BIOLOGIE

THÉMATIQUE
HORMONALE
À TAPER

La parathormone : apport dans la stratégie

diagnostique et thérapeutique
de l’hyperparathyroïdie primaire
Yvonne Fullaa,*, Xavier Bertagnab, Thierry Delbota, Didier Borderie f, Pierre Chaumerliacb, Frédérique Tissierc,
Bruno Richarda, Philippe Bonnichond, Paul Legmannc

RÉSUMÉ
SUMMARY
L défi
La définition
iti d de l’h
l’hyperparathyroïdie
th ïdi primaire
i i (HPT1) estt une hhypersécrétion
é éti
de PTH inadaptée à la calcémie et son diagnostic est biologique reposant Contribution of PTH in diagnosis and therapy
sur un dosage plasmatique concomittant de PTH et de calcium. L’apport strategy of primary hyperparathyroidism.
de la biologie dans l’HPT1 est primordial au niveau diagnostic, en bilan Primary hyperparathyroidism (PHP) is due to one
de base ou en test dynamique sous charge calcique pour les cas limites or more hyperfunctionning gland and the diagnosis
à PTH et/ou calcium plasmatiques subnormaux, pour un diagnostic dif- is biological with a high level of PTH in conjunction
férentiel avec les autres causes d’élévation de PTH. Le dosage des for- with hypercalcaemia. Contribution of PTH in dia-
mes bioactive et inactive de la PTH permettrait d’évaluer leur équilibre en gnosis is essential by a basal blood analysis, but
réponse à une régulation fine au niveau des organes cibles en fonction des in borderline cases with sub-normal plasma PTH
besoins physiologiques. La PTH apporte des informations complémentai- and calcium, an oral calcium load test could allow
res aux données morphologiques de l’imagerie parathyroïdienne : par la a differential diagnosis from other causes of high
détermination du contenu hormonal sur la ponction d’un nodule repéré à PTH. Determination of both bioactive and inactive
l’échographie confirmant la nature tissulaire en accord avec la cytologie, forms of PTH provides further informations about
et par le cathétérisme veineux étagé réalisé en radiologie vasculaire avec their balance in response to physiological require-
dosage immédiat de PTH permettant de dresser une cartographie de PTH ment at the target organs. Contribution of PTH is
à la recherche d’une zone de sécrétion maximale qui peut être associée complementary to morphological data from pa-
à un foyer repéré par échographie et scintigraphie préalables, ou scan- rathyroids imaging: with the hormonal response
ner ou IRM, et fournissant ainsi une « imagerie biologique ». L’association in samples from ultra-sound guided fine needle
imagerie-biologie constitue une méthode efficace pour localiser le secteur aspiration of nodules help to discriminate between
de présence de l’adénome parathyroïdien et surtout pour prouver l’im- parathyroid or thyroid tissue, and with the selective
portance de l’hypersécrétion. L’apport de la PTH à la chirurgie est essen- venous sampling in localizing a parathyroid nodule
tiel pour prouver l’efficacité du geste opératoire et décider rapidement by a PTH cartography in difficult cases showed by
des suites en cas d’échec grâce au dosage per-opératoire. Le contrôle imaging results with ultrasonography, scintigraphy,
postopératoire du couple PTH-Ca juge de la pertinence de l’ajustement TDM and MRI, giving thus a “biological imaging”
thérapeutique éventuel et doit être assuré à longue échéance. study. Association of imaging and biology could be
an efficient procedure allowing to localize an area
Parathyroïde – technique d’exploration – biologie – imagerie fonctionnelle – with a secreting abnormal parathyroid gland and
phlébographie – ponction – cinétique per-opératoire. specifically to demonstrate the level of PTH secre-
tion. Contribution of quick PTH assay can be a good
index of successfull or failed surgery of parathyroid
a Laboratoire de biophysique adenoma, and a guide for surgeon in immediate
b Service d’endocrinologie following strategy. The post-operative control of
c Laboratoire d’anatomo-pathologie PTH must be assumed in permanent follow-up of
d Service de chirurgie operated patients for their correct vitamino-calcium-
e Service de radiologie PTH balance with adjuvant therapy.
f Laboratoire de biochimie Parathyroid – investigation procedure – biology
Groupe hospitalier Cochin – Saint-Vincent-de-Paul – functional imaging – phlebography – punction –
Université Paris-Descartes intra-operative PTH follow-up.
27, rue du Fg Saint-Jacques
75679 Paris cedex14
1. Introduction
* Correspondance
yvonne.fulla@cch.aphp.fr Les parathyroïdes habituellement au nombre de 4 glan-
des d’environ 50 mg chacune sont situées normalement
article reçu le 13 février, accepté le 27 février 2009. derrière la thyroïde : les 2 glandes inférieures dites P III
© 2009 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. sont localisées en arrière du pôle inférieur de la glande

