中性粒细胞增多症

中性粒细胞增多症（neutrophilia）是指年龄小于1个月的婴儿外周血中性粒细胞计数大于26×10⁹/ L，大于1个月的儿童或各年龄组成人外周血中性粒细胞计数大于7.5×10⁹/L。外周血中性粒细胞数量变化取决于骨髓粒细胞的生成、释放至血液以及粒细胞的破坏失衡等。

粒细胞增多的原因：①骨髓中储存的粒细胞释放入血液增多，或边缘池的粒细胞转移至血循环中；②血液中的粒细胞寿命延长，移行至组织中的粒细胞减少；③粒系定向干细胞自复制增加，从原始粒细胞至晚幼粒细胞增殖期缩短（表28-23）。

急性粒细胞增高可见于剧烈运动、感情激动或恐惧后。这是由于边缘池内的粒细胞进入血循环中，此时外周血中除中性粒细胞增多外，还有淋巴细胞和单核细胞增多。应用糖皮质醇类激素如强的松等可导致中性粒细胞增多，这种增多可于用药后4～24小时出现，是由于储存在骨髓中的部分粒细胞释放至血循环、同时边缘池中的粒细胞进入血循环所致。感染所致的粒细胞增多，是由于骨髓中储存的粒细胞大量释放至血循环，此时中性粒细胞增多，但淋巴细胞和单核细胞往往是降低的。

表28-23　中性粒细胞增多症的主要原因

慢性粒细胞增多可能由于持续的刺激作用，使得骨髓产生粒细胞增多；也可由于对GM-CSF的抑制因子增加所致，可见于长期应用糖皮质醇、慢性感染或长期精神抑郁。

小儿时期中性粒细胞增多主要见于全身细菌感染，尤其是球菌感染时，此时不但粒细胞增多，还可出现核左移。儿童时期对感染等的反应较成人强，尤其是婴儿外周血中极易出现不成熟的粒细胞。若白细胞增到50×10⁹/L（50　000/mm³）以上，并有核左移，称为类白血病反应，需与婴儿型慢性粒细胞白血病鉴别。后者白细胞碱性磷酸酶降低，而类白血病反应升高。

风湿热、全身起病的类风湿病，都可出现明显的粒细胞增多。某些代谢性疾病，如糖尿病昏迷、氮质血症、肝功能衰竭等亦可见粒细胞增多。

慢性溶血性贫血、出血、输血反应、脾切除后以及骨髓增生异常综合征等血液系统疾病可合并粒细胞增多。

中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症（neutropenia）是由于外周血中性粒细胞的绝对值减少而出现的一组综合征。中性粒细胞的绝对值随年龄及种族而异：在黄色人和白色人种中，新生儿及小于1岁的婴儿正常低限为1.0×10⁹/L，1岁以上的儿童正常低限为1.5×10⁹/ L，此数值直至成人期皆做为正常的低限；值得注意的是在黑色人种中，中性粒细胞的正常下限值较低，仅为（0.2～0.6）×10⁹/L，所以对于不同人种中性粒细胞减少症的诊断阈值有所不同。在大于1岁的黄色及白色人种的儿童中，中性粒细胞减少症可分为轻度［（1.0～1.5）×10⁹/L］、中度［（0.5～1.0）×10⁹/ L］及重度（＜0.5×10⁹/L）。粒细胞减少的程度与对感染的易感性与成正比，同时一些其他的因素，例如骨髓粒细胞储备的情况、中性粒细胞减少的发病速度及持续时间、单核细胞绝对值、巨噬细胞的吞噬能力均影响着中性粒细胞减少患者对感染的易感性。

意大利儿童肿瘤协会（Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica，AIEOP）骨髓衰竭综合征工作组（Marrow Failure Syndrome Group，MFSG）的中性粒细胞减少委员会专家组，根据中性粒细胞减少的病因，对中性粒细胞减少症进行了详细的分类：

