LES HEMOPATHIES MALIGNES

.1. Définition :

Les hémopathies malignes sont l’ensemble des cancers développés aux

dépens du tissu hématopoïétique et des organes lymphoïdes. Ce sont
des proliférations anormales d’origine médullaire ou périphérique de
cellules sanguines matures (responsables d’hémopathies d’évolution
lente ou chronique) ou immatures (entraînant les hémopathies
d’évolution rapide ou aigue). Au plan nosologique, elles se répartissent
en leucémies aigues (LA), en syndromes myéloproliféatifs (SMP) et en
syndromes lymphoprolifératifs (SLP). (Sawadogo, 2009)
.2. Classification des hémopathies malignes :
Les principales variétés d’hémopathies malignes, telles qu’elles ont été
proposées par la classification de l’organisation mondiale de la santé
(OMS) qui distingue les proliférations des précurseurs lymphoïdes
comprenant les lymphomes de Hodgkin et les lymphomes non
hodgkiniens soit B, soit
 Les hémopathies malignes des proliférations des précurseurs de la
lignée myéloïde comprenant les syndromes myéloprolifératifs
chroniques, les syndromes Myélodysplasiques, les syndromes
intermédiaires entre ces deux états et les leucémies aiguës, des
néoplasies histiocytaires et à cellules dendritiques et enfin
mastocytoses. (Bruneau et Canioni, 2017).
classification des néoplasmes lymphoïdes
classification des néoplasmes myéloïde.
Les syndromes myéloproliféatifs :
Groupe de maladies chroniques caractérisées par une prolifération clonale et maligne
affectant une cellule souche myéloïde sans blocage de maturation.
Leur diagnostic repose sur l’étude cytologique du sang et de la moelle, la
cytogénétique, la biologie moléculaire. L’histo-pathologiste interviendra dans l’étude
de biopsie médullaire osseuse ou de biopsie de localisations extra médullaires (peau,
foie, etc.). Elles se caractérisent par l’accumulation sanguine et médullaire de cellules
différenciées :
- granuleuses : leucémie myéloïde chronique (LMC)
- érythroblastiques : polyglobulie primitive (P Vaquez)
- mégacaryocytaires : thrombocytémie essentielle (TE)
Ces SMP possèdent des caractéristiques communes :
 La possibilité d’hyperproduction de toutes les lignées myéloïdes.
Absence d’atteinte quantitative ou qualitative de la lignée lymphoïde.
 La fréquence de la splénomégalie isolée sans atteinte ganglionnaire associée.
 Les formes évolutives de passage d’une maladie à une autre.
 Risque de thrombose par augmentation de la viscosité sanguine.
 Ces affections chroniques peuvent évoluer vers une leucémie aiguë (LA). (Molinaa,
Audounia, 2001)
Schéma représente les syndromes myéloproliféatifs. (Copyright © 2021 JOHN LIBBEY EUROTEXT, jle.com
 Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) :
Est une hémopathie maligne acquise rare. Un trouble myéloproliféatifs malin associé
au chromosome Philadelphie, résultat d'une mutation spécifique fusionnant le gène
BCR du 6 chromosome 22 avec le gène ABL du chromosome 9. Et caractérisé par la
présence d’une anomalie cytogénétique acquise clonale.(6) (Rea, Cayuela,).
L'incidence mondiale de la LMC est de 1 à 2 cas pour 100 000 adultes.(MD et Isaac DO
2021).

Polyglobulie primitive (maladie de Vaquez) (PV) :

Est définie par une hyperproduction prédominant sur la lignée érythrocytaire, le terme
de polyglobulie désignant une augmentation de la masse des globules rouges
(augmentation de leur nombre et/ou de leur volume), qui s’accompagne d’une
élévation du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite. Une augmentation modérée du
taux de globules blancs (hyperleucocytose) ou du taux de plaquettes (thrombocytose)
est parfois associée. (Garfield, 2011)
L'incidence de la maladie de Vaquez paraît être de l’ordre de 1 cas pour 100 000
habitants par an. (Najman, 2017)
Thrombocytémie essentielle (TE) :
La thrombocytémie essentielle (TE) fait partie des syndromes
myéloproliféatifs (SMP), ou néoplasies myéloprolifératives (NMP)
Philadelphie-négatives.(Molinaa, Audounia, 2001). Est définie par une
hyperproduction prédominant sur la lignée mégacaryocytaires. Elle est
évoquée devant une augmentation du taux de plaquettes
(thrombocytose). Une augmentation modérée du taux de globules
blancs (hyperleucocytose) est parfois associée.
