4. ¶
Le pouvoir pathogène des bactéries s’exprime lors des différentes étapes du processus pathologique :
• adhésion : étape obligatoire, le plus souvent au niveau des
muqueuses, qui met en jeu des interactions entre des protéines de surface, telles que les adhésines bactériennes (pili,
fimbriae, microbial surface components recognising adhesive
matrix molecules [MSCRAMMs]) et des récepteurs cellulaires ou
des récepteurs aux protéines matricielles de type fibronectine,
laminine, collagène [2, 3] ;
• invasion : pénétration dans les cellules de l’hôte. Les bactéries
invasives (Salmonella sp., Shigella sp. ou Listeria monocytogenes
par exemple), induisent un processus d’endocytose soumis à
un déterminisme génétique, chromosomique ou plasmidique
variable selon les espèces bactériennes permettant leur
pénétration intracellulaire [3] ;
• échappement aux mécanismes de défense de l’hôte : anatomique, comme la capsule chez Streptococcus pneumoniae ou
Neisseria meningitidis inhibant la formation de C3 convertase
et la phagocytose ; synthèse d’enzymes de détoxification
(catalase, superoxyde dismutase) ; sialylation du lipooligosaccharide inhibant la fixation de la C3 convertase,
chaîne latérale du lipopolysaccharide inhibant la lyse par le
complexe d’attaque membranaire ; multiplication intracellulaire (Mycobacterium tuberculosis, Brucella sp., Legionella
pneumophila, Chlamydophila sp., Rickettsia sp.), principalement
dans les macrophages, permettant l’échappement aux polynucléaires neutrophiles [3] ;
• synthèse de toxines : cytolysines, toxines formant des pores
(streptolysine O de Streptococcus pyogenes, listériolysine O de
L. monocytogenes, leucocidine de Panton et Valentine chez
Staphylococcus aureus) entraînant une rupture membranaire et
l’apoptose cellulaire par pénétration d’eau et d’ions calcium ;
AB-toxines pénétrant dans le cytosol de cellule hôte (toxines
botulique et tétanique, shigatoxine) ; toxines actives sur des
récepteurs de surface cellulaire (superantigène de S. aureus qui
peut recruter jusqu’à 50 % des cellules inflammatoires).
Notons que la pathogénicité de certaines bactéries réside
exclusivement dans la synthèse de toxines (Bacillus anthracis,
Vibrio cholerae, Corynebacterium diphteriae) [3] ;
• multiplication bactérienne : systèmes de captation du fer [3] ;
• réactions d’hypersensibilité (rhumatisme articulaire aigu et
streptocoque du groupe A, érythème noueux) [3, 4].
Le pouvoir pathogène des virus est dû à leur pouvoir cytopathogène qui peut aboutir à la destruction des cellules ou à
l’inactivation de leur fonction. Le processus de base de l’infection virale est l’expression du cycle réplicatif du virus dans une
cellule. Pour ce faire, le virus doit s’introduire dans l’hôte, entrer
en contact et pénétrer dans les cellules sensibles, se répliquer, se
répandre dans les cellules adjacentes, causer des dommages
cellulaires, induire une réponse immunitaire chez l’hôte. Enfin,
il pourra être éliminé du corps de l’hôte, établir une infection
persistante ou tuer l’hôte, puis de nouveau être libéré dans
l’environnement. Dans certains cas, l’excrétion virale est
impossible et l’hôte devient une impasse pour le microorganisme (virus de la rage) [3].
Le pouvoir pathogène des champignons est en relation avec
leur pénétration intratissulaire, en particulier les champignons
se multipliant sous forme filamenteuse et provoquant destruction tissulaire et réaction inflammatoire [3].
Le pouvoir pathogène des parasites est lié à leur multiplication intracellulaire et au site de cette multiplication pour les
protozoaires : macrophages pour Leischmania sp., hématies pour
Plasmodium sp. Pour les métazoaires, il est lié au cycle de
migration dans l’organisme à la phase initiale et au site de
fixation des vers adultes [3].
Par ailleurs, les parasites disposent également de moyens leur
permettant d’échapper au système immunitaire de l’hôte. Il
existe en effet une grande variabilité antigénique au sein d’une
même espèce parasitaire (Plasmodium sp., Trypanosoma sp.) et les
antigènes varient au cours du cycle parasitaire, nécessitant une
adaptation permanente mais retardée du système immunitaire.
De plus, certaines protéines parasitaires perturbent le fonctionnement immunitaire optimal (diminution des réponses prolifératives lors de l’infection par Trypanosoma sp. par exemple).
Ainsi, dans la majorité des parasitoses humaines, la chronicité
est la règle. L’immunité est le plus souvent non stérilisante mais
permet une résistance progressive limitant la prolifération de
l’agent pathogène malgré les réinfestations [3].
■ Hôte
L’hôte réagit par la mise en place de ses facteurs de défense.
Les premières barrières mises en jeu sont physicochimiques :
la peau intacte est imperméable pour la plupart des agents
infectieux. Fransicella tularensis, agent de la tularémie, semble
être la seule bactérie capable de la franchir, alors qu’une
effraction même minime devient une porte d’entrée pour la
plupart d’entre elles. L’écoulement des liquides biologiques
(urines, sécrétions bronchiques qui assurent un drainage
permanent) et les substances chimiques (lysozyme dans la
salive, pH acide de l’estomac) jouent également un rôle
important [3].
Si peu d’agents infectieux peuvent traverser la peau intacte,
beaucoup pénètrent à travers les épithéliums des tractus digestif
ou urogénital. D’autres peuvent infecter les voies aériennes
supérieures et le poumon. Quelques-uns, comme Plasmodium sp.
ou le virus de l’hépatite C, ne peuvent infecter l’hôte que s’ils
pénètrent directement dans le sang.
À la suite de l’agression, les différents processus de la réaction
immunitaire entrent en jeu. Les moyens de défense sont
schématiquement d’abord non spécifiques, c’est-à-dire actifs sur
plusieurs types de pathogènes, puis spécifiques, c’est-à-dire
adaptés à l’agresseur. L’immunité innée ou non spécifique est la
première ligne de défense contre les micro-organismes. Elle est
conservée entre les espèces et a pour rôle de faire la distinction
entre le soi et le non-soi infectieux. La réponse engendrée est
constante dans le temps (absence de mémoire immunologique)
et joue un rôle majeur dans la stimulation de l’immunité
acquise. Un délai est nécessaire pour que celle-ci se mette en
place de façon efficace (Tableau 1). Dans chacun de ces deux
systèmes, il existe des moyens de type humoral, et des moyens
de type cellulaire (Tableau 2). Ainsi, parmi les défenses humorales non spécifiques on peut citer les cytokines, l’interféron,
etc., et pour les défenses spécifiques la création des anticorps [5].
Les moyens de défense cellulaire non spécifiques sont essentiellement représentés par la phagocytose et ce qui touche à la
réaction inflammatoire ; les moyens spécifiques plus complexes
sont représentés par des phénomènes induits par des cellules
immunocompétentes dont une expression est l’hypersensibilité
retardée.
Ces différents éléments agissent de façon conjointe et si
possible harmonieuse et synergique : l’immunité cellulaire ne
fonctionne convenablement qu’avec l’appui de l’immunité
humorale et réciproquement [6, 7].
La réaction inflammatoire joue également un rôle important
en assurant l’afflux de cellules sanguines, la vasodilatation,
l’apport de facteurs humoraux au sein d’un foyer infectieux. Elle
tend à circonscrire le foyer infectieux [5].
Tableau 1.
Mise en place de la réponse immune.
Immunité
innée
Reconnaissance de l’agent
infectieux par des effecteurs
préexistants
Induite
Immunité
adaptative
Immédiate 0–4 h
4–96 h
Recrutement local d’effecteurs,
activation et reconnaissance
> 96 h
Transport de l’antigène, reconnaissance par T et B naïves,
prolifération
5. ¶
Tableau 2.
Effecteurs de la réponse immune.
Tableau 4.
Les récepteurs toll-like et leurs ligands.
Immunité
Non spécifique
Spécifique
Récepteur toll-like
Ligand
Micro-organisme
Humorale
Système du complément
Immunoglobulines
TLR1
Tri-acyl lipopeptides
Bactéries, mycobactéries
Opsonisation
Chimiotactisme
TLR2
Pathogènes divers
Bactéries à Gram positif
Acides lipoteichoïques Bactéries à Gram positif
Libération des médiateurs de
l’inflammation par les mastocytes
Lipoarabinomannane
Glyco-inositolphospholipides
Lymphocytes B
Polynucléaires éosinophiles
Lymphocytes T
(immunité antihelminthique)
TLR3
Trypanosoma cruzi
Levures
ARN double brin
Virus
LPS
Bactéries Gram
Protéine F (fusion)
VRS-
TLR5
Flagelline
Phagocytes mononucléaires macrophages
Bactéries à Gram
négatif
TLR6
Di-acyl-lipopeptides
Mycoplasmes
Cellules NK (immunité
antivirale)
TLR7 et 8
ARN simple brin
Virus
TLR9
ADN hypométhylé
Bactéries
TLR10
Ligand inconnu
Polynucléaires basophiles et
mastocytes (réaction inflammatoire, contrôle des réactions
immunitaires)
Tableau 3.
Principales cytokines impliquées dans la réponse immune.
