CN1933836A

CN1933836A - 杂芳基哌啶甘氨酸转运蛋白抑制剂

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Publication number: CN1933836A
Application number: CNA2005800095937A
Authority: CN
Inventors: W·布拉卡比; M·E·杜甘; D·哈莱特; G·D·哈特曼; A·S·詹宁斯; W·H·莱斯特; R·T·路易斯; C·W·林斯利; E·奈洛尔; L·J·斯特里特; Y·王; D·D·维斯诺斯基; S·E·沃尔肯伯格; Z·赵
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-03-24
Filing date: 2005-03-23
Publication date: 2007-03-21
Anticipated expiration: 2025-03-23
Also published as: CN1933836B; CA2560256C; WO2005094514A2; AU2005228133B2; EP1729772A4; AU2005228133A1; WO2005094514A3; EP1729772B8; CA2560256A1; EP1729772A2; EP1729772B1; JP4756031B2; US20070254880A1; US7825135B2; JP2007530576A

Abstract

本发明涉及抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1并且可用于治疗与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递机能障碍有关的神经疾病和精神疾病和其中牵涉甘氨酸转运蛋白GlyT1的疾病的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基哌啶类化合物。

Description

杂芳基哌啶甘氨酸转运蛋白抑制剂

技术领域

精神分裂症为以阴性症状(感情迟钝、回避、快感缺乏)和阳性症状(偏执、幻觉、妄想)以及显著的认知缺乏的组合为特征的虚弱性精神疾病。虽然精神分裂症的病因学现在还是未知的，但是该疾病似乎是由生物学因素、环境因素和遗传因素的复杂相互作用产生的。在40多年前，人们发现苯环利定(PCP)诱导人产生精神病状态，该状态非常类似于在精神分裂症患者中观察到的状态。对于PCP的主要作用方式是亲离子性谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型的非竞争性拮抗剂的作用的发现刺激了一系列研究，其使得精神分裂症的NMDA受体机能减退模型得到发展(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacology，20：201)。

哺乳动物中枢神经系统中的快速谷氨酸能(glutamatergic)传递主要通过作用于亲离子性谷氨酸受体(iGluRs)的兴奋性氨基酸谷氨酸介导。iGluRs包括三个主要的子集合，包括：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)、红藻氨酸盐(kainate)和NMDA受体亚型(HollmannM和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.，17：31)。这三个子集合为多聚体型配体-门控阳离子通道，其响应谷氨酸结合而开放，从而诱导突触电流后的去极化兴奋。分子克隆显示，NMDA受体家族包括两个主要的亚单位，NR1和NR2。另外，最近已经描述了开发性地命名为NR3的新的抑制亚单位。在每组亚单位中存在高度的分子多样性。迄今为止，只有一种NR1亚单位基因已被克隆；然而，NR1基因的可变剪接可以产生八种不同的亚单位。相比之下，已经克隆了NR2亚单位的4个基因(NR2A、NR2B、NR2C、和NR2D)，其中一些表现出可变剪接(Hollmann M和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.，17：31)。这些多样性的亚单位形成杂聚体型(heteromeric)谷氨酸门控离子通道。虽然天然存在的受体的精确的亚单位化学计量仍是未知的，但是NR1和NR2亚单位都是哺乳动物表达系统中表达功能活性的受体-通道复合物所需要的。NMDA受体的活化需要谷氨酸和甘氨酸的结合(Johnson JW和Ascher P，1987，Nature，325：529)。有趣的是，通过定位诱变研究测定，用于这两种共同激动剂的结合部位存在于单独的亚单位上(Laube B、Hirai H、Sturgess M、Betz H和Kuhse J，1997，Neuron，18：493)。在NR2A和NR2B亚单位上，谷氨酸的结合袋通过受体的N-末端与细胞外环之间的相互作用形成。类似的实验将甘氨酸结合部位置于NR1亚单位的同源区域中(Kuryatov A、Laube B、Betz H和Kuhse J，1994，Neuron，12：1291)。取决于实际的亚单位组成，谷氨酸和甘氨酸以较高的纳摩尔浓度到较低的微摩尔浓度范围的EC₅₀值活化NMDA受体。另外，NMDA受体的孔不能渗透镁。在正常的休止状态下，细胞外的镁可以结合于孔内的位点并且产生通道的镁阻滞。这种镁阻滞赋予通道以强的电压依赖性，其允许NMDA受体充当符合检测器，该检测器要求谷氨酸、甘氨酸的结合，和在传导电流之前突触后去极化的发生。特别感兴趣的发现是拟精神病药物MK-801、PCP和氯胺酮都通过结合于与镁结合位点重叠的部位充当NMDA受体-通道的开放通道阻断剂。显而易见，NMDA受体亚单位和调节位点的丰富的多样性提供了生理学和药理学不同的杂聚体型受体的复杂分类，使得NMDA受体成为设计新的治疗化合物的理想靶标。

NMDA受体在多种神经生理学现象重起到关键作用，包括但不限于突触可塑性、认知、注意和记忆(Bliss T和Collingridge W，1993，Nature，361：31；Morris RGM等人，1986，Nature，319：774)。拟精神病药物构成药物的广泛类别，包括精神运动兴奋药(可卡因、苯丙胺)、致幻剂(LSD)、和NMDA受体拮抗剂(PCP、氯胺酮)。这其中，只有NMDA受体拮抗剂似乎引起精神分裂症的阳性、阴性和认知症状的强诱导。在人类对象中氯胺酮-诱导的精神病的受控研究以及对滥用作为娱乐药物的PCP的患者的症状观察已经产生了在NMDA受体拮抗剂诱导的精神病和精神分裂症之间相似性的令人信服的列举(Jentsch JD和Roth RH，1999，Neuropsychopharmacology，20：201)。NMDA-受体拮抗剂忠实地模仿精神分裂症的症状，以至于难以在临床中对二者进行区分。另外，NMDA受体拮抗剂可以使精神分裂症的症状恶化，并且可以引起稳定患者中的症状的再发作。最后，NMDA受体共同激动剂如甘氨酸、D-环丝氨酸和D-丝氨酸在精神分裂症患者中产生益处的发现暗示了在这些病症中NMDA受体功能减退，并且表明提高NMDA受体活化可提供治疗学益处(Leiderman E等人，1996，Biol.Psychiatry 39：213；Javitt DC等人，1994，Am.J.Psychiatry 151：1234；Heresco-Levy U，2000，Int.J.Neuropsychopharmacol.3：243；Tsai G等人，1998，Biol.Psychiatry 44：1081)。在动物模型中的许多研究支持了精神分裂症的NMDA功能减退假说。最近只表达NMDA NR1亚单位正常水平的5％的突变小鼠的产生表明了这种功能性NMDA受体的减少诱导非常类似于在精神分裂症的其它动物模型中观察到的状态(MohnAR等人，1999，Cell 98：427)。除精神分裂症外，谷氨酸能通道的机能障碍已经牵涉了人中枢神经系统(CNS)的许多疾病状态，包括但不限于认知缺乏、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默氏病和双相性精神障碍(bipolardisorder)。

NMDA受体功能的调节可通过改变共同激动剂甘氨酸的可获得性进行。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的决定性优点，因为甘氨酸突触浓度的增加不会在没有谷氨酸的存在下产生NMDA受体的活化。因为突触谷氨酸水平紧密地通过高亲合性运输机制得以维持，增加的甘氨酸位点活化只会提高经活化的突触的NMDA组分。其中将高剂量的甘氨酸口服给药作为标准的安定药治疗的附加方法的临床试验显示精神分裂症患者的症状得到改善(Javitt等人，Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4：385-391)。无需给药外源性甘氨酸而增加突触甘氨酸水平的一种方法是抑制其从突触的消除。这种方法可用于治疗精神分裂症的证据来自其中对抗精神病药反应差的精神分裂症患者给药肌氨酸的双盲安慰剂对照研究。观察到对阳性、阴性和认知症状的有益作用，表明甘氨酸再摄取的抑制是治疗精神分裂症的合理方法。

已经识别了两种特异性甘氨酸转运蛋白GlyT1和GlyT2，并且表明属于包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿(orphan)转运蛋白的神经递质转运蛋白的Na⁺/Cl^-依赖性家族(Smith KE等人，1992，Neuron 8：927；Borowsky B等人，1993，Neuron 10：851；Liu QR等人，1993，J.Biol.Chem.268：22802；Kim KM等人，1994，Mol.Pharmacol.45：608；Morrow JA等人，1998，FEBS Lett.439：334；NelsonN，1998，J.Neurochem.71：1785)。已经从不同的物种中分离出GlyT1和GlyT2，并且其在氨基酸水平只表现出50％的同一性。它们还在哺乳动物中枢神经系统中具有不同的表达模式，GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyT1存在于这些区域中以及前脑区域如皮层、海马、隔膜和丘脑(Smith KE等人，1992，Neuron，8：927；Borowsky B等人，1993，Neuron，10：851；Liu QR等人，1993，J.Biol.Chem.268：22802).在细胞水平，已经报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由胶质细胞表达(Zafra F等人，1995，J.Neurosci.15：3952)。这些表达研究得出结论，即，GlyT2主要负责甘氨酸能突触的甘氨酸摄取，而GlyT1牵涉监控表达NMDA受体的突触附近的甘氨酸浓度。最近在大鼠中的功能研究表明，在大鼠中用强效抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1，增强了NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长时程增强(Bergeron R等人，1998，PNAS USA 95：15730；Kinney G等人，2003，J.Neurosci.23：7586)。此外，已经报道，NFPS在小鼠中增强作为已知在精神分裂症患者中缺乏的感觉门控的度量的脉冲前(pre-pulse)抑制(Kinney G等人，2003，J.Neurosci.，23：7586)。GlyT1在前脑区域的这些生理学作用以及显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益作用的临床报告(Tsai和Coyle，WO99/52519)表明，选择性GlyT1摄取抑制剂代表了一类新的抗精神病药。

发明概述

本发明涉及抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1并且可用于治疗与谷氨酸能神经传递机能障碍有关的神经疾病和精神疾病和其中涉及甘氨酸转运蛋白GlyT1的疾病的化合物。

发明详述

本发明涉及式I的化合物：

其中：

R¹选自以下一种或多种基团：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或苯基取代，

(3)-O-C_1-6烷基，

(4)卤素，

(5)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(6)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(7)-CN，

