和D-ALLE诱导口服耐受性抑制遗传上预处理
(predisposed)(apoE-缺乏)小鼠的动脉粥样化形成
在抑制apoE-缺乏小鼠的动脉粥样化形成中,用斑块损害成分的酯类似物腹膜内免疫是有效的(图1)。因此,研究L-和D-ALLE通过口服耐受性抑制动脉粥样化形成的能力。将34只8-10周龄的雄性ApoE/C 57小鼠分为三组。在A组(n=11)中,通过每隔一天管饲法给予悬浮在PBS(5mg/ml,1mg/小鼠)中的L-ALLE+D-ALLE诱导口服耐受性5天。在B组(n=11)中,每隔一天使小鼠接受10μg/小鼠的悬浮在PBS中的L-ALLE+D-ALLE 5天(0.2ml/小鼠)。在C组(n=12)的小鼠接受PBS(含有与在A+B组中相同体积的乙醇)。在喂饲前(0时)和实验结束时(终点)给小鼠取血,测定脂质分布。按照以上所述在最后一次喂药后8周评估心脏、主动脉和血清的动脉粥样硬化。在实验期间每2周称量小鼠的重量。给所有的小鼠喂含有4.5%脂肪重量(0.02%胆固醇)的普通的饲料食物并随意饮水。
表2:通过口服给予L-ALLE和D-ALLE抑制apoE-缺乏小鼠的动脉粥样化形成
组 | PBSN=12 | 1mg ALLEN=11 | 10μg ALLEN=11 | 统计 | |
0时 | 体重 | 20.7±0.6 | 21.5±0.8 | 21.1±0.8 | P=0.794 |
Chol | 372±25 | 379±23 | 378±31 | P=0.983 | |
TG | 128 | 98 | 90 | P=0.829 | |
结束 | 体重 | 27.3±0.4 | 27.4±0.5 | 24.1±0.8 | P<0.001 |
Chol | 302.8±16.5 | 248.7±24.2 | 320.5±15.2 | P=0.031 | |
TG | 81.4±4.3 | 77.6±7.5 | 93.3±6.2 | P=0.146 | |
损害大小(μm2) | 176000±13735 | 85278±11633 | 103889±14320 | P<0.001 | |
TGF-βpmol/ml | 14696±1352 | 13388±1489 | 18010±1373 | P=0.07 |
注:“体重”是以克为单位重量;“Chol”为血清胆固醇而“TG”为血清甘油三酯,以mg/dl表示。
如图4所示,描述于表2的结果证明,与未暴露的对照小鼠比较,在喂饲低剂量(10μg-1mg/小鼠)ALLE的小鼠的组织中所测量的动脉粥样硬化的进展显著减慢。对其它测量的参数没有明显的影响,所述参数如体重增加、甘油三酯或胆固醇的血液水平,或用免疫抑制细胞因子TGF-β的水平衡量的免疫能力。因此,合成的氧化LDL成分ALLE是一种有效的口服耐受性诱导剂,给这些遗传上易感apoE-缺乏小鼠带来了显著性(>50%)的保护作用以防止动脉粥样硬化,这类似于腹膜免疫所达到的保护作用(见图1)。
实施例IV
通过用L-ALLE和D-ALLE诱导口服或鼻耐受性抑制遗传上预
处理(apoE-缺乏)小鼠的动脉粥样化形成
粘膜耐受性的机制在鼻粘膜中以及肠道中是有效的。因此,比较鼻暴露或口暴露于L-和D-ALLE时,它们在抑制apoE-缺乏小鼠的动脉粥样化形成中的效果。将34只7-9周龄的雄性Apo E/C 57小鼠分为三组。在A组(n=11)通过每隔一天管饲法给予悬浮在PBS(5mg/ml,1mg/小鼠)中的L-ALLE+D-ALLE诱导口服耐受性5天。在B组(n=11),按照在材料与方法(Materials and Methods)中所述每隔一天给予10μg/小鼠/10μl悬浮在PBS中的L-ALLE+D-ALLE 5天诱导鼻耐受性。在C组(n=12)的小鼠接受口和鼻给予PBS(含有与在A+B组中相同体积的乙醇)。在饲养前(0时)和实验结束时(终点)从小鼠中取血,测定脂质分布。按照以上所述在最后一次喂药后8周评估心脏和主动脉的动脉粥样硬化。在实验期间每2周称量小鼠的重量。给所有的小鼠含有4.5%脂肪重量(0.02%胆固醇)的喂普通的饲料食物并随意饮水。