Cytokines
Cellules productrices
Fonctions essentielles
IL-1a et b
Monocytes, macrophages,
lymphocytes, cellules
épithéliales
Activation des cellules T
IL-2
Cellules TH1
Activation pluricellulaire
IL-4
Cellules TH2
Production d’IgE
IL-5
Cellules T
Facteur de croissance des
éosinophiles
Prolifération et sécrétion
des cellules B
IL-6
Monocytes, cellules endothéliales, cellules T
Production d’Ac
IL-8
Macrophages, cellules
épithéliales
Chimiotactisme
IL-12
Monocytes, macrophages,
lymphocytes B
Promotion des cellules
TH1 productrices d’IL-2 et
d’INFc
INFa
Leucocytes
Défense antivirale
INFc
Lymphocytes T CD4 et CD8, Défense antivirale, activacellules NK activées
tion des macrophages
TNFa
Macrophages, cellules
épithéliales
Activation de nombreux
types cellulaires
TGFb
Cellules T, macrophages
activés
Action temps-dépendante
sur les cellules T, B et NK
(activatrice puis inhibitrice)
Ainsi, la réaction immunitaire (Tableau 3) se déroule en
plusieurs étapes [7] :
• reconnaissance et perception de l’agent infectieux par les
cellules épithéliales, endothéliales et les cellules du système
immunitaire, aboutissant à la libération de médiateurs,
chimiokines et cytokines ;
• recrutement des polynucléaires, macrophages, lymphocytes et
amplification ;
TLR4
Neisseria meningitidis
Mannanes
Polynucléaires neutrophiles
(immunité antibactérienne)
Mycobactéries
Porines
Cytokines
Cellulaire
Lipoprotéines
Peptidoglycane
Lyse des bactéries à Gram positif, des virus enveloppés, des
cellules infectées
• exécution : kinines, protéases, espèces réactives de l’oxygène,
monoxyde d’azote, cytokines (INFc, TNFa) aboutissant à une
destruction tissulaire locale et à des effets systémiques
pouvant aller jusqu’au choc septique.
Les micro-organismes sont perçus et « identifiés » par leurs
PAMP (pathogen-associated molecular patterns) grâce aux PRR
(pathogen recognition receptors). Les PAMP représentent la
signature moléculaire d’une classe de pathogènes : LPS pour les
bactéries à coloration à Gram négatif, glycolipides pour les
mycobactéries, acides lipoteichoïques pour les bactéries à
coloration à Gram positif, mannanes pour les levures et ARN
double brin pour les virus.
Les PRR sont subdivisés en trois catégories :
• sécrétés : ils fonctionnent comme des opsonines (par exemple
mannose binding lectines, complément) ;
• récepteurs endocytiques : endocytose des pathogènes et
acheminement aux lysosomes, processing des antigènes (par
exemple récepteurs mannose des macrophages) ;
• récepteurs de signalisation : ils activent les voies de signalisation permettant l’expression des gènes responsables de la
réponse immunitaire (par exemple récepteurs toll-like ou TLR,
Tableau 4).
Les TLR identifiés à ce jour chez l’homme sont au nombre
de dix. Ils sont spécifiques d’un type de pathogène et
jouent un rôle de médiateurs de la réponse immunitaire en
induisant une réaction inflammatoire par la voie du NF-jB,
une réponse adaptative et la résolution de l’inflammation par
l’apoptose [8, 9].
Face à une telle diversité du monde microbien, les réponses
immunitaires doivent également être diversifiées et adaptées
à chaque type d’infection. Le lieu de l’infection et la nature
de l’agent infectieux déterminent le type de réponse immunitaire qui sera mis en jeu. Les réponses immunitaires sont
fondamentalement différentes selon qu’elles s’adressent à des
pathogènes extracellulaires ou intracellulaires [3, 7]. En présence de micro-organismes extracellulaires, de nombreuses
bactéries, de champignons et de parasites de grande taille se
localisant dans les tissus, les liquides biologiques ou d’autres
espaces extracellulaires, le système immunitaire s’applique à
détruire le microbe et neutraliser ses produits. En réponse à
6. ¶
■ Facteurs modifiant la relation
hôte-parasite
des micro-organismes intracellulaires, des virus, certaines
bactéries et certains protozoaires, le système immunitaire doit
reconnaître et détruire les cellules infectées grâce à la reconnaissance de l’absence de marqueurs du soi ou de la modification des marqueurs du soi. Deux options se présentent
alors : la destruction par les cellules T cytotoxiques des
cellules infectées, ou l’activation de la cellule infectée pour
l’armer contre le pathogène. C’est le cas notamment lorsque
des cellules T auxiliaires sécrètent des cytokines qui activent
les macrophages et les amènent ainsi à détruire les microorganismes qu’ils ont phagocytés.
Selon le stade de l’infection, les micro-organismes peuvent
être successivement extracellulaires ou intracellulaires, de sorte
que différents mécanismes de protection entrent en jeu à
chaque stade du processus infectieux.
Des situations sont susceptibles de perturber l’équilibre en
faveur du parasite. Ainsi, tous les déficits immunitaires congénitaux (immunité humorale et/ou cellulaire), les déficits acquis
naturellement (cancer, collagénose, diabète, etc.) ou artificiellement (corticothérapie, traitement immunosuppresseur, traumatisme postopératoire, altération de la microflore par des
antibiotiques à large spectre, etc.) peuvent engendrer un état
d’immunodépression plus ou moins sévère avec des conséquences différentes selon le type de déficit en cause [4].
Ainsi, l’immunité cellulaire T-dépendante est un élément
essentiel de la défense contre les infections à Candida sp.,
Cryptococcus neoformans ou Histoplasma capsulatum, et rend
compte de l’importance des pathologies engendrées chez
les sujets infectés par le VIH. La phagocytose par les polynucléaires neutrophiles et les macrophages joue un rôle important
dans la protection contre Candida sp. et Aspergillus sp., d’où
les infections graves et systémiques observées au cours des
déficits quantitatifs ou qualitatifs (granulomatose chronique
familiale).
Cet équilibre peut aussi être modifié artificiellement cette fois
en faveur de l’hôte, et ce de façon différente :
• soit préventivement par la vaccination : l’acquisition d’une
immunité spécifique permet une action immédiatement
efficace contre le parasite s’il vient à infecter l’organisme ;
• soit à titre curatif, moins par l’utilisation de l’apport de
moyens de défenses comme les gammaglobulines par exemple, que par l’utilisation d’anti-infectieux : antibiotiques,
surtout, antiviraux, antiparasitaires ou antifungiques.
Leur emploi, à condition d’être bien adapté, permet d’aider
les moyens naturels de défense de l’hôte en agressant le
parasite. De même, l’ablation d’un foyer infecté par un geste
chirurgical œuvre dans le même sens. Mais il importe d’insister
sur un fait fondamental : une guérison complète n’est le plus
souvent possible que grâce à l’existence des défenses immunitaires de l’hôte. Les meilleurs anti-infectieux ne peuvent souvent
permettre qu’une amélioration, une guérison apparente et une
stérilisation incomplète. Le sida a permis de bien démontrer ces
données. La baisse progressive de l’immunité entraîne la
résurgence des agents opportunistes jusque-là contrôlés par
l’immunité des sujets infectés par le VIH. Un traitement
spécifique permet en général de contrôler l’infection, mais le
plus souvent le risque de rechute persiste et justifie le traitement
d’entretien (ou de prophylaxie secondaire). Seule une remontée
de l’immunité assurée par une thérapeutique antirétrovirale
efficace peut assurer une régression de ce risque de résurgence
infectieuse. De fait, les traitements antirétroviraux assurant une
restauration immunitaire aboutissent à un contrôle des infections opportunistes en les prévenant ou en permettant leur
régression.
■ Relations hôte-parasite
L’interaction entre un hôte et un micro-organisme est
dynamique : chaque protagoniste agit pour augmenter ses
chances de survie.
Le corps humain contient normalement des milliers d’espèces
bactériennes, ainsi qu’un plus petit nombre de virus, de
champignons et de protozoaires, et à chaque individu correspond un spectre particulier d’espèces et de souches [3]. Il s’agit
pour la plupart de commensaux qui constituent la microflore
normale, ce qui signifie qu’ils vivent en harmonie avec
l’homme sans causer de dommages. La relation hôte-parasite est
symbiotique lorsqu’elle engendre un avantage pour le germe et
pour son hôte (synthèse de vitamine K par certaines bactéries
du tube digestif).
Certains parasites sont pathogènes mais leur action est parfois
inhibée grâce à la compétition de la microflore normale.
Dans certaines circonstances, les organismes de la microflore
normale et les agents infectieux saprophytes peuvent devenir
eux-mêmes pathogènes et sont alors qualifiés d’opportunistes.
Ces micro-organismes ont un mode de vie non invasif dû aux
limitations de leur environnement normal. S’ils sont soustraits
à ces restrictions et introduits dans le sang ou les tissus, ils
peuvent entraîner une maladie mais c’est le plus souvent chez
un hôte compromis qu’ils ont un pouvoir pathogène.
Ainsi, selon l’état d’équilibre entre le parasite et son hôte, on
peut constater un certain nombre de situations spontanées,
exprimant la relation hôte-parasite [3].
La situation de porteur sain est celle où le pathogène
n’exprime pas sa virulence, ou reste inhibé par l’hôte. Aucune
pathologie ne se manifeste, mais un risque de transmission à
autrui peut exister. Cet autrui, lui, pourra exprimer cette
relation différemment et être soumis à une pathologie. Il existe
ainsi de nombreux porteurs sains de bactéries potentiellement
pathogènes telles que le streptocoque du groupe A, principal
responsable de l’angine érythémateuse, le méningocoque, agent
de la méningite cérébrospinale, ou encore le pneumocoque.
La situation de porteur asymptomatique est celle où le germe
est partiellement contrôlé par l’hôte. L’expression clinique
n’existe pas. Pourtant, pour quelques pathogènes, des lésions
peuvent se développer : elles se manifesteront éventuellement
plus tardivement. C’est par exemple le cas lorsqu’un agent
infectieux peut entrer dans un état de latence de sorte qu’il n’y
a ni perte de l’agent, ni symptôme apparent chez l’hôte [10].
Cette latence peut être intermittente (HSV1) ou quiescente
(VZV).
L’expression clinique d’une maladie est la troisième possibilité : l’incubation correspond alors au temps nécessaire pour que
le pathogène se soit suffisamment installé, multiplié, et pour
qu’il déclenche des symptômes sur un organisme qui se laisse
initialement déborder. C’est au moment où les moyens de
défense sont devenus efficaces que l’évolution tend vers la
guérison. Dans l’hypothèse inverse, l’évolution est plus ou
moins rapidement défavorable.
