Manual de Medicina Respiratoria. Parte 3. Sección VII a XIV

Sección VII

Infecciones respiratorias 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53.

Neumonía adquirida en la comunidad Neumonía nosocomial Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido Absceso pulmonar Bronquiectasias. Fibrosis quística Tuberculosis y micobacteriosis Micosis Parasitosis

Sección VII 46.1

Neumonía adquirida en la comunidad Epidemiología. Etiología. Clínica Antoni Torres Martí

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una enfermedad respiratoria infecciosa muy frecuente. Se calcula que en Estados Unidos hay aproximadamente 4 millones de casos de neumonía adquirida en la comunidad al año, lo que conlleva alrededor de 10 millones de visitas al médico, un millón de hospitalizaciones y 45.000 muertes anuales1. La mortalidad de la neumonía adquirida en la comunidad que requiere hospitalización es del 14%, pero aumenta hasta un 20-50% en pacientes que necesitan ingreso en cuidados intensivos1,2. La NAC continúa siendo un problema médico importante a pesar de los nuevos y mejores antibióticos, la disponibilidad de nuevas técnicas diagnósticas y los sistemas sofisticados de soporte ventilatorio para los casos graves. De hecho, la tasa de mortalidad por neumonía aumentó aproximadamente un 50% en Estados Unidos entre 1979 y 1994. Habitualmente, el diagnóstico clínico de neumonía se establece en base a signos y síntomas y a la presencia de infiltrados en la radiografía de tórax, aunque a veces el diagnóstico diferencial no es fácil de realizar ya que incluye enfermedades frecuentes como la insuficiencia cardiaca congestiva, el embolismo pulmonar, y otras causas de infiltrados radio-

lógicos que pueden acompañar a un síndrome febril. El diagnóstico etiológico microbiano es mucho más difícil de establecer, y en consecuencia la mayoría de pacientes se tratan con antibióticos de forma empírica. A pesar de ello, la terapia óptima tiene como objetivo actuar contra el microorganismo causal de forma específica. Es por ello que los médicos deben saber efectuar un diagnóstico diferencial adecuado y poder interpretar correctamente la información microbiológica. Sólo de esta manera se podrá administrar una terapia antimicrobiana con la seguridad de conseguir los mejores resultados posibles. El diagnóstico adecuado y el manejo de la neumonía se ha vuelto más complejo por cambios en la población diana, el reconocimiento de nuevos patógenos y el desarrollo de las resistencias antimicrobianas. Los pacientes tienen cada vez una edad más avanzada, y están más debilitados por enfermedades crónicas y/o inmunosupresoras. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar una neumonía por patógenos cada vez más complejos. Otro problema actual en la terapia antimicrobiana, no es sólo por la epidemiología compleja y cada vez más diversa de microorganismos causantes de la neumonía (como Chlamydia pneumoniae y Hantavirus), sino también por la resistencia 817

Infecciones respiratorias

antimicrobiana de los patógenos causales de la neumonía adquirida en la comunidad (p. ej., Streptococcus pneumoniae). La importancia de la neumonía adquirida en la comunidad se refleja en las numerosas normativas para el diagnóstico y tratamiento de la misma que se ha publicado en los últimos años3-6. 1. ETIOPATOGENIA7,8

Los microorganismos pueden alcanzar el pulmón mediante cuatro mecanismos diferentes: a) una extensión directa desde el espacio mediastínico o subfrénico; b) una propagación hematógena desde un foco extrapulmonar (como por ejemplo, una complicación de una endocarditis tricúspide); c) inhalación de microorganismos en las vías aéreas bajas, y d) aspiración. Estos dos últimos mecanismos son con más frecuencia los responsables del desarrollo de una neumonía. En pacientes con depresión de la inmunidad celular, la neumonía puede aparecer como consecuencia de la reactivación de microorganismos latentes como Mycobacterium tuberculosis o Pneumocystis jiroveci. La mayoría de los microorganismos residen en el aire ambiente en la superficie de material seco, permaneciendo suspendidos en forma de aerosoles. Las partículas con un diámetro superior a 100 µm se precipitan muy rápidamente y no son inhaladas, mientras que aquellas que lo tienen mayor de 10 µm se quedan fácilmente atrapadas en las secreciones nasales. Así pues, la mayoría de partículas que alcanzan la tráquea tienen un diámetro inferior a 10 µm. La mayoría de estas partículas, cuando se humedecen, aumentan de tamaño lo suficiente como para que se queden atrapadas en los bronquios de mayor tamaño. Únicamente el material con un diámetro final inferior a 5 µm alcanza los alveolos. Estas partículas pueden transportar un inóculo bacteriano de entre 1 y 100 microorganismos dependiendo del tamaño de los mismos. Por este motivo es relevante el hecho de que mientras el diámetro de la mayoría de bacterias es de 1 µm o superior, el del Mycoplasma, Chlamydia y Coxiella es de 5 a 100 veces inferior. La concentración y deposición de las bacterias inhaladas son supe818

riores en los lóbulos inferiores puesto que estos lóbulos están mejor ventilados. En condiciones normales los macrófagos alveolares eliminan rápidamente la mayoría de microorganismos. Sin embargo, en personas no-inmunizadas algunos microorganismos pueden eludir los mecanismos bactericidas de los macrófagos. Así pues, la neumonía por inhalación se debe a menudo a microorganismos que: a) sobreviven lo suficiente mientras están suspendidos en el aire para ser transportados lejos de su origen; b) tienen un tamaño inferior a 1 µm para que las partículas aerosolizadas que alcanzan los alveolos transporten un inóculo relativamente alto, y c) evitan los mecanismos defensivos del huésped. En contraposición con Mycoplasma, Chlamydia y Coxiella, el mecanismo principal de colonización de las vías respiratorias bajas por bacterias de mayor tamaño es la aspiración de secreciones orofaríngeas. Mientras se está despierto, los reflejos glóticos normales evitan la aspiración, pero cuando se duerme, el 50% de las personas normales tienen microaspiraciones de secreciones faríngeas. En las personas adultas sanas la densidad bacteriana de las secreciones orofaríngeas está entre 10 y 100 millones de unidades formadoras de colonias/ml. Así pues, la aspiración de sólo 0,001 ml de secreciones orofaríngeas puede contener un inóculo de 100.000 microorganismos. La habilidad que tienen estos microorganismos aspirados para causar una neumonía depende del inóculo bacteriano y del equilibrio entre los mecanismos de defensa del huésped y los factores bacterianos de virulencia. La orofaringe normal contiene varias especies de microorganismos y flora mixta. Sin embargo, una proporción variable de la población puede ser colonizada por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y Neisseria meningitidis. Los bacilos Gramnegativos pueden también estar presentes de forma transitoria hasta en un 18% de los sujetos normales. La capacidad que tienen los microorganismos que colonizan la mucosa está directamente relacionada con la interacción entre adesinas microbianas específicas y receptores celulares. Por ejemplo, la presencia de glicoproteínas como la fibronectina en la mucosa oral promueve la adherencia de los cocos

Neumonía adquirida en la comunidad

grampositivos y previene que los bacilos Gramnegativos colonicen la orofaringe. La presencia de inmunoglobulinas, especialmente la inmunoglobulina A, o el complemento, y la flora normal previenen la colonización de la orofaringe por parte de organismos más virulentos como Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa o Klebsiella pneumoniae, organismos que pueden provocar una infección de las vías respiratorias bajas después de la aspiración de pequeñas cantidades de secreciones orofaríngeas. En personas con niveles bajos de fibronectina salival, tal y como se observa en pacientes alcohólicos, diabéticos, desnutridos, con comorbilidades crónicas graves y ancianos postrados en cama, la mucosa orofaríngea puede perder resistencia cuando es colonizada por bacilos Gramnegativos. Además, la supresión de la flora oral normal causada por la administración de antibióticos de amplio espectro promueve la colonización por bacilos multirresistentes. Finalmente, la colonización de los bacilos Gramnegativos tiene lugar cuando aparecen nuevos receptores en la superficie de las células epiteliales, lo que ocurre después de una infección por gripe o en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Como conclusión podemos decir que el trastorno de los factores que regulan la adherencia bacteriana en las superficies mucosas facilita la colonización orofaríngea por parte de microorganismos potencialmente patógenos como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o bacilos Gramnegativos. De este modo aumenta el riesgo de infección de las vías respiratorias bajas después de la aspiración de pequeños volúmenes de secreciones orofaríngeas que pueden originar una infección. A pesar de la frecuencia de la microaspiración en las vías respiratorias bajas, la contaminación microbiológica perceptible de las mismas se previene normalmente mediante tres componentes importantes de las defensas pulmonares: 1) defensas mecánicas que incluyen tos, inmovilización de microorganismos mediante el moco bronquial y transporte físico del moco a la faringe mediante el epitelio ciliado; 2) factores inmunitarios humorales en las secreciones respiratorias como la lisozima, la lactoferrina, las inmunoglobulinas y otros

complementos que matan a los microorganismos o inhiben su adherencia al epitelio bronquial, y 3) componentes celulares de la inmunidad, incluyendo los macrófagos alveolares que fagocitan y matan a los microorganismos. Estas barreras pueden ser desbordadas por la aspiración de bacterias virulentas que no tienen defensas del huésped específicas (como por ejemplo el Streptococcus pneumoniae encapsulado), por la macroaspiración de grandes volúmenes como ocurre cuando se daña la función glótica o por la aspiración de grandes concentraciones de bacterias. Los pacientes con enfermedades periodontales, por ejemplo, tienen una concentración de bacterias anaeróbicas en las secreciones orofaríngeas de 100 a 1.000 veces más elevada que los valores normales. Se debe tener en cuenta también el hecho de que el riesgo de desarrollar una neumonía por aspiración es más bajo en pacientes desdentados y en pacientes hospitalizados que reciben un tratamiento oral agresivo. Resumiendo, las interacciones entre un agente microbiano y un huésped son complejas. La interacción entre la capacidad patogénica de la bacteria que invade las vías respiratorias bajas y la integridad del sistema inmunológico del huésped determina si el mismo eliminará a los microorganismos o si se desarrollará una neumonía. En este último caso la respuesta inflamatoria que tiene lugar simultáneamente explica las anormalidades histopatológicas. En resumen, en la NAC la aerosolización es la ruta de la infección por bacterias intracelulares como Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp. y Coxiella burnetii, mientras que la enfermedad causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, bacilos Gramnegativos se debe a la microaspiración. 2. ANATOMÍA PATOLÓGICA9

Según la distribución anatómica de la enfermedad, las neumonías se pueden clasificar en lobares, bronquiales o intersticiales. La neumonía lobar se caracteriza por la presencia de infiltración neutrofílica en los alveolos. La inflamación se extiende a través de los poros de los canales de Khon y Lambert sin ser restringida por las paredes, y como consecuencia 819

Infecciones respiratorias

normalmente afecta a todo el lóbulo. Estas características son muy comunes en la neumonía por Streptococcus pneumoniae, Klebsiella spp. y Haemophilus influenzae. La bronconeumonía se caracteriza por la presencia de exudado purulento en los bronquiolos terminales y en los alveolos adyacentes. La infección se extiende a través del bronquio y causa múltiples focos de consolidación lobar. El Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y otros bacilos Gramnegativos pueden causar este tipo de enfermedad. El Mycoplasma pneumoniae y los virus pueden causar neumonía instersticial que cursa predominantemente con edema de la pared alveolar e infiltración por células mononucleares. Sin embargo, aunque las diferentes características histológicas son propias de microorganismos específicos como se ha mencionado anteriormente, esto no siempre es así, y el mismo microorganismo puede presentar varios tipos histológicos. 3. EPIDEMIOLOGÍA 3.1. Generalidades

Es difícil establecer la incidencia real de la neumonía adquirida en la comunidad, puesto que esta enfermedad no es de declaración obligatoria y sólo alrededor del 20-50% de los pacientes requieren hospitalización. A pesar de

ello, las cifras de la incidencia de la NAC varían de 2-15 casos por 1.000 personas por año, con índices considerablemente más altos en las personas ancianas1. Las características etiológicas de la neumonía adquirida en la comunidad son diferentes según la gravedad de la enfermedad. Así pues, los microorganismos varían según la neumonía sea leve, que se pueda tratar ambulatoriamente, o sea una neumonía moderada que requiere hospitalización, o bien una neumonía grave que requiere tratamiento en cuidados intensivos (Tabla I). Para cualquier tipo de microorganismo es importante destacar que la gravedad de la enfermedad depende además de la edad del paciente y de la presencia y tipo de enfermedades coexistentes10-17. Las causas de la neumonía varían considerablemente según las poblaciones de pacientes. De este modo, la gravedad de la neumonía adquirida en la comunidad está relacionada con el tipo de microorganismo. Por ejemplo, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y las etiologías virales son causas más comunes de NAC en pacientes menos graves que no necesitan hospitalización10. Streptococcus pneumoniae, en cambio, es el agente etiológico más comúnmente identificado en pacientes con una NAC lo suficientemente grave para requerir hospitalización. Los siguientes patógenos más identificados son Haemophilus influenzae y Mycoplasma pneumoniae, que son causantes de

TABLA I Microorganismos causales de la neumonía adquirida en la comunidad según la gravedad de la misma

Pacientes que no requieren hospitalización

Pacientes que requieren hospitalización

Pacientes con NAC grave

Mycoplasma pneumoniae Streptococcus pneumoniae Chlamydia pneumoniae Haemophilus influenzae Virus respiratorios

Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella spp Infecciones mixtas Bacilos entéricos Gramnegativos Aspiración (anaerobias) Virus respiratorios Legionella spp

Streptococcus pneumoniae Bacilos entéricos Gramnegativos Streptococcus aureus Mycoplasma pneumoniae Virus respiratorios Pseudomonas aeruginosa (frecuencia relativa determinada por la presencia o ausencia de factores de riesgo específicos)

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Neumonía adquirida en la comunidad

TABLA II Distribución de los patógenos en la neumonía adquirida en la comunidad grave según la presencia de factores modificantes

País Año Núm. pacientes Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella Streptococcus aureus Bacilos entéricos Gramnegativos Pseudomonas aeruginosa Patógenos atípicos*

Ancianos14

Ancianos15

Atención domiciliaria14

VIHa16

EEUU 2001 57 21% 13% 10% 10% 21% 3% 5%

España 1996 95 49% 11% 8% 3% 8% 8% 11%

EEUU 2001 47 9% – 31% 2% 15% 4% –

España 2000 214 33% 14% – 8% 6% 20% 2%

Los resultados se expresan como porcentaje de los patógenos aislados. *Mycoplasma pneumonia y Chlamydia pneumoniae.

un 10-20% de los episodios de NAC. En general, la Legionella causa una proporción considerablemente más alta de NAC que requiere hospitalización que de NAC que no la requiere. El resto de patógenos, incluyendo los bacilos entéricos Gramnegativos, Staphylococcus aureus y virus respiratorios que no sea el virus de la gripe, son poco frecuentes, con una incidencia inferior al 5%. Las infecciones polimicrobianas son causantes de un 10-20% de los episodios de NAC. Existen varios estudios publicados que describen la bacteriología de la NAC grave, es decir la NAC que requiere ingresos en UCI. A pesar de que el porcentaje de patógenos varía en cada publicación, la distribución general de estos microorganismos permanece relativamente constante4,17,23,25,26. Los patógenos identificados con más frecuencia son Streptococcus pneumoniae, Legionella, Pneumophila, Haemophilus influenzae, bacilos Gramnegativos, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae y virus respiratorios. La infección por P. aeruginosa incide en pacientes con factores de riesgo específicos (tratamiento antibiótico previo y comorbilidad pulmonar grave)13. La infección polimicrobiana causa hasta un 20% de los episodios de NAC grave. Sin embargo, incluso si se llevan a cabo procedimientos diagnósticos extensivos, el microorganismo responsable no es aislado en un 50-60% de los pacientes. Este

hecho se explica en parte por la administración de antimicrobianos antes de la realización de estudios microbiológicos. La etiología de la NAC grave está también determinada por los factores de riesgo específicos en las diferentes poblaciones de pacientes, como se muestra en la Tabla II. 3.2. Factores relacionados con la edad

La neumonía continúa siendo una de las principales causas de morbilidad entre los niños, incluso en países desarrollados. En Europa, por ejemplo, hay anualmente más de 2,5 millones de casos de neumonía en niños. La neumonía comprobada radiográficamente está presente en el 7,5% de las enfermedades febriles de los niños de hasta 3 meses de edad y en el 13% de las enfermedades infecciosas durante los dos primeros años de vida. Alrededor del 50% de los ingresos de niños en hospitales se deben a enfermedades de las vías respiratorias bajas e infecciones. La etiología de la neumonía en niños depende de la edad. Así pues, en niños menores de 2 años, Streptococcus pneumoniae y virus sincitial respiratorio son los microorganismos más comunes, y en niños mayores de 5 años, Mycoplasma pneumoniae juega un papel importante. Como en todo tipo de pacientes, del 40% al 50% permanecen sin diagnosticar1. 821

Infecciones respiratorias

Aunque el papel de las comorbilidades es difícil de separar de la edad, está claro que el aumento de la edad va asociado a un cambio en la frecuencia, en la distribución de las causas microbianas y en la gravedad de la neumonía17. Se calcula que la incidencia de NAC en personas ancianas no hospitalizadas está entre 18/1.000 y 44/1.000 comparado con 4,7 y 11,6/1.000 casos en la población general. El punto de corte adecuado para la etiología relacionada con la edad y los factores pronósticos para la NAC no está claro. Una edad superior a 80-85 años puede ser un discriminador mejor, a pesar de que normalmente se utiliza la edad de 65 años. De un modo similar, la relación entre la mortalidad y la edad es controvertida. Aunque algunos estudios han encontrado una relación entre la edad y la mortalidad, otros demuestran que las comorbilidades tienen más importancia que la edad18. No es sorprendente que la frecuencia y la gravedad de la NAC aumenten en pacientes cuidados en residencias y asilos19. Streptococcus pneumoniae es otra vez el microorganismo principal seguido por Haemophilus influenzae y el Staphylococcus aureus. Una mayor controversia la encontramos en la proporción de neumonías causadas por bacilos Gramnegativos en esta población. La literatura publicada demuestra que los bacilos Gramnegativos son responsables del 4% al 40% de casos de NAC en personas que viven en estas instituciones. Es posible que la etiología microbiana de la NAC en estos pacientes difiera entre países. La mayor parte de información en esta población proviene de Estados Unidos. 3.3. Hábitos tóxicos

El alcohol afecta negativamente muchos aspectos de los mecanismos de defensa de las vías respiratorias y como consecuencia hace aumentar el riesgo de NAC. El alcohol facilita la colonización bacteriana de la orofaringe por bacilos Gramnegativos, daña los reflejos de la tos, altera la deglución y el transporte mucolítico y daña las defensas celulares del pulmón. Se ha demostrado que el alcoholismo por sí es un factor de riesgo independiente para el aumento de la neumonía. El Streptococcus pneumoniae es el patógeno más frecuente y a menudo causa en822

fermedades graves. Hasta la fecha no se ha demostrado de una forma clara que los bacilos Gramnegativos muestren una mayor proporción de NAC en esta población. El consumo de tabaco se ha asociado claramente con una mayor frecuencia de la NAC. El tabaco altera el transporte mucociliar, las defensas humorales y celulares y las células epiteliales y hace aumentar la adhesión de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae al epitelio orofaríngeo. Se ha demostrado que el hábito tabáquico predispone a las infecciones respiratorias por Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila y virus de la influenza. 3.4. Comorbilidades

Las enfermedades asociadas son frecuentes en los pacientes hospitalizados con NAC. La comorbilidad más común es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)18. Los microorganismos normalmente colonizan las vías aéreas bajas de los pacientes con EPOC. Además, estos pacientes tienen alteraciones importantes en las defensas mecánicas y celulares. Aunque algunos estudios sobre la NAC en pacientes con EPOC no han encontrado diferencias significativas en la etiología de la NAC en comparación con la población general, otros han demostrado que personas con una EPOC grave (FEV1 inferior al 30% del predicho) y con bronquiectasias tienen un mayor riesgo de sufrir una neumonía causada por Haemophilus influenzae13 y Pseudomonas aeruginosa. Un hecho destacable en pacientes con EPOC y NAC es que la mortalidad no aumenta si la comparamos con la población general. Otras comorbilidades relacionadas con la NAC incluyen la insuficiencia cardiaca congestiva, la diabetes y las enfermedades cerebrovasculares. La mortalidad en la NAC se asocia con la presencia de una o más comorbilidades y estos factores tienen una mayor influencia en la mortalidad comparado con la edad avanzada. Las enfermedades que favorecen la aspiración son factores de riesgo importantes para el desarrollo de una neumonía, que a menudo acostumbra a ser grave. En las personas ancianas, factores como la disminución del nivel de

Neumonía adquirida en la comunidad

consciencia, la presencia de enfermedades neurológicas o alteraciones en el aparato gastrointestinal son frecuentes y hacen aumentar el riesgo de aspiración. A pesar de que la etiología microbiana de la neumonía por aspiración es compleja y variable, en la mayoría de los casos está implicada una flora polimicrobiana incluyendo anaerobios20. Los pacientes con fibrosis quística tienen un mayor riesgo de sufrir una infección bronquial o una neumonía. Estas infecciones continúan siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en esta población. Durante la primera década de su vida, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenza no tipable son los microorganismos más comunes, pero Pseudomonas aeruginosa puede ser el primer patógeno aislado en los recién nacidos. A los 18 años de edad aproximadamente, el 80% de los pacientes se colonizan por Pseudomonas aeruginosa y el 3,5% por Burkholderia cepacia. Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y las micobacterias no-tuberculosas son nuevos patógenos emergentes en esta población.

por Mycoplasma puede ser la causa de algún brote familiar o comunitario. El contacto con animales también puede ayudar a reconocer casos como la psitacosis (pájaros), Coxiella burnetii (ovejas, perros, gatos) y Rhodococcus (caballos). El contacto con roedores en las zonas geográficas adecuadas sugiere la tularemia, la peste o el hantavirus. El papel de la época del año se ilustra con la mayor incidencia de la infección de las vías respiratorias bajas causada por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae en los meses de invierno después de un brote de gripe. Más recientemente, la neumonía causada por un coronavirus ha aparecido en forma de epidemia en el sur de China, Vietnam, HongKong y Singapur22. Finalmente, se puede utilizar una variedad de agentes infecciosos como parte del bioterrorismo o la guerra bioquímica, y algunos de ellos se pueden presentar como neumonías.

3.5. Factores geográficos y ocupacionales

La neumonía se caracteriza por la presencia de fiebre, alteración del estado general y varios síntomas respiratorios como tos (90%), expectoración (66%), disnea (66%), dolor pleurítico (50%) y hemoptisis (15%)23. Aunque las características clínicas no son decisivas en cuanto al origen microbiano específico, sí que pueden apoyar un diagnóstico etiológico concreto. El cuadro clínico típico es el paradigma de la infección neumocócica que puede presentarse con un inicio repentino de escalofríos seguido de dolor torácico pleurítico, disnea y esputo herrumbroso. El dolor pleurítico es el síntoma más fiable para sospechar de neumonía neumocócica. De un modo similar, un paciente con neumonía por Legionella se puede quejar habitualmente de síntomas extrapulmonares: diarrea, fiebre, dolor de cabeza, confusión y mialgia21. En la neumonía por Mycoplasma se pueden presentar manifestaciones extrapulmonares como miringitis, encefalitis, uveítis, iritis y miocarditis. Sin embargo, muy a menudo la sintomatología no es específica y se debe tener en cuenta la historia del paciente en el contexto de todo el cuadro clínico.

La situación geográfica, la época del año y una historia de viajes, exposiciones ocupacionales o poco comunes determinan el riesgo de varias etiologías microbianas de la NAC. Por ejemplo, se observa un aumento de la frecuencia de Streptococcus pneumoniae en soldados, pintores y mineros de oro sudafricanos. La residencia o el viaje a zonas rurales podría sugerir una exposición potencial a agentes causales de neumonía zoonótica. Algunos ejemplos los encontramos en la peste en la zona rural del sudoeste de Estados Unidos, la tularemia en la Arkansas rural o en Nantucket, la Coxiella burnetii en Nueva Escocia, Australia o el País Vasco42 y Burkholderia pseudamallei en los trópicos. La exposición a agua estancada o a sistemas domésticos de suministro de agua puede favorecer el desarrollo de enfermedades por Legionella21. La Legionella pneumophila también se relaciona con los viajes a determinadas regiones geográficas como la zona del Mediterráneo o el oeste de Pensilvania. La neumonía

4. CUADRO CLÍNICO Y EVALUACIÓN DEL PACIENTE

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Infecciones respiratorias

4.1. Cuadro clínico y edad del paciente

En general, el diagnóstico de la NAC en niños se puede hacer a partir de la historia clínica y de los hallazgos exploratorios. En un intento de identificar la neumonía en los países desarrollados, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que se utilicen signos clínicos sencillos tanto en los pacientes atendidos a domicilio como en los hospitalizados. Para bebés con menos de dos meses de edad, los signos no específicos incluyen fiebre, hipotermia, dificultades para despertarse y convulsiones. Se debe intentar diferenciar por el cuadro clínico entre neumonías bacterianas y víricas en niños. En general, las exploraciones clínicas, radiográficas y de laboratorio (incluyendo la proteína C-reactiva) no suelen ofrecer un diagnóstico etiológico satisfactorio. De todos modos, un inicio gradual y unos signos físicos mínimos junto con una tos no productiva sugieren una etiología vírica. En pacientes ancianos17, especialmente en aquellos de edad avanzada (alrededor de los 80 años) o en aquellos con múltiples comorbilidades, la neumonía se puede presentar sólo como una debilidad general, una disminución del apetito, una alteración del estado mental (presente hasta en una cuarta parte de los pacientes ancianos), incontinencia o una descompensación de las enfermedades ya presentes. La existencia de taquipnea puede preceder a otros signos de la neumonía que aparecerán al cabo de 1 o 2 días. La taquicardia es otro signo inicial común pero es menos frecuente que la taquipnea y menos específico. La NAC en ancianos está infradiagnosticada a causa de la falta de síntomas específicos. Sin embargo, en varios estudios recientes, entre el 55% y el 80% de los pacientes ancianos con NAC presentaban características clínicas comunes. 4.2. Cuadro clínico y comorbilidades

La neumonía por aspiración tiene lugar en circunstancias como alcoholismo, coma, ataques epilépticos y anestesia general, y normalmente empieza como una neumonía bacteriana clásica con dolor pleurítico20. Los infiltrados pulmonares afectan de forma preferente los ló824

bulos inferiores, especialmente el lóbulo inferior derecho. A continuación aparecen la necrosis y la supuración, y persisten la fiebre (superior a 39 ºC), la disnea y el dolor pleurítico. El esputo es purulento y fétido y la leucocitosis es alta. Se puede complicar con absceso pulmonar o empiema. A pesar de que se han propuesto criterios para definir una exacerbación pulmonar o una neumonía en pacientes con fibrosis quística, éstos aún no han sido validados ni universalmente aceptados. No obstante, a falta de mejores guías, estos hallazgos pueden servir para ayudar a determinar cuándo hay que sospechar infecciones bronquiales o pulmonares en estos pacientes. 4.3. Neumonía «típica» versus «atípica»

Desde el punto de vista clínico, la división de la NAC en las categorías típica y atípica es útil para predecir los posibles patógenos y seleccionar la terapia empírica adecuada24. El cuadro clínico de una NAC típica es de una neumonía causada por bacterias como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Klebsiella pneumoniae. Los pacientes con una NAC típica presentan a menudo una comorbilidad crónica como la EPOC o la insuficiencia cardiaca. El cuadro inicial es grave, con escalofríos intensos, presencia de tos y expectoración purulenta o herrumbrosa. El dolor pleural puede estar presente, especialmente en una neumonía por Streptococcus pneumoniae. También puede aparecer un herpes labial y la exploración física revela hallazgos de consolidación pulmonar. Hay presencia de leucocitosis con neutrofilia y bandas. Las radiografías del tórax muestran una condensación lobar con broncograma aéreo. En contraposición, se conoce como neumonía atípica al síndrome neumónico caracterizado por fiebre, tos seca y un recuento relativamente normal de células blancas en un paciente sin un patógeno bacteriano demostrable en el cultivo de esputo. Este síndrome implica una enfermedad en que las dolencias sistémicas son más destacadas que las respiratorias. Las manifestaciones atípicas de la NAC están causadas por patógenos como Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Coxiella burne-

Neumonía adquirida en la comunidad

tii y numerosos virus. Los agentes asociados con la neumonía atípica, comparados con la neumonía bacteriana típica, causan más a menudo una enfermedad no tan grave que afecta principalmente a gente joven y previamente sana. No obstante, estos agentes pueden causar casos más graves de neumonía adquirida en la comunidad que requiere hospitalización25. Sin embargo, estudios realizados en su mayor parte en pacientes hospitalizados con NAC han demostrado que ni los síntomas clínicos ni las manifestaciones radiográficas son lo suficientemente sensibles o específicos para guiar el tratamiento empírico dirigido a antibióticos contra microorganismos «típicos» versus «atípicos». Un estudio que examinó la sensibilidad de ocho de los criterios clásicos para la neumonía neumocócica encontró que la presencia de estertores tenía la mejor sensibilidad (82%) mientras que el inicio agudo tenía una sensibilidad de sólo el 39%26. La sensibilidad de los síntomas típicos restantes varió entre el 23% y el 74%. Además, Legionella pneumophila, que es frecuente en pacientes hospitalizados en algunas zonas, puede presentar una variedad de manifestaciones clínicas que normalmente no encajan con el cuadro típico o atípico21. Por ello muchas normativas actuales no recomiendan la clasificación de la NAC en típica o atípica para determinar el tratamiento empírico inicial3-6. Además, la mayoría de pacientes hospitalizados con NAC son mayores o tienen comorbilidades, circunstancias que modifican claramente el cuadro clínico habitual. En cambio, en pacientes que no necesitan hospitalización y sin comorbilidades que puedan alterar el cuadro clínico, el ejercicio clínico de separar pacientes entre típicos y atípicos puede ser útil para determinar el tratamiento antibiótico inicial. Esto puede reducir el uso excesivo de antibióticos. Es evidente que el uso de manifestaciones típicas o atípicas para seleccionar antimicrobianos dirigidos a las bacterias clásicas versus causas atípicas puede dar como resultado algún fracaso en el tratamiento inicial. No obstante, los pacientes tratados que cumplen los criterios para un tratamiento de la NAC a domicilio no están gravemente enfermos y los fracasos en personas

con una enfermedad leve se pueden detectar si se reevalúa a los pacientes después de 3 días de tratamiento. De hecho, las normativas españolas para la NAC han utilizado este enfoque para administrar `-lactámicos o macrólidos, según la presencia de signos o síntomas de la NAC típica versus atípica en pacientes que no necesitan hospitalización27. 4.4. Evaluación del paciente

En pacientes con fiebre, aparición de tos o aumento de tos ya existente, producción de esputo o disnea se tendría que sospechar una neumonía. Para confirmar la existencia de neumonía es necesario demostrar la presencia de infiltrados en una radiografía de tórax24. Además, los signos y síntomas de la infección pulmonar en personas inmunodeprimidas y pacientes ancianos, tal y como se ha comentado anteriormente, pueden quedar solapados por dolencias no específicas. En resumen, el juicio clínico continúa siendo importante para considerar qué pacientes pueden tener neumonía, y los estudios radiológicos son necesarios para apoyar el diagnóstico. El diagnóstico de una etiología concreta de neumonía es muy difícil, lo que hace que alrededor del 40-50% de los casos la etiología microbiana siga siendo desconocida. Hay muchos agentes etiológicos y sus manifestaciones clínicas pueden ser muy parecidas. Sin embargo, la evaluación del área epidemiológica, las manifestaciones clínicas y los estudios de laboratorio y radiográficos pueden aportar unas pistas muy importantes para el diagnóstico microbiológico, pueden ayudar a hacer la elección inicial de la terapia antimicrobiana e influir positivamente en la evolución del paciente. 4.5. Evaluación epidemiológica

Las características del huésped –como la edad, los hábitos sociales y enfermedades coexistentes– pueden ser causa de una predisposición para el desarrollo de tipos concretos de neumonías. Por ejemplo, tal y como se ha descrito anteriormente, mientras que la infección por Mycoplasma pneumoniae es una de las principales causas de la neumonía en niños mayores y adultos jóvenes, las personas mayores tie825

Infecciones respiratorias

nen un mayor riesgo de adquirir una neumonía neumocócica o una neumonía por bacilos Gramnegativos. Algunos hábitos sociales u otros hábitos predisponentes, como la adicción a drogas por vía i.v. o el alcoholismo, son potencialmente predisponentes a etiologías específicas de neumonía y de sus complicaciones. Así pues, un absceso pulmonar en pacientes alcohólicos es más probable que sea causado por anareobios, mientras que la misma enfermedad en una persona consumidora de drogas intravenosas es más probable que sea causada por una infección estafilocócica. Tal y como se ha comentado anteriormente, se debe tener en cuenta la situación geográfica, la estación del año, viajes recientes y exposiciones ocupacionales o de otro tipo que puedan dar pistas sobre la etiología de la neumonía. Algunos patógenos específicos se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con determinadas condiciones médicas. Por ejemplo, pacientes con una EPOC grave (FEV1 inferior al 30% predicho) y con bronquiectasias tienen un mayor riesgo de neumonías causadas por Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa13. Hay una mayor variedad de enfermedades que se asocian con la neumonía neumocócica como son alcoholismo, enfermedad de las vías aéreas obstructiva crónica, deficiencias de inmunoglobulinas e infección por VIH. Las enfermedades coexistentes graves, la diabetes mellitus y la neutropenia grave están entre los factores de riesgo de la neumonía por estafilococo y por bacilos Gramnegativos. El uso de corticosteroides deprime la respuesta inflamatoria y la inmunidad celular, de modo que aumenta el riesgo de infección por Staphylococcus aureus, Nocardia y Legionella spp., Aspergillus spp. y Pneumocystis jiroveci entre otros. Aquellos pacientes que hayan recibido un tratamiento antimicrobiano reciente están en un mayor riesgo de contraer una infección por bacilos Gramnegativos o Pseudomonas aeruginosa. La Tabla III muestra un resumen de los organismos más frecuentes en la neumonía bacteriana según la enfermedad coexistente. 4.6. Evaluación clínica

En la exploración física lo que mejor diferencia la NAC de otras infecciones de las vías 826

TABLA III Microorganismos más frecuentes en la neumonía bacteriana según la enfermedad coexistente

Alcoholismo Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Anaerobios Klebsiella pneumoniae Riesgo de aspiración Anaerobios Staphylococcus aureus* Bacilos Gramnegativos* Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Staphylococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae Uso de medicamentos intravenosos Staphylococcus aureus Neutropenia (menos de 1.000 granulocitos/µl) Pseudomonas aeruginosa Bacilos enteros Gramnegativos Staphylococcus aureus Deficiencia inmunitaria celular# Legionella Nocardia Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana# Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Rhodococcus equi Fibrosis quística Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Anaerobios Obstrucción de las vías aéreas Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Anaerobios Proteinosis alveolar pulmonar Nocardia *

Staphylococcus aureus y los bacilos Gramnegativos son causas frecuentes de la neumonía intrahospitalaria relacionada con la aspiración, pero no de la neumonía adquirida en la comunidad. # Los pacientes con deficiencia inmunitaria celular o infección por VIH también desarrollan con frecuencia una neumonía causada por hongos, micobacterias y virus del herpes.

Neumonía adquirida en la comunidad

respiratorias es la presencia de tos, fiebre, taquipnea y los estertores pulmonares a la auscultación. La presencia de estos cuatro síntomas/signos ofrece una probabilidad de NAC del 20% al 50%23. Sólo en un tercio de los casos que requieren hospitalización se observan signos específicos de consolidación pulmonar. Estos síntomas y signos no se observan con tanta frecuencia en casos menos graves que no requieren hospitalización. Las claves para el diagnóstico también se pueden encontrar fuera del aparato respiratorio. La presencia de bradicardia relativa a la fiebre (el pulso debería aumentar 10 pulsaciones por minuto por cada grado Celsius de aumento de temperatura) se ha asociado con la neumonía por Legionella, Chlamydia psittaci, Mycoplasma y tularemia. Las lesiones cutáneas de eritema multiforme o eritema nudoso sugieren una infección por Mycoplasma, mientras que las lesiones de la ectima gangrenosa se observan más frecuentemente con la infección por Pseudomonas aeruginosa. El médico no sólo debe buscar signos de neumonía y pistas para deducir su etiología microbiana, sino también la presencia de complicaciones, como derrame pleural, pericarditis, endocarditis, artritis y complicaciones del sistema nervioso central. La detección de complicaciones requerirá procedimientos diagnósticos adicionales y, potencialmente, un cambio de terapia antibiótica. 4.7. Evaluación de la analítica sanguínea

Una vez se ha detectado que el paciente sufre una neumonía se deben llevar a cabo los estudios de laboratorio, como son el recuento de glóbulos rojos y blancos, glicemia, electrolitos, función renal, pulsioximetría o determinación de los gases sanguíneos, a fin de valorar la gravedad y la necesidad de hospitalización3-6. Esta información del laboratorio proporciona una base lógica para tomar decisiones teniendo en cuenta la necesidad de hospitalización y también puede sugerir algunas causas posibles de neumonía. A los adultos hospitalizados con NAC en zonas donde el índice de infección por VIH es superior a 1 de cada 1.000 altas hospitalarias se les tendría

que ofrecer la posibilidad de realizar la prueba de detección del VIH. A menudo, pero no siempre, existe una leucocitosis con o sin la presencia de bandas. Una leucocitosis con desviación a la izquierda se da más a menudo en infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y bacilos Gramnegativos que en infecciones causadas por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Coxiella o causas no-bacterianas de neumonía. La leucopenia se puede observar en neumonías por neumococo y por bacilos Gramnegativos. El nivel sérico de proteína C reactiva alcanza valores más altos en las neumonías bacterianas que en las víricas. La velocidad de sedimentación globular suele estar aumentada en todos los casos de NAC. La hipoxemia y las alteraciones de la coagulación están presentes en las formas más graves de NAC. 4.8. Evaluación radiológica

Para confirmar el diagnóstico de neumonía se necesita la presencia de infiltrados pulmonares puesto que no hay una combinación de antecedentes, hallazgos exploratorios o resultados de laboratorio que sea lo suficientemente fiable como para confirmar la presencia de una neumonía24. A excepción de los pacientes con una infección muy precoz, una deshidratación grave o una granulocitopenia, la ausencia de infiltrados pulmonares en las radiografías del tórax descarta básicamente el diagnóstico de neumonía. La radiografía simple de tórax presenta el problema de baja especificidad y de la variabilidad entre observadores17. La tomografía computarizada (TC) del tórax proporciona una sensibilidad mejor para detectar los infiltrados que las radiografías del tórax. Sin embargo, en la práctica clínica es imposible realizar escáner de tórax a todos los pacientes que presentan clínica de neumonía. Clásicamente se han asociado patrones radiográficos específicos con microorganismos específicos, pero se ha comprobado que es poco fiable y reproducible. Sin embargo, la neumonía lobar o segmentaria es más característica de las neumonías bacterianas clásicas, como por ejemplo las causadas por Streptococcus pneumoniae. La presencia de broncograma aéreos es también más común de este tipo de neumo827

Infecciones respiratorias

nías. En la mayoría de los casos más graves, la neumonía puede afectar a todo el pulmón o incluso se puede presentar con infiltrados bilaterales difusos que son imposibles de distinguir del síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). En las neumonías atípicas (p. ej., Mycoplasma, Chlamydia y causas víricas) se observa muy a menudo un patrón intersticial o mixto. En la neumonía por aspiración, frecuentemente causada por microorganismos anaerobios, están afectados el segmento posterior del lóbulo superior derecho, el segmento superior del lóbulo inferior derecho, o ambos, así como los segmentos correspondientes del pulmón izquierdo. En las neumonías por bacilos Gramnegativos es más común el patrón bronconeumónico. Las infecciones que se desarrollan a partir de una siembra hematógena, normalmente se presentan como infiltrados múltiples redondeados y a veces cavitarios. Los derrames pleurales se pueden observar en alrededor del 10% al 15% de los casos hospitalizados. Otros casos como la neumonía por cavitación o necrotizante sugieren una infección por anaerobios o bacilos Gramnegativos. Una vez se ha establecido el diagnóstico de la neumonía, no es necesario realizar radiografías secuenciales en pacientes que muestran una mejora clínica satisfactoria. De todos modos, se recomienda una radiografía de control en la mayoría de pacientes para documentar la resolución de la infección, descartar la posibilidad de un neoplasia coexistente y evaluar el daño pulmonar residual o la fibrosis. Los infiltrados de la neumonía bacteriana pueden tardar hasta 3 meses en desaparecer en pacientes que sufren enfermedades pulmonares graves coexistentes. Los infiltrados radiográficos en el Mycoplasma y en otras infecciones atípicas pueden desaparecer en dos semanas28,29. BIBLIOGRAFÍA 1. Halm EA, Teirstein AS. Clinical practice. Management of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2002; 347:2039-2045. 2. Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A, et al. Severe community-acquired pneumonia. Epidemiology and prognostic factors. Am Rev Respir Dis 1991; 144:312-318. 828

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Neumonía adquirida en la comunidad

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829

Sección VII 46.2

Neumonía adquirida en la comunidad Diagnóstico y tratamiento Rosario Menéndez Villanueva

1. DIAGNÓSTICO

La neumonía adquirida en la comunidad se sospecha por los síntomas y signos –similares a otras infecciones respiratorias–, se confirma con la presencia de un nuevo infiltrado en la radiografía de tórax y se considera diagnóstico de certeza con la identificación del microorganismo causal. En la práctica habitual el diagnóstico de neumonía se basa en la clínica y radiografía, ya que es frecuente no alcanzar el diagnóstico microbiológico. 1.1. Diagnóstico clínico

Los síntomas de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) son inespecíficos y similares a otras infecciones/enfermedades de las vías respiratorias bajas. De esta forma, cuando se ha evaluado la capacidad de predecir neumonía a partir de síntomas concretos –fiebre, disnea, dolor torácico, tos y expectoración– se observa que el valor predictivo positivo y negativo de cada uno de ellos no es elevado y la razón de probabilidad (probabilidad de que si hay neumonía aparezca el síntoma/probabilidad de que si no hay neumonía haya el síntoma) se encuentra en rangos entre 1,4-4,4. La clasificación sindrómica conocida como cuadro clínico típico o

atípico para diferenciar entre neumococo o microorganismos como Legionella, Chlamydophilia pneumophila o Mycoplasma no ha demostrado utilidad real. Así, aunque se ha buscado un sistema de puntuación para diferenciar la Legionella de otros microorganismos, los estudios han evidenciado incapacidad de estos parámetros para distinguir el microorganismo causal. Las últimas normativas publicadas no incluyen esta diferenciación sindrómica para la indicación del tratamiento empírico1. Cuando se añaden los hallazgos de exploración física, como crepitantes o matidez en la percusión, la probabilidad de NAC no supera el 50% de aciertos2. La posibilidad de combinar algunos síntomas y signos concretos que aumenten la probabilidad de diagnóstico de neumonía tampoco ha demostrado utilidad. Además, debe tenerse en cuenta que el valor diagnóstico de los síntomas y signos se ve influenciado por el ámbito donde va a emplearse, es decir, por la prevalencia o probabilidad pretest. De esta forma, si la prevalencia es baja (< 5%), como puede suceder en el ámbito extrahospitalario, el valor predictivo positivo será también muy bajo e ineficaz. Otro factor limitante de los síntomas y hallazgos en la exploración física es que están sujetos a la variabilidad individual entre los pa831

Infecciones respiratorias

cientes, con importantes diferencias en la población según la edad, la comorbilidad y la gravedad inicial. Por otro lado, se ha constatado la influencia de las variaciones interobservador entre los médicos para realizar la anamnesis y exploración. Para el diagnóstico clínico se debe realizar un diagnóstico diferencial con infecciones respiratorias del tracto superior e inferior y otras enfermedades como insuficiencia cardiaca, tromboembolismo pulmonar, atelectasias, hemorragia pulmonar o neoplasia. Los resultados analíticos pueden ser de ayuda para orientar el diagnóstico diferencial y sirven para evaluar la gravedad de la neumonía (Tabla I). 1.2. Diagnóstico radiográfico

La radiografía de tórax con el hallazgo de un nuevo infiltrado en parénquima pulmonar se considera necesaria para el diagnóstico de NAC. Permite además descartar otras infecciones respiratorias y es de ayuda en el diagnóstico diferencial de enfermedades no respiratorias o no infecciosas. Sin embargo, la radiografía de tórax es imperfecta como prueba diagnóstica de NAC, ya que no es ni sensible ni específica al 100%. Su utilidad también está demostrada para comprobar la extensión de la NAC, la presencia de derrame pleural, cavitación y otras en-

fermedades concomitantes. Los infiltrados radiográficos pueden presentar diferentes patrones: condensación alveolar, bronconeumonía, infiltrados con cavitación y neumonía intersticial. Aunque algunos microorganismos pueden asociarse en diferentes proporciones a los patrones señalados3, no puede predecirse a partir de la imagen el microorganismo causal, ya que otros factores como la comorbilidad, la gravedad inicial y la respuesta del huésped modifican la imagen de la NAC. El diagnóstico diferencial radiográfico de NAC incluye diversas causas, infecciosas o no, que pueden cursar con una imagen similar como la hemorragia o edema pulmonares, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, vasculitis pulmonar y que pueden prestarse a confusión con otras entidades clínicas no infecciosas. La capacidad para detectar infiltrados por NAC con la tomografía axial computerizada (TAC) es superior a la de la radiografía simple de tórax. De hecho, se han descrito falsos negativos con la radiografía simple en las primeras 12 horas de aparición de la NAC y en pacientes con deshidratación y/o neutropénicos. Además, hasta en un 30% de neumonías por Pneumocystis carinii puede no haber imágenes, lo que hace muy difícil el diagnóstico de sospecha cuando se desconoce la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

TABLA I Estudios analíticos y microbiológicos recomendados

Analíticos

Microbiológicos Antígenos urinarios*

Paciente ambulatorio Paciente hospitalizado

Hemograma Pruebas función hepática, renal, glucemia e iones Saturación de oxígeno o gasometría

Tinción de Gram y cultivo esputo Antígenos urinarios Hemocultivos Serologías

Ingreso en UCI

Hemograma Pruebas función hepática, renal, glucemia e iones Gasometría arterial

Gram y cultivo esputo Antígenos urinarios Hemocultivos Técnicas invasoras Serología

*

Si ambiente epidemiológico.

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Neumonía adquirida en la comunidad

En la interpretación de la radiografía de tórax para la NAC se observa que la sensibilidad aumenta con la experiencia del radiólogo. 1.3. Diagnóstico microbiológico

El diagnóstico del microorganismo causal de la NAC es difícil y no se alcanza hasta en la mitad de las NAC hospitalizadas, y en mayor porcentaje en las extrahospitalarias, identificadas por el cuadro clínico y radiológico. Las razones son varias: pruebas diagnósticas poco sensibles o poco específicas, el tratamiento previo con antibióticos o dificultad para acceder a las pruebas microbiológicas4. Sin embargo, aunque no está demostrado que alcanzar el diagnóstico del microorganismo causal de la NAC tenga impacto en el pronóstico directo del paciente, no se cuestiona la importancia epidemiológica de este dato, ni su papel para orientar de forma más específica el tratamiento. Esta información facilita un uso adecuado de antibióticos y además sirve para reconocer brotes epidémicos y/o infecciones de declaración obligatoria. De forma general, el empleo de técnicas diagnósticas microbiológicas a emplear en la NAC dependerá de la sospecha inicial de microorganismos concretos y de la gravedad del cuadro de NAC. Así, las recomendaciones de las diversas sociedades científicas estratifican los estudios diagnósticos según el ámbito donde se atiende a la NAC: ambulatorio, hospital o unidad de cuidados intensivos (UCI), (Tabla I). En general, en el ámbito extrahospitalario no se indicarán estudios salvo si existe sospecha epidemiológica clara, en el hospitalario se recomiendan pruebas microbiológicas no invasoras, y las invasoras quedarían reservadas para las NAC de presentación inicial muy grave o falta de respuesta a tratamientos previos. 1.3.1. Técnicas microbiológicas 1.3.1.1. Estudio del esputo

La tinción de Gram del esputo es, posiblemente, la prueba diagnóstica que más debate ha suscitado durante décadas. Esto surge por diversos motivos: por la contaminación de la

muestra por la flora orofaríngea, por la dificultad de obtener un esputo de calidad en muchos pacientes, por la alteración que sufre si ha habido tratamiento previo con antibióticos y por la importancia de la experiencia del observador5. Todo ello condiciona las enormes diferencias encontradas en la literatura médica en su valor diagnóstico –sensibilidad y especificidad– en los distintos estudios realizados4. Un esputo de buena calidad puede obtenerse, aproximadamente, en un 30% de los pacientes hospitalizados. Los criterios aceptados de calidad del esputo dependen de la proporción y número de células encontradas. La presencia de más de 10 células epiteliales escamosas por campo indica excesiva contaminación orofaríngea, por lo que no puede aceptarse como representativo de vías respiratorias bajas. Por el contrario, cuando no se observan células epiteliales escamosas y aparecen polimorfonucleares (más de 25 células/campo × 100 amplificación) el esputo es adecuado. Este criterio no es válido en pacientes neutropénicos. Los diversos autores y recomendaciones que sugieren emplear el esputo como método para guiar la elección del tratamiento antibiótico inicial no son concordantes, por lo que hay defensores y detractores para cada postura. De esta forma, en las recomendaciones de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas6 se aconseja utilizar el Gram para la elección del tratamiento antibiótico inicial. La postura de la Sociedad Torácica Americana, ATS7 es distinta. Para la ATS la tinción de Gram y cultivo de esputo posterior es aconsejable cuando se sospeche S. pneumoniae resistente o algún microorganismo que no quede adecuadamente cubierto con las pautas empíricas. No obstante, cuando se investigan microorganismos patógenos que no colonizan la vía aérea como Legionella, hongos, virus o M. tuberculosis, su hallazgo en esputo es diagnóstico de infección, por lo que no ofrece dificultades en la interpretación. Para la detección de éstos se realizan otras tinciones o técnicas específicas que se deben solicitar al microbiólogo5. El esputo inducido sólo estaría indicado en sospecha de M. tuberculosis o Pneumocystis carinii. La inmunofluorescencia directa (anticuerpos específicos fluorescentes frente a microor833

Infecciones respiratorias

ganismos específicos) en esputo frente a Legionella es una prueba de diagnóstico rápido que tiene una sensibilidad entre 50-70%, y su mayor problema es que requiere experiencia del personal para su lectura. Para aumentar su sensibilidad puede realizarse también en muestras respiratorias profundas. La especificidad no es alta, ya que puede dar reacciones cruzadas con otros microorganismos como Bacteroides fragilis, Pseudomonas spp, Xanthomonas spp y Flavobacterium. El cultivo de esputo para bacterias convencionales tampoco ha mostrado un importante valor diagnóstico por escasa sensibilidad y especificidad. Se recomienda cultivar únicamente muestras de calidad, es decir, que cumplen los requisitos comentados en la valoración de la tinción de Gram del esputo. Para identificar como patógeno el crecimiento de un microorganismo, el caso típico, el neumococo debe superar más de 106 ufc/ml4. Pese a ello, hay bacterias que pueden colonizar orofaringe –S. pneumoniae, S. aureus o bacilos gramnegativos– y pueden encontrarse en concentraciones altas en sujetos sanos y en mayor proporción en ancianos, por lo que la interpretación de los cultivos de esputo ha de ser cautelosa. 1.3.1.2. Estudio de antígenos

La detección de antígenos en orina es una prueba rápida, fiable y accesible con la ventaja adicional de que puede ser positiva aunque el paciente esté recibiendo tratamiento antibiótico, lo que sucede en el 30% de los que acuden a los hospitales. La detección del antígeno de Legionella está disponible para la Legionella pneumophila tipo I (80% de la NAC causada por este microorganismo), tiene una sensibilidad del 70% y especificidad del 90%. Debe solicitarse siempre ante NAC grave y es recomendable en toda neumonía que ingresa en zonas de prevalencia alta de Legionella. Los falsos negativos son posibles durante las primeras horas de evolución de la NAC, otras Legionella spp, y los falsos positivos son por contaminación en el laboratorio, ingesta de agua contaminada o enfermedad previa, ya que esta prueba permanece positiva hasta varios meses después de la infección. El estudio del antígeno del neumococo en orina puede determinarse mediante una prue834

ba de inmunocromatografía de membrana que detecta un polisacárido de la pared bacteriana común a todos los serotipos del S. pneumoniae. Su sensibilidad oscila entre 50-80%, aumenta en orina concentrada y en neumonía bacteriémica con una especificidad aproximada entre 82-90%8. Puede haber falsos positivos en infecciones bacteriémicas por S. mitis y S. oralis que contienen un polisacárido similar. Esta prueba puede permanecer positiva tras varias semanas de la infección, por lo que si existen antecedentes de NAC su interpretación debe ser cautelosa. Su empleo, aunque es útil para el diagnóstico, no permite aislar y cultivar el microorganismo por lo que no se puede realizar estudio de resistencias. 1.3.1.3. Hemocultivos

Los hemocultivos son muy específicos pero su sensibilidad es escasa, sólo un 10% en las NAC hospitalizadas con un porcentaje algo mayor en la NAC grave. Su utilidad está cuestionada aunque algunos autores encontraron que su determinación en las 24 horas iniciales se relacionaba con mayor supervivencia9. Para que su rentabilidad aumente, la extracción debe realizarse antes del tratamiento antibiótico y en las NAC hospitalizadas. Estudios recientes han mostrado la escasa utilidad de los hemocultivos en las NAC no complicadas. 1.3.1.4. Técnicas génicas

El empleo de técnicas génicas para diagnóstico rápido ha suscitado enorme interés por la posibilidad de identificar en muestras respiratorias o no –sangre, orina– mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) componentes de los microorganismos. Así, mediante una técnica de PCR que amplifica ácidos nucleicos de la neumolisina se ha conseguido incrementar hasta 5 veces el diagnóstico de NAC por S. pneumoniae10 en sangre periférica. Sin embargo, aún no existe una estandarización en el empleo de estas tecnologías, su uso no está totalmente extendido y se desconoce su papel real en la práctica clínica habitual. En la actualidad está disponible un método de PCR con sistema de fluorescencia que permite una lectura de resultados en menos de 1 hora, lo que facilita un rápido diag-

Neumonía adquirida en la comunidad

nóstico del S. pneumoniae y otros microorganismos. 1.3.1.5. Serología

Esta técnica se emplea para la detección de anticuerpos circulantes frente a Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophilia pneumoniae, Coxiella burnetti y virus respiratorios. Hay diversos métodos como ELISA, inmunofluorescencia, microaglutinación u otros. Se considera diagnóstica cuando se detecta un aumento de 4 veces el título inicial de anticuerpos en dos muestras obtenidas en dos períodos: la primera al diagnóstico y la segunda tras 2-4 semanas de evolución, por lo que el diagnóstico es tardío. La detección de elevaciones precoces de IgM frente a M. pneumoniae, C. pneumoniae (1/16), L. pneumophila y C. burnetii pueden ser útiles para un diagnóstico relativamente rápido, una semana o menos, aunque tienen una sensibilidad y especificidad menor que la seroconversión, y su rentabilidad desciende en reinfecciones, más frecuentes en adultos5. La seroconversión de anticuerpos frente a Legionella detectada por inmunofluorescencia indirecta requiere en ocasiones más de 4 semanas, en función del serotipo o la especie. Los inconvenientes de esta técnica son: 1) una sensibilidad entre 60-70% para la Legionella pneumophila tipo I y menor para otras especies; 2) requiere un período de tiempo largo, incluso a veces de 12-14 semanas para la producción de títulos altos de anticuerpos, por lo que los resultados son siempre tardíos; 3) hay posibilidad de reacciones cruzadas con otros microorganismos como Pseudomonas spp, Chlamydophilia spp, Mycoplasma pneumoniae y otros; 4) en algunas áreas geográficas puede haber títulos altos de anticuerpos en la población general, lo que dificulta su interpretación. Por este motivo, un título alto de anticuerpos único (superior a 1/256), previamente considerado como positivo, no debe considerarse diagnóstico4. La técnica de elección en la primoinfección por M. pneumoniae es la detección de IgM. Un título de IgM superior a 1:64 es muy sugestivo de esta infección, pero no es un dato específico5. La sensibilidad y especificidad de la serología dependen de cada microorganismo.

1.3.1.6. Técnicas invasoras

La realización de técnicas invasoras en la NAC puede contemplarse tanto para el estudio diagnóstico entre neumonía u otra enfermedad como para la búsqueda de microorganismo causal de NAC. Su empleo se reservaría a pacientes con sospecha de microorganismos poco frecuentes cuando los métodos no invasores no puedan emplearse o NAC de presentación inicial muy grave. Sin embargo, también hay limitaciones de falsos positivos y negativos con las muestras respiratorias profundas, y su posible impacto para reducir la mortalidad no ha sido probado. En el apartado «Fracaso terapéutico» se revisan estas técnicas en profundidad. 2. TRATAMIENTO 2.1. Tratamiento empírico y normativas

La decisión del tratamiento inicial de NAC se realiza de forma habitual de manera empírica ya que, en el momento del diagnóstico, es frecuente no conocer el microorganismo causal. Los síntomas, la analítica y la imagen radiográfica no permiten tampoco indicar un tratamiento antibiótico específico. Por otro lado, los estudios microbiológicos iniciales también tienen limitaciones. Las diversas sociedades médicas han desarrollado normativas dirigidas a clarificar el tratamiento empírico de la NAC basadas en los microorganismos más frecuentes en cada ámbito de atención al paciente. En nuestro país, las normativas de la SEPAR sobre diagnóstico y tratamiento de las neumonías fueron publicadas en 1997 y 1998 conjuntamente con la Sociedad de Quimioterapia y en la actualidad acaban de ser revisadas1. Las últimas normativas incluyen niveles de evidencia para cada recomendación. Todas estas recomendaciones están realizadas con comités de expertos y basadas en estudios epidemiológicos de NAC, como son la prevalencia de los patógenos en las diversas zonas geográficas y el conocimiento de los patrones de sensibilidad de los microorganismos a los distintos antibióticos y tienen la finalidad de proponer pautas de actuación que ayuden al médico en la toma de decisiones. La 835

Infecciones respiratorias

mayoría de las normativas han sido revisadas en los últimos años, la última ha sido publicada por la ATS en junio de 20017, y en España en diciembre de 2003. En general, todas estratifican a los pacientes en diferentes categorías, en función de la edad, la comorbilidad y la gravedad inicial, a las que asocian distintos agentes etiológicos más probables sobre los que se fundamenta el tratamiento empírico inicial. En España, datos de estudios multicéntricos muestran que el Streptococcus pneumoniae sigue siendo el principal agente causal de neumonía y le siguen en frecuencia los microorganimos denominados atípicos con diferencias interregionales (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae o Legionella pneumophila), y luego el Haemophilus influenzae, virus, Coxiella burnetii enterobacterias y, por último, un grupo heterogéneo formado por Moraxella catarrhalis, Pseudomona aeruginosa y S. aureus. La atención al paciente con NAC se realiza tras su estratificación en tres grupos según la gravedad de presentación y el ámbito de actuación: ambulatorio, sala de hospitalización o unidad de cuidados intensivos (UCI). Las últimas recomendaciones sobre el tratamiento de la NAC ya clasifican a los pacientes según los factores de riesgo de microorganismo resistente y/o específico (Tablas II y III) y en función de la gravedad inicial de la NAC. 2.1.1. Tratamiento antibiótico en la NAC ambulatoria

En pacientes sin factores de riesgo de microorganismos específicos, el tratamiento antibiótico inicial puede realizarse con macrólidos (azitromicina, claritromicina), cetólidos como telitromicina o fluoroquinolonas. El empleo de macrólidos en monoterapia es habitual en las normativas americanas, con un fenotipo de resistencia no erm diferente al que existe en España, superable con dosis altas de antibióticos. Entre los factores de riesgo para S. pneumoniae con resistencia a macrólidos se encuentra la resistencia a penicilina, tratamiento previo con betalactámicos o macrólidos en los meses previos o contacto con niños que acuden a guarderías. La posibilidad de fracaso terapéutico con los macrólidos es muy baja, especialmente en NAC no bac836

TABLA II Factores de riesgo de microorganismos específicos

S. pneumoniae resistente Edad > 65 años Tratamiento con betalactámicos en los últimos 3 meses Alcoholismo Enfermedad inmunodepresora (incluye tratamiento con esteroides) Comorbilidad asociada Contacto con niño que acude a guardería Bacilos entéricos gramnegativos Residencia en asilos Enfermedad cardiopulmonar Comorbilidades múltiples asociadas Tratamiento antibiótico reciente Pseudomonas aeruginosa Enfermedad pulmonar estructural (bronquiectasias) Tratamiento con esteroides (>10 mg prednisona/día) Tratamiento con antibióticos de amplio espectro (>7 días en el último mes) Malnutrición

teriémica. Esto puede deberse a que existe cierta dificultad en la interpretación de pruebas de sensibilidad in vitro y eficacia para estos antibióticos que por su gran penetración intracelular, en parénquima pulmonar y líquido alveolar desaparecen rápidamente de la circulación. El tratamiento de elección si existen factores de riesgo serían fluoroquinolonas como levofloxacino o moxifloxacino oral o cetólidos como la telitromicina. Este antibiótico es un derivado semisintético de los macrólidos activo frente a cocos gram positivos resistentes a este grupo. Su mecanismo de acción es por inhibición de la síntesis de proteínas y es activo en patógenos con resistencia mediada por gen erm o mef. Su espectro incluye S. pneumoniae resistente, H. influenzae, Legionella spp, Chlamydophila y Mycoplasma. Su posología eficaz con una sola toma diaria facilita el cumplimiento terapéutico.

Neumonía adquirida en la comunidad

TABLA III Tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad

Tratamiento Ambulatorio No comorbilidad, ni tratamiento antibiótico previo Comorbilidad Hospitalización

UCI No factores riesgo Pseudomonas Riesgo Pseudomonas

Neumonía por aspiración

2.1.2. Tratamiento antibiótico en NAC hospitalizada

En pacientes hospitalizados en sala convencional se debe utilizar una pauta intravenosa con cobertura para microorganismos intracelulares además de S. pneumoniae resistente: betalactámico (cefalosporina 3.ª generación) + macrólido o bien levofloxacino en monoterapia. En las directrices de la ATS se recomienda monoterapia con macrólidos cuando no hay factores de riesgo de microorganismos específicos o resistentes. Esta situación es poco frecuente en la NAC hospitalizada ya que los pacientes que ingresan tienen comorbilidad asociada o edades superiores a 65 años. Por otra parte, estudios recientes han mostrado que la asociación de antibióticos –betalactámico + macrólido– o el empleo de fluoroquinolonas en la NAC se acompaña de una menor mortalidad cuando se ajusta por otros factores de riesgo11. En la NAC bacteriémica por neumococo la terapia combinada también obtiene un beneficio por su mayor supervivencia en estudios recientes12. La explicación para estos hallazgos, encontrados a partir de estudios observacionales y no randomizados, podría deberse a

Macrólido Fluoroquinolona Telitromicina Cefalosporina 3.ª generación o amoxiclav. + macrólido IV Fluoroquinolona IV Cefalosporina 3.ª o 4.ª generación + macrólido IV o quinolona IV Cefepima + aminoglucósido o fluoroquinolona Carbapenem o piperacilina-tazobactam + aminoglucósido o quinolona Amoxicilina-clavulánico Ertapenem Clindamicina

la posibilidad de infecciones mixtas, o bien al efecto inmunomodulador de los macrólidos. La selección inicial de una terapia combinada o de una fluoroquinolona puede realizarse según los tratamientos antibióticos previos del paciente. De esta forma no debe elegirse el antibiótico que haya sido utilizado en los últimos 3 meses previos. Esto es debido a que el tratamiento antibiótico con fluoroquinolona es un factor de riesgo de S. pneumoniae resistente a este antibiótico y lo mismo sucede con los betalactámicos y macrólidos. Si se conoce el microorganismo causal debe realizarse un tratamiento antibiótico específico (Tabla IV). 2.1.3. Tratamiento antibiótico en la UCI

La pauta antibiótica para pacientes con NAC grave que precisen ingreso en UCI consiste en una terapia combinada con cefalosporina de 3.ª o 4.ª generación asociada con levofloxacino o macrólido (azitromicina o claritromicina) endovenoso. Si existen factores de riesgo de NAC por Pseudomonas aeruginosa deben emplearse dos antibióticos activos frente a este microorganismo como: cefepime o carbapenémico (imipenem o 837

Infecciones respiratorias

TABLA IV Tratamiento específico de la neumonía adquirida en la comunidad

Antibiótico de elección

Alternativas

S. pneumoniae CMI > 2 H. influenza

Cefotaxima/ceftriaxona Amoxicilina-clavulánico Cefalosporina 2.a - 3.ª generación

Legionella

Macrólido: azitromicina Fluoroquinolona Cefalosporina 3.ª generación Betalactámicos antipseudomonales + aminoglucósidos

Vancomicina, Linezolid Fluoroquinolona Azitromicina Claritromicina Doxiciclina

Enterobacterias Pseudomonas aeruginosa

Anaerobios

Amoxicilina-clavulánico o piperacilina-tazobactam o clindamicina

meropenem) o piperacilina-tazobactam asociados a aminoglucósido o fluoroquinolona (levofloxacino o cirpofloxacino) endovenoso. Los factores de riesgo de NAC por Pseudomonas aeruginosa son: antibioterapia durante 7 o más días en el mes previo a la neumonía, tratamiento con esteroides (más de 20 mg/día) durante un mes o más, y bronquiectasias, fibrosis quística o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que haya recibido cuatro o más ciclos de antibióticos en el último año. 2.2. Tratamiento específico 2.2.1. Neumonía por S. pneumoniae

La resistencia de este microorganismo a la penicilina y otros antibióticos ha complicado el tratamiento de la NAC en todo el mundo. Se considera que S. pneumoniae es sensible a penicilina cuando la concentración mínima inhibitoria (CMI) es 0,06 µg/ml y resistente si 2 µg/ml. Sin embargo, esta separación difiere para las infecciones en el sistema nervioso central u otras. En las infecciones meníngeas y debido a la baja penetración de la penicilina en el sistema nervioso central (SNC) se considera S. pneumoniae resistente si la CMI 0,12 µg/ml frente a penicilina. Por otro lado, dado que la relación entre fracaso terapéutico con resistencias a penicilina con CMI entre 1 4 mg/ml no 838

Piperacilina-tazobactam Aminoglucósidos + ciprofloxacino o altas dosis levofloxacino + betalactámicos antipseudomonas Carbapenemes

está demostrada13, algunos autores hablan de resistencia por encima de este punto de corte. La resistencia se produce por alteración de las proteínas ligadoras de penicilina y no por producción de betalactamasas. Además de la resistencia a penicilina S. pneumoniae presenta resistencias frente a múltiples antibióticos y en ocasiones es multirresistente. Para las cefalosporinas de 3.ª generación se considera que son sensibles si CMI ) 1 µg/ml, intermedia 2 µg/ml y resistente si CMI * 4 µg/ml. La resistencia del S. pneumoniae frente a macrólidos en España pertenece sobretodo al fenotipo MLSb que es de alto nivel, CMI > 64 µg/ml, por lo que no es superable con el aumento de la dosis del fármaco. La resistencia in vitro del S. pneumoniae a múltiples antibióticos además de penicilina ha ido en incremento en todo el mundo. Recientemente en España en un estudio multicéntrico14 se han encontrado los siguientes porcentajes de resistencias: frente a penicilina 35,7% (CMI > 4:0,5%), eritromicina 27,2%, cefotaxima 2,8%, amoxicilina 5,3%, levofloxacino 0,6% y multirresistencia 22%. Los factores de riesgo de resistencia son: residentes de asilos, centros de día, tratamientos previos con betalactámicos durante los tres meses previos. Aspa et al.14 encuentran como factores de riesgo: enfermedad pulmonar cró-

Neumonía adquirida en la comunidad

nica, infección por VIH, aspiración e ingreso hospitalario previo. Las diversas recomendaciones científicas aconsejan emplear antibióticos activos frente a neumococos resistentes en zonas con alta prevalencia en los pacientes que requieren hospitalización, como las cefalosporinas de 3.ª generación o fluoroquinolonas. La monitorización de resistencias es importante, ya que frente a las fluoroquinolonas se ha incrementado de forma progresiva y alcanza hasta el 13% en Hong Kong, por lo que puede ocasionar fracaso terapéutico15. Un aspecto interesante en la NAC por S. pneumoniae es la terapia combinada de antibióticos. Esta posibilidad surge a partir de algunos estudios donde se ha encontrado que en neumonías bacteriémicas por neumococo la asociación de dos antibióticos ha mostrado mejor pronóstico12. Sin embargo, estos estudios no son randomizados, por lo que el grado de evidencia no es el más alto. 2.2.1.1. Nuevos antibióticos para S. pneumoniae resistente

La incorporación al mercado de nuevos antibióticos activos frente a S. pneumoniae resistente abre las perspectivas a su valoración para incluirlos en las pautas antibióticas empíricas en la NAC. La nueva generación de macrólidos, los cetólidos, y en concreto la telitromicina presenta la ventaja de ser activa frente a neumococos con resistencia a los macrólidos convencionales, lo que la hace muy competitiva en el tratamiento de la NAC. El linezolid es una oxazolidinona comercializada recientemente que inhibe la síntesis de proteínas bloqueando la formación del complejo de iniciación y no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos. Tiene una buena acción antimicrobiana frente a bacterias grampositivas resistentes a otros antibióticos como S. pneumoniae resistente, S. aureus meticilín resistente e incluso frente al enterococo resistente a vancomicina. Tiene menos actividad frente a H. influenzae y Moraxella catarrhalis y es bactericida para Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens. Se emplea en dosis de 600 mg/12 horas y hay formulación oral y endovenosa. Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea y cefalea. Las tasas de curación en estudios clínicos de linezolid frente a otros fármacos fue de 90% en la NAC ambulatoria, 91% en la NAC hospitaliza-

da y 66% en la nosocomial. Aunque aún no figura en las normativas de tratamiento de las neumonías, en Estados Unidos se ha aprobado para su uso en NAC. La asociación quinupristin y dalfopristina pertenece al grupo de estreptograminas, con una actividad antimicrobiana que se debe a la acción sinérgica de ambos componentes y no tiene resistencia cruzada con macrólidos y lincosaminas pese a actuar a nivel ribosomal. El interés de este preparado semisintético se debe a que tiene actividad frente a cocos grampositivos resistentes a macrólidos y otros fármacos. Presenta también un efecto postantibiótico, aproximadamente de 10 horas, frente a la mayoría de los microorganismos. Su espectro antibacteriano incluye S. pneumoniae, S. aureus, M. catarrhalis, Legionella pneumophila y Mycoplasma. 2.2.2. Neumonía por Legionella

Los macrólidos, fluoroquinolonas y cetólidos son activos frente a Legionella spp. En la NAC leve o moderada el tratamiento en monoterapia es suficiente por vía oral en el paciente ambulatorio e intravenoso (IV) en el hospitalizado16. El tratamiento combinado –dos fármacos con actividad frente al microorganismo– teóricamente es factible y utilizado pero no hay evidencias con estudios randomizados de su eficacia. Sin embargo, en NAC grave o con falta de respuesta las recomendaciones clásicas aconsejaban asociar rifampicina, aunque los modelos animales de esta asociación no demostraron claramente beneficio. En la actualidad se puede asociar levofloxacino i.v. + azitromicina i.v./claritromicina, ya que algunos estudios in vitro han mostrado ventajas, y los posibles efectos adversos de esta asociación son menores que en el caso de la rifampicina. Los datos recientes del uso de telitromicina en NAC por Legionella ofrecen buenos resultados aunque no existe formulación i.v. para este antibiótico. Las nuevas fluoroquinolonas tienen una eficacia ligeramente mejorada y si se emplea ciprofoxacino las dosis recomendadas en los casos graves pueden superar 400 mg/8 h. Como premisa fundamental, el tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible ya que un retraso tiene efectos negativos sobre el pronóstico. Por otro lado, si el paciente es in839

Infecciones respiratorias

munodeprimido las dosis de antibióticos deben incrementarse. Roig et al.16 preconizan doblar la dosis inicial de antibióticos con el objeto de reducir rápidamente la carga bacteriana y evitar las recaídas. La duración óptima del tratamiento no es conocida y, por ello, debe basarse en las circunstancias de cada paciente como son: la gravedad inicial de la NAC, el estado inmunológico, las complicaciones asociadas, la comorbilidad del paciente y la interacción con otros tratamientos. En los casos de NAC moderada o leve si la respuesta inicial es buena, una duración inicial de 10 días sería suficiente. Si se emplea la azitromicina la duración podría ser menor, entre 5-7 días. Por el contrario, en pacientes inmunodeprimidos se aconseja continuar el tratamiento hasta 3 semanas para evitar recaídas. 2.2.3. Neumonía por anaerobios

En algunos pacientes con NAC pueden asociarse factores de riesgo de aspiración de material gástrico u orofaríngeo a la vía aérea. La etiología de la NAC suele ser polimicrobiana, con predominio de microorganismos anerobios. Los factores de riesgo son todos aquellos que afectan al nivel de conciencia del paciente (enfermedades neurológicas, intoxicación farmacológica, alcoholismo y otros) y/o alteran la funcionalidad orofaríngea (enfermedades neurológicas degenerativas, neoplasias orofaríngeas y esofágicas). Estas características deben ser tenidas en cuenta para adaptar el tratamiento con antibióticos con cobertura para anaerobios como son: amoxicilina-clavulánico, imipenem, clindamicina o ertapenem. 3. HISTORIA NATURAL Y COMPLICACIONES 3.1. Historia natural

La evolución de la NAC se encamina a la resolución de los parámetros infecciosos, de sus complicaciones y de las alteraciones de la enfermedad asociada. Durante los primeros días se alcanza la estabilidad clínica, después hay un período más progresivo de recuperación y, por último, desaparecen las imágenes radiográficas y todas las alteraciones previas. 840

El concepto de estabilidad clínica en la NAC ha sido recientemente actualizado a partir de parámetros clínicos empleados habitualmente por los médicos como la temperatura, oxigenación y constantes vitales. Halm et al.17 proponen así la valoración de cinco variables con distintos puntos de corte, desde propuestas conservadoras hasta más arriesgadas, para definir estabilidad. Con una de estas definiciones intermedia entre ambas (temperatura < 37,2 ºC, frecuencia cardiaca < 100/min, TA sistólica > 90 mmHg, frecuencia respiratoria < 24 /min y saturación de O2 > 90%), la estabilidad clínica en la NAC se alcanza el día 3 en el 50% de los pacientes hospitalizados. La información disponible de estabilidad para la NAC tratada de forma ambulatoria es muy escasa. La definición de estabilidad proporciona una información útil para valorar la respuesta terapéutica, la indicación del tratamiento secuencial y, eventualmente, el alta hospitalaria. Aunque algunos autores aconsejan realizar el tratamiento secuencial de forma preestablecida al cabo de 3 días, las normativas recomiendan este cambio cuando se alcanza la estabilidad y el tracto gastrointestinal funciona adecuadamente. Así, los criterios de alta aceptados en las últimas normativas ATS son: presentar durante las 24 horas previas temperatura < 37,8 ºC, frecuencia cardiaca < 100/min, frecuencia respiratoria < 24/min, TA sistólica > 90 mmHg, saturación 90% (excepto que alguno de ellos sea su situación basal) y posibilidad de alimentación oral. Además, se debe valorar que no concurran otras circunstancias sociales o problemas con la comorbilidad del paciente que lo impidan. La relación entre estabilidad clínica y la decisión del alta tiene importancia pronóstica, como han comprobado Halm et al.18. Estos autores han observado que, cuando se procede al alta sin alcanzar la estabilidad, la probabilidad de muerte a los 30 días aumenta. Aunque interese emplear estrategias de alta precoz para reducir los costes de estancia, la duración total de la hospitalización es una variable importante a considerar en la atención al paciente. Tras la estabilidad, la desaparición de los síntomas y de los infiltrados radiográficos es progresiva. Sin embargo, este último período

Neumonía adquirida en la comunidad

puede prolongarse hasta 30 días o más. Los factores que se han asociado a una desaparición más rápida de los síntomas fueron: ausencia de enfermedad pulmonar (EPOC y asma), la edad y el tratamiento con levofloxacino19. La desaparición de las imágenes radiográficas es más lenta, con resolución progresiva entre 30-50 días. Los factores asociados con una resolución más lenta son: ancianos, comorbilidad cardiorrespiratoria, NAC bacteriémica, multilobar o NAC por Legionella pneumophila. 3.2. Complicaciones

La aparición de complicaciones en la NAC difiere entre las atendidas en el ámbito ambulatorio y el hospitalario. Las complicaciones dependen de la propia gravedad inicial de la NAC, de la comorbilidad del paciente y del microorganismo causal. Fine et al. en una revisión20 encuentran complicaciones en el 70% de los pacientes hospitalizados frente al 10% de los tratados de forma ambulatoria. Las complicaciones más frecuentes en los hospitalizados pueden verse en la Tabla V. En los pacientes que fallecen esta cifra alcanza el 95%. Por otro lado, los pacientes que ingresan por NAC son aquellos con enfermedades concomitantes, por lo que en muchas ocasiones se produce una descompensación de esta enfermedad. La aparición de las complicaciones tiene lugar de forma primordial durante los primeros días de evolución. Así, en las NAC hospitalizadas dos tercios de las complicaciones se evidencian en el momento del ingreso, y en los 3 primeros días aparecen hasta el 90%. Por el contrario, tras alcanzar la estabilidad clínica encuentran que solamente un 1% de los pacientes hospitalizados tendrá complicaciones graves17. La gravedad de presentación inicial de la NAC se correlaciona con el número de complicaciones. Sin embargo, también las NAC de bajo riesgo evaluadas por la escala pronóstica de Fine21, presentan complicaciones que requieren hospitalización. Entre ellas, el derrame pleural y/o empiema pleural y la insuficiencia respiratoria son las complicaciones más frecuentemente encontradas como causa de ingreso hospitalario en NAC con clase de riesgo I-II y además ocasionan prolongación de estan-

TABLA V Complicaciones en las NAC hospitalizadas

Modificado Menéndez de Fine20 et al.23 Pulmonares Cardiovasculares Digestivas Renales Sistema nervioso central Ninguna

36,7% 40% 19% 11,8% 0,8% 31%

33,6% 28% 5,4% 5,4% < 1% 23%

cia hospitalaria. Halm et al.22 en una editorial reciente establecen un nuevo algoritmo que incluye varias complicaciones para ser evaluadas independientemente de la clase de riesgo inicial. Entre ellas aparece la inestabilidad hemodinámica además de las anteriores, la presencia de infecciones metastásicas o supurativas (empiema, absceso pulmonar, endocarditis o meningitis), infección por anaerobios o por otros microorganismos de alto riesgo. La necesidad de hospitalización en los pacientes con complicaciones es obvia. En un estudio previo, nuestro grupo encontró que las complicaciones eran el motivo de prolongación de la hospitalización en cerca de un 15% de los pacientes y todavía más en las NAC con mayor grado de riesgo inicial. En este sentido nosotros también constatamos que tras las primeras 72 horas solamente aparecen el 10% de las complicaciones y no suelen revestir gravedad (datos no publicados). El microorganismo causal de la NAC también influye en la aparición de complicaciones y curso complicado. Las neumonías neumocócicas con bacteriemia presentan hasta un 10% de infecciones metastásicas. El impacto de la comorbilidad en la historia natural de la evolución en la NAC no es bien conocido. Fine et al.20, en una amplia cohorte, describen que los pacientes con NAC hospitalizados presentan hasta un 85% de enfermedades concomitantes frente a un 41% de los tratados de forma ambulatoria. La descripción de los grupos de pacientes con NAC en diversos estudios muestra similares datos. La mayoría corres841

Infecciones respiratorias

ponden a enfermedades cardiopulmonares y en menor grado a enfermedades neurológicas, hepatopatías u otras. De hecho, la prolongación de la estancia hospitalaria23 y la muerte en la NAC grave puede ser la consecuencia de la descompensación de la enfermedad concomitante. 3.3. Fracaso terapéutico

En las últimas normativas de la ATS (American Thoracic Society)7 se propone la existencia de tres períodos en la respuesta clínica que pueden orientar al clínico en la evaluación de la respuesta terapéutica: el primero al inicio del tratamiento, el segundo comienza el día tres en el que se espera que el paciente alcance la estabilidad clínica y el tercer período es el de recuperación y resolución de las alteraciones previas. 3.3.1. Concepto y causas

Cuando el curso natural de evolución del paciente con NAC no es el esperable se produce lo que conocemos como fracaso terapéutico o neumonía que no responde. Este concepto muy intuitivo para el clínico resulta difícil de definir en la práctica, ya que existen muchos factores que influyen en la rapidez de resolución de los síntomas y de la imagen radiográfica. Por ello, en la literatura médica encontramos distintas definiciones propuestas según los autores. Un estudio reciente encuentra aproximadamente 15% de fracaso terapéutico en la NAC hospitalizada definido24 como persistencia de fiebre o síntomas tras 72 horas de tratamiento o incluso antes si existen evidencias de progresión de la enfermedad como alteración hemodinámica, aparición de otros focos infecciosos, insuficiencia respiratoria o necesidad de ventilación mecánica. Arancibia et al.25 describen de forma similar lo que los autores denominan NAC progresiva con la diferencia de que la valoración sea tras 72 horas de tratamiento. Para ellos, esta situación se considera cuando existe deterioro clínico con insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica o shock séptico tras 72 horas de tratamiento antibiótico y contemplada en las últimas normativas como deterioro grave incluso antes del día 3. Las causas de falta de respuesta al tratamiento pueden englobarse en dos grandes gru842

pos, de origen infeccioso o no. 1) En el primer caso puede deberse a microorganismos resistentes a los antibióticos, poco frecuentes o inusuales o persistencia de la infección. 2) Causas no infecciosas (Tabla VI). 3.3.2. Estudios diagnósticos 3.3.2.1. Microbiológicos

La ausencia de respuesta frente a un tratamiento antibiótico hace necesario una reevaluación completa de la anamnesis y exploración para identificar posibles microorganismos poco usuales, factores de riesgo de microorganismos resistentes o de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, contacto con animales y viajes recientes. De esta forma se puede orientar el estudio microbiológico con peticiones dirigidas de microorganismos infrecuentes. El estudio microbiológico en el fracaso terapéutico debe incluir desde la repetición de

TABLA VI Causas de falta de respuesta en la neumonía adquirida en la comunidad

Causas infecciosas Microorganismos resistentes: S. pneumoniae S. aureus Microorganismos poco frecuentes: Pseudomonas aeruginosa Anaerobios Mycobacterium tuberculosis Nocardia sp Hongos Pneumocystis carinii Causas no infecciosas Neoplasias Hemorragias pulmonares Eosinofilias pulmonares Edema pulmonar Embolismo pulmonar Distrés respiratorio del adulto Bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BOOP) Infiltrados pulmonares producidos por fármacos Vasculitis pulmonar

Neumonía adquirida en la comunidad

muestras no invasoras hasta la obtención de muestras profundas mediante fibrobroncospia –cepillo bacteriológico, eventualmente biopsia bronquial y transbronquial, y lavado broncoalveolar (LBA)– e incluso punción aspirativa pulmonar. En la Tabla VII se detallan los estudios indicados según la muestra obtenida26. Para la interpretación de resultados de bacterias convencionales se utilizan los recuentos de colonias con los siguientes puntos de corte: 103 ufc/ml para el cepillo y 104 ufc/ml para el LBA. Su rentabilidad fue de 41% en el fracaso terapéutico25. No obstante, estas técnicas tienen falsos positivos y negativos que dificultan su interpretación. En las NAC ingresadas en la UCI, otras técnicas como el aspirado traqueal (punto de corte 105 ufc/ml) han mostrado una buena rentabilidad diagnóstica (sensibilidad de 93% y especificidad de 80%). La obtención de LBA permite estudiar las células, por lo que proporciona información muy útil en el diagnóstico de etiologías no infecciosas. Así, mediante tinciones como MayGrünwald Giemsa y tinción de Perl para visualización de hemosiderina, se puede orientar el diagnóstico de sospecha: la presencia de eosinófilos > 20% obliga a descartar eosinofilias pulmonares, infección por hongos, fármacos u otros; la existencia de sangre o macrófagos cargados de hemosiderina (> 20%) es sugestiva de hemorragia pulmonar, neutrófilos por infección persistente o BONO y el aumento de linfocitos en neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis o fibrosis pulmonar. La rentabilidad diagnóstica de la biopsia bronquial y transbronquial no está plenamente establecida y depende de la probabilidad de otras etiologías sospechadas. Arancibia et al.25, encuentran hasta un 57% de diagnósticos cuando realizan biopsia transbronquial en neumonía con fracaso terapéutico, aunque sólo obtienen esta muestra en el 25% de los casos. En este estudio, en el que el 18% de las causas del fracaso terapéutico eran de origen no infeccioso, los autores concluyen que es particularmente útil para el diagnóstico de este grupo que incluía neoplasias, bronquiolitis obliterante e histiocitosis X. La biopsia a cielo abierto estaría indicada cuando se han agotado otros métodos diagnós-

TABLA VII Estudios microbiológicos en la neumonía con falta de respuesta26

Muestra Esputo

Tinción de Gram y cultivos bacterias convencionales Inmunofluorescencia directa Legionella Tinción de Giemsa Tinción de Ziehl normal y modificada Tinción para hongos Hemocultivos 2 muestras Orina Antígeno para Legionella Lavado Tinción de Gram y bacterias broncoalveolar intracelulares Cultivos bacterianos y recuentos col. Tinción de Ziehl normal y modificada Tinción de Giemsa Tinción para hongos Inmunofluorescencia directa Legionella Cepillo Tinción de Gram y bacterias bacteriano intracelulares Cultivos bacterianos y recuentos colonias Tinción de Ziehl normal y modificada Tinción de Giemsa Tinción para hongos Inmunofluorescencia directa Legionella Líquido pleural Cultivos para anaerobios Cultivos bacterianos y recuentos col. Tinción de Ziehl normal y modificada

ticos sin resultados aunque su utilidad práctica no se ha demostrado. 3.3.2.2. Estudios de imagen

La indicación de un estudio radiográfico de tórax es útil para descartar derrame pleural, aparición de la cavitación y/o nuevos infiltrados. La TAC permite una valoración más completa, ya que visualiza de forma detallada el parénquima, 843

Infecciones respiratorias

la pleura, el mediastino y estructuras adyacentes. Además, las imágenes de la TAC pulmonar pueden orientar hacia microorganismos concretos3 o bien hacia etiología no infecciosa. Otros estudios de imagen que se pueden realizar se indican según la sospecha inicial, como la gammagrafía de ventilación-perfusión para descartar enfermedad pulmonar tromboembólica. La TAC helicoidal y la arteriografía pulmonar complementan este diagnóstico. 3.3.3. Tratamiento

Tras la obtención de muestras microbiológicas estaría justificado realizar un cambio terapéutico sin esperar los resultados. A la recepción de éstos ya se podría ajustar la antibioterapia. El momento idóneo para realizar el cambio de tratamiento no está totalmente establecido aunque se sugiere esperar a las 72 horas del inicio del antibiótico, salvo que exista deterioro clínico grave y/o aumento de los infiltrados radiológicos. El cambio empírico debe dirigirse a ampliar el espectro bacteriano para cubrir otros microorganismos menos frecuentes26. En la NAC una alternativa estaría formada por betalactámicos antipseudomonas (cefepime, imipenem, meropenem, piperacilina/tazobactam) + fluoroquinolonas intravenosas, y valorar asociar macrólido endovenoso (azitromicina o claritromicina). 4. PRONÓSTICO 4.1. Factores pronósticos

Los factores asociados con mayor morbimortalidad son múltiples y se detallaron en un metanálisis clásico realizado durante la década de 1990. Éstos se clasifican en factores dependientes del paciente, como la edad y comorbilidad, y factores relacionados con los hallazgos clínicos, analíticos y radiológicos del episodio de NAC (Tabla VIII). Los factores de riesgo de muerte encontrados en diversos estudios univariados son numerosos, con la limitación de no medir el efecto independiente de cada uno de ellos como los estudios multivariados. Entre ellos se encuentran factores asociados a los síntomas de la infección, a los hallazgos analíticos, radiológicos, a la comor844

TABLA VIII Factores pronósticos de muerte en la NAC

Odds ratio Síntomas Escalofríos Alteración estado mental Disnea

0,4 2,0 2,9

Hallazgos físicos Taquipnea Hipotermia Hipotensión

2,5 2,6 5,4

Comorbilidad Insuficiencia cardiaca Cardiopatía isquémica Diabetes Neoplasia Enf. neurológica

2,4 1,5 1,2 2,7 4,4

Hallazgos analíticos Urea alta Leucopenia Leucocitosis Hipoxemia

2,7 5,1 4,1 2,2

Odds ratio: Mayor probabilidad de muerte si es mayor de 1 y menor si es menor de 1.

bilidad del paciente y al propio microorganismo causal. En las recomendaciones de las sociedades científicas de la década pasada se describían todos ellos para ser empleados en la decisión del ingreso hospitalario. 4.2. Escalas pronósticas

En la última década han aparecido estudios que, mediante análisis estadísticos multivariados, proporcionan escalas pronósticas capaces de estimar la probabilidad de muerte de un paciente con neumonía. Fine et al.21, mediante estos modelos que cuantifican el efecto independiente de las variables, obtienen una escala pronóstica que estratifica a los pacientes en cinco clases de riesgo de muerte. Esta escala, más conocida como PSI (pneumonia severity index) o clase de riesgo de Fine, se basa en variables como la edad, de mucho peso, enfermedades concomitantes y presencia de signos clínicos,

Neumonía adquirida en la comunidad

TABLA IX Indicadores de calidad con impacto en el pronóstico

Indicador de calidad

Resultado

Decisión de ingreso por escalas pronósticas Inicio tratamiento antibiótico Elección tratamiento antibiótico Tratamiento secuencial Criterios de alta

Se reduce ingreso pacientes bajo riesgo Administración precoz mayor supervivencia Adherencia a normativas menor mortalidad Asociado con menor estancia hospitalaria Menos readmisión y mortalidad

Modificado de30.

analíticos y radiográficos de gravedad inicial. Aplicada a diferentes poblaciones, esta escala clasifica de forma muy precisa la probabilidad de muerte, aunque tiene varias limitaciones y presenta el inconveniente de que resulta algo engorrosa en su utilización. La validación de esta escala de mortalidad para las distintas clases de riesgo muestra que es baja en las clases I-III (0,1-2,8%), intermedia para la clase IV (8,2-9,3%) y alta en la clase V (27-31%). La BTS (Sociedad Británica Torácica) también ha obtenido una escala pronóstica de mortalidad, y Lim et al.27 la han adaptado a una más sencilla ya que utiliza solamente cuatro variables y la edad (> 65 años): CURB65, acrónimo de confusión, urea, respiratory frecuencia (> 30/rpm) y blood pressure (presión diastólica < 60 mmHg), y también estratifica acertadamente a los pacientes según la probabilidad de muerte. El cálculo de la puntuación de esta escala se realiza sumando un punto por cada variable presente. La probabilidad de muerte para cada valor es ascendente: puntuación 0 = 0,7%, 1 = 2,1%, 2 = 9,2%, 3 = 14,5%, * 4 = 40%. 4.3. Indicadores de calidad y pronóstico

La calidad de la atención a los pacientes con NAC reduce la mortalidad, por lo que las últimas recomendaciones ya incorporan algunos indicadores (Tabla IX). Así, la premura en el inicio del tratamiento antibiótico en las NAC graves (tratamiento antibiótico en menos de 8 horas) se encuentra entre las recomendaciones de diversas sociedades científicas. Houck et al.28 han encontrado también una asociación entre el inicio del antibiótico antes de las 4 horas y una mayor superviven-

cia tras ajustar por clase de riesgo y la presencia de insuficiencia cardiaca. La adecuación de criterios de alta con la ayuda de los parámetros de estabilidad clínica son medidas contrastadas asociadas con menor probabilidad de muerte18. El empleo de determinados antibióticos empíricos y el uso de normativas en la elección terapéutica de la NAC, también se ha asociado con una menor mortalidad. En un estudio de nuestro grupo, encontramos que en la NAC grave la mortalidad se duplica cuando el tratamiento no se adhiere a las normativas, tanto a las de la sociedad americana (ATS) como a las españolas (SEPAR)29. Gleason et al.11 también observaron, tras ajustar según otros factores de riesgo, que la asociación de betalactámico + macrólido o fluoroquinolonas presentó una menor mortalidad comparado con la monoterapia de cefalosporinas de 3.ª generación en la NAC grave. Otros indicadores de calidad encontrados en un metanálisis de Rhew et al.30 fueron la realización de drenaje torácico en el empiema, abandonar el hábito tabáquico y medidas preventivas como la indicación de vacunación antigripal y antineumocócica. Cuando se aplicaron estos indicadores de calidad de forma prospectiva se encontró una reducción de la mortalidad en hospitales. BIBLIOGRAFÍA 1. Initial empirical antibiotic treatment of community-acquired pneumonia in immunocompetent adult patients. Rev Esp Quimioter 2003; 16:457-466. 2. Metlay JP, Fine MJ. Testing strategies in the initial management of patients with community845

Infecciones respiratorias

3. 4. 5. 6.

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Sección VII 47

Neumonía nosocomial Jordi Dorca Sargatal

1. DEFINICIÓN

Clásicamente se ha definido a la neumonía nosocomial (NN) o intrahospitalaria como aquella neumonía que se presenta a partir de las 48-72 horas del ingreso hospitalario, previa exclusión de que la infección pulmonar no estuviera presente o en período de incubación en el momento del ingreso1. También se considera como nosocomial aquella neumonía que se desarrolla pasados 10 días del alta hospitalaria. La coexistencia de una inmunodepresión importante y el consiguiente riesgo de desarrollar infección por patógenos oportunistas hace aconsejable no considerar dicha eventualidad como neumonía nosocomial sino como una infección pulmonar del paciente inmunodeprimido con una aproximación diagnóstica y terapéutica distinta. La definición clásica de neumonía nosocomial como aquella que acontece a partir del segundo-tercer día del ingreso, ha sido puesta en duda recientemente en el caso de los pacientes que requieren intubación en el momento del ingreso o incluso antes (resucitación de emergencia). En este tipo de pacientes los cambios microbiológicos característicos de la NN tienen lugar durante las primeras 2448 horas2 y en consecuencia, al menos en ellos,

la aparición de neumonía inmediatamente después del ingreso debería ser considerada como nosocomial. Últimamente se va haciendo evidente que el término nosocomial restringido únicamente al hospital de pacientes agudos es demasiado restrictivo, por lo que algunos organismos como el Centre of Disease Control and Prevention (CDC) ya proponen una nueva denominación: «health-care associated pneumonia (HCAP)»3. En esta nueva definición quedaría incluido el conjunto de pacientes que no están ingresados estrictamente en un hospital, pero que sin embargo se encuentran en una situación parecida: los pacientes en régimen de hospitalización domiciliaria, los que reciben tratamiento endovenoso, aquellos pacientes en tratamiento quimioterápico ambulatorio, y las personas que viven en residencias u otras instituciones. Probablemente, una neumonía en este grupo de pacientes no debería ser considerada como una neumonía adquirida en la comunidad, sino que debería tenerse en cuenta aspectos asociados a neumonía nosocomial, tales como una colonización bacteriana específica, la posibilidad de resistencias a los antimicrobianos habituales y, por tanto, un abordaje terapéutico específico. La NN afecta generalmente a pacientes ventilados, por lo que el término de neumonía 847

Infecciones respiratorias

asociada al ventilador (NAV) se usa habitualmente como sinónimo de neumonía nosocomial. Sin embargo, la NN puede ocurrir en pacientes no ventilados, dando lugar a una entidad diferente: la neumonía del no ventilado (NNV) de la que debido a su presentación mucho más heterogénea existe menor información4. De una forma pragmática se subdivide a la NAV de acuerdo con el tiempo de aparición según ésta se desarrolle durante los primeros días de ingreso hospitalario o bien en una fase posterior. De este modo se distingue entre la NN precoz y la NN tardía5,6. La NN precoz se produciría como el resultado de la aspiración de patógenos de la comunidad tales como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. La intubación orotraqueal y la disminución del nivel de conciencia son los principales factores de riesgo. Sin embargo la NN tardía es el resultado de la aspiración de secreciones orofaríngeas o gástricas que contienen gérmenes nosocomiales, potencialmente resistentes a los antimicrobianos habituales, en particular Pseudomonas aeruginosa, otros bacilos gramnegativos no fermentadores como Acinetobacter spp, o bien Staphylococcus aureus meticilínresistente. Las definiciones de NN precoz y NN tardía no están bien estandarizadas en la literatura médica debido a que el punto de partida para definir el inicio de la neumonía precoz ha tenido una consideración variable por parte de los diversos autores: fecha de ingreso en el hospital, de admisión en la unidad de cuidados intensivos (UCI) o bien el de la intubación orotraqueal. Si se utiliza el momento del ingreso en la UCI, el paciente puede estar ya colonizado por la flora hospitalaria. Según la guía de la American Thoracic Society (ATS)7 se recomienda utilizar el momento del ingreso en el hospital como el punto de partida para definir la NN y considerar NN precoz aquella que es diagnosticada durante los primeros 4 días de ingreso hospitalario y NN tardía la que se desarrolla a partir del quinto día. 2. EPIDEMIOLOGÍA

Después de la infección urinaria (31%), la NN (27%) es la infección nosocomial más fre848

cuente, si bien es la que conlleva más morbilidad y mortalidad, así como mayor incremento de la estancia hospitalaria. La incidencia depende de la edad, con aproximadamente 5/1.000 casos en pacientes hospitalizados de menos de 35 años y hasta 15/1.000 casos en pacientes de más de 65 años. El riesgo de adquirir una neumonía respecto al número de admisiones es de 6 a 8,6 infecciones por cada 1.000 ingresos hospitalarios. En contraste con otras infecciones nosocomiales en las cuales la mortalidad es relativamente baja (1-4%), la neumonía nosocomial en general tiene una mortalidad elevada: en pacientes ventilados asciende hasta el 3050%, con una mortalidad final atribuible del 10-50%8,9. La NAV es una complicación de la ventilación mecánica, con una frecuencia que varía entre el 9% y el 70% de los casos, dependiendo de factores como la duración de la ventilación, el tipo de población estudiada y los métodos diagnósticos empleados. La ventilación mecánica de más de 5 a 7 días se considera el factor más importante para desarrollar NN10-12. En pacientes con ventilación no invasiva, sin embargo, la frecuencia de neumonía es de 0% a 4,6%. 3. FACTORES DE RIESGO

Respecto de las circunstancias que favorecen el desarrollo de la NN, habitualmente se distingue entre factores de riesgo intrínsecos dependientes del propio paciente y factores extrínsecos que tienen que ver con el entorno hospitalario en donde éste se encuentra ubicado13,14,15. En la Tabla I se resumen los principales factores de riesgo que se han relacionado con la NN. 3.1. Factores intrínsecos

Los factores de riesgo intrínsecos o relacionados con el paciente desempeñan un papel considerable en el riesgo de enfermedad, mortalidad y etiología. La edad avanzada condiciona un deterioro en el sistema inmunológico y frecuentemente se asocia a malnutrición, lo que comporta un incremento del riesgo de neumonía. Algunas enfermedades, como las

Neumonía nosocomial

TABLA I Factores de riesgo para la neumonía nosocomial

Factores de riesgo intrínsecos

Factores de riesgo extrínsecos

Edad avanzada (> 60 años ) Ingesta de alcohol y tabaco Enfermedad aguda o crónica grave Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Insuficiencia renal/diálisis Coma/trastorno del nivel de conciencia Malnutrición Hospitalización prolongada Acidosis metabólica Azoemia Diabetes mellitus Fallo respiratorio

Intubación endotraqueal Mal control de la infección: no lavarse las manos no cambiarse los guantes uso de ventiladores contaminados Uso de sedantes Tratamiento con corticoides y citostáticos Cirugía complicada o prolongada Uso prolongado de antibióticos Uso de antiácidos y bloqueantes de H2 Nutrición enteral Sonda nasogástrica

que afectan al sistema nervioso central y que ocasionan disminución del estado de conciencia o coma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la diabetes mellitus, el alcoholismo, la uremia y el fallo respiratorio predisponen a la colonización por flora hospitalaria y al desarrollo de NN. Otros factores asociados son la hospitalización prolongada, la hipotensión, la acidosis metabólica y el tabaquismo. 3.2. Factores extrínsecos

El factor de riesgo extrínseco más importante es sin duda la intubación endotraqueal. La colocación de un tubo endotraqueal implica una interferencia directa de los mecanismos de defensa de las vías respiratorias del huésped, tales como la desactivación de la tos y la reducción de la función mucociliar. La misma intubación favorece la colonización bacteriana mediante la creación de biofilms sobre la superficie interna del tubo endotraqueal. Además, el propio tubo lesiona la mucosa traqueal dando lugar a una inflamación que facilita la colonización bacteriana y la ulterior infección. Las secreciones infectadas pueden desprenderse del tubo endotraqueal durante la aspiración traqueal o la realización de una fibrobroncoscopia, favoreciéndose el depósito de émbolos sépticos en el pulmón del paciente. Los antibióticos no son eficaces frente a estos agregados bacterianos y pueden ser más rebeldes a su

aclaramiento por parte de las defensas pulmonares. Eludir la intubación orotraqueal mediante el uso de técnicas de ventilación no invasiva, cuando ello es posible, ha demostrado disminuir notablemente la incidencia de NN. Otros factores extrínsecos se relacionan con el control de la infección y con el conjunto de las intervenciones sanitarias. La transmisión de la infección a través del personal sanitario puede tener lugar por no lavarse las manos, no cambiarse los guantes entre pacientes o por el uso de ventiladores contaminados. Algunas intervenciones terapéuticas aumentan la exposición de los pacientes hospitalizados a la inoculación de bacterias. Por ejemplo, el uso prolongado o inapropiado de antibióticos puede incrementar la colonización de bacterias potencialmente virulentas y frecuentemente resistentes a antibióticos. Además de los antibióticos, ciertos tratamientos concomitantes pueden predisponer al desarrollo de NN. Los sedantes pueden aumentar el riesgo de aspiración y disminuyen la tos y el aclaramiento de secreciones de la vía respiratoria inferior. Este efecto es más evidente en los ancianos y en aquellos pacientes que tienen trastornos de la deglución. Los antiácidos, bloqueantes de los receptores H2 y sucralfato se usan de forma sistemática para la profilaxis de la gastritis de estrés y la úlcera. El estómago normalmente es estéril cuando el pH es inferior a 3, debido a la potente actividad bactericida del ácido 849

Infecciones respiratorias

clorhídrico. En situaciones de aclorhidria aumenta la colonización gástrica. En pacientes ventilados mecánicamente, la colonización puede alcanzar de 1 a 100 millones de bacilos gramnegativos por mililitro de jugo gástrico cuando el pH es superior a 4. La colonización retrógrada de la orofaringe desde el estómago por bacterias gramnegativas puede constituir una «vía gastrointestinal de infección», pero a su vez puede incrementar la frecuencia de colonización gástrica por enterobacterias gramnegativas y posiblemente aumentar la incidencia de neumonía. Los glucocorticoides y los citostáticos pueden alterar los mecanismos de defensa del individuo. Se sabe que la cirugía prolongada aumenta el riesgo de NN de una forma proporcional. El paciente postoperado tiene un riesgo aumentado de sufrir NN: los patógenos pueden entrar en la vía aérea durante la intubación o debido a la aspiración, facilitada por una vía aérea anestesiada. La sedación, el vómito, la posición recostada o la cirugía de cabeza y cuello son factores que añaden riesgo. La cirugía complicada o prolongada, especialmente en los procedimientos toraco-abdominales, se asocia con cambios de la función mucociliar y los mecanismos de defensa celular del huésped, lo que aumenta las tasas de colonización orofaríngea y neumonía. La atelectasia postoperatoria, la retención de secreciones, la disminución de la movilidad y el dolor pueden aumentar el riesgo de NN debido a la dificultad para la eliminación de bacterias y secreciones de forma efectiva por parte del paciente. La nutrición enteral por sonda nasogástrica puede aumentar el volumen gástrico, reflujo y sobrecrecimiento gástrico de bacilos gramnegativos (BGN). Además, la sonda nasogástrica por sí misma altera la función del esfínter esofágico inferior, facilitando el reflujo, la aspiración y la contaminación bacteriana del árbol traqueobronquial. Además, puede aumentar la colonización orofaríngea, actuar como conductor de las bacterias que migran hacia la orofaringe y ser un factor de riesgo de sinusitis. Los pacientes con ventilación mecánica pueden requerir fibrobroncoscopia a través del tubo endobronquial con fines diagnósticos o terapéuticos (extraer secreciones abundantes o tapones de moco). La broncoscopia se ha identi850

ficado como un factor de riesgo para la NN. Esto podría explicarse por el uso de volúmenes elevados en el LBA que dificulta la eliminación de las bacterias del tracto respiratorio inferior, o por la introducción de patógenos a la vía respiratoria inferior por desprendimiento de bacterias englobadas en la película biológica del tubo endotraqueal, entre otros. 4. ETIOLOGÍA

Las bacterias son los patógenos más comúnmente implicados en el desarrollo de la NN. Sólo de modo excepcional los virus y los hongos tienen un papel como patógenos creíbles. Si bien algunas especies deben ser contempladas como patógenos potenciales en cualquier forma de NN, puede afirmarse que cada tipo de NN tiene un espectro etiológico más o menos bien definido. En el caso de la NAV el patrón etiológico está claramente influido por la duración del ingreso hospitalario, tal como viene representado en la Tabla II. Así, la NN precoz que se desarrolla durante los 4 primeros días de estancia en el hospital suele estar causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o microorganismos anaerobios5,6,7,16. En cambio, la NN tardía17,18 comúnmente está causada por bacilos gramnegativos como P. aeruginosa, Klebsiella spp, Acinetobacter spp o S. aureus, que no raramente exhiben resistencia a los antibióticos habitualmente empleados. Como se ha demostrado en diversos estudios, el riesgo de multirresistencia en la NN tardía va claramente asociado a dos factores: 1) ventilación mecánica durante más de 7 días, y 2) tratamiento antibiótico previo de amplio espectro13,14,17,18. La NNV al tratarse de un grupo más heterogéneo tiene un espectro notablemente variado4. Tal como viene representado en la Tabla III, las enterobacterias serían los agentes etiológicos de mayor importancia. En función de las características del centro hospitalario Legionella pheumophila podría llegar a ser un patógeno muy a tener en cuenta19. Los anaerobios y los cocos grampositivos como el neumococo tienen un papel importante en la NNV, seguidos de S. aureus y P. aeruginosa, si bien la miscelánea puede ser notablemente variada.

Neumonía nosocomial

TABLA II Espectro etiológico de la neumonía asociada a la ventilación mecánica

Patógeno Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Bacterias anaerobias Staphilococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Otros BGN no fermentadores Enterobacterias Influenza A y B Virus sincitial respiratorio Aspergillus

Tiempo de aparición de la neumonía

Frecuencia

Temprana Temprana Temprana Temprana/tardía Tardía Tardía Tardía Tardía Tardía Tardía

La experiencia acumulada por los múltiples estudios realizados sobre la etiología de la NN, así como de los factores de riesgo implicados en las diversas etiologías, han permitido elaborar esquemas relativamente sencillos que permiten diseñar pautas de tratamiento antibiótico empírico. Así, los factores de riesgo más a tener en cuenta serían: a) el tiempo de hospitalización; b) los factores de riesgo propios de cada paciente: enfermedades subyacentes, el uso de antibióticos de amplio espectro previamente; c) la flora bacteriana del hospital, entre los más significativos.

10-20% 5-15% 10-30% 20-30% 20% 20% 10% < 1% 0-15% < 1%

dad. Si bien el análisis microbiológico del esputo no permite establecer un diagnóstico etiológico definitivo (a excepción de la neumonía por L. pneumophila) sí puede tener una cierta utilidad de cara a la prescripción del tratamiento antibiótico en el sentido de ampliar el tratamiento empírico. La práctica del hemocultivo es totalmente recomendable dado que, si bien adolece de una notable falta de sensibilidad, puede aportar información de cara a un origen alternativo de la infección y además su positividad tiene connotaciones pronósticas. El estudio del líquido pleural es siempre recomendable ante derrames

5. DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO

El diagnóstico microbiológico de la neumonía nosocomial ha sido quizás uno de los aspectos que ha movilizado más energías de neumólogos e intensivistas en las últimas dos décadas. Ello ha sido así dada la escasa utilidad de los métodos microbiológicos elementales como la tinción y cultivo de las secreciones respiratorias (esputo o aspirado traqueal) o del hemocultivo. El examen y cultivo del esputo es una técnica sencilla bastante sensible pero poco específica. La falta de especificidad es debida a la contaminación orofaríngea, mientras que la falta de sensibilidad se suele relacionar con la administración previa de antibióticos. La utilización de criterios cualitativos del esputo mejora en parte la falta de especifici-

TABLA III Patógenos asociados a la neumonía nosocomial del paciente no ventilado4

Patógeno Enterobacterias Legionella pneumophila Anaerobios Streptococcus pneumoniae Otros estreptococos Staphilococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Haemophilus influenzae Bacillus spp Eikenella corrodens

Frecuencia 25% 18,7% 12,5% 10,9% 9,4% 9,4% 6,2% 3,1% 1,6% 1,6% 1,6%

851

Infecciones respiratorias

significativos. Finalmente, ante la sospecha de neumonía nosocomial por L. pneumoniae el empleo de un test inmunocromatográfico de orina es de gran utilidad. Consideradas en su conjunto, las técnicas microbiológicas anteriormente descritas permiten diagnosticar de modo fiable un porcentaje mínimo de casos y por ello se ha planteado la utilización de múltiples procedimientos de tipo instrumental. El abordaje varía según se trate de NAV o NNV. 5.1. Técnicas diagnósticas instrumentales en la NAV

Dadas las limitaciones anteriormente descritas, han sido muchos los autores que se han interesado por el desarrollo de técnicas más o menos sofisticadas que permitan la obtención de muestras respiratorias mucho más representativas. Ello ha sido especialmente cierto en el caso de la NAV, en donde la existencia de una comunicación directa con el árbol traqueobronquial ha planteado la utilización de diversos métodos de obtención de muestras respiratorias distales con un potencial diagnóstico mucho mayor que el aspirado traqueal simple. 5.1.1. Métodos broncoscópicos de muestreo microbiológico

El cepillado bronquial mediante catéter telescópico ocluido (CBCT) fue la primera técnica broncoscópica que permitió la recogida protegida de secreciones bronquiales. Combinando este sistema con el procesado cuantitativo de la muestra obtenida se consiguió incrementar considerablemente la sensibilidad y, sobre todo, la especificidad del estudio microbiológico en comparación con las del aspirado traqueal no cuantitativo. Se considera patógeno causal o infectante aquel microorganismo que se encuentre en concentraciones 103 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml de dilución de la muestra del CBCT. El CBCT alcanzó una rápida difusión17,20,21 y fueron muchos los estudios que objetivaron una elevada eficacia diagnóstica con una sensibilidad superior al 70% y especificidad del 80-90%. Es importante tener en cuenta que la fiabilidad del método disminuye notablemente si la muestra ha sido recogida después del inicio del tratamiento 852

antibiótico, incluso después de un corto período de tiempo22. Los efectos adversos del CP son mínimos y las complicaciones son las propias del uso del fibrobroncoscopio, si bien hay que recalcar que la toma de la muestra es muy rápida. En algunos casos, cuando la mucosa bronquial está muy edematosa, o bien existen trastornos de la coagulación, puede observarse sangrado bronquial. El lavado broncoalveolar (LBA) es una técnica diagnóstica muy útil en el estudio de neumopatías intersticiales y en las infecciones pulmonares de pacientes inmunodeprimidos. En el estudio de la infección pulmonar bacteriana el LBA es una técnica dotada de una buena sensibilidad y especificidad, siempre y cuando se efectúen análisis cuantitativos de las muestras. En el caso de la NAV su introducción fue posterior a la del CBCT, intentando mejorar la eficacia diagnóstica del mismo. Dado que la muestra recogida consiste en una dilución variable de las secreciones de procedencia bronquial y alveolar, la interpretación de los cultivos cuantitativos y en concreto de los puntos de corte para separar entre patógeno y colonizante resultaron más controvertidos que con los del CBCT. Si bien persistió una cierta discrepancia, se considera patógeno aquel microorganismo que se encuentra en concentraciones 104 UFC/ml. Diversos trabajos comparativos20,21,23 llegaron a la conclusión de que la eficacia diagnóstica del LBA era bastante parecida a la del CBCT. Sin embargo, esta última técnica tiene a su favor una mayor simplicidad, rapidez y menor número de complicaciones. Con el paso del tiempo fueron apareciendo diversas modalidades de LBA, como las que utilizan catéteres con balón y tapón distal, que pretendían minimizar la contaminación bacteriana de la muestra23. Si bien es probable que mejoraran algo la eficacia del método también implicaban mayor complejidad y coste económico, por lo que cayeron en desuso. Además de la información estrictamente microbiológica, la muestra obtenida por el LBA permitió el estudio citológico, y en concreto el contaje de células inflamatorias (macrófagos y polimorfonucleares conteniendo bacterias fagocitadas). Así, pudo establecerse que la presencia de más de 2-5% gérmenes intrace-

Neumonía nosocomial

lulares en los macrófagos o polimorfonucleares del líquido recuperado en el LBA era un método muy fiable de diagnóstico de NN con una sensibilidad del 75% y una especificidad del 98%. Sin embargo, también se hizo patente que un tratamiento antibiótico en curso implicaba una disminución significativa del número de organismos intracelulares23. 5.1.2. Métodos no broncoscópicos de muestreo distal

Dado que la utilización de las técnicas broncoscópicas implica disponer de una logística considerable, algunos autores han sugerido la utilización de métodos de muestreo «a ciegas» mediante diversos tipos de catéteres protegidos24,25 que permiten la recogida de secreciones mediante lavado de pequeño volumen. El principal problema que presentan estos sistemas es el de la correcta localización del lugar de la toma. Ello pudiera ser no tan determinante dado que en muchos casos la NN es plurifocal. 5.1.3. Examen cuantitativo del aspirado traqueal

El aspirado endotraqueal es la técnica más sencilla para la recogida de secreciones traqueobronquiales en un paciente intubado. Clásicamente esta muestra había sido considerada de poco valor al tener una especificidad baja. Sin embargo, algunos autores26,27 han demostrado que la utilización del análisis cuantitativo del material obtenido, asumiendo un punto de corte de 105 UFC/ml como indicativo de patogenicidad, mejora notablemente la eficacia diagnóstica, siendo sus resultados relativamente similares a los obtenidos por las técnicas de muestreo de mayor complejidad. Como contrapartida, la toma de muestra es mucho más sencilla y su coste económico es menor, por lo que algunos autores sugieren que el aspirado traqueal con procesado cuantitativo reúne las condiciones para ser la técnica microbiológica de rutina en la NAV. 5.1.4. Perspectiva actual sobre el diagnóstico microbiológico de la NAV

Si bien no cabe duda del gran avance que ha supuesto el conjunto de técnicas instrumentales anteriormente descritas en cuanto al conocimiento de la etiología y la etiopatogenia de la NAV, más discutible es su utilidad práctica

en el manejo diagnóstico y terapéutico de los casos individualmente considerados. En los últimos años se ha mantenido una viva controversia entre los partidarios de aplicar rutinariamente las técnicas de muestreo distal y aquellos que defienden que su utilización debería reservarse únicamente para aquellas situaciones de fracaso terapéutico. El debate se plantea en una doble vertiente: 1) diagnóstico fiable de neumonía versus no neumonía, 2) diagnóstico microbiológico de calidad. Desde un punto de vista teórico la obtención de un diagnóstico fiable de no neumonía debería implicar la retirada de un tratamiento antibiótico innecesario. De ello se derivarían determinadas ventajas potenciales: reducción del gasto, mejor política antibiótica, menor generación de resistencias, pero no una reducción en la mortalidad. Como contrapartida, habría que contabilizar el gasto económico de las técnicas, no despreciable si las técnicas se emplean sistemáticamente, así como su yatrogenia. En la práctica, sin embargo, el problema reside en el hecho de que si bien la sensibilidad y la especificidad de las técnicas de muestreo distal, en particular el CBCT y el LBA, es elevada, siguen existiendo falsos positivos y negativos, tal como se ha puesto de manifiesto en múltiples estudios comparativos con correlación histológica en modelo cadavérico o animal. Particularmente problemática es la falta de sensibilidad, entre un 10% y un 30% según las series, lo que en la práctica representa que no puede excluirse la posibilidad de una neumonía ante un resultado negativo. Por ello, la relevancia práctica del resultado microbiológico acaba siendo muy pequeña al no permitir la retirada del tratamiento antibiótico empírico en el caso concreto. Desde el punto de vista de la obtención de la identificación precisa del patógeno o patógenos implicados, las consecuencias prácticas derivadas podrían ser: 1) la simplificación de un tratamiento antibiótico empírico ya efectivo, y 2) la detección precoz de un patógeno no cubierto por el tratamiento antibiótico en curso. Del primer punto se derivarían ventajas económicas y epidemiológicas, mientras que sólo el segundo daría lugar a una hipotética reducción de la mortalidad. Todas estas ventajas teóricas no son exclusivas, sin embargo, de 853

Infecciones respiratorias

los métodos de muestreo distal ya que, como se ha demostrado, el aspirado traqueal con cultivo cuantitativo de la muestra aporta una información similar. Como conclusión puede afirmarse que en los últimos años parece haber un acuerdo bastante unánime en el sentido de que: 1) el diagnóstico de la NAV puede basarse en criterios clínico-radiológicos junto con la información aportada por métodos sencillos como el aspirado traqueal con cultivo cuantitativo, 2) el tratamiento inicial debe ser empírico y basado en los datos epidemiológicos locales y las características del episodio: gravedad, duración del ingreso y la existencia de factores de riesgo, y 3) debe contemplarse la utilización de métodos sofisticados de muestreo distal, preferentemente broncoscópicos, ante un aparente fracaso terapéutico y antes de proceder a un cambio de tratamiento. 5.2. Técnicas diagnósticas instrumentales en la NNV

En la NNV raramente se dispone de un acceso directo a la vía bronquial, por lo que las técnicas broncoscópicas se hacen excesivamente complejas. En este contexto el abordaje del foco infeccioso mediante punción sería más factible. La punción transtraqueal (PTT) ya había sido empleada en tiempos en la NN y en otros tipos de infección pulmonar. Si bien su sensibilidad no es despreciable, el principal problema de dicha técnica es su especificidad, dado que los pacientes con NNV presentan habitualmente diversas circunstancias que facilitan la colonización traqueal. Mayor utilidad puede tener en este contexto la punción transtorácica aspirativa (PTA) que cuando se lleva a cabo con aguja fina no condiciona una yatrogenia importante. Esta técnica ha mostrado una sensibilidad algo superior al 60% y una especificidad de casi el 100% en el diagnóstico de la NNV4. 6. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE NEUMONÍA NOSOCOMIAL

La existencia de fiebre asociada a la aparición de infiltrados pulmonares no es única854

mente imputable a una neumonía. Existen diversas patologías no infecciosas que pueden presentarse de forma parecida, lo que obliga a un diagnóstico diferencial. Se han propuesto una serie de criterios clínicos y microbiológicos para el diagnóstico de NN, resumidos en la Tabla IV, y que permiten evaluar tanto pacientes con respiración espontánea como los que precisan ventilación mecánica. Desde el punto de vista clínico se considera la existencia de una NN ante la presencia de un infiltrado radiológico nuevo o progresivo junto con fiebre, secreciones traqueobronquiales purulentas y leucocitosis. Sin embargo, estos criterios per se adolecen de falta de especificidad, dado que otras patologías no infecciosas pueden adoptar una presentación similar, siendo ello especialmente cierto en la NAV. Por ello se han establecido unos criterios más estrictos que definen dos situaciones: 1. Neumonía definitiva a) Evidencia radiológica, preferentemente por tomografía computarizada, de una cavitación pulmonar con cultivo positi-

TABLA IV Criterios clínicos y microbiológicos en el diagnóstico de neumonía nosocomial28

Clínicos Fiebre (P) Secreciones purulentas (P) Leucocitosis (P) Cavitación (S) Infiltrados pulmonares persistentes (MP) Microbiológicos e histológicos CBCT * 103 UFC/ml (MP) LBA * 104 UFC/ml (MP) GIC > 2-5% (S) Hemocultivos o cultivo de líquido pleural + (MP) Histología compatible con neumonía (S) CBCT, cepillado bronquial con catéter telescópico; GIC, gérmenes intracelulares; LBA, lavado broncoalveolar; MP, muy probable; P, probable; S, seguro.