表3:通过鼻给予L-ALLE和D-ALLE抑制apoE-缺乏小鼠的动脉粥样化形成
组 | 口服1mgALLE,(N=11) | 经鼻给予10μg ALLE(N=11) | 口服PBS(N=12) | 统计 | |
0时 | 体重 | 22.1±3.0 | 21.1±2.5 | 21.1±0.8 | P=0.624 |
Chol | 353±31 | 351±27 | 362±27 | P=0.952 | |
TG | 144 | 143 | 138 | P=0.977 | |
结束 | 体重 | 24.2±0.2 | 23.3±1.1 | 24.0±0.5 | P=0.558 |
Chol | 418±43 | 328±18 | 343±25 | P=0.084 | |
TG | 82±7 | 74±6 | 79±5 | P=0.630 | |
损害大小(μm2) | 76944±17072 | 82708±10986 | 135455±12472 | P=0.007 |
表3,续;
注:“体重”是以克为单位的重量;“Chol”为血清胆固醇而“TG”为血清甘油三酯,以mg/dl表示。
如图5所示,描述于表3的结果证明,与未暴露的对照组小鼠比较,在鼻暴露于低剂量(10μg/小鼠)ALLE的小鼠的组织中有效(与口服耐受性一样有效)抑制所测量的动脉粥样化形成。如口服耐受性一样,鼻耐受性的诱导对其它测量的参数没有显著性影响,所述参数如体重增加、甘油三酯或胆固醇的血液水平,或用免疫抑制细胞因子TGF-β的水平衡量的免疫能力。因此,合成的氧化LDL成分ALLE是一种鼻以及口服耐受性的有效诱导剂,给这些遗传上易感apoE-缺乏小鼠带来了显著性(约50%)的防止动脉粥样化形成的保护作用,这类似于单独诱导口服耐受性所达到的保护作用。
实施例V
通过口服给予L-ALLE和POVPC对遗传上预处理(apoE-缺乏)
小鼠的特异性抗-ox LDL免疫反应性的抑制
通过粘膜暴露于LDL的氧化类似物诱导的耐受性可通过抑制对与斑块有关的抗原的特异性免疫反应来介导。POVPC(1-十六烷酰基-2-(5’-氧代-戊酰基)-sn-甘油磷酸胆碱)是一种非醚的氧化LDL类似物,它与ALLE易于在肝脏降解不同。在对口服暴露于POVPC和更稳定的类似物ALLE中的反应中测量apoE-缺乏小鼠的淋巴细胞增殖。将8只6周龄的雄性Apo E/C 57小鼠分为三组。在A组(n=2)中,按照以上所述通过每隔一天强饲法给予1mg/小鼠的悬浮在0.2ml PBS中的L-ALLE诱导口服耐受性5天。在B组(n=3)中,按照以上所述每隔一天口服给予1mg/小鼠的悬浮在0.2ml PBS中的POVPC诱导口服耐受性5天。在C组(n=3)的小鼠每隔一天接受口服给予200μl PBS 5天。按照以上在材料与方法(Materials and Methods)部分中所述在最后一次喂药后一天通过用人氧化LDL的免疫作用刺激免疫反应。在免疫后一周收集淋巴结分析增殖。给所有的小鼠喂含有4.5%脂肪重量(0.02%胆固醇)的普通的饲料食物并随意饮水。
表4:用合成的氧化LDL(ALLE和POVPC)口服预处理抑制apoE-缺乏小鼠对人ox-LDL的免疫反应
刺激指数(SI) | ||
PBS | POVPC | L-ALLE |
33.1±11.5 | 10.6±4.1 | 7.3±4.3 |
N=3 | N=3 | N=2 |
-68% | -78% |