Son incidence annuelle est évaluée à 1,5/100 000. (10)(Costello et al,
2020).
Les syndromes lymphoprolifératifs :
Représentent un groupe relativement hétérogène d’hémopathies
malignes dans lesquelles les cellules B et T matures, ainsi que d’autres
cellules de lignées similaires, telle que les cellules NK, sont affectées.
L’intérêt de les regrouper réside dans leur procédure diagnostique
commune, qui conduit à l’indentification de la population maligne,
basée sur des symptômes cliniques et biologiques.) (Sotto 1999).
On distingue:
Les lymphomes:
Les lymphomes sont définis par une prolifération maligne des cellules lymphoïdes
ganglionnaires et constituent un groupe très hétérogène d'hémopathies caractérisées
par
L’aspect de leurs cellules, leur phénotype et leur vitesse d'évolution. On distingue les
lymphomes hodgkiniens anciennement appelé (maladie de Hodgkin ou MH) et les
lymphomes non hodgkiniens (LNH). (Questel, 2011).
 Le lymphome de Hodgkin (HDK) :
Est une prolifération maligne du système lymphatique observée surtout chez l’adulte
jeune. Il se différencie des lymphomes non hodgkiniens par la présence de cellules
caractéristiques, appelées cellules de Reed-Sternberg. Incidence : 2–4 cas/100 000
habitants/an. (Arock et al 2008)
 Les lymphomes malins non hodgkiniens (LNH):
Correspondent à un regroupement hétérogène d’entités tumorales d’origine
lymphoïde, que l’on distingue de la maladie de hodgkin. Ces syndromes
lymphoproléfiatifs rassemblent un grand nombre d’entités morphologiques distinctes,
de présentation clinique et de pronostic variables, répondant différemment au
traitement. Incidence: 10–12 cas/100 000 habitants/an. La distribution par âge et par
sexe ainsi que l’incidence et le taux de mortalité varient en fonction de la pathologie
en cause.(Reyes, 2000).
Myélome multiple (MM) :
Le myélome multiple (MM) est caractérisé par une prolifération maligne
de cellules B matures (plasmocytes) produisant une paraprotéine
monoclonale en excès (protéine M). (15)(Berlier et Erard, 2013).

 Leucémie lymphoïde chronique (LLC) :

LLC est une tumeur caractérisée par une accumulation de lymphocytes
B monoclonaux. Les cellules s'accumulent dans la moelle osseuse, les
ganglions lymphatiques, le foie, la rate et parfois d'autres organes. (16)
(Kantarjian et O'Brien)
Leucémie aigüe :
Les leucémies aiguës sont des affections monoclonales malignes
graves du tissu hématopoïétique, caractérisées par l’arrêt de
différenciation et la prolifération incontrôlée dans la moelle de
précurseurs hématopoïétiques (dites blastes). La prolifération de ces
cellules immatures va entraver l’hématopoïèse physiologique.Ces
proliférations se développent dans la moelle osseuseavec un passage
dans le sang et les autres organes hématopoïétiques (rate,
ganglions...) ou non hématopoïétiques (peau, gencives, SNC)
Il existe deux principaux types de leucémies aiguës selon la nature du
précurseur atteint : la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et la
leucémie aiguë myéloïde (LAM).(Costello et al, 2015).
La leucémie aigüe réalise une urgence diagnostique et thérapeutique.
Le caractère aigue est défini par l'apparition rapide des signes
cliniques ou biologiques, le caractère létal par les complications
qu’elles engendrent.
L’épidémiologie :
Les hémopathies malignes sont des maladies relativement rares, en
dehors des lymphomes non hodgkiniens qui, occupe la première place
dans les hémopathies malignes avec uneaugmentation de l’incidence
annuelle de 3 % à 4 % les plaçant au septième rang des cancers les plus
fréquents.
Environ deux tiers des hémopathies malignes sont des hémopathies
lymphoïdes (lymphome de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens).