Neumonía nosocomial

vo del absceso obtenido mediante punción transtorácica aspirativa. b) Estudio anatomopatológico del pulmón, obtenido por biopsia y/o necropsia compatible con neumonía, entendiendo como tal la presencia de un absceso o de un área de consolidación, con acumulación intensa de leucocitos polimorfonucleares, junto con cultivo cuantitativo del parénquima pulmonar (>104 microorganismos/g de tejido pulmonar). 2. Neumonía probable a) Cultivo cuantitativo positivo (por encima de los puntos de corte) de una muestra de secreciones del tracto respiratorio inferior, obtenida mediante técnica que evite la contaminación por la flora del tracto respiratorio superior: CBCT, LBA o LBA protegido. b) Hemocultivo positivo sin relación con otro foco y obtenido dentro de las 48 horas (antes o después) de la obtención de muestras respiratorias. Los microorganismos cultivados deben ser también idénticos a los aislados en el cultivo de las secreciones del tracto respiratorio inferior. c) Cultivo de líquido pleural positivo en ausencia de instrumentalización previa. Los microorganismos aislados deben ser idénticos a los aislados en el cultivo de las secreciones del tracto respiratorio inferior. d) Histopatología compatible con neumonía definitiva y cultivo cuantitativo del parénquima pulmonar <104 microorganismos/g de tejido pulmonar. 7. TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 7.1. Prescripción del tratamiento antibiótico empírico

En la práctica la prescripción del tratamiento antibiótico de la NN se lleva a cabo de forma empírica teniendo en cuenta diferentes factores, como la flora bacteriana propia del hospital y sus particulares resistencias antibióticas, la antibioticoterapia previa que se haya podido administrar y determinados factores inherentes del huésped que le predisponen a uno u otro tipo de microorganismo.

TABLA V Criterios de gravedad de la neumonía28

Necesidad de ingreso en una unidad de cuidados intensivos Fallo respiratorio* Progresión radiológica rápida Neumonía multilobar Cavitación de un infiltrado pulmonar Evidencia de sepsis severa con hipotensión y/o disfunción de algún órgano: Shock: presión arterial sistólica < 90 mmHg, diastólica < 60 mmHg Necesidad de fármacos vasopresores durante más de 4 horas Diuresis <20 ml/h, o diuresis < 80 ml/ 4 h (excepto si existe otra causa que lo justifique Insuficiencia renal aguda que requiera diálisis *

Necesidad de ventilación mecánica o necesidad de una fracción inspiratoria de oxígeno superior al 35% de oxígeno para mantener una saturación de oxígeno superior al 90%.

Atendiendo a las recomendaciones propuestas por la ATS en 19967 y que fueron adoptadas en la Normativa SEPAR del año siguiente28, la prescripción del tratamiento antibiótico empírico estaría basada en la consideración de tres criterios clínicos: 1. Gravedad de la neumonía: no grave o grave. La presencia de al menos uno de los factores enumerados en la Tabla V implicaría que el episodio sea considerado como grave. 2. Presencia o ausencia de factores de riesgo para ciertos patógenos. Dichos factores serían los siguientes: cirugía abdominal reciente, aspiración masiva, coma, traumatismo craneoencefálico, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, infección gripal reciente, hospitalizaciones prolongadas, dosis altas de glucocorticoides, estancia prolongada en la UCI, glucocorticoides y antibioticoterapia previa. 3. Duración de la hospitalización o período de tiempo transcurrido desde el ingreso hasta el inicio de la neumonía. De este modo distinguiríamos entre la NN precoz, aparecida durante los 855

Infecciones respiratorias

primeros 4 días de hospitalización, y la NN tardía que tiene lugar a partir del quinto día de hospitalización. Tal como viene representado en la Figura 1, a partir de la combinación de las tres circunstancias anteriormente citadas se delimitarían seis posibilidades distintas, pero que serían englobables en tres únicos grupos teniendo en cuenta que en algunos casos el espectro etiológico tendría unos rasgos comunes: — Grupo 1: NN no grave, sin factores de riesgo, de inicio precoz o tardío o NN grave sin factores de riesgo de inicio precoz. El espectro etiológico de este grupo incluye a un conjunto de organismos comunes a los tres grupos y denominados conjuntamente como organismos centrales. Incluye a los bacilos gramnegativos entéricos (Enterobacter spp, E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp y Serratia marcescens), Haemophilus influenzae, microorganismos grampositivos como S. aureus meticilín-sensibles y Streptococcus pneumoniae. Este grupo de pacientes puede ser tratado con monoterapia antibiótica, con una cefalosporina de segunda generación (p. ej., cefuroxima) o una cefalosporina de tercera generación no antipseudomónica (p. ej., cefotaxima o ceftriaxona) o bien con la asociación de betalactámico y un inhibidor de betalactamasas. — Grupo 2: NN no grave con factores de riesgo de inicio precoz o tardío. El espectro etiológico potencial de este grupo incluye además de los gérmenes centrales, a los anaerobios (si hay antecedente de cirugía abdominal reciente), a S. aureus (no necesariamente meticilín-sensible), Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. Las pautas antibióticas recomendadas para este grupo incluyen la prescripción de la asociación de betalactámico y un inhibidor de betalactamasas, o bien de una cefalosporina de segunda o tercera generación (no antipseudomónica) junto con clindamicina. Ante la sospecha específica de infección por S. aureus la recomendación terapéutica incluiría la asociación del tratamiento del grupo 1 junto con vancomicina, o similar. Si se sospecha856

ra de L. pneumophila habría que asociar la cobertura descrita para el grupo 1 a antibióticos activos frente a dicho germen: macrólidos o quinolonas. Ante la sospecha de neumonía por P. aeruginosa o Acinetobacter spp el tratamiento a prescribir sería el descrito a continuación para el grupo 3. — Grupo 3: NN grave sin factores de riesgo de inicio tardío o NN grave con factores de riesgo de inicio precoz o tardío. En este grupo, además de los patógenos centrales hay que contemplar a Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp y se debe considerar especialmente la posibilidad de S. aureus meticilín-resistente. Los pacientes recibirán inicialmente una terapia combinada con aminoglucósido y un betalactámico antipseudomónico o bien ciprofloxacino. En el primer caso después de 2 o 3 días, según la respuesta clínica y los resultados microbiológicos, se decidirá si se continúa con la terapia combinada o se pasa a monoterapia sin aminoglicósido. En aquellos hospitales donde el S. aureus meticilín-resistente (MRSA) sea endémico, las pautas deben incluir la asociación con un antibiótico activo como vancomicina, teicoplamina, linezolid o Synercid (quinupristina/dalfopristina). 7.2. Comentarios específicos sobre el tratamiento antibiótico

En relación con la utilidad de los aminoglicósidos en el tratamiento de la NN, existe evidencia de que los aminoglicósidos son más activos que los betalactámicos frente a ciertos bacilos gramnegativos resistentes. El modo de acción bactericida, el nivel bactericida dependiente de la concentración y el efecto postantibiótico, y el sinergismo con los betalactámicos son ventajas claras para su uso. Sin embargo, debido a que el rango terapéutico de los aminoglicósidos en el plasma es estrecho, la penetración de los aminoglicósidos circulantes en el tejido pulmonar puede ser insuficiente para erradicar el organismo, y el bajo pH de la vía aérea infectada tiene capacidad para inactivar este fármaco. Por ello en la actualidad se usa esencialmente en combinación con antibióticos betalactámicos.

Neumonía nosocomial

Gravedad de la enfermedad

Leve-Moderada

Grave

No factores de riesgo

Factores de riesgo

Precoz o tardío

Precoz o tardío

Precoz

Tardío

Precoz o tardío

Grupo 1

Grupo 2

Grupo 1

Grupo 3

Grupo 3

Grupo 1 Pacientes con NN leve-moderada, sin factores de riesgo, inicio precoz o tardío o NN grave de inicio precoz

No factores de riesgo

Microorganismos centrales

Antibióticos centrales

BGN entéricas (no pseudomonas) • Enterobacter spp1 • E. coli • Klebsiella spp • Proteus spp • Serratia marcescens

Monoterapia con cefalosporina de segunda generación (p. ej., cefuroxima) Cefalosporina de tercera generación no antipseudomónica (p. ej., cefotaxima, ceftriaxona) Betalactámico con inhibidor de betalactamasas2 Si alergia penicilina: fluoroquinolonas o clindamicina + aztreonam

H. influenzae S. aureus meticilín-sensible S. pneumoniae

Grupo 2 Pacientes con NN leve-moderada, con factores de riesgo, precoz o tardía

Microorganismos centrales más

Antibióticos

Anaerobios (cirugía abdominal reciente)

P. aeruginosa Acinetobacter spp

Betalactámico con inhibidor de betalactamasas o Antibióticos centrales + clindamicina Antibióticos centrales +/– vancomicina o teicoplamina3 Antibióticos centrales y eritromicina +/– rifampicina Véase en grupo 3 Véase en grupo 3

Microorganismos centrales más

Antibióticos

P. aeruginosa Acinetobacter spp

Aminoglicósido4 combinado con: Penicilina antipseudomónica + inhibidor betalactamasas Ciprofloxacino Ceftazidima o cefoperazona Imipenem +/– Vancomicina o teicoplamina

S. aureus Legionella

Grupo 3 Pacientes con NN grave, con factores de riesgo, inicio precoz o NN grave de inicio tardío

Factores de riesgo

Considerar MARSA5

Figura 1. Esquema general para el tratamiento antimicrobiano empírico inicial de la NN según ATS y SEPAR. 1 Si se sospecha Enterobacter spp, la cefalosporina de 3.ª generación debe asociarse con otro antibiótico, por la posibilidad de inducción de betalactamasas in vivo. 2Ampicilina/sulbactam. Ticarcilina/clavulánico. Piperacilina/tazobactam, Amoxicilina/clavulánico. 3Hasta exclusión Staphylococcus meticilín-resistente. 4 Considerar aztreonam si existe insuficiencia renal. 5Si es endémico en el hospital.

857

Infecciones respiratorias

El grupo de las cefalosporinas de tercera generación antipseudomónicas, como la ceftazidima, muestran una excelente actividad in vitro frente a P. aeruginosa y en cambio una considerablemente menor actividad frente a S. aureus, en comparación con otras cefalosporinas. Sin embargo, cefotaxima, ceftriaxona, cefepime y cefpirona muestran una aceptable o buena actividad in vitro frente a S. aureus y relativamente débil frente a P. aeruginosa. En consecuencia, si se pretende establecer una cobertura adecuada en monoterapia para un espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas en la NN, las cefalosporinas de tercera generación no serían la opción más adecuada. Respecto a la actividad de imipenem in vitro, puede afirmarse que supera la de cualquier otro fármaco individual. Es activo frente a la mayoría de cocos grampositivos (excepto S. aureus resistente a meticilina y enterococos), la mayoría de bacilos gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa) y también la mayoría de anaerobios patógenos. Finalmente, con respecto a las fluoroquinolonas, el ciprofloxacino es la más activa frente a bacterias gramnegativas, incluida P. aeruginosa. Inicialmente S. aureus era sensible a esta fluoroquinolona, pero el desarrollo de resistencias ha sido rápido y en la actualidad la mayoría de las cepas son resistentes a las fluoroquinolonas. Éstas además realizan una buena cobertura frente a gérmenes anaerobios, por lo que no se recomienda su uso en el caso de que exista sospecha de neumonía por aspiración. La actividad del ciprofloxacino frente a S. pneumoniae, enterococo y otros estreptococos es intermedia. En la actualidad disponemos de nuevas fluoroquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino) con una actividad excelente frente a estos gérmenes. Sin embargo, estas nuevas quinolonas son menos activas frente a P. aeruginosa que el ciprofloxacino. 7.3. Duración del tratamiento antibiótico

La duración del tratamiento antibiótico deberá individualizarse en cada caso, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la rapidez de la respuesta clínica y del microorganismo causal. 858

Es sabido que P. aeruginosa o Acinetobacter spp se asocian a tasas altas de fracaso del tratamiento, recurrencias, mortalidad y aparición de resistencias en el curso del tratamiento. En cambio, si el patógeno es S. aureus meticilínsensible o H. influenzae, bastará con 7-10 días de tratamiento. Si la neumonía es multilobar, coexiste malnutrición, mal estado general o neumonía necrotizante por BGN o cavitación radiológica, y en aquellos casos en que se haya aislado P. aeruginosa o Acinetobacter spp se aconseja un mínimo de 14-21 días de tratamiento. Cuando se observe una mejoría clínica evidente, si la absorción oral está asegurada y si el microorganismo es susceptible in vitro al antibiótico, se puede hacer cambio de la administración endovenosa a la oral siempre que se disponga de idéntico preparado por dicha vía. 8. ACTITUD ANTE LA NEUMONÍA QUE NO RESPONDE AL TRATAMIENTO

Por lo general, la respuesta al tratamiento antibiótico no suele manifestarse clínicamente como mínimo antes de 48-72 horas. Más tardía aún suele ser la mejoría radiológica. Es aconsejable que en este período inicial no se lleven a cabo modificaciones del tratamiento antibiótico, excepto en aquellos casos en los que se observe un deterioro muy progresivo, clínico y sobre todo radiológico, o bien si los resultados microbiológicos preliminares evidenciaran patógenos no cubiertos empíricamente. La respuesta clínica depende también de factores propios del huésped (edad, comorbilidad crónica, desnutrición) así como del microorganismo implicado (virulencia, resistencia antibiótica). En el caso de que pasadas 72 horas del inicio del tratamiento antibiótico, no se evidenciara una mejoría clínica, deben considerarse las siguientes posibilidades29: a) Proceso no infeccioso que simula una neumonía, como una embolia pulmonar seguida de infarto pulmonar, neumonitis química secundaria a aspiración, insuficiencia cardiaca congestiva, atelectasia y hemorragia pulmonar. Se deberá realizar una gammagrafía de ventilación y perfusión o bien una

Neumonía nosocomial

b)

c) d) e)

f)

g)

arteriografía pulmonar para descartar la primera opción, o un LBA para descartar hemorragia alveolar. Infección por un microorganismo resistente inicialmente al antibiótico empírico o que se haya hecho resistente en el curso del tratamiento. Frecuente en el caso de Pseudomonas aeruginosa en monoterapia. Se deberá proceder al cambio de antibiótico, previa recogida de nuevas muestras. Infección por una bacteria no cubierta por el tratamiento antibiótico empírico. Infección por un patógeno no bacteriano: fúngico o vírico. Coexistencia de derrame pleural. Ante la sospecha de derrame pleural se procederá a practicar una toracocentesis a fin de descartar la eventualidad de un empiema. De confirmarse esta complicación deberá procederse a la colocación de un drenaje pleural. Coexistencia de un foco infeccioso extrapulmonar. Entre los más frecuentes hay que considerar: flebitis, infección urinaria, infección de herida quirúrgica o meningitis. Fiebre de origen farmacológico.

9. PREVENCIÓN DE LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL

Debido a la elevada morbilidad y mortalidad de la neumonía nosocomial, así como al considerable coste económico generado tanto en concepto de tratamiento como de prolongación de la hospitalización, han sido múltiples las iniciativas que desde hace décadas han intentado consensuar medidas de control y prevención. Así, el CDC ha publicado diversos documentos en este sentido desde la primera guía emitida en 1981. En las recientes recomendaciones emitidas por este organismo3 se proponen una serie de medidas preventivas sobre la base de la evidencia científica existente, su racionalidad teórica, la aplicabilidad y el impacto económico potencial. En el último documento del CDC sobre medidas preventivas en la NN, emitido en 2003, se ha procedido a la catalogación de las diferentes estrategias de la forma siguiente: 1. Categoría IA. Se refiere a una medida de prevención altamente recomendada por to-

dos los hospitales y sólidamente avalada por estudios experimentales o epidemiológicos bien diseñados. 2. Categoría IB. Se trataría de una medida de prevención altamente recomendada por todos los hospitales y vista como efectiva por expertos en el tema basado en una evidencia racional y subjetiva, pero sin haber sido realizados estudios científicos definitivos. 3. Categoría II. Sería el caso de una medida de prevención sugerida por algunos hospitales y que podría estar avalada por estudios clínicos o epidemiológicos o una teoría racional, pero que no sería aplicable a todos los hospitales. 4. Categoría NR se refiere a «no recomendación», y es aplicable en el caso de una medida para la que es insuficiente la evidencia y en la que no existe suficiente consenso con relación a su eficacia. En la Tabla VI se ofrece un resumen de las diversas medidas preventivas habitualmente propuestas y categorizadas según el esquema anteriormente descrito. 9.1. Educación del personal sanitario

Se recomienda la educación del personal sanitario con respecto a la epidemiología de las infecciones, así como los procedimientos en el control de la infección para prevenir la neumonía asociada a los sistemas de salud. Además, es importante la realización de intervenciones para prevenir dicha neumonía mediante la mejora de técnicas y materiales (IA). 9.2. Control de la infección y vigilancia microbiológica 9.2.1. Vigilancia epidemiológica en unidades especiales

La política de mantener una conducta de vigilancia en las unidades de cuidados intensivos en aquellos pacientes que tienen riesgo de NN (p. ej., pacientes ventilados o con una cirugía determinada) y así identificar brotes y otros potenciales problemas de control de infecciones es de utilidad (IB). 859

Infecciones respiratorias

TABLA VI Resumen de las medidas preventivas para la neumonía bacteriana nosocomial

Factor de riesgo del huésped

Medidas preventivas

CDC/HICPAC

Edad

Prevención primaria, mantenimiento de cuidados

NS

Enfermedad de base

Tratamiento de EPOC, espirometría incentiva

IA

Potenciación sistema inmunológico

Vacunación antineumocócica Tratamiento de neutropenia: uso de GCSF

IA NR

Control infección cruzada

Lavado de manos del personal sanitario Educación del personal sanitario Procedimientos del control de la infección

IA IA IA

– Aspiración asociada a la IOT

Uso de VMNI frente a VMI VMNI para weaning precoz Evitar intubaciones repetidas Intubación orotraqueal frente a nasotraqueal Aspirar secreciones subglóticas pre-extubación

II II II IB II

– Aspiración asociada a la nutrición enteral

Cabecera cama a 30-45º Verificar localización sonda Alimentación continua/intermitente Tamaño de las sondas de alimentación

II IB NR NR

– Prevención colonización orofaríngea

Limpieza orofaringe con antiséptico Clorhexidina en postoperados/UCI Uso de antimicrobianos tópicos

II NR NR

– Prevención colonización gástrica

Profilaxis HDA con el uso de sucralfato, antagonistas H2 y antiácido Descontaminación selectiva del tubo digestivo

NR NR

Uso moderado de depresores del nivel de conciencia

NS

Posición semi-incorporada, estímulo de la tos, espirometría incentivada, deambulación precoz Tratamiento del dolor Fisioterapia respiratoria

IB

Prevención de la aspiración de secreciones

– Nivel de conciencia Postcirugía

IB NR

Procedimientos profilácticos – Profilaxis antibiótica sistémica

Profilaxis antibiótica y protocolos antimicrobianos en el tratamiento empírico

NR

– Profilaxis aparición de resistencias a los antimicrobianos

Rotación antibiótica

NR

– Posición del paciente

Cambios posturales en la UCI

NR

860

Neumonía nosocomial 9.2.2. Cultivos ambientales rutinarios

En ausencia de unos objetivos en el control de la infección, epidemiológicos o clínicos, no se deberían realizar de forma rutinaria cultivos a los pacientes y a los equipos utilizados (ventiladores, nebulizadores, espirómetros, etc.) (II). 9.3. Prevención de la transmisión de microorganismos 9.3.1. Esterilización, desinfección y mantenimiento de los equipos de terapia respiratoria

En la Tabla VII se resume el conjunto de medidas relacionadas específicamente con la profilaxis de la NAV. a) Intubación. En los casos con intubación oro o nasotraqueal es recomendable man-

tener la presión del manguito por encima de los 20 cm H2O al tratarse de una medida de gran eficacia y bajo coste que debe ser incluida en la rutina diaria (IB). La aspiración de secreciones subglóticas de forma intermitente manual o bien la aspiración continua (CAAS) disminuye la colonización y el riesgo de neumonía. Si bien la catalogación inicial fue de (NR) un estudio reciente bien planteado sugeriría una recalificación de esta medida como (II). b) Equipos de terapia respiratoria. No hay ventajas en la técnica de cambiar los circuitos del ventilador cada 48 horas (IA) y recientemente se ha sugerido que no hay que cambiarlos. Se debe evitar el reflujo del líquido condensado en la tubuladura de los ventiladores, ya que pueden contener de

TABLA VII Profilaxis de neumonía asociada al ventilador (NAV) relacionada con los dispositivos específicos y equipos de terapia respiratoria

Factor de riesgo

Medida preventiva

CDC/HICPAC

Intubación endotraqueal

Mantener manguito inflado y aspirar las secreciones subglóticas antes de desinflar el balón Aspiración continua de secreciones subglóticas

IB

Equipo de terapia respiratoria

No cambiar circuitos ventilador cada 48 horas Evitar reflujo del condensado en la tubuladura Viales desechables en tratamientos nebulizados

IA IB IB

Catéter de aspiración

Técnica aséptica Catéter estéril de un solo uso Catéter de aspiración traqueal de circuito cerrado

IA II NR

Cuidados traqueostomía

Técnica aséptica en cambio cánula Antimicrobianos tópicos en traqueostomía

IB NR

Dispositivos concretos – Espirómetro/sensor O2 – Bolsa resucitación – Sonda nasogástrica – Nutrición enteral

Limpiar, esterilizar/desinfectar entre pacientes Limpiar, esterilizar/desinfectar entre pacientes Orogástrica si es posible Verificar la posición del tubo Usar agua estéril Usar orofaríngea, si es posible

IA IA IA IB NS NS

II

Directrices de Centre of Disease Control and Prevention y de Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (CDC/HICPAC). Categorías IA, IB, II, NR: ver definición en el texto. NS, no especificado en la guía CDC/HICPAC. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GCSF, factor estimulador de colonias de granulocitos, HDA, hemorragia digestiva alta.

861

Infecciones respiratorias

103 a 106 organismos por mililitro (IB). El calentamiento de los tubos y las trampas de agua reducen la formación de condensado, y los intercambiadores de calor y humedad reciclan la humedad exhalada y eliminan la condensación dentro del circuito. c) Nebulización. La nebulización de medicamentos tiene gran importancia, ya que se inserta en el circuito del ventilador mecánico. Por ello puede colonizarse a partir del condensado contaminado y permitir el acceso de aerosoles con bacterias directamente al pulmón. Es recomendable la utilización de viales desechables (IB). d) Otros equipos de terapia respiratoria. Las bolsas de resucitación, los espirómetros, los sensores de temperatura y los analizadores de oxígeno, si no están adecuadamente esterilizados o si se utilizan entre pacientes, son también una fuente potencial de contaminación cruzada (II). 9.3.2. Prevención de la transmisión de bacterias persona-persona

a) Precauciones estándar. La higiene de las manos en el caso de estar visiblemente sucias, manchadas de sangre u de otros fluidos corporales debería realizarse con agua y jabón antimicrobiano. Si no están visiblemente sucias, después del contacto con membranas mucosas, secreciones respiratorias u objetos contaminados con dichas secreciones, tanto si se usan guantes como si no, el lavado debería realizarse con un agente antiséptico alcohólico (IA). Es recomendable la utilización de guantes para la manipulación de secreciones respiratorias u objetos contaminados con las mismas (IB), así como el recambio de guantes y lavado de manos cuando se cambia de paciente (IA). b) Cuidado de la traqueostomía. Tanto la realización de la traqueostomía (II) como el recambio de la cánula (IB) deben realizarse en condiciones asépticas. No existe acuerdo sobre la necesidad de aplicar antimicrobianos tópicos en el traqueostoma (NR). c) Aspiración de secreciones respiratorias. No hay recomendaciones (NR) acerca del uso de sondas de aspiración de sistema cerrado o abierto desechable, así como en cuanto al uso 862

de guantes estériles o limpios. En el caso de utilizar un sistema de aspiración abierto es recomendable utilizar sondas desechables estériles (II). 9.4. Modificación de los factores de riesgo del paciente 9.4.1. Mejora de las defensas. Administración de inmunomoduladores

La vacunación antineumocócica en los pacientes de riesgo tiene una eficacia demostrada (IA) en cambio, no existen recomendaciones en el uso de granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) ni en la administración enteral de glutamina. 9.4.2. Prevención de la aspiración

a) Prevención de la aspiración asociada a la intubación. El uso de ventilación mecánica no invasiva (VMNI) reduce la necesidad y duración de la intubación orotraqueal (IOT). Se recomienda el uso de VMNI en los pacientes con insuficiencia respiratoria que no requieran IOT inmediata (p. ej., descompensación de la EPOC, edema cardiogénico) (II). Asimismo, se propone el uso de VMNI en el proceso de weaning con el fin de acortar el período de IOT (II). Es recomendable evitar las intubaciones repetidas (II), elegir la intubación orotraqueal frente a la nasotraqueal (IB) y la aspiración de secreciones subglóticas antes de la extubación o de los recambios de tubos endotraqueales (II). b) Prevención asociada a la alimentación enteral. Se propone elevar la cabecera de la cama 30-45º (II)30, así como verificar rutinariamente la localización adecuada del tubo de alimentación (IB). No existen recomendaciones (NR) en el uso de alimentación enteral continua o intermitente, el uso de sondas de pequeño calibre ni sobre la localización de éstas. c) Prevención/modulación de la colonización orofaríngea. Se recomienda la limpieza de la orofaringe y descontaminación con un agente antiséptico (II). No existen recomendaciones sobre el uso rutinario de clorhexidina en la prevención de neumonía nosocomial de todos los pacientes postoperados o graves (UCI). Sin embargo, se aconseja el uso de gluconato de clorhexidina 0,12% en el

Neumonía nosocomial

período prequirúrgico en pacientes sometidos a cirugía cardiaca (II). Tampoco existen recomendaciones en la descontaminación oral con agentes antimicrobianos tópicos. d) Prevención de la colonización gástrica. No existen recomendaciones respecto a la profilaxis de la hemorragia digestiva de estrés o sobre el uso de sucralfato, antagonistas-H2 y/o antiácidos. De la misma manera, tampoco sobre la descontaminación selectiva del tubo digestivo (DSD) ni sobre la acidificación de la nutrición enteral. La DSD emplea la combinación de antibióticos no absorbibles del tipo aminoglicósidos, polimixina B y anfotericina B, en una pasta que se aplica a lo largo de la orofaringe, y con líquido, que se da en forma oral, con o sin cefotaxima, trimetoprim o una quinolona por vía sistémica. A pesar de que existen estudios que reflejan disminuciones muy importantes de la frecuencia de infección y colonización del tracto respiratorio, son trabajos difíciles de comparar debido a la gran heterogeneidad en su diseño. Además, no se sabe si a largo plazo aparecen patógenos multirresistentes. No existe un concepto claro del coste y beneficio de la DSD, así que la CDC/HICPAC no realiza ninguna recomendación al respecto. e) Otros. El uso moderado de sedantes, sobre todo en pacientes ancianos o con trastornos de la deglución, es una estrategia a tener en cuenta para evitar aspiraciones. 9.4.3. Prevención de la neumonía nosocomial postcirugía

En los pacientes postoperados, la posición semiincorporada para reducir las aspiraciones, la estimulación de la tos, la respiración profunda, la espirometría incentivada y la deambulación precoz son algunas de las medidas propuestas para prevenir las atelectasias y la retención de secreciones. Asimismo, el tratamiento adecuado del dolor también facilita la tos y la expectoración de las secreciones aspiradas y facilita la deambulación precoz, siempre que ésta sea posible (IB). No existen recomendaciones sobre la fisioterapia torácica (NR). 9.4.4. Otros procedimientos profilácticos

a) Profilaxis antibiótica sistémica. Respecto a este tipo de profilaxis antibiótica, no exis-

ten recomendaciones (NR) ni tampoco sobre los protocolos de los antimicrobianos utilizados en los tratamientos empíricos. b) Rotación antibiótica. No existe recomendación (NR) en cuanto a la política de rotación de antibióticos cada cierto período de tiempo en las UCI. c) Cambios posicionales del paciente. Tampoco existen recomendaciones (NR) respecto a dicha práctica. BIBLIOGRAFÍA 1. Woodhead M, Torres A. Definition and classification of community-acquired and nosocomial pneumonia. Eur Respir Mon 1997; 3:1-12. 2. Rello J, Díaz E, Roque M, et al. Risk factors for developing pneumonia within 48 hours of intubation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1742-1746. 3. Tablan OC, Anderson LJ, Besser R, et al. Guidelines for preventing Health-Care Associated pneumonia, 2003. MMWR Recommendations and Reports 2004; 53(RR03); 1-36. 4. Dorca J, Manresa F, Esteban L, et al. Efficacy, safety and therapeutic relevance of transthoracic aspiration with ultrathin needle in nonventilated nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1491-1496. 5. Ibrahim EH, Wards S, Sherman G, et al. A comparative analysis of patients with early-onset vs late-onset nosocomial pneumonia in the ICU setting. Chest 2000; 117:1434-1442. 6. Akca O, Koltka K, Uzel S, et al. Risk factors for early-onset, ventilador-associated pneumonia in critical care patients: selected multiresistant cersus nonresistant bacteria. Anesthesiology 2000; 93:638-645. 7. American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults; diagnosis, assessment, initial severity, and prevention. A consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1711-1725. 8. Fagon JY, Chastre J, Vuagnat A, et al. Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units. JAMA 1996; 275:866-869. 9. Papazian L, Bregeon F, Thirion X et al. Effect of ventilator-associated pneumonia on mortality and morbility. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:91-97. 10. Kollef M, Silver P, Murphy DM, et al. The effect of late-onset pneumonia in determining patient mortality. Chest 1995; 108:1655-1662. 11. Leu HS, Kaiser DL, Mori M, et al. Hospital-acquired pneumonia attributable mortality and morbility. Am J Med 1989; 129:1258-1267. 863

Infecciones respiratorias

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Sección VII 48

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido Carlos Agustí García-Navarro

1. INTRODUCCIÓN

El número de enfermos inmunodeprimidos crece continuadamente y su manejo clínico se ha convertido en un problema sanitario de primer orden (Tabla I). Los pacientes trasplantados suelen ser jóvenes con expectativas de recuperación completa de su enfermedad de base. La aparición de una complicación pulmonar supone un obstáculo imprevisto que puede alterar negativamente la funcionalidad del órgano trasplantado y poner en peligro tanto la viabilidad de éste como la propia vida del paciente, con la consiguiente carga emocional que ello conlleva para el enfermo, sus familiares y el personal sanitario que lo atiende1. Los pacientes inmunodeprimidos, y en particular los receptores de un trasplante, presentan un equilibrio a veces precario entre la necesaria inhibición de la respuesta inmune que evita el rechazo del órgano trasplantado y el riesgo potencial de infección. Cuando la complicación pulmonar finalmente aparece, el abanico de posibles etiologías es muy amplio y es necesario hacer una serie de consideraciones que intenten facilitar su manejo clínico2 (Tabla II). Aunque las infecciones constituyen la primera causa y la más letal de las complicaciones pulmonares, el diagnóstico diferen-

cial debe incluir siempre causas no infecciosas (Tabla III). Así, en ocasiones los enfermos trasplantados pueden sufrir edema pulmonar, hemorragia alveolar difusa y tienen una incidencia más alta de proteinosis alveolar o bronquiolitis obliterante criptogénica. La recidiva pulmonar de la enfermedad de base debe siempre considerarse. Además, los múltiples tratamientos a los que son o han sido sometidos pueden ser la causa (única o asociada a una infección pulmonar) de los infiltrados pul-

TABLA I Causas del aumento en el número de enfermos inmunodeprimidos

Envejecimiento progresivo de la población: Enfermedades crónicas que requieren tratamiento inmunomodulador Enfermedades neoplásicas Aumento del número de trasplantes: Precursores hematopoyéticos Órgano sólido Aparición de nuevos fármacos inmunosupresores Enfermedades que afectan al sistema inmune (SIDA)

865

Infecciones respiratorias

TABLA II Factores a considerar en pacientes inmunodeprimidos con infiltrados pulmonares

Muy diversos gérmenes causales Origen variado del foco infeccioso Posibilidad de infecciones polimicrobianas Cuadro clínico y radiológico inespecífico Alteración de la respuesta inmune innata y adaptativa Deterioro clínico rápido con aparición de insuficiencia respiratoria aguda Posibilidad de complicaciones no infecciosas Efectos adversos de la medicación Interacción entre fármacos inmunosupresores y antimicrobianos

monares. Finalmente, existen frecuentes interacciones entre los tratamientos dirigidos a tratar la complicación pulmonar y el tratamiento inmunosupresor de base, interacciones que se deben siempre considerar al establecer la estrategia terapéutica. A pesar de la gravedad de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos, en los últimos años se han dado una serie de circunstancias que hacen presagiar un horizonte más esperanzador. Entre estas circunstancias cabe destacar: 1. Mejoría en los aspectos técnicos del trasplante: las mejoras en las técnicas quirúrgicas y de

TABLA III Causas no infecciosas a considerar en pacientes inmunodeprimidos con infiltrados pulmonares

Edema pulmonar Hemorragia alveolar difusa Bronquiolitis obliterante criptogenética Recidiva pulmonar de la enfermedad de base Neumopatía intersticial por fármacos Proteinosis alveolar Granulomatosis por fármacos Segunda neoplasia Infarto pulmonar

866

anestesia, la utilización de fármacos inmunosupresores más eficaces y un mayor cuidado preoperatorio y postoperatorio han permitido una mayor supervivencia de los enfermos y ha motivado un incremento progresivo de las indicaciones del trasplante. 2. Empleo sistemático de tratamiento antibiótico profiláctico: que ha permitido una disminución en la incidencia de ciertas complicaciones infecciosas que se asociaban con una elevada mortalidad. 3. Avances en las técnicas microbiológicas: la aplicación de anticuerpos monoclonales y las técnicas de identificación genómica3 han evidenciado la importancia de diferentes gérmenes en la etiología de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos. Especial relevancia tienen en este sentido las enfermedades víricas respiratorias4. 4. Aparición de nuevas modalidades de ventilación mecánica. La aparición de ventilación no invasiva supone una revolución en el manejo de la insuficiencia respiratoria grave en estos pacientes. Su utilización temprana permitirá mejorar el pronóstico ominoso que conlleva la intubación en estos casos. 2. ETIOLOGÍA

Como se ha comentado, la infección es la más común de las complicaciones pulmonares y afecta al 30-70% de los pacientes inmunodeprimidos5,6. La alteración del sistema inmune hace que los gérmenes potencialmente causales sean muy variados y que la progresión de la infección sea, a menudo, muy rápida conduciendo a una situación de insuficiencia respiratoria aguda que conlleva una mortalidad que oscila entre el 30 y 50%7,8. La situación se agrava si tenemos en cuenta que el cuadro clínico y radiológico es inespecífico, lo que hace que a menudo no podamos basarnos en ellas con las suficientes garantías a la hora de diseñar un tratamiento empírico determinado. Existen, sin embargo, una serie de consideraciones que nos van a ayudar a delimitar las posibilidades diagnósticas en un paciente inmunodeprimido (Tabla IV). La valoración del tipo, gravedad y condicionantes de la inmunosupre-

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

TABLA IV

TABLA V

Determinación del tipo y gravedad de la inmunodepresión: variables a considerar

Calendario de complicaciones pulmonares en pacientes trasplantados

Tipo específico de inmunodepresión: Alteración de los neutrófilos: aplasia, neutropenia, leucemia Déficit inmunoglobulinas: mieloma múltiple Alteración células T: SIDA, trasplante órgano sólido, linfoma Tipo, dosis y duración del tratamiento inmunosupresor Órgano trasplantado Presencia o ausencia de leucopenia Intervalo entre trasplante y aparición de la complicación pulmonar Trastornos secundarios al trasplante: enfermedad del injerto contra el huésped Exposición ambiental Infección por virus inmunomoduladores: citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB) Alteraciones metabólicas: insuficiencia renal, diabetes

sión definirá la susceptibilidad del paciente en cuestión a sufrir determinadas infecciones. Especialmente relevante en este sentido es el tipo específico de inmunodeficiencia, el tratamiento inmunosupresor que ha recibido y que recibe en el momento de la complicación y la potencial exposición epidemiológica, tanto intra como extrahospitalaria. Existe además un calendario que relaciona el tiempo transcurrido post-trasplante con la frecuencia de aparición de las complicaciones pulmonares más frecuentes y que es útil en el diseño del tratamiento empírico (Tabla V). La Tabla VI muestra los diferentes agentes etiológicos causantes de complicaciones pulmonares en un grupo de 200 pacientes inmunodeprimidos9. Como se puede observar, la variabilidad de los microorganismos potencialmente causales es muy elevada e incluye bacterias, hongos, virus y otros microorganismos. La distribución de los diferentes tipos de gérmenes variaba según el tipo de inmunodepresión

30 primeros días postrasplante: Infecciones bacterianas y fúngicas Herpes virus, virus respiratorios Complicaciones no-infecciosas: edema pulmonar, HAD 2 a 6 meses después del trasplante: Infecciones bacterianas y fúngicas Virus inmunomoduladores: CMV, VEB Infecciones oportunistas: P. jiroveci, L. monocytogenes Después de 6 meses postrasplante: Virus respiratorios y bacterias En pacientes con alteración funcional del injerto: considerar infecciones oportunistas CMV, citomegalovirus; HAD, hemorragia alveolar difusa; VEB, virus de Epstein-Barr.

(Fig. 1). Así, en los pacientes con trasplante de órgano sólido, la infección bacteriana es la más común. En pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos, la incidencia de infección fúngica y vírica es muy significativa. Finalmente, en pacientes con tratamiento inmunosupresor crónico, bacterias y hongos tienen una presencia muy elevada y deben considerarse siempre en el diagnóstico diferencial9. Obviamente, la presente revisión no puede abarcar una descripción completa de las características clínicas de las muy diversas infecciones pulmonares que afectan a los pacientes inmunodeprimidos. En el presente capítulo se comentarán únicamente los aspectos más novedosos y se remarcarán ciertas tendencias que los estudios epidemiológicos parecen aportar en los últimos años y que deben considerarse a la hora de plantear una estrategia diagnósticoterapéutica óptima. 2.1. Infecciones bacterianas

Tomadas en conjunto, las infecciones bacterianas son la causa más frecuente de infección pulmonar en pacientes inmunodeprimidos, siendo muy diversos los potenciales 867

Infecciones respiratorias

TABLA VI Diagnóstico etiológico de la complicación pulmonar

Bacterias Virus Hongos Polimicrobianas Otras infecciones Edema pulmonar Hemorragia alveolar difusa Bronquiolitis obliterante criptogenética Otras causas no infecciosas No diagnóstico

24% 10% 17% 7% 5% 8% 5% 2% 3% 19%

Tomado de un grupo de 200 pacientes con diversos tipos de inmunodepresión: se incluyen pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos de órgano sólido, hemopatías malignas tratadas con quimioterapia y pacientes en tratamiento inmunosupresor crónico (tomado de la referencia bibliográfica 9).

agentes etiológicos. Los microorganismos encapsulados como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son especialmente prevalentes en pacientes con déficit de inmunoglobulinas, y en particular en aquellos con mieloma múltiple. Ambos gérmenes son

también los más prevalentes en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. La incidencia de infecciones bacterianas causadas por Staphylococcus aureus, incluidos los meticilín resistentes (MRSA) y los bacilos gramnegativos multirresistentes (principalmente P. aeruginosa, Acinetobacter spp y Stenotrophomonas maltophilia) está aumentando progresivamente, probablemente por el uso universal de esquemas de profilaxis antibiótica, y deben considerarse siempre a la hora de establecer un tratamiento empírico. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que la neumonía por Legionella es hasta nueve veces más prevalente en pacientes inmunodeprimidos10, especialmente en aquellos que reciben un trasplante renal. Finalmente, las infecciones por Nocardia se describen con cierta frecuencia en pacientes trasplantados. La infección se transmite del suelo a los humanos, si bien también se ha sugerido la posibilidad de transmisión nosocomial, especialmente en pacientes con trasplante de riñón. 2.2. Infecciones fúngicas

Las infecciones fúngicas constituyen, por su elevada incidencia y gravedad, una verda-

35

Bacterias Hongos Virus

30

%

25 20 15 10 5 0 TPH

HM

TOS

TIC

Figura 1. Distribución de las diferentes infecciones pulmonares (bacterias, hongos o virus) en 200 pacientes con diversos estados de inmunodepresión. Tomado de la referencia bibliográfica 9. HM, hemopatías malignas; TIC, tratamiento inmunosupresor crónico; TOS, trasplante órgano sólido; TPH, trasplante precursores hematopoyéticos. 868

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

dera amenaza para el paciente inmunodeprimido11. Las infecciones por Aspergillus son, con diferencia, las más prevalentes y es necesario un alto índice de sospecha para su correcto diagnóstico, ya que la instauración rápida del tratamiento es la única posibilidad de controlar la diseminación de la infección. Dado que los neutrófilos son las células fundamentales en la defensa contra este hongo, los pacientes neutropénicos son los que tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. La infección por Candida albicans constituye una de las causas más frecuentes de infección bacteriémica en pacientes inmunodeprimidos, y es un germen colonizante habitual de la vía aérea en estos pacientes. No obstante, la neumonía por Candida es rara y es necesaria la demostración de invasión tisular por el hongo para su confirmación. Diferentes estudios evidencian el progresivo incremento de casos de neumonía por otras especies de Candida como Candida kruseii y Candida glabrata, que se han asociado a la utilización sistemática de fluconazol en la profilaxis de pacientes trasplantados12. Penicillium purpurogenum y Scedosporium prolificans son otras especies de hongos que recientemente han dado lugar a infecciones pulmonares letales y que nos recuerdan que los hongos van a constituir un problema sanitario de primer orden en pacientes inmunodeprimidos debido a la selección que provocan los nuevos tratamientos antifúngicos administrados de forma profiláctica y el aumento en el número y gravedad de los pacientes inmunodeprimidos13. La incidencia de Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii) ha descendido significativamente en pacientes trasplantados con el tratamiento profiláctico con trimetoprim y en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) por la aparición de los nuevos fármacos antirretrovirales (highly active antiretroviral therapy, HAART)14. En pacientes con trasplante de órgano sólido, el riesgo de neumonía por P. jiroveci es mayor en los primeros 6 meses después del trasplante, pero puede aparecer más tarde en pacientes en los que el rechazo del injerto requiere de tratamiento inmunosupresor adicional.

2.3. Infecciones por micobacterias

Las infecciones por micobacterias no representan un gran problema en pacientes con trasplantes de órgano sólido y han experimentado un descenso significativo en pacientes con SIDA con la aparición de fármacos antirretrovirales. El diagnóstico de tuberculosis en pacientes inmunodeprimidos requiere de un alto índice de sospecha, puesto que frecuentemente adoptan patrones radiológicos atípicos. 2.4. Infecciones víricas

La neumonía por citomegalovirus (CMV) ha sido y sigue siendo, por su prevalencia y su elevada morbilidad y mortalidad, una de las complicaciones pulmonares más temibles en pacientes inmunodeprimidos. Además, la infección por CMV provoca una profunda alteración del sistema inmune y facilita, consecuentemente, el desarrollo de infecciones secundarias, particularmente fúngicas. Participa además en la génesis y desarrollo del rechazo agudo y crónico y favorece el desarrollo de síndromes linfoproliferativos postrasplante. El riesgo de sufrir neumonía por CMV depende de una serie de factores, entre los que destacan el tipo de trasplante (mayor incidencia en el trasplante alogénico de medula ósea y trasplante de pulmón) (Tabla VII), la serología del donante (máxima incidencia si el receptor es seronegativo y el donante seropositivo) y el grado de inmunosupresión (mayor incidencia si existe rechazo y se requiere de tratamiento inmunosupresor adicional). Como regla general, la infección por CMV no se desarrolla antes de la tercera semana después del trasplante y la máxima incidencia tiene lugar entre la cuarta y la octava semanas postrasplante. Aunque son posibles las infecciones tardías, lo cierto es que en el 90% de los casos se dan en los primeros cuatro meses. El cuadro clínico y radiológico es inespecífico y, en ocasiones, la afectación de otros órganos o sistemas como hepatitis, gastroenteritis, colitis o retinitis facilitan el diagnóstico de la enfermedad por CMV. El impacto que tiene la infección por CMV en el curso del trasplante y el hecho de que un tercio de estas infecciones acabe desarrollando una neumonía, ha obligado a adoptar una serie 869

Infecciones respiratorias

TABLA VII Factores de riesgo para el desarrollo de neumonía por citomegalovirus (CMV)

Tipo de trasplante Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos ++++ Trasplante de pulmón +++ Trasplante de riñón, hígado, corazón ++ Infección por virus inmunodeficiencia humana (VIH+) ++ Trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos + Compatibilidad serológica para CMV entre donante/receptor Donante (–)/Receptor (–) + Donante (–)/Receptor (+) ++ Donante (+)/Receptor (+) ++ Donante (+)/Receptor (–) ++++ Rechazo del injerto contra el huésped Requerimiento adicional de inmunosupresión Radioterapia Edad avanzada

de medidas de prevención y profilaxis que se han mostrado muy eficaces y que han conseguido una disminución significativa de la mortalidad de la neumonía por CMV que ha pasado de casi el 90% a cifras que oscilan entre el 30 y el 50%. El desarrollo de técnicas de identificación genómica3 ha evidenciado la importancia de otras infecciones víricas4; Whimbey et al. detectan un 10% de infecciones por virus respiratorio sincitial en pacientes hematológicos15 con una mortalidad que puede alcanzar el 80% cuando la infección se complica con una neumonía bacteriana. Asimismo, se está empezando a reconocer la importancia de las infecciones por virus influenzae, parainfluenzae, rinovirus y adenovirus como causantes únicos o asociados a otros gérmenes de neumonía en pacientes inmunodeprimidos. 3. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS

El desarrollo de técnicas moleculares de laboratorio aplicadas a muestras de sangre o res870

piratorias, permite obtener el diagnóstico específico de la complicación pulmonar en un porcentaje elevado de pacientes inmunodeprimidos. En nuestra experiencia, con el empleo de diferentes técnicas no invasivas y broncoscópicas, obtuvimos el diagnóstico en el 80% de los casos9. A continuación se detallan algunas características de las diferentes técnicas que se pueden utilizar en el manejo clínico del paciente inmunodeprimido con infiltrados pulmonares. 3.1. Técnicas no invasivas 3.1.1. Esputo

La tinción de Gram y el cultivo de esputo pueden en ocasiones ser muy útiles como orientación para decidir el tratamiento empírico más adecuado. Además, la identificación de gérmenes concretos como Aspergillus spp, Nocardia spp, Mycobacteriae o P. jiroveci permite el diagnóstico específico de la complicación pulmonar. En ocasiones, el empleo de la técnica del esputo inducido permite obtener secreciones respiratorias cuando el paciente es incapaz de expectorar espontáneamente. 3.1.2. Lavado nasofaríngeo

El lavado nasofaríngeo es, al igual que el esputo, una técnica sencilla, fácilmente disponible, y barata que ha ido adquiriendo popularidad en el diagnóstico de infecciones víricas, especialmente en la población pediátrica16. El empleo de anticuerpos monoclonales permite incrementar su rentabilidad diagnóstica. 3.1.3. Determinaciones séricas

La detección sérica del antígeno pp65 del CMV en los leucocitos utilizando anticuerpos monoclonales se ha convertido en una técnica imprescindible para el manejo de los pacientes con riesgo para desarrollar la enfermedad por este herpesvirus. Recientemente se han adaptado técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para la detección precoz de ADN/ARN específico del virus. Ambas técnicas tienen una sensibilidad y especificidad superiores al 80% en la detección de infección activa y permiten establecer el diagnóstico con una antelación de entre una y tres semanas con respecto a las técnicas clási-

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

cas. La administración del tratamiento específico (terapia anticipada, o preemptive therapy) en el momento de la detección sérica del pp65 CMV ha disminuido la incidencia de neumonitis por CMV17. La detección sérica de un antígeno polisacárido de la pared de Aspergillus fumigatus constituye un avance en el diagnóstico precoz de la aspergilosis invasiva al permitir la instauración temprana de un tratamiento específico y aumentar las posibilidades de curación. La sensibilidad de la detección sérica del antígeno galactomanano depende de la gravedad de la infección fúngica, siendo más sensible en la enfermedad diseminada. En pacientes trasplantados con neutropenia, la determinación del antígeno galactomanano debe hacerse semanalmente. En un estudio en pacientes hematológicos, se demostraba que la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo eran, respectivamente: 93, 95, 92 y 95%18. En pacientes con trasplante de órgano sólido, la rentabilidad diagnóstica de esta determinación no es tan alta, alcanzando respectivamente el 56, 94, 71 y 89%. El antígeno galactomanano puede emplearse además como monitorización de la respuesta al tratamiento. La persistencia de títulos elevados durante el tratamiento específico se asocia a un mal pronóstico, mientras que su descenso es indicativo de buena respuesta al tratamiento19. 3.1.4. Tomografía axial computarizada de tórax

La tomografía axial computarizada (TAC) de tórax se está convirtiendo en una técnica muy útil en el manejo de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos. Particularmente interesante es el papel que desempeña en el diagnóstico de la aspergilosis pulmonar. El signo del «halo» (nódulo pulmonar hemorrágico) es un signo precoz muy típico de esta infección fúngica. Esta técnica radiológica es también muy rentable en la detección precoz de infiltrados neumónicos en pacientes neutropénicos con fiebre, especialmente en aquellos que han recibido un trasplante20, y a menudo detecta los infiltrados cuando la radiografía simple de tórax es normal, con las beneficiosas implicaciones que tiene al poder iniciar tratamiento antibiótico dirigido de forma precoz. Por otra parte, los

pacientes neutropénicos con fiebre y TAC de tórax normal tienen muy pocas posibilidades de tener una neumonía, con lo que el clínico puede descartar el origen pulmonar y focalizar sus esfuerzos diagnósticos del síndrome febril en otros órganos. 3.2. Técnicas invasivas 3.2.1. Fibrobroncoscopia (FBS)

La gravedad de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos justifica, a menudo, la utilización de técnicas diagnósticas invasivas. La rentabilidad diagnóstica de la FBS depende del tipo de complicación y del grupo de población estudiado, pero oscila entre el 45 y el 80%9,21. Específicamente, el lavado broncoalveolar (LBA) es una técnica muy rentable para el diagnóstico de infecciones oportunistas como P. jirovecii, CMV y hongos, pero también es útil en el diagnóstico de bacterias, micobacterias y otros patógenos. El LBA permite además obtener material para análisis microbiológico y bioquímico que aportará el diagnóstico de complicaciones pulmonares no infecciosas, como hemorragia alveolar difusa, proteinosis alveolar, neumopatía intersticial por fármacos o recidiva de la enfermedad neoplásica de base22. El catéter protegido en pacientes inmunodeprimidos no parece aportar información diagnóstica adicional a la obtenida por el LBA. Por contra, una técnica simple, segura y barata como es el broncoaspirado difuso puede constituir un complemento muy válido al LBA en el diagnóstico de la neumonía en estos pacientes, siempre y cuando se realice un recuento semicuantitativo de colonias9. Es importante establecer una buena selección de las posibles técnicas endoscópicas que se pueden utilizar, especialmente si se tiene en cuenta el precio elevado del catéter y el hecho de que las probabilidades de complicaciones están en relación directa con el número de técnicas realizadas. Hay que decir, sin embargo, que la fibrobroncoscopia es una técnica que conlleva bajo riesgo en manos expertas y puede utilizarse en la gran mayoría de los pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos con insuficiencia respiratoria aguda. En estos últimos, la aplicación de una máscara laríngea o el uso de ventilación no invasiva son alterna871

Infecciones respiratorias

tivas válidas eficaces y seguras para poder realizar la técnica endoscópica23. En la mayoría de casos, no será necesaria la realización de biopsias transbronquiales para el diagnóstico de la complicación pulmonar dado el elevado porcentaje de diagnósticos que se pueden obtener con otras técnicas endoscópicas. Además, el hecho de que muchos pacientes inmunodeprimidos tengan alteraciones de la coagulación o del recuento de plaquetas, o se encuentren en insuficiencia respiratoria incrementa significativamente el riesgo de practicar dichas biopsias. No obstante, en casos seleccionados la biopsia transbronquial es una técnica muy útil, especialmente en lesiones pulmonares localizadas o cuando se sospecha complicaciones no infecciosas, como recurrencia de la enfermedad de base o bronquiolitis obliterante criptogénica. Algunos autores han demostrado la utilidad de las biopsias transbronquiales incluso en pacientes ventilados y, aunque la incidencia de neumotórax es más elevada, en no pocos casos puede evitar la realización de biopsia pulmonar quirúrgica. 3.2.2. Punción transbronquial aspirativa

Se han descrito buenos resultados en casos seleccionados en los que el infiltrado pulmonar es localizado, especialmente si el acceso a la lesión es fácil.

inherentes de la técnica, especialmente en pacientes neutropénicos y sometidos a ventilación mecánica, donde el riesgo es mayor y la rentabilidad dudosa. Por el contrario, su rentabilidad aumenta en lesiones focales. 4. FACTORES PRONÓSTICOS

El desarrollo de neumonía en un paciente inmunodeprimido es una complicación grave que conlleva una elevada mortalidad. En nuestra experiencia, sobre un total de 200 pacientes con diferentes tipos de inmunosupresión, las complicaciones pulmonares provocaron una mortalidad del 39%, alcanzando el 53% en pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos25. La mortalidad de las complicaciones infecciosas era del 51%, y la mortalidad de las no infecciosas del 16%9. Se han identificado diferentes factores pronósticos que predicen mortalidad en estos pacientes (Tabla VIII). De entre estos factores pronósticos, el requerimiento de ventilación mecánica es, sin duda, el más determinante de mortalidad. En pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos, el requerimiento de ventilación mecánica conlleva una mortalidad superior al 95%, siendo muy pocos los pacientes que sobreviven más allá de 6 meses. El pronóstico en estos casos es tan ominoso que algunos expertos se han replanteado la necesi-

3.2.3. Biopsia pulmonar

Muy raramente será necesario practicar biopsia pulmonar a cielo abierto o por toracoscopia para el estudio diagnóstico de la complicación pulmonar. Aunque la rentabilidad diagnóstica es alta, y a menudo condiciona un cambio en el tratamiento empírico24, las indicaciones y el momento de realizarla deben seleccionarse de forma cuidadosa en cada paciente. La biopsia pulmonar puede aportar el diagnóstico en el 32-82% de los casos y un cambio en el tratamiento empírico que oscila entre el 28 y el 69%. No obstante, la realización de una biopsia pulmonar en pacientes con insuficiencia respiratoria grave o con trastornos de la coagulación puede conllevar una elevada morbimortalidad. Los riesgos derivados de intentar obtener un diagnóstico etiológico específico deben ser siempre contrastados con los riesgos 872

TABLA VIII Factores pronósticos relacionados con mortalidad en pacientes inmunodeprimidos

Necesidad de ventilación mecánica Índice APACHE > 20 Daño pulmonar difuso (FiO2 > 60% o presión positiva final espiración [PEEP] > 5 cmH2O) Fallo multiorgánico Necesidad de aminas vasoactivas Afectación radiológica bilateral Etiología infecciosa Tratamiento empírico inadecuado Retraso en el diagnóstico etiológico

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

dad de utilizar esta modalidad terapéutica en estos pacientes. Uno de los factores pronósticos con más trascendencia clínica, dado que es potencialmente modificable por la actuación médica, es el retraso en el diagnóstico. Existe cada vez mayor evidencia de que un diagnóstico precoz de la complicación pulmonar tiene una repercusión pronóstica en estos pacientes. En nuestra experiencia, el retraso en obtener el diagnóstico era un factor de mal pronóstico para toda la población de pacientes inmunodeprimidos. Las dificultades para establecer un tratamiento empírico adecuado, dado el amplio abanico de potenciales agentes etiológicos y el creciente aumento de resistencias, obligan a diseñar estrategias encaminadas a obtener un diagnóstico etiológico temprano. En este sentido, la realización precoz de la fibrobroncoscopia puede facilitar la identificación del germen causal, permitiendo la instauración de un tratamiento específico y evitando la administración concomitante de otros fármacos antiinfecciosos con numerosos efectos secundarios26. Además, dicha actuación optimizaría el gasto farmacéutico que conlleva el tratamiento de la complicación pulmonar. 5. MANEJO TERAPÉUTICO 5.1. Estrategias de prevención

Entre los avances más destacados en el capítulo de estrategia terapéutica destaca el empleo de los tratamientos profilácticos y de la terapia anticipada, que están adquiriendo una gran importancia dados los beneficios que conlleva la identificación temprana de gérmenes patógenos como CMV o Aspergillus spp. Así, en pacientes con trasplante de progenitores hematopoyéticos, la terapia anticipada con ganciclovir o foscarnet para tratar aquellos pacientes con infección por CMV comprobada, ha disminuido significativamente la incidencia de neumonía por CMV y su mortalidad. Por otra parte, la aspergilosis nosocomial ha dejado de ser un problema significativo con la utilización de cámaras con filtros y flujo de aire unidireccional. La administración profiláctica de antibióticos es necesaria en determi-

nados grupos de pacientes, especialmente en el postrasplante inmediato y cuando existe neutropenia. Sin embargo, la popularización de esta política antibiótica ha hecho emerger resistencias que deben ser revisadas de forma continuada. Se han empleado con éxito antifúngicos nebulizados de forma profiláctica en pacientes con trasplante de pulmón dada la alta incidencia de aspergilosis pulmonar en estos pacientes. Finalmente, la confirmación de que muchas de las infecciones pulmonares anteriormente no diagnosticadas son debidas a virus respiratorios justifica la intensificación de las campañas de vacunación al personal sanitario para prevenir la transmisión nosocomial27. 5.2. Ventilación no invasiva

Como se ha comentado, el requerimiento de ventilación mecánica en pacientes inmunodeprimidos con neumonía, y muy en particular en aquellos con trasplante de precursores hematopoyéticos, tiene una mortalidad muy elevada. Por dicho motivo, son necesarias estrategias terapéuticas encaminadas a evitar la progresión de la insuficiencia respiratoria. En este sentido, dos estudios aleatorizados recientes han demostrado que la instauración precoz de ventilación no invasiva en pacientes inmunodeprimidos con insuficiencia respiratoria disminuye de manera significativa el requerimiento de ventilación mecánica, la incidencia de neumonía nosocomial y mejora el pronóstico de la complicación pulmonar. Su aplicación temprana está por tanto indicada en pacientes inmunodeprimidos con insuficiencia respiratoria, y muy especialmente en aquellos sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos28. 5.3. Tratamiento empírico de la infección pulmonar

La variedad de gérmenes potencialmente causales, la facilidad de diseminación de la infección debido a la inmunodepresión y la alta morbimortalidad asociada, obligan a instaurar un tratamiento empírico en la inmensa mayoría de pacientes inmunodeprimidos con sospecha de neumonía. Ello no es óbice, como ya se 873

Infecciones respiratorias

ha comentado en anteriores apartados, para que se apliquen las estrategias diagnósticas adecuadas para conseguir un diagnóstico específico temprano. El tipo de tratamiento empírico variará sustancialmente dependiendo de los factores que determinan el tipo y grado de inmunodepresión. La selección de antibiótico a utilizar deberá adaptarse siempre a los patrones de resistencia microbianos locales29. Las potenciales repercusiones de un tratamiento empírico inadecuado y el alarmante incremento de resistencias observado en los últimos años justifican el empleo de terapia antibiótica combinada. Deben considerarse aquellos antibióticos con actividad frente a bacilos gramnegativos, incluido P. aeruginosa, y patógenos grampositivos. La terapia antimicrobiana incluirá antibióticos antifúngicos cuando se aíslen hongos en secreciones respiratorias, cuando existan factores de riesgo (neutropenia prolongada, antígeno galactomanano positivo), falta de respuesta al tratamiento empírico inicial o deterioro clínico. El tratamiento antiviral, y muy en especial antiCMV, debe considerarse en grupos poblacionales muy concretos (Tabla VII). El alarmante incremento de resistencias parece compensarse parcialmente con la aparición de nuevos antibióticos, eficaces y con amplia cobertura. Las nuevas quinolonas (levofloxacino, moxifloxacino) constituyen un tratamiento eficaz contra neumococo resistente y contra gérmenes atípicos. Linezolid y quinupristina-dalfopristina (Synercid®) representan nuevas opciones para el tratamiento de infecciones por gérmenes grampositivos, con la ventaja adicional del bajo riesgo de afectación de la función renal comparado con vancomicina. El desarrollo de nuevos antifúngicos como voriconazol y caspofungina se ha demostrado muy eficaz en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar con una toxicidad renal muy inferior a anfotericina B convencional. La formulación oral de aciclovir, valaciclovir, ha demostrado ser eficaz en la prevención de la enfermedad por CMV. 6. CONCLUSIONES

El manejo de la infección pulmonar en pacientes inmunodeprimidos representa un de874

safío para los neumólogos. Aunque se han producido avances en el campo del diagnóstico y en las diferentes modalidades terapéuticas, las implicaciones de un tratamiento empírico inadecuado sobre el pronóstico de la enfermedad obligan a una actitud activa dirigida a conseguir un diagnóstico etiológico concreto. En la actualidad existen una gran diversidad de técnicas diagnósticas de laboratorio, que, aplicadas a las muestras obtenidas con diferentes métodos exploratorios, principalmente endoscópicos, van a ser capaces de aportarnos el diagnóstico en un elevado porcentaje de casos. Debemos decidir las técnicas diagnósticas que utilizaremos en cada caso concreto para optimizar la rentabilidad diagnóstica. El uso temprano (en las primeras 48-72 h de la identificación de la infección) de la FBS permitirá aumentar la rentabilidad diagnóstica, elaborar un tratamiento basado en la identificación etiológica, eliminar otros fármacos con potenciales efectos secundarios, y en el mejor de los casos, mejorar el pronóstico de una complicación que a menudo hace peligrar el futuro del injerto, y en no pocas ocasiones la vida del paciente que la sufre. Los avances terapéuticos y, muy en especial en el manejo de la insuficiencia respiratoria aguda con ventilación no invasiva, van a requerir el conocimiento de estas técnicas por parte de los neumólogos. El manejo de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos va a convertirse en un hecho habitual en la práctica clínica del neumólogo dado que se espera un incremento considerable del número de enfermos en los años venideros. BIBLIOGRAFÍA 1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organtransplant recipients. N Engl J Med 1998; 338: 1741-1751. 2. Shelhamer J, Toews G, Masur H, et al. Respiratory disease in the immunocompromised patient. Ann Intern Med 1992; 117:415-431. 3. Van Elden L, Van Kraaij M, Nijhuis M, et al. Polymerase chain reaction is more sensitive than viral culture and antigen testing for the detection of respiratory viruses in adults with hematological cancer and pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34:1-7. 4. Connolly MG, Baughman RP, Dohn MN, et al. Recovery of viruses other than cytomegalovirus

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

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Sección VII 49

Absceso pulmonar Rafael Zalacain Jorge

1. CONCEPTO

El absceso de pulmón (AP) es producto de un proceso necrótico del parénquima pulmonar, de causa generalmente infecciosa, que lleva a la formación de una cavidad. El absceso se origina debido a una infección que produce una necrosis del parénquima pulmonar con gran cantidad de material purulento, que al principio da origen a una neumonitis, pero que al ser evacuado, a través de un bronquio de drenaje, origina una cavidad de paredes gruesas y con un nivel hidroaéreo en su interior1. Un proceso similar al AP es la neumonía necrotizante (NN), cuya diferencia estaría en el tamaño y en el número de cavidades que presenta la lesión. Cuando la lesión es única y mayor de 2 cm de diámetro se habla de AP y cuando las cavidades son múltiples y menores de 2 cm de diámetro se habla de NN. Clásicamente ambas entidades se han incluido dentro del grupo de las supuraciones broncopulmonares. En la actualidad estos términos están siendo sustituidos por el de infección pleuropulmonar por anaerobios, dado que los principales agentes etiológicos causantes de estos procesos son los microorganismos anaerobios, lo que permite detallar los distintos cuadros clínicos descritos en esta entidad (neumonitis, NN, AP

y empiema) como una continuidad de cambios dentro de un proceso único1-3. Con todo, hay que tener en cuenta que la necrosis y posterior cavitación pueden ocurrir también en otras infecciones pulmonares producidas por microorganismos no anaerobios y también que no todas las infecciones anaeróbicas originan necrosis. 2. EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de AP ha descendido notoriamente desde la introducción de los tratamientos antibióticos con cobertura para anaerobios fundamentalmente y administrados durante un largo tiempo. Pero pese a esto la morbimortalidad es importante en pacientes ancianos, debilitados, mal nutridos y fundamentalmente en los pacientes inmunodeprimidos. En estos últimos casos, hay un porcentaje importante de bacterias aerobias y parece que los AP asociados con estas bacterias tienen un peor pronóstico4,5. Hay una serie de factores de riesgo asociados con la presencia de AP y entre ellos están: las enfermedades dentales y todos los procesos relacionados con una mala higiene bucal, el abuso de alcohol, los problemas de atragantamiento, los trastornos esofágicos y las enfer877

Infecciones respiratorias

medades neurológicas. Hay además una clara predilección por el sexo masculino, probablemente porque los trastornos antes comentados se dan más en este sexo. Los AP pueden ser clasificados en primarios o secundarios dependiendo de la presencia o ausencia de condiciones subyacentes. Los abscesos secundarios son asociados con neoplasias pulmonares, inmunosupresión y con infecciones extrapulmonares o sepsis. Los primarios ocurren cuando no se da ninguna de estas condiciones. Aunque clásicamente el mayor número de AP eran primarios, en la actualidad, y según una amplia serie sobre AP, únicamente lo serían el 40-50%, siendo los demás debidos fundamentalmente a neoplasias pulmonares, incluidas metástasis pulmonares, así como los secundarios a problemas de inmunosupresión6. 3. PATOGENIA

El mecanismo más frecuente de producción de AP es la aspiración de material procedente de la orofaringe. Este suceso se origina en el 90% de estos procesos. No todas las aspiraciones se asocian con infección, ya que para que se desarrolle el proceso infeccioso pulmonar, el inóculo aspirado debe ser grande y debe contener bacterias particularmente virulentas y en número elevado, y además los mecanismos de defensa locales del aparato respiratorio han de estar muy deteriorados7. Todo esto se verá favorecido si el paciente presenta problemas de disminución del reflejo de la tos, debido a alguna alteración neurológica. Hay una serie de factores que favorecen la aspiración orofaríngea: 1. Alteración del nivel de conciencia (etilismo, drogadicción, fármacos, anestesia, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, encefalopatía metabólica). 2. Alteraciones del reflejo glótico (enfermedades neurológicas). 3. Instrumentalización de las barreras anatómicas (intubación, broncoscopia, traqueotomía). 4. Enfermedades de la boca y vías aéreas superiores (caries dental, gingivitis, sinusitis). 5. Trastornos de la deglución. 878

Aparte de la aspiración, otros mecanismos causantes de AP serían la diseminación hematógena de microorganismos procedentes de un foco supurativo, preferentemente abdominal, a partir del cual llegarían al parénquima pulmonar y por último la extensión a través del diafragma de las bacterias procedentes de un absceso subfrénico. 4. ETIOLOGÍA

Las bacterias anaerobias son los microorganismos más frecuentes hallados en los casos de AP, especialmente en los casos en que la aspiración es el principal factor de riesgo. Solos o asociados a bacterias aerobias pueden encontrarse hasta en el 70-80% de los casos de AP8,9. El problema del diagnóstico de las infecciones por microorganismos anaerobios está basado en las muestras clínicas que se empleen para su estudio. Las mejores muestras corresponderían a las conseguidas con técnicas de alta fiabilidad, como serían el líquido pleural, la punción aspirativa transtorácica (PAT) y el cepillado broncoscópico protegido (CBP). Asimismo, una vez recogida la muestra es fundamental el transporte y la rapidez en el procesamiento de las muestras10. En los trabajos clásicos sobre AP adquiridos en la comunidad, en que se empleó la punción transtraqueal, técnica que tiene el inconveniente de su falta de especificidad principalmente en pacientes con broncopatía crónica, ya se observó la importancia de los anaerobios8,11. Posteriormente en otros estudios en que se ha empleado la PAT12 o el CBP9, se ha visto que los anaerobios sólos originan entre un 40-50% de los casos, asociados a bacterias aerobias entre el 20-30%, y las bacterias aerobias aproximadamente el 20%. También se ha comprobado que en el 80% de los casos de infecciones anaerobias pulmonares se aísla una flora polimicrobiana, mientras que en el 20% restante sólo se aísla un único microorganismo. En los casos en que el AP es secundario a una neoplasia pulmonar hay un mayor número de bacterias aerobias, preferentemente de enterobacterias, y esto mismo ocurre en los AP que presentan los pacientes inmunodeprimidos en

Absceso pulmonar

que el porcentaje de bacterias aerobias es superior al de las bacterias anaerobias5. Los principales microorganismos tanto aerobios como anaerobios causantes de AP se muestran en la Tabla I. 5. CLÍNICA

El cuadro clínico del AP suele ser variable, aunque generalmente es insidioso, con semanas o incluso meses de afectación general1. La fiebre (febrícula) suele estar presente en el 70-80% de los casos, y raramente pasa de los 38 ºC. Suele haber también sudoración y tos con expectoración purulenta. Cuando aparece la cavitación, lo que ocurre a los 7-14 días de la infección del parénquima pulmonar, la expectoración aumenta y suele ser de mal olor en el 50-75% de los casos, lo que nos pondría en aviso sobre la presencia de anaerobios, aunque su ausencia no la excluye. Puede haber también expectoración

hemoptoica hasta en el 25% de los casos y dolor pleurítico en cerca de la mitad de los pacientes. Dada la larga evolución de la sintomatología, puede haber datos de afectación general, como pérdida de peso, anemia e incluso acropaquia. A veces, en cambio, puede aparecer como un proceso agudo similar a una etiología bacteriana, aunque esto es menos frecuente. Suelen ser pacientes varones de edad media entre los 40 y 60 años, que presentan sospecha de aspiración, con mala higiene bucal, con presencia de caries o con antecedentes de enolismo, malnutrición, enfermedades neurológicas o problemas socioeconómicos. Los pacientes inmunodeprimidos suelen tener temperatura más elevada, pero por lo demás, los datos clínicos son muy similares, aunque en estos pacientes son más frecuentes la náusea y el vómito5. 6. DIAGNÓSTICO 6.1. Exploración física

TABLA I Principales microorganismos causantes de absceso de pulmón

ANAEROBIOS Gramnegativos Prevotella (P. melaninogenica, P. oralis, P. buccae) Fusobacterium (F. nucleatum, F. necrophorum, F. naviforme) Bacteroides fragilis Bacteroides ureolyticus Grampositivos Peptostreptococcus (P. magnus, P. prevotti, P. anaerobius) Estreptococos microaerófilos (S. intermedius) Clostridium (C. perfringens) Propionibacterium propionicum AEROBIOS Gramnegativos Haemophilus influenzae Enterobacterias Pseudomonas aeruginosa Grampositivos Staphylococcus aureus

Los datos de la exploración física son muy inespecíficos, aunque a veces suele haber una hipoventilación en la zona del AP. En la exploración general se pueden encontrar datos orientativos, como la presencia de una boca séptica, mal estado general, presencia de atragantamiento y acropaquia. 6.2. Laboratorio

Los datos de laboratorio suelen ser también muy inespecíficos y similares a los de un proceso infeccioso larvado. Puede haber anemia, leucocitosis con desviación izquierda, aumento de la velocidad de sedimentación y trombocitosis. 6.3. Radiología

La radiografía (Rx) de tórax es determinante en el diagnóstico de AP. Clásicamente se objetiva en dicha radiografía un infiltrado parenquimatoso con una cavidad de paredes gruesas, con un nivel hidroaéreo y con un diámetro superior a los 2 cm. En el caso de que el infiltrado tenga múltiples cavidades y sea de 879

Infecciones respiratorias

un tamaño inferior a 2 cm, se habla de NN, cuya patogenia, clínica y etiología son similares a las del AP. Tanto el AP como la NN se pueden asociar en ocasiones a derrame pleural originando un empiema, que frecuentemente está loculado. La distribución de las imágenes radiológicas puede seguir o no un patrón gravitacional. En los casos de AP primarios, en que el mecanismo patogénico es la aspiración, los AP se suelen localizar, por el efecto gravitacional, en los segmentos posteriores de los lóbulos superiores y en los segmentos superiores de los lóbulos inferiores, con mayor predominio del pulmón derecho sobre el izquierdo. En los casos en que el AP es secundario a otras patologías, como las neoplasias, la localización puede ser en cualquier lóbulo o segmento. En la tomografía axial computarizada (TAC), el AP se muestra como una cavidad con pared gruesa, con un límite poco definido con el parénquima pulmonar. Tal como se muestra en la Tabla II hay una serie de procesos que pueden originar una cavidad en la Rx de tórax o en la TAC. En estos momentos, las causas más frecuentes de cavitación pulmonar en nuestro país serían la tuberculosis y la neoplasia. El AP habría que considerarlo cuando se dan los datos epidemiológicos ya comentados, así como las características clínicas, con especial importancia para la expectoración maloliente. 6.4. Diagnóstico microbiológico

Para conseguir el diagnóstico microbiológico de un AP, hay que tener en cuenta que los microorganismos anaerobios juegan un papel muy importante y el diagnóstico de estos gérmenes es bastante complicado, ya que no vale cualquier tipo de muestra respiratoria. El esputo no es una muestra válida, salvo para descartar tuberculosis, que como ya se ha comentado, es una causa muy importante de cavitación pulmonar. Por ello, ante un paciente con cavitación se debería hacer siempre una tinción de auramina y cultivo para micobacterias en esputo; pero en cambio el Gram y el cultivo estándar del esputo tienen muy poco valor. Para conseguir una buena rentabilidad habría que emplear una técnica invasiva como serían la 880

TABLA II Procesos que pueden originar cavitación pulmonar

Procesos infecciosos Bacterias anaerobias Bacterias aerobias Micobacterias (M. tuberculosis, M. kansasii) Hongos (Aspergillus) Actinomicosis Nocardiosis Obstrucción bronquial Neoplasia Cuerpo extraño Metástasis pulmonares Endobronquiales Hematógenas Infarto pulmonar Vasculitis pulmonares Bulla infectada Quiste hidatídico Quiste broncogénico Secuestro pulmonar

PAT o el CBP9,12. Con estas técnicas evitaríamos la contaminación con la flora mucosa normal, que es fundamentalmente anaerobia. Pero estas técnicas, que pueden ser molestas para el paciente, no se deberían emplear de forma rutinaria, ya que en los casos evidentes se puede instaurar perfectamente un tratamiento antibiótico empírico. Estas dos técnicas tienen una muy buena especificidad, entre el 80 y 100%, siendo menor su sensibilidad, entre el 50 y 80%, estando esta sensibilidad muy limitada por la administración previa de algún antibiótico. Es más sencilla de realizar y mejor tolerada por el paciente la PAT, pero dada la fuerte asociación de cavitación y neoplasia, se puede afirmar que en la gran mayoría de los pacientes que presentan una cavitación se les va a realizar una broncoscopia para descartar un origen neoplásico, por lo que si se realiza el CBP, se podría en el mismo acto de la broncoscopia valorar la presencia de una neoplasia. En el caso de que se practique una técnica invasiva para intentar filiar bacteriológicamente el

Absceso pulmonar

cuadro, es fundamental la recogida de la muestra en condiciones tanto de aerobiosis como de anaerobiosis, así como el traslado urgente en esas condiciones al laboratorio de microbiología10. 7. TRATAMIENTO

Los pacientes con sospecha de AP requieren ingreso hospitalario, y como ya se comentó anteriormente, en la mayoría de los casos se instaura un tratamiento antibiótico de forma empírica. Clásicamente se empleó la penicilina como antibiótico de elección en estos pacientes11, pero posteriormente se comprobó en estudios comparativos13,14 que la clindamicina era más eficaz, principalmente frente a Prevotella melaninogenica (la cual presentaba altas tasas de resistencia a la penicilina), por lo que al conseguir mejores resultados clínicos, pasó a ser recomendada como terapia de elección tanto en AP como en NN15. Pero con la clindamicina también se han observado en los últimos años problemas de resistencias, principalmente entre estreptococos anaerobios, y además es poco sensible frente a algunas bacterias aerobias16. Por todo ello, y dado que la resistencia a la penicilina de los más importantes microorganismos anaerobios causantes de AP se debe a la producción de betalactamasas, en estos momentos se preconiza en nuestro país como tratamiento antibiótico empírico de elección para estos procesos, la asociación de una aminopenicilina con un inhibidor de betalactamasas17. Con esta asociación empleada de forma secuencial, primero intravenosa y luego oral, se han conseguido muy buenos resultados empleando amoxicilina-ácido clavulánico, a dosis de 2 g de amoxicilina con 200 mg de ácido clavulánico cada 8 horas, con la formulación intravenosa y con 1 g de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico cada 8 horas con la formulación oral16. Con esta asociación se cubren la gran mayoría de las bacterias anaerobias, así como de las aerobias, fundamentalmente enterobacterias, que pueden originar estos cuadros. Aunque no se emplea en nuestro país, también se han obtenido muy buenos resultados con la asociación ampicilina-sulbactán18. Una alternativa a este tratamiento podría ser la nueva fluorquinolona,

moxifloxacino, que además de ser muy eficaz frente a las bacterias aerobias, es también activa frente a los anaerobios. Otra alternativa podría ser el empleo de clindamicina asociada o no a una cefalosporina de tercera generación, en función de la sospecha de bacterias aerobias. El tratamiento antibiótico debe administrarse por lo menos 4 semanas, y en algunos casos hasta 8 semanas, que es el tiempo que puede llegar a tardar en resolverse el cuadro. El tratamiento quirúrgico en estos momentos es excepcional, ya que cerca del 80-90% de los casos evolucionan favorablemente con el tratamiento antibiótico y en aquellos casos con mala evolución, antes de la intervención quirúrgica se puede intentar el drenaje percutáneo, que aunque es una técnica controvertida, parece que en los últimos tiempos se están consiguiendo buenos resultados19. 8. EVOLUCIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS

La gran mayoría de los AP evolucionan favorablemente, aunque la recuperación es lenta. Con todo, la mortalidad puede llegar a alcanzar el 5% en el caso de los AP primarios, siendo más elevada, con cifras que pueden llegar a alcanzar el 40 y 50% en el caso de los pacientes inmunodeprimidos4,5,20. Los diferentes factores de riesgo para mala evolución se muestran en

TABLA III Factores asociados con mala evolución de los abscesos de pulmón

Cualquier forma de inmunosupresión Neoplasia pulmonar Metástasis pulmonar Edad avanzada Malnutrición Alteración de la conciencia Anemia Presencia de bacterias aerobias Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Mayor tamaño del absceso

881

Infecciones respiratorias

la Tabla III, siendo los más importantes los diferentes tipos de inmunosupresión, seguidos por las neoplasias, tanto primarias como metastásicas.

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Sección VII 50

Bronquiectasias. Fibrosis quística M.ª Teresa Martínez Martínez

BRONQUIECTASIAS 1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

Las bronquiectasias (BQ) se definen como dilataciones anormales e irreversibles de los bronquios de mediano calibre (mayores de 2 mm de diámetro) debido a destrucción de los componentes elástico y muscular de la pared bronquial1. Desde su primera descripción en 1819 por Laënnec, el tratamiento de las BQ ha sufrido cambios importantes, disminuyendo su morbilidad y mortalidad. Establecer una estimación real de la prevalencia de BQ es complejo a causa de la baja sospecha clínica y en muchos casos la falta de una apropiada evaluación radiológica2. En la actualidad no se dispone de datos exactos sobre su incidencia o prevalencia, pero parece evidente que el número de casos en los países desarrollados ha disminuido ostensiblemente en los últimos 40-50 años. Esta buena evolución se debe, entre otros factores, a la aplicación sistemática de programas de vacunación (infantil, gripe), a la existencia de nuevos antibióticos selectivos y al tratamiento correcto y precoz de las infecciones respiratorias.

2. PATOGENIA

La teoría más aceptada para explicar el desarrollo y progresión de esta enfermedad se basa en la inflamación que sigue a la colonización bacteriana que se produce en la vía aérea, conocido como «círculo vicioso» infeccióninflamación postulado por Cole3. Parece que, independientemente del proceso desencadenante, se produciría siempre cierto grado de lesión tisular que comprometería los mecanismos de defensa de primera línea. Esta agresión ocasionaría una alteración en el aclaramiento mucociliar, con retención de las secreciones en el árbol bronquial y colonización bacteriana crónica secundaria. La persistencia de infección provoca en el huésped una respuesta inflamatoria crónica, con migración y aumento del número de neutrófilos y linfocitos T en las secreciones purulentas, liberándose enzimas proteolíticas (fundamentalmente elastasa neutrófila), radicales superóxidos y citoquinas. Estos mediadores producirían más alteración en el epitelio bronquial con deterioro del batido ciliar, estimulación de la secreción de las glándulas mucoides y lesión de la mucosa bronquial4, causando de nuevo colonización bacteriana y cerrando de este modo el círculo vicioso infección-inflamación-lesión tisular. 883

Infecciones respiratorias

3. ETIOLOGÍA

Aunque el 50% de los casos de BQ todavía son consideradas idiopáticas5, establecer un diagnóstico etiológico es cada vez más imprescindible, debido a las nuevas posibilidades terapéuticas que han surgido en los últimos años. En la Tabla I se exponen las entidades relacionadas con BQ. Atendiendo a su grado de extensión, y para un mejor manejo de esta enfermedad, se pueden dividir en localizadas y no localizadas6 que, generalmente, guardan relación con la causa desencadenante. 3.1. Localizadas 3.1.1. Obstrucción de la vía aérea

La aspiración de cuerpos extraños es la causa más frecuente de obstrucción bronquial en niños. Suelen localizarse en los lóbulos inferiores o segmento posterior de los lóbulos superiores. Las neoplasias, generalmente benig-

nas, y las adenomegalias pueden producir bronquiectasias por obstrucción bronquial intraluminal o compresión extrínseca, dificultando la evacuación de las secreciones distales a la obstrucción. El mismo mecanismo es el implicado en las BQ causadas por estenosis cicatriciales. El síndrome del lóbulo medio es el mejor ejemplo de este tipo de BQ. 3.1.2. Infecciones bacterianas (Staphylococcus aureus, Klebsiella, anaerobios)

Generalmente se producen después de infecciones víricas (adenovirus, influenza, sarampión, rubeola) durante la infancia, actualmente son infrecuentes. La infección por Mycobacterium avium complex también se asocia con este tipo de BQ, particularmente en mujeres mayores de 60 años, de predominio en el lóbulo medio7. La tuberculosis ha sido quizás la causa más frecuente de BQ localizadas especialmente en los lóbulos superiores.

TABLA I Etiologías de las bronquiectasias

Localizadas Infecciones Tuberculosis Hongos Virus Obstrucción de la vía aérea Cuerpo extraño Tumores Adenomegalia Estenosis cicatriciales Otros Secuestro pulmonar Síndrome de McLeod Atelectasias postoperatorias No localizadas Origen pulmonar Inhalación de gases tóxicos (NH3, SO2) Aspiración gástrica Inhalación de heroína Infecciones necrosantes multifocales Asma

884

Origen sistémico Aspergilosis broncopulmonar alérgica Alteraciones inmunológicas Agammaglobulinemia Inmunodeficiencia común variable Déficit de subclases de IgG Déficit selectivo de Ac con Ig normales Síndrome de hiper-IgM Fibrosis quística Síndrome de Young Discinesia ciliar primaria (S. de Kartagener) Déficit de alfa-1-antitripsina Defectos del cartílago Síndrome de Williams Campbell Síndrome de Mounier-Khün Policondritis recidivante Síndrome de Marfan Síndrome de las uñas amarillas Adicto a drogas por vía parenteral Infección por VIH Artritis reumatoide Enfermedad inflamatoria intestinal Síndrome de Sjögren

Bronquiectasias. Fibrosis quística 3.1.3. Otras causas

El síndrome de McLeod o síndrome del pulmón hipertransparente unilateral y el secuestro pulmonar pueden asociarse a bronquiectasias quísticas congénitas. 3.2. No localizadas 3.2.1. Infecciones necrotizantes bacterianas (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Mycobacterium tuberculosis) o víricas

Pueden ser causantes de BQ multifocales. 3.2.2. Aspiración del contenido gástrico o inhalación de gases tóxicos (amoníaco, dióxido de azufre)

En altas concentraciones pueden predisponer a la aparición de BQ. En los adictos a la heroína también se han descrito casos tras aspiración de la droga o por vía parenteral6.

ma que su prevalencia es de 1/15.000- 40.000 nacimientos7. El diagnóstico, a veces difícil de establecer, se basa en el análisis por microscopia electrónica de la ultraestructura ciliar junto a una historia clínica compatible. La prueba de la sacarina resulta útil como test de cribado, y recientemente la cuantificación del óxido nítrico nasal se ha incluido como un nuevo marcador diagnóstico10. El defecto principal ciliar es la ausencia o acortamiento de los brazos de dineína responsables de la inclinación y movimiento ciliar coordinado. La motilidad de los cilios está dirigida por un péptido cuya expresión genética ha sido identificada recientemente7. Actualmente ya se conocen tres mutaciones causantes de esta enfermedad. Aproximadamente la mitad de los pacientes con discinesia ciliar primaria presentan síndrome de Kartagener (bronquiectasias, sinusitis y situs inversus), siendo éste el más representativo de esta enfermedad. 3.2.6. Síndrome de Young

3.2.3. Asociación de asma y BQ

No está claramente definida al no poder establecer una relación causa-efecto, que descarte la simple coexistencia de las dos entidades. No obstante algunos autores8 apoyan la hipótesis de que una enfermedad puede predisponer a la otra y agravar su pronóstico. 3.2.4. Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)

Si las bronquiectasias aparecen en un paciente con antecedentes de asma, generalmente refractario al tratamiento, debemos pensar en ABPA. No se conoce con exactitud el mecanismo desencadenante de las bronquiectasias en la ABPA. Se cree que las esporas del hongo Aspergillus fumigatus (AF) colonizan el árbol bronquial produciendo una reacción antígeno-anticuerpo y una respuesta inflamatoria local, liberándose enzimas proteolíticas y citoquinas que lesionarían la pared bronquial. Se definen como criterios diagnósticos de ABPA los expuestos en la Tabla II9. 3.2.5. Discinesia ciliar primaria (DCP)

Es un trastorno hereditario caracterizado por alteraciones en la estructura y función ciliar10 causante de infecciones otosinupulmonares recurrentes, BQ y esterilidad masculina. Se esti-

Se considera un síndrome intermedio entre la discinesia ciliar primaria y la fibrosis quística. Al igual que las entidades anteriores cursa con infecciones sinopulmonares recurrentes. Se caracteriza por la presencia de bronquiectasias, azoospermia obstructiva con espermatogénesis normal y alteración en el aclaramiento mucociliar nasal y bronquial no justificado11. 3.2.7. Alteraciones inmunológicas

Las infecciones sinopulmonares recurrentes o crónicas son la forma de presentación más frecuente de las inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, causando en muchos casos bronquiectasias7. Su diagnóstico precoz es de gran importancia, ya que mediante el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas es posible detener el deterioro pulmonar y reducir la frecuencia de infecciones respiratorias7,12. Las alteraciones inmunológicas humorales más comúnmente asociadas a bronquiectasias son la inmunodeficiencia común variable (ICV), el déficit de subclases de inmunoglobulina G (IgG), en presencia de niveles normales de IgG total y el déficit selectivo de anticuerpos con inmunoglobulinas normales. La ICV se caracteriza por niveles bajos o indetectables de IgG circulantes acompañados de niveles variablemente disminuidos de IgA e 885

Infecciones respiratorias

TABLA II Enfermedades sistémicas que pueden asociarse a bronquiectasias

Enfermedad

Aproximación diagnóstica inicial

Confirmación diagnóstica

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Antecedentes de asma Bronquiectasias (BQ) centrales Test cutáneos positivos a Aspergillus IgE sérica elevada Eosinofilia periférica Infiltrados radiológicos

Elevación de la IgG y/o IgE específica frente a Aspergillus fumigatus Anticuerpos precipitantes séricos frente al AF

Déficit de alfa-1-antitripsina (AAT)

Disnea antes de los 40 años Antecedentes familiares de déficit de AAT Signos radiológicos de enfisema Antecedentes de hepatopatía

Determinación sérica de AAT Realizar fenotipo

Fibrosis quística

Broncorrea Sinupatía Antecedentes familiares (primer grado) de fibrosis quística BQ de predominio en lóbulos superiores Cultivo de esputos: Pseudomonas aeruginosa crónica Insuficiencia pancreática exocrina Azoospermia obstructiva

Test del sudor > 60 mEq/l de cloro Estudio genético compatible

Discinesia ciliar Broncorrea Espermiograma primaria (síndrome Sinupatía Estudio estructural por microscopia de Kartagener) Alteración de la motilidad espermática electrónica de mucosa nasal o Enlentecimiento del aclaramiento bronquial mucociliar Prueba de la sacarina Síndrome de Young

Broncorrea Sinupatía Azoospermia obstructiva

Espermiograma Estudio urológico

Alteraciones inmunológicas

Déficit de inmunoglobulinas y/o subclases de IgG Alteración funcional inmunológica con niveles normales de IgG

Determinación de inmunoglobulinas y subclases de IgG Estudio de la función inmunológica

Síndrome de Sjögren

Sequedad ocular y de mucosa bucal

Prueba de Schirmer: positiva

Síndrome de Mounier-Kuhn

Traqueobroncomegalia: Tráquea 31 mm Bronquio principal derecho > 24 mm Bronquio principal izquierdo > 23 mm

Radiografía de torax y/o TC torácica

Síndrome de Deformidad torácica Williams Campbell Baja estatura

886

Broncoscopia: alteración del cartílago bronquial

Bronquiectasias. Fibrosis quística

IgM. El déficit selectivo de estas dos últimas inmunoglobulinas no suele asociarse con bronquiectasias7 a menos que coexistan con el déficit de subclases de IgG (IgG2, IgG3, IgG4). Los autores no se ponen de acuerdo sobre la relevancia del déficit aislado de subclases de IgG, ya que los rangos normales de cada subclase son muy variables y el déficit grave e incluso completo de alguna de ellas se ha encontrado en personas sin patología respiratoria5,7. Otro indicador de inmunodeficiencia primaria es la existencia de alteraciones en la función (incapacidad para producir anticuerpos específicos IgG) en presencia de niveles séricos normales de inmunoglobulinas y subclases5, 7,13. Otras alteraciones inmunológicas como los déficit de inmunidad celular y los defectos funcionales de los neutrófilos son especialmente graves y pocos individuos sobreviven a la edad adulta. En muchos pacientes también se ha observado la presencia de hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos, que probablemente representen la secuela de una estimulación antigénica persistente6. 3.2.8. Déficit de alfa-1-antitripsina (AAT)

Es una entidad hereditaria que se transmite con carácter autosómico recesivo y que asocia una baja concentración de inhibidor alfa-1proteasa con enfisema panacinar. La asociación de déficit de AAT con bronquiectasias, aunque menos frecuente, es conocida desde hace años, sin embargo todavía no está claramente definido su origen. Los pacientes más afectados son los que presentan un fenotipo PiZZ con niveles séricos de AAT inferiores al 3035% de los valores normales de referencia. Menos del 10% de estos pacientes presenta hepatopatía. Desde la introducción de la terapia intravenosa sustitutiva con AAT humana, el diagnóstico precoz es imprescindible ya que este tratamiento parece mejorar sensiblemente el pronóstico de la enfermedad, describiéndose un descenso de las agudizaciones respiratorias y una estabilización de la función pulmonar14.

los primeros años de vida por infecciones respiratorias de repetición y posteriormente BQ, presentando un alto grado de mortalidad15. El síndrome de Mounier-Kühn o traqueobroncomegalia se caracteriza por un aumento del calibre de la tráquea y bronquios principales con indemnidad de los bronquios periféricos16. Su etiología es desconocida. 3.2.10. Síndrome de las uñas amarillas

Se caracteriza por la presencia de uñas decoloradas, sinusitis crónica, derrame pleural, BQ y linfedema. La patogénesis de las BQ en este síndrome no está clara aunque en algunos casos se ha asociado a alteraciones inmunológicas17. 3.2.11. Síndrome de Marfan

Es una alteración hereditaria que afecta al tejido conjuntivo y que cursa con alteraciones musculoesqueléticas, cardiovasculares y oculares. Tan sólo un 10% de los casos cursa con afectación pulmonar17. 3.2.12. Infección por virus de la inmunodeficiencia humana

El desarrollo o causa de aparición de las bronquiectasias en estos pacientes no está definida aunque parece ser multifactorial. En la mayoría de los casos las infecciones bacterianas recurrentes parecen ser el factor etiológico más importante, aunque también pueden estar implicados defectos funcionales de los linfocitos B, alteraciones de la función ciliar e incluso lesión directa del virus sobre la vía aérea17. 3.2.13. Artritis reumatoide (AR)

La identificación de BQ en pacientes con AR se ha encontrado hasta en un 35%. En muchos casos éstas pueden preceder a la afectación articular. No hay evidencia de que los pacientes con BQ tengan una AR más severa. Se ha sugerido que ambas entidades pueden compartir una predisposición genética común o que el tratamiento con corticoides contribuiría al desarrollo de BQ por el incremento del riesgo de infección que conlleva17.

3.2.9. Defectos del cartílago

3.2.14. Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

El síndrome de Williams-Campbell es un defecto congénito del cartílago bronquial, que generalmente se manifiesta precozmente en

Desde la utilización de la tomografía axial computarizada (TAC) torácica de alta resolución, múltiples publicaciones han puesto de 887

Infecciones respiratorias

manifiesto la presencia de bronquiectasias en pacientes con EII, especialmente asociada a colitis ulcerosa. No se conoce, hasta la actualidad, su patogénesis pero parece relacionarse con un proceso autoinmune o respuesta inflamatoria alérgica a antígenos inhalados o ingeridos. Curiosamente la resección intestinal puede agravar las bronquiectasias7,17. 3.2.15. Síndrome de Sjögren

Es una alteración autoinmune caracterizada por queratoconjuntivitis, xerostomía y en la mitad de los casos afectación del tejido conectivo. Las manifestaciones pulmonares asociadas con esta enfermedad son frecuentes pero su incidencia y patogenia son desconocidas17. 3.2.16. Otras enfermedades sistémicas asociadas con BQ

El lupus eritematoso sistémico, la policondritis recidivante, la espondilitis anquilosante, la sarcoidosis, la enfermedad celiaca, la endometriosis bronquial o la amiloidosis también han sido asociadas con BQ aunque no está claro si existe una relación causa-efecto o se trata de la mera coexistencia de dos patologías18. 4. MANEJO DIAGNÓSTICO 4.1. Sospecha clínica y/o radiológica

Las BQ pueden aparecer a cualquier edad. La característica clínica por excelencia es la presencia de tos productiva crónica o broncorrea purulenta. Típicamente la tos es intermitente durante el día y empeora al levantarse por las mañanas debido a la retención de secreciones durante la noche. En muchos pacientes estos síntomas no son tan evidentes y es necesario insistir sobre la presencia de expectoración facilitada por ciertos decúbitos, expectoración hemoptoica o hemoptisis recidivante, antecedentes de neumonías de repetición o crisis de disnea de difícil manejo. El examen físico del tórax muestra en la auscultación crepitantes (en el 70% de los casos) inspiratorios (precoces-medios) y espiratorios sobre las áreas afectadas. Son frecuentes los roncus (en un 44% de los pacientes) causados por las secreciones en las vías aéreas grandes o 888

las sibilancias (34%) sugerentes de obstrucción bronquial7. Dolor pleurítico puede aparecer en el 50% de estos pacientes. Las acropaquias eran frecuentes, especialmente acompañando a bronquiectasias severas, pero en los últimos estudios realizados describen una prevalencia del 3%7. Los signos radiológicos sugerentes de BQ son la existencia de engrosamiento de la pared bronquial o imágenes en «raíl de tranvía», signos de pérdida de volumen o atelectasias, neumonías recidivantes o imágenes claramente quísticas con o sin nivel. No obstante, es frecuente que estos pacientes presenten una radiografía normal (50%). 4.2. Confirmación diagnóstica

Actualmente, el primer escalón para la confirmación diagnóstica de sospecha de BQ es la realización de una TAC torácica utilizando cortes finos y técnica de alta resolución (TACAR). La radiografía de tórax es poco sensible y aporta escasa información sobre su extensión anatómica y la broncografía prácticamente no tiene indicaciones en la actualidad. Según su apariencia tomográfica las bronquiectasias pueden clasificarse en: a) cilíndricas, con imagen en «anillo de sello» (diámetro bronquial 1,5 veces superior al tamaño del vaso acompañante) o en «raíl» (engrosamiento de la paredes y falta de estrechamiento de la vía aérea en la periferia) (Fig. 1); b) varicosas: dilataciones irregulares en «cuentas de rosario» o de «ramas en brote» (Fig. 2), y c) quísticas (Fig. 4) con o sin nivel hidroaéreo, que suelen presentarse agrupadas en racimos. También pueden manifestarse como una imagen de consolidación, infiltrados y tapones mucosos7. Una vez confirmado el diagnóstico de BQ por TACAR, la primera valoración que debe realizarse, antes de iniciar el estudio etiológico, es la cuantificación de la extensión de la enfermedad, ya que este dato, junto a la historia clínica, puede ser muy útil a la hora de seleccionar las pruebas diagnósticas que es preciso realizar en cada caso. Se define como enfermedad localizada, la afectación segmentaria, unilobar o bilobar contigua anatómicamente. Si las BQ están localizadas es necesaria la realización de una broncofibroscopia, que será

Bronquiectasias. Fibrosis quística

Figura 1. TAC torácica con bronquiectasias en «rail».

imprescindible no sólo para identificar la etiología de la posible obstrucción bronquial sino también, en algunos casos, para resolverla (extraer tapones mucosos, cuerpos extraños). En ausencia de enfermedad local la broncofibroscopia nos permitirá tomar biopsia de la mucosa bronquial para el estudio del cilio por microscopia electrónica ante la sospecha de síndrome del cilio inmóvil (si la biopsia de mucosa nasal no resulta concluyente)18.

4.3. Estudio etiológico

Tanto en las bronquiectasias localizadas como en las no localizadas sin causa local demostrada, el estudio etiológico, y por tanto, la elección de las pruebas diagnósticas estarán dirigidas por la historia clínica y/o los datos suministrados por la TACAR. En la Tabla II se exponen las enfermedades sistémicas o extrapulmonares que pueden asociarse a BQ y

Figura 2. TAC torácica que muestra bronquiectasias varicosas rellenas de tapones mucosos. 889

Infecciones respiratorias

sugerencias de aproximación diagnóstica basadas en datos clínicos, analíticos, radiológicos o pruebas específicas18. Desde un punto de vista práctico el estudio etiológico de las BQ podría dividirse en dos grupos. Pacientes con asma o crisis de disnea y aquellos otros que no presenten esta clínica. En los primeros las posibilidades diagnósticas se reducen a tres entidades: ABPA, reflujo gastroesofágico o asma asociado a BQ, por lo que será obligado conocer la existencia de eosinofilia periférica, cuantificación de IgE sérica, precipitinas y pruebas cutáneas a AF. En ausencia de asma el estudio etiológico es algo más complicado, ya que en la mayoría de los casos la historia clínica dirigida o los hallazgos radiológicos no aportan datos relevantes orientativos en la selección de los test diagnósticos. En estos casos se puede iniciar el estudio con la realización del test del sudor, determinación sérica de AAT, inmunoglobulinas, incluyendo subclases de IgG y respuesta a la inmunización con vacuna neumocócica o H. influenzae que tal vez sean suficientes para llegar al diagnóstico etiológico. La presencia de infertilidad puede ser un dato de gran valor y nos debe dirigir hacia la posibilidad diagnóstica de fibrosis quística, síndrome de Young o discinesia ciliar primaria, por lo que será obligado la realización del test del sudor, el estudio del aclaramiento mucociliar mediante técnicas radioisotópicas o test de la sacarina y/o el estudio ultraestructural por microscopia electrónica del cilio obtenido por cepillado o biopsia nasal o bronquial. 4.4. Función pulmonar

La espirometría con frecuencia muestra una limitación al flujo aéreo con descenso de la relación FEV1/FVC, una normal o ligeramente reducida FVC y un descenso del FEV1. El hábito de fumar o ser portador de un déficit severo de AAT puede empeorar la función pulmonar. El 40% de estos pacientes presentan >15% de mejoría tras la administración de beta-2-adrenérgicos inhalados. 4.5. Complicaciones

La hemoptisis moderada es una complicación relativamente frecuente y recurrente. Ge890

neralmente se asocia a infecciones del tracto respiratorio inferior. En ocasiones éste puede ser el único síntoma que presente el paciente. Otras complicaciones como la amiloidosis secundaria o los abscesos cerebrales son muy raros en la actualidad. 5. ACTITUDES TERAPÉUTICAS

El tratamiento de las BQ estará condicionado por su etiología. En los casos en que no exista esta posibilidad la actitud terapéutica se considerará paliativa y debe mantenerse indefinidamente, con una supervisión adecuada. El objetivo del tratamiento médico es controlar la infección e inflamación de la vía aérea y mejorar el aclaramiento mucociliar. 5.1. Exacerbación aguda

La identificación de una exacerbación respiratoria en pacientes con bronquiectasias es incluso más compleja que en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), debido a la presencia de expectoración purulenta crónica. Algunos autores definen la exacerbación como la presencia de cuatro de los nueve síntomas listados en la Tabla III7,19, aunque otros tan sólo requieren el aumento de volumen y/o purulencia del esputo20. La elección del antibiótico debe ir dictada por el cultivo de esputo20, por lo que se enviará al laboratorio una muestra para cultivo y test de sensibilidad. Hasta que llega esta información se recomienda iniciar un tratamiento empírico con antibióticos activos frente a Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa, que son los gérmenes más frecuentemente aislados en las secreciones bronquiales durante las exacerbaciones agudas20. Los antibióticos de elección son penicilinas (amoxicilina más clavulánico, cefalosporinas), macrólidos, carbapenem, quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino). Un ciclo de 10-14 días será suficiente en la mayoría de los casos. La administración intravenosa (i.v.) debería reservarse para aquellos pacientes con deterioro grave de la función pulmonar, insuficiencia respiratoria o sepsis bronquial severa. Los pacientes infectados crónicamente con P. aeruginosa se pueden beneficiar de la ad-

Bronquiectasias. Fibrosis quística

TABLA III Síntomas de exacerbación aguda en bronquiectasias7,21

Cambios en la expectoración Aumento de la disnea Aumento de la tos Fiebre (> 38° C) Aumento de las sibilancias Malestar, cansancio o disminución de la tolerancia al ejercicio Deterioro de la función pulmonar Cambios radiológicos indicativos de un nuevo proceso pulmonar Cambios en la auscultación pulmonar

ministración de un ciclo parenteral de dos antibióticos (cefalosporina de 3.ª generación más aminoglucósido). Si no hay respuesta al tratamiento antibacteriano o si empeora la función pulmonar se debe realizar una tinción y cultivo para micobacterias. 5.2. Situación estable

Existe escasa evidencia científica sobre el beneficio del tratamiento antibiótico a largo plazo entre las exacerbaciones. Se ha sugerido que esta opción terapéutica podría beneficiar a los pacientes que presentan agudizaciones respiratorias tan frecuentes que les impiden realizar sus actividades normales durante 2 semanas, o más, cada 2 meses. Sin embargo, la decisión de planificar este tratamiento necesita ser considerada cuidadosamente en cada paciente debido a la posibilidad de efectos secundarios y al aumento de las resistencias microbianas. Si se opta por tratar, la elección del antibiótico debe estar guiada por el cultivo de esputo y la evidencia clínica de una respuesta objetiva. En la práctica si un ciclo de antibiótico de 2 semanas no es efectivo o hay recidiva en 15 días, se debe intentar un curso más largo (1 mes). Si la respuesta es parcial o recidiva en 2 semanas podría considerarse el tratamiento a largo plazo. La administración de antibióticos nebulizados se está utilizando como terapia alternativa que permite llevar el tratamiento al lugar de la infección, reduciendo la absorción sistémica y los efectos tóxicos. Los posibles candidatos

son los pacientes con síntomas clínicos persistentes que no mejoran con tratamiento oral, colonización del esputo por microorganismos resistentes o efectos secundarios a la administración de altas dosis de antibióticos orales. Los estudios realizados han mostrado que los antibióticos inhalados disminuyen la densidad de colonias en el esputo, pueden mejorar la función pulmonar, disminuir la expectoración y reducir el número de ingresos20. Los broncodilatadores se utilizarán en pacientes con obstrucción al flujo aéreo y reversibilidad demostrada; según las conclusiones de una revisión Cochrane21 el uso regular de corticoides inhalados puede mejorar la función pulmonar en los pacientes con BQ. Existe escasa evidencia científica para recomendar el uso de rutina de agentes mucolíticos en BQ. La DNasa (dornasa alfa) ha demostrado ser eficaz en pacientes con fibrosis quística, pero no hay suficientes datos que avalen su utilización en otro tipo de BQ. 5.3. Fisioterapia

El drenaje postural y la fisioterapia son utilizados por los pacientes, con mayor o menor adherencia, para ayudar a evacuar el exceso de secreción bronquial y reducir la obstrucción. Se recomienda realizar fisioterapia respiratoria, al menos una vez al día, si la cantidad de expectoración es igual o mayor de 20 ml/24 horas, incrementando a 2-3 veces/día durante las exacerbaciones. A pesar de las décadas de experiencia con este tipo de tratamiento, una revisión sistemática encontró escasa justifica891

Infecciones respiratorias

ción para la utilización del drenaje postural y la percusión torácica y tan sólo se ha encontrado beneficio con el entrenamiento físico de los músculos inspiratorios22. 5.4. Tratamiento quirúrgico

La indicación quirúrgica de resección será valorada si el paciente reúne varias condiciones: enfermedad localizada (máximo de dos lóbulos contiguos unilaterales), fracaso del tratamiento médico adecuadamente supervisado durante al menos un año, descartadas causas sistémicas, severidad de las manifestaciones clínicas (hemoptisis o neumonías de repetición no controladas con otras medidas) y operabilidad. Como criterios de inoperabilidad se consideran: FEV1 preoperatorio real menor de 1.000 ml, CVF menor del 45%, PaCO2 superior a 45 mmHg, infarto de miocardio en los tres meses previos, estado clínico inferior a 60 en la escala de Karnofsky, o cualquier situación clínica o enfermedad asociada grave cuyo pronóstico intrínseco sea fatal a corto-medio plazo18. En cualquier caso, también se valorarán factores de decisión tan importantes como la edad y el grado de colaboración del paciente. En los casos graves debe considerarse la evaluación del trasplante bipulmonar, que se planteará cuando el paciente presente insuficiencia respiratoria crónica terminal y se estime una supervivencia inferior a 2 años.

FIBROSIS QUÍSTICA

200123. Este incremento se atribuye a diferentes factores, como son un mejor aporte nutricional, la administración de enzimas pancreáticas, la disponibilidad de antibióticos anti-pseudomonas más eficaces y la creación de unidades multidisciplinarias de FQ en los centros de referencia. Todos estos avances han hecho que la FQ deje de ser una enfermedad puramente pediátrica para convertirse en una patología también del adulto. 2. PATOGENIA

El defecto básico de esta enfermedad se encuentra en las células epiteliales de los tejidos afectados, donde existe una alteración de los canales iónicos que controlan el movimiento epitelial de agua y sal, produciendo secreciones espesas en las vías aéreas y en los conductos pancreáticos. Esta alteración está provocada por una mutación genética en el cromosoma 7 que codifica una proteína de membrana llamada CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)24 que funciona como un canal de cloro. En la actualidad se han identificado más de 1.000 mutaciones causantes de esta enfermedad. La FQ es una enfermedad multisistémica, pero es la afectación respiratoria la que marca el pronóstico al ser la responsable del 90% de la morbilidad. La composición anormal de las secreciones bronquiales predispone a la obstrucción de las vías aéreas, colonización bacteriana e inflamación crónica, produciendo un círculo vicioso que afecta inicialmente a las pequeñas vías aéreas y posteriormente a las centrales, causando bronquiectasias.

1. EPIDEMIOLOGÍA

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria más frecuente y letal en la raza blanca. Se transmite con carácter autosómico recesivo, siendo los portadores sanos. Afecta aproximadamente a 1/2.500 nacidos vivos, aunque en España se estima una incidencia algo menor. Durante los últimos 25 años la FQ ha sufrido cambios importantes en la supervivencia de los pacientes, pasando de una expectativa de vida media de menos de 1 año a una mediana de supervivencia de 33,4 años en 892

3. MICROBIOLOGÍA

Es característica de esta enfermedad la infección-colonización precoz y secuencial por Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa25. La infección crónica por Staphylococcus aureus aparece en los primeros años de vida y algo más tarde, generalmente durante la adolescencia, la Pseudomonas aeruginosa. A partir de este momento su erradicación en esputo es prácticamente imposible. Parece

Bronquiectasias. Fibrosis quística

que su persistencia se debe a la capacidad que tiene de transformarse rápidamente en su forma mucoide. La Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Achromobacter xylosoxidans son gérmenes gramnegativos multirresistentes que se pueden encontrar en el esputo de un tercio de los pacientes adultos con FQ empeorando, en algunos casos, el pronóstico de la enfermedad25. Los hongos, aunque frecuentemente aislados en el esputo, no suelen producir problemas respiratorios importantes excepto el Aspergillus fumigatus. Este hongo es el causante de la aspergilosis broncopulmonar alérgica, que es una complicación relativamente frecuente en estos pacientes y cuyo diagnóstico puede resultar difícil, ya que suele confundirse con una agudización bacteriana26. Las infecciones por mycobacterias, aunque menos frecuentes, también deben tenerse presentes ante cualquier cuadro de agudización respiratoria que no responde al tratamiento antibacteriano pautado. 4. SÍNTOMAS Y SIGNOS RESPIRATORIOS

Los síntomas y signos físicos dependen de la severidad de la enfermedad. A la edad de 15 años aproximadamente el 50% presenta tos productiva diaria y el 85% intermitente27.

Inicialmente el esputo es relativamente claro o cremoso pero con la colonización bacteriana llega a ser muy abundante (más de 100 ml/día) y amarillo-verdoso. La expectoración hemoptoica es frecuente en los adultos, especialmente en las agudizaciones, y hasta un 8% pueden presentar hemoptisis masiva que pueden poner en peligro su vida26. Es curioso cómo la mayoría de los pacientes niegan disnea de esfuerzo aún cuando sea fácil demostrarla si se les interroga sobre la realización de determinados ejercicios. La auscultación del tórax revela crepitantes inspiratorios tardíos y espiratorios sobre las zonas afectadas, pudiendo presentar también sibilancias. Las acropaquias son casi universales pero su severidad parece correlacionarse con la afectación supurativa pulmonar. 5. HALLAZGOS RADIOLÓGICOS

La alteración radiológica más precoz es la hiperinsuflación pulmonar, que refleja obstrucción bronquial y atrapamiento aéreo. Con la edad y las exacerbaciones infecciosas aumenta el grado de hiperinsuflación pulmonar, engrosamiento peribronquial e impactos mucosos, evidenciándose bronquiectasias especialmente localizadas en los lóbulos superiores (Figs. 3 y 4). Las atelectasias lobares o segmentarias (Fig. 5)

Figura 3. Radiografía de tórax con bronquiectasias bilaterales en un paciente con fibrosis quística. 893

Infecciones respiratorias

Figura 4. TAC torácica con bronquiectasias quísticas en lóbulos superiores de un paciente con fibrosis quística.

y el neumotórax también pueden complicar el curso de la FQ y en algunos casos, dependiendo del tratamiento aplicado, el posible trasplante26.

aunque variable dependiendo de la estación del año o de si presenta agudización respiratoria27. 7. DIAGNÓSTICO

6. FUNCIÓN PULMONAR

La mayoría de los pacientes muestra obstrucción bronquial (disminución del FEV1, FEV1/FVC y aumento del cociente VR/TLC) o alteración ventilatoria mixta, obstrucción y restricción (disminución del FEV1, FEV1/FVC y FVC). La hiperreactividad bronquial es común

El 70% de los casos se diagnostica antes de cumplir el primer año de vida28, fundamentalmente por presentar infecciones respiratorias de repetición, malnutrición o retraso en el crecimiento (si presentan insuficiencia pancreática exocrina). En los adultos su presentación clínica es variable, existiendo afectación pancreática y/o pulmonar, y las formas larvadas son cada vez

Figura 5. TAC torácica que muestra atelectasia del lóbulo superior izquierdo, como complicación respiratoria, en un paciente con fibrosis quística. 894

Bronquiectasias. Fibrosis quística

más frecuentes. La sospecha clínica en un adulto con afectación respiratoria estará basada en una historia de enfermedad supurativa crónica con implicación de vías aéreas superiores e inferiores presentando sinupatía y bronquiectasias. El diagnóstico se realiza por la presencia de una o más características clínicas o historia de un hermano afecto de FQ o un test de screening neonatal positivo, junto a la presencia de dos pruebas del sudor positivas (cloro > 60 mmol/l) o identificación de dos mutaciones en el estudio genético. En los casos dudosos también puede ser necesario realizar la medida del potencial transnasal29. 8. TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN PULMONAR

Actualmente los antibióticos continúan siendo la base principal del tratamiento de la infección respiratoria que presentan estos pacientes. El objetivo es disminuir al máximo la carga bacteriana existente en las vías aéreas y por tanto reducir la respuesta inflamatoria. Otros tratamientos como la fisioterapia, broncodilatadores, antiinflamatorios y mucolíticos también han demostrado su eficacia pero no son tan relevantes. 8.1. Exacerbación aguda

Los antibióticos deben seleccionarse en base a un cultivo de esputo reciente. Pseudomonas aeruginosa es el patógeno más comúnmente encontrado en los pacientes adultos. El tratamiento con ciprofloxacino oral es el más utilizado para exacerbaciones leves-moderadas, pero en las agudizaciones moderadas-severas se deben asociar dos antibióticos antipseudomonas (beta-lactámicos y aminoglucósido) i.v. durante 15-21 días. Se debe tener en cuenta que en estos pacientes, debido al aumento de la velocidad de eliminación de algunos antibióticos, se requerirán dosis más altas e intervalos de administración más cortos28. 8.2. Situación estable

En los pacientes con FQ, es habitual la utilización de antibióticos inhalados a largo pla-

zo, ya que el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares no erradica la infección. Esta vía de administración se usa en los pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa (presencia de 3 esputos positivos durante un período de 6 meses consecutivos). Actualmente el antibiótico más utilizado es la tobramicina (TOBI), que según los resultados de estudios multicéntricos mejora la función pulmonar, disminuye la carga de Pseudomonas aeruginosa en el esputo y el número de días de hospitalización30. La colistina inhalada también se utiliza con buenos resultados, especialmente en los centros europeos, aunque basados en series y ensayos clínicos no controlados. Otra estrategia alternativa de tratamiento, utilizada en unidades de FQ con mucha experiencia, es pautar ciclos regulares de 2 semanas de tratamiento antibiótico cada 3 meses independientemente de los síntomas, aunque los estudios realizados al respecto no parecen avalar esta práctica. Actualmente la atención está centrada en el tratamiento con azitromicina oral a largo plazo, con resultados alentadores, especialmente en pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa28. La fisioterapia respiratoria con técnicas de percusión y drenaje postural, así como la actividad física, son muy recomendables en estos pacientes para mejorar la evacuación de las secreciones bronquiales. Se ha demostrado que la realización de ejercicio aeróbico regular atenúa el declinar de la función pulmonar31. Los broncodilatadores deben pautarse en los pacientes con hiperreactividad bronquial. Generalmente los beta-adrenérgicos de corta duración se utilizan a demanda para aliviar la disnea y antes de realizar la fisioterapia. El tratamiento con algunos beta-adrenérgicos de larga duración se ha asociado con una mejoría en la función pulmonar y disminución de los síntomas respiratorios. En los pacientes adultos, algunos autores32 han mostrado que los anticolinérgicos pueden ser más efectivos que los beta-adrenérgicos. Otros estudios apuntan un beneficio con la terapia combinada33. La utilidad de la teofilina está limitada por su estrecho rango terapéutico y efectos adversos. Los datos sugieren que los corticoides orales pueden tener efectos beneficiosos como terapia antiinflamatoria, pero debido a la alta in895

Infecciones respiratorias

cidencia de efectos adversos, debería evitarse su utilización a largo plazo. El tratamiento con esteroides inhalados es una vía potencial para reducir la inflamación sin la aparición de efectos adversos sistémicos, pero hasta la actualidad no hay estudios que avalen su utilización. El ibuprofeno también ha sido utilizado en estos pacientes como terapia antiinflamatoria, pero tan sólo ha demostrado beneficios en niños de 5 a 12 años con obstrucción leve. 8.3. Trasplante pulmonar

A pesar de la mejoría en la supervivencia de estos pacientes la FQ presenta una morbimortalidad elevada, siendo la insuficiencia respiratoria terminal la principal causa de muerte. El trasplante bipulmonar es la única opción terapéutica que podemos ofrecer a estos pacientes para mejorar y prolongar su vida. La supervivencia de los pacientes trasplantados con FQ es del 50% a los 5 años28. Los criterios a valorar para su indicación son los siguientes: a) FEV1 ) 30% del valor de referencia; b) deterioro acelerado de la función pulmonar con aumento del número de ingresos, hemoptisis masiva o pérdida de peso progresiva, y c) cuando la PaO2 ) 55mmHg y la PaCO2 * 55 mmHg. Aunque estos criterios son concisos en la práctica no suelen estar las cosas tan claras, por lo que elegir el momento idóneo para llevar a cabo este tratamiento suele ser difícil. BIBLIOGRAFÍA 1. Luce JM. Bronchiectasis. En: Texbook of Respiratory Medicine. Second edition. Murray JF, Nadel JA (Eds). WB Saunders. Philadelphia 1994. págs. 1398-1417. 2. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, et al. Physiological characterization of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax 2000; 55:635- 642. 3. Cole PJ. Host-microbe relationship in chronic respiratory infection. Respiration 1986; 55:5- 8. 4. Tsang KT, Chan KN, Ho ChS, et al. Sputum elastase in steady-state bronchiectasis. Chest 2000; 117:420-426. 5. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1277-1284. 896

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897

Sección VII 51

Tuberculosis y micobacteriosis Rafael Vidal Pla

1. CONCEPTO Y DEFINICIÓN

La tuberculosis (TB) es una enfermedad producida por una micobacteria, el Mycobacterium tuberculosis, que puede provocar lesiones en cualquier tejido del organismo, tanto en humanos como en otros mamíferos. Por este motivo deben existir altos índices de sospecha de esta enfermedad y unos conocimientos básicos sobre ella, no sólo por parte de los neumólogos, sino de médicos y sanitarios de cualquier especialidad. Actualmente tiene una incidencia mundial estimada de 8.800.000 nuevos casos anuales, de los que 4 millones son bacilíferos, y es la causa de muerte de 2.000.000 de personas al año, la mayor parte de las cuales viven en países subdesarrollados de África, Asia, Latinoamérica y este de Europa1. En España hay una incidencia de la enfermedad de 30 a 38,5 casos por 100.000 habitantes2,3, una de las tasas más elevadas de la Unión Europea y de los países desarrollados. La historia natural de la relación entre el bacilo tuberculoso y el hombre es muy compleja y puede variar mucho a lo largo de toda la vida del individuo, ya que está influenciada por numerosas circunstancias que pueden aumentar o

disminuir las defensas específicas e inespecíficas frente a la enfermedad. La infección tuberculosa es distinta de la enfermedad, ya que sólo se trata de la situación que comporta la entrada de bacilos por primera vez en un individuo virgen. Suelen mantenerse inactivos gracias a los mecanismos de defensa inmunitarios o de otro tipo, y sólo en un 10% de los individuos se activan y multiplican y producen la enfermedad al cabo de un tiempo muy variable. Las personas infectadas son el gran reservorio de la TB y, mientras las tasas sean elevadas en una comunidad, se mantendrá la prevalencia de la enfermedad durante generaciones. España tiene también una prevalencia elevada de infectados, que es de un 25% entre los adultos, un 1% a los 7 años y un 3% a los 14 años, aunque estas cifras pueden variar mucho con la inmigración masiva de personas procedentes de países con mucha mayor prevalencia de infección4. La enfermedad tuberculosa se puede presentar de muy diversas formas: con clínica aguda o con escasa sintomatología, en localización pulmonar o extrapulmonar y con grados diversos de capacidad de contagio. Todos estos hechos influyen en la dificultad para establecer unos patrones clínicos propios de la 899

Infecciones respiratorias

TB, lo que provoca un frecuente retraso diagnóstico. Ésta es la causa del inicio tardío de la terapéutica, con la consiguiente mayor gravedad de la enfermedad y la posibilidad de que persistan secuelas importantes. Además, el tiempo más prolongado de expulsión de bacilos mantiene la capacidad de contagio, y por tanto, de extensión y perpetuación de la TB en la sociedad.

subagudas progresivas, con síntomas respiratorios y generales y en otros casos con un inicio insidioso en que los enfermos están asintomáticos o tienen síntomas prácticamente indistinguibles de la progresión de algunas enfermedades crónicas que pueden presentar los pacientes. Un alto índice de sospecha y una radiografía de tórax compatible, nos inducirán a practicar el estudio bacteriológico que confirmará el diagnóstico.

2. CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

2.2. Síntomas y exploración

2.1. Formas clínicas de presentación

Los síntomas pueden ser inespecíficos o constitucionales, o bien específicos o respiratorios. Los enfermos los presentan de forma muy variada, lo que puede facilitar o complicar la sospecha de la enfermedad. Algunos síntomas hacen pensar rápidamente en tuberculosis: la expectoración hemoptoica o hemoptisis o los cuadros de adelgazamiento y tos seca persistente. En estos casos se deben realizar inmediatamente las exploraciones que suelen llevar al diagnóstico. En otras ocasiones los síntomas son más inespecíficos: cuadro catarral persistente, febrícula o sudoración nocturna con ligera astenia y anorexia, aumento de la tos en pacientes con bronquitis crónica o discreto dolor torácico. La pleuritis tuberculosa, que representa un 10% de las TB en nuestro país, suele presentarse como un cuadro agudo, con dolor en punta de costado y fiebre alta, o en forma más insidiosa con dolor sordo torácico con características pleuríticas, febrícula persistente, tos seca y deterioro del estado general. En realidad, la TB puede mostrarse con una gran variedad de formas clínicas, y en nuestro país debemos pensar en ella como una alternativa diagnóstica en numerosas situaciones clínicas. En ocasiones la forma pulmonar es totalmente asintomática y sólo se sospecha tras un hallazgo casual de una lesión en un estudio radiográfico, en un estudio de contactos o de otros grupos de riesgo, tras un viraje tuberculínico o al investigar el pulmón tras el diagnóstico de una TB extrapulmonar. La exploración física es muy inespecífica y pueden encontrarse grandes lesiones pulmonares en la radiografía de tórax, con una semiología respiratoria anodina. En las localizaciones extrapulmonares: pleuritis, escrófula,

El primer contacto del bacilo tuberculoso con el individuo suele provocar la infección tuberculosa que sólo podemos detectar al comprobar la positivización de la reacción tuberculínica. En la mayoría de los casos las defensas del organismo son suficientes para detener en este punto el avance de los bacilos, pero en algunas ocasiones, tras la infección se produce la enfermedad tuberculosa primaria. Clásicamente este tipo de tuberculosis era casi exclusivo de la edad infantil, pero en la actualidad, en los países donde ha disminuido mucho la prevalencia de la infección, esta forma de iniciarse la enfermedad puede aparecer en la edad adulta y es la habitual en las personas con gran inmunodepresión, tanto la provocada por enfermedad como por tratamientos. Esta TB primaria puede iniciarse con un cuadro clínico inespecífico: febrícula, afectación del estado general, tos y adenomegalias. El riesgo epidemiológico reciente, el viraje tuberculínico y la radiografía de tórax con lesiones ganglionares hiliares o mediastínicas junto con infiltrados apicales nos harán sospechar la enfermedad, que en bastantes ocasiones podremos confirmar con el hallazgo de bacilos en esputos, aspirados gástricos o muestras obtenidas por broncoscopia. En algunas ocasiones esta forma primaria puede extenderse por vía hematógena y progresar hacia una TB miliar o meníngea. Sin embargo, la forma más frecuente es la TB secundaria o del adulto, que puede presentarse de forma muy variada, desde una clínica aguda similar a una neumonía, hasta formas 900

Tuberculosis y micobacteriosis

meningitis, afectación ósea o cutánea, etc., la exploración física es más importante. 2.3. Radiología

Ante la sospecha clínica o epidemiológica de una TB pulmonar, el siguiente paso es la realización de una radiografía de tórax, que es el método más sensible de diagnóstico, y que aumentará o reducirá el grado de sospecha. Ante una clínica sugestiva, el hallazgo de una radiografía normal descartará en la mayoría de los casos la enfermedad. Sin embargo, algunas formas de TB torácica pueden cursar con radiografía normal: formas adenopáticas en niños o pacientes inmunodeprimidos y casos estrictamente endobronquiales. En estos casos, sólo la tomografía axial computarizada (TAC), la broncoscopia y la bacteriología positiva en muestras bronquiales permiten llegar a este difícil diagnóstico. Las lesiones radiológicas de la TB pulmonar son extraordinariamente variadas y deben entrar en el diagnóstico diferencial de la mayoría de enfermedades pulmonares o que afectan a los pulmones. En realidad, son un reflejo de las diversas lesiones histológicas que produce el bacilo tuberculoso (Tabla I). Es bastante característico que las lesiones radiológicas afecten a uno o ambos lóbulos superiores y que las lesiones evolucionen lentamente con un inicio como pequeños nódulos o infiltrados infraclaviculares, que progresan a lesiones más extensas de características alveolares y que posteriormente se cavitan y evolu-

cionan hacia la extensión basal por diseminación broncógena, hacia la fibrosis con retracción de las estructuras mediastínicas o hacia la atelectasia del lóbulo afectado. Con menor frecuencia se afectan sólo los lóbulos inferiores y esta forma atípica se observa en las formas primarias más frecuentes en niños, adultos jóvenes y pacientes con SIDA u otras inmunodepresiones. Otras formas menos frecuentes son los nódulos pulmonares únicos o múltiples o las neumonías tuberculosas, que provocan muchas confusiones y retrasos diagnósticos. En la pleuritis se observa la típica imagen de derrame pleural, que se puede presentar como lesión aislada o en combinación con lesiones parenquimatosas. El tamaño del derrame suele ser suficientemente grande como para poder realizar toracocentesis diagnóstica. Por último, pueden observarse adenomegalias en los territorios hiliar y mediastínico paratraqueal, en enfermos con TB primaria, sobre todo en niños y en enfermos con SIDA muy inmunodeprimidos5,6. 2.4. Recogida de muestras

Ante la sospecha clínica y epidemiológica, que ha adquirido mayor solidez tras observar una radiografía con imágenes compatibles, debemos confirmar siempre que se trata de una TB mediante la demostración bacteriológica del Mycobacterium tuberculosis, o la alta probabilidad que representa el hallazgo de granulomas necrotizantes en el estudio histológico. Por

TABLA I Lesiones radiológicas en la tuberculosis. Diagnósticos alternativos

Lesión

Principales diagnósticos alternativos

Infiltrado unilateral Infiltrado bilateral Cavidad única Lesiones fibroulceradas bilaterales

Neumonía, carcinoma, cicatriz Neumonía eosinófila, BONO, sarcoidosis, bronquiectasias Carcinoma, vasculitis, absceso, neumonía, infarto Silicosis, fibrosis quística, bronquiectasias, enfisema bulloso, sarcoidosis, aspergilosis Carcinoma, tumor benigno, cicatriz Sarcoidosis, linfoma, carcinoma Neumoconiosis, linfangitis, fibrosis y similares

Nódulo Adenopatías mediastínicas Patrón miliar

901

Infecciones respiratorias

este motivo, es esencial obtener muestras para remitir a los laboratorios de microbiología y, en algunos casos, de anatomía patológica. Las mejores muestras para el diagnóstico de la TB pulmonar son los esputos espontáneos, de procedencia bronquial. Se recomienda para una máxima rentabilidad el estudio de tres muestras recogidas en días sucesivos. Cuando el enfermo no expectora puede intentarse la obtención de esputos tras humidificación con vahos, o inducidos con aerosoles de suero fisiológico, aunque con mucha precaución para evitar el contagio de otras personas a través de estos aerosoles contaminados con bacilos. En otras ocasiones, sobre todo en niños, se pueden efectuar tres aspirados gástricos. El método más recomendable en adultos que no expectoran, o con lesiones pulmonares y bacteriología de esputos negativa, es la broncoscopia con estudio microbiológico del broncoaspirado y del lavado broncoalveolar, y estudio de esputos postbroncoscopia. En los derrames pleurales y en otras afectaciones de serosas deben recogerse muestras de

líquido por punción para estudios bioquímicos, bacteriológicos, citológicos y determinación de marcadores específicos como la adenosín desaminasa (ADA), el lisozima o el interferón, y cuando es necesario, biopsia con aguja a ciegas o mediante sistemas ópticos. En la TB extrapulmonar y en algunas formas nodulares pulmonares, es a veces necesaria la punción aspiración citológica con aguja fina o la biopsia quirúrgica para hacer el estudio histológico. Siempre se ha de complementar con la práctica de la baciloscopia, el cultivo y la identificación de micobacterias en la pieza obtenida (Tabla II). 2.5. Prueba de la tuberculina

La prueba de la tuberculina demuestra la infección por micobacterias. En nuestro país, en el que un 25% de la población adulta está infectada y hay un gran número de inmigrantes vacunados con BCG, su positividad tiene poco interés en el diagnóstico de la enferme-

TABLA II Recogida de muestras

Por orden de preferencia y según la posibilidad de obtenerlas, los mejores especímenes para estudio microbiológico de micobacterias son: 1. Tres esputos espontáneos, en tres días sucesivos, de procedencia bronquial y si puede ser no hemoptoicos. Si no se procesan inmediatamente se guardarán en nevera a 4 ºC. 2. Tres esputos inducidos. 3. Broncoaspirado y lavado broncoalveolar obtenidos por broncoscopia (pacientes mayores de 20 años) con tres esputos postbroncoscopia. Se puede considerar la realización de una biopsia transbronquial. 4. Tres aspirados gástricos (pacientes menores de 20 años) obtenidos en ayunas en tres días sucesivos. No debe utilizarse vaselina y además el agua que se le da a beber al enfermo debe ser estéril, ya que ambos productos pueden contener micobacterias ambientales. 5. Tres muestras de orina (el volumen de una micción), durante tres días sucesivos. 6. Tres muestras de heces o de flujo menstrual. 7. Tres hemocultivos (en enfermos inmunodeprimidos). 8. Exudados procedentes de los órganos afectados; líquidos pleural, pericárdico, articular, peritoneal y cefalorraquídeo. 9. Contenido de fístula o abscesos, obtenido con jeringa. No utilizar nunca escobillón. 10. Biopsias de la zona afectada, de las que se remitirán fragmentos siempre a anatomía patológica y a bacteriología (p. ej., de un ganglio cervical). En las TB extrapulmonares deberán obtenerse también, siempre que sea posible, tres esputos, aunque la radiografía de tórax sea normal.

902

Tuberculosis y micobacteriosis

dad tuberculosa. Sin embargo, tiene gran importancia en estudios epidemiológicos, en los estudios de contactos y en la valoración del riesgo en personas predispuestas. Por tanto, debe realizarse de forma muy estricta, ya que de su resultado depende muchas veces la decisión de instaurar un tratamiento de la infección que dura varios meses. Se realiza por el método de Mantoux, que consiste en la inyección intradérmica de 0,1 cc de PPD RT-23 de 2UT en la cara anterior del antebrazo, donde debe formarse una pápula. La lectura se efectúa a las 48-72 horas. Se mide la induración y se registra el diámetro transversal de la pápula en milímetros. Se considera la prueba positiva en los siguientes casos: – En los no vacunados, un diámetro de 5 mm o más. – En los vacunados con BCG, un diámetro de 10 mm o más. – En los virajes: cuando un PPD inicialmente negativo llega a 12 mm o más en un tiempo inferior a 2 años (positividades menores pueden ser debidas al efecto empuje o booster). En cualquier caso se valorará el grado de riesgo individual: por ejemplo, en los contactos con pacientes contagiosos o en los VIH positivos se considera infectado todo enfermo con induración superior o igual a 5 mm, sin tener en cuenta la BCG ni el efecto «empuje». Actualmente se están desarrollando métodos alternativos a la reacción de Mantoux. Se trata del Quantiferon y el Elispot, que cuantifican por un método de ELISA el interferón a tras la estimulación por proteínas específicas de M. tuberculosis y algunas micobacterias ambientales. No requiere una segunda visita para la lectura, pero es mucho más caro. Debe recordarse que en la TB miliar y en la TB pleural, más del 25% de los casos tienen la prueba de la tuberculina negativa. 2.6. Confirmación diagnóstica

La confirmación de que se trata de una enfermedad tuberculosa sólo se puede conseguir tras la demostración de cultivos positivos con identificación de Mycobacterium tuberculosis. Ge-

neralmente la presencia de micobacterias en la baciloscopia con clínica compatible permite el diagnóstico provisional, aunque puede tratarse de una micobacteriosis por micobacterias ambientales. Los métodos de laboratorio de microbiología han evolucionado muy favorablemente en los últimos años. Se ha conseguido mejorar mucho la rapidez en obtener resultados definitivos sin perder sensibilidad ni especificidad, aunque el precio de los nuevos métodos es mucho más elevado y difícil de utilizar en países con pocos recursos. La baciloscopia urgente se realiza con los métodos de Ziehl-Neelsen o de la auramina, y se puede obtener en pocas horas, aunque en condiciones normales el resultado se conoce a las 24 horas. Los cultivos en medios sólidos tradicionales: Löwenstein-Jensen, Coletsos, Middlebrook, comienzan a positivizarse a partir de los 15 días y no se dan como negativos hasta haberlos mantenido en cultivo 3 meses, y en casos especiales (fracasos y recaídas), hasta los 6 meses. Los importantes avances tecnológicos de los laboratorios de microbiología con los cultivos en medios líquidos especiales radiométricos o no, permiten crecimientos mucho más rápidos y automatizados y se obtienen los resultados de positividad del cultivo en 7-15 días; la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación con sondas de ADN y ARN permiten la identificación de la especie en 2 horas y un mayor número de diagnósticos en muestras paucibacilares, aunque algunos problemas de sensibilidad y especificidad y el precio más elevado hacen que no se haya generalizado su uso rutinario7. Debe solicitarse siempre un antibiograma, sobre todo en los pacientes VIH positivos, en aquellos que hayan recibido previamente tratamiento antituberculoso y en los grupos con elevada prevalencia de resistencias. En muchas localizaciones, sobre todo extrapulmonares, tiene gran importancia el estudio anatomopatológico de las biopsias. La presencia de granulomas necrotizantes, y a veces con caseosis, permite un alto grado de sospecha de la etiología tuberculosa. Debe hacerse siempre la tinción de Ziehl-Neelsen de la biopsia, y es muy 903

Infecciones respiratorias

importante que se haya recogido otro fragmento del tejido para su cultivo para micobacterias, ya que los granulomas pueden ser producidos por otras micobacterias, hongos, sarcoidosis, etc. El estudio bioquímico y citológico de los líquidos orgánicos (pleural, peritoneal, cefalorraquídeo, articular) pueden ayudar a progresar en el diagnóstico y orientar para la realización posterior de biopsias, cultivos específicos, etc. Existen marcadores específicos para tuberculosis en estos líquidos, de los que el más útil parece ser la adenosín desaminasa. Su elevación es muy específica de tuberculosis de serosas y permite, sobre todo en población joven, iniciar el tratamiento sin necesidad de biopsias ni otros métodos invasivos para obtener muestras.

d) Jóvenes con lesión pulmonar compatible, PPD positivo y que han convivido recientemente con un paciente tuberculoso contagioso. Debe intentarse recoger muestras bronquiales para estudio microbiológico. En todas las demás situaciones se debe proseguir la investigación diagnóstica antes de iniciar el tratamiento: en las posibles TB extrapulmonares se obtendrán nuevas muestras (exudados, líquidos orgánicos y biopsias), mientras que en la sospecha de TB pulmonar recomendamos seguir unas pautas sistematizadas (Fig. 1). 2.8. Evolución clínica y secuelas

2.7. Diagnósticos de gran probabilidad de enfermedad tuberculosa

Siempre debe intentarse llegar a un diagnóstico seguro mediante el aislamiento de M. tuberculosis en los cultivos de las muestras antes de iniciar el tratamiento antituberculoso. Pero en algunas ocasiones no infrecuentes, nos vemos obligados a basarnos sólo en situaciones de alta sospecha, ya que la TB es una enfermedad contagiosa y curable que no permite demoras prolongadas sin iniciar la terapia adecuada. Las siguientes situaciones también sugieren fuertemente el diagnóstico y permiten iniciar el tratamiento, aunque no eluden que se siga intentando conseguir un diagnóstico de seguridad a posteriori: a) Lesiones radiológicas pulmonares o de otros órganos características de TB y hallazgo de baciloscopia positiva, pendientes de resultado de los cultivos. b) Existencia de granulomas en el examen histológico, en especial si son necrotizantes o caseificantes y con tinción de Ziehl-Neelsen positiva. c) Adenosín desaminasa elevada en líquidos pleural, pericárdico, cefalorraquídeo, articular o peritoneal, en pacientes jóvenes con PPD positivo. Sin embargo, en los enfermos que es posible, sobre todo en adultos, debe practicarse biopsia de la serosa para confirmar el diagnóstico. 904

Una vez llegado al diagnóstico de TB se inicia el tratamiento adecuado y, por tanto, la situación clínica del paciente, así como las lesiones radiológicas y los resultados bacteriológicos, deberían evolucionar hacia la normalidad. Pero no siempre es así, ya que diversas circunstancias pueden enlentecer o interrumpir la curación. La observación de la evolución favorable de la enfermedad es otro de los motivos, aparte del cumplimiento y la detección precoz de la yatrogenia, por los que son necesarios los controles periódicos durante todo el tratamiento de la TB. La clínica inicial del enfermo suele desaparecer con pocas semanas de tratamiento: disminuyen pronto los síntomas respiratorios y la fiebre y el enfermo empieza a tener más apetito y fuerza, ganando progresivamente peso. En algunos casos se produce una persistencia de la fiebre que puede durar muchas semanas e incluso meses, y que hacen temer un fracaso terapéutico; sólo es esta la causa en un pequeño número de casos en que hay incumplimiento del tratamiento o la pauta terapéutica es ineficaz por la presencia de resistencias inicialmente desconocidas. En la mayoría de enfermos la persistencia de la fiebre se debe a otras causas: lesiones pulmonares muy extensas, sobreinfección por gérmenes inespecíficos, presencia de empiemas enquistados o de otros focos tuberculosos extrapulmonares, asociación de una neoplasia o una enfermedad sistémica o

Tuberculosis y micobacteriosis

Sospecha clínica o radiológica

PPD

3 baciloscopias en esputo espontáneo o inducido

Positiva

Negativa o ausencia de muestras

Tratamiento

Radiología y clínica muy sospechosas, riesgo epidemiológico y PPD positiva

Menos de 20 años 3 baciloscopias ó 3 aspirados

Más de 20 años BF (BAS y LBA) y 3 esputos posteriores

Ausencia de factores de alta sospecha

Más de 20 años

Menos de 20 años

BF (BAS, LBA)

Tratamiento

Sin tratamiento. Buscar otras enfermedades y esperar cultivos

Cultivo

Cultivo

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Acabar tratamiento

Acabar tratamiento y descartar otras enfermedades

Tratamiento

Controles periódicos

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la tuberculosis pulmonar. BAS, broncoaspirado; BF, broncofibroscopia; LBA, lavado broncoalveolar.

fiebre secundaria a hipersensibilidad a alguno de los fármacos antituberculosos. Deben investigarse y corregirse estas causas, y evitar, si no es necesario, la retirada y modificación de la pauta terapéutica. La presencia de algún esputo hemoptoico en enfermos con lesiones cavitadas con evolución favorable no debe preocupar, y general-

mente no se precisan nuevas exploraciones. El dolor pleurítico leve suele persistir muchos meses en los pacientes con afectación pleural y sólo requiere analgesia suave y tranquilizar a los pacientes. En muchas escrófulas persiste la supuración a lo largo de los meses y en raras ocasiones es precisa la intervención quirúrgica sobre la zona. 905

Infecciones respiratorias

Debe controlarse la evolución microbiológica mediante el estudio periódico de los esputos, en los pacientes de los que se pueden recoger. Con los actuales esquemas terapéuticos con rifampicina, isoniacida y pirazinamida, la negativización es muy rápida y la mayoría de enfermos dejan de contagiar a las 3 semanas del inicio del tratamiento8. En enfermos con lesiones extensas y gran cantidad de bacilos, la negativización se produce entre 1 y 3 meses, aunque las posibilidades de contagiar a las 3 semanas de un tratamiento correcto con esos fármacos es mínima. Si a los 4 meses persiste la positividad de los cultivos debemos sospechar que se trata de un fracaso terapéutico. De todos modos, si hay una mejoría clínica y radiológica y el enfermo es buen cumplidor, la presencia de baciloscopias positivas o un único cultivo con pocas colonias al final del tratamiento, suele deberse a bacilos inviables o de escape o micobacterias ambientales no patógenas9. La curación radiológica es más lenta, incompleta e impredecible. A lo largo de un tratamiento exitoso podemos ir observando una evolución radiológica con una lenta desaparición de las lesiones inflamatorias, no destructivas: infiltrados, condensaciones alveolares y diseminaciones broncógenas, pero hay una persistencia de otras lesiones que han dañado de forma definitiva al parénquima. Esta lentitud en la curación radiológica hace innecesaria la práctica demasiado frecuente de radiografías de tórax durante el tratamiento. Por otra parte, en casos dudosos, tanto en el diagnóstico como en la evaluación final, puede ser necesario realizar una TAC para conocer mejor las lesiones anatómicas. Un número importante de enfermos diagnosticados precozmente, con infiltrados pequeños sin cavitación o con pleuritis, quedan sin anomalías radiológicas o con mínimas cicatrices lineales o nodulillares en parénquima o con engrosamientos o pequeñas sinequias pleurales, que no les producirán ningún problema físico durante el resto de su vida. Desgraciadamente hoy en día en nuestro país todavía observamos pacientes con TB pulmonar o extrapulmonar curada, pero en los que quedan cicatrices más o menos extensas. Cuando hay lesiones ulceradas o nodula906

res, suelen quedar cicatrices que con los años se pueden calcificar, y ocasionalmente pueden mantenerse las cavitaciones con paredes finas o gruesas. Si las lesiones iniciales son más extensas, con retracción y pérdida de volumen, las cicatrices persisten con graves modificaciones anatómicas y funcionales, que van a condicionar la aparición de diversas complicaciones a lo largo de la vida, que pueden llevar a la invalidez o a situaciones de riesgo vital. Es importante tener documentadas las lesiones residuales, ya que, a lo largo de la vida del paciente, otros médicos efectuarán exploraciones radiológicas que pueden hacer sospechar erróneamente una recaída de la enfermedad u otros diagnósticos alternativos. Existe el riesgo de que se efectúen nuevas exploraciones invasivas o tratamientos innecesarios. Las adenopatías mediastínicas, lesiones endobronquiales o zonas fibróticas con pérdida de volumen, suelen generar la aparición de atelectasias persistentes, síndromes de lóbulo medio o língula o bronquiectasias, con las consiguientes complicaciones: hemoptisis, broncorrea, neumonías de lenta resolución, etc. La persistencia de cavernas o de zonas fibrosas extensas con cavitaciones pueden provocar la aparición de hemoptisis, la colonización por micetomas o la implantación de un «carcinoma sobre cicatriz». Las paquipleuritis extensas y las cicatrices uni o bilaterales en forma de fibrotórax secundarias a formas de tuberculosis muy extensas y destructivas, producen una alteración importante de la función pulmonar y de los gases sanguíneos. Se desarrolla una situación de invalidez progresiva con insuficiencia respiratoria y es una de las causas más frecuentes en las que se indica la instauración de oxigenoterapia domiciliaria o de ventilación mecánica en enfermos con trastornos funcionales restrictivos. Los empiemas tuberculosos con fístulas broncopleurales o pleurocutáneas que persisten durante años, provocan infecciones repetidas por otros gérmenes, insuficiencia respiratoria o amiloidosis. También las tuberculosis extrapulmonares dejan con frecuencia secuelas importantes, muchas veces irreversibles.

Tuberculosis y micobacteriosis

3. TRATAMIENTO 3.1. Tratamiento de la enfermedad tuberculosa inicial

Del conocimiento de la patogenia de la enfermedad y de los mecanismos de contagio se desprende la necesidad de abordar el tratamiento de la tuberculosis con una estrategia compleja y también muy distinta a la de otras infecciones, que incluye: – Medidas de aislamiento que impidan la transmisión del bacilo y eviten la infección de la población sana. – Tratamiento precoz y eficaz de la enfermedad para curar al enfermo antes de que transmita la enfermedad a su entorno y perpetúe la presencia de la TB en la sociedad. – Localización de los contactos que puedan infectarse o enfermar. – Tratamiento preventivo que destruya los bacilos que provocan la infección y así evitar la evolución hacia la enfermedad. Cuando en los años 40 y 50 se descubrieron los primeros medicamentos con actividad antituberculosa, se empezaron a utilizar en monoterapia y, a pesar de una mejoría inicial, a los pocos meses volvía a aparecer la enfermedad y el medicamento había perdido su actividad, ya que el germen había desarrollado una resistencia irreversible10. También se observó que si se administraban 2 ó 3 medicamentos juntos pero durante un período de tiempo de unas pocas semanas, se producía un gran número de recaídas. Estas observaciones empíricas permitieron conocer las íntimas bases bacteriológicas: las características de crecimiento lento e intermitente, la localización intracelular y la existencia de un pequeño número de bacilos con resistencia natural a los medicamentos antituberculosos. Todo ello sentó los principios generales de la terapéutica de esta enfermedad, que es la utilización de un mínimo de 3 fármacos simultáneos durante un tiempo mínimo de 6 meses. El tratamiento actual de la tuberculosis inicial o nunca tratada se rige por las bases bacteriológicas y por los numerosos ensayos terapéuticos controlados realizados durante más de 20 años por diversas sociedades científicas

y organizaciones sanitarias internacionales. Se considera que un régimen terapéutico es utilizable cuando consigue curar a más del 95% de los enfermos y ocasiona menos del 5% de intolerancias graves que obliguen a su modificación11. Aunque no existe un esquema ideal, el mejor tratamiento será aquel que tenga un alto poder bactericida y esterilizante con bajo número de recidivas, buena aceptación y tolerancia, así como pocos efectos secundarios, lo que facilitará el cumplimiento y evitará los fracasos. Además, no debería tener un coste muy elevado para que pueda ser utilizado incluso en países con bajo poder adquisitivo. Los esquemas de tratamiento que reúnen casi todos los requisitos favorables, y por tanto han sido recomendados universalmente, son los de 6 meses de duración: 2 meses con rifampicina (R), isoniacida (H), pirazinamida (Z) y etambutol (E), seguidos de 4 meses con R y H (2RHZE/4RH) y en los colectivos o zonas geográficas con tasas de resistencias primarias a los 3 fármacos menores del 5%, puede eludirse la utilización de E, siendo la pauta aconsejada: 2 meses con R, H y Z, seguidos de 4 meses con R y H (2RHZ/4RH)12-14. Sólo cuando se identifique el germen como M. tuberculosis sensible, se podrá retirar el E y a los 2 meses la Z (Tablas III y IV). Hay otras pautas alternativas en la TB inicial que pueden incluir la estreptomicina (S), igualmente eficaces pero con mayor incomodidad para el enfermo: 2RHZS/4RH, 2RHE/ 7RH y 2RHZE/10RHZ, que se utilizarán en casos en que no se puede incluir Z o E por el riesgo de efectos secundarios15-17. El tratamiento de la tuberculosis es largo y complejo. Aunque contamos con medicamentos que pueden curar en teoría al 100% de los enfermos, numerosos problemas impiden alcanzar esta meta. Los problemas que pueden aparecer y que dificultan la curación de los enfermos son: – Instauración de pautas incorrectas o errores en las prescripciones. – Existencia de resistencias primarias o secundarias a los fármacos habituales. – Intolerancia, yatrogenia o interacciones. – Irregularidades o abandono de la medicación por parte del enfermo. 907

Infecciones respiratorias

TABLA III Tratamientos de las tuberculosis iniciales

En aquellos pacientes que no han recibido nunca medicación antituberculosa, se recomiendan las pautas terapéuticas siguientes (siempre hay que hacer antibiograma): Tratamiento inicial (niños y adultos) (pulmonar y extrapulmonar)

2RHZE/4RH*

Si no hay sospecha de resistencias primarias y la baciloscopia es negativa

2RHZ/4RH

Tratamientos iniciales alternativos

2RHZS/4RH 2RHE/7RH

Tratamiento intermitente

1RHZ/5R2H2 2RHZ/4R2H2

Tratamiento inicial. Situaciones especiales (gota, hepatopatías graves)

2RHE/7RH

Tratamiento inicial (meningitis y tuberculomas cerebrales)

2RHZE/10RHZ

* Cuando el antibiograma demuestra sensibilidad a todos los fármacos, se retira el etambutol (E).

TABLA IV Fármacos y dosis en el tratamiento de la tuberculosis

Régimen Peso corporal

Diario

Intermitente

< 40 kg

40 a 90 kg

> 90 kg (peso ideal)

Fármacos Rifampicina (R)

10 mg/kg

600 mg

600 mg

10 mg/kg (máximo 600 mg)

Isoniacida (H)

5-7 mg/kg

300 mg

450 mg

15 mg/kg (máximo 900 mg)

Pirazinamida (Z)

25-30 mg/kg (máximo 2.500 mg)

60 mg/kg (máximo 4.000 mg)

Etambutol (E)

25 mg/kg* (máximo 2.000 mg)

50 mg/kg (máximo 3.000 mg)

750 mg**

25 mg/kg (máximo 1.000 mg)

Estreptomicina (S)

15 mg/kg

* Al inicio del 3.er mes de tratamiento: 15 mg/kg. ** Menores de 50 años de más de 50 kg de peso: 1.000 mg/día. Siempre que sea posible, conviene administrar las preparaciones farmacéuticas que contienen dos, tres o cuatro de los medicamentos antituberculosos en un comprimido, ya que se impide el tratamiento con un solo fármaco (monoterapia) y se favorece el cumplimiento correcto.

908

Tuberculosis y micobacteriosis

– Problemas en la absorción o biodisponibilidad de los fármacos. – Comorbilidades o inmunodeficiencias de los enfermos. – Dificultades para obtener los medicamentos por problemas de precio, desabastecimiento, etc., en los países subdesarrollados17. 3.2. Tratamiento en situaciones especiales 3.2.1. Tratamiento de la tuberculosis en los VIH y SIDA

Se intentará utilizar las mismas pautas de tratamiento, aunque hay un mayor riesgo de incumplimiento y son más frecuentes las reacciones paradójicas, las yatrogenias y las interacciones. Deben ser controlados por expertos en la utilización de los fármacos para ambas enfermedades. Las rifampicinas (R y rifabutina, Rb) interaccionan con algunos fármacos utilizados en los actuales tratamientos de alta eficacia contra el SIDA. En estos casos baja el nivel sérico de las antiproteasas, lo que disminuye su efectividad antivírica y puede crear resistencias. Por otra parte, el nivel sérico de la rifampicina puede subir de 2 a 3 veces, aumentando su toxicidad. Se han establecido varias estrategias de tratamiento de la TB en los VIH positivos:

pre es resistente a Z. Tratamiento aconsejado: 9-12RHE. 3.2.3. Embarazo y lactancia

Hay una gran experiencia en administrar R, H y E durante el embarazo y la lactancia, sin efectos tóxicos para la madre y el feto. Con la pirazinamida hay menos experiencia, aunque ha empezado a ser aceptada su toma durante el embarazo. Sólo deben evitarse por su efecto teratógeno la S y los demás aminoglucósidos, así como la protionamida. Tratamientos aconsejados: preferentemente 2RHE/7RH, aunque también puede emplearse 2RHZ/6RH. Durante la lactancia no es preciso modificar las pautas habituales, ya que los niveles alcanzados en la leche materna son mínimos y no actúan como tratamiento ni causan efectos indeseables en el lactante. 3.2.4. Insuficiencia renal

Pueden utilizarse las pautas con R, H y Z, aunque en los enfermos con aclaramiento de creatinina bajo deben ajustarse las dosis e intervalos de administración de H y Z, pero no los de R. Han de evitarse o monitorizar muy estrictamente cuando se usen S, E y los fármacos de segunda línea. La medicación debe administrarse siempre después de las sesiones de diálisis. 3.2.5. Utilización de corticosteroides

a) Administrar sólo antirretrovirales que no interacciones con las rifampicinas. b) Si se administran otros antirretrovirales: no utilizar R y seguir una pauta de 2HZE/16HZ. c) Aplazar el tratamiento del SIDA hasta suprimir la R. Tratamiento con: 2RHZE/7RH 2RHZE/10HZ d) Dar tratamiento antirretroviral con pocas interacciones con las rifampicinas y utilizar una pauta con Rifabutina a mitad de dosis (150 mg/día): 2RbHZE/7RbH18. 3.2.2. Enfermedad por M. bovis

Afecta casi siempre a personas en contacto con ganado bovino o sus derivados: veterinarios, vaqueros, matarifes, jardineros, etc. Siem-

Sólo se recomienda administrarlos: – A los pacientes muy graves con formas de tuberculosis muy extensas y diseminadas. – Para controlar las reacciones de hipersensibilidad debidas a algún medicamento antituberculoso. – En la meningitis con hipertensión endocraneal y con déficit neurológico. – Muy excepcionalmente en algunos casos de pleuritis, pericarditis, peritonitis, uveítis y formas miliares con mala evolución y posibilidades de complicaciones o secuelas importantes. – En algunas formas ganglionares intratorácicas en niños. – En las estenosis ureterales y de trompas de Falopio. 909

Infecciones respiratorias

La dosis aconsejada es de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona durante 1 mes, disminuyendo progresivamente la dosis hasta retirarlos a los dos meses. 3.3. Retratamientos

En los pacientes tuberculosos que presentan resistencia a uno o varios fármacos o toxicidad grave que impida utilizar alguno de los medicamentos básicos, hemos de realizar un retratamiento con fármacos de segunda línea. Las pautas se escogerán teniendo en cuenta la historia terapéutica previa y los resultados del antibiograma, que en nuestro país debe realizarse de forma sistemática. En los enfermos con resistencia a la H, que es la más frecuente, se utilizarán pautas de 12 meses del tipo de 2REZ/10RE. En las monorresistencias a R, la duración será de 12 a 18 meses: 2HEZ/10 ó 16HE. En la resistencia a Z, la duración será de 9 meses: 2RHE/7RH, y en la multirresistencia que incluye R y H, la pauta será parecida a 6EZOx/12 ó 18EZ. Algunas veces estos esquemas de retratamiento han de utilizarse en enfermos sin resistencias pero que no pueden utilizar las pautas cortas habituales por toxicidad o interacciones. En realidad, las pautas deben individualizarse siempre, incluyendo los fármacos más potentes y menos tóxicos y molestos que conserven la sensibilidad. Hay que tener en cuenta que son medicamentos menos eficaces y más tóxicos y que la duración será más larga (de 12 a 24 meses) y el cumplimiento más difícil, por lo que siempre se debe hacer con supervisión y en centros muy especializados19,20. Las indicaciones de los retratamientos son: a) Fracaso: Actualmente es raro y aparece en pacientes que siguen de forma inadecuada el tratamiento. Se puede presentar de dos formas: 1. Persistencia de los cultivos con el mismo número de colonias tras 4 meses de tratamiento, generalmente sin mejoría clínico-radiológica. 2. Reaparición de 2 ó más cultivos positivos con un número creciente de colonias después de haberse negativizado y 910

haber mejorado el enfermo clínica y radiológicamente. Es una situación, por tanto, de resistencia a todos los fármacos usados, por lo que debe instaurarse un retratamiento con 3 fármacos nunca utilizados previamente. b) Recaída: Se produce cuando reaparecen dos o más cultivos positivos junto con manifestaciones clínicas y radiológicas meses o años después de finalizado el tratamiento. Cuando el tratamiento se hizo correctamente, no suele haber resistencias y puede instaurarse la misma pauta con una duración más prolongada (9-12 meses). Cuando el tratamiento fue irregular, debe iniciarse un retratamiento, de manera que la nueva pauta no incluya los medicamentos que, de forma descubierta o encubierta, se tomaron solos o en pauta doble (la forma encubierta es asociar un medicamento efectivo con otro inefectivo: la pauta es doble, pero la acción terapéutica la hace un solo fármaco). c) Antecedentes de tratamiento con un solo medicamento: Se produce cuando un enfermo al que se diagnostica tuberculosis tiene antecedentes de haber recibido tratamiento con un sólo medicamento efectivo. Lógicamente, el retratamiento deberá excluir este fármaco. d) Toxicidad grave: Se produce cuando aparece algún efecto tóxico grave y persistente durante el tratamiento inicial, que obliga a prescindir definitivamente del fármaco causante. Se utilizan pautas distintas a las recomendadas en la tuberculosis inicial. Son combinaciones atípicas de RHZE o que incluyen medicamentos llamados «menores»: estreptomicina, capreomicina, protionamide, cicloserina, ofloxacino o ciprofloxacino, clofazimina, rifabutina, etc. (Tabla V). Los retratamientos deben seguir unas recomendaciones muy estrictas, ya que muchas veces son la última oportunidad de curar al enfermo, además de que se utilizan medicamentos con muchas interacciones y efectos secundarios. Las recomendaciones son las siguientes: – Los retratamientos deben ser indicados y controlados por expertos en tuberculosis.

Tuberculosis y micobacteriosis

TABLA V Fármacos menores o de segunda línea y dosis en el tratamiento de la tuberculosis

Régimen Peso corporal

Diario < 40 kg

40 a 90 kg

> 90kg

Fármaco Protionamida (Pt)

15 mg/kg/día (máximo 500 mg)

750 mg

1.000 mg

Cicloserina (Cs)

15 mg/kg/día (máximo 500 mg)

750 mg

1.000 mg

Capreomicina (Cm)

15 mg/kg/día (máximo 500 mg)

750 mg*

1.000 mg

Ofloxazino (Ox)

?

800 mg

800 mg

Ciprofloxacino (Cx)

?

1.500 mg

1.500 mg

Clofacimina (Cf)

100 mg

200 mg

200 mg

Rifabutina (Rb)

?

300 mg

450 mg

Moxifloxacino (Mx)

?

400 mg

400 mg

*

Menores de 50 años de más de 50 kg de peso: 1.000 mg.

– Si se fracasa con una pauta, nunca se debe añadir un medicamento nuevo a la pauta ineficaz. – Siempre se solicitará antibiograma, que ayudará a establecer la nueva pauta terapéutica. – Se supervisará estrictamente el retratamiento, ya que a veces puede fracasar y presenta con frecuencia efectos tóxicos. – Con estas pautas, la negativización de los esputos es más lenta, por lo que se mantiene la posibilidad de contagio hasta la negativización del esputo. – En los retratamientos en pacientes VIH positivos no puede utilizarse cicloserina ni tiacetazona, ya que los efectos tóxicos son especialmente graves y frecuentes. – La duración de los retratamientos es más prolongada y se rige por las siguientes normas: • No se puede retirar los fármacos de la fase inicial hasta que las baciloscopias sean negativas.

• Las pautas sin Z nunca duran menos de 9 meses. • Las pautas sin H nunca duran menos de 12 meses. • Las pautas sin R nunca duran menos de 12-18 meses. 3.4. Problemas durante el tratamiento

El tratamiento de la TB es largo, incluye varios fármacos potencialmente tóxicos y para que sea eficaz debe hacerse de forma regular y sin interrupciones. Por estos motivos el control debe ser estricto y aparecen numerosas incidencias que deben ser evaluadas y tratadas por equipos expertos. Los problemas más importantes que se plantean una vez instaurado un tratamiento correcto, son: 1) el cumplimiento y 2) la tolerancia, las interacciones y los efectos secundarios de los fármacos. 911

Infecciones respiratorias 3.4.1. Cumplimiento

Existen diversos sistemas para mejorar la adherencia al tratamiento y que se han utilizado según las posibilidades de los centros prescriptores y las características de los pacientes. Nunca debe indicarse un tratamiento sin organizar un sistema de controles periódicos por un médico experto y motivado o un centro especializado en el manejo de la TB. En muchos enfermos sería suficiente un sistema de controles quincenales, mensuales o bimensuales con información adecuada y medidas incentivadoras21,22, pero en un subgrupo de pacientes de especial riesgo de abandono precoz de la medicación, es preciso aplicar un sistema de tratamiento directamente observado (TDO), propugnado como clave en el manejo de la tuberculosis en los países en desarrollo por las organizaciones internacionales y nacionales de control de la enfermedad23. El TDO consiste en la administración de la medicación con la ingesta directamente observada por un sanitario o parasanitario. Puede hacerse en el hospital durante el ingreso del paciente, en un centro sanitario donde acude diariamente el enfermo o en el domicilio del paciente, donde es visitado diariamente por el sanitario. Debe recomendarse su uso cuando el incumplimiento es previsible o cuando el fracaso puede representar un grave impacto para la comunidad. En enfermos contagiosos que rechacen el TDO, debería procederse al TDO obligatorio en centro cerrado, ordenado por el juez teniendo en cuenta las responsabilidades y los riesgos sanitarios y sociales de estos casos excepcionales24. 3.4.2. Efectos secundarios de los fármacos antituberculosos

Los medicamentos antituberculosos producen en algunos casos una intolerancia digestiva inicial que puede inducir al abandono o cumplimiento irregular si no se toman medidas para solucionarla. Generalmente es suficiente con repartir la medicación en varias tomas durante unos días; en otros casos habría que añadir antiácidos, metoclopramida, cimetidina u omeprazol, convenientemente alejados unas horas de los antituberculosos para evitar interacciones, y manteniéndolos 912

durante un período corto de tiempo hasta conseguir la tolerancia; en casos más difíciles es preciso empezar la medicación por vía parenteral: R y H, junto con E o S. En todos los casos, todas estas medidas deben ser lo más breves posible, y hay que ir introduciendo progresivamente la toma habitual hasta conseguir en pocas semanas que toda la medicación se tome junta, media hora antes del desayuno. Los efectos secundarios de la medicación antituberculosa son frecuentes, sobre todo hepáticos y cutáneos. La toxicidad hepática es la más frecuente y peligrosa y puede ser producida por H, R, Z y protionamida (Pt)25. Cuando se presenta colestasis y/o ictericia hay que pensar que el fármaco responsable es la R, en cambio si hay citólisis los causantes pueden ser H y/o Z o Pt. La frecuencia y gravedad suelen aumentar con la edad, aunque las formas graves pueden aparecer en todas las edades y en cualquier momento del tratamiento. También aumenta cuando hay otros factores de riesgo hepático asociados: alcohol u otras drogas, hepatopatía o toma de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. En la toxicidad leve, que se presenta sin clínica y con un aumento de menos de 5 veces de las transaminasas o de 3 veces la fosfatasa alcalina, no se debe suprimir la medicación, sino aumentar la frecuencia de los controles clínicos y analíticos para detectar precozmente un posible empeoramiento. Los parámetros suelen normalizarse sin modificar el tratamiento. En la toxicidad grave, que se acompaña de clínica de hepatitis y elevación importante de la analítica, debe retirarse toda la medicación durante una semana o sustituirla por la «triada no hepatotóxica»: E, S y una quinolona o cicloserina (Cs), dependiendo de la densidad bacilar y del tiempo de tratamiento ya efectuado, y hay que repetir la analítica incluyendo la determinación de los virus de las hepatitis B y C. Cuando mejora la clínica y la analítica, se reintroduce progresivamente una pauta con fármacos de primera línea, averiguando siempre el fármaco causante y cambiándolo por otro no hepatotóxico26,27 (Fig. 2).

Tuberculosis y micobacteriosis

Clínica y/o aumento GOT > 5 veces y/o FA > 3 veces

Suspender tratamiento inicial y/o dar durante 1 semana tres medicamentos no hepatotóxicos: S, E y Cs o quinolonas

Reintroducir medicamentos iniciales uno a uno (asociados a 2 ó 3 no hepatotóxicos), empezando por el que tiene menos probabilidad de ser responsable

En casos de citólisis (GOT)

En casos de colostasis (FA)

R, E y S

H, S y E

1 semana y análisis

1 semana y análisis

R, E y Z

H, Z y E

1 semana y análisis

1 semana y análisis

H, Z y R

H, Z y R

Análisis

Análisis

a) Si en alguno de los escalones reaparece la clínica y/o elevación enzimática, sustituir definitivamente el medicamento recién instaurado por S o E. b) La rifampicina se reintroducirá siempre a dosis progresivas: 150, 300, 450 y 600 mg al día (en 4 días) para evitar reacciones inmunológicas graves: hemólisis, plaquetopenia, insuficiencia renal. c) En los pacientes con SIDA sustituir en la triada no hepatotóxica Cs por ofloxacino (SEOx en lugar de SECs). d) Si la hepatotoxicidad aparece en la fase de continuación (a partir de los 2 meses de tratamiento), dar como pauta no hepatotóxica: S y E. e) En la fase inicial se administrarán siempre 3 medicamentos y 2 en la continuación. ¡Nunca monoterapia!

Figura 2. Algoritmo del tratamiento de la hepatotoxicidad.

Las reacciones cutáneas leves con las características de acné, exantema o urticaria son frecuentes, sobre todo durante el primer mes, pero no precisan tratamiento o sólo con una cura tópica o con antihistamínicos remiten a las pocas semanas. Pocas veces las reacciones

de hipersensibilidad generalizadas requieren la retirada y sustitución temporal de los fármacos y la toma de corticosteroides. Otros efectos secundarios menos frecuentes son: la polineuritis por H, sobre todo en diabéticos, alcohólicos o embarazadas; la plaquetope913

Infecciones respiratorias

TABLA VI Efectos secundarios de los fármacos antituberculosos

Efecto secundario

Control

Isoniacida: Hepatitis Neuritis periférica Hipersensibilidad cutánea Elevación enzimas hepáticas

Bilirrubina Transaminasas GammaGT

Rifampicina: Hepatitis Colostasis Reacción febril Púrpura Náuseas Hemólisis Insuficiencia renal aguda

Hemograma Transaminasas Bilirrubina F. alcalinas GammaGT Urea/creatinina

Pirazinamida: Hepatotoxicidad Hiperuricemia Artralgias Rash cutáneo Fotosensibilidad

Transaminasas Ácido úrico Bilirrubina

Etambutol: Neuritis óptica Rash cutáneo

Revisión oftalmológica con test de Ishihara

Estreptomicina: Neuritis VIII par craneal Nefrotoxicidad Teratogenicidad

Función vestibular Urea/creatinina Audiometría

Capreomicina: Neuritis VIII par craneal Nefrotoxicidad Teratogenicidad

Función vestibular Urea/creatinina Audiometría

Protionamida: Molestias gastrointestinales Hepatotoxicidad Hipersensibilidad

Transaminasas

Cicloserina: Psicosis Alteraciones de la personalidad Rash cutáneo Convulsiones

Clínico

914

Tuberculosis y micobacteriosis

nia, hemólisis e insuficiencia renal aguda por R, cuando se reanuda su toma a dosis plena tras una interrupción; artralgias o fotosensibilidad por Z; neuritis óptica por E (Tabla VI). En todos los cambios sucesivos de medicación que se precisen para superar estas yatrogenias, debe seguirse estrictamente la norma de mantener una pauta de 3 fármacos durante la fase inicial del tratamiento y de 2 fármacos en la fase de continuación, evitando la monoterapia que podría provocar una selección de mutantes resistentes. Las interacciones de los fármacos antituberculosos con otros medicamentos son frecuentes y requieren a veces la monitorización y modificación de las dosis o el cambio, o bien de la pauta antituberculosa o de los fármacos utilizados para otras enfermedades. El medicamento más implicado es la R, que es un potente inductor del citocromo P450 de la pared intestinal y del hígado, por lo que puede aumentar la metabolización y reducir la vida media de muchos medicamentos (Tabla VII). Por otra parte, algunos medicamentos como antirretrovirales o macrólidos pueden aumentar las concentraciones de R y propiciar un aumento de los efectos secundarios. 4. ESTUDIO DE CONTACTOS

En los países desarrollados, la TB se transmite casi exclusivamente por vía aérea, ya que la pasteurización de la leche ha hecho desaparecer el contagio por vía digestiva. También son excepcionales las transmisiones maternofetal y por inoculación en accidentes de laboratorio. Por tanto, casi siempre son los bacilos contenidos en aerosoles expulsados por la tos, estornudos, respiración, etc., de un enfermo contagioso, los que penetran en las vías respiratorias de individuos sanos convivientes. De esta manera se prolonga la cadena epidemiológica y se perpetúa la enfermedad en la sociedad. Para romper esta cadena de transmisión de la enfermedad se considera de máximo interés, tras diagnosticar un nuevo caso de TB, hacer un estudio sistemático de las personas que conviven con él en el domicilio y en otros ámbitos en que se ha mantenido un contacto íntimo y continuado entre el enfermo contagioso y otras personas sanas28.

4.1. Identificación de individuos a estudiar

El estudio de contactos (EC) está indicado siempre, pero principalmente tras el diagnóstico de TB con baciloscopia positiva y debe iniciarse sin demoras. Es preciso planificar cuáles son los contactos a los que es necesario incluir en cada estudio, sin excluir individuos con riesgo, pero sin incluir un gran número de contactos esporádicos con un riesgo casi nulo. Para conseguir el máximo de eficacia hay que utilizar el sistema de círculos concéntricos, en cuyo centro se encuentra el caso índice o fuente: en el primer círculo se encuentran las personas de mayor riesgo, es decir, los convivientes con un contacto íntimo diario mayor de 6 horas, por los que se iniciará el estudio. El segundo círculo incluye a los contactos diarios de menos de 6 horas y el tercero a los contactos esporádicos, que sólo deben estudiarse si hay casos positivos en los 2 primeros círculos. Si en algún círculo se detecta la presencia de un nuevo caso bacilífero, debe iniciarse otra vez el sistema de círculos concéntricos. El EC debe realizarlo el mismo equipo sanitario que diagnostica y trata el caso índice. El estudio implicará a los individuos en contacto con el caso fuente durante el período sintomático o durante los tres meses precedentes al primer esputo o cultivo positivo. El estudio será realizado siempre en el ámbito familiar, que es donde existe el mayor riesgo de contagio y hay mayor rentabilidad. Los objetivos que se pretenden con esta forma de seguimiento son: a) descubrir casos ocultos de TB bacilífera; b) diagnóstico y tratamiento de los nuevos casos de enfermedad e infección tuberculosa; c) prevención de la infección en grupos de riesgo; d) prevención de la enfermedad en contactos con viraje tuberculínico; e) detección de microepidemias; y f) reconstruir la cadena de transmisión para identificar el caso índice y cortar la cadena epidemiológica29,30. 4.2. Fases del estudio

Debe comenzar tan pronto como se establezca el diagnóstico del caso índice. En la primera visita del contacto, se le abrirá una 915

Infecciones respiratorias

TABLA VII Interacciones de la rifampicina con otros fármacos y conducta a seguir

Fármaco

Opciones prioritarias

Dicumarina y warfarina

1. Utilizar otro anticoagulante u otro antituberculoso. 2. Aumentar la dosis de anticoagulante, con controles más frecuentes. 3. Peligro al interrumpir el tratamiento.

Anticonceptivos orales

Usar otro método anticonceptivo.

Corticosteroides

Aumentar las dosis de corticosteroides 2 ó 3 veces.

Digoxina

Monitorizar digoxinemia y aumentar la dosis si es preciso.

Quinidina

Monitorizar el control de arritmias y aumentar la dosis.

Metadona

Aumentar la dosis de metadona.

Sulfonilureas

1. Aumentar la dosis. 2. Si no se controla, administrar insulina.

Teofilina

Aumentar la dosis y monitorizar.

Ciclosporina y tacrólimus

1. No administrar rifampicina. 2. Aumentar la dosis y monitorizar.

Ketoconazol, itraconazol y voriconazol

1. Dejar transcurrir 12 h entre la toma de ambos fármacos. 2. Usar fluconazol aunque a mayores dosis. 3. Aumentar la dosis y monitorizar.

Bloqueadores beta

Puede necesitar un aumento de la dosis.

Anticonvulsivantes, fenitoína, lamotrigina

1. Cambiar fármaco antiepiléptico. 2. Aumentar la dosis y monitorizar.

Analgésicos

Puede necesitar aumento de dosis.

Benzodiacepinas

Puede necesitar aumento de dosis.

Claritromicina

1. Vigilar efectos secundarios hepáticos por aumento de niveles plasmáticos de R. 2. Sustituir por azitromicina.

Cloramfenicol, verapamil, antipirina, vitaminas D y K, cimetidina, disopiramida, sulfasalacina, carbamacepina, dapsona, trimetoprim, morfina, propranolol, tamoxifeno, nortriptilina, haloperidol, levotiroxina, nifedipina, diltiazem, enalapril, losartán, estatinas

Pueden necesitar un aumento de dosis, pero se necesitan más estudios.

Antirretrovirales

Valorar pautas alternativas por interacciones mutuas.

916

Tuberculosis y micobacteriosis

historia clínica mediante un protocolo perfectamente estructurado y a continuación será realizada la prueba de la tuberculina por personal entrenado. En la segunda consulta, a las 48-72 horas, se hará la lectura de dicha prueba y se clasificará a los contactos en no infectados (< 5 mm) e infectados (> 5 mm); a estos últimos se les solicitará una radiografía posteroanterior y lateral de tórax, para descartar enfermedad (Tabla VIII). Por tanto, las fases del estudio incluirán: 1. Valoración del caso fuente. 2. Selección y censado de los contactos a estudiar. Realización de historia clínica. 3. Prueba de la tuberculina lo más precozmente posible. 4. Radiografía de tórax a los tuberculín-positivos y contactos íntimos de bacilíferos. Descartar enfermedad. 5. Decidir quimioprofilaxis primaria o secundaria. 6. Seguimiento de los contactos no infectados. Segunda prueba de tuberculina a los 2 meses. 7. Descartar enfermedad tuberculosa a los convertores. 8. Retirada de quimioprofilaxis primaria a los no convertores.

9. Retirada de quimioprofilaxis secundaria a los 6 meses. 10. Cierre del estudio y evaluación global del mismo (Tabla IX). 5. QUIMIOPROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA

La quimioprofilaxis (QP) es el tratamiento que se da a las personas predispuestas para evitar la infección tuberculosa o el paso de infectado a enfermo. La quimioprofilaxis puede ser primaria (QPP), que se indica en contactos predispuestos pero antes de que se positivice la prueba tuberculínica, y secundaria (QPS) cuando ya es positiva la prueba tuberculínica, y que actualmente se ha empezado a denominar también tratamiento de la infección tuberculosa (TIT)31. Estos tratamientos son de gran utilidad para impedir la transmisión de la TB y están dirigidos preferentemente a las personas más expuestas, normalmente incluidas dentro de los colectivos con factores o situaciones de riesgo, que tienen mayores posibilidades de desarrollar la TB. En estos colectivos se diagnostican actualmente en torno al 40-50% de los nuevos casos de TB en España, por lo que está justifi-

TABLA VIII Estudio de contactos. Propuestas de estudio o tratamiento según PPD, radiografía de tórax y edad

PPD

Positivo

Negativo

Radiología

Normal

Anormal

Normal

Anormal

Edad < 25 años

Quimioprofilaxis

Ampliar estudio

Nuevo PPD a los 2 meses2

Ampliar estudio

> 25 años

Nada1

Ampliar estudio

Nada3

Ampliar estudio

1

Pacientes con conversión reciente y contactos de microepidemias con más de un caso de tuberculosis simultáneos: quimioprofilaxis sin límites de edad. 2 Si el caso índice tiene baciloscopia positiva: quimioprofilaxis primaria hasta la repetición del PPD a los 2 meses. Si sigue siendo negativo, suprimir la quimioprofilaxis. Si se ha positivizado y la nueva radiología de tórax es normal, completar la quimioprofilaxis secundaria. 3 En los contactos íntimos de pacientes bacilíferos repetir PPD a los 2 meses. Si es positivo practicar una radiografía de tórax e iniciar quimioprofilaxis o tratamiento.

917

Infecciones respiratorias

TABLA IX Indicaciones de quimioprofilaxis o tratamiento de la infección tuberculosa

Indicaciones prioritarias Infectados por el VIH Convertores Miembros de microepidemias familiares Silicosis Imágenes fibrosas residuales no tratadas Contactos con enfermos bacilíferos (niños y edades juveniles) Infectados menores de 20 años Trasplantes Otras inmunodepresiones graves Indicaciones a valorar individualmente Contactos con enfermos bacilíferos de otras edades Toxicómanos Alcoholismo Diabéticos Neoplasias Inmigrantes (previo cribaje) Tratamientos prolongados con corticosteroides o inmunodepresores Insuficiencia renal crónica. Hemodiálisis. Desnutrición: gastrectomía, síndromes de malabsorción y derivación intestinal Riesgo profesional: docentes y guarderías, sanitarios, trabajadores con grupos de riesgo (prisiones, asilos, centros de toxicomanía, etc.) Riesgo social: asilados, reclusos, albergues, psiquiátricos, etc.

cada la intensificación en los mismos de las medidas de prevención y control de la TB, incluidos el TIT y la QPP. La QP está indicada en los sujetos no infectados, con prueba de la tuberculina negativa, pero con elevado riesgo de infección por su contacto con enfermos bacilíferos, principalmente en el caso de niños, adolescentes y pacientes inmunodeprimidos. El fármaco utilizado normalmente es la isoniacida o hidracida (H) en dosis de entre 5 y 10 mg/kg/día, máximo 300 mg, durante 2-3 meses después de la interrupción del contacto o de la negativización de la baciloscopia, excepto si se comprueba, pasado este tiempo, una conversión de su reacción tuberculínica, en cuyo caso procedería completar una QPS tras descartar previamente la existencia de enfermedad activa. El TIT se realiza también habitualmente con H, a la misma dosis que la QPP, incluso en mujeres embarazadas y madres lactantes y logra eliminar la población bacilar latente que 918

alberga el infectado, que en determinadas circunstancias podría fácilmente activar su metabolismo y desencadenar la TB. El porcentaje de efectividad varía en proporción a las dosis administradas, considerándose la cifra óptima 270 dosis o 9 meses de pauta diaria. No obstante, teniendo en cuenta que el cumplimiento del tratamiento es superior y la yatrogenia es menor en la pauta de 6 meses, y que el tratamiento de la enfermedad también dura 6 meses, se recomiendan 180 dosis o 6 meses de pauta diaria. En situaciones especiales como coinfectados de TB y VIH o con lesiones fibrosas no tratadas, la duración aconsejable es de 9 a 12 meses32. Dado el pequeño porcentaje de sujetos infectados que llega a enfermar, el riesgo de yatrogenia, la duración del tratamiento y la relación coste/efectividad de la QP, esta medida de control de la transmisión de la TB no está indicada colectivamente en todos los infectados de la comunidad. Debe reservarse y diri-

Tuberculosis y micobacteriosis

girse exclusivamente a los inmunodeprimidos y otros infectados de mayor riesgo de enfermar o de transmitir la TB, e incluso en algunos de estos grupos debe valorarse individualmente teniendo en cuenta: edad, BCG, milímetros de induración, riesgo de exposición y, principalmente, la relación entre el beneficio de no enfermar y el riesgo de la toxicidad medicamentosa. La larga duración de la pauta TIT unida a la situación de asintomático del infectado, hace muy difícil lograr una buena adherencia al tratamiento, y son frecuentes los incumplimientos y abandonos que cuestionan el porcentaje de efectividad del mismo. Este grave inconveniente trata de evitarse desde hace unos 10 años con pautas más cortas que utilizan asociadamente dos fármacos y que han demostrado eficacia similar a la pauta larga de H. El esquema con: R en dosis de 10 mg/kg/día, máximo 600 mg, combinado con pirazinamida en dosis de 20-25 mg/kg/día, máximo 2.000 mg, durante dos meses (2RZ) había demostrado su eficacia, aunque ha sido desaconsejada últimamente por haberse constatado que en personas VIH negativas puede provocar efectos hepatotóxicos graves33. La pauta corta más utilizada en la ac-

tualidad es la que incluye R y H durante 3 meses (3RH), ya que con fármacos asociados es más fácil de cumplimentar y no tiene el riesgo yatrógeno de la anterior32 (Tabla X). Estas pautas cortas tienen su más clara indicación en los coinfectados TB/VIH y en los toxicómanos, a veces con el apoyo de programas de metadona, ya que son frecuentes incumplidores del tratamiento. También en pretrasplantes, contactos de inmigrantes, posibles resistencias a H, utilización de medicamentos inmunosupresores, corticosteroides, quimioterapia, inhibidores del TNF-alfa como el infliximab, etc. El TIT no debe realizarse nunca cuando hay sospecha de enfermedad tuberculosa, y se deberá valorar en las siguientes circunstancias: 1) hepatopatía activa; 2) si hay antecedentes de yatrogenia a los fármacos empleados; 3) si no hay garantía de seguimiento del tratamiento; 4) si no hay compromiso por parte del paciente de cumplimentarlo; y 5) si previamente ya se ha realizado correctamente un tratamiento de enfermedad o de infección, aunque podría valorarse individualmente la repetición del TIT en caso de fuerte sospecha de tratarse de una infección reciente.

TABLA X Pautas de quimioprofilaxis primaria y opciones de tratamiento de la infección tuberculosa

Quimioprofilaxis primaria Hidrazida durante 2-3 meses Tratamiento de la infección tuberculosa Hidracida, durante 6 a 9 meses Rifampicina, durante 4 meses Hidracida más rifampicina, durante 3 meses Tratamiento de la infección tuberculosa en fibróticos o en VIH positivos Hidracida durante 9 a 12 meses Rifampicina más pirazinamida, durante 2 meses Tratamiento de la infección tuberculosa en contactos de tuberculosis multirresistentes Pirazinamida más etambutol, durante 12 meses Pirazinamida más ofloxacino, durante 12 meses Controles frecuentes sin tratamiento

919

Infecciones respiratorias

Los problemas más importantes que pueden surgir durante el TIT son el abandono precoz y la toxicidad hepática que puede llegar a ser grave. Por tanto, es muy importante informar al paciente del riesgo y de la necesidad de que consulte rápidamente ante la presencia de síntomas de toxicidad. Para detectar precozmente la toxicidad y reforzar la adherencia al tratamiento es conveniente un control clínico al mes y luego cada dos meses, con determinaciones de enzimas hepáticas. Si se sospecha incumplimiento se aconseja, al igual que en el tratamiento de la enfermedad, un mayor control clínico, por lo cual las pautas autoadministradas deberían ser sustituidas por pautas de TIT supervisada semanal, intermitente bisemanal o incluso si fuera preciso directamente observada. En los contagios de enfermos multirresistentes se pueden dar pautas de Z + E o Z + ofloxacino (Ox) o no dar nada y realizar controles estrictos cada 3-6 meses durante al menos 2 años34. 6. VACUNACIÓN BCG

La vacuna BCG contiene bacilos vivos de Mycobacterium bovis atenuados. Esta vacuna no evita la infección tuberculosa ni protege al infectado. La protección que confiere consiste básicamente en evitar las complicaciones graves que pueden seguir a la primoinfección tuberculosa, como son la meningitis y la tuberculosis miliar. Después de más de 50 años de vacunación masiva en muchos países, la indicación de la BCG sigue siendo polémica. La causa de la misma reside en que su eficacia es muy variable, oscila entre 0 y 80%, en que no ha logrado modificar sustancialmente la epidemiología de la TB y en que interfiere con el valor predictivo de la prueba de la tuberculina. En general se acepta que la BCG no tiene indicación más que en los países en desarrollo que no disponen de otros medios para el control de la tuberculosis, y en los países desarrollados su empleo sólo se suele indicar de forma muy individualizada (Tabla XI). La vía usual de administración es la intradérmica mediante escarificación en la zona 920

deltoidea del brazo. Rara vez da lugar a complicaciones importantes31. 7. MICOBACTERIOSIS

Son las enfermedades producidas por micobacterias ambientales. Se excluyen las producidas por M. tuberculosis y M. bovis. Las micobacterias ambientales tienen una amplia difusión en la naturaleza: aguas, tierra, alimentos, etc. Aunque en los laboratorios se aíslan con frecuencia, sobre todo de muestras no estériles, muchas veces no son responsables de la enfermedad que se investiga. En los últimos años en los países desarrollados se ha registrado un aumento de aislamientos, con especies distintas según la zona geográfica. Este incremento es debido a la mejoría técnica de los laboratorios de micobacterias, al aumento de enfermos inmunodeprimidos por enfermedades o tratamientos y probablemente al hueco ecológico dejado por la disminución del M. tuberculosis. Como la decisión de iniciar el tratamiento significa empezar una terapéutica muy prolongada y potencialmente tóxica, es muy importante seguir unas normas diagnósticas estrictas, valorar la situación inmunológica del enfermo, el grado de afectación y la especie de micobacterias. Respecto al tipo de micobacterias, es clave conocer si son: especies habitual o raramente patógenas, de crecimiento rápido o lento y de fácil o difícil tratamiento.

TABLA XI Indicaciones BCG (sólo en PPD negativos)

Niños que vuelven a un país de alta incidencia Niños en contacto con bacilíferos incumplidores recalcitrantes Cooperantes que van al tercer mundo Sanitarios y cuidadores de tuberculosos multirresistentes

Tuberculosis y micobacteriosis

7.1. Criterios diagnósticos 7.1.1. Enfermos inmunocompetentes tengan o no lesiones broncopulmonares crónicas: bronquiectasias, cicatrices cavitadas, etc.

Deben cumplir los tres criterios siguientes: 1. Evidencia clínica y radiológica de enfermedad no explicable por otra etiología. 2. a) En muestra estéril (biopsia, líquido, etc.): un aislamiento. b) En muestra no estéril (esputos, etc.): aislamiento de una misma especie de micobacteria al menos 2 veces, y que se aísla de nuevo en muestras obtenidas como mínimo una semana más tarde. 3. Ausencia de Mycobacterium tuberculosis o bovis. 7.1.2. Enfermos inmunodeprimidos: SIDA, trasplantes, quimioterapias, tratamientos inmunosupresores potentes

Son suficientes para el diagnóstico la presencia de 2 aislamientos en cualquier muestra35-37. 7.2. Grados de afectación

1. 2. 3. 4. 5.

Aislamiento casual. Colonización transitoria. Micobacteriosis crónica o prolongada. Micobacteriosis progresiva. Micobacteriosis rápidamente progresiva.

7.3. Tratamiento

El antibiograma es sólo orientativo, ya que las micobacterias pueden ser resistentes a un medicamento exclusivamente in vitro. Por este motivo los tratamientos se basan en estudios previos, muchas veces no controlados y con series con escasos pacientes. 7.3.1. Especies de fácil tratamiento (tratar a partir del tercer grado de afectación)

– M. kansaii y M. xenopi: RHE, 12 meses. – Afectación cutánea por M. marinum: RE y doxiciclina o claritromicina, 12 meses. – Afectación cutánea por M. ulcerans: RES 2 meses y RE 10 meses. – M. szulgai: 2SRHE/10RHE.

7.3.2. Especies de difícil tratamiento

– M. avium-intracellulare, M. scrofulaceum, M. simiae, M. malmoense: Grado 1: No requiere tratamiento. Grado 2: Mejorar drenaje bronquial o de la zona afectada. Grado 3: RE y claritromicina o azitromicina, 12 meses tras cultivo (–). Grado 4: Extirpación quirúrgica si es posible. RE y claritromicina, añadiendo 1 o 2 fármacos durante 2-3 meses más según antibiograma y evolución; S, Cs, Pth, amikacina, ciprofloxacino o doxiciclina durante 12-24 meses. Grado 5: Extirpación quirúrgica si es posible. HES, rifabutina, clofacimina y claritromicina y modificar según evolución y antibiograma. – M. fortuitum, M. chelonei, M. abscessus (hacer estudios de sensibilidad): Grado 3: Claritromicina 1 g/día (oral) o doxiciclina 100 mg/día durante 6-12 meses. Grados 4 y 5: Claritromicina 1 g/día y Amikacina 15 mg/kg/día durante 12 meses, o cefoxitina 200 mg/kg o imipenem 700 mg durante 6-8 semanas. Modificar según evolución y antibiograma. – M. abscessus en fibrosis quística: Claritromicina 1 g/día (oral) durante 12 meses y amikacina o tobramicina parenteral durante 6-8 semanas y luego en aerosol hasta completar 12 meses. – Profilaxis: Enfermos con SIDA y con CD4 < 200. Claritromicina 500 mg/12 horas. Azitromicina 1.200 mg/semana. Rifabutina 300 mg/24 horas (uno de los 3 fármacos durante un tiempo indefinido).

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923

Sección VII 52

Micosis José Mensa Pueyo

1. INTRODUCCIÓN

Los hongos1 se diferencian de las bacterias porque tienen núcleo (son eucariotas), de las células vegetales porque carecen de clorofila y de las células de los animales por la presencia de ergosterol en lugar de colesterol en la membrana citoplasmática. El ergosterol es el lugar de acción de dos de las principales familias de antifúngicos: los azoles y los polienos. Otras características de interés de los hongos son la capacidad de producir esporas (o conidias) que facilitan su propagación, y la existencia de una pared rígida, por fuera de la membrana citoplasmática, compuesta por peptidomananos, glucano y quitina. Atendiendo a su morfología, los hongos pueden clasificarse en dos grandes grupos (Fig. 1): 1) el de las levaduras u hongos unicelulares, en el que se incluyen especies de Candida, Cryptococcus y Pneumocystis entre otras, y 2) el de los mohos u hongos pluricelulares que crecen formando filamentos ramificados denominados hifas. Las hifas pueden tener septos que separan cada una de sus células, como es el caso de Aspergillus spp, Fusarium spp o Scedosporium spp, o ser aseptadas, como en el caso de los mucorales. Otra característica eventualmente útil para identificar el hongo es la presencia de pigmento en la pared de las hifas (hongos pig-

mentados o dematiáceos). Curvularia, Alternaria y Bipolaris, entre otros, son especies de hongos pigmentados. Algunos hongos crecen como mohos en su hábitat natural y en cultivos a 25-30 ºC y como levaduras en los tejidos a 35-37 °C (hongos dimórficos). Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Paracoccidioides brasilienses, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii son hongos dimórficos. Coccidioides immitis es también un hongo dimórfico pero en lugar de levaduras, en los tejidos forma esférulas llenas de endosporas que al ser liberadas diseminan la infección y originan a su vez nuevas esférulas. El cambio morfológico de C. immitis no depende sólo de variaciones de temperatura. Excepto S. schenckii, el resto de hongos dimórficos son endémicos en determinadas áreas geográficas de Estados Unidos y Latinoamérica y P. marneffei es endémico en el sudeste de Asia. Las esporas de los hongos permanecen suspendidas en el aire y, tras ser inhaladas, las de diámetro inferior a 5 micras pueden alcanzar los alveolos, donde son fagocitadas por los macrófagos. Las esporas de la mayoría de hongos son eliminadas por las células fagocíticas (macrófagos y neutrófilos) sin la contribución de una respuesta inmune específica. Sólo producen infección si el paciente sufre neutropenia intensa y prolongada o algún defecto grave de 925

Infecciones respiratorias

Levaduras (unicelulares)

Mohos (pluricelulares)

Hifas septadas

Candida* Cryptococcus# Pneumocystis ...

Hifas aseptadas

Sin pigmento

Con pigmento

Aspergillus Fusarium Scedosporium ...

Alternaria Curvularia Bipolaris ...

Oportunistas en situación de déficit de la actividad fagocítica

Dimórficos

Mucorales

Histoplasma** Coccidioides** Blastomyces** Paracoccidioides** Sporothrix Penicillium marnnefei**

Patógenos primarios (oportunistas en situación de déficit de la inmunidad celular)

Figura 1. Clasificación y enumeración de los hongos más importantes en patología respiratoria. *

Cándida es un hongo patógeno primario y un oportunista tanto en situaciones de déficit de inmunidad celular como de déficit de actividad fagocítica. # Cryptococcus es un patógeno primario y un oportunista en situaciones de déficit de inmunidad celular. ** Hongos endémicos en determinadas áreas geográficas.

la actividad fagocítica (dosis altas de corticosteroides, enfermedad granulomatosa crónica). Se trata de hongos oportunistas en situación de déficit de la actividad fagocítica. En cambio, las esporas de los hongos dimórficos una vez fagocitadas pueden germinar en el citoplasma celular, proliferar y diseminarse por vía linfática (aparición de adenopatías hiliares o mediastínicas) o hematógena. Su eliminación requiere el desarrollo de un clon de linfocitos T inmunes que a través de la producción de IL12 y gamma-interferón aumenten la actividad lítica del macrófago. La lesión histológica inicial, con exudado neutrofílico, evoluciona 926

hacia la formación de granulomas. Las levaduras de Cryptococcus spp, en su hábitat natural, no tienen cápsula y son suficientemente pequeñas como para alcanzar los alveolos al ser inhaladas. En los alveolos desarrollan una cápsula de polisacárido que impide la fagocitosis en ausencia de anticuerpos específicos. Tanto los hongos dimórficos como Cryptococcus pueden producir infección, en general leve y autolimitada, en personas previamente sanas. La gravedad de la infección depende de la intensidad de la exposición y del estado inmune del paciente. Además de la infección primaria (post-exposición), en caso de depre-

Micosis

sión de la inmunidad celular la infección puede a veces reactivarse a partir de focos latentes producidos varios años antes. Se trata de hongos patógenos primarios y oportunistas en situación de déficit de la inmunidad celular (SIDA, linfoma de Hodgkin, tratamiento con corticosteroides, tratamiento inmunosupresor en receptores de un trasplante). S. schenckii produce infección cutánea por inoculación directa y raramente es causa de infección pulmonar por inhalación de esporas. Candida spp causa infección superficial de las mucosas, especialmente en pacientes con déficit de la inmunidad celular e infección invasora en caso de neutropenia. Las infecciones fúngicas no son contagiosas y no se transmiten de persona a persona. El diagnóstico de una infección fúngica puede establecerse mediante: 1) el examen microscópico del esputo, secreciones respiratorias o biopsias de las lesiones, teñidas con blanco de calcoflúor, PAS, KOH, plata metenamina o hematoxilina-eosina; 2) el cultivo de las mismas muestras; 3) pruebas serológicas para detección de anticuerpos o antígenos del hongo, con técnicas de inmunodifusión (ID), fijación del complemento (FC), radioinmunoensayo (RIA), enzimoinmunoensayo (EIA) o aglutinación de partículas de látex, y 4) pruebas para detección de material genético. En caso de infección leve, tanto el examen directo como el cultivo suelen ser negativos. Algunos hongos tardan entre 2 y 4 semanas en crecer en los medios de cultivo. Excepto para los hongos endémicos, el hallazgo en secreciones respiratorias de cualquier otro hongo debe interpretarse con cautela, porque puede corresponder a una colonización bronquial o a una contaminación de la muestra. La patología pulmonar originada por hongos comprende: 1) la invasión del parénquima pulmonar, 2) el crecimiento en el interior de cavidades preformadas (micetoma) con escasa o nula invasión de las paredes, y 3) las reacciones de hipersensibilidad a antígenos de la pared del hongo. En el presente capítulo revisaremos las dos primeras situaciones producidas por los hongos más comunes. El diagnóstico y tratamiento de la infección por los diferentes hongos se expone en las Tablas I y II. Pneumocystis jiroveci se describe en otro capítulo.

2. CANDIDIASIS

Candida spp forma parte de la flora normal de las mucosas. El tratamiento antibiótico, los glucocorticoides y los defectos de la inmunidad celular favorecen su crecimiento y permiten la colonización amplia de aquellas mucosas que habitualmente no son estériles. La infección del parénquima pulmonar puede producirse, junto con la de otros órganos (riñones, bazo, retina), en el curso de una diseminación hematógena procedente de un catéter u otro foco, o por aspiración de secreciones de las vías respiratorias altas. Sin embargo, esta última posibilidad rara vez es causa de neumonía. La presentación clínica y la imagen radiológica de la neumonía por Candida son inespecíficas. Excepcionalmente se observa la aparición de endoftalmitis o de lesiones cutáneas que pueden sugerir el diagnóstico. El hallazgo de Candida en cultivos de secreciones de vías respiratorias bajas, incluso en muestras obtenidas con un catéter de doble luz o mediante lavado broncoalveolar, no deben considerarse, por sí mismas, diagnósticas de infección invasora. Habitualmente traducen la contaminación del broncoscopio a su paso por la orofaringe o la colonización asintomática de las vías bajas. El diagnóstico sólo puede establecerse con seguridad mediante el examen histopatológico de una biopsia. El tratamiento puede hacerse con caspofungina, 70 mg el primer día seguido de 50 mg/día; voriconazol, 400 mg/12 h; el primer día seguido de 200 mg/12 h; o anfotericina B, 0,7 mg/kg/día de la formulación convencional o 3-5 mg de una formulación lipídica. Si la evolución es favorable y la especie de Candida es sensible a fluconazol, a partir del 3.er-5.o día, el tratamiento puede completarse con fluconazol a dosis de 6-12 mg/kg/día. 3. HISTOPLASMOSIS

Histoplasma capsulatum crece en el suelo húmedo de cuevas y edificios abandonados en los que anidan aves y especialmente murciélagos. La infección2,3,4,5 es asintomática y autolimitada en la mayoría de casos, especialmente cuando la exposición ha sido de escasa importan927

Infecciones respiratorias

TABLA I Diagnóstico de las infecciones pulmonares producidas por hongos dimórficos endémicos

Histoplasma capsulatum

Coccidioides immitis

Blastomyces dermatitidis

Paracoccidioides brasiliensis

Cultivo de secreciones respiratorias, sangre o médula ósea (en caso de infección diseminada)

Presencia de esférulas en secreciones respiratorias y preparaciones histológicas. Aislamiento en cultivos de secreción respiratoria, sangre u orina

Cultivo y examen directo (con KOH o blanco de calcoflúor) de secreciones respiratorias, pus de una lesión cutánea o de una biopsia

Crecimiento en cultivos y detección en el examen directo de secreción respiratoria, material purulento o preparaciones histológicas

Detección de antígeno polisacárido en orina, LBA, LCR o suero. Positivo en caso de infección diseminada grave

No se dispone de pruebas para detección de antígenos

No se dispone de pruebas para detección de antígenos

Detección de antígenos. Posible reacción cruzada con Histoplasma

Serología. Positiva a partir de la 4.ª semana. Puede persistir varios años. Poco sensible en pacientes con inmunodepresión

Serología. La prueba de ID (identifica IgM) y FC (identifica IgG) son muy específicas. Un título * 1/16 en la prueba de FC sugiere infección diseminada. En caso de meningitis la FC es positiva en el LCR

La serología es poco sensible y poco específica

Serología. Posibles falsos positivos en caso de infección por otros hongos. Útil para seguir la respuesta al tratamiento

La prueba cutánea con histoplasmina no es útil para el diagnóstico de la infección aguda

La prueba con coccidioidina cutánea precede a la seropositividad, pero no distingue entre infección actual o pasada

No se dispone de pruebas cutáneas comercializadas

No se dispone de pruebas cutáneas comercializadas

FC, fijación del complemento; ID, inmunodifusión; LBA, lavado broncoalveolar; LCR, líquido cefalorraquídeo.

cia. En caso de exposición intensa, al cabo de 2-4 semanas el paciente presenta fiebre, afección del estado general, tos no productiva y dolor retroesternal. En la radiografía de tórax pueden observarse uno o varios infiltrados de 1-4 cm de diámetro con posibles adenopatías hiliares o mediastínicas ipsilaterales. Ocasionalmente, si la exposición fue importante, 928

aparecen múltiples infiltrados o un patrón miliar con insuficiencia respiratoria. Los casos menos graves evolucionan favorablemente y en el curso de 2-4 meses las lesiones desaparecen y/o se calcifican. Eventualmente, las adenopatías calcificadas erosionan con el tiempo la pared bronquial y pueden causar hemoptisis y obstrucción bronquial. Durante la fase aguda

Micosis

TABLA II Tratamiento de las infecciones fúngicas5,7,9,12,14,19,20

Hongo

Tratamiento antifúngico

Comentarios

Histoplasma capsulatum

Anfotericina B 0,7-1 mg/kg/día* seguido de itraconazol 200-400 mg/día de la solución oral, hasta completar 3 meses en la infección pulmonar aguda y 12-24 meses en la infección diseminada y la pulmonar crónica. Es recomendable prolongar el tratamiento hasta que la concentración de Ag en sangre y orina sea ) 4 U.

En las forma menos graves y en el paciente inmunocompetente el tratamiento puede iniciarse con itraconazol (fluconazol 400-800 mg/día es menos eficaz). En caso de insuficiencia respiratoria, mediastinitis granulomatosa o pericarditis puede resultar beneficiosa la adición de corticosteroides.

Coccidioides immitis

Itraconazol 400 mg/día de la solución oral o fluconazol 400-800 mg/día. En caso de infección grave puede añadirse anfotericina B desoxicolato, 0,6 mg/kg/día i.v. * hasta la mejoría clínica. El tratamiento se mantiene durante 1-2 años (mientras el título de FC sea * 1/4). En caso de meningitis, fluconazol 800 mg/día y eventualmente anfotericina B intratecal.

La neumonía leve en el paciente inmunocompetente y los nódulos no requieren tratamiento antifúngico. El riesgo de recidiva al retirar el tratamiento se acerca al 80%, en caso de meningitis, por lo que se recomienda mantenerlo de por vida. Considerar el tratamiento con interferón gamma en caso de inmunodepresión importante.

Blastomyces dermatitides

Formas graves, con afectación meníngea o en el paciente inmunodeprimido: anfotericina B 0,7-1 mg/kg/día* hasta una dosis total de 1-2 g, seguido de itraconazol 200-400 mg de la solución oral hasta completar 12 meses. Resto de situaciones: itraconazol 200 mg de la solución oral durante un mínimo de 6 meses.

Fluconazol en dosis de 600800 mg/día puede emplearse en pacientes que no toleran o no absorben el itraconazol y en el tratamiento de la meningitis a continuación de la anfotericina B.

Paracoccidioides brasiliensis

Itraconazol 100-200 mg/día durante 6 meses. En formas graves el tratamiento puede iniciarse con anfotericina B 0,7 mg/kg/día*.

Ketoconazol 200-400 mg/día, fluconazol 400 mg/día y cotrimoxazol durante un mínimo de 12 meses, son alternativas en general menos eficaces. (Continúa)

929

Infecciones respiratorias

TABLA II Tratamiento de las infecciones fúngicas5,7,9,12,14,19,20 (Continuación)

Hongo

Tratamiento antifúngico

Comentarios

Cryptococcus neoformans

Paciente inmunocompetente con afectación pulmonar aislada y sintomática, fluconazol 200-400 mg/día, 3-6 meses o itraconazol 200-400 mg/día 6-12 meses. En formas graves o con meningitis anfotericina Bdesoxicolato 0,7 mg/kg/día i.v.* junto con flucitosina 100 mg/kg/día. Es conveniente practicar una punción lumbar a las dos semanas de tratamiento para confirmar la esterilidad del LCR. Si el cultivo persiste positivo, debe mantenerse el tratamiento por vía parenteral, de lo contrario puede sustituirse por fluconazol 400-800 mg/día, hasta completar 10 semanas. Una alternativa es la asociación de fluconazol 400-800 mg/día con flucitosina durante 10 semanas. En el paciente inmunodeprimido es necesario prolongar el tratamiento con fluconazol 200 mg/día durante 6-12 meses o indefinidamente (si persiste inmunodepresión importante).

Debe descartarse siempre la existencia de meningitis subclínica. Si la presión del LCR es > 200 mm H2O debe extraerse LCR, con punciones lumbares diarias, hasta que la presión se estabilice por debajo de estas cifras. Si la presión inicial es superior a 400 mm H2O debe considerarse la colocación de un drenaje lumbar. De fracasar ambas medidas está indicada la colocación de una derivación ventrículo-peritoneal. Disminuir en lo posible el grado de inmunodepresión. Evitar dosis de prednisona (o equivalentes) iguales o superiores a 20 mg/kg. El título de antígeno de Cryptococcus en LCR elevado refleja la carga fúngica inicial y predice un mal pronóstico. Sin embargo, la monitorización del título de antígeno es poco útil para dirigir el tratamiento porque puede persistir elevado durante mucho tiempo a pesar de la evolución favorable.

Aspergillus spp

Voriconazol 6 mg/kg i.v. o caspofungina 50 mg/día i.v. o anfotericina B 1-1,5 mg/kg/día*. En pacientes receptores de un trasplante de precursores hematopoyéticos o de órgano sólido y en caso de afección cerebral, insuficiencia respiratoria o lesión pulmonar extensa o cavitada, es aconsejable el tratamiento con la asociación de caspofungina con voriconazol o anfotericina B. Si la evolución es favorable el tratamiento puede completarse por vía oral con voriconazol 200 mg/12 horas o, alternativamente, con la solución oral de itraconazol 200 mg/12 horas.

Considerar la exéresis quirúrgica de toda lesión única, próxima a los vasos hiliares o al pericardio, que curse con hemoptisis importante o recurrente o que no responda al tratamiento antifúngico. Reducir en lo posible el tratamiento inmunodepresor y considerar la administración de factores estimulantes de colonias (G-CSF, GM-CSF).

930

Micosis

TABLA II Tratamiento de las infecciones fúngicas5,7,9,12,14,19,20 (Continuación)

Hongo

Tratamiento antifúngico

Comentarios

Mucorales

Anfotericina B 1-1,5 mg/kg/día* durante un período mínimo de 6 semanas. Una vez controlada la infección considerar mantener el tratamiento indefinidamente (a días alternos o 3 días por semana) mientras persista la inmunodepresión.

Corrección de los factores predisponentes (hiperglucemia, acidosis metabólica) y de la inmunodepresión (disminuir dosis de glucocorticoides o administrar factores estimuladores de colonias según el caso). Desbridamiento quirúrgico de todo el tejido necrótico. Si es necesario en varias intervenciones.

* Anfotericina B desoxicolato puede sustituirse en todas las indicaciones por una dosis equivalente de una formulación lipídica FC, fijación del complemento; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos; LCR, líquido cefalorraquídeo.

de la infección los ganglios pueden aumentar de volumen, necrosarse y comprimir estructuras del mediastino (mediastinitis granulomatosa). Excepcionalmente la infección se disemina desde el comienzo o por reactivación, varios años después de la infección inicial. Suele tratarse de pacientes con defectos de la inmunidad celular, pero puede ocurrir también sin una causa aparente, especialmente en edades extremas. El cuadro clínico cursa con fiebre, infiltrados pulmonares, hepatomegalia, esplenomegalia, pancitopenia, afección de la mucosa del tubo digestivo (aparición de úlceras), piel, sistema nervioso central, médula ósea y glándulas suprarrenales, entre otras localizaciones menos frecuentes. Los pacientes con bronquitis crónica pueden sufrir una forma de infección de presentación clínica y radiológica similar a la tuberculosis. Se han descrito algunas manifestaciones clínicas de probable naturaleza inmune, como el desarrollo de pericarditis en respuesta a la infección de los ganglios mediastínicos y la aparición de artralgias, artritis y eritema nudoso que puede llevar a la confusión con una sarcoidosis. La fibrosis mediastínica es una complicación tardía que suele observarse en pacientes

de 20-40 años. Se trata de una respuesta cicatricial excesiva a una infección pasada (no activa), que causa obstrucción de estructuras mediastínicas con mayor frecuencia que la mediastinitis granulomatosa. En la Tabla I se comentan las pruebas útiles para establecer el diagnóstico. La mayoría de pacientes no requieren tratamiento antifúngico, porque la infección se autolimita. En casos de afectación pulmonar extensa, infección diseminada crónica, con insuficiencia respiratoria o mediastinitis granulomatosa, puede emplearse anfotericina B o itraconazol (Tabla II). 4. COCCIDIOIDOMICOSIS

Coccidioides immitis crece en la tierra del desierto de los estados fronterizos entre Estados Unidos y Méjico y en zonas de América Central y de Sudamérica. El período de incubación es de 1-3 semanas. La infección6,7 es asintomática en más del 50% de los casos. La edad avanzada, el sexo masculino, la diabetes, la inmunodepresión celular y el segundo y tercer trimestre del embarazo son factores de riesgo de desarrollo de enfermedad sintomática. Las 931

Infecciones respiratorias

manifestaciones clínicas abarcan desde formas leves que simulan una gripe a cuadros de neumonía grave con extensa afectación pulmonar. La neumonía, de presentación aguda o subaguda, cursa a menudo con la aparición de adenopatías hiliares o mediastínicas y con menor frecuencia con derrame pleural. Los pacientes pueden quejarse de artralgias. En un tercio de los casos se observa la aparición de exantema maculopapular y, más raramente, de eritema nudoso o multiforme. Puede hallarse eosinofilia en el hemograma. En torno al 1% de los casos el cuadro clínico persiste durante varios meses junto con la aparición de una imagen radiológica similar a la de la tuberculosis. A continuación del episodio agudo pueden quedar como secuelas nódulos o cavidades de paredes delgadas generalmente únicas y de menos de 5 cm de diámetro. La mayoría se cierran espontáneamente con el tiempo. Pero pueden infectarse, causar hemoptisis, albergar un micetoma (por el mismo C. immitis o por Aspergillus) o abrirse a la pleura y originar una fístula broncopleural con pioneumotórax. En pacientes con inmunodepresión celular o tras exposición intensa puede producirse una neumonía difusa, miliar o retículo-nodular. La infección puede diseminarse y metastatizar en cualquier lugar. Las localizaciones más frecuentes son la piel y el tejido celular subcutáneo, los huesos y articulaciones y las meninges. Las manifestaciones clínicas de las metástasis pueden aparecer cuando la infección pulmonar inicial se ha resuelto. La infección meníngea origina una meningitis linfocitaria crónica ocasionalmente con vasculitis. La presencia de eosinofilia en el líquido cefalorraquídeo (LCR) sugiere el diagnóstico. En las Tablas I y II se exponen respectivamente las pruebas para establecer el diagnóstico y las pautas de tratamiento. 5. BLASTOMICOSIS

Blastomyces dermatitides crece en materia orgánica en descomposición presente en el suelo, en áreas geográficas que coinciden en buena parte con las zonas de endemicidad de la histoplasmosis. El período de incubación varía entre 3 semanas y 3 meses. En la mayoría de los casos la in932

fección8,9 es asintomática. La infección respiratoria puede presentarse como una neumonía aguda similar a una neumonía bacteriana o con febrícula, tos y pérdida de peso, simulando una tuberculosis. La aparición de adenopatías hiliares o mediastínicas y el desarrollo de derrame pleural son posibles pero poco frecuentes. La infección puede diseminarse a la piel, los huesos, las meninges (meningitis subaguda o crónica similar a la tuberculosa), la faringe, la próstata y con menor frecuencia a otros órganos o tejidos. Ocasionalmente las lesiones extrapulmonares son la primera o única manifestación de la infección. Las pruebas diagnósticas y el tratamiento se exponen en las Tablas I y II. 6. PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

Paracoccidioides brasiliensis es un hongo endémico en regiones subtropicales húmedas de América Latina. La infección1,10 es más frecuente en el varón, en parte porque en la mujer los estrógenos inhiben el paso de la forma micelial a la forma patógena de levadura. Puede manifestarse como una neumonía aguda similar a la neumonía bacteriana, ocasionalmente con adenopatías hiliares y por lo general autolimitada. En personas jóvenes y en pacientes con depresión de la inmunidad celular la infección puede diseminarse por vía hematógena originando fiebre, leucocitosis con eosinofilia, adenopatías generalizadas que pueden fistulizar a la piel, úlceras cutáneas, lesiones semejantes al acné, hepatoesplenomegalia y focos de osteomielitis. En el adulto pueden observarse formas con afectación pulmonar de evolución crónica de predominio en lóbulos inferiores, aparición de úlceras en la mucosa orofaríngea y laríngea y afectación de las glándulas suprarrenales, entre otras localizaciones menos frecuentes. La curación de las lesiones a menudo causa una notable fibrosis. Las pruebas diagnósticas y el tratamiento se exponen en las Tablas I y II. 7. CRIPTOCOCOSIS

Se conocen dos variedades de Cryptococcus neoformans: C. neoformans var. neoformans, aislado en el suelo y en excrementos de palomas, y

Micosis

C. neoformans var. gatti, que se encuentra en los eucaliptos. El primero produce infección11,12 en pacientes inmunodeprimidos, en tanto que la variedad gatti, más patógena, infecta casi exclusivamente a personas inmunocompetentes. El 90% de casos de criptococosis se deben a C. neoformans var. neoformans y se observan en adultos. La infección es rara en los niños, con independencia de su estado inmunitario. La manifestación clínica más frecuente es el desarrollo de una meningoencefalitis, habitualmente de presentación subaguda o crónica, con pleocitosis mononuclear e hipoglucorraquia. La infección predomina en las meninges de la base y puede afectar a los nervios craneales, especialmente al III, IV y VI par. La obstrucción de las vellosidades aracnoideas origina hipertensión endocraneal e hidrocefalia. Al realizar la punción lumbar es necesario medir la presión del LCR. En el pulmón la lesión más frecuente es la aparición de uno o varios nódulos de base pleural y tamaño variable. El paciente puede estar asintomático o presentar fiebre y tos de intensidad moderada. Con menor frecuencia se observan imágenes de condensación alveolar con adenopatías hiliares o mediastínicas o se produce afectación pulmonar difusa con patrón radiológico retículo-nodular o miliar. En situaciones de inmunodepresión celular (especialmente en casos de SIDA) la infección puede diseminarse a la piel, la próstata y el tejido osteoarticular, entre otras localizaciones. El diagnóstico se establece al aislar el hongo en medios de cultivo rutinarios a partir del LCR, sangre, secreción respiratoria o biopsias de las lesiones, o por observación de la cápsula en el examen directo con tinciones apropiadas (tinta china, mucicarmina). En pacientes con meningitis la prueba para detección de antígeno polisacárido mediante aglutinación de partículas de látex es positiva en más del 95% de casos en el LCR y en el 80% en suero. En las formas no meníngeas la positividad desciende a menos del 50% y en el paciente inmunocompetente la prueba suele ser negativa. La tomografía computadorizada (TC) y la resonancia magnética (RM) permiten valorar el tamaño de los ventrículos y estudiar la presencia de masas (criptococomas). Las pautas de tratamiento se describen en la Tabla II.

8. ASPERGILOSIS

Aspergillus spp es un hongo ubicuo que crece sobre restos vegetales en descomposición. A. fumigatus es con mucho la especie más frecuente como causa de infección respiratoria, debido al tamaño de sus esporas (3-5 micras), la capacidad de crecer a 37 ºC y su mayor virulencia. Las manifestaciones clínicas13-16 de la aspergilosis incluyen: 1) la aspergilosis broncopulmonar alérgica y la neumonitis por hipersensibilidad, que se describen en otros capítulos; 2) el aspergiloma, o masa de hongos con moco y restos celulares, que crece en el interior de una cavidad pulmonar preformada, de cualquier etiología y abierta al árbol bronquial. El paciente puede tener tos, febrícula y hemoptisis eventualmente grave. Sin embargo, muchos pacientes están asintomáticos. El estudio de las radiografías de tórax realizadas en bipedestación y en decúbito puede poner de manifiesto el desplazamiento de la masa dentro de la cavidad. En fases tempranas puede observarse engrosamiento de la pleura contigua a la cavidad. 3) Traqueobronquitis por Aspergillus. Se observa en pacientes con trasplante de pulmón. La infección se localiza en la zona de la sutura bronquial y puede progresar hacia la ulceración, la dehiscencia de la anastomosis o el desarrollo de una estenosis bronquial. 4) Aspergilosis pulmonar invasiva. Se distingue una forma aguda o subaguda que se observa en el paciente con neutropenia profunda y prolongada y en el trasplante de órgano sólido o el alogénico de médula ósea, tratados con dosis altas de corticosteroides, y una forma de evolución crónica en pacientes con diabetes, alcoholismo, bronquitis crónica en tratamiento con corticosteroides, enfermedad granulomatosa crónica o SIDA. En ambos casos las hifas atraviesan la pared de pequeños vasos y originan trombosis con necrosis isquémica del tejido. La lesión puede evolucionar a la cavitación o el sangrado en parte debido a la trombocitopenia. La forma aguda en el paciente neutropénico se manifiesta con fiebre que no responde al tratamiento antibiótico, a veces acompañada de tos, dolor de características pleurales y hemoptisis. La radiografía de tórax puede ser normal durante los primeros días de la infección, o mostrar uno o varios nó933

Infecciones respiratorias

dulos, a menudo de localización subpleural. La imagen en la TC es más precoz. En ella los nódulos pueden aparecer rodeados de un halo con densidad de vidrio deslustrado que traduce la existencia de hemorragia. Al recuperarse la cifra de neutrófilos la lesión puede cavitarse y el aire que rodea al nódulo central adopta la forma característica en semiluna. En otras ocasiones la infección progresa con rapidez localmente o de forma difusa y origina insuficiencia respiratoria. La forma invasiva crónica es poco frecuente. La clínica y la imagen radiológica pueden parecerse a la de una tuberculosis. La infección invasiva puede diseminarse virtualmente a cualquier órgano. Las localizaciones más frecuentes son el sistema nervioso central, los huesos y la piel. Aspergillus es la causa más frecuente de abscesos cerebrales en pacientes receptores de un trasplante. El cultivo del esputo es positivo en menos del 50% de casos de aspergilosis pulmonar invasiva. El hallazgo de Aspergillus en el esputo tiene un elevado valor predictivo en el paciente inmunodeprimido (especialmente en situación de neutropenia y fiebre). En cambio, si no existe inmunodepresión significativa, en la mayoría de los casos corresponde a una colonización bronquial (paciente con bronquitis crónica o fumador) o a una contaminación de la muestra. Los hemocultivos suelen ser negativos. La detección de anticuerpos específicos es útil para el diagnóstico de las formas alérgicas y del aspergiloma, pero es muy poco sensible en la enfermedad invasiva. La detección de antígeno galactomanano en suero mediante una técnica de ELISA permite identificar las formas invasivas en el paciente inmunodeprimido si se practican determinaciones seriadas y el título permanece elevado. Es útil además para seguir la evolución con el tratamiento antifúngico. La reacción en cadena de la polimerasa, disponible en algunos laboratorios, tiene una elevada sensibilidad y especificidad para detectar el ADN de Aspergillus. Las pautas de tratamiento se describen en la Tabla II. 9. MUCORMICOSIS

La infección por hongos del orden de los Mucorales17,18 se localiza con mayor frecuencia 934

en los senos paranasales. La afección pulmonar se observa en pacientes con leucemia o linfoma y neutropenia profunda asociada al tratamiento quimioterápico, que además reciben corticoides. Otros factores predisponentes son la cetoacidosis diabética y el tratamiento con desferrioxamina o con dosis altas de corticosteroides. Las manifestaciones clínicas son parecidas a las de la aspergilosis. Las hifas invaden los vasos y los planos tisulares, y la infección puede extenderse a la pared torácica, al pericardio o al diafragma, erosionar la pared de la tráquea o de los bronquios o diseminarse por vía hematógena, especialmente al sistema nervioso central. El diagnóstico se establece mediante la observación directa y cultivo del hongo en biopsias del tejido. La identificación de la especie sólo es posible aislando el hongo en el cultivo. Las pautas de tratamiento se describen en la Tabla II. BIBLIOGRAFÍA 1. Sarosi GA, Davies SF, Editores. Fungal diseases of the lung. 3th ed. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. 2000. 2. Cano M, Hajjeh RA. The epidemiology of histoplasmosis: a review. Semin Respir Infect 2001; 16:109-118. 3. Wheat LJ. Laboratory diagnosis of histoplasmosis a review. Semin Respir Infect 2001; 16:131140. 4. Wheat LJ, Kauffman CA. Histoplasmosis. Infect Dis Clin North Am 2003; 17:1-19. 5. Wheat J, Sarosi G, McKinsey D, et al. Practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis. Clin Infect Dis 2000; 30:688695. 6. Stevens DA. Current concepts: coccidioidomycosis. N Engl J Med 1995; 332:1077-1082. 7. Galgiani J, Ampel N, Catanzaro A, et al. Practice guidelines for the treatment of coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2000; 30:658-661. 8. Bradshev RW, Chapman SW, Pappas PG. Blastomycosis. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: 21-40. 9. Chapman S, Bradsher R, Campbell D, et al. Practice guidelines for the management of patients with blastomycosis. Clin Infect Dis 2000; 2000:30; 679-683. 10. Restrepo A. Paracoccidioidomycosis. En: Dismukes WE, Pappas PG, Sobel JD. Clinical mycology. New York, Oxford University Press. 2003.

Micosis

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935

Sección VII 53

Parasitosis Carmen Muñoz Batet

1. INTRODUCCIÓN

En nuestro medio, hasta hace relativamente poco tiempo, las infecciones respiratorias asociadas a parásitos eran infrecuentes, pero en los últimos años esta situación ha ido cambiando por varias razones dependientes tanto del comportamiento y actividad humana como de los cambios ambientales. Los avances tecnológicos también han contribuido en estos cambios permitiendo diagnosticar enfermedades parasitarias cuando antes no era posible. La inmunosupresión, con el SIDA a la cabeza, la debida a los trasplantes de órganos sólidos o de médula ósea, o la ocasionada por el tratamiento con inmunosupresores como los corticoesteroides o citostásicos, ha permitido que parasitosis benignas o incluso asintomáticas en condiciones de inmunidad normal, pasaran a ser sintomáticas o más graves ocasionando infecciones oportunistas con posible afectación pulmonar en estos pacientes. Tal es el caso de protozoos como Toxoplasma gondii, Leishmania infantum, Cryptosporidium y algunas especies de microsporidios y de helmintos como Strongyloides stercoralis. La movilidad geográfica como consecuencia de la emigración, los viajes de trabajo, negocios o placer y las guerras, han comportado la

aparición de una serie de patologías relacionadas con el país de origen o ligadas al propio desplazamiento que suelen agruparse como enfermedades del viajero1, siendo las parasitosis, junto con el VIH y la tuberculosis las infecciones de mayor prevalencia y morbilidad en estas situaciones. Se calcula que el equivalente al 10% de la humanidad se desplaza cada año fuera de sus propias fronteras y que muchos de estos viajes internacionales permiten el contacto con ciclos de enfermedades exóticas. Además, y a pesar de que la mayoría de las parasitosis presentan una distribución geográfica restringida en el área tropical, como ocurre por ejemplo con el paludismo, la amebosis, la esquistosomosis y las filariosis para citar las de mayor impacto, hay también aquellas de distribución cosmopolita pero que son mucho más frecuentes en los países tropicales, como por ejemplo las helmintosis intestinales y que, por tanto, también suponen un peligro real para los visitantes. Por otro lado, los cambios medioambientales, la deforestación y el cambio climático permiten la implantación de ciclos de enfermedades en lugares que les eran ajenos. En efecto, la leishmaniosis o la tripanosomosis africana o enfermedad del sueño presenta una distribución más amplia hoy que hace 20 años como consecuencia, en937

Infecciones respiratorias

tre otras causas, de la deforestación, lo que permite la recolonización de estos espacios por el flebotomo o la mosca tsé-tsé, vectores de la leishmania o del tripanosoma respectivamente. En la actualidad se considera que un tercio de la población mundial está infectada por una o varias especies de parásitos. En la población infantil nos encontramos con un factor adicional debido a las adopciones internacionales que se han ido generalizando. La mayoría de estos niños proceden de zonas deprimidas, por lo que muchos de ellos han vivido en orfanatos y en condiciones socio-sanitarias y nutricionales deficientes, lo que conlleva que tenga un elevado riesgo de infecciones y, de entre ellas, las ocasionadas por parásitos son las más frecuentes. En otras parasitosis lo que posibilita su emergencia son los cambios de hábitos culinarios. El hecho de comer pescado o marisco crudo permite que infecciones producidas por Anisakis, Paragonimus o Gnatostoma se vean con más frecuencia. La tenencia de animales de compañía facilita las infecciones por Toxocara («larva migrans») o Echinococcus (hidatidosis). También influyen las adaptaciones de parásitos que, siendo de origen animal, han logrado saltar la barrera entre especies adaptándose al hombre; así, han llegado al hombre las parasitosis producidas por algunas especies de microsporidios o de criptosporidios. Por último, las mejoras diagnósticas2 gracias a la utilización de técnicas de detección de antígeno y de biología molecular, como amplificación de ácidos nucleicos, fragmentos de restricción (RFLP) o secuenciación entre otras, han conseguido incrementar el rendimiento diagnóstico al detectar, por su mayor sensibilidad y especificidad, nuevos patógenos o parásitos ya conocidos pero que era imposible detectarlos directamente en muestras clínicas. Ello permite por ejemplo diagnosticar casos de paludismo latente hiper-reactivo o Chagas crónico, identificar especies no diferenciables morfológicamente entre sí como ocurre con Entamoeba histolytica y E. dispar, o también diagnosticar agentes hasta ahora inéditos en el hombre. Como ejemplo paradigmático reciente está la identificación del coronavirus en el año 2003, agente responsable del síndrome agudo respiratorio grave (SARG). Del mismo 938

modo se han identificado nuevas especies de Cryptosporidium o de Trichinella capaces de producir infección en el hombre. Así pues, en la actualidad, las enfermedades pulmonares de etiología parasitaria deben descartarse, especialmente cuando nos encontremos con pacientes que reúnan alguna de las situaciones comentadas. Para hacer un diagnóstico diferencial es importante que la historia médica recoja los antecedentes descritos previamente, el tipo de alimentación, los hábitos o la toma de determinados medicamentos así como la duración de los síntomas. Sin duda, las pruebas de imagen son básicas y de gran ayuda en el diagnóstico diferencial. Además, el mejor conocimiento en medicina tropical y geográfica así como de la patología que pueden producir determinadas parasitosis importadas o de baja prevalencia en nuestro medio incrementará el éxito diagnóstico3-9. 2. INFECCIONES PULMONARES PRODUCIDAS POR PROTOZOOS

Los protozoos son seres unicelulares, la mayoría de vida libre y algunos de vida parasitaria. De entre ellos algunas especies pueden infectar al hombre, aunque muy pocas son capaces de producir enfermedad pulmonar. Sin embargo, cuando ello ocurre es debido a una infección diseminada o generalizada y no por ser el pulmón el hábitat natural del protozoo. A continuación describiremos brevemente las características de aquellos protozoos que de un modo u otro pueden producir clínica pulmonar. En la Tabla I se recogen los protozoos capaces de producir, en mayor o menor medida, afectación pulmonar. También se indica el tratamiento y su distribución geográfica. 2.1. Entamoeba histolytica 2.1.1. Epidemiología

La amebosis es la infección producida por E. histolytica, la única ameba patógena humana. Es un parásito intestinal, con capacidad invasiva, por lo que puede diseminarse y originar también manifestaciones extraintestinales. Durante mucho tiempo la epidemiología de E. histolytica se ha confundido con la de E. dis-

939

Neumonía en leishmaniosis visceral diseminada

Paludismo pulmonar Distrés respiratorio Bronquitis, neumonitis

Infección del tracto respiratorio

Infección del tracto respiratorio

Leishmania infantum

Plasmodium

Cryptosporidium

Enterocytozoon bieneusi

1

Inmunodeprimido Infrecuente

Inmunodeprimido Infrecuente

Inmunodeprimido Infrecuente

Estancia en zonas endémicas Paludismo grave por P. falciparum > P. vivax

Inmunodeprimido Infrecuente

Para ver la distribución detallada y actualizada consultar http://www.cdc.gov/travel/diseases.htm.

Encephalitozoon cuniculi Bronquiolitis y neumonitis en inmunodeprimidos

Neumonía en toxoplasmosis Inmunodeprimido diseminada Infección congénita Infrecuente

Toxoplasma gondii

Estancia en zonas endémicas Menos frecuente que el absceso hepático

Absceso pulmonar

Entamoeba histolytica

Universal

Tropical y subtropical

Distribución1

Albendazol 400 mg/12 h, 2-3 s

Fumagilina 60 mg/24 h durante 2 s o atovacuona, furazolidona o albendazol

Nitazoxanida 500 mg/12 h, 3 d Eficacia limitada en pacientes con SIDA

Depende de la especie y resistencias. En infecciones por P. falciparum resistente a la cloroquina: sulfato de quinina 600-650 mg/8 h, 7 d + doxiciclina 100/12 h, 7 d

Universal

Universal

Universal

Regiones tropicales y subtropicales de África, Asia, América y Oceanía

Glucantime o pentostam, 20 mg Cuenca mediterránea, de antimonio/kg/d i.m. 4 semanas África, Asia o anfotericina B liposómica 3 mg/kg/d i.v. los días 0, 1, 2, 3, 4 y 10

Pirimetamina 100 mg/d oral junto con sulfadiazina 1-1,5 g/6 h oral y ácido folínico si es necesarrio

Metronidazol 750 mg/8 h oral de 7 a 10 d o tinidazol u ornidazol 2 g/d oral 5 d

Grupos de riesgo. Comentarios Tratamiento

Clínica respiratoria

Protozoos

Infecciones pulmonares producidas por protozoos

TABLA I

Infecciones respiratorias

par, ameba apatógena e indistinguible morfológicamente de E. histolytica. En la actualidad ambas amebas se diferencian por zimodemas y hay una clara asociación entre los zimodemas (más de 22 patrones distintos) y la mayor o menor capacidad invasora de las cepas de E. histolytica. Se considera de distribución cosmopolita, aunque las cepas patógenas se encuentran fundamentalmente en América Latina, subcontinente indio y África. En áreas endémicas, el 50% de la población está infectada. Se estima que hay 500 millones de infecciones por año y que la enfermedad causa entre 40.000 y 100.000 muertes anuales. Las personas con mayor riesgo de padecer una amebosis son las que viven en zonas endémicas deprimidas, con bajo nivel higiénico-sanitario, y las que viajan a estos países. El reservorio es humano y la transmisión es feco-oral directa o a través del agua, alimentos o fómites contaminados. La transmisión sexual también ocurre, especialmente entre los homosexuales masculinos. 2.1.2. Clínica

El período de incubación es un mínimo de siete días, pero puede ser de semanas o meses. En el 90% de los casos la infección es asintomática. A nivel intestinal, si no es invasora, los síntomas son inespecíficos. En el 10% de las infecciones intestinales los trofozoítos invaden la mucosa o submucosa intestinal y pueden producir disentería y colitis, de inicio gradual, con o sin fiebre, que tiende a cronificarse, con mejorías y recrudescencias. Las complicaciones son perforación de la pared intestinal, colitis fulminante y más raramente ameboma. Las localizaciones extraintestinales son consecuencia de la diseminación hematógena del trofozoíto. Pueden ocurrir con o sin sintomatología intestinal previa. La localización extraintestinal más frecuente es la hepática seguida de la pulmonar, pericárdica y cerebral. Alrededor de un 5% de pacientes con clínica intestinal desarrolla un absceso hepático amebiano. 2.1.3. Manifestaciones respiratorias

El absceso amebiano pulmonar primario es raro, suele ser consecuencia de una ruptura de un absceso hepático a través del diafragma. La 940

clínica aparece después de la perforación del absceso hepático hacia el pulmón, pudiendo haber signos de irritación pleural con dolor, tos y derrame. La expectoración, inodora, puede tener un aspecto achocolatado característico (pasta de anchoa). El empiema es la principal complicación, con y sin fístula hepatobronquial, y se observa en aproximadamente un tercio de los abscesos pulmonares. En menos de un 50% de los casos existen antecedentes de disenteria. 2.1.4. Diagnóstico

Las pruebas de imagen son básicas para las localizaciones extraintestinales, aunque en ocasiones no son suficientes para descartar un absceso amebiano de uno bacteriano o de un quiste hidatídico. Aunque la aspiración del contenido del absceso puede ayudar en estas situaciones, en la hidatidosis, la punción no es aconsejable por el riesgo de diseminación. En el absceso amebiano sólo se aconseja drenar si es de más de 6 cm de diámetro por el riesgo de rotura. De ahí la importancia del diagnóstico diferencial. El diagnóstico definitivo se realiza por observación microscópica de los trofozoítos en el absceso y ocasionalmente en el esputo. El aspecto de «pasta de anchoa» del aspirado del absceso es bastante orientativo, pero sólo la observación de las amebas permite realizar el diagnóstico de certeza y éstas raramente se visualizan ya que la mayoría se encuentran en las paredes del absceso. Las pruebas serológicas son muy útiles para hacer un diagnóstico diferencial. Se emplean técnicas de inmunofluorescencia (IFI), enzimoinmunoensayo (EIA) o hemaglutinación indirecta (HAI). Son muy sensibles y específicas en localizaciones extraintestinales (95%). Los anticuerpos se detectan a partir de la primera semana del inicio de la enfermedad invasiva y pueden persistir alrededor de 10 años. En zonas endémicas, la serología, en persona con antecedentes de amebosis, no permite diferenciar una infección actual de una pasada. 2.2. Cryptosporidium 2.2.1. Epidemiología

Es un protozoo intracelular de localización intestinal y de distribución universal. El re-

Parasitosis

servorio es animal, por lo que se considera una zoonosis y, aunque hay varias especies capaces de infectar al hombre, C. parvum y C. meleagridis son las más frecuentes. La contaminación es feco-oral y se realiza a través de los ooquistes eliminados por las heces. La criptosporidiosis humana está asociada a la contaminación hídrica o a la de los vegetales que se ingieren crudos. El contagio interhumano directo también es frecuente. 2.2.2. Clínica

La infección en pacientes inmunocompetentes es asintomática o cursa como una enteritis autolimitada (1-2 semanas). Es más frecuente en niños de corta edad (1-5 años) que conviven en guarderías o jardines infantiles. En ocasiones, y con más frecuencia en la población infantil, la diarrea es abundante y se acompaña de dolor epigástrico, náusea y anorexia. En pacientes inmunodeprimidos, especialmente en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+), la clínica es más severa y hay diarrea acuosa (3-6 l/día), tiende a cronificarse o a ser muy persistente, hay pérdida de peso, astenia, deshidratación y desequilibrio electrolítico. Es en estos pacientes, con CD4 inferiores a 200/mm3, donde se han descrito localizaciones extraintestinales, tales como la vesícula o el conducto biliar (colangitis), el páncreas (pancreatitis) y el tracto respiratorio. 2.2.3. Manifestaciones respiratorias

Los síntomas son inespecíficos y no suelen provocar disfunciones respiratorias graves. Pueden aparecer silbidos, fatiga respiratoria, ronquera y tos. También se han descrito laringotraqueítis y sinusitis. 2.2.4. Diagnóstico

La placa de tórax no es característica, puede ser normal o apreciarse ligeros infiltrados. El diagnóstico definitivo es microbiológico y se realiza por visualización microscópica de ooquistes en esputo, cepillado o lavado broncoalveolar. Se emplean tinciones especiales como el Ziehl-Neelsen modificado, carbofucsina de Kinyoun o auramina (Fig. 1A). La detección de antígeno por inmunofluorescencia es también una buena alternativa.

2.3. Toxoplasma gondii 2.3.1. Epidemiología

Probablemente es el agente más frecuente de infección protozoaria en el hombre. Su distribución es universal, encontrándose en una amplia gama de hospedadores vertebrados, entre ellos el hombre. Por vía digestiva la infección se puede adquirir por consumo de carne cruda o poco cocida de alguno de estos animales infectados, directamente por ingesta de ooquistes eliminados por las heces de los gatos o indirectamente a través de fómites, agua o alimentos contaminados por los ooquistes. La infección congénita es posible si la mujer adquiere la infección durante la gestación. Las donaciones de sangre, órganos o tejidos son otras posibles fuentes de contagio para el receptor. 2.3.2. Clínica

En el huésped adulto inmunocompetente la primoinfección suele ser asintomática o dar un cuadro indefinido de linfoadenopatía y/o mononucleosis sanguínea acompañado o no de fiebre ligera y exantema (10-20%). La enfermedad suele ser benigna y autolimitarse. En pacientes inmunodeficientes10 las manifestaciones de la toxoplasmosis se suponen secundarias a reactivaciones de una infección latente, a excepción del trasplante cardiaco, donde la infección se originaría, en el receptor seronegativo, a partir de la reactivación de los quistes presente en el corazón trasplantado. En el SIDA, la afectación neurológica es la más frecuente. La coriorretinitis, neumonitis y la afectación miocárdica le siguen en frecuencia. En pacientes afectos de linfoma u otros procesos hematológicos malignos y en los pacientes seropositivos con trasplantes alogénicos de médula ósea la sintomatología puede ser inespecífica y, si se reactiva y disemina, la afectación neurológica y pulmonar son muy frecuentes. En la infección congénita la clínica es muy variada y depende del momento de la transmisión. Si tiene lugar al inicio del embarazo la afectación fetal es grave. La afectación pulmonar sólo se produce en infecciones severas multiorgánicas. 941

Infecciones respiratorias 2.3.3. Manifestaciones respiratorias

La toxoplasmosis pulmonar es excepcional en el adulto sano inmunocompetente y una complicación poco frecuente (aproximadamente 0,5%) en los pacientes inmunodeprimidos, observándose fundamentalmente en SIDA con CD4 inferiores a 100/mm3 y en pacientes con trasplante de médula ósea. Suele ser consecuencia de una reactivación de una infección latente. En trasplantes de órganos sólidos esta localización es menos frecuente y si ocurre es en receptores seronegativos debido a una toxoplasmosis diseminada adquirida a partir del órgano de un donante seropositivo. Los síntomas son poco específicos y puede aparecer tos no productiva, disnea y fiebre. Se han descrito casos de derrame pleural y neumotórax. En cuadros severos puede observarse una neumonía necrotizante. En estos casos la mortalidad es superior al 90% en ausencia de tratamiento. En la toxoplasmosis congénita la afectación pulmonar sólo se observa en infecciones fetales graves y generalizadas. 2.3.4. Diagnóstico

La imagen pulmonar puede ser inespecífica o presentar un patrón de neumonía bilateral difusa, adenopatías bilaterales y a veces micronódulos. Cuando se observan infiltrados pulmonares bilaterales debe realizarse el diagnóstico diferencial con Pneumocystis jiroveci. En la neumonía necrotizante se observa la presencia de amplias zonas de necrosis en el parénquima. El diagnóstico etiológico es difícil. Se confirma al observar microscópicamente el parásito (taquizoítos) tras tinción de Giemsa directamente en la muestra clínica o tras cultivo celular (fibroblastos humanos: MRC5) o en ratón (Fig. 1B). También puede detectarse el ADN de toxoplasma por técnicas de amplificación (PCR). Hoy en día es la técnica de mayor sensibilidad diagnóstica. La muestra que ofrece mayor rendimiento es el lavado broncoalveolar. En ocasiones el diagnóstico es histológico por autopsia. La serología es positiva, pero la persistencia de anticuerpos IgG de por vida no permite diferenciar una infección actual de una latente salvo que incrementen los títulos de anticuerpos. Además las reactivaciones suelen cursar en ausencia de IgM. 942

2.4. Otros protozoos 2.4.1. Leishmaniosis

La leishmaniosis visceral11 producida por Leishmania infantum puede, en los pacientes con SIDA, diseminarse y afectar diversos órganos, aparte del bazo, hígado y médula ósea, siendo el pulmón uno de ellos. Es una localización poco frecuente pero si ocurre cursa como una neumonitis más o menos severa, indiferenciable de la producida por otros protozoos como toxoplasma o criptosporidio o microsporidios. El diagnóstico se confirma por la visualización de leishmanias en lavado broncoalveolar tras tinción de Giemsa (Fig. 1C). Como la rentabilidad es baja, la presencia de leishmanias en un aspirado o biopsia medular de un paciente inmunodeprimido con clínica respiratoria sin otra etiología infecciosa es muy sugerente. 2.4.2. Malaria

La malaria severa, especialmente la producida por Plasmodium falciparum y en menor grado por P. vivax, puede producir síndrome de distrés respiratorio agudo. Se observa fundamentalmente en niños africanos y parece ser que la acidosis metabólica es la principal causa de los síntomas respiratorios, aunque también puede contribuir la bronquitis o neumonitis ocasionadas por el secuestro de los hematíes parasitados (obstrucción microvascular) y la elevada respuesta inflamatoria pulmonar (actividad fagocítica). La tos es el principal síntoma, aparece entre un 36-53% de los pacientes. También se puede observar obstrucción de los bronquiolos, mala ventilación, isquemia y edema pulmonar como complicación. En un 4-18% de los casos de malaria no complicada también se aprecia una alteración de la función pulmonar más o menos evidente. En otras ocasiones es el paludismo crónico, malaria hiperreactiva, el que ocasiona problemas respiratorios como consecuencia de la esplenomegalia y la anemia12. La visualización de P. falciparum o P. vivax en sangre periférica permite realizar el diagnóstico etiológico en la mayoría de las ocasiones (Fig. 1D). También es posible realizar técnicas de detección de antígeno en sangre o, en parasitemias muy bajas, técnicas de PCR.