Toutes les transitions possibles peuvent exister dans ce
schéma.
■ Conclusion
La relation hôte-parasite régit donc l’ensemble de la pathologie infectieuse, dans toutes ses modalités, spontanées ou
modifiées par des facteurs extérieurs naturels ou non. Sa
compréhension peut aider à la prise en charge des problèmes
d’infectiologie, quotidiens en pratique courante.
.
■ Références
[1]
[2]
Casadevall A, Pirofski L. Host-pathogen interactions: the attributes of
virulence. J Infect Dis 2001;184:337-44.
Klemm P, Schembri MA. Bacterial adhesins: function and structure. Int
J Med Microbiol 2000;290:27-35.
9. ¶
libération de nouvelles particules virales en tous points identiques au virion initial. Pour le diagnostic virologique, la détection des virus s’oriente donc vers plusieurs cibles [1, 2] : les
particules virales libres d’une part, les molécules virales intracellulaires d’autre part, ce dernier contingent regroupant à la fois
des composants structuraux présents dans les virions et des
composants non structuraux (protéines, ARN messagers) retrouvés uniquement dans les cellules infectées. Les propriétés
biochimiques des composants viraux et les caractéristiques de
réplication intracellulaire constituent par ailleurs les fondements
actuels de la classification des virus.
Infection de l’organisme humain
À l’échelle de l’organisme humain, les virus pénètrent à
travers une effraction cutanée ou une muqueuse et se multiplient à proximité de la porte d’entrée. L’infection peut rester
localisée autour de ce site primaire de multiplication ou se
généraliser par voie sanguine, lymphatique ou nerveuse [3]. Dans
le cas d’une infection généralisée, l’organe cible, dont l’atteinte
est à l’origine des signes cliniques de la maladie, est le plus
souvent à distance du site primaire de multiplication. L’excrétion virale qui va conduire à l’infection d’autres individus se
produit à partir du site primaire ou de l’organe cible. En général,
en l’absence d’évolution suraiguë, l’action du système immunitaire aboutit à l’élimination du virus. Cependant, les virus
persistent parfois dans le contexte d’une infection latente ou
d’une infection chronique productive. La part de ces infections
persistantes dont les infections à herpèsvirus et l’infection à VIH
sont des exemples bien connus, est devenue considérable dans
l’activité des laboratoires de virologie et a beaucoup modifié les
approches diagnostiques définies antérieurement avec des
infections aiguës résolutives. D’une façon générale, pour chaque
virus, la connaissance de la physiologie de l’infection est
essentielle pour la pratique du diagnostic virologique fondé de
plus en plus souvent sur la détection des virions et des composants viraux.
■ Diagnostic virologique
Indications et principes
Le diagnostic virologique a un coût non négligeable en
fonctionnement, en équipement et en personnel. Il ne saurait
donc être un recours systématique dès qu’une infection virale
est suspectée. On peut proposer comme principales indications :
• la gravité présente ou potentielle de l’infection pour le
malade et son entourage ;
• la possibilité d’administrer un traitement antiviral spécifique ;
• le suivi de l’efficacité d’un traitement antiviral ;
• la prévention d’une infection, en particulier la sélection
biologique des donneurs de sang, d’organes, de tissus, de
cellules et la connaissance du statut virologique des receveurs ;
• la reconnaissance d’une épidémie.
Le diagnostic virologique est d’emblée orienté vers des
étiologies précises car il n’existe pas de procédure de détection
des virus dotée d’un large champ d’action. Chaque examen
répond en général à une hypothèse spécifique. Le virologiste
intervient donc non seulement dans la réalisation technique des
analyses, mais aussi et surtout dans leur planification et dans
l’interprétation des résultats. Cette implication est essentielle
même pour des examens virologiques bénéficiant d’une large
automatisation.
Les examens virologiques sont pratiqués selon le Guide de
bonne exécution des analyses biologiques (GBEA) et doivent
satisfaire des critères stricts d’assurance qualité concernant les
réactifs utilisés, les procédures techniques ainsi que la validation, l’interprétation et la transmission des résultats. Il importe
aussi que soient respectées les conditions de sécurité destinées
à protéger les manipulateurs contre les virus recherchés [2].
Diagnostics direct et indirect
Le diagnostic virologique repose sur deux approches différentes et complémentaires [4]. Le diagnostic direct est fondé sur la
détection de particules virales ou de composants viraux dans un
fluide biologique ou un tissu. Le diagnostic indirect, encore
appelé diagnostic sérologique ou sérodiagnostic, est fondé sur la
détection des anticorps spécifiques élaborés par l’organisme
infecté en réponse à l’infection virale. La recherche des anticorps se fait le plus souvent dans le sérum ou le plasma mais
elle concerne parfois d’autres fluides biologiques tels que le
liquide céphalorachidien, la salive, les urines, les liquides
oculaires.
Les deux approches s’appuient souvent sur la même technique de base, ce qui peut être une source de confusion : ainsi, la
réaction antigène-anticorps permet aussi bien de détecter une
protéine virale avec un anticorps de référence (diagnostic direct)
qu’un anticorps sérique avec une protéine de référence (diagnostic indirect). En revanche, le diagnostic direct et le diagnostic indirect diffèrent fondamentalement par leur pratique et
par l’interprétation de leurs résultats.
Schématiquement, le diagnostic indirect est plus simple dans sa
réalisation mais plus complexe dans son interprétation. De fait,
le sérum est facile à obtenir et, conservé congelé à -20 °C, est
un prélèvement analysable pendant de longues périodes. Les
procédures de détection, fondées principalement sur des
techniques immunoenzymatiques, sont en général bien automatisées et bien étalonnées. Cependant, la présence des anticorps dépend de la capacité du sujet infecté à élaborer une
réponse immune adaptée, et cette réponse immune est souvent
altérée de façon physiologique ou pathologique, notamment
dans les situations d’immunodépression [5].
Pour le diagnostic direct, les échantillons biologiques sont de
natures très variées et exigent, d’une façon générale, plus de
précautions pour leur prélèvement, leur transport et leur
conservation que les prélèvements de sérums [2]. Pour isoler un
virus en culture cellulaire, l’infectiosité des virus libres et la
viabilité des cellules infectées présentes dans l’échantillon
doivent être absolument préservées. De même, pour la recherche de composants viraux in situ dans un échantillon cellulaire,
il faut protéger la structure et la morphologie des cellules
présentes. En revanche, la détection d’un antigène viral circulant dans le sérum exige moins de précautions car cet examen
est très proche techniquement du diagnostic sérologique. La
congélation d’un échantillon pour le diagnostic direct ne doit
donc pas être systématique mais au contraire mûrement réfléchie en fonction de la méthodologie qui lui sera appliquée. En
cas de doute sur la pratique et le transport d’un prélèvement, la
meilleure solution est de contacter le laboratoire de virologie
qui effectuera l’examen. Les résultats du diagnostic direct sont
plus faciles à interpréter que ceux du diagnostic indirect
puisqu’un résultat positif indique en général la présence d’une
infection virale productive. Cependant, l’interprétation reste
grandement influencée par la sensibilité et la spécificité de la
technique de détection utilisée.
Étapes préanalytiques
Le choix du site où est effectué le prélèvement est orienté par
la symptomatologie clinique, les hypothèses sur le virus
responsable, et la stratégie diagnostique envisagée. Le sérum est
obtenu à partir d’un prélèvement de sang sans anticoagulant.
Pour le diagnostic direct, on s’oriente vers l’organe cible d’un
accès plus ou moins aisé, le site de multiplication primaire
(souvent la gorge), le site de diffusion (souvent le sang) ou le
site d’excrétion (souvent les selles).
La règle est celle d’un prélèvement précoce, dès le début des
signes cliniques et la suspicion d’une étiologie virale. Des
prélèvements précoces sont en effet susceptibles de contenir
plus de virus pour le diagnostic direct ou de constituer une
meilleure référence initiale pour la sérologie que les prélèvements plus tardifs.
La conservation et le transport des prélèvements doivent
préserver au mieux la qualité des échantillons biologiques en
vue de l’examen considéré. L’usage d’un milieu de transport qui
évite la dessiccation, de la congélation qui préserve l’infectiosité
et les structures moléculaires (mais pas les structures cellulaires),
d’un emballage sécurisé pour protéger les manipulateurs est à
promouvoir autant que nécessaire.
10. ¶
Les échantillons doivent être correctement identifiés et la
demande d’examen clairement explicitée, avec les coordonnées
du prescripteur et les indispensables renseignements cliniques.
Ceux-ci permettent en effet de définir le degré d’urgence et de
planifier au mieux les investigations virologiques.
Techniques diagnostiques
Techniques de diagnostic direct
La détection des particules virales par observation en microscopie électronique est peu utilisée car elle nécessite un appareillage lourd et des échantillons très riches en virions. Elle est
encore indiquée dans l’examen des selles au cours des gastroentérites virales, du liquide vésiculaire dans les éruptions vésiculeuses et, d’une façon générale, d’un prélèvement au cours
d’une infection d’allure virale sans élément d’orientation et/ou
sans positivité des autres tests diagnostiques.
La détection des particules virales infectieuses repose sur
l’isolement du virus en culture cellulaire [6]. Cette méthode de
référence comporte de nombreuses exigences : expérience des
cultures cellulaires, laboratoire bien équipé et protégé, règles de
sécurité strictes, durée de culture souvent longue. Elle comporte
aussi des limitations : la permissivité d’une culture cellulaire est
en général restreinte, limitée à quelques virus ; certains virus
sont peu ou pas cultivables, et la multiplication virale est parfois
difficile à détecter. Il est donc essentiel de disposer d’éléments
d’orientation pour choisir le meilleur support cellulaire et établir
la meilleure stratégie de surveillance de la culture : recherche
d’un effet cytopathique en microscopie optique, recherche
d’une protéine virale par une réaction immunologique ou par
son activité enzymatique, recherche d’un acide nucléique viral
par hybridation ou amplification génique (PCR). Malgré la
charge de travail qu’elle implique, la culture conserve certains
avantages : mise en évidence du pouvoir infectieux des virus
détectés, possibilité de tester la sensibilité aux antiviraux.