Les taux d’incidence standardisés sur la structure d’âge de la population
mondiale (TSM) varient selon le type d’hémopathie maligne considéré
et le sexe. Les hémopathies malignes sont plus fréquentes chez l’homme
sauf pour la thrombocytémie essentielle. Le ratio hommes/femmes des
taux d’incidence (TSM) varie de
0,9 pour la thrombocytémie essentielle à 5,0 pour le lymphome à
cellules du manteau ou la leucémie à tricholeucocytes. (Le Guyader-
Pêyrou et al, 1990-2018)
Les études épidémiologiques françaises montrent une augmentation
des taux d’incidence chez l’homme et chez la femme de la plupart des
hémopathies malignes. Entre 1980 et 2005, il existe chez l’homme une
augmentation annuelle des LMNH de 2,7 %, du MM de 2,2 %, des
leucémies aiguës de 0,9 % et des leucémies lymphoïdes chroniques
(LLC) de 0,6 %. Chez la femme, les augmentations annuelles sont
respectivement de 2,9, 1,8, 0,9 et 1,2 %. Cependant ces études ne
permettent pas de connaître l’incidence des différents sous types de
leucémies aiguës (lymphoïdes ou myéloïdes), LMNH, SMP et SMD et
leurs variations au cours du temps.(Troussard, 2009)
En 2018, le nombre de nouveaux cas d’hémopathies malignes en France
métropolitaine est estimé à 45 000 (25 000 chez l’homme et 20 000
chez la femme), soit 12 % des nouveaux cas de cancer. Environ deux
tiers des cas sont des hémopathies lymphoïdes (lymphome de Hodgkin
(LH) et lymphomes non hodgkiniens). Cinq entités représentent 53% des
nouveaux cas d’hémopathies malignes : le myélome
multiple/plasmocytome (5 442 nouveaux cas), le lymphome diffus à
grandes cellules B (LDGCB) (5 071), les syndromes myélodysplasiques (4
735), la leucémie lymphoïde chronique (LLC) / lymphome
lymphocytique (4 674) et les leucémies aigües myéloïdes (LAM). (Le
Guyader-Peyrou 1990-2018)
En Algérie, Les études épidémiologiques réalisées par la société
algérienne d’hématologie et de transfusion sanguine (SAHTS) ont
montré qu’annuellement, plus de 6000 nouveaux cas d’hémopathies
malignes de l’adulte sont diagnostiquées en Algérie, cela représente
12% environ de l’ensemble des cancers. Le taux est évidemment plus
élevé si on inclue les cas de pédiatrie. (19) (Pr Malek Benali, 2016).
L’évaluation de leur fréquence, selon l’enquête épidémiologique
réalisée en 2013 dans 13 services d’hématologie montre que les
lymphomes non hodgkiniens (LNH) occupent la première place et
représentent 24%, suivis avec 1544 cas de lymphomes recrutés (dont
1018 cas)
De lymphome non hodgkinien, 526 cas de lymphome hodgkinien) avec
un l'âge moyen des patients au diagnostic de 44,9 ans. Le sexe masculin
était prédominant avec un sexe ratio H / F de 1,33.(20)(ZEGGAI, S 2016).
Suivis des leucémies aiguës (LA) qui représentent 18% et du myélome
multiple (MM) avec 15,5%, la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
représente 8,5%, et la leucémie myéloïde chronique (LMC) 7%, les
autres syndromes myéloprolifératifs 10 chroniques 5% et les syndromes
myélodysplasiques (MDS) 4,5%.(La presse médicale, 2017)
Prévalence et l’incidence des hémopathies malignes (revues-ufhb-ci.org)
Prédisposition génétique :
Bien qu'il existe de multiples prédispositions aux hémopathies malignes,
les évaluations des syndromes cancéreux héréditaires (SCH) sont sous-
performées par la plupart des hématologues / oncologues. Les critères
d'initiation de l'évaluation SCH sont mal définis et les résultats des tests
génétiques pour les hémopathies malignes héréditaires n'ont pas été
systématiquement rapportés. (Courtney D et al, 2016)
Les deux grands types de prédisposition génétique sont :
 Celle à déterminisme monogénique, liée à une mutation germinale
unique transmise de façon mendélienne (autosomique dominante,
récessive ou liée à l’X). La mutation est de faible fréquence dans la
population générale mais a une forte pénétrance (grande probabilité de
développer la maladie si l’on a une mutation germinale d’un gène
impliqué dans la pathologie). C’est le seul type de prédisposition
recherché actuellement en pratique clinique.
