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- 2. Lipoproteínas: generalidades El transporte de los lípidos del intestino al hígado, de éste a los tejidos y de éstos nuevamente al hígado, lo lleva a cabo las lipoproteínas, macromoléculas complejas formadas por grasa y proteínas. Las lipoproteínas garantizan la solubilidad de las grasas hidrofóbicas en un medio acuoso. Las lipoproteínas contienen: triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y proteínas. Existen cuatro tipos fundamentales de lipoproteína. De acuerdo a la electroforesis : quilomicrones, beta, pre beta y alfa lipoproteínas. En función de la separación por ultracentrifugación : quilomicrones, LDL (de baja densidad), VLDL (de muy baja densidad) y HDL (de alta densidad).
- 3. Lipoproteínas: constitución Los polos hidrofílicos de los fosfolípidos y del colesterol interaccionan con el medio acuoso circundante. El núcleo formado por ésteres de colesterol y triglicéridos se agrega en forma de gotas de aceite. quilomicrónVLDLLDLHDL densidad
- 4. Lipoproteínas: formas de aislamiento 1,21 1,063 1,006 0,95 HDL LDL VLDL Quilomic alfa beta P-beta quilo Quilomicrón VLDL HDL LDL
- 5. Características de las lipoproteínas Fracción Fuente Diámetro Densidad Prot %. Líp. % TG FL CoE CoL Quilo Int 90-1000u <0,95 1a2 98-99 88 8 3 1 VLDL Hígado 30-90u 0,95-1,006 7a10 90-93 56 20 15 8 LDL VLDL 20-25u 1,019-1,063 21 79 13 28 48 10 HDL2 Híg/Int 15u 1,063-1,125 33 67 16 43 31 10 HDL3 HDL2 9u 1,125-1,210 57 43 13 46 29 6
- 6. Apoproteínas Apoprot. Lipoprot Función A1 HDL Quilo Activa LCAT A2 HDL Quilo Inhib LCAT? A4 Quilo B100 VLDL LDL ReceptLDL B48 Quilo C1 VLDL HDL Q C2 VLDL HDL Q Activa LLP C3 VLDL HDL Q D HDL E VLDL HDL Q Receptor E
- 7. Lipoproteínas: metabolismo Grasa dietética Quilomicrones Lipasa Lipoproteica Remanentes VLDL LDL Acidos Grasos Ácidos Grasos ApoE C-1 B-48 ApoE C-1 B-100 Ácidos biliares+colesterol
- 8. TG dieta TG apoC B48 A HDL C E apoC y E TG apoC B48 A C E E LLP Ác.Grasos Glicerol TG apoC B48 C apoC y A Hígado Quilomicrón Remanente QUILOMICRON
- 9. VLDL / LDL TG apoC B100 TG apoC B100 E C HDL C E Glicerol+ Ác.grasos TG apoC B100 E Otros tejidos
- 10. Lipasa lipoproteica Lipasa lipoproteica Sulfato de heparan Quilomicrón o VLDL Triglicéridos Vaso capilar
- 12. Metabolismo de quilomicrones Los quilomicrones transpor- tan las grasas de la dieta del intestino a los tejidos. Su vida media es de 15 minutos y luego de ayuno nocturno, desaparecen por completo. Recién secretados al plas- ma, contienen Apo B48. La HDL les proporciona Apo C y ApoE. Conforme pierden los tri- glicéridos se transforman en un remanente que es captado por el hígado. La lipasa lipoproteica LPL hidroliza los quilomicrones a glicerol y ácidos grasos. La enzima es rica en las pa- redes de los vasos del tejido a- diposo, corazón y músculo, donde está anclada por Glu- cosamino-glucanos (sulfato de heparán). Es activada por Apo CII. LPL
- 13. Metabolismo de VLDL Las VLDL transportan triglicéridos y colesterol del hígado a los tejidos. TG y Colesterol producidos por síntesis hepática a partir del pool de acetil CoA proveniente fundamen- talmente, del metabolismo de carbo- hidratos. Contienen inicialmente Apo B100, pero adquieren Apo C y ApoE de las HDL. Por acción de la LPL de los capilares del tejido adiposo, cardiaco y muscular van perdiendo TG dando lugar a unas lipoproteínas llamadas IDL las que pueden ser captadas por el hígado o meta- bolizadas a LDL. La LPL tiene pobre afinidad por las IDL, por lo que es la lipasa hepática la que hidroliza TG y FL formando LDL. El 75% de las IDL es internalizado por el hígado y 25% transformado en LDL por la lipasa hepática. Lipasa Hepática
- 14. Función de las lipoproteínas Lipoproteína Origen Apoproteínas Función Quilomicrón Intestino B-48, C-II y E Transporta grasa dietética a los tejidos VLDL Hígado B-100, C-II y E Transporta grasa endógena a los tejidos IDL VLDL B-100, C-II y E Transporta TG y es precursor de LDL LDL IDL B-100 Transporta colesterol a los tejidos HDL Hígado e intestino A,C,E Reservorio de apoproteínas y transpor- te reverso de colesterol de los tejidos VLDL VLDL IDL IDL LDL naciente en suero grande pequeño Apo B HDL Apo B Apo C Apo E Apo B Apo C Apo E Apo B Apo E Apo B HDL HDL LLP LLP
- 15. Metabolismo de las LDL Las LDL son producto del catabolismo de las VLDL. Su función es repartir co- lesterol a los tejidos, para que cumplan funciones di- versas. Cada molécula tiene un núcleo con 1500 moléculas de ésteres de colesterol, rodeado por una capa de colesterol libre, fosfolípidos y Apo B100. Colesterol libre Colesterol ésteres Fosfolípidos Apo B100
- 16. Captación celular de LDL Todas las células nucleadas tienen receptores de LDL en su superficie, colocados en regiones de la membrana plasmática. El lado intracelular de esas regiones contiene una proteína llamada cla-trina que le da consistencia a la cavidad que se generará con la LDL. El ingreso de la LDL se produce 2 a 5 minutos después de la captación por el receptor, formando una vesícula intracelular cubierta con cla- trina. Cuando la clatrina desaparece la vesícula queda como un endosoma con pH entre 5 y 5,5 que disocia al LDL del receptor. Al final el endosoma se asocia a un lisosoma donde están las enzimas que degradan la Apo proteína a aminoácidos y las grasas a ác.grasos , glicerol y colesterol libre.