Les protéines virales sont détectées grâce à leurs propriétés
antigéniques, en utilisant des anticorps de référence, en
particulier des anticorps monoclonaux. La révélation de la
réaction antigène-anticorps se fait le plus souvent par une
technique immunoenzymatique, le support étant le puits d’une
microplaque, une membrane ou des cellules fixées. Cette
approche a été largement validée dans de nombreux domaines
comme, par exemple, la détection de l’antigène p24 du VIH et
de l’antigène HBs du virus de l’hépatite B (HBV) dans le sérum,
et la détection de l’antigène pp65 du cytomégalovirus (CMV)
dans le noyau des polynucléaires circulants. Elle impose
néanmoins une orientation diagnostique préalable très précise
et ne permet pas l’isolement du virus.
La détection des acides nucléiques viraux, effectuée initialement avec les seules techniques d’hybridation moléculaire, a
bénéficié de l’essor de l’amplification génique [7, 8] . Cette
technique est très spécifique car les amorces utilisées pour
l’amplification de l’ADN ou de l’ARN sont strictement complémentaires de l’acide nucléique viral cible. Elle est aussi très
sensible du fait du mode exponentiel de production des
produits amplifiés. Il faut aussi connaître ses limites : on observe
des résultats faussement négatifs quand les acides nucléiques
extraits de l’échantillon sont de mauvaise qualité, leur quantité
trop faible ou leur séquence génétique trop différente de celle
des virus de référence utilisée pour établir la séquence des
amorces. Inversement, on observe des résultats faussement
positifs, en particulier quand la PCR est contaminée par les
produits amplifiés d’une réaction précédente.
Techniques de diagnostic indirect
Ces techniques ont toutes pour but de détecter et titrer les
anticorps spécifiques d’un virus dans un fluide biologique [1, 4].
Les techniques utilisées en première intention pour le
diagnostic et le dépistage sont en général sensibles et conçues
pour permettre l’étude d’un grand nombre de prélèvements. Les
réactions de neutralisation, de fixation du complément, d’inhibition de l’hémagglutination sont peu utilisées actuellement. Si
la réaction d’immunofluorescence conserve encore quelques
indications précises, les réactions immunoenzymatiques, en
particulier la technique Elisa (enzyme-linked immunosorbent
assay), sont utilisées dans la majorité des cas. Ces techniques
sont souvent automatisées en ce qui concerne leur exécution et
la lecture des résultats, ce qui leur assure une bonne reproductibilité et une relative simplicité d’exécution. Cependant, on
observe des résultats faussement positifs dus à des réactions
antigéniques croisées ou à la réactivité de certains sérums
humains vis-à-vis de produits contaminant les préparations
d’antigène.
Des techniques de confirmation, telles que le Western-Blot,
permettent de rechercher les anticorps dirigés spécifiquement
contre certains antigènes viraux. Elles sont plus spécifiques mais
aussi plus contraignantes que les techniques évaluant la
réactivité globale des immunoglobulines contre un virus donné.
La réactivité sélective contre un antigène précis permet effectivement de définir des critères de positivité non ambigus.
L’exemple le plus caractéristique est le western-blot, utilisé pour
la confirmation du diagnostic de l’infection à VIH.
L’interprétation des résultats peut être difficile. La détection
des anticorps dans un seul prélèvement de sérum est suffisante
pour affirmer, selon le cas, l’existence d’une infection guérie ou
d’une infection persistante. En revanche, le titre des anticorps
sur ce sérum ne peut en aucun cas traduire le caractère récent
ou ancien de l’infection car il dépend essentiellement de la
qualité de la réponse immune de l’individu. La présence d’IgM
est classiquement synonyme d’une infection récente mais on
sait maintenant qu’ils réapparaissent au cours de l’évolution de
nombreuses infections chroniques, par exemple les infections à
herpèsvirus. La mesure de l’avidité des anticorps, qui s’établit en
utilisant un agent dénaturant tel que l’urée, est une approche
actuellement en développement : elle est fondée sur la constatation que l’affinité des anticorps pour l’antigène augmente au
fur et à mesure que l’on s’éloigne du moment de la primoinfection. La présence d’anticorps de forte avidité est donc un
argument contre une infection récente, survenue au cours des
derniers mois. En pratique, l’argument sérologique le moins
contestable en faveur d’une infection récente est la mise en
évidence d’une séroconversion grâce à l’analyse de deux sérums
consécutifs, le premier étant séronégatif et le second séropositif,
par la même technique. Une ascension significative du titre des
anticorps observée sur deux sérums consécutifs a classiquement
la même signification mais cette élévation correspond parfois à
une réponse immune anamnestique chez un sujet anciennement infecté.
Stratégies diagnostiques
Les différentes composantes du diagnostic virologique sont
nombreuses et souvent redondantes. Du fait de leur coût en
réactifs et en temps de travail, il faut les associer rationnellement pour définir des stratégies adaptées au virus suspecté, à la
question clinique posée, à la situation physiologique de la
personne infectée et aux budgets disponibles, comme cela peut
être illustré par le schéma décisionnel du diagnostic d’une
infection à CMV (Fig. 1).
Pour les donneurs de sang, d’organes, de tissus et de cellules,
le but des examens virologiques est de dépister les rares cas
d’infection virale méconnue et d’exclure les dons correspondants afin de prévenir la transmission d’une infection virale au
receveur. Cette démarche de qualification du don est à distinguer du diagnostic virologique au sens propre car sa priorité est
un dépistage très sensible, rapide et facile, plutôt qu’une
caractérisation spécifique de l’infection. La qualification des
dons s’est appuyée pendant longtemps sur les seules techniques
sérologiques. Les exigences sécuritaires de plus en plus élevées
imposent maintenant le recours additionnel à des techniques de
PCR pour essayer de détecter les virus dans la période de
« fenêtre sérologique » précédant la séroconversion.
Pour le diagnostic d’une primo-infection, le diagnostic direct
apparaît le plus souvent comme le meilleur choix car la séroconversion est souvent décalée par rapport à la phase aiguë de
l’infection. Ceci est d’autant plus vrai si le sujet se trouve dans
une situation d’immunodépression, par exemple après une
transplantation d’organe. L’orientation diagnostique permet de
11. ¶
Histoire
de l'infection
Question posée
Stratégie
diagnostique
Primo-infection
Existence d'une infection
asymptomatique ?
Diagnostic sérologique :
séroconversion ? IgM ?
Si positif, suivi
sur certains terrains :
grossesse, immunodépression
Infection aiguë
symptomatique
Étiologie ?
Diagnostic direct :
virémie CMV ? ADNémie CMV ?
Si positif, discussion
d'un traitement
Infection latente
Diagnostic sérologique
sur un sérum
Statut vis-à-vis du CMV ?
Conduite pratique
Si positif, prévention
de réactivation
Si négatif, prévention
de primo-infection
Réinfection
symptomatique
Étiologie ?
Diagnostic direct :
antigénémie CMV ? ADNémie CMV ?
infection organe cible (LCR, LBA, etc.) ?
Si positif, discussion
d'un traitement
Infection traitée
Efficacité du traitement ?
Diagnostic direct :
charge virale CMV (antigénémie,
ADNémie)
Si échec thérapeutique,
discussion d'une résistance
Échec
thérapeutique
Résistance ?
Test phénotypique
ou génotypique de résistance
Si résistance,
modification du traitement
Figure 1. Arbre décisionnel. Diagnostic virologique d’une infection à cytomégalovirus (CMV). L’infection à CMV persiste à l’état latent dans l’organisme
après la primo-infection. Dans certaines circonstances (réactivation associée à un état d’immunodépression, infection par une nouvelle souche de virus, etc.),
une nouvelle infection aiguë peut se développer et donner une maladie parfois gravissime (pneumopathie, encéphalite, rétinite, etc.), imposant le recours à
une chimiothérapie spécifique.
définir la méthode directe la plus adaptée. Cependant, pour
certains virus comme le virus Epstein-Barr ou le virus de
l’hépatite A, le profil de réactivité sérologique est d’emblée très
informatif alors que le diagnostic direct est très difficile. D’une
façon générale, la recherche d’une séroconversion garde sa
valeur pour pallier un échec du diagnostic direct ou confirmer
ses résultats.
Pour le diagnostic d’une infection ancienne guérie, d’une
infection chronique ou d’une immunité postvaccinale, le
diagnostic sérologique est bien adapté et l’examen d’un seul
prélèvement est en général suffisant. Dans les situations où il
faut trancher entre guérison et persistance, le recours au
diagnostic direct (isolement du virus, recherche d’antigènes ou
d’acides nucléiques) est souvent nécessaire. Une autre question
est la réactivation d’une infection virale latente, situation
observée pour tous les herpèsvirus : là encore, la sérologie a peu
de valeur et c’est l’approche directe, éventuellement renforcée
par une technique quantitative, qui doit être privilégiée.
■ Suivi des infections virales
diagnostiquées
Le diagnostic d’une infection virale évolutive n’est pas
toujours suffisant pour décider d’un traitement, valider son
efficacité ou étudier cette infection en termes d’évolution et de
transmission. Les critères habituellement pris en compte étaient
les éléments cliniques et les données des autres explorations
biologiques. Actuellement, les laboratoires de virologie sont à
même de fournir des données complémentaires permettant le
suivi de l’infection après l’étape diagnostique.
Quantification de la charge virale
La quantification de la charge virale est devenue un élément
essentiel dans le suivi de l’infection à VIH, à la fois pour définir
le pronostic, poser l’indication d’un traitement antirétroviral et
vérifier son efficacité [9]. Ce paramètre est aussi corrélé au risque
de transmission du virus à partir d’un sujet infecté, en particulier lors d’un accident d’exposition au sang ou d’une grossesse.