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 thyroïde, et les 2 glandes supérieures dites P IV sont L’exploration des parathyroïdes dans le cadre de l’HPT1
situées à la jonction entre le nerf récurrent et l’artère exige une approche multidisciplinaire associant les
thyroïdienne inférieure. services cliniques, les services d’imagerie, de chirurgie,
La parathormone (PTH) est le marqueur biologique des d’anatomo-pathologie et de biologie, afin d’assurer de
parathyroïdes. C’est une hormone polypeptidique de manière optimale la cohérence d’un circuit intégré allant
84 acides aminés qui participe à l’équilibre phospho- du diagnostic différentiel de l’HPT1 au traitement adapté
calcique comme principal régulateur endocrine. La PTH (figure 1). Le diagnostic biologique est posé dans les
est synthétisée dans les cellules parathyroïdiennes et services cliniques sur un bilan de base associant PTH et
sécrétée dans la circulation en réponse à une baisse de calcémie pour les cas simples ou après des tests dyna-
calcium plasmatique qui active la voie adénylate cyclase miques pour les cas limites à biologie sub-normale. La
via le récepteur sensible au calcium. La synthèse est prescription des examens de localisation ne peut être
sous la dépendance du gène codant pour la PTH situé faite que si l’HPT1 a été argumentée, allant de l’imagerie
sur le bras court du chromosome 11 et aboutit à un non invasive (échographie couplée à la scintigraphie,
précurseur de 115 acides aminés, la pré-pro-PTH qui scanner, IRM) jusqu’au cathétérisme veineux sélectif
est clivée en pro-PTH au niveau du réticulum endo- plus invasif réservé aux cas difficiles de première inten-
plasmique. La transformation en PTH 1-84 mature a tion ou de reprise chirurgicale après première chirurgie
lieu dans l’appareil de Golgi, puis la PTH est stockée infructueuse ou insuffisante. Les dosages de PTH appor-
dans les granules sécrétoires qui libèrent le contenu tent la preuve différentielle entre tissu thyroïdien et tissu
hormonal constitué de PTH entière et de fragments en parathyroïdien sur les ponctions de nodules repérés à
réponse à une baisse de calcium plasmatique [1]. Les l’échographie, à confronter aux données histologiques.
formes circulantes sont constituées de PTH entière 1-84 Ils mettent en évidence la zone et l’importance de la
et de multiples fragments C-terminaux. Le principal sécrétion hormonale sur une cartographie spécifique
fragment 7-84 décrit depuis longtemps et connu depuis pour une imagerie suspecte d’adénome ectopique ou
peu comme un antagoniste de la PTH 1-84 possède persistant ou récidivant. Selon les informations de l’ima-
une action propre hypocalcémiante [2]. Le dosage de gerie, le traitement chirurgical propose au patient une
la PTH est essentiel pour poser le diagnostic différen- stratégie opératoire optant pour une exploration cervicale
tiel de l’hyperparathyroïdie primaire (HPT1), et pour le unilatérale a minima sous anesthésie locale (AL) dans
suivi thérapeutique de l’HPT1 et de l’hyperparathyroïdie les cas de simple adénome bien localisé en position
secondaire (HPT2). orthotopique, ou une exploration cervicale bilatérale
Comment doser la PTH ? classique sous anesthésie générale (AG) pour les autres
Les dosages de PTH ont beaucoup évolué mais demeu- cas plus difficiles (adénomes ectopiques ou multiples,
rent variables selon les techniques et peuvent parfois hyperplasie des 4 glandes). Les opérations peuvent
poser des problèmes d’interprétation. être monitorées par un contrôle per-opératoire de PTH.
Quand doser la PTH ? Le profil cinétique de la PTH per-opératoire constitue
La PTH apporte des informations nécessaires au diagnos- le témoin objectif de l’efficacité du geste chirurgical,
tic, des informations complémentaires aux données de indiquant à l’issue de l’opération le succès ou l’échec
l’imagerie localisatrice, ajoutant une dimension biologique du traitement. Enfin le contrôle biologique postopéra-
fonctionnelle aux données morphologiques de l’image- toire évalue les besoins et l’ajustement d’un traitement
rie, et enfin des informations capitales sur le contrôle de vitamino-calcique éventuel afin d’éviter une remontée
l’efficacité du traitement chirurgical et postopératoire. de PTH évocatrice à tort de récidive.

2. Régulation
Figure 1 – Stratégie diagnostique et thérapeutique de l’HPT1,
une approche multidisciplinaire et équilibre PTH-calcium
associant clinique, imagerie, chirurgie et biologie.
Les glandes parathyroïdes sont régulées par les paramètres
contribuant à l’équilibre phospho-calcique de l’organisme.
Les deux principaux régulateurs de la sécrétion de PTH
sont le calcium ionisé et la 1,25(OH)2 vitamine D plasma-
tiques. Une baisse de la calcémie entraîne une élévation
de la PTH qui va agir sur trois organes cibles : l’os, le
rein et l’intestin, pour maintenir la calcémie stable dans
un intervalle de normalité très étroit (2,2 à 2,6 mmol/L).
Au niveau de l’os, la PTH agit sur la mobilisation de la
réserve calcique osseuse par augmentation de la résorp-
tion osseuse. Elle agit au niveau du rein en augmentant la
réabsorption tubulaire du calcium et en stimulant l’alpha-
hydroxylase rénale qui est responsable de la production
de 1,25(OH)2 vitamine D active. Au niveau de l’intestin,
la 1,25(OH)2 vitamine D favorise l’absorption intestinale
du calcium. Ces mécanismes contribuent à relever le