- 17. Receptor de las LDL COOH NH2 Es una secuencia de 839 ami- noácidos, de los cuales 292 corresponden a la porción fuertemente negativa de unión a la LDL De todos sus aminoácidos, 58 están ligados a cadenas gli- cosídicas.
- 18. Ingreso de colesterol a la célula y control de la síntesis interna La concentración de colesterol libre en el interior celular regula la síntesis endógena a través de : La inhibición de la HMG CoA reductasa. El estímulo de la ACAT (acil CoA colesterol aciltransferasa) que esterifica el colesterol. Disminuyendo la síntesis de receptores LDL, disminuyendo la transcripción del gene correspondiente. El 75% de la captación del LDL lo realiza las células mediante el me- canismo ya explicado. El 25% lo lleva a cabo los receptores de baja afinidad ubicados en los macrófagos, donde no existe el mecanismo de regulación de la síntesis endógena. Los macrófagos se convierten en células espumosas, que devienen en estrías grasas y luego en placas ateromatosas.
- 19. Aprovechamiento del colesterol en las células Membrana Plasmática Endocitosis Receptor LDL Fosfolípidos: partículas LDL Ésteres de colesterol Proteína ApoB-100 Aminoácidos Colesterol Ácidos grasos Endosoma Receptores LDL, son reusados Vesícula reciclada Lisosoma Lisosoma secundaria
- 21. Metabolismo de las HDL HDL3 HDL3 ApoA-EApoA HDL3 QM Remanent VLDL IDL CL,FL Tejidos CL CEstCE st HDL2 Cest TG CEstTG HDL2 LPL LH
- 22. Metabolismo de la HDL La mayor parte de las HDL se sintetizan en el hígado. Pequeñas cantidades en el intestino. Las HDL sirven de depósito de apoproteínas A, C y E. Tres proteínas son fundamentales en el proceso de transporte reverso de colesterol: Apo A1 que media la unión del HDL a la superficie celular. LCAT que esterifica al colesterol libre transfiriendo un ácido graso insaturado de la posición 2 de la lecitina. CETP o proteína de transferencia del éster de colesterol que lo transfiere a un remanente o a una LDL.
- 23. Anormalidades de la lipoproteínas Tipo Lipoprot. elevada Lípido elevado Deficiencia Ia Quilomicrón TG Deficiencia LPL Ib Quilomicrón TG Apo prot CII IIa LDL Co Receptor LDL IIb LDL,VLDL Co+TG Receptor LDL y Apo B100 III B-VLDL Co+TG Apo E anormal IV VLDL TG Sobre producción de VLDL V VLDL Quilomicrón TG Deficiencia en LPL o LH
- 24. COLESTEROL
- 25. CONTENIDO Síntesis de Colesterol Regulación de la Síntesis de Colesterol Síntesis de Vitamina D Hormonas esteroideas Ácidos biliares
- 26. HISTORIA Proviene de la palabra griega Chole: bilis y stereos: grasa compacta Poulletier de La Salle en 1769 menciona este lípido como componente de los cálculos biliares. Michel Chevreul Friederich Reinitzer • Michel Chevreul en 1815 lo denomina Cholesterine. • Friederich Reinitzer en 1920 describe su estructura (Premio Novel 1927)
- 27. HISTORIA • B. Conrad y F. Lynen reciben el Novel de 1964 por su descubrimiento relativo al mecanismo de regulación del colesterol y el metabolismo de los ácidos grasos. Bloch, Konrad E. (Estados Unidos) Lynen, Feodor (Alemania) Goldstein, Joseph L. (Estados Unidos) Brown, Michael S. (Estados Unidos) • J. Goldstein y M. Brown recibieron el premio Novel de 1984 por sus descubrimientos relativos a la regulación del metabolismo del colesterol, fueron los primeros en demostrar que la hipercolesterolemia familiar es consecuencia de un fallo genético en el funcionamiento del receptor LDL.