Parasitosis 2.4.3. Microsporidios

Son parásitos de animales de distribución universal que pueden producir una infección oportunista en el hombre. Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon intestinales y E. cuniculi son las especies de mayor prevalencia humana y aunque suelen dar cuadros intestinales, en el paciente de SIDA puede esporádicamente afectar a las vías respiratorias produciendo cuadros de sinusitis, rinitis, bronquitis o neumonía. El hallazgo de esporas de estos protozoos en muestra respiratoria confirma el diagnóstico. Debido a su pequeño tamaño deben emplearse tinciones especiales como la tinción tricrómica de Gomori modificada o tinciones fluorescentes (Uvitex 2B o calcoflúor) para poder visualizarlos. Antes de utilizar estas tinciones el diagnóstico sólo era posible por microscopia electrónica. 3. INFECCIONES PULMONARES PRODUCIDAS POR HELMINTOS

Los helmintos son parásitos multicelulares del reino animal que se dividen en dos grandes grupos: los platelmintos, gusanos planos que incluye a los trematodos y a los cestodos, y los mematelmintos o gusanos redondos. Aparte de las trematodosis pulmonares (Paragonimus westermani) y de algunas cestodosis (hidatidosis y equinococosis) donde la larva puede invadir el pulmón, la mayoría de las infecciones pulmonares por parásitos son debidas a helmintosis intestinales. En muchos de ellos hay un paso de las larvas por el pulmón, ya sea como consecuencia de su ciclo biológico, tal es el caso de Ascaris, uncinarias o estrongiloides, o por migraciones erráticas como ocurre con las larvas migratorias de Toxocara y Angiostrongylus. Coincidiendo con el paso por el pulmón pueden darse cuadros pulmonares agudos que suelen ser autolimitados (síndrome de Loeffler) o más prolongados en función de la helmintosis en cuestión. La presencia de eosinofilia13 transitoria durante esta fase de migración suele ser una constante. En el caso de las filariosis, la eosinofilia es persistente debiéndose incluir en el diagnóstico diferencial de eosinofilia pulmonar tropical. En la Tabla II se recogen los

helmintos capaces de producir, en mayor o menor medida, afectación pulmonar. También se indica el tratamiento y su distribución geográfica. 3.1. Paragonimus westermani 3.1.1. Epidemiología

La especie más importante capaz de infectar al hombre, dentro del género Paragonimus, es P. westermani, de distribución asiática. Hay otras especies menos importantes para el hombre como son P. africanus y P. uterobilateralis, que se encuentran en África, y P. mexicanus y P. ecuadorensis entre otras, que se encuentran en América Central y del Sur. Los hospedadores naturales son perros, gatos, cerdos y diversos animales silvestres que actúan como reservorios. La forma adulta del trematodo vive en el pulmón del hospedador definitivo. Es un parásito con un ciclo complejo que requiere dos hospedadores intermediarios para completar el ciclo. Los hospedadores definitivos y entre ellos, el hombre, se infectan al ingerir crustáceos crudos o poco cocidos que contengan las formas larvarias infectivas (metacercarias). La metacercaria se desenquista en el duodeno, atraviesa la pared intestinal, llega al peritoneo, atraviesa activamente el diafragma, alcanza la cavidad torácica y finalmente al parénquima pulmonar donde permanece. Este proceso migratorio dura entre 15 y 20 días, el parásito madura entre las 5 y 6 semanas y puede vivir unos 20 años. El adulto maduro es hermafrodita y pone huevos que, a través de los bronquiolos, pueden observarse en el esputo o en las heces por deglución de las secreciones respiratorias. 3.1.2. Clínica

Si bien pueden darse localizaciones extrapulmonares por migraciones ectópicas del trematodo (pared intestinal, hígado, cerebro), la paragonimosis pulmonar es la presentación clínica más frecuente. La sintomatología dependerá de la densidad parasitaria. En general, la afectación pulmonar suele ser crónica pero a veces, en la fase aguda, puede aparecer tos, bronquitis y neumotórax. En la fase crónica se forman quistes rodeados por un infiltrado celular que da lugar a la formación de un tejido 943

944

Para ver la distribución detallada y actualizada consultar http://www.cdc.gov/travel/diseases.htm.

1

Filarias

Necator americanus Ancylostoma duodenale

Toxocara canis Toxocara cati

Schistosoma

Strongyloides stercoralis

Ascaris lumbricoides

Ingesta de crustáceos crudos en zonas endémicas

Grupos de riesgo. Comentarios Tratamiento

Praziquantel 25 mg/kg/ 8 h oral, 3 d o bithionol 30-50 mg/kg a días alternos, 10-15 dosis Contacto con perros que han Exéresis quirúrgica. Se aconseja comido vísceras con hidátides, administrar albendazol o praziquantel crudas o poco cocidas antes (disminución de la presión quística) y después de la cirugía (evitar hidatidosis secundaria por diseminación) Infiltrado pulmonar Niños > Adultos Mebendazol 100 mg/12 h oral, 3 d eosinófilo, síndrome Muy frecuente en zonas o albendazol 400 mg (dosis única) de Loeffler sanitariamente deficientes Broncoespasmo, neumonía Inmunodeprimidos. Síndrome Ivermectina 200 µg/kg/d, 2 d. En de hiperinfestación hiperinfestaciones 2 dosis más a los 15 d o tiabendazol 25 mg/kg/12 h oral, 3-5 d Hipertensión pulmonar, Estancia en zonas endémicas. Praziquantel 20 mg/kg/12 h oral, 1 día granulomas, fibrosis Infección por S. haematobium > pulmonar, cor pulmonale > S. mansoni > S. japonicum Bronquitis, asma, granuloma Niños > Adultos. Larva migrans Dietilcarbamicina 2 mg/kg/8 h, Infrecuente 7-10 d o mebendazol 100-200 mg/12 h oral, 15 d Asintomática, síndrome Estancia en zonas endémicas Mebendazol 100 mg/12 h oral, 3 d de Loeffler Infrecuente o 500 mg en dosis única. En parasitaciones intensas repetir la dosis 1-2 s después Eosinofilia pulmonar Estancia en zonas endémicas Dietilcarbamicina 50 mg el primer día, tropical. Infiltrados, Infección por W. bancrofti > 50 mg/12 h el segundo, 50 mg/8 h granulomas y nódulos B. malayi el tercer, 6 mg/kg/d en 3 dosis los días Excepcional infección por 4-21 o ivermectina 100-400 mg/kg D. inmitis y D. repens en dosis única. Asociar corticoides y/o antihistamínicos

Clínica respiratoria

Paragonimus westermani Bronquitis, abscesos pulmonares, eosinofilia pulmonar, fibrosis Echinococcus granulosus Hidatidosis pulmonar. Vómica. Nódulo pulmonar

Helmintos

Infecciones pulmonares producidas por helmintos

TABLA II

Restringida según especie. Regiones tropicales de África, Asia y América

América, África Norte África, India

Restringida según especie: África, Oriente, Sudamérica Universal

Universal

Universal

Universal

Extremo Oriente, Pacífico, India

Distribución1

Parasitosis

fibrótico que engloba tanto al adulto como a los huevos del parásito. La tos se cronifica. La hemoptisis, los infiltrados pulmonares y la eosinofilia pulmonar son hallazgos frecuentes. Los síntomas pueden progresar hacia bronconeumonías recurrentes, abscesos pulmonares con fibrosis y calcificación. Puede confundirse clínica y radiológicamente con una tuberculosis o una neumonía. 3.1.3. Diagnóstico

El hallazgo de huevos operculados, de morfología característica, en esputo, lavado broncoalveolar (LBA) o heces confirma el diagnóstico. 3.2. Echinococcus 3.2.1. Epidemiología

Hay dos especies de Echinococcus cuyas formas larvarias son capaces de producir infección humana: E. granulosus, agente etiológico de la hidatidosis o quiste hidatídico, y E. multilocularis, agente causal de la equinococosis alveolar. La prevalencia de E. granulosus es más elevada ya que se encuentra distribuida por los cinco continentes, especialmente en zonas rurales y ganaderas, mientras que la distribución de E. multilocularis queda confinada al hemisferio norte y Europa central. El perro y el zorro (coyotes) son respectivamente los hospedadores definitivos y albergan el cestodo adulto en el intestino. La ingesta directa o indirecta de los huevos (hierbas, alimentos, agua contaminada, etc.) por los hospedadores intermediarios, entre ellos el hombre, permite la liberación del embrión contenido en el huevo (oncosfera) que atraviesa la pared intestinal llegando a la circulación. Por vía portal llega al hígado (50-75%). Si lo atraviesa, por vía suprahepática, se disemina siendo el pulmón la segunda localización en frecuencia (20-30%). Allí la larva se desarrolla alcanzando aproximadamente 1 cm de diámetro a los cinco años y dando lugar a la hidatidosis o quiste hidatídico (E. granulosus) o equinococosis alveolar (E. multilocularis). En esta última especie la localización pulmonar es excepcional. La estructura del quiste hidatídico es muy característica. Está formada por dos membranas propias del parásito: la membrana germinativa y la laminar y una, propia del hospedador, que es la mem-

brana adventicia o periquística. En el interior de la hidátide hay un líquido transparente, agua de roca, y la arenilla hidatídica formada por restos de vesículas hijas y protoescolex. Si el quiste se rompe puede diseminarse el contenido y provocar la hidatidosis secundaria14. 3.2.2. Clínica

La infección puede ser asintomática durante años. La clínica depende del órgano afectado, el tamaño del quiste así como del número. La hidatidosis pulmonar cuando el quiste es hialino, sin microfisuras, puede ser asintomática o aparecer una ligera tos, hemoptisis, bronquitis o irritación pleural. A veces es un hallazgo casual después de una exploración radiológica. Cuando el quiste se rompe o fistuliza y se abre al árbol bronquial aparece la vómica hidatídica o expulsión del contenido de la hidátide. Puede provocar fiebre, urticaria o incluso un choque anafiláctico. 3.2.3. Diagnóstico

La radiología en la hidatidosis pulmonar es de gran valor y permite diferenciar entre un quiste hialino, la cavidad residual de un quiste roto o la retención de las membranas después de la expulsión del contenido quístico. A veces las viejas retenciones de membranas pueden dar la imagen de un nódulo pulmonar solitario difícil de distinguir del nódulo canceroso. El diagnóstico microbiológico directo sólo puede realizarse a través de material quirúrgico obtenido al extirpar el quiste o a partir de una vómica al observar restos parasitarios en el material (Figs. 1E y 1F). La serología es una alternativa diagnóstica aunque si el quiste mantiene íntegras las membranas puede ser que ésta sea negativa o débil, como ocurre con los quistes calcificados. Por otro lado, los anticuerpos se detectan durante muchos años, más de 10 años, incluso después de una intervención quirúrgica, por lo que en hidatidosis secundarias es de poco valor. 3.3. Ascaris lumbricoides 3.3.1. Epidemiología

Es el nematodo parásito intestinal de mayor tamaño capaz de parasitar al hombre, las hem945

Infecciones respiratorias

bras pueden llegar a los 40 cm de longitud. Es de distribución universal, se estima que parasita a una cuarta parte de la población; no obstante, su prevalencia es muy distinta siendo muy frecuente en zonas tropicales de condiciones sanitarias deficientes. La vía de transmisión directa feco-oral es muy importante en los niños mientras que en los adultos la forma más habitual es la ingesta de los huevos maduros a partir de alimentos o aguas contaminadas por excretas humanas. Ingeridos los huevos infestantes, las larvas (L2) eclosionan en el intestino delgado, penetran en la pared intestinal y, vía hemática o linfática, pasan al hígado, corazón y pulmón (2-6 días postinfección). Rompen el capilar pulmonar que las contiene (L3), pasan a los alveolos, ascienden por la tráquea y llegan a la epiglotis (L4). De allí van al esófago, estómago y finalmente al intestino delgado. Después de haber completado sus mudas larvarias durante esta migración se desarrolla el adulto. La maduración y fecundación de las hembras permitirá la oviposición alrededor de los 2 meses después de la deglución de los huevos. 3.3.2. Clínica

Si el parasitismo es bajo, la ascaridiosis no suele producir síntomas, pero si es elevado, entre los 4-15 días después de la infección, puede aparecer sintomatología respiratoria como consecuencia del paso de las larvas a través de los pulmones. Se caracteriza por tos, disnea, a veces hemoptisis e incluso fiebre. En esta fase puede aparecer eosinofilia (síndrome de Loeffler). Las personas sensibilizadas pueden sufrir ataques de asma que pueden mantenerse hasta que se eliminen los vermes adultos. Cuando el número de adultos es muy alto es habitual la distensión abdominal, vómito y puede darse obstrucción intestinal. En ocasiones aparecen localizaciones ectópicas como consecuencia de la migración errante de algún que otro adulto, pudiendo llegar al páncreas, conductos biliares, hígado o incluso vías respiratorias. 3.3.3. Diagnóstico

Radiológicamente pueden observarse infiltrados migratorios autolimitados (neumonía eosinófila). El diagnóstico confirmatorio es 946

microbiológico y, aunque en ocasiones los gusanos adultos son expulsados espontáneamente, el diagnóstico habitual de la ascaridiosis es el hallazgo de huevos en heces (Fig. 1G). En la fase de migración pulmonar pueden hallarse de forma casual larvas en el esputo o aspirado gástrico. 3.4. Strongyloides stercoralis 3.4.1. Epidemiología

Es un nematelminto, parásito humano, de áreas tropicales y subtropicales. Presenta un ciclo muy complejo incluyendo formas de vida libre. La infección tiene lugar por la penetración a través de la piel de la larva infectante (filariforme) que es transportada, a través de la circulación, hasta los pulmones, penetra en los alveolos y por el árbol bronquial llega a la faringe, es deglutida y finalmente llega al intestino delgado donde se desarrollará a forma adulta. La hembra pone huevos embrionados (larva rabditiforme) que se eliminan por las heces. En ocasiones la larva rabditiforme (L1) puede mudar a L3 en el mismo intestino (autoinfestación endógena) y penetrar a través de la mucosa intestinal o desarrollarse en los márgenes perianales, en cuyo caso la penetración transcutánea permite la autoinfestación exógena. En ambos casos, por vía hematógena, las sucesivas mudas de las larvas que tendrán lugar durante el proceso migratorio, darán paso finalmente a los adultos de localización intestinal. La autoinfestación explica el hecho de que la estrongiloidosis contraída pueda persistir durante muchos años aunque no se esté en área endémica (de hasta 30 o más años). Las hiperinfestaciones se observan especialmente en pacientes inmunodeprimidos. 3.4.2. Clínica

La infección intestinal suele ser asintomática, cuando hay clínica puede aparecer dolor intestinal y diarrea. Los síntomas pulmonares son consecuencia del paso de las larvas por el pulmón. En las infecciones masivas los cuadros pulmonares e intestinales son graves y suele aparecer fiebre, disnea, respiración sibilante, tos y debilidad. La neumonía puede ser cavitada o no y, a veces se presenta asociada a

Parasitosis

sepsis como consecuencia de las infecciones secundarias por bacilos gramnegativos vehiculados por la larva cuando atraviesa la pared intestinal. La estrongiloidosis diseminada se considera una infección oportunista, ya que se observa en pacientes con sus defensas disminuidas. En personas hipersensibilizadas, cuando las larvas circulan por el tejido dérmico y debido a una reacción alérgica, puede aparecer una dermatitis y el síndrome de larva currens caracterizado por la presencia de lesiones eritematosas que progresan muy rápidamente, varios centímetros a la hora, y que se visualizan por ser muy urticariantes a su paso.

produce fibrosis pulmonar la disnea de esfuerzo, tos y hemoptisis son síntomas que aparecen con frecuencia. La dilatación de las arterias pulmonares y el aumento de tamaño del ventrículo derecho pueden demostrarse por radiografía y hay signos electrocardiográficos de una deformación e hipertrofia ventricular derecha. En la esquistosomosis crónica son los huevos embolizados los que producen la mayoría de los cambios patológicos que se observan. El diagnóstico en la fase aguda se realiza observando los huevos en la orina; sin embargo, en la fase crónica es frecuente no encontrar huevos. En estos casos la serología se mantiene positiva.

3.4.3. Diagnóstico

El hallazgo de larvas de morfología característica en las heces o, en la estrongiloidosis diseminada, en el esputo o LBA permite confirmar el diagnóstico (Fig. 1H). En ocasiones, el número de larvas es muy bajo y se requiere la realización de técnicas de concentración en heces, cultivo u obtener un aspirado duodenal. Excepcionalmente el diagnóstico puede hacerse por histología a través de una biopsia intestinal. 3.5. Otros helmintos 3.5.1. Además de Ascaris y Strongyloides, hay otros helmintos como Ancylostoma duodenale y Necator americanus, conocidos como uncinarias, cuyas larvas, cuando pasan por el pulmón, pueden desencadenar un cuadro respiratorio superponible al de la ascaridiasis, aunque suele ser más benigno por ser de menor tamaño. El diagnóstico se realiza por observación de huevos de uncinarias en las heces.

En el caso de los esquistosomas, y a pesar de que el proceso migratorio de las larvas que han penetrado en la piel también puede dar sintomatología respiratoria, ésta es benigna. En la esquistosomosis y más frecuentemente la producida por S. haematobium, la enfermedad pulmonar se produce, en la mayoría de las ocasiones, por la presencia de huevos (los adultos son hemáticos) que han sido arrastrados hasta las arteriolas pulmonares. Se pueden formar granulomas que conducen a un cuadro de hipertensión pulmonar. Cuando se

3.5.2.

Algunos nematodos propios de animales pueden infectar al hombre si éste, accidentalmente, ingiere los huevos maduros. Cuando las larvas eclosionan, como el hombre no es el hospedador natural, no pueden completar su ciclo y las larvas realizan un proceso migratorio por diversos tejidos (larvas migrans) hasta que mueren ante la incapacidad de alcanzar la forma adulta. Al morir forman granulomas. Si llegan al pulmón puede aparecer tos, bronquitis, asma o incluso neumonía. En sangre se detecta eosinofilia. La radiología torácica muestra un infiltrado pulmonar focal o difuso que suele ser transitorio. Las especies más implicadas en este cuadro son Toxocara canis y T. cati. El diagnóstico se basa en la clínica y la serología, ya que la observación de la larva es excepcional.

3.5.3.

Hay un conjunto de nematodos del sistema linfático o circulatorio y tejidos, de transmisión vectorial y de distribución tropical y subtropical, conocidas globalmente como filarias y que se caracterizan por ser las hembras vivíparas y parir larvas denominadas microfilarias15. Las filariosis pueden producir afectación pulmonar, siendo la eosinofilia pulmonar o tropical la más característica. De entre las diferentes especies capaces de infectar al hombre, las filarias linfáticas producidas por Wuchereria bancrofti y B. malayi son las más frecuentemente implicadas. Es un síndrome caracterizado por la eosinofilia persistente, tos y respiración dificultosa. No aparecen microfilarias en sangre periférica por estar princi3.5.4.

947

Infecciones respiratorias

A

B

C

D

E

F

G

H

948

Parasitosis

Figura 1. A, Cryptosporidium. Obsérvense los ooquistes rosados mediante la tinción de Ziehl-Neelsen modificada (1.000×). B, Toxoplasma gondii. Taquizoítos en líquido ascítico de ratón. Cultivo en animal de experimentación. Tinción de Giemsa (1.000×). C, Leishmania. Formas amastigotas en lavado broncoalveolar (LBA). Tinción de Giemsa (1000×). D, Plasmodium falciparum. Gametocito (forma de banana) y trofozoíto joven (forma de anillo) en un frotis sanguíneo. Tinción de Giemsa (1.000×). E, Echinococcus granulosus. Quiste hidatídico pulmonar extirpado. F, Echinococcus granulosus. Observación microscópica de arenilla hidatídica obtenida del interior de un quiste hidatídico (100×). G, Ascaris lumbricoides. Huevo fértil en heces, nótese la típica cubierta rugosa. Examen en fresco (400×). H, Strongyloides stercoralis. Larvas rabditoides en heces. Examen en fresco (100×).

palmente en los capilares y pequeños vasos de los pulmones. Es el resultado de una hiperreacción frente a las microfilarias. En la fase aguda, las microfilarias son destruidas produciéndose infiltrados pulmonares transitorios, granulomas y nódulos pulmonares que pueden visualizarse por radiografía. En la fase crónica, aparece fibrosis pulmonar. La hipereosinofilia, la serología positiva y la respuesta a la dietilcarbamicina (DEC) es la forma habitual de realizar el diagnóstico. Dirofilaria inmitis y D. repens, filarias de perros y gatos, pueden esporádicamente infectar al hombre. Los pulmones y el corazón son los dos órganos más afectados. Se han descrito nódulos pulmonares aislados como consecuencia de la muerte del nematodo cuando emigra al pulmón, así como infarto pulmonar como efecto secundario de la presencia de la filaria en la arteria pulmonar. El diagnóstico es por resección quirúrgica. BIBLIOGRAFÍA 1. Bada JL. Normas sanitarias para viajeros a países tropicales. Bellaterra: Publicacions de la Universitat Autònoma de Barcelona; 1993. 2. Parasites and Health. En: Laboratory identification of parasites of public health concern: http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/ 3. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Principles and practice of infectious diseases. 5ª ed. Churchill Livingstone, USA. 2000. 4. García, LS. Practical guide to diagnostic parasitology. ASM Press. Washington DC. 1999.

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Sección VIII

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares 54. Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática 55. Alveolitis alérgica extrínseca 56. Bronquiolitis 57. Eosinofilias pulmonares

Sección VIII 54

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática Antoni Xaubet Mir

1. GENERALIDADES 1.1. Definición

Las enfermedades intersticiales difusas del pulmón constituyen un grupo de afecciones con manifestaciones clínicas, radiográficas y funcionales respiratorias comunes, en las cuales las principales alteraciones anatomopatológicas afectan las estructuras alveolointersticiales. El término enfermedad intersticial difusa no describe realmente el substrato anatomopatológico de dichas entidades clínicas, puesto que éstas afectan no sólo las estructuras alveolointersticiales sino también, en muchas ocasiones, las pequeñas vías aéreas, así como las arterias y venas pulmonares. 1.2. Epidemiología

Existen pocos datos sobre la epidemiología de las enfermedades intersticiales. En los estudios realizados, se observa que su incidencia y prevalencia son muy variables, ya que los métodos utilizados y las entidades clínicas incluidas difieren de un estudio a otro. Además, los cambios recientes en su clasificación impiden conocer con certeza la incidencia y prevalencia de nuevas entidades clínicas, como la

neumonía intersticial no específica. En el único estudio de base poblacional, realizado en Bernalillo County (New Mexico), se observó que la prevalencia era de 81/100.000 en hombres y de 67/100.000 en mujeres, y la incidencia de 32/100.000/año en hombres, y de 26/100.000/año en mujeres; no obstante, en este estudio se incluían otras enfermedades que cursan con un patrón intersticial en la radiografía de tórax, pero que no pueden considerarse enfermedades intersticiales, como las hemorragias pulmonares y las infecciones por gérmenes oportunistas. Por otra parte, la mayoría de los registros de enfermedades intersticiales han sido llevados a cabo mediante encuestas dirigidas a servicios de neumología exclusivamente, por lo que no se puede determinar con exactitud su incidencia y prevalencia1. En España la incidencia estimada es de 7,6/100.000/año, siendo las enfermedades más frecuentes: fibrosis pulmonar idiopática, seguida por sarcoidosis, neumonía organizada criptogenética, enfermedades intersticiales asociadas a colagenosis y neumonitis por hipersensibilidad. 1.3. Etiología

La etiología de las enfermedades intersticiales difusas del pulmón es muy variada. Se co953

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

nocen más de 150 causas diferentes, aunque sólo aproximadamente en un tercio de los casos es posible identificar el agente causal. Su clasificación se ha modificado a raíz de los consensos de la American Thoracic Society (ATS) y de la European Respiratory Society (ERS) de los años 2000 y 2002 con la introducción de un nuevo término, el de neumonías intersticiales idiopáticas, en el que se incluyen siete entidades clínico-patológicas2,3 (Tabla I). La fibrosis pulmonar idiopática se ha definido como la neumonía intersticial idiopática que se corresponde con el cuadro histológico de neumonía intersticial usual. La neumonía in-

TABLA I Clasificación de las enfermedades intersticiales difusas del pulmón

Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial aguda Neumonía intersticial no específica Bronquiolitis respiratoria/enfermedad pulmonar intersticial difusa Neumonía intersticial descamativa Neumonía organizada criptogenética Neumonía intersticial linfocítica De causa conocida o asociadas Asociadas a enfermedades del colágeno Neumoconiosis Inducidas por fármacos y radioterapia Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgicas extrínsecas) Asociadas a enfermedades hereditarias Hipercalciuria hipercalcémica Neurofibromatosis Síndrome de Hermansky Pudlak Asociadas a enfermedades inflamatorias del intestino Primarias o asociadas a otras enfermedades no bien definidas Sarcoidosis Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilias pulmonares Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans) Amiloidosis

954

tersticial descamativa se ha considerado como una entidad clínico-patológica bien definida, cuando antes se consideraba como la forma celular de la fibrosis pulmonar idiopática. La bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial, que es considerada como la precursora de la neumonía intersticial descamativa, se ha incluido en este grupo de enfermedades intersticiales. La neumonía intersticial no específica y la neumonía intersticial aguda, son nuevos términos para designar entidades clínico-patológicas que se englobaban bajo el término genérico de fibrosis pulmonar idiopática o de neumopatías intersticiales no clasificables. Otra entidad incluida dentro de este grupo es la neumonía organizada criptogenética conocida hasta ahora como bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. La neumonía intersticial linfocítica se ha incluido también en este grupo de neumopatías. Además de las neumonías intersticiales idiopáticas, se distinguen otros dos grupos de enfermedades intersticiales: las de causa conocida o asociadas a otras entidades clínicas bien definidas, y las primarias o asociadas a otras enfermedades no bien definidas. Un pequeño porcentaje (aproximadamente el 5%) de enfermedades intersticiales no puede ser clasificado después de la evaluación clínica y radiológica, e incluso después del análisis anatomopatológico de las muestras biópsicas pulmonares. Ello puede ser debido a deficiente información clínica o radiológica, a la obtención de muestras biópsicas inadecuadas o de pequeño tamaño, a discrepancias entre los datos clínicos, radiológicos y anatomopatológicos o bien al hecho de que el tratamiento previo al diagnóstico puede modificar las manifestaciones radiológicas y patológicas3. 1.4. Patogenia

La mayoría de enfermedades intersticiales tienen una patogenia similar. Como consecuencia de la acción de un agente causal (conocido o no), se producen lesiones en el epitelio que recubre las paredes alveolares. Como consecuencia, células inflamatorias (macrófagos alveolares, neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, mastocitos) y células parenquimatosas (fibroblastos, células epiteliales) secretan mediado-

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

res celulares (citocinas, radicales libres, metabolitos del ácido araquidónico) que actúan de forma autocrina y/o paracrina entre sí, lo cual da lugar a inflamación crónica alveolar (alveolitis) y a la aparición de fibrosis pulmonar. Estudios recientes han demostrado que la alveolitis no es relevante en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. El evento inicial de la enfermedad consistiría en agresiones repetidas a las células epiteliales alveolares, las cuales se activarían y ocasionarían la migración y proliferación de fibroblastos mediante la acción de factores fibrogénicos. Por el contrario, el componente de alveolitis sería poco relevante y secundario a la síntesis de medidores inflamatorios por los fibroblastos activados4. No todas las enfermedades intersticiales conducen a la fibrosis pulmonar. Ciertos factores modulan la evolución de la alveolitis hacia la fibrosis pulmonar. Entre ellos cabe destacar la naturaleza del agente etiológico, la integridad de la membrana basal del intersticio pulmonar, la predisposición genética, el estado de las defensas del huésped y, posiblemente, factores hereditarios. Existen algunas excepciones a esta secuencia patogenética. La linfangioleiomiomatosis se caracteriza por la proliferación de fibras musculares lisas; la amiloidosis, por el depósito de sustancia amiloide, la proteinosis alveolar, por la presencia de material lipoproteináceo en los alveolos, y la microlitiasis, por el depósito de microlitos en los alveolos. 1.5. Manifestaciones clínicas

Los síntomas más frecuentes son disnea de esfuerzo y tos seca. El síntoma cardinal es la disnea de esfuerzo progresiva, que suele asociarse a alteraciones en la radiografía de tórax. No obstante, los pacientes pueden presentar disnea con radiografía de tórax normal, o bien estar asintomáticos y descubrirse la enfermedad por un estudio radiológico realizado por otro motivo. Algunas enfermedades pueden cursar con síntomas respiratorios de aparición subaguda o aguda, en ocasiones asociados con fiebre y otros síntomas sistémicos: neumonía intersticial no específica, neumonía intersticial aguda, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis por fármacos, neumonía organizada y eosinofilias pulmonares. El dolor pleurí-

tico agudo, ocasionado por un neumotórax, puede ser la forma de presentación de la granulomatosis de células de Langerhans o de la linfangioleiomiomatosis. Los datos más relevantes de la exploración física son los estertores crepitantes y la acropaquia, aunque no están presentes en todas las enfermedades intersticiales. Además de estas características generales, cada tipo de enfermedad posee peculiaridades clínicas propias. A medida que la enfermedad progresa puede aparecer hipertensión pulmonar, que ocasiona síntomas de cor pulmonale crónico5. 1.6. Exploraciones complementarias 1.6.1. Radiología

El 90% de los pacientes con enfermedad intersticial presenta alteraciones en la radiografía de tórax en el momento del diagnóstico. La localización del patrón intersticial y la presencia de otras alteraciones radiográficas, pueden orientar hacia un diagnóstico determinado. Algunas enfermedades pueden cursar con un patrón alveolar: neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial no específica, neumonía intersticial descamativa, neumonía organizada, neumonía intersticial linfocítica, proteinosis alveolar, neumonitis por hipersensibilidad y eosinofilias pulmonares. La tomografía axial computarizada (TAC) es más sensible que la radiografía de tórax para el estudio de las alteraciones del intersticio pulmonar. En el estudio de las enfermedades intersticiales debe realizarse siempre TAC de alta resolución (TACAR). Esta técnica permite la detección de la enfermedad en los casos con radiografía de tórax normal. Además resulta útil para valorar la extensión de las lesiones parenquimatosas y su naturaleza, ya que las imágenes reticulares son indicativas de fibrosis, y las imágenes en vidrio deslustrado, lo son de inflamación. No obstante, cuando las imágenes en vidrio deslustrado van acompañadas de imágenes reticulares, pueden representar conglomerados de fibrosis, y no inflamación. En la fibrosis pulmonar idiopática, granulomatosis de células de Langerhans, asbestosis y linfangioleiomiomatosis, los hallazgos de la TACAR son considerados como criterio diagnóstico. La TACAR permite seleccionar el lugar adecuado 955

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

para la práctica del lavado broncoalveolar, y de las biopsias transbronquial y quirúrgica. Una TACAR normal no excluye el diagnóstico de enfermedad intersticial3,5. El valor clínico de la resonancia nuclear magnética, a pesar de las posibilidades que ofrece en el estudio del tórax, no pasa de ser puramente especulativo. La gammagrafía pulmonar con 67Ga no debe utilizarse en el estudio de las enfermedades intersticiales por su falta de especificidad y sensibilidad. El rastreo corporal con 67Ga es útil en algunos casos, muy poco frecuentes, de sarcoidosis de diagnóstico difícil. Aunque algunos estudios han sugerido la utilidad de la gammagrafía con 99 Tc-DTPA para valorar la permeabilidad epitelial y la evolución de las neumopatías intersticiales, no existen datos suficientes para recomendar su utilización. 1.6.2. Exploración funcional respiratoria

En el 15% de los casos la alteración de la función pulmonar es la primera manifestación de la enfermedad intersticial. No obstante, una exploración funcional respiratoria normal no excluye el diagnóstico. Las alteraciones funcionales se correlacionan con el grado de desestructuración del parénquima pulmonar, aunque no permite distinguir las alteraciones ocasionadas por la alveolitis o la fibrosis. En la espirometría forzada, el patrón funcional se caracteriza por un trastorno restrictivo. Algunas enfermedades pueden cursar con alteración ventilatoria obstructiva: neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis, granulomatosis de células de Langerhans, eosinofilias pulmonares y linfangioleiomiomatosis. La capacidad pulmonar total y las diferentes subdivisiones de los volúmenes pulmonares están disminuidas. En las enfermedades intersticiales asociadas a enfisema pulmonar, la FVC y los volúmenes pulmonares son normales. La capacidad de difusión (DLco) está disminuida y es uno de los indicadores más sensibles de las enfermedades intersticiales y la Kco suele ser normal o moderadamente baja. La gasometría arterial muestra aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno con moderada hipocapnia. La hipoxemia arterial sólo aparece de forma evidente en las fases avanzadas de la enfermedad, y la hipercapnia en las fases finales. En las 956

pruebas de esfuerzo es característica la limitación de la tolerancia al esfuerzo por disnea asociada a hipoxemia desencadenada por el ejercicio. El valor diagnóstico de las pruebas de esfuerzo en las enfermedades intersticiales se limita a la detección de la enfermedad en pacientes con disnea y exploraciones radiológicas y funcionales respiratorias normales. Aunque existe poca experiencia, la prueba de la marcha de los 6 minutos se ha mostrado útil para valorar la evolución de las neumonías intersticiales idiopáticas5,6. 1.6.3. Lavado broncoalveolar

El análisis celular e inmunocitoquímico del lavado broncoalveolar (LBA) es de gran interés en la valoración diagnóstica de las enfermedades intersticiales. El análisis bioquímico y la determinación de inmunoglobulinas no aportan datos de interés. Por el contrario, el análisis mineralógico es útil para el diagnóstico de las neumoconiosis. No se ha demostrado que la práctica seriada del LBA tenga interés en la valoración del pronóstico o de la respuesta al tratamiento. En la mayoría de los casos, el valor diagnóstico del LBA va a ser orientativo, permitiendo apoyar un diagnóstico provisional o sugerir una alternativa. El valor del LBA en las enfermedades intersticiales está representado en la Tabla II5. 1.6.4. Biopsia pulmonar

El diagnóstico definitivo y específico de las enfermedades intersticiales requiere en muchos casos el análisis histológico del parénquima pulmonar. La biopsia transbronquial puede permitir el diagnóstico de varias enfermedades: sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, granulomatosis de células de Langerhans, amiloidosis, linfangioleiomiomatosis, proteinosis alveolar, neumonía organizada, eosinofilia pulmonar y algunas neumoconiosis. En cambio, no es rentable para el diagnóstico de las neumonías intersticiales idiopáticas (excepto la neumonía organizada). La biopsia pulmonar quirúrgica está indicada en todos los casos en que no se ha obtenido un diagnóstico específico con las exploraciones comentadas en los apartados anteriores. Su indicación debe valorarse en cada caso en par-

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

TABLA II Valor clínico del lavado broncoalveolar en las enfermedades intersticiales

Enfermedades en las que posee un valor diagnóstico Proteinosis alveolar Material proteináceo PAS [+] y alcian blue [-] Cuerpos lamelares en microscopia electrónica Granulomatosis de células de Langerhans Células CD1+ > 5%, gránulos de Birbeck en microscopia electrónica Eosinofilias pulmonares Eosinofilia Enfermedades en las que posee un valor orientativo Sarcoidosis Linfocitosis, cociente linfocitos T CD4+/CD8+ > 3,5 Neumonitis por hipersensibilidad Linfocitosis, mastocitosis, inversión del cociente linfocitos T CD4+/CD8+ Linfocitos con fenotipo CD3+; CD8+; CD56+; CD57+; CD16+ Fibrosis pulmonar idiopática Neutrofilia con o sin eosinofilia Asbestosis Neutrofilia con o sin eosinofilia, cuerpos de asbesto Neumonitis inducida por fármacos Fórmula variable, inversión del cociente linfocitos T CD4+/CD8+ Neumonía organizada Linfocitosis con moderada neutrofilia/eosinofilia Inversión del cociente linfocitos T CD4+/CD8+ Neumonía intersticial descamativa, bronquiolitis respiratoria/enfermedad intersticial Macrófagos pigmentados

ticular, ya que dependerá del estado clínico del paciente, y de las ventajas que pueda implicar desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico. Las áreas a biopsiar deben ser predeterminadas por los hallazgos de la TACAR. Deben tomarse muestras de al menos dos áreas diferentes, una con aspecto macroscópico patológico, y otra con aspecto macroscópico normal. La biopsia pulmonar transparietal con aguja no debe utilizarse, debido al pequeño tamaño de las muestras obtenidas y a la gran incidencia de neumotórax secundario.

ción física y de realizar la radiografía de tórax. Los análisis sanguíneos que deben realizarse dependerán de la orientación diagnóstica. La próxima exploración a practicar es el estudio funcional respiratorio. La práctica de otras exploraciones (examen ocular, electrocardiograma, pruebas cutáneas, etc.), dependerá de las manifestaciones clínicas y de los hallazgos de la radiografía de tórax y de los análisis sanguíneos. La TACAR debe realizarse siempre que sea posible antes de la fibrobroncoscopia. En los casos en que no se haya establecido el diagnóstico, debe practicarse siempre que sea posible la biopsia pulmonar abierta5.

1.7. Algoritmo diagnóstico

El enfoque secuencial del diagnóstico de las enfermedades intersticiales está representado en la Figura 1. La orientación diagnóstica se establece después de la anamnesis, la explora-

1.8. Diagnóstico diferencial

Debe realizarse con entidades clínicas que pueden cursar con manifestaciones clínicas o radiológicas pulmonares similares: insuficiencia 957

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Evaluación clínica Exploración física

Análisis sanguíneos Radiografía de tórax Pruebas funcionales

Otras exploraciones (pruebas cutáneas, ECG, etc.)

TAC de alta resolución

Fibrobroncoscopia (Biopsia transbronquial y/o LBA)

que se utilizan son glucocorticoides e inmunodepresores. Las indicaciones y la duración del tratamiento varían según el tipo de enfermedad intersticial. Los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria pueden beneficiarse de la oxigenoterapia y de los vasodilatadores. El iloprost (análogo de la prostaglandina I2) podría ser un fármaco eficaz. Un estudio reciente ha demostrado que el sildenafilo ocasiona vasodilatación pulmonar y mejoría del intercambio gaseoso. Sin embargo, no existe ninguna estrategia terapéutica recomendada. El trasplante pulmonar es la última opción terapéutica para las enfermedades intersticiales que progresan a fibrosis y causan insuficiencia respiratoria2. 1.10. Valoración de la evolución y de la respuesta al tratamiento

Diagnóstico

No diagnóstico

Biopsia pulmonar quirúrgica

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las enfermedades intersticiales difusas.

cardiaca (edema pulmonar), bronquiectasias, linfangitis carcinomatosa, infiltrados pulmonares en pacientes inmunodeprimidos, hemorragias pulmonares difusas, neumonía lipoidea, y tuberculosis miliar y enfermedad miliar por el bacilo de Calmette-Guerin.

Para valorar la evolución de las enfermedades intersticiales y la respuesta al tratamiento, se han elaborado criterios de consenso entre la ERS y la ATS para la sarcoidosis y la fibrosis pulmonar idiopática, que, de forma general, pueden utilizarse para las otras enfermedades intersticiales. El deterioro clínico, radiológico o funcional respiratorio indica progresión de la enfermedad o falta de respuesta al tratamiento, aunque también puede deberse a complicaciones. En la Tabla III se presentan los criterios recomendados por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica para valorar la evolución y la respuesta al tratamiento5. 1.10.1. Control trimestral

1.9. Tratamiento

Los objetivos fundamentales del tratamiento consisten en evitar la exposición al agente causal, suprimir el componente inflamatorio de la enfermedad (alveolitis) y tratar las complicaciones. El primer objetivo sólo es posible en las enfermedades de etiología conocida. La supresión de la alveolitis es el único medio terapéutico en las enfermedades intersticiales de causa desconocida, ya que no se dispone en la actualidad de fármacos antifibróticos con probada eficacia. Los fármacos 958

Valoración de la sintomatología (en especial la disnea, utilizando escalas validadas). Los cuestionarios sobre calidad de vida han merecido poca atención en las enfermedades intersticiales. Estudios preliminares han sugerido que los más útiles son el WHOQOL-100 (World Health Organization Quality of Life) y el SF-36 (36-item short-form questionnaire). 1.10.1.1.

1.10.1.2. Radiografía de tórax 1.10.1.3. Exploración funcional respiratoria (espirometría forzada, volúmenes pulmonares, DLco, y gasometría arterial en reposo).

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

TABLA III Valoración de la respuesta al tratamiento y de la evolución de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas

Mejoría La evolución favorable y/o la buena respuesta al tratamiento se definirá por dos o más de los siguientes criterios: – Disminución del grado de disnea o de la tos – Disminución de las alteraciones en la radiografía de tórax y/o TACAR – Mejoría de las alteraciones funcionales, definida por uno de estos criterios: • Aumento 10% FVC • Aumento 15% DLco • Disminución A-aPO2* 10 mmHg Estabilización Definida por dos o más de los siguientes criterios: – Cambios FVC < 10% – Cambios DLco < 15% – Cambios A-aPO2 < 10 mmHg Empeoramiento La evolución desfavorable se definirá por dos o más de los siguientes criterios: – Incremento del grado de disnea o de la tos – Aumento de las alteraciones en la radiografía de tórax o la TACAR, especialmente la aparición de imágenes en panal o signos de hipertensión pulmonar – Deterioro de las alteraciones funcionales, definida por uno de estos criterios: • Disminución 10% FVC • Disminución 15% DLco • Aumento A-aPO2 10 mmHg A-aPO2, gradiente alveolo-arterial de oxígeno.

1.10.2. Control anual 1.10.2.1. TACAR 1.10.2.2. Pruebas de esfuerzo. Aunque aportan información muy valorable, las pruebas de esfuerzo no se suelen utilizar de forma habitual para valorar la respuesta al tratamiento. Es una exploración que, según la experiencia de varios autores, sólo se puede practicar en el 30-40% de los casos. El consenso ATS/ERS considera que un aumento de la PaO2 superior a 4 mmHg en las pruebas de esfuerzo es indicativo de mejoría y que un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno superior a 4 mmHg es indicativo de empeoramiento. Como alternativa de las pruebas de esfuerzo es aconsejable la realización de la prueba de la marcha de los 6 minutos6.

2. NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS 2.1. Fibrosis pulmonar idiopática 2.1.1. Definición

La fibrosis pulmonar idiopática es un tipo específico de neumonía intersticial idiopática limitada al pulmón y caracterizada por la presencia del cuadro histológico de neumonía intersticial usual en el examen histológico del parénquima pulmonar2,3. 2.1.2. Etiología

La etiología de la fibrosis pulmonar idiopática es desconocida, aunque probablemente sea consecuencia de la acción de factores ambientales en sujetos genéticamente predispues959

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

tos. Entre los factores ambientales, se ha postulado que el tabaquismo, la exposición a metales (acero, latón, plomo) y a polvos de madera y el tratamiento con antidepresivos, podrían ser factores de riesgo. La asociación entre infecciones víricas (virus de la hepatitis C, adenovirus, virus de Epstein-Barr) y fibrosis pulmonar idiopática ha sido motivo de diversos estudios, aunque sin resultados concluyentes. Más del 80% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática presentan reflujo gastroesofágico, lo cual podría sugerir que la aspiración crónica estuviera implicada en el desarrollo de la enfermedad. Estudios preliminares han demostrado que el tratamiento intensivo del reflujo gastroesofágico estabiliza la sintomatología y las alteraciones funcionales respiratorias7,8. La mejor evidencia de la predisposición genética es la existencia de una forma familiar de la enfermedad. No obstante, no se ha identificado una alteración genética definida que predisponga a la fibrosis pulmonar idiopática. Se ha demostrado la existencia de una mutación en el gen de la proteína C del surfactante en una familia con varios miembros afectos de fibrosis pulmonar idiopática y de neumonía intersticial no específica. Por otra parte, los polimorfismos genéticos de las proteínas A y B del surfactante y de diversos mediadores implicados en la patogenia de la enfermedad (receptor de la interleucina-1, factor de necrosis tumoral _, receptor 1 del complemento, interleucina-6, receptor II del factor de necrosis tumoral _, factor de transformación del crecimiento beta-1) se han asociado con la predisposición o con la progresión de la enfermedad. Estas observaciones indican que la fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad poligénica en la que están implicadas varias alteraciones genéticas9. Otra hipótesis, que no puede excluirse, es que se trate de una enfermedad autoinmune. Los pacientes con fibrosis pulmonar pueden presentar títulos elevados de factor reumatoideo y de anticuerpos antinucleares y autoanticuerpos frente a un antígeno pulmonar endógeno7,8. 2.1.3. Anatomía patológica

Las alteraciones histológicas son las de la neumonía intersticial usual. Se caracterizan por la desestructuración de la arquitectura pulmo960

nar, con zonas de fibrosis, lesiones quísticas fibróticas (panal de abejas) y presencia de focos fibroblásticos, que consisten en acúmulos de fibroblastos en fase de proliferación. Las lesiones están distribuidas en forma parcheada, intercaladas con áreas de pulmón normal. Las lesiones afectan de forma predominante las zonas subpleurales de los lóbulos inferiores. La inflamación es moderada y consiste en la infiltración de los septos alveolares por linfocitos, células plasmáticas e hiperplasia de los neumocitos tipo II. Las dos características primordiales que permiten diferenciar la neumonía intersticial usual de otras enfermedades intersticiales son la presencia de focos fibroblásticos y la heterogeneidad temporal de las lesiones fibróticas, es decir que no se han desarrollado al mismo tiempo3,8. 2.1.4. Manifestaciones clínicas

La edad de presentación de la enfermedad es generalmente superior a los 50 años y es más frecuente en el sexo masculino. Su inicio es insidioso, en forma de disnea lentamente progresiva y tos seca. La presencia de síntomas sistémicos debe hacer sospechar un diagnóstico alternativo. La exploración física muestra estertores crepitantes en el 90% de los casos y acropaquias en el 20-50%. Los análisis sanguíneos pueden mostrar alteraciones de los marcadores de inflamación (proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular, gammaglobulinas). Los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoideo son positivos en el 10-20% de los casos, aunque los títulos son bajos. La fibrosis pulmonar familiar es una forma de fibrosis pulmonar que afecta a dos o más miembros de una misma familia. Las características de la enfermedad son similares a las de la forma no familiar, aunque la enfermedad suele diagnosticarse en edades más tempranas. La radiografía de tórax muestra opacidades reticulares asociadas o no a imágenes en panal de abejas, de distribución basal y bilateral. Las imágenes alveolares son raras y su presencia debe plantear la posibilidad de un diagnóstico alternativo. La TACAR muestra alteraciones características, que se consideran como criterio diagnóstico. Consisten en imágenes reticulares, engrosamientos septales irregulares, bronquiectasias de tracción e

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

Figura 2. Tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) torácica, con fibrosis pulmonar idiopática.

imágenes en panal de abejas, bibasales, subpleurales y simétricas (Fig. 2). Para considerar la TACAR como criterio diagnóstico, no deben observarse micronódulos parenquimatosos, nodulillos broncovasculares, ni áreas extensas en vidrio deslustrado. No obstante, en el 20% de los casos la TACAR muestra áreas extensas en vidrio deslustrado10. Las alteraciones del LBA suelen consistir en neutrofilia asociada o no a moderada eosinofilia. La linfocitosis no es una característica de la fibrosis pulmonar idiopática. Cuando el porcentaje de linfocitos es superior al 15% o el de eosinófilos superior al 20%, deben descartarse otros diagnósticos3. Se han descrito varias complicaciones de la enfermedad, que deben descartarse cuando los pacientes presenten fiebre, síntomas sistémicos o aumento de los síntomas respiratorios y/o cambios en la radiografía de tórax: cáncer de pulmón, neumotórax espontáneo, tromboembolia pulmonar, tuberculosis pulmonar e infecciones respiratorias. La agudización grave de la fibrosis pulmonar idiopática es poco frecuente. Se presenta tanto en pacientes con enfermedad avanzada como en pacientes en que el diagnóstico es reciente. Se caracteriza por aumento progresivo de la disnea, insuficiencia

respiratoria aguda grave y aparición de infiltrados en la radiografía de tórax y de imágenes en vidrio deslustrado en la TACAR, en ausencia de infección respiratoria o insuficiencia cardiaca. Los pacientes presentan fiebre y leucocitosis, por lo que el cuadro clínico es difícil de distinguir del de las infecciones respiratorias. El LBA muestra neutrofilia muy marcada (habitualmente superior al 60%). No obstante, este hallazgo también es frecuente en las infecciones respiratorias. Las muestras obtenidas por biopsia pulmonar presentan daño alveolar difuso, además de las alteraciones propias de la enfermedad. Más del 90% de los pacientes fallecen y no se ha demostrado ningún efecto beneficioso de la ventilación mecánica, tanto invasiva como no invasiva, ni del tratamiento con glucocorticoides o inmunodepresores a altas dosis11. Este mismo cuadro clínico se ha descrito en otros tipos de enfermedades intersticiales, como la neumonía intersticial usual asociada a enfermedades del colágeno y la neumonía intersticial no específica. 2.1.5. Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de fibrosis pulmonar idiopática requiere la presencia del cuadro histológico de neumonía intersticial usual en el 961

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA IV Criterios diagnósticos de la fibrosis pulmonar idiopática

En pacientes con la presencia de neumonía intersticial usual en la biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes criterios: Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad intersticial Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva, y/o alteración del intercambio de gases: aumento de A-aPO2* en reposo o en las pruebas de esfuerzo o disminución de la DLco Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR En los pacientes sin biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes 4 criterios mayores y 3 de los menores: Criterios mayores Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad intersticial Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y alteración del intercambio de gases: aumento de A-aPO2 en reposo o en las pruebas de esfuerzo o disminución de la DLco Alteraciones típicas de la enfermedad en la TACAR Ausencia de alteraciones en la biopsia transbronquial o en el LBA que sugieran un diagnóstico alternativo Criterios menores Edad superior a 50 años Disnea de esfuerzo de comienzo insidioso, no explicada por otra causa Duración de los síntomas superior a 3 meses Estertores crepitantes bibasales, inspiratorios y persistentes *A-aPO2, gradiente alveolo-arterial de oxígeno.

parénquima pulmonar. En caso de no disponer de muestras biópsicas pulmonares, se han establecido unos criterios clínicos que permiten realizar el diagnóstico (Tabla IV)2. En los casos en que no se cumplan estrictamente estos criterios, debe practicarse una biopsia pulmonar 962

quirúrgica. La sensibilidad de los criterios clínicos es del 62% y la especificidad del 97%. En lo que hace referencia a los hallazgos de la TACAR, la especificidad es del 90% y la sensibilidad del 79%10. Un aspecto a realzar es que el diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática es clínico-patológico, ya que el simple hallazgo de neumonía intersticial usual en el examen histológico del parénquima pulmonar no es sinónimo de fibrosis pulmonar idiopática. Otras enfermedades pueden asociarse a este cuadro histológico: enfermedades del colágeno, enfermedad intersticial por fármacos, asbestosis y neumonitis por hipersensibilidad crónica. 2.1.6. Tratamiento

No existe ningún tratamiento que modifique el pronóstico de la enfermedad a largo plazo, ya que los fármacos que se utilizan no tienen efecto antifibrótico7,8. Las recomendaciones actuales consisten en la administración de glucocorticoides asociados a ciclofosfamida o azatioprina (Tabla V). Estas recomendaciones se basan en que estas asociaciones de fármacos son las únicas que incrementan moderadamente la supervivencia2. La azatioprina es más utilizada que la ciclofosfamida debido a que tiene menos efectos secundarios. En caso de contraindicaciones a los glucocorticoides, se puede iniciar el tratamiento con azatioprina o ciclofosfamida. La colchicina, fármaco con propiedades antifibróticas, puede representar una alternativa en los pacientes con mala tolerancia a glucocorticoides e inmunodepresores; la dosis es de 0,6-1,2 mg/día/vía oral. Un estudio realizado en un grupo reducido de pacientes ha demostrado una mejoría significativa de la enfermedad con el tratamiento con interferón a-1b; no obstante, estos resultados no se han confirmado en un ensayo clínico con gran número de pacientes. Después de 58 semanas de tratamiento, la mortalidad de los pacientes tratados con interferón era ligeramente inferior a la de los tratados con placebo, aunque no hubo cambios funcionales respiratorios. Este efecto era más evidente en pacientes con enfermedad poco avanzada (FVC > 62%, DLco > 35%). Son precisos más estudios para clarificar el efecto de este fármaco12. El tratamiento debe continuarse durante 6-12 meses. Si se observa mejoría o estabiliza-

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

TABLA V Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática

Glucocorticoides (prednisona o equivalente) 0,5 mg/kg peso/día, vía oral, 4 semanas 0,25 mg/kg peso/día, 8 semanas Disminuir la dosis hasta 0,125 mg/kg peso/día o 0,25 mg/kg peso/días alternos Asociar azatioprina o ciclofosfamida Azatioprina 2-3 mg/kg peso/día Dosis máxima: 150 mg/día Dosis inicial: 25-50 mg/día Incrementar la dosis 25-50 mg cada 1-2 semanas Ciclofosfamida 2 mg/kg peso/día Dosis máxima: 150 mg/día Dosis inicial: 25-50 mg/día Incrementar la dosis 25-50 mg cada 1-2 semanas

DLco) a los 6 y 12 meses del diagnóstico y con la supervivencia. Por otra parte, el deterioro en los parámetros funcionales (en especial FVC, DLco) a los 6 y 12 meses del diagnóstico son los mejores factores predictivos de la mala evolución. La supervivencia es mayor en los casos en que las alteraciones de la TACAR son atípicas (áreas extensas en vidrio deslustrado)13-17. 2.2. Neumonía intersticial no específica 2.2.1. Definición

Es una entidad clínico-patológica que, cuando fue descrita por Katzenstein y Fiorelli en 199418, englobaba a las enfermedades pulmonares intersticiales difusas con alteraciones anatomopatológicas que no eran características de los otros tipos de neumonías intersticiales idiopáticas. Actualmente se la considera como una entidad bien definida, ya que las características histológicas están diferenciadas de las de la neumonía intersticial usual3,18. 2.2.2. Etiología

ción de la enfermedad, continuar con la misma pauta. Si se observa un deterioro progresivo, existe la posibilidad de cambiar la pauta terapéutica, aunque debe plantearse la posibilidad del trasplante pulmonar. Hasta que no se disponga de fármacos antifibróticos eficaces, en pacientes asintomáticos y con alteraciones leves de la función pulmonar, debe valorarse la posibilidad de no instaurar ningún tipo de tratamiento, e iniciarlo cuando exista evidencia clínica de progresión de la enfermedad. 2.1.7. Pronóstico

Es una enfermedad con mal pronóstico, ya que la supervivencia media de los pacientes después del diagnóstico es de tres años. La evolución natural de la enfermedad es hacia la insuficiencia respiratoria crónica irreversible e hipertensión pulmonar con cor pulmonale. Diversos estudios han demostrado que la presencia de focos fibroblásticos en las muestras biópsicas pulmonares y los cambios en la exploración funcional respiratoria son los mejores predictores de la progresión de la enfermedad. La extensión de los focos fibroblásticos se correlaciona con el deterioro funcional (FVC y

En el 39% de los casos la neumonía intersticial no específica es idiopática. En el resto de los casos, se asocia con otras entidades clínicas: inmunodeficiencias (incluido el SIDA), toxicidad pulmonar por fármacos, neumonitis por hipersensibilidad y enfermedades del colágeno. Es de las causas más frecuentes de enfermedad intersticial en la esclerosis sistémica y la dermatomiositis. En cambio, es poco frecuente en el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren y la enfermedad mixta del tejido conectivo. En los pacientes con esclerosis sistémica, la neumonía intersticial no específica constituye la causa de enfermedad intersticial en el 77% de los casos, y en la dermatomiositis, el 80%. También se ha observado en pacientes con antecedente de síndrome del distrés respiratorio agudo, lo que podría indicar que podría representar la fase de resolución del daño alveolar difuso18,19. 2.2.3. Anatomía patológica

Las alteraciones anatomopatológicas se caracterizan por diferentes grados de inflamación y fibrosis. Se distinguen dos tipos histológicos: la forma celular (predominio de la inflamación) y la forma fibrótica (predominio 963

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

de fibrosis). A diferencia de la neumonía intersticial usual, las lesiones son difusas y sin heterogeneidad temporal, afectan las estructuras alveoloseptales, y no suelen observarse focos fibroblásticos y áreas en panal.

ra un estadio inicial de la fibrosis pulmonar idiopática22,23. 2.2.5. Diagnóstico

Debe establecerse siempre por biopsia pulmonar quirúrgica.

2.2.4. Manifestaciones clínicas

La edad media de los pacientes es entre 40 y 50 años. La duración de los síntomas (tos, disnea de esfuerzo) antes del diagnóstico varía entre 3 y 18 meses. El 50% de los pacientes presentan síntomas sistémicos, en forma de astenia, fiebre y pérdida de peso, y el 30% acropaquias. La radiografía de tórax muestra opacidades en vidrio deslustrado, asociadas o no a imágenes reticulares, de predominio basal. Los hallazgos de la TACAR son muy variables y no son específicos de la enfermedad. Las imágenes en vidrio deslustrado están presentes en la mayoría de los casos y pueden constituir la única alteración, principalmente en la forma celular. Pueden observarse imágenes reticulares y en algunos casos bronquiectasias de tracción. Es rara la presencia de imágenes en panal de abeja y, si se observan, es en la forma fibrótica. En algunos casos, sobre todo en la forma fibrótica, los hallazgos de la TACAR son idénticos a los de la fibrosis pulmonar idiopática, lo que conlleva que las dos enfermedades tengan un cuadro clínico-radiológico similar20. Los hallazgos del LBA son variables y pueden ser idénticos a los de la fibrosis pulmonar idiopática. La linfocitosis está presente en el 50% de los casos y el cociente linfocitos T CD4+/CD8+, suele estar disminuido21. Las características histológicas de la neumonía intersticial usual y de la neumonía intersticial no específica, pueden encontrarse en el mismo paciente, incluso en el mismo lóbulo. En dos estudios en los que se obtuvieron varias biopsias pulmonares en diferentes lóbulos en pacientes con sospecha de neumonía intersticial idiopática, se observó que en el 12% y el 26% de los casos coexistían ambos diagnósticos. En estas circunstancias, el diagnóstico que prevalece es el de neumonía intersticial usual, ya que los pacientes con ambas alteraciones histológicas tenían la misma supervivencia que los pacientes con neumonía intersticial usual solamente. Estos hallazgos podrían sugerir que la neumonía intersticial no específica fue964

2.2.6. Tratamiento

No existen estudios prospectivos sobre el tratamiento, pero revisiones retrospectivas de estudios observacionales indican que los glucocorticoides son efectivos, principalmente en la forma celular. La dosis recomendada es de 1 mg/kg de peso y día durante 1 mes, que se disminuye de forma progresiva hasta 5-10 mg/día o a días alternos, que se mantienen hasta la resolución clínica y la estabilización de las pruebas funcionales. En caso de ausencia de respuesta a los glucocorticoides, es recomendable añadir azatioprina a las mismas dosis que las utilizadas en la fibrosis pulmonar idiopática3. 2.2.7. Pronóstico

El pronóstico depende de la forma histológica. En la forma celular, es mejor que en la forma fibrótica. En cualquier caso, el pronóstico es mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopática. En la forma celular, la enfermedad puede resolverse sin secuelas, aunque en algunos casos puede recidivar. La forma fibrótica puede progresar hacia la insuficiencia respiratoria. La intensidad de las alteraciones funcionales, en particular de la FVC, y su deterioro en los dos años siguientes al diagnóstico, se ha demostrado como el mejor parámetro para valorar el pronóstico14,24. 2.3. Neumonía intersticial aguda 2.3.1. Definición

Es una entidad clínico-patológica caracterizada por la presencia de daño alveolar difuso en el parénquima pulmonar. El daño alveolar difuso es la característica anatomopatológica del síndrome del distrés respiratorio agudo y puede estar ocasionado además por infecciones, inhalación de productos tóxicos, fármacos, radioterapia y enfermedades del colágeno. El término neumonía intersticial aguda debe utilizarse exclusivamente en los casos de síndrome del distrés respiratorio agudo idiopático.

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

Es probable que los casos descritos como enfermedad de Hamman-Rich fueran en realidad neumonía intersticial aguda, ya que la revisión de las muestras biópsicas demostró que los pacientes descritos por Hamman y Rich presentaban daño alveolar difuso y no fibrosis en el parénquima pulmonar. El término neumonía intersticial aguda no debe utilizarse en el daño alveolar difuso que se observa en la agudización grave de la fibrosis pulmonar idiopática3.

Aunque no se han realizado estudios prospectivos y controlados, el tratamiento con glucocorticoides a altas dosis (100-250 mg/día de metilprednisolona) se ha mostrado efectivo en las fases iniciales de la enfermedad.

2.3.2. Etiología

2.3.7. Pronóstico

No se conoce la etiología de la neumonía intersticial aguda. Como ya se ha comentado en el párrafo anterior, la enfermedad se define como el síndrome del distrés respiratorio agudo de causa desconocida.

Es una enfermedad con mal pronóstico, con una mortalidad del 70%. En los pacientes que sobreviven, la enfermedad puede resolverse sin secuelas, recidivar o evolucionar a fibrosis pulmonar residual, que se caracteriza por imágenes reticulares en la radiografía de tórax y la TACAR y por una alteración ventilatoria restrictiva de moderada intensidad en la exploración funcional respiratoria25.

2.3.3. Anatomía patológica

Las lesiones son difusas y consisten en engrosamiento de los septos alveolares, presencia de membranas hialinas y cambios inflamatorios agudos en los espacios alveolares. En las fases avanzadas de la enfermedad se observan cambios fibróticos inespecíficos.

las alteraciones radiológicas ni los hallazgos del LBA y de la biopsia transbronquial son específicos de la enfermedad. 2.3.6. Tratamiento

2.4. Neumonía organizada criptogenética 2.4.1. Definición

2.3.4. Manifestaciones clínicas

El inicio de la enfermedad es agudo y la edad media de presentación es alrededor de los 50 años. Los síntomas son inespecíficos, similares a los de una enfermedad vírica y consisten en tos, disnea, fiebre, mialgias y artralgias. La disnea aumenta de forma progresiva y en un tiempo inferior a las tres semanas, los pacientes presentan insuficiencia respiratoria aguda grave, que requiere ventilación mecánica. La radiografía de tórax muestra infiltrados alveolares bilaterales y difusos con broncograma aéreo. La TACAR muestra imágenes en vidrio deslustrado y de consolidación, en las fases iniciales de la enfermedad. En las fases avanzadas y con mala evolución aparecen bronquiectasias de tracción e imágenes en panal. El análisis del lavado broncoalveolar muestra neutrofilia, con o sin linfocitosis y hemosiderófagos y en ocasiones, neumocitos atípicos y membranas hialinas25.

La neumonía organizada es un cuadro histológico no específico de reparación tisular. Cuando no existe ninguna enfermedad asociada el término clínico que se utiliza es el de neumonía organizada criptogenética. Es preferible utilizar el término neumonía organizada criptogenética que los clásicos de BOOP o BONO (bronquiolitis obliterante con neumonía organizada), debido a que la neumonía organizada es la principal característica anatomopatológica de la enfermedad, y a que en algunos casos la afección bronquiolar está ausente. El término neumonía organizada criptogenética evita confusiones con enfermedades de las vías aéreas (bronquiolitis obliterante)3. 2.4.2. Etiología

La neumonía organizada puede ser idiopática, de causa conocida o asociada a otras entidades clínicas (Tabla VI)26.

2.3.5. Diagnóstico

2.4.3. Anatomía patológica

El diagnóstico definitivo sólo puede establecerse por biopsia pulmonar quirúrgica. Ni

Las alteraciones histológicas tienen una disposición parcheada y bronquiocéntrica y con965

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA VI Etiología de la neumonía organizada

Idiopática Neumonía organizada criptogenética Causa conocida Infecciones Neumonía por aspiración Inhalación de productos tóxicos Toxicidad pulmonar por fármacos Radioterapia Asociada a otras entidades clínicas Enfermedades del colágeno Vasculitis Enfermedades inflamatorias del intestino

sisten en acúmulos de tejido conectivo en los espacios alveolares (neumonía organizada) asociados o no a formaciones polipoideas intraluminales en los bronquiolos. La arquitectura pulmonar suele estar conservada. 2.4.4. Manifestaciones clínicas

La edad media de los pacientes es 55 años. El inicio de la enfermedad es subagudo, con tos seca o con escasa expectoración mucosa y disnea de intensidad variable, a menudo con fiebre, lo que motiva su confusión con infecciones respiratorias, astenia y moderada pérdida de peso. En algunos casos, el inicio es agudo con insuficiencia respiratoria grave. Los estertores localizados o diseminados son frecuentes, y es excepcional la presencia de acropaquias. La radiografía de tórax muestra imágenes de consolidación unilaterales o bilaterales, en ocasiones migratorias y recidivantes, aunque en algunos casos las imágenes son nodulares o reticulonodulillares. Los hallazgos de la TACAR consisten en áreas de consolidación y en vidrio deslustrado de distribución subpleural o peribronquiolar, en ocasiones con nodulillos de distribución broncovascular y que orientan el diagnóstico. El LBA evidencia linfocitosis marcada, a menudo con moderada neutrofilia y/o eosinofilia, junto con un cociente linfocitos T CD4+/CD8+ disminuido26. 966

2.4.5. Diagnóstico

El diagnóstico requiere un cuadro clínicoradiológico compatible y la demostración histológica de neumonía organizada en las muestras de biopsia transbronquial o quirúrgica. En este contexto, las alteraciones del LBA ayudan a establecer el diagnóstico. 2.4.6. Tratamiento

El tratamiento de elección es con glucocorticoides, por vía oral a la dosis de 1 mg/kg peso/día durante un mes, que se disminuyen de forma progresiva. En caso de recidiva, se aconseja aumentar la dosis a 20-30 mg/día. En caso de ausencia de respuesta al tratamiento o necesidad de tratamiento prolongado con glucocorticoides, se aconseja añadir azatioprina o ciclofosfamida a las mismas dosis que las utilizadas en la fibrosis pulmonar idiopática. No obstante, no existen estudios controlados sobre el efecto de estos fármacos. 2.4.7. Pronóstico

La evolución de la enfermedad es buena, ya que suele mejorar con el tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, la enfermedad recidiva en el 50-60% de los casos, habitualmente entre 6 y 12 meses después del diagnóstico, cuando la dosis de glucocorticoides es igual o inferior a 10 mg/día. Las recidivas no suelen modificar el pronóstico a largo plazo. Cuando existen imágenes reticulares en las exploraciones radiológicas, la probabilidad de buena respuesta a los glucocorticoides es menor y algunos casos evolucionan a fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria26. 2.5. Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial difusa 2.5.1. Definición

Es una entidad clínico-patológica muy poco frecuente, que se caracteriza por bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial. La bronquiolitis respiratoria se debe al tabaco y no suele causar síntomas. En algunos casos, las lesiones se extienden a los alveolos dando lugar a la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial27.

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática 2.5.2. Etiología

La enfermedad está ocasionada exclusivamente por el consumo de tabaco. 2.5.3. Anatomía patológica

Los cambios histológicos son parcheados y de distribución bronquiolocéntrica y consisten en el acúmulo de macrófagos pigmentados en los espacios alveolares. Los hallazgos anatomopatológicos son similares a los de la neumonía intersticial descamativa, pero menos extensos, y es probable que la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial represente el estadio inicial de la neumonía intersticial descamativa28. 2.5.4. Manifestaciones clínicas

La edad de presentación es entre los 40 y 50 años y afecta a fumadores de más de 30 paquetes/año. La clínica es la propia de las enfermedades intersticiales (tos, disnea progresiva), aunque los síntomas son poco llamativos en la mayoría de los casos. Pueden auscultarse estertores localizados o diseminados. La exploración funcional respiratoria puede mostrar una alteración ventilatoria obstructiva, ya que en algunos casos se asocia enfisema ocasionado por el tabaco. Los hallazgos más frecuentes en la radiografía de tórax son el engrosamiento de las paredes de los bronquios centrales y periféricos y opacidades en vidrio deslustrado. La TACAR muestra imágenes en vidrio deslustrado, engrosamiento de las paredes bronquiales y nodulillos centrolobulillares, y en ocasiones son similares a las ocasionadas por la neumonía intersticial descamativa. El LBA muestra macrófagos hiperpigmentados, un hallazgo frecuente en fumadores sin enfermedad pulmonar3,29. 2.5.5. Diagnóstico

El diagnóstico debe establecerse mediante biopsia pulmonar quirúrgica. Los hallazgos de la TACAR, de la biopsia transbronquial y del LBA no son específicos de la enfermedad. 2.5.6. Tratamiento

Consiste en el abandono del tabaco. En caso de persistencia de síntomas y/o alteraciones radiográficas o funcionales respiratorias, deben administrarse glucocorticoides a la dosis

de 1 mg/kg peso/día, que se reducen progresivamente. 2.5.7. Pronóstico

El abandono o la reducción del hábito tabáquico se acompaña de la mejoría o resolución de la enfermedad. No se ha descrito ningún caso que progrese a fibrosis pulmonar. 2.6. Neumonía intersticial descamativa 2.6.1. Definición

Es una entidad caracterizada por el acúmulo intralveolar de macrófagos. Es considerada como el estadio final de la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial, debido a la similitud de los hallazgos anatomopatológicos y su asociación con el hábito tabáquico. Hasta hace unos años la neumonía intersticial descamativa se consideraba como la forma inflamatoria de la fibrosis pulmonar idiopática, pero se ha demostrado que no existe ninguna relación entre las dos enfermedades27. 2.6.2. Etiología

En la mayoría de los casos la enfermedad está asociada al consumo de tabaco. No obstante, se han descrito casos en no fumadores y asociados a la inhalación de polvos inorgánicos, administración de fármacos o a enfermedades del colágeno. 2.6.3. Anatomía patológica

Las lesiones histológicas son difusas y consisten en el acúmulo de macrófagos pigmentados en los espacios alveolares. Suelen asociarse infiltrados inflamatorios en los septos alveolares. La principal característica que distingue la neumonía descamativa de la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial, es que en la primera las lesiones son difusas, y en la segunda, de distribución bronquiolocéntrica y menos extensas28. 2.6.4. Manifestaciones clínicas

La edad de presentación es entre los 40 y 50 años. El inicio de la enfermedad es insidioso o subagudo, con tos y disnea de esfuerzo pero sin síntomas sistémicos. En algunos casos puede evolucionar a insuficiencia respiratoria. El 50% de los pacientes presenta acropaquias. La radiografía de tórax muestra imágenes al967

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

veolares de predominio en los campos inferiores, aunque puede ser normal en el 22% de los casos. La TACAR evidencia opacidades difusas en vidrio deslustrado en ocasiones con líneas reticulares y nodulillos centrilobulares. El LBA muestra, al igual que la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial, macrófagos hiperpigmentados, aunque pueden asociarse alteraciones variables de la fórmula celular3,28,29. 2.6.5. Diagnóstico

El diagnóstico se establece mediante biopsia pulmonar quirúrgica.

ciencia común variable, SIDA). El 25% de los casos están asociados con el síndrome de Sjögren. En algunos estudios se ha especulado que el virus de Epstein-Barr y la infección por el virus del SIDA podrían ser los agentes causales de la enfermedad30. 2.7.3. Anatomía patológica

Las principales alteraciones histológicas consisten en infiltrados por linfocitos T, células plasmáticas y macrófagos, predominantemente en los septos alveolares, con frecuencia, asociados a hiperplasia linfoidea3. 2.7.4. Manifestaciones clínicas

2.6.6. Tratamiento

El tratamiento consiste en el abandono del hábito tabáquico y la administración de glucocorticoides a las dosis de 1 mg/kg/día, que se disminuye progresivamente. 2.6.7. Pronóstico

La mayoría de los pacientes suelen mejorar tras el abandono del tabaco y el tratamiento con glucocorticoides. La supervivencia media es del 70% a los 10 años3. 2.7. Neumonía intersticial linfocítica 2.7.1. Definición

Aunque la neumonía intersticial linfocítica estuviera incluida en las primeras clasificaciones de las enfermedades intersticiales, estudios posteriores parecían indicar que se trataba de una enfermedad linfoproliferativa, que podía progresar a linfoma. No obstante, se ha demostrado que en menos del 5% de los casos, se desarrollan linfomas de células-B de bajo grado. Actualmente se la considera como una variante de la hiperplasia pulmonar linfoide con alteraciones intersticiales predominantes3. 2.7.2. Etiología

Es una enfermedad muy rara y la forma idiopática es excepcional. Suele asociarse a enfermedades del colágeno (en especial con el síndrome de Sjögren), enfermedades autoinmunes (anemia hemolítica, miastenia gravis, anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria) e inmunodeficiencias (inmunodefi968

Es más frecuente en mujeres y la edad media de presentación es a los 50 años. El inicio de la enfermedad es subagudo o insidioso, con tos, disnea de esfuerzo y en ocasiones con síntomas sistémicos (artralgias, fiebre, pérdida de peso). La auscultación de estertores es frecuente, y las acropaquias, excepcionales. En los análisis sanguíneos son habituales las alteraciones en las gammaglobulinas, en forma de hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia. Los principales hallazgos de la radiografía de tórax y la TACAR son imágenes en vidrio deslustrado, aunque pueden observarse imágenes reticulares y nodulares. En algunos casos en la TACAR se observan quistes perivasculares e imágenes en panal. El LBA no es diagnóstico y muestra linfocitosis30. 2.7.5. Diagnóstico

Aunque la infiltración linfocítica puede observarse en la biopsia transbronquial, el diagnóstico definitivo debe establecerse mediante biopsia pulmonar abierta. 2.7.6. Tratamiento

Consiste en la administración de glucocorticoides a la dosis de 1 mg/kg peso/día, que se disminuye de forma progresiva. En algunos casos con mala respuesta a los glucocorticoides se ha utilizado clorambucil y ciclofosfamida. En pacientes con SIDA, el tratamiento con antirretrovirales puede ser eficaz. 2.7.7. Pronóstico

El 70% de los pacientes mejoran con el tratamiento con glucocorticoides. En el 20-30%

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

de los casos, la enfermedad evoluciona a fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, con una supervivencia media de cinco años30.

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Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

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Sección VIII 55

Alveolitis alérgica extrínseca Carlos Almonacid Sánchez

1. CONCEPTO

Definimos la alveolitis alérgica extrínseca (AAE), también denominada neumonitis por hipersensibilidad (NH), como un grupo de enfermedades intersticiales difusas ocasionadas por la inhalación de una amplia variedad de productos orgánicos e inorgánicos de procedencia muy diversa aunque casi siempre tienen un origen ocupacional1. Este grupo de enfermedades se caracteriza por una reacción inmunológica anormal en el pulmón frente a estos antígenos y comparte características clínicas, citológicas e histológicas similares, con independencia del antígeno involucrado, lo que sugiere una patogenia común. 2. EPIDEMIOLOGÍA

No se conoce con exactitud la prevalencia ni la incidencia de las distintas AAE en las diferentes poblaciones pues varían ampliamente entre países y son influenciadas por factores como el clima, la estación del año, las condiciones geográficas, las costumbres locales, el hábito de fumar y las prácticas laborales. Además los criterios diagnósticos utilizados en los

diferentes estudios epidemiológicos no son homogéneos. Estas dificultades explican el amplio rango de los resultados encontrados2 (Tabla I). Las AAE más frecuentes en nuestro medio son la enfermedad del pulmón del granjero (PG), la enfermedad del pulmón del cuidador de aves (PCA), la estipatosis y la suberosis3. La enfermedad del PG es más frecuente en climas fríos y húmedos al final del invierno cuando los granjeros utilizan el heno almacenado para alimentar el ganado. En Japón la AAE más frecuente es la de tipo estival, que se produce de junio a septiembre. Las costumbres locales pueden influir en los patrones de exposición y por tanto en la forma de debutar la enfermedad, como ocurre en la enfermedad del PCA descrita en Méjico, donde la exposición es menos intensa y de larga duración comparada con la descrita en Europa y Estados Unidos, que es de menor duración pero de mayor intensidad. El tabaquismo parece que juega un papel protector en el desarrollo de esta enfermedad, encontrando que la prevalencia es mayor en aquellas personas que no fuman. No se conocen bien los mecanismos inmunes que justifiquen este hallazgo. 971

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA I Prevalencia de las alveolitis alérgicas extrínsecas2

Prevalencia Pulmón del cuidador de aves Pulmón del granjero Industria del tabaco Isocianatos Fábricas de nácar Operarios de maquinaria

% 6-10 1-15 5-26 1-5 20-50 31-37

Nótese el amplio rango obtenido en relación con el criterio diagnóstico utilizado.

3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

La principal causa de las AAE es el contacto con los antígenos inhalados, que en pacientes susceptibles desencadenan una reacción inmune anormal que da origen a la AAE. El origen más frecuente de los antígenos (Ag) está en los microorganismos (hongos, bacterias y protozoos), proteínas de procedencia animal y vegetal, así como los productos orgánicos de bajo peso molecular. En la actualidad se reconocen más de 50 agentes etiológicos responsables y constantemente se van añadiendo nuevos agentes. En la Tabla II se resumen los antígenos más relevantes. La forma de presentación, gravedad y pronóstico de la enfermedad dependerá principalmente de la concentración, duración y frecuencia de la exposición, tamaño de la partícula, solubilidad del antígeno, uso de medidas de protección respiratoria a nivel laboral y tipo de respuesta inmunológica del sujeto. El tamaño de las partículas ha de ser pequeño, de menos de 5 micras para que no queden atrapadas en el epitelio de las vías aéreas superiores y puedan llegar hasta los bronquiolos terminales y alveolos. La cantidad de las partículas por minuto y la duración de la exposición también han de ser elevadas para que el estímulo antigénico sea intenso y provoque una respuesta inmune. Algunos autores defienden que ha de existir un umbral de exposición antes de que aparezcan las formas agudas de AAE4. Para que el paciente desarrolle la enfermedad deberá existir necesariamente un tiempo de la972

tencia de meses o años hasta que se produzca la sensibilización. Sin embargo, que una persona esté sensibilizada no quiere decir que vaya a desarrollar los síntomas de la enfermedad. Se han implicado mecanismos de hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos con la presencia de anticuerpos precipitantes del tipo IgG, aunque también IgA e IgM. Otro mecanismo de hipersensibilidad implicado es el tipo IV, mediado por células, pues se ha demostrado tanto en suero como en lavado broncoalveolar (LBA) un aumento y activación de los linfocitos T. En la patogenia de la AAE intervienen un gran número de células (Fig. 1). En los estudios del LBA se ha encontrado un aumento de todas las células en general. Los macrófagos alveolares sintetizan y liberan TNF alfa, e IL-1 que intervienen en la formación de granulomas, liberan elastasas, colagenasas, lisozimas y metabolitos del oxígeno, que son responsables del daño alveolar precoz. Los neutrófilos son atraídos por la activación del complemento, predominando en las primeras 48 horas una alveolitis con predominio de neutrófilos. Los linfocitos T juegan un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad, encontrando que pasadas las primeras 48 horas de la exposición predomina una alveolitis linfocitaria. Al estudiar el fenotipo de los linfocitos encontramos que si bien la proporción de CD4 y CD8 está aumentada, el número de CD8 es mayor que el de CD4, siendo el cociente CD4/CD8 menor de uno. Estos linfocitos muestran marcadores de activación en su superficie (CD3+, CD8+, CD56+, CD57+, CD16–) y sintetizan la proteína 1 alfa inflamatoria de macrófagos, IL-2 e IL-8. La especificidad de estos hallazgos es baja, ya que también han sido descritos en pacientes con colagenopatías, silicosis, neumopatía por drogas y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Sin embargo, muchos autores han demostrado que existen más variaciones del cociente CD4/CD8. Se ha demostrado que en las personas sensibilizadas pero asintomáticas también existe una alveolitis linfocitaria con predominio de CD8, pero el porcentaje de CD4 es menor en este grupo y la respuesta in vitro frente a antígenos específicos es menor en comparación con los pacientes que sí desarrollan la enfermedad5.

Alveolitis alérgica extrínseca

TABLA II Fuente de origen, antígenos más importantes, y profesiones relacionadas con la exposición

Fuente del antígeno

Antígeno

Enfermedad

Heno enmohecido Bagazo enmohecido Abono para champiñones Corcho enmohecido Corteza de arce húmeda Esparto Serrín de sequoia Pulpa de madera

S. rectivirgula, T. vulgaris T. vulgaris S. rectivirgula, T. vulgaris P. frecuentans C. corticale A. fumigatus Graphium, Pu. pullulans Alternaria

Cebada enmohecida

A. clavatus y fumigatus

Paja enmohecida Sueros, proteínas y excrementos de aves Harina de trigo Soja Grano de café Pimentón molido Moho de queso Tabaco Basura de plantas

A. versicolor T. vulgaris

Pulmón del granjero Bagazosis Pulmón del cultivador de setas Suberosis Enf. descortezadores de arce Estipatosis Sequoiosis Enf. trabajadores de la pulpa de madera Enf. de los trabajadores de la malta Aspergilosis alérgica Pulmón del cuidador de aves

Embutidos humedecidos

Penicillium. Aspergillus

Harina de pescado

Harina de pescado

Acondicionadores, humidificadores Caña de azúcar

Termoactinomyces Proteínas de protozoos Termoactinomyces

Mezcla de Burdeos Pieles de astracán y zorro Detergentes enzimáticos Pinturas, espumas y adhesivos

Solución de sulfato de cobre Polvo de la piel Bacillus subtilis Isocianatos, colofonia, Anh. ftálicos y trimetílico Plásticos, colofonia

Plásticos

Sitophilus granarius Polvo de soja Polvo de grano de café Mucor P. casei. Acarosiro Aspergillus Streptomyces albus

Enfermedad de los molineros AAE por polvo de soja AAE por polvo de grano de café AAE por polvo de pimentón Pulmón de los lavadores de queso Enf. de los procesadores de tabaco Enf. de los trabajadores de fertilizantes Pulmón de limpiadores de embutidos Pulmón de los trabajadores de harina de pescado Alveolitis por acondicionadores de aire Pulmón de los cultivadores de caña de azúcar Pulmón de los rociadores de viñas Pulmón de los peleteros Pulmón de los detergentes AAE del pintor Pulmón de trabajadores de plástico

A, Aspergillus; C, Cryptostroma; P, Penicillium; Pu, Pullularia; S, Saccharopolyspora (previamente denominada Micropolyspora faeini); T, Termoactinomyces.

El número total de mastocitos también está aumentado y suelen aparecer degranulados. Se ha relacionado el reclutamiento de estas células con la intensidad de la linfocitosis y el infiltrado intersticial. También se han descrito alteraciones de surfactante pulmonar con aumento

de la proteína A y expresión aumentada de moléculas tipo 1 de adhesión intercelular en linfocitos T y macrófagos, relacionándose con la actividad de la enfermedad. Existe cierta evidencia, tanto en humanos como en animales de experimentación, que en 973

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

RH tipo III Reacción mediada por inmunocomplejos

RH tipo IV Respuesta mediada por células T

Ag Célula plasmática

Ig

Linfocito T activado

Macrófago alveolar (célula presentadora de Ag)

Inmunocomplejos

Activación del complemento

Atracción neutrófilos, macrófagos y linfocitosT

Alveolitis linfocítica

Formación de granulomas

AAE

Regresión

Fibrosis

Figura 1. Existen evidencias que apoyan reacciones inmunológicas mediadas por mecanismos de hipersensibilidad tipo III y IV en pacientes afectados de AAE. Ag, antígenos; Ig, inmunoglobulinas; RH, reacción de hipersensibilidad.

sujetos sensibilizados la aparición de AAE puede verse precipitada por reacciones inflamatorias inespecíficas, como infecciones virales o bacterianas, lo que explica que ciertos sujetos puedan desarrollar la enfermedad después de un largo período de contacto con el antígeno, en los que ha existido un equilibrio entre el sistema inmune y el agente causal sin la presencia de síntomas. Los estudios sobre la predisposición genética de desarrollar AAE no son aclaratorios. Se ha encontrado en pacientes diagnosticados de PCA en Méjico un riesgo relativo de 5 en aquellos portadores del fenotipo HLA-DR7 comparado con la población general. En pacientes diagnosticados de AAE tipo estival en Japón se ha encontrado una prevalencia aumentada de HLA-DQw3 comparada con el grupo control. Se han descrito formas familiares de AAE para el tipo PCA y PG, sin embargo las investigaciones genéticas realizadas han fallado a la hora de confirmar la existencia de factores hereditarios para la AAE. Otros estudios no han encon974

trado asociación entre el tipo de HLA y el tipo de AAE. Los polimorfismos genéticos en la AAE están actualmente en estudio. Los mecanismos patogénicos por los que algunos pacientes evolucionan a fibrosis pulmonar no están claros. El aumento del número de CD4 y de neutrófilos en el lavado broncoalveolar se relaciona con el desarrollo de fibrosis pulmonar6. La principal dificultad para entender la patogénesis de la AAE es que muchas de las respuestas inmunes se encuentran tanto en pacientes con AAE sintomática como en sujetos asintomáticos expuestos a antígenos. 4. ANATOMÍA PATOLÓGICA

La biopsia pulmonar, o la transbronquial cuando es diagnóstica, muestran una reacción inflamatoria temporalmente uniforme y parcheada que afecta los bronquiolos terminales, alveolos e intersticio pulmonar.

Alveolitis alérgica extrínseca

En la fase más temprana de la enfermedad se han descrito depósitos de inmunocomplejos. Estadios algo más tardíos se caracterizan por bronquiolitis y alveolitis con formación de granulomas. En el intersticio se aprecia un infiltrado con predominio de linfocitos con distribución focal y disposición peribronquiolar. También está aumentado el número de histiocitos, PMN, eosinófilos y células plasmáticas. En el espacio alveolar existe un infiltrado con características similares, con predominio de linfocitos, y en ocasiones detectamos un aumento del número de macrófagos espumosos debido a la existencia de una bronquiolitis obliterante. Es característica de esta enfermedad la existencia de granulomas de pequeño tamaño, sin necrosis central, mal definidos y más aislados que en otras enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis. Están formados por histiocitos y/o células gigantes multinucleadas. En ocasiones puede visualizarse material birrefringente dentro de los granulomas. Se ha descrito la presencia de focos de bronquiolitis obliterante en más de la mitad de los afectados. Los bronquiolos distales, los ductos y espacios alveolares están rellenos de tapones formados por fibroblastos y células inflamatorias. En las proximidades de los espacios alveolares suelen apreciarse macrófagos espumosos debido a la obstrucción de los bronquiolos. 5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La AAE se comporta como un síndrome clínico complejo que varía en su presentación inicial y evolución clínica. Clásicamente se ha descrito la forma de presentación en aguda, subaguda y crónica. La forma de presentación aguda de la AAE es la más frecuente y la más fácil de reconocer. Suele deberse a una exposición intermitente e intensa a los antígenos. A las pocas horas del contacto el paciente comienza con tos seca, disnea progresiva, opresión torácica, fiebre y escalofríos. Estos síntomas alcanzan su máxima expresión entre las 6 y 24 horas del contacto y se resuelven en 1 ó 3 días si cesa el contacto con el antígeno responsable. En la auscultación pulmonar suelen apreciarse es-

tertores crepitantes teleespiratorios de predominio en bases, que suelen persistir semanas. En esta forma de presentación suele ser fácil demostrar una relación temporal entre la exposición y la aparición de los síntomas. La presentación de la forma subaguda es más insidiosa, y la disnea se manifiesta gradualmente a lo largo de semanas o meses. La exposición al antígeno suele ser de mayor duración y frecuencia pero de menor intensidad. Los síntomas más habituales, además de la disnea progresiva, son tos productiva, febrícula, astenia, anorexia, pérdida de peso y malestar general. La forma crónica puede ser consecuencia de la evolución de la forma aguda/subaguda de la enfermedad o bien se puede llegar a ella sin necesidad de presentar formas agudas de la misma. Se caracteriza por presentar tos, disnea progresiva hasta hacerse de reposo y un cuadro constitucional con ausencia de fiebre. Las acropaquias suelen ser infrecuentes, si bien en algunas series de PCA se ha descrito hasta en un 50% de los afectados. Se describe asimismo presencia de crepitantes a la auscultación pulmonar. No es infrecuente que los pacientes presenten signos clínicos de bronquitis crónica, documentándose en algunas series entre un 20 y 40%; también se ha descrito hiperreactividad bronquial en la prueba de provocación inespecífica con metacolina. Los factores que determinan la presentación clínica inicial de la enfermedad y el curso de la misma son desconocidos, pero es probable que implique las características de la exposición, las características del antígeno y los factores moduladores que controlan la respuesta inmune del individuo, si bien algunos autores opinan que es más bien el tipo de exposición en cuanto a tiempo e intensidad y no las características del antígeno las que determinan la presentación y el pronóstico. Recientemente se ha propuesto una nueva clasificación que enfatiza la naturaleza dinámica de la enfermedad y permite ver la evolución de los diferentes patrones clínicos en el tiempo7. Se divide también en tres patrones clínicos: agudo progresivo, agudo intermitente no progresivo y enfermedad recurrente no aguda. La forma aguda progresiva experimenta los síntomas después de la exposición 975

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

al antígeno y éstos progresan conforme tienen nuevos contactos, el paciente reconoce el origen y para la exposición. La forma aguda intermitente no progresiva tiene los síntomas de la forma clásica aguda pero de menor intensidad. Muchos de estos sujetos siguen expuestos al antígeno y paradójicamente los síntomas son menos graves en las exposiciones sucesivas con el resultado de un cuadro clínico de larga evolución que se estabiliza sin deterioro clínico ni de la función pulmonar durante años. En la enfermedad recurrente no aguda los síntomas son de naturaleza inespecífica, crónicos y la ausencia de una relación temporal con la exposición al antígeno puede conducir a un retraso en el diagnóstico. Esta forma equivale a la forma crónica clásica de la enfermedad. 6. DIAGNÓSTICO

La naturaleza variada y dinámica de la AAE hace difícil definir unos criterios diagnósticos precisos. El diagnóstico de las AAE se debe basar en la anamnesis exhaustiva, con evidencia de exposición pasada o presente a un antígeno y establecer la relación de los síntomas y la exposición al antígeno. Existen una serie de datos clínicos, radiológicos, funcionales, inmunológicos y citohistológicos que la pueden

sugerir, si bien no son patognomónicos de AAE (Tabla III)8. El patrón característico de la radiografía de tórax en la forma aguda es la presencia de áreas de consolidación alveolar, con afectación bilateral y radiodensidades nodulares difusas mal definidas. La consolidación alveolar puede encubrir el patrón nodular. La radiografía de tórax sin embargo puede ser normal entre un 10-33% según las series, a pesar de que en el LBA se diagnosticara la presencia de alveolitis, y se han encontrado radiografías de tórax anormales en sujetos asintomáticos en un 5%. La radiografía de tórax suele evolucionar hacia su resolución una vez que se retira la exposición al antígeno en un plazo de entre 10 días y 3 meses. La TAC de tórax es más sensible que la radiografía de tórax convencional, mostrando imágenes patológicas en pacientes con síntomas y la radiografía de tórax normal. En la fase aguda en la TAC se aprecia un patrón similar al que se veía en la radiografía de tórax con áreas bilaterales atenuadas en vidrio deslustrado y pequeñas opacidades nodulares centrolobulillares (Fig. 2). La consolidación suele ser difusa y afectar a zonas medias e inferiores de los pulmones. Es típica también la presencia de un patrón de atenuación en mosaico causado por áreas de atenuación en vidrio deslustrado y áreas focales de atrapamiento aéreo en los cortes en espiración.

TABLA III Criterios diagnósticos de las alveolitis alérgicas extrínsecas (AAE)1,8

Criterios mayores

Criterios menores

Síntomas compatibles con AAE

Crepitantes bibasales

Evidencia de exposición al antígeno sospechoso o detección de anticuerpos en suero o LBA frente a este antígeno

DLCO disminuida Hipoxemia en reposo o en las pruebas de esfuerzo

Hallazgos compatibles en la radiografía de tórax o TACAR LBA con linfocitosis Histología compatible con AAE Prueba de provocación bronquial positiva DLCO, capacidad de transferencia pulmonar de CO; LBA, lavado broncoalveolar; TACAR, tomografía axial computarizada de alta resolución.

976

Alveolitis alérgica extrínseca

Figura 2. Paciente diagnosticado de enfermedad del cuidador de aves. En la TAC de tórax se aprecia un patrón micronodular bilateral con áreas de vidrio deslustrado típico de las formas de presentación aguda y subaguda.

En la enfermedad subaguda el patrón más característico es la presencia de opacidades nodulares pequeñas y mal definidas, de distribución difusa, con predominio en las regiones medias e inferiores. La evolución de un patrón de consolidación alveolar a nodular debe hacernos sospechar AAE. En la forma crónica de la enfermedad se aprecia una radiodensidad difusa lineal y nodular, con distorsión de la arquitectura del parénquima. En la TAC de tórax suele coexistir un patrón compatible con fibrosis asociado a enfermedad subaguda con áreas extensas de atenuación en vidrio deslustrado y micronodulillar de 2 a 4 mm de diámetro. La distribución es difusa, no existiendo un predominio zonal claro de las lesiones. En las fases más evolucionadas de la enfermedad presentan un patrón en panal de abejas y bronquiectasias por tracción. Se han descrito lesiones compatibles con enfisema leve a moderado, no estando claro si se debe a enfisema o sobreinsuflación lobulillar debido a la bronquiolitis presente en la AAE. Las pruebas de función pulmonar son útiles para valorar el deterioro funcional de la enfermedad o para confirmar el mismo con pruebas de provocación específica. Se caracteriza por un patrón restrictivo. Se acompaña de una disminución de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) y de

la distensibilidad pulmonar estática. En pacientes con agudización grave o enfermedad avanzada se acompaña de un descenso de la presión arterial de oxígeno. Existe un gradiente alveoloarterial de oxígeno aumentado bien en reposo o con el ejercicio9. En algunos pacientes se ha descrito obstrucción de las vías aéreas de pequeño calibre, reflejado por el hallazgo de atrapamiento aéreo y disminución de las velocidades de flujo mesoespiratorio, que puede ser debido a la bronquiolitis. Las pruebas de provocación específica son las más fiables para hacer el diagnóstico (Tabla IV)1, tienen el inconveniente de que no son técnicas estandarizadas, son laboriosas y deben hacerse en un medio hospitalario con el paciente ingresado, pudiendo sólo hacerse una provocación al día10. Se realiza cuando existe una sospecha clínica razonable y no se ha llegado al diagnóstico con la anamnesis, radiología de tórax, anticuerpos precipitantes que demuestren la exposición y LBA; también se realizan por motivos legales y con fines de investigación clínica. Los hallazgos de laboratorio no son útiles para establecer el diagnóstico definitivo. En la forma aguda de la enfermedad o tras realizar una provocación bronquial específica es frecuente la presencia de leucocitosis con desviación izquierda. Existe un aumento de la frac977

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA IV1 Criterios diagnósticos en la prueba de provocación bronquial

1. Disminución > 15% de la FVC o > 20% de la DLCO 2. Disminución entre el 10-15% de la FVC y además uno de los siguientes criterios: Aumento * 20% de neutrófilos en sangre periférica Cambios radiográficos evidentes Disminución de la SaO2 > 3 Síntomas clínicos (temperatura corporal > 0,5 ºC respecto a la basal, tos, disnea, artromialgias, opresión pretorácica, crepitantes) 3. Disminución de la FVC aunque sea menor del 10% si va acompañada de al menos tres de los criterios enumerados en el apartado 2 DLCO, capacidad de transferencia pulmonar de CO; FVC, capacidad vital forzada; SaO2, saturación basal de oxígeno.

ción gamma en el proteinograma y de todas las inmunoglobulinas, a excepción de la IgE. Están elevados los marcadores inespecíficos de inflamación como son la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva. La detección de anticuerpos precipitantes específicos mediante técnicas de difusión simple o ELISA en suero o LBA tienen una relevancia clínica cuestionable, pues sirven como marcador de exposición pero carecen de especificidad como para tener valor diagnóstico por estar también presentes en aproximadamente la mitad de los sujetos expuestos asintomáticos. La preparación de los antígenos utilizados no está estandarizada o puede existir un error en la identificación de los mismos y por ello un informe negativo no excluye la enfermedad. Se han utilizado pruebas cutáneas de tipo inmediato y retardado para detectar sensibilidad a los antígenos sospechosos, pero en la actualidad no se consideran útiles en el diagnóstico pues su especificidad es baja debido a que los extractos de agentes que se han utilizado producen reacciones inespecíficas que no significa que el sujeto esté sensibilizado al antígeno. Todos los pacientes con AAE presentan alteraciones en el LBA, de tal manera que un LBA normal excluye el diagnóstico de AAE; es el método más sensible. El perfil citológico e histológico es característico aunque no patognomónico como ya se explicó anteriormente11. 978

Esta técnica además permite el estudio de los mecanismos patogénicos de la enfermedad y la búsqueda de marcadores relacionados con la actividad de la enfermedad. 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En ocasiones puede ser difícil de diferenciar de otras enfermedades como el asma y la EPOC, que pueden verse agravadas por irritantes inespecíficos del material orgánico inhalado. El diagnóstico diferencial de la forma aguda de la AAE incluye los procesos infecciosos. Las fiebres inhaladas, entre las que destaca el síndrome tóxico causado por polvo orgánico, denominado también fiebre del grano, pulmón del silo o micotoxicosis pulmonar. La proporción de afectados suele ser mayor. La clínica es semejante pero en el LBA predomina la neutrofilia, no se acompaña de cambios en la radiografía de tórax, el daño pulmonar no es permanente y no existe sensibilidad previa, con ausencia de anticuerpos séricos. El diagnóstico de la forma crónica de la AAE es más difícil, ya que es más complicado establecer la relación temporal con la exposición al antígeno. Dentro del diagnóstico diferencial (Fig. 3) se incluyen el resto de enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), en especial la fibrosis pulmonar idiopática, las aso-

Alveolitis alérgica extrínseca

Clínica, radiología, función, compatibles con EPID

Exposición conocida a antígenos, y presencia de anticuerpos precipitantes

Sí

No

Evitación de antígenos

Lavado broncoalveolar

Mejoría

Sí

Linfocitos > 40%

No

Alveolitis alérgica extrínseca

Linfocitos < 40%

Broncoprovocación específica

Sí

No

BTB/BP

Alveolitis alérgica extrínseca

Figura 3. Evaluación diagnóstica de un paciente con sospecha de alveolitis alérgica extrínseca. BP, biopsia pulmonar; BTB, biopsia transbronquial. EPID, enfermedad pulmonar intersticial difusa.

ciadas a enfermedades del tejido conectivo, las inducidas por drogas, las neumoconiosis, sarcoidosis y beriliosis. 8. TRATAMIENTO

Lo más importante del tratamiento es el diagnóstico precoz y evitar el contacto con el antígeno responsable, ya sea evitando la exposición mediante medidas de protección personal o eliminando el antígeno del medio laboral cuando sea posible. Se han utilizado desinfectantes para eliminar el antígeno del medio, la utilización de mascarillas homologadas con filtros también puede ser de utilidad, así como modernizar las técnicas agrícolas con métodos de secado de la paja para

evitar la humedad. Es importante la educación del personal, informarles de los factores de riesgo y enseñarles a detectar precozmente los síntomas, así como adoptar las medidas necesarias para evitar el contacto. En las formas agudas, muy sintomáticas y/o con deterioro progresivo de las pruebas de función pulmonar se ha indicado el uso de corticosteroides sistémicos. El esquema terapéutico es similar al utilizado en otras EPID, con una pauta de 1 mg/kg/día durante un período de 4 semanas seguido de una reducción gradual hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 10-15 mg/día hasta que el paciente se haya curado o bien no haya una respuesta objetivable al tratamiento. El único ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, muestra una resolución algo más 979

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

rápida de algunas anormalidades radiológicas y de las pruebas de función pulmonar12. Sin embargo, a largo plazo no se encontraron diferencias con el grupo control y la recurrencia de la enfermedad fue mayor en los que recibieron tratamiento con corticoides. Algunos autores han encontrado mejoría de los síntomas, tos y opresión torácica, con el uso de corticosteroides inhalados. Reciban o no tratamiento farmacológico, es necesario un control y seguimiento médico de los pacientes a largo plazo, con evaluación de la clínica, pruebas de función pulmonar respiratoria y radiografía de tórax. 9. HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO

Se ha postulado que las diferencias en el pronóstico pueden residir en la naturaleza del antígeno, el tipo de exposición y la intensidad de la reacción inmune del sujeto susceptible de desarrollar la enfermedad13. Una exposición continua, prolongada, de baja intensidad tiene peor pronóstico, mientras que la exposición intermitente se asocia a mejor pronóstico. Según distintos autores el pronóstico es bueno si se reconoce la enfermedad en un estadio temprano y se elimina la exposición al antígeno antes de que se desarrollen lesiones en la radiografía de tórax o limitación funcional permanente. Si el contacto con el antígeno persiste, hasta una tercera parte de los pacientes que desarrollan la enfermedad evolucionan a un estado de fibrosis pulmonar con deterioro permanente de la función pulmonar y un peor pronóstico.

980

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Sección VIII 56

Bronquiolitis Frederic Manresa Presas

1. DEFINICIÓN

La bronquiolitis es una enfermedad que afecta primariamente a los bronquiolos y también a las vías aéreas más distales, y generalmente es consecuencia de la inflamación del epitelio bronquiolar y del proceso reparativo acompañante que determina la obstrucción, fibrosis, estenosis o incluso la proliferación de tejido de granulación en las vías aéreas periféricas1,2. Este proceso inflamatorio y reparativo afecta no solamente a diferentes porciones de la vía aérea de calibre inferior a 3 mm, sino también al estroma del tejido conectivo integrante del parénquima pulmonar que rodea a las vías periféricas. Esta respuesta a los diferentes estímulos (irritantes, virus, agentes bacterianos, fármacos, alergenos, polvos inorgánicos, respuesta inmune del huésped, etc.) es inespecífica y su repercusión clínica dependerá de: a) la difusión y localización de las lesiones anatómicas; b) el grado de obstrucción luminal que determinen, y c) la afectación del parénquima pulmonar que rodea a estas vías aéreas2. Se consideran enfermedades bronquiolares (bronquiolitis en general) aquellas en las que

el proceso patológico principal se centra en el bronquiolo. Desde el punto de vista práctico, es conveniente diferenciar la bronquiolitis pura, o enfermedad primaria de los bronquiolos («enfermedad de pequeñas vías aéreas»), de aquella bronquiolitis que se acompaña de alteraciones del parénquima pulmonar colindante, entre la que destaca la neumonía organizativa (antes bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, BOOP)3. Es conocido que en ocasiones la bronquiolitis constituye un hallazgo anatómico o radiológico con poca expresión clínica, mientras que otras veces representa una «verdadera enfermedad» con manifestaciones clínicas, radiológicas, problemas diagnósticos y con necesidad de medidas terapéuticas específicas. También la bronquiolitis puede formar parte de un proceso patológico que afecta predominantemente a otras partes de la vía aérea central (EPOC, bronquiectasias, asma), o al parénquima pulmonar (neumonía eosinófila, sarcoidosis, etc.), e incluso de los vasos pulmonares (vasculitis). Por lo general, la afectación primaria de las bronquiolitis determina un trastorno funcio981

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

nal de tipo obstructivo; mientras que la bronquiolitis que se acompaña de una afectación importante del parénquima pulmonar causa cambios funcionales restrictivos pulmonares. 1.1. Anatomía de las vías aéreas periféricas

La anatomía del árbol bronquial ayuda a entender la anatomía patológica, las manifestaciones radiológicas, e incluso la sintomatología clínica de la bronquiolitis (Fig. 1). Las vías aéreas del adulto con el pulmón completamente desarrollado se dividen en: vías aéreas superiores, tráquea y bronquios cartilaginosos, bronquiolos membranosos y vías de intercambio de gases. La tráquea y los bronquios cartilaginosos constituyen las vías aéreas conductivas y forman el espacio muerto anatómico. Los bronquiolos membranosos (terminales y respiratorios), son vías aéreas sin cartílago y de calibre inferior a 3 mm que están rodeadas de tejido conectivo estructurado integrante del parénquima pulmonar. Más allá de los bronquiolos terminales se encuentran los bronquiolos respiratorios, los conductos alveolares (ductus) y más distalmente los sacos alveolares, que son las zonas donde tiene lugar el intercambio gaseoso. El espacio anatómico centrado alrededor de un bronquiolo terminal se conoce como acini (Fig. 1). Es la unidad básica del in-

Bronquiolo terminal Bronquiolo respiratorio

Ductus alveolares Sacos alveolares

Figura 1. Anatomía topográfica del acini pulmonar. Se observa la bifurcación del bronquiolo terminal en los bronquiolos respiratorios. También se distinguen claramente los ductus con paredes alveolares y los sacos alveolares. 982

tercambio gaseoso que está formada por un bronquiolo terminal, que da lugar a entre dos y cinco generaciones de bronquiolos respiratorios, que a su vez se abren a los ductus y sacos alveolares. Las paredes de los bronquiolos respiratorios muestran áreas con estructura alveolar que van aumentando su número a medida que aparecen los ductus, y participan en el intercambio de gases; finalmente los sacos alveolares forman las estructuras específicamente diseñadas para el intercambio gaseoso (Fig. 1). El tejido mesenquimatoso y elástico del parénquima pulmonar se continúa anatómicamente con la capa subyacente a la membrana basal de los bronquiolos, ductus alveolares y sacos alveolares, lo que permite a estas vías periféricas expandirse y retraerse cuando el volumen pulmonar se modifica. Para reconocer las alteraciones anatómicas y radiológicas de la bronquiolitis es fundamental identificar el lobulillo pulmonar secundario, es decir, la última estructura del parénquima pulmonar que está rodeada de septos de tejido conectivo y que comprende varios acini. Este lobulillo tiene forma poliédrica y un diámetro aproximado de 0,5 a 3 cm. Su parte central está ocupada por el bronquiolo terminal acompañado por la arteriola pulmonar (haz broncovascular). Los septos conectivos interlobulillares que delimitan el lobulillo secundario contienen la vena, linfáticos y el estroma de tejido elástico conectivo. Entre las estructuras centrales y los septos se encuentran las derivaciones aéreas que parten del bronquiolo terminal y de las arteriolas «centrales», que son los bronquiolos respiratorios, ductus alveolares y sacos alveolares, con los capilares que circulan paralelamente. Esta localización anatómica central del bronquiolo permite su identificación radiológica como una estructura localizada unos milímetros por debajo de la superficie pleural, ya que se trata de una estructura situada «lejos» del septo interlobulillar y rodeada de parénquima pulmonar por todas partes. En consecuencia, desde el punto de vista anatómico, en las enfermedades bronquiolares se pueden afectar todas las vías aéreas periféricas o parte de ellas, e igualmente los otros constituyentes anatómicos extrínsecos que rodean a la vía aérea que forman el lobulillo se-

Bronquiolitis

cundario y que constituyen el intersticio del parénquima pulmonar (tejido conectivo, fibras elásticas, vasos, linfáticos y la interfase alveolocapilar). Además, la localización «central» del bronquiolo en el interior del lobulillo secundario explica que la estenosis, fibrosis u obstrucción parciales de las vías aéreas periféricas determinen una retención de aire distal. Según el grado de obstrucción luminal, este atrapamiento puede ser patente, o hacerse evidente únicamente en la espiración como consecuencia de un mecanismo valvular. El contraste del contenido aéreo (densidad radiológica) entre los lobulillos normales y los afectados se traduce en una alteración radiológica característica en mosaico, que es muy evidente en la tomografía axial computarizada de toráx (TACAR), especialmente en espiración forzada. 1.2. Fisiopatología de las pequeñas vías aéreas

Hogg et al.4 demostraron que las resistencias aéreas medidas en la periferia del árbol bronquial (vías de calibre menor de 3 mm) solamente constituyen el 25% de las resistencias totales de la vía aérea y, sin embargo, en pulmones de pacientes con enfisema pulmonar, estas resistencias periféricas representan un 80% de las resistencias aéreas totales. Así nació el término «zona silenciosa del pulmón», indicando que podría existir una gran alteración anatomofuncional de las vías aéreas periféricas sin traducirse en síntomas clínicos o alteraciones funcionales. Consecuentemente se comprobó que las vías periféricas constituyen la principal localización de la enfermedad obstructiva de la vía aérea del fumador4. Este incremento de las resistencias periféricas es resultado de la reacción inflamatoria de las vías aéreas frente a la acción irritante del humo del cigarrillo, y aparece incluso antes de que se constate obstrucción al flujo aéreo. Entre los años 1968 y 1988 se desarrollaron numerosas pruebas funcionales respiratorias para identificar precozmente la alteración de las pequeñas vías aéreas (la pendiente de la fase III del lavado de nitrógeno o argon; el volumen de cierre; los flujos mesoespiratorios [entre el 25 y 75% de la FVC], etc.). Todos estos tests permi-

tieron comprobar que pacientes fumadores asintomáticos y sin obstrucción bronquial medida por métodos convencionales mostraban importantes alteraciones fisiológicas que sugerían un papel trascendente de las alteraciones anatómicas y funcionales de estas vías aéreas en la patogénesis de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)5. Al mismo tiempo, se demostró una correlación entre el grado de afectación funcional de las vías periféricas y la extensión y gravedad de las lesiones anatómicas, lo que confirma de forma definitiva que los cambios inflamatorios de estas vías sientan las bases del desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica4,5. Las lesiones intrínsecas de las vías aéreas periféricas menores de 3 mm determinan una hipoventilación lobulillar por un mecanismo de hipoxemia focal que provoca la vasoconstricción reactiva de la arteriola vecina del haz broncovascular, y como consecuencia disminuye el flujo sanguíneo local (hipoperfusión). Este flujo se desvía hacia lobulillos vecinos sanos, que aumentarán su contenido sanguíneo (Fig. 2). Estos dos cambios, uno reflejo y el otro compensador, crean un «mosaico» visible en la tomografía axial computarizada de tórax, que tiene valor diagnóstico y sirve para el diagnóstico diferencial con otras enfermedades difusas intersticiales pulmonares. Las lesiones inflamatorias de la vía aérea periférica (estenosis y obstrucción) causan un aumento de las resistencias aéreas a su nivel, por lo que al principio, el patrón funcional es el de una disminución de los flujos mesoespiratorios forzados. Durante un tiempo estas alteraciones obstructivas se mantienen sin modificación de los parámetros funcionales (zona silenciosa), para más adelante causar una disminución del volumen forzado en el primer segundo y finalmente la hiperinsuflación pulmonar5. Al ser estas lesiones de distribución inhomogénea y generalmente bilateral, provocan una alteración radiológica característica en la TACAR, en forma de mosaico, semejante a la determinada por la alteración de la distribución sanguínea. Cuando las lesiones afectan predominantemente a los ductus, sacos alveolares y al parénquima pulmonar, se altera la elasticidad pulmonar y por tanto se suele apreciar una 983

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Figura 2. El mosaico de perfusión consiste en áreas de diferente tamaño, bilaterales y con diferente atenuación radiológica. Son zonas patológicas hipodensas (hipoperfusión por vasoconstricción hipoxémica) que alternan con regiones «normales» de mayor densidad radiológica (por hiperaflujo sanguíneo por derivación).

disminución de los volúmenes pulmonares, es decir una restricción pulmonar. 2. CLASIFICACIÓN DE LA BRONQUIOLITIS

En la última década se han popularizado tres clasificaciones de la bronquiolitis basadas en: la diversidad etiológica clínica, el tipo de lesión histológica y la alteración radiológica (especialmente en la TACAR)6. La clasificación clínica se basa en las diferentes etiologías o situaciones clínicas en las que se han demostrado signos evidentes de bronquiolitis en la biopsia pulmonar o en la TACAR de tórax. Las principales formas clínicas de bronquiolitis son los síndromes postinhalación, las infecciones y la inducida por fármacos y las idiopáticas que aparecen en el contexto de otra patología basal previamente conocida (Tabla I). La utilidad de esta clasificación clínica es facilitar la sospecha del diagnóstico y considerar la posibilidad de una bronquiolitis cuando, con determinados antecedentes o en el curso de otras patologías, aparecen síntomas y signos respiratorios compatibles. En algunos casos la bron984

quiolitis puede constituir un hallazgo sorpresa en la TACAR del paciente que es estudiado por ejemplo por una colitis ulcerosa, una artritis reumatoide o una polimiositis; en otros, es un antecedente clínico el que permite sospechar la entidad, como por ejemplo es el caso de los fármacos (p. ej., amiodarona, penicilamina, sirólimus, etc.), o de la inhalación de tóxicos, vapores o gases (NO2, humos de plásticos, edulcorante de palomitas, etc.)6. Esta clasificación no diferencia la bronquiolitis, enfermedad de pequeñas vías aéreas, de la que acompaña a patología pulmonar colindante neumonía organizativa (antes BOOP). La clasificación histológica ha sido la más utilizada en los últimos años, pero también es la que ha creado una mayor confusión. En esta clasificación se considera: a) el tipo de respuesta: inflamatoria epitelial (bronquiolitis celular), pseudotumoral (bronquiolitis obliterativa) o fibrosis (bronquiolitis constrictiva), o hiperplasia linfática (bronquiolitis folicular); b) los segmentos de las vías periféricas afectos (bronquiolitis respiratoria, panbronquiolitis difusa), y c) si la afectación interesa al peribronquiolo (fibrosis peribronquiolar) o el parénquima pulmonar (neumonía organizativa).

Bronquiolitis

TABLA I Clasificación clínica de la bronquiolitis

Enfermedad por inhalación Humos tóxicos Gases irritantes Polvos minerales Polvos orgánicos Agentes aromatizantes volátiles Infecciones Reacciones por fármacos Idiopática Sin enfermedad asociada Bronquiolitis criptogenética Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad infiltrativa (RB-ILD) Neumonía organizativa (BOOP) criptogenética Asociada a otra enfermedad Trasplante de órganos Enfermedad del tejido conectivo Primaria Por fármacos Fibrosis pulmonar idiopática Neumonitis por hipersensibilidad Neumonía crónica eosinofílica Cirrosis biliar primaria Colitis ulcerosa/enfermedad de Crohn Vasculitis (Enfermedad de Wegener) Neumonitis por irradiación Neumonitis por aspiración Panbronquiolitis difusa Modificada de6.

Algunos autores fundamentan el interés de esta clasificación en la buena correlación existente entre el tipo de lesión anatómica bronquiolar y la radiología, la historia natural y la respuesta al tratamiento; sin embargo, no hay suficiente evidencia científica que apoye la utilidad clínica de esta clasificación. En la actualidad esta clasificación histológica constituye un complemento valioso de los estudios radiológicos, y es muy utilizada por los patólogos interesados en la patología infiltrativa pulmonar. Varias razones explican la poca relevancia de esta clasificación en la práctica clínica: 1) la bronquiolitis es una lesión pulmonar frecuente pero que raramente determina síntomas clínicos; 2) la confusión termi-

nológica anatomopatológica creada por esta clasificación ha sido importante; 3) la irregular y discreta correlación clinicorradiológica demostrada en gran parte de las series clínicas2,3,6, y 4) los recientes cambios de criterios diagnósticos recomendados en el consenso entre la American Thoracic Society y la European Respiratory Society7. Probablemente la clasificación más original y útil para el clínico, sea la radiológica (especialmente en base a los hallazgos de la TACAR). Los cortes de la TACAR son finos (0,63 a 1,25 mm) y normalmente no permiten ver estructuras de un diámetro inferior a 2 mm; pero la inflamación, fibrosis, distorsión, dilatación y los acúmulos intraluminales y peribronquiolares engrosan sus paredes permitiendo su identificación; así se facilita la confirmación de la buena correlación existente entre las imágenes radiológicas aportadas por la TACAR y la anatomía patológica de la bronquiolitis. Se distinguen cuatro imágenes típicas: 1) los nódulos aislados, o asociados a ramificaciones (árbol con yemas) (Fig. 3); 2) el vidrio deslustrado; 3) el mosaico vascular (verdadero mosaico) (Figs. 2 y 4) sus combinaciones6 (Tabla II). En centros con experiencia y dedicación, la correlación anatómica y radiológica es tan elevada que permite diagnosticar diferentes enfermedades infiltrativas difusas pulmonares según las imágenes de la TACAR. Evidentemente, los resultados de la literatura médica no son extrapolables a todos los centros hospitalarios, pero sin duda demuestran que solamente una dedicación exclusiva de patólogos y radiólogos a la patología respiratoria permite obtener estos resultados de gran utilidad práctica diaria. El principal interés de esta clasificación es que permite identificar la bronquiolitis con técnicas no invasivas y con una sensibilidad importante. Sin embargo, la buena correlación anatomorradiológica demostrada por la TACAR no tiene muchas veces implicaciones clínicas, dado que un mismo tipo histológico de bronquiolitis obedece a diversas etiologías, y una misma etiología puede mostrar diferentes manifestaciones histológicas. Si consideramos la etiopatogenia, la sintomatología clínica, la expresión radiológica, la necesidad de diagnóstico y la conveniencia de un tratamiento como datos esenciales de la identidad de una enfermedad, probablemente 985

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Figura 3. Árbol con yemas (tree in bud) (flecha) claramente visible en el hemitórax derecho. También se ven ramificaciones bronquiolares en la periferia del pulmón izquierdo (*), una condensación alveolar anterior en el pulmón izquierdo, así como nodulillos centriacinares (#).

lo más importante sea: 1) sospechar el diagnóstico sobre la base de una clasificación clínico etiológica (Tabla I); 2) saber reconocer los cuatro patrones de la bronquiolitis en la TACAR (Tabla II), y 3) distinguir la clínica y la fisiopatología de la bronquiolitis primaria, verdadera enfermedad de pequeñas vías aéreas, de aquella que acompaña la patología pulmonar

parenquimatosa (neumonía organizativa, o la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad infiltrativa difusa pulmonar [RB-ILD], etc.). Por todas estas consideraciones, la clasificación propuesta por Myers y Colby1, recientemente modificada por Ruy et al.3 es la que puede resultar más práctica (Tabla III). Esta clasificación separa tres grandes tipos de bron-

TABLA II Clasificación radiológica de la bronquiolitis

Patrón predominante en TACAR

Patrón histológico

Enfermedad(es) tipo(s)

Nódulos y líneas ramificadas árbol con yemas (tree in bud)

Bronquiolitis celular

Panbronquiolitis difusa Bronquiolitis infecciosas; EPOC; asma

Atenuación y mosaico de perfusión

Bronquiolitis constrictiva

Trasplantes; artritis reumatoide; colitis ulcerosa/Enfermedad de Crohn

Vidrio esmerilado y condensación

Bronquiolitis obliterativa

Neumonía organizativa (BOOP)

Combinación de patrones

Bronquiolitis folicular Conectivopatías; neumonitis Infiltrados bronquiolocéntricos por hipersensibilidad; y parenquimatosos sarcoidosis; neumoconiosis

Modificada de2.