(8)-CO₂R⁹，

其中R⁹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(9)-SO₂R⁹，

(10)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，其中R¹²和R¹³独立地选自氢和-C_1-6烷基，且其中R¹⁰和R¹¹可组合形成氮杂环丁烷基环，

(c)-C_3-6环烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR¹²R¹³取代，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(11)-CONR¹⁰R¹¹；

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、苯基或杂环取代，其中苯基或杂环被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(5)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代；

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，其是未取代的或被以下取代：

(a)1-6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R³选自：

(1)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹或杂环取代，所述杂环被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)C_3-6环烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，其是未取代的或被1-6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(4)-NR¹⁰R¹¹，和

(5)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代；

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，

或R⁴和R⁵组合形成C_3-6环烷基环；

R⁶选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基；

W、X、Y和Z独立地选自C或N，前提条件是W、X、Y和Z中至少两个是C，从而形成吡啶、氧代-二氢吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪或1，3，5-三嗪环；

A选自：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m为0或1，从而当m为0时R²直接与羰基连接；

及其可药用盐。

本发明的一个方案包括式I′的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

本发明的替代方案包括式I″的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

本发明的替代方案包括式I的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

本发明的替代方案包括式I′的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

本发明的一个方案包括式Ia的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

在所述方案中，本发明包括其中R¹选自以下的化合物：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，

(3)卤素，

(4)-杂环，和

(5)-O-C_1-6烷基，

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

另外，在所述方案中，本发明包括其中R¹选自以下的化合物：

(1)氢，

(2)C_1-3烷基，

(3)氟，

(4)-CF₃，

(5)-吗啉基，和

(6)-O-C_1-3烷基。

另外，在所述方案中，本发明包括其中R¹为氢或甲基的化合物。另外，在所述方案中，本发明涉及其中R¹为氢的化合物。另外，还在所述方案中，本发明涉及其中R¹为甲基的化合物。

本发明的一个方案包括式Ib的化合物：

其中R⁴为C_1-6烷基，且R¹、R²、R³、A和m的定义同本文；或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

本发明的一个方案包括其中R⁴为C_1-3烷基且R⁵为氢或C_1-3烷基的化合物。在所述方案中，本发明包括其中R⁴为(S)构型的C_1-3烷基且R⁵为氢的化合物。还在所述方案中，本发明包括其中R⁴为甲基且R⁵为氢的化合物。还在所述方案中，本发明包括其中R⁴为甲基且R⁵为甲基的化合物。还在所述方案中，本发明包括其中R⁴为氢且R⁵为氢的化合物。

本发明的一个方案包括其中R⁶为氢的化合物。

本发明的一个方案包括其中m为0的化合物。

在所述方案中，本发明包括式Ic的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

另外，在所述方案中，本发明包括其中定义如下的化合物：

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)噻吩基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，其是未取代的或被1-6个卤素、苯基或-NR¹⁰R¹¹取代，其中苯基被R^2a、R^2b和R^2c取代，

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

另外，还在所述方案中，本发明包括其中定义如下的化合物：

R²为苯基或噻吩基，且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C^1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

R²为苯基且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)溴，

(5)-OCH₃，

(6)-CF₃，和

(7)-NH₂。

另外，还在所述方案中，本发明涉及其中定义如下的化合物，R²为苯基且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，和

(4)溴。

在所述的方案中本发明包括式Id的化合物：

其中R¹、R^2a、R^2b、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同本文；

及其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

在所述方案中，本发明包括式Id′的化合物：

其中R¹、R^2a、R^2b、R^2c和R³的定义同本文；

及其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

还在所述方案中，本发明包括式Id″的化合物：

其中R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R³和R⁴的定义同本文；

及其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

本发明的一个方案包括其中A为-NR¹⁰-的化合物。

本发明的一个方案包括式If的化合物：

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰和R^11u的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体和非对映体。

在所述方案中，本发明包括式If′的化合物：

其中R¹、R³、R¹⁰和R¹¹的定义同本文；

及其可药用盐及其单独的对映体和非对映体。

本发明的一个方案包括其中A为-NR¹⁰-的化合物。

在所述方案中，本发明包括式Ig的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R¹⁰的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

本发明的一个方案包括式Ig′的化合物：

其中R¹、R²、R³和R¹⁰的定义同本文；

及其可药用盐和其单独的对映体和非对映体。

本发明的一个方案包括其中A为-O-的化合物。

在所述方案中，本发明包括式Ih的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义同本文；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

本发明的一个方案包括其中定义如下的化合物：

R³为C_1-6烷基(其是未取代的或被氟取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-环丙基、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)或氮杂环丁烷基(azedinyl)，其中氮杂环丁烷基是未取代的或被氟取代。

在所述方案中，本发明包括其中R³为-CH₂CH₃的化合物。在所述方案中，本发明包括其中R³为-CH₂CH₂F的化合物。在所述方案中，本发明包括其中R³为-(CH₂)₂CH₃的化合物。在所述方案中，本发明包括其中R³为环丙基的化合物。在所述方案中，本发明包括其中R³为-CH₂环丙基的化合物。

本发明的具体实施方案包括选自本文实施例的主题化合物及其可药用盐及其单独的对映体和非对映体的化合物。

本发明的化合物可包含一个或多个手性中心，因此可作为外消旋物和外消旋混合物、单独的对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。根据分子上不同取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心独立地产生两个光学异构体并且所有可能的光学异构体和非对映体(其为混合物形式和作为纯的或部分纯的化合物形式)都包括在本发明的范围内。本发明旨在包括这些化合物的所有的所述同分异构形式。式I表示没有优选的立体化学的化合物类别的结构。

这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离可如本领域已知的通过对本文中公开方法进行适当的改进而实现。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学进行测定，所述产物或中间体如果必要可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。

如果期望，可将化合物的外消旋混合物分开以便分离单独的对映体。分离可以通过本领域中公知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物与对映纯的化合物偶联以形成非对映体混合物、随后通过标准方法如分级结晶或色谱法分离单独的非对映体。偶联反应通常为使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过将添加的手性残基裂解掉而使非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可通过利用手性固定相的色谱法直接分离，其为本领域公知的方法。

或者，可通过使用光学纯的起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域公知的方法进行立体选择合成得到化合物的任何对映体。

如本领域技术人员理解的，本文中使用的卤或卤素是指氟、氯、溴和碘。同样地，如C_1-6烷基中的C_1-6定义为是指具有直链或支链构型的具有1、2、3、4、5或6个碳的基团，因此C_1-8烷基具体包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。被指定为独立地被取代基取代的基团可独立地被多个这种取代基取代。如本文中使用的，术语“杂环”包括不饱和杂环部分和饱和杂环部分，其中不饱和杂环部分(即“杂芳基”)包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、及其N-氧化物，并且其中饱和杂环部分包括氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、和四氢噻吩基、及其N-氧化物。

术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸(包括无机碱或有机碱、和无机酸或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠、锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾、和钠的盐。固体形式的盐可以超过一种晶体结构形式存在，并且可为水合物的形式。衍生自可药用的、有机的、无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺、和碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇(tromethamine)等等。当本发明的化合物为碱性时，可从包括无机酸和有机酸的可药用的无毒酸制备盐。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应该理解，如本文中使用的，涉及本发明的化合物时也旨在包括可药用盐。

使用实施例和本文中公开的化合物对本发明进行示例性的说明。本发明中的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物及其可药用盐和其单独的非对映体的化合物。

本发明的化合物可用于在需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的患者如哺乳动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的方法中，该方法包括给药有效量的所述化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的抑制剂的用途。除了灵长类动物特别是人之外，可以根据本发明的方法治疗多种其它哺乳动物。

本发明另外涉及生产用于在人和动物中抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的药物的方法，该方法包括将本发明的化合物与可药用载体或稀释剂结合。

用本发明的方法治疗的主体通常为需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的哺乳动物，优选为人，为雄性或雌性。术语“治疗有效量”是指引起组织、系统、动物或人的，为研究员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的生物应答或医学应答的主题化合物的量。应该认识到，本领域技术人员可以通过用有效量的本发明的化合物治疗患有神经疾病和精神疾病的患者或预防性治疗患有这种病症的患者而影响神经疾病和精神疾病。如本文中使用的，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指其中可能延缓、中断、阻止、控制、或停止本文中所述的神经疾病和精神疾病的进展的所有方法，但是不必表明完全消除所有的病症，以及预防性治疗以延迟所述状况的进展或降低其风险，特别是在具有易于患有这种疾病或病症倾向的患者中。

如本文中使用的，术语“组合物”意在包括含具体量的具体组分的产品，以及通过将具体量的具体组分合并直接或间接地得到的任何产品。该术语在涉及药物组合物时意在包括含活性成分和构成载体的惰性成份的产品；以及通过任何两种或多种成分的组合、复合或集合，或通过一种或多种成分的离解，或通过一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接地得到的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与可药用载体混合制得的任何组合物。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它组分相容并且对其接受者无害。

术语化合物的“给药”和或“给药”化合物应该理解为是指对需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。

本发明的化合物抑制甘氨酸转运蛋白活性特别是GlyT1活性的应用可通过本领域中已知的方法证明。将内源性表达GlyT1的人胎盘绒膜癌细胞(JAR细胞(ATCC No.HTB-144))在96孔Cytostar闪烁微量培养板(Amersham Biosciences)中在青霉素(100微克/毫升)和链霉素(100微克/毫升)的存在下在包含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养。细胞在5％CO2的湿润气氛中在37℃下生长40-48小时，然后用于试验。从Cytostar板除去培养基，将JAR细胞在有或没有本发明化合物的存在下与30微升的TB 1A缓冲液(120mM NaCl、2mM KCl、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、10mM HEPES、5mM L-丙氨酸、用Tris碱调节到pH 7.5)培养1分钟。然后将30微升用TB1A稀释的[¹⁴C]-甘氨酸加入到每个孔中到最终浓度为10微摩尔。在室温下培养3小时之后，将Cytostar闪烁微量培养板密封并在Top Count闪烁计数器(Packard)上计数。在10mM未标记的甘氨酸的存在下测定[¹⁴C]-甘氨酸的非特异性摄取。根据同样的规程进行[¹⁴C]牛磺酸摄取实验，不同之处在于用10mM未标记的牛磺酸测定非特异性摄取。为了测定效力，向细胞中加入一定浓度范围的本发明的化合物，随后加入固定浓度的[¹⁴C]甘氨酸。通过非线性曲线拟合从试验数据测定抑制半数[¹⁴C]甘氨酸的特异性摄取的本发明化合物的浓度(IC₅₀值)。