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 BIOLOGIE HORMONALE

niveau de la calcémie. A l’inverse une hypercalcémie et

Figure 2 – Les causes d’hypercalcémie.
une apport élevé de 1,25(OH)2 vitamine D vont inhiber la
sécrétion de PTH [1].
L’HPT1 est définie biologiquement par une élévation de
la PTH associée de façon inadaptée à une élévation de
la calcémie, en l’absence d’hypocalciurie [3]).
La sécrétion excessive de PTH entraîne donc une augmen-
tation de la résorption osseuse, de la réabsorption tubulaire
du Ca, et de l’absorption intestinale du Ca par stimulation
de la production rénale de 1,25(OH)2 vitamine D. Un dosage
de PTH ne peut être correctement interprété que dans un
bilan incluant les principaux paramètres intervenant dans
la régulation de l’équilibre phosphocalcique.
Les causes de l’HPT1 sont à plus de 85 % dues à un
adénome (simple ou multiple), à environ 15 % dues à
une hyperplasie et plus rarement dues à un carcinome
parathyroïdien. L’HPT1 peut être associée à une atteinte
polyendocrine dans 2 à 5 % des cas, la néoplasie endo-
crine multiple de 2 types : NEM I avec présence d’HPT1,
d’atteinte hypophysaire et pancréatique (Zollinger-Ellison),
et NEM II avec association d’HPT1, de phéochromocytome
3. Bilan biologique de base
et de cancer médullaire de la thyroïde. On observe souvent
Le diagnostic de l’HPT1 peut être posé sur un bilan
une hyperplasie des 4 glandes dans ces cas [1].
biologique de base et comprend une analyse de sang et
Les causes d’hypercalcémie sont nombreuses, mais seule
d’urines pour évaluer l’équilibre phospho-calcique, PTH,
l’hypercalcémie de l’HPT1 peut justifier une prescription
statut rénal et vitaminique D.
d’imagerie localisatrice en vue d’un traitement chirurgical
r Sang hépariné : créatinine, phosphore, Ca et protéines
(figure 2).
ou albumine (ou mieux Ca++).
r L’hypercalcémie d’origine endocrinienne de l’HPT1
r Sang EDTA : PTH.
représente la majorité des cas des patients ambulatoires
r Sang sur tube sec : 25(OH) vitamine D (il vaut mieux un
et la minorité des cas des patients hospitalisés. dosage reconnaissant la D2 et la D3), les paramètres du
r L’hypercalcémie d’origine néoplasique ou hypercalcémie remodelage osseux.
maligne (HM) représente la majorité des cas des patients r Urines des 24 h : créatinine, Ca, phosphore, clairance
hospitalisés et est due à une ostéolyse locale par des à la créatinine, taux maximal de réabsorption du phos-
métastases ou à l’action d’un composé proche de la PTH phore (TmPi).
dite PTH related peptide (PTHrp) qui possède les actions r Urine miction à jeun : créatinine, Ca, index de Nordin
de la PTH au niveau de ses récepteurs mais n’est pas (rapport Ca/Créat), paramètres urinaires de résorption
reconnu par les dosages spécifiques de PTH. La PTHrp osseuse.
est souvent associée à des tumeurs solides (ex : cancer Pour diagnostiquer une HPT1 franche, un simple bilan
de prostate) et à des lymphomes [1]. sanguin de base est suffisant évaluant simultanément la
r Il est possible mais rare de rencontrer une HM accompa- PTH 1-84 et le calcium ionisé (Ca++) ou à défaut le cal-
gnée d’une HPT1 : l’hypercalcémie persiste malgré un trai- cium corrigé (Ca) par le taux de protéines ou d’albumine
tement anticancéreux adéquat, et à l’inverse le traitement (il vaut mieux un calcium corrigé fiable et facile à doser
chirurgical de l’HPT1 ne corrige pas l’hypercalcémie si le qu’un calcium ionisé plus délicat à faire et réalisé dans
traitement anti-tumoral instauré se révèle inefficace. des conditions non maîtrisées avec fiabilité). Le position-
r L’hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne (HHF) nement du point sur un diagramme de la PTH (ordonnée)
est une pathologie génétique rare qui ne nécessite pas en fonction de la calcémie ionisée ou corrigée (abscisse)
les mêmes explorations morphologiques ni les mêmes permet de faire un diagnostic différentiel entre les diverses
traitements que l’HPT1 [4-5]. Il faut savoir la reconnaître, situations d’hypersécrétion de PTH et les diverses causes
grâce à l’évaluation d’une excrétion urinaire très basse d’hypercalcémie (figure 3).
de calcium. r HPT1 : hyperparathyroïdie primaire dans la zone en haut
r Les hypercalcémies iatrogènes dues à des agents exo- à droite de la zone normale à PTH élevée et Ca élevé.
gènes (thiazidiques, intoxication à la vitamine D ou à la r HM : hypercalcémie maligne dans la zone en bas à droite
vitamine A, thyrotoxicose, alcalins, …). Une attention de la zone normale à PTH basse et calcémie élevé.
particulière est accordée au lithium pouvant être respon- r HPT2 : hyperparathyroïdie secondaire à l’hypocalcémie
sable d’une HPT1. d’une insuffisance rénale ou d’une carence vitamino-calci-
r L’hypercalcémie des granulomatoses (sarcoïdose, tuber- que dans la zone en haut et à gauche de la zone normale
culose, …) peut être due à la production de 1,25(OH)2 à PTH élevée et Ca bas.
vitamine D, et ce dosage utile dans ce cas peut être infor- r PHOP : pseudo-hypoparathyroïdie, pathologie rare d’ori-
matif. gine génétique à PTH élevée mais inefficace (syndrome
r Les causes diverses d’hypercalcémie ne doivent pas de résistance à la PTH) et à Ca bas dans la zone en haut
être négligées : immobilisation, rhabdomyolyse, … à gauche de la zone normale.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 47

 Il est important d’évaluer le niveau vitaminique D et la
Figure 3 – Diagramme PTH-calcium corrigé.
calciurie des 24 heures afin de d’écarter une hyperpa-
rathyroïdie secondaire (HPT2) à une carence d’apport
vitamino-calcique qui pourrait être confondue avec une
HPT1 à calcémie faussement basse ou normale par écrê-
tage de l’hypercalcémie suite à cette carence d’apport.
Une créatininémie de base élevée ou une baisse de la
clairance à la créatinine permet de distinguer les cas
d’insuffisance rénale chronique responsable de l’HPT2 à
l’hypocalcémie. L’évaluation du statut osseux n’est pas
nécessaire pour poser le diagnostic d’HPT1, mais peut
contribuer fortement à la décision thérapeutique.
Le profil clinique de l’HPT1 a beaucoup évolué : à plus
de 80 % symptomatique avant 1970 surtout en signes
osseux ou rénaux (lithiases), ce sont les formes asymp-
tomatiques qui prédominent maintenant dans plus de
80 % des cas, avec des symptômes discrets proches des
signes du vieillissement (fatigue, diminution de la densité
osseuse, légère altération de la fonction rénale).
r HOP : hypoparathyroïdie iatrogène (chirurgie thyroïdienne Dans ces cas pauci ou asymptomatiques, la biologie
ou parathyroïdienne, irradiation cervicale), génétique auto- peut être franche et amener à un traitement indiscuta-
immun à PTH et Ca bas dans la zone en bas à gauche de ble. Mais pour les cas de biologie limite, des contrôles
la zone normale [6-7]. réitérés du bilan de base permettraient de suivre l’évo-
Le tableau I résume les variations respectives des princi- lution de pathologies frustres ou débutantes. L’impor-
paux paramètres selon les pathologies parathyroïdiennes tance des formes asymptomatiques et la relative len-
ou non parathyroïdiennes. teur à l’aggravation de la symptomatologie font qu’une

Tableau I – Variation des principaux paramètres.