如图6所示,描述于表4的结果证明,通过对apoE-缺乏小鼠的淋巴结增殖的抑制进行测量,显示显著抑制了对人氧化LDL抗原的免疫反应性。与对照组(PBS)小鼠比较,接受口服接触动脉粥样化形成-抑制剂量(1mg/小鼠)的ALLE或POVPC的小鼠的淋巴细胞显示在用ox-LDL免疫后刺激指数降低。与诱导鼻耐受性一样,诱导口服耐受性对其它测量的参数没有显著性影响,所述参数如体重增加、甘油三酯或胆固醇的血液水平,或免疫能力(见表1、2和3),这些结果指示特异性抑制抗-ox-LDL的免疫反应性。因此,在这些有遗传易感的apoE-缺乏小鼠中,口服合成的氧化LDL成分L-ALLE是一种有效减弱对免疫原和致动脉粥样化的斑块成分的细胞免疫反应的方法。图4也证明一种相似性,如果口服给予较不稳定的合成氧化LDL成分POVPC则较少抑制增殖。
实施例VI
通过用ALLE的D-和L-异构体和POVPC诱导的口服耐受性抑制遗传上预处理的(apoE-缺乏)小鼠的动脉粥样化形成
由于喂饲ALLE和POVPC显示抑制早期的动脉粥样化形成和对与斑块有关的人LDL抗原的免疫反应,比较醚LDL类似物的D-和L-异构体和非醚类似物POVPC在年龄较大的小鼠中抑制动脉粥样化形成发展的能力。也通过FPLC监测它们对VLDL的甘油三酯和胆固醇的影响。将40只24.5周龄的雄性Apo E/C 57小鼠分为4组。在A组(n=11)中,按照以上所述通过每隔一天管饲法给予1mg/小鼠的悬浮在0.2ml PBS中的L-ALLE诱导口服耐受性5天。在B组(n=9)中,按照以上所述每隔一天口服给予1mg/小鼠的悬浮在0.2ml PBS中的D-ALLE诱导口服耐受性5天。在C组(n=10)中,按照以上所述每隔一天通过管饲法给予1mg/小鼠的悬浮在0.2ml PBS中的POVPC诱导口服耐受性5天。对照组D(n=10)接受口服给予PBS(含有与A、B、C组相同体积的乙醇)。在12周期间(3批饲料)(3 sets of feedings),在24.5周龄时开始每4周口服给予试验抗原(5次口服饲料每隔一天)。
在喂饲前(0时)、在第2批饲料给予后和实验结束时(终点)从小鼠中取血,测定脂质分布、脂质流分和血浆收集。按照以上所述在第一次喂药后12周评估心脏和主动脉的动脉粥样硬化和收集脾分析增殖。在实验期间每2周记录重量。给所有的小鼠喂普通的含有4.5%脂肪重量(0.02%胆固醇)的饲料食物并随意饮水。
表5:通过口服给予L-ALLE、D-ALLE和POVPC对apoE-缺乏小鼠的动脉粥样化形成的抑制
PBS(n=10) | 1mg L-ALLE(n=11) | 1mg D-ALLE(n=9) | 1mgPOVPC(n=10) | 统计 | ||
0时 | 体重 | 28.1±0.5 | 29±0.6 | 29.8±0.7 | 29.6±0.7 | P=0.305 |
胆固醇 | 413±27 | 413±23 | 409±28 | 401±21 | P=0.983 | |
甘油三酯 | 67±5 | 63±8 | 63±4 | 67±7 | P=0.964 | |
结束 | 体重 | 28.5±0.6 | 29.7±0.5 | 30.4±0.8 | 29.9±0.5 | P=0.177 |
胆固醇 | 365±15 | 391±18 | 394±15 | 358±28 | P=0.481 | |
甘油三酯 | 84±4 | 83±4 | 94±4 | 85±3 | P=0.207 | |
窦损害(um2) | 369688±32570 | 233056±12746 | 245938±20474 | 245750±20423 | P<0.001 |
注:“体重”是以克为重量;“胆固醇”为血清胆固醇而“甘油三酯”为血清甘油三酯,以mg/dl表示。