La quantification virale est aussi utilisée dans les infections par
le HBV, le virus de l’hépatite C (HCV) et le CMV. Il est probable
que son utilisation sera élargie à d’autres infections virales
chroniques pour lesquelles un pronostic doit être défini ou un
traitement envisagé. Les techniques de quantification sont
directement dérivées des techniques de diagnostic direct, et
l’amplification génique est largement mise à contribution. Cette
quantification peut concerner des compartiments différents de
l’organisme, par exemple l’ARN viral plasmatique et l’ADN
complémentaire de cet ARN intégré au génome cellulaire dans
le cas de l’infection à VIH. L’évolution de la charge virale n’est
pas forcément équivalente dans les deux compartiments, et leur
comparaison peut être également utile au suivi thérapeutique.
Détermination phénotypique et génétique
de la résistance aux antiviraux
Le développement de la chimiothérapie antivirale s’est associé
inéluctablement à l’émergence de la résistance aux antiviraux et
cette question particulière est maintenant prise en compte tant
pour le suivi des personnes traitées que pour le développement
de nouvelles molécules [10]. La résistance aux antiviraux est
détectée par la mesure de la réplication virale en présence de
12. ¶
la pratique des examens est gérée de façon rationnelle et
consensuelle, la stratégie diagnostique adaptée à la question
posée et les résultats correctement confrontés aux autres
données cliniques et biologiques. Plus que jamais, l’étude des
infections virales humaines nécessite une collaboration étroite
entre cliniciens et virologistes.
diverses concentrations de l’antiviral, mais cette approche
phénotypique impose que le virus en cause ait été isolé au
préalable. Une approche moléculaire plus rapide est actuellement en développement : elle a pour but de détecter, dans les
gènes cibles des antiviraux, des mutations associées de façon
répétée à un phénotype de résistance. Cette stratégie a été
appliquée aux infections à VIH, HBV et CMV. Dans le cas du
VIH en particulier, cette approche génétique (appelée improprement « génotypage ») est maintenant indispensable dans les
échecs thérapeutiques.
Les auteurs remercient Madame Isabelle Cousin-Blanchard pour la mise en
forme du manuscrit.
.
Caractérisation moléculaire
L’étude de la séquence des acides nucléiques viraux permet de
reconnaître des signatures génétiques spécifiques d’un virus ou
d’un groupe viral particulier au sein d’une même espèce virale.
Les mécanismes de transmission interhumaine sont ainsi
étudiés grâce à la caractérisation moléculaire des virus qui
permet, en comparant les virus de la personne infectée et du
sujet source potentiel, de détecter une filiation ou au contraire
une absence de parenté.
L’analyse moléculaire est aussi utile pour la classification des
virus et l’analyse épidémiologique des infections au sein de
différentes populations. Cependant, ces études moléculaires ne
doivent en aucun cas être considérées comme des analyses de
première intention et se substituer aux procédures plus simples
du diagnostic direct.
■ Conclusion
Les progrès du diagnostic virologique ont permis, au cours
des dernières années, de détecter de nombreux virus pathogènes
et de préciser l’évolution des infections associées. La contrepartie est une complexité accrue des examens virologiques et des
résultats obtenus. Cette complexité ne restera un progrès que si
■ Références
[1]
Fleury HJ. Les méthodes du diagnostic virologique. In: Virologie
humaine. Paris: Masson; 2002. p. 43-69.
[2] Révir. Référentiel en virologie médicale. Montmorency: 2M2; 2000.
[3] Agut H, Bricaire F, Dussaix E, Huraux JM, Milpied N, PeigueLafeuille H. Grands syndromes viraux. In: Traité de virologie médicale. Paris: éditions ESTEM; 2003. p. 621-43.
[4] Pozzetto B, Huraux JM. Examens virologiques en pratique médicale.
In: Traité de virologie médicale. Paris: éditions ESTEM; 2003.
p. 65-80.
[5] Grangeot-Keros L. Intérêts et limites de la sérologie dans les infections
virales. Rev Fr Lab 2004;366:45-50.
[6] Thouvenot D, Billaud G, Morfin F. Actualité de la culture cellulaire et
de son application au diagnostic des infections virales. Virologie 2004;
8:297-309.
[7] Wattré P. La biologie moléculaire au service de la virologie quotidienne.
1. Principes méthodologiques. Ann Biol Clin (Paris) 1997;55:25-31.
[8] Wattré P. La biologie moléculaire au service de la virologie quotidienne.
2. Applications au diagnostic virologique. Ann Biol Clin (Paris) 1997;
55:81-91.
[9] Delfraissy JF. Prise en charge des personnes infectées par le VIH.
Rapport 2004. Paris: Flammarion Médecine-Sciences; 2004.
[10] Brun-Vézinet F, Clavel F. Résistance et outils de mesure. Méd Thér
1999;5:24-31.
14. ¶
.
Diffusion
Il est plus difficile de répondre à la deuxième question. Le
germe ou les germes responsables doivent cependant être
toujours évoqués et ceci est toujours possible. L’isolement d’un
germe par un prélèvement, souvent souhaité, est loin d’être une
nécessité. La connaissance du site infecté suffit à déterminer en
corollaire le germe avec une quasi-certitude (streptocoque lors
d’angine ; Escherichia coli pour une première infection urinaire).
Sinon, un raisonnement probabiliste basé sur la réponse aux
deux premières questions permet grâce à des connaissances
théoriques de déterminer les germes que l’on peut suspecter :
pneumocoque, Haemophilus influenzae, germes atypiques dans
une pneumopathie [4].
Pour la troisième question, les données de l’interrogatoire, de
l’examen clinique, voire quelques précisions biologiques
suffisent à déterminer les caractéristiques dites de terrain (âge,
mode de vie, éthylisme, toxicomanie, pathologies sous-jacentes,
immunodépression ...).
À ces trois interrogations correspondent trois ordres de
connaissances pour le praticien, concernant les caractéristiques
des antibiotiques ou plus précisément des diverses familles
d’antibiotiques.
La diffusion dans l’organisme se définit par le volume de
distribution. Elle est faible pour les aminosides, excepté dans le
rein, modérée pour les bêtalactamines et les glycopeptides,
bonne pour les tétracyclines, les macrolides, les fluoroquinolones, la fosfomycine et les céphalosporines de troisième génération administrées par voie parentérale.
Les sites les plus difficiles d’accès sont le liquide céphalorachidien, le cerveau, l’os, la prostate et les milieux oculaires
(Tableau 1).
Par ailleurs, dans les endocardites, seules des concentrations
sériques très élevées permettent aux antibiotiques de diffuser
dans les végétations.
Demi-vie sérique
La demi-vie sérique est utilisée pour déterminer l’intervalle
des doses. Pour les antibiotiques temps-dépendants et dépourvus
d’effet postantibiotique tels que les bêtalactamines sur les
bactéries à coloration de Gram négative et les glycopeptides, le
respect de l’intervalle est très important et, pour certaines
molécules, il est nécessaire de recourir à la perfusion continue.
Les antibiotiques dose-dépendants et qui exercent un effet
postantibiotique (aminosides) peuvent être administrés à
intervalles plus espacés (une injection toutes les 12 heures, voire
toutes les 24 heures).
■ Pharmacocinétique
L’antibiotique doit à l’évidence pénétrer au mieux sur le site
que l’on souhaite atteindre.
Absorption
Élimination
La biodisponibilité des antibiotiques administrés par voie
orale est très variable selon les produits et influe sur le choix de
la posologie. Certains antibiotiques ont une biodisponibilité très
faible ou nulle et doivent impérativement être administrés par
voie parentérale pour exercer un effet systémique (aminosides,
polypeptides, certaines bêtalactamines). À l’inverse, les rifamycines, les fluoroquinolones et les sulfamides ont une biodisponibilité excellente, atteignant des taux sériques et tissulaires
aussi élevés par voie orale que par voie parentérale.
L’élimination est urinaire et/ou biliaire, sous forme métabolisée ou non. Il convient, dans la mesure du possible, d’éviter
les antibiotiques à métabolisme hépatique chez les insuffisants
hépatocellulaire, car l’adaptation posologique ne peut être
qu’empirique. En revanche, en cas d’insuffisance rénale, on peut
utiliser des antibiotiques à métabolisme hépatique sans modifier
la posologie ou adapter à la clairance rénale du patient
(Tableau 2).
Tableau 1.
Diffusion des principales classes d’antibiotiques dans l’organisme.
Antibiotiques
Liquide
céphalorachidien
Urine
Bile
Os
Pénicillines G et M
+
++
++
+
Amoxicilline
(+ )
++
++
+
Ticarcilline
(+ )
++
Prostate
Pipéracilline
(+ )
++
Imipénème
(+ )
Aztréonam
(+ )
Céphalosporines de première génération
++
++
+
+
++
++
+
Poumons
++
++
+
++
++
++
++
+
++
+ /+ +
Céphalosporines de deuxième génération
(+ )
++
+
+
+
++
Céphalosporines de troisième génération
(+ )
++
+
+
+
++
Aminosides
++
++
Colistine
++
++
Phénicolés
++
++
+
+
++
Tétracyclines
(+ +)
++
+
++
++
+
Macrolides
++
++
++
++
++
Synergistines
++
++
++
++
++
Lincosamides
++
++
++
+
+
Rifamycines
++
++
++
++
Nitro-imidazolés
++
++
+
++
++
Fosfomycine
+
++
+
++
Glycopeptides
+ (vancomycine)
++
+
+
Cotrimoxazole
++
++
+
++
++
Quinolones
++
++
+
++
++
++
++
+
Fluoroquinolones
Nitrofuranes
(+ )
+ : diffusion moyenne ; + + : diffusion bonne ; (+) : diffusion augmentée en cas d’inflammation du liquide céphalorachidien.
+
++
++
15. ¶
Tableau 2.