Pathologies Ca(sang) P(sang) Créat(sang) PTH 25(OH) D 1,25(OH)2 D PTHrp Mg Calciurie Phosphaturie

HPT1 N variable N N

HPT1 frustre NH N N NH variable variable N variable N

HPT2 IRC variable N

HPT3 variable N

Hypercalcémie maligne N variable -

HyperCa iatrogènes N N variable - N

Carence vit.D-Ca N N variable N

Granulomatoses variable N N N variable N

Pseudo-hypoparathyroïdie N variable N
vérifier
Hypoparathyroïdie N variable N
Mg
HyperCa Hypocalciurie N N N variable N

Hypercalciurie idiopathique N N N variable N

Diabète phosphaté N variable N N

NH : normal-haut - N : normal

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 BIOLOGIE HORMONALE

thérapeutique chirurgicale lourde était d’indication

Figure 4 – Interprétation du test de charge calcique
restreinte. Les progrès de l’imagerie, la fréquence de
par voie orale pour une réponse normale.
l’adénome unique font que la chirurgie mini-invasive a
pris une place plus grande et autorise plus facilement une
attitude interventionnelle, d’autant plus que les conféren-
ces de consensus en 1990 revues en 2002 préconisent
un traitement chirurgical précoce afin de préserver le
capital osseux et la qualité de vie des patients atteints
d’HPT1 même frustres.

4. Bilan biologique
complémentaire
Les progrès technologiques de la biologie autorise une
détection de plus en plus précoce des signes biologiques
évoquant une HPT1 frustre ou débutante, à calcémie
et/ou PTH normale(s), dont le profil clinique est de plus
en plus asymptomatique.
Dans ces cas limites où la biologie est normale ou sub-
normale pour la PTH et/ou le Ca, des tests dynamiques
de stimulation par l’EDTA ou de freination par une charge
calcique orale permettent de différencier l’HPT1 frus- Le test de charge sur un sujet normal ou non HPT1 (figure 4)
tre [8] de l’hypercalciurie idiopathique [9] dont le trai- montre une montée de calcium d’environ 0,3 mmol/L dans
tement ne relève pas de la chirurgie. Le bilan calcique le sang au cours du temps après charge de 1g de Ca per-
est équilibré par les flux d’entrée et de sortie du calcium mettant de vérifier la validité du test et l’absence de fuite
d’une part [10], et par la mobilisation du calcium osseux calcique du pool sanguin. La mesure de la chute de PTH
d’autre part. Le test de charge calcique par voie orale en pourcentage de la concentration basale du t0 sous la
(test de Pak) est le plus fréquemment utilisé et permet barre de 70 % est classiquement considérée comme un
de révéler une altération dans l’équilibre PTH-Ca. Le freinage efficace de la PTH par la charge calcique et le
test évalue le degré d’autonomisation de l’HPT1 quand test freinable est considéré comme négatif dans les cas
elle existe, et permet en outre d’évaluer l’importance de de sujets à régulation PTH-Ca normale. Si la chute reste
l’absorption intestinale nette. au-dessus de la barre de 70 %, le test non freinable est
Le protocole classique étudie la variation de la PTH après dit positif dans les cas d’HPT1 autonomisée (les HPT1 ne
une charge par voie orale de 1 gramme de calcium élément sont pas toutes non freinables). La variation de la calciurie
sous forme de gluconate ou de glucono-lactate de calcium après soustraction du rapport de base à jeun (CaU/CréatU
rapidement biodisponible (le carbonate étant d’action plus ou Nordin) représentant la composante résorptive permet
lente allongerait la durée du test). Ce test est pratiqué d’évaluer l’absorption intestinale nette du Ca (normale
dans le cadre d’une hospitalisation de jour et réalisé sur entre 0,2 et 0,6 mmol/μmol).
prescription et sous surveillance médicale. Un exemple d’HPT1 non freinable (figure 5 gauche) par
la charge de Ca montre un profil de PTH plat avec une
chute de PTH au-dessus de 70 % d’inhibition et une
hyperabsorption calcique due à une production élevée
Test de charge de 1,25(OH)2 vitamine D sous l’action de la PTH élevée.
Après un traitement chirurgical efficace par ablation de
r j-3 : régime normocalcémique, normoprotidique
l’adénome parathyroïdien caractérisé à l’histologie, le
r j-1 : début recueil des urines de 24 h
patient présente une PTH élevée mais une calcémie plutôt
r j0 : fin recueil des urines de 24 h et jour du test
basse caractéristique d’une HPT2 à une carence calcique
- t0 : sang + urine à jeun (noter l’heure)
et vitaminique D. Le test postopératoire réalisé devant une
- 1g de Ca élément et une collation
ré-élévation de PTH fait la différence entre une récidive
- t1h : sang + urine (noter l’heure)
suspectée et une HPT2 à une carence d’apport calcique et
- t2h : sang + urine (noter l’heure)
vitaminique D mise en évidence par une hypocalciurie des
- t3h : sang + urine (noter l’heure)
24 h et un taux faible de 25(OH) vitamine D responsable
r Dosages
de l’hypocalcémie observée. Le test postopératoire mon-
- Sang : Ca, P, créatinine, protéines, PTH, 25(OH)
tre une freination efficace de PTH sous charge calcique,
et 1,25(OH)2 vitamine D, paramètres du remodelage
malgré une absence de montée calcique probablement
osseux (ostéocalcine, phosphatase alcaline osseuse,
crosslaps, …) due à une fuite vers l’os ou syndrome de faim osseuse
- Urine : Ca, P créatinine, TmPi, Nordin, paramètres parfois rencontré en postopératoire surtout si les signes
osseux (pyrridinolines urinaires) de résorption osseuse étaient importants en préopéra-
toire. Par ailleurs, l’absorption intestinale du Ca s’est aussi
normalisée (figure 5 droite).