如图7所示,描述于表5的结果证明,在长期口服暴露于适度的低剂量(1mg/小鼠)ALLE的D-和L-异构体和POVPC后,与喂饲PBS的对照组小鼠比较,有效抑制在老龄小鼠的组织中测量的晚期动脉粥样化形成。诱导口服耐受性对其它测量的参数没有显著性影响,所述参数如体重增加、总甘油三酯或胆固醇的血液水平。因此,合成的氧化LDL成分D-、L-ALLE和POVPC分别是一种有效的口服耐受性的诱导剂,给这些遗传上易感的apoE-缺乏小鼠带来了几乎完全的防止动脉粥样化发展的保护作用(与24.5周时的损害评分比较)。令人惊讶地,按照FPLC(图8和9)测量,观察到这些氧化LDL类似物抑制动脉粥样化形成的同时显著降低VLDL的胆固醇和甘油三酯。
虽然已经描述了本发明及其具体的实施方案,显然许多选择、修改和变化对本领域的技术人员而言是显而易见的。因此,打算包括在所附权利要求书的实质和范围内的所有此类选择、修改和变化。在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用全部结合到本说明书中,好象明确地和分别地指出每篇出版物、专利或专利申请通过引用结合到本文中一样。另外在本申请中的任何参考文献的引用或认同将不能解释为是对可获得的此类参考文献作为本发明的先有技术的一种认可。
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Claims (22)
5.权利要求3的组合物,其中A1和A2至少一个为CH2。
6.权利要求3的组合物,它被设计经粘膜给药以诱导对氧化LDL的耐受性。
7.权利要求3的组合物,它被设计经鼻、口或腹膜内给药。
8.权利要求3的组合物,其中所述化合物在所述患者中降低对氧化LDL的免疫反应性。
9.权利要求3的组合物,所述药用组合物被包装并标明用于预防和/或治疗选自以下的至少一种疾病:动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和/或在斯滕特氏移植物处的狭窄。
10.权利要求3的组合物,该组合物还包含至少一种另外选自以下的治疗有效量的化合物:HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)、粘膜辅辅助剂、皮质甾类、抗炎化合物、止痛剂、生长因子、毒素和另外的耐受抗原。
11.一种在需要的患者中预防和/或治疗选自以下的疾病、综合征或病症的药用组合物:动脉粥样硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狭窄、再狭窄和/或在斯滕特氏移植物处的狭窄,该组合物含有治疗有效量的作为活性成分的合成LDL衍生物或其药学上可接受的盐,该组合物还包含药学上可接受的载体。
14.权利要求12的方法,其中A1和A2至少一个为CH2。
15.权利要求12的方法,其中所述化合物经粘膜给药。
16.权利要求12的方法,其中所述化合物的给药方法为经鼻、口或腹膜内给药。
17.权利要求12的方法,其中所述化合物的给予降低所述患者对氧化LDL的免疫反应性。
18.权利要求12的方法,其中所述化合物与治疗有效量的至少一种另外的选自以下的化合物被给予:HMG CoA还原酶抑制剂(抑制素)、粘膜辅助剂、皮质甾类、抗炎化合物、止痛剂、生长因子、毒素和另外的耐受抗原。
19.一种合成氧化磷脂的方法,该方法包括:
(a)提供一种包括两条脂肪酸侧链的磷脂骨架,其中至少一条所述脂肪酸侧链为单不饱和脂肪酸C2-15;和
(b)氧化所述单不饱和脂肪酸的双键,因此生成氧化磷脂。
20.权利要求19的方法,其中所述磷脂骨架还包括一个选自以下的基团:H、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰心磷脂和磷脂酰肌醇。
21.权利要求19的方法,其中所述单不饱和脂肪酸为C2-15-。
22.权利要求19的方法,其中所述氧化磷脂为POVPC,而所述单不饱和脂肪酸为5-己烯酸。
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