986

Bronquiolitis

TABLA III Clasificación de Myers y Colby1,3,6

Trastornos bronquiolares primarios Bronquiolitis constrictiva (bronquiolitis obliterativa) Bronquiolitis aguda Panbronquiolitis difusa Bronquiolitis respiratoria Enfermedad de la vía aérea por inhalación de polvo de minerales Bronquiolitis folicular Otras formas de bronquiolitis Enfermedades pulmonares intersticiales con componente bronquiolar Neumonitis por hipersensibilidad RB-ILD y neumonía descamativa Neumonía organizativa criptogenética (BOOP) Otras enfermedades intersticiales Afectación bronquiolar en las enfermedades de vías aéreas grandes Asma EPOC Bronquiectasias RB-ILD, bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad infiltrativa difusa pulmonar.

quiolitis: la primaria, la asociada a alteraciones parenquimatosas (Fig. 4), y la que acompaña a la enfermedad difusa de la vía aérea. En este capítulo solamente se repasa la bronquiolitis primaria, y algún tipo específico de bronquiolitis asociada a patología intersticial parenquimatosa pulmonar. Actualmente se aconseja limitar el término bronquiolitis obliterante al trastorno caracterizado por la afectación endoluminal proliferativa de la vía aérea periférica que se acompaña de lesiones parenquimatosas pulmonares, es decir, la neumonía organizativa (antes BOOP). Cuando la misma lesión proliferativa endobronquiolar es exclusiva de la vía aérea periférica, sin participación intersticial pulmonar, se clasifica como una bronquiolitis «constrictiva» (Tabla III). El término «síndrome de bronquiolitis obliterante» se mantiene para definir el cuadro clínico de obstrucción de la vía aérea como expresión del rechazo crónico o agudo en el paciente trasplantado3. 3. ANATOMÍA PATOLÓGICA

La interpretación de las lesiones histológicas de la bronquiolitis requiere tres considera-

Figura 4. Imagen de TACAR que muestra una combinación de lesiones propias de bronquiolitis. 1) densidades parenquimatosas con broncograma aéreo cercanas a ambos ángulos cardiofrénicos (flechas); 2) ramificaciones de bronquiolos inflamados a nivel subpleural en parte anterior del hemitórax derecho (*); y 3) nodulillos centriacinares visibles en la periferia de ambos pulmones (#). 987

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

ciones previas: 1) se trata de lesiones inespecíficas y por tanto se encuentran en biopsias pulmonares de multitud de patologías; 2) son lesiones centrales, distantes unos milímetros de la superficie pleural, y 3) muestran gran variación en la distribución, combinación y difusión de las células inflamatorias, de la estenosis y de la fibrosis. La identificación de la bronquiolitis primaria se basa en la ausencia de patología difusa de la vía aérea (EPOC, asma, bronquiectasias). Los bronquiolos están recubiertos de un epitelio que contiene células ciliadas, células no ciliadas secretoras de surfactante, células basales, células caliciformes secretoras de moco, y algunas células neuroendocrinas. Todas estas células se apoyan sobre una membrana basal que a su vez recubre una fina lámina propia y una membrana elástica que cubren una capa de músculo liso y de tejido adventicio conectivo, y éste es el que une los bronquiolos al parénquima pulmonar circundante. T. E. King, con una visión práctica del problema, identifica dos grandes tipos histopatológicos de bronquiolitis6:

infiltación celular e hiperplasia de la musculatura; bronquiolectasias y obliteración fibrosa cicatricial total de las pequeñas vías6. Se distinguen cuatro tipos de bronquiolitis constrictiva que a continuación detallamos. 3.2.1. Bronquiolitis celular

Predomina la infiltración celular (aguda o crónica) del lumen y de las paredes bronquiolares. Se trata de una mera descripción histológica, con poca repercusión clínica. 3.2.2. Bronquiolitis folicular

Destaca la aparición de folículos linfoides con centros germinales junto a una infiltración linfocitaria de las vías periféricas. Es el tipo de bronquiolitis que se observa en los pacientes inmunodeprimidos, en las enfermedades autoinmunes (colitis ulcerosa, artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren, etc.) y en la alveolitis por hipersensiblidad, entidades en las que el linfocito juega un papel clave. Suele ser un hallazgo histológico en un paciente oligosintomático. 3.2.3. Panbronquiolitis difusa

3.1. Bronquiolitis proliferativa

Caracterizada por la presencia de exudado organizado en el interior de la luz de las vías periféricas. Este exudado se observa en los bronquiolos, ductus alveolares y alveolos y afecta al parénquima pulmonar circundante. Esta lesión es particularmente importante y es diagnóstica de la neumonía organizativa. A diferencia de otras formas de bronquiolitis suele determinar una pérdida de volumen pulmonar. 3.2. Bronquiolitis constrictiva

En la que hay alteraciones de la pared de las pequeñas vías (bronquiolos terminales y respiratorios) con estenosis cicatricial y obliteración completa de su luz sin ocupación endoluminal. Estas lesiones no afectan al resto del acini y al tejido conectivo del lobulillo pulmonar secundario. Es el patrón tipo de la bronquiolitis primaria. El estudio histológico detallado muestra: pequeños infiltrados celulares alrededor de los bronquiolos; marcada 988

Infiltración por células inflamatorias de toda la pared del bronquiolo (panbronquiolitis) acompañada de acúmulo de macrófagos espumosos en el interior de la vía aérea periférica y de los alvéolos1. 3.2.4. Bronquiolitis respiratoria (del fumador)

Se caracteriza por la respuesta inflamatoria celular en el interior y alrededor de los bronquiolos respiratorios y que afecta a los ductus alveolares y a los alvéolos. La luz de todas las vías aéreas desde el bronquiolo al alvéolo está repleta de macrófagos pigmentados. La RBILD es la enfermedad representativa de este tipo de bronquiolitis y en ella se observan además lesiones del intersticio pulmonar del acini. 4. RADIOLOGÍA

La radiografía de tórax de la bronquiolitis primaria, independientemente de su etiología (inhalación masiva de NO2, de lejía o de humos tóxicos; neumonitis de hipersensibili-

Bronquiolitis

dad; infección vírica [virus respiratorio sincitial, parainfluenza, adenovirus], infección por Mycoplasma pneumoniae; rechazo agudo o crónico de trasplante) suele mostrar diferentes patrones: 4.1. Radiografía simple de tórax

La afectación primaria de las vías periféricas, al menos inicialmente, no se suele traducir en la radiografía de tórax; por tanto, ésta suele ser normal (zona silenciosa del pulmón), sin embargo, hay lesión histológica subclínica. Así sucede en el período postrasplante, tras infecciones víricas, o después de la inhalación de vapores, o en la bronquiolitis asociada a fármacos o enfermedades del tejido conectivo. Sería una primera fase latente de la enfermedad. Más adelante pueden aparecer alteraciones radiológicas entre las que destacan:

4.1.2. Hipovascularización

La hipovascularización difusa de predominio periférico se debe a la reducción del calibre de los vasos periféricos y/o a la vasoconstricción hipoxémica. 4.1.3. Patrón reticulonodulillar

El patrón reticulonodulillar traduce la afectación de los bronquiolos, ductus y sacos alveolares, y también del parénquima pulmonar. Los nodulillos representan el acúmulo de células inflamatorias o de folículos linfoides en la pared bronquiolar y en el espacio peribronquiolar; otras veces representan la retención endoluminal de células inflamatorias o mamelones o moco. El retículo representa la afectación de los constituyentes del tejido conectivo que rodea el bronquiolo en el interior del acini. Este retículo es particularmente evidente cuanta mayor afectación intersticial acompaña a la bronquiolitis (p. ej., RBILD).

4.1.1. Hiperinsuflación pulmonar

La hiperinsuflación pulmonar propia de una obstrucción bronquial aguda o progresiva con una disminución de la trama vascular pulmonar; aumento de los espacios retrocardiaco y retroesternal; descenso de los diafragmas y engrosamiento peribronquial. En la práctica, a estos pacientes raramente se les practica TACAR.

4.1.4. Bronquiolectasias

En algunos casos son visibles imágenes en raíl o lineales densas tubulares y más raramente quísticas en la radiografía simple de tórax, que serán más evidentes en casos en que se afecten vías de mayor calibre, como por ejemplo en la panbronquiolitis difusa, o en la bron-

Figura 5. Bronquiolectasias con acúmulo intraluminal de secreciones o detritus celulares en el pulmón derecho, localizadas por encima de la cisura y en el interior del lóbulo pulmonar (flecha). 989

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

quiolitis vírica infantil. Representa la respuesta tisular a la inflamación aguda y crónica de la mucosa bronquiolar. 4.1.5. Infiltrados pulmonares

Únicos o múltiples, de distribución periférica subpleural, de tamaño variable, con broncograma aéreo que son característicos de las bronquiolitis acompañadas de gran componente de lesión parenquimatosa pulmonar y de los sacos y ductus alveolares. Este patrón ha dado nombre a la neumonía organizativa (antes BOOP) (Fig. 4). 4.2. Tomografía axial computarizada de alta resolución de tórax (TACAR)

La TACAR ha demostrado su superioridad sobre la radiografía de tórax convencional en el diagnóstico de bronquiolitis2,8. Se distinguen dos tipos de lesiones: directas e indirectas. 4.2.1. Alteraciones directas

Identifican las lesiones anatómicas propiamente y son los engrosamientos de las paredes (inflamación, fibrosis), las bronquiolectasias y el impacto endoluminar (celular, mamelones fibrosos inflamatorios, moco) que son precisamente las lesiones que permiten visualizar los bronquiolos en la TACAR9,10. Se manifiestan

como pequeñas ramificaciones densas visibles en las zonas subpleurales (Figs. 4 y 6). Otra lesión típica es un nódulo central de 2-3 mm, rodeado de parénquima pulmonar normal (Figs. 3 y 4), o dispuesto a lo largo de las ramificaciones de los bronquiolos terminales y respiratorios alterados formando una imagen característica de líneas ramificadas densas (bronquiolos alterados) con nodulillos adosados (acúmulos celulares, folículos, moco, etc.), que se conoce como tree in bud («árbol con yemas») (Figs. 3 y 6). 4.2.2. Alteraciones indirectas

Son el mosaico (Fig. 2) y el atrapamiento aéreo. La imagen más específica de la bronquiolitis es el mosaico de perfusión. La hipoventilación alveolar secundaria a las lesiones obstructivas bronquiolares (imagen de atenuación inhomogénea multilobulillar) se acompaña de una vasoconstricción que incrementa la atenuación de la zona afecta, y a la vez desvía el flujo sanguíneo hacia los acini sanos vecinos, aumentando la densidad de éstos (Fig. 2). Así, se ven zonas de diferente densidad o atenuación radiológica distribuidas inhomogéneamente en ambos pulmones en un mismo corte de la TACAR, lo que se denomina mosaico o damero de perfusión8. El atrapamiento aéreo viene determinado por la retención aérea allende los bronquiolos

Figura 6. Árbol con yemas formado por la asociación de ramificaciones de bronquiolos inflamados y los nodulillos centriacinares (flecha). 990

Bronquiolitis

parcialmente obstruidos y provoca también cambios en la atenuación radiológica en la TACAR. Este atrapamiento inhomogéneo, difuso y bilateral da imágenes de tamaño variable, de baja densidad, especialmente visibles en los cortes obtenidos en espiración forzada, y que contrastan con las áreas de densidad normal (damero o mosaico de ventilación). Por ello, en algunos casos de bronquiolitis, especialmente cuando la TACAR convencional es poco sugestiva, se recomienda la realización de TACAR en espiración completa, para detectar los signos indirectos de bronquiolitis y la imagen en mosaico o damero de ventilación. En las áreas «afectadas» existe hipoventilación e hipoperfusión, y en las «sanas» aumento de la densidad por hiperaflujo. Esta situación es diferente de la que se observa en patología difusa pulmonar (p. ej., alveolitis) en la que coexisten acinis patológicos (con densidad elevada) y los vecinos sanos (con aspecto normal). Además en la bronquiolitis, los vasos de los acini afectos se encuentran disminuidos de calibre en comparación con los de los acini vecinos. Esta diferencia de calibre vascular periférico de las diferentes zonas es evidente en la TACAR (Fig. 2). Es frecuente que la TACAR muestre una combinación de todos estos elementos anatómicos (Fig. 4). 5. FORMAS CLÍNICAS ESPECÍFICAS

La traducción clínica de la bronquiolitis dependerá de la difusión y del grado de lesión de las vías aéreas, pero también de su diferente etiología y del marco en el que aparece. El tipo histológico tiene, por lo general, poca relevancia clínica. Es importante señalar que la lesión primaria de las vías aéreas da lugar a una sintomatología inespecífica que consiste principalmente en tos, disnea y ruidos respiratorios, y que su aparición en determinadas circunstancias o enfermedades permite sospechar el diagnóstico. En la auscultación suelen apreciarse sibilantes bilaterales o crepitantes difusos teleinspiratorios. Las pruebas funcionales respiratorias muestran un patrón normal u obstructivo (central o periférico) en las formas

primarias y una alteración restrictiva en aquellas bronquiolitis acompañadas de gran componente intersticial pulmonar11. Repasemos aquellas formas clínicas de bronquiolitis con relevancia clínica. 5.1. Bronquiolitis del fumador

Esta enfermedad también se denomina bronquiolitis respiratoria. Es un hallazgo incidental anatómico observado a menudo en las autopsias de fumadores5. Se considera una lesión propia y típica de los fumadores y significa la lesión anatómica bronquiolar primaria inducida por el tabaco. No produce sintomatología clínica y la única alteración funcional sería la disminución de los flujos periféricos. Este trastorno se suele considerar cuando a un sujeto fumador joven con la tos propia de su bronquitis, se le practica una TACAR por cualquier motivo y se le observan múltiples nodulillos centriacinares subpleurales (Figs. 3, 4 y 5), que es la lesión incipiente producida por el tabaco12. La importancia de este tipo de bronquiolitis es su supuesta correlación patogénica con la patología infiltrativa difusa pulmonar13. De hecho, en la actualidad se considera que la bronquiolitis respiratoria constituye el primer paso para la aparición de la enfermedad infiltrativa difusa pulmonar. En efecto, a medida que progresa el hábito tabáquico, las lesiones de la pequeña vía aérea del fumador van extendiéndose de forma que llegan a afectarse no solamente todos los componentes de las vías periféricas, sino también las estructuras conectivas que constituyen el acini13. Esto se traduce en la aparición en la TACAR de imágenes características de afectación de la vía periférica y del intersticio pulmonar circundante. La radiografía de tórax es mucho menos sensible para la detección de cambios incipientes del intersticio pulmonar y en muchas ocasiones es normal o suele mostrar un patrón reticulonodulillar bilateral (a veces llamado aspecto de «tórax sucio»). La sintomatología clínica de la RB-ILD se confunde con la de la bronquitis crónica del fumador (tos, expectoración escasa, ruidos bronquiales y disnea de esfuerzo); pero tal vez lo que resulte clínicamente más significativo sea: 1) una edad relativamente precoz de aparición de los síntomas respiratorios; 2) una 991

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

cierta desproporción entre la disnea y los valores «normales» de FEV1 y FVC; 3) en algunos casos es posible auscultar crepitantes difusos en ambas bases pulmonares, y 4) más raramente se encuentra una disminución del volumen pulmonar (restricción) acompañando a la limitación de los flujos mesoespiratorios forzados (25-75% de la FVC) o a una ligera disminución del FEV114. Actualmente se considera que la RB-ILD es una respuesta exagerada de las vías aéreas periféricas al humo del cigarrillo. Los datos clínicos, funcionales y radiológicos de la RB-ILD son superponibles a los que se observan en la bronquiolitis respiratoria, y probablemente el diagnóstico de presunción de la RB-ILD se base en: la gravedad de la sintomatología clínica, la difusión y gravedad de las imágenes de la TACAR, y una alteración funcional más importante14. Todo ello sugiere que la progresión de las lesiones de las vías periféricas hacia el intersticio pulmonar determina el grado de disnea y de restricción pulmonar que presentan los pacientes con RB-ILD. No es raro que la TACAR de estos pacientes muestre imágenes propias de enfisema centrilobulillar como corresponde a una lesión resultante de la acción del humo del cigarrillo. Este enfisema es también un factor determinante del patrón obstructivo aparente en las pruebas funcionales respiratorias, e incluso de la disminución de la capacidad de transferencia al monóxido de carbono observada en algunos casos13,14. En algunas series se ha comprobado la reversibilidad total de las lesiones inflamatorias de la bronquiolitis respiratoria e incluso en la RB-ILD con el abandono del tabaco; sin embargo, la presencia de lesiones fibrosantes e irreversibles y el enfisema asociado hace que en la mayor parte de pacientes, el pronóstico de la enfermedad sea incierto; si bien hay casos publicados en la literatura médica que indican que el declive funcional de esta enfermedad es inferior al de la EPOC. De cualquier forma, no es fácil diferenciar la sintomatología clínica de esta entidad de la propia de la EPOC incipiente; pero la presencia de restricción pulmonar sin marcada obstrucción de la vía aérea (disminución del % FVC/FEV1) y especialmente las lesiones de bronquiolitis presentes en la TACAR pueden ayudar a diferenciarlas. 992

El abandono del tabaco es, en cualquier caso, la única estrategia terapéutica que puede controlar la historia natural de la enfermedad. En diferentes series de pacientes con RBILD, la TACAR muestra junto a lesiones propias de bronquiolitis, un patrón en vidrio deslustrado bilateral y parcheado muy sugestivo de alveolitis. Para algunos autores esta lesión indica la extensión y progresión del proceso inflamatorio bronquiolar hacia la parte más distal de la vía aérea, los sacos alveolares. Sin embargo, la alveolitis observada en este tipo de bronquiolitis no alcanza la difusión y gravedad que se observa en la neumonía descamativa15. Estas observaciones sirvieron de base para la creación de una unidad patogenética, según la cual la bronquiolitis respiratoria, la RB-ILD y la neumonía descamativa constituyen diferentes grados de respuesta al tabaco de la parte más distal de la vía aérea; sin embargo, otros autores sugieren que se trata de entidades diferentes. Los principales puntos que apoyan el mantenimiento de esta independencia son: 1) la existencia de importantes diferencias en la expresión clínica, radiológica y funcional entre la RB-ILD y la neumonía descamativa; 2) la falta de pruebas que demuestren la progresión de RB-ILD hacia la neumonía descamativa, y 3) la favorable respuesta a los esteroides en esta última no es fácilmente asumible en base a una unidad etiopatogénica. 5.2. Bronquiolitis del trasplante

Es la forma de bronquiolitis de mayor relevancia clínica. Se trata de una bronquiolitis «constrictiva» que determina una obstrucción progresiva e irreversible al flujo aéreo y que aparece especialmente en pacientes sometidos a tres tipos de trasplante: alogénico de médula ósea, de corazón-pulmón y de pulmón. Este tipo histológico de bronquiolitis, sin embargo, constituye una respuesta inespecífica de las vías periféricas a muy diversas situaciones clínicas y se puede encontrar también en el uso de fármacos, en enfermedades del tejido conectivo o inmunológicas, tras las inhalaciones de gases y tóxicos, en infecciones víricas, etc.16. En el paciente trasplantado representa un fenómeno de rechazo crónico (y agudo) que supone la mayor amenaza actual a la supervivencia a

Bronquiolitis

largo plazo de los receptores de este tipo de trasplantes, y suele interesar a un 65% de los pacientes cinco años después de la intervención. Además, es la principal causa de muerte tardía del paciente con trasplante pulmonar17,18. La sospecha clínica del diagnóstico del síndrome de bronquiolitis obliterante del trasplantado se basa en los siguientes datos clínicos: 1) disnea de esfuerzo ligero; 2) disminución de FEV1 o del flujo espiratorio máximo; 3) imagen en mosaico con atrapamiento aéreo (imagen en espiración) en la TACAR; 4) infecciones recurrentes del tracto respiratorio inferior. Otros datos secundarios son: el frecuente aislamiento de Pseudomonas aeruginosa en el cultivo del esputo y la observación de gran cantidad de neutrófilos en el líquido del lavado broncoalveolar19. La bronquiolitis puede aparecer precozmente (< 3 meses postrasplante) o tardíamente (pasados 9 años). Los pacientes refieren una disnea progresiva que llega a ser invalidante, y se acompaña de frecuentes cuadros de tos y expectoración purulenta. Hay autores que sugieren que el rechazo agudo y el crónico representan fases diferentes de un mismo proceso bronquiolar inflamatorio20. Sin tratamiento adecuado la muerte por insuficiencia respiratoria es muy frecuente, como lo demuestra el hecho de que la mortalidad a los tres años del diagnóstico alcanza el 50%, siendo la forma precoz la que tiene un peor pronóstico. La evolución de la enfermedad es variable, observándose cuadros de curso fulgurante junto con otros con un descenso lento y progresivo de la función respiratoria. La gravedad del pronóstico motivó la estrategia sistemática del despistaje precoz del síndrome, y durante mucho tiempo se impuso la realización de fibrobroncoscopias con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial de forma sistemática postrasplante16-19. Sin embargo, debido a la dificultad en obtener mediante biopsia transbronquial una muestra representativa de la lesión pulmonar, se utilizó el término «síndrome de bronquiolitis obliterativa» para describir el rechazo crónico en ausencia de biopsia confirmativa de bronquiolitis obliterativa. En la actualidad se acepta que el FEV1 es el parámetro clínico y funcional más fiable y consistente para valorar la función del órgano trasplantado20,21.

De esta forma se crearon algoritmos que permitían clasificar los grados de bronquiolitis del paciente trasplantado. La última clasificación del año 2002 divide el síndrome de bronquiolitis obliterativa en cinco estadios según el porcentaje del FEV1 en relación con el valor de referencia21. El consenso general indica que las medidas seriadas de FEV1 (cada mes el primer año y cada 3 meses después) tras el trasplante son críticas para detectar evidencia de obstrucción bronquial, antes de la aparición de los síntomas. Está por ver si el análisis de marcadores de inflamación en el aire exhalado sirve en este contexto. Sin embargo, después de años de experiencia no se han publicado series que demuestren el beneficio de esta estrategia, y los estudios retrospectivos no han demostrado que la incidencia de este síndrome o su morbi/mortalidad hayan disminuido con el empleo de la fibrobroncoscopia rutinaria. Es aconsejable tratar a los pacientes trasplantados que muestran un rechazo crónico; sin embargo, no se ha podido demostrar que el tratamiento precoz del paciente asintomático con lesiones sugestivas de bronquiolitis en la biopsia pulmonar reduzca o retrase la evolución del rechazo22. Es útil para el diagnóstico precoz reconocer los factores de riesgo asociados a la aparición del síndrome, y entre ellos destacan: el rechazo agudo previo, la infección por citomegalovirus, una discordancia en el sistema de antígeno leucocitario humano (HLA), y la isquemia de la vía aérea o del órgano trasplantado23,24. En las fases incipientes de estos casos de bronquiolitis, la radiografía de tórax parece normal, pero a medida que progresa la obstrucción bronquial se aprecian signos de hiperinsuflación pulmonar24. Al mismo tiempo aparecen signos de participación intersticial en forma de retículos y nodulillos mucho más evidentes en la TACAR, que permite confirmar los patrones típicos de bronquiolitis: atenuación parcheada, nodulillos bronquiolares (Figs. 3, 4 y 6), imagen de árbol con yemas (Figs. 3 y 6) y las bronquiolectasias asociadas (Fig. 5). El enfoque terapéutico de la bronquiolitis del paciente trasplantado debe abarcar diferentes objetivos: 1) el mantenimiento del control de la enfermedad de base; 2) el tratamiento específico de la bronquiolitis; 3) el manejo 993

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

de la obstrucción bronquial asociada, 4) la prevención o tratamiento de la infección existente, y 5) el control de la insuficiencia respiratoria. 5.3. Bronquiolitis aguda

La bronquiolitis aguda más frecuente es la que sufren los lactantes y los niños menores de un año. Tiene carácter epidémico invernal y suele ser de origen vírico. El virus respiratorio sincitial (VRS) es el principal agente causante, si bien otros virus (influenza, parainfluenza, adenovirus) y el Mycoplasma pneumoniae se han visto también involucrados. La bronquiolitis vírica del adulto es rara, generalmente es debida también al VRS, y tiene especial incidencia entre personas de edad avanzada que viven en asilos o residencias asistidas. El cuadro clínico en los adultos es mucho más leve que en los niños y esto se debe a que sus vías periféricas contribuyen muy poco a las resistencias totales de la vía aérea, en comparación con las del niño pequeño25. Otra etiología importante es la bronquiolitis linfocitaria aguda, expresión del rechazo agudo del trasplante de médula ósea y pulmón. El cuadro clínico se caracteriza por la aparición aguda o subaguda de tos, sibilantes y disnea en el contexto de un cuadro sistémico viral, epidémico e invernal. En los niños suele observarse además taquipnea, taquicardia, intenso tiraje intercostal y aleteo nasal, que traduce la grave obstrucción bronquial difusa y la insuficiencia respiratoria grave. La radiografía de tórax en los adultos suele ser poco relevante y solamente la TACAR, cuando se practica, muestra los patrones típicos de la bronquiolitis: nodulillos centriacinares, árbol con yemas y mosaico parcheado. El tratamiento de los casos graves es el ingreso hospitalario para conseguir un soporte de la insuficiencia ventilatoria mediante oxigenoterapia a flujos elevados, garantizar una hidratación correcta, e iniciar el tratamiento antiviral o antibiótico según la etiología. El papel de los anticolinérgicos y broncodilatadores por inhalación, así como el de los glucocorticoides, sigue siendo controvertido. Si bien la mortalidad en el niño es baja, se han descrito casos en que la curación de la in994

flamación aguda ha determinado una bronquiolitis constrictiva irreversible que da lugar a una obstrucción crónica al flujo aéreo. En ocasiones la cicatrización de las lesiones afecta también a las arteriolas que forman el haz broncovascular del lobulillo pulmonar, y como consecuencia aparece una disminución importante del flujo sanguíneo hacia zonas pulmonares más o menos extensas. Al llegar a la edad adulta, estos pacientes suelen presentar obstrucción bronquial importante y en algunos de ellos, la radiografía de tórax muestra hiperclaridades de parte o de todo un pulmón (síndrome de Swyer-James) por atenuación vascular. Hay que diferenciar el síndrome de Swyer-James de otras formas de pulmón claro unilateral, entre las que destacan la atresia lobar y otras anomalías congénitas del desarrollo pulmonar, para lo cual la TACAR es de gran utilidad. En general, ésta muestra lesiones difusas de la vía aérea (bronquiectasias, bronquiolectasias) como respuesta al insulto viral acompañando al atrapamiento aéreo generalizado. 5.4. Panbronquiolitis difusa

Se trata de una enfermedad caracterizada por una inflamación crónica y purulenta de todo el epitelio respiratorio (vías superiores e inferiores) y que se acompaña de lesiones nodulillares y bronquiolectasias en la TACAR muy sugestivas de bronquiolitis difusa (Fig. 5). Desde su definición como una entidad propia por médicos japoneses a inicios de la década de 1960, la gran mayoría de casos se han descrito en Japón, China y Corea y en norteamericanos de origen asiático. El cuadro clínico parece iniciarse entre los 30-50 años y la mayor parte de pacientes sufren previamente patología de vías respiratorias altas, especialmente rinitis y sinusitis crónica purulenta. La aparición de la afectación pulmonar se manifiesta por tos productiva de esputo purulento y signos de obstrucción bronquial progresiva (disnea, sibilantes). El cuadro clínico sugiere el diagnóstico de bronquiectasias con la particularidad de que si bien inicialmente Haemophilus influenzae es el principal causante de las infecciones bronquiales, de 4 a 5 años después del inicio del

Bronquiolitis

cuadro, la mayor parte de las exacerbaciones de la enfermedad son debidas a Pseudomonas aeruginosa. Progresivamente los pacientes evolucionan hacia la insuficiencia respiratoria crónica. Hay que señalar tres diferencias interesantes respecto a las bronquiectasias de otra etiología que son: una menor incidencia de hemoptisis, especialmente masivas; la importancia de los síntomas propios de sinusitis crónica, y el escaso papel del estafilococo dorado como agente patógeno. Una peculiaridad de esta infección crónica es que cursa con niveles elevados de hemaglutininas frías. Los criterios diagnósticos de la panbronquiolitis difusa consensuados en Japón son26,27: 1. Broncorrea purulenta persistente y disnea de esfuerzo. 2. Historia de sinusitis crónica concurrente. 3. Imágenes de nodulillos centriacinares bilaterales difusos (TACAR) o nodulillos bilaterales mal definidos en la radiografía simple de tórax. 4. Auscultación de crepitantes en ambas bases pulmonares. 5. FEV1/FVC < 70% y PaO2 < 80 mmHg. 6. Título de hemaglutininas frías >64. Para diagnosticar la enfermedad deben existir todos los criterios del 1 al 3, y al menos dos de entre los tres restantes. Curiosamente, basándonos en la experiencia neumológica de nuestro país, la mayor parte de los pacientes con bronquiectasias suelen presentar al menos cinco de estos seis criterios. Probablemente los aspectos más interesantes que ha aportado el estudio de esta enfermedad han sido: a) el papel de la eritromicina en el tratamiento de la infección bronquial por Pseudomonas; y b) la identificación de los posibles efectos antiinflamatorios de los macrólidos. Como consecuencia de estos resultados se ha observado una tendencia a aplicar esta terapia en otras formas de bronquiectasias más convencionales no secundarias a fibrosis quística, y existen series cortas cuyos resultados demuestran que el uso de nuevos macrólidos (azitromicina, claritromicina) puede disminuir la incidencia de sobreinfecciones, de ingresos hospitalarios, e incluso mejorar el grado de obstrucción bronquial en los pacientes con bronquiectasias sometidos

a tratamiento a largo plazo (p. ej., 600 mg/día de eritromicina, 400 mg/día de claritromicina, 200 mg/día de azitromicina, durante dos años)26-28. La interpretación de los buenos resultados obtenidos en diversas series japonesas es controvertida, pero con toda seguridad no tiene que ver con la eficacia antibiótica de estos fármacos frente a Pseudomonas. 5.5. Otras bronquiolitis

La bronquiolitis es una respuesta inespecífica de la vía aérea periférica a muy diferentes etiologías y puede aparecer en los más diversos marcos clínicos, por ello se han seleccionado algunas formas especiales de bronquiolitis que por su peculiaridad clínica y mayor frecuencia merecen especial consideración. 5.5.1. Inhalación de polvos minerales

El pequeño calibre y las varias ramificaciones finales de las vías aéreas periféricas (Fig. 1) facilitan el depósito y la impactación de las partículas inhaladas y la aparición de lesiones en su epitelio. El polvo de minerales se asocia convencionalmente a neumoconiosis, es decir a la fibrosis parenquimatosa, pero produce también alteraciones en las vías conductivas y en las del intercambio gaseoso. La intensidad de la respuesta intersticial depende de la capacidad fibrinógena del mineral, de la cantidad y duración de la exposición, pero también del grado de respuesta inflamatoria del huésped, de la capacidad de su vía aérea para eliminar las partículas y, probablemente, del papel complementario del tabaco. Los polvos más frecuentemente implicados son: carbón, sílice, talco, si bien podría considerarse al amianto como mineral causante de este tipo de bronquiolitis. Es frecuente que en la TACAR se observen lesiones bronquiolares y enfisema centrilobulillar, que son responsables del patrón obstructivo que acompaña a la inhalación de polvo mineral. 5.5.2. Neumonitis por hipersensibilidad

Al igual que las partículas de polvos de mineral, los antígenos inhalados impactan en la vía aérea periférica. En este caso se trata de bronquiolitis en las que predomina la lesión a nivel 995

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

del intersticio pulmonar (véase Tabla III). La inhalación repetida de polvo orgánico por parte de un huésped sensibilizado determina una respuesta inflamatoria específica en el intersticio y en las vías aéreas periféricas (bronquioloalveolitis). En estos trastornos el linfocito citotóxico CD8+ desempeña un papel clave. La neumonitis por hipersensibilidad es una enfermedad respiratoria relativamente frecuente en la que la reacción inflamatoria produce una infiltración de linfocitos centribronquiolar e intersticial, con formación de granulomas, células multinucleadas y folículos linfoides (bronquiolitis folicular), y también fibrosis con proliferación intra y extraluminal. Estas lesiones se relacionan con el patrón obstructivo que suele verse en algunos pacientes, asociado a la restricción propia de la neumonitis intersticial. La TACAR permite observar junto a los patrones propios de la patología intersticial (opacidades en vidrio deslustrado inhomogéneas, difusas y bilaterales), las imágenes características de bronquiolitis, como el mosaico de atenuación vascular, bronquiolectasias, ramificaciones y nodulillos subpleurales, árbol con yemas que confirman la lesión bronquiolar asociada. 5.5.3. Conectivopatías

Diferentes enfermedades del tejido conectivo se han asociado a patología bronquiolar, especialmente la neumonía organizativa y la bronquiolitis obliterativa (folicular o celular)29. La aparición de bronquiolitis en la dermatopolimiositis, el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, o la esclerodermia, es difícil de sospechar clínicamente. Sin embargo, la sospecha del diagnóstico se basa en: 1) la aparición de síntomas respiratorios, como tos, disnea y sibilantes y estertores crepitantes; 2) la observación de una obstrucción bronquial (FEV1/FVC < 78%), o una disminución de los flujos mesoespiratorios (FEF25-75%FVC) en la espirometría, y 3) los hallazgos de la radiografía simple de tórax que sugieren bronquiolitis (hiperinsuflación difusa o infiltrados pulmonares múltiples). La confirmación se hace siempre con el estudio de las imágenes directas y/o indirectas de bronquiolitis en la TACAR, y muy raramente por biopsia pulmonar. 996

El tipo lesional más descrito en la literatura médica es la neumonía organizativa, especialmente en la artritis reumatoide y la dermatopolimiositis30. Hay autores que sugieren que algunas de las «neumonitis lúpicas» de pacientes con lupus eritematoso sistémico corresponderían a neumonías organizativas. La bronquiolitis obliterativa es mucho más rara, pero es importante señalar que alrededor del 40% de los pacientes no trasplantados que tienen este tipo de bronquiolitis sufren algún tipo de conectivopatía, en particular artritis reumatoide. Un problema añadido en el diagnóstico de la bronquiolitis de estos pacientes es la incidencia de la patología bronquiolar inducida por fármacos utilizados en el tratamiento de estas enfermedades; así, se han descrito casos de bronquiolitis por metotrexato, sales de oro y penicilamina en pacientes con artritis reumatoide. Sobre la base de estas observaciones, es aconsejable solicitar una espirometría y una radiografía de tórax y/o TACAR a todo paciente con una conectivopatía que refiere síntomas respiratorios de novo, o no atribuibles a su enfermedad de base. Finalmente y con la mayor brevedad, se deben recordar otros aspectos: 1) la asociación entre la enfermedad inflamatoria crónica intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) con la patología bronquiolar, particularmente la neumonía organizativa; 2) los casos de bronquiolitis casi exclusivos de España, como son el síndrome respiratorio del aceite de colza y el síndrome Ardystil; y 3) los recientes brotes endémicos de bronquiolitis constrictiva descritos en Missouri, Estados Unidos, entre los trabajadores de fábricas de palomitas aromatizadas por microondas30.

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Bronquiolitis

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997

Sección VIII 57

Eosinofilias pulmonares Antonio Sueiro Bendito

1. CONCEPTO. DEFINICIÓN. CLASIFICACIÓN

La enfermedad pulmonar eosinófila (EPE) define un variado grupo de patología broncopulmonar, en el que de forma común, el hallazgo de un aumento de la población celular eosinófila pulmonar, y de la sanguínea hasta en el 80% de los casos, representa los criterios esenciales para el diagnóstico clínico de sospecha. La valoración secuencial de la eosinofilia facilita también la orientación pronóstica y el grado de efectividad terapéutica. Las entidades patológicas incluidas en la EPE presentan amplias variaciones en la clínica, evolución y pronóstico, con formas apenas sintomáticas y otras con progresión y riesgo vital. Desde hace más de cincuenta años, diferentes clasificaciones han procurado sistematizar la EPE. La de la ATS-ERS 20021, de consenso en enfermedades pulmonares intersticiales difusas, incorpora a la EPE en un grupo heterogéneo de entidades clínico-patológicas, de causa desconocida y patogenia no bien definida (Tabla I). La intensa respuesta inflamatoria predominante eosinófila en la zona bronquiolar, alveolar e intersticial pulmonar, la expresión en imagen de alta resolución torácica de infiltrados pulmonares difusos, en muchos casos

cambiantes y recidivantes, y la presentación clínica frecuentemente indistinguible de otras entidades patológicas de la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID), motivan su inclusión en el mencionado grupo. Otras clasificaciones, históricamente, han sido propuestas intentando una mejor sistematización y actualización (Crofton, 1952; Carrington, 1969; Schatz, 1981 y Allen, 1994). Esta última2, considera un primer grupo amplio y variado, en el que la respuesta inflamatoria eosinófila es considerada como el mecanismo fisiopatológico común y esencial. Las amplias variaciones existentes, respecto a la intensidad y localización de la inflamación eosinófila (vía aérea, zona bronquiolar, alveolar, intersticial, vascular y multisistémica) subagrupan cada entidad. El segundo grupo, incorpora diferentes entidades patológicas con participación pulmonar y sistémica, e histopatología bien definida, a las que habitual u ocasionalmente se incorpora un componente inflamatorio eosinófilo significativo (Tabla II). La evidencia actual define al eosinófilo como una célula efectora capaz de producir una respuesta inflamatoria específica, con potencial expresión de daño e incluso respuesta fibrogénica de intensidad y localización variables. Este acontecimiento fisiopatológico co999

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA I Clasificación de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas

Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial aguda (NIA) Neumonía intersticial no específica (NINE) Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID) Neumonía intersticial descamativa (NID) Neumonía organizada criptogenética (NOC) Neumonía intersticial linfocítica (NIL) De causa conocida o asociadas Asociadas a enfermedades del colágeno Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis) Inducidas por fármacos y radioterapia Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas) Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky Pudlak, etc.) Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos Sarcoidosis Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilias pulmonares Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans) Amiloidosis Otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas

mún permite incluir en la EPE diferentes entidades patológicas bien definidas, tan dispares como el asma y la aspergilosis broncopulmonar alérgica, por la respuesta inflamatoria eosinófila predominante de la vía aérea. Al síndrome de Churg-Strauss y el síndrome hipereosinófilo por su localización característica en vasos de pequeño y mediano calibre y su expresión multisistémica, y al grupo de las neumonías intersticiales eosinófilas por la presencia de infiltrados pulmonares difusos de predominio eosinófilo, como consecuencia de la respuesta inflamatoria predominante de la zona bronquiolar, alveolar e intersticial pulmonar. Este último grupo, con posible comienzo, evolución y pronóstico diferentes, y factores causales en ocasiones conocidos. Esta respuesta proliferativa inflamatoria eosinófila común, y el mejor conocimiento de las vías de activación celular y de los factores relacionados con la intensidad lesional, su variable localización y po1000

tencial evolutividad fibrogénica, facilitará sin duda la comprensión y ordenación clasificatoria de los grupos incluidos en la EPE. 2. PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA

El eosinófilo es una célula efectora inflamatoria con muy alto predominio tisular periférico (mucosas digestiva, respiratoria y piel), respecto a los circulantes. Su producción por las células mieloides eosinófilas precursoras de la médula ósea es ampliamente modulada por linfocitos T, especialmente CD4-R+, con fenotipo (Th2). La sobreexpresión en éstos de receptores para la quimocina reguladora de actividad tímica TARC, producida por células epiteliales alveolares, parece desempeñar un papel protagonista en los fenómenos de reclutamiento linfocitario pulmonar CD4+, esti-

Eosinofilias pulmonares

TABLA II Clasificación de las eosinofilias pulmonares

Enfermedades pulmonares eosinófilas Síndrome de Loeffler Neumonía eosinofílica aguda Neumonía eosinofílica crónica Asma Aspergilosis broncopulmonar alérgica Síndrome hipereosinofílico Síndrome de Churg-Strauss Infecciones por parásitos Reacciones a fármacos Granulomatosis broncocéntrica Otras enfermedades pulmonares con posible asociación a eosinofilia Fibrosis pulmonar idiopática Granulomatosis eosinófila Sarcoidosis Neumonitis hipersensibilidad Neumonía obstructiva con bronquiolitis obliterante Colagenosis Vasculitis (panarteritis nodosa, enfermedad de Wegener) Enfermedades malignas Enfermedades por hongos y protozoos Colitis ulcerosa Tuberculosis

mulante de la respuesta inflamatoria eosinófila3 (Figs. 1 y 2). Diferentes citocinas producidas por los CD4+ Th2, en especial la IL54 y la IL3, y el GMCSF, controlan la producción eosinófila. Otras como la IL13, la síntesis de IgE, ambas caracterizando la respuesta Th2 (eosinofilia, IgE sérica elevada e hipergammagobulinemia policlonal, por activación asociada de linfocitos B). La migración tisular del eosinófilo a través del endotelio vascular está regulada junto a la IL5 por otras moléculas de adhesión endoteliales y tisulares, selectinas y quimocinas, como la eotaxina, producida por células epiteliales, endoteliales y monocitarias. La activación eosinófila y su persistencia tisular, como verdadera respuesta inflamatoria, aumenta la producción y secreción de diferentes proteínas eosinófilas (básica mayor, catiónica, neurotoxina) y peroxidasa, así como otros derivados lipídicos, leucotrieno LTC4, PAF, y compuestos reactivos de oxígeno, capa-

ces de originar los efectos lesionales, e incluso fibrogénicos, sobre células epiteliales y endoteliales, responsables de las consecuencias clínicas, funcionales, radiológicas y pronósticoterapéuticas de las diferentes entidades patológicas de la EPE. 3. EOSINOFILIA PULMONAR SIMPLE

El síndrome de Loeffler, o eosinofilia pulmonar simple (EPS), se caracteriza por el hallazgo de infiltrados pulmonares migratorios y fugaces en la imagen torácica, y eosinofilia en sangre periférica. Los pacientes, generalmente con historia de atopia, apenas presentan síntomas respiratorios, siendo la eosinofilia sanguínea o el hallazgo casual radiológico, los que facilitan el diagnóstico. Con frecuencia puede ser confirmada la relación con infecciones parasitarias y reacciones secundarias a ciertas medicaciones. La ausencia de factores causales 1001

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Mediadores lipídicos y otros mediadores

PAF-RI+ PAF-RII

LTB

Inmunoglobulinas y citoquinas

IgA (dimer)

PGE

IgE? (FceRII)

Glucocorticosteroides

*

*CD69

IgG (FcaRI)* (FcaRII)+ (FcaRIII)* IL-2R+ (Tac, p55: p75)

*

CD4

RANTES MIP-1_

*

HLA-DR + CD45 + CD24

IL-5 IL-3 GM-CSF TNF-_

+

CD11b + CD11c *

ICAM-1

Clq

–

L-Selecón –

CD11a – CD18 – CD29

Molécullas de adhesión

C3DC4b (CR1) C5a – VLA(CD49d)

– CR1 (CD35)

Proteínas de complemento

Figura 1. Representación esquemática de antígenos de superficie del eosinófilo. Algunos de estos antígenos son regulados en más (+) o en menos (-) o inducidos (*) luego del reclutamiento a los tejidos. Tomado de30.

Figura 2. Micrografía electrónica de eosinófilo en sangre periférica, después de la reacción citoquímica para la detección de la mieloperoxidasa. Se diferencian gránulos citoplasmáticos con reacción positiva (P).

incluye las formas idiopáticas. Su evolución autolimitada durante cortos períodos de tiempo y la práctica ausencia de síntomas permite diferenciarla fácilmente de otras entidades del 1002

grupo. Los corticosteroides pueden acortar la rápida evolución natural de la eosinofilia sanguínea y de los infiltrados, pero no son habitualmente utilizados.

Eosinofilias pulmonares

4. NEUMONÍA/NEUMONITIS EOSINOFILIA AGUDA

La neumonía/neumonitis aguda (NEA), de causa desconocida y con baja prevalencia, está caracterizada por la rápida aparición en individuos jóvenes, sin predominio de género, de un cuadro clínico con tos iritativa, disnea progresiva, taquipnea y fiebre alta, de evolución en un corto período de cuatro o cinco días. La rápida progresión puede originar insuficiencia respiratoria con tendencia a la hipoxemia refractaria en pocas horas. Dolor, con características pleurales, y mialgias aparecen también en un alto porcentaje de pacientes. La auscultación pulmonar confirma la presencia de estertores teleinspiratorios «tipo velcro» en más del 80% de los casos, algunos también con sibilancias o incluso con auscultación normal. Los antecedentes de consumo tabáquico previo, o su posible relación con el inicio reciente del consumo, hasta en el 40% de los casos de NEA, sugieren una posible relación causaefecto en sujetos susceptibles. La hipoxemia leve-moderada, la frecuente ausencia de eosinofilia periférica, la elevada concentración sérica de IgE total, y la eosinofilia en fluido pleural en caso de derrame, son indicadores biológicos importantes para el diagnóstico, que se ratifica con el hallazgo de alveolitis eosinófila superior al 20% en el lavado broncoalveolar (LBA), con posible elevación, menos relevante, del porcentaje de neutrófilos y linfocitos, y negatividad bacteriológica de muestra de lavado alveolar y catéter protegido. La confirmación histopatológica, innecesaria en muchos casos salvo en el intento de excluir otras posibles causas, demuestra el componente celular eosinófilo infiltrativo del espacio alveolar e intersticial junto a hallazgos de daño alveolar difuso. La imagen de tórax en el comienzo presenta un patrón reticular con líneas de Kerley y frecuente componente de derrame pleural. Durante la evolución, se suma la aparición de infiltrados confluentes alveolares y el patrón en vidrio deslustrado, con posible progresión de su tamaño y extensión, o mejoría rápida5. La presencia de engrosamiento de septos interlobares y del espacio adyacente peribroncovascular, y el frecuente exudado pleural bilateral, sugieren un posible

desequilibrio de la homeostasis del fluido intersticial, por déficit de aclaramiento linfático. La alteración funcional puede confirmar, de realizarse, una obstrucción de vía aérea pequeña con DLCO baja. La normalización funcional después del tratamiento es la regla, siendo infrecuente la necesidad de ventilación mecánica. En el diagnóstico diferencial deberán excluirse otros casos de infiltrados alveolares secundarios a ingesta de fármacos, infecciones parasitarias, bacterianas, víricas y fúngicas, metales, y otras patologías intersticiales que cursan con daño alveolar difuso. Los corticoides representan el tratamiento de elección, con respuesta inmediata brillante, incluso a partir de las primeras dosis de 125 mg/6 h intravenosa (i.v.) de prednisona, mientras persiste la hipoxemia, y disminución posterior progresiva de la dosis, por vía oral en el plazo de 6-8 semanas, con mínimas recidivas con la supresión. 5. NEUMONITIS/NEUMONÍA EOSINÓFILA CRÓNICA

La neumonía/neumonitis eosinófila crónica (NEC) define una entidad patológica de causa desconocida y escasa prevalencia. La mitad aproximadamente de los casos aparece en sujetos con historia de asma y atopia, con una edad media de cincuenta años, y una relación 2/1 para las mujeres6,7,8. A diferencia de la NEA, sólo un pequeño porcentaje de pacientes presenta historia de consumo tabáquico. De evolución clínica insidiosa, la cronicidad, la afectación del estado general con pérdida de peso, la disnea, tos, fiebre e hipoxemia con aumento del gradiente alveolo-arterial9,10 y la presencia de infiltrados pulmonares periféricos «en negativo» al edema pulmonar, y adenopatías mediastínicas hasta en el 50% de los casos, con técnica de alta resolución11, sugieren fuertemente el diagnóstico (Fig. 3). La confirmación por fibrobroncoscopia de una alveolitis eosinofílica de alta intensidad en el lavado broncoalveolar12-15, y de infiltrados eosinófilos alveolares e intersticiales en la biopsia transbroquial, con posibles zonas de bronquiolitis, aseguran el diagnóstico. Éste puede 1003

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Figura 3. Radiografía de tórax PA de neumonía eosinófila crónica (NEC): «negativo de edema pulmonar».

ser sospechado, en ocasiones, por la eficacia y rápida acción terapéutica de corticosteroides indicados empíricamente. La eosinofilia sanguínea aparece en más del 90% de los pacientes, y la IgE total está elevada en el 50% de ellos. La función pulmonar puede confirmar un patrón obstructivo, restrictivo o normal en el tercio de pacientes respectivamente, con caída de la DLCO en la mitad de los casos, e insuficiencia respiratoria aguda grave con necesidad de ventilación mecánica ocasional. La indicación a largo plazo de tratamiento corticosteroide, la frecuente tendencia a la recidiva del cuadro clínico por descenso o supresión del tratamiento, y el riesgo de dependencia esteroidea con potenciales efectos secundarios asociados a su uso, deberán ser tenidos muy en cuenta en los esquemas terapéuticos aconsejados, para evitar al máximo sus potenciales consecuencias. La respuesta clínica es generalmente muy llamativa con corticosteroides, a dosis de 40-60 mg/24 h de prednisona, con mejoría relevante a las 48 h y resolución total en el plazo de una semana. El descenso progresivo de la dosis hasta los 10-15 mg/24 h a partir de las cuatro primeras semanas, durante al menos seis meses, puede evitar las recidivas. 1004

6. ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA CON VASCULITIS MULTISISTÉMICA. SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS

El síndrome de Churg-Strauss define una vasculitis sistémica necrotizante de predominio eosinófilo y respuesta granulomatosa adyacente perivascular de etiología desconocida16. Afecta en la misma proporción a hombres y mujeres, con un rango de edad entre los 38-48 años. Patogénicamente diferentes hallazgos sugieren una respuesta autoinmune celular, con participación de eosinófilos, linfocitos y células endoteliales. Algunos defectos en los mecanismos de apoptosis linfocitaria y eosinófila, e incrementos en la expresión sérica de proteína básica catiónica, y la presencia de receptores de IL-2, y de trombomodulina solubles, sugieren mecanismos de activación celular linfocitaria T, eosinófila y daño endotelial, como factores principales en la patogenia17. Su prevalencia escasa, entre 2,4-6,8 pacientes/año por millón de habitantes, y su tendencia crónico-evolutiva, con sintomatología de rinitis, sinusitis, poliposis nasal y asma durante largos períodos de tiempo antes de la aparición de la vasculitis, dificultan su diagnóstico.

Eosinofilias pulmonares

En 1994, la conferencia de consenso Chapel definió el síndrome de Churg-Strauss como «una inflamación de predominio eosinófilo con respuesta granulomatosa y vasculitis necrotizante en vasos de pequeño y mediano calibre (arteriales y venosos), con presencia de asma y eosinofilia sanguínea superior a 1.500 cels/ml». Diferentes evidencias clínicas han intentado relacionar el desarrollo del síndrome con diferentes tratamientos (antagonistas de cisteinil-leucotrienos, azitromicina y otros macrólidos, terapia de reemplazamiento estrogénico y carbamazepina), como posible reacción idiosincrática de hipersensibildad. Su aparición parece asociarse también con la supresión del tratamiento esteroideo oral o la incorporación de la vía inhalada con finalidad de reducir la dosis oral. En el informe del panel de efectos adversos del NIH, casi el 90% de los casos analizados desarrollaron el síndrome durante un período de supresión del tratamiento esteroideo. El diagnóstico de sospecha, no siempre fácil, se basa en la conjunción de diferentes síntomas característicos de rinitis, sinusitis y asma, con posible expresión pulmonar y sistémica de vasculitis (infiltrados pulmonares casi en el 100% de los casos, y mono o polineuropatía periférica hasta en el 75%). El dolor abdominal con gastroenteritis eosinófila, diferentes lesiones cutáneas, artromialgias y afectación renal forman parte de la sintomatología multisistémica. La hemorragia o infarto cerebral, la miocardiopatía y la vasculitis coronaria figuran como las causas más frecuentes de riesgo vital.

La presencia de eosinofilia sanguínea de más de 1.500 cels/ml, valores elevados de IgE y de VSG, y títulos altos de anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilo con patrón tintorial nuclear, en cerca del 70% de los casos, suponen junto a la confirmación de infiltrados pulmonares multifocales, bilaterales, a veces periféricos, los criterios mayores de sospecha diagnóstica. El funcionalismo pulmonar frecuentemente presenta un patrón obstructivo, y la imagen torácica con alta resolución, infiltrados parcheados y patrón difuso intersticial, con posibles imágenes nodulares y derrame pleural en un tercio de los casos. La biopsia quirúrgica de algún órgano afecto, incluida la pulmonar por videotoracoscopia, por la escasa rentabilidad de la biopsia transbronquial, confirma el cuadro característico de la vasculitis necrotizante de predominio eosinófilo con granulomatosis conectiva adyacente (Fig. 4). El diagnóstico diferencial depende de la expresión del estadio clínico, con el asma, y con la ABPA en el período inicial, y con la sarcoidosis, neumonías eosinófilas y neumonitis por hipersensibilidad en presencia de infiltrados pulmonares difusos. El pronóstico es generalmente bueno, con remisiones y largas supervivencias con el tratamiento corticosteroide, en especial en las formas con afectación limitada de órganos. En las multisistémicas, es necesaria medicación inmunosupresora adicional con ciclofosfamida, con tasa de respuestas mayor del 90% de los casos. No obstante, casi la tercera parte de ellos presentan recidivas dentro del primer año de tratamiento, con clara relación con la

Figura 4. Síndrome de Churg-Strauss. Vasculitis leucocitoclástica con granuloma necrotizante extravascular. 1005

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

supresión del tratamiento. La mortalidad es de alrededor del 3%, principalmente por fallo cardiaco. La prednisona es el tratamiento de elección a dosis de 1 mg/kg/día durante al menos cuatro semanas o hasta la desaparición de los síntomas, con posterior reducción progresiva en el plazo de un año, y posible nuevo incremento si se constata recidiva. La ciclofosfamida oral a dosis de 2 mg/kg/día o por pulso mensual de 0,6 g/m2, añadida a los esteroides, puede resultar también eficaz. Otras alternativas terapéuticas, escasamente evaluadas, han sido utilizadas en ausencia de respuesta al tratamiento habitual (inmunoglobulinas 400 mg/kg cinco días al mes, ciclosporina 100 mg/12 h v.o., interferón alfa, micofenolato-mofetil y azatioprina)17,18. 7. SÍNDROME HIPEREOSINÓFILO IDIOPÁTICO (SHI)

El síndrome hipereosinófilo idiopático (SHI) es una entidad patológica rara, con edad de aparición entre los cuarenta y sesenta años, predominio 7/1 en el hombre, y con mal pronóstico19. El síndrome hipereosinófilo se caracteriza por una intensa eosinofilia sanguínea, mayor de 1.500-3.000 c/ml, mantenida durante períodos de varios meses, en ausencia de infección parasitaria o de otra causa secundaria, con afectación multisistémica y deterioro progresivo del estado general, con anorexia, pérdida de peso, fiebre, tos, prurito, y sudoración nocturna, anemia e infiltración eosinófila medular. La afectación pulmonar20 concurre, hasta en el 40% de los casos, con alveolitis eosinófila de alta intensidad, incluso superior al 70%, en lavado broncoalveolar, y posible progresión hacia estadios de fibrosis pulmonar. La presencia de imágenes por alta resolución, de infiltrados intersticiales bilaterales y periféricos, de aspecto nodular con áreas focales de patrón en vidrio deslustrado y derrame pleural hasta en el 50% de los casos son características. Los dos mecanismos fisiopatológicos actualmente implicados consideran un defecto primario mieloproliferativo eosinófilo y otro dependiente de linfocitos T CD4 en la hiperrespuesta eosinófila. La afectación cardiaca con fibrosis 1006

endocárdica, miocardiopatía restrictiva, daño valvular y trombosis mural, suponen el mayor índice de riesgo de morbimortalidad asociado. La enfermedad tromboembólica arterial y venosa, la neuropatía periférica, insuficiencia renal y cuadros artromiálgicos, gastrointestinales y dérmicos forman también parte común de la enfermedad. Con dosis iniciales de 60 mg/día de prednisona, hasta un 50% de los pacientes presenta buena respuesta clínica. Busulfán, ciclofosfamida, hidroxiurea, azatioprina, interferón _, ciclosporina A, vincristina, etopósido, mesilato imatinib y la anti IL5 (mepolizumab)21, han sido también utilizados. 8. NEUMONÍA/NEUMONITIS EOSINÓFILA ASOCIADA A FÁRMACOS

La relación temporal entre la constatación de los infiltrados pulmonares y la administración de fármacos debe ser el primer indicador de sospecha diagnóstica. La Tabla III señala la lista de compuestos farmacológicos comunicados como agentes causales más comunes de neumonitis eosinófila por fármacos. La presentación clínica es variable, pudiendo variar de simples infiltrados pulmonares transitorios a formas superponibles a las NEA, NEC o síndrome de Churg-Strauss22. La relación causal con el fármaco23, la presencia de los infiltrados y la confirmación de la eosinofilia tisular, sugieren fuertemente el diagnóstico, que no obstante debe confirmarse con la exclusión de infecciones helmínticas, aspergilosis, tuberculosis, sarcoidosis, linfoma de Hodgkin y otras entidades proliferativas, como el granuloma eosinófilo y las enfermedades conectivo vasculares y otras intersticiales. La realización, por tanto, de diferentes pruebas de ayuda para el diagnóstico de exclusión (IgE sérica, cultivo de esputo, investigación de parásitos en heces, test cutáneos, serología infecciosa, etc.), son de obligado uso clínico para la confirmación diagnóstica de respuesta asociada a fármacos. Dos entidades bien definidas deben ser comentadas en este apartado: síndrome miálgico eosinofílico y síndrome por ingesta de aceite

Eosinofilias pulmonares

TABLA III Fármacos implicados en la neumonitis eosinófila

Amiodarona Ácido acetilsalicílico Bleomicina Captopril Carbamacepina Sales de oro GMSCF Contrastes iodados L-triptófano Methotrexato Nitrofurantoína Penicilamina Sulfamidas Sulfasalazina Thiouracilo Heroína inhalada o cocaína Pentamidina inhalada Fenitoína Ampicillina Minociclina

de colza adulterado. En el síndrome miálgico eosinofílico, asociado al consumo de productos con L-triptófano, el espectro clínico es variado, con mialgias incapacitantes, fatiga, debilidad muscular y eosinofilia sanguínea. La afectación pulmonar, en algunos casos, cursa con infiltrados pulmonares, derrame pleural y posibles signos de hipertensión pulmonar, y disfunción ventilatoria restrictiva con caída de la DLCO24. En el síndrome por ingesta de aceite de colza adulterado, el período inicial se caracterizaba por la rápida aparición de fiebre, disnea, hipoxemia, tos y eosinofilia sanguínea con presencia de infiltrados alveolares bilaterales y engrosamiento cisural y derrame pleural no cardiogénico, en la imagen de tórax, con posible evolución hacia una vasculitis subintimal con hipertensión pulmonar y potencial respuesta fibrogénica. La mayoría de los pacientes con neumonitis eosinófila por fármacos mejoran con la simple suspensión de la medicación, aunque los corticosteroides pueden ser necesarios en casos severos o persistentes (Tabla III).

9. NEUMONÍA/NEUMONITIS EOSINÓFILA ASOCIADA A INFECCIONES

Diferentes infecciones por parásitos25 pueden causar infiltrados pulmonares con predominio eosinófilo en lavado broncoalveolar, con o sin eosinofilia sanguínea. La tasa de prevalencia regional de infecciones parasitarias y el antecedente de viajes son aspectos fundamentales a la hora de sospechar el diagnóstico. Los Ascaris, Toxocara, Anquilostoma y Strongiloides representan las causas más frecuentes; no obstante otros parásitos, Schistosoma, Clonorchis sinensis, Trichinella spiralis, Paragonimus westermani, Echinococcus granulosus y Dilofilaria immiti también pueden producirla (Tabla IV). Los parásitos intestinales como Strongiloides y Ascaris pueden causar el cuadro clínico y radiológico semanas antes de la aparición en heces de los huevos, con resultados falsos negativos en su examen, aún con presencia de formas adultas del parásito en intestino. En la mayoría de los casos el examen serológico en sangre es más sensible que el estudio de heces. Las manifestaciones clínicas con asma recurrente, aparición de infiltrados pulmonares fugaces, cambiantes y recurrentes, y la eosinofilia sanguínea son características. La ineficacia al tratamiento inicial debe hacer considerar otras parasitosis asociadas. La infección por Strongyloides stercoralis puede ser de diagnóstico particularmente difícil y remedar un síndrome hipereosinófilo. El tratamiento con antiparasitarios como tiabendazol e ivermectina es eficaz.

TABLA IV Parásitos implicados en la neumonitis eosinófila

Strongyloides stercoralis Ascaris lumbricoides Toxocara Ancylostoma Echinococcus Trichinella spiralis

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Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

10. ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA Y HONGOS

La infección y colonización por hongos de la mucosa bronquial puede originar diferentes formas anatomoclínicas de patología broncopulmonar, con respuesta hipereosinófila. Aunque en ocasiones el género Candida está implicado, es el Aspergillus fumigatus el principal protagonista, con las dos formas anatomoclínicas representadas por la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) y la granulomatosis broncocéntrica. La ABPA define una entidad patológica con hiperrespuesta bronquial asmática, eosinofilia sanguínea y colonización aspergilar de la mucosa respiratoria26. La confirmación microbiológica del aspergillus en muestras de la vía aérea y el hallazgo en suero de títulos elevados de antigenemia, IgE, y precipitinas específicas para aspergillus, permiten establecer el diagnóstico27. Afecta a individuos de cualquier edad o sexo, especialmente hasta en el 10% de sujetos con fibrosis quística. La tendencia evolutiva crónica y variable de la ABPA ha dificultado el consenso de los criterios diagnósticos. El asma, la eosinofilia sanguínea, la respuesta inmediata cutánea al aspergillus, la elevación de IgE, precipitinas y de IgE e IgG, específicas para aspergillus, junto a la presencia de infiltrados pulmonares transitorios y bronquiectasias proximales, son considerados criterios mayores (Fig. 5). La formación de moldes bronquiales, la presencia de eosinofilia y aspergillus en esputo y la respuesta cutánea retardada positiva son criterios menores. El tratamiento es el habitual del asma, pero a dosis más elevadas y prolongadas de prednisona, con estricto control del posible componente bronquiectásico. La aparente utilidad terapéutica antifúngica, con itraconazol/voriconazol en pacientes con fibrosis quística y ABPA, podría sugerir una vía complementaria beneficiosa en otros casos. La granulomatosis broncocéntrica define la presencia histopatológica, en muestras biópsicas bronquiales, de una respuesta granulomatosa necrotizante de la pared, con infiltración inflamatoria de predominio eosinófilo y células plasmáticas, con ausencia de identificación 1008

de elementos fúngicos28. La respuesta granulomatosa afecta a toda la vía aérea, incluida la bronquiolar. Las formas con predominio celular eosinófilo cursan con clínica frecuente de asma. Las condensaciones segmentarias con agregados de confluencia alveolar, irregulares y unilaterales, con predominio apical se observan hasta en el 75% de los casos. 11. ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA ASOCIADA A ENTIDADES PATOLÓGICAS DEFINIDAS

Diferentes entidades patológicas bien definidas pueden asociarse a un incremento de eosinófilos en el LBA, y en el parénquima pulmonar, como un componente infiltrativo inflamatorio mixto asociado, y asociarse también a eosinofilia sanguínea. En la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) la presencia en LBA de un aumento de eosinófilos, generalmente de baja intensidad menor del 20%, suele asociarse a un deterioro más rápido de la enfermedad, con peor pronóstico y pobre respuesta terapéutica1. En la enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a patología colágeno-vascular, puede constatarse un moderado aumento del porcentaje de eosinófilos, en el LBA en casi la tercera parte de los casos. En la granulomatosis eosinófila de células de Langerhans (granuloma eosinófilo), el aumento tisular de eosinófilos, en la biopsia pulmonar, se presenta en la mayoría de los pacientes, pero sólo en un bajo porcentaje con eosinofilia en el LBA y ocasionalmente en sangre circulante. La sarcoidosis, neumonitis obstructiva criptogenética, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis post-radiación, síndrome de Sjogren, granulomatosis de Wegener y panarteritis nodosa pueden cursar con aumento moderado de eosinófilos en el LBA y eosinofilia periférica29. Alguna patología tumoral primaria pulmonar, como el carcinoma no célula pequeña, linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemias linfocíticas y eosinófilas, pueden asociarse a un aumento tisular de eosinófilos.

Eosinofilias pulmonares

Figura 5. TAC torácica en aspergilosis broncopulmonar alérgica: bronquiectasias proximales y lesiones nodulares periféricas.

Diferente patología metastásica pulmonar maligna se asocia a eosinofilia sanguínea como verdadera respuesta paraneoplásica al tumor primario, como posible consecuencia de una sobreexpresión de IL5 en las células tumorales. Esta eosinofilia tumoral puede suscitar en ocasiones la sospecha tumoral y es además considerada como un signo de mal pronóstico. Además, sus variaciones pueden ser utilizadas como un indicador de posible respuesta terapéutica o de empeoramiento y progresión. La infección por Pneumocystis carinii en pacientes VIH, la coccidiomicosis primaria, la infección tuberculosa, bacteriana y viral, en especial por virus respiratorio sincitial, y Corynebacterium pueden también asociarse a una respuesta eosinófila en el LBA.

4.

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Secci贸n IX

Trastornos vasculares pulmonares 58. Tromboembolismo pulmonar 59. Hipertensi贸n pulmonar 60. Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

Sección IX 58

Tromboembolismo pulmonar Juan Ruiz Manzano

Cuando los trombos contenidos en una trombosis venosa profunda (TVP) se fragmentan y se desprenden, acaban siendo atrapados en la circulación arterial pulmonar y se produce el tromboembolismo pulmonar, mejor denominado como tromboembolia pulmonar (TEP). Si bien es cierto que en ocasiones no encontramos el origen de los émbolos, el TEP no debe entenderse como una entidad aislada, sino como una complicación de la TVP. En la actualidad, se prefiere utilizar el término enfermedad tromboembólica venosa (ETV), para enfatizar que ambos procesos son manifestaciones de una misma enfermedad, aunque puedan expresarse de forma conjunta o por separado. Este concepto es muy importante puesto que no sólo contribuye a un mejor conocimiento de la enfermedad sino que además es determinante para el diseño de la estrategia diagnóstica y terapéutica1-4. La TVP puede ubicarse en cualquier parte del territorio venoso, pero en la mayoría de los casos asienta en las extremidades inferiores. En pacientes hospitalizados, cada vez es más frecuente la afectación de las extremidades superiores, en especial en los portadores de catéteres venosos centrales. Se estima que hasta un 60% de TVP presentarán TEP, pero sólo un 20-30% serán sintomáticos.

La incidencia de la ETV es difícil de establecer porque a menudo se infradiagnostica y en muchas ocasiones es asintomática. En Europa y Estados Unidos se ha estimado que puede afectar anualmente a una de cada mil personas. Respecto a la mortalidad del TEP, en Estados Unidos se cifra en unos 50.000 fallecimientos por año1,2. Por su frecuencia, morbilidad y mortalidad, la ETV constituye un problema sanitario mundial de primera magnitud. Sin embargo, a pesar de los avances tecnológicos de las últimas décadas, su prevalencia parece que se ha estabilizado e incluso puede que haya aumentado debido a la mayor esperanza de vida, tanto de la población general como de los pacientes con neoplasias. La enfermedad es más frecuente en la raza caucásica y afecta a ambos sexos con un ligero predominio en los hombres. Puede presentarse a cualquier edad pero el riesgo se incrementa con los años. 1. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

La TVP es un grave problema sanitario porque puede dar lugar a TEP mortal y porque tiene una enorme repercusión social y económica, derivada de las secuelas que provoca y el elevado coste que comportan. La incidencia de 1013

Trastornos vasculares pulmonares

la TVP se ha estimado entre 48 y 160 casos por 100.000 habitantes, pero como sucede con la ETV, se considera que estas cifras están por debajo de la realidad, dado que existen muchos casos que no se diagnostican6. La TVP, que es la fuente de los émbolos pulmonares, se localiza en el 90% de los casos en las extremidades inferiores. En la práctica clínica la TVP se clasifica en proximal y distal. La TVP proximal corresponde a vasos grandes situados por encima de la vena poplítea y se considera que es la de mayor riesgo embolígeno. La TVP distal se ubica por debajo de la vena poplítea y afecta a vasos más pequeños. Tradicionalmente se le ha atribuido un menor riesgo embolígeno, sin embargo, algunos autores, entre los que nos encontramos7, disentimos de esta afirmación. La TVP de extremidades superiores es cada vez más frecuente (1-4% de todas las TVP), sobre todo relacionada con los catéteres venosos centrales8. Su capacidad embolígena es similar a la de extremidades inferiores. Existe la posibilidad de que la trombosis se produzca in situ en las propias arterias pulmonares. Se cree que este fenómeno sucede con más frecuencia de la sospechada y se relaciona mayoritariamente con procesos infecciosos o cáncer. 1.1. Etiología. Factores de riesgo

Dada la inespecificidad de la clínica de la TVP y su total ausencia en muchos de los casos, la existencia de factores de riesgo es determinante para establecer su sospecha. Son numerosas las situaciones que se han relacionado con el riesgo de TVP. Es preciso enfatizar que los factores de riesgo tienen carácter acumulativo. Todas ellas obedecen a algunos de los tres factores descritos por Virchow: estasis, hipercoagulabilidad y lesión endotelial, siendo los dos últimos factores los más frecuentemente implicados. La TVP es una complicación frecuente en los pacientes hospitalizados, especialmente en los postoperados, los neoplásicos y los que permanecen inmovilizados. Los factores con mayor riesgo se asocian a cirugía abdominal o pélvica por cáncer y a las intervenciones ortopédicas sobre cadera y rodilla. Los factores médicos implicados son también importantes. En la Tabla I se exponen todos los factores en conjunto, sin embargo que1014

TABLA I Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica

Cirugía mayor abdominopélvica, obstétrica y neurocirugía Cirugía ortopédica y traumatológica Cáncer Inmovilización Venas varicosas e insuficiencia venosa crónica Enfermedad tromboembólica venosa previa Estrógenos (embarazo, anticonceptivos orales) Accidentes vasculares cerebrales Estados de hipercoagulabilidad primaria Otros: edad, obesidad, cardiopatías (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio), enfermedades sistémicas (lupus), enfermedades hematológicas

remos destacar aquí algunos que han adquirido un protagonismo creciente en los últimos años5. 1.1.1. Neoplasias

La asociación entre cáncer avanzado y ETV ya fue sugerida en el siglo XIX. Posteriormente se confirmó en múltiples estudios y más recientemente se ha establecido su relación con la neoplasia oculta, particularmente en pacientes con ETV inicialmente clasificada como idiopática. En estos casos la ETV constituye la primera manifestación clínica del cáncer. Esta situación se ha descrito hasta en un 17% de los pacientes con TVP primaria idiopática, controlados durante un período de dos años. En los primeros estadios de la enfermedad neoplásica aparece una situación de hipercoagulabilidad que favorecería la aparición de una mayor incidencia de TVP. Las neoplasias más frecuentes asociadas con TVP y/o ETV son la de próstata, pulmón y las gastrointestinales. 1.1.2. Inmovilización

La inmovilización prolongada ocasiona estasis del flujo venoso y favorece el desarrollo local de trombos. El reposo en cama durante la hospitalización es uno de los factores de riesgo más conocido de ETV. Actualmente ha adquirido protagonismo el TEP durante los viajes, sobre todo en avión («síndrome de la clase tu-

Tromboembolismo pulmonar

rista»). En general se trata de viajes de más de 10 horas de duración. Para algunos autores los viajes de más de 4 horas representan un factor de riesgo de ETV en individuos sin otros factores de riesgo o enfermedades concomitantes. El antecedente de un viaje en las 4 últimas semanas cuadriplica el riesgo de ETV9,10. Otros medios de transporte como el tren y el coche también han sido implicados. Contrariamente a lo que podría esperarse, la TVP que se diagnostica tras un viaje no se limitaba a un territorio venoso concreto. 1.1.3. Anticonceptivos orales

La incidencia de ETV idiopática durante la utilización de anticonceptivos orales se ha estimado en 36,5 por 100.000 mujeres y año. Esta incidencia puede aumentar hasta 90 por 100.000 mujeres durante el primer año de empleo de los anticonceptivos de tercera generación. En su primer uso y en las mujeres más jóvenes la incidencia puede llegar a ser más alta y situarse en 100 por 100.000. Se ha observado que la mutación del factor V de la coagulación incrementa el riesgo de ETV asociada con el uso de anticonceptivos orales. 1.1.4. Hipercoagulabilidad primaria

Sólo una minoría de pacientes jóvenes con ETV tiene un déficit de proteínas inhibidoras de la coagulación, como las proteínas S y C y la antitrombina III. Una importancia incluso menor parece tener el sistema fibrinolítico. Las alteraciones de este sistema, como el déficit de plasminógeno o niveles altos de inhibidor 1 del activador del plasminógeno, se han implicado en muy pocos pacientes jóvenes con ETV, recurrentes o en los casos familiares. También puede considerarse muy rara la homocistinuria como causa de ETV. Pero más recientemente se han identificado dos trombofilias relativamente comunes: la resistencia a la proteína C activada asociada con una mutación en el gen del factor V (factor V de Leiden) y la variante 20210A del gen de la protrombina, que han incrementado la probabilidad de identificar un factor predisponente hereditario, en pacientes con ETV e historia familiar de trombofilia. Tras estos hallazgos puede ahora identificarse una predisposición genética hasta en una tercera parte de los pacientes con una

ETV y en más de la mitad de enfermos con casos de trombosis familiares. 1.2. Clínica

Las manifestaciones clínicas de la TVP son inespecíficas, en la mitad de los casos con signos y síntomas sugestivos no se confirma la entidad (Tabla II). Por otro lado, en muchos casos no hay sintomatología o es muy discreta. Los síntomas más comunes son dolor, hipersensibilidad y tumefacción y los signos, aumento de la temperatura local, impotencia funcional y alteraciones en la coloración de la piel (palidez, cianosis o rubicundez) en la extremidad afectada. El dolor producido en la pantorrilla por la dorsiflexión del pie (signo de Homan) es infrecuente y poco fiable. Cuando la trombosis es iliofemoral extensa y se asocia a espasmo arterial se puede observar una extremidad pálida o lechosa, con pulsos débiles, y fría, phlegmasia alba. El cuadro anterior puede acompañarse de cianosis intensa e hinchazón muy dolorosa, phlegmasia cerulea dolens. Ésta es una forma grave que puede evolucionar a gangrena. 1.3. Diagnóstico

La sospecha de TVP se establece a partir de la clínica y la coexistencia de factores de riesgo. Mediante la determinación del dímero-D por ELISA u otros métodos11, podemos excluir TABLA II Entidades que pueden simular una trombosis venosa profunda

Celulitis Lesión muscular traumática (rotura fibrilar de los músculos de la pantorrilla) Lesión muscular inflamatoria (miositis) Linfedema Rotura de quiste de Baker Situaciones que cursan con edema de extremidades inferiores (insuficiencia cardiaca congestiva o síndrome nefrótico) Situaciones que cursan con aumento de la dificultad para el retorno venoso (tumores intrabdominales, embarazo o adenopatías inguinales)

1015

Trastornos vasculares pulmonares

razonablemente su presencia cuando sus valores están por debajo de 500 ng/ml (valor predictivo negativo muy elevado). No obstante, siempre es necesario confirmar el diagnóstico mediante pruebas objetivas para poder asumir con garantía los riesgos del tratamiento anticoagulante y para establecer el pronóstico a largo plazo de la TVP. 1.3.1. Flebografía de contraste

Por su precisión, es el método de referencia para el diagnóstico de la TVP en todas sus localizaciones. También es un requisito previo indispensable si se plantea la interrupción del flujo de la cava. Su inconveniente es que es molesta para el paciente, costosa y no recomendable para realizar estudios seriados. La técnica consiste en la inyección de contraste yodado a través de la venopunción distal de las extremidades o de la vena femoral (iliocavografía). Los efectos adversos más importantes son reacciones de hipersensibilidad al yodo, extravasación del contraste y, paradójicamente, trombosis en las venas periféricas en el 2-3% de los pacientes. Actualmente se indica cuando las técnicas no invasivas son negativas o dudosas, en las TVP asintomáticas, para el estudio de las malformaciones venosas y como paso previo a la interrupción de la vena cava. 1.3.2. Técnicas vasculares no invasivas

Por tratarse de pruebas inocuas y repetibles son las empleadas en primera instancia para el diagnóstico de la TVP. Las más utilizadas son la pletismografía de impedancia, la ultrasonografía de compresión (ecoflebografía), la ultrasonografía duplex (eco-Doppler) y Doppler color (eco-Doppler color). Recientemente se está utilizando la resonancia magnética como método de exploración vascular (angiorresonancia). Después de numerosos estudios controlados, la ecoflebografía se ha impuesto como la técnica vascular no invasiva más eficiente para el diagnóstico de la TVP, tanto de extremidad inferior como superior. Su rendimiento es muy elevado en la TVP proximal sintomática, de forma que si es positiva es suficiente para aceptar el diagnóstico12,13 (sensibilidad y especificidad superior al 95%). Sin embargo, su sensibilidad es baja en la TVP distal y en la TVP asintomática. Para estos casos deberemos emplear la flebografía. 1016

La angiorresonancia permite valorar simultáneamente las extremidades y los pulmones. Es muy precisa para detectar TVP proximal, pero menos para la distal. Además es muy costosa y aún no se dispone de la experiencia acumulada con las otras técnicas. Por todo ello, a pesar de que tiene buenas perspectivas, su empleo no se ha generalizado. 1.4. Historia natural y pronóstico

Durante la primera semana la trombosis es friable y existe riesgo de que se desprendan émbolos. Posteriormente, el trombo se adhiere a la pared de las venas o se resuelve por fibrinolisis. Dependiendo de la extensión de la trombosis y del grado de afectación de las válvulas, se desarrollarán las complicaciones. La TVP tratada da lugar a un bajo porcentaje de TEP (2-8%), mientras que sin tratamiento más de la mitad presentarán TEP. La TVP distal suele ser asintomática y contrariamente a la opinión generalizada, también comporta riesgo embolígeno. La TVP proximal (femoral, ilíaca, cava) es habitualmente sintomática. El riesgo embolígeno y de síndrome postrombótico es mayor en esta forma clínica. El síndrome postrombótico es debido a la hipertensión venosa, la desestructuración de las válvulas y a trastornos en la microcirculación. Se caracteriza por dolor, edema, hiperpigmentación cutánea y úlceras en una o ambas extremidades (Fig. 1). Su incidencia se estima entre el 20-100% de las series, pero la afectación grave se observa en el 5-20% de los casos3,14. En nuestra experiencia el factor determinante para su aparición es que la trombosis implique a la vena poplítea. La TVP se asocia a un 7-15% de mortalidad atribuida a cáncer, a veces oculto, TEP y hemorragia mayor. La coexistencia de TVP y cáncer es indicativa de mal pronóstico. 2. TROMBOEMBOLIA PULMONAR 2.1. Epidemiología

En Estados Unidos se afirma que constituye la tercera causa de muerte hospitalaria y que se

Tromboembolismo pulmonar

25% y la mortalidad atribuible al mismo entre el 3% y el 15%. Se acepta que a pesar de los avances en profilaxis, diagnóstico y tratamiento de la ETV, la mortalidad de la TEP no se ha modificado en los últimos 40 años. 2.2. Fisiopatología

Figura 1. Síndrome postrombótico.

presenta como complicación en el 2,5% de los ingresos. Según la conferencia de consenso del NIH, 50.000 americanos mueren cada año por TEP y es responsable de 300.000 hospitalizaciones1-3. Sin embargo, la verdadera incidencia de la TEP es muy difícil de establecer dado que muchos episodios no se sospechan clínicamente y además una buena parte de ellos son asintomáticos (25-60% de las TVP). Así pues, los datos aportados por la literatura médica deben considerarse como estimativos y, seguramente, pecan por defecto debido al infradiagnóstico. En España se dispone sólo de algunos datos parciales que permiten aproximarnos a la magnitud de la enfermedad. En nuestro hospital general, que atiende un área con una población de más de 650.000 habitantes, en un período de 10 años se diagnosticaron 1.223 pacientes de ETV, 966 tenían TVP y 257 con TEP15. La mortalidad de la TEP fue del 8%. En la mayoría de las series de autopsias, la incidencia de la TEP se sitúa entre el 5% y el

La obstrucción del flujo sanguíneo es el proceso fundamental que ocasiona el émbolo cuando es atrapado en las arterias pulmonares. Como consecuencia se produce una isquemia distal en el parénquima pulmonar e incremento de la resistencia vascular que da lugar a hipertensión pulmonar y eventual fracaso del ventrículo derecho. Además de la oclusión vascular, la TEP provoca la liberación de sustancias broncoactivas y vasoactivas que explicarían la discrepancia que a veces observamos entre la magnitud de la obstrucción vascular y la intensidad de los síntomas16. En síntesis, en la TEP se producen alteraciones hemodinámicas (incremento de las resistencias, hipertensión pulmonar, cor pulmonale), alteraciones respiratorias (aumento del espacio muerto alveolar, aumento del cortocircuito fisiológico pulmonar, broncoconstrición y disminución del surfactante pulmonar). Todos estos fenómenos producen una alteración del intercambio de gases que se traduce en hipoxemia arterial, si bien su presentación es inconstante. La gravedad de la afectación hemodinámica viene determinada por la magnitud de la oclusión vascular, la participación de factores neurohumorales y la reserva cardiorrespiratoria previa del paciente. A pesar de la obstrucción vascular, sólo un 10% de TEP desarrollan infarto pulmonar, ya que a través de la circulación bronquial y de las vías aéreas se compensa el déficit de oxigenación. Cuando existe compromiso de estas fuentes de oxigenación suplementarias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cardiopatías crónicas, aumenta la frecuencia del infarto. En ocasiones el infarto se cavita y excepcionalmente provoca hemoptisis masivas. Es habitual que se acompañe de derrame pleural, pero el derrame no se asocia necesariamente a infiltrado radiológico (infarto, hemorragia o atelectasia congestiva). Su patogenia no está bien establecida y sus características son variables, puede tratarse de un exudado linfocitario 1017

Trastornos vasculares pulmonares

o polinuclear o incluso de un trasudado. Macroscópicamente puede ser amarillento y también hemático, en este caso casi siempre se asocia a infarto pulmonar. 2.3. Manifestaciones clínicas

La sintomatología de la TEP es inespecífica y muy variable, incluso puede estar ausente. Pero valorada adecuadamente en su contexto permite hacer estimaciones clínicas de probabilidad alta, media o baja de TEP que son muy útiles para el diagnóstico. La intensidad de los síntomas está casi siempre relacionada con la extensión de la TEP y la reserva cardiorrespiratoria del paciente. El síncope y el shock se producen con la TEP masiva, mientras que la disnea, con o sin dolor pleurítico, y hemoptisis son más frecuentes en la TEP submasiva.

En pacientes con enfermedades previas y especialmente en ancianos, la clínica tiende a ser indolente y engañosa, pues mimetiza otras enfermedades como neumonía o insuficiencia cardiaca. Los síntomas más comunes y su origen se exponen en la Tabla III. La disnea es el más frecuente (57-91%), suele aparecer de forma súbita y puede acompañarse de ansiedad y sensación de muerte. El dolor torácico ocurre en el 46-76% de enfermos y suele ser de tipo pleurítico en las TEP submasivas. La tos aparece en el 7-53% de los casos, suele ser seca e irritativa. La hemoptisis sólo se presenta en el 14-30% de los casos, casi siempre se trata de esputos hemoptoicos y no de hemoptisis franca ni masiva. El síncope (14%) y el shock (13%) se asocian a TEP masiva o a pacientes con enfermedades previas graves.

TABLA III Fisiopatología de las manifestaciones clínicas de la tromboembolia pulmonar

Manifestación clínica

Mecanismo

Disnea y taquipnea

Estimulación de los receptores pulmonares Disminución de la distensibilidad pulmonar Hipoxemia Ansiedad

Tos

Estimulación de los receptores de la tos Broncospasmo

Dolor torácico pleurítico

Inflamación pleural

Dolor torácico no pleurítico

Dilatación arteria pulmonar

Hemoptisis

Hemorragia pulmonar Infarto pulmonar

Cianosis

Hipoxemia / Hipoxia tisular

Síncope

Bajo gasto Arritmia Hipoxemia

Ansiedad, aprensión

Liberación de catecolaminas

Disminución nivel conciencia

Hipoxemia Hipotensión

Hipotensión

Bajo gasto

Signos torácicos

Inflamación pleural Hemorragia pleural / infarto Broncoconstricción

Modificada de Hirsch3.

1018

Tromboembolismo pulmonar

Entre los signos de la TEP destacan la taquipnea (85%) y la taquicardia, que suelen ser constantes. La fiebre (27-43%) no acostumbra a ser elevada pero en ocasiones puede desorientar. La sudación acompaña a los casos graves. La semiología de derrame pleural es poco llamativa porque la cuantía del líquido es por lo general escasa. En ocasiones se auscultan roce pleural y sibilantes. La presencia de signos de TVP se observa en el 30% de los pacientes. En las TEP masivas puede observarse taquicardia, refuerzo del segundo ruido pulmonar y ritmo de galope. La cianosis aparece cuando hay hipoxemia importante. 2.4. Exploraciones complementarias básicas

Las pruebas rutinarias de laboratorio no aportan información relevante por su inespecificidad, pero pueden contribuir a la exclusión de otras entidades. Puede haber leucocitosis en el 30% de los pacientes. La existencia de niveles de dímero-D en plasma por encima de 500 ng/ml se correlaciona con ETV en pacientes de alto riesgo. Su sensibilidad por el método de ELISA es del 93%, pero su especificidad es sólo del 23%, mientras que el valor predictivo negativo es del 96%. Así pues, su mayor contribución es para excluir la enferme-

dad. Un inconveniente de la técnica es su demora, y para solventarla se han introducido unas nuevas versiones que en menos de 2 horas proporcionan resultados. Las técnicas mejor validadas en la actualidad son VIDAS, que es una ELISA rápida, que precisa unos 30 minutos y otra que utiliza aglutinación de hematíes (SimpliRED) y que tarda sólo 2 minutos. Ambas han confirmado su valor para excluir la ETV11. La gasometría arterial muestra hasta en un 85% de casos hipoxemia con normocapnia o hipocapnia, pero valores normales no descartan en absoluto la TEP. El aumento del gradiente alveolo-arterial, junto a la alteración de la gasometría, ayuda a sugerir el diagnóstico. La mayoría de pacientes con TEP presentan anomalías en la radiografía de tórax, aunque en un porcentaje significativo de enfermos es normal17. De hecho, la escasez de alteraciones aumenta la sospecha del diagnóstico. Los hallazgos más comunes son: elevación del diafragma, infiltrado pulmonar y derrame pleural (16-45%) escaso. Otros signos menos comunes son: infarto pulmonar, hiperclaridad pulmonar por oligohemia localizada (Fig. 2), atelectasias laminares y la clásica joroba de Hampton (condensación parenquimatosa con base pleural). Las alteraciones en el ECG son atribuibles a la hipoxemia y a la hipertensión pulmonar aguda con sobrecarga de las cavidades

Figura 2. Amputación de la arteria pulmonar izquierda. Oligohemia-hiperclaridad pulmonar. 1019

Trastornos vasculares pulmonares

TABLA IV Clasificación clínica de la probabilidad de tromboembolia pulmonar

Alta (80-100% probabilidad)

Factor de riesgo presente Disnea, taquipnea o dolor pleurítico no explicables por otra causa Anomalías radiológicas o gasométricas no explicables por otra causa

Media (20-79% probabilidad)

Ni alta ni baja probabilidad clínica

Baja (1-19% probabilidad)

Factor de riesgo ausente Disnea o dolor pleurítico si presentes, atribuibles a causa Anomalías radiológicas o gasométricas si presentes, atribuibles a otra causa

Adaptada de Hyers.

derechas. En general, son difíciles de valorar en los pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias y su contribución es mayor en pacientes sanos y cuando se dispone de un ECG basal. Los hallazgos más frecuentes son: taquicardia sinusal, desviación del eje cardiaco a la derecha, bloqueo incompleto de rama derecha y alteraciones en la repolarización. La hipertrofia y sobrecarga de cavidades derechas y el clásico patrón S1 Q3 T3 se presentan en las TEP más graves. 2.5. Diagnóstico

una predicción clínica y considerar que los pacientes tienen una probabilidad alta, media o baja de TEP. Esta clasificación es obligada y determinante puesto que en los pacientes con baja probabilidad clínica y dímeros D negativos se podrá excluir la TEP y no realizar más exploraciones. Sin embargo, en los pacientes de media y alta probabilidad, el diagnóstico de TEP debe basarse siempre en pruebas objetivas. Existen varios modelos predictivos clínicos de TEP que facilitan la sospecha de la TEP; en las Tablas IV, V y VI exponemos tres de ellos. 2.5.1. Gammagrafía pulmonar de perfusión

A partir de manifestaciones clínicas compatibles, junto con los factores de riesgo y las exploraciones complementarias básicas se establece el diagnóstico de sospecha de la TEP. El manejo adecuado de estos datos hace posible

La gammagrafía pulmonar de perfusión con microesferas de gelatina o macroagregados de albúmina marcados con 99Tc’, ha sido durante muchos años la primera exploración a solicitar ante la sospecha de TEP. Una gammagrafía de

TABLA V Clasificación clínica de la probabilidad de tromboembolia pulmonar 11

Factor Signos de trombosis venosa profunda Frecuencia cardiaca superior a 100 l/min Inmovilización más de 3 días o cirugía reciente, en menos de un mes Trombosis venosa profunda o tromboembolia previas Neoplasia, en tratamiento o paliativa Probabilidad de tromboembolia pulmonar tan probable o más que los diagnósticos alternativos Probabilidad de tromboembolia: Menos de 2, baja; de 2 a 6, intermedia; igual o mayor de 7, alta. Igual o menor de 4, improbable; más de 4, probable.

1020

Puntos 3 1 1,5 1,5 1 3

Tromboembolismo pulmonar

TABLA VI Clasificación clínica de la probabilidad de tromboembolia pulmonar32

Factor

Puntos

Edad, años: 60 a 79 Igual o mayor de 80 Trombosis venosa profunda o tromboembolia previas Cirugía reciente, en menos de un mes Frecuencia cardiaca superior a 100 l/min Radiografía de tórax: Atelectasias laminares Hemidiafragma elevado PaCO2, mmHg: Inferior a 36 De 36 a 38,9 PaO2, mmHg: Inferior a 48,7 De 48,7 a 59,9 De 60 a 71,2 De 71,3 a 82,4

1 2 2 3 1 1 1 2 1 4 3 2 1

Probabilidad de tromboembolia: menos de 5, baja; de 5 a 8, moderada; mayor de 8, alta.

perfusión normal excluye la TEP clínicamente significativa. En caso de que sea anormal, es necesario complementar el estudio con la gammagrafía de ventilación con 133Xe. Combinando los resultados de ambas pruebas y la radiografía de tórax, se han elaborado criterios de baja, media y alta probabilidad de TEP, que gozan de aceptación universal. La gammagrafía de ventilación-perfusión de alta probabilidad (dos o más defectos segmentarios de perfusión con ventilación y radiografía normal o alteraciones de la perfusión mayores que las opacidades radiológicas) se considera suficiente para establecer el diagnóstico de TEP (Fig. 3). La gammagrafía intermedia o indeterminada se considera como no diagnóstica y obliga a realizar otras técnicas alternativas. 2.5.2. Arteriografía pulmonar

La arteriografía es la prueba más definitiva y aún se considera como la de referencia, pero es una técnica invasiva que comporta riesgos para el paciente y que requiere una infraestructura compleja; todo ello determina que este método se reserve como último recurso diagnóstico y

para situaciones de extrema urgencia (TEP hemodinámicamente inestable). La angiografía digital venosa, y sobre todo la arterial por su menor morbilidad, es un buen método alternativo a la arteriografía convencional. 2.5.3. Tomografía computarizada helicoidal de tórax

La tomografía computarizada (TC) helicoidal de tórax ha demostrado una elevada sensibilidad y especificidad para detectar trombos en las arterias centrales, lobares y segmentarias proximales. Aunque estamos a la espera de la publicación de los resultados del estudio PIOPED II, la tendencia actual en la mayoría de protocolos de diagnóstico es la de aplicarla como primera prueba para confirmar la sospecha clínica. En este sentido desplazaría a la gammagrafía. Sin embargo, no debe utilizarse de forma indiscriminada para que no pierda sensibilidad, que en estos casos es inferior al 25%. Para evitarlo es necesario determinar previamente la probabilidad clínica de TEP. Una ventaja adicional de esta prueba es que permite visualizar simultáneamente otras alteraciones del tórax (Fig. 4). 1021

Trastornos vasculares pulmonares

VENTILACIÓN

PERFUSIÓN A

B

C

2.5.4. Angiorresonancia. Ecocardiografía

La angiorresonancia es una técnica con futuro, pero su aplicabilidad clínica actual es limitada. La ecocardiografía, en especial la transesofágica, puede contribuir al diagnóstico objetivo de TEP al visualizar trombos centrales, además puede tener utilidad para establecer el pronóstico. 2.5.5. Estrategia diagnóstica

La TEP es uno de los paradigmas de la medicina de la dificultad para alcanzar el diagnóstico. A pesar de los avances, todavía existe un elevado porcentaje de infradiagnóstico (sólo se detectan en vida un 30% de los casos) y paradójicamente, también de sobrediagnóstico (sólo un 30-50% de arteriografías practicadas confirman la sospecha de TEP). Para alcanzar el equilibrio es necesario aplicar protocolos de diagnóstico que puedan aplicarse individualmente y que se adapten a la disponibilidad de las pruebas objetivas de cada centro18-21. En la Figura 5 exponemos nuestro algoritmo de diagnóstico de la TEP. Ante la sospecha clínica baja y la negatividad de los D-dímeros se puede excluir la TEP; si la sospecha es media o alta, se 1022

Figura 3. A) Radiografía PA de tórax en derrame pleural; B) gammagrafía de alta probabilidad, y C) arteriografía pulmonar con trombo en la arteria pulmonar izquierda.

debe realizar una TC helicoidal que si es negativa se complementará con el estudio ecográfico de las extremidades inferiores. Se indicará arteriografía pulmonar cuando las anteriores exploraciones sean negativas y exista sospecha clínica elevada de TEP. Si sólo se dispone de gammagrafía pulmonar, el esquema se adapta en función del resultado de la misma (normal, diagnóstica y no diagnóstica). Si la gammagrafía es no diagnóstica se actuará del mismo modo que cuando la TC helicoidal es negativa. En los pacientes hemodinámicamente inestables la angiografía pulmonar o la TC helicoidal sería la primera exploración a efectuar. Si el paciente no puede desplazarse la ecocardiografía es la alternativa más adecuada. 3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA 3.1. Prevención

La profilaxis primaria de la ETV consiste en identificar y tratar a los pacientes con predisposición a la TVP para reducir el riesgo de

Tromboembolismo pulmonar

Figura 4. Tomografía computarizada helicoidal de tórax, en un paciente con tromboembolia pulmonar e infarto pulmonar.

su presentación y la mortalidad de la TEP (Tabla VII). La eficiencia de la profilaxis es indiscutible y goza de los mayores niveles de evidencia científica, especialmente en los pacientes quirúrgicos. Las medidas profilácticas pueden ser físicas o farmacológicas. Las físicas consisten en deambulación precoz, medias de compresión gradual y compresión neumática intermitente en las piernas. Actúan evitando la estasis venosa y no entrañan riesgo de sangrado. Pero su aplicación, sobre todo la compresión neumática, es incómoda y compleja. Las medidas farmacológicas actuales consisten en administrar heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Los pacientes que deban someterse a intervenciones quirúrgicas recibirán HBPM 12 horas antes de las mismas y posteriormente cada 24 horas durante 7-10 días, a dosis de alto o bajo riesgo según el caso. En algunas situaciones es conveniente combinar medidas físicas y HBPM. Como norma se debe intentar siempre la deambulación temprana de los pacientes encamados. Los que deban permanecer en reposo y presenten alguno de los factores de riesgo de TVP conocidos, deben recibir HBPM, si no existe contraindicación formal, mientras dure la inmovilización. En los pacientes sometidos a

cirugía mayor de cadera o cirugía abdominal por cáncer se aconseja prolongar la profilaxis unas 4-6 semanas tras el alta hospitalaria. 3.2. Tratamiento

El tratamiento consiste en la anticoagulación con heparina convencional o no fraccionada (HNF) por vía parenteral y, más recientemente con HBPM, dadas sus ventajas de mayor biodisponibilidad, más comodidad por su administración subcutánea y dosificación una o dos veces al día y no precisar monitorización del laboratorio. Además, permiten la deambulación precoz y posibilitan el tratamiento ambulatorio en casos seleccionados22-28. En la última conferencia de consenso sobre tratamiento antitrombótico de la ACCP publicada en 200428, se han realizado las siguientes recomendaciones: iniciar el tratamiento ante la sospecha clínica, preferentemente con HBPM, salvo en la insuficiencia renal, en que se aconseja HNF. Independientemente del tipo de heparina, el tratamiento inicial debe durar por lo menos 5 días. Los anticoagulantes orales se deben introducir desde el primer día manteniendo el INR entre 2 y 3. El tratamiento anticoagulan1023

Trastornos vasculares pulmonares

Sospecha de tromboembolia pulmonar

Situación hemodinámica

Inestable

Estable

Baja probabilidad clínica D-dímeros (–)

Alta-media probabilidad clínica

Arteriografía TAC helicoidal o ecocardiograma

TAC helicoidal

No diagnóstico

Diagnóstico

Ecoflebografía extremidades inferiores

No TVP

TVP

Diagnóstico de TEP

Alta probabilidad clínica

Arteriografía

No diagnóstico de TEP

Diagnóstico de TEP

NO TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

Figura 5. Algoritmo de diagnóstico de la tromboembolia pulmonar.

te se prolongará durante 3 meses en la TVP y la TEP con factor de riesgo transitorio. En la TVP y TEP idiopáticas se prolongará durante 6-12 meses, si bien se sugiere que se puede mante1024

ner de forma indefinida. En los pacientes con neoplasia se recomienda emplear HBPM durante 6 meses y luego anticoagulación indefinida o por lo menos mientras el cáncer esté en

Tromboembolismo pulmonar

TABLA VII Clasificación del riesgo para la enfermedad tromboembólica venosa

Bajo riesgo Cirugía menor (< 30 min) sin más factor de riesgo que la edad Cirugía mayor (> 30 min) en menores de 40 años sin factores de riesgo adicionales Moderado riesgo Cirugía mayor en mayores de 40 años y/o con factores de riesgo Pacientes encamados más de 4 días por cáncer, cardiopatía o enfermedad crónica Traumatismos importantes Quemaduras graves Cirugía general u ortopédica menor o cualquier enfermedad en pacientes con ETV previa o trombofilia Alto riesgo Cirugía general u ortopédica en mayores de 40 años con ETV previa Cirugía abdominal o pélvica por cáncer Cirugía ortopédica mayor Fractura de cadera y/o miembros inferiores Parálisis de miembros inferiores Amputación de miembro inferior

actividad. A los pacientes con segundo episodio de ETV (TVP y/o TEP) se aconseja la anticoagulación permanente. En la Tabla VIII se exponen diferentes tipos de HBPM y su dosificación.

La complicación principal del tratamiento con heparina es la hemorragia29 (10% de los casos). Sus localizaciones más frecuentes son el tubo digestivo, las vías urinarias, el tejido subcutáneo, el retroperitoneo y el sistema nervioso

TABLA VIII Heparinas de bajo peso molecular

Principio activo Bemiparina

Nombre comercial Hibor®

Dosis de tratamiento 115 UI/kg/24 h, s.c.

®

Dalteparina

Fragmin Boxol®

100 Ul/kg/12 h, s.c. 200 Ul/kg/24 h, s.c

Enoxaparina

Clexane® Decipar®

1 mg/kg/12 h, s.c. 1,5 mg/kg/24 h, s.c.

Nadroparina

Fraxiparina®

0,008 ml (85,5 Ul)/kg/12 h, s.c. 0,4-0,8 ml/12 h, s.c.

Tinzaparina

Innohep®

175 Ul/kg/24 h, s.c.

Fondaparinux

Arixtra®

5 mg; < 50 kg 7,5 mg; 50-100 kg 10 mg; > 100 kg

Se ofrece el nombre comercial y las dosis recomendadas para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. s.c., vía subcutánea.

1025

Trastornos vasculares pulmonares

central (SNC). En caso de hemorragia debe suspenderse la heparina y administrar su antídoto, el sulfato de protamina (1 mg de protamina neutraliza 1 mg de heparina). En el caso de las HBPM, la protamina sólo la neutraliza parcialmente. Si es preciso pueden administrarse factores específicos sustitutivos. Otra complicación menos frecuente es la trombocitopenia. La heparina evita la progresión de la trombosis, pero no incide directamente sobre los coágulos ya formados. Por consiguiente, su indicación se establece para prevenir nuevos episodios de TEP. Para incidir directamente sobre el coágulo se han introducido los fármacos fibrinolíticos. Los ensayos clínicos controlados en los que se han comparado los fibrinolíticos de primera generación (estreptocinasa y urocinasa) con la heparina han demostrado que la disolución del coágulo es mucho más rápida y completa en los pacientes tratados con fibrinolíticos, pero la mortalidad es la misma, el riesgo de hemorragia mayor y el coste económico mucho más elevado. En relación con las secuelas secundarias a la TVP, los fibrinolíticos tampoco se muestran superiores a la heparinoterapia. Los fibrinolíticos de segunda generación, entre los que destaca el activador tisular del plasminógeno (rTPA), tampoco han mejorado los resultados. La dosis de rTPA recomendada es de 100 mg/i.v. en 2 horas. Por todo ello, la terapia trombolítica está sometida todavía a debate28. Sin embargo, su indicación parece clara en los casos de TEP masiva y en los pacientes hemodinámicamente inestables. Paralelamente al tratamiento anticoagulante se corregirán las alteraciones hemodinámicas (fármacos vasodilatadores e inotrópicos como la dopamina) y respiratorias (oxigenoterapia, broncodilatadores). Siempre que sea posible, se debe iniciar la deambulación de forma precoz, ya que actualmente se acepta que el reposo en cama no es necesario. Durante el tratamiento y a pesar de la correcta anticoagulación puede haber recidivas embólicas sintomáticas. En estos casos debe colocarse un filtro definitivo en la vena cava, por debajo de las venas renales, para impedir nuevas recidivas. Otras situaciones que re1026

quieren poner un filtro son la hemorragia durante el tratamiento o cuando existe contraindicación para los anticoagulantes. En estos casos es posible implantar filtros temporales que pueden extraerse una vez solucionado el problema. 4. HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO DE LA TROMBOEMBOLIA PULMONAR

En relación con la historia natural de la TEP, lo más apropiado es referirnos a su curso clínico, puesto que los datos que mejor se conocen corresponden a pacientes con TEP que están recibiendo tratamiento. La mortalidad inmediata, menos de 2 horas, es desconocida. La diferida al mes se estima en el 8% en pacientes tratados y 30% en los no tratados (Barritt). La mortalidad a los 3 meses oscila entre el 1% y el 8% según los estudios y es del 2,5% al año30. La mortalidad global al año de los pacientes con TEP es del 24%. Los factores de riesgo de muerte se asocian a edad superior a 70 años, cáncer, insuficiencia cardiaca, EPOC, hipotensión, taquipnea e hipocinesia ventricular derecha31. La resolución del émbolo se inicia a las 4872 horas y suele completarse en las 2-4 semanas siguientes. No obstante, hay una amplia variabilidad individual en la forma de resolverse el émbolo, que se atribuye a su antigüedad y composición, el grado de fragmentación, la disposición en los vasos pulmonares, el estado cardiopulmonar previo, la actividad fibrinolítica y el tipo de tratamiento. En un 25-60% de pacientes persisten alteraciones de la perfusión pulmonar a los 6 meses de la TEP. En muy pocos casos (menos del 2%), los émbolos no se resuelven y pueden llegar a provocar hipertensión arterial pulmonar crónica. Las recidivas se producen sistemáticamente a pesar del tratamiento, muchas de ellas son asintomáticas, pero un elevado porcentaje son letales. Se presentan tanto en la fase aguda como a lo largo del período de anticoagulación y también tras su retirada. El porcentaje de recidivas sintomáticas se sitúa en el 1-4% en la fase aguda y en el 8% al año del episodio.

Tromboembolismo pulmonar

5. FORMAS ESPECIALES DE TROMBOEMBOLIA PULMONAR

Además de los émbolos procedentes de una TVP, cualquier sustancia o material tisular que pase a la circulación venosa puede acabar atrapado en el filtro que representa el lecho capilar pulmonar. Las características clínicas de la TEP no trombótica difieren de la TEP por razón del material embolizado. Existen varias entidades poco comunes y con características peculiares que pueden producir este tipo de patología4. 5.1. Embolia grasa

La embolia grasa no es infrecuente en los pacientes con politraumatismos y ocurre como consecuencia de la embolización de la grasa existente en la médula ósea liberada a partir de los huesos fracturados, en los vasos capilares pulmonares y sistémicos. El diagnóstico es clínico y se basa en la presencia de insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares, petequias localizadas de forma característica en axilas, conjuntivas y pared anterior del tórax y síntomas neurológicos (coma, trastornos de la conducta). Es preciso distinguir el cuadro de la embolia grasa simple, pues se trata de un hallazgo anatómico sin significado clínico, que se observa en la práctica totalidad de las fracturas. El tratamiento consiste en las medidas habituales del tratamiento de la insuficiencia respiratoria y en la administración de glucocorticoides a la dosis de 1 g/día por vía intravenosa durante 3 días, aunque no existen pruebas definitivas de la eficacia de este fármaco. 5.2. Embolia pulmonar séptica múltiple

La embolia pulmonar séptica múltiple es una entidad cuya frecuencia ha aumentado debido a la drogadicción. Suele producirse como consecuencia de la infección de un foco de sepsis originado en el territorio venoso o en las cavidades cardiacas derechas. Las punciones venosas, los catéteres y la cirugía obstétrica son las causas directas del cuadro. La clínica consiste en deterioro grave del estado general, fiebre elevada, disnea intensa e infiltrados pulmonares múltiples que pueden cavitarse.

Los gérmenes implicados habitualmente son Staphylococcus aureus, bacilos gramnegativos y hongos. El tratamiento incluye la eliminación del foco séptico o del catéter, si éste es el responsable, antibioticoterapia, heparina a dosis plenas y eventual ligadura proximal de la vena origen del problema. 5.3. Otras formas de embolia

Otras formas de embolización pulmonar todavía menos frecuentes son la del líquido amniótico (complicación del parto), células tumorales, aire (embolia aérea), parásitos (hidatidosis, esquistosomiasis) y materiales extraños (catéteres). BIBLIOGRAFÍA 1. ATS. The Diagnostic Approach to Acute Venous Thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1043-1066. 2. British Thoracic Society, Standards of care committee. Suspected Acute Pulmonary Embolism: a Practical Approach. Thorax 1997; 52 (suppl 4); S2-S24. 3. Hyers TM. Venous Thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1-14. 4. Ruiz Manzano J. Tromboembolismo pulmonar. J Ruiz Manzano editor. Doyma S.A. Barcelona. 1993. 5. Ruiz Manzano J, Andreo F. Epidemiología del tromboembolismo pulmonar. En: Tromboembolismo pulmonar grave. J Blanquer y J Muñoz editores. Comunicación gráfica SL. Valencia 2002. págs. 5-19. 6. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1998; 158:585-593. 7. Monreal M, Ruiz J, Olazábal A, et al. Deep Venous Thrombosis and the Risk of Pulmonary Embolism. A Systematic Study. Chest 1992; 102:677-681. 8. Monreal M, Raventós A, Lerma R, et al. Pulmonary embolism in patients with upper extremity DVT associated to venous central lines. A prospective study. Thromb Haemost 1994; 72:548550. 9. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, et al. Travel is a risk factor for venous thromboembolic disease. Chest 1999; 115:440-444. 10. Sarvesvaran R. Sudden natural deaths associated with commercial air travel. Med Sci Law 1986; 26:35-38. 1027

Trastornos vasculares pulmonares

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Sección IX 59

Hipertensión pulmonar Joan Albert Barberà Mir

1. CONCEPTO Y DEFINICIÓN

La circulación pulmonar es un sistema de baja resistencia y gran distensibilidad, lo cual permite que, a pesar de que por el lecho vascular pulmonar circula todo el caudal cardiaco, las presiones intravasculares sean mucho menores que las de la circulación sistémica. De hecho, grandes variaciones del flujo sanguíneo pulmonar, como las que ocurren durante el ejercicio, apenas producen aumento de la presión intravascular pulmonar. En la Tabla I se muestran los valores normales de las mediciones hemodinámicas pulmonares. La presión intravascular pulmonar varía con la altitud, por lo que se considera que existe hipertensión pulmonar (HP) cuando la presión media en la arteria pulmonar (PAP) es superior en 5 mmHg al valor medio de la población sana. A nivel del mar, el límite superior de la normalidad de la PAP en reposo es de 20 mmHg. En cambio, a una altitud de 4.500 m, el valor medio de la PAP en individuos sanos es de 25 mmHg. La PAP también varía con el gasto cardiaco. Sin embargo, debido a los fenómenos de reclutamiento y distensibilidad de los vasos pulmonares, la PAP no suele ser mayor de 25-30 mmHg,

incluso en situaciones de gasto cardiaco muy elevado, tal y como sucede durante el esfuerzo. La repercusión clínica más importante de la hipertensión pulmonar es el aumento del trabajo del ventrículo derecho (VD). Pequeños incrementos de presión no suelen tener repercusión hemodinámica. Sin embargo, cuando el aumento de presión es muy elevado, especialmente si ocurre de forma aguda, el VD puede llegar a fracasar y producir la muerte. 2. NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN

La clasificación actual de la HP se muestra en la Tabla II1. Dicha clasificación se ha establecido a partir de los conocimientos actuales de su biopatología, así como la forma de presentación clínica de las enfermedades que la producen. Se distinguen 5 grandes grupos de HP: 1) de tipo arterial (hipertensión arterial pulmonar); 2) la asociada a enfermedad cardiaca izquierda; 3) la asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia; 4) la secundaria a enfermedad tromboembólica, y 5) un grupo misceláneo. 1029

Trastornos vasculares pulmonares

3. HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR 3.1. Formas de presentación clínica

Dentro del grupo de hipertensión arterial pulmonar (HAP) se incluyen distintas formas: la idiopática o primaria, la familiar, las asociadas a otros procesos y las que cursan con afectación venosa o capilar significativa (Tabla II). La forma idiopática y las que se asocian a otros procesos poseen características clínicas y anatomopatológicas superponibles, por lo que su tratamiento se considera análogo. Actualmente, dentro del grupo de HAP también se incluyen la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar, enfermedades que anteriormente se clasificaban dentro de otros grupos. La etiopatogenia de la HAP, los hallazgos anatomopatológicos, las características clínicas, así como los métodos diagnósticos y el tratamiento, que son comunes para la mayoría de formas de presentación clínica de HAP, se describen en el siguiente apartado sobre la forma idiopática. En apartados posteriores se tratarán aquellos aspectos más específicos de las formas asociadas a otros procesos. 3.2. Hipertensión arterial pulmonar idiopática

El diagnóstico de HAP idiopática es de exclusión. Por consiguiente, para establecerlo deberán descartarse los distintos factores de riesgo o condiciones clínicas que puede producir o asociarse a HP (Tabla II). Los primeros casos fueron descritos por Dresdale et al. en 19512. La enfermedad fue ampliamente caracterizada gracias al registro multicéntrico de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH) de los Estados Unidos, realizado entre 1981 y 19853. La HAP idiopática es muy poco frecuente. Su incidencia anual en la población general se estima entre 1 y 2 casos nuevos por millón de habitantes y año3. La enfermedad suele presentarse entre la tercera y la cuarta décadas de la vida, la distribución por raza es homogénea, y es más frecuente en el sexo femenino. 1030

TABLA I Valores normales de las mediciones hemodinámicas pulmonares

Variable

Valor medio

Límites normales

6,5 3,6 13 9 5 85

4-8,3 2,6-4,5 8-20 5-14 2-9 40-200

QT, l/min IC, l/min/m2 PAP, mmHg PCWP, mmHg PAD, mmHg PVR, din · seg · cm–5

Adultos, en reposo y a nivel del mar. IC, índice cardiaco; PAD, presión media de la aurícula derecha; PAP, presión media de la arteria pulmonar; PCWP, presión de enclavamiento capilar pulmonar; PVR, resistencia vascular pulmonar; QT, gasto cardiaco.

3.2.1. Anatomía patológica

Los cambios anatomopatológicos en las arterias pulmonares en las distintas formas de HAP, incluida la idiopática, se caracterizan por la proliferación intimal, la hipertrofia de la capa media, el aumento del tamaño de la adventicia, la obliteración de las arterias pequeñas y, en ocasiones, fenómenos de vasculitis y cambios en las paredes de las venas pulmonares (Fig. 1A). También pueden observarse lesiones plexiformes, que están formadas por la proliferación de canales endoteliales rodeados de miofibroblastos, células musculares lisas y tejido conectivo (Fig. 1B). Hay evidencias que atribuyen su formación a la proliferación de células endoteliales de naturaleza monoclonal. 3.2.2. Etiopatogenia 3.2.2.1. Factores genéticos

En el 6% de los casos de HAP idiopática existen antecedentes familiares de la enfermedad, que se transmite siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia reducida. Estos casos son considerados actualmente como HAP de tipo familiar. En estas familias, sólo el 10-20% de los individuos portadores de anomalías genéticas padecen la enfermedad. Recientemente, se ha demostrado que pacientes diagnosticados de HAP idiopá-

Hipertensión pulmonar

TABLA II Nomenclatura y clasificación de la hipertensión pulmonar

Hipertensión arterial pulmonar Idiopática Familiar Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo Cortocircuitos congénitos entre circulación sistémica y pulmonar Hipertensión portal Infección por VIH Fármacos o tóxicos Otros (trastornos tiroidales, enfermedades del depósito del glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía) Asociada con alteración capilar o venosa significativa Enfermedad venooclusiva pulmonar Hemangiomatosis capilar pulmonar Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Hipertensión pulmonar con enfermedad cardiaca izquierda Enfermedad auricular o ventricular del lado izquierdo del corazón Enfermedad valvular del lado izquierdo del corazón Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Neumopatías intersticiales Trastornos respiratorios durante el sueño Hipoventilación alveolar Exposición crónica a grandes alturas Anomalías del desarrollo Hipertensión pulmonar debida a enfermedad tromboembólica crónica Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales Embolismo pulmonar no trombótico (tumor, parásitos, material extraño) Miscelánea Sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis, compresión de vasos pulmonares (adenopatía, tumor, mediastinitis fibrosante) Adoptada en el Third World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension. Venecia, 20031.

tica tienen ancestros comunes con otros pacientes con los que aparentemente no guardaban relación familiar, lo que indica que probablemente el número de casos determinados por causas genéticas está infraestimado. Una característica que se puede observar en la HAP familiar es el fenómeno de anticipación genética, que se define por la disminución en la edad de aparición de los síntomas en generaciones sucesivas.

En 1997 se localizaron los genes determinantes de la enfermedad en una región del brazo largo del cromosoma 2 (2q33)4. En el año 2000, dos grupos describieron de forma simultánea la existencia de mutaciones responsables de la enfermedad en un gen localizado en la región descrita, el gen del receptor II de las proteínas morfogénicas del hueso (BMPRII)5,6. Este receptor forma parte de la vía de señalización del factor transformante del crecimiento-` 1031

Trastornos vasculares pulmonares

A

B

Figura 1. Características anatomopatológicas de la hipertensión arterial pulmonar. (A) Arteria muscular pulmonar con hipertrofia de la capa muscular y proliferación intimal, que producen un marcado estrechamiento de la luz vascular. (B) Lesión plexiforme.

(TGF-`). A raíz de estos hallazgos se ha demostrado que al menos el 50% de las familias con HAP familiar y un 25% de los casos considerados «esporádicos» presentan mutaciones en este gen, habiéndose descrito hasta la fecha más de 60 mutaciones distintas. De todos modos, dada la escasa penetrancia de la enfermedad en familias portadoras de mutaciones, se considera que deben existir factores adicionales de naturaleza genética o ambiental para que la enfermedad se desarrolle.

genéticamente susceptibles. En este sentido, el desequilibrio en la síntesis de mediadores endoteliales podría promover el aumento del tono y el desarrollo de las lesiones estructurales que conforman el remodelado vascular (Fig. 2). La diversidad en la naturaleza del estímulo capaz de producir lesión endotelial explica que la HAP pueda presentarse asociada a procesos que no guardan relación entre sí (Tabla II). 3.2.3. Cuadro clínico

3.2.2.2. Disfunción endotelial

El endotelio juega un papel fundamental en la regulación del tono vascular y en el control de la proliferación celular. El correcto funcionamiento del endotelio implica el equilibrio entre la síntesis de agentes vasodilatadores y antiproliferativos, como son la prostaciclina y el óxido nítrico (NO), y agentes vasoconstrictores y mitógenos celulares, siendo en este caso tromboxano A2 y endotelina-1 los más representativos. En la HAP idiopática existe aumento de la excreción de tromboxano A2 y disminución de la expresión de prostaciclina y de NO sintasa endotelial (eNOS)7. La producción pulmonar de endotelina-1 está incrementada, así como su expresión en las células endoteliales de las arterias pulmonares8. Todo ello orienta a que el mecanismo fisiopatológico más importante en la HAP es la disfunción endotelial, causada por un estímulo externo en individuos 1032

3.2.3.1. Historia clínica

Los síntomas de la HAP son poco específicos. Los más frecuentes son disnea de esfuerzo, episodios sincopales o presincopales con el esfuerzo, dolor torácico, fatiga y edema periférico. Dada la poca especificidad de estos síntomas y su aparición de forma gradual es frecuente que el diagnóstico de HAP no se establezca hasta transcurridos 2 años desde los primeros síntomas. La presencia de episodios sincopales, presincopales o de dolor torácico con el ejercicio, orientan a una mayor limitación del gasto cardiaco. Es importante que desde el inicio de la valoración clínica se defina en qué medida la enfermedad limita las actividades de la vida diaria. Para ello se utiliza la escala de clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) modificada (escala de la World Health Organization, WHO) (Tabla III)9. Este parámetro también es

Hipertensión pulmonar

Estímulo Inflamación Estrés friccional Tóxicos Isquemia

Factores genéticos Mutación del gen BMPRII Otros factores genéticos

LESIÓN ENDOTELIAL

B Factores vasoconstrictores

Proliferación celular

Remodelado vascular

HIPERTENSIÓN

Figura 2. Etiopatogenia de la hipertensión arterial pulmonar.

de gran utilidad para establecer el tratamiento y en el seguimiento clínico de los pacientes. 3.2.3.2. Exploración física

Los signos físicos más frecuentes son: refuerzo y/o desdoblamiento del segundo tono cardiaco en el foco pulmonar, frémito palpable en el borde esternal izquierdo, soplo sistólico de insuficiencia tricuspídea y soplo diastólico de insuficiencia pulmonar que se percibe en el borde esternal izquierdo (soplo de GrahamSteell). Cuando existe disfunción del VD se

observa aumento de la presión venosa yugular, aumento de la onda «v» del pulso yugular, ingurgitación yugular, reflujo hepatoyugular, edemas maleolares, hepatomegalia y, en ocasiones, ascitis. En la exploración física debe prestarse atención a los signos que sugieran la presencia de una enfermedad sistémica potencialmente asociada a la HP. 3.2.3.3. Exámenes complementarios

El principal objetivo de las pruebas diagnósticas en los pacientes con sospecha de HP

TABLA III Valoración de la clase funcional en los pacientes con hipertensión pulmonar

Clase I

Pacientes con hipertensión pulmonar que no produce limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no causa disnea, fatiga, dolor torácico ni episodios presincopales.