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 49

 Figure 5 – Test HPT1 pré-opératoire et test HPT1 guérie 1 an postopératoire.

5. Les dosages de PTH harmonisée pour les différents dosages disponibles, ce qui
complique la comparaison inter-techniques. Les dosages
de PTH ont beaucoup évolué depuis les premiers dosages
Le dosage de la PTH a longtemps posé des problèmes
radio-immunologiques par compétition dits de 1re géné-
à cause de la diversité des fragments circulants plus ou
ration qui ne sont plus commercialisés aujourd’hui pour
moins reconnus par les réactifs spécifiques de chaque la pratique clinique. Les dosages de 2e génération de
technique d’immuno-dosage, ce qui entraînait une impor- type immunométrique à double anticorps reconnaissent
tante variabilité inter-techniques et surtout une difficulté le fragment 1-84 à 100 % et le fragment 7-84 entre 50
d’interprétation. De plus, la standardisation n’est pas et 100 %. Les récents dosages de 3e génération de type
immunométrique aussi utilisent des anticorps spécifiques
des premiers acides aminés et sont capables de reconnaitre
Figure 6 – PTH totale (ex : Intact Nichols). à 100 % la PTH 1-84 réellement intacte sans le fragment
7-84, mais ces dosages reconnaissent parfois une autre
molécule encore insuffisamment identifiée, appelée amino-
PTH ou des formes de PTH phosphorylées.
La disponibilité récente de ces nouveaux dosages per-
met d’évaluer séparément la PTH 1-84 strictement entière
(PTH bio-active) et la PTH tronquée 7-84 grand fragment
C-terminal (PTH inactive), et de calculer un rapport PTH active/
PTH inactive révélateur d’un équilibre adapté aux conditions
physio-pathologiques. Cet équilibre entre l’actif et l’antagoniste
pourrait apporter un éclairage nouveau sur la régulation fine
de la PTH au niveau de ses récepteurs [11-14].
La PTH 1-84 circule en présence de nombreux fragments
obtenus par métabolisme intra-cellule parathyroïdienne ou
métabolisme hépatique et l’élimination est différente pour
chaque forme. Les dosages de 2e génération (comme le
Dosage de 2e génération reconnaissant la PTH entière 1-84 et le fragment PTH 7-84
(PIN ou PTH inhibant l’adénylate cyclase). Les 2 étalons 1-84 (courbe bleue) et 7-84 dosage Intact PTH de Nichols disparu du marché aujourd’hui)
(courbe rouge) sont reconnus à 100 % de façon équimolaire et les 2 courbes reconnaissent également la PTH 1-84 et le fragment 7-84
d’étalonnage sont superposées.
de façon équimolaire (figure 6) fournissant des résultats

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 BIOLOGIE HORMONALE

de PTH totale incluant la partie 1-84 et la partie 7-84. Ces

Figure 7 – PTH bioactive ou 1-84 entière
résultats sont donc supérieurs aux nouveaux dosages qui
(ex : Whole Scantibodies-Cisbio).
ne reconnaissent que la PTH 1-84 strictement grâce à
des anticorps capables de se fixer sur les premiers acides
aminés N-terminaux (figure 7). La zone de normalité varie
donc en fonction du dosage utilisé (entre 10 et 65 ng/L pour
la PTH totale de nombreuses techniques reconnaissant les
2 fragments équitablement ou non).
Le fragment PTH 7-84 est intéressant à considérer, car il est
capable d’antagoniser l’action hypercalcémiante de la PTH
1-84 d’une part et d’autre part il possède une action propre
hypocalcémiante [3]. L’équilibre entre la PTH bio-active et les
fragments antagonistes pourrait caractériser les différentes
présentations cliniques de l’HPT1, les formes agressives
auraient une prépondérance de PTH active [15].
La description de ces fragments a été faite par de nom- Dosage de 3e génération reconnaissant strictement la PTH entière 1-84 et pas le fragment
PTH 7-84. La courbe d’étalonnage de la PTH 1-84 (bleue) est normalement croissante et
breux auteurs depuis plus de 20 ans : Silver en 1992 dans la courbe d’étalonnage de la PTH 7-84 (rouge) est plate.
le « Coe » [16] a décrit la persistance d’une sécrétion rési-
duelle de PTH non suppressible même par un taux élevé
suivi per-opératoire et pour le suivi postopératoire dont les
de Ca sérique ; Potts a observé qu’une augmentation de
contrôles de PTH sont encore insuffisants surtout lorsque le
Ca sérique entraînait une production de fragments ; Chorev
traitement chirurgical efficace a conclu à une guérison.
et Rosenblatt dans le « Bilezikian » [17] en 1994 a décrit
une possibilité de liaison sur le récepteur commun de la
PTH/PTHrp pour des fragments de structure analogue à la
6.1. Apport de la PTH
PTH avec perte des quelques premiers AA. Ces peptides au diagnostic de l’HPT1
tronqués agissent comme des antagonistes de la PTH par L’utilisation de la PTH au diagnostic est bien codifiée et
compétition sur son récepteur et ont été proposés pour permet rapidement le diagnostic de l’HPT1 associant une
une utilisation thérapeutique potentielle (HRCa, HPT 1°, PTH élevée et une hypercalcémie en bilan sanguin de
base. Un diagramme PTH et calcium ionisé ou corrigé (par
cancer parathyroïdien (KPT) et HPT 2°).
le taux d’albumine ou de protéines) permet le diagnostic
La PTH et ses fragments sont produits par la cellule PT et
différentiel de l’HPT1 des autres causes d’hypercalcémies
sécrétés dans la circulation suivant une régulation par le
(maligne, iatrogène, hypocalciurique, etc.) ou d’élévation
Ca++ via le calcium sensing receptor (CaSR). La régulation
de PTH (HPT2).
métabolique intracellulaire est faite par clivage enzymatique
La détermination du calcium ionisé exige des conditions
6-7 afin d’équilibrer la proportion de PTH active (CAP™) et
de recueil très strictes afin d’obtenir des résultats fiables.
de PTH antagoniste (CIP™) produite selon les contraintes
Le prélèvement doit être fait sur tube sec, sans garrot, et
physiologiques. Il semble qu’une régulation fine soit faite
envoyé rapidement pour être dosé dans un délai d’une
au niveau du récepteur de la PTH par liaison compétitive
heure dans des conditions d’anaérobie. L’hémolyse doit
au récepteur unique de la PTH/PTHrp sur la surface des
être évitée. Sans respect de ces conditions, le calcium
cellules cibles (os) et la présence importante de la PTH 7-84
ionisé obtenu peut être faussement élevé. Il faut normaliser
entraînerait une internalisation du récepteur de la PTH 1-84
le résultat à pH 7,4.
inhibant ainsi son action hypercalcémiante. La proportion
Le calcium corrigé par le taux de protéines ou le taux
respective d’agoniste et d’antagoniste permet de moduler
d’albumine est plus facile d’accès et de mesure plus robus-
la mobilisation du Ca osseux.
te. Son utilisation permet d’éviter les résultats de calcémie
Un simple taux de PTH total n’est pas représentatif du
en excès ou en défaut liés à un problème de protéines de
turn-over osseux : il est utile de faire la distinction entre
liaison du calcium.
une prédominance de PTH active ou de PTH inhibitrice.
- Ca corrigé par le taux de protéines :
Ces données nouvelles permettraient une meilleure stra-
Ca(Prot) mmol/L = (Ca total mmol/L) / ((1/60 x protéines
tification clinique des patients présentant des pathologies
g/L) + 0,55))
parathyroïdiennes.
- Ca corrigé par le taux d’albumine :
Ca(Alb) mmol/L = (Ca total mmol/L) + (1/40 (40 – albu-
6. Apport des dosages de PTH mine g/L))
Le diagnostic d’HPT1 avérée sous toutes ses formes peut
L’utilisation classique au diagnostic de l’HPT1 représente conduire à des explorations morphologiques localisatri-
environ10 % du marché de la PTH, par un bilan de base ces afin de bénéficier d’un traitement chirurgical adapté :
réalisable aujourd’hui partout et par un bilan dynamique HPT1 franche avec PTH et calcémie nettement élevée, ou
fait sous contrôle médical en hôpital de jour. L’utilisation HPT1 frustre mais symptomatique avec une biologie limite
majoritaire à 90 % du marché de la PTH concerne le suivi normale supérieure, ou HPT1 asymptomatique compor-
thérapeutique de l’HPT2 à l’insuffisance rénale chronique tant des critères entrant dans les recommandations des
(IRC). Des applications plus spécifiques dans le cadre de conférences de consensus récentes pour un traitement
l’HPT1 pourraient être préconisées à plus grande échelle chirurgical surtout par abord ciblé mini-invasif de plus en
pour l’imagerie biologique (ponction, cartographie), pour le plus recommandé [18].