具体地，以下实施例的化合物在上述试验中具有抑制[¹⁴C]甘氨酸特异性摄取的活性，通常具有的IC₅₀值小于约10微摩尔。本发明中优选的化合物在上述试验中具有抑制[¹⁴C]甘氨酸的特异性摄取的活性，具有的IC₅₀值小于约1微摩尔。与对[¹⁴C]牛磺酸的摄取(通过JAR细胞中的牛磺酸转运蛋白TauT)相比较，这些化合物对[¹⁴C]甘氨酸的摄取(由JAR细胞中的GlyT1摄取)是有选择性的。这种结果表明化合物用作GlyT1转运蛋白活性的抑制剂的固有活性。

NMDA受体对于多种CNS过程是重要的，并且在人或其它物种的多种疾病状态中起作用。GlyT1转运蛋白的作用影响了NMDA受体周围甘氨酸的局部浓度。选择性GlyT1抑制剂延缓甘氨酸从突触的清除，引起突触甘氨酸水平升高。这又增加了对NMDA受体上的甘氨酸结合位点的占领，这增加了NMDA受体在突触前末端释放谷氨酸之后的活化。因为NMDA受体发挥有效作用需要一定量的甘氨酸，对局部浓度的任何改变都可以影响NMDA-介导的神经传递。NMDA-介导的神经传递的改改变已经牵涉某些神经精神疾病，如痴呆、抑郁症、和精神病如精神分裂症、和学习和记忆障碍，如注意力缺乏病和孤独症。

本发明的化合物可用于治疗多种与谷氨酸能神经传递机能障碍有关的神经疾病和精神疾病，其包括一种或多种以下的状况或疾病：精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(偏执型、错乱型、紧张型或未分化型)、精神分裂症样疾病、情感分裂性疾病、妄想性疾病、短时精神障碍、分离性精神障碍、由于一般医疗状况导致的精神病和物质诱导的或药物(苯环利定、氯胺酮和其它分离麻醉剂、苯丙胺和其它精神兴奋药和可卡因)诱导的精神病性精神障碍(psychosispsychoticdisorder)、与情感障碍有关的精神病、短时反应性精神病、情感分裂性精神病、“schizophrenia spectrum”疾病如精神分裂样或分裂型人格障碍、或与精神病有关的疾病(如重性抑郁、躁狂抑郁(双相)病症、阿尔茨海默氏病和外伤后应激综合征)，包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默氏病、缺血、多梗塞性痴呆、外伤、血管问题或中风、HIV病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅病、产期缺氧、其它一般医疗状况或物质滥用有关的)；谵妄、遗忘症或年龄相关性认知下降；焦虑症，包括急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、恐慌发作(panicattack)、惊恐性障碍、外伤后应激障碍、分离焦虑症、社交恐怖症、特异恐怖症、物质诱导的焦虑症和由于一般医疗状况引起的焦虑症；物质相关病症和上瘾行为(包括物质诱导的谵妄、持续性痴呆、持续性遗忘症、精神病或焦虑症；包括酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、烟碱、鸦片样物质、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药的物质的耐受、依赖性或戒断)；肥胖症、神经性贪食和强迫进食症；双相性精神障碍、情绪障碍包括抑郁性疾病；抑郁症，包括单相抑郁症、季节性抑郁症和分娩后抑郁症、经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安症(PDD)、由于一般医疗状况引起的情绪障碍、和物质诱导的情绪障碍；学习障碍、广泛性发育障碍(pervasive devalop mentaldisorder)包括孤独症、注意力障碍包括注意缺乏多动症(ADHD)和行为障碍；NMDA受体相关病症如孤独症、抑郁症、良性遗忘、童年学习障碍和闭合性脑损伤；运动障碍，包括运动不能和运动不能-僵硬综合征(包括帕金森氏病、药物诱发的帕金森氏综合征、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩症、皮质基底节变性、帕金森氏综合征-ALS痴呆复合体和基底神经节钙化)、药物诱导的帕金森氏综合征(如神经安定药诱导的帕金森氏综合征、神经阻滞剂恶性综合征、神经安定药诱导的急性肌张力障碍、神经安定药诱导的急性静坐不能、神经安定药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤)、妥瑞氏综合征(Gilles de la Touretle’s syndrome)、癫痫症、肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态或虚弱有关的病症包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如静止震颤、姿势性震颤和意向震颤)、舞蹈病(如西德纳姆舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括简单性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和肌张力障碍(包括全身性肌张力障碍如先天肌张力障碍(iodiopathicdystonia)、药物诱导的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍，和局灶性肌张力障碍如睑痉挛、口颔部肌张力异常、痉挛性言语障碍、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍、张力障碍指痉挛和偏瘫性肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤，包括眼睛损伤、视网膜病或眼睛的黄斑变性、耳鸣、听力损伤和丧失和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠和发作性睡病。

在上述病症中，精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症包括单相抑郁症、季节性抑郁症和分娩后抑郁症、经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安症(PDD)、学习障碍、广泛性发育障碍包括孤独症、注意力障碍包括注意缺乏多动症(ADHD)、孤独症、抽搐病症包括妥瑞氏病症、焦虑症包括恐怖症和外伤后应激障碍、与痴呆有关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、痉挛状态、肌阵孪、肌肉痉挛、耳鸣和听力损伤和丧失的治疗具有特别的重要性。

在具体的实施方案中，本发明提供治疗认知障碍的方法，其包括：对有需要的患者给药有效量的本发明的化合物。具体的认知障碍为痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关性认知下降。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的诊断工具包括的认知障碍包括痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关性认知下降。如本文中使用的，术语“认知障碍”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“认知障碍”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗焦虑症的方法，其包括：对有需要的患者给药有效量的本发明的化合物。具体的焦虑症为广泛性焦虑症、强迫症和恐慌发作。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的诊断工具包括的焦虑症为广泛性焦虑症、强迫症和恐慌发作。如本文中使用的，术语“焦虑症”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“焦虑症”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗精神分裂症或精神病的方法，其包括：对有需要的患者给药有效量的本发明的化合物。具体的精神分裂症或精神病病理学为偏执型、错乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神疾病。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的诊断工具包括偏执型、错乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神疾病。如本文中使用的，术语“精神分裂症或精神病”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“精神分裂症或精神病”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗物质相关性疾病和上瘾行为的方法，其包括：对有需要的患者给药有效量的本发明的化合物。具体的物质相关性疾病和上瘾行为是由物质滥用诱导的持续性痴呆、持续性遗忘症、精神疾病或焦虑症；和物质滥用的耐受、依赖性或戒断。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American PsychiatricAssociation，Washington DC)提供的诊断工具包括物质滥用诱导的持续性痴呆、持续性遗忘症、精神疾病或焦虑症；和物质滥用的耐受、依赖性或戒断。如本文中使用的，术语“物质相关性病症和上瘾行为”包括对如DSM-IV-TR中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，精神病症有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“物质相关性病症和上瘾行为”意在包括其它诊断来源中所述的类似病症。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗疼痛的方法，其包括：对有需要的患者给药有效量的本发明的化合物。具体的疼痛体现为骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、围手术期痛(普通外科学、妇科学)、慢性疼痛和神经性疼痛。

在另外的具体实施方案中，本发明提供治疗肥胖症或与过度摄入食物相关的进食障碍和与此相关的并发症的方法，其包括：对有需要的患者给药有效量的本发明的化合物。目前，肥胖症被包括在International Classification of Diseases and Related Health Problems的第十版(ICD-10)(1992 World Health Organization)中作为一般的医疗状况。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders的第四版的正文修订(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC)提供的诊断工具包括在影响医疗状况的心理因素的存在下的肥胖症。如本文中使用的，术语“肥胖症或与过度摄入食物相关的进食障碍”包括在ICD-10和DSM-IV-TR中所述的那些医疗状况和病症的治疗。本领域技术人员应该认识到，一般的医疗状况有替代的命名法、疾病分类法和分类系统，并且这些系统随着医疗和科学的进展而发展。因此，术语“肥胖症或与过度摄入食物相关的进食障碍”意在包括在其它诊断来源中所述的类似状况和病症。

本发明的化合物另外可用于预防、治疗、控制、改善本文中所述的疾病、病症和状况或减少其风险的方法。

本发明的化合物另外可与其它试剂(包括甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的抑制剂)组合，用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、病症和状况或减少其风险的方法。

本发明的化合物可用于与一种或多种药物组合，用于治疗、预防、控制、改善本发明的化合物或其它药物可应用的疾病或状况或减少其风险，其中药物在一起的组合比任一种单独的药物更安全或更有效。所述的其它药物可通过其通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或连续地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选在单元剂型中包含所述的其它药物和本发明的化合物的药物组合物。然而，联合治疗也可包括其中将本发明的化合物和一种或多种其它药物在不同的重叠时间给药方案进行给药的治疗。还考虑了当用于与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以比各自单独使用时的剂量更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明的化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。

上述组合不仅包括本发明的化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括与两种或多种其它活性化合物的组合。同样地，本发明的化合物可用于与用于预防、治疗、控制、改善本发明的化合物可使用的疾病或状况或减少其风险的其它药物组合。所述的其它药物可通过其通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或连续地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了本发明化合物之外还包含所述的其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。

本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以改变并且根据各个成分的有效剂量改变。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种试剂组合时，本发明的化合物与其它试剂的重量比通常为约1000∶1到约1∶1000，优选为约200∶1到约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但是在所有情况下，应该使用各个活性成分的有效剂量。

在这种组合中，本发明的化合物和其它活性试剂可分别地或联合地给药。另外，一种成分的给药可在其它试剂给药之前、同时或之后进行。

因此，本发明的化合物可单独使用、或与已知有益于所述个体适应症的其它试剂组合使用、或与增加本发明化合物的效力、安全性、方便性或减少不需要的副作用或毒性的影响受体或酶的其它药物组合使用。主题化合物可与其它试剂在伴随治疗中或在固定组合中共同给药。

在一个实施方案中，主题化合物可与抗阿尔茨海默氏病的药物、β-分泌酶(secretase)抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID(包括布洛芬)、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体(anti-amyloidartibodies)组合使用。