Clase II

Pacientes con hipertensión pulmonar que produce una ligera limitación de la actividad física. Los pacientes están confortables en reposo. La actividad física ordinaria causa disnea, fatiga, dolor torácico o episodios presincopales.

Clase III Pacientes con hipertensión pulmonar que produce una marcada limitación de la actividad física. Los pacientes están confortables en reposo. La actividad física, incluso menor de la ordinaria, causa disnea, fatiga, dolor torácico o episodios presincopales. Clase IV Pacientes con hipertensión pulmonar con incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin síntomas. Los pacientes manifiestan signos de insuficiencia cardiaca derecha. Puede presentarse disnea y/o fatiga incluso en reposo. La sensación de malestar aumenta con cualquier actividad física. Escala de la World Health Organization (WHO). Evian 19989.

1033

Trastornos vasculares pulmonares

es determinar el tipo de la misma, identificar sus posibles causas y valorar la gravedad. – Determinaciones analíticas. Se deben realizar estudios serológicos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), estudios de función hepática y análisis de anticuerpos asociados a enfermedades del tejido conectivo (antinucleares [ANA], anti-centrómero, anti-SCL70). Los pacientes con HAP idiopática pueden presentar títulos elevados de ANA sin que existan otros indicadores de enfermedad del tejido conectivo. – Radiografía de tórax. La radiografía de tórax habitualmente muestra ensanchamiento de las arterias pulmonares principales y de sus ramas proximales, con disminución de la vascularización periférica. Es frecuente el aumento del tamaño de la silueta cardiaca, que se debe tanto al crecimiento de la aurícula como del ventrículo derecho. Debe tenerse en cuenta que en el 6% de los casos con HAP la radiografía de tórax puede ser normal. La radiografía de tórax también es importante para determinar que la HP pueda estar asociada a enfermedades respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], neumopatías intersticiales, deformidades de la caja torácica). – Electrocardiograma. El electrocardiograma (ECG) es anormal en el 90% de los casos con HAP. Los hallazgos más comunes son la desviación del eje QRS hacia la derecha, los signos de hipertrofia ventricular derecha con ondas R monofásicas en V1 y ondas S persistentes en V5-V6, los signos de sobrecarga de VD con inversión de ondas T en precordiales derechas y el crecimiento auricular derecho. – Ecocardiograma. La ecocardiografía con técnica de doppler es una exploración imprescindible, dado que permite descartar una cardiopatía como origen de la HP, estimar de forma no invasiva la presión de la arteria pulmonar y valorar las características de las cavidades cardiacas derechas. Suele observarse dilatación e hipertrofia del VD. El ventrículo izquierdo suele ser de tamaño reducido con ligero aumento del grosor del septo interventricular, que en una proporción elevada de casos está aplanado y tiene 1034

un movimiento paradójico. En la mayoría de los casos existe insuficiencia tricuspídea, lo que permite calcular el gradiente de presión sistólica entre la aurícula y el ventrículo derechos a partir de la velocidad pico del flujo regurgitante transtricuspídeo. A partir de este cálculo puede estimarse la presión sistólica de la arteria pulmonar añadiendo un valor estimado de presión sistólica de la aurícula derecha al gradiente de presión sistólica aurículo-ventricular. En una proporción significativa de pacientes con HAP existe derrame pericárdico que suele asociarse a insuficiencia del VD, por lo que su hallazgo se considera un factor de mal pronóstico. – Gammagrafía pulmonar. La gammagrafía pulmonar con macroagregados de albúmina marcados con Tc99 debe realizarse en todos los pacientes con HP a fin de descartar una enfermedad tromboembólica. En la mayoría de los casos con HAP la gammagrafía pulmonar es normal, aunque en ocasiones pueden observarse pequeños defectos subsegmentarios parcheados. Si el resultado de la gammagrafía es dudoso debería realizarse una arteriografía pulmonar a fin de descartar con certeza un proceso tromboembólico, dado que en ocasiones excepcionales puede existir trombosis de las arterias pulmonares principales, que no obstruye completamente la luz arterial, con gammagrafía pulmonar normal. – Exploración funcional respiratoria. La exploración funcional respiratoria permite detectar una enfermedad respiratoria como origen de la HP y evaluar la repercusión del proceso sobre la función respiratoria. Dado que la hipoxemia crónica es un potente estímulo para la HP debe practicarse una gasometría arterial en todos los pacientes. El hallazgo más frecuente en los pacientes con HAP es la disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que resulta de un menor volumen capilar disponible para el intercambio de gases. También puede observarse una alteración ventilatoria restrictiva con descenso de la capacidad vital y de la capacidad pulmonar total (TLC). En la gasometría arterial suele haber hipoxemia e hipocapnia. – Tomografía computarizada (TC). Dado que las alteraciones de la función pulmonar en

Hipertensión pulmonar

la HAP suelen ser de grado moderado, se recomienda realizar una TC de alta resolución cuando la TLC es igual o inferior al 70% del valor de referencia o la DLCO inferior al 50% del valor de referencia, a fin de evaluar el parénquima pulmonar y descartar la presencia de una neumopatía intersticial. La TC de alta resolución también es útil para descartar una enfermedad venooclusiva pulmonar o una hemangiomatosis capilar10. La TC helicoidal puede usarse como sustituto de la gammagrafía pulmonar para evaluar un posible origen tromboembólico. – Pruebas de esfuerzo. La medición objetiva de la tolerancia al esfuerzo y de los cambios fisiológicos que se producen durante el mismo constituye un elemento básico de la valoración de los pacientes con HAP9. Las pruebas de esfuerzo pueden dividirse en sencillas (prueba de marcha de 6 min) y complejas (prueba de esfuerzo cardiopulmonar). La prueba de marcha de 6 min es la que más comúnmente se utiliza dado que sus resultados se correlacionan con la mortalidad, el estado hemodinámico y la clase funcional11. Se ha observado que una distancia recorrida inferior a 332 m se asocia a una supervivencia menor11. La prueba de marcha de 6 min proporciona información acerca del posible descenso en la saturación arterial de oxígeno durante el ejercicio, lo que permite detectar aquellos pacientes que pueden beneficiarse de la administración de oxígeno portátil. La prueba de esfuerzo cardiopulmonar es la que proporciona mayor información acerca de los factores fisiológicos limitantes de la tolerancia al esfuerzo. Los pacientes pueden efectuar sin complicaciones este tipo de pruebas si se adoptan las precauciones necesarias12. En los pacientes con HP se ha demostrado la reducción de la carga tolerada, del consumo máximo (pico) de oxígeno, del umbral láctico, del pulso de oxígeno en el esfuerzo máximo (pico) y de la eficiencia ventilatoria12. Las alteraciones en la prueba de esfuerzo cardiopulmonar se correlacionan con el estado funcional y con la situación hemodinámica pulmonar. Se considerará la realización de una prueba de esfuerzo

cardiopulmonar en aquellos casos en que sea de interés una valoración detallada y objetiva del estado funcional del paciente y en el seguimiento pormenorizado de las intervenciones terapéuticas. – Cateterismo cardiaco derecho. Es el principal examen diagnóstico de la HP, dado que permite establecer el diagnóstico con certeza, proporciona información sobre la gravedad de la enfermedad y su pronóstico, así como del grado de reversibilidad de la hipertensión. Por consiguiente, su realización es imprescindible, al menos al establecer el diagnóstico de HP. Las mediciones hemodinámicas pulmonares más importantes a obtener en el cateterismo son la PAP, la presión de enclavamiento capilar pulmonar, la presión de la aurícula derecha, el gasto cardiaco, la resistencia vascular pulmonar y la saturación de oxígeno en la sangre venosa mezclada. Durante el cateterismo debe valorarse el grado de reversibilidad de la hipertensión, en lo que se ha venido a denominar test de reactividad vascular pulmonar (TRVP), en el que se estudian los cambios hemodinámicos agudos producidos por la administración de vasodilatadores de acción rápida. Los agentes que se utilizan comúnmente son el NO inhalado, la prostaciclina i.v. y la adenosina i.v. Los pacientes que presentan una reducción significativa de la HP al administrar cualquiera de estos agentes, tienen un tono vascular pulmonar aumentado y, por consiguiente, pueden beneficiarse del tratamiento vasodilatador a largo plazo. Existe consenso en considerar un TRVP como significativo cuando existe un descenso de la PAP superior o igual a 10 mmHg, o del 20% con relación al valor basal, siempre y cuando no se produzca un descenso concomitante del gasto cardiaco. Los mejores resultados a largo plazo se obtienen cuando al administrar el vasodilatador la PAP desciende por debajo de 40 mmHg13,14. Respuestas claramente significativas sólo se observan en un número reducido de pacientes (15-25%)14. Sin embargo, no es infrecuente observar casos en que se produce un descenso marcado de la resistencia vascular pulmonar exclusivamente a expensas del incre1035

Trastornos vasculares pulmonares

mento del gasto cardiaco, sin que exista variación significativa de la PAP. El significado clínico de este hallazgo es incierto, aunque existen evidencias de que en los pacientes que presentan este tipo de respuesta el beneficio clínico obtenido con vasodilatadores es menor14. Las complicaciones del cateterismo cardiaco derecho en los pacientes con HAP son las habituales con este procedimiento. Se ha descrito, sin embargo, la aparición de edema agudo de pulmón con la administración de prostaciclina en los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Presumiblemente ello es debido al drenaje venoso pulmonar inadecuado que no permite compensar el incremento del gasto cardiaco que ocurre con este fármaco. 3.2.4. Diagnóstico

La eficiencia del tratamiento de la HP depende en buena medida de que se realice el diagnóstico lo más pronto posible. En el proceso diagnóstico distinguimos dos fases, la de detección y la de caracterización del proceso13 (Fig. 3, Tabla IV). La herramienta fundamen-

tal para la detección de la HP es el ecocardiograma con técnica de doppler para la estimación de la PAP sistólica. La indicación de efectuar un ecocardiograma se fundamentará en la sospecha clínica ante síntomas poco específicos como la disnea y la sensación de mareo con el esfuerzo. Asimismo, también está indicado efectuar un ecocardiograma de cribaje en los pacientes de grupos de riesgo de HP: familias con antecedentes de HAP, enfermedades del tejido conectivo (especialmente esclerodermia), consumo de anorexígenos, tromboembolismo pulmonar no resuelto, infección por VIH o hipertensión portal. Si al efectuar el ecocardiograma la PAP sistólica es inferior a 36 mmHg, que corresponde a una velocidad pico de regurgitación transtricuspídea (VRT) inferior a 2,8 m/s, podemos descartar que el paciente padezca HP. Si la VRT es superior a 3,4 m/s, lo que equivale a una PAP sistólica superior a 50 mmHg, se trata de un paciente grave que debe ser remitido a un centro experimentado en hipertensión pulmonar para su confirmación diagnóstica con cateterismo cardiaco derecho y prueba vasodilatadora, e inicio del tratamiento.

Sospecha clínica Cribaje en grupo de riesgo Hallazgo casual

Ecocardiograma

VRT > 3,4 m/s PAPs > 50 mmHg

VRT 2,8-3,4 m/s PAPs 36-50 mmHg

VRT < 2,8 m/s PAPs < 36 mmHg

Proseguir estudio

Según síntomas Repetir en 6 meses ¿estudio de esfuerzo?

Descarta HP

Remitir a centro especializado

Figura 3. Detección de la hipertensión pulmonar basada en la ecocardiografía con técnica doppler. Dicho examen está indicado en pacientes con sospecha de hipertensión pulmonar (HP) y en el cribaje de los grupos de riesgo. Los estudios diagnósticos se proseguirán en función del valor de la velocidad pico del flujo de regurgitación transtricuspídeo (VRT) y de la presión sistólica de la arteria pulmonar (PAPs) estimada. 1036

Hipertensión pulmonar

TABLA IV Caracterización de la hipertensión pulmonar

Exámenes esenciales Pruebas funcionales respiratorias Oximetría nocturna Gammagrafía de ventilación y de perfusión pulmonar Cribaje de enfermedades del tejido conectivo Serología VIH Examen hematológico básico Pruebas de función hepática Anticuerpo antifosfolipídico Evaluación de la tolerancia al ejercicio Confirmación del diagnóstico mediante cateterismo cardiaco derecho con prueba de reactividad vascular pulmonar (TRVP) Exámenes adicionales Ecocardiograma transesofágico TC helicoidal o de alta resolución Estudio de factores de riesgo trombótico Angiografía pulmonar Ácido úrico, péptido natriurético cerebral (BNP), troponina Polisomnografía nocturna

dio de factores procoagulantes, o angiografía pulmonar (tromboembolismo) (Tabla IV). 3.2.5. Pronóstico

El pronóstico de la HAP sin tratamiento no es bueno. Según los datos del registro de los NIH norteamericanos, la supervivencia media después del diagnóstico de los pacientes con HAP idiopática es de unos 2,5 años. De acuerdo con este registro, la probabilidad de supervivencia está inversamente relacionada con los valores de PAP y presión de aurícula derecha, y directamente relacionada con el índice cardiaco. Además de estos parámetros, también son factores asociados a la supervivencia la saturación de O2 en la sangre venosa mezclada (SvO2), la clase funcional, la tolerancia al ejercicio y la respuesta a vasodilatadores en el TRVP. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que estos datos se refieren a pacientes que no eran tratados con las pautas actuales, por lo que es probable que la supervivencia con las pautas actuales de tratamiento sea mejor. Las principales causas de muerte en los pacientes con HAP idiopática son insuficiencia cardiaca derecha (63%), muerte súbita (7%) y neumonía (7%). 3.2.6. Tratamiento 3.2.6.1. Medidas generales

Los exámenes esenciales para la caracterización de la HP (Tabla IV) incluyen, además de exámenes básicos (radiografía de tórax, ECG), pruebas de función respiratoria, estudios inmunológicos de enfermedades del tejido conectivo y serología VIH. También se realizará una gammagrafía pulmonar o TC helicoidal para descartar enfermedad tromboembólica. Siempre es necesario comprobar el diagnóstico de HP mediante un cateterismo cardiaco derecho, exploración que se aprovechará para realizar el estudio de la reactividad vascular pulmonar. En la evaluación inicial del paciente es recomendable el estudio de la tolerancia al esfuerzo con una prueba de marcha de 6 min, que será de utilidad para valorar la eficacia del tratamiento. En función de los resultados de los exámenes básicos, puede ser necesario efectuar exámenes adicionales como ecocardiograma transesofágico (cardiopatías congénitas), estu-

Debe advertirse a los pacientes que limiten la actividad física y eviten aquellos fármacos que pueden agravar la HP (descongestionantes nasales, agentes beta-bloqueantes). Asimismo, debe insistirse acerca de una contracepción efectiva en las mujeres, debido a que la sobrecarga hemodinámica que representa el embarazo, sobre todo en el posparto inmediato, es mal tolerada y puede llegar a producir la muerte. 3.2.6.2. Tratamiento farmacológico

Anticoagulantes. La supervivencia de la HAP mejora con el uso a largo plazo de anticoagulantes, aunque la evidencia científica disponible al respecto es limitada. El empleo de anticoagulantes se fundamenta en la presencia de trombosis intravascular pulmonar observada en estudios necrópsicos15. El estrechamiento vascular asociado al enlentecimiento circula1037

Trastornos vasculares pulmonares

torio, producido por el descenso del gasto cardiaco, promueve la aparición de fenómenos de trombosis in situ. En nuestro medio el anticoagulante más comúnmente empleado es la acenocumarina. La dosis óptima no se ha determinado, aunque se recomienda mantener un INR (International Normalized Ratio) entre 1,5 y 2. Antagonistas del calcio. Están indicados en aquellos pacientes con HAP que presentan una respuesta significativa en el TRVP16, respuesta que sólo se observa en el 15-25% de los casos. La utilidad de los antagonistas del calcio en los pacientes con respuesta intermedia en el TRVP es discutible14, y no deberían emplearse si la respuesta es negativa. Dado el efecto inotrópico negativo de estos fármacos, sólo se administrarán cuando no existan indicios de insuficiencia cardiaca derecha. Algunos autores recomiendan el empleo simultáneo de digoxina para compensar este efecto. Los fármacos más comúnmente empleados son nifedipina, diltiazem y amlodipino. No se recomienda el empleo de verapamilo debido a su escasa acción vasodilatadora y su efecto inotrópico negativo. Las dosis requeridas para obtener efectos beneficiosos en la HAP son más altas que las que se utilizan en el tratamiento de la hipertensión sistémica16, aunque los requerimientos y la tolerancia varían ampliamente. Los efectos adversos incluyen hipotensión, aparición de edemas maleolares e hipoxemia. Agentes antiproliferativos. Los fármacos actualmente disponibles con acción sobre la función endotelial, que pueden ejercer acción antiproliferativa sobre la pared de los vasos pulmonares, son los prostanoides y los antagonistas de los receptores de endotelina-1. 1. Prostanoides. La prostaciclina es una sustancia natural sintetizada por el endotelio con propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas. Actualmente se dispone de prostaciclina sintética (epoprostenol) y de preparados análogos que pueden administrarse por vía inhalada (iloprost), subcutánea (treprostinil) u oral (beraprost). Estudios clínicos controlados han demostrado que los distintos prostanoides mejoran la hemodinámica pulmonar, aumentan la tolerancia al ejercicio y alivian los síntomas en pacientes con 1038

HAP grave, en clase funcional III-IV17-21. También se ha demostrado un aumento de la supervivencia con epoprostenol17. Estos efectos favorables se observan incluso en pacientes que no responden de forma significativa en el TRVP22. Los mecanismos del efecto beneficioso obtenido con el uso crónico de prostanoides se desconocen, aunque se considera que son multifactoriales, dado que la prostaciclina es un potente vasodilatador, inhibe la agregación plaquetaria y, presumiblemente, revierte el remodelado vascular pulmonar. Los efectos secundarios más comunes de los prostanoides son: dolor mandibular, eritema cutáneo, diarrea y artralgias. El desarrollo de tolerancia es frecuente, por lo que suele ser necesario ir incrementando progresivamente las dosis. El epoprostenol debe ser administrado en infusión i.v. continua debido a que su vida media es extraordinariamente corta (3-5 min) y a que es inactivado por el pH bajo del estómago. El fármaco es liberado mediante una bomba de perfusión continua, conectada a un catéter venoso central permanente. Los principales efectos adversos relacionados con el tratamiento se derivan del método de administración: mal funcionamiento de la bomba, infecciones relacionadas con el catéter y trombosis venosa. La interrupción brusca de la perfusión del fármaco puede ser mortal. El iloprost tiene una vida media algo más prolongada que el epoprostenol y puede administrarse tanto por vía i.v. como en nebulización. El iloprost nebulizado tiene un efecto terapéutico similar a la prostaciclina tanto a corto como a largo plazo18. Se administra en sesiones repetidas cada 4 h. Como efecto secundario más importante cabe resaltar la posible aparición de síncope. El treprostinil se administra en infusión continua por vía subcutánea19, lo que evita algunas de las complicaciones derivadas del empleo de un catéter intravenoso permanente. Asimismo, la interrupción del fármaco no da lugar a los síntomas que aparecen con el epoprostenol. El efecto adverso más común es la aparición de eritema y dolor en el lugar de inserción del catéter subcutáneo.

Hipertensión pulmonar

Beraprost es el único prostanoide que puede administrarse por vía oral, aunque su eficacia terapéutica es algo inferior a la de los otros preparados20. 2. Antagonistas de los receptores de endotelina-1. La endotelina-1 (ET-1) es un péptido producido por las células endoteliales con una potente acción vasoconstrictora y mitógena. ET-1 se une a dos tipos de receptores, A y B. La acción sobre estos receptores en la célula muscular lisa es la que da lugar a los efectos deletéreos de ET-1. Sin embargo, la unión de ET-1 con los receptores tipo B presentes en la célula endotelial da lugar a la síntesis y liberación de NO y prostaciclina, que ejercen acción vasodilatadora y antiproliferativa. Se han empleado fármacos antagonistas de los receptores de ET-1 para el tratamiento de la HAP. Bosentan es un inhibidor dual de los receptores A y B de ET-1 que se administra por vía oral. Estudios clínicos controlados han demostrado que bosentan mejora la sintomatología, la tolerancia al esfuerzo y la función ventricular derecha en pacientes con HAP en clase funcional III-IV23. El efecto indeseable más común observado con bosentan es la elevación de las enzimas hepáticas, por lo que éstas deben ser monitorizadas frecuentemente. En la actualidad se están efectuando ensayos clínicos controlados con antagonistas selectivos de los receptores tipo A de ET-1 (sitaxsentan, ambrisentan). Otros tratamientos 1. Óxido nítrico. El NO es una molécula de síntesis endógena que activa la guanilato ciclasa en las células musculares lisas de la vasculatura pulmonar y sistémica, lo que da lugar al incremento de cGMP y la disminución de la concentración de calcio intracelular, permitiendo la relajación del músculo. El NO es un potente vasodilatador pulmonar cuando se administra por vía inhalada. Su acción es extraordinariamente selectiva sobre la circulación pulmonar, ya que las moléculas que difunden a la sangre son rápidamente inactivadas al combinarse con la hemoglobina, con la que el NO tie-

ne una gran afinidad, lo que previene la vasodilatación sistémica. Existe experiencia en el empleo de NO como tratamiento a corto plazo en la HAP en una variedad de situaciones clínicas, pero su papel como tratamiento crónico se encuentra dificultado por la complejidad de su administración. 2. Inhibidores de fosfodiesterasa-5. La fosfodiesterasa-5 (PDE-5) inactiva el cGMP intracelular. Por consiguiente, la inhibición de PDE-5 incrementa la concentración intracelular de cGMP y produce vasodilatación. La PDE-5 se expresa abundantemente en los vasos pulmonares. Sildenafil es un inhibidor selectivo de PDE-5 que se administra por vía oral, que se ha empleado con buenos resultados en el tratamiento de la HAP en estudios no controlados24. La eficacia de dicho preparado está siendo evaluada actualmente en un ensayo clínico controlado, cuyos resultados todavía no se han dado a conocer. 3.2.6.3. Medidas de soporte

Las medidas de soporte en la HAP van dirigidas al tratamiento de las complicaciones asociadas con la enfermedad, principalmente la insuficiencia cardiaca derecha y la hipoxemia. El tratamiento de la insuficiencia cardiaca derecha incluye dieta baja en sal y la administración de diuréticos y digitálicos. Los diuréticos están indicados en aquellos pacientes que presenten signos de fallo ventricular derecho. En estos casos la función ventricular izquierda también puede estar comprometida debido a la compresión que ejerce el VD dilatado. Los diuréticos deben administrarse con cautela porque la sobrediuresis puede resultar en un llenado inadecuado del VD, lo que puede dar lugar a un mayor compromiso de la función ventricular. El uso de digitálicos en la insuficiencia cardiaca derecha es controvertido, dado que tienen una acción escasa sobre la función contráctil del corazón y pueden aumentar la resistencia vascular pulmonar. Algunos autores preconizan su empleo en los pacientes que reciben altas dosis de antagonistas del calcio con el fin de compensar su efecto inotrópico negativo. 1039

Trastornos vasculares pulmonares

En los pacientes con hipoxemia arterial en reposo, durante el ejercicio o nocturna, es de importancia el aporte suplementario de oxígeno para disminuir la vasoconstricción pulmonar hipóxica, la sobrecarga del VD y los posibles trastornos del ritmo cardiaco. Algunos pacientes desarrollan hipoxemia al instaurarse el tratamiento vasodilatador. 3.2.6.4. Procedimientos invasivos

Trasplante pulmonar. En 1981 se realizó el primer trasplante cardiopulmonar como medida de tratamiento de la HAP idiopática. Actualmente suele realizarse trasplante bipulmonar, aunque también se han efectuado trasplantes unipulmonares con éxito. La mortalidad del trasplante pulmonar es superior en los pacientes con HAP que en los de otras indicaciones. Por este motivo el trasplante pulmonar debe reservarse para aquellos pacientes con HAP en clase funcional III-IV que no responden al tratamiento médico óptimo, incluida la administración i.v. de epoprostenol25. Septostomía auricular. La septostomía auricular consiste en la creación de un cortocircuito intracardiaco de la aurícula derecha a la izquierda. Este procedimiento va dirigido a disminuir las presiones de llenado del VD en los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha grave que no responden al tratamiento médico. La septostomía se realiza de forma gradual hasta crear un defecto septal que consiga una mejoría hemodinámica suficiente. El punto final del procedimiento se considera cuando existe una disminución en la saturación de oxígeno arterial (SaO2) del 5-10% con relación al valor basal. Las indicaciones para el procedimiento incluyen: 1) síncope recurrente y/o fallo ventricular derecho, a pesar del tratamiento médico adecuado que incluya epoprostenol; 2) como puente para el trasplante pulmonar si el deterioro ocurre a pesar del tratamiento, y 3) cuando no existe otra opción terapéutica, en aquellos países que no pueden disponer de epoprostenol por su elevado coste. Los candidatos deberán tener una SaO2 superior al 90% respirando al aire ambiente. Debido a que la mortalidad relacionada con el procedimiento es alta, se debe realizar en centros con experiencia en el tratamiento de la hiper1040

tensión pulmonar avanzada y que tengan habilidad en el procedimiento25. 3.2.6.5. Algoritmo de tratamiento

Existe consenso acerca de la pauta de tratamiento de la HAP en clase funcional III-IV, dado que hay evidencia clínica suficiente21. Sin embargo, existe información insuficiente para establecer una pauta de tratamiento de consenso para los pacientes en clase funcional I-II. En la figura 4 se muestra de forma esquemática el algoritmo de tratamiento de los pacientes con HAP, en clase funcional III-IV21. El tratamiento convencional incluye anticoagulantes, diuréticos, oxigenoterapia y digoxina. La administración de fármacos más específicos se establece en función del resultado del TRVP. Si en el mismo se obtiene una respuesta significativa se administrarán antagonistas del calcio (nifedipina o diltiazem), a la dosis que ejerza la máxima acción vasodilatadora pulmonar con menos efectos adversos. La eficacia de dicho tratamiento se reevaluará a los 3 meses. Si la mejoría es persistente se proseguirá. En caso contrario, se procederá como si el TRVP hubiera sido negativo. En los pacientes con TRVP negativo en clase funcional III han demostrado ser eficaces los antagonistas de los receptores de ET-1 (bosentan) y algunos agentes prostanoides (epoprostenol, iloprost y treprostinil). Es razonable recomendar el inicio de tratamiento con fármacos de fácil dispensación (oral, inhalada o subcutánea). Previsiblemente, sildenafil también estará indicado en este grupo. El tratamiento de elección de los pacientes en clase funcional IV con TRVP negativo es epoprostenol i.v. También se han observado evoluciones favorables en pacientes en clase funcional IV tratados con bosentan, treprostinil s.c. e iloprost i.v., aunque la evidencia científica disponible es menor. En el caso de que la evolución clínica no sea favorable se considerará la asociación de varios fármacos, el trasplante pulmonar o la septostomía auricular. 3.3. Hipertensión pulmonar arterial asociada a otros procesos 3.3.1. Enfermedades del tejido conectivo

La hipertensión pulmonar es una de las posibles complicaciones pulmonares que pueden

Hipertensión pulmonar

Tratamiento convencional

Remitir a centro de referencia

TRVP Positivo

Negativo

Antagonistas Ca

Clase IIII

Clase IV

Respuesta sostenida

Antagonistas receptores ET-1

Epoprostenol i.v.

Bosentan v.o.

o Prostanoides Sí

Continuar Antagonistas Ca

No

Bosentan v.o. Treprostinil s.c. Iloprost i.v.

Iloprost inh., treprostinil s.c., beraprost v.o.

o Epoprostenol i.v.

No mejoría o deterioro (¿Tratamiento combinado?)

Septostomía auricular Trasplante pulmonar

Figura 4. Algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en la clase funcional III-IV adoptado en el Third Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension (Venecia 2003)25. El tratamiento se establece de acuerdo con el resultado de la prueba de reactividad vascular pulmonar (TRVP), la clase funcional y la respuesta clínica.

ocurrir en las enfermedades del tejido conectivo. Puede presentarse asociada a una neumopatía intersticial o constituir la única complicación respiratoria. Cuando no se presenta asociada a una neumopatía intersticial, las lesiones histológicas y el curso clínico son indistinguibles de la HAP idiopática. La enfermedad del tejido conectivo que más frecuentemente se asocia a HP es la esclerodermia, especialmente en la forma limitada, en la que puede observarse hasta en el 30% de los pacientes26. Esta incidencia podría ser incluso superior, ya que se han observado cambios compatibles con HP en el 50% de los pacientes con síndrome CREST. En la enfermedad mixta del tejido conectivo la incidencia de HP es similar o algo superior a la de la esclerodermia, mientras que en el lupus eritematoso sistémico es inferior (5-10%)26. Por el contrario, es infrecuente que se asocie a artritis reuma-

toide, dermatomiositis, polimiositis o síndrome de Sjoegren. La presentación clínica es superponible a la de la HAP idiopática. La ecocardiografía es la principal herramienta de detección, por lo que debería practicarse de forma rutinaria una vez al año en todos los pacientes con probabilidad elevada de desarrollar dicha complicación (esclerodermia, síndrome CREST o enfermedad mixta del tejido conectivo)26. El tratamiento es análogo al de la HAP idiopática (Fig. 4). 3.3.2. Hipertensión portal

La asociación de hipertensión portal e hipertensión pulmonar se conoce como hipertensión portopulmonar. La incidencia de hipertensión portopulmonar en los pacientes con hepatopatía avanzada candidatos a trasplante hepático se ha estimado en un 3,5%27. La presencia de HP es un factor de mal pro1041

Trastornos vasculares pulmonares

nóstico tras el trasplante hepático y actualmente se considera que constituye una contraindicación formal para su realización. Por este motivo es importante su detección en este grupo de pacientes, por lo que algunos autores recomiendan efectuar un ecocardiograma a todos los candidatos a trasplante hepático. Un valor bajo de DLCO (< 65% del valor de referencia) en un candidato a trasplante hepático debe hacer sospechar la presencia de HP. No existe consenso acerca de la actitud terapéutica a seguir. Es recomendable suspender el tratamiento beta-bloqueante, si es posible, y en aquellos pacientes con respuesta significativa en el TRVP puede administrarse mononitrato de isosorbide. No están indicados los antagonistas del calcio dado que puede empeorar la hipertensión portal. Los pacientes con respuesta negativa en el TRVP pueden beneficiarse del tratamiento con prostaciclina i.v. continua. En algunos casos con evolución favorable con este tratamiento puede considerarse la realización posterior del trasplante hepático.

fermedad se han observado cambios en el parénquima pulmonar, detectables mediante TC de alta resolución, que permiten diferenciar este proceso de otras formas de HP. Los hallazgos en la TC consisten en nódulos centrolobulillares, opacidades en vidrio deslustrado y engrosamientos septales10. El diagnóstico de certeza podría establecerse por biopsia pulmonar, pero la elevada mortalidad asociada a este procedimiento no hace recomendable esta opción. Se ha observado que los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar pueden desarrollar edema pulmonar al administrar prostaciclina en el TRVP, situación que se considera diagnóstica del proceso. Por este motivo no se recomienda el empleo de prostanoides. Por consiguiente, las únicas medidas recomendables actualmente para el tratamiento de la enfermedad venooclusiva son el trasplante pulmonar y la septostomía auricular. 4. HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA

3.3.3. Infección por VIH

La infección por el VIH es un factor de riesgo para el desarrollo de HP. Se ha estimado que la incidencia anual de nuevos casos con HP entre los pacientes con infección por VIH oscila alrededor del 0,1-0,2%28. La presencia de HP comporta una mortalidad elevada en estos pacientes, incluso en los tratados con terapia antirretroviral. La presencia de HP no guarda relación con la gravedad de la infección por VIH. El cuadro clínico es análogo al de otras formas de HAP. El papel de la terapia antirretroviral en el tratamiento de la HP asociada a la infección por VIH no está establecido. Se han descrito casos de mejoría con terapia de alta actividad, aunque también existen casos de rápido empeoramiento. Por consiguiente, es recomendable efectuar un régimen de tratamiento análogo al de la HAP idiopática (Fig. 4). 3.4. Enfermedad venooclusiva pulmonar

La presentación clínica de la enfermedad venooclusiva pulmonar es indistinguible de otras formas de HP29. Sin embargo, en esta en1042

Un reducido porcentaje de pacientes con tromboembolismo pulmonar puede llegar a desarrollar HP debido a la persistencia crónica de lesiones trombóticas en el lecho vascular pulmonar30. En contraposición con las otras categorías de hipertensión pulmonar, en las que la microcirculación pulmonar es la que se afecta en mayor medida, la enfermedad tromboembólica crónica puede abarcar tanto los segmentos proximales como los segmentos distales del árbol arterial pulmonar. La distinción entre afectación proximal y distal es importante, ya que cuando existe afectación de los segmentos proximales de las arterias pulmonares es posible corregir quirúrgicamente el proceso mediante la tromboendarterectomía pulmonar25. Se considerará la realización de una tromboendarterectomía pulmonar cuando se demuestre HP y la persistencia de fenómenos trombóticos tras más de 6 meses de tratamiento anticoagulante correcto30. El procedimiento se realizará sólo en aquellos casos en que un estudio angiográfico demuestre la existencia de fenómenos trombóticos proximales en las arterias pulmonares, accesibles quirúrgicamente.

Hipertensión pulmonar

Dada la elevada mortalidad asociada al procedimiento, no se considerará en aquellos casos en que existan enfermedades asociadas graves. La intervención se realiza mediante esternotomía media, circulación extracorpórea y paradas circulatorias completas intermitentes en condiciones de hipotermia profunda. La técnica quirúrgica comprende la apertura de las ramas principales de la arteria pulmonar, la disección cuidadosa de la íntima arterial y del trombo adherido hasta las ramas segmentarias y subsegmentarias, y su posterior extracción. La intervención es extremadamente compleja, accesible exclusivamente en centros especializados. El proceso conlleva una mortalidad operatoria muy elevada, alrededor del 25% en los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha secundaria30. Las complicaciones más frecuentes tras la intervención son el edema pulmonar por reperfusión en los segmentos endarterectomizados y la persistencia de HP debida a la presencia de obstrucción en segmentos arteriales distales no accesibles quirúrgicamente. De todos modos, en los casos seleccionados adecuadamente la mejoría clínica y hemodinámica después de la cirugía es espectacular. En los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica con lesiones predominantemente periféricas pueden ensayarse tratamientos análogos a los de la HAP (Fig. 4). Sin embargo, los resultados suelen ser peores a los obtenidos en la HAP, por lo que deberá considerarse la indicación de trasplante pulmonar.

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Trastornos vasculares pulmonares

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Sección IX 60

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares Carlos José Álvarez Martínez

1. INTRODUCCIÓN

El término vasculitis significa proceso inflamatorio que afecta a la pared vascular, lo que puede originar destrucción de la pared y ocasionar lesiones isquémicas o hemorragias1. El tamaño, tipo y localización de los vasos afectados varía con los distintos tipos de vasculitis y determina diferentes manifestaciones clínicas. Las vasculitis pueden ser primarias o secundarias a otras patologías como las asociadas a infecciones (endocarditis, sepsis, virus, micosis, micobacterias), fármacos, neoplasias, conectivopatías y a otros procesos inflamatorios. Pueden ser sistémicas o específicas de órganos, como en el riñón o en el sistema nervioso central (SNC). El pulmón es un órgano que se afecta con frecuencia, dada su riqueza vascular, su gran número de células vasoactivas y su exposición a antígenos provenientes de la sangre y de la vía aérea. En este capítulo trataremos las vasculitis sistémicas primarias que cursan con afectación pulmonar y las malformaciones arteriovenosas. Otras enfermedades vasculares pulmonares como el tromboembolismo pulmonar, la enfermedad venooclusiva, la hipertensión pulmonar, la hemangiomatosis capilar pulmonar,

tumores vasculares, malformaciones vasculares asociadas a cardiopatías congénitas, las lesiones vasculares producidas en el contexto de traumatismos o infecciones o la afectación vascular pulmonar asociada a la hepatopatía crónica se tratarán en los capítulos correspondientes. El síndrome de hemorragia alveolar, con frecuencia debido a una capilaritis pulmonar2, también se describe en otro capítulo. Tampoco se tratan lesiones granulomatosas ni eosinofilias pulmonares fuera de las asociadas a vasculitis necrotizantes sistémicas, con la excepción de una breve referencia al síndrome del aceite tóxico y al síndrome de mialgiaeosinofilia. 2. CLASIFICACIÓN DE LAS VASCULITIS

Ninguna clasificación es satisfactoria. La clasificación más habitual se hace en base al tamaño del vaso afecto, aunque hay considerable superposición1 (Tabla I). Un grupo de vasculitis de vaso pequeño se asocia a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), y en ellas tiene un claro papel patogénico: son la granulomatosis de Wegener, la poliarteritis (o poliangeítis) microscópica, la vasculitis renal 1045

Trastornos vasculares pulmonares

TABLA I Clasificación de vasculitis1, por el tamaño y tipo de vaso afecto

Vasculitis de vaso grande Arteritis de Takayasu Arteritis de células gigantes Vasculitis de vaso mediano Poliarteritis nodosa Enfermedad de Kawasaki Vasculitis de pequeño vaso Asociadas a ANCA: Vasculitis de Wegener Poliangeítis (o poliarteritis) microscópica Vasculitis de Churg-Strauss No asociadas a ANCA Púrpura de Schönlein-Henoch Vasculitis crioglobulinémica Vasculitis leucocitoclásticas Vasculitis asociadas a conectivopatías (lupus eritematoso, artritis reumatoide, policondritis recurrente y otras) Enfermedad de Behçet

y la vasculitis de Churg-Strauss. Se las ha llamado vasculitis asociadas a ANCA, en contraposición a otras vasculitis de vaso grande, mediano o pequeño que no suelen cursar con ANCA elevado, como la enfermedad de Behçet, la arteritis de Takayasu, la poliarteritis nodosa, la púrpura de Schönlein-Henoch, la crioglobulinemia mixta o las vasculitis de hipersensibilidad, al menos frente a los dos principales antígenos, proteinasa 3 y mieloperoxidasa3. En función del tipo de afectación pulmonar las vasculitis pueden manifestarse como lesiones focales, como infiltrados difusos de hemorragia alveolar o como aneurismas y estenosis de arterias pulmonares grandes. La granulomatosis de Wegener (GW) y la vasculitis de Churg-Strauss (VCS) cursan con nódulos o infiltrados parcheados. Como hemorragia alveolar se pueden presentar vasculitis sistémicas como la GW, la VCS, la poliangeítis microscópica (PAM), la asociada a glomerulonefritis renal, vasculitis por hipersensibilidad, por fár1046

macos (como propiltiouracilo o difenilhidantoína), la crioglobulinemia, la púrpura de Schönlein-Henoch o la enfermedad de Behçet, junto a otras causas de hemorragia alveolar como las asociadas a conectivopatías, a enfermedad por anticuerpos antimembrana basal o la capilaritis pulmonar aislada, entre otras2. Como aneurismas o estenosis de arterias pulmonares grandes se presentan la enfermedad de Behçet y la arteritis de Takayasu. 3. PATOGENIA DE LAS VASCULITIS

Las vasculitis primarias son enfermedades de etiología desconocida y naturaleza inmune, con una lesión tisular resultante de la interrelación entre un evento desencadenante inicial y una respuesta patogénica inmune específica3,4. El factor desencadenante es desconocido: en la granulomatosis de Wegener se han involucrado agentes infecciosos, antígenos inhalados, exposición a sílice o metales, o ciertas alteraciones genéticas como la asociación al fenotipo PiZZ; esta asociación no se ha confirmado, aunque el fenotipo PiZ heterocigótico puede actuar como un factor de gravedad4. También se ha asociado a fármacos como propiltiouracilo, minociclina, hidralazina y otros4. En la vasculitis de Churg-Strauss son frecuentes los antecedentes de alergia o atopia, y se ha asociado temporalmente a vacunas, desensibilizaciones alérgicas, fármacos como los antileucotrienos, macrólidos, estrógenos, cocaína e infecciones pulmonares5,6. La enfermedad de Behçet7 se asocia al HLA B-51 y la arteritis de Takayasu al HLA-A24 B 52 DR 2 (en Japón), lo que unido a una particular distribución geográfica supone una clara influencia genética8. El mecanismo patogénico no está descifrado. En las vasculitis asociadas a ANCA, un mecanismo patogénico importante es la respuesta inmune frente a epítopes de proteínas granulares de los neutrófilos, proteinasa 3 o mieloperoxidasa. Los ANCA contribuyen de manera decisiva a las lesiones patológicas vasculares2-4. Los ANCA circulantes se fijan a los neutrófilos y monocitos promoviendo la liberación de productos tóxicos intracelulares como radicales libres, quimo y citoquinas, en-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

zimas proteolíticas y óxido nítrico2-4. La producción de ANCA está influida por una respuesta celular inmune tipo Th1, con participación de linfocitos CD4, monocitos y citoquinas TNF-alfa, interleuquina 2 e interferón gamma4,9, importantes también en la formación de granulomas en las arteritis de vaso grande. En el síndrome de ChurgStrauss tienen un papel importante la respuesta Th2 y acúmulo y activación de eosinófilos5,6. Los ANCA no explican todos los fenómenos patogénicos, pues no todos los pacientes tienen ANCA, ni siempre que hay ANCA se desarrolla la vasculitis3,9. En otras vasculitis de pequeño vaso son determinantes los antígenos circulantes o los inmunocomplejos liberados en respuesta a un antígeno como un agente infeccioso o un fármaco, que se fijan a las células endoteliales promoviendo la liberación de citoquinas que atraen otras células inflamatorias, iniciándose la cascada inflamatoria. Es el caso de la crioglobulinemia, asociada a infecciones como el virus C de la hepatitis, vasculitis por fármacos, vasculitis de Schönlein-Henoch, las asociadas a anticuerpos antifosfolípidos y, probablemente, las asociadas a conectivopatías2,9. 4. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS VASCULITIS

Las vasculitis sistémicas no son frecuentes y aún menos las que afectan al sistema respiratorio. En un estudio en España entre mayores de 15 años10, la incidencia anual de GW, VCS, PAM y poliarteritis nodosa fue 13,07 por millón de habitantes con intervalos de confianza (IC) de 8,9 a 19. La incidencia claramente aumenta con la edad, máxima entre los 55 y 64 años donde se sitúa en 34,9 casos por millón (IC 28,6-42,6). La incidencia anual fue 2,95 para GW, 7,91 para PAM y 1,31 para VSC. Al contrario, en otros estudios en el norte de Europa la incidencia de GW era claramente mayor que la de PAM8. En la población asmática la incidencia de VCS puede ser de 64 casos por millón (aunque oscila entre 0 y 67 según la definición usada)5,6,8. Algunas vasculitis tienen diferencias en la distribución geográfica. La enfermedad de

Behçet (EB) es más frecuente en Oriente Medio, países del Mediterráneo y Asia central y oriental. La incidencia oscila entre 3/1.000 en Turquía, 1/1.000 en Japón y 1/500.000 en Europa7,8. La vasculitis de Takayasu (VT) es más frecuente en Japón, Asia oriental, sudeste asiático, India y Méjico8,11; afecta más a jóvenes (2.ª-3.ª décadas de la vida), con predilección clara por el sexo femenino, aunque esta diferencia es menor en las zonas occidentales8,11. En Estados Unidos la prevalencia se estima en 2,6 casos por millón11. La edad de inicio varía entre diferentes vasculitis. Así, la enfermedad de Kawasaki o la púrpura de Schönlein-Henoch son más frecuentes en niños8, la VT en jóvenes y la VCS y GW en la mediana edad. 5. GRANULOMATOSIS DE WEGENER (GW)

Es una vasculitis sistémica de vasos de pequeño y mediano tamaño. La forma clásica o sistémica afecta principalmente al tracto respiratorio superior e inferior y al riñón. La forma localizada, limitada al sistema respiratorio, supone un 30%12, aunque muchos pacientes desarrollarán manifestaciones sistémicas en su evolución. La afectación renal es una glomerulonefritis necrotizante idéntica a la lesión renal de la PAM y de la vasculitis renal aislada; dado que también se asocian a ANCA y que el tratamiento es el mismo se han considerado enfermedades relacionadas. 5.1. Anatomía patológica

La GW se caracteriza por una inflamación panmural necrotizante que afecta a arterias y venas de pequeño o mediano tamaño e inflamación granulomatosa en la pared del vaso y en el tejido circundante3. En muestras pulmonares grandes se ve todo el espectro patológico, pero en muestras pequeñas como la biopsia pulmonar transbronquial o biopsias de vía aérea superior no es fácil encontrar granulomas, vasculitis y necrosis. En las biopsias renales se aprecia una glomerulonefritis focal y segmentaria pauci-inmune (pocos depósitos de inmunocomplejos), con formación de semilu1047

Trastornos vasculares pulmonares

nas y, en ocasiones, vasculitis arteriolar3. Las lesiones son indistinguibles de la glomerulonefritis pauci inmune o de la PAM. En la hemorragia alveolar secundaria a Wegener, la lesión característica es una capilaritis indistinguible de la asociada a hemorragia alveolar en otras situaciones2. 5.2. Manifestaciones clínicas

En el 70% de los casos la afectación es generalizada. La edad media al inicio está en torno a los 50 años3,12,13, aunque es una década menor en la forma localizada12. La GW cursa con clínica general de fiebre o febrícula, malestar general, astenia y adelgazamiento12,13, y con clínica organoespecífica que dependerá de los órganos afectados. La afectación de vía aérea, del pulmón o de ambos es prácticamente constante, aunque puede ser asintomática en un tercio de los casos3. Suele haber rinorrea purulenta o hemorrágica, úlceras nasales u orales, o dolor facial. En ocasiones se produce perforación nasal o destrucción del tabique, ocasionando la deformidad en «silla de montar». Menos frecuente es la ronquera y el estridor. En algunos pacientes se produce una estenosis subglótica3,12,14. Puede haber hipoacusia conductiva, por la afectación de la trompa de Eustaquio, o neurosensorial3. La afectación pulmonar se traduce en tos, hemoptisis, dolor pleurítico y disnea12. Se presenta como un síndrome de hemorragia alveolar en un 5-10% de los casos, a veces como primera manifestación2,13. Los pacientes pueden presentar artralgias o artritis y mialgias3. La inflamación ocular puede provocar proptosis y diplopía por masas o pseudotumores orbitarios3, conjuntivitis, úlceras corneales, epiescleritis, neuritis óptica, vasculitis retiniana o uveítis anterior3. Las lesiones cutáneas consisten en púrpura, vesículas, úlceras y nódulos subcutáneos3. Hay glomerulonefritis rápidamente progresiva en más del 75% de los pacientes3,12 con insuficiencia renal, que suele evolucionar muy rápidamente, y sedimento patológico. La glomerulonefritis es la manifestación que más tarda en responder al tratamiento. Al cicatrizar, los glomérulos esclerosados y fibróticos pueden conducir a una insuficiencia renal progresiva 1048

por hiperfiltración3. Pueden afectarse otros muchos órganos12 como corazón, sistema nervioso central y periférico, aparato digestivo, aparato genitourinario inferior, parótidas, tiroides, hígado o mama. 5.3. Pruebas de laboratorio. Valor de los ANCA

Los reactantes de fase aguda están elevados; suele haber leucocitosis con neutrofilia, trombocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la proteína C reactiva (PCR) y suele haber anemia normocítica y normocrómica13. En función de la afectación renal habrá elevación de creatinina y de urea sérica, proteinuria leve o moderada, hematuria, leucocituria y cilindros hemáticos. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo o ANCA son anticuerpos dirigidos frente a proteínas granulares de los neutrófilos. Sólo dos de ellos tienen valor diagnóstico en las vasculitis sistémicas: proteinasa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO)15. Los ANCA pueden determinarse mediante inmunofluorescencia indirecta (IFI) o mediante técnica de ELISA3,15. La IFI permite diferenciar tres patrones3,15: cANCA, que se deben sobre todo a anticuerpos frente a PR3; pANCA, debidos a anticuerpos frente a MPO; ANCA atípico, muy inespecífico pues se debe a muchos anticuerpos, frecuentes en otras patologías inmunomediadas15. La IFI es muy sensible pero de interpretación subjetiva, tiene poca especificidad y por tanto valores predictivos positivos bajos, del 50% para cANCA y aún menores para pANCA15. La técnica de ELISA es específica para PR3 o MPO y se usa como prueba de confirmación15,16. También hay variabilidad entre distintos preparados, por lo que se requiere experiencia y ajustarse a las guías publicadas15. Las vasculitis sistémicas donde los ANCA son frecuentemente positivos son GW, PAM y VCS. Son positivos, generalmente ANCAPR3, en el 90% de las GW sistémicas y en el 60-70% de las localizadas3,12,13. En la PAM son positivos en el 70% de los casos, generalmente ANCA-MPO. En el VCS en el 50% (ANCAMPO y menos ANCA-PR3)3. En las vasculitis renales también son positivos (ANCA-MPO) y en algunas vasculitis desencadenadas por fár-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

macos como el propiltiouracilo, carbimazol, tiamazol, hidralazina o minociclina3,4. Hay ANCA en un 10% a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos antimembrana basal. La frecuencia es mucho menor en otras vasculitis15. Puede haber ANCA positivos en otras muchas situaciones clínicas, generalmente ANCA atípico o pANCA, pero casi nunca con ELISA positivo frente a MPO o PR3 sino frente a otros antígenos como lactoferrina, elastasa o proteína inhibidora de la permeabilidad bacteriana. Así ocurre en conectivopatías, enfermedades gastrointestinales y hepáticas inmunes, fibrosis quística, infecciones, incluyendo tuberculosis que produce también inflamación granulomatosa, neoplasias o fármacos entre otras15. La especificidad de los ANCA, cuando se confirman con ELISA, es muy elevada, de acuerdo con un metanálisis16: pANCA combinado con ANCA-MPO, 99%; pANCA y ANCA-MPO o cANCA y ANCA-PR3, 98%. Sin embargo, dada la baja frecuencia de las vasculitis y la toxicidad asociada a los tratamientos, el diagnóstico requiere confirmación histológica3,15,16. No obstante, en situaciones con clínica compatible y riesgo vital un ANCA positivo es suficiente para iniciar el tratamiento en lo que se confirma el diagnóstico con otros procedimientos. Aunque la asociación entre el aumento del título ANCA y la recurrencia es buena tampoco puede guiar el tratamiento15, como se comentará más adelante. 5.4. Radiología torácica

Lo más frecuente son los nódulos o masas, generalmente múltiples, de tamaño entre 1 y 10 cm. La cavitación es frecuente con pared relativamente gruesa y borde interno irregular. También puede presentarse con infiltrados alveolares o, más raro, intersticiales. En ocasiones hay derrame pleural3,12,13. La TC torácica permite una mejor definición de las lesiones, con nódulos que pueden estar cavitados o presentar broncograma aéreo, o imágenes de infartos vistas como condensaciones de forma triangular y base pleural. A veces se aprecia un vaso dirigido hacia el nódulo o vasos periféricos de calibre aumentado, irregulares y con forma estrellada, lo que se ha denominado

«signo vasculítico». El derrame pleural no es infrecuente (20-50% de los pacientes). Menos frecuentes son infiltrados acinares difusos, patrón intersticial o adenopatías. También pueden verse lesiones traquebronquiales o atelectasias asociadas a ellas. Cuando se presenta como un síndrome de hemorragia alveolar cursa con el patrón alveolointersticial difuso característico. Se está valorando la gammagrafía usando un marcador para el receptor de somatoestatina en pacientes con vasculitis asociadas a ANCA; hay captación en las lesiones activas de vía aérea superior y de pulmón que se negativizan tras la remisión, lo que podría ser muy útil para valorar la respuesta al tratamiento. Aún hay pocos datos sobre el valor de la tomografía por emisión de positrones como marcador de inflamación vascular. 5.5. Otras exploraciones torácicas

Las pruebas funcionales respiratorias pueden demostrar obstrucción o restricción, a veces con disminución de la difusión. La fibrobroncoscopia permite valorar la afectación de vía aérea. Puede verse traqueobronquitis, con frecuencia con ulceraciones y a veces con pseudotumores, o estenosis traqueobronquiales sin inflamación14,17. Es recomendable la biopsia de las lesiones visibles pues contribuyen al diagnóstico en muchos casos14,17. La biopsia transbronquial es poco rentable17. Es importante el análisis microbiológico pues la tuberculosis es una causa potencial de falsos positivos de ANCA-PR315. Permite valorar la estenosis subglótica y la necesidad de dilataciones endoscópicas, resecciones con láser o de endoprótesis. 5.6. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

En 1990, con el patrocinio del American College of Rheumatology y a partir de una base de datos de pacientes con vasculitis demostrada se obtuvieron una serie de criterios para discriminar entre los distintos tipos de vasculitis. En la Tabla II se enumeran los correspondientes a la GW. Proporcionan buena sensibilidad y alta especificidad para la adecuada clasificación pero no se desarrollaron para el diagnós1049

Trastornos vasculares pulmonares

TABLA II Criterios de clasificación de la American College of Rheumatology para la vasculitis de Wegener3, y para la vasculitis de Churg-Strauss3,5,6,22

Vasculitis de Wegener Inflamación nasal u oral: úlceras orales o rinorrea purulenta o hemática Radiología torácica patológica: nódulos, infiltrados o cavitación Sedimento urinario anormal: microhematuria o cilindros de células rojas Inflamación granulomatosa en la pared arterial o su vecindad Vasculitis de Churg-Strauss. Se requieren cuatro criterios para el diagnóstico: Asma (o sibilancias) Eosinofilia (> 10% del recuento diferencial de leucocitos) Mononeuropatía, mononeuropatía múltiple o polineuropatía atribuible a vasculitis Infiltrados pulmonares (migratorios o transitorios) Alteraciones de senos paranasales (clínica de sinusitis o radiología compatible) Infiltración extravascular por eosinófilos en biopsia

tico. En 1994 una conferencia de consenso, la conferencia de Chapel Hill, estableció una serie de definiciones para distintas vasculitis1,3 (Tabla III). Insiste en los dos elementos histológicos, vasculitis necrotizante y granulomatosis, y no se menciona el papel de los ANCA. La presencia de cANCA, en particular si se confirma ANCA-PR3 por ELISA, es un fuerte argumento a favor del diagnóstico

y permite iniciar el tratamiento en formas clínicas graves como la hemorragia alveolar o la insuficiencia renal rápidamente progresiva. No obstante, como ya se ha discutido anteriormente, es recomendable realizar una biopsia adecuada3,15,16. Las biopsias de vía aérea superior tienen una rentabilidad algo mayor del 50% y no suponen mucho riesgo para el paciente3,17. La broncos-

TABLA III Definiciones de vasculitis necrotizantes sistémicas según la conferencia de consenso de Chapel Hill1,3,5

Granulomatosis de Wegener Inflamación granulomatosa del tracto respiratorio Vasculitis necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre Glomerulonefritis necrotizante (frecuente) Poliangeítis microscópica Vasculitis necrotizante de pequeño vaso, sin depósitos inmunes (puede afectar a arterias pequeñas y medianas) Glomerulonefritis necrotizante (muy frecuente) Capilaritis pulmonar (frecuente) Vasculitis de Churg-Strauss Inflamación granulomatosa y eosinofílica del tracto respiratorio Vasculitis necrotizante de vasos pequeños y medianos Eosinofilia Asma

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Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

copia es útil en caso de lesiones visibles14,17. La biopsia renal tiene alta rentabilidad diagnóstica para demostrar glomerulonefritis1 y tiene valor pronóstico. Puede verse vasculitis con necrosis fibrinoide pero es raro encontrar granulomas3. La histología renal es similar a la de la PAM o la vasculitis renal aislada. La biopsia pulmonar por videotoracoscopia es muy rentable aunque con mayor morbilidad asociada3. El diagnóstico diferencial de la GW es amplio3. Hay que diferenciarla de otras vasculitis asociadas a ANCA como la PAM, aunque ambas se tratan igual, y de las vasculitis de otros tipos, de enfermedades sistémicas autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, de la enfermedad inflamatoria intestinal, de la sarcoidosis, de infecciones (endocarditis, sepsis, micobacterias, hongos, actinomicosis o sífilis), de neoplasias (carcinoma epidermoide, linfoma extranodal o granulomatosis linfomatoide) y de otros cuadros de hemorragia alveolar o granulomatosis. Es importante el cultivo de las muestras pulmonares, puesto que la tuberculosis cursa con granulomas, puede haber vasculitis histológica3 e incluso ANCA-PR3 o ANCA-MPO en alta proporción de pacientes15, dato que por su trascendencia habrá que confirmar en España.

5.7. Tratamiento

De forma resumida el tratamiento de la GW se muestra en la Tabla IV. 5.7.1. Tratamiento inicial

Requiere generalmente ciclofosfamida oral y esteroides. Es el tratamiento con mayor experiencia y el recomendado por la mayoría de autores para inducir la remisión3,18-20. La ciclofosfamida se administra en dosis de 1,5-2 mg/kg/día y los esteroides, 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente18,19. En formas graves, como la hemorragia alveolar o el fracaso renal agudo grave, se administran choques de esteroides (250-1.000 mg/día de metilprednisolona i.v. durante 3 días) y puede aumentarse la dosis de ciclofosfamida a 3-4 mg/kg/día los primeros días, vigilando la leucopenia, o administrarlo en un choque intravenoso iniciando el tratamiento oral a las 2-4 semanas1,2. La ciclofosfamida en choques intravenosos21 cada 4 semanas (15 mg/kg o 0,75 g/m2 hasta 1 g y ajustando según la función renal) tiene una eficacia similar a la ciclofosfamida oral; un metanálisis comparando ambas formas de tratamiento21 también señala igual o mayor eficacia en inducir remisión con menor toxici-

TABLA IV Tratamiento de la vasculitis de Wegener diseminada y otras vasculitis necrotizantes sistémicas de pequeño vaso con afectación grave1,2,19-21

Tratamiento de inducción

Ciclofosfamida oral Prednisona

2 mg/kg/día (hasta 200 mg/d) 1 mg/kg/día (hasta 80 mg/d)

Casos agudos graves (hemorragia alveolar o fracaso renal)

Ciclofosfamida v.o. o i.v. Choque de ciclofosfamida Choque de esteroides Considerar plasmaféresis

3-4 mg/kg/d 0,75 g/m2 15 mg/kg/d, 3 días 7-10 tratamientos en 14 días

Tratamiento de mantenimiento

Azatioprina o Metotrexate Prednisona

1,5 a 2 mg/kg/d hasta 200 mg 20 a 25 mg/semana (iniciar con menos) 5-10 mg/día

Considerar protección gástrica, prevención de osteoporosis y profilaxis de neumonía por P. jiroveci. Ajustar las dosis en casos de insuficiencia renal, según el valor del aclaramiento de creatinina, y en personas de edad avanzada. En caso de neutropenia (< 4.000/microl), retirar ciclofosfamida o azatioprina y reintroducir tras la recuperación con una dosis un 25% inferior.

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Trastornos vasculares pulmonares

dad. La tasa de recurrencias fue ligeramente superior. La dosis total de ciclofosfamida es menor, con lo que son esperables menores consecuencias a largo plazo. En caso de mala respuesta debe emplearse ciclofosfamida oral. Se recomienda profilaxis de infección por P. jiroveci con trimetoprim sulfametoxazol, 160/800 mg por vía oral, tres veces por semana, prevención de osteoporosis con suplementos de calcio, vitamina D y bifosfonatos y protección gástrica19,20. Estas pautas consiguen mejoría en más del 90% de los pacientes y remisiones completas en el 75% de los casos. La remisión se obtiene dentro de los tres a seis primeros meses18-20. El metotrexate asociado a prednisona puede emplearse como tratamiento de inducción en formas leves o localizadas, con función renal normal3,12, a dosis de 0,3 mg/kg/semana (hasta 15 mg/semana), y aumentar 2,5 mg/semana hasta un máximo de 20-25 mg/semana. Se complementa con ácido fólico, 1-2 mg/día. La plasmaféresis no está indicada de forma habitual en la GW. Aunque no está probado, podría emplearse en casos de hemorragia alveolar o en el fracaso renal agudo que precise diálisis1. Los casos de resistencia a ciclofosfamida son raros. La adecuada valoración clínica es esencial pues hay manifestaciones que no remiten a pesar de la mejoría de la inflamación, como puede ser la insuficiencia renal residual, la hipertensión o ciertas manifestaciones neurológicas, hay que descartar toxicidad farmacológica o infección concomitante. Hay que comprobar que el régimen es adecuado y que se cumple por el paciente. Además es difícil decidir el momento en el que el tratamiento ha fracasado dada la variabilidad en el tiempo de respuesta. Se han usado dosis más altas de ciclofosfamida y su administración oral si se inició en choques, azatioprina y la asociación con otros tratamientos como inmunoglobulinas y fármacos anti-TNF entre otros9,13. 5.7.2. Tratamiento de mantenimiento

Una vez alcanzada la remisión, en los tres a seis primeros meses se debe cambiar la ciclofosfamida por azatioprina o metotrexate3,13,19,20. También empieza a haber experiencia con micofenolato, 2 g/día18, con el que hay en pro1052

greso un ensayo clínico más amplio y con leflunomida. Los esteroides se reducen progresivamente y se suspenden a los 8-12 meses18,19. El inmunosupresor se mantiene al menos de 12 a 24 meses tras la remisión3. En el momento actual hay poca experiencia con otros tratamientos para mantener la remisión, aunque son prometedores los resultados con anti-TNF9. 5.7.3. Otros tratamientos

Algunas complicaciones como la estenosis subglótica o a otros niveles de la vía aérea responden mal al tratamiento sistémico y requieren tratamiento endoscópico con inyección intralesional de esteroides, resecciones endoscópicas, prótesis o traqueostomía3. 5.8. Historia natural y pronóstico

Con anterioridad al tratamiento la mortalidad era muy alta, incluso con esteroides, superando el 80% a un año12. En la actualidad la supervivencia a cinco años está en torno al 80%3,13, obteniéndose la remisión en más del 75% de los pacientes3,13,20. En un estudio pronóstico13 estaban asociados a mortalidad la insuficiencia renal inicial, la anemia, la edad superior a 52 años, y la ausencia de afectación de vía aérea superior. Estos dos últimos factores son los que se mantenían asociados a mortalidad en el análisis multivariable. Las causas de muerte se deben a la vasculitis o a complicaciones del tratamiento, como las infecciones13. La recurrencia se sitúa entre el 40-50%3,13,19, más frecuentemente en el primer año tras cesar el tratamiento. Puede afectar al mismo órgano inicial o a otros, y hay que diferenciarlas de infecciones o del deterioro por causas no inmunológicas, si es preciso con nueva biopsia. Con el tratamiento el título de ANCA suele disminuir o negativizarse. Aunque la persistencia o aumento de los títulos de ANCA se asocia a recurrencia, hasta un 30-40% de pacientes con ANCA elevado no tienen ningún otro dato de actividad19, y puede haber recurrencia en un 10-20% de pacientes con ANCA negativos. Por ello no se recomienda basar el tratamiento en los resultados del ANCA, aunque los pacientes con elevación de ANCA requieren cuidadosa monitorización3,15.

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

Es muy frecuente la persistencia de morbilidad clínicamente importante a pesar del tratamiento adecuado de la inflamación. Las más frecuentes son insuficiencia renal crónica (40%) a veces con necesidad de diálisis (11%), hipoacusia, deformidad nasal o estenosis traqueal3. También son muy frecuentes las complicaciones del tratamiento como infecciones, cistitis, infertilidad, desarrollo de tumores, especialmente de vejiga y hematológicos, y las asociadas a los efectos secundarios de los esteroides3,13. 6. VASCULITIS DE CHURG-STRAUSS

Descrita por Churg y Strauss en 1951 sobre autopsias, también se llama vasculitis y granulomatosis alérgica. 6.1. Anatomía patológica

La histología típica de la VCS se caracteriza por tres elementos: vasculitis necrotizante de pequeño vaso afectando arterias, arteriolas, venas y vénulas, a veces con células gigantes, granulomas necrotizantes perivasculares e infiltración por eosinófilos tanto de la pared vascular como del tejido circundante5. Sin embargo, demostrar los tres elementos no es frecuente, particularmente en muestras pequeñas6. Inicialmente puede no haber vasculitis, en la fase de vasculitis puede no haber necrosis y los granulomas tampoco son frecuentes, por el menor tamaño de las muestras o por la acción de los corticoides22. 6.2. Manifestaciones clínicas y radiológicas

Afecta sobre todo a adultos de mediana edad (40-50 años de media)22,23, aunque puede darse desde niños hasta en ancianos, sin claras diferencias entre hombres y mujeres. Se pueden considerar tres fases clínicas: una fase de asma y atopia, una fase de infiltración tisular por eosinófilos y una fase de vasculitis franca5,6. Desde años antes puede haber manifestaciones de alergia o atopia. Es frecuente el antecedente de rinitis alérgica, poliposis o sinusitis y el asma es casi constante aunque a veces se diagnostica en la fase de vasculitis5,22,23. El asma

es de inicio en la edad adulta, de gravedad variable y puede mejorar en la fase de vasculitis5. Puede haber una fase de infiltración eosinofílica, con eosinofilia periférica, infiltrados pulmonares eosinofílicos o gastroenteritis eosinofílica antes de la vasculitis franca. La fase de vasculitis cursa con síntomas generales como fiebre y adelgazamiento, y síntomas derivados de los órganos afectos5,22,23. La afectación del sistema respiratorio es constante. Además del asma u obstrucción al flujo aéreo, en dos tercios de los pacientes hay infiltrados pulmonares parcheados no segmentarios (Fig. 1) que pueden ser cambiantes o transitorios5,22; son raros los nódulos y la cavitación. Puede haber derrame pleural eosinofílico5. La TC torácica demuestra los infiltrados alveolares, a veces en vidrio deslustrado, y otras alteraciones poco específicas como infiltrados retículonodulares, engrosamiento de septos interlobulares, paredes bronquiales o de los vasos, linfadenopatía hiliar o mediastínica o derrame pleural o pericárdico5. El lavado broncoalveolar demuestra eosinofilia5. Rara vez se asocia a un síndrome de hemorragia alveolar5,22. Las manifestaciones sistémicas más frecuentes son las cutáneas y las del sistema nervioso periférico. En el 50-70% de los casos puede haber nódulos, púrpura o urticaria22, y en el 70% neuropatía periférica, sobre todo mononeuritis múltiple, particularmente del nervio peroneo5,22. El sistema nervioso central se afecta en menos de un tercio de los casos, con infartos cerebrales, hemorragias o alteraciones psiquiátricas. Puede haber poliartralgia o poliartritis no erosiva, con frecuencia migratoria, y mialgias22. Son algo menos frecuentes, pero con mucha trascendencia en el pronóstico y tratamiento, la afectación gastrointestinal y cardiaca5,22. Puede haber dolor abdominal, diarrea, hemorragia digestiva o perforaciones. Hasta en el 50% de los casos se produce insuficiencia cardiaca, frecuente causa de muerte, alteraciones electrocardiográficas o pericarditis. Es frecuente la hipertensión arterial y es raro el fracaso renal agudo o el síndrome nefrótico. 6.3. Pruebas de laboratorio

Lo más característico es la eosinofilia22, generalmente mayor del 10% y más de 1.500 eosi1053

Trastornos vasculares pulmonares

Figura 1. Radiografías posteroanterior y lateral izquierda de tórax de una paciente con vasculitis de Churg-Strauss. Se aprecian infiltrados mal definidos, no segmentarios, en ambos lóbulos inferiores y lóbulo medio.

nófilos por microlitro, y el 70% tiene aumento de IgE total. La eosinofilia puede desaparecer muy rápidamente con los corticoides5. Los reactantes de fase aguda están elevados, con leucocitosis, aumento de VSG y de PCR22. Los ANCA son positivos en más de un 50% de los casos, generalmente pANCA con ANCAMPO pero también ANCA-PR35,22,23; en algún caso han precedido a la fase de vasculitis. Aunque hay asociación entre la presencia de ANCA y la actividad23, tampoco aquí pueden ser guía para el tratamiento. 6.4. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico se basa en las características clínicas e histológicas5,6,23. La mononeuritis múltiple, púrpura palpable, nueva cardiomegalia o infiltrados pulmonares cambiantes en un paciente con asma y eosinofilia es muy sugestivo de VCS5, como lo es la presencia de ANCA. No hay criterios diagnósticos unánimemente admitidos. La descripción inicial realizada por Churg y Strauss era histológica, sobre necropsias de pacientes no tratados. Los criterios de clasificación desarrollados por el Ame1054

rican College of Rheumatology se muestran en la Tabla II. En esta cohorte de pacientes con vasculitis demostrada, la presencia de cuatro de los criterios tiene una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99%. En la definición por consenso de Chapel Hill (Tabla III) se vuelve a insistir en las características histológicas destacadas originalmente, junto al asma y eosinofilia5. Demostrar las tres lesiones histológicas típicas es, hoy día, infrecuente6. Las biopsias más accesibles son nervio periférico, músculo, piel y biopsia pulmonar23. La biopsia transbronquial puede ser rentable17. El diagnóstico diferencial es amplio; hay que hacerlo con otras eosinofilias pulmonares como la neumonía eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, aspergilosis alérgica o granulomatosis broncocéntrica, con otras vasculitis como la GW, con cuadros inducidos por medicamentos o drogas ilegales, con neoplasias y con muchas infecciones y parasitosis5. 6.5. Tratamiento

El tratamiento principal se basa en los corticoides, a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente durante 1-2 meses y luego reducción lenta durante 12 meses tras alcanzar

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

la remisión5. Cuando hay vasculitis con afectación cardiaca, renal, gastrointestinal o de múltiples órganos, o no hay respuesta a los esteroides, son necesarios inmunosupresores, sobre todo ciclofosfamida oral o en choques intravenosos, en pauta similar a lo referido en la GW5. En caso de riesgo vital puede emplearse la plasmaféresis, aunque su eficacia no está contrastada11. Para mantener la remisión puede emplearse azatioprina, metotrexate o micofenolato5. Hay poca experiencia con otros agentes como inmunoglobulinas intravenosas o interferón alfa5,9. 6.6. Historia natural y pronóstico

Sin tratamiento, en la fase de vasculitis el 50% muere antes de 3 meses. En series antiguas el 65% sobrevive a los 5 años y en las modernas, el 80% a los 7 años23. Son indicadores de mal pronóstico la afectación renal importante, la afectación gastrointestinal, la cardiomiopatía y la afectación del sistema nervioso central5,22. La remisión se alcanza en más del 90% de los pacientes5,22. Tras la remisión de la vasculitis puede persistir hipertensión arterial, secuelas neurológicas, insuficiencia cardiaca, alteración de la función renal y asma, a veces de difícil control5,22. Hay recurrencias en un 25% de los casos o más, la mitad de ellas en el primer año22,23. Los ANCA pueden asociarse a recurrencia23 y se están estudiando otros marcadores de actividad como la trombomodulina soluble, el receptor de interleuquina-2, la proteína catiónica eosinofílica, la neurotoxina derivada de eosinófilos y otras citoquinas5. 6.7. Vasculitis de Churg-Strauss asociada a fármacos

Se han comunicado múltiples casos de vasculitis de Churg-Strauss en pacientes con tratamiento con antileucotrienos6. La asociación no es con un único compuesto sino con todos los de la familia y con otros tratamientos, incluidos los corticoides inhalados5. Una explicación es la forma frustrada de VCS6, en que la vasculitis sólo se manifiesta al reducir o retirar los esteroides. Hay, sin embargo, otras muchas hipótesis que explicarían el aumento de casos

comunicados de VCS6. En el momento actual la conclusión es que la asociación es dudosa y, en cualquier caso, no hay evidencia de relación causal6,23. Es prudente retirar el antileucotrieno en estos casos de VCS y no reintroducirlo luego. 7. VASCULITIS DE TAKAYASU

La vasculitis de Takayasu, también llamada «enfermedad sin pulsos» o tromboaortopatía oclusiva, es una vasculitis sistémica crónica, de vaso grande y etiología desconocida11. Afecta sobre todo a la aorta y sus ramas produciendo engrosamiento de la pared, estenosis, trombosis y formación de aneurismas11. 7.1. Manifestaciones clínicas y radiológicas

Inicialmente la clínica es inespecífica, con febrícula, pérdida de peso, astenia y artromialgias. Los reactantes de fase aguda suelen estar elevados11. Al progresar la enfermedad aparecen las manifestaciones vasculares, predominando las debidas a las estenosis11. Puede haber claudicación de miembros superiores o inferiores, soplos vasculares, manifestaciones neurológicas y oculares, insuficiencia aórtica, insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial11. La afectación pulmonar es muy frecuente, entre un 14% y un 100%11, y puede ser la única manifestación. Se caracteriza por estenosis o aneurismas de arterias pulmonares principales o de sus ramas. Puede ser asintomática o producir dolor torácico, disnea, hemoptisis e hipertensión pulmonar11. El diagnóstico no es fácil en las fases iniciales. Dado que afecta a arterias grandes no suele disponerse de histología. La arteriografía es una técnica muy rentable pues permite valorar las lesiones vasculares y planificar su terapéutica, aunque no permite valorar el engrosamiento de la pared11. Son muy útiles la TC de la zona afectada y la angiorresonancia, que podría ayudar a valorar la actividad de la enfermedad. La ecografía y el doppler también ayudan al diagnóstico de las estenosis en las zonas accesibles11. Para el diagnóstico de las lesiones 1055

Trastornos vasculares pulmonares

vasculares pulmonares se emplea la TC y la arteriografía. 7.2. Criterios diagnósticos

Los criterios de clasificación establecidos por el American College of Rheumatology se exponen en la Tabla V. Se requieren tres de los seis criterios para el diagnóstico, aunque de nuevo insistimos en que son criterios de clasificación entre pacientes con vasculitis más que criterios para el diagnóstico inicial de pacientes. El diagnóstico diferencial fundamental es con la arteritis de la temporal, aunque puede diferenciarse por la diferente edad de presentación y la distribución de las lesiones, con la afectación aórtica por infecciones y otras enfermedades y con las lesiones arterioescleróticas, por otro lado frecuentes en pacientes con Takayasu8. La vasculitis pulmonar de Takayasu hay que diferenciarla de la enfermedad tromboembólica crónica de vaso grande, de la afectación pulmonar por la enfermedad de Behçet y de los aneurismas de otras etiologías, como los aneurismas postraumáticos o asociados a catéteres endovasculares, malformaciones congénitas o infecciones. 7.3. Tratamiento

El tratamiento se ha basado en los corticoides, obteniéndose respuesta en un 50%. Cuando se asocian a otros inmunosupresores se emplean metotrexate, azatioprina o micofenolato11. También hay buenas perspectivas

con los antiTNF. Cuando es preciso tratar lesiones vasculares irreversibles se emplean tratamientos endoluminales o cirugía, procurando que la inflamación esté controlada para disminuir el riesgo de reestenosis11. La supervivencia global a cinco años es mayor del 80%11. 8. ENFERMEDAD DE BEHÇET

La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente de etiología desconocida caracterizada por aftas orales recurrentes, úlceras genitales, uveítis y lesiones cutáneas7. La afectación del sistema nervioso central, tracto gastrointestinal y vasos grandes es menos frecuente7. Puede considerarse una vasculitis multisistémica autoinmune dado que la lesión patológica principal es la vasculitis y que en un 50% de los casos se encuentran autoanticuerpos dirigidos contra la membrana de la mucosa oral humana24. Tiene claras diferencias geográficas en su distribución, predominando en Oriente medio, países del Mediterráneo, Asia central y oriental y Japón, y se asocia al HLA-B517,24. La enfermedad de Behçet es una vasculitis de pequeño vaso, que se aprecia en las lesiones de piel y mucosas y en las lesiones oculares. Los vasos más grandes se afectan por la inflamación de la vasa vasorum. Junto a ello hay un estado de hipercoagulabilidad por la activación de células endoteliales y plaquetas7, y por otros factores como la hiperhomocisteinemia8.

TABLA V Criterios de clasificación de la American College of Rheumatology para la vasculitis de Takayasu11. Se requieren tres de los seis criterios para el diagnóstico

Edad de inicio antes de los 40 años Claudicación de una extremidad, sobre todo miembros superiores Disminución del pulso braquial, en uno o ambos brazos Diferencia en la tensión arterial entre ambos brazos mayor de 10 mmHg Soplo a nivel de una o ambas subclavias, o de la aorta abdominal Estenosis de una porción de la aorta, sus ramas principales o arterias proximales de miembros superiores o inferiores, no debidas a otra enfermedad como arterioesclerosis

1056

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

8.1. Manifestaciones clínicas y radiológicas

Afecta a pacientes en la 3.ª-4.ª décadas de la vida7. Se caracteriza por úlceras mucocutáneas recurrentes, generalmente dolorosas. Las más frecuentes son las aftas o úlceras orales, casi constantes, similares a las aftas orales comunes aunque pueden ser más grandes y numerosas. Suelen curar espontáneamente en una a tres semanas. Debe sospecharse EB cuando hay aftas que recurren más de tres veces en un año7. Las úlceras genitales, en escroto o vulva, son algo menos frecuentes, recurren menos y suelen curar dejando una cicatriz7. Otras manifestaciones cutáneas son lesiones acneiformes, nódulos, eritema nodoso, tromboflebitis superficial o púrpura palpable. La patergia es una respuesta papuloeritematosa o pustulosa a una herida cutánea. Se mide con una punción intradérmica, viendo a las 24-48 horas una lesión de más de 2 mm7. Suele haber síntomas constitucionales y elevación de reactantes de fase aguda7. Hay manifestaciones oculares en el 40-75% de los pacientes, en ocasiones como primera manifestación7. Puede haber uveítis anterior, retinitis, oclusión de los vasos retinianos o neuritis óptica, y puede producir ceguera7,24. La afectación del sistema nervioso central puede manifestarse como meningoencefalitis aguda, defectos focales, alteraciones psiquiátricas e incluso demencia7. Otras manifestaciones clínicas son la artritis no deformante, sobre todo de rodillas y grandes articulaciones7,24, o derivadas de la afectación cardiaca o gastrointestinal. Hay afectación de vasos grandes con formación de aneurismas y trombosis hasta en un tercio de los pacientes7. La arteriopatía pulmonar se produce en un 5% de los casos24. Cursa con formación de aneurismas y trombosis y puede haber fístulas arteriobronquiales. La clínica puede ser desde asintomático a hemoptisis grave o fatal7. La mortalidad en los casos de aneurismas pulmonares con hemoptisis es alta, por lo que requieren diagnóstico precoz y tratamiento enérgico7. El riesgo de trombosis arterial y venosa está muy aumentado8; la trombosis venosa profunda o superficial se produce en un 25% de los pacientes.

El síndrome de Hughes-Stovin se caracteriza por trombosis venosas y aneurismas pulmonares; probablemente es una forma de presentación de la EB. 8.2. Criterios diagnósticos

Para el diagnóstico se requiere un criterio mayor, úlceras orales recurrentes, y al menos dos menores: úlceras genitales recurrentes, lesiones oculares compatibles, lesiones cutáneas o patergia7. Para el diagnóstico de la patología vascular, y en concreto de los aneurismas pulmonares, son eficaces la TC torácica con contraste25 y la arteriografía. 8.3. Tratamiento

El tratamiento depende de las manifestaciones clínicas. La afectación grave del sistema nervioso central, tracto gastrointestinal o la vasculitis de vaso grande, incluida la pulmonar, requiere corticoides a dosis altas, generalmente con inmunosupresores7. Se han empleado anticuerpos antilinfocitos (anti CD 52) en casos refractarios y tratamiento con infliximab e interferón alfa9, aunque no hay experiencia con ellos en el tratamiento de los aneurismas pulmonares. Los aneurismas suelen responder al tratamiento médico, desapareciendo o disminuyendo de tamaño25. El tratamiento quirúrgico es una opción en casos complicados o que no respondan, pero debe realizarse con la inflamación controlada para evitar complicaciones y recurrencias. 9. MANIFESTACIONES PULMONARES DE OTRAS VASCULITIS 9.1. Poliangeítis microscópica

Es una vasculitis de pequeño vaso que afecta fundamentalmente al riñón, de forma idéntica a la vasculitis de Wegener, a la piel, al sistema nervioso y al pulmón, sobre todo en forma de capilaritis difusa que produce un síndrome de hemorragia alveolar2. En la Tabla III se describe la definición establecida en la conferencia de Chapel Hill. La hemorragia 1057

Trastornos vasculares pulmonares

alveolar tiene una mortalidad inicial alta y puede cursar en brotes repetidos. Estos brotes pueden producir alteración ventilatoria obstructiva, o alteración restrictiva por fibrosis secundaria2. Más del 70% de los pacientes tienen ANCA, generalmente pANCA con especificidad ANCA-MPO3. Aunque inicialmente se clasificaba junto a la panarteritis nodosa, está mucho más próxima a la GW y a la vasculitis renal pauci-inmune. Las pautas de tratamiento son similares a las descritas para la GW3. 9.2. Púrpura de Schönlein-Henoch

Es una vasculitis con depósitos de IgA en los vasos pequeños, que afecta a piel, intestino y riñón, con artralgias o artritis. Afecta fundamentalmente a niños y suele ser autolimitada26. En ocasiones se precisan esteroides. Puede asociarse a capilaritis pulmonar y hemorragia alveolar2,26. 9.3. Vasculitis crioglobulinémica

Se debe al depósito de crioglobulinas en la pared vascular y está muy relacionada con la infección por el virus C de la hepatitis27. Produce artralgias, púrpura y astenia y con frecuencia neuropatía periférica y afectación renal27. Raras veces produce hemorragia alveolar2. El tratamiento es el de la infección viral, generalmente con ribavirina e interferón alfa9,27. La plasmaféresis es útil en casos graves. Los esteroides no son muy eficaces, aunque se emplean inicialmente en casos graves27. 9.4. Otras vasculitis

El resto de vasculitis de pequeño vaso clásicas no suele producir patología pulmonar o es muy inespecífica. Hay muchas causas de capilaritis pulmonar, sustrato histológico de un importante número de hemorragias alveolares, que se tratan en otro capítulo. Otros dos procesos, no encuadrados entre las vasculitis pero con evidente participación vascular en las lesiones, son el síndrome de aceite tóxico y el síndrome de mialgia-eosinofilia. 9.4.1. Síndrome de aceite tóxico

En 1981 se produjo en España una epidemia ligada al consumo de aceite desnaturaliza1058

do con anilina28. Afectó a 20.084 personas, con una proporción mujer hombre de 1,5/1. Se caracterizó por una clínica aguda donde fue prominente la afectación alveolointersticial bilateral con o sin derrame pleural, fiebre, mialgias, eosinofilia y rash cutáneo. Luego una fase intermedia con clínica variable de afectación neuromuscular, infiltración cutánea, hipertensión pulmonar, afectación hepática y eosinofilia. En algunos casos hubo una fase de cronicidad con lesiones esclerodermiformes, hipertensión pulmonar, pérdida de peso, enfermedad hepática, neuropatía o síndrome seco28. Fallecieron 416 pacientes en los primeros 2 años y 2.577 hasta 200128. Entre las causas de muerte iniciales las más frecuentes se debieron a afectación respiratoria por edema pulmonar no cardiogénico en la fase aguda, tromboembolismo pulmonar e hipertensión pulmonar en la fase intermedia, e hipertensión pulmonar y alteraciones restrictivas por enfermedad neuromuscular en la fase crónica28. En un análisis de la mortalidad de esta cohorte a largo plazo, la afectación pulmonar (hipertensión pulmonar e infecciones pulmonares) era un factor de riesgo significativamente asociado a mortalidad en el análisis multivariable, junto a la enfermedad hepática y la neuropatía motora28. 9.4.2. Síndrome de mialgia-eosinofilia

Enfermedad relacionada con la toma de Ltriptófano29; su incidencia ha disminuido mucho tras el conocimiento de la relación con este aminoácido. Clínicamente cursaba con mialgias, frecuentemente incapacitantes, eosinofilia, fiebre, tos no productiva, disnea, artralgias y lesiones cutáneas en forma de rash o edema29. Tras la mejoría inicial puede seguirse de una fase crónica con mialgias y alteraciones neurológicas y psicológicas. La afectación pulmonar consiste en tos y disnea en 30-80% de los pacientes en la fase inicial29. Puede haber infiltrados intersticiales pulmonares en un tercio de los pacientes y, en algunos casos, derrame pleural exudado con eosinófilos29. La histología más frecuente fue vasculitis panmural o perivasculitis, asociada a neumonitis intersticial con linfocitos y eosinófilos29. El lavado broncoalveolar muestra eosinofilia y linfocitosis y la función pulmonar muestra disminu-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

ción de la difusión. Puede cursar con hipertensión pulmonar29. Suele evolucionar hacia la resolución, aunque puede persistir la alteración de la difusión o la hipertensión pulmonar. Lo principal en el tratamiento es retirar los suplementos de triptófano; se han empleado esteroides y metotrexate. 10. MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS PULMONARES

Las malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAVP) o fístulas arteriovenosas suponen una comunicación anormal entre arterias y venas pulmonares. Aunque no es una patología frecuente, entran en el diagnóstico diferencial de problemas pulmonares comunes como nódulos pulmonares, hipoxemia o hemoptisis. Las MAVP suelen ser lesiones congénitas. No obstante pueden estar asociadas a otras enfermedades como cirrosis hepática y, más raramente, traumatismos, estenosis mitral, esquistosomiasis, actinomicosis, síndrome de Fanconi o carcinoma metastásico de tiroides y otros30. Puede haber fístulas y lesiones vasculares entre arterias bronquiales y vasos pulmonares en lesiones inflamatorias crónicas como bronquiectasias, tuberculosis, malformaciones congénitas o cirugía de malformaciones cardiacas30. Entre las MAVP congénitas, el 70% de los casos se producen en pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) o enfermedad de Weber-Rendu-Osler, enfermedad autosómica dominante caracterizada por epistaxis recurrentes, telangiectasias en piel y mucosas y afectación visceral30,31. El 15-35% de pacientes con THH tiene MAVP31. Aunque son congénitas, sólo el 10% se diagnostica en la infancia; la incidencia va aumentando con la edad hasta los 50-60 años30. Las MAVP son múltiples en un tercio de los pacientes y en la mitad de éstos bilaterales. Un 7-10 % son difusas (MAV microvasculares o telangiectasias), a veces coexistiendo con MAVP macroscópicas30. Según tengan vasos aferentes provenientes de una o más arterias subsegmentarias, se consideran simples o complejas (10%).

10.1. Manifestaciones clínicas

Los síntomas pueden deberse a la THH, sobre todo epistaxis y lesiones cutaneomucosas, o a las MAVP30,31. Los síntomas derivan de la hipoxemia o de complicaciones como lesiones del SNC o sangrado. El síntoma más frecuente es la disnea, que puede mejorar con el decúbito (platipnea). Puede haber cianosis y acropaquias. A veces se ausculta un soplo en la zona de la MAVP. La hemoptisis es menos frecuente y el hemotórax raro. Hasta en un tercio de los pacientes hay antecedentes de lesiones isquémicas o abscesos cerebrales30. 10.2. Pruebas complementarias

La radiografía torácica es anormal en la mayoría de los pacientes con MAVP significativas. Suelen ser nódulos o masas, únicos o múltiples, de 1 a 5 cm o más de diámetro, de densidad uniforme y bordes bien definidos, frecuentemente lobulados o de forma elíptica, con vértice dirigido hacia el hilio (Fig. 2A). En ocasiones se distingue un vaso dirigido a la lesión. Son más frecuentes en lóbulos inferiores30. Las formas con telangiectasias difusas pueden tener radiografía normal o discreto aumento de marcas broncovasculares. La TC con contraste (Fig. 2B) tiene más sensibilidad que la propia angiografía digital no selectiva y detecta prácticamente todas las lesiones significativas30. La resonancia magnética tiene limitaciones en la valoración de las MAVP30. La arteriografía pulmonar (Fig. 2C) es la prueba de referencia, ya que permite el diagnóstico y la valoración del tratamiento. Cuando se hace selectivamente permite valorar la angioarquitectura de la MAVP. La hipoxemia es muy frecuente, del 81% al 100% de los pacientes en el momento del diagnóstico30. Con frecuencia hay ortodeoxia o desaturación al levantarse de la posición supina. La función pulmonar es normal o con alteración discreta de la difusión. Menos del 5% tiene hipertensión pulmonar, aunque es más frecuente cuando se asocia a enfermedad hepática30. La evaluación del shunt se puede hacer determinando la PaO2 respirando FIO2 de 1; valores superiores al 5% son patológicos y es 1059

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A

B

C

D Figura 2. Estudios radiológicos de una paciente con malformaciones arteriovenosas múltiples y estenosis mitral. El shunt estimado por gasometría respirando FIO2 de 1 fue del 40%. A, Radiografía posteroanterior de tórax: válvula mitral protésica por estenosis mitral, y cardiomegalia. Tres imágenes nodulares, una en lóbulo superior derecho, otra en campo medio izquierdo y otra, de mayor tamaño, en campo inferior derecho parcialmente superpuesto a la silueta cardiaca, que corresponden a malformaciones arteriovenosas. B, Tomografía computarizada con corte a nivel del nódulo inferior. Se aprecia una aurícula aneurismática y una imagen nodular, lobulada, con un vaso que se dirige hacia la aurícula. C, Arteriografía pulmonar: se rellenan de contraste las tres lesiones; en las del lado derecho son claramente visibles los vasos aferentes, de gran calibre. D, Arteriografía pulmonar: imagen selectiva a nivel de una rama del lóbulo inferior derecho tras embolización terapéutica de la malformación más grande; son visibles los múltiples coils metálicos y puede apreciarse el éxito del procedimiento, pues no se rellena de contraste la malformación arteriovenosa. Tras la embolización de esta única malformación el shunt calculado disminuyó del 40% al 21%, sin variaciones en la presión sistólica pulmonar.

bastante sensible30. Otro método es la ecocardiografía con contraste31; su sensibilidad es alta, 93%, pero su especificidad baja, 50%. Esta alta sensibilidad puede ser un problema en la valoración de pacientes asintomáticos30. La gammagrafía pulmonar es muy específica, 97%, y la sensibilidad es del 70%31. 1060

10.3. Diagnóstico

La secuencia de técnicas diagnósticas depende del contexto clínico y de la accesibilidad a las distintas técnicas, y no hay acuerdo unánime. Las más sencillas son la radiografía torácica y una medida del shunt, mediante gasome-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

tría con FIO2 de 1 o con ecocardiograma. Si en la radiografía hay uno o más nódulos compatibles y hay shunt, puede seguirse de una TC torácica o de una arteriografía, ya planteada con fines diagnósticos y terapéuticos. En la valoración de personas con THH asintomáticas o sus familiares en primer grado, lo más rentable según un estudio reciente31 es la radiografía torácica y el ecocardiograma. La TC supone demasiado coste y radiación para este propósito. Sin embargo, el ecocardiograma puede ser demasiado sensible, identificando pacientes que no van a ser subsidiarios de tratamiento30. Otra opción es radiografía torácica y medida del shunt con gasometría arterial con FIO2 de 130.

fístulas de alto flujo, sobre todo si el gasto cardiaco es muy elevado o hay hipertensión pulmonar previa30. Los resultados a largo plazo son buenos aunque se recomienda seguimiento radiológico y del shunt (mediante gasometría)30. Es recomendable profilaxis antibiótica en caso de manipulaciones que puedan inducir bacteriemia30. En casos de fístulas difusas el tratamiento es más complejo. Pueden embolizarse las fístulas más grandes aunque la respuesta en la hipoxemia es modesta. Se ha descrito tratamiento hormonal en la THH, aunque su valor en el manejo de las MAVP es desconocido30.

10.4. Tratamiento BIBLIOGRAFÍA

La morbimortalidad asociada a las MAVP es alta, en torno al 25%, en relación con hemoptisis, hemotórax, hipoxemia o accidentes cerebrovasculares y abscesos30. Un 25% tiende a aumentar con el tiempo. El tratamiento se indica en las MAVP grandes (de más de 2 cm o con vaso aferente mayor de 3 mm), las que aumentan de tamaño y las que producen síntomas, hipoxemia o complicaciones30. La cirugía es eficaz y con baja morbimortalidad, aunque pueden desarrollarse nuevas MAVP hasta en un 12% de pacientes30. En la actualidad, el tratamiento de elección es la embolización mediante angiocatéter (Fig. 2D), especialmente en MAVP múltiples, bilaterales o en pacientes de alto riesgo quirúrgico. Pueden embolizarse varias MAVP en el mismo procedimiento y puede repetirse al cabo de unos días si es necesario30. Los resultados inmediatos son buenos30, cerca del 100% de éxito en la oclusión y mejoría inmediata de la disnea, hipoxemia y fracción de shunt. Puede persistir cierto grado de shunt, probablemente por fístulas microscópicas. La imagen radiológica en las semanas siguientes tiende a disminuir o desaparecer. Las complicaciones del procedimiento son escasas: dolor pleurítico, infarto pulmonar secundario a la embolización de arterias sanas (menos del 5%), embolia gaseosa, embolización periférica en fístulas de muy alto flujo y pleuritis 4 a 6 semanas tras el procedimiento30. Puede aparecer o agravarse una hipertensión pulmonar al cerrar

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Neoplasias 61. Neoplasias

Sección X 61.1

Neoplasias Clasificación de las neoplasias respiratorias. Carcinoide. Epidemiología y estadificación del carcinoma broncogénico Ángel López Encuentra

Hay diversos tipos de neoplasias relacionadas con el sistema respiratorio: traqueales, bronquiales, pulmonares, pleurales, mediastínicas y de la pared torácica, con mayor o menor malignidad; entre ellas destaca el carcinoma broncogénico (CB), por su frecuencia y por la morbimortalidad que representa, constituyendo un problema de salud pública, actualmente en fase de aumento de su incidencia, en nuestro país. A este tipo de neoplasia va dedicada la mayor parte de esta Sección, que también trata de tumores de menor frecuencia y de neoplasias en pleura, pared torácica, o metastásicas. Está demostrado que el carcinoma broncogénico tiene una fundamental causa desencadenante bien definida, el tabaquismo, que es, teóricamente, evitable. La biología molecular está tratando de definir el sustrato en el que actúa el tabaco. El diagnóstico del CB sintomático es fácilmente asequible y eficiente, no estando demostrada la rentabilidad curativa de los estudios poblacionales de cribaje. La estadificación, o clasificación de la extensión tumoral, es básica para la toma de decisiones y

para la información pronóstica, entre otros objetivos. El estudio de las capacidades del paciente para tolerar cualquier terapia es imprescindible para tomar decisiones responsables. El tratamiento del CB es aún escasamente eficaz, siendo el único procedimiento con intención curativa el de su exéresis quirúrgica, sin que, por desgracia, se garantice la curación. Para obtener un buen resultado terapéutico es necesario un preciso diagnóstico citohistológico, nosológico y de estirpe, un adecuado estudio de la extensión de la enfermedad, y una valoración del estado del paciente, que permita asegurar un favorable balance del beneficio del tratamiento en relación con la morbimortalidad de los posibles tratamientos. 1. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LAS NEOPLASIAS PULMONARES

Se consideran neoplasias pulmonares a los tumores que asientan en el territorio bronco1065

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pulmonar, originadas desde sus propias estructuras (primarias) o por extensión de las generadas en otros órganos (secundarias). En la Tabla I se expone la última clasificación de las neoplasias pulmonares primitivas. Esta clasificación se publicó en 1999 y está sustentada por la Organización Mundial de la Salud y por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC)1. 2. TUMORES PULMONARES MENOS FRECUENTES 2.1. Tumores epiteliales benignos

Tanto los papilomas como los adenomas, son neoplasias infrecuentes de localización habitualmente endotraqueobronquial proximal. Ocasionalmente son múltiples, y el diagnóstico se efectúa por broncoscopia. 2.2. Lesiones pre-invasivas

Se clasifican en tres grupos, estando relacionadas con los diferentes tipos de neoplasias epiteliales malignas. La displasia escamosa y el carcinoma in situ se asocian al carcinoma escamoso (epidermoide), como lesión preinvasiva o como frecuente manifestación sincrónica de un carcinoma escamoso invasivo. Es posible que su diagnóstico pueda aumentar en el próximo futuro si se generaliza la realización de broncoscopia con autofluorescencia para la búsqueda de tumor oculto radiológicamente en políticas de cribado poblacional. La hiperplasia adenomatosa atípica se relaciona con el adenocarcinoma periférico, y más concretamente con el bronquioloalveolar. En países como Japón, que han difundido la realización de tomografía computarizada (TC) de baja radiación para el cribado de cáncer de pulmón, el hallazgo de estas lesiones es un hecho frecuente, de forma aislada o en la cercanía de auténticas neoplasias malignas. Finalmente, la hiperplasia de células neuroendocrinas también puede asociarse a otros procesos pulmonares, y aunque dentro de este capítulo de lesiones preinvasivas, también es discutible su carácter precursor de una neoplasia neuroendocrina invasiva, como el carcinoide o el carcinoma microcítico2. 1066

TABLA I Clasificación histológica de las neoplasias pulmonares

Tumores epiteliales Benignos Papilomas Adenomas Lesiones preinvasivas Displasia escamosa Carcinoma in situ Hiperplasia adenomatosa atípica Hiperplasia celular neuroendocrina pulmonar idiopática difusa Malignos Escamoso Microcítico Adenocarcinoma Carcinoma de células grandes Adenoescamoso Con elementos pleomórficos, sarcomatoide o sarcomatoso Carcinoide De tipo de glándulas salivales Carcinoma sin clasificar Tumores de tejidos blandos

2.3. Otros tumores muy infrecuentes

Dentro de los carcinomas pleomórficos o sarcomatoides están los carcinosarcomas o los blastomas pulmonares. Los carcinomas del tipo de glándula salival incluyen el mucoepidermoide y el adenoide quístico, que presentan invasión local y ocasionalmente metástasis; su localización más frecuente está en la vía aérea proximal. Finalmente, además de los tumores de tejidos blandos, otros tumores pulmonares primitivos infrecuentes son el linfoma pulmonar y el melanoma maligno. Aunque en la última clasificación de 1999 no se mencionan, anteriormente se incluía al hamartoma o al hemangioma esclerosante como «lesiones similares a tumor» y que podían asentarse en el pulmón. 2.4. Tumores secundarios

Las neoplasias pulmonares secundarias pueden serlo desde estructuras torácicas o por

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afectación a distancia (metástasis). Algunos tumores de pared torácica, más frecuentemente las neoplasias esofágicas, pueden involucrar al sistema broncopulmonar en su extensión local. La neoplasia secundaria más frecuente es la afección producida por metástasis desde otros órganos. Dado el carácter de filtro que tiene la red capilar pulmonar y la facilidad en la detección en radiografías simples de las metástasis, esta patología es un hecho clínico frecuente. Cualquier tumor en cualquier órgano puede ser el original; en ocasiones, es de origen desconocido. 3. CARCINOIDE

Los tumores carcinoides son, tras el CB, los tumores epiteliales malignos del pulmón más frecuentes, en sus dos tipos dependiente fundamentalmente del número de mitosis: carcinoide típico y carcinoide atípico. Los carcinoides pulmonares son neoplasias que forman parte de los denominados tumores neuroendocrinos que contienen gránulos neurosecretores y que incluyen un espectro entre el tumor más benigno, carcinoide típico, y el peor, CB microcítico. El carcinoide típico (tipo I), tiene menos de 2 mitosis por campo y no tiene necrosis, mientras que el atípico (tipo II), tiene más de 2 mitosis por campo o necrosis. La edad media de presentación de los carcinoides es de 47 años; unos 20 años menos que el CB. No existe asociación con el tabaquismo. La clínica más frecuente depende de su localización central (tos, hemoptisis) o periférica, asintomático frecuentemente. Raramente presentan el denominado síndrome carcinoide, que consiste en rubefacción facial y diarrea. Cuando ocurre, en la mayoría de las ocasiones existen metástasis hepáticas. Con la misma rareza se asocia al síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH, siendo más frecuente en carcinoides atípicos. Los carcinoides atípicos presentan más habitualmente metástasis ganglionares regionales o a distancia en cualquier órgano, mientras que estas metástasis son muy infrecuentes en el carcinoide típico. El diagnóstico de esta neoplasia se efectúa mediante biopsia endoscópica sin excesivo riesgo asociado de hemop-

tisis. Ocasionalmente es necesario disponer de la pieza quirúrgica para su total certeza diagnóstica, fundamentalmente para poder diferenciar el carcinoide típico del atípico. El tratamiento de elección es el quirúrgico. 4. CARCINOMA BRONCOGÉNICO

El conjunto de los tumores pulmonares epiteliales malignos de tipo escamoso, microcítico, adenocarcinoma de células grandes y adenoescamoso se denomina carcinoma broncogénico. Dado que, de todos los tipos tumorales de neoplasias pulmonares primitivas, el CB es el más frecuente (más del 90%) éste se denomina, también y de forma genérica, cáncer de pulmón. Cada una de las estirpes del CB tiene una o varias variantes. Dentro del adenocarcinoma se incluye el tipo bronquioloalveolar con subvariantes de «no mucinoso», «mucinoso» y «mixto o indeterminado». Dentro del carcinoma de células grandes existen las variantes de carcinoma neuroendocrino de células grandes o el de células claras. El CB es, desde el punto de vista de su incidencia y de su repercusión pronóstica, el tipo de neoplasia pulmonar primitiva, que precisa, por tanto, de más análisis y estudio. 4.1. Epidemiología

El carcinoma broncogénico es, a nivel mundial, el tumor más frecuente: 900.000 nuevos casos al año en varones y 330.000 en mujeres; en la Unión Europea, el CB es el causante del 21% de todos los cánceres en el varón y del 29% de todas las causas neoplásicas de muerte en ese sexo3; esta similitud entre frecuencia y mortalidad se explica por la alta letalidad de este tumor. En los hombres se han encontrado las más altas tasas de incidencia, refiriéndonos siempre a las estandarizadas según la edad y población mundial, en las poblaciones de color de Nueva Orleans, Luisiana o Detroit (entre 103 y 110 casos por 100.000), siendo las más bajas las de África o el sur de Asia; en las mujeres las mayores incidencias corresponden a las maoríes neozelandesas (73 casos por 100.000), Estados Unidos, Canadá, Dinamarca y el Reino Unido, y las más bajas las de 1067

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Francia, Japón o España. En países como Japón o Dinamarca la tasa de mortalidad por CB en mujeres en los años 1990-2000 es similar a la que presentaban los hombres en 1960, y que se incrementó notablemente en los siguientes 20 años. En Europa, también referido a 1990, las tasas medias de incidencia en hombres y mujeres se situaron en 55,6 y 10,3 casos por 100.000, respectivamente. En términos relativos, el CB supuso el 20,7% de los tumores en hombres y el 5,6% de los diagnosticados en mujeres, siendo responsable del 27,9% y el 8,6% de las muertes por cáncer en uno y otro sexo respectivamente4. Para 1995 se estimaron, en este continente, 377.000 casos nuevos y 330.000 fallecimientos por CB. La tasa estimada de incidencia de CB en España en 1990 fue de 51,6 casos por 100.000 en hombres y de 3,4 por 100.000 en mujeres4. En 1990, según datos del Instituto Nacional de Estadística, en España fallecieron por CB 13.982 personas, siendo la principal causa de muerte por cáncer en el varón (27%)4. En 1997 y 1998 se llevaron a cabo estudios epidemiológicos prospectivos sobre enfermos de CB residentes en Castilla-León y Extremadura respectivamente5,6. Las tasas de incidencia estandarizadas alcanzaron en los hombres 41,6 por 100.000 y en las mujeres 4,31 por 100.000, en la primera comunidad, mientras que en la segunda llegaron a cifras de 53,4 por 100.000 y 2,16 por 100.000, en uno y otro sexo. Tomando como referencia el trabajo castellano-leonés, que incluyó a 1.015 pacientes con una edad media de 67,3 años, apreciamos que el 90,6% de los casos tuvo lugar en hombres y sólo el 9,4% en mujeres5. El consumo de tabaco fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad: un 90,14% habían sido fumadores (el 96,6% de los hombres y el 22,7% de las mujeres), aunque el 45% había dejado el tabaco antes de ser diagnosticado el CB, y, de hecho, se encontró una tasa de incidencia del tumor 17 veces superior en la población fumadora que en la no fumadora. El tipo histológico hallado con mayor frecuencia ha sido el carcinoma escamoso (50,6%), seguido del microcítico (19,4%), adenocarcinoma (17,7%) y el carcinoma de células grandes (6,8%). 1068

El inicio y evolución posterior de este tumor en el mundo se ha relacionado estrechamente con el hábito de consumo de tabaco. En las zonas más industrializadas (Norteamérica, centro y norte de Europa, fundamentalmente), cuya población masculina comenzó a fumar a principios del siglo XX, los casos de CB ascendieron de manera progresiva en este colectivo a partir de la década de 1930, para después estabilizarse y comenzar a descender en los primeros años de la década de 1990. El tabaquismo en las mujeres de estas zonas desarrolladas se incrementó en la década de 1940, observándose en los años 60 un aumento mantenido del CB hasta el final del siglo, aunque el problema no ha llegado a alcanzar la magnitud observada en los hombres. En España el ascenso significativo del tabaquismo fue posterior, en torno a 1950 en los hombres y 1970 en las mujeres, por lo que llevamos ya varias décadas en las cuales han crecido las tasas de incidencia y mortalidad por CB en varones, hasta llegar a superar en 1998, con 54,6 y 47,8 casos por 100.000 respectivamente, a las medias europeas, situadas entonces en 50,3 y 45,5 casos por 100.000 hombres. En este colectivo, aunque existen datos contradictorios, algunos autores sugieren una cierta estabilización de la enfermedad en los últimos tiempos. En las mujeres españolas las tasas de incidencia del CB se mantenían entre las más bajas de Europa, con cifras próximas a 4 casos por 100.000 hasta los primeros años de la década de 1990, pero a partir de entonces se está produciendo un incremento progresivo en su frecuencia. 4.2. Patogenia

Las diferencias observadas en la incidencia del CB en ambos sexos, diferentes regiones o secuencias temporales, están ligadas estrechamente con el hábito tabáquico. Ambas epidemias, tabaquismo y CB, están relacionadas epidemiológicamente, de forma causa-efecto, con una latencia de unos 20 años. Numerosos estudios, no sólo epidemiológicos, han demostrado el papel del tabaquismo activo en la génesis del CB y, en menor grado, y con cierta controversia, en relación con la inhalación pasiva del humo de combustión del tabaco7.

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El abandono del hábito tabáquico reduce el riesgo, pero nunca se iguala con el del no fumador. De hecho, dado el incremento en la expectativa de vida en el mundo occidental, una considerable proporción de los nuevos diagnósticos de CB lo son en ex-fumadores de larga duración; en algunos países, hasta el 50% de esos nuevos diagnósticos de CB lo son en ex-fumadores. En los últimos años se ha podido detectar que el daño genético en el epitelio respiratorio expuesto al tabaco inhalado puede persistir durante muchos años aunque se abandone éste hábito8. Otras exposiciones externas también se han asociado etiológicamente con el CB, como es el contacto con el asbesto, níquel o uranio. Muchos de estos factores multiplican de forma aditiva el riesgo de padecer CB si, simultáneamente, existe tabaquismo activo. A nivel de exposiciones no ocupacionales el contacto con radón doméstico y el uso de ciertos combustibles para cocinar en algunas zonas de China se han reconocido como factores de riesgo de CB. Otras situaciones clínicas consideradas como factores de riesgo para esta enfermedad son la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de fibrosis pulmonar idiopática de larga duración. No todos los fumadores desarrollan CB; sólo unos pocos expuestos al humo del tabaco enferman. Además, se ha observado una asociación familiar, existiendo un incremento del riesgo de padecer CB en no fumadores familiares de pacientes con esa enfermedad. Aún está por demostrar el gen facilitador, aunque se ha podido detectar un gen dependiente del sistema del citocromo 450, y su relación con los metabolitos de los tóxicos del tabaco. En las mujeres parece que el incremento del riesgo de padecer esta enfermedad, para similares exposiciones al tabaco que en el varón, podría estar relacionado con el mismo mecanismo detoxificador. En el sexo femenino se considera, además, que la terapia estrogénica sustitutiva puede ser otro factor de riesgo, y tener, en este sexo, un incremento en los adducts en el ADN inducidos por el tabaco. En el CB existen diferentes genes alterados que aparecen en el desarrollo de la enfermedad9. Simplificando, existen dos tipos de genes: los oncogenes, que son los que promue-

ven la neoplasia, y los genes supresores, que inhiben el crecimiento celular tumoral. Aunque hay muchos posibles genes afectados, los más involucrados son los de las familias K-ras y MYC. Desde el punto de vista carcinogenético el patrón mutacional a nivel de los genes K-ras y p-53 puede estar inducido por los denominados adducts con el ADN por metabolitos de sustancias como son los hidrocarburos9. En los genes K-ras existen unas mutaciones características del CB que están en relación con los adducts selectivos inducidos por los carcinógenos del tabaco. Esto se ha demostrado más frecuentemente en los CB de estirpe adenocarcinoma. La activación de los oncogenes de la familia MYC son más frecuentes en el CB microcítico. Dentro de los genes supresores, el más conocido es el p53 con diferentes espectros mutacionales en el CB dependiendo de la exposición a diferentes carcinógenos. La presencia de estas mutaciones es variable dependiendo de la estirpe, siendo más frecuente encontrarlas en el CB microcítico y en el escamoso, y menos en el carcinoma bronquioloalveolar. Al efectuar el estudio cromosómico de los CB puede deducirse que hay muchos oncogenes o genes supresores ahora desconocidos que influyen en la producción de esta neoplasia. Existe una gran necesidad de iniciar nuevos métodos de estudio que ayuden a mejorar nuestro conocimiento molecular en esta enfermedad, de utilidad para el posible diagnóstico precoz en fase asintomática, para el pronóstico, para la correcta clasificación tumoral y para el diseño de terapias más eficaces. 4.3. Estadificación del carcinoma broncogénico

El CB, aunque es una única entidad nosológica, es una enfermedad muy heterogénea en su comportamiento biológico. Por ello, y orientado a las decisiones, es preciso clasificar la enfermedad y evaluar las características del paciente que la padece: para clasificar la enfermedad se utilizan escalas de extensión anatómica tumoral; para evaluar al paciente, las clasificaciones fisiológicas. La resecabilidad, u operabilidad oncológica10, se contempla cuando el tumor puede ser remo1069

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vido en su totalidad por la cirugía11. La operabilidad, genéricamente, u operabilidad funcional10, se considera cuando el paciente puede tolerar una cirugía de resección pulmonar11. Según la Real Academia de la Lengua Española, estadificar es «clasificar la extensión y la gravedad de una enfermedad tumoral maligna», y estadificación, «la acción y efecto de estadificar». La primera conclusión es que, en castellano, la palabra estadificación sólo puede utilizarse para la enfermedad tumoral maligna. La segunda es que se puede considerar que esa definición tiene dos componentes: la «extensión anatómica» y la «gravedad»12. La «extensión anatómica» es sinónimo de la clasificación TNM-estadios en uso en la comunidad clínica y científica mundial para el manejo de la enfermedad tumoral desde hace varias décadas. Una libre interpretación es que el segundo componente («gravedad») es muy inespecífico y podría ser adscrito a otros factores no contenidos en la clasificación TNM y que pudiera medir gravedad neoplásica. La estadificación persigue varios objetivos, unos básicos y otros formales. El objetivo básico es la disponibilidad de una sola clasificación tumoral universal que facilite la estimación pronóstica y la decisión terapéutica de forma diferenciada para cada grado en la escala tumoral. Además, su utilidad es manifiesta en el intercambio de información científica entre centros investigadores así como entre clínicos, y para la adecuada estratificación de la población en ensayos clínicos o para control de la calidad asistencial. Desde el punto de vista formal el objetivo de la estadificación es conseguir unas normas de clasificación aceptadas, claras, sencillas, didácticas y fáciles de aprender y reproducir. No siempre es posible conciliar tantos objetivos o pretensiones. La International Union Against Cancer (UICC)13 y la American Joint Committee on Cancer (AJCC)14 son las principales organizaciones responsables de la generación, a nivel mundial, de las normas y de las escalas de estadificación de los tumores malignos. 4.3.1. Sistema Internacional de Estadificación para el CB (1997)

Desde la clasificación de 1986 las clasificaciones de CB se han unificado a nivel mundial 1070

con el acuerdo, a partir de ese año, entre UICC y AJCC. En 1997 se mantuvo ese criterio uniforme publicándose una única estadificación TNM-estadios para el CB a la que se adhirió la American Thoracic Society (ATS), la European Respiratory Society (ERS)15, y la Sociedad Española de Neumogía y Cirugía Torácica (SEPAR)16. Esta clasificación se sustenta, fundamentalmente, en las series americana17 y japonesa18, habiendo sido validada recientemente a nivel mundial en sus aspectos más generales19. En la Tabla II se detalla la clasificación TNM de 1997 con unas escalas progresivas en la extensión anatómica del tumor primario (T), de las adenopatías regionales (N) y de las metástasis a distancia (M), y en la Tabla III se enumera la clasificación en estadios al agrupar por criterios pronósticos y terapéuticos las diferentes combinaciones TNM posibles. Al intentar una clasificación sencilla algunas posibles afectaciones del CB no están adecuadamente definidas o representadas en la clasificación expuesta; son útiles algunas de las aclaraciones que figuran a continuación16. Los grandes vasos referidos en T4 son: aorta, vena cava superior, vena cava inferior, tronco de la arteria pulmonar, segmentos intrapericárdicos del tronco de la arteria pulmonar derecha o izquierda, segmentos intrapericárdicos de las venas pulmonares superiores o inferiores, derechas o izquierdas.

4.3.1.1.

El infrecuente tumor superficial de cualquier tamaño con el componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1.

4.3.1.2.

La mayoría de los derrames pleurales asociados con el cáncer de pulmón se deben al tumor; sin embargo, hay algunos pacientes en los que múltiples estudios citopatológicos del líquido pleural son negativos para tumor, el líquido no es hemático y no es un exudado; cuando estos elementos y el juicio clínico indican que el derrame no se relaciona con el tumor, se debería excluir el derrame como elemento de clasificación, y el paciente debería ser considerado como T1, T2 o T3. Los pa-

4.3.1.3.

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TABLA II Estadificación del carcinoma broncogénico. Clasificación TNM 1997 (AJCC-UICC-SEPAR)

Categoría T (Tumor primario) TX: No se puede valorar el tumor primario o hay tumor demostrado por la presencia de células malignas en el esputo o lavados bronquiales, pero no visualizado por técnicas de imagen o broncoscopia. T0: No hay evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ. T1: Tumor de 3 cm o menos en su diámetro mayor, rodeado de pulmón o pleura visceral, y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar (p. ej., no en el bronquio principal). T2: Tumor con cualquiera de los siguientes datos en relación con el tamaño o la extensión: – Más de 3 cm en su diámetro mayor. – Afecta el bronquio principal a 2 cm o más de la carina principal. – Invade la pleura visceral. – Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar pero no afecta a un pulmón entero. T3: Tumor de cualquier tamaño que directamente invade cualquiera de los siguientes elementos: pared torácica (incluye tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica o pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina principal, pero sin afectación de la misma; o atelectasia o neumonitis obstructiva asociada del pulmón entero. T4: Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes elementos: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; nódulo/s tumoral separado del original en el mismo lóbulo; tumor con derrame pleural maligno. Categoría N (Ganglios linfáticos regionales) NX: No se pueden valorar los ganglios regionales. N0: Sin metástasis ganglionares regionales. N1: Metástasis en los ganglios hiliares homolaterales. N2: Metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales. N3: Metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicos o supraclaviculares (ipsi o contralaterales). Categoría M (Metástasis a distancia) MX: No se puede valorar la presencia de metástasis a distancia. M0: No se demuestran metástasis a distancia. M1: Metástasis a distancia que incluye nódulo/s tumoral en otro lóbulo diferente ipsilateral o contralateral.

cientes con un derrame pleural maligno, es decir, con citología positiva para cáncer o clínicamente relacionado con la neoplasia subyacente, se codifican como T4. La penetración del tumor en la serosa pleural visceral debe ser confirmada por examen histológico con biopsias, por resecciones o por el examen citológico de especímenes obtenidos por cepillado de la serosa que cubre el tumor. Los focos tumorales pleurales que no están en continuidad con el tumor primario deben ser considerados como T4.

El derrame pericárdico se clasifica de la misma manera que el derrame pleural; la afectación directa del pericardio parietal se clasifica como T3 y la del pericardio visceral como T4.

4.3.1.4.

Una lesión discontinua por fuera de la pleura parietal en la pared torácica o en el diafragma debe ser considerada como M1. Los tumores periféricos que invaden directamente la pared torácica y las costillas se clasifican como T3.

4.3.1.5.

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TABLA III Estadificación del carcinoma broncogénico. Clasificación de estadios

Oculto Estadio 0 Estadio IA Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IV

Tx N0 M0 Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 / T3 N0 M0 T1-3 N2 M0 / T3 N1 M0 T4 N0-3 M0 / T1-3 N3 M0 T1-4 N0-3 M1

La parálisis de cuerda vocal resultante de la afectación de la rama recurrencial del nervio vago, la obstrucción de la vena cava superior o la compresión de la traquea o el esófago se pueden relacionar con la extensión directa del tumor primario (T) o con la afectación ganglionar (N). Si el tumor primario es periférico y claramente no está relacionado con la parálisis de la cuerda vocal, obstrucción de la vena cava superior o compresión de la tráquea y el esófago, entonces es adecuada la clasificación ganglionar según las reglas establecidas de la lateralidad en relación con el tumor original. La invasión del nervio frénico que invariablemente indica extensión directa del tumor primario, se clasifica como T3.

4.3.1.6.

El nombre de tumor de «Pancoast» se refiere a un cortejo sintomático o a un síndrome causado por un tumor que asienta en el denominado sulcus superior del pulmón, y que afecta a los troncos nerviosos y simpáticos, incluyendo el ganglio estrellado. La extensión de la enfermedad varía en estos tumores y deben clasificarse según las reglas establecidas. Si se evidencia invasión del cuerpo vertebral o extensión hacia el interior de los orificios neurales, el tumor de Pancoast debería clasificarse como T4 y en el resto como T3.

4.3.1.7.

La clasificación del hallazgo de células tumorales aisladas en adenopatías o en órganos a distancia con histología convencional

4.3.1.8.