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 51

 Figure 8a – Ponction 3 fois d’un Figure 8b – Ponction 2 fois à l’aiguille Figure 8c – Ponction à l’aiguille
nodule d’allure parathyroïdienne fine sans mandrin d’un nodule au fine avec mandrin d’un kyste
repéré à l’échographie, mais négative pôle inférieur droit caractéristique parathyroïdien supérieur gauche
à la scintigraphie au Mibi. d’une parathyroïde à l’échographie. suspecté à l’échographie.

La PTH est indétectable et la Tg est très importante dans La présence très importante de PTH signe la nature La présence très importante de PTH signe la nature
le liquide de ponction révélant la nature thyroïdienne du parathyroïdienne et la présence très importante de Tg parathyroïdienne et la présence moindre de Tg dénote
nodule. dénote la traversée du tissu thyroïdien pour atteindre l’efficacité du mandrin pour diminuer la prise du tissu
la parathyroïde. thyroïdien.

6.2. Apport de la PTH pas toujours en mesure de distinguer entre nodule thyroï-
à l’imagerie localisatrice dien et adénome parathyroïdien, surtout si celui-ci se trouve
Globalement, les marqueurs biologiques constituent un en situation intra-thyroïdienne, et de plus si le diagnostic
complément fonctionnel indissociable des données mor- d’HPT1 n’est pas évident, en présence d’une symptoma-
phologiques de l’imagerie. La complémentarité imagerie tologie frustre et sans réunir les critères retenus par les
et biologie présente des avantages indéniables pour le dernières conférence de consensus [18-19]. La recherche
patient en terme d’efficacité diagnostique et de contrôle de l’adénome se trouve compliquée si la thyroïde présente
thérapeutique. de nombreux nodules et le repérage échographique peut
L’HPT1 est due à la présence d’une ou plusieurs glandes s’avérer difficile. Une ponction écho-guidée par le médecin
pathologiques en situation orthotopique (région cervicale) échographiste de nodules cervicaux hypoéchogènes d’al-
dans la majorité des cas, mais parfois en situation ecto- lure parathyroïdienne permet de déterminer la nature thy-
pique cervicale ou médiastinale. La présence de glandes roïdienne (figure 8a) ou parathyroïdienne avec une aiguille
surnuméraires peut représenter un risque d’échec opéra- non mandrinée (figure 8b) ou avec une aiguille mandrinée
toire par omission, surtout si elles sont en plus en situa- (figure 8c), grâce à un dosage de thyroglobuline (Tg) et
tion ectopique. L’imagerie localisatrice en préopératoire de PTH sur le liquide de lavage de l’aiguille de ponction,
est une aide précieuse au geste chirurgical ciblé, dans la parallèlement à l’étude cytologique du matériel de ponction
mesure où elle peut orienter le chirurgien vers la position étalé sur lame. Les résultats des dosages sont parfaitement
de la lésion et lui indiquer le nombre. Dans la recherche de corrélés aux données de la cytologie, sauf en cas d’une
l’adénome parathyroïdien, l’échographie révèle une forma- insuffisance ou d’une absence de matériel tissulaire déposé
tion hypoéchogène, la scintigraphie un foyer hyperfixant, sur lame rendant la cytologie ininterprétable. Le dosage est
le scanner une image hyperdense et l’IRM une image en toujours contributif, sous réserve de ponction adéquate par
hypo ou en hypersignal. Le dosage de PTH peut rattacher l’échographiste, même en cas de ponction trop pauvre en
à ces images une dimension fonctionnelle en révélant une cellules. En calibrant le dosage par rapport à la quantité de
capacité de sécrétion dont l’importance peut être évaluée matériel tissulaire prélevé, il est possible d’évaluer l’impor-
et confrontée avec l’image repérée. tance du contenu sécrétoire du nodule.