Antibiotiques nécessitant une adaptation de posologie chez l’insuffisant rénal.
Posologie normale
Posologie modérément réduite
Posologie fortement réduite
Macrolides
Bêtalactamines
Aminosides
Synergistines
Lincosamides
Colistine
Doxycycline
Tétracyclines de première génération
Glycopeptides
Minocycline
Thiamphénicol
Ofloxacine
Chloramphénicol
Ciprofloxacine
Péfloxacine
Isoniazide
Spectinomycine
Éthambutol
Rifampicine (posologie antituberculeuse)
Sulfamides
Imidazolés
Triméthoprime
Linézolide
Rifampicine (posologie antistaphylococcique)
■ Spectres d’activité
L’activité bactérienne d’un antibiotique est caractérisée en
pratique par la concentration minimale inhibitrice de la
croissance bactérienne in vitro en 18 à 24 heures (CMI) et par
la concentration minimale bactéricide laissant un nombre de
survivants inférieur ou égal à 0,01 % d’un inoculum bactérien
standardisé à 10 [2] en 18 à 24 heures (CMB). Une bactérie est
considérée comme sensible à un antibiotique si la CMI est
inférieure aux concentrations de l’antibiotique obtenues dans
l’organisme avec des posologies usuelles [4, 5].
Ainsi, les différentes espèces bactériennes sont classées en
trois catégories vis-à-vis d’un antibiotique :
• sensible : la probabilité de succès thérapeutique est forte dans
le cas d’un traitement par voie systémique avec la posologie
recommandée ;
• intermédiaire : le succès thérapeutique est imprévisible ;
• résistante : forte probabilité d’échec thérapeutique, quel que
soit le type de traitement.
L’antibiogramme bactériostatique réalisé de façon courante
par la méthode des disques ou par automates permet cette
évaluation. Dans certains cas cependant, la détermination de la
CMI peut être nécessaire (pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline, staphylocoques dorés résistants à la
méthicilline et vancomycine...).
Les antibiotiques bactéricides, bêtalactamines, glycopeptides,
fluoroquinolones, aminosides, ont des CMB voisines des CMI.
Ils sont à privilégier dans les infections graves ou dans les
infections survenant chez l’immunodéprimé.
La bactéricidie des bêtalactamines, des glycopeptides et des
fluoroquinolones sur les bactéries à coloration de Gram positive
est dite temps-dépendante, car elle est fonction de la durée
d’exposition des bactéries aux antibiotiques par opposition à la
bactéricidie des aminosides et des fluoroquinolones sur les
bactéries à coloration de Gram négative, qui est concentrationdépendante. Ces notions influent sur le choix des doses et des
intervalles de prescription, de même que l’effet postantibiotique
qui, pour un couple espèce bactérienne/antibiotique donné,
correspond au délai de recroissance bactérienne après exposition
à l’antibiotique.
■ Tolérance
Elle nécessite, pour l’adaptation au terrain, une connaissance
des effets indésirables (Tableau 3).
En pratique, on distingue :
• les effets indésirables systématiques inhérents au produit et
nécessitant une attention particulière lors de l’utilisation de
l’antibiotique dont l’emploi doit être justifié : néphrotoxicité
et ototoxicité pour les aminosides ; hypokaliémie, apports
sodés pour la fosfomycine ; induction enzymatique, coloration orangée des sécrétions pour la rifampicine ; phototoxicité
pour les tétracyclines et quinolones ;
• les effets indésirables imprévisibles dont la fréquence est
variable en fonction des sujets : allergie, photosensibilisation,
tendinopathie (fluoroquinolones).
■ Prescription
Ce n’est qu’en ayant répondu à ces trois critères que peuvent
être raisonnablement retenues une ou plusieurs molécules
répondant aux exigences souhaitées. Intervient alors éventuellement un quatrième critère, non négligeable, le coût. À qualités
égales est retenue la molécule la moins onéreuse.
Cette exigence devant toute prescription est d’autant plus
impérative que, si une adaptation secondaire de l’antibiothérapie devient nécessaire (nouvel élément clinique, précision du
laboratoire de microbiologie, fait nouveau témoignant d’un effet
indésirable), le même raisonnement devra être refait, permettant
un nouveau choix également judicieux.
Dans l’hypothèse où il n’est pas possible de répondre aux
critères, le second surtout, parfois le premier, ceci veut dire soit
qu’il n’y a pas justification à une prescription antibiotique, soit
que des précisions doivent être obtenues pour qu’une décision
soit prise. Ainsi ne doit-on plus entendre ces termes de prescription à l’aveugle, de « couverture large » sans autre argumentaire,
qui participent à la sélection des bactéries résistantes de la flore
commensale. En cas d’état fébrile isolé et bien supporté, les
antibiotiques ne doivent pas être prescrits en urgence.
L’antibiothérapie peut donc être prescrite de façon probabiliste en l’attente du résultat bactériologique ou uniquement sur
des critères cliniques (pratique ambulatoire le plus souvent)
(Tableau 4). L’antibiothérapie est adaptée lorsque la documentation bactériologique est connue.
■ Prélèvement
Le prélèvement est indispensable lorsque l’infection est
sévère, ou que les bactéries pouvant être responsables sont
variées et/ou de sensibilité inconstante aux antibiotiques
(endocardites, méningites, collections suppurées diverses,
infections de l’immunodéprimé, tuberculose, infections nosocomiales, malades porteurs de matériel étranger).
Il est superflu lorsque le diagnostic clinique est facile (scarlatine, impétigo, érysipèle...) et que la sensibilité des bactéries
responsables aux antibiotiques usuels est régulièrement documentée par des études épidémiologiques. L’augmentation de
l’incidence des résistances réduit le nombre de ces situations.
Actuellement, 30 % des pneumocoques sont de sensibilité
diminuée aux bêtalactamines, 30 % des staphylocoques dorés
sont résistants à la méthicilline [1], 10 % des Escherichia coli
16. ¶
Tableau 3.
Principaux effets indésirables des antibiotiques d’utilisation courante.
Nature des effets
secondaires
Macrolides
Quinolones
Cyclines
Sulfamides
++
+
Phototoxicité
Phototoxicité
++
hypersensibilité
Dermatologiques
Bêta-lactamines
Aminosides
hypersensibilité
Photosensibilité
Photosensibilité
hypersensibilité
Choc anaphylactique
+
Neurologiques
Atteintes du système Toxicité cochléaire
nerveux central
et vestibulaire
(surdosage)
Rénaux
Pénicilline M,
céphalosporines
de première génération : néphropathie
immunoallergique
Atteintes du système Vertiges
nerveux central
(minocycline)
Céphalées
Vertiges
Toxicité tubulaire
Pulmonaires
Minocycline
Hématologiques
Anémie hémolytique
(déficit en G6PD)
Cytopénies
Cytopénies
Gastro-intestinaux
Hépatiques
Diarrhées
Colites pseudomembraneuses
Diarrhées
Colites pseudomembraneuses
Colites pseudomembraneuses
(lincosamides)
Acide clavulanique
Gastrites
(doxycycline)
Diarrhée
Hépatites
Anorexie
Nausées
Vomissements
Hépatites
Interactions métaboliques
Rhumatologiques
Arthralgies
Myalgies
Tendinopathies
Cardiaques
Allongement du QT
Tableau 4.
Critères de choix d’une antibiothérapie.
Question
Site(s)
Éléments pour la réponse
Connaissance
antibiotique
Interrogatoire
Rappelons qu’une association est nécessaire dans trois
circonstances [8, 9] :
• pour assurer certainement une bactéricidie lorsque l’infection
est jugée sévère, par la localisation de celle-ci (endocardite,
infection neuroméningée postchirurgicale, infection ostéoarticulaire, abdominopelvienne non documentée, infection
respiratoire grave non documentée), lorsque le germe est
estimé virulent (staphylocoque), lorsque le terrain est déficient (immunodéprimé) ;
• pour diminuer le risque d’émergence de mutants résistants ;
c’est le cas pour certaines infections à germes connus comme
hautement ou potentiellement résistants (mycobactéries,
Pseudomonas sp. bacilles à Gram négatif multirésistants...) ou
avec certaines familles d’antibiotiques, sélectionnant aisément
des mutants (rifampicine, fosfomycine, fluoroquinolone dans
les infections ostéoarticulaires et nosocomiales...) ;
• pour élargir le spectre d’activité lorsque, compte tenu des
germes suspectés, il n’est pas possible de trouver un seul
antibiotique actif répondant aux critères souhaités (infection
polymicrobienne, infection non documentée avec une grande
diversité de germes potentiellement en cause).
Dans ces circonstances, chacun des associés doit être analysé
selon les mêmes critères de choix. Il importe que l’association
soit active, si possible synergique sur les germes à combattre, et
soit présente en même temps sur le site infecté afin d’éviter les
situations de fausses associations. La certitude de bien remplir
ces conditions amène parfois à devoir choisir trois molécules
actives.
C’est de ce raisonnement, en pratique vite fait, que naît la
nécessaire bonne pratique de la prescription antibiotique.
Cinétique
Examen clinique
Germes(s)
Site = > germe
Spectre
Raisonnement probabiliste
Terrain(s)
Interrogatoire
Tolérance
Examens biologiques
possèdent une bêtalactamase à spectre élargi et des entérocoques
résistants à la vancomycine sont de plus en plus fréquemment
isolés. L’extension des profils de résistance aboutit parfois à des
impasses thérapeutiques du fait de l’absence de nouvelles classes
d’antibiotiques. Les seuls recours possibles sont alors :
• les synergistines administrables par voie parentérale
(quinupristine-dalfopristine, Synercid®), les oxazolidinones
(linézolide, Zyvoxid®), les glycylcyclines (tigécycline, Tygacyl®) ou les lipopeptides (daptomycine, Cubicin®) [6, 7] dans
les infections à cocci à Gram positif : entérocoques, staphylocoques dorés résistants à la vancomycine, pneumocoques
de sensibilité diminuée aux pénicillines ;
• les derniers carbapénèmes (ertapénème, Invanz ® , méroopénème, Méronèm®) et les glycylcyclines dans les infections
à bacilles à coloration de Gram négative multirésistants.