1072

negativa depende del método de diagnóstico, pues si se obtiene por sistemas morfológicos, como la inmunohistoquímica, tiene diferente simbología que si se observa por métodos no morfológicos como la citometría de flujo o el análisis de ADN. El lavado pleural con citología positiva para tumor se clasifica como M1. 4.3.2. Clasificación ganglionar regional

En la clasificación TNM básica la afectación ganglionar local (N) se estadifica en cuatro clases: N0, N1, N2, N3 (Tabla II). A su vez, las adenopatías en el mediastino se distribuyen en diferentes áreas o regiones que, durante años, se ha intentado sistematizar. En 1997 se efectuó una propuesta de definición de las diferentes áreas adenopáticas20 a la que se adhirió la AJCC14, la UICC13, la ATS y la ERS15, y la SEPAR16. Sin embargo, la Sociedad Japonesa de Cáncer de Pulmón sigue manteniendo su propuesta original con variaciones con respecto a la más ampliamente aceptada. En la Tabla IV se señala la clasificación de las áreas adenopáticas en el mediastino con mayor acuerdo a nivel mundial. Recientemente se ha publicado una revisión de esta problemática en donde se comparan, en una única tabla sintética, ambas clasificaciones21. Las mayores diferencias radican en las regiones 2 y 4. 4.3.3. Etapas clasificatorias

Cuando la estadificación se efectúa en pacientes con CB antes de la toracotomía, la clasificación obtenida por cualquier medio se denomina estadificación clínica (TNMc). Hay que subrayar que para esta clasificación se pueden utilizar métodos clínicos endoscópicos, radiológicos o quirúrgicos, como la extirpación de una adenopatía, la toracoscopia o la mediastinoscopia. La estadificación patológica (TNMp) se define como la obtenida con los métodos clínicos previamente expresados junto con los hallazgos operatorios en la toracotomía y el correcto examen patológico del material resecado. Otros momentos clasificatorios se refieren a la estadificación si hay CB múltiples (TNMm), recidiva tumoral (TNMr), a la realizada tras tratamiento de inducción (TNMy) o a la estadificación autópsica (TNMa).

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4.3.5. Otros componentes clasificatorios

La UICC estableció unos grados de certeza clasificatoria para la estadificación tumoral13, que se detallan en la Tabla V. La denominada «certeza» puede considerarse como aquella que tenga la «máxima certeza clínica posible y admisible» dependiente del sentido clínico de su repercusión y del tipo de criterio a evaluar. Desde el grado C1 al C3 figuran métodos de estadificación adscritos clásicamente a la fase clínica de la clasificación (TNMc), oscilando entre un método clínico, como la exploración física (C1) y uno citohistológico, como una biopsia (C3). La C4 es equivalente a la clasificación patológica (TNMp) y la C5 a la autópsica (TNMa). En la fase pre-toracotomía se exige la máxima seguridad para decretar la irresecabilidad: un síndrome de vena cava superior claramente establecido (evidencia C1) es habitualmente suficiente para efectuar una clasificación T4 o N2-N3; por el contrario, una TC con una imagen de adenopatía mediastínica de 1,5 cm (evidencia C2) no permite calificar el caso como N2 de certeza; en esta última circunstancia el sentido clínico de las repercusiones de la decisión exige un nivel de certeza superior, una evidencia citohistológica (C3) obtenida por punción transtraqueobronquial, transesofágica, mediastinoscopia o mediastinotomía. En la fase patológica, el sentido clínico cambia de dirección; aquí lo que importa es la certeza clasificatoria de la ausencia de afectación ganglionar, como la situación de más difícil clasificación. La afectación Mp se asume con la clasificación clínica, dado que la toracotomía difícilmente la puede mejorar y la afectación Tp se considera suficientemente evaluada con el análisis patológico de la pieza quirúrgica. Sin embargo, la clasificación N0p tiene mayores probabilidades de mala clasificación si no se efectúa una correcta disección ganglionar sistemática; puede clasificarse como N0p a casos con N1-N2p «ocultos». Por ello, el Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S) ha propuesto unas normas para la nomenclatura de la estadificación ganglionar mediastínica en toracotomía para esta enfermedad22.

La afectación venosa, linfática, el grado de diferenciación histológica y la clasificación de tumor residual tras cirugía son otras clasificaciones complementarias en el CB. La más utilizada es la última, que se asocia fuertemente con las definiciones más usuales de cirugía completa o incompleta: la escala de clasificación de tumor residual es R0, equivalente a cirugía completa, sin objetivación de tumor residual macro o microscópicamente; R1 cuando existe tumor microscópico no resecado y R2 cuando es macroscópico; estas dos últimas calificaciones equivalen a resección incompleta. 4.4. Métodos diagnósticos para la estadificación

Algunos métodos, como la clínica o la tomografía por emisión de positrones (PET), se consideran como sistemas globales de estudio, válidos para el análisis del tumor original (T), de las adenopatías (N) y de las metástasis (M); otros, son más específicos. Del excelente arsenal de métodos diagnósticos disponibles para la estadificación del CB se han seleccionado los más conocidos, utilizados y vigentes para cada una de las afectaciones, la intratorácica (T-N) y la extratorácica metastásica. 4.4.1. Métodos para la estadificación intratorácica

Tumor. Para la evaluación de los componentes de estadificación relacionados con el tumor original (T), tanto la anamnesis como la exploración física pueden aportar un gran volumen de información, útil para la clasificación tumoral11,12. La radiografía simple del tórax y la broncoscopia son procedimientos elementales y básicos para el diagnóstico de esta enfermedad, pero también pueden suministrar datos de estadificación como puede ser, en broncoscopia, la afectación recurrencial o la afectación traqueobronquial. Desde la aparición de la TC se la considera como una excelente técnica para la estadificación del tumor original (T), aunque es más válida para afirmar la resecabilidad que para lo contrario16. La TC informa sobre la mayoría de los componentes de la estadificación, empe4.4.1.1.

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Neoplasias

TABLA IV Áreas adenopáticas del mediastino y del pulmón

Estación ganglionar N2

Límites anatómicos Las adenopatías N2 se sitúan por dentro de la pleura mediastínica.

1. Adenopatías mediastínicas más altas

Adenopatías situadas sobre una línea horizontal en el borde superior de la vena braquiocefálica (vena innominada izquierda), donde asciende hacia la izquierda, cruzando delante de la tráquea en su línea media.

2. Adenopatías paratraqueales superiores

Adenopatías situadas sobre una línea horizontal tangencial al margen superior del cayado aórtico y bajo el límite inferior de las adenopatías 1.

3. Adenopatías paratraqueales superiores

Las adenopatías prevasculares y retrotraqueales pueden ser designadas 3A y 3P: las adenopatías de la línea media son consideradas ipsilaterales.

4. Adenopatías paratraqueales inferiores

Las adenopatías paratraqueales derechas se sitúan en el lado homónimo de la línea media de la tráquea entre una línea horizontal tangencial al borde superior del cayado aórtico y una línea trazada que cruza el bronquio principal derecho en el borde superior del bronquio del lóbulo superior derecho y por dentro de la pleura mediastínica; las adenopatías paratraqueales izquierdas se sitúan en el lado homónimo de la línea media de la tráquea entre una línea horizontal tangencial al borde superior del cayado aórtico y que cruza al bronquio principal izquierdo a la altura del borde superior del bronquio del lóbulo superior izquierdo, mediales al ligamento arterioso y por dentro de la pleura mediastínica. Los investigadores pueden querer designar las adenopatías paratraqueales inferiores como subgrupos 4s (superior) y 4i (inferior) para propósitos de estudio; las adenopatías 4s se sitúan por encima de una línea horizontal que cruza la tráquea tangencial al borde superior de la vena ácigos; las adenopatías 4i se sitúan entre el límite inferior de las 4s y el límite inferior de las adenopatías 4.

5. Adenopatías subaórticas (ventana aortopulmonar)

Las adenopatías subaórticas son laterales al ligamento arterioso, a la aorta o a la arteria pulmonar izquierda, y proximales a la primera rama de la arteria pulmonar izquierda y por dentro de la pleura mediastínica.

6. Adenopatías paraaórticas (aorta ascendente frénica)

Adenopatías situadas anteriores y laterales de la aorta ascendente y el cayado de la aorta o de la arteria innominada, bajo una línea o tangencial al borde superior del cayado aórtico.

7. Adenopatías subcarinales Adenopatías situadas caudalmente a la carina traqueal, pero no asociadas a los bronquios o las arterias lobares inferiores dentro del pulmón. 8. Adenopatías paraesofágicas (por debajo de la carina)

Adenopatías adyacentes a la pared del esófago a ambos lados de la línea media, excluyendo las adenopatías subcarinales.

9. Adenopatías del ligamento pulmonar

Adenopatías en contacto con el ligamento pulmonar, incluyendo aquellas situadas en la pared posterior y bajo la vena pulmonar inferior. (Continúa)

1074

Neoplasias

TABLA IV Áreas adenopáticas del mediastino y del pulmón (continuación)

Estación ganglionar N1

Límites anatómicos Adenopatías situadas distalmente a la reflexión pleural mediastínica y por dentro de la pleura visceral.

10. Adenopatías hiliares

Las adenopatías lobares proximales, distales a la reflexión pleural mediastínica y las situadas adyacentes al bronquio intermediario en la derecha; radiográficamente, la sombra hiliar puede estar formada por el engrosamiento tanto de las adenopatías hiliares como interlobares.

11. Adenopatías interlobares Adenopatías situadas entre los bronquios lobares. 12. Adenopatías lobares

Adenopatías adyacentes a los bronquios lobares distales.

13. Adenopatías segmentarias Adenopatías adyacentes a los bronquios segmentarios. 14. Adenopatías subsegmentarias

Adenopatías adyacentes a los bronquios segmentarios.

TABLA V Grados de certeza clasificatoria (C)

C1: Evidencia por métodos diagnósticos estándar como exploración física, radiológica estándar o endoscópica. C2: Evidencia obtenida por métodos diagnósticos especiales como radiología en proyecciones especiales, tomografía, TC, ecografía, angiografía, resonancia magnética, biopsia y citología endoscópica. C3: Evidencia por exploración quirúrgica incluyendo biopsia y citología. C4: Evidencia por cirugía definitiva y examen de la pieza resecada. C5: Evidencia por autopsia.

zando por el tamaño tumoral (Fig. 1). La diferenciación entre T1, T2, T3 y T4 encuentra en la TC un buen instrumento de estadificación, aunque no exento de limitaciones11,12,23,24. Las nuevas técnicas de TC helicoidal o de TC con multicorte25 pueden ayudar a mejorar su utilidad en la estadificación.

Otras técnicas como la resonancia nuclear magnética pueden ser de utilidad para el tumor del sulcus superior, para algunas afecciones vasculares o para el tumor medial paravertebral11,12. La tomografía de positrones (PET) integrada con la TC puede ser de utilidad para incrementar la evidencia de la invasión de estructuras vecinas, como la pared torácica, la arteria pulmonar o la aurícula, entre otras. La pleuroscopia12 puede tener también un papel en la estadificación del tumor original: derrame pleural maligno, invasión pleural, infiltración transcisural, otros nódulos periféricos. Adenopatías mediastínicas. La afectación ganglionar local (N) tiene una gran importancia en la estadificación del CB, pero es preciso diferenciar sospecha de evidencia; la sospecha de afectación ganglionar por TC o por PET obliga a la confirmación citohistológica por punción transtraqueobronquial, transesofágica con control ecográfico25, por videotoracoscopia o por mediastinoscopiamediastinotomía12,26,27, en la fase clínica. Ocasionalmente sólo se puede evidenciar en la fase quirúrgico-patológica (Fig. 2). La clínica, la radiología y la broncoscopia pueden, ocasionalmente, hacer sospechar la presencia de enfermedad adenopática regio-

4.4.1.2.

1075

Neoplasias

Figura 1. Carcinoma broncogénico epidermoide en lóbulo superior derecho en paciente de 74 años. Masa cavitada de 4,5 cm. T2 N0 M0c. Lobectomía. T2 N0 M0p. Resección completa. Vivo a los 83 meses.

nal. La palpación de una adenopatía supraclavicular puede, tras su diagnóstico citohistológico, determinar la clasificación (N3c), y por tanto un estadio mínimo de IIIBc, sin más exploraciones. La observación, en broncosco-

pia, de una carina traqueal ampliada también puede hacer sospechar la presencia de adenopatías subcarínicas (N2), y tras su punción transbronquial, entre otros métodos diagnósticos, certificar con certeza el estadio clínico.

PROYECCIONES Anterior

Lat. izquierda

Posterior

Lat. derecha

Figura 2. Carcinoma broncogénico de células grandes en lóbulo inferior izquierdo en paciente de 41 años. En la TAC, T1 N1 M1c por metástasis única en el sistema nervioso central. En PET, nódulo captante en lóbulo inferior izquierdo (T1), imagen hiliar izquierda con mayor captación que el nódulo (N1), probable captación en área 10 (N1-N2) y paraesofágica inferior izquierda (N2). Captaciones cerebrales, cardiacas, abdominales fisiológicas. En mediastinoscopia y mediastinotomía, N0c. En toracotomía, N1 y N2 paraesofágicas. 1076

Neoplasias

Figura 3. Carcinoma broncogénico epidermoide en lóbulo superior izquierdo en paciente de 64 años. Atelectasia lobar. En TC, adenopatía preaórtica izquierda. Mediastinoscopia y mediastinotomía paraesternal izquierda negativas. T2 N0 M0c. Neumonectomía. Tras cirugía, T2 N1 M0p. Resección completa. Supervivencia de 81 meses.

La TC de tórax ha sido ampliamente utilizada para la estadificación ganglionar12,16,23, aunque la presencia radiológica en TC de adenopatías mediastínicas no es sinónimo de afectación ganglionar tumoral (Fig. 3). El nivel de falsos negativos de la TC está alrededor del 18% y el de falsos positivos en el 47%11,24. Como método de imagen más reciente está la PET. Numerosos análisis y metanálisis han sido comunicados informando de la mejora en los índices de sensibilidad y de especificidad para la estadificación N en relación con la TC25,26, aunque manteniendo un elevado nivel de falsos positivos.

aunque puede ser conveniente indicar algunas exploraciones en presencia de ciertas condiciones: la estirpe adenocarcinoma o carcinoma de células grandes, un estadio avanzado (IIIA) o la presencia de anomalías analíticas (anemia, hipercalcemia) no explicadas, o la observación de un síndrome constitucional11,23,29. Últimamente se ha considerado una utilización indiscriminada de todos los procedimientos diagnósticos30, aunque también es criticable11. Una sencilla y simplificada forma de estadificar el CB no microcítico, orientada al tratamiento, se expresa gráficamente en la figura 6.

4.4.2. Métodos para la estadificación extratorácica

4.5. Estadificación del carcinoma broncogénico microcítico

Para la detección de metástasis a distancia la historia clínica es el método imprescindible para una utilización racional de nuestro actual bagaje de pruebas diagnósticas11. La norma más simple es que cualquier signo o síntoma de afectación indicativa de órgano debe investigarse lo más específicamente posible, como un dolor óseo reciente y progresivo (Fig. 4), una clínica neurológica (Fig. 5), una hepatomegalia palpable o con alteraciones ocupacionales, etc. En ausencia de clínica específica de órgano hay evidencias en contra de efectuar, en general, una búsqueda indiscriminada de metástasis28,

La necesaria orientación terapéutica quirúrgica que tiene la estadificación clínica del CB no microcítico no es totalmente aplicable a la del CB microcítico. En esta última situación es muy infrecuente la necesidad de estadificar con un objetivo quirúrgico; si fuera así las exigencias en esta situación son totales: todas las exploraciones son necesarias, incluyendo resonancia nuclear magnética craneal y PET corporal, aun en ausencia de signos y síntomas organoespecíficos o no específicos11. La mayoría de los casos de CB microcítico no son quirúrgicos y la calificación de en1077

Neoplasias

Figura 4. Mismo paciente que en figura 2 con múltiples captaciones óseas en gammagrafía ósea a los 80 días de haberse efectuado la PET previa. Dolor vertebral severo.

fermedad se efectúa dicotómicamente como enfermedad limitada al tórax o extendida fuera del mismo. Esta clasificación tan simple es habitualmente suficiente para la estimación pronóstica y para el tratamiento. El derrame pleural tumoral en CB microcítico es «enfermedad localizada» a nivel pronóstico pero

debe ser tratada como «enfermedad extendida», sólo con quimioterapia. 4.6. Estadificación multidimensional

Actualmente, la estadificación del CB se basa en la clasificación TNM-estadio de ex-

Figura 5. Carcinoma broncogénico de células grandes en lóbulo inferior izquierdo con metástasis única en el sistema nervioso central, región talámica, en resonancia magnética en mujer de 51 años con clínica neurológica. 1078

Neoplasias

Carcinoma broncogénico no microcítico. Paciente operable funcionalmente

Historia clínica Exploración física Radiología simple de tórax Broncoscopia

Irresecable

Resecable

Evaluación del tumor y de la clínica del paciente

T3-4 o tumor medial o paravertebral

Clínica específica de órgano

Estadificación ganglionar mediastínica*

Clínica no específica de órgano o IIIAc

Irresecable

Adenocarcinoma o de células grandes

TORACOTOMÍA

Figura 6. Algoritmo de carcinoma broncogénico. Se ofrece una explicación más detallada en el texto. *Por punción aspiración con aguja fina, mediastinoscopia, mediastinotomía, con o sin selección previa con TC o PET.

tensión anatómica. Es posible que en el futuro otros parámetros puedan ayudarnos a disponer de una clasificación más precisa y predictiva, recogiendo otro tipo de variables con reconocido o probable valor pronóstico como parámetros clínicos, analíticos o de biología molecular. BIBLIOGRAFÍA 1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. Springer. Third edition. Berlin. 1999. 2. Álvarez Fernández E. Clasificación anatomopatológica del cáncer de pulmón. En: Ángel López Encuentra, Nicolás Llobregat Poyán, Editores. Cáncer de Pulmón. Doyma SL. Barcelona. 2002. págs. 19-32. 3. Skuladottir H, Olsen JH. Epidemiology of lung cancer. Eur Respir Mon 2001; 17:1-12.

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Neoplasias

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1080

22.

23.

24.

25.

26.

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28.

29.

30.

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Sección X 61.2

Neoplasias Biología molecular en el carcinoma broncogénico Luis Paz-Ares

1. ALTERACIONES MOLECULARES Y PATOGENIA

Los eventos específicos que conducen a la transformación maligna de las células broncoepiteliales son desconocidos. Los datos epidemiológicos indican que la exposición ambiental a carcinógenos, como los encontrados en el humo del tabaco o en las fibras de asbesto, inducen o facilitan la transformación (componente extrínseco). La contribución de los carcinógenos extrínsecos viene modulada por las variaciones genéticas (componente intrínseco) que afectan a aspectos del metabolismo de los carcinógenos como la conversión de procarcinógenos a carcinógenos y su inactivación. Los estudios epidemiológicos sugieren la existencia de una predisposición familiar al carcinoma broncogénico (CB), independiente de la exposición al tabaco, y probablemente ligada a un gen autosómico recesivo cuya pérdida de función confiere un alto riesgo relativo al individuo portador (similar a la contribución de BRCA1 al cáncer de mama)1. La identificación de tal gen, o genes, no ha sido posible hasta el momento, probablemente por el peso relativo de los factores ambientales en comparación con el riesgo familiar.

La búsqueda de alteraciones somáticas ha sido más fructífera en esta patología2. Para el análisis de las alteraciones genético-moleculares se han utilizado líneas celulares tumorales, cultivos en fresco, muestras tumorales en fresco y previamente fijadas. Un elevado número de segmentos y loci cromosómicos parecen estar implicados en la patogénesis del CB, tal y como se resume en la Tabla I. En ella se relacionan éstas con el gen putativo de importancia y su función, y con la frecuencia de las alteraciones genómicas. Los estudios de mutaciones génicas, hipermetilación en zonas promotoras y pérdida alélica en focos de células normales, hiperplasia, metaplasia, displasia, carcinoma in situ (cis) o carcinoma invasivo sugieren que la pérdida de un alelo en el cromosoma 3p es el evento más temprano en la tumorogénesis. Seguidamente pudieran suceder la pérdida alélica o hipermetilación de 9p y posteriormente en 8p3. La pérdida de heterocigosidad en el locus del gen p53 (17q13.1) es relativamente rara y ocurre predominantemente en el estadio de displasia o cis4. Se han observado, sin embargo, mutaciones puntuales de p53 en el epitelio morfológicamente normal adyacente al CB5. En contraste, sólo se han identificado mutaciones de K-ras en cis. 1081

Neoplasias

TABLA I Genes y locus cromosómicos frecuentemente alterados en el cáncer de pulmón

Cromosoma

Locus

Gen putativo

Función del gen y frecuencia de la alteración

2q33 3p12.3

PYNH24 D3S1274

? DUTTI

3p14.2

D3S1300

FHIT

3p21.3

D3S1235

UBEIL

3p22-24 3p26.3

D3S1537 D3S1307

? VHL

4p15.1-15.3

D4S1546

?

4q25-26

D4S194

?

4q33-34

D4S408

?

5q21

APC

APC

6p21 6q26-27

D6S105 D6S264

? M6PIIGF2R

8p21-22

D8S136

TRAIL-R2

9p21

D9S1758

p16INK4

10q25.3-26.1

D10S587

DMBTI

11p13 11p15.5

CAT D11S4932

? RRMI

11p15.5 11q22.2

HRAS D11S1647

? PPP2RIB

11q23.1

D11S1792

ATM

13q14.3

D13S133

Rb

35% LOH en CPNM, 30% en CMP Proteína relacionada con NCAM, involucrada en el reconocimiento célula-célula; no mutaciones conocidas en el CB; 50% LOH en CPNM; 98% LOH en el CMP Pudiera estar involucrada en la hidrólisis de polifosfatos dinucleósidos; 75% de CPNM no expresan la proteína FHIT; 50% de LOH en CPNM; 98% LOH en CMP Enzima homóloga de la activadora de ubiquitina; muy bajo nivel de expresión en el CB; 50% LOH en CPNM; 98% LOH en CMP 50% LOH en CPNM; 98% LOH en CMP Regula la transcripción genética por interacción con factores de elongación; no inactivada en el CB; 50% LOH en CPNM; 98% LOH en CMP 50% LOH en CMP y mesotelioma; 20% en CPNM 60% LOH en CMP y mesotelioma; 30% en CPNM 80% LOH en CMP y mesotelioma; 35% en CPNM Adhesión celular; 30% LOH en CPNM; no mutaciones en CB 45% LOH en CMP Receptor involucrado en activación de TGF-_ y degradación de IGF-2; no mutaciones conocidas en CB; 45% LOH en CMP Receptor del ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF; mutado en 10% de CB; 40% LOH en CPNM Inhibidor de CDK; inactivado en 70% de CPNM, <10% en CMP Función desconocida; expresión baja o nula en 45% CPNM 16-38% LOH en CB Subunidad reguladora de la RR; no mutaciones conocidas en CB; > 85% LOH en CMP; > 60% LOH en CPNM 35% LOH en CB Subunidad reguladora de serin/treonin fosfatasa 2A; mutaciones en 15% CB; 70% LOH en líneas celulares Protein-quinasa involucrada en la regulación del checkpoint del daño de DNA en fase S; no mutaciones conocidas en CB; 70% LOH en líneas celulares Regula factores de transcripción; inactivado en > 90% de CMP; raramente en CPNM (Continúa)

1082

Neoplasias

TABLA I Genes y locus cromosómicos frecuentemente alterados en el cáncer de pulmón (continuación)

Cromosoma

Locus

Gen putativo

Función del gen y frecuencia de la alteración

17p13.1

D17S786

p53

Factor de transcripción multifuncional; mutado en el 75% de CMP y 35-50% de CPNM Segregación cromosómica, locomoción, etc.; mutado en 33% de CPNM Factor de transcripción; amplificado en 7% de CPNM Factor de transcripción; amplificado en 2% de CPNM Factor de transcripción; amplificado en <1% de CPNM Proteína G; mutada en 25-30% de Adenoca; 85% de mutaciones en codón 12 Inhibe apoptosis; expresada en el 35% de CPNM Receptor p170 EGF con actvidad TK; expresión alta en 65% de CPNM Proteína transmembrana TK relacionada con EGF, p185neu; expresión alta en 15% de CPNM

6p21

_-tubulín

8q24

c-myc

1p32

L-myc

2q23-24

N-myc

12p11-12

Kras

18q21 7p11

Bcl2 c-erbB1

17q21

c-erbB2

2. IMPLICACIONES EN EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico temprano en los pacientes afectos de CB podría incrementar el número de casos potencialmente resecables, optimizando los resultados terapéuticos. Varios estudios controlados han demostrado que la citología convencional del esputo no es más efectiva que la radiografía de tórax anual en la detección del CB. Los programas de cribado con radiografías periódicas tampoco han demostrado un descenso de mortalidad por CB, por lo que la rentabilidad de este procedimiento sigue siendo controvertida. Durante la última década se han investigado una serie de procedimientos con el ánimo de mejorar los resultados del cribado convencional mediante la detección de marcadores moleculares en esputo, lavado bronquioalveolar y sangre. La mayoría de estos métodos están basados en ensayos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que pueden detectar unas pocas células neoplásicas clonales con mutaciones específicas del ADN, alteraciones de los microsatélites o islotes de hipermetila-

ción de citosina fosfoguanina (CPG) en el contexto de un exceso de células6. Diversos estudios han demostrado la presencia de mutaciones tumorales específicas de K-ras y p53 en el esputo de pacientes con CPNM. Las mutaciones de K-ras se han detectado en muestras de esputo previo al diagnóstico de CB, subrayando el potencial de estos marcadores para el diagnóstico temprano7. Sin embargo, las mutaciones de p53 y K-ras sólo están presentes en el 40-60% y 30-50% de los casos de CB respectivamente, limitando su utilidad como test de cribado único en esta enfermedad. Por ello, y dado que la mayoría de los marcadores moleculares sólo están presentes en una fracción de pacientes con CB, el cribado de múltiples marcadores podría aumentar la probabilidad de que al menos una alteración genética esté presente en el tumor primario, y por tanto aumentar el potencial de que tales alteraciones sean detectadas en muestras de fluidos de un paciente dado. Ahrendt et al. han evaluado la capacidad de cuatro ensayos basados en la PCR en la detección de cuatro alteraciones moleculares frecuentes en CPNM en el líquido de lavado 1083

Neoplasias

bronquioalveolar (BAL) de 50 pacientes con tumores resecables (estadios I-IIIA)8. Un total de 28 de los 50 tumores presentaron una mutación de p53, la cual fue detectada en el BAL del 39% de los pacientes. Ocho de 19 adenocarcinomas contenían una mutación de K-ras, y ésta fue detectada en el 50% de los casos en el BAL. En 19 de los 50 tumores se observó hipermetilación en el promotor de p16, y utilizando un ensayo específico para metilación por PCR se detectó metilación de los alelos de p16 en el 73% de los casos en el BAL. Se detectó asimismo inestabilidad de microsatélites en al menos uno de un panel de 15 marcadores en 23 de los 50 tumores estudiados. Sin embargo, sólo se identificaron idénticas alteraciones en el BAL en el 14% de estos pacientes. Cuando se combinaron las cuatro técnicas, 43 de los pacientes (86%) presentaban al menos una alteración genética en el tumor primario, y ésta fue detectable en una muestra de BAL en 23 de estos 43 casos (53%). Diversos factores parecen influenciar la capacidad de detección de alteraciones moleculares en el BAL8. Así, se detectan más frecuentemente mutaciones tumorales específicas de p53 en pacientes con tumores centrales que periféricos (100% vs 29%). Estas alteraciones son también más frecuentemente detectadas en tumores de mayor tamaño que en tumores en estadios iniciales (p. ej., estadio IA: 9%). En contraste con la citología convencional que detecta con mayor sensibilidad tumores epidermoides que adenocarcinoma, los ensayos moleculares detectan ambos tipos de células tumorales con similar frecuencia. Más recientemente Palmisano et al. han desarrollado un método de PCR más sensible para la detección de metilación aberrante9. Utilizando este ensayo se detectó metilación aberrante de p16 en muestras de esputo en el 100% con metilación de p16 en el primario. Asimismo, se observó metilación de MGMT en 4 de 6 pacientes (67%) con metilación aberrante en el tumor primario. Los ensayos de metilación se mostraron más sensibles que la citología de esputo en la detección de células tumorales (100% vs 40%), y se anticiparon de 5 a 35 meses a la detección clínica de tumores escamosos. Sin embargo, la metilación aberran1084

te se observa con frecuencia en fumadores no afectos de cáncer. Hasta el momento se ha observado hipermetilación del promotor de genes tumorales específicos en más de 25 genes en un número significativo de casos de cáncer de pulmón, lo que sugiere un enorme potencial para los ensayos de hipermetilación en el cribado del CB10. El análisis de ADN mitocondrial muestra ventajas para el cribado sobre métodos basados en el ADN nuclear para la detección del cáncer. Cada célula contiene entre 100 y 1.000 genomas mitocondriales, y las células tumorales tiene un exceso de mitocondrias en su citoplasma. El resultado final es una ampliación considerable (20-200) del ADN mitocondrial tumoral mutado. Fliss et al. identificaron mutaciones en el ADN mitocondrial en el 43% de los CPNM, y el 80% (8 de 10 pacientes) eran detectables en muestras de BAL11. La reciente identificación de una región de frecuentes mutaciones (D310) en el ADN mitocondrial podría simplificar la estrategia para detectar mutaciones a este nivel en muestras clínicas. La concentración de ADN en plasma de pacientes con cáncer es significativamente más alta que en aquellos no afectos de enfermedades neoplásicas (318 ng/ml vs 18 ng/ml respectivamente)12. Por ello, la sangre representa una fuente potencial para el diagnóstico molecular no invasivo del cáncer. Las concentraciones de ADN plasmático están elevadas en pacientes con tumores resecables, retornan a la normalidad después de cirugía curativa, y se elevan en caso de desarrollarse recidivas. Métodos específicos de detección de metilación por PCR también han sido utilizados para identificar alteraciones epigenéticas específicas en el suero de pacientes con CB. Esteller et al. detectaron metilación aberrante en 15 de 22 CPNM en al menos uno de los siguientes cuatro genes: 41% en p16, 23% en DAP-K, 9% en GSTP1 y 27% en MGMT. En contraste, ninguno de los 22 tejidos pulmonares normales correspondientes a esos pacientes mostraron metilación aberrante en ninguno de esos cuatro genes13. Más importante, se identificó metilación aberrante en el suero de 11 de esos 15 pacientes (73%) con metilación aberrante en los tumores primarios. En contraste, uno de los pacien-

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tes sin hipermetilación en el primario mostró metilación en el suero correspondiente. Recientemente se ha demostrado hipermetilación aberrante del promotor del gen APC en 95 de 99 casos (96%) de CB, lo que proporciona una excelente diana para métodos de screening basados en muestras séricas14. Usadel et al. la detectaron en 42 de 89 (47%) sueros de pacientes con cáncer de pulmón y en ninguno de 50 controles14. Con el aumento en las listas de genes metilados en cáncer así como la optimización de los ensayos de alto rendimiento, la detección de metilación génica en muestras clínicas como esputo, BAL y suero debe ser estudiada en profundidad en estudios clínicos del tamaño adecuado. Otro grupo de estudios ha utilizado el perfil de expresión génica como medio para identificar genes y proteínas específicos del tejido pulmonar que están marcadamente sobre-expresados en el CPNM. Éstos tienen el potencial de utilización clínica como biomarcadores para el diagnóstico, cribado, respuesta al tratamiento y detección de metástasis en el seguimiento. Entre los genes y proteínas específicos del pulmón y sobreexpresados en el cáncer no microcítico y no en otros tipos tumorales, cabe destacar lo descrito por Iwao et al.15. Ellos encontraron que el gen LUNX se expresó en el 100% de 35 CPNM, en < 5% de 86 tumores no pulmonares y en ningún ganglio linfático normal. Este gen también fue identificado en el 25% de los ganglios linfáticos procedentes de pacientes con CPNM que al examen histológico no habían mostrado infiltración neoplásica. 3. IMPLICACIONES EN EL PRONÓSTICO

Durante la pasada década, se han publicado más de 1.000 estudios evaluando aproximadamente 200 diferentes marcadores pronósticos en cáncer de pulmón. La mayoría de estos estudios se han limitado a pacientes resecables. El número de nuevos marcadores pronósticos tiende a aumentar en paralelo a los avances tecnológicos. Las mutaciones de K-ras, detectables en el 30-50% de los adenocarcinomas, se han aso-

ciado a un peor pronóstico en múltiples estudios retrospectivos. Un estudio prospectivo con una importante muestra ha demostrado mutaciones de K-ras en el 22% de adenocarcinomas de pulmón estadio I16. La supervivencia a 5 años de aquellos pacientes con mutación de K-ras fue del 40% en comparación con el 70% de los que no portaban dicha mutación. Las mutaciones de p53 también se han asociado con peor supervivencia en CPNM. Un metanálisis reciente de 11 estudios retrospectivos con más de 1.000 pacientes ha demostrado un impacto negativo de las mutaciones de p53 en la supervivencia17. Este efecto parece limitarse a adenocarcinomas, no siendo aparente en cánceres epidermoides. La localización y tipo de mutación de p53 parece tener una particular relevancia en cuanto al pronóstico; así las mutaciones en pacientes con estadio I que afectan a la estructura de p53 parecen tener un marcado efecto en el descenso de la supervivencia, lo que no ocurre con otras mutaciones sin sentido. El efecto pronóstico negativo de la mutación de p53 afecta tanto a adenocarcinomas como a carcinomas epidermoides. Las alteraciones epigenéticas que conducen al silenciamiento de algunos genes parecen tener asimismo impacto en el pronóstico. Dos estudios han mostrado que la hipermetilación de los genes RASSF1A y DAPkinasa se asocian a un descenso en la supervivencia de los pacientes con CPNM en estadio I resecados18. La evidencia acumulada indica que los mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis y evolución del CB es extremadamente compleja. Tanto la duplicación como el cross-talk o la redundancia de moléculas y vías de señalización celular contribuyen a esta complejidad, que excede las asunciones iniciales basadas en la amplificación molecular en el seno de vías únicas. En este sentido, la demostración de la imbricación o importancia de moléculas concretas en la determinación de fenotipos particulares y en el pronóstico, tanto en modelos preclínicos como clínicos, no ha trascendido al manejo clínico de los pacientes con CPNM. La mayoría de estas alteraciones moleculares representan los efectos de la transformación neoplásica y no la causa, y muchas quizás tengan poca relevancia en la determinación fenotípica. En todo caso, la totalidad 1085

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representa un complejo sistema que responderá complejamente a cualquier intervención terapéutica. En definitiva, parece cada vez mas obvio que serán precisos análisis globales, basados en el genoma, el transcriptoma o el proteoma para dilucidar la complejidad de los fenotipos clínicamente relevantes que determinan el fallo o el éxito de cualquier intervención terapéutica19. Los microarrays o biochips de ADN u oligonucleótidos constituyen una nueva herramienta que permite mediante ensayos de hibridación el análisis simultáneo y comparado del nivel de expresión de miles de genes en diversos especímenes biológicos20. Utilizando esta tecnología, varios grupos han sido capaces de identificar perfiles de expresión génica involucrando de 22 a 50 genes con marcada capacidad predictiva de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en pacientes con CPNM sometidos a resecciones quirúrgicas con intención curativa. Todos estos estudios han utilizado un número relativamente reducido de pacientes (menos de 100) y han sido retrospectivos en su diseño. Cabe destacar que la variante histológica de adenocarcinoma representa la mayor parte de los casos estudiados. 4. IMPLICACIONES EN EL TRATAMIENTO

A pesar de los constantes avances en el conocimiento de la biología y etiopatogénesis de esta enfermedad, y de las innovaciones diagnósticas y terapéuticas, la tasa de supervivencia a los 5 años (13-15%) ha permanecido estable durante las últimas tres décadas. La cirugía persiste como la base del tratamiento en los tumores resecables y operables, mientras que la quimioterapia y la radioterapia son las alternativas de elección en pacientes con enfermedad avanzada. La quimioterapia constituye hoy en día la base del tratamiento de los pacientes con tumores irresecables, en combinación con radioterapia en los tumores localmente avanzados. Globalmente, la aplicación de cualquiera de los regímenes estándar (combinaciones de cisplatino o carboplatino con gemcitabina, pacli1086

taxel, docetaxel o vinorrelbina) induce remisiones, habitualmente parciales y transitorias, en el 40 % de los casos y conlleva un aumento de la supervivencia en el rango de 2-3 meses. Aunque globalmente los pacientes tratados disfrutan de un mejor control sintomático y calidad de vida, los efectos secundarios del tratamiento citotóxico son relevantes en un número significativo de pacientes. Estudios recientes sugieren un impacto favorable en la supervivencia, aunque de escasa magnitud (incremento del 5% a 5 años), del tratamiento quimioterápico postoperatorio en pacientes con tumores resecados. De estos datos se desprende la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas de acción sistémica, y de identificar sistemas de selección de pacientes basados en factores predictivos de sensibilidad-resistencia a la quimioterapia. 4.1. Tratamientos individualizados

El progreso en el conocimiento en los mecanismos moleculares de acción de los agentes quimioterápicos y de resistencia a ellos, ha llevado a diversos grupos a investigar la posibilidad de predecir los resultados de regímenes terapéuticos concretos (respuesta, supervivencia) en función de alteraciones moleculares tumorales, al objeto de utilizar en el futuro el perfil molecular como base de la selección terapéutica para cada paciente individual. Estudios llevados a cabo por Rosell et al. sugieren que los niveles de mARN tumoral de ERCC1, gen imbricado en el sistema de reparación de ADN NER (nucleotide excision repair), predicen la respuesta y evolución de pacientes con tumores avanzados y operables tratados con cisplatino y gemcitabina21. Así, el beneficio del tratamiento de este esquema terapéutico, que induce lesiones en el ADN, se restringe a aquellos pacientes con niveles bajos de ERCC1, y por tanto menos capacidad reparativa del ADN. Actualmente el Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) está llevando a cabo un estudio aleatorizado en pacientes con CPNM avanzado un el que los pacientes reciben un régimen estándar (cisplatino-docetaxel) o tratamiento individualizado en función de los niveles de ERCC1 (niveles bajos: cisplatino-taxotere; ni-

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veles altos: taxotere-gemcitabina). Otras alteraciones que pudieran predecir la respuesta a quimioterápicos concretos incluyen polimorfismos, mutaciones, hipermetilación o sobre-expresión de genes como RR (gemcitabina), beta-tubulina (taxanos), TS (inhibidores de timidilato sintetasa) o MGMT (alquilantes). Recientemente, dos grupos de Harvard han establecido la especificidad de las mutaciones en el anillo de ATP del gen del EGFR en la respuesta clínica al inhibidor del receptor gefitinib en pacientes con CPNM previamente tratados con quimioterapia22. Aunque hasta el momento no se han comunicado estudios de correlación entre el perfil de expresión génica tumoral y la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón utilizando microarrays de ADN, existen, sin embargo, estudios en otras neoplasias que sugieren su aplicabilidad en este contexto12. 4.2. Desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a nuevas dianas moleculares

Dado el fracaso relativo de los citotóxicos convencionales, dirigidos a interferir de manera no específica el aparato replicativo de la célula tumoral, en los últimos años se ha suscitado un creciente interés en el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares relevantes en la génesis, mantenimiento y progresión de las neoplasias pulmonares23. La explosión tecnológica en el campo del desarrollo de nuevos fármacos ha multiplicado la versatilidad de las estrategias terapéuticas potenciales. Entre ellas cabe mencionar la terapia génica, antiangiogénicos, inhibidores de las vías de señalización intracelular, moduladores del ciclo celular, vacunas y otros. Las estrategias de combinación de estos compuestos dirigidos a dianas moleculares tumorales con quimioterapia deben evaluarse cuidadosamente, incluyendo el estudio del efecto secuencia, pues existe base para pensar que muchas de las combinaciones pudieran ser antagónicas en sus efectos antitumorales. Cabe resaltar asimismo la necesidad de combinar diferentes agentes moleculares entre sí, en base a las múltiples y no únicas alteraciones moleculares que presentan los CB cuando son detectados en la clínica.

En las siguientes líneas se resumen los avances más significativos obtenidos con los compuestos o estrategias más prometedoras hasta el momento en este campo en continuo cambio. 4.2.1. Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico

La activación del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) en células de CB inhibe la apoptosis y promueve la proliferación celular, angiogénesis, invasión y desarrollo de metástasis. La sobre-expresión de EGFR es frecuente en este contexto, aunque sus implicaciones pronósticas son controvertidas. Tanto la amplificación génica del EGFR como las mutaciones son poco frecuentes22. La inhibición de esta vía de señalización puede procurarse mediante pequeñas moléculas, dirigidas al sitio de unión del ATP intracelularmente, o anticuerpos monoclonales, dirigidos al dominio extracelular. Dentro de los compuestos de bajo peso molecular, con buena biodisponibilidad por vía oral, gefitinib y erlotinib son los más avanzados en su desarrollo en CPNM. Ambos fármacos presentan un favorable perfil de toxicidad caracterizado por diarrea leve y foliculitis acneiforme, y han demostrado eficacia clínicamente significativa en pacientes previamente tratados con 1 ó 2 líneas de quimioterapia (10% de remisiones parciales y 30% de estabilizaciones como mejor respuesta)24. La adición de cualquiera de estos inhibidores a un régimen estándar del tratamiento quimioterápico de primera línea, sin embargo, no mejora los resultados terapéuticos. El sexo femenino, la histología de adenocarcinoma y la ausencia de hábito tabáquico previo son factores que predicen el beneficio con estos inhibidores. Las delecciones o mutaciones en los exones 19, 20, 21, como previamennte se ha expuesto, predicen eficazmente la respuesta clínica a estos compuestos. El anticuerpo monoclonal cetuximab (C225) ha demostrado sinergismo con cisplatino y otros citotóxicos en modelos preclínicos, y resultados preliminares prometedores en estudios de fase II en pacientes con CPNM avanzado no tratados previamente25. En la actualidad existen estudios aleatorizados en este contexto, y en pacientes previamente tratados con platino. Transtuzumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor Her-2-neu y activo en el cáncer de 1087

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mama, no ha demostrado eficacia significativa en pacientes con CPNM. Dada la relevancia de la neoangiogéneis en la progresión del cáncer de pulmón y el significado pronóstico de diferentes moléculas relacionadas con ella, se han evaluado diversas estrategias antiangiogénicas26. En este sentido cabe resaltar los frustrantes resultados tanto en CMP como en CPNM de los diversos inhibidores de metaloproteasas. En el polo opuesto, los mejores resultados hasta el momento se han obtenido con el anticuerpo monoclonal dirigido al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), con efectividad manifiesta en cáncer de colon en combinación con quimioterapia. Esta estrategia está siendo actualmente estudiada en dos ensayos de fase III en CPNM avanzado, apoyados en los resultados preliminares en un estudio de fase II en combinación con carboplatino y paclitaxel27. En este estudio se describió un mayor riesgo de hemorragia pulmonar, en ocasiones fatal, asociado al anti-VEGF, particularmente en pacientes con cánceres epidermoides.

modelos preclínicos, los resultados clínicos han sido insatisfactorios hasta la fecha. Valga a modo de ejemplo la estrategia basada en la trasfección de p53 nativo mediante inyecciones intratumorales de un vector adenoviral con mínima actividad en CPNM29. Los oligonucleótidos antisentido constituyen una nueva estrategia válida para bloquear el mARN de diversos genes como PKC, blc-2, PKA-I, H-ras, c-raf, RR1 o RR2. Su toxicidad es mínima, aunque requieren sistemas de infusión continua, y pueden combinarse con quimioterapia. La combinación del oligonucleótido anti-PKC LY900003 con carboplatino-paclitaxel se asoció a una mediana de supervivencia de 17 meses en pacientes con CPNM avanzado es un ensayo de fase II. Tales resultados no han sido refrendados en un estudio posterior con mayor número de pacientes23,29. Oblimersen (G3139) es un oligonucleótido antisentido dirigido contra el gen anti-apoptótico bcl-230. Estudios en curso evalúan su eficacia en combinación con quimioterapia en diferentes neoplasias, incluyendo cáncer de pulmón.

4.2.3. Inhibidores de farnesil transferasa

4.2.6. Otros agentes

Estos agentes se diseñaron como inhibidores de la vía de señalización de Ras, mutado y activado en una proporción significativa de CB. Diversos compuestos han demostrado actividad en líneas celulares y xenoinjertos de CMP y CPNM. Sin embargo, ninguno de los inhibidores evaluados en estudios de fase II en CPNM, R115777 y L-778,123, han mostrado eficacia clínica28.

Éstos incluyen inhibidores de c-kit (imatinib, SU11248), inhibidores de mTOR (CCI 779), inhibidores de src e inhibidores de COX2 (celecoxib, rofecoxib), entre otros.

4.2.2. Antiangiogénicos

4.2.4. Moduladores del ciclo celular

Flavopiridol es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) que induce arresto del ciclo celular. Este compuesto es sinérgico con docetaxel en modelos preclínicos, y esta combinación está siendo evaluada en un estudio clínico en CPNM. Aunque el perfil farmacológico del flavopiridol no parece idóneo, la diana terapéutica es probablemente relevante e incita al desarrollo de compuestos alternativos. 4.2.5. Terapia génica

A pesar de la eficacia de diferentes sistemas de transferencia de genes (p53, Ras, etc.) en 1088

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Sección X 61.3

Neoplasias Clínica, diagnóstico e indicaciones del tratamiento del carcinoma broncogénico Jesús Hernández Hernández 1. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Son una minoría, alrededor del 5%, los enfermos que no presentan manifestación clínica alguna en el momento del diagnóstico del carcinoma broncogénico (CB). Los síntomas de los restantes pueden ser consecuencia del tumor a nivel local, de su extensión regional, intratorácica, de las metástasis distantes, o de algún síndrome paraneoplásico derivado del CB1-6. La frecuencia con que se recogen en la literatura médica estos síntomas iniciales de la enfermedad es muy variable (Tabla I)3-5, aunque en ocasiones pueden ya orientarnos sobre el tipo histológico tumoral (Tabla II). No son específicos del CB, pero su presencia levantará sospechas en pacientes de riesgo. En estos casos es importante llevar a cabo una buena historia clínica y exploración física ordenada, realizando también una analítica completa: hemograma, iones, calcio, fosfatasa alcalina, LDH, albúmina, AST, ALT, bilirrubina y creatinina6. 1.1. Síntomas locales

Los CB escamosos y los microcíticos, o de células pequeñas, se encuentran con frecuencia a nivel central del tórax, en grandes vías aéreas, bronquios lobares y segmentarios proximales.

Por el contrario, los adenocarcinomas y carcinomas de células grandes suelen tener una localización más periférica, favoreciendo así la aparición predominante de algunos síntomas (Tabla III). A veces la tos es reciente, pero en otras, los cambios en sus características alertan a los enfermos. La hemoptisis suele ser persistente y poco cuantiosa (Tabla I). 1.2. Síntomas derivados de la diseminación regional

Están causados por el propio tumor o por la presencia de adenopatías aumentadas de tamaño, frecuentemente, pero no siempre, metastásicas. Pueden apreciarse alteraciones neurológicas a nivel del recurrente laríngeo (disfonía) en los CB del lóbulo superior izquierdo. Los del sulcus superior (Pancoast) afectan, en ocasiones, al plexo braquial, algunas raíces nerviosas (C8, D1 y D2), y, a veces, dañan la cadena simpática o el ganglio estrellado, causando el síndrome de Horner (ptosis, miosis, enoftalmos y anhidrosis facial homolateral). No resulta extraña la invasión local de costillas o cuerpos vertebrales. Entre los vasos sanguíneos, el que suele afectarse por tumores del lóbulo superior derecho, es la vena cava superior (Fig. 1), dando lugar a cefalea, edema fa1091

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TABLA I Frecuencia de los síntomas o signos iniciales del carcinoma broncogénico, y posibles causas3-5

Síntomas, signos, síndromes Tos

Rango de frecuencias* Posibles causas 8-75

Pérdida de peso Disnea Dolor torácico Hemoptisis Dolor óseo Sínt. neurológicos Acropaquias Fiebre Disfonía Astenia Disfagia Sínd. vena cava sup. Sibilancias, estridor

0-68 3-60 20-49 6-35 6-25 3-21 0-20 0-20 3-13 0-10 0-5 0-4 0-2

Infiltración, ulceración o irritación tumoral. Infecciones acompañantes Carcinoma avanzado. Metástasis Obstrucción bronquial, atelectasia, derrame pleural, linfangitis Invasión o compresión de estructuras torácicas: huesos, nervios Ulceración o infiltración de la vía aérea Invasión local o metástasis Invasión local o metástasis cerebrales Mecanismos neurogénicos, hormonales o vasculares poco claros Neumonía obstructiva, fiebre tumoral Afectación del nervio recurrente por tumor o adenopatías Mecanismos hormonales-inmunológicos poco claros. Neuropatía Compresión del esófago, habitualmente por adenopatías Compresión o infiltración de la vena cava superior Obstrucción tumoral de las vías aéreas

* Porcentaje de enfermos que los presentan al ser diagnosticado el carcinoma broncogénico.

cial y en cuello, dilataciones venosas en hombro y brazos, etc. La invasión cardiaca es rara, pero menos la pericarditis (arritmias, derrame pericárdico) o la compresión esofágica (disfagia). Busquemos adenopatías supraclaviculares porque su presencia puede ser útil para diagnosticar el tumor.

1.3. Metástasis

Alrededor del 40% de los pacientes con CB no microcíticos, también llamados de células no pequeñas (escamoso, adenocarcinoma o carcinoma de células grandes), se presentan ya con metástasis, y en los microcíticos el por-

TABLA II Origen de síntomas y signos iniciales en el carcinoma broncogénico. Patrones orientativos según tipo histológico3

Carcinoma escamoso Adenocarcinoma Carcinoma de células grandes Carcinoma microcítico + Menos del 10% de los pacientes. ++ Del 10% al 25% de los pacientes. +++ Hasta el 50% de los pacientes. ++++ Más del 50% de los pacientes.

1092

Tumor primario

Diseminación regional

Diseminación a distancia

++++ ++ +++ ++++

++ + ++ +++

+ ++ ++ +++

Síndrome paraneoplásico ++ ++ ++ +++

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TABLA III Síntomas y signos ocasionados por el crecimiento local y la afectación regional del tumor

Predominantes en carcinoma broncogénico central

Predominantes en carcinoma broncogénico periférico

Por crecimiento local: Tos seca Hemoptisis Disnea Estridor, sibilancias Fiebre Dolor torácico vago

Por crecimiento local: Tos Disnea Dolor torácico, localizado, pleurítico

Por afectación regional: Parálisis diafragmática Disfonía Disfagia Fístula broncoesofágica Arritmias, derrame pericárdico Síndrome de la vena cava superior Derrame pleural

Por afectación regional: Dolor hombro/brazo y síndrome de Horner Linfangitis carcinomatosa Derrame pleural

centaje es aún superior. Esto obliga a realizar una evaluación completa (historia clínica, exploración y analítica) para descartar su existencia4. Aunque pueden asentar prácticamente en cualquier órgano, las más frecuentes

tienen lugar en huesos, hígado, cerebro, pleura, glándulas suprarrenales y piel. Las metástasis óseas (cuerpos vertebrales, costillas, etc.) se encuentran en torno al 20% de los enfermos al diagnóstico del CB, mani-

A

2

B

1

Figura 1. A, Radiografía de tórax correspondiente a un enfermo de 53 años, fumador, que presentaba como única manifestación un discreto síndrome de la vena cava superior. Hallazgos: masa cavitada en lóbulo superior derecho y elevación de hemidiafragma derecho. Diagnóstico: carcinoma microcítico en lóbulo superior derecho con afectación de la vena cava superior y nervio frénico. B, Corte de tomografía computarizada donde se observa la compresión tumoral de la vena cava superior (1) y circulación colateral (2). 1093

Neoplasias

festándose, sobre todo, como dolor intenso bien localizado. Es frecuente la hipercalcemia y la elevación de fosfatasa alcalina. Alrededor de un 10% de los pacientes se presenta con metástasis intracraneales y otro 15-20% las desarrolla posteriormente. Los signos y síntomas más comunes son cefaleas, náuseas, vómitos, déficit neurológicos y alteraciones mentales. Las metástasis hepáticas se detectan entre el 10% y el 25% de los CB, dando lugar a debilidad, anorexia y dolor abdominal; existen elevaciones enzimáticas (AST, ALT, LDH y fosfatasa alcalina) y hepatomegalia, sobre todo en los casos avanzados. Las metástasis suprarrenales suelen ser asintomáticas.

1.4. Síndromes paraneoplásicos

Constituyen un grupo de alteraciones clínicas asociadas al CB (Tabla IV), pero sin relación directa con los efectos locorregionales ni metastásicos del tumor. Su presencia, al menos en el 10% de los pacientes, no debe ser impedimento para llevar a cabo tratamientos potencialmente curativos cuando, por lo demás, estén indicados4. En determinados casos preceden al diagnóstico de CB. Algunos están mediados por sustancias tumorales biológicamente activas: hormonas polipeptídicas, prostaglandinas, citoquinas, inmunocomplejos, etc.

TABLA IV Síndromes paraneoplásicos asociados al carcinoma broncogénico

Sistémicos Anorexia, pérdida de peso* Fiebre Hipotensión ortostática Hipertensión Endocrino-metabólicos Síndrome de Cushing Hipercalcemia no metastásica* Hiponatremia* Secreción inadecuada de ADH Ginecomastia Síndrome carcinoide Hipercalcitoninemia Elevación de FSH, LH Hipoglucemia Hipertiroidismo Acidosis láctica Hipouricemia Hiperamilasemia Neurológicos Neuropatía periférica* Mononeuritis múltiple Síndrome de Lambert-Eaton Pseudo-obstrucción intestinal Mielopatía necrotizante Retinopatía Encefalopatía * Síndromes más frecuentes.

1094

Cutáneos Eritrodermia Hipertricosis lanuginosa adquirida Eritema giratum repens Acroqueratosis paraneoplásica Acantosis nigricans Queratodermia palmoplantar Prurito-urticaria Síndrome de Sweet Signo de Leser-Trelat Hematológicos-coagulopatías Anemia*, policitemia Leucocitosis, eosinofilia, trombocitosis Púrpura trombocitopénica Reacciones leucemioides Coagulación intravascular diseminada Tromboflebitis* Esqueléticos Osteo-artropatía hipertrófica Acropaquias* Renales Glomerulonefritis, síndrome nefrótico Colágeno-vasculares Dermatomiositis, polimiositis Lupus eritematoso sistémico Vasculitis

Neoplasias

2. DIAGNÓSTICO

Como norma general, trataremos de alcanzar un diagnóstico citohistológico de certeza por medio de las técnicas que resulten, en lo posible, menos molestas y agresivas para el paciente. Si se contempla un tratamiento quirúrgico, deben ser considerados también los aspectos de resecabilidad del tumor, y de operabilidad en el paciente. 2.1. Radiología torácica

La radiografía (Rx) lateral y posteroanterior de tórax es, habitualmente, la primera técnica que, detectando masas pulmonares, atelectasias, alteraciones hiliares, adenopatías, etc., sugiere la existencia de un CB. Además, aporta información sobre su extensión, la mejor manera de realizar el diagnóstico definitivo, y la presencia simultánea de otras enfermedades torácicas. En

esta línea, y para obtener datos anatómicos más precisos (características de la lesión, localización y relación con estructuras vecinas) se podría realizar una tomografía computarizada (TC) o, incluso, una resonancia nuclear magnética. Quizá en un próximo futuro podamos servirnos de las nuevas TC multicorte, que disponen de una elevada capacidad de reconstrucción de imágenes pulmonares y bronquiales (broncoscopia virtual)7. Se está evaluando la utilidad diagnóstica de la tomografía por emisión de positrones (PET). En ocasiones, los síntomas o alteraciones radiológicas que presenta un enfermo son poco claros. Recordemos entonces diversos criterios que pueden orientarnos sobre la naturaleza benigna o maligna del proceso (Tabla V). 2.2. Citología de esputo

Solicitaremos inicialmente tres citologías de esputo, en días consecutivos, si fuera preciso

TABLA V Criterios clínicos y radiológicos para la diferenciación de nódulos y masas pulmonares solitarias, benignas y malignas

Clínicos Edad Síntomas Antecedentes

Benignos

Malignos

Menos de 35 años (excepto en hamartomas) Ausentes No fumador Exposición a tuberculosis

Más de 35 años

Radiológicos convencionales Tamaño Pequeño (diámetro menor de 3 cm) Contorno Bordes regulares Calcificación Láminas, difusas, centrales Lesiones satélites Más frecuentes Igual tras 2 años Sí Tiempo de duplicación Menos de 30 o más de 490 días

Presentes Fumador Exposición a carcinógenos Tumor primario de otra localización Grande (diámetro mayor de 3 cm) Bordes espiculados Rara, puede ser excéntrica Menos frecuentes No. Crecimiento Entre 30 y 490 días

Tomografía computarizada Calcificación Difusa o central Ausente o excéntrica Grasa Muy probable en hamartoma Ausente Tras contraste venoso Intensificación menos de 15 UH Intensificación mayor de 25 UH UH, unidades Hounsfield.

1095

Neoplasias

ayudándonos con nebulizaciones previas de 1520 cc de suero salino al 3% durante 15-20 minutos (esputo inducido)8. La especificidad global de la técnica como método diagnóstico del CB alcanza el 0,99. La sensibilidad general es de 0,66, aunque difiere según consideremos únicamente lesiones radiológicas centrales (0,71), periféricas (0,49) o sólo muestras tomadas antes de realizar la fibrobroncoscopia (0,22). En la práctica, los pacientes que presentan hemoptisis, bajo FEV1, tumores mayores de 2,4 cm, de localización central y tipo escamoso, tienen mayores posibilidades de ser diagnosticados mediante citología de esputo9. 2.3. Fibrobroncoscopia

La siguiente técnica a emplear en los enfermos con lesión radiológica central es la fibrobroncoscopia, prueba que consideramos segura por sus bajas tasas de complicaciones y mortalidad (0,12% y 0,04%)8. En esta situación las biopsias bronquiales proporcionan la mayor sensibilidad (0,74), seguidas del cepillado bronquial (0,59) y los lavados bronquiales (0,48). Conviene tomar de tres a cinco muestras de biopsia y al menos dos cepillados bronquiales. La rentabilidad de la punción aspiración transbronquial ha sido evaluada en un número relativamente pequeño de estudios, en los cuales muestra una sensibilidad media de 0,56. Esta técnica puede resultar de gran ayuda, tanto para el diagnóstico de las adenopatías peribronquiales, como, a nivel bronquial, cuando encontramos compresión extrínseca con mucosa normal o lesiones con gran contenido necrótico. En conjunto, la sensibilidad global de todas las técnicas broncoscópicas combinadas alcanza un 0,88 refiriéndonos a la enfermedad endobronquial de situación radiológica central. Cuando, a la inversa, no se aprecia lesión en la endoscopia debido a su localización más periférica en la Rx, la sensibilidad global de las técnicas se reduce al 0,69, con los siguientes valores parciales: cepillado bronquial 0,52, biopsia transbronquial 0,46 y lavado bronquial/broncoalveolar 0,43. También en este contexto la punción aspirativa transbronquial ha sido escasamente evaluada, refiriéndose una sensibilidad de 0,67 tras la revisión de 5 estudios9. Únicamente la biopsia transbronquial 1096

suele añadir un riesgo significativo a la exploración, ya que, aún en manos experimentadas, puede ocasionar hemoptisis en un 3,7% de los enfermos y neumotórax en un 5,5%. Los mejores resultados se han obtenido, en general, a) cuando las técnicas antes mencionadas se llevaban a cabo con la ayuda de un citopatólogo en la propia sala de trabajo, b) empleando radioscopia, y c) en los tumores con diámetro mayor de 2 cm5. 2.4. Punción transtorácica

Cuando el paciente se presenta con una lesión pulmonar periférica, la punción pulmonar transtorácica (punción-aspiración con aguja fina, PAAF) resulta más rentable que la fibrobroncoscopia, aunque esta técnica, como se ha comentado, puede también ser útil. Según los resultados de metanálisis recientes9 la sensibilidad global de la PAAF es de 0,90, pero tiende a disminuir discretamente si el diámetro de la lesión es inferior a 2 cm. La tasa de falsos negativos es del 20-30%. Se realiza mediante control radioscópico o TC, en este último caso preferentemente cuando las lesiones son más pequeñas, están mal definidas o cavitadas. La complicación más frecuente es el neumotórax que, aunque sólo en una minoría precise drenaje, se presenta entre el 12% y el 30% de los casos, en relación directa con la profundidad y tamaño de la lesión, el número de veces que se introduzca la aguja y la coexistencia de enfisema. En los pacientes sospechosos de CB, carentes de enfermedad regional o a distancia, que sean buenos candidatos para tratamiento quirúrgico si se confirmase el tumor, podría obviarse la PAAF y valorar directamente la cirugía10, sobre todo si la punción es técnicamente difícil. 2.5. Valoración de la citología

El diagnóstico de certeza se obtiene de la histopatología, pero la fiabilidad de una muestra sólo citológica depende, en buena medida, de la estirpe encontrada: cuando el resultado citológico sea de CB no microcítico, solamente en un 2% de los casos el estudio histológico tumoral será discordante, es decir, microcítico. Pero si la citología diag-

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nostica un CB microcítico, en realidad un 9% de esos tumores son no microcíticos9. Tengamos esto en cuenta ante presentaciones clínico-radiológicas poco sugestivas de CB microcítico (Tabla II).

Sospecha clínico-radiológica 3 citologías de esputo ¿Focos tumorales accesibles?

2.6. Otras técnicas diagnósticas

Debemos obtener material citohistológico para diagnóstico cuando el enfermo presente derrame pleural, alguna lesión metastásica accesible (cutánea, por ejemplo) o adenopatías. En los casos sospechosos que, con las técnicas anteriormente referidas, no consigamos llegar a un diagnóstico de certeza porque carezcamos de material citológico o histológico suficiente, será preciso indicar procedimientos más agresivos: exploración quirúrgica del mediastino, toracoscopia o videotoracoscopia, e incluso toracotomía, que, en lo posible, se aprovechará para llevar a cabo el tratamiento de resección indicado en cada paciente10 (Figura 2). 3. PRONÓSTICO

El pronóstico de los enfermos afectos de CB es sombrío, sólo sobreviven el 10-15% a los 5 años del diagnóstico, habiendo mejorado en las últimas décadas, únicamente y de manera discreta, en los CB microcíticos. El factor pronóstico más importante a tener en cuenta es la clasificación TNM/estadios, centrada en los parámetros anatómicos fundamentales del CB. De hecho, su elaboración se ha basado en las diferencias estadísticamente significativas referidas por Mountain11 entre la supervivencia de los CB no microcíticos encuadrados en los estadios sucesivos (Tabla VI). Sin embargo, dicha clasificación es todavía mejorable en diversos aspectos (tamaño tumoral, nódulos, afectación parietal, diafragmática, diferencias en la supervivencia entre estadios IB y IIA, etc.), por lo que viene siendo revisada periódicamente. Los pacientes de CB microcítico con enfermedad extendida (presencia de metástasis) tienen también una supervivencia significativamente peor que quienes se presentan con una menor extensión tumoral: al año del diagnóstico viven el 16% y 48%, respectivamente2.

Lesión radiológica central

Lesión radiológica periférica

Broncoscopia

Broncoscopia PAAF

¿PAAF?

Técnica de diagnóstico quirúrgico (mediastinoscopia, videotoracoscopia, toracotomía)

Diagnóstico

Figura 2. Algoritmo diagnóstico del cáncer broncogénico.

Se sabe que dentro de un mismo estadio tumoral pueden identificarse enfermos con pronósticos muy distintos entre sí, por lo que, además de los factores anatómicos, existen otros a tener en cuenta. Los siguientes, considerados más importantes, condicionan peor supervivencia: mala capacidad física (valores altos en la escala ECOG/OMS o bajos en el índice de Karnofsky, Tabla VII), pérdida de peso, duplicación tumoral acelerada, micrometástasis en ganglios o médula ósea, elevado número o densidad de microvasos en el tumor, mutaciones de oncogenes (K-ras, etc.), elevación de calcio, LDH o algunos marcadores tumorales, etc.12. Sería interesante poder integrar toda la información pronóstica útil relativa a un paciente concreto para adaptar la modalidad e intensidad terapéutica a cada caso. Desde hace varias décadas se está investigando la eficacia del cribado (screening) del CB en poblaciones de riesgo (tabaco, edad, EPOC, etc.) para tratar de detectar precozmente la enfermedad y así mejorar su pronóstico. Hasta ahora, a pesar de diagnosticarse una mayor 1097

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TABLA VI Carcinoma no microcítico. Tasa de supervivencia acumulativa a los 5 años del tratamiento quirúrgico11

Estadio IA, IB, IIA, IIB,

T1N0M0 T2N0M0 T1N1M1 T2N1M0 T3N0M0 IIIA, T3N1M0 T1-3N2M0 IIIB, T4N0M0 T1-4N3M0 IV, T1-4N0-3M1

Supervivencia según estadificación clínica, %

Supervivencia según estadificación quirúrgico-patológica, %

61 38 34 24 22 9 13 7 3 1

67 57 55 39 38 25 23

Estadificación clínica, basada en clínica, radiología y técnicas pretoracotomía. Estadificación quirúrgico-patológica, basada en hallazgos de la toracotomía.

proporción de estadios menos avanzados, no se ha podido demostrar un descenso significativo de la mortalidad atribuible al CB. Estamos a la espera de los resultados que puedan arrojar los trabajos en marcha, basados fundamentalmente en la detección de nódulos pulmonares mediante TAC helicoidal, prometedores pero aún insuficientes, y en menor medida, de métodos endoscópicos (fluorescencia, ecoendoscopia) o marcadores biológicos13. 4. TRATAMIENTO

La histología y la extensión del tumor son los principales factores que se han de considerar, junto con el estado clínico del paciente, a la hora de decidir su modalidad terapéutica idónea. Pero además de los planteamientos activos que comentaremos a continuación, hemos de estar pendientes de cualquier síntoma derivado del tumor para poner el remedio adecuado14,15.

IIB a T2N1M0 y a T3N0M0. Estos enfermos deben ser intervenidos quirúrgicamente siempre que no haya circunstancias que lo impidan (comorbilidad, reserva respiratoria, etc.), porque se obtienen así los mejores resultados en términos de supervivencia. No se aconseja actualmente la quimioterapia (QT) ni la radioterapia (RT) antes de la cirugía (tratamientos neoadyuvantes). Tampoco la RT postcirugía (adyuvante) ha logrado mejorar el pronóstico cuando la resección tumoral fue completa. Pero si no lo fue, la reintervención o la RT postoperatoria aportarían beneficios16,17. Algunos enfermos completamente resecados podrían beneficiarse de QT adyuvante: la supervivencia a 5 años, en estos casos, podría ser, al menos, un 4% mayor que en los no tratados con QT adyuvante. Los pacientes que no puedan, o no quieran, ser tratados con cirugía, deberían recibir RT, al menos 65 Gray, ya que se han alcanzado, de este modo, supervivencias entre 6% y 32% a los 5 años18. 4.1.2. Estadio IIIA

4.1. Tratamiento de los carcinomas broncogénicos no microcíticos 4.1.1. Estadios I y II

El estadio IA incluye a T1N0M0, el IB a T2N0M0, el IIA a T1N1M0, y finalmente el 1098

El estadio IIIA está formado por los casos con T3N1M0 o T1-3N2M0. La indicación terapéutica se ajustará a cada situación concreta; así los casos T3N1M0 deben recibir tratamiento quirúrgico, con el que se ha referido una supervivencia en torno al 25% a 5 años; se

Neoplasias

TABLA VII Estado clínico. Comparación de las principales escalas de medida

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y Escala de la Organización Mundial de la Salud

Indice de Karnofsky %

Estado

Escala

Estado

100

Normal

0

Normal

90 80

Mínimos síntomas. Actividad normal Actividad normal con esfuerzo

1

Cansancio sin descenso significativo de la actividad

70 60

No trabaja, se cuida a sí mismo Requiere asistencia ocasional

2

Cansancio, descenso significativo de actividades diarias, permaneciendo en cama menos del 50% del tiempo

50 40

Cuidados médicos frecuentes Incapacitado. Cuidado y asistencia especial

3

Permanece en cama más del 50% del tiempo

30 20 10

Indica hospitalización 4 Muy enfermo. Hospitalización necesaria Moribundo

Encamado e incapaz de cuidarse a sí mismo

Fallecido

Fallecido

0

podría indicar RT postoperatoria si la resección tumoral hubiera sido incompleta. Los pacientes incluidos en el estadio IIIA por el componente N2 constituyen un grupo heterogéneo que es necesario subdividir según su magnitud y el momento de detección de las adenopatías (Tabla VIII). Los casos de metástasis en una sola estación incluidos en las categorías IIIA1 y IIIA2, cuando sea posible resecar dichas adenopatías patológicas y el tumor primario, debe hacerse, junto con la resección sistemática de los grupos ganglionares mediastínicos del mismo lado (linfadenectomía). Viven aproximadamente un 2530% a los 5 años. No se aconseja emplear QT y/o RT postoperatoria, aunque esta última logra reducir la tasa de recidivas locales sin aparente impacto sobre la esperanza de vida19. Alrededor del 9-10% de los enfermos pertenecientes a la categoría IIIA3 sobreviven a los 5 años cuando reciben únicamente tratamiento quirúrgico, y las cifras apenas mejoran cuando se administran QT o RT adyuvantes.

5

Algunos estudios realizados sobre QT neoadyuvante han mostrado resultados conflictivos en términos de supervivencia, aunque ésta ha alcanzado el 17% y 36% a 5 años en los más representativos. Esperamos el análisis de importantes trabajos para conocer mejor el verdadero papel de la cirugía y el de la RT como métodos de control local del tumor, además de las características de los pacientes que podrían beneficiarse de una u otra terapia. Por todo ello, las recomendaciones que nos ofrecen los expertos son muy generales e indican que el tratamiento multimodal (combinaciones de QT, RT y, a veces, cirugía) es mejor que la cirugía sola. Los enfermos en los que puede esperarse una mayor supervivencia son aquellos en los cuales se realiza la ciurgía tras haberse comprobado citohistológicamente la desaparición de las adenopatías mediastínicas como resultado del tratamiento inicial con QT19. Evitemos que el diagnóstico de las adenopatías en estos casos IIIA3 recaiga sólo en métodos de imagen o PET. 1099

Neoplasias

TABLA VIII Subtipos o categorías del estadio IIIA (N2)

IIIA1 Metástasis ganglionares encontradas tras el examen anatomopatológico completo de las piezas de resección. IIIA2 Metástasis ganglionares (una sola estación afecta) advertidas en el seno de la intervención quirúrgica. IIIA3 Metástasis ganglionares (estación única o múltiple) ya conocidas en el proceso de estadificación pretoracotomía (mediastinoscopia, otras biopsias ganglionares o tomografía por emisión de positrones). IIIA4 Afectación N2 en varias estaciones, de gran tamaño o fija.

Los pacientes incluidos en la categoría IIIA4 se tratan ya como la mayor parte de los clasificados en el estadio IIIB: no con RT sola, sino con una combinación de QT (preferentemente compuestos de platino) y RT (dosis próximas a 60 Gray). Este planteamiento es especialmente útil para los enfermos con buen estado clínico y escasa pérdida de peso. Los resultados son algo mejores cuando QT y RT se administran en el mismo tiempo (concurrentes), frente a la administración consecutiva (secuencial), alcanzándose, en ensayos clínicos, una supervivencia entre el 10% y el 15% a los 5 años14,19,20. Este mismo tratamiento combinado debe indicarse en los tumores del sulcus superior (Pancoast), procediendo después a la resección quirúrgica en los casos que se considere posible21. 4.1.3. Estadio IIIB

El estadio IIIB comprende los casos de T4N0-3M0 y T1-3N3M0. Deberán recibir QT y RT combinadas de acuerdo con lo indicado en el párrafo anterior. Cuando los pacientes afectos de CB presenten derrame pleural maligno (T4) indicaremos únicamente QT. Se puede plantear tratamiento quirúrgico, con el que sobreviven en torno al 20% a 5 años, en las siguientes situaciones de T4N0-1: existencia de nódulos satélites en el mismo lóbulo del CB primario, afectación de la carina principal, e invasión de la aurícula izquierda, siempre que por otro lado no haya impedimento para la resección tumoral completa20. 1100

4.1.4. Estadio IV

Se caracteriza por la presencia de metástasis, independientemente de cualquier T o N. El pronóstico de estos enfermos es muy malo, ya que sólo el 1% llega a vivir 5 años. Cuando no reciben tratamiento activo la mediana de supervivencia es de 5-6 meses y 10-15% alcanzan el año. Con QT estas cifras ascienden a 7-9 meses y 30% respectivamente, un incremento tan modesto que hace imprescindible evaluar los beneficios del tratamiento en términos de mejoría sintomática y calidad de vida. Teniendo esto en cuenta, se recomienda emplear QT (cis-platino o carbo-platino más uno de los siguientes: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o vinorelbina) durante no más de 6 ciclos, preferentemente 3-4 ciclos, o menos si aparecieran signos de progresión de la enfermedad, sólo en los pacientes que presenten un estado general bueno o aceptable: ECOG 0, 1 y seleccionados del grupo 2 (Tabla VII)14,22. Si se mantuviera esta adecuada condición física podría plantearse una segunda línea de QT (taxotere, etc.) en caso de recidiva tumoral. Por el momento se están obteniendo resultados clínicos modestos con los nuevos fármacos dirigidos contra dianas moleculares consideradas trascendentales en la célula neoplásica, pero algunos (gefitinib, erlotinib, etc.) están siendo objeto activo de estudio y van incorporándose a la práctica clínica. El tratamiento quirúrgico tiene cabida, actualmente, en el estadio IV en algunas situaciones. Puede realizarse cuando se detecta una sola metástasis cerebral al tiempo del tumor primario, ambos resecables y descartada la existencia

Neoplasias

Tipo histológico

CB no microcítico

EI

E II

CB microcítico

E IV*

E III

T3N0M0

Cirugía

IIIA1

IIIA2

IIIA3

Multimodal

IIIA4

IIIB**

QT + RT

ECOG 0-2

QT

Limitado

Extendido

(E I-IIIB)

(E IV)

EI

Cirugía + QT QT + RT

QT

Respuesta completa

Irradiación craneal profiláctica

Figura 3. Tratamiento del carcinoma broncogénico. Explicación en el texto. E, estadio; * Estadio IV, considerar cirugía en metástasis cerebral única o existencia de nódulo en otro lóbulo homolateral; ** Estadio IIIB, considerar cirugía en algunos T4N0-1M0: nódulos satélites en el mismo lóbulo y afectación carinal o de la aurícula izquierda; QT, quimioterapia; RT, radioterapia.

de adenopatías mediastínicas, siendo aconsejable administrar RT craneal tras la intervención14,21. También, cuando existe un nódulo tumoral en otro lóbulo pulmonar, del mismo lado que el primario, en ausencia de adenopatías (Figura 3). Es controvertido el planteamiento quirúrgico en la metástasis suprarrenal única. 4.2. Tratamiento de los carcinomas broncogénicos microcíticos

En general el pronóstico de este tumor es peor que el de los no microcíticos, ya que sin tratamiento activo la mediana de supervivencia es de 2-3 meses, y sólo un 4% de las personas tratadas superan los 5 años. 4.2.1. Enfermedad limitada

Los pacientes tienen lesiones circunscritas a un hemitórax incluyendo ganglios mediastínicos homo y contralaterales que sean abarcables en un campo de radioterapia. Se corresponde con los clasificados entre los estadios I y IIIB del TNM. Deben ser tratados con no más de 6

ciclos de QT (combinación de dos drogas, una de las cuales ha de ser cisplatino o carboplatino, y la otra frecuentemente etopósido), administrando RT torácica (alrededor de 50 Gray, concurrente mejor que secuencial y en las primeras semanas mejor que en las últimas)23,24. Se logran respuestas completas en el 4570% y medianas de supervivencia en torno a 14-16 meses, por lo que debe ser ofrecido a todos los pacientes (ECOG 0-4) con las razonables excepciones. En los casos que presenten derrame pleural, pericárdico o adenopatías supraclaviculares bilaterales o cervicales, deben tratarse inicialmente con QT, y, si hubiera respuesta, añadiríamos RT. Siempre que se obtenga respuesta tumoral completa indicaremos irradiación craneal profiláctica24. No se han conseguido buenos resultados en los estudios que han empleado esquemas de QT intensiva. Si, tras una estadificación exhaustiva, el tumor se clasifica en el estadio I (T1N0M0 o T2N0M0) es recomendable valorar la resección quirúrgica seguida de QT e irradiación craneal profiláctica23. 1101

Neoplasias 4.2.2. Enfermedad extendida

En estos casos se demuestra la presencia de metástasis a distancia (estadio IV). Se aconseja tratamiento quimioterápico en los términos referidos para la enfermedad limitada, con lo que esperamos alcanzar un 20-30% de respuestas completas y medianas de supervivencia de 8-9 meses. También se ofrecerá a todos los pacientes, aunque debemos considerar regímenes poco agresivos para quienes tengan peor estado clínico (ECOG 3-4), e indicaremos irradiación craneal profiláctica si se ha logrado una respuesta completa (Figura 3)23,25. Los pacientes con buen estado clínico (ECOG 0-2), enfermedad limitada o extendida, que no respondan al tratamiento inicial o sufran una recidiva de la enfermedad, serán candidatos a recibir una segunda línea de QT. BIBLIOGRAFÍA 1. Olson EJ, Jett JR. Clinical diagnosis and basic evaluation. En: Hansen HH editor. Textbook of lung cancer IASLC. Londres. Martin Dunitz Ltd. 2000; págs. 141-161. 2. Janssen-Heijnen MLG, Coebergh JWW. The changing epidemiology of lung cancer in Europe. Lung Cancer 2003; 41:245-258. 3. Scagliotti GV. Symptoms, signs and staging of lung cancer. Eur Respir Mon 2001; 17:86-119. 4. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, et al. Initial evaluation of the patient with lung cancer. Symptoms, signs, laboratory tests and paraneoplastic syndromes. Chest 2003; 123 (suppl 1): 97104. 5. Grupo de trabajo SEPAR. Normativa actualizada (1998) sobre el diagnóstico y estadificación del carcinoma broncogénico. Recomendaciones SEPAR. Arch Bronconeumol 1998; 34:437-452. 6. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of nonsmall-cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:320-332. 7. Schaefer-Prokop C, Prokop M. New imaging techniques in the treatment guidelines for lung cancer. Eur Respir J 2002; 19(suppl 35):71-83. 8. Reid PT, Rudd R. Diagnostic investigations in lung cancer. Eur Respir Mon 2001; 17:151-169.

1102

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Sección X 61.4

Neoplasias Tratamiento quirúrgico del carcinoma broncogénico Ramón Rami Porta

1. OBJETIVO Y PRINCIPIOS FUNDAMENTALES

El objetivo del tratamiento quirúrgico del carcinoma broncogénico es la erradicación de la enfermedad mediante su extirpación completa. La evolución postoperatoria a medio y largo plazo muestra que alrededor de la mitad de los pacientes a quienes se ha realizado una resección aparentemente completa tiene recidiva de su enfermedad, principalmente en forma de metástasis distantes. Esto indica que el carcinoma estaba ya diseminado en el momento de su evaluación inicial y que la lesión identificada y extirpada no coincidía con la extensión total de la enfermedad. Los métodos actuales de clasificación de la extensión anatómica tumoral tienen limitaciones para diagnosticar metástasis subclínicas. Asumida esta limitación, la misión del cirujano es la extirpación total de las lesiones identificadas, única maniobra terapéutica que se asocia a largas remisiones de la enfermedad y a su curación. Si este resultado es el producto de la selección de casos o de la modificación efectiva de la historia natural de la enfermedad, hoy por hoy se desconoce, pues no existen estudios diseñados que nos permitan afirmar una cosa u otra con la certeza científica que proporciona un

ensayo aleatorio, controlado y prospectivo. Sin embargo, la experiencia acumulada en el tratamiento quirúrgico del carcinoma broncogénico hace muy difícil pensar que algunos supervivientes durante largo tiempo hubieran podido tener la misma evolución sin tratamiento o con terapias alternativas a la resección. 1.1. Resección completa

A lo largo de este último cuarto de siglo, se han propuesto varias definiciones de resección completa. Todas coinciden en que la resección completa implica que los márgenes de resección estén libres de enfermedad y que se haya realizado una linfadenectomía. Para algunos1, la mera existencia de afectación ganglionar mediastínica ya descalifica la resección para considerarla completa. Para otros2,3 es así solamente si hay afectación ganglionar extracapsular o si la afectación se encuentra en los extremos de la resección ganglionar. Además, la resección se debe realizar atendiendo a los principios de las resecciones oncológicas: no se debe atravesar el tumor durante las maniobras quirúrgicas; las estructuras afectadas periféricas al pulmón deben extirparse en bloque con el parénquima pulmonar; la resección debe ser preferentemente anatómica (lobectomía, bilo1103

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bectomía o neumonectomía), lo que evita recidivas locales precoces4; los márgenes de resección, incluyendo los muñones bronquiales y vasculares, deben estudiarse mediante biopsias intraoperatorias para ampliar la resección si están afectados; y la linfadenectomía debe realizarse en bloque para eliminar los tractos linfáticos que van desde el pulmón al mediastino. 1.2. Linfadenectomía

Aunque la linfadenectomía debe asociarse siempre a la resección pulmonar, no existe unanimidad ni en la forma de realizarla ni en la apreciación de su valor pronóstico ni de estadificación. Sin embargo, algunos estudios de esta última década han aportado datos consistentes. Al comparar la disección ganglionar mediastínica completa con un muestreo ganglionar se observó que ambas técnicas identificaron la misma proporción de ganglios afectados N1p y N2p5. Otros estudios han mostrado que la disección ganglionar mediastínica completa se asocia a una mayor supervivencia en pacientes con afectación N1p y N2p con una sola estación ganglionar afectada6 o en aquellos con carcinoma pulmonar derecho y N2p7. Más recientemente, otro trabajo en el que se comparó la disección ganglionar sistemática y el muestreo ganglionar mostró un beneficio estadísticamente significativo para aquellos pacientes que fueron sometidos a la disección ganglionar sistemática8. En un intento de unificar nomenclatura y criterio técnico, la International Association for the Study of Lung Cancer consensuó el término «disección ganglionar sistemática» para definir la evaluación ganglionar intraoperatoria9. La disección ganglionar sistemática se realiza en dos fases, una mediastínica y otra hiliar. Para el tiempo mediastínico, la recomendación es la excisión de toda la grasa mediastínica con sus ganglios, que deben identificarse adecuadamente de acuerdo con alguno de los mapas ganglionares vigentes. Sin embargo, si no se realiza así, se acepta la extirpación de ganglios de tres estaciones ganglionares entre las que se debe incluir la subcarínica. La disección hiliar e intrapulmonar se debe realizar de forma centrífuga hasta poder determinar la extensión de la resección pulmonar. 1104

La evaluación ganglionar intraoperatoria también debe ser capaz de certificar la ausencia de afectación ganglionar. La recomendación actual de la Union Internationale Contre le Cancer es que el espécimen de linfadenectomía hilio-mediastínica debe contener, al menos, seis ganglios, pero que la situación N0p también puede definirse con menos10. Como esta recomendación no tiene en cuenta la localización lobar del tumor para determinar de qué estaciones ganglionares deben extirparse esos ganglios, el Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica ha propuesto una definición más precisa que intenta subsanar estas limitaciones indicando las estaciones ganglionares que se deben explorar según el lóbulo afectado11. 2. OPERABILIDAD Y RESECABILIDAD

Ante la posibilidad de ofrecer el tratamiento quirúrgico a un paciente con carcinoma broncogénico, es necesario plantearse dos preguntas: ¿está el paciente en condiciones de ser sometido a la intervención planeada? y ¿permite la extensión tumoral una resección completa? La valoración de la operabilidad, es decir la capacidad del paciente de ser sometido a una resección pulmonar con un riesgo aceptable y con posibilidad de recuperación postoperatoria suficiente para llevar una vida digna, contestará la primera pregunta. La estadificación clínica del tumor, que evalúa su extensión anatómica, contestará la segunda. 2.1. Operabilidad

La valoración de la operabilidad se inicia con la historia médica y la exploración física. En esta fase tan inicial ya se pueden detectar situaciones que contraindiquen la intervención: estado general del paciente, comorbilidad, enfermedades incapacitantes, etc.12 Dado que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocia frecuentemente al carcinoma broncogénico, la valoración de la operabilidad se centra principalmente, pero no de forma exclusiva, en la evaluación de la función pulmonar y en el

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TABLA I Criterios de inoperabilidad

Generales Estado clínico deteriorado e irreversible (índice de Karnofski ) 60%). Enfermedades graves e incontrolables que alteran de forma permanente las capacidades básicas físicas y fisiológicas del paciente. Enfermedades asociadas de mal pronóstico a corto plazo. Edad superior a 80 años en casos que requieran neumonectomía, salvo en casos muy seleccionados. Negativa del paciente a la intervención. Pulmonares PaCO2 superior a 45 mmHg, irreversible. Capacidad vital inferior a 45%, irreversible. FEV1 preoperatorio real inferior a 1 litro, irreversible. FEV! predicho postoperatorio inferior a 0,8 litros e inferior al 30% del valor teórico. Cardiovasculares Infarto agudo de miocardio al menos seis semanas antes de la intervención. La resección pulmonar puede demorarse seis semanas, o el paciente puede ser sometido a resección pulmonar después de revascularización miocárdica. Arritmia ventricular e insuficiencia cardiaca congestiva, incontrolables. Enfermedad vascular periférica. Debe considerarse el tratamiento quirúrgico de estenosis carotídeas superiores al 50% en pacientes de 75 años de edad o mayores y en estenosis del 70% en pacientes más jóvenes.

cálculo de la función pulmonar postoperatoria. Según el caso, esta evaluación requerirá pruebas de creciente complejidad, que se realizarán preferentemente de forma secuencial. En primer lugar, la espirometría forzada, la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) y la gasometría arterial. En segundo lugar, la gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión cuantificada para el cálculo de la función pulmonar post-resección. Estaría indicada en pacientes con volumen máximo espiratorio en un segundo (FEV1) o DLCO inferiores al 80% del valor teórico. En tercer lugar, pruebas de esfuerzo incremental para la valoración de la capacidad cardiopulmonar, que estarían indicadas cuando el FEV1 predicho postoperatorio o la DLCO predicha postoperatoria estuviera por debajo del 40% del valor teórico13. La Tabla I resume las situaciones del propio paciente que desaconsejan la intervención quirúrgica. Un reciente documento de consenso de la International Association for the Study of Lung Cancer define unos factores críticos en la valoración del paciente (estado clínico y pérdida de peso, edad,

reserva pulmonar, función cardiaca y otras comorbilidades) y recomienda que su evaluación se realice en el seno de un panel de expertos (radiólogo, cirujano torácico, oncólogo, patólogo, neumólogo, radioterapeuta) dedicados al cuidado de los pacientes con cáncer de pulmón, para ponderar su relevancia y decidir sobre la mejor opción terapéutica14. 2.2. Resecabilidad

La clasificación clínica mediante el sistema internacional T (tumor), N (ganglio linfático), M (metástasis) define la extensión anatómica del tumor antes de iniciar cualquier tratamiento. De forma secundaria, ayuda a la selección del tratamiento más adecuado para cada situación y permite aventurar un pronóstico muy aproximado sobre la supervivencia del paciente. La evaluación de la extensión tumoral se inicia también con la anamnesis y la exploración física, que pueden ser determinantes en la asignación de un cierto estadio tumoral (como cuando hay parálisis recurren1105

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cial, síndrome de vena cava superior o adenopatías supraclaviculares). Puede completarse con métodos exclusivamente clínicos (métodos de imagen de cualquier naturaleza), o instrumentales, como endoscopias o técnicas quirúrgicas poco invasivas (mediastinoscopia, toracoscopia, etc.). A mayor intensidad de exploración, mayor certeza clasificatoria y mayor concordancia con la clasificación patológica realizada tras la resección tumoral15. La utilización de las diversas pruebas dependerá de su asequibilidad, de su sensibilidad, de si el paciente puede someterse a intervención quirúrgica, de la extensión del tumor, y del contexto en el que se realice la clasificación (práctica clínica o ensayo clínico). La recomendación más reciente de la International Association for the Study of Lung Cancer16 no difiere mucho de las anteriores y se fundamenta en el uso secuencial de exploraciones de creciente complejidad e invasión agrupadas en tres fases. En la fase 1 se incluye la anamnesis, la exploración física, las radiografías postero-anterior y lateral de tórax y los análisis de sangre para todos los pacientes. En la fase 2 están la broncoscopia y la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y abdomen superior para aquellos pacientes en quienes los hallazgos de estas exploraciones pudieran influir el tratamiento; la gammagrafía ósea y la TAC o resonancia magnética cerebral en pacientes sintomáticos, de alto riesgo o en aquellos que recibirán tratamiento de inducción. Para la fase 3 se reservarían los métodos más invasivos, como la mediastinoscopia (para tumores potencialmente resecables con adenopatías superiores a 10 mm en su eje menor vistas en la TAC), la mediastinotomía paraesternal izquierda (como complemento de la mediastinoscopia en tumores izquierdos), la broncoscopia y la esofagoscopia con ecografía (para la exploración de adenopatías paraesofágicas, de la ventana aorto-pulmonar y traqueobronquiales), la toracocentesis (si hay derrame pleural) y la toracoscopia (en casos de derrame pleural con citología negativa o sospecha de afectación pleural). A estas pruebas se puede añadir cualquier otra necesaria para confirmar hallazgos que necesiten ser estudiados con mayor precisión. Si bien un estadio avanzado no contraindica necesariamente la resección, el hecho de que 1106

TABLA II Situaciones en las que la resección completa es improbable o desaconsejada por su elevada complejidad y morbimortalidad

Invasión del mediastino Síndrome de vena cava superior Invasión esofágica Invasión intrapericárdica de venas y arterias pulmonares Invasión de la arteria pulmonar común Invasión de la aorta Invasión cardiaca Afectación del nervio recurrente Afectación del nervio frénico asociada a invasión masiva del mediastino Invasión de la vía aérea Invasión traqueal extensa Invasión de la carina asociada a afectación ganglionar Invasión de serosas Derrame pleural maligno Derrame pericárdico maligno Otras situaciones Invasión de cuerpos vertebrales Metástasis distantes, salvo excepciones

los avances en las técnicas quirúrgica y anestésica permitan la resección de cualquier estructura intratorácica (cuerpo vertebral, aurícula, esófago, grandes vasos), la complejidad de estas resecciones, la morbimortalidad asociada y la alta probabilidad de practicar resecciones incompletas, desaconsejan, en la mayoría de los casos, su realización (Tabla II). 3. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO 3.1. Estadios precoces: carcinoma oculto, estadios 1A y 1B

Los carcinomas ocultos y aquellos en estadios IA y IB no han sobrepasado los límites del pulmón. Los carcinomas ocultos suelen ser

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de estirpe escamosa y algunos pueden tratarse con métodos endoscópicos. Cuando se tratan con lobectomía, bilobectomía o neumonectomía la supervivencia a los cinco años suele superar el 90%. Algunos grupos han conseguido resultados similares con segmentectomías17. Alrededor de un 5% de los casos presentan afectación ganglionar, motivo por el que no debe descuidarse la estadificación ganglionar intraoperatoria incluso en estos tumores tan precoces. La supervivencia después de resección completa de tumores en estadio IA y IB está alrededor del 80% y del 60%, respectivamente. El límite de 3 cm de diámetro, la afectación de la pleural visceral, la atelectasia parcial y la localización endobronquial diferencian ambos estadios. Sin embargo, hay evidencia reciente que indica que el tamaño tumoral tiene mayor impacto pronóstico que el que se creía y que más que un único límite en el tamaño hay estratos de tamaños que agrupan tumores de similar pronóstico dentro del mismo estadio tumoral: de 0 a 2 cm, de 2,1 a 4 cm, de 4,1 a 7 cm, y mayor de 7 cm, con supervivencias a 5 años estadísticamente significativas del 63%, 56%, 49%, y 38%, respectivamente18. La presencia de afectación de la pleura visceral se asocia a mayor incidencia de afectación ganglionar mediastínica y, por tanto, su pronóstico es peor. La lobectomía es la resección más habitual en estos tumores, pero la invasión endobronquial o el traspaso de la cisura pueden obligar a la realización de bilobectomías o neumonectomías. Algunas de éstas pueden evitarse mediante las resecciones en manguito: cuando la afectación endobronquial no permite dejar un muñón libre de tumor al realizar una lobectomía estándar, se amplía la resección al bronquio de donde se origina el bronquio lobar, extirpando un cilindro completo de bronquio y anastomosando ambos extremos: bronquio principal con intermediario (en casos de lobectomía superior derecha), bronquio intermediario con bronquio inferior (en caso de lobectomía media), bronquio principal con bronquio lobar inferior (en caso de lobectomía superior izquierda), son las situaciones más frecuentes. La supervivencia a 5 y 10 años para tumores T1-T2 N0p es del 63% y del 48%, respectivamente, es mejor para carcinomas

escamosos y disminuye cuando hay afectación ganglionar. La morbilidad se incrementa en pacientes mayores de 60 años y la mortalidad operatoria es inferior al 2%19,20. 3.2. Estadios IIA y IIB

La afectación ganglionar intrapulmonar o hiliar y la afectación de estructuras periféricas clasificadas T3 hacen descender la supervivencia a cinco años al 40-45%. La afectación ganglionar N1 es de difícil diagnóstico preoperatorio y no se considera para valorar la resecabilidad salvo en aquellos pacientes en quienes esta afectación pudiera obligar a una neumonectomía y su función pulmonar no la tolerara. El pronóstico de la afectación N1 también tiene sus matices, siendo más favorable la afectación de los ganglios intrapulmonares que la de los hiliares. La afectación T3 constituye un amplio y variado grupo de tumores, entre los que se encuentran aquellos con afectación de la pleura parietal o de la pared torácica, del bronquio principal, del diafragma, de la pleura mediastínica o del pericardio parietal, o se acompañan de atelectasia pulmonar completa entre otros. La afectación de cualquiera de estas estructuras no impide su resección, pero no todas ellas tienen idéntico pronóstico aunque estén agrupadas en la misma categoría. En general, la afectación de la pleura parietal tiene mejor pronóstico que la de la pared torácica, y la del bronquio principal mejor que la de la pleura mediastínica. La afectación del bronquio principal muy próxima a la carina puede resolverse con una neumonectomía en manguito. Su morbilidad (18%) y su mortalidad (8%) son altas, pero la supervivencia a los cinco años (24,5%) justifica su realización21. 3.3. Estadios IIIA y IIIB

La supervivencia global de los tumores en estadio IIIA suele situarse alrededor del 20%, pero desciende al 5% en los tumores en estadio IIIB. La división del antiguo estadio III en IIIA y IIIB supuso un avance en la clasificación, pero no evitó que aún quedaran mal definidos tumores de gran heterogeneidad, sobre todo aquellos con afectación ganglionar N2. 1107

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Efectivamente, ésta puede ser clínica, radiológica, diagnosticada por métodos invasivos o identificada intraoperatoriamente. Además, puede afectar a una sola estación ganglionar o a varias, en forma de un único ganglio o de múltiples y puede ser intracapsular o extracapsular. Se han encontrado matices pronósticos en todas estas variantes de afectación ganglionar N2. La forma de identificación de la afectación N2 y el número de ganglios también define grupos de diferente pronóstico22. El hecho de que la afectación ganglionar mediastínica se asocie a mal pronóstico, aun en casos de resección completa, ha hecho que se investiguen nuevas formas de tratamiento. Esta última década ha visto la eclosión del tratamiento de inducción con quimioterapia o quimioterapia y radioterapia simultáneas o secuenciales, sobre todo para la afectación N2 y, en menor medida, para la N3 y T4. Para la afectación N2, cuatro ensayos clínicos han dado resultados contradictorios. El primero23 y el más reciente24 no han encontrado diferencias significativas cuando se añade tratamiento de inducción a la cirugía, mientras que los otros dos sí25,26. Estas inconsistencias y el hecho de que estos ensayos se hayan realizado con un número muy reducido de pacientes obliga a ser prudentes en la aplicación de este tratamiento. Por otra parte, aún se desconoce el papel de la resección quirúrgica después del tratamiento de inducción para afectación N2. El ensayo en curso que se está realizando en Norteamérica precisamente para dar respuesta a esta pregunta no ha encontrado diferencias significativas en la supervivencia en los casos sometidos a resección tras el tratamiento de inducción con quimioterapia y radioterapia en comparación con la de aquellos sometidos a quimioterapia y radioterapia como tratamiento definitivo. Solamente el período libre de enfermedad sería mayor en los pacientes a quienes se les ha resecado el tumor27. Por tanto, hasta que no se haya dilucidado esta cuestión, el tratamiento de inducción debería estar limitado a ensayos clínicos o administrarse con cautela en la práctica clínica, prosiguiendo con la resección quirúrgica solamente en aquellos pacientes en quienes el tratamiento de inducción ha conseguido la eliminación de la afectación ganglionar, ya que, junto con la 1108

resección completa, es el mejor indicador de buen pronóstico. La demostración anatomopatológica de la respuesta ganglionar a la inducción no es fácil. Puede hacerse por punción transbronquial o transesofágica, por toracoscopia o por remediastinoscopia. En las tres primeras técnicas no hay experiencia en esta indicación y la remediastinoscopia ha demostrado ser una técnica muy eficaz28,29,30, pero su utilización está lejos de ser generalizada. En nuestra propia experiencia, la remediastinoscopia ha sido útil para identificar aquellos pacientes con mejor pronóstico tras la terapia de inducción, ya que solamente aquellos cuyos tumores se clasificaron definitivamente como N0p alcanzaron supervivencia a los cinco años (20%), lo que no se consiguió con los N2p o los N2c en la remediastinoscopia31. La afectación ganglionar N3 raramente se considera quirúrgica en occidente, aunque en Japón se han desarrollado indicaciones y técnicas de linfadenectomía ampliada para su completa resección. Se indican en casos de carcinomas izquierdos, cuando hay evidencia clínica o intraoperatoria de afectación hiliar o mediastínica ipsilateral, ya que la probabilidad de afectación de las cadenas ganglionares derechas es elevada. La afectación T4 clínica raramente es quirúrgica. Serían excepciones claras la existencia de un nódulo tumoral en el mismo lóbulo que el tumor primario o una discreta afectación de la carina o de la tráquea distal susceptibles de ser tratadas con resecciones tráqueo-broncoplásticas, siempre y cuando no existiera afectación ganglionar. Existe poca experiencia en la resección de grandes vasos mediastínicos, esófago o cuerpos vertebrales. En general, solamente se alcanzan supervivencias largas cuando la resección es completa y no existe afectación ganglionar. El tratamiento de inducción también se ha aplicado a estas importantes extensiones tumorales, pero entonces la morbi-mortalidad de la resección pulmonar se incrementa32. 3.4. Estadio IV

La resección de metástasis únicas, sobre todo cerebrales y suprarrenales, se realiza en pacientes seleccionados en quienes tanto la lesión pul-

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monar como la metastásica pueden extirparse completamente. Hay evidencia de series cortas que muestran que se pueden conseguir supervivencias largas y que el factor pronóstico más importante es la resección completa33,34. 4. CARCINOMA MICROCÍTICO

Los principios generales de la cirugía se aplican tanto al carcinoma microcítico como al no microcítico. Sin embargo, el hecho de que la mayoría de pacientes con carcinoma microcítico presenten ya metástasis distantes o infiltración del mediastino, bien directa o ganglionar, hace que pocos sean candidatos a resección pulmonar. Algunos carcinomas microcíticos operados aparecen en forma de nódulo pulmonar solitario y son diagnosticados postoperatoriamente. En estos casos, se recomienda la quimioterapia adyuvante. Para estadios más avanzados, la resección pulmonar se ha añadido a la multidisciplinariedad terapéutica, bien de forma inicial o después del tratamiento oncológico, pero no hay evidencia basada en ensayos clínicos que permita recomendarla sólidamente. Otra indicación para la resección quirúrgica sería la extirpación de la lesión residual después de quimio-radioterapia. Algunos carcinomas diagnosticados como microcíticos son en realidad mixtos y el componente de carcinoma no microcítico puede quedar inalterado por el tratamiento administrado. En estos casos, la resección puede controlar el componente no microcítico de la enfermedad. En general, se recomienda que aquellos carcinomas microcíticos que se crean susceptibles de tratamiento quirúrgico sean clasificados según el sistema TNM y su estadificación se complete con mediastinoscopia. Además, atendiendo a su facilidad de metastatización, hoy en día deberían estudiarse con tomografía por emisión de positrones para detectar metástasis que hubieran podido pasar desapercibidas en la estadificación estándar35. 5. COMPLICACIONES

Alrededor de una tercera parte de los pacientes intervenidos tienen algún tipo de complicación postoperatoria (Tabla III) y un 6%

TABLA III Complicaciones postoperatorias más frecuentes y su frecuencia relativa aproximada

Relacionadas con la cirugía Fugas aéreas (1,6-6,8%) Espacio pleural residual (4,6%) Empiema (2,4-4,4%) Infección de herida (0,3-3%) Fístula bronco-pleural (1,4-4,4%) Neumotórax (2%) Hemotórax (0,7-3%) Respiratorias Neumonía (1,4-11,3%) Atelectasia (2,5-5,5%) Insuficiencia respiratoria (0,6-5,1%) Embolismo pulmonar (0,3-0,8%) Edema pulmonar (3,7%) Cardiovasculares Arritmia (4-8,9%) Insuficiencia cardiaca (1%) Infarto de miocardio (0,3-0,8%) Complicaciones extratorácicas Insuficiencia renal (0,5-2%) Infarto cerebral (0,1-1%) Gastrointestinales (0,4-3,1%) Tromboflebitis (0,3%)

fallecerá tras la intervención. La edad superior a 70 años, la neumonectomía, la comorbilidad, sobre todo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatías, enfermedad vascular periférica y la diabetes mellitus, y la terapia de inducción son factores que suelen incrementar la morbimortalidad36.

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Sección X 61.5

Neoplasias Tumores pleurales y de la pared torácica. Metástasis pulmonares Juan Lago Viguera

1. TUMORES PLEURALES

Los tumores primarios de la pleura son entidades muy poco frecuentes estadísticamente; son mucho más frecuentes las proliferaciones tumorales de neoplasias de otro origen, entre las que destacan las diseminaciones de tumores de pulmón y mama. Entre los tumores que tienen su origen en los tejidos pleurales destacan el tumor fibroso localizado y el mesotelioma difuso maligno. Otros, como el lipoma, carecen de especificidad, por lo que no serán estudiados en este capítulo. 1.1. Tumor fibroso localizado

El tumor fibroso localizado es una neoplasia poco frecuente con origen en serosas, dependiendo en un 80% de la pleura visceral y en un 20% de la pleura parietal1. Es un tumor con una composición celular fundamentalmente dependiente de elementos de tejido conjuntivo, no encontrándose presente el mesotelio, habiendo recibido distintos nombres poco adecuados como mesotelioma benigno o mesotelioma localizado. El tumor fibroso localizado tiene una mayor incidencia entre la quinta y la octava décadas de la vida. Presenta

variedades benigna y maligna, siendo la primera la más frecuente (85-90%)1. 1.1.1. Tumor fibroso localizado benigno

Suelen ser lesiones asintomáticas y cuando presentan síntomas, éstos suelen ocurrir por compromiso local de la lesión, incluyendo dolor torácico, como el síntoma más frecuente, tos o disnea; cuando las lesiones son muy grandes puede ocurrir atelectasia por compresión bronquial; asimismo, existen otros signos clínicos que en ocasiones se asocian a este tumor: incluyen la osteoartropatía pulmonar hipertrófica, los dedos en palillo de tambor, la hipoglucemia y en ocasiones la galactorrea. La etiología de estos procesos no es bien conocida, y a diferencia del mesotelioma difuso maligno, en el tumor fibroso localizado no se ha demostrado una relación con la exposición al asbesto. 1.1.2. Tumor fibroso localizado maligno

Con mayor frecuencia se localiza en disposición atípica en pleura parietal, mediastínica, incluso intrapulmonar. Un 75% de los pacientes presentan síntomas en el momento del diagnóstico, a diferencia de la variedad benigna. Los síntomas más frecuentes son la tos, el dolor torácico, la disnea y la fiebre. La osteoar1113

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tropatía es más rara que en la variedad benigna, a diferencia de la hipoglucemia, que se da en un 11% comparado con el 3% de la variedad benigna2. La radiología muestra la presencia de una masa pulmonar de localización periférica o en la cisura interlobar, de tamaño variable, aunque son frecuentes las lesiones de gran volumen. Suelen estar bien definidas, aunque las lesiones mayores pueden tener unos bordes más imprecisos. Debido a la presencia de un pedículo, en ocasiones muy estrecho, los cambios posturales pueden alterar la posición de la lesión3. Las lesiones más grandes pueden presentar disposición atípica y acompañarse de desestructuración de la pared torácica. El derrame pleural puede ocurrir hasta en un 32% de los casos2. 1.1.3. Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico definitivo del tumor fibroso localizado se suele obtener tras la toracotomía. La punción transtorácica con aguja fina en muy pocos casos es diagnóstica, pudiendo resultar de mayor utilidad la punción con trucut. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección, cuando es posible, tanto en la variedad benigna como en la maligna. En el caso de lesiones pediculadas, la resección de la lesión en bloque con una cuña del tejido pulmonar en el que descansa es suficiente, aunque en ocasiones es necesario practicar segmentectomías, e incluso lobectomías, sobre todo cuando la localización es anómala. En el caso de lesiones malignas, se debe procurar la resección completa en bloque, en muchas ocasiones con pared torácica. Para resecciones incompletas, la radioterapia podría ser útil4. El pronóstico de las lesiones benignas es muy bueno, con una tasa de recurrencia inferior al 3%2. En el caso de las malignas, la supervivencia es baja según los distintos autores, mejorando en los casos de lesiones pediculadas. El derrame pleural es un factor de mal pronóstico y las recurrencias pueden ser tanto locales como ganglionares o a distancia. 1.2. Mesotelioma difuso maligno

De los tumores primitivos pleurales, el mesotelioma difuso maligno (MDM) es el más frecuente, aunque afortunadamente su inci1114

dencia es baja en la población, siendo inferior a 1/100.000 anual en las distintas series estudiadas. Es una neoplasia en la que su gran agresividad, para la que todavía no existe un tratamiento estándar, y su escasa supervivencia han condicionado que sea el foco de gran variedad de ensayos clínicos a lo largo de los últimos años. 1.2.1. Etiología

La relación entre la exposición al asbesto y la aparición de MDM ha sido ampliamente establecida. La latencia entre dicha exposición y el inicio de la enfermedad es larga, resultando superior a, al menos, 20-30 años. Existen distintos tipos de fibras de asbesto, con diferente capacidad para la producción de MDM, siendo las anfíbolas las que claramente se relacionan con la aparición de MDM, mientras que las espiriformes se relacionan más con la aparición de cáncer de pulmón. Otras causas de MDM demostradas hasta la fecha son la exposición a fibras de silicatos como la erionit, la exposición a radiación, la extravasación intrapleural de Thorotrast durante procedimientos radiológicos y la exposición intraútero a isoniacida. 1.2.2. Anatomía patológica

El MDM surge de líneas celulares mesoteliales o subserosas, pudiendo derivar tanto en una neoplasia epitelial como en una sarcomatosa. Resulta especialmente difícil para el patólogo distinguirla del adenocarcinoma pleural, cuando únicamente se emplea la microscopia óptica. La inmunohistoquímica y, en su caso, la microscopia electrónica suelen ser técnicas adecuadas para el diagnóstico diferencial. 1.2.3. Clínica

En estadios iniciales de la enfermedad, la clínica suele ser silente. La disnea acostumbra a ser el primer síntoma que refieren los pacientes; está motivada inicialmente por el derrame pleural que acompaña a la enfermedad y que en fases precoces suele ser moderado. La evacuación de dicho derrame deja al paciente asintomático. En esta fase el dolor torácico no es bien localizado y no suele ser de gran intensidad. Es en fases posteriores cuando, por afectación de los nervios intercostales y pleura parietal, el dolor puede llegar a ser muy intenso,

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de difícil manejo. Con la progresión de la enfermedad, las pleuras se fusionan, existiendo un momento en el que el derrame pleural puede desaparecer, aliviándose temporalmente la disnea. No obstante, el proceso restrictivo que sufre el pulmón, atrapado por la masa, hará que la disnea sea un síntoma constante hasta el final de la enfermedad, así como la sensación opresiva y el dolor torácico. Estos síntomas mencionados se dan en el 90% de los pacientes. La extensión del tumor hacia el pericardio o el otro pulmón puede agravar la disnea de forma rápida, provocar manifestaciones cardiovasculares y, cuando la progresión del tumor es hacia el abdomen, suele aparecer ascitis y las molestias que con ella se relacionan. La diseminación a distancia es rara y, cuando ocurre, suele afectar al hueso, tejido subcutáneo y cerebro. La muerte se produce habitualmente por insuficiencia respiratoria progresiva. La supervivencia media oscila entre 12 y 17 meses según las series. La supervivencia a los 5 años es inferior al 5%. 1.2.4. Diagnóstico

Inicialmente, la manifestación radiológica del MDM suele corresponderse con un derrame pleural de leve o moderada intensidad. En la tomografía axial computarizada (TAC), la presencia de lesiones pleurales nodulares o el engrosamiento pleural difuso en el contexto de un derrame suelen ser las características más frecuentes5. Los derrames pleurales asociados al MDM se corresponden habitualmente con exudados con un elevado contenido en proteínas y un predominio linfocítico. El nivel de láctico deshidrogenasa suele ser superior al hallado en otros derrames malignos, con niveles superiores a 600 UI/l. Además, el líquido pleural presenta un aspecto muy viscoso, lo que parece ser secundario a una elevada concentración de ácido hialurónico. Elevados niveles de hialuronidasa no son diagnósticos, pero sí muy sugestivos de MDM6. La toracocentesis y la biopsia ciega pueden proporcionar el diagnóstico de malignidad, pero resultan muy limitadas para proporcionar el diagnóstico diferencial con el adenocarcinoma o para distinguir entre los distintos tipos histológicos de MDM. La toracoscopia se ha convertido en la técnica de elección para el diagnóstico del

MDM. Goza de una elevada sensibilidad y especificidad. Una única incisión suele ser suficiente para tomar muestras del tumor con visión directa. No está indicada en aquellos casos en los que existe fusión de las hojas pleurales. En estos casos, una pequeña minitoracotomía puede ser suficiente para alcanzar el diagnóstico. La toracoscopia debe ser realizada en todos aquellos casos en los que existe una sospecha clínica derivada de datos de laboratorio de MDM7. En la actualidad no existe ninguna clasificación del MDM que establezca de forma inequívoca un pronóstico para los pacientes. La más utilizada ha sido la de Buchart, de 1976. Posteriormente, se diseñaron nuevas clasificaciones basadas en el TNM8 con decripción de una serie de factores pronósticos obtenidos tras la cirugía, que se ajustaban a la supervivencia de estos pacientes. Dichos factores son la resección completa, la afectación ganglionar extrapleural y el tipo histológico, correspondiendo el mejor pronóstico a los pacientes con MDM tipo epitelial puro, sin adenopatías extrapleurales afectadas y con resección completa, con una supervivencia del 68% a los 2 años y del 48% a los 5 años. La carencia de una terapia estándar para el MDM, así como el mal pronóstico de la enfermedad, han hecho proliferar en las últimas décadas un gran número de pequeños ensayos clínicos controlados, por lo que es difícil extraer conclusiones de la literatura médica respecto a la eficacia de los distintos tratamientos al compararlos unos con otros. 1.2.5. Tratamiento

El tratamiento de soporte debe ser acometido por un equipo multidisciplinario que contemple las necesidades médicas, así como los cuidados de enfermería, sociales y psicológicos que precisa esta enfermedad. Dos síntomas que deben ser tratados con excelente dedicación son el dolor y la disnea. El manejo del dolor debe ser escalonado, incluyendo el uso de antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos, fentanilo transcutáneo, anticonvulsivantes para el dolor neuropático, catéteres epidurales y radioterapia. La disnea motivada por el derrame pleural puede ser tratada de forma quirúrgica, como veremos en el apartado de cirugía. Si se 1115

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mantiene pese a estas medidas, el uso de oxígeno y opiáceos puede ser muy eficaz. No ha sido posible hasta la fecha encontrar un tratamiento quimioterápico con una elevada tasa de respuesta. Respecto a terapias de combinación de varios agentes quimioterápicos, en general no han mostrado respuestas superiores al 40%, excepto uno consistente en la administración de mitomicina, bleomicina, cisplatino y doxorrubicina, con una respuesta del 44%, que posteriormente no pudo ser confirmada por otros estudios. En un trabajo9 se demostró un 48% de respuesta al tratamiento con gemcitabina y cisplatino, con una mejoría sintomática del 90% de los pacientes. En diferentes estudios10,11, la radioterapia como tratamiento único no ha obtenido aumentos en la supervivencia de los pacientes, presentando una toxicidad inaceptable cuando se administra a dosis con intención curativa. Como tratamiento paliativo, puede tener utilidad en el control del dolor parietal y para evitar la progresión de la enfermedad tras la realización de pruebas diagnósticas cruentas. El papel de la cirugía en el tratamiento del MDM se puede resumir en dos puntos: pleurectomía o pleuroneumonectomía en el tratamiento de la enfermedad en estadio precoz, y pleurodesis o decorticación como tratamiento paliativo del derrame pleural. La pleuroneumonectomía es un procedimiento radical que, a través de una toracotomía posterolateral, procura la resección en bloque de toda la pleura costal incluyendo los trayectos de trócares de toracoscopia utilizados en intervenciones previas, pleura diafragmática, incluyendo el diafragma, pericardio, pleura mediastínica y pulmón, con disección intrapericárdica e intramediastínica de las estructuras hiliares. Los defectos pericárdico y diafragmático son cubiertos con materiales protésicos. Presenta una mortalidad del 5% en centros entrenados y una morbilidad en torno al 25%. Como tratamiento exclusivo, ni la pleurectomía ni la pleuroneumonectomía han mostrado un claro beneficio en la supervivencia de los pacientes, siendo utilizadas hoy en día en el contexto de tratamientos multimodales. En cuanto a las terapias paliativas, la pleurodesis y la decorticación desempeñan un papel importante en el tratamiento del derrame pleural asociado al 1116

MDM. La pleurodesis se ha realizado a lo largo de los últimos años con un gran número de agentes irritantes, entre los que destacan la tetraciclina y la bleomicina. En la actualidad han sido desplazados estos productos por el talco, tanto en polvo como diluido, que ha demostrado una mayor efectividad. Otra alternativa para estos pacientes es la colocación de un drenaje pleural permanente manejado de forma ambulante. Se han planteado una serie de combinaciones de terapias en un esfuerzo por prolongar la vida de estos pacientes. Se ha llevado a cabo un interesante trabajo8 en el que, tras someter a una pleuroneumonectomía a candidatos seleccionados, portadores de MDM en estadio inicial, se les trató con un régimen quimioterápico consistente en 6 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida y cisplatino y hasta 5.500 cGy de radioterapia en el hemitórax operado. La combinación de quimioterapia fue sustituida por paclitaxel y carboplatino debido al elevado índice de depresión miocárdica. Los mejores resultados fueron para los pacientes con mesotelioma epitelial puro, sin afectación ganglionar extrapleural y con bordes de resección no afectos (estadio I), con una destacable supervivencia del 39% a los 5 años. La inmunoterapia se ha mostrado útil para reducir la enfermedad pero, hasta la fecha, no ha demostrado aumentos muy destacables en la supervivencia. Se han llevado a cabo estudios consistentes en la administración de interleucina-2 (IL-2) o interferones alfa y gamma. La IL2 promueve la activación de células natural killer, con actividad frente a la célula tumoral del MDM. El interferón tiene actividad antiproliferativa y puede activar la citotoxicidad antitumoral del macrófago. En los estudios con IL-2 se lograron supervivencias medias de 28 meses en pacientes con respuesta frente a 8 cuando no respondían6,12. La terapia fotodinámica busca la destrucción de la célula tumoral al ser expuesta a una luz de una determinada longitud de onda, tras haber sido administrado un fotosensibilizador (derivados de hematoporfirina, Foscan, etc.); las primeras experiencias no lograron aumentos en la supervivencia; nuevos trabajos13 parecen ofrecer mejores perspectivas. La terapia génica se encuentra en fases muy incipientes; existen diversos protocolos activos en dis-

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tintos centros en Estados Unidos y Australia, en los que se utilizan los mecanismos de introducción de un «gen suicida» en la célula tumoral, inmunopotenciación genética, vacuna tumoral, inhibición de oncogenes, etc., aunque aún no existen casuísticas extensas11. En cualquier caso, los avances introducidos en la última década con el tratamiento multimodal, así como la aplicación de nuevas estrategias como la inmunoterapia, la terapia fotodinámica o la terapia génica, ofrecen nuevas posibilidades para el tratamiento de esta terrible enfermedad que podrán dar sus frutos en los próximos años. «Los días de nihilismo terapéutico de los clínicos que manejan estos pacientes con mesotelioma, pueden acabar pronto.»11 2. TUMORES DE LA PARED TORÁCICA

Los tumores de la pared torácica recogen un amplísimo espectro de diversos orígenes en el tejido óseo y en las partes blandas de dicho territorio. Los podemos clasificar en primarios y secundarios, por invasión de tumores de mama, pulmón, pleura y mediastino. 2.1. Tumores primarios

En este capítulo nos vamos a referir sólo a los tumores primarios, que se muestran clasificados en la Tabla I. 2.2. Etiología y clínica

Casi la mitad de las neoplasias malignas de la pared torácica son producto de una irradiación previa y es común, en estos enfermos, presentar ulceración necrótica postirradiación. La mayoría, cuando llegan al cirujano, han sido considerados antes como irresecables, ya por su tamaño ya por su localización topográfica y, sin embargo, aún pueden ser solucionados con técnicas de reconstrucción de baja morbilidad. La edad de presentación está en la cuarta década de la vida y la relación hombre mujer está en 2:1 excepto para el tumor desmoide que está en 1:2. Ocupan del 1 al 1,5% de los tu-

TABLA I Clasificación de los tumores primarios de la pared torácica

Malignos Condrosarcoma Sarcoma de Ewing y tumor de Astkin Osteosarcoma Plasmocitoma Sarcomas de tejidos blandos: Fibrosarcomas Rabdomiosarcomas Fibrohistiocitoma maligno Liposarcomas Tumor desmoide Benignos Osteocondroma Condroma Quiste aneurismático óseo Displasia fibrosa Tumor de células gigantes Linfoma Fibroma Granuloma eosinófilo Neurilemoma Hemangioma

mores torácicos. Ocurren en el 50% de los casos en las costillas, y en el 30% en la escápula; el resto afecta a esternón, manubrio, clavículas y partes blandas. La forma más habitual de presentación, el 20-50% de los casos, es la de un tumor que ha crecido poco a poco de forma asintomática, presentando dolor cuando ya tiene un volumen notable. En ocasiones, por el contrario, el dolor puede preceder al tumor en semanas o meses. Los benignos también pueden acompañarse de dolor. 2.3. Diagnóstico

Los medios diagnósticos se muestran en la Tabla II. Desde el punto de vista analítico, son importantes la fosfatasa alcalina y el espectro inmunoelectroforético. La ecografía puede ayudarnos a identificar tejidos infiltrados. La mayoría de estos tumores se deben diagnosticar por biopsia excisional, por las siguientes razones: se reseca toda la masa; se obtiene teji1117

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TABLA II Medios diagnósticos de los tumores de la pared torácica

1. Historia clínica y examen físico Lesión primaria metastásica Lesión primaria original Comorbilidad Área y profundidad de la destrucción Afectación de hueso, cartílago o pulmón Limitación del movimiento de las extremidades Tolerancia al ejercicio y estado nutricional 2. Evaluación radiológica Radiografía posteroanterior y lateral de tórax Tomografía axial computarizada Resonancia nuclear magnética Gammagrafía ósea 3. Evaluación fisiológica Tests de función pulmonar Test de ejercicio Test de estado nutricional 4. Biopsia de la lesión Punción-aspiración con aguja fina Incisional Excisional

do adecuado en cantidad para establecer el tipo histológico, ya que no todas las áreas son iguales; se facilita la posibilidad de administración temprana de terapia de inducción si es necesario; y se evita la posibilidad de metastatización rápida por biopsia incisional con diseminación local en la propia herida. La invasión de otros órganos, como el pulmón, no contraindica la cirugía aunque su pronóstico es peor, como en los sarcomas. 2.4. Tumores benignos

La mayoría se resuelve con resección quirúrgica con un margen de 2 cm excepto el osteocondroma, que necesita 4 cm de margen, por las probabilidades que tiene de malignización. 1118

2.5. Tumores malignos 2.5.1. El tumor desmoide es hoy aceptado como un fibrosarcoma de bajo grado. Asociado, en ocasiones, a traumatismo torácico previo, síndrome de Gardner o crecimiento inducido por estrógenos. Su invasión es local y por planos fasciales. Su tratamiento es la excisión local amplia con margen de al menos 4 cm. Las recurrencias van del 4 al 50%. La supervivencia a 10 años es del 50%. 2.5.2. El condrosarcoma es el tumor maligno más frecuente en localización parietal torácica. Afecta en el 80% de los casos a costillas y, en el 20% a esternón. La mayoría son solitarios y su tratamiento también es la excisión amplia. La incidencia de un cambio condrosarcomatoso en el osteocondroma solitario está en el 1,2%. En el 13% de los casos está relacionado con trauma previo. Si la lesión afecta al esternón, es necesaria la esternotomía correspondiente y la resección de sus arcos costales bilaterales con reconstrucción de la pared. Factores pronósticos son el grado tumoral, el diámetro y la localización. Tienen mejor pronóstico si son menores de 6 cm, si afectan al esternón y si son de bajo grado. La supervivencia a 10 años es del 96% tras amplia excisión local, del 65% con excisión local limitada, y del 14% con resección paliativa. 2.5.3. Sarcoma de Ewing y tumor de Astkin. Más comunes en niños, se presentan con dolor progresivo con o sin masa tumoral; requieren tratamiento multimodal con quimioterapia de inducción, cirugía y en ocasiones radioterapia, alcanzando supervivencias del 52% a los 5 años.

se suelen presentar con dolor agudo, que puede preceder al tumor en semanas o meses. Hay relación de latencia de 10 años, entre osteosarcoma e irradiación previa, enfermedad de Paget y quimioterapia. Se diagnostica por biopsia excisional amplia y el tratamiento es multimodal, con quimioterapia de inducción normal o intraarterial con cisplatino. La radioterapia es ineficaz. La supervivencia a los 5 años es del 50%.