在另一个实施方案中，主题化合物可与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯酮类(Cyclopyrrolones)、咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、弱安定剂、褪黑素激动剂和拮抗物、褪黑素能药物(melatonergic agents)、苯二氮杂类、巴比妥类、5HT-2拮抗物等药物组合使用，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非布他酮、丁螺环酮(busprione)、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌氮唑酮、氯氮、利眠宁、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、dexclamol、地西泮、氯醛比林、divalproex、苯海拉明、多塞平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙米嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、tranylcypromaine、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、及其盐、及其组合等，或者主题化合物的给药可与使用物理方法如光疗法或电刺激法组合。

在另一个实施方案中，主题化合物可与以下药物组合使用：左旋多巴(有或者没有选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼)；抗胆碱能药如比哌立登(任选为其盐酸盐或乳酸盐形式)和盐酸苯海索(安坦)；COMT抑制剂如恩他卡朋；MOA-B抑制剂；抗氧化剂；A2a腺苷受体拮抗剂；胆碱能激动剂；NMDA受体拮抗剂；5-羟色胺受体拮抗剂；和多巴胺受体激动剂如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。应该理解，多巴胺激动剂可为可药用盐的形式，如氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。

在另一个实施方案中，主题化合物可用于与神经安定药的酚噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂(dibenzazepine)、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的化合物组合。吩噻嗪类的适当的例子包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨类的适当的例子包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂类的例子为氯氮平。丁酰苯类的例子为氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶类的例子为匹莫齐特。吲哚酮类的例子为molindolone。其它神经安定药包括洛沙平、舒必利和利培酮。应该理解，在与主题化合物组合使用时，神经安定药可为可药用盐形式，如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利哒嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸(enathate)氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此，主题化合物可用于与醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、安坦、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴+苄丝肼、左旋多巴+卡比多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、molindolone、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮组合。

在另一个实施方案中，主题化合物可与抗抑郁剂或抗焦虑药组合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环类(tertiary aminetricyclics)和仲胺三环类(secondary amine tricyclics))、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型性兴奋剂、苯二氮杂类、5-HT_1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT_1A部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药物包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；度洛西汀；阿瑞匹坦(aprepitant)；安非布他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、chlorazepate、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，及其可药用盐。

本发明的化合物可通过口服给药、非肠道给药(如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可以单独或一起配制于包含适合于各个给药途径的常规的、无毒的、可药用的载体、助剂和赋形剂的适当的剂量单元制剂中。除了治疗恒温动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子等之外，本发明的化合物可有效用于人类。

如本文中使用的，术语“组合物”意在包括含具体量或比例的具体组分的产品，以及通过将具体量的具体组分合并直接或间接地得到的任何产品。该术语在涉及药物组合物时旨在包括含一种或多种活性成分和包括惰性成份的非必要载体的产品；以及通过任何两种或多种成分的组合、复合或集合、或通过一种或多种所述成分的离解、或通过一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接地得到的任何产品。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀地和密切地结合，然后，如有必要，将产品成形为所需的制剂制备药物组合物。在药物组合物中，以足够对疾病的过程或状况产生期望效果的量包括活性目标化合物。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与可药用载体混合制得的任何组合物。

设计用于口服应用的药物组合物可根据本领域中已知的用于生产药物组合物的任何方法制备，并且这种组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上精致的和适口的制剂。片剂包含与适合于生产片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。片剂可为无包衣的，或者它们可通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在更长时段内的持续作用。用于口服应用的组合物也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊存在，或者作为其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊存在。水悬浮液、油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、水包油乳剂和无菌注射用水悬浮液或油悬浮液可通过本领域中已知的标准方法制备。

在治疗其中需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的状况时，适当的剂量水平通常为每千克患者体重每天约0.01到500mg，其可作为单剂量或多剂量给药。优选地，剂量水平为约0.1到约250mg/kg每天；更优选为约0.5到约100mg/kg每天。适当的剂量水平可为约0.01到250mg/kg每天、约0.05到100mg/kg每天、或约0.1到50mg/kg每天。在这个范围内，剂量可为0.05到0.5、0.5到5、或5到50mg/kg每天。对于口服给药，组合物优选以包含1.0到1000毫克活性成分的片剂形式提供，特别是包含1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、和1000毫克活性成分，用于根据被治疗的患者的症状调整剂量。化合物可以每天1到4次的方案给药，优选每天一或两次。可对这种给药方案进行调整，以提供最佳的治疗反应。然而，应该理解，用于任何具体患者的具体剂量水平和频率可以变化，并且根据多种因素而定，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时程、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体状况的严重程度和被治疗的患者。用于下面的化学描述和实施例中的缩写如下：CH₂Cl₂二氯甲烷；DIEA二异丙基乙基胺；PS-DIEA聚苯乙烯二异丙基乙基胺；PS-DMAP聚苯乙烯4-N，N-二甲基氨基吡啶；DCC二环己基碳二亚胺；Ra-Ni阮内镍；HOBt羟基苯并三唑；THF四氢呋喃；TFA三氟乙酸；MeOH甲醇。

用于制备本发明的化合物的几种方法在以下方案和实施例中说明。在一些情况中起始原料和必要的中间体为市售的，或者可根据文献的方法或如本文中所述制备。

除了在文献中已知的或实验步骤中举例说明的其它标准操作之外，可通过进行如以下方案所示的反应制备本发明的化合物。方案中所示的取代基编号不一定与权利要求书中使用的相关，并且为了清楚，经常显示将单个取代连接于其中在上文定义的条件下允许具有多个取代基的化合物上。除了在文献中已知的或在实验步骤中举例说明的其它标准操作如酯水解、保护基的裂解等之外，用于产生本发明的化合物的反应通过采用如本文中方案和实施例所示的反应进行。

在一些情况中，最终产品可通过例如取代基的变换进行进一步的修饰。这些变换可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。在一些情况中，可以改变上述反应方案的进行顺序，以促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例用于更完全地理解本发明。这些实施例只是说明性的，不应将其看作是以任何方式限制本发明。

反应方案I

如在一般反应方案I中所述的，该方案用于其中R⁴为氢和R⁵为氢的本发明的化合物，适当取代的4-氰基哌啶使用KHMDS脱质子化，然后与2-氟吡啶进行亲核芳香取代反应，得到I-2。将该物质暴露于HCl下除去Boc保护基，得到游离胺，游离胺在标准反应条件下用磺酰氯处理，得到相应的磺酰胺。在氢气氛下使用阮内镍进行氢化，得到相应的胺，相应的胺在标准反应条件下被酰化，得到最终物质。在这一情况下，使用的所有的磺酰氯、酰氯和羧酸都是市售的，起始的4-氰基哌啶也是市售的。

反应方案II

如在一般反应方案II中所述的，该方案用于其中R⁴为C_1-6烷基和R⁵为氢或C_1-6烷基的本发明的化合物，适当取代的4-氰基哌啶在标准反应条件下与磺酰氯反应，得到相应的磺酰胺。使用格氏试剂对腈进行亲核加成或使用烷基铈试剂对腈进行双亲核加成得到相应的胺。在色谱分离外消旋物后，该物质在标准条件下进行酰化，得到最终物质。在这一情况下，使用的所有的磺酰氯、酰氯、格氏试剂和烷基锂试剂、酰氯和羧酸都是市售的。起始的4-氰基哌啶为市售的。

方案1

4-氰基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2)

向2-氟-吡啶(5.83g，60毫摩尔)的甲苯(40mL)溶液中加入4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-1)(4.22g，20毫摩尔)和0.5M的KHMDS溶液(48mL，24毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌2小时。然后，LCMS显示反应完成。将反应混合物倾入到盐水(150mL)中并用EtOAc(3×150mL)提取。合并的有机提取液用盐水(2×100mL)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需产物4-氰基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2)，为黄棕色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，3.076分钟。该产物无需进一步纯化用于下一步反应。

4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-3)

在0℃将4-氰基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2)(5.45g，19毫摩尔)溶于TFA-DCM(1∶1，50mL)中。得到的反应混合物在0℃搅拌40分钟。之后，LCMS显示反应完成。反应混合物溶液浓缩。将残余物用2N NaOH-盐水(1∶1，80mL)处理并用EtOAc(5×200mL)提取。合并的EtOAc提取液用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到所需产物4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-3)，为黄色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，0.962分钟。该产物无需进一步纯化用于下一步反应。

1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-4A)

在0℃将4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-2)(3.55g，19毫摩尔)溶于DCM-DIEA(v/v 5∶1，60mL)。向该溶液中加入正丙基磺酰氯(2.98，21毫摩尔)。然后反应混合物在0℃搅拌1小时。之后，LCMS显示反应完成。加入2N NaOH(40mL)，反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物溶液用EtOAc(4×200mL)提取，合并的EtOAc提取液用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到所需产物1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-4A)，为黄棕色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，2.642分钟，该产物无需进一步纯化用于下一步反应。

1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲胺(methenamine)(I-5)

1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-4A)(5.56g，19毫摩尔)和阮内镍(2.8g)在氨-MeOH(2M，100mL)中的混合物在H₂(55psi)下在室温o/n氢化。之后，LCMS显示反应完成。过滤催化剂并用MeOH(6×60mL)洗涤。MeOH溶液在旋转蒸发器上经浓缩，得到1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲胺(I-5)，为液体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，1.706分钟。该产物无需进一步纯化用于下一步反应。

2-氯-3，6-二氟-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(I-6)

在0℃，将2-氯-3，6-二氟苯甲酰氯(253mg，1.2毫摩尔)加入到1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲胺(1-5)(297mg，1.0毫摩尔)和DIEA(310mg，2.4毫摩尔)在DCM(10mL)中的溶液中并同时搅拌。得到的混合物在0℃搅拌2小时。之后，LCMS显示反应完成。加入1NNaOH(3mL)并在室温搅拌反应混合物1小时。之后，加入盐水(5mL)。分离有机相。水溶液用DCM(2×15mL)提取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，浓缩，通过LCMS纯化。浓缩的LCMS收集物用1N NaOH(4mL)处理，用DCM(4×10mL)提取。合并的DCM提取液用盐水(10mL)洗涤，MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到纯产物，为游离碱(白色固体，458mg)。该游离碱用4M HCl(2mL)在二氧杂环己烷中处理，并浓缩，得到HCl盐，为白色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，2.344分钟。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(t，J＝7.8Hz，1H)，8.30-8.37(s，宽，1H)，7.85(t，J＝8.1Hz，2H)，7.08-7.14(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，4.19(d，J＝6.1Hz，2H)，3.51-3.57(m，4H)，2.90-2.95(m，2H)，2.54(d，J＝13.8Hz，2H)，2.23-2.33(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；MS，C₂₁H₂₄ClF₂N₃O₃S(M+H)的计算值，472.1268；实测值472.126。