Le deuxième type de prédisposition est celle à déterminisme complexe
qui est liée à un ensemble de variants mutationnels très peu délétères
individuellement. Ces variants sont de faible pénétrance mais ont une
haute fréquence dans la population.
En hématologie, on apprécie de plus en plus la base génétique de
certains syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire (IMH) tels que
l'anémie de Fanconi (AF) et les syndromes des télomères, y compris la
dyskératose congénitale (DC). 3 Les syndromes IMH ont été
diagnostiqués de manière caractéristique chez les enfants, bien
qu'environ 10% des patients atteints d'AF et une majorité de patients
atteints du syndrome des télomères courts soient diagnostiqués comme
des adultes. Malgré les implications thérapeutiques critiques telles que
l'évitement des agents de réticulation de l'ADN, les schémas
thérapeutiques de haute intensité et l'information sur la sélection
appropriée des frères et soeurs pour la greffe de cellules souches (SCT),
l'évaluation HCS chez les patients atteints d'hémopathies malignes est
généralement sous-explorée, en particulier chez les adultes.
Au cours de la dernière décennie, près d'une douzaine de
syndromes de prédisposition à la leucémie héréditaire et au
syndrome myélodysplasique (SMD) de l'adulte ont été définis
en outre, parmi les patients ayant de solides antécédents
familiaux de tumeurs hématologiques malignes qui sont
testés pour des syndromes de prédisposition héréditaire
actuellement connus, beaucoup n'ont pas de cause génétique
identifiable, ce qui suggère que d'autres loci pathogènes
restent à découvrir.(Courtney D et al, 2016).
Les facteurs de risque des hémopathies malignes :
Le milieu professionnel :
Les hémopathies malignes sont des pathologies rares dont l'origine professionnelle est
probablement sous-estimée. Le benzène et les radiations ionisantes sont les seuls
toxiques professionnels dont le potentiel leucémogène est reconnu. Ainsi, les
leucémies survenant dans le cadre d'une exposition professionnelle à ces toxiques
sont inscrites aux tableaux des maladies professionnelles et sont, à ce titre,
indemnisables. Des incertitudes demeurent en ce qui concerne d'autres toxiques
(oxyde d'éthylène, pesticides, champs électromagnétiques, agents infectieux) pour
lesquels des études épidémiologiques complémentaires doivent se poursuivre.
Il existe des incertitudes concernant l'induction d'hémopathies malignes par d'autres
composés comme les pesticides, l'oxyde d'éthylène, le formaldéhyde, certains solvants
organiques, les champs électromagnétiques ou les agents infectieux.
La constatation de taux de mortalité par hémopathie maligne est élevée chez
les agriculteurs, Les produits phytosanitaires (herbicides et insecticides) sont
associés à l’apparition de lymphomes non hodgkiniens, de leucémies
lymphoïdes chroniques, et myélomes multiples.
En 2006, la Ligue contre le cancer estimait, qu'en France, environ 10 % des
leucémies sont d'origine professionnelle (soit 200 cas par an environ). En
Europe, la leucémie d'origine professionnelle est globalement estimée à 5 %,
mais avec des variations importantes selon les pays : ainsi, en Finlande, qui
possède un registre national du cancer bien documenté sur les expositions
professionnelles, cette fraction est estimée à 18,5 %. Aux États-Unis, la part des
leucémies professionnelles chez les hommes est estimée à 10 %. Questel,
2011)
Traitement:
Les pathologies malignes en hématologie sont sensibles aux
traitements, spécialement chez les enfants. Plusieurs traitements
peuvent être envisagés, ils dépendent en grande partie du caractère
aigu ou chronique de l’installation de l’hémopathie mais aussi de la
lignée hématopoïétique concernée (lymphoïde ou myéloïde), du stade
de différenciation à l’origine du processus malin et de l’état du patient.
(23)(Caruba et Jaccoulet, 2015).