（一）单纯中性粒细胞减少症

1.重症先天性中性粒细胞减少症（severe congenital neutropenias，SCN）

为常染色体隐性遗传，特点是持续粒细胞缺乏伴有早幼粒/粒细胞阶段成熟停滞。已知的基因突变类型包括：ELA2、GFI-1、GCSFR和HAX-1 。

2.循环性中性粒细胞减少症（cyclic neutropenia，CyN）

为先天性良性疾病，本病为多能干细胞水平调节缺陷，特点为外周血中性粒细胞数目由正常到减少呈规律的周期性波动，平均周期为21天± 3天。

3.自身免疫性中性粒细胞减少症（autoimmune neutropenia，AIN）

特点为慢性病程，即病程大于3个月，并具有抗中性粒细胞抗体。间接粒细胞免疫荧光检查能够发现抗中性粒细胞抗体。

4.新生儿同族免疫性粒细胞减少症（neonatal allo-immune neutropenia）

生后即出现中度或重度粒细胞减少，可持续数周。其发生机制为母亲与胎儿粒细胞型不合，在妊娠最后3个月或产程中，具有特异抗原的粒细胞进入母亲血循环，刺激母体产生抗胎儿粒细胞的IgG抗体，此抗体进入胎儿血循环，使胎儿中性粒细胞凝集和破坏。严重的粒细胞可减少至（0～0.5）×10⁹/L可持续2～17周。在多次妊娠的母亲，其抗体较多，故多产妇的新生儿发病的可能性较大。婴儿及母亲血中的抗体还可能凝集父亲的中性粒细胞。有的新生儿虽有此种同族抗体，有的可无临床症状，但亦有死于细菌感染的。

5.感染所致的粒细胞减少症（post-infectious neutropenia）

多种病毒或立克次体感染可发生白细胞或粒细胞减少，例如病毒性肝炎和传染性单核细胞增多症，在起病的24～48小时内出现粒细胞减少，大约持续3～5天。粒细胞的减少与急性病毒血症的时间是一致的，其原因可能是病毒的直接作用或产生粒细胞自身抗体导致粒细胞破坏，也可能由于粒细胞在血管壁上附着增多。传染性单核细胞增多症患者在粒细胞减少期，其粒细胞胞浆中尚可见中毒颗粒和D？hle小体，粒细胞于发病的第2周开始上升，一般在发病10～14天恢复正常，在此期间，异常淋巴细胞出现。其他感染如麻疹、风疹、流行性感冒、脊髓灰质炎、水痘和斑疹伤寒等，也常伴粒细胞减少。一些细菌或原虫感染如布鲁菌病、伤寒、疟疾和黑热病等都可出现粒细胞减少，部分原因是由于粒细胞破坏过多。

6.药物相关的中性粒细胞减少症（drug-related neutropenia）

药物直接作用在骨髓药物可影响核酸代谢，其毒性和用量成正比。常见的有甲氨蝶呤、6巯基嘌呤（6-MP）作用在细胞分裂周期的S期（DNA合成期），抑制DNA合成。应用此药治疗白血病时，若剂量偏大，用药7天后即可出现粒细胞减少。烷化剂如环磷酰胺，多在用药后10～14天出现粒细胞减少。抗生素中以氯霉素导致的粒细胞减少最多见，经实验证明氯霉素可抑制DNA和蛋白质的合成，使粒、红细胞减少和发生形态变化。

7.家族良性／种族性中性粒细胞减少症（familial benign／ethnical neutropenia）

例如南非的黑人、美洲的墨西哥人、加勒比黑人、也门犹太人和一些阿拉伯人种，其中性粒细胞绝对值如果在（0.5～1.0）×10⁹/ L，不伴有感染，且家庭成员同样存在中性粒细胞减少，可考虑为家族良性/种族性中性粒细胞减少症，此种情况为生理状态的变异形式。

8.慢性特发性中性粒细胞减少症（chronic idiopathic neutropenia，CIN）

定义为中性粒细胞绝对值小于1500×10⁶/L超过3个月，临床血液或超声检查没有发现可能与中性粒细胞减少相关的潜在疾病，没有放射性物质接触史，没有可致粒细胞减少的化学制剂或药物服用史，骨髓核型正常，抗中性粒细胞抗体的血清学检查阴性。