方案2

4-氰基-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(II-2)

向2-氟-6-甲基吡啶(6.67g，60毫摩尔)的甲苯(40mL)溶液中加入4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-1)(4.22g，20毫摩尔)和0.5M KHMDS溶液(48mL，24毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌2小时。之后，LCMS显示反应完成。将反应混合物倾入到盐水(150mL)中并用EtOAc(3×150mL)提取。合并的有机提取液用盐水(2×100mL)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需产物4-氰基-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1I-2)，为黄棕色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，3.241分钟。该产物无需进一步纯化用于下一步反应。

4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-腈二盐酸盐(II-3)

将4-氰基-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(II-2)(5.41g，18毫摩尔)加入到在二氧杂环己烷(60mL)中的4M HCl中。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。之后，LCMS显示反应完成。将反应物浓缩，得到4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-腈二盐酸盐(II-3)，为白色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，1.669分钟。该产物无需进一步纯化用于下一步反应。

4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-腈(II-4A)

在0℃向4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-腈二盐酸盐(II-3)(2.74g，10毫摩尔)在含有DIEA(5.16g，40毫摩尔)的DCM(60mL)溶液中加入正丙基磺酰氯(1.57g，11毫摩尔)。得到的反应混合物在0℃搅拌2小时。之后，LCMS显示反应完成。向反应中加入2N NaOH(30mL)。得到的反应混合物在室温搅拌2小时。之后，分离DCM层。水溶液用DCM(3×80mL)提取。合并的DCM溶液用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到所需产物4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-腈(II-4A)。LCMS分析数据：单峰(214nm)，2.967分钟。该产物无需进一步纯化用于下一步反应。

{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺(II-5)

4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-腈(II-4A)(2.77g，9毫摩尔)和阮内镍(1.5g)在氨-MeOH(2M，80mL)中在H₂(55psi)下在室温o/n氢化。之后，LCMS显示反应完成。过滤除去催化剂，用MeOH(6×60mL)洗涤。甲醇溶液在旋转蒸发仪上经浓缩，得到{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺(II-5)，为液体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，1.931分钟。该产物无需进一步纯化用于下一步骤反应。

2，4-二氯-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(II-6)

在0℃和搅拌的条件下，将2，4-二氯苯甲酰氯(252mg，1.2毫摩尔)加入到{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺(II-5)(311mg，1.0毫摩尔)和DIEA(310mg，2.4毫摩尔)在DCM(10mL)中的溶液中。得到的混合物在0℃搅拌2小时。之后，LCMS显示反应完成。加入1N NaOH(3mL)，反应混合物在室温搅拌1小时。之后，加入盐水(5mL)。分离有机相。水溶液用DCM(2×15mL)提取。合并的有机相用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤，浓缩，通过LCMS纯化。浓缩的LCMS收集物用1N NaOH(4mL)处理，用DCM(4×10mL)提取。合并的DCM提取液用盐水(10mL)洗涤，MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到纯产物，为游离碱(白色固体，458mg)。LCMS分析数据：单峰(214mon)，2.454分钟。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.60(d，J＝7.4Hz，2H)，7.46(t，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，IH)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，3.86(d，J＝5.9Hz，2H)，3.33(t，J＝5.9Hz，4H)，2.87-2.93(m，2H)，2.50(s，3H)2.25-2.32(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS，C₂₂H₂₈Cl₂N₃O₃S(M+H)理论值，484.1223；实测值484.1183.

方案3

4-氰基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(III-2)

2-氟吡啶(5.83g，60毫摩尔)和4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-1，4.22g，20毫摩尔)的甲苯(40mL)溶液在室温下用KHMDS(48mL，0.5M溶液，24毫摩尔)处理。在搅拌2小时后，将反应混合物倾入到盐水(150mL)中并用EtOAc(3×150mL)提取。合并的有机提取液用盐水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，减压浓缩，得到4-氰基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2)，为黄褐色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，3.076分钟。该物质无需进一步纯化用于后面的反应。

1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(III-3)

在0℃将4-氰基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(I-2，5.45g，19毫摩尔)溶于TFA/CH₂Cl₂(1∶1，50mL)中。搅拌40分钟后，反应混合物减压浓缩。残余物用在饱和NaCl水溶液中的2N NaOH(1∶1，80mL)稀释，用EtOAc(5×200mL)提取。合并的提取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，减压浓缩，得到4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(3.55g，19毫摩尔)，其立即用于随后反应中。4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(3.55g，19毫摩尔)的CH₂Cl₂(50mL)溶液在0℃用i-Pr₂NEt(10mL)和n-EtSO₂Cl(2，24mL，21毫摩尔)处理。在0℃搅拌1小时后，反应混合物用2N NaOH处理，并剧烈搅拌1小时，然后用EtOAc(4×200mL)提取。合并的有机提取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，减压浓缩得到1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-3)，为黄褐色固体。LCMS分析数据：单峰(214nm)，1.6501分钟。该物质无需进一步纯化用于后面反应。

{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}胺(III-4)

1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-3，5.0g，17毫摩尔)的甲苯(130mL)溶液在室温用MeMgBr(48.9mL，1.0M二丁基醚溶液，28.9毫摩尔)处理。18小时后，将反应冷却到0℃，用MeOH(29mL)处理。10分钟后，反应用NaBH₄(1.0g，26.4毫摩尔)处理，回温到室温，另外搅拌10分钟，然后将反应混合物冷却到0℃，并通过滴加饱和NH₄Cl水溶液(15mL)淬灭反应。反应用H₂O(300mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)提取。合并的有机提取液经干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩，溶于pH 7的磷酸盐缓冲液(300mL)中。经缓冲的溶液用EtOAc(200mL)洗涤，有机层用新鲜的pH 7缓冲液(2×150mL)提取。合并的缓冲液通过使用浓NH₄OH碱化，用CH₂Cl₂(3×200mL)提取，这些提取液经干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩得到{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}胺(I-4)。该物质完全拆分得到1R和1S异构体(＞99％ee)，使用ChiralPakAD柱。Mosher′s酰胺的NOE分析和衍生物的单X-射线晶体分析证实了每种异构体的绝对立体化学。LCMS分析数据：单峰(214nm)，1.864分钟。

2，4-二氯-N-{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(III-5)

{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}胺(I-4，80mg，0.26毫摩尔)的DMF(0.7mL)溶液用i-Pr₂NEt(0.2mL，1.15毫摩尔)和2，4-二氯苯甲酰氯(0.15mL，0.8毫摩尔)处理，在室温搅拌30分钟。反应混合物直接通过反相HPLC纯化，得到2，4-二氯-N-{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(III-5)。LCMS分析数据：单峰(214nm)，2.619分钟。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)；δ8.58(dm，J＝3.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(m，2H)，4.51(m，1H)，3.59(m，1H)，3.49(m，1H)，3.27(m，1H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，2.88(m，1H)，2.88(m，1H)，2.47(m，2H)，2.04(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)；HRMS：C₂₁H₂₅Cl₂N₃O₃S的理论值，470.1067(M+H)；实测值470.1055.

方案4

{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}胺(IV-1)

CeCl₃·7H₂O的固体样品(3.78g，10.1毫摩尔)在高真空下在145℃搅拌干燥2小时，之后将松散的固体冷却到室温，加入THF(20mL)。得到的悬浮液剧烈搅拌2小时，冷却到-78℃，用MeLi(6.1mL，1.5M的乙醚溶液，9.2毫摩尔)处理。30分钟后，滴加1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-腈(I-3，0.9g，3.1毫摩尔)的THF溶液，使反应回温到室温过夜。反应通过加入浓NH₄OH(10mL)淬灭，通过硅藻土(Celite)过滤(CH₂Cl₂洗涤)，滤液用H₂O(150mL)稀释，用CH₂Cl₂(3×100mL)提取。合并的有机提取液经干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩，通过反相HPLC纯化，得到{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}胺(II-1)，为褐色油状物。LCMS分析数据：单峰(214nm)，2.036分钟。

2-氯-3，6-二氟-N-{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(IV-2)

{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}胺(II-1，43mg，0.13毫摩尔)的DMF(0.7mL)溶液用i-Pr₂NEt(0.066mL，0.38毫摩尔)和2-氯-3，6-二氟苯甲酰氯(0.2mL，0.8毫摩尔)处理并在室温搅拌1.5小时。反应混合物直接通过反相HPLC纯化，得到2-氯-3，6-二氟-N-{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(II-2)。LCMS分析数据：单峰(214nm)，2.803min.¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ8.67(d，J＝3.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.15(ddd，J＝1.8，7.8，8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.5，6.9Hz，1H)，7.34(ddd，J＝4.8，9.3，14.1Hz，1H)，7.21(ddd，J＝4.2，8.4，12.3Hz)，1H)，3.76-3.65(m，2H)，2.86-2.78(m，4H)，2.69-2.54(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.76-1.63(m，2H)，1.43(s，6H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；HRMS m/z500.1572(C₂₃H₂₈ClF₂N₃O₃S+H⁺要求500.1581)。

表I中的化合物根据反应方案I或II合成，但是代替如方案1、2、3、4和前述例子所述的适当取代的磺酰氯和/或酰氯/羧酸。必要的起始原料为市售的、描述于文献中或容易通过有机合成领域的普通技术人员合成。

表I

方案5

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(氮杂环丁烷磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(V-2)

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(V-1，45mg，0.12毫摩尔)的DMF(1mL)溶液在冰浴中冷却并用i-Pr₂NEt(0.086mL，0.49毫摩尔)处理，然后用氮杂环丁烷基氨磺酰氯(参考文献J.Chem.Soc.Perkin I1994，pl595)(29mg，0.19毫摩尔)处理。使混合物回温到室温并在室温搅拌12小时。挥发性组分通过真空除去，残余物通过制备性TLC纯化，用3％甲醇-DCM洗脱，得到2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(氮杂环丁烷磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(V-2)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.55(d，J＝3.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，7.19(m，1H)，7.08(s，1H)，3.90(t，J＝7.5Hz，4H)，3.84(d，J＝6.5Hz，2H)，)，3.46(m，2H)，3.30(m，2H)，2.31(m，2H)，2.22(m，2H)，1.94(m，2H)；MS 483(M+H)。

