Metabolismo hepático de fármacos

Olivares Mata Edgar Fidel
Olivares Samano Vidal
Reyes Guerrero Jose Alberto
Vega Lopez Carlos Eduardo
Instituto Politécnico Nacional
Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía
Farmacología básica

Metabolismo
Es una biotransformacion, es el conjunto de reacciones
químicas que ocurren el organismo hasta el proceso de
excreción del fármaco
Diversos órganos tiene la capacidad de llevar a cabo el
metabolismo de los fármacos:
• Riñon
• Tubo digestivo
• Piel
• Pulmones
• Hígado

El hígado posee una gran variedad de enzimas
metabolizadoras, por lo que gran cantidad de fármacos se
metabolizan en el
Este proceso dependerá propiamente de la cantidad de
fármaco que entre en los hepatocitos

• Los fármacos de carácter hidrófobos tienen mayor
afinidad
• Las Enzimas responsables del metabolismo se
encuentran en el retículo endoplásmico de los
hepatocitos.

La biotransformacion se clasificara en dos tipos de
reacciones
Reacciones de
oxido-
reducción
Reacciones de
conjugación-
hidrolisis
Fase 1
No sintética
Fase 2
sintética

Reacciones de biotransformacion
• Van a estar mediadas principalmente por
CYP-p450, que interviene en el metabolismo de
aproximadamente 75% de los fármacos utilizados actualmente

Factores modificables del
metabolismo
• Polimorfismos genéticos
• Edad
• Raza
• Sexo
• Dieta
• salud

Efecto de primer paso
Se define como la eliminación de una gran parte del fármaco administrado
durante el primer paso a través de la pared intestinal y el hígado
El higado tiene la oportunidad de metabolizar al fármaco antes de que llegue a
circulación general (V.O)

Extracción hepática
La tasa de extracción señala la cantidad de fármaco que
es aclarada en un solo paso hepático.
Cuanto más alta sea, más depende del flujo hepático
Porcentaje de fármaco que es metabolizado en un primer
paso

Recirculación entero- hepática
Ciclo que implica el paso del fármaco por el hígado al
intestino
Hígado
Vesícula
biliar
intestino

Tracto gastrointestinal
Procesos de transformación mediados por la flora intestinal o
sistemas enzimáticos en células epiteliales de la pared
intestinal, además intervienen metabólicamente en el transporte
del fármaco, su absorción en la mucosa gástrica y su excreción

EJEMPLOS DE FÁRMARCOS CON METFABOLITOS ACTIVOS
FARMACO METABOLITO
Acido acetilsalicilico Ácido salicílico
Amiodarona Desetilamiodarona
Amitriptilina Nortriptilina
Carbamacepina 10, 11-Epoxicarbamacepina
Diacepam Desmetildiacepam
Enalapril Enalaprilat
Lidocaina Desetil-lidocaína
Morfina Morfina-6-glucorónido
• Velázquez, L., (2008), Farmacología
básica y clínica, Madrid, España:
Médica Panamericana.

• Xenobióticos : Sustancias como moléculas extrañas que se absorben a
través de los pulmones o la piel , o sustancias que se ingieren en forma
no intencional como compuestos presentes en alimentos y bebidas o de
manera deliberada como fármacos de fines terapéuticos o recreativos
15

¿Por qué es necesario el
metabolismo?
• La excreción renal tiene una función central para terminar la actividad
biológica de algunos fármacos.
• Las moléculas orgánicas con actividad farmacológica tienden a ser
lipofílicas y permanecen no ionizadas o sólo se ionizan en forma parcial.

• Algunos compuestos lipofílicos se unen a proteínas plasmáticas y no son
fáciles de filtrar en el glomérulo y es posible que tengan acción prolongada si
el término de su efecto depende sólo de la excreción renal.
• Barbitúricos lipofílicos como el tiopental o el pentobarbital tendrían semividas
extremadamente largas si no fuera por su conversión metabólica a
compuestos más hidrosolubles.

FASES EN LOS PROCESOS
METABÓLICOS
• FASE I
o Oxidación
• Desaminación oxidativa
• Hidroxilación alifática y aromática
• Sulfoxidación
• Desalquilación
o Reducción
• Nitrorreducción y azorreducción.
o Hidrolisis
• De ésteres y amidas
• De glucósidos
• De péptidos
• FASE II
o Conjugación
con moléculas
endógenas • Velázquez, L., (2008), Farmacología

• Las reacciones de fase I casi siempre convierten al fármaco original en
un metabolito más polar mediante la introducción o exposición de un
grupo funcional (-OH, -NH2, –SH).
• Tales metabolitos son a menudo inactivos, aunque en algunos casos la
actividad sólo se modifica o incluso se incrementa.
• Si lo metabolitos de fase I son lo bastante polares, entonces se excretan
con facilidad.