■ Association d’antibiotiques
Par delà ces notions, concernant d’abord la prescription d’une
monothérapie, circonstance la plus fréquente, le même raisonnement doit être conduit pour chacun des partenaires
lorsqu’une association apparaît souhaitable.
.
■ Références
[1]
Bert F. Facteurs de risque et traitement des infections à Staphylococcus
aureus méticilline-résistant. Antibiotiques 2002;31:1792-6.
17. ¶
[2]
Mimoz O. Impact des résistances bactériennes. Conférences
d’actualisation, 2003. p. 665-72.
[3]
Tillotson GS, Watson SJ. Antimicrobial resistance mechanisms: what’s
hot and what’s not in respiratory pathogens. Semin Respir Infect 2001;
16:155-68.
Nauciel C, Vildé JL. Bactériologie médicale. Paris: Masson; 2005.
Prescott L, Harley J, Klein D. In: Microbiologie. Bruxelles: De Boeck
Université; 2003. p. 805-25.
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
Arbeit RD, Maki D, Tally FP, Campanaro E, Eisenstein BI. The safety
and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and
skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673-81.
Jehl F. PK/PD des glycopeptides et lipopeptides (Oritavancine,
Dalvabancine, Daptomycine). Antibiotiques 2004;6:57-60.
Albanèse J, Durbec O, Martin C. Antibiothérapie empirique en réanimation. Conférences d’actualisation, 1996. p. 341-64.
Bricaire F. Pourquoi une association antibiotique ? Rean Urg
1997;6(4terspécial):3s-8s.
19. ¶
.1
Syndrome méningé
Dans sa forme aiguë fébrile, la méningite est dominée par
l’apparition d’un syndrome méningé fébrile, habituellement
facile à reconnaître chez l’adulte immunocompétent, associant
classiquement des céphalées violentes, généralisées, des vomissements brutaux en « jet », une photophobie. L’examen
confirme la raideur de nuque, suspectée sur l’attitude en « chien
de fusil » du malade couché sur le côté, les jambes repliées,
associée ou non à un signe de Kernig ou de Brudzinski. À ce
tableau peut s’associer une hyperesthésie cutanée non
spécifique.
Chez le sujet âgé, la présentation peut être atypique et se
limiter à des troubles du comportement, des céphalées, des
convulsions. En contexte postopératoire, ou chez des sujets
polytraumatisés, les symptômes peuvent se limiter à une fièvre.
Dans les formes sévères, le diagnostic de syndrome méningé
peut être plus difficile lorsque la présentation clinique est
dominée par des troubles de la conscience, des signes d’hypertension intracrânienne.
Syndrome infectieux
Il est d’intensité variable selon l’âge, le terrain et l’agent
pathogène. Il peut être marqué, associant fièvre, frissons,
tachycardie, faciès vultueux, splénomégalie dans le cadre des
méningites purulentes, ou être d’intensité modérée dans les
méningites virales.
“
Points importants
Signes de gravité cliniques et biologiques en
présence d’une méningite
• Troubles de la conscience (score de Glasgow < 8).
• Purpura nécrotique rapidement extensif avec plaques
ecchymotiques et parfois vésicules.
• Signes d’encéphalite.
• État de choc hémodynamique.
• Faible réaction cellulaire au cours d’une méningite à
Cryptococcus neoformans.
• Thrombopénie, coagulation intravasculaire disséminée.
Figure 1. Abcès cérébral.
Faut-il réaliser un fond d’œil ou un scanner avant
la ponction lombaire ?
En cas de signes de localisation ou de coma, la ponction
lombaire est précédée d’un scanner cérébral pour éliminer une
pathologie expansive avec effet de masse intracérébrale. Dans
les autres situations, la ponction lombaire est réalisée sans délai.
Quelles analyses demander en première
intention ?
Dans tous les cas, une analyse cytologique, bactériologique et
chimique du LCR, la mesure de la glycorachie étant couplée à
une analyse de la glycémie, prélevée en théorie 1 heure avant.
Il est également recommandé de conserver un prélèvement
supplémentaire de LCR au réfrigérateur pour compléter si besoin
le bilan précité (recherche d’antigènes solubles, venereal disease
research laboratory [VDRL], étude par polymerase chain reaction
[PCR] des herpèsvirus).
Chez le sujet immunodéprimé par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), on ajoute une analyse mycologique du
LCR avec coloration à l’encre de Chine et recherche d’antigène
cryptococcique, puis mise en culture sur gélose ou milieu de
Sabouraud. Des prélèvements supplémentaires de LCR sont
gardés au réfrigérateur afin de permettre la réalisation ultérieure
de PCR.
Quelles analyses demander en seconde intention ?
Reste de l’examen clinique
La mise en évidence de signes de gravité (cf. infra) est une
étape essentielle dans toute suspicion de méningite avec la
recherche d’un purpura extensif des membres inférieurs, de
troubles de la conscience, d’un état de choc, d’un coma.
L’examen clinique précise également l’existence d’une porte
d’entrée éventuelle (chirurgie, traumatisme, angine, sinusite,
otite), le terrain de survenue (diabète, éthylisme, immunodépression) et enfin, des signes de localisation pouvant évoquer
une complication infectieuse intracérébrale (abcès) (Fig. 1).
■ Comment confirmer
le diagnostic ?
Étude du liquide céphalorachidien
L’existence d’un syndrome méningé fébrile sans signe de
localisation conduit à la réalisation, sans délai, d’une ponction
lombaire afin de préciser les caractéristiques du LCR. Cette
étude est rapidement entreprise, ce d’autant qu’existent des
signes de gravité.
Selon la formule cytologique et les résultats chimiques du
LCR chez les sujets immunodéprimés, on peut compléter le
bilan étiologique par une analyse par amplification génomique
(PCR) portant sur Mycobacterium tuberculosis, le cytomégalovirus,
le virus varicelle-zona (VZV), le virus Epstein-Barr (EBV),
Toxoplasma gondii, les Herpès simplex virus 1 et 2.
Quels autres examens demander ?
Les hémocultures sont systématiquement réalisées dans le
bilan d’une méningite bactérienne. Elles sont positives dans 30
à 60 % des méningites bactériennes, plus rarement avec le
méningocoque. Les prélèvements pharyngés sont de peu
d’intérêt. Les prélèvements au niveau des portes d’entrée (otorhino-laryngologique [ORL], examen cytobactériologique des
urines, etc.) ne doivent pas retarder la prise en charge
thérapeutique.
■ Comment interpréter le liquide
céphalorachidien ?
L’aspect macroscopique du LCR puis son analyse chimique,
cytologique et microbiologique (Tableau 1) vont permettre de
différencier plusieurs situations (Fig. 2).
20. ¶
Tableau 2.
Étiologie bactérienne suspectée.
Tableau 1.
Principales étiologies des méningites infectieuses de l’adulte.
Virales
Oreillons
Terrain
Bactéries
Entérovirus
Alcoolisme
Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes
Diabète
Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus
Cancer
Entérobactéries, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes
Immunodépression
Listeria monocytogenes
Splénectomie
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae
Fracture de la base du
crâne ouverte
Staphylococcus aureus , bacilles à Gram négatif
Otorrhée, rhinorrhée
Streptococcus pneumoniae, entérobactéries, Staphylococcus aureus
LCR clair sans hypercellularité
Otite aiguë
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae
Il n’y a pas, a priori, de méningite. C’est le plus souvent un
tableau de méningisme accompagnant fréquemment une
infection ORL, parfois une infection urinaire. Un tel liquide doit
cependant être mis en culture. En cas d’immunodépression cette
situation doit faire rechercher une méningite à Cryptococcus
neoformans débutante. [1]
Otite chronique
Streptococcus pneumoniae, Proteus, anaérobies,
Pseudomonas
Virus varicelle-zona
Bactériennes
Streptococcus pneumoniae
Neisseria meningitidis
Listeria monocytogenes
Haemophilus influenzae
Bacille à Gram négatif (entérobactéries, Pseudomonas aeruginosa)
Mycobacterium tuberculosis
Mycosiques
Cryptococcus neoformans
Neurochirurgie
C’est la situation clinique la plus fréquente. Le LCR d’aspect
clair avec une cellularité modérée à prédominance lymphocytaire oriente, si la protéinorachie est modérée, inférieure à 1g/l,
et le rapport glycorachie/glycémie supérieur ou égal à 0,5, vers
une méningite virale. La numération-formule sanguine (NFS) est
normale ou présente une hyperlymphocytose.
En faveur d’une origine virale, on retient également le
contexte clinique avec la notion de recrudescence épidémique
saisonnière, l’âge du sujet, les antécédents de symptomatologie
digestive associée, l’existence d’un syndrome pseudogrippal, le
début progressif du syndrome méningé, la notion d’un herpès
récidivant ou concomitant à l’épisode méningé.
L’examen clinique doit, dans ce cas, rechercher avec attention
l’existence ou non de signes d’encéphalite. Au moindre doute,
un électroencéphalogramme (EEG) peut être réalisé, à la
recherche d’ondes lentes temporales, ainsi qu’une imagerie par
résonance magnétique (IRM) à la recherche d’anomalies en
région temporale qui orientent alors vers le diagnostic
d’encéphalite herpétique.
LCR purulent ou clair à prédominance
de polynucléaires neutrophiles
Les méningites à liquide purulent sont le plus souvent liées à
une origine bactérienne. L’analyse du LCR révèle habituellement
une population cellulaire augmentée (supérieure à 10 éléments/
µl) à prédominance de polynucléaires (plus de 50 %) avec une
glycorachie abaissée (inférieure à 0,4 g/l [2 mmol]), un rapport
glycorachie/glycémie inférieur à 0,3 et une hyperprotéinorachie
supérieure à 1 g/l.