表2中的化合物根据反应方案V和前述实施例合成，但是代替使用适当取代的氨磺酰氯。必要的起始原料为市售的、描述于文献中或容易通过有机合成领域的普通技术人员合成。

表2

方案6

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(叔丁氧羰基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI-1)

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(V-1，603mg，1.66毫摩尔)和Et₃N(201mg，1.99毫摩尔)在DCM(5mL)中的溶液与叔丁氧羰基氨基磺酰氯(通过叔丁醇(205mg，2.77毫摩尔)和氯代磺酰基异氰酸酯(234mg，1.66毫摩尔)反应原位制备)根据报道的过程(参考文献Tetrahedron 1993，49，p65-76)进行反应，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，用1-2％甲醇-DCM洗脱，得到2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(叔丁氧羰基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI-1)。MS543(M+H)。

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-((叔丁氧羰基)乙基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI-2)

在氮气下将氢化钠(60％，在油中的悬浮液，8.6mg，0.22毫摩尔)加入到搅拌的2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(叔丁氧羰基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI-1，100mg，0.20毫摩尔)的DMF(4mL)溶液中。在室温搅拌15分钟后，加入碘乙烷(0.016mL，0.20毫摩尔)的DMF(1mL)溶液。反应混合物在室温搅拌12小时，在乙醚和水之间分配。分离有机相，水相用乙醚再提取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空除去溶剂。通过制备性TLC用2％甲醇-DCM洗脱，得到2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-((叔丁氧羰基)乙基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI-2)。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ8.57(d，J＝4.1Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝1.7Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.22(m，1H)，6.99(m，1H)，3.83(d，J＝6.0Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.56(m，2H)，3.37(m，2H)，2.35(m，2H)，1.98(m，2H)，1.48(s，9H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(乙基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI3)

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-((叔丁氧羰基)乙基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI-2，35mg，0.061毫摩尔)溶于DCM(1.6mL)中并在冰浴中冷却。滴加TFA(0.4mL)，滴加完成后将反应混合物在冰浴中搅拌0.5小时，然后使其回温到室温并在室温搅拌12小时。反应混合物的挥发性组分通过真空除去，然后滴加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用EtOAc提取三次。合并的有机相经干燥(Na₂SO₄)，真空除去溶剂，得到2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(乙基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺(VI-3)。¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.62(d，J＝4.1Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.48(m，2H)，3.00(q，J＝7.0Hz，2H)，2.94(m，2H)，2.50(m，2H)，2.04(m，2H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；MS 472(M+H)。

方案7

2，4-二氯-N-{[1-[(乙基氨基)磺酰基]-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺

N-乙基-2-羟基-苯磺酰胺

在0℃将邻苯二酚硫酸酯(911mg，5.29毫摩尔)的DCM(2ml)溶液加入到三乙胺(0.65g，0.89ml，6.35毫摩尔)和乙基胺(2M的THF溶液，3.17ml，6.35毫摩尔)的溶液中并剧烈搅拌。混合物在0℃搅拌2.5小时，然后倾入到0.3M HCl溶液(100ml)中，然后用乙醚提取(3×25ml)。合并的有机提取液用水(6×50ml)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。粗产物通过硅胶色谱法分离，使用5％甲醇-DCM洗脱，得到标题化合物，为橙色油状物。¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.23-7.17(2H，m)，7.08-7.04(1H，m)，6.96-6.90(1H，m)，6.28(1H，bs)，4.84(1H，bs)，3.33(2H，q，J＝7.2Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)。

N-乙基-2-羟基-苯磺酰胺(30mg，0.137毫摩尔)和2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(57.5mg，0.150毫摩尔)(通过实施例1的方法制备)的二氧杂环己烷(2ml)溶液在氮气下回流4.5小时。使混合物冷却，然后倾入到1M HCl溶液中，用乙醚(2×20ml)提取。有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并蒸发。粗产物通过制备性TLC纯化，用50％乙酸乙酯-异己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状固体。¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.39-8.35(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.35(2H，m)，7.30-7.01(2H，m)，6.76-6.69(1H，m)，4.00-3.94(3H，m)，3.54-3.45(2H，m)，3.26-3.20(2H，m)，3.17-3.09(2H，m)，2.74-2.63(2H，m)，1.88-1.80(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz).m/e＝489/491(3∶2)。

如从N-乙基-2-羟基-苯磺酰胺和根据前述实施例的描述制备的适当取代的哌啶那样制备表3中的化合物。必要的起始原料是市售的、描述于文献中或可容易地通过有机合成领域的技术人员合成。

表3

方案8

实施例8-1

2，4-二氯-N-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

4-氰基-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.3g，30毫摩尔)和2-氟-3-甲基吡啶(5g，45毫摩尔)在甲苯(50mL)中形成溶液并在冰浴中冷却，同时滴加六甲基二硅氮化钾(potassium hexamethyldisilazide)(72mL，0.5M，在甲苯中)。然后使混合物回温到室温并过夜。将溶液倾入到水(200mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发得到橙色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化，使用含有5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到所需产物：4-氰基-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.41(1H，dd，J＝1.4，4.7Hz)，7.54-7.2(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.6，7.6Hz)，4.24(2H，br s)，3.28(2H，br s)，2.64(3H，s)，2.24(4H，br s)，1.47(9H，s)。

4-(氨基甲基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

4-氰基-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2g，6.6毫摩尔)在甲醇(70mL，含2M氨)中的溶液与阮内镍(1mL，50％在水中的淤浆)在45psi氢下反应24小时。过滤除去催化剂，用甲醇彻底洗涤。蒸发溶剂，得到所需产物：4-(氨基甲基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.44(1H，br s)，7.41(1H，d，J＝7.4Hz)，7.07(1H，br s)，3.80(2H，br s)，3.01(4H，br s)，2.66(2H，s)，2.48(3H，s)，1.62-1.54(2H，m)，1.44(9H，s).

4-{(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

4-(氨基甲基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g，3.3毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.63mL，3.6毫摩尔)在二氯甲烷(10mL)中形成溶液。滴加2，4-二氯苯甲酰氯(0.48mL，3.4毫摩尔)，混合物在室温搅拌2小时。将混合物倾入到水(20mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发，得到橙色油状物。通过硅胶快速色谱法纯化，使用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到所需产物：4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.36(1H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44-7.42(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.4)，7.09(2H，dd，J＝4.6，7.6Hz)，3.95(2H，br s)，3.58-3.52(4H，m)，2.55(3H，s)，1.68-1.61(2H，m)，1.47(9H，m)。

2，4-二氯-N-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐：

4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.42毫摩尔)在甲醇(5mL)中形成溶液。加入盐酸(浓盐酸，1mL)，混合物在室温搅拌6小时。真空蒸发溶剂，残余物与甲苯共沸，得到所需产物：2，4-二氯-N-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐：m/z(ES)378(M+H)。

2，4-二氯-N-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐(173mg，0.42毫摩尔)在二氯甲烷(5mL)中与N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.7毫摩尔)形成溶液。加入1-丙磺酰氯(47μL)，混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入到碳酸氢钠水溶液(饱和，10mL)中，用二氯甲烷(2×10mL)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化，使用含20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到所需产物：2，4-二氯-N-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.35(1H，d，J＝3.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37(1H，d，J＝1.9Hz)，7.29-7.26(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.6，7.6Hz)，4.02(2H，d，J＝6.1Hz)，3.53-3.41(4H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.72-2.64(2H，m)，2.60(3H，s)，1.89-1.81(2H，m)，1.80-1.74(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.4Hz)；m/z(ES)484(M+H)。

如前述实施例所述，使用适当取代的杂环合成表4中的化合物，但是代替使用适当取代的磺酰氯和/或酰氯/异氰酸酯。必要的起始原料为市售的、描述在文献中或容易通过有机合成领域的普通技术人员合成。

表4

方案9

实施例9

2，4-二氯-N-{1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺

4-(1-氨基乙基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯

4-氰基-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(603mg，2.0毫摩尔)在甲苯(10mL)中形成溶液并在冰浴中冷却，同时滴加甲基溴化镁(1mL，3M，在乙醚中)。得到的淤浆在室温搅拌24小时，然后加入甲基溴化镁(1mL，3M，在乙醚中)，混合物在室温搅拌6小时。将混合物在冰浴中冷却并通过加入甲醇(3mL)淬灭。在0℃，10分钟后，加入硼氢化钠(113mg，3.0毫摩尔)，在15分钟内使混合物回温到室温。然后再次将混合物在冰浴中冷却，并滴加饱和氯化铵水溶液(5mL)。将混合物倾入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发，得到所需产物：4-(1-氨基乙基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：m/z(ES)320(M+H)。

2，4-二氯-N-{1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺：

4-(1-氨基乙基)-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(540mg，1.69毫摩尔)使用2，4-二氯苯甲酰氯进行酰化，脱保护和使用1-丙磺酰氯进行磺酰化(使用实施例8-1中所述的化学方法进行)，得到所需产物：2，4-二氯-N-{1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.41(1H，d，J＝3.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.5Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.13-7.11(2H，m)，4.78-4.72(1H，m)，3.62-6.57(2H，m)，3.00(1H，t，J＝10.3Hz)，2.90-2.75(6H，m)，2.59(3H，s)，2.06-2.00(1H，m)，1.89-1.74(3H，m)，1.07(3H，d，J＝6.7Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)；m/z(ES)498(M+H)。

方案10

实施例10-1

N-{[4-(3-溴吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-2，4-二氯苯甲酰胺：

4-(3-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

2，3-二溴吡啶(5g，21毫摩尔)和4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.0g，14毫摩尔)在六甲基二硅氮化钾(17.1毫摩尔)的存在下使用实施例8-1所述方法反应，得到所需产物：4-(3-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.53(1H，dd，J＝1.5，4.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，4.23(2H，br s)，3.29(2H，br s)，2.48(2H，br s)，2.15(2H，br s)，1.47(9H，s)。