中性粒细胞减少伴随其他病理性疾病

1.伴随线粒体疾病

（1）Shwachman-Bodian-Diamond综合征。

（2）Pearson综合征。

2.伴随先天性器官畸形

（1）G6PC3基因突变。

（2）Blackfan-Diamond综合征。

3.伴随代谢性疾病

（1）糖原贮积症1b。

（2）有机酸中毒。

（3）酪氨酸血症。

（4）Barth综合征。

（5）戈谢病。

4.伴随免疫缺陷病

（1）高Ig M综合征。

（2）X连锁低丙种球蛋白血症。

（3）变异型免疫缺陷病。

（4）孤立性Ig A缺乏症。

（5）网状不孕症。

（6）Dubowitz综合征。

（7）WHIM综合征。

（8）Cohen综合征。

（9）X连锁中性粒细胞减少症。

（10）GFI1缺乏症。

5.伴随伴有色素减退的免疫缺陷病

（1）Griscelli综合征（2型）。

（2）Chediack-Higaschi综合征。

（3）Hermansky-Pudlak综合征（2型）。

（4）P14缺乏症。

6.伴随自身免疫性疾病

（1）系统性红斑狼疮。

（2）风湿性关节炎或Felty综合征。

（3）硬皮病。

（4）干燥综合征。

（5）自身免疫性淋巴细胞增殖性疾病（ALPS）。

（6）乳糜泻病。

（7）原发性胆汁性肝硬化。

（8）克罗恩病。

（9）C5激活相关性疾病。

7.伴随营养不良性疾病

（1）维生素B₁₂缺乏症。

（2）叶酸缺乏症。

（3）铜缺乏症。

8.伴随内在或外在骨髓衰竭性疾病

（1）再生障碍性贫血。

（2）骨髓增生异常综合征。

（3）原发性或继发性巨噬细胞活化。

（4）范科尼贫血。

（5）先天性角化不良。

（6）毛发软骨发育不良。

（7）骨髓纤维化。

（8）石骨症。

（9）骨髓浸润。

9.伴随骨髓增殖性疾病

（1）急性粒细胞白血病。

（2）急性淋巴细胞白血病。

（3）慢性粒细胞白血病。

（4）幼年型粒单细胞白血病。

（5）淋巴瘤。

（6）慢性淋巴细胞白血病。

（7）劳-甘-莱综合征。

10.伴随脾功能亢进性疾病

（一）粒细胞的生成

　粒细胞（granulocyte）来源于造血多能干细胞，经过粒系定向干细胞、原始粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞等阶段而转化为杆状核粒细胞及分叶核粒细胞。由于干细胞至中幼粒细胞都有合成脱氧核糖核酸（DNA）的能力，当细胞进行有丝分裂时，DNA增加一倍，染色体由二倍体变成四倍体。细胞一方面增生，一方面分化成熟。原始粒细胞经过4～5次分裂，成为晚幼粒细胞，此期称为增殖期，约需4～6天。从晚幼粒细胞开始即没有合成DNA的能力，不再进行分裂，而是分化为杆状核粒细胞及分叶核粒细胞，此期称成熟期，约需3.5～5.5天。两期共需10天左右。在应急情况下，其分裂周期可以缩短，粒细胞可以提前释放到血循环中。正常人中性粒细胞生成的速率为（0.85～1.6）×10⁹/（kg·d），成熟的中性粒细胞在释放到循环血中之前储存在骨髓中。

正常骨髓中的成熟粒细胞并非全部释放入血循环中，约有30%储存于骨髓（储存池）中，根据需要释放入血中。骨髓中的储存量约等于周围血中粒细胞的20～25倍。中性粒细胞进入周围血后，一半分布在血循环（循环池）中，另一半附着在血管壁（边缘池）上。白细胞计数只反映循环池中细胞的数量。当剧烈运动或注射肾上腺素时，附着在血管壁上的中性粒细胞进入血流，以致粒细胞数增高。循环中的中性粒细胞的半清除时间约9小时。成熟粒细胞的总的寿命约为9天。粒细胞由血循环进入组织。执行吞噬功能，不再回到血管内。正常组织中的粒细胞其数量约为循环池的20倍，粒细胞在血管外存活时间约4～5天，他们可移行至肺、口腔黏膜、胃肠道、肝和脾，可以从口腔黏膜表面丢失，在组织中死亡，或在单核-吞噬细胞系统中被吞噬。