6.2.1. Association échographie-cytologie-biologie 6.2.2. Cartographie de PTH : imagerie biologique

Les examens de localisation indiqués pour l’HPT1 compren- L’échographie est avantageusement couplée à la scinti-
nent en première intention l’échographie cervicale en raison graphie au Mibi pour gagner en efficacité de détection des
de sa facilité d’accès et de sa bonne spécificité vis-à-vis de adénomes multiples ou ectopiques. Dans ces cas difficiles
l’adénome parathyroïdien. Cependant, l’échographie n’est et aussi dans les cas où l’imagerie est peu contributive,

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 BIOLOGIE HORMONALE

en présence d’une HPT1 avérée, le cathétérisme veineux

étagé avec dosage immédiat de PTH constitue un exa- Figure 9 – Schéma de prélèvements veineux.
men d’aide à la localisation de l’adénome parathyroïdien
par cartographie de PTH. La biologie confirme la zone et
l’importance de la sécrétion de PTH sur repérage du foyer
ectopique médiastinal ou cervical profond par la scintigra-
phie au Mibi. C’est une méthode efficace pour localiser
le secteur de présence de l’adénome parathyroïdien et
surtout pour prouver l’importance de l’hypersécrétion
présente. Ce protocole est particulièrement utile dans les
cas de persistance ou de récidive d’HPT1 avant la reprise
opératoire.
La cartographie de PTH est utilisée depuis les années 1970
comme technique d’exploration des adénomes parathyroï-
diens avant l’avènement de l’imagerie médicale moderne
et a été décrite par de nombreux auteurs alors comme la
plus performante des méthodes de localisation [20-21-22].
Les prélèvements étagés réalisés en radiologie vasculaire
avec dosage immédiat de PTH révèlent une zone de sécré-
tion maximale qu’on peut associer à l’image repérée par Cartographie confirmant la sécrétion importante de PTH d’un adénome médiastinal
échographie et scintigraphie préalables, fournissant ainsi visualisé dans le médiastin par la scintigraphie au Mibi (échographie non contributive pour
une « imagerie biologique ». le médiastin).

Les prélèvements de sang sur tube EDTA (pour une meilleure

conservation de la PTH) sont réalisés après désinfection
cutanée et anesthésie locale par ponction grâce à un Figure 10 – HPT1 à PTH périphérique sub-normale et
cathéter introduit dans la veine fémorale commune droite. imageries négatives présentant un gradient net en faveur
Les prélèvements ont lieu au niveau des veines jugulaires d’une localisation inférieure droite.
internes droite et gauche, des veines thyroïdiennes (si
possible), du tronc brachiocéphalique, des veines sous-
clavières droite et gauche, et de la veine cave supérieure et
inférieure (figure 9). À la fin de l’examen, la PTH est dosée
immédiatement dans le plasma sur un automate d’immu-
noanalyse à délai de réponse court (environ 20-40 min) et
les résultats portés sur un schéma veineux ou mieux sur le
veinogramme du patient réalisé pendant le cathétérisme.
La qualité des informations dépend de la précision du
schéma de prélèvements.
La cartographie de PTH est proposée comme un examen
d’aide à la localisation dans les cas difficiles et avant
réintervention :
- imageries en faveur d’un foyer ectopique médiastinal avec
gradient retrouvé souvent au niveau de la veine cave supé-
rieure (figure 9), ou foyer ectopique cervical profond ;
- persistance ou récidive après échec chirurgical par cervi-
La chirurgie retrouve un adénome rétro-trachéal droit, avec un profil de PTH évoquant une
cotomie blanche, ou insuffisante en raison de la présence exérèse efficace.
d’adénomes multiples ;
- HPT1 avérée avec imageries discordantes ou non contri-
butives : une cartographie de PTH pourrait apporter un étant freinées par l’hypercalcémie présente. Cependant, un
complément d’information dans une stratégie décision- drainage controlatéral est possible, soit par variation ana-
nelle ; tomique individuelle, soit par modification postchirurgicale
- HPT1 persistante symptomatique diagnostiquée à PTH du trajet veineux, à l’origine des faux-positifs objectivant
normale avec imageries négatives : la mise en évidence un gradient d’un côté et la découverte de l’adénome de
d’un gradient important apporterait un argument à la déci- l’autre côté. Il est préférable de positionner les valeurs de
sion opératoire et une orientation localisatrice à la chirurgie PTH sur le veinogramme spécifique du patient afin d’évi-
(figure 10). ter les risques de faux positif par une indication erronée
La présence d’un gradient de concentration de PTH dans du gradient.
une région permet de latéraliser la source de sécrétion Le cathétérisme veineux étagé non hypersélectif explorant
mais ne fournit pas une localisation précise. L’importance les grosses veines est un examen peu invasif présentant de
du gradient indique la proximité de la source. En général, rares complications : des réactions mineures aux produits
le déversement de PTH est fait en aval et du côté ipsi- de contraste, des risques de thrombose veineuse dans les
latéral à la glande pathologique, les autres glandes normales 48 heures, des douleurs thoraciques, un risque d’embolie

