1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento

Notas del editor

1. SIRT alivio del estrés inducido por la edad
2. Efectos positivos: hormesis y restricción calórica. La hormesis es un proceso por medio del cual un evento subletal conduce a la supervivencia (4). Biólogos evolucionistas demostraron que si se sometía a la mosca de la fruta a choques de calor de 30.58°C se incrementaba su tiempo de vida (5), observándose que el aumento de la lon- gevidad se asociaba con una disminución de la reproducción. Un ejemplo del potencial de hormesis en los mamíferos es el efecto de la restricción ca- lórica: los animales sometidos a una restricción calórica viven más tiempo que los alimentados ad-libitum y presentan enfermedades relaciona- das con el envejecimiento más tardíamente
3. Efectos positivos: hormesis y restricción calórica. La hormesis es un proceso por medio del cual un evento subletal conduce a la supervivencia (4). Biólogos evolucionistas demostraron que si se sometía a la mosca de la fruta a choques de calor de 30.58°C se incrementaba su tiempo de vida (5), observándose que el aumento de la lon- gevidad se asociaba con una disminución de la reproducción. Un ejemplo del potencial de hormesis en los mamíferos es el efecto de la restricción ca- lórica: los animales sometidos a una restricción calórica viven más tiempo que los alimentados ad-libitum y presentan enfermedades relaciona- das con el envejecimiento más tardíamente
4. El daño oxidativo se acumula a lo largo de la vida. El daño en DNA, proteínas y lípidos desempeña un papel importante en enfermedades tales como cáncer, ateroesclerosis, artritis y desór- denes neurodegenerativos Los radicales hidroxilo reaccio- nan con todos los componentes del DNA, da- ñando bases purínicas y pirimidínicas, además del enlace desoxirribosa
5. ROS: Sustancias reactivas de oxigeno
6. Figure 1 “Vicious cycle” of reactive oxygen species production, mito- chondrial DNA damage, mitochondrial DNA mutagenesis and further reac- tive oxygen species production. The cycle implies an exponential growth of reactive oxygen species (ROS) production and mitochondrial DNA (mtDNA) mutagenesis.
7. t RNA …ARN de transferencia ARNr robosomal
8. ROS: H2CO2: PEROXIDO DE HIDROGENO HO: RADICAL HIDROXILO…Oxida lípidos, ac nucleicos y aminoácidos Figure 1. Reactive oxygen species: production and protection. Schematic showing the major reactive oxygen species associated with cellular respiration. Blue arrows indicate detoxification mechanisms while red arrows indicate reactivity for each ROS. Figure 1. Reactive oxygen species: production and protection. Schematic showing the major reactive oxygen species associated with cellular respiration. Blue arrows indicate detoxification mechanisms while red arrows indicate reactivity for each ROS
9. Figure 3 Consequences of unrepaired DNA damage in the nucleus and in the mitochondria. Oxidative damage induces lesions in both nDNA (left) and mtDNA (right). Both nuclei and mitochondria possess DNA repair systems to deal with these lesions. However, cellular consequences of unrepaired damage to nDNA and mtDNA are different. While persistent damage in nDNA results in the activation of cell cycle checkpoints, growth arrest, senescence and death. In contrast, mtDNA molecules with unrepairable damage are simply degraded and new molecules are synthesized using intact molecules as templates. This figure uses Servier elements available under Creative Commons license (155).
10. SOD 2: superóxido dismuatasa Estas observaciones sugieren que sólo alterar la expresión SOD2 es insuficiente para reducir significativamente el estrés oxidativo celular, y que necesita ser modificado por desacetilación para funcionar a la actividad máxima. Además de SOD2, un número de antioxidantes tales como glutatión peroxidasa SOD1 y han demostrado ser acetil- ATED [7]. Es posible que estos antioxidantes también están regulados a través de desacetilación.
11. Fasting ayuno. Figure 4. Hyperacetylation and Mitohormesis. Theoretical model linking mitochondrial hyperacetylation to the generation of ROS and mitohormesis. Figura 4. hyperacetylation y Mitohormesis. Modelo teórico que une hyperacetylation mitocondrial a la generación de ROS y mitohormesis. Apoptosis o muerte celular programada: Proceso de desmantelamiento sistemático de los componentes clave de la célula a consecuencia de una cascada intracelular de pasos genéticamente programados Los ROS: especies reactiva de oxígeno son moléculas de señalización escenciales que se requieren para promover la salud y la longevidad
12. Se denomina transgénico a cualquier variedad de seres modificado mediante técnicas de ingeniería genética para que exprese genes de otros organismos.