参与粒细胞生成的调节因素包括造血刺激因子及造血负调控因子。通常将能够刺激造血祖细胞形成集落的因子称为集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF），它是一种糖蛋白，来源于单核-吞噬细胞系统及T淋巴细胞。利用生物工程技术，目前已重组出四种促进中性粒细胞生成的集落刺激因子，即粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、单核细胞集落刺激因子（MCSF）和白细胞介素-3（IL-3）。而抑制粒细胞生长的造血负调控因子，主要为两种与金属结合的糖蛋白，即中性粒细胞颗粒内乳铁蛋白（lactoferrin），它作用于单核和巨噬细胞的特异受体，使GM-CSF的产生和释放减少，但对T淋巴细胞产生CSF无抑制作用；单核和巨噬细胞产生的酸性异构铁蛋白（acidic isoferritin）在体外抑制单核细胞形成单位（CFU-GM）生长。另外有一种与铁或锌饱和后的运铁蛋白可抑制由T淋巴细胞产生的GM-CSF，但对于单核/巨噬细胞产生的GM-CSF无抑制作用（图28-20）。

图28-20　粒细胞生成模式图

需要注意的是，外周血中性粒细胞数目的多少不仅与中性粒细胞的生成相关，亦与中性粒细胞的分布相关。任何促进边缘池或储存池中细胞释放入循环池中的因素都可以导致外周血中性粒细胞数目增多，而任何促进中性粒细胞进入组织中的因素都可以导致外周血中性粒细胞数目的减少。

（二）中性粒细胞的功能

　中性粒细胞（neutrophile）也称中性多形核白细胞（PMN），是机体重要的防御细胞，是机体抵抗病原体入侵的第一道细胞防线。虽然中性粒细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞皆有吞噬功能，最早起到消灭化脓菌和霉菌作用的是血液循环中的中性粒细胞。另一方面，中性粒细胞亦可以通过与适应性免疫的相互作用放大病理炎性。其基本作用如下：

1.趋化及黏附（chemotaxis and adhension）

当病原菌侵入数分钟内，粒细胞即移动并附着在局部毛细血管的内皮细胞上。单核/巨噬细胞产生的糖蛋白、白细胞介素-1等增强了中性粒细胞黏附在毛细血管内皮细胞上的能力。此后粒细胞从内皮细胞的间隙穿过，进入炎症组织。在血清或血浆中释放的趋化因子（即细菌释放物质和发炎组织损伤破坏的降解产物）激活补体C5a等的情况下，粒细胞于数小时内即可吸附在炎症部位。

2.调理作用（opsonization）

吞噬细胞具有识别外来抗原的作用，它的表面存在Fc受体，可与结合在抗原表面IgG的Fc段结合，并可与补体C3b结合。血清调理素（opsonins）包裹在抗原表面，促进吞噬细胞吸附被调理素包裹的细菌或异物。主要的调理素有耐热的IgG和不耐热的补体等。此外，IgG的Fab段黏附在特异细菌的表面，其Fc段黏附在吞噬细胞的Fc受体上。血清调理素及IgG还可激活补体，为吞噬细菌创造条件。

3.吞噬作用（phagocytosis）

细菌附着部位的细胞膜向内凹入，将细菌吞入粒细胞内，细菌被包围在一个吞噬小体（phagosome）内。吞噬细胞吞噬作用所需要的能量ATP，来源于葡萄糖的无氧酵解，因此无论在体内氧饱和度高或低的部位都能进行吞噬作用。

4.杀菌消化作用

细菌被吞入粒细胞后，首先粒细胞进行脱颗粒，溶酶体颗粒的质膜与吞噬小体的膜相融合。然后溶酶体释放的过氧化物酶、水解酶等进入吞噬小体。粒细胞杀灭细菌的关键是产生H ₂ O₂，它是通过粒细胞己糖单磷酸旁路糖酵解途径，产生腺嘌呤双氢菸酰胺二核苷酸（简称NADH）。在NADH氧化酶催化下，NADH形成菸酰胺腺嘌呤二核苷酸（简称NAD），同时产生H ₂ O₂。在碘离子（作为底物）的参与下，H ₂ O₂进入吞噬小体内与溶酶体释放出的过氧化物酶共同作用，将细菌氧化、碘化而杀死。此种H ₂ O₂-髓过氧化物酶-碘系统是中性粒细胞杀灭细菌的关键步骤（图28-21）。此外，中性粒细胞亦可以通过释放抗菌肽及核内容物而发挥其杀菌作用。杀菌后的消化作用则须依靠溶酶体中许多蛋白水解酶来完成。

图28-21　粒细胞杀菌示意图

·细菌　G过氧化物酶和水解酶颗粒