 La chirurgie en plus de son apport dans la confirmation du diagnostic
par le biais de biopsie exérèse d’une adénopathie ou d’un tissu en vue
d’une étude histologique, la chirurgie permet dans certaines situations
une résection totale de la tumeur.
 La radiothérapie : qui utilise des rayons ou des particules de haute
énergie pour détruire les cellules cancéreuses. La chirurgie et la
radiothérapie sont des traitements locaux du cancer, c’est-à-dire qu’ils
agissent localement sur les cellules cancéreuses de l’organe atteint ou
dans les ganglions
La chimiothérapie : un traitement chimique qui vise à détruire
les cellules cancéreuses. Il consiste à utiliser des médicaments (par
injection dans un site implantable le plus souvent ou dans une veine)
qui agissent sur toutes les cellules cancéreuses, même sur celles qui
n’ont pas été détectées par les examens d’imagerie.
La thérapie ciblée : un médicament qui cible un récepteur ou un
mécanisme précis des cellules cancéreuses.
 La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) :
qui consiste en une injection de cellules souches sanguines pouvant
provenir d’un donneur (allogreffe) ou du patient lui-même
(autogreffe).
La chimiothérapie dans le traitement des hémopathies malignes :
La chimiothérapie constitue la pièce angulaire à la base du traitement
conventionnel des hémopathies malignes. Les progrès considérables
observés ces 30 dernières années permettent d’obtenir des taux de
rémission supérieurs à 70 %, toutes pathologies hématologiques
malignes confondues, même si ces résultats diffèrent sensiblement
en fonction des pathologies (60 % pour les leucémies aiguës
myéloblastiques et plus de 90 % pour certaines formes de leucémies
aiguës lymphoblastiques et le lymphome de Hodgkin. (Morizet,
2008).
Le déroulement d’une chimiothérapie :
Le déroulement du traitement est soigneusement planifié selon un
protocole établi par l'équipe médicale en fonction de la situation du
patient. Le médecin prend en charge le patient en remettant un
calendrier qui détermine le lieu et les jours de traitement, ainsi que les
noms des médicaments utilisés.
La durée totale du traitement est variable. Il se déroule soit de façon
continue, tous les jours pendant une période donnée, soit par cures
successives. Chaque cure est suivie d'une période de repos qui permet
au corps de récupérer. (Morizet 2008).

Les molécules de chimiothérapies:

Le choix des médicaments de chimiothérapie est adapté en fonction du
type de l’hémopathie ; les protocoles adoptés résultent de l’association
de plusieurs molécules de chimiothérapies tels que :
Les antis métabolites : Sont des agents cytotoxiques, donc Leur
mécanisme d’action est sous-tendu par le concept d’inhibition de la synthèse
des constituants de l’ADN, l’objectif étant d’empêcher les cellules de réaliser la
réplication de l’ADN. Ce sont des analogues structuraux, d’une part, des bases
puriques et pyrimidiques (ou des nucléosides correspondants) et, d’autre part,
des coenzymes foliniques :
Les analogues des purines : La 6-mercaptopurine (Purinéthol®), la 6-
thioguanine (Lanvis®) et l’azathioprine (Imurel®) sont des analogues structuraux
des purines. La 6-mercaptopurine, une fois activée en nucléotide, inhibe la
synthèse de l’ADN et de l’ARN en entrant en compétition avec les bases puriques
endogènes au niveau de la synthèse de l’ADN.(Buxeraud et al, 2014).
Les analogues pyrimidiques : 5 fluorouracil, Tegafururacil, capecitabine, cytarabine
(Aracytine®), .... Etc.
Les antifolates : capables d’inhiber les réactions de synthèse de ces mêmes
composants, réactions qui utilisent les coenzymes foliques lors des nombreuses étapes. Même si
de nombreux anti métabolites sont anciens (méthotrexate, certains ont été récemment mis sur
le marché, comme la gemcitabine et le pémétrexed. Des nouveaux analogues sont en
développement dans le domaine de l’hématologie : clofarabine, nélarabine, azacitidine et
décitabine ont été récemment approuvés pour le traitement de leucémies et/ou des syndromes
myélodysplasiques.(Lansiaux, 2011). Les agents alkylants : Font partie d’une des plus anciennes
classes de médicaments en chimiothérapie. Ils ont une action directe sur l’ADN en ajoutant
d’un groupement alkyle sur les bases puriques et pyrimidiques de l’ADN induisant la mort
cellulaire.(27)(Ben Abid et al, 2007) comme les moutardes azotées (Cyclophosphamide),
Nitrosé-urées (lomustine).....etc.