- 28. GENERALIDADES Solo las células animales utilizan y sintetizan el colesterol. El colesterol es encontrado en muchos alimentos de origen animal: huevos, quesos, carnes rojas.
- 29. El colesterol El colesterol es miembro de la familia esteroide. Posee como estructura química central al ciclo pentano fenantreno. C27 H46 O
- 30. Es un lípido anfipático. El colesterol • Es esencial en membranas y en la superficie de las lipoproteínas.
- 31. El colesterol Un poco más de la mitad ( 1000 mg/día) del colesterol, se sintetiza en el organismo y el resto es proporcionado por los alimentos. El hígado sintetiza gran parte del total de colesterol, los intestinos y prácticamente todos los tejidos son capaces de sintetizarlo. Participa de la síntesis de ácidos biliares, hormonas esteroides y vitamina D.
- 32. Colesterol: síntesis La biosíntesis de colesterol se divide en cinco etapas: Formación de isoprenoides por pérdida de CO2 Síntesis de mevalonato Condensación de seis isoprenoides para formar escualeno Cierre del escualeno para formar lanosterol Pérdida de grupos metilo y formación de colesterol
- 33. CoASCOCH −− ~3 tiolasa O CoASCOCHC HC −−− ~2 " 3 ! CoASCOCH −− ~3 O CoASCOCHC HC −−− ~2 " 3 ! + HMGCoA sintetasa B hidroxi metil glutaril CoA CoASCOCH −− ~3 Dos moléculas de Acetil CoA Acetoacetil CoA Acetoacetil CoA SCoACCHCCHOOC ~22 −−−−− 3CH O O H Acetil CoA
- 34. El B- hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato SCoACCHCCHOOC ~22 −−−−− 3CH O O 2NADPH+2H 2NADP+CoA-SH OHCHCHCCHOOC −−−−−− 222 CH3 OH reductasa mevalonato
- 35. El mevalonato en presencia de 2 moléculas de ATP, magnesio y enzimas tipo quinasa genera Isopentenil pirofosfato -OOC C CH2 CH3 OH CH2 CH2 OH CH2 CH2 O-P~P C CH2 CH3 Isopentenil pirofosfato mevalonato Pierde CO2
- 36. Seis unidades de Isopentenil PP se ligan para formar escualeno, en presencia de transferasas y de NADPH+H y magnesio CH2 CH2 O-P~P C CH2 CH3 X 6 CH2 CH2 escualeno
- 37. Síntesis de lanosterol El escualeno por acción de la epo- xidasa y de una ciclasa produce lanosterol el que por enzimas de oxido reducción en presencia de NADPH genera colesterol Ciclasa Lanosterol Escualeno 2,3-Epóxido
- 39. Control de la síntesis de colesterol El control de la hidroximetil glutaril CoA reductasa lo realizan tanto el mevalonato como el colesterol. Probablemente inhibiendo la síntesis del mismo. Glucosa Piruvato Acetil CoA HMGCoA Mevalónico Colesterol HMGCoA Reductasa activa HMGCoA Reductasa inact P Fosfatasa Kinasa Insulina ⊕ ⊕ • La insulina y hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG reductasa. Los glucocorticoides y el glucagon la reducen • En ratas una alimentación de sólo 0,05% de colesterol de los alimentos se acompaña de una producción entre 70- 80% y una alimentación con 2% de colesterol reduce la producción endógena
- 40. La hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato SCoACCHCCHOOC ~22 −−−−− 3CH O O 2NADPH+2H 2NADP+CoA-SH Mevastatina lovastatina -colesterol OHCHCHCCHOOC −−−−−− 222 CH3 OH reductasa - mevalonato
- 41. Catabolismo del colesterol El hígado sintetiza los ácidos cólico y quenodesoxicólico. Son C24 derivados del colesterol. COOH Acido cólico CO-NH-CH2-COO- Glicocolato La cadena lateral se une a la glicina y la taurina resultando en sales biliares, que son mejores emulsificantes que los ácidos biliares.
- 42. Ciclo entero hepático de los ácidos biliares Higado Vena porta Conducto biliar Heces 0,5g/día Intestino Bacterias Acidos biliaresSales biliares 30g/día Colesterol 0,5g/día Acidos biliares Sales Biliares
- 43. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OH CH3 CH3 CH3 OH C=O CH3 O CH3 CH3 C=O CH3 CH3 OH O O CH3 CH3 C=O CH2OH OH OH O CHO CH3 C=O CH2OH OH OH colesterol pregnenolona dehidroepiandrosterona progesterona aldosterona cortisol Enzima de ruptura 17 alfa hidroxilasa 3B-ol dehidrogenasa hidroxilasas hidroxilasas
- 44. + Insulina Hormona Tiroidea -Kinasa Control de Sintesis GLUCOSA PIRUVATO (FOSFATASA) NADPH