2.5.4. Los osteosarcomas

Solitario; supone del 10 al 30% de todas las malignidades de la pared to-

2.5.5. Plasmocitoma.

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rácica es más frecuente por encima de los 60 años. Es importante el examen inmunoelectroforético en suero y orina. El diagnóstico y el tratamiento se realizan por biopsia excisional amplia no olvidando que, aún después del tratamiento correcto del plasmocitoma, un 3555% de los enfermos desarrollan mieloma múltiple, a menudo entre 10 y 12 años después del diagnóstico inicial, por lo que son necesarios controles periódicos a largo plazo. Para el plasmocitoma solitario las supervivencias están en el orden del 68% a 10 años y en el plasmocitoma múltiple en el 25 al 37% a 5 años.

TABLA III Circunstancias determinantes de la cirugía de los tumores de la pared torácica

1. Tipo y localización de la lesión Tamaño Profundidad Duración Situación del tejido local, por: Irradiación Infección Tumor presente residual Cicatrices

indicadores pronósticos en este tipo de tumores son el grado tumoral (alto o bajo grado), la presencia de metástasis a distancia y los márgenes de resección libres o con enfermedad. La supervivencia de los sarcomas de bajo grado está en el 90% a 5 años, y la de los sarcomas de alto grado en el 49% a 5 años. Es evidente que los márgenes negativos tienen mayor supervivencia. Tanto la radioterapia como la quimioterapia no tienen valor pronóstico en los sarcomas de alto grado y pacientes adultos. Son los que con mayor frecuencia producen metástasis pulmonares.

2. Tejido disponible para reconstrucción Tejidos autólogos: Músculos de la pared torácica Músculos de la pared abdominal Omento Material sintético: Malla de Marlex Malla de Prolene Gore-tex Metilmetacrilato

2.6. Tratamiento quirúrgico

4. Tipo de vida y tipo de trabajo

2.6.1. Reconstrucción de la pared torácica

5. Pronóstico

2.5.6. Sarcomas de partes blandas. Los

La capacidad de cerrar grandes defectos de la pared torácica es de importancia fundamental en el tratamiento quirúrgico de las neoplasias de la pared torácica. Las cuestiones críticas son si el tórax reconstruido soportará el proceso respiratorio, y si protegerá los órganos torácicos subyacentes. Deberemos considerar la extensión de la resección y la consiguiente reconstrucción para tener éxito en la actitud quirúrgica, sin olvidar que estas cuestiones se resuelven mucho mejor con la colaboración del cirujano torácico y el cirujano plástico. Las circunstancias determinantes de la cirugía están expuestas en la Tabla III. 2.6.2. Resección del tumor

La resección amplia del tumor maligno primario de la pared torácica es esencial para el éxito del tratamiento. La extensión de la resección

3. Situación general del enfermo Quimioterapia previa Corticoides Infección crónica

no debe depender de la incapacidad para cerrar un defecto grande de la pared torácica, ya que casi siempre se puede resecar todo lo que sea preciso con las técnicas actuales de reconstrucción. Sobre el concepto de resección «amplia» hay diversas opiniones: un grupo14 nos dice que el 56% de los enfermos en que se realizó una resección con margen de 4 cm o mayor, estaban libres de enfermedad a los 5 años y un 29% cuando el margen fue sólo de 2 cm. Para otro grupo de cirujanos un margen de resección de 2 cm puede considerarse adecuado. En realidad, puede ser de 2 cm en tumores benignos y en malignidades de bajo grado, pero no lo es en tumores tipo sarcoma osteogénico, fibrohistiocitoma maligno y otros de alto grado de malignidad. Por tanto, toda neoplasia maligna diagnosticada 1119

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TABLA IV Normas generales de manejo de los tumores malignos de la pared torácica («los diez mandamientos» de su enfoque)

1. Es necesaria la resección completa de toda la masa con bordes de resección libres de tumor. 2. Debemos proporcionar al patólogo el tejido adecuado para hacer un diagnóstico patológico correcto y decidir la terapia más apropiada. 3. Las decisiones clínicas basadas en un diagnóstico patológico erróneo pueden ser catastróficas. 4. No debemos olvidar la alta probabilidad de metastatización rápida en la biopsia incisional y la diseminación local en la propia herida. 5. La resección mínima aceptable en los tumores de alto grado debe incluir un margen de 4 cm libre de enfermedad. 6. En el osteosarcoma hay relación, con latencia de incluso 10 años, entre dicho tumor e irradiación previa, enfermedad de Paget y quimioterapia. 7. Hay relación en el plasmocitoma, en un 35 a 55% de los enfermos, con el desarrollo de mieloma múltiple hasta 10 y 12 años después del diagnóstico inicial. 8. En los sarcomas de partes blandas, de alto grado y en enfermos adultos en el momento actual, ni la quimioterapia ni la radioterapia, tienen valor pronóstico. 9. La capacidad de cerrar grandes defectos de la pared torácica es de importancia capital en el tratamiento quirúrgico de estas neoplasias. 10. En la reparación quirúrgica de estos tumores es importantísima la colaboración entre el cirujano torácico y el cirujano plástico.

inicialmente por una biopsia excisional, deberá ir seguida por una resección posterior que incluya al menos 4 cm de margen libre de tumor en todos sus lados. Para los tumores de localización esternal y manubrio, la resección del hueso afecto se completará con la de los arcos costales correspondientes bilateralmente, así como cualquier estructura adosada como timo, pulmón, pericardio, etc. Las supervivencias en condrosarcomas, y según la extensión de la resección, son del 96% a 5 años en la resección amplia y del 70% a 5 años en la excisión local. Para condrosarcomas y rabdomiosarcomas están en el 70% a 5 años, en los fibrohistiocitomas malignos en el 38% en 5 años, y las recurrencias en el 17% a 5 años14. En resumen, se pueden considerar «diez mandamientos» generales en el enfoque del tratamiento de estos tumores (Tabla IV). 3. METÁSTASIS PULMONARES

El tratamiento quirúrgico de las metástasis pulmonares es muy antiguo. En 1898 Gerulanos15, revisando la literatura, encontró publicados 38 casos de tumores de la pared torácica 1120

tratados quirúrgicamente en los que existía invasión directa del parénquima pulmonar, con 5 de ellos extirpados; el más antiguo de estos 5 casos fue publicado en 1855. El primer caso de metástasis pulmonares (nódulos a distancia del tumor primario) fue publicado en 188216. En los siguientes años se publicaron otros casos determinados que ya apuntaban la voluntad de intento curativo en esta fase de la enfermedad. Pero fue en 1971 cuando se publicó la primera experiencia científica con criterios metodológicos claros y definidos referidos en concreto a las metástasis pulmonares procedentes de sarcoma osteogénico17. 3.1. Factores y grupos pronósticos

Desde entonces hasta aquí, han seguido apareciendo artículos referidos a diversas facetas de las metástasis pulmonares, pero tal vez uno de los más importantes se refiere a indicadores pronósticos. En 1991, se creó el Registro Internacional de Metástasis Pulmonares18 que finalizó su estudio en 1997. Esta serie aporta 5.206 casos y establece dos puntos importantes de referencia en la cirugía de las metástasis pulmonares, factores y grupos pronósticos.

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Los factores pronósticos atañen al intervalo libre de enfermedad igual o mayor a 36 meses, al hecho de ser metástasis única, y a la resecabilidad. Estos tres factores pronósticos entrañan menor supervivencia cuando el intervalo libre es inferior a 36 meses, la metástasis es múltiple, sobre todo más de 3 metástasis, y cuando la resecabilidad no es completa. Desde esta perspectiva, se plantean cuatro grupos pronósticos diferentes, con las supervivencias que se expresan en la Tabla V. Las metástasis que mejor pronóstico tienen son las procedentes de los tumores germinales, y las de peor pronóstico, las del melanoma. 3.2. Diagnóstico

En el momento actual, el estudio básico de estos pacientes se establece con los siguientes componentes: 1) Estudio radiológico básico; 2) TAC convencional o helicoidal: la TAC helicoidal ha demostrado menor discrepancia numérica en las metástasis con respecto a las encontradas en el campo quirúrgico; 3) fibrobroncoscopia: se realiza siempre esta exploración para descartar lesiones endobronquiales en patologías procedentes de carcinomas de riñón y de mama; 4) pruebas de función respiratoria; 5) estudios de extensión, radiológicos selectivos, gammagrafía ósea, etc.; 6) puede ser importante el valor predictivo negativo de la tomografía por emisión de positrones (PET). 3.3. Tratamiento 3.3.1. Indicaciones

Con estos datos la indicación de la cirugía, según consenso internacional, se establece en

TABLA V Supervivencia de los grupos pronósticos, en cirugía de metástasis pulmonares

Supervivencia Grupos pronósticos 1. Resecable; ausencia de factores de riesgo 2. Resecable; un solo factor de riesgo 3. Resecable; dos factores de riesgo 4. Irresecable

Mediana (meses)

5 años

61

50%

34

37%

24

24%

14

15%

los casos que reúnen las condiciones enumeradas en la Tabla VI. 3.3.2. Adyuvancia

Es importantísimo el papel que puede desempeñar en esta patología la adyuvancia, refiriéndonos en este caso tanto a la pre como a la postquirúrgica. En las metástasis de origen testicular, la quimioterapia de inducción juega diversos papeles, sobre todo por razón de edad, por razón de progresión de enfermedad y con una efectividad en la que la cirugía podría quedar indicada sólo para el estudio de la naturaleza histológica de las metástasis y sólo para descartar transformaciones malignas en teratoma maduro y resección de todo el tumor viable residual. En la mama, además de la quimioterapia, tenemos el importante aporte de la terapia hormonal. En los sarcomas de origen osteogénico también es uno de los puntos

TABLA VI Indicaciones de la cirugía de las metástasis

1. Enfermedad primaria controlada o controlable. 2. Sin metástasis a otro nivel (nuestro grupo acepta casos puntuales de lesiones en hígado y suprarrenales). 3. Función pulmonar y riesgo quirúrgico aceptables. 4. Resecabilidad de todas las lesiones visibles, en TAC y fibrobroncoscopia. 5. Confirmación de «esterilización» tras quimioterapia.

1121

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A

C %

%

100

Carcinoma Sarcoma Germinal

100 Única

80

80

Múltiples

60

60

40

40

20

20

0

0 0

2

4

6

8

10

0

2

4

6

8

Años

10

Años

D

B

%

%

100

100 Completa 80

< 1 año > 3 años

80

Incompleta

60

60

40

40

20

20 0

0 0

2

4

6

8

10

0

2

4

6

8

10

Años

Años

Figura 1. Supervivencia a 10 años de la cirugía de las metástasis pulmonares en el Servicio de Cirugía torácica del Hospital Universitario Ramón y Cajal según: A, número de metástasis; B, tipo de resección; C, tipo de tumor primitivo; D, intervalo libre de enfermedad.

de apoyo de mayor relieve. Sin embargo, su papel en los sarcomas en general es muy pequeño o incluso nulo.

La toracotomía posterolateral cuando sólo se trata un hemitórax.

3.3.3.4.

3.3.4. Tipos de exéresis 3.3.3. Abordaje quirúrgico

El abordaje quirúrgico debe cumplir tres objetivos: ser lo menos agresivo posible, posibilitar la palpación manual y conseguir la exéresis de todas las metástasis. Los abordajes quirúrgicos más importantes corresponden a: Esternotomía media, muy eficaz en lesiones bilaterales pero con severos inconvenientes en lesiones posteriores y del lóbulo inferior izquierdo. Es la más frecuente.

3.3.3.1.

Toracotomía posterolateral en dos tiempos, que tiene su mayor inconveniente en las dos cirugías.

3.3.3.2.

Los objetivos de la cirugía nos obligan a la extirpación de todas las metástasis con la máxima preservación de parénquima funcionante. Por tanto, la técnica quirúrgica más frecuente es la exéresis en cuña; mucho menos frecuente es la lobectomía y excepcional la neumonectomía o combinaciones en casos muy seleccionados. Desde nuestro punto de vista, esta cirugía debe ir acompañada de linfadenectomía hilio-mediastínica, especialmente en melanomas, pero también en las procedentes de colon, mama, riñón y tiroides, para estadificación de la enfermedad, tratamiento médico postquirúrgico si fuera posible y establecimiento de pronóstico. 3.3.5. Resultados

Vía clamshell con esternotomía transversa o sin ella, que está teniendo cierta popularidad últimamente.

3.3.3.3.

1122

Uno de los hospitales más emblemáticos en cáncer en el mundo, el Memorial Hospital de New York, nos ha aportado en esta cirugía

Neoplasias

lo que ellos han llamado sus «ocho mandamientos»: 3.

1. Resección completa imprescindible. 2. Los sarcomas tienen una conducta biológica distinta a los carcinomas. 3. El intervalo libre de enfermedad es significativo siempre que sea mayor de 36 meses. No hay que olvidar que un 20% son sincrónicos, sobre todo en germinales. 4. Se detectan más nódulos en la toracotomía que en las pruebas diagnósticas. 5. Es esencial la conservación de parénquima funcionante, sobre todo si son necesarias intervenciones sucesivas. 6. El número de metástasis no es lo esencial, sino la resección completa. 7. La metástasis periférica es asintomática, mientras que la central es sintomática. 8. La reducción de tamaño tumoral tiene beneficio muy limitado, a menos que se combine con quimioterapia efectiva. En los últimos años, el Memorial Hospital de New York ha introducido en casos de metástasis unilaterales irresecables un tratamiento con perfusión pulmonar aislada con agentes antineoplásicos que es posible puedan ofrecer solución en casos muy seleccionados. La experiencia acumulada en el Servicio de Cirugía del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid desde 1982, consiste en 187 intervenciones en 151 pacientes, con una tasa de resección completa del 89% y una mortalidad en los primeros 30 días del 1,94% (Fig. 1). El tratamiento quirúrgico de las metástasis pulmonares, en casos seleccionados, proporciona una mayor supervivencia a largo plazo de estos pacientes, siendo la resección completa, la lesión única, los tumores germinales y el intervalo libre de lesión mayor de 36 meses, los datos que proporcionan un mejor pronóstico. BIBLIOGRAFÍA 1. Briselli M, Mark EJ, Dickersin GR. Solitary fibrous tumor of the pleura: eight new cases and review of 360 cases in the literature. Cancer 1981; 47:2678-2689. 2. England DM, Hochholzer L, McCarthy MJ. Localized benign and malignant fibrous tumors of

4. 5.

6. 7. 8.

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Sección XI

Patología pleural 62. Investigación de un derrame pleural 63. Pleuritis. Empiema 64. Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

Sección XI 62

Investigación de un derrame pleural Francisco Rodríguez Panadero

Normalmente existe en la cavidad pleural una cantidad de líquido que no suele superar los 100 ml en cada lado, y existe derrame pleural cuando se supera ese límite aproximado. No obstante, en la práctica clínica se habla de derrame pleural cuando la colección líquida es visible mediante técnicas de imagen. Aunque lo habitual es que se detecte por radiografía simple de tórax, tanto la ecografía como la tomografía axial computarizada (TAC) son más sensibles para descubrir pequeñas colecciones líquidas. Los aspectos más relevantes que hay que tener en cuenta para el estudio de un derrame pleural de causa no filiada son los que se muestran en la Figura 1. 1. EVALUACIÓN DE LA SOSPECHA CLÍNICA

La existencia de derrame pleural puede ser asintomática durante bastante tiempo si su cuantía es pequeña y no hay inflamación significativa de la pleura parietal, y en estos casos constituye frecuentemente un hallazgo de la radiografía de tórax realizada por otros motivos. Cuando se afecta la pleura parietal (sobre todo en su zona costal) aparece habitualmente dolor pleurítico, que se caracteriza por estar

localizado en un punto concreto de la pared torácica, y aumentar con la inspiración. Cuando existe afectación predominantemente diafragmática las molestias se localizan en el hombro homolateral, y se perciben como más difusas e imprecisas. En el caso del mesotelioma maligno el dolor es particularmente insidioso, e impreciso en su localización y en su asociación con los movimientos respiratorios. Cuando el volumen del derrame es considerable (superior a la mitad del hemitórax) aparece disnea, que suele ser más manifiesta cuando el paciente se acuesta en decúbito contralateral a la ubicación del derrame pleural. Es importante tener en cuenta que si un paciente presenta disnea marcada con un derrame pleural pequeño ello implica la existencia de enfermedad pulmonar subyacente. Lo más habitual es que en estos casos se trate de edema pulmonar –relacionado o no con insuficiencia cardiaca– o linfangitis carcinomatosa, aunque también hay que tener en cuenta la posibilidad de tromboembolismo pulmonar o neumonía (sobre todo si la ubicación de ésta es contralateral al derrame). La presencia de anemia marcada puede también provocar disnea desproporcionada a la cuantía del derrame. La exploración física puede detectar pequeños derrames cuando se percibe matidez por 1127

Patología pleural

Confirmar la existencia de derrame: Rx tórax PA y lateral

Engrosamiento pleural sin derrame

TAC CON CONTRASTE ¿PUNCIÓN GUIADA POR TAC?

Derrame libre

DERRAME LOCULADO

¿Sospecha de TRASUDADO? TRATAR LA CAUSA

ECOGRAFÍA

DERRAME SUBPULMONAR

ECOGRAFÍA ¿PUNCIÓN GUIADA POR ECO?

Rx con rayos horizonates ¿VIGILAR EVOLUCIÓN?

TORACOCENTESIS TORACOCENTESIS ¿Monitorizar presión pleural? (En punción evacuadora)

¿Líquido turbio? CENTRIFUGAR • Turbidez homogénea: ¿QUILOTÓRAX? • Sedimento con detritus: ¿EMPIEMA? (Ver algoritmo siguiente)

Sospecha de empiema GRAM URGENTE Cutivo aerobios + anaerobios

Líquido hemorrágico: CENTRIFUGAR Hto > 20%: SANGRADO ACTIVO ¡¡DRENAR Y TRATAR LA CAUSA!!

¿DRENAJE GUIADO POR ECOGRAFÍA?

¿No diagnóstica? TAC CON CONTRASTE

¿Sospecha de neoplasia pulmonar? BRONCOSCOPIA

¿Sospecha de tuberculosis? 2.a TORACOCENTESIS BIOPSIA CON AGUJA

¿Sospecha de neoplasia pleural? 2.a TORACOCENTESIS TORACOSCOPIA

No diagnóstica: TORACOSCOPIA

No diagnóstica: SEGUIMIENTO ¿2.a TORACOSCOPIA? ¿TORACOTOMÍA?

Figura 1. Algoritmo para la investigación de un derrame pleural (comentarios en el texto). 1128

Investigación de un derrame pleural

percusión, especialmente si en la auscultación hay también disminución de vibraciones vocales (que, por el contrario, suelen estar aumentadas cuando hay condensación parenquimatosa pulmonar). Si por auscultación se percibe un roce pleural hay que pensar más bien en presencia de adherencias que en derrame pleural propiamente dicho.

una ecografía pleural proporciona una información muy superior a cualquier otra técnica (incluida la TAC), y puede ser de gran ayuda para realizar toracocentesis. La TAC es especialmente adecuada para estudiar la asociación de derrame con engrosamiento pleural, sobre todo si éste es irregular, y para detectar la presencia de posibles implantes neoplásicos en la pleura parietal.

2. TÉCNICAS DE IMAGEN 3. TORACOCENTESIS

Ante la sospecha de derrame pleural hay que, en primer lugar, confirmar su existencia mediante técnicas de imagen. La sospecha clínica inicial tiene también un gran valor para la elección de los pasos diagnósticos a seguir, especialmente en los pacientes sospechosos de tener un derrame paraneumónico o neoplásico1. 2.1. Derrame pleural libre

Cuando el derrame es libre, la radiografía de tórax en proyección postero-anterior y lateral puede mostrar el típico aspecto de condensación homogénea, con amplia base de contacto en la pared torácica y con borde superior cóncavo. Por el contrario, el borde superior pierde esa forma cuando el derrame está encapsulado, o si hay condensación pulmonar asociada. Si el derrame es pequeño puede presentar una localización subpulmonar, que se manifiesta como curvatura asimétrica que aparenta ser el diafragma, pero con corte brusco de los vasos pulmonares visibles a su través y, en el derrame subpulmonar izquierdo, aumento del espacio entre la cámara gástrica y el borde superior del diafragma. En la proyección lateral hay que prestar especial atención a la obliteración del seno costo-diafragmático posterior, que va haciéndose más patente a medida que el volumen del derrame aumenta. Si se realiza una radiografía en decúbito lateral con rayos horizontales se observará que el líquido se dispone horizontalmente, simulando un engrosamiento pleural difuso que en bipedestación no existía. 2.2. Derrame pleural encapsulado

Cuando se sospecha la existencia de un derrame pleural encapsulado, la realización de

Se trata de obtener líquido pleural mediante punción con una aguja en un punto que generalmente se localiza entre el 5.º y el 7.º espacio intercostal, y en líneas axilar media o posterior. También se puede usar la zona infraescapular, que es más segura para derrames pequeños, y además tiene menor sensibilidad dolorosa que la porción lateral de la pared torácica. Hay que tener especial precaución al realizar toracocentesis bajas en el lado izquierdo, pues el bazo puede variar marcadamente su posición, y su punción accidental abocaría a la rotura de la cápsula y a la necesidad de realizar laparotomía de urgencia. Aunque hay opiniones a favor y en contra del empleo de anestesia local, nosotros preferimos aplicar mepivacaína al 1% (sin vasoconstrictor), lo que nos permite manipular cómodamente la aguja en caso de que la pleura se encuentre muy engrosada o inflamada, o cuando no se localiza la cámara pleural en el primer intento. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que el pH puede bajar a causa de la anestesia local –especialmente en derrames pequeños– y ello puede inducir a errores en el manejo de algunos derrames, especialmente paraneumónicos2. Por ello se debe emplear en muy escasa cantidad, o incluso prescindir de ella, cuando el valor del pH podría influir decisivamente en la colocación o no de drenaje en estos casos. La toracocentesis está indicada en el estudio inicial de prácticamente todos los derrames pleurales, salvo cuando se trate claramente de una patología que habitualmente se asocia al trasudado (Tabla I), en cuyo caso hay que tratar la causa y observar la evolución antes de proceder a ulteriores estudios del derrame. Si no responde al adecuado tratamiento causal 1129

Patología pleural

TABLA I Patologías que cursan con derrame pleural con características de trasudado

Más frecuentes

Menos frecuentes

Insuficiencia cardiaca Cirrosis hepática Síndrome nefrótico Insuficiencia renal crónica

Diálisis peritoneal Urinotórax Mixedema Pericarditis Síndrome de Meigs Tromboembolismo Yatrogenia y otras

En la columna de la izquierda (causas más frecuentes) se agrupan las que en principio son subsidiarias de tratamiento y observación, sin requerir toracocentesis inmediata.

estará indicada la realización de toracocentesis. De todos modos, la gran mayoría de derrames que plantean problemas diagnósticos son exudados, lo que implica que, a diferencia de los trasudados, la pleura está en sí directamente afectada por el proceso patológico (Tabla II). Al hacer toracocentesis evacuadora es conveniente tener presente el riesgo de complicaciones, que pueden ir desde un cierto discon-

TABLA II Causas más frecuentes de exudado pleural

Neoplásico Primitivo Metastásico Infeccioso Paraneumónico Empiema Tuberculoso Conectivopatías Artritis reumatoide Lupus eritematoso Otras menos frecuentes

Tromboembolismo Origen abdominal Absceso hepático, esplénico, subfrénico Pancreatitis Endometriosis Perforación esofágica Asbestosis Medicamentos

Los derrames asociados a patología infecciosa (paraneumónicos y tuberculoso) componen, junto con los neoplásicos, más de la mitad del total de exudados en la mayoría de las series.

1130

fort en el tórax tras la evacuación hasta un cuadro de hipotensión importante e incluso parada cardiorespiratoria, aunque las más frecuentes son el dolor torácico, tos intensa postevacuación o hidroneumotórax. Un síntoma que suele avisar de la conveniencia de interrumpir la toracocentesis es la sensación de picor en la garganta, que suele aparecer de modo casi súbito en algún momento tras la extracción de cantidades superiores a un litro. No obstante, la aparición de sintomatología molesta o complicaciones puede ser impredecible, y por ello es recomendable la monitorización de la presión pleural cuando se está haciendo toracocentesis evacuadora3. 4. INVESTIGACIONES A REALIZAR EN EL LÍQUIDO PLEURAL 4.1. Aspecto del líquido 4.1.1. Líquido de aspecto turbio

El aspecto del líquido tiene gran valor para decidir sobre las investigaciones que se deben realizar sobre él. Si es turbio conviene centrifugar (2.000-2.500 revoluciones/minuto, 10-15 minutos) y observar el sobrenadante; si continúa siendo uniformemente turbio hay que pensar en quilotórax, y entonces hay que solicitar determinación de colesterol y triglicéridos en el líquido (se confirma quilotórax cuando los triglicéridos superan los 110 mg/dl) (Fig. 2). Si el sobrenadante presenta turbidez irregular y presencia de detritus, probablemente se trata de un empiema, en cuyo caso hay que solicitar tinción de Gram urgente y cultivo para aerobios y anaerobios. Más raramente, se puede encontrar una pleuritis reumatoide en estos casos. Aún más rara en nuestro medio es la existencia de un derrame secundario a absceso hepático amebiano, en el que se describe un característico aspecto de «pasta de anchoas». 4.1.2. Líquido de aspecto hemorrágico

Si el aspecto del líquido es hemorrágico hay que pensar en la posibilidad de neoplasia, derrame asociado a patología del asbesto, síndrome postpericardiotomía, infarto pulmonar o traumatismo, y también conviene

Investigación de un derrame pleural

CENTRIFUGAR (2.000-2.500 rpm, 15 m)

Persiste TURBIDEZ UNIFORME: ¿QUILOTÓRAX?

Aclaramiento o turbidez no homogénea (Con presencia de detritus) ¿EMPIEMA?

Triglicéridos y colesterol ¿Quilomicrones? Gram urgente Cultivo y antibiograma Triglicéridos > 110 mg/dl QUILOTÓRAX

Triglicéridos 50-110 mg/dl INVESTIGAR QUILOMICRONES (Positivos en quilotórax)

Posible rotura conducto torácico

TAC con contraste: INVESTIGAR ZONA PARAVERTEBRAL

Triglicéridos < 50 mg/l SEUDOQUILOTÓRAX (Colesterol > 200 mg/dl)

Investigar CRISTALES DE COLESTEROL

Descartar LINFOMA (Citometría de flujo en l. pleural)

NUTRICIÓN PARENTERAL

TORACOSCOPIA (¿+PLEURODESIS?)

Figura 2. Pasos a seguir cuando se obtiene líquido pleural de aspecto turbio en la toracocentesis.

centrifugar y medir el hematocrito en estos casos: normalmente, e incluso en derrames neoplásicos muy hemáticos, es inferior a 5%; cuando supera la mitad del hematocrito sanguíneo se trata ya de un hemotórax, y hay que pensar en sangrado activo en la cavidad pleural, con la correspondiente necesidad de adoptar medidas diagnósticas y terapéuticas urgentes. 4.2. Estudios en el líquido

El líquido que se extraiga se debe distribuir en varios tubos estériles para su estudio, incluyendo cultivo para bacterias y bacilos ácido-alcohol resistentes, y diluyendo una de las muestras al 50% con alcohol para estudio citopatológico. Aunque tradicionalmente se ha aconsejado la adición de heparina si la

muestra es hemática, esta mezcla puede contribuir a bajar artificialmente el pH del líquido, por lo que es más recomendable obtener muestra citratada (similar a la de sangre que se extrae para estudio de coagulación). El rendimiento de la citología puede mejorarse si se centrifugan 30-50 ml de líquido y se incluye luego el botón celular en bloque de parafina, para su posterior procesamiento como si se tratase de una biopsia. Igualmente, el rendimiento microbiológico en sospecha de derrame pleural infeccioso mejora si se incluye alguna muestra en un recipiente de los usados para hemocultivo. En todos los casos se debe realizar recuento celular total y diferencial, así como estudio bioquímico (proteínas totales, LDH, glucosa, pH, adenosindeaminasa [ADA]), que nos puede orientar hacia algún diagnóstico 1131

Patología pleural

de presunción, siempre teniendo en cuenta el aspecto macroscópico del líquido pleural (Tabla III y Fig. 3).

TABLA III Parámetros más relevantes para investigar en el líquido pleural, dependiendo de la sospecha etiológica

4.2.1. Estudios bioquímicos

La LDH es de gran valor para deslindar trasudados que tienen proteínas en valores límite a causa del uso de diuréticos, y hay suficiente evidencia para asumir que en la mayoría de las ocasiones no se requiere su determinación simultánea en suero. El pH entra habitualmente en los algoritmos de manejo de los derrames pleurales paraneumónicos complicados4; no obstante, su manejo en este campo se ha de encuadrar siempre en el contexto del cuadro clínico que presente el paciente. Para la determinación del pH pleural es necesario usar la misma técnica anaerobia que para la gasometría arterial, y procesar la muestra rápidamente. Mientras que los trasudados presentan pH que oscila entre 7,45 y 7,55 (con la excepción del urinotórax), la gran mayoría de los exudados pleurales lo tienen entre 7,30 y 7,45. La presencia de un pH pleural bajo (<7,30) se asocia a un espectro relativamente estrecho de patologías (Fig. 3) y, coincidiendo con Sahn et al.5, nuestra experiencia muestra que los pacientes con derrame pleural maligno y pH bajo presentan citología positiva con mayor frecuencia que los que lo

Amilasa Pancreatitis Perforación esofágica (tipo salival) Neoplasia Colesterol Trasudado versus exudado Quilotórax versus pseudo ADA Tuberculosis Interferón gamma Tuberculosis Anticuerpos antinucleares Lupus, artritis reumatoide Triglicéridos Quilotórax Creatinina Urinotórax Derrame urémico Marcadores tumorales Apoyan neoplasia

pH PLEURAL < 7,30

DERRAME PARANEUMÓNICO/ EMPIEMA (Aspecto turbio) Gram urgente Cultivo de aerobios Cultivo de anaerobios (Mejor en frasco de hemocultivo)

DERRAME MALIGNO

PLEURITIS TUBERCULOSA

CITOLOGÍA ¿Marcadores tumorales? ¿Citometría de flujo? (En sospecha de linfoma) TORACOSCOPIA SI EL DERRAME ES MASIVO Y RECIDIVANTE

PATOLOGÍAS MENOS FRECUENTES

Baciloscopia y cultivo de Lowenstein ADA ¿Interferón gamma?

PLEURITIS REUMATOIDE Factor reumatoide > 1:320

PLEURITIS LÚPICA ANA +

ROTURA ESOFÁGICA Amilasa (Isoenzima salival)

Figura 3. Patologías más frecuentes e investigaciones a realizar en presencia de líquido pleural con pH bajo. ADA, adenosindeaminasa, ANA, anticuerpos antinucleares. 1132

Investigación de un derrame pleural

tienen normal. Así, de 215 derrames malignos confirmados por toracoscopia, nosotros encontramos positividad de la citología en el 78% de los casos con pH < 7,30, frente a un 51% en los que lo tenían más alto, y ello se asocia a la existencia de una mayor masa de tejido tumoral en la cavidad pleural6. Si se exceptúan los pacientes diabéticos con hiperglucemia mantenida, los valores de pH se correlacionan estrechamente con los de glucosa en el líquido, con la única excepción del urinotórax (rara patología ocasionada por reflujo de orina desde la cápsula renal hacia el espacio pleural en casos de uropatía obstructiva grave). La conjunción de pH y glucosa bajas en derrames malignos indica siempre la existencia de marcado engrosamiento pleural, con bloqueo del paso de sustancias entre cavidad pleural y sangre7,8. La determinación de los niveles de adenosindeaminasa es muy recomendable en países que, como el nuestro, tienen una relativamente alta prevalencia de tuberculosis, ya que posee buena sensibilidad y especificidad en estos casos, si bien el punto de corte puede variar entre distintos laboratorios (habitualmente se sitúa alrededor de 40 UI/l). Menos clara queda la necesidad de estudiar las isoenzimas del ADA, que resulta bastante más costosa, y parece que sería preferible investigar el interferón gamma cuando se sospecha fuertemente una pleuritis tuberculosa y no es factible la realización de biopsia pleural de confirmación (se considera positivo en niveles > 3,7 UI/ml)9. En sospecha clínica de pancreatitis hay que solicitar amilasa en el líquido pleural, y lo habitual es que persista elevada aquí durante más tiempo que en la sangre. No obstante, la amilasa pleural elevada no es patognomónica de pancreatitis, y, aunque en nuestra experiencia es un hecho infrecuente, puede aparecer en algunos derrames neoplásicos10. La presencia de amilasa elevada en el líquido pleural (isoenzima de tipo salival), es un marcador precoz de perforación esofágica. En todo caso, este tipo de derrame suele infectarse con relativa rapidez, y requiere drenaje precoz. 4.2.2. Marcadores tumorales

Un aspecto particularmente polémico es el del papel que juegan los marcadores tumora-

les en la investigación de un derrame pleural: mientras que con frecuencia se aboga por el uso de una combinación de marcadores para ayudar en el diagnóstico de presunción de derrame maligno11, es conveniente tener en cuenta que su máximo interés radicaría en la utilidad real que tienen en derrames neoplásicos pero con citología negativa12. En un trabajo reciente13 se abordó este aspecto, y se encontró que al menos un tercio de estos derrames malignos con citología negativa tenían algún marcador tumoral positivo, y esto podría ayudar a decidir sobre la conveniencia de aplicar técnicas invasivas para completar el diagnóstico. 4.2.3. Citometría de flujo

La citometría de flujo puede jugar un interesante papel en el estudio de los derrames pleurales sospechosos de malignidad. Aunque no hay muchos trabajos que se ocupen de este tema, parece que puede ser complementaria de la citología en muchos casos14, y particularmente en derrames linfocitarios con sospecha de linfoma15. 4.2.4. Otros estudios

Dependiendo de la sospecha diagnóstica y de las características organolépticas del líquido, se deben realizar algunas investigaciones especiales: así, si el líquido tiene olor fétido se debe solicitar estudio de anaerobios, y si huele a orina se debe sospechar urinotórax, en cuyo caso es necesario determinar creatinina en sangre y en líquido pleural (cociente pleura/sangre > 1). 4.2.5. Resultados tras la toracocentesis

Si no se ha obtenido el diagnóstico en la primera toracocentesis, hay que tomar en consideración las siguientes opciones: Si se ha detectado la presencia de un trasudado, y la enfermedad de base es conocida, el paciente no requiere ulteriores estudios de su derrame. En raras ocasiones se puede encontrar neoplasia pleural coexistiendo con derrame que presenta criterios limítrofes entre exudado y trasudado, pero en la mayoría de esos casos la neoplasia se asocia con alguna otra patología causante del trasudado16,17. Adicionalmente, el derrame neoplásico puede presentar características de trasudado transitoriamente en algunos 4.2.5.1.

1133

Patología pleural

A

B

Figura 4. Rentabilidad de la TAC en el estudio de un derrame pleural sospechoso de etiología neoplásica: A, TAC de alta resolución, mostrando engrosamiento pleural nodular en zona posterior de la pleura parietal (flechas). B, Aspecto de la misma zona en la exploración toracoscópica. Metástasis pleurales diseminadas de adenocarcinoma de pulmón homolateral.

casos de linfangitis carcinomatosa18, aunque en nuestra experiencia esto ocurre más en afectación pleural por linfoma B de bajo grado de malignidad, y también podría ocurrir en casos de atelectasia por neoplasia bronquial proximal. En pacientes portadores de trasudado, el uso intensivo de diuréticos puede hacer aumentar la concentración pleural de proteínas, superando los límites entre trasudado y exudado. No obstante, la LDH no suele aumentar significativamente en estos casos19, y tiene un buen poder discriminante. Si, como es habitual, el estudio bioquímico del líquido señala que se trata de un exudado, es muy conveniente hacer TAC toraco-abdominal con contraste, con eventual aplicación de otras técnicas de imagen. La TAC puede ayudar muy significativamente en la sospecha de afectación neoplásica de la pleura, especialmente cuando se observa engrosamiento nodular o circunferencial (Figs. 4 y 5)20. También puede ser muy útil en la evolución de pacientes con sospecha de linfoma, en los que es frecuente observar engrosamientos o masas paravertebrales (Fig. 6). Al ser una técnica de instauración relativamente reciente en la práctica clínica, la resonancia nuclear magnética (RNM) está poco estudiada en relación con la patología pleural. No obstante, hay algunos estudios que afir-

4.2.5.2.

1134

man su superioridad frente a la TAC para distinguir derrames pleurales malignos de benignos21, para detectar la invasión de la pleura parietal en el cáncer de pulmón22 y en el estudio de extensión del mesotelioma maligno previo a la cirugía23. También se ha descrito la detección de una fístula pancreato-pleural mediante RNM24. La tomografía por emisión de positrones (PET) también puede ser de gran ayuda en la patología pleural, y tiene especial aplicación para la evaluación preoperatoria del mesotelioma, con objeto de descartar la extensión del tumor más allá de los límites de la cirugía radical (Fig. 7)25.

Figura 5. Engrosamiento pleural difuso con pulmón atrapado en un caso de mesotelioma maligno (antecedentes de exposición laboral a asbesto).

Investigación de un derrame pleural

Figura 6. Masa paravertebral derecha en linfoma no Hodgkin de células pequeñas.

La realización de broncoscopia está indicada sólo si se sospecha la existencia de una neoplasia pulmonar asociada al derrame, ya que los hallazgos bronquiales suelen ser inespecíficos en otros casos. 5. BIOPSIA PLEURAL

En la mayoría de las guías de práctica clínica recientes se recomienda la adición de algún procedimiento encaminado a obtener tejido pleural cuando hay que realizar una segunda toracocentesis por falta de diagnóstico tras la

primera26,27. En muchas ocasiones se recomienda la realización de biopsia pleural ciega28,29, pero con los avances más recientes en las técnicas radiológicas hay grupos que recomiendan la punción-biopsia de lesiones pleurales guiada por TAC, que podría evitar la realización de biopsia ciega en más de dos tercios de los casos30. 5.1. Biopsia pleural percutánea

La biopsia pleural percutánea se orienta a conseguir el diagnóstico únicamente en situaciones específicas en que el estudio histo1135

Patología pleural

JULIO 98

NOVIEMBRE 98

FEBRERO 99

Figura 7. Evolución de PET en un paciente con mesotelioma maligno difuso. Se puede observar la progresiva afectación de la cavidad abdominal, con implantes en epiplón y fondo de saco de Douglas.

lógico pueda ser resolutivo, y ello ocurre casi exclusivamente en la pleuritis tuberculosa y en las neoplasias pleurales diseminadas. No obstante, y a diferencia de la toracoscopia, está desprovista de cualquier implicación terapéutica, por lo que la elección de una u otra técnica se condiciona en gran medida por su disponibilidad en el ámbito en que la actividad clínica se desenvuelve y por la agresividad clínica del derrame31. Así, la biopsia pleural con aguja se puede realizar en régimen ambulatorio sin mayores problemas32, mientras que la toracoscopia requiere ingreso del paciente y es bastante más complicada en su realización. Todas las agujas de biopsia son más rentables en el diagnóstico de la pleuritis tuberculosa que en las neoplasias, y ello se debe al distinto grado de difusión que la enfermedad alcanza habitualmente en la pleura costal, siendo muy alto en la tuberculosis, y de menos del 60% en las pleuritis neoplásicas, especialmente si no se encuentran en estadio muy avanzado. Por consiguiente, la toracoscopia sería la técnica de elección en casos con sospecha fundada de neoplasia, especialmente si presentan derrame masivo recidivante, que re1136

queriría el uso de alguna terapéutica sinfisante asociada a la técnica diagnóstica. En líneas generales, y dada la prevalencia de tuberculosis en nuestro país, es aconsejable el uso de biopsia pleural con aguja para el estudio de derrames pleurales de más de dos semanas de evolución en pacientes jóvenes, y reservaríamos la toracoscopia para los mayores de 40 años, en que la neoplasia es más probable. Si la biopsia ciega no es diagnóstica, nuestra opción sería acudir a la toracoscopia antes que a una segunda biopsia con aguja (Fig. 1). 5.2. Toracoscopia

Si la toracoscopia ha conseguido explorar la mayor parte de la cavidad pleural y no resulta diagnóstica, cabe optar por un seguimiento clínico del paciente, que puede detectar una neoplasia en aproximadamente la cuarta parte de los casos33. Si la toracoscopia consiguió una exploración sólo subóptima de la cavidad pleural (en la mayoría de los casos por la presencia de adherencias firmes), y la situación clínica del paciente es aceptable, sería preferible acudir a la toracotomía para lograr un diagnóstico definitivo, especialmente si sos-

Investigación de un derrame pleural

pechamos la existencia de mesotelioma o de un tumor que pudiera beneficiarse de radio o quimioterapia. Hay ocasiones en que se debe considerar la realización de una segunda toracoscopia tras una primera no diagnóstica, y nosotros hemos tomado esta opción en algunos pacientes en los que el derrame recidiva y requiere su control mediante tratamiento sinfisante. En este caso es importante hacer un completo «mapeo» de la cavidad pleural, tomando abundantes biopsias (en alguna ocasión hemos llegado a tomar más de 20 especímenes), y no es excepcional que así se detecte un mesotelioma que había pasado desapercibido en la primera exploración.

4. 5.

6.

7. 8.

6. RESUMEN 9.

Recapitulando sobre todo lo expuesto, hay que destacar varios aspectos a tener en cuenta ante un derrame pleural que plantea problemas diagnósticos:

10.

a) La sospecha clínica juega un gran papel en la elección de los pasos a seguir para la investigación del derrame. b) Si la primera toracocentesis no proporciona el diagnóstico, la segunda debe ir acompañada de una técnica biópsica orientada a conseguir tejido pleural. Una muestra de este tejido debe enviarse siempre para cultivo en medio de Lowenstein (o similar) con objeto de investigar la posible presencia de tuberculosis. c) Las técnicas de imagen, y especialmente la TAC de alta resolución con contraste y la ecografía, constituyen en la actualidad pilares fundamentales para el manejo de un derrame pleural de causa no filiada.

11.

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Sección XI 63

Pleuritis. Empiema José Luis Viejo Bañuelos

1. CONCEPTO. DEFINICIÓN

La pleuritis, o derrame pleural, es el resultado de la presencia de líquido en el espacio pleural. En condiciones normales la pleura es una membrana fina que recubre el pulmón, el mediastino, el diafragma y la pared costal. La pleura visceral cubre toda la superficie pulmonar excepto los hilios, donde forma un repliegue que permite el paso de los vasos, bronquios y nervios al parénquima pulmonar. Es un tejido conjuntivo sin terminaciones sensitivas, e irrigado por la circulación bronquial, con drenaje venoso en las venas pulmonares y drenaje linfático que conecta con el sistema linfático pulmonar. La pleura parietal recubre la superficie interior de la pared torácica, mediastino y diafragma, tiene una capa de tejido conjuntivo y fibras sensibles al dolor y es irrigada por diversas ramas de arterias sistémicas. Su drenaje venoso se hace a través de las venas bronquiales y su sistema linfático es la principal vía de drenaje de líquido pleural y células del espacio pleural, especialmente en las zonas más declives1. Entre ambas pleuras visceral y parietal existe un espacio pleural de 10 a 20 micras. En este espacio se aloja el líquido pleural en pequeñas cantidades de 0,1-0,2 ml/kg de peso. Se trata de un líquido claro, transparente, con una concentración de proteínas inferior a 1,5 g/dl y con

alrededor de 1.500 células/mcl, entre las que predominan macrófagos, linfocitos y células mesoteliales y sin hematíes2. El líquido pleural se mantiene en continuo cambio, pero su volumen es prácticamente constante. La función de la pleura es facilitar el movimiento de los pulmones armonizando las fuerzas elásticas y no elásticas torácicas y pulmonares con el fin de disminuir el gasto energético de los movimientos de expansión y retracción pulmonar. Esto es posible gracias a la existencia de una presión negativa intrapleural, al ser una cavidad herméticamente cerrada, que mantiene la expansión pulmonar. Esta presión varía de –30 cm H2O en la inspiración forzada a –5 cm H2O al final de la espiración forzada. Esta presión negativa no es constante sobre toda la superficie pulmonar. En bipedestación la presión pleural tiene un gradiente vertical dependiente de la gravedad, siendo más negativa en el vértice pulmonar, con un gradiente aproximado de 0,2 a 0,5 cm H2O por cada centímetro de altura3. 2. DERRAME PLEURAL. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

La circulación normal del líquido pleural va de la pleura parietal a la pleura visceral debido a la diferencia de presiones hidrostática 1139

Patología pleural

y coloidosmótica entre ambas, actuando de forma similar que en cualquier espacio intersticial corporal. El paso del líquido pleural al interior del espacio pleural es lento, aproximadamente de 0,5 ml/h en un adulto4. Sin embargo, en el espacio pleural puede acumularse un exceso de líquido, resultado del desequilibrio en las presiones o de anomalías estructurales mesoteliales o vasculares, disminución del drenaje linfático o por entrada anómala de líquido. Los mecanismos fundamentales que causan acúmulo de líquido son5: 1. Aumento de la presión hidrostática en la circulación microvascular (insuficiencia cardiaca congestiva). 2. Descenso de la presión oncótica. Éste es un mecanismo poco habitual de forma aislada debido a la gran capacidad de reabsorción por parte de la circulación linfática, que puede sobrepasar hasta 30 veces el volumen del líquido pleural formado diariamente (cirrosis, síndrome nefrótico). 3. Descenso de la presión intrapleural (atelectasia pulmonar masiva). 4. Aumento de la permeabilidad de la microcirculación (infecciones, neoplasias, enfermedades inmunológicas); se produce sobre todo si la pleura está directamente implicada en el proceso patológico. 5. Alteración o bloqueo del drenaje linfático (tumores, fibrosis pulmonar). Es el principal mecanismo de producción de derrame de origen tumoral. 6. Aporte de líquido desde el espacio peritoneal a través de los linfáticos que comunican las cavidades abdominal y torácica (ascitis, síndrome de Meigs, procesos pancreáticos). Por otra parte, recientes estudios con tomografía y resonancia magnética sugieren que existen alteraciones pleurales comunes, no detectadas clínicamente, sobre todo en pacientes fumadores. Estos cambios pueden ocurrir también en pacientes con neumonitis, cáncer de pulmón e isquemia miocárdica sin evidencia clínica ni radiológica de enfermedad pleural. El daño pleural puede producirse y repararse sin síntomas y signos clínicos. La reacción y reparación de las células mesotelia1140

les facilita el buen estado de la cavidad pleural y la eficiencia en la función pulmonar6. La etiología de los derrames pleurales es muy variada (Tabla I). En definitiva, la producción de líquido pleural representa una alteración en la producción o en la reabsorción de líquido y ambos procesos pueden verse afectados por diversas enfermedades y en diferentes momentos. La concentración de proteínas es el mejor determinante, con TABLA I Principales causas de derrame pleural

1. Enfermedades infecciosas Tuberculosis Pleuresía viral Derrames paraneumónicos Empiema 2. Enfermedades tumorales Derrame pleural maligno Tumores primitivos de la pleura: benignos tumor fibroso mesotelioma Tumores secundarios de la pleura 3. Derrames cardiacos 4. Pleuresías de origen vascular Embolismo pulmonar Otras enfermedades vasculares 5. Derrames de origen digestivo Patología hepatobiliar Patología pancreática Patología esplénica Cirugía abdominal alta Rotura esofágica 6. Derrames de origen renal Síndrome nefrótico Secundario a diálisis Urinotórax Enfermedades renales 7. Enfermedades sistémicas Artritis reumatoide Pleuritis lúpica Sarcoidosis Síndrome de Dressler 8. Derrames de otras etiologías Pleuritis asbestósica benigna Síndrome de Meigs Inducidos por fármacos 9. Hemotórax 10. Quilotórax

Pleuritis. Empiema

la lactodehidrogenasa (LDH) de la caracterización clínica de los derrames entre trasudados y exudados. Esta distinción tiene un gran valor clínico para ayudar a entender la etiología del derrame. Todos los trasudados, por definición, tienen un cociente de proteína pleural/plasmática inferior a 0,5. Si esta relación es superior a 0,5, el derrame es un exudado7. 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 3.1. Síntomas

Los síntomas más frecuentes originados por la presencia de líquido pleural son: dolor torácico, tos y disnea. Las características de estos síntomas variarán según el tipo de patología pleural y el grado de afectación de la pleura. La Tabla II muestra las principales causas de derrame pleural según la sintomatología8. La aproximación diagnóstica al derrame pleural se describe en otro capítulo.

TABLA II Etiología de los derrames pleurales según su sintomatología8

Derrame pleural comúnmente asintomático Asbestosis benigna Pleuresía reumatoidea Síndrome nefrótico Hipoalbuminemia Síndrome uñas amarillas Atrapamiento pulmonar Urinotórax Diálisis peritoneal Derrame pleural típicamente sintomático Neumonía bacteriana Pleuritis lúpica Síndrome postcirugía cardiaca Mesotelioma maligno Pleuresía carcinomatosa Embolismo pulmonar Insuficiencia cardiaca congestiva

3.1.1. Dolor torácico

Suele ser de instauración rápida y aumenta con la inspiración profunda y la tos. Se relaciona con la afectación de la pleura parietal, que tiene terminaciones sensibles al dolor. Éste se irradia a la pared torácica o abdominal si se afecta la pleura parietal o la pleura periférica diafragmática. Sin embargo, el dolor se localiza en el hombro y cuello cuando la afectación es de la región central de la pleura diafragmática, cuya inervación depende del nervio frénico.

midiafragma ipsilateral y movimiento paradójico de la pared torácica y compresión pulmonar si no hay atelectasia pulmonar o fijación del mediastino. Esta situación produce disnea por disminución de la complianza pulmonar de la pared torácica y del pulmón, modulada por los receptores neurogénicos de estas estructuras.

3.1.2. Tos

La presencia de líquido pleural interfiere la transmisión de los sonidos habituales del pulmón hacia la pared torácica. Los signos físicos dependen del volumen del líquido pleural y del grado de compresión pulmonar. Los signos habituales se encuentran con volumen de líquido cercano a los 500 ml: matidez a la percusión, disminución del murmullo vesicular comparado con el hemitórax contrario y disminución del frémito vocal. Cantidades inferiores de líquido entre 250 a 300 ml pueden no ser detectadas en el examen físico. Por el contrario, un volumen de líquido superior a 1.000 ml provoca: ausencia de retracción del espacio intercostal en la espiración, disminu-

La tos es secundaria a la irritación pleural, suele ser improductiva y persistente y se incrementa con los movimientos y las excursiones respiratorias forzadas. 3.1.3. Disnea

La disnea es un síntoma habitual y está relacionada con la intensidad del derrame, aunque no siempre existe una relación directa entre ambas. En los derrames pleurales yatrógenos es frecuente la ausencia de síntomas y en ocasiones sólo se descubren radiológicamente. Los derrames de gran cantidad causan desplazamiento mediastínico, depresión del he-

3.2. Exploración física

1141

Patología pleural

ción de la expansión de la pared torácica, matidez en gran parte del hemitórax a la percusión, ausencia de murmullo vesicular y soplo pleural espiratorio en «E». El diagnóstico del derrame pleural se sospecha por la historia clínica y la exploración física y se confirma mediante el estudio radiológico. 3.3. Estudio por imagen

La radiografía de tórax es la técnica radiológica inicial en el estudio del derrame pleural. Deben considerarse distintas posibilidades si la lesión pleural es la única alteración radiológica o existen otras alteraciones. Además de la radiografía simple, la ecografía, tomografía computarizada (TAC) incluyendo la de alta resolución (TACAR), resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET) pueden ser usadas para el estudio del derrame pleural. 3.3.1. Radiografía estándar de tórax

La radiografía póstero-anterior y lateral puede mostrar en ocasiones la pleura normal y valorar las cisuras existentes. En la pleuresía determina igualmente la presencia de líquido pleural y debido a que el líquido se acumula inicialmente en las zonas más declives, su primera evidencia en una radiografía póstero-anterior suele localizarse en el seno costofrénico, aunque en ocasiones se necesiten radiografías en decúbito para observar derrames subpulmonares que pueden pasar inadvertidos en las proyecciones habituales. En la radiografía lateral de tórax puede detectarse la presencia de sólo 200 ml por el borramiento del ángulo costofrénico. Sin embargo, en la proyección pósteroanterior se precisan unos 500 ml para observar un borramiento apreciable de dicho ángulo9. Cuando el derrame aumenta puede observarse el típico signo del menisco en la radiografía póstero-anterior, que corresponde a una zona de opacidad homogénea cóncava que borra el ángulo costofrénico y se extiende hacia arriba tanto lateral como medialmente. Los derrames masivos pueden producir una opacidad casi completa del hemitórax con desplazamiento o no del mediastino. Si el mediastino no se desplaza debe pensarse en una fijación del mismo o en la presencia de un colapso pulmonar asociado. Los derrames lobulados que no se mueven 1142

libremente en el espacio pleural ocurren por adherencias entre las pleuras visceral y parietal y son más frecuentes en exudados como empiemas y hemotórax10. En ocasiones tienen un ángulo obtuso con la pared torácica (Fig. 1) y pueden ser indistinguibles de la pared torácica o de masas pulmonares. El decúbito lateral puede aclarar el diagnóstico demostrando el movimiento del líquido. Derrames pleurales de mediana cantidad pueden pasar desapercibidos en radiografías en posición supina. Son varios los signos que en esta posición sugieren la existencia de líquido pleural: incremento homogéneo de la densidad del hemitórax, borramiento del seno costofrénico, elevación del hemidiafragma y reducción de la vasculatura de lóbulos inferiores11. En ocasiones el líquido se presenta como derrame subpulmonar, como suele ocurrir con trasudados asociados a fallos cardiaco, renal o hepático. La valoración puede realizarse por la ausencia de vasos pulmonares que en condiciones normales se visualizan a través del diafragma. En el lado izquierdo son más fáciles de observar al valorar la distancia entre la imagen aérea de la cámara gástrica y el aparente diafragma. 3.3.2. Ecografía

La ecografía por ultrasonidos se utiliza después del estudio radiológico con el fin de confirmar la presencia del líquido pleural sospechado o bien como guía para aspiración o colocación de un drenaje torácico. Además, en ocasiones puede diferenciar entre exudados y trasudados. Los trasudados son siempre anecoicos, libres de ecos, y los exudados tienen septos y ecos septados o no septados, o ecogenicidad homogénea12. El engrosamiento pleural puede dificultar la identificación de líquido libre, y en esta situación puede ser de utilidad el uso de ecografía doppler color para diferenciarlos. 3.3.3. Tomografía computarizada

La tomografía computarizada (TAC) ayuda en muchas pleuresías a realizar el diagnóstico de la lesión pleural y en su seguimiento, y en la valoración de lesiones acompañantes en mediastino y parénquima pulmonar, como adenopatías, infiltrados, nódulos o masas pulmonares. Su es-

Pleuritis. Empiema

tudio permite valorar lesiones no apreciadas en radiografía simple e incluso demuestra derrames subpulmonares no observados en la técnica radiográfica estándar. Se muestra también útil en la valoración de derrames loculados que pueden simular masas en la radiografía. 3.3.4. Resonancia nuclear magnética

La resonancia magnética muestra una gran densidad ante la presencia de líquido pleural. Además puede ser más discriminatoria en la diferenciación de trasudados y exudados que la TAC, ya que los exudados tienen una señal más luminosa que los trasudados. También permite la diferenciación del derrame pleural de la enfermedad pulmonar y del tumor pleural13. 4. PLEURITIS INFECCIOSAS 4.1. Pleuritis tuberculosa

La pleuritis tuberculosa es una de las más frecuentes manifestaciones extrapulmonares de la tuberculosis, cuya incidencia se ha incrementado también en pacientes con virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH). El derrame ocurre por la rotura en pleura de un foco subpleural de M. tuberculosis. En niños y pacientes jóvenes puede ser la manifestación de una primoinfección, y en adultos y ancianos puede explicarse como una reactivación de un antiguo foco subpleural o bien como una diseminación hematógena desde otros focos. Los síntomas más frecuentes son tos no productiva (80%) y dolor torácico (75%), si bien en ocasiones puede remedar un cuadro neumónico agudo con fiebre alta y dolor en punta de costado. El derrame es casi siempre unilateral y raras veces ocupa todo el hemitórax. Aunque no son definitivos, una serie de datos sugieren la etiología tuberculosa de un derrame pleural: positividad del test cutáneo de tuberculina, predominio linfocitario en el derrame pleural, niveles elevados de adenosindesaminasa (ADA), enzima relacionada con la actividad de los linfocitos T, relación lisozima pleural/sérica superior a 1,2, y niveles altos de interferón gamma. Sin embargo, para establecer el diagnóstico de certeza se requiere la demostración de M. tuberculosis en el líquido o en el tejido pleural. Debido a que la cantidad

A

Figura 1. Radiografía posteroanterior (A) y lateral (B) de un derrame pleural lobulado que corresponde a un empiema.

B

1143

Patología pleural

de bacilos no es muy elevada en el líquido pleural, en muchas ocasiones es necesaria la biopsia pleural con aguja, que mostrará granulomas tuberculosos formados por células epitelioides, multinucleadas gigantes y necrosis caseosa central. Se recomienda igualmente cultivar en medio de Lowenstein algunos de los fragmentos obtenidos por biopsia para aumentar la rentabilidad diagnóstica. El líquido pleural es un exudado seroso con una concentración de proteínas mayor de 4 g/dl, con predominio de linfocitos (80-90%), pH ácido (7,10 a 7,30), glucosa moderadamente descendida y ADA superior a 45 UI/l en el 90% de las ocasiones. El tratamiento de la pleuresía tuberculosa es similar al de la tuberculosis pulmonar. El derrame pleural que se produce en el primer mes de un tratamiento tuberculostático por lesión pulmonar no obliga a ningún cambio en el régimen terapéutico. El uso de corticosteroides sistémicos asociado a los tuberculostáticos para mejorar la evolución y los resultados finales de la pleuresía ha sido muy debatido. Sin embargo, estudios randomizados14 no han demostrado beneficios claros con esta asociación. 4.2. Pleuritis paraneumónica y empiema

El derrame pleural asociado a una neumonía bacteriana o a un absceso pulmonar es probablemente el más común de los exudados. Hasta un 40% de todas las neumonías y un 60% de las de origen neumocócico se acompañan de derrame pleural. El líquido se acumula en la pleural por la reacción inflamatoria subpleural y es rico en polimorfonucleares, con glucosa similar a la del suero y un pH mayor de 7,30. Habitualmente no se encuentran gérmenes en el líquido y la evolución es favorable cuando se resuelve la infección pulmonar con el tratamiento antibiótico. Si el tratamiento no es eficaz las bacterias invaden el espacio pleural, se establecen loculaciones pleurales y se pasa de una fase exudativa inicial a otra posterior fibropurulenta. La tabicación del espacio pleural se establecerá rápidamente, el líquido pleural mostrará descenso de la glucosa y del pH, con incremento de la LDH, siendo necesario evacuar el derrame lo antes posible mediante la colocación de un tubo de drenaje. 1144

No es posible prever qué pacientes presentarán complicaciones de empiema en función de la edad, leucocitosis, temperatura, dolor torácico o extensión de la neumonía. La secuencia de cambio hacia el empiema se refleja bien en la clasificación propuesta por Light15 al respecto y que se muestra en la Tabla III. Cuando está indicado, el drenaje torácico debe colocarse precozmente para evitar posteriores secuelas que requieran tratamiento quirúrgico. En los empiemas tabicados es necesaria en ocasiones la colocación de un segundo drenaje, y cuando éste no es eficaz puede ensayarse la instilación pleural de fibrinolíticos. Se han realizado diversos estudios randomizados acerca de la utilidad de los fibrinolíticos en el tratamiento del empiema establecido, y en su conjunto sugieren que hay un importante beneficio en el uso de esta terapia. Se ha uti-

TABLA III Fases del derrame paraneumónico15

1. No significativo Pequeño, grosor en decúbito < 10 mm No precisa toracocentesis 2. Típico Mayor, grosor en decúbito > 10 mm Glucosa > 40 mg/dl pH >7,2 Gram y cultivo negativos 3. Casi complicado pH: 7,0 a 7,2 LDH >1.000 Gram y cultivo negativos 4. Complicado simple Pus franco, no loculado pH < 7,0 Gram o cultivo positivos 5. Complicado complejo Múltiple loculación pH < 7,0 Gram o cultivo positivos 6. Empiema simple Pus evidente Loculación simple o drenaje libre 7. Empiema complicado Pus evidente Múltiples loculaciones Requiere frecuentemente decorticación

Pleuritis. Empiema

lizado estreptoquinasa a dosis de 250.000 UI/ día o bien urocinasa a dosis de 100.000 UI repetida varias veces al día dependiendo de la respuesta del paciente. Deben igualmente valorarse los potenciales efectos secundarios reseñados como hemorragia, dolor pleural y fiebre después de su administración. No se han descrito efectos sistémicos significativos, no encontrándose alteraciones de la coagulación. Cuando las medidas de drenaje y el uso de fibrinolíticos son insuficientes puede ser necesario acudir a la cirugía sin más dilación. En la actualidad el uso frecuente de fibrinolíticos ha disminuido drásticamente la necesidad de cirugía. 4.3. Otras pleuritis infecciosas

La pleuresía viral es relativamente frecuente y no siempre se acompaña de infiltrado pulmonar. Suele producir derrame de pequeña cantidad que cursa con dolor pleurítico agudo y evoluciona favorablemente en pocos días. Igualmente, la neumonía por Mycoplasma pneumoniae cursa con derrame pleural en un 20% de los casos, que evolucionan habitualmente de forma favorable al tratar el proceso principal. Menos del 1% de todos los derrames pleurales son producidos por infecciones debidas a hongos. Entre los más frecuentes están las candidiasis, aspergilosis y cryptococosis. En ella el tratamiento antifúngico, incluso intrapleural y la cirugía pueden llegar a ser necesarios. 5. DERRAME PLEURAL MALIGNO SECUNDARIO

Es probablemente la causa más frecuente de exudado después de los 60 años, y en ocasiones es la primera manifestación de una enfermedad tumoral. El carcinoma de pulmón es el motivo más habitual de derrame metastásico, seguido del carcinoma de mama y en menor proporción los tumores de ovario, linfoma y cáncer gástrico. Estos tumores suponen globalmente el 80% de todos los derrames malignos. El mecanismo implicado en la producción del líquido pleural es el aumento de permeabilidad que provocan en la pleura los distintos tipos de neoplasias que asientan en ella. Los tumores pueden invadir la pleura directamente a partir

de las estructuras vecinas (mama, mediastino, pared torácica) o a través de metástasis procedentes del pulmón y pleura visceral. El grado de afectación de la pleura visceral y parietal es diferente en los diversos tumores. Por ello, la rentabilidad de la biopsia con aguja de la pleura parietal es limitada y menor que en otros procesos como la tuberculosis. La mayoría de los derrames neoplásicos se manifiestan con síntomas propios de un gran derrame (entre 500 y 2.000 ml) con tos y disnea de esfuerzo. Se trata de forma casi constante de exudados serosos, serohemorrágicos o francamente hemorrágicos. Si la cifra de hematíes es superior a 100.000/ml, en ausencia de traumatismo, es el diagnóstico más habitual, que puede establecerse por el estudio citológico o por biopsia pleural con aguja. Ambas técnicas combinadas aumentan la rentabilidad. En un tercio de los derrames se encuentra un pH inferior a 7,30. La concentración de glucosa es también baja, inferior a 60 mg/dl y la LDH, al igual que la PCO2, están elevadas. Estos signos indican la cronicidad del derrame y la extensión tumoral en la pleura. La broncoscopia es prioritaria en el derrame neoplásico no filiado. La actitud ante un derrame pleural maligno en un paciente no quirúrgico se establece en la Figura 2. El método más eficaz para el control del derrame maligno es el drenaje torácico y la esclerosis o sínfisis pleural. La sínfisis pleural puede realizarse con diversos agentes esclerosantes. Los más utilizados han sido el hidrocloruro de tetraciclina y el talco. Un reciente consenso de las sociedades neumológicas europea y americana, European Respiratory Society (ERS) y American Thoracic Society (ATS), para el manejo del derrame pleural maligno16 y que estudia los resultados obtenidos con los agentes más relevantes, concluye que el talco es el mejor esclerosante. Puede administrarse en polvo o disuelto en una solución salina para conseguir una mejor distribución por la cavidad pleural. La pleurodesis puede presentar algunas complicaciones como edema pulmonar por reexpansión, distrés agudo o neumonitis, o efectos secundarios como incremento en la coagulación e inhibición de la actividad fibrinolítica observada tanto con el uso de talco como de quinacrina. 1145

Patología pleural

Derrame pleural maligno confirmado

Paciente asintomático

Paciente sintomático

Observación

Toracocentesis terapéutica

Según tipo tumoral

Quimioterapia

C. células pequeñas Linfoma c. mama

Radioterapia

Valoración individual

Tratamiento paliativo

Drenaje con tubo (poco eficaz) Drenaje + sínfisis (eficaz 85%) Pleurectomía (eficaz 100%)

Figura 2. Actitud ante un derrame pleural maligno.

Existen otras alternativas para el manejo de los derrames malignos en caso de fallo de la pleurodesis, entre las que se encuentran: repetición de la pleurodesis, shunt pleuroperitoneal, pleurectomía parietal, drenaje pleural continuo con catéter, o las repetidas toracocentesis. En cada caso debe valorarse el proceso primitivo, la situación del paciente y sus expectativas de vida para tomar la decisión terapéutica más oportuna. 6. DERRAME POR TUMORES PRIMITIVOS DE LA PLEURA

El mesotelioma pleural es un tumor derivado de las células mesoteliales que tapizan la cavidad pleural. La edad media de presentación son los 60 años y tiene una baja incidencia estimada en 1-2 casos por millón de habitantes y año, y un largo tiempo de latencia entre 20 y 40 años desde la exposición a fibras de asbesto, un silicato fibroso natural utilizado como aislante, y la aparición del tumor. Aproximadamente un 70% de los casos se pueden asociar con la exposición documentada a asbesto. Entre las fibras de amianto, el conocido como azul o crocidolita es el de mayor 1146

riesgo, mientras que el amianto blanco o crisolita tiene un menor riesgo cancerígeno. El riesgo es proporcional a la densidad del polvo de amianto, a la duración de la exposición y al tiempo transcurrido desde la exposición. El mesotelioma localizado puede ser benigno o maligno, el difuso siempre es maligno y se relaciona etiológicamente con el asbesto. La presentación clínica del mesotelioma difuso al inicio es como un derrame sin características específicas, que cursa con dolor torácico lentamente progresivo. Hay que sospechar la presencia de mesotelioma si se observa aumento del grosor y aspecto festoneado de la pleura. Además de la radiografía de tórax, la TAC torácica permite la localización y extensión del tumor, viendo la afectación de estructuras vecinas, así como la inclusión de pared torácica y presencia de adenopatías (Fig. 3). El líquido pleural es habitualmente un exudado con elevada concentración de proteínas y de predominio linfocitario. Igualmente la LDH suele ser elevada, más que en las carcinomatosis, llegando a cifras de 600 UI/l. El líquido puede ser serofibrinoso o serohemorrágico y tiene elevada con frecuencia la tasa de ácido hialurónico, dato que ayuda al diagnóstico pero que no es patognomónico. Se precisa la biopsia

Pleuritis. Empiema

A

B Figura 3. Radiografía posteroanterior (A) y TAC torácica (B) que muestra las imágenes típicas de un mesotelioma con el festoneado pleural.

pleural que determinará la presencia y tipo de tumor: epitelial, fibroso o sarcomatoso y mixto. Desde hace unos años se ha establecido un estadiaje internacional17 para valorar la localización y extensión del tumor, que se refleja en la Tabla IV. La toracoscopia está indicada en cualquier paciente sin un diagnóstico anatomopatológico preciso en el que la clínica y el laboratorio sugieran la presencia de mesotelioma. Sólo en los diagnósticos muy iniciales, cosa que es excepcional, puede plantearse tratamiento quirúrgico radical. Por el contrario, las medidas terapéuticas suelen ser sólo paliativas. La quimioterapia y la radioterapia no se han mostrado eficaces. El mayor interés debe ponerse en el control del dolor, que acaba siendo el síntoma primordial. El pronóstico es sombrío y son excepcionales supervivencias a los 5 años del diagnóstico.

to, el líquido se reabsorbe espontáneamente y sólo en ocasiones debe evacuarse para conseguir el alivio necesario. Por lo general, se trata de trasudados con proteínas inferiores a 3 g/dl y con una LDH inferior a 200 UI/l. Generalmente son de cantidad moderada, de 300 a 1.000 ml y ocupan la mitad inferior del hemitórax en el estudio radiológico, aunque son derrames libres y se movilizan con el decúbito. Habitualmente el tratamiento con diuréticos y tónicos cardiacos soluciona el problema. Ocasionalmente y si el derrame perdura, la pleura se ensancha y las proteínas se elevan por encima de 3 g/dl, debe plantearse un estudio exhaustivo para descartar otras causas. Debe recordarse también que un trasudado puede transformarse en un exudado tras varios días de tratamiento diurético.

7. DERRAMES CARDIACOS

8. DERRAMES DE ORIGEN VASCULAR

El derrame pleural es una manifestación frecuente del fallo cardiaco y puede estar presente hasta en el 50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, siendo de predominio derecho aunque frecuentemente su presentación es bilateral. La causa del derrame es el aumento de la presión hidrostática en la circulación venosa sistémica y no suele producir más síntomas que los de la enfermedad que lo causa. Si el paciente responde al tratamien-

Hasta el 50% de los tromboembolismos pulmonares pueden cursar con derrame pleural de mayor o menor intensidad, que muchas veces quedan enmascarados ante la gravedad del cuadro clínico de la embolia pulmonar. El mecanismo de producción no está bien establecido, aunque se sugiere que el aumento de la presión hidrostática secundario al incremento de la presión venosa sistémica puede ayudar al aumento de la permeabilidad vascular. 1147

Patología pleural

TABLA IV Clasificación de la extensión del mesotelioma propuesta por el grupo Internacional de Estudio del Mesotelioma17

Clasificación T1a T1b T2 T3 T4

Extensión Pleura ipsilateral (parietal, mediastínica o diafragmática) T1 a + tumor localizado en pleura visceral T1 b + afectación de diafragma o parénquima pulmonar T1 b + fascia endotorácica, grasa mediastínica o tumor pulmonar solitario, o pericardio T1 b + tumor en pared torácica, o peritoneo transdiafragmático o pleura contralateral, o mediastino, o médula, o pericardio, o miocardio

N0 N1 N2 N3

No metástasis en nódulos linfáticos regionales Ganglios ipsilaterales broncopulmonares o hiliares Ganglios ipsilaterales mediastino, subcarinal, mamaria interna Ganglios ipsilaterales supraclaviculares, ganglios contralaterales mediastínicos, m. interna o supraclaviculares

M0 M1

No metástasis a distancia Metástasis a distancia

Los pacientes con embolismo pulmonar agudo presentan: dolor torácico de tipo pleurítico, hemoptisis, disnea y síncope con colapso circulatorio18. El derrame pleural causado es generalmente pequeño y puede ser trasudado o exudado, aunque habitualmente es un trasudado con cifras de hematíes superiores a 10.000/mmc y de eosinófilos superior al 10%. La presencia de un derrame pleural no modifica el tratamiento anticoagulante del embolismo pulmonar. Generalmente no es necesaria la toracocentesis para el tratamiento del derrame secundario. Otras enfermedades vasculares pulmonares pueden causar derrame pleural. La embolia séptica pulmonar tiene una incidencia de derrame pleural que llega a un 25% de los casos, con líquido con elevada LDH, incluso hasta 10 veces mayor que en suero. 9. DERRAMES DE ORIGEN DIGESTIVO

Son variadas las enfermedades digestivas que cursan con derrame pleural. La proximidad de la pleura, situada a sólo unos milímetros del abdomen, y la existencia de linfáticos 1148

que atraviesan el diafragma favorece el posible acúmulo de líquido en la cavidad pleural originado por patología abdominal. La pancreatitis es la causa más frecuente de derrame de origen abdominal y cerca del 20% de las pancreatitis agudas desarrollan derrame pleural. Se han descrito dos formas de afectación. La más frecuente es el derrame asociado a la pancreatitis aguda, que coincide con derrame peritoneal o pericárdico, y se trata de exudado con predominio de neutrófilos y con una tasa elevada de amilasa que dobla las cifras presentes en suero. La segunda forma de presentación ocurre por la existencia de fístulas pancreatopleurales. En estos derrames la amilasa es extremadamente alta, con cifras de 100.000 UI/ml. En estos casos los derrames son de gran cantidad ocupando hasta la mitad del hemitórax. La evolución habitualmente favorable de la inflamación pancreática en 2 a 4 semanas solucionará también el derrame, que suele ser necesario evacuar con un drenaje para evitar la agresión de las enzimas proteolíticas sobre el parénquima pulmonar. Las enfermedades esplénicas, sobre todo abscesos, infartos o hematomas, pueden ser la causa de derrame pleural. Suelen ser derrames

Pleuritis. Empiema

izquierdos y precisan tratamiento antibiótico y esplenectomía. La rotura esofágica que se asocia habitualmente a un traumatismo o a endoscopia o cirugía puede poner en contacto la mucosa gástrica, no estéril, con el mediastino y producir mediastinitis y empiema pleural. En estos casos las características peculiares del líquido revelan su origen: amilasa elevada, sobre todo de origen salival, y pH ácido inferior a 6. El derrame puede ser uni o bilateral. El diagnóstico debe ser rápido y el esofagograma confirma la rotura. El tratamiento antibiótico y el drenaje del derrame pueden conseguir la curación en las formas leves. Con frecuencia es preciso una intervención quirúrgica con reparación del desgarro esofágico y drenaje de la cavidad pleural y del mediastino. La cirrosis hepática causa en un 10 % de los afectados derrame pleural secundario a la hipoproteinemia presente. El hidrotórax de causa hepática se define como el derrame pleural de pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal sin enfermedad cardiaca, pulmonar o pleural primitiva, o bien como la presencia de ascitis en la cavidad pleural26. Se ha descrito el paso de líquido ascítico desde la cavidad abdominal a la pleura a través de fístulas transdiafragmáticas o a través de los vasos linfáticos transdiafragmáticos. Se ha podido confirmar la comunicación entre pleura y peritoneo con estudios escintigráficos en los que el radiotrazador inyectado en el líquido ascítico es observado posteriormente en la pleura. Encontramos en pleura un trasudado bajo en proteínas con predominio de mononucleares, con bajo nivel de amilasa y glucosa similar a la sérica. La toracocentesis es el método más efectivo para mejorar rápidamente la disnea asociada al hidrotórax. En ocasiones puede observarse un empiema por infección del líquido ascítico y es obligado colocar un drenaje torácico. La pleurodesis con talco no obtiene buen resultado y el tratamiento fundamental debe ir dirigido a controlar la ascitis. 10. DERRAMES DE ORIGEN RENAL

El síndrome nefrótico cursa con derrame pleural en un 20% de los casos por descenso

de la presión oncótica secundaria a la hipoalbuminemia. Estos derrames habitualmente bilaterales tienen características de trasudado y el tratamiento debe considerar la reposición proteica y sólo valorar la toracocentesis terapéutica cuando hay compromiso respiratorio. En la diálisis peritoneal se han descrito derrames pleurales tras las sesiones de tratamiento con presencia de líquido pleural a las 24 a 48 horas y en ocasiones con derrames de gran cantidad. El cambio a hemodiálisis puede solucionar este problema causado por la formación de fístulas transdiafragmáticas. Existen pocos casos descritos de urinotórax debidos a la obstrucción del sistema excretor con hidronefrosis secundaria que puede evacuar en la cavidad pleural. La presencia de un trasudado con creatinina en líquido pleural superior a las cifras en plasma y con pH ácido y olor a orina confirma el diagnóstico que precisará de medidas encaminadas a la desobstrucción de las vías urinarias. Existe sin embargo un exudado urémico que puede aparecer como derrame pleural tras varios meses de uremia persistente. Suele presentarse como hemorrágico con creatinina alta, pero con cifras inferiores a las de la sangre. 11. DERRAMES EN ENFERMEDADES SISTÉMICAS

Las manifestaciones pleurales de las colagenosis son frecuentes y variables, y con las modernas técnicas de imagen e inmunohistoquímicas se ha podido determinar mejor su incidencia. En su producción existe un mecanismo inmunológico y una inflamación pleural mediada por la activación del complemento y el incremento de la permeabilidad capilar presente en las vasculitis20. En la artritis reumatoide esta inflamación ocurre junto a la presencia de nódulos reumatoideos pleurales que afectan hasta a un 5% de los pacientes, predominantemente varones. Puede cursar de forma asintomática o con dolor pleural, pudiendo ser también la primera manifestación de la enfermedad hasta en un 5% de los casos. La alteración inflamatoria tiende a provocar placas y fibrosis pleural, por lo que se aconseja un tratamiento antiinflama1149

Patología pleural

torio sistémico. La toracocentesis muestra un líquido seroso o serohemorrágico, trasudado, con una LDH elevada 1.000 UI/l, baja glucosa (20-50 m/dl) y acidosis. Igualmente se encuentran niveles elevados de ADA, similares a los encontrados en los derrames tuberculosos. Además un factor reumatoide mayor de 1:320 y al menos igual que en sangre, es altamente sugestivo de pleuresía reumatoidea. En ocasiones el líquido puede tener aspecto turbio por su alto contenido en colesterol. Se han descrito en el líquido células gigantes, alargadas y multinucleadas no encontradas en otros tipos de derrame, por lo que su presencia sugiere esta etiología. La biopsia pleural cerrada con aguja no ayuda en el diagnóstico. Sí es eficaz la pleuroscopia, que suele aportar el diagnóstico definitivo. La mayoría de los derrames se resuelven espontáneamente en 3 meses. Se han comunicado buenos resultados con corticosteroides intrapleurales. Los nuevos inhibidores del factor TNF-alfa podrían tener también su papel en el tratamiento. La pleuresía del lupus eritematoso sistémico es la manifestación torácica más frecuente de la enfermedad. Su incidencia es relativamente alta y puede afectar hasta al 90% de los pacientes y en ocasiones constituye la primera manifestación de la enfermedad21. El derrame se produce por el depósito de inmunocomplejos en la vasculatura pleural y la activación del complemento. Se caracteriza por su presentación habitual bilateral, a veces asintomático, y es un exudado con niveles normales de glucosa y pH. La presencia de células LE se considera patognomónica, e incluso pueden aparecer antes en el líquido pleural que en la sangre. Los anticuerpos antinucleares (ANA) superiores a 1:160 y mayores que en sangre confirman el diagnóstico. El tratamiento es el de la enfermedad sistémica, que incluye corticosteroides, y raramente es necesaria una toracocentesis terapéutica. El derrame pleural de la sarcoidosis es poco frecuente y afecta a menos del 5% de estos pacientes. La biopsia pleural puede mostrar granulomas sin necrosis caseosa, pero debido a su escasa incidencia, debe siempre descartarse otra etiología responsable del derrame, incluso en pacientes previamente diagnosticados de sarcoidosis. También son poco frecuentes los 1150

derrames en el síndrome de Churg-Strauss, que cursan con eosinofilia y no tienen un significado clínico, cediendo con el tratamiento con corticosteroides. El síndrome de Dressler, que se caracteriza por fiebre, pleuropericarditis e infiltrados pulmonares a las 2 o 3 semanas de una alteración cardiaca o pericárdica como infarto, traumatismo o cirugía cardiaca, es también causa de derrame pleural. Se implican en su producción mecanismos autoinmunes no bien definidos. Se trata de un derrame generalmente autolimitado, serohemorrágico y que responde bien al tratamiento antiinflamatorio, desapareciendo en el curso de 2 o 3 semanas. 12. DERRAMES DE ETIOLOGÍA DIVERSA

La pleura puede verse afectada por la acción de diversos fármacos. Aunque la patogenia de estos derrames no es bien conocida se sugieren diversos mecanismos como una reacción aguda de hipersensibilidad, efectos tóxicos directos, inflamación química de la pleura u otros posibles mecanismos. La reacción pleural puede ser la única manifestación o acompañarse de otras manifestaciones clínicas. La nitrofurantoína, antibiótico usado en la profilaxis y tratamiento de las infecciones urinarias, puede producir pleuresía descrita en menos del 10% de los pacientes que toman esta droga y siempre acompañada de infiltrados pulmonares. Los pacientes presentan eosinofilia y linfopenia en sangre periférica y debe pensarse en esta entidad ante la presencia de derrame pleural en pacientes tratados con esta droga. Los agentes cardiovasculares como amiodarona, betabloqueantes y minoxidil, pueden también con menor frecuencia dar lugar a afectación pleural. Otros quimioterápicos como metotrexate, procarbazina, mitomicina, ciclofosfamida y bleomicina pueden por un mecanismo similar producir derrame pleural. En la mayoría de los casos la situación pleural mejora con la supresión del fármaco implicado. El síndrome de Meigs, descrito por este autor en 1937, requiere la presencia de tumor benigno de ovario asociado a ascitis y derrame pleural y además que ambos derrames desapa-

Pleuritis. Empiema

rezcan con la extirpación del tumor22. Se trata de un derrame poco frecuente y su mecanismo de producción es similar al de los pacientes con cirrosis y ascitis. El líquido pasa a la pleura a través de las comunicaciones transdiafragmáticas. El líquido producido por el tumor de ovario contiene factores que aumentan la permeabilidad de los vasos del peritoneo y pleura. La presentación clínica habitual cursa con pérdida de peso, derrame pleural, ascitis y masa pélvica. Suele ser unilateral, derecho, exudado con 3 g/dl de proteínas y con menos de 1.000 células/mmc. El diagnóstico se confirma cuando el derrame cesa tras la resección quirúrgica del tumor. La pleuritis asbestósica benigna se define como un exudado pleural que ocurre en los sujetos con exposición al asbesto y no tiene otra etiología justificada. La manifestación más frecuente a la exposición al asbesto son las placas pleurales, que aparecen en los diez primeros años tras la exposición a crocidolita, sin calcificaciones visibles radiológicamente. El derrame benigno tiende a ocurrir en un tiempo menor de exposición que el mesotelioma. Suele ser asintomático, pequeño y unilateral, pero en un tercio de los casos produce dolor torácico moderado23. El líquido es un exudado serohemorrágico y con características bioquímicas anodinas. La TAC torácica de alta resolución da una mayor calidad de imágenes tanto de las placas pleurales como de las pequeñas elevaciones que se producen en todas las zonas de la pleura parietal. Debe realizarse un seguimiento de estos pacientes observando cambios en la evolución de las imágenes, ya que puede desarrollarse posteriormente un mesotelioma maligno. Además, la pleuritis asbestósica benigna puede llevar a una fibrosis pleural con la consiguiente limitación funcional pulmonar.

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Sección XI 64

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax Federico González Aragoneses

1. NEUMOTÓRAX 1.1. Concepto. Definición

El neumotórax se define como la presencia de aire en el espacio pleural. Este aire produce un colapso pulmonar y su origen suele ser pulmonar, tras rotura de la pleura visceral, pero puede ser esofágico o del aire ambiente tras una herida penetrante de la pared torácica. El término neumotórax lo introdujo Itard en 1803, describiendo Laennec en 1819 sus signos y síntomas. Tras ser considerada la tuberculosis como su causa principal, Kjaergaard, en 1932, demostró que la rotura de un bleb es la causa más frecuente en sujetos aparentemente sanos. 1.2. Etiología y patogenia

Atendiendo a su causa el neumotórax se clasifica en espontáneo (primario o secundario), traumático o iatrogénico1,9. El neumotórax espontáneo (NE) primario aparece en individuos sanos sin enfermedad pulmonar conocida, mientras que el NE secundario lo hace en pacientes con clínica o radiología de enfermedad pulmonar subyacente. El traumático se produce por trauma cerrado o penetrante con rotura de la vía aérea, pulmón o

esófago. El iatrogénico incluye el diagnóstico y el terapéutico. Una variedad del neumotórax iatrogénico sería el producido por el barotrauma en el paciente con ventilación mecánica (Tabla I). Las fuerzas elásticas opuestas de la pared torácica y del pulmón crean una presión intrapleural inferior a la atmosférica y a la alveolar.

TABLA I Clasificación del neumotórax

Espontáneo Primario Secundario a patología pulmonar subyacente: EPOC Infección Neoplasia Catamenial Adquirido Traumático Traumatismo cerrado Traumatismo penetrante Iatrogénico Procedimientos diagnósticos Procedimientos terapéuticos Barotrauma EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

1153

Patología pleural

Esta presión es más negativa en el vértice del hemitórax que en la base, lo que podría contribuir a una mayor distensión alveolar. Cuando el espacio pleural comunica con el aire pulmonar o atmosférico se produce la entrada del mismo en la cavidad pleural. En el neumotórax denominado «a tensión», la presión intrapleural es superior a la atmosférica, ya que el aire entra durante la inspiración en la cavidad pleural pero no sale en la espiración, mecanismo valvular, por lo que el neumotórax aumenta de forma progresiva. Cuando el neumotórax alcanza un cierto volumen, el colapso pulmonar produce hipoventilación alveolar, shunt por cierre de las vías aéreas, disminución de la capacidad vital, hipoxemia, y puede llegar al colapso cardiovascular. A medida que el aire se reabsorbe el pulmón se reexpande. En caso de que no se produzca la reexpansión pulmonar completa, el aire de la cavidad pleural se sustituye por líquido trasudado. 1.3. Neumotórax espontáneo primario 1.3.1. Epidemiología

La incidencia es dudosa al poder ser asintomático. Aparece con mayor frecuencia en jóvenes varones de alta estatura (constitución marfanoide), citándose en la literatura médica una incidencia en varones de 7,4 a 28 por 100.000 habitantes y en mujeres de 1,2 a 10. Se señala como bilateral en menos del 10% de las series. Recidiva en un 25% en los dos primeros años y entonces la posibilidad de un tercer episodio es superior al 50%. En nuestro Servicio supone el 20% de los ingresos anuales. 1.3.2. Fisiopatología

Muchos factores pueden explicar la aparición del NE primario. Entre ellos se encuentran el ejercicio físico, aunque aparece también en reposo, y los cambios en la presión atmosférica. Se ha relacionado con la menor perfusión del vértice pulmonar, con un exceso de proteasas y en sujetos con HLA haplotipo A2 B401. 1.3.3. Histopatología

Los blebs se definen como colecciones de aire subpleurales de menos de 2 cm que se 1154

suelen localizar en el vértice del lóbulo superior o del lóbulo inferior. La rotura de alveolos paraseptales, subpleurales o peribronquiales produce la salida de aire que diseca las láminas interna y externa de la pleura visceral. Las bullas son espacios aéreos intrapulmonares que se producen por la rotura de las paredes alveolares. Desde el punto de vista quirúrgico se han reconocido cuatro estadios: I, pulmón normal sin blebs ni bullas (30-40%); II, presencia de adherencias pleuropulmonares sin blebs ni bullas (12-15%); III, pequeñas bullas y blebs menores de 2 cm (28-41%) y IV, múltiples bullas de más de 2 cm (17-29%)2. 1.3.4. Manifestaciones clínicas

La clínica va a depender del volumen de aire del neumotórax, de la velocidad de su presentación y de la reserva cardiorrespiratoria del paciente. La mayoría se presentan con mínimos síntomas y sin grandes alteraciones fisiológicas. Es poco frecuente que sea progresivo, como en el neumotórax a tensión, y que requiera un tratamiento de urgencia. Al producirse suelen presentar dolor agudo y cierto grado de disnea, que ceden con el reposo. En ocasiones se acompañan de tos irritativa. Solamente en los neumotórax de gran volumen los signos son apreciables con disminución de la movilidad de la pared torácica que se encuentra abombada, percusión timpánica y disminución o ausencia del murmullo vesicular. En estos casos se llega a la hipoxemia con cianosis, hipotensión y taquicardia. 1.3.5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

La mejor confirmación se consigue con una radiografía de tórax en proyección posteroanterior en inspiración (Fig. 1). Solamente en los casos dudosos se recurre a la radiografía en espiración y en decúbito lateral. En la radiografía tenemos que ver la línea de la pleura visceral separada de la pared torácica, en general mayor en el vértice salvo que haya adherencias. En el neumotórax a tensión el colapso pulmonar es completo, con desviación contralateral del mediastino e inversión de la cúpula diafragmática. Es interesante cuantificar el volumen del neumotórax, que expresamos en porcentaje, suponiendo un 100% el pulmón completa-

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

pleta habrá que pensar en una solución quirúrgica. Hemotórax. Aparece de forma significativa en un 5% de los casos, siendo menor en nuestra experiencia. Suele deberse a la rotura de una adherencia pleural vascularizada. En caso de ser de gran cuantía requiere cirugía de urgencia.

1.3.6.2.

Neumomediastino. El aire alcanza el mediastino disecando vainas broncovasculares. Suele ser asintomático salvo ligeras molestias a la deglución y al hablar. En ocasiones no se acompaña de neumotórax por sínfisis pleural, por lo que no hay que tratar éste. Siempre se debe descartar la presencia de una lesión de vía aérea o esofágica. No es frecuente la presencia de un neumoperitoneo secundario al neumotórax y en tal caso deberemos pensar primero en la posibilidad de una víscera abdominal perforada. El enfisema subcutáneo es más frecuente en el neumotórax secundario, en casos de importante fuga aérea y tras la obstrucción del drenaje torácico.

1.3.6.3.

Figura 1. Neumotórax espontáneo izquierdo, del 100%, con desviación contralateral del mediastino.

mente colapsado. Se han propuesto fórmulas más exactas. En 1993, Light3, sugirió medir el diámetro del pulmón colapsado (dpc) y el del hemitórax afecto (dh) y el porcentaje del neumotórax sería: (100 – dpc3)/dh3. Rhea4 en 1982 midió las distancias medias interpleurales en el vértice del lóbulo superior y en el lóbulo inferior y sobre una tabla calculó el volumen del neumotórax, pero asumió que el colapso es uniforme y no siempre es así. La valoración de la lesión pulmonar es más exacta con ayuda de la tomografía axial computarizada (TAC) y algunos profesionales la utilizan para decidir la indicación terapéutica. En el neumotórax izquierdo, si es de gran volumen, se pueden observar alteraciones del electrocardiograma (ECG) y simular un infarto de miocardio de cara anterior. 1.3.6. Complicaciones

Fuga aérea persistente. Junto con la recidiva es la complicación más frecuente, sobre todo en los neumotórax secundarios, y está en relación con bullas que cicatrizan mal de forma espontánea por mala vascularización. Si se asocia con una expansión pulmonar incom-

1.3.6.1.

Neumotórax a tensión. Aparece en un 2-3% según la literatura, siendo menor la frecuencia en nuestra experiencia. El tratamiento es de extrema urgencia mediante el drenaje de la cavidad pleural con cualquier sistema que tengamos a mano.

1.3.6.4.

Neumotórax bilateral. En menos del 1-2% de los casos, pueden ser simultáneos pero la mayoría son secuenciales.

1.3.6.5.

Neumotórax crónico. En casos de gran fuga aérea o si el tratamiento se demora puede ocurrir que el engrosamiento de la pleura visceral impida la reexpansión pulmonar completa. También se favorece por la infección de la cavidad pleural. En estos casos suele ser necesaria la intervención quirúrgica.

1.3.6.6.

1.3.7. Tratamiento

Dependiendo de la presentación clínica se puede optar por diferentes medidas terapéuticas, que van desde la observación hasta el 1155

Patología pleural

abordaje quirúrgico, pasando por la medida más frecuente que es el drenaje torácico cerrado con o sin aspiración (Fig. 2). Observación. Antiguamente el tratamiento era el reposo en cama durante varias semanas. Hoy lo mantenemos cuando el volumen del neumotórax es menor del 20% y el paciente está asintomático. Se mantiene al paciente ingresado durante 24-48 horas para confirmar su evolución y después es dado de alta haciendo seguimiento radiológico hasta la reabsorción completa. Es importante poner en alerta al paciente sobre el peligro de un aumento del neumotórax. Tiene el potencial peligro de que evolucione a un neumotórax a tensión y el inconveniente de mantener al paciente en reposo durante más tiempo que con un drenaje. Si no se produce la reexpansión habrá que recurrir al drenaje y éste no debe demorarse para evitar que el pulmón quede atrapado por el engrosamiento de la pleura visceral y sea inevitable la cirugía.

1.3.7.1.

Toracocentesis y aspiración. La medida más sencilla, que nosotros no realizamos, es la aspiración con una aguja i.v. conectada a una llave de tres pasos. En el NE a tensión sería útil como paso previo al drenaje.

1.3.7.2.

Drenaje torácico. Introducido a mediados del siglo pasado, se ha convertido en la primera medida de elección en neumotórax de cierto volumen que desaconseje la observación. El drenaje se coloca en línea medioclavicular 2º espacio o en línea axilar anterior 4º espacio, que estéticamente es mejor. Nosotros preferimos mantener sin aspiración las primeras horas si el neumotórax es superior al 50% para conseguir una reexpansión gradual, después mantenemos la aspiración al menos 24-48 horas para posteriormente, si no hay fuga aérea y el pulmón se mantiene reexpandido, clampar el drenaje durante al menos 24 horas y retirar el drenaje si el control radiológico es correcto. Se puede recurrir a pequeños drenajes, desde 7 Fr a 14 Fr, con la ventaja de su fácil colo-

1.3.7.3.

NE pequeño

NE moderado

REPOSO

DRENAJE CONVENCIONAL

No reexpansión

Reexpansión

Fuga aérea >5 días

No fuga en 48 h, tubo pinzado 24 h y radiografía

No reexpansión

Reexpansión Retirada del drenaje

No reexpansión

Cirugía

Reexpansión Alta

Recidiva

Figura 2. Algoritmo de tratamiento del neumotórax espontáneo. Modificado de Rivas et al.1 NE, neumotórax espontáneo. 1156

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

cación, pero tienen el inconveniente de que se acodan y obstruyen con facilidad; preferimos colocar un drenaje de 20 Fr, y solamente utilizamos aquellos en los neumotórax iatrogénicos de pequeño tamaño con mínima fuga. El drenaje con válvula unidireccional, tipo Heimlich, permite el tratamiento ambulatorio del paciente. Nosotros no lo utilizamos en el neumotórax espontáneo primario5. En casos muy seleccionados, en los que por las características del paciente interesa evitar una recidiva del neumotórax y el tratamiento quirúrgico tiene mucho riesgo, recurrimos a una pleurodesis química con talco. Al contrario que en el derrame pleural maligno, no lo empleamos de rutina en el neumotórax espontáneo primario ya que frente al beneficio de evitar la recidiva tenemos la desventaja de bloquear la cavidad pleural para el futuro. Indicaciones quirúrgicas. En el primer episodio hay indicación quirúrgica si la fuga persiste más de 5 días o reaparece tras clampar el drenaje; en casos de hemotórax significativo, de falta de reexpansión por fuga aérea intensa o engrosamiento de la pleura visceral; en el poco frecuente neumotórax bilateral simultáneo; en el neumotórax a tensión; en ciertas profesiones donde es más frecuente la recidiva o ésta tiene mucho riesgo, como personal de vuelo, buceadores, gente que vive aislada o que viaja mucho en avión; o en casos en que la radiografía o la TAC demuestre una gran bulla. Algunos grupos defienden la cirugía siempre en el primer episodio; en nuestra opinión, así operamos a un 75% de pacientes que nunca iban a volver a tener un neumotórax espontáneo. En caso de recidiva siempre indicamos la intervención, interviniendo el hemitórax del último episodio (Tabla II).

1.3.7.4.

Técnicas quirúrgicas. En el neumotórax primario las distintas técnicas intentan extirpar la lesión pulmonar causante del neumotórax y obliterar el espacio pleural para evitar las recidivas. El abordaje quirúrgico puede ser por toracotomía o por videotoracoscopia (VTC). La toracotomía posterolateral estándar raramente se necesita en el neumotórax primario. La mayoría de las lesiones pueden abordarse por una pequeña toracotomía axilar, anterior o

1.3.7.5.

TABLA II Indicaciones quirúrgicas del neumotórax espontáneo1

Neumotórax recidivante Fuga aérea superior a 5 días Falta de reexpansión pulmonar Profesiones de riesgo Hemotórax importante Neumotórax bilateral simultáneo Neumotórax contralateral Neumotórax a tensión Ampollas en radiografía/toracoscopia

en el triángulo de auscultación. Se explora toda la superficie pulmonar y se extirpan las lesiones en general con grapadoras. También pueden ligarse los blebs o cauterizarlos con electrocauterio, argón o láser. Hace años realizábamos una esternotomía para el abordaje del neumotórax bilateral pero hoy preferimos un doble abordaje sucesivo por toracotomía o VTC. Otra alternativa sería la toracotomía bilateral transesternal, que no creemos indicada. Desde 1992, nuestro abordaje de elección en el NE primario es la videotoracoscopia. Utilizamos tres puertas de 11,5 mm y realizamos la misma técnica que por toracotomía, con la ventaja de una mejor exploración de la cavidad pleural. Con las ventajas de una cirugía mínimamente invasiva conseguimos menor dolor postoperatorio con menor estancia, siendo dado de alta el paciente en las primeras 24-48 horas. La tasa de recidivas del 4-8% es superior a la de la toracotomía (inferior al 2%)6. Para intentar evitar la recidiva se recurre a la pleurodesis química, a la pleurectomía o a la abrasión pleural, que preferimos. Como hemos indicado la pleurodesis química con talco no la realizamos en el NE primario. Al final de la intervención realizamos una abrasión pleural con gasa seca y/o iodada, que deja intacto el plano extrapleural y tiene mínima morbilidad. Otra técnica, más utilizada en NE secundarios, es la pleurectomía apical desde el vértice hasta la 5ª costilla. Nosotros no la utilizamos, ya que el pulmón queda firmemente adherido a la fascia endotorácica y bloqueamos la cavidad pleural para el futuro. 1157

Patología pleural

Resultados. La tasa de recidiva dependerá de la técnica empleada, variando desde el 30% de la observación, al 20-50% de la aspiración simple, al 20-30% del drenaje, al 7% con el talcaje y al 2% con la cirugía7.

1.3.7.6.

1.4. Neumotórax espontáneo secundario

El neumotórax puede ser secundario a muchas causas (Tabla III). A diferencia del NE primario la fuga aérea suele ser prolongada y las recidivas son más frecuentes al persistir la enfermedad de base. 1.4.1. Neumotórax espontáneo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Es el más frecuente, aparece en general en varones de más de 50 años, y se debe a la rotura de una bulla. La mayoría tienen muy poca tolerancia al NE, incluso aunque sean de poco volumen, presentando dolor y distrés respiratorio brusco con hipoxia, hipercapnia y acidosis. El diagnóstico nos lo proporciona la radiografía de tórax, aunque a veces puede ser difícil diferenciar una cámara de neumotórax, de situación atípica por adherencias, de una bulla de enfisema. En estos casos puede ser útil la TAC. Ante el cuadro clínico, la observación no suele ser suficiente, por lo que rápidamente se debe colocar un drenaje que facilite la reexpansión. Al estar la bulla mal vascularizada, no cicatriza y la fuga aérea se mantiene, lo que obliga a prolongar el drenaje con el riesgo de infección pleural. Al ser pacientes de alto riesgo quirúrgico el drenaje se mantiene 10-14 días antes de considerar la posibilidad quirúrgica. Estos drenajes se obstruyen con cierta frecuencia por fibrina dando lugar a la aparición de enfisema subcutáneo, que si es muy intenso puede requerir su drenaje para aliviar la sintomatología. El abordaje puede ser por toracotomía o por VTC. Preferimos de entrada la VTC al ser menor la agresión quirúrgica, pero no siempre es posible si hay adherencias pleurales que bloquean la cavidad. Resecamos la bulla con grapadoras y para disminuir las fugas postoperatorias cubrimos la grapadora con pericardio bovino o con PTF, que es el utilizado por nosotros con 1158

TABLA III Etiología del neumotórax espontáneo secundario9

Patología pulmonar EPOC (enfisema difuso o bulloso) Asma Fibrosis quística Enfermedad intersticial pulmonar Fibrosis pulmonar idiopática Sarcoidosis Enfermedades infecciosas Tuberculosis Neumonía necrotizante Neumonía por P. carinii Micosis SIDA Enfermedades neoplásicas Carcinoma broncogénico Metástasis (linfoma o sarcoma) Endometriosis (catamenial) Miscelánea Síndrome de Marfan Síndrome de Ehlers-Danlos Histiocitosis X Esclerodermia Linfangiomiomatosis

buenos resultados. Para evitar la recidiva añadimos la abrasión pleural o una pleurectomía parietal. Otros autores preconizan la pleurectomía y talcaje por VTC sin resección de las bullas para evitar las fugas aéreas del postoperatorio8. En pacientes de riesgo quirúrgico inasumible podemos considerar la pleurodesis con talco a través del drenaje (5 g en 20-30 ml de suero salino) e incluso el drenaje a permanencia. 1.4.2. Neumotórax espontáneo en la fibrosis quística

El NE es frecuente en la fibrosis quística y, como en la EPOC, puede dar lugar a situaciones comprometidas por la mala función respiratoria. Hay que pensar que son pacientes que en el futuro pueden ser candidatos al trasplan-

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

te pulmonar, por lo que en la cirugía se deberá evitar la pleurodesis. 1.4.3. Neumotórax espontáneo en la infección

Puede aparecer en infecciones pulmonares (bacteriana, viral, micótica o parasitaria), pleurales (empiema) o abdominales (absceso subfrénico), pasando rápidamente a un pioneumotórax. La tuberculosis pulmonar es propensa al NE con drenaje prolongado y la cirugía sólo se plantea tras una suficiente terapia sistémica antituberculosa. 1.4.4. Neumotórax espontáneo y SIDA

Suelen ser secundarios a neumonía por P. carinii, pero también por sarcoma de Kaposi e infecciones micobacterianas, citomegalovirus o bacterianas. Cuando el NE es pequeño preferimos la observación, aunque en general hay que recurrir al drenaje y a la resección de las lesiones con pleurectomía o abrasión pleural.

eosinófilo, sarcoidosis y esclerosis tuberosa. Tras la rotura de un quiste hidatídico aparece un neumotórax con gran fuga aérea, que rápidamente se convierte en un hidatidotórax. 1.5. Neumotórax iatrogénico

Puede aparecer un neumotórax tras una PAAF transtorácica, en las biopsias transbronquiales, en las toracocentesis, y en la cateterización de vías venosas centrales. También en una traqueotomía estándar y tras la traqueotomía percutánea, así como en la cirugía de resección traqueal. En el trasplante pulmonar puede aparecer un neumotórax como consecuencia de una dehiscencia de la vía aérea o en el paciente EPOC quedar cámaras aéreas si los pulmones donantes son menores que la cavidad torácica del receptor. Aunque nosotros no lo empleamos, el neumotórax puede utilizarse para el tratamiento de la hemoptisis masiva, consiguiendo disminuir el flujo sanguíneo pulmonar.

1.4.5. Neumotórax espontáneo y neoplasia

El NE es secundario a la rotura del propio tumor o a la obstrucción bronquial secundaria. Aparece en muchos tipos de tumores y el tratamiento de elección es el drenaje con talcaje, si acaso, para evitar la recidiva. 1.4.6. Neumotórax catamenial

Aparece en las primeras 48-72 horas del comienzo de la menstruación. De etiopatogenia discutida, el aire llegaría a la cavidad pleural por defectos diafragmáticos y se han descrito implantes focales de endometrio en pleura visceral y en pulmón, con fuga aérea durante la menstruación y también con obstrucción bronquiolar y rotura alveolar. El problema es el tratamiento de las recidivas, pudiendo recurrir simplemente al drenaje en cada episodio, al talcaje pleural o a la toracotomía o VTC con pleurectomía o abrasión pleural. Como tratamiento médico se puede recurrir a los anticonceptivos orales9. 1.4.7. Miscelánea

El NE puede aparecer en gran número de procesos como los síndromes de Marfan o de Ehlers-Danlos, histiocitosis X, infarto pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, granuloma

1.6. Neumotórax traumático

En los traumatismos el neumotórax es una complicación frecuente, por lo que conviene siempre descartarlo. Ante la sospecha de neumotórax, en muchas ocasiones nos vemos forzados a colocar un drenaje torácico, previa toracocentesis, sin la confirmación radiológica. Si tras la colocación del drenaje la fuga aérea es muy intensa y la reexpansión pulmonar es incompleta se debe sospechar una lesión de la vía aérea principal y realizar una broncoscopia diagnóstica. Se puede ocasionar un neumotórax a tensión si se produce un mecanismo valvular, o un neumotórax abierto en grandes defectos de la pared torácica; se debe solucionar de urgencia tapando la herida y colocando un drenaje unidireccional, del tipo que sea, por ejemplo un dedo de guante cortado. En el traumatismo cerrado el neumotórax se debe a la herida pulmonar producida por los fragmentos costales o a la rotura pulmonar por desaceleración o brusco aumento de la presión intratorácica; la toracotomía está indicada en casos de rotura de la vía aérea y en lesiones pulmonares que cursan con hemoneumotórax. 1159

Patología pleural

2. HEMOTÓRAX

3. QUILOTÓRAX

Se considera hemotórax al derrame pleural cuyo hematocrito supera al 50% del valor en sangre periférica10. La mayoría tienen un origen traumático o iatrogénico. Las causas de un hemotórax espontáneo son múltiples: trastornos de la coagulación, neoplasias malignas, enfermedades vasculares, tuberculosis, endometriosis, hematopoyesis extramedular, enfermedad de Rendu-Osler-Weber, etc.9. El hemotórax suele deberse a la laceración del parénquima, lesión de vaso intercostal, de pared torácica, arteria bronquial o grandes vasos (aorta y sus ramas y arteria pulmonar). Dependiendo del volumen del hemotórax, el cuadro clínico es el de hipovolemia e incluso shock cardiovascular. En la radiografía de tórax se visualiza como una opacificación del hemitórax que si es masivo lo ocupa totalmente. En decúbito supino se aprecia un ligero aumento de densidad al estar el derrame en la parte posterior del pulmón ventilado. Puede confundirse con la rotura diafragmática. El tratamiento dependerá de la etiología y volumen del derrame. En los hemotórax de pequeño volumen se puede recurrir a la toracocentesis. En los de mayor volumen en principio se coloca un drenaje y se mide su débito. Colocamos un drenaje de 24 Fr, en 5º-6º espacio axilar posterior y dirigido hacia abajo y atrás. Si se evacúa más de 1 litro de inmediato y/o continúa sangrando más de 100-200 ml a la hora durante varias horas debe realizarse toracotomía de urgencia, de alta mortalidad. En ocasiones la situación puede empeorar, al drenar el hemotórax que hacía de taponamiento, por lo que recurrimos a clampar el drenaje. Es importante evacuar toda la sangre para no dejar coágulos que den lugar a un fibrotórax. En caso de que persistan, nosotros preferimos, salvo contraindicación, una pronta evacuación de los mismos, si es posible por videotoracoscopia. Otros reservan la toracotomía sólo para casos de empiema o fibrotórax. Pasados unos pocos días el hemotórax empieza a organizarse y cada vez será más difícil su limpieza hasta hacerse imposible a las 4-6 semanas al abocar a un fibrotórax organizado.

El quilotórax (QT) se define como el acúmulo de líquido linfático en el espacio pleural, en general como resultado de una fuga del conducto torácico o de una de sus ramas.

1160

3.1. Etiología y patogenia

Se debe a la obstrucción o laceración del conducto torácico (CT), siendo las causas más frecuentes la neoplasia, el traumatismo, la tuberculosis y la trombosis venosa11. El quilotórax congénito es la causa principal de derrame pleural en el recién nacido, y puede deberse a un aumento de la presión venosa durante el parto o a malformaciones durante el embarazo. El quilotórax traumático puede aparecer en el traumatismo cerrado o penetrante y como complicación quirúrgica. El mecanismo más común en el traumatismo cerrado es la hiperextensión brusca de la columna con rotura del CT por encima del diafragma. Es raro en el traumatismo penetrante. La lesión quirúrgica se ha descrito tras casi todos los procedimientos, especialmente en la parte superior del hemitórax izquierdo, durante la cirugía cardiaca, pulmonar, aórtica, vascular, esofágica y de la cadena simpática. También se ha descrito en la cirugía cervical, en la colocación de una vía venosa central y en procedimientos diagnósticos como la aortografía translumbar. Los tumores causan más del 50% de los QT en el adulto; se debe a permeación linfática, invasión directa o embolia tumoral. Los tumores más frecuentes incluyen linfomas, linfosarcomas o carcinoma broncogénico. Las lesiones benignas son linfangiomas, higroma de mediastino y linfangiomiomatosis pulmonar. Puede haber otras causas: infecciones, tuberculosis, micosis, linfangitis, filariasis y mediastinitis inespecíficas; vómito o tos violenta pueden producir la rotura, especialmente si el CT está lleno tras una comida grasa; un derrame quiloso en el tórax puede ser el resultado de una ascitis quilosa, normalmente por un linfoma, amiloidosis y tras cirugía abdominal y pancreatitis.

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

3.2. Fisiopatología

Aunque la grasa es su principal constituyente, es la pérdida de proteínas y vitaminas lo que causa mayores defectos metabólicos y nutricionales. Al acumularse en la cavidad pleural comprime el pulmón y compromete su función, con disnea y distrés respiratorio. El quilo estéril no es irritante y no da dolor pleurítico ni reacción inflamatoria fibrótica. El empiema es una rara complicación por la acción bacteriostática de la lecitina y ácidos grasos11. 3.3. Manifestaciones clínicas y diagnóstico

La clínica dependerá de la velocidad de formación del QT. Al principio depende de la compresión pulmonar con disnea y posteriormente por el drenaje tendremos pérdida de líquidos, proteínas, vitaminas y anticuerpos. Un drenaje diario de 700-1.200 ml al día, no siempre lechoso, inodoro, tras un traumatismo o una cirugía debe hacernos pensar en un QT. En la radiografía de tórax se muestra como cualquier derrame pleural. La TAC puede visualizar una lesión pulmonar subyacente. El diagnóstico se confirma con el análisis del derrame, en el que se encuentra grasa microscópica libre, con un contenido graso superior al del plasma, y un contenido proteico inferior a la mitad del plasmático. La tinción con Gram muestra linfocitos hasta en un 90% y no hay bacterias. La relación colesterol/triglicéridos es menor que 1 y si los triglicéridos son superiores a 1,24 mM hay un 99% de probabilidad de quilo frente a un 5% si es menor de 0,56 mM. Aunque de utilidad para localizar la fuga de quilo, ni los linfogramas ni la gammagrafía con tecnecio se suelen utilizar. El diagnóstico diferencial lo haremos con aquellos derrames de apariencia quilosa como los derrames de colesterol (tuberculosis, artritis reumatoide) y el pseudoquilo que producen algunos tumores, infecciones y derrames crónicos11. 3.4. Tratamiento 3.4.1. Conservador

Si no se requiere una toracotomía por otra causa, el tratamiento se inicia con un drenaje

pleural que consiga la reexpansión pulmonar completa. Es fundamental mantener la nutrición y un correcto balance hidroelectrolítico. Aunque se recomiendan dietas de bajo contenido graso lo más eficaz es la dieta absoluta con nutrición parenteral. Cualquier ingesta oral aumenta el débito de la fístula. Algunos autores recomiendan una espera de dos semanas con el drenaje, ya que hasta la mitad de los casos se resolverán, salvo en pacientes muy debilitados. 3.4.2. Quirúrgico

Si a las dos semanas el débito del drenaje sigue siendo elevado hay indicación quirúrgica, salvo que su riesgo sea muy alto, como en politraumatizados y neoplasias irresecables. En el QT postquirúrgico es importante pensar en su posibilidad dependiendo del campo quirúrgico, e incluso algunos cirujanos ligan rutinariamente el CT cuando hacen una extensa linfadenectomía. Hay un 0,3 a 0,5% de QT tras las linfadenectomías radicales. La fuga en el lado derecho se localiza en el mediastino posterior cerca de la carina, mientras que en el izquierdo es habitualmente secundaria a una disección extensa por encima del cayado aórtico12. Técnica quirúrgica. El abordaje del CT puede hacerse por toracotomía y por videotoracoscopia. Aunque algunos abordan el hemitórax afecto, lo más seguro es la ligadura en masa supradiafragmática del CT a través del hemitórax derecho, sobre el cuerpo vertebral, entre la aorta y la ácigos. Con esta técnica, aunque no se visualice la fuga, se consigue el éxito en el 80% de los casos. Algunos intentan mantener el CT mediante el cierre de la fístula o su anastomosis con la vena ácigos13. Para facilitar su identificación durante la cirugía se puede dar previamente aceite de oliva, comida grasa o inyectar azul de metileno en una pierna. También nos ayuda a visualizar posibles anomalías como ductus secundarios o duplicaciones. Si hay atrapamiento pulmonar puede ser necesaria una decorticación. En tumores irresecables se puede recurrir a la radioterapia y quimioterapia. Si éstas fracasan se puede combinar la ligadura con un intento de pleurodesis química o con pleurectomía o recurrir a la colocación de un shunt pleuroperi3.4.2.1.

1161

Patología pleural

TABLA IV Tratamiento del quilotórax11

Médico Dieta absoluta Triglicéridos de cadena media Alimentación parenteral Drenaje del espacio pleural Toracocentesis Drenaje torácico cerrado Expansión pulmonar completa Quirúrgico Ligadura directa del CT Ligadura en masa del CT Shunt pleuroperitoneal Pleurectomía Aplicación de Fibrin glue por toracoscopia Toracoscopia Radioterapia Quimioterapia

toneal tipo Denver. Se han descrito casos aislados de cierre de la fístula con fibrin glue por videotoracoscopia (Tabla IV). BIBLIOGRAFÍA 1. Rivas JJ, Canalís E, Molins L, et al. Normativa sobre diagnóstico y tratamiento del neumotórax. SEPAR. Ed. Doyma, Barcelona, 2002. 2. Vanderschueren RG. The role of thoracoscopy in the evaluation and management of pneumothorax. Lung 1990; 168 (Suppl): 1122-1125.

1162

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Sección XII

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas 65. 66. 67. 68.

Sarcoidosis y otras granulomatosis Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

Sección XII 65

Sarcoidosis y otras granulomatosis Josep Morera Prat

1. DEFINICIÓN

La definición de sarcoidosis1-5 está condicionada por dos factores: se desconoce su etiología, y es extraordinariamente variable en sus manifestaciones clínicas. A finales de la década de los ochenta los consensos internacionales elaboraron una definición extremadamente larga y descriptiva, pero que aun podría considerarse válida: «la sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de etiología desconocida, que afecta principalmente al adulto joven, y cuyas manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen adenopatías hiliares bilaterales, infiltrados pulmonares de diversos tipos, adenopatías periféricas y lesiones cutáneas y oculares, aunque puede afectarse toda la economía». Una definición más concisa podría ser: la sarcoidosis es una enfermedad de origen desconocido, caracterizada por la presencia de granulomas en múltiples órganos y sistemas, aunque los pulmones y los ganglios mediastínicos son las estructuras afectadas más constantemente. Un proceso sistémico y una variedad de tejidos alterados pueden ser manifestaciones clínicas concomitantes o incluso iniciales. El curso es variable, desde asintomático con resolución espontánea hasta la

progresión de la enfermedad con fallo orgánico e incluso muerte. 2. EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia y la prevalencia de la sarcoidosis3-10 son muy variables según países y áreas, y en ello influyen razones ambientales y genéticas pero también el nivel de sospecha e interés del colectivo científico. Cualquier estimación de la incidencia real de la enfermedad debería tener en cuenta que sólo se diagnostica 1 de cada 10 casos. Este dato se conoce después de un estudio llevado a cabo en la década de los 60 en Malmöe, y el hallazgo parece sólido porque en Suecia era donde se conocía una incidencia más alta, y donde la tuberculosis era menos frecuente que en otros países europeos. Este hecho la colocó entre las enfermedades «iceberg» y nos avanza hechos clínicos (puede ser completamente asintomática) y de historia natural (curso autolimitado). Las tasas de incidencia y prevalencia serían mayores en países nórdicos (Suecia, Finlandia, Noruega e Irlanda del Norte) y Estados Unidos (80-20 por 100.000 habitantes), y la prevalencia debería ser más alta teniendo en cuenta que 1165

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

su mortalidad es muy baja, pero ello no queda bien reflejado en los datos de la literatura médica. En Cataluña la incidencia recogida es de 15/100.000 h. Pero podría estar alrededor del 4%, puesto que en la provincia de Barcelona era superior, quizá porque es donde se concentra mayor número de hospitales terciarios. Algunos países asiáticos tendrían prevalencias más bajas, como Japón (aprox. 1/100.000 h). La edad de mayor prevalencia está entre los 2050 años, pero seguramente la edad de comienzo más frecuente está entre los 30-40. La enferma mayor al comienzo la hemos visto a los 81 años y la sarcoidosis infantil es extraordinariamente rara. Las formas de comienzo insidioso-crónico inciden en general en edades más avanzadas. La sarcoidosis que cursa con eritema nodoso (EN) es claramente más frecuente en mujeres (3:1) pero en el conjunto de casos la frecuencia entre sexos es parecida. Se acepta que la población afroamericana de Estados Unidos y Puerto Rico es más susceptible a la sarcoidosis, con mayor prevalencia y gravedad; esto mismo no ocurriría en los países subsaharianos; estudios más recientes hubieran podido confirmar lo primero en Sudáfrica. También se aceptó que en Europa la prevalencia disminuía de norte a sur. Existen varias observaciones de aglomeración familiar significativa, con un máximo de un 10% de casos entre los familiares, prevalencia que sería absolutamente superior a la de la población general. La observación aún más llamativa es que la sarcoidosis familiar tiene una prevalencia parecida para consanguíneos y no consanguíneos. Esto definitivamente sugeriría una causa transmisible de mayor peso que la genética, y se están realizando muchos esfuerzos de investigación en este sentido. El factor de riesgo negativo (protector) más constante es el tabaquismo activo (OR= 0,65), lo que queda poco explicado. 3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA1,3-12

La causa investigada históricamente de forma más amplia es la infecciosa u otra transmisible, y entre ellas alguna bacteria del género micobacteria, incluida la micobacteria tuberculosa. Ante la