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 // 53

 pourrait apporter des informations rapides et participer à
Figure 11 – Cinétique de PTH per-opératoire indiquant
succès ou échec du geste chirurgical. la prise de décision au décours de la chirurgie : on peut
évoquer la notion de biologie interventionnelle.
En raison d’une demi-vie courte (quelques minutes), la
PTH chute de plus de 50 % du taux basal après ablation
de l’adénome responsable de la sécrétion, les autres
glandes normales étant freinées par l’hypercalcémie.
La cinétique de PTH est particulièrement utile pour une
intervention a minima sous anesthésie locale (AL) ciblée
sur l’adénome repéré au préalable par l’imagerie : selon
le profil indiquant le succès chirurgical par une chute
rapide de PTH dans la zone normale, ou l’échec par
une PTH non normalisée, la cinétique per-opératoire
constitue une aide à la décision du chirurgien en faveur
d’une reprise opératoire sous anesthésie générale (AG)
avec exploration complète qui peut être immédiate ou
différée (23-24-25).
On distingue trois types de profil cinétique de PTH
per-opératoire (figure 11). Un profil classique de suc-
pulmonaire exceptionnellement. Une cartographie hyper- cès opératoire montre une chute importante de la PTH
sélective beaucoup plus précise en localisation pourrait avec normalisation durable à j+1, si le statut vitamini-
explorer les petites veines thyroïdiennes, mais l’examen que D préopératoire était normal et maintenu normal en
serait plus long et plus délicat. postopératoire. La cinétique de PTH reste élevée en
La cartographie de PTH est reconnue comme la méthode plateau en cas d’échec opératoire, soit par une cervico-
la plus efficace pour localiser un adénome parathyroï- tomie blanche (pas d’adénome retrouvé), soit par abla-
dien, surtout pour démontrer l’hypersécrétion, et vient en tion d’un premier adénome non dominant ou d’un kyste
complément des techniques d’imagerie classiques (écho- parathyroïdien et persistance de l’adénome sécrétant.
graphie, scintigraphie au Mibi, TDM, IRM). Une chirurgie insuffisante est mise en évidence par une
cinétique biphasique : l’ablation du premier adénome
6.3. Apport de la PTH sécrétant objective une chute importante de PTH dans
à la chirurgie parathyroïdienne la zone normale, puis une remontée de la PTH au-dessus
La PTH en suivi per-opératoire des parathyroïdectomies de la zone normale dans l’heure suivant cette ablation
est le témoin objectif de l’efficacité du geste chirurgical et signale la présence en place d’un deuxième adénome
apporte la preuve immédiate de la guérison ou de la per- sécrétant responsable de la PTH élevée. La normalisation
sistance de l’HPT1. Le dosage de la PTH sur prélèvements de la PTH survient après la chute du deuxième adénome
per-opératoires ou sur ponction des éléments réséqués et se maintient à distance s’il n’y a pas d’autre adénome

Figure 12 – Concordance cinétique de PTH et données histologiques.

À gauche : cinétique d’échec après ablation d’un nodule caractérisé comme thyroïdien à l’histologie et repéré comme un adénome par l’imagerie.
À droite : cinétique d’échec après une 1re ablation sous AL d’une parathyroïde caractérisée comme normale à l’histologie et cinétique avec chute de PTH
caractéristique de succès après une 2e chirurgie programmée d’après le 1er profil d’échec et ablation d’un adénome à cellules principales.

54 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411

 BIOLOGIE HORMONALE

présent, et si le statut vitamino-calcique est maintenu

Figure 13 – Utilité d’un contrôle permanent PTH-Ca
normal après la chirurgie. en postopératoire.
Les cinétiques de PTH sont bien corrélées aux don-
nées histologiques. Deux exemples de confrontation
biologie-histologie permettent de vérifier que l’analyse du
tissu enlevé correspond aux variations de PTH. Le premier
décrit une chirurgie inefficace ciblée sur un faux positif
de l’imagerie couplée échographie-scintigraphie concor-
dante et qui enlève un nodule thyroïdien dont l’ablation
ne peut pas entraîner une chute de PTH et pour lequel
l’histologie apporte la preuve d’un tissu thyroïdien avec
expression positive de Tg et négative de PTH (figure 12
gauche). Le deuxième exemple montre une première
chirurgie ciblée par l’imagerie sur une glande un peu
augmentée de volume mais considérée après ablation
comme normale à l’examen histologique ultérieure, avec
reprise rapidement décidée au vu de la 1re cinétique de
PTH non normalisée ; la réintervention objective un profil
de succès après l’ablation de l’adénome responsable
que l’histologie confirmera ensuite à cellule principale
(figure 12 droite).
Les dosages de PTH et de Ca sont très utiles au suivi
postopératoire des parathyroïdectomies pour le monito-
rage d’un traitement vitamino-calcique éventuel en vue
d’éviter une remontée de PTH. Le contrôle permanent
de l’équilibre PTH-calcium-vitamine D juge de la néces-
sité d’un ajustement thérapeutique vitamino-calcique et
permet de distinguer les HPT2 aux carences vitamino-
calciques faciles à corriger des récidives ou persistances
vraies d’HPT1 qui nécessitent une reprise chirurgicale au
prix d’une ré-exploration biologique et morphologique La cartographie de PTH associée aux données morpho-
complète décrite (figure 13). logiques réalise efficacement une imagerie biologique
préalable à la chirurgie des cas difficiles ou des reprises
opératoires.
7. Conclusion La cinétique per-opératoire est un excellent indice de
l’efficacité du traitement chirurgical.
La PTH est l’hormone parathyroïdienne responsable de Les dosages de PTH utilisés spécifiquement en cinétique
l’équilibre phosphocalcique mettant en jeu une régulation pour l’HPT1 peuvent donc contribuer à l’efficacité diagnos-
physiologique complexe exigeant un ensemble de para- tique et thérapeutique. Ils permettent un gain de temps,
mètres pour une interprétation correcte. d’examens complémentaires et de durée d’hospitalisation,
Les dosages de PTH ont été considérablement améliorés et surtout ils contribuent à éviter une angoisse du patient
et simplifiés mais demeurent encore variables par manque par une réponse précise et rationnelle à l’issue de son
de standardisation uniforme. traitement chirurgical : échec ou succès.
Conflit d’intérêt : aucun.

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