13. NAD NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEOTIDO
14. NAD: NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEOTIDO STACs (small molecule sirtuin activators) pequeñas moleculas activadoras de sirtuinas AD ENF ALZHEIMER HD ENF HUNTINGNTON PD ENF PARKINSON
15. Señales nutricionales, el estrés oxidativo, la hipoxia, estrés genotóxico Las sirtuinas en el hígado, páncreas, músculo esquelético, tejido adiposo Sirtuinas Vascular: células endoteliales, células musculares lisas Sirtuinas renales: las células epiteliales tubulares, los podocitos, células mesangiales, las células intersticiales renales Mejora de la homeostasis de la glucosa, sensibilidad a la insulina, metabolismo de lípidos y colesterol Disminución del tono vascular La estimulación de las respuestas al estrés oxidativo, la síntesis de EPO mejorada, disminuye la reabsorción de sodio, la supresión de la señalización de TGF-β (EPO: eritropoyetina) Renoprotección renal Figura 2. Las sirtuinas protegen la salud renal. Se muestra una visión general de los procesos de sirtuinas reguladas con efecto positivo en la salud de los riñones. Señales nutricionales y las diferentes formas de estrés activan las sirtuinas en diferentes tejidos y tipos celulares. Esto da lugar a múltiples efectos locales y sistémicos, que son propensos a retardar el envejecimiento renal y el resultado en la protección renal.
16. igura 2. SIRT3 protege la estabilidad genómica para combatir el envejecimiento y el cáncer. Daño del ADN juega un papel causal en el envejecimiento y el cáncer. El daño activa "puerta de mantenimiento" supresores de tumores como p53, que protegen contra el cáncer, pero puede promover el envejecimiento. "Toma de Cuidado" supresores tumorales como SIRT3 protegen contra el daño del ADN, lo que puede resultar en la protección tanto contra el envejecimiento y el cáncer. El gen p53 o tp53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17
17. Figura 1. La restricción calórica activa SIRT3 para reducir el estrés oxidativo y combatir el envejecimiento. La restricción calórica promueve la actividad de SIRT3, que deacetylates SOD2 y IDH2, el aumento de la actividad de estas enzimas y dando como resultado el estrés oxidativo reducido. La disminución de estrés oxidativo conduce a un tipo reducido del envejecimiento.
18. Mitogen-activated signaling, cell growth and cell cycle pathways. (a) Cell growth and cell cycle progression. Mitogens and growth factors (GF) activate the Ras/ PI3K/Akt and Raf-1/MEK/ERK signaling pathways. Both pathways activate TOR through Tsc1. (The effects of MEK/ERK are indirect: MEK and ERK activate the pathway upstream and downstream of TOR). In turn, TOR stimulates protein synthesis and cell size growth. In addition, the Raf-1/MEK/ERK and PI3K/Akt pathways induce cyclin D1 (D1) expression, thereby initiating cell cycle progression. Thus, mitogens and growth factors stimulate both cell growth through TOR, and cell cycle progression through cyclin D and cyclin-dependent kinase (CDK). CDK drives the cell cycle and cell proliferation. Thus, cell growth is balanced by cell division. (b) Cell cycle arrest without growth arrest. Strong activation of Ras/Raf-1/MEK/ERK and other mitogen-stimulated pathways can induce p53, p21 and p16, inhibiting CDK and blocking the cell cycle. In addition, DNA damage (DD) and other inducers of p53, p21 and p16 block the cell cycle. When the cell cycle is blocked, the activated TOR pathway causes cell hypertrophy (size growth without cell division). Note that growth factor withdrawal causes cell quiescence when neither the mitogenic pathways nor TOR or CDK is activated (not shown).
19. target of rapamycin (TOR) inhibitor of mammalian TOR (mTOR, also known as mechanistic TOR) complex 1 (mTORC1).
20. mTOR: mecahismos target de ripamicina mTOR complex 1 (mTORC1) is activated by insulin and related growth factors through phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI(3)K) and AKT kinase signaling and suppressed by AMP-activated protein kinase (AMPK), a key sensor of cellular energy status. mTORC1 involved into promotion messenger RNA translation and protein synthesis through ribosomal protein S6 kinases (S6Ks) and 4E-BP protein, which in the hypophosphorylated form acts as a negative regulator of the cap-binding protein eIF4E. mTORC1 also stimulates lipid biosynthesis, inhibits autophagy, and through hypoxic response transcription factor HIF-1α regulates mitochondrial function and glucose metabolism. Rapamycin suppresses mTORC1 and also indirectly mTORC2 that leads glucose intolerance and abnormal lipid profile. Effects of biguanides and rapamycin on the senescence-associates secretory phenotype interfering with IKK-β/NF-κB – an important step in hypothalamic programming of systemic aging. Recent finding of suppressive effect of rapamycin on some parameters of brain aging in mice [7] and in senescence-accelerated OXYS rats [8] have shown that the drug controls multiple events related to aging.