En faveur d’une origine bactérienne, on retient également le
contexte clinique avec un syndrome méningé de début brutal,
la notion d’angine précédente, de sinusite, l’absence de contexte
épidémique. L’existence d’un purpura fulminans et de signes de
gravité est également en faveur d’une origine bactérienne. À ce
stade, le traitement est probabiliste, selon l’âge du patient, ses
antécédents (sujets sains ou terrain particulier) (Tableau 2) et le
caractère secondaire ou non de la méningite (traumatisme,
Figure 2. Arbre décisionnel. Étiologies selon
les résultats de l’analyse du liquide céphalorachidien.
10/mm3
Prédominance de
polynucléaires
neutrophiles
≥ 50 %
Méningite
bactérienne
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus
aureus
En l’absence de signe d’encéphalite, l’existence d’une méningite virale ne justifie pas de traitement spécifique.
LCR clair à prédominance lymphocytaire
Cellules >
Staphylococcus aureus , bacilles à Gram négatif
Valve atrioventriculaire
Prédominance
lymphocytaire
≥ 50 %
Protéinorachie < 1 g/l
Glycorachie/glycémie ≥ 0,5
Protéinorachie > 1 g/l
Glycorachie/glycémie < 0,5
Méningite virale
Tuberculose
Listériose
21. ¶
infection nosocomiale). Certaines formes de méningite purulente peuvent être liées à un processus expansif intracrânien.
L’examen clinique, à la recherche de signes de localisation, et
l’examen tomodensitométrique cérébral, permettent de confirmer cette étiologie.
LCR clair à formule panachée
Un LCR avec une formule panachée, une glycorachie abaissée, une protéinorachie supérieure à 1g/l, un rapport
glycorachie/glycémie inférieur à 0,5, oriente vers une méningite
tuberculeuse, une listériose ou une méningite bactérienne
décapitée.
La NFS présente habituellement une polynucléose à neutrophiles dans le cas d’une méningite à pyogènes, une possible
inversion de formule dans le cas d’une méningite tuberculeuse
ou d’une listériose.
Une altération de l’état général, l’absence de vaccination par
le bacille bilié Calmette-Guérin (BCG), une atteinte des paires
crâniennes plaident en faveur d’une tuberculose [2]. Des signes
de rhombencéphalite et un terrain favorisant (immunodéprimé,
grossesse) font craindre une listériose.
“
Figure 3. Listeria monocytogenes en microscopie à balayage (× 6000).
(Document du docteur EP Espaze, Bactériologie, CHU de Nantes).
Points importants
Purpura fulminans : urgence vitale, appeler le
Samu
• État de choc septique associé à un purpura extensif et à
une coagulation intravasculaire disséminée.
• Principalement lié aux méningocoques.
• Parfois lié à d’autres germes : pneumocoques,
Haemophilus influenzae.
• Impose de rechercher des signes de méningite.
• Impose de rechercher des signes de choc (tachycardie,
polypnée, allongement du temps de recoloration
capillaire, hypotension artérielle).
• Justifie une antibiothérapie précoce au lit du patient
(céphalosporines de 3 e génération, céfotaxime ou
ceftriaxone) avant l’arrivée du Samu.
• Le transfert à l’hôpital doit se faire par le biais de cette
structure.
• Mortalité (20 à 25 %) et morbidité élevées.
LCR clair et immunodépression par le VIH
Au cours de l’immunodépression par le VIH, les principales
étiologies des méningites à liquide clair sont les infections à
Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis et Listeria
monocytogenes (Fig. 3).
La cryptococcose méningée doit être systématiquement
éliminée dans ce contexte. Sa prévalence est de 5 à 8 % au
cours du syndrome de l’immunodéficience acquise (sida). [3]
Cliniquement, le syndrome méningé est inconstant et peut se
limiter à des céphalées. Il peut s’y associer une altération de
l’état général, une fébricule. Des signes de souffrance encéphalitique sont présents dans 10 à 30 % des cas (troubles de la
conscience, confusion). Des signes de localisation, des crises
généralisées ou partielles peuvent également conduire à la
recherche du crytocoque dans le LCR. Dans 50 à 70 % des cas,
sont associées des localisations extraneurologiques (pulmonaire,
septicémique, médullaire, urinaire).
L’analyse du LCR révèle une lymphocytose modérée, une
hypoglycorachie, une hyperprotéinorachie souvent inférieure à
1 g/l. Le diagnostic est confirmé par la présence de levures
encapsulées après coloration à l’encre de Chine et par la
Figure 4. Tomodensitométrie avec contraste. Empyème sous-dural.
Hypodensité sous-arachnoïdienne cloisonnée, avec prise de contraste des
leptoméninges.
positivité des cultures. Dans certains cas, l’antigène cryptococcique est positif dans le LCR et permet d’évoquer le diagnostic
en l’absence de levures à l’examen direct.
■ Quels sont les diagnostics
différentiels ?
Tous les syndromes méningés cliniques ne sont pas synonymes de méningite infectieuse. Au terme de l’examen clinique et
de l’étude du LCR, d’autres causes peuvent être mises en
évidence :
• une méningite purulente aseptique liée à un processus
expansif au contact de la méninge infectieuse (Fig. 4) (abcès
cérébral, empyème sous-dural, anévrisme mycotique) ou non
(tumoral) ;
• une méningite carcinomateuse, caractérisée par la présence de
cellules anormales à l’analyse cytologique ;
• une hémorragie méningée : syndrome méningé de début
brutal, initialement apyrétique, avec un LCR hémorragique ;
• une
origine
médicamenteuse
(carbamazépine,
antiinflammatoires non stéroïdiens [AINS], immunoglobulines,
postinjection intrathécale) ;
• une réaction postvaccinale ;
• enfin, un méningisme avec syndrome méningé clinique mais
LCR normal.
22. ¶
Syndrome méningé
+
Purpura
fulminans
Ponction lombaire
Analyses bactériologiques
LCR
trouble
ou purulent
Antibiothérapie
avant d'avoir
les résultats
bactériologiques
Signes de gravité
et arguments
en faveur d'une
listériose
Signes de gravité
et facteur de
risque d'un PSPD
Amoxicilline
À administrer avant
acheminement à
l'hôpital
Pas de signe
de gravité ou
d'élément clinique
d'orientation
Céphalosporine
de 3e génération
+ vancomycine
Ceftriaxone 1 g i.v.
Signes de gravité
sans élément
clinique
d'orientation
Amoxicilline +
céphalosporine
de 3e génération
Céphalosporine
de 3e génération
Figure 5. Arbre décisionnel. Conduite à tenir en présence d’une suspicion de méningite bactérienne.
.
■ Quelle est la place de l’imagerie ?
■ Quelle conduite thérapeutique
adopter ?
L’imagerie est le plus souvent inutile dans le bilan d’une
méningite aiguë classique et ne doit pas retarder la réalisation
de la ponction lombaire. La pratique d’un scanner cérébral n’est
justifiée avant la ponction lombaire qu’en présence de signes
neurologiques focalisés ou de signes d’hypertension intracrânienne. Deux autres circonstances imposent la réalisation d’une
imagerie neurologique :
• en cas de mauvaise réponse clinique au traitement antibiotique d’une méningite bactérienne, l’IRM est alors l’examen le
plus sensible pour dépister les différentes complications des
méningites purulentes (abcès, empyème, infarctus cérébraux,
thrombophlébites et hydrocéphalie) ;
• dans le cadre des méningites bactériennes récidivantes, le
scanner de haute définition (en coupes millimétriques axiales
et frontales) permet la recherche d’une brèche ostéodurale
congénitale ou post-traumatique. L’utilisation du transit
isotopique du LCR est devenue moins fréquente dans cette
indication.
■ Quels sont les nouveaux outils
de diagnostic ?
Dans le cadre des méningites à ménigocoques, une PCR
positive en l’absence de culture positive permet désormais de
retenir le diagnostic. [4]
Les dosages de l’acide lactique, des lacticodéshydrogénases
(LDH), de l’interféron alpha, des cytokines (TNFa, IL6, IL8), de
la procalcitonine, dans le LCR, ont été proposés dans le
diagnostic différentiel des méningites bactériennes et virales.
Ces examens sont en général peu utilisés car ils sont soit de
mauvaise sensibilité ou spécificité, soit non disponibles en
pratique.
La décision thérapeutique doit, dans certains cas, être prise en
l’absence de document bactériologique encore disponible
(Fig. 5). [5]
Le choix du traitement antibiotique probabiliste d’une
méningite bactérienne repose alors :
• sur l’analyse du terrain : immunocompétent ou immunodéprimé (Tableau 2) ;
• sur les circonstances de survenue : épidémie, pathologie ORL,
traumatismes faciaux ou de la base du crâne, postopératoire ;
• sur les premiers résultats de l’analyse du LCR (Fig. 2) ;
• sur l’existence de facteurs de risque d’acquisition d’une
infection à pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP). [6]
S’il s’agit d’une méningite purulente
.
L’actuelle diminution de sensibilité des souches de pneumocoques à la pénicilline, la résistance acquise d’Haemophilus
à l’amoxicilline et celle naturelle de Listeria monocytogenes
aux céphalosporines de 3e génération [7], justifient certains
choix de traitement de première intention qu’il convient
d’adapter en fonction des variations de l’épidémiologie en
France (Tableau 3). [8]
Si l’analyse bactériologique du LCR révèle des diplocoques à
Gram positif évocateurs d’une méningite à pneumocoques, le
choix thérapeutique varie selon l’existence de signes de gravité
ou de facteurs de risque de PSDP. [6]
L’antibiothérapie initiale tient compte, dans un second
temps, de l’étude des concentrations minimales inhibitrices
(CMI) permettant de distinguer les pneumocoques sensibles à
l’amoxicilline (CMI < 0,1 mg/l), ceux de sensibilité diminuée
(CMI de l’amoxicilline ≥ 0,125 mg/l et < 1 mg/l) [5] et ceux
résistants (CMI de l’amoxicilline ≥ 1 mg/l).