La bendamustine en association avec les deux principes précédents : La bendamustine
est un agent cytotoxique qui combine des effets anti métabolites et alkylants. Cette particularité
lui confère une moindre résistance croisée avec les autres agents cytotoxiques. Elle traite en
première ligne de LLC et en monothérapie le lymphome non hodgkinien.(L. Monassier, 2012)
Les intercalants de l’ADN : Se placent dans les sillons de l’ADN et forment un
complexe trimérique entre le médicament, l’ADN et la topoisomérase de type II.
Cette formation concourre au blocage de la transcription. Les deux chefs de file de
cette famille sont les anthracycline comme l’adriamycine et la daunorubicine.
(Robert, 2007)
 Molécule ayant une action sur le fuseau mitotique : Il existe un certain nombre de
molécules chimiques qui peuvent être considérées comme des poisons du fuseau
mitotique. C’est le cas des taxanes ou de la colchicine. Ces molécules bloquent la
polymérisation ou la dépolarisation des microtubules.(Merlin, 2008)
 Inhibiteur de tyrosine kinase : Les tyrosines kinases sont des enzymes qui jouent
un rôle majeur dans la signalisation cellulaire en aval des facteurs de croissance.
Elles assurent le transfert d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate
(ATP) vers une protéine effectrice impliquée dans de nombreux processus de
régulation cellulaire. Les inhibiteurs de tyrosine kinase se fixent de manière
compétitive sur les sites de liaisons de l’ATP et bloquent ainsi l’activation des sites
tyrosine kinase. comme l’imatinib (Glivec®), le nilotinib ( Tasigna®) , le sunitinib
(Sutent®), le sorafénib (Nexavar®) et le dasatinib (Sprycel®).(Brice, 2005).
Les anticorps monoclonaux : Ils sont utilisés seuls ou en
association avec la chimiothérapie conventionnelle, ont permis une
amélioration considérable des taux de réponse thérapeutique et un
allongement important de la survie des malades. Rituximab ou
Mabthera® un anti cd20
MabCampath® ou alemtuzumab anti cd 52
Adcetris® ou Bruntuximab vedotin un anti cd Bastian, 2015)
Corticoïdes : Dans les hémopathies malignes, ils constituent le
traitement de base grâce à leurs effets anti-inflammatoires,
antiémétiques et immunosuppresseurs. Les pathologies traitées par
cette classe thérapeutique sont la leucémie aiguë lymphoblastique
(LAL), la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le lymphome de Hodgkin,
le lymphome non hodgkinien et le myélome multiple.
Les effets secondaires de la chimiothérapie :
Les cellules cancéreuses ne sont pas seulement attaquées par des
médicaments de chimiothérapie, mais aussi des cellules saines à
renouvellement rapide sont à risque d’attaque comme les cellules du
tube digestif, les cellules à l’origine des cheveux et des poils, des
cellules sanguines produites par la moelle osseuse (les globules blancs,
les globules rouges et les plaques sanguines). C’est pourquoi la
chimiothérapie provoque parfois des effets secondaires :
vomissements, inflammation de la bouche (mucine) ou aphtes,
nausées, diarrhée ou constipation, perte temporaire des cheveux
(alopécie), fatigue, leuco-neutropénie, anémie ou thrombopénie.
(Caruba et Jaccoulet, 2003)
La surveillance de la chimiothérapie :
Pendant le traitement, la chimiothérapeute est régulièrement
surveillée par l’équipe médicale et paramédicale. Le médecin traitant
supervise l’état d’avancement du traitement, vérifie l’apparition
d’effets secondaires immédiats et au besoin, propose des traitements
symptomatiques.
Un calendrier de surveillance est établi par le médecin après le
traitement afin d’effectuer des
tests de surveillance qui conviennent à chaque patient (examen
sanguins, examens radiologiques). L’efficacité de la chimiothérapie est
conditionnée par une surveillancerégulière et appropriée.((Pezet et
Gamelin, 2013)
MERCI DE VOTRE ATTENTION