4-(3-溴代吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-腈：

4-(3-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.0g)在二氯甲烷(3mL)中形成溶液。加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温搅拌4小时。然后将混合物倾入到碳酸钠水溶液(20mL，2M)中，用二氯甲烷提取(10mL×2)。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发，得到油状物。将该油状物再次溶于二氯甲烷(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.95mL，5.4毫摩尔)中，然后加入1-丙磺酰氯(0.31mL，2.7毫摩尔)，混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到所需产物：4-(3-溴代吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-腈：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.54(1H，dd，J＝1.5，4.6Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.6，8.1Hz)，3.99-3.95(2H，m)，3.35-3.29(2H，m)，2.98-2.94(2H，m)，2.63-2.59(2H，m)，2.38-2.30(2H，m)，1.93-1.85(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.4Hz)。

{[4-(3-溴吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺盐酸盐：

4-(3-溴吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-腈(500mg)在四氢呋喃(10mL，含1M的硼烷-四氢呋喃复合物)形成溶液并加热回流2小时。使混合物冷却回温到室温，然后滴加甲醇(2mL)。减压除去溶剂，将残余物再次溶于甲醇(5mL)，然后加入盐酸(浓盐酸，1mL)。混合物搅拌30分钟，然后真空除去溶剂，将残余物与甲苯共沸，得到所需产物：{[4-(3-溴吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺盐酸盐：m/z(ES)376，378(M+H)。

将{[4-(3-溴吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺盐酸盐(100mg，0.24毫摩尔)溶于二氯甲烷(5mL)与N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.72毫摩尔)。加入2，4-二氯苯甲酰氯(34μL，0.24毫摩尔)，混合物搅拌过夜。将混合物倾入到碳酸钠水溶液(10mL，2M)中，用二氯甲烷(10mL×2)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到所需产物：N-{[4-(3-溴吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-2，4-二氯苯甲酰胺：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.50(1H，dd，J＝1.4，4.5Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝1.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.10(1H，dd，J＝4.5，7.9Hz)，6.87(1H，m)，5.30(1H，s)，4.15(2H，d，J＝6.2Hz)，3.46-3.44(4H，m)，3.14-3.08(2H，m)，2.90-2.88(2H，m)，1.90-1.76(4H，m)，1.06(3H，t，J＝7.4Hz)；m/z(ES)548，550(M+H)。

实施例10-2

2，4-二氯-N-{[4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

4-氰基-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

2，6-二氟吡啶(2g，17毫摩尔)和4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.4g，11毫摩尔)在六甲基二硅氮化钾(14毫摩尔)的存在下使用实施例8-1所述方法反应，得到所需产物：4-氰基-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.86(1H，q，J＝7.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.3，7.4Hz)，6.93-6.91(1H，m)，4.28(2H，br s)，3.17(2H，br s)，2.25-2.17(2H，m)，2.02(2H，d，J＝14.6Hz)，1.48(9H，s)。

4-(氨基甲基)-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

4-氰基-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(250mg，0.82毫摩尔)与三乙胺(1mL)在甲醇(20mL)中与阮内镍(0.5mL，50％在水中的淤浆)在40psi氢下反应5小时。过滤除去催化剂，用甲醇彻底洗涤。蒸发溶剂得到所需产物：4-(氨基甲基)-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：m/z(ES)310(M+H)。

4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

4-(氨基甲基)-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.82毫摩尔)使用2，4-二氯苯甲酰氯(0.12mL，0.82毫摩尔)使用实施例8-1所述方法酰化，得到所需产物：4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.81(1H，q，J＝8.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，d，J＝1.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.7，2.7)，6.82(1H，dd，J＝3.0，8.1Hz)，6.69(1H，m)，3.80(1H，br s)3.68-3.62(2H，m)，3.40-3.34(2H，m)，2.22-2.16(2H，m)，1.87-1.81(2H，m)，1.45(9H，s)。

4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-(6-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(340mg，0.7毫摩尔)在二氯甲烷(3mL)中形成溶液。加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温搅拌4小时。将混合物倾入到碳酸钠水溶液(20mL，2M)中，用二氯甲烷(10mL×2)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发，得到油状物。该油状物再次溶于二氯甲烷(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.4毫摩尔)中，然后加入1-丙磺酰氯(80μl，0.7毫摩尔)，混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用含20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到所述产物：2，4-二氯-N-{[4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.83(1H，q，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝1.9Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.27-7.25(1H，m)，6.85(1H，dd，J＝2.9，8.1Hz)，6.77(1H，m)，3.87(2H，d，J＝6.2Hz)，3.50-3.44(2H，m)，3.41-3.35(2H，m)，2.90-2.88(2H，m)，2.31-2.25(2H，m)，2.00-1.96(2H，m)，1.89-1.81(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.4Hz)；m/z(ES)488(M+H)。

实施例10-3

2，4-二氯-N-{[4-(6-氯吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

2，6-二氯吡啶与4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯反应，使用阮内镍还原，使用2，4-二氯苯甲酰氯酰化，脱保护，然后使用1-丙磺酰氯进行磺酰化，使用实施例10-2所述方法进行，得到所需产物：2，4-二氯-N-{[4-(6-氯吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：7.69(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝1.9Hz)，7.32-7.30(2H，m)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，m)，3.89(2H，d，J＝6.2Hz)，3.48-3.40(4H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.29-2.23(2H，m)，1.99-1.95(2H，m)，1.88-1.81(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.4Hz)’m/z(ES)504，506(M+H)。

方案11

实施例11

2，4-二氯-N-{[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

2，4-二氯-N-{[4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺(50mg，0.10毫摩尔)在盐酸(5mL的5M溶液和5mL的浓盐酸)中形成溶液。混合物在100℃加热4小时，然后冷却，将其倾入到水(10mL)中，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(3×20mL)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到所需产物：2，4-二氯-N-{[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：¹HNMRδ(ppm)(CDCl₃)：12.80(1H，br s)，7.42(1H，dd，J＝7.1，9.0Hz)，7.11(1H，d，J＝1.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.9，8.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，t，J＝6.3Hz)，6.48(1H，d，J＝9.0Hz)，6.11(1H，d，J＝7.0Hz)，3.83(2H，d，J＝6.5Hz)，3.56-3.52(2H，m)，3.30-3.27(2H，m)，2.88-2.86(2H，m)，2.30-2.26(2H，m)，2.08-2.04(2H，m)，1.87-1.79(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.4Hz)；m/z(ES)486(M+H)。

方案12

实施例12

2，4-二氯-N-{[4-(3-羟基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

4-氰基-4-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

2-氯-3-甲氧基甲氧基-吡啶(Tetrahedron 58(2002)，309-314)(2g，11.5毫摩尔)和4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.6g，7.7毫摩尔)在六甲基二硅氮化钾(9.2毫摩尔)的存在下使用实施例8-1所述方法反应，得到所需产物：4-氰基-4-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.21(1H，d，J＝4.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.23(1H，m)，5.31(2H，s)，4.20(2H，br s)，3.55(3H，s)，3.28(2H，br s)，2.35(2H，s)，2.10(2H，br s)，1.47(9H，s)。

4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

4-氰基-4-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯使用阮内镍还原，使用2，4-二氯苯甲酰氯酰化，使用实施例8-1所述方法进行，得到所需产物：4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]-甲基}-4-[3-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.18(1H，dd，J＝1.3，4.5Hz)，7.50-7.46(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.9Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.3，2.0)，7.15(1H，dd，J＝4.6，8.3Hz)，6.70(1H，m)，5.25(2H，s)，4.01(2H，br s)，3.68-3.62(2H，m)，3.49(3H，s)，3.44-3.38(2H，m)，2.75-2.69(2H，m)，1.66-1.60(1H，m)1.46(9H，s)。

4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-[3-甲氧基吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.38毫摩尔)在甲醇(5mL)中形成溶液。加入盐酸(浓盐酸，2mL)，混合物在室温搅拌24小时。真空除去溶剂，将残余物与N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入1-丙磺酰氯(89μL，0.8毫摩尔)，混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，将残余物再次溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1mL，4N)。混合物加热回流20分钟，然后冷却并倾入到水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用40％乙酸乙酯∶60％二氯甲烷混合物洗脱，得到所需产物：2，4-二氯-N-{[4-(3-羟基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.09(1H，dd，J＝1.3，4.5Hz)，7.47(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，d，J＝1.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.3，1.9)，7.16(1H，dd，J＝1.2，8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝4.6，8.0Hz)，6.95(1H，t，J＝5.8Hz)，4.00(2H，d，J＝6.1Hz)，3.56-3.50(2H，m)，3.27-3.23(2H，m)，2.99-2.97(2H，m)，2.86-2.84(2H，m)，1.85-1.78(2H，m)，1.73-1.67(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)；m/z(ES)486，(M+H)。

方案13

实施例13

2，4-二氯-N-{[(2[R，S]，4[S，R])-2-甲基-1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：

4-氰基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(375mg，1.76毫摩尔)和对甲苯磺酰基甲基胩(790mg，4.05毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中形成溶液，然后在冰浴中冷却。加入乙醇(0.23mL，4.05毫摩尔)，然后分份加入叔丁醇钾(691mg，6.16毫摩尔)。使混合物回温到室温，然后加热回流18小时。将混合物冷却，然后倾入到盐水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。合并的有机相用硫酸镁(无水)干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用20％乙酸乙酯∶80％异己烷的混合物洗脱，得到粗产物：4-氰基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯：m/z(ES)225(M+H)。

(2[R，S]，4[R，S])-4-氰基-2-甲基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯：

4-氰基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(108mg，0.48毫摩尔)与2-氟吡啶(62μL，0.72毫摩尔)在六甲基二硅氮化钾(0.58毫摩尔)的存在下使用实施例8-1所述方法反应，得到外消旋物：(2[R，S]，4[R，S])-4-氰基-2-甲基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其中甲基(直立)和吡啶基(平伏)为反式的，作为主要的差向异构体：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.61-8.59(1H，m)，7.77-7.73(1H，m)，7.65-7.63(1H，m)，7.27-7.24(1H，m)，4.59(1H，br s)，4.24(1H，d，J＝13.0Hz)，3.37(1H，t，J＝12.8Hz)，2.38(1H，dd，J＝6.5，14.3Hz)，2.27-2.20(1H，m)，2.14-2.04(2H，m)，1.51(3H，d，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)。