METABOLITOS
• Pueden ser inactivos o tener una actividad farmacológica.
• Pueden presentar acciones toxicas.
• Ejemplo de metabolitos activos: Nortriptilina, morfina.
• Profármaco: Fármacos cuya actividad terapéutica se debe a un proceso de
biotransformación

BIOTRANSFORMACIÓN
MICROSOMAL
• Sistema enzimático más utilizado en metabolismo de fármacos está
constituido de enzimas oxidativas del REL del hígado.
• Las enzimas oxidativas allí presentes utilizan una molécula de O2 para cada
molecula de fármaco, pero sólo emplean un átomo de O2 para la oxidación
del sustrato y forman un grupo hidroxilo en él.
• El otro átomo se reduce para formar H2O.

• La oxidasa terminal es una hemoproteína denominada citocromo P-450.
• Las mayores concentraciones se encuentran en el hígado y en la pared
intestinal.
• Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias
endógenas y muchos productos químicos, entre los que se encuentran
los fármacos.

• Hay que tener en cuenta que el proceso de oxidación por el citocromo P-450
además de liberarse H2O se forman radicales libres que resultan tóxicos
para las células y los tejidos.
• La diferencia en la velocidad de biotransformación de un fármaco entre
individuos puede ser seis veces o más.

• La síntesis de glucorónidos se produce principalmente en los microsomas,
sobre todo en el hígado, y en menor grado en el riñón y otros tejidos.
• Los glucorónidos son por lo común inactivos o su actividad es muy pequeña

BIOTRANSFORMACIÓN NO
MICROSOMAL
• Se produce también principalmente en el hígado, pero también en el plasma
y otros tejidos.
• Se lleva a cabo intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.

Procesos:
Oxidación de alcoholes como etanol, metanol y vitamina A.
Desaminación oxidativa de aminas y fármacos.
Dopamina, adrenalina, serotonina.

Oxido - Reducción
• 2 Enzimas importantes:
• Flavoproteína, la NADPH-oxidorreductasa de citocromo P450 (POR)
• 1 mola de dicha enzima contiene 1 mol de mononucleótido de flavina (FMN)
y 1 mol de dinucleótido de flavina adenina (FAD)
• Hemoproteína Citocromo P450 (CYP) Sirve como oxidasa terminal.

Hidroxilación alifática y
aromática.• Hidroxilación de cadenas alifáticas:
• Es un alcohol que posteriormente puede convertirse en aldehido.
La sufren fármacos como barbitúricos, tolbutamida, etc.
R1 – CH2 – R2  R1 – CHOH – R2
Ibuprofeno: Es un antiinflamatorio no esteroideo.
Es ampliamente metabolizado en el hígado por hidroxilación
y sus metabolitos carecen de actividad farmacológica.

Hidroxilación en un anillo aromático:
Vía frecuente de de metabolización de numerosos fármacos (anilina,
difenilhidantoína y barbitúricos)

DESALQUILACIÓN• Desalquilación oxidativa se suprimen radicales alquilo asociados a grupos N
(N-desalquilación) O (O-desalquilación) y S (S-desalquilación).
• N desalquilación se produce sobre grupos nitrógeno que forman aminas,
amidas o sulfonamidas: Morfina, clorpromacina.
• O desalquilación se escinden los radicales alquílicos unidos al oxígeno:
codeína y la acetofenetidina.
• S – desalquilación Tiene como sustrato tioésteres: 6 – metilmercaptopurina
se convierte en 6-mercaptopurina.

DESAMINACIÓN OXIDATIVA.
• El oxígeno sustituye a un grupo NH2, da lugar a la formación de NH3. Puede
producirse en los microsomas.
• Ejemplo: Anfetamina

SULFOXIDACIÓN
• Se introduce un O en un radical tioéter, formándose el correspondiente
sulfoxido.
• Ejemplo: Clorpromacina
• R1 – S – R2  R1 – SO – R2

DESULFURACIÓN
• Se sustituye un S por un O.
• Ejemplo: Tiobarbitúricos cuando se convierten en oxibarbitúricos.

Reacciones de reducción
• Son las más frecuentes después de las oxidativas.
• Estas reacciones también pueden producirse en el sistema microsomal
hepático o fuera de él en otros tejidos. También las producen bacterias
intestinales.

NITRORREDUCCIÓN Y
AZORREDUCCIÓN
• Mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, que son
flavoproteínas que reducen el flavina – adenindinucleótido (FAD) a
FADH2 y este transforma finalmente el fármaco por vía no enzimática.

NITRORREDUCCIÓN
En el hígado puede realizarse por 4 procesos enzimáticos
Citocromo P-450
NADPH-citocromo c-reductasa.
Xantinooxidasa.
1 Reductasa no identificada.
EJEMPLO: Cloranfenicol, niridazol y el nitrobenzeno.

AZORREDUCCIÓN
• Está catalizada en el microsoma hepático por la
• NADHP-citocromo c-reductasa
• Citocromo p-450.
• Se produce sobre diversos colorantes azoicos, entre los que destaca el
prontosil que se transforma en sulfanilamida.

Hidrólisis
• Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas
hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos.
Según el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser:
• Esterasas (enlace éster)
• Amidasas (enlace amido)
• Glucosidasas (enlace glucosídico)
• Peptidasas (enlace peptídico)

• Las hidrólisis de ésteres y amidas son las más representativas.
• En los microsomas hepáticos existen enzimas con actividad esterásica,
pero la hidrólisis de los ésteres a menudo ocurre en el plasma.

• La biotransformación
ACTIVAS
INACTIVAS
Metabolitos o casi a ninguna
acción
ENZIMATICOS

Reacciones de fase 2
• Muchos productos de la fase 1 no se eliminan con rapidez
Se someten a una reacción ; En la que un sustrato endógeno como
A.Aleixandre y M.Puerro , Velazquez Farmacologia básica y clínica , Panamericana , 18 Edición , pag 37
45
Acido glucoronico, acido sulfúrico,
acido acético , O aminoácido
Se combina con el grupo
funcional recién
incorporado para formar
un CONJUGADO POLAR

Reacciones de conjugación
• Combinación de droga + Sustancias Formadas en el organismo
CONJUGACIÓN
UNICA QUE OCURRE EN EL SISTEMA
ENZIMATICO MICROSOMAL HEPATICO
Ácidos que son
fácilmente
excretados en
riñón

Reacciones de conjugación
• Reacciones catalizadas por un conjunto de enzimas
Consisten en agregar un grupo polar de tamaño más grande a los productos de
las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los
grupos funcionales apropiados para ser substratos de reacciones de
conjugación.
47
La mayoría de ellas
localizadas en el
citosol.

Reacciones de fase 2
• Reacciones de conjugación
que por regla general inactivan al fármaco. ( Aumentan el tamaño de la
molécula)
Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1.

• Algunos casos el fármaco original ya tiene un grupo funcional en su
naturaleza que forma el conjugado de manera directa.
G.KATZUNG, Farmacologia básica y clínica , 12 edición Lange, pag 53 – 54
49

• Se incrementa la hidrosolubilidad , facilitándose en consecuencia su
secreción por la orina o la billis

• El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la
solubilidad en agua del xenobiótico.
51

Glucuronidación.
• agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del
tóxico.
La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del
grupo polar es el ácido UDP glucurónico.
52
Enzima en RE

Los compuestos glucuronidados seran muy solubles en agua y aparecen en la
orina y en la bilis.
Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta
enzima.

Sulfación
• De un grupo sulfato a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico.
Las sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol.
El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en
agua que se excreta en la orina.
54

Aminoacidación
unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente
glicina, y un carboxilo en el xenobiótico.
Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de
transporte del riñón reconoce al aminoácido.
Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46
56
indispensable que el
xenobiótico tenga un
grupo carboxilo.

MetilaciónDe un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las
metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-
adenosil-metionina).
Destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se
transforman en metabolitos que son menos tóxicos.
Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46
58
importante en la
transformación de compuestos
endógenos
forma parte en la biosíntesis de
varios aminoácidos y
esteroides.

Conjugación con glutation
• Tripéptido Glutamil-Cisteinil-Glicina
• Elevada concentración intracelular
• Detoxificación de xenobióticos o sus metabolitos electrófilos
• Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46

Acetilación
• Principal vía de metabolización para los grupos amino
• Mediada por acetilcoenzima A
Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición,
Editorial Oxford, pag 43-46

P450
Son las enzimas responsables del metabolismo de una gran
variedad de xenobióticos (fármacos, pesticidas, esteroides y
alcaloides) y de la degradación de sustancias producidas por el
propio organismo (esteroides, sales biliares, vitaminas liposolubles
A y D, alcaloides endógenos, etc.) de las que se han identificado
más de 2,000 isoformas.
Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005.pag 38

este sistema enzimático mas utilizado para el
metabolismo de los fármacos esta constituido
por enzimas exudativos del retículo
endoplasmico liso

• Las múltiples enzimas que comprenden el
sistema de CYP se divide en familias que a su
ves se subdividen en subfamilias de acuerdo
con la nomenclatura basada en secuencias de
aa y se expresa por numeración arábiga
- Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y
clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005. 1101,1102

CPY2D6
• Que representa aproximadamente el 2%de contenido
hepático participa en él metabolismos de 75 fármacos
entre los que se encuentran anti arrítmicos bloqueantes
B y una gran variedad de fármacos psicopáticos
• La cyp2d6 se localiza en el brazo largo del cromosoma
22 este gen es muy polimórfico y en la actualidad se han
localizado mas de 80 alelos
• - Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º
Edición. 2005.pag 1104,1106

- Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez.
Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005. pag 1110

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