(2[R，S]，4[R，S])-4-氰基-2-甲基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸叔丁基酯使用阮内镍还原，使用2，4-二氯苯甲酰氯酰化，脱保护，然后使用1-丙磺酰氯进行磺酰化，使用实施例8-1所述方法进行，得到：2，4-二氯-N-{[(2[R，S]，4[S，R])-2-甲基-1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.54(1H，d，J＝3.9Hz)，7.72-7.70(1H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.36(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝4.9，7.3Hz)，7.10(1H，m)，3.98(1H，dd，J＝6.3，13.5Hz)，3.94-3.87(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝5.2，13.5Hz)，3.67-3.61(1H，m)，3.48-3.42(1H，m)，2.87(2H，t，J＝7.8Hz)，2.35-2.27(2H，m)，2.00-1.92(2H，m)，1.86-1.78(2H，m)，1.48(3H，d，J＝6.9Hz)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)；m/z(ES)484(M+H)。

方案14

实施例14

2，4-二氯-N-({1-(乙基磺酰基)-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺

碘化铜(I)(647mg，3.40毫摩尔)和喷雾干燥的无水氟化钾(197mg，3.40毫摩尔)在反应管中在减压下使用热气枪加热，同时轻微振摇，直到获得均一的绿色粉末。冷却粉末。将真空替换为氮气气氛，然后加入在DMF(0.5ml)和N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(0.5ml)中的4-氰基-4-(3-碘吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(280mg，0.68毫摩尔)(根据实施例1的方法制备)，然后加入(三氟甲基)三甲基硅烷(481mg，0.5ml，3.40毫摩尔)。用螺帽密封反应管，并在60℃加热16小时。将密封管在冰浴中冷却30分钟，然后打开螺帽。将混合物倾入到12％的氨水(25ml)中，用乙醚(3×25ml)提取。合并的有机物用12％的氨水(3×10m1)、盐水(3×10ml)洗涤，MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到橙色油状物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用12％乙酸乙酯-异己烷洗脱，得到标题化合物，为油状物：¹H NMRδ(ppm)(CDCl₃)：8.76(1H，d，J＝4.4Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝4.7，7.9Hz)，2.37-2.19(4H，m)，1.47(9H，s)。m/e＝256(m-Boc)。然后4-氰基-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯根据实施例8-1所述方法继续反应得到2，4-二氯-N-({1-(乙基磺酰基)-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺(数据在上表中示出)。

尽管已经参考某些本发明的具体方案描述了本发明，但是，本领域普通技术人员将理解可能进行各种适应性调整，修改，改变，替换，删除或添加，而不脱离本发明的精神和保护范围。

Claims

1.式I的化合物：

其中：

R¹选自以下一种或多种基团：

(1)氢，

(3)-O-C_1-6烷基，

(4)卤素，

(5)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(6)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(7)-CN，

(8)-C_O2R⁹，

其中R⁹独立地选自：

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(9)-SO₂R⁹，

(10)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

其中R¹⁰和R¹¹独立地选自：

(a)氢，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(11)-CONR¹⁰R¹¹；

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，其是未取代的或被以下取代：

(a)1-6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，其是未取代的或被1-6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R³选自：

(4)-NR¹⁰R¹¹，和

(5)杂环，其被R^2a、R^2b和R^2c取代；

R⁴和R⁵独立地选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被卤素或羟基取代，

或R⁴和R⁵组合形成C_3-6环烷基环；

R⁶选自：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基；

A选自：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m为0或1，从而当m为0时R²直接与羰基连接；

及其可药用盐。

2.权利要求1的化合物，由式Ia表示，

或其可药用盐。

3.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

(1)氢，

(2)C_1-3烷基，

(3)氟，

(4)-CF₃，

(5)-吗啉基，和

(6)-O-C_1-3烷基。

4.权利要求3的化合物，其中R¹为氢或甲基。

5.权利要求1的化合物，由式Ib表示：

其中R⁴为C_1-6烷基；

或其可药用盐或其单独的对映体或非对映体。

6.权利要求1的化合物，其中R⁴为C_1-3烷基且R⁵为氢或C_1-3烷基。

7.权利要求6的化合物，其中R⁴为(S)构型的C_1-3烷基且R⁵为氢。

8.权利要求6的化合物，其中R⁴为甲基且R⁵为氢。

9.权利要求1的化合物，其中R⁴为甲基且R⁵为甲基。

10.权利要求1的化合物，其中R⁴为氢且R⁵为氢。

11.权利要求1的化合物，由式Ic表示：

或其可药用盐。

12.权利要求1的化合物，其中

R²选自：

(1)苯基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)噻吩基，其被R^2a、R^2b和R^2c取代，

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

13.权利要求12的化合物，其中R²为苯基或噻吩基，且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

14.权利要求13的化合物，其中R²为苯基且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)溴，

(5)-OCH₃，

(6)-CF₃，和

(7)-NH₂。

15.权利要求1的化合物，由式If表示：

或其可药用盐。

16.权利要求1的化合物，由式Ig表示：

或其可药用盐。

17.权利要求1的化合物，由式Ih表示：

或其可药用盐。

18.权利要求1的化合物，其中R³选自C_1-6烷基、C_1-6烷基氟、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-环丙基、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)或氮杂环丁烷基(azedinyl)，其中氮杂环丁烷基是未取代的或被氟取代。

19.权利要求18的化合物，其中R³为-CH₂CH₃。

20.权利要求18的化合物，其中R³为-(CH₂)₂CH₃。

21.权利要求18的化合物，其中R³为-CH₂-环丙基。

22.选自以下的化合物：

2-氯-3，6-二氟-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2-氯-3，6-二氟-N-{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2-氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，6-二氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}-苯甲酰胺；

2-溴-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-6-氟-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氨基-6-氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氟-6-甲氧基-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氟-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-6-(三氟甲基)苯甲酰胺；

2，6-二氟-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-6-氟-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，6-二氯-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-3，6-二氟-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-4-氟-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

4-氯-2-氟-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(甲基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(异丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(环丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-3-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，6-二氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-3-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-4-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-6-氟-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-4-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-({1-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-吡啶-2-基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

4，4，4-三氟-3-甲基-N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}丁酰胺；

2-氯-6-氟-N-{[4-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(6-吗啉-4-基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4，5-三氟-N-{[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-5-氟-N-{[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}环己烷羧酰胺；

2-氯-N-{[1-(环丙基磺酰基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-3，6-二氟苯甲酰胺；

N-{[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(仲丁基)-N′-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}脲；

N-(4-溴苯基)-N′-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}脲；

{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸3-氟苄基酯；

{[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸2-氯苄基酯；

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

N-{1-甲基-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2-氯-3，6-二氟-N-{1-甲基-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2-氯-3，6-二氟-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{(1S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2-氯-3，6-二氟-N-{(1S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

4，4，4-三氟-3-甲基-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}丁酰胺；

N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}噻吩-3-羧酰胺；

N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}环戊烷-羧酰胺；

N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}环己烷-羧酰胺；

2-乙基-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}丁酰胺；

2-甲基-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}丁酰胺；

3，3，3-三氟-N-{(1S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}丙酰胺；

2，5-二氯-N-{(1S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}噻吩-3-羧酰胺；

4-溴-N-{(1S)-1-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}噻吩-3-羧酰胺；

2，5-二氯-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}噻吩-3-羧酰胺；

4-溴-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}噻吩-3-羧酰胺；

2-氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-嘧啶-4-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-嘧啶-4-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-3，6-二氟-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-嘧啶-4-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-5-氟-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-嘧啶-4-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-N-{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2-氯-N-{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}-3，6-二氟苯甲酰胺；

2-氯-N-{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}-3，6-二氟苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{(1S)-1-[1-(乙基磺酰基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(氮杂环丁烷磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(3-氟氮杂环丁烷磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(氮杂环丁烷磺酰基)-4-(3-氟吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-甲基-1-[1-(乙基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-[(乙基氨基)磺酰基]-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-[1-(乙基氨基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-[1-(乙基氨基磺酰基)-4-(3-氟吡啶-2-基哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-({1-(丙基磺酰基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-[(环丙基甲基)磺酰基]-4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-({1-(丙基磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(3-氯代吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-N-{[4-(3-氯代吡啶-2-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-3，6-二氟苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-({1-[(环丙基甲基)磺酰基]-4-吡啶-2-基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

[(4-{[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]甲基}-4-吡啶-2-基哌啶-1-基)磺酰基]乙酸甲酯；

2，4-二氯-N-{[1-(丙基磺酰基)-4-吡嗪-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-(1-{1-[(3-氟丙基)磺酰基]-4-吡啶-2-基哌啶-4-基}乙基)苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-({1-[(3-氟丙基)磺酰基]-4-吡啶-2-基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-[(3-氟丙基)磺酰基]-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-[(环丙基甲基)磺酰基]-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-3，5-二氟-N-{[1-[(环丙基甲基)磺酰基]-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-5-氟-N-{[1-[(环丙基甲基)磺酰基]-4-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{1-[4-(3-氟吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

4-溴-2-氯-N-{[1-(乙基磺酰基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-(3-氟苄基)-N′-{[1-(丙基磺酰基)-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}脲；

2，4-二氯-N-{1-[1-(乙基磺酰基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

2-溴-4-氟-N-{[1-(乙基磺酰基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2-氯-3，6-二氟-N-{[1-(乙基磺酰基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[1-(乙基磺酰基)-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-({1-[(3-氟丙基)磺酰基]-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

2，4，6-三氟-N-{[1-(乙基磺酰基)-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

N-(仲丁基)-N′-{[1-(丙基磺酰基)-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}脲；

2，4-二氯-N-{1-[4-(3-甲基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺；

N-{[4-(3-溴吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-2，4-二氯苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(6-氯吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[4-(3-羟基吡啶-2-基)-1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-{[(2[R，S]，4[S，R])-2-甲基-1-(丙基磺酰基)-4-吡啶-2-基哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺；

2，4-二氯-N-({1-(乙基磺酰基)-4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；

或其可药用盐。

23.包括可药用载体和权利要求1的化合物或其可药用盐的药物组合物。

24.抑制有需要的哺乳动物中的甘氨酸转运蛋白GlyT1的方法，该方法包括给药有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

25.生产用于抑制有需要的哺乳动物中的甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其可药用盐与可药用载体或稀释剂组合。

26.治疗有需要的哺乳动物患者中与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递机能障碍有关的神经疾病和精神疾病的方法，该方法包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

27.治疗有需要的哺乳动物患者中的精神分裂症的方法，该方法包括对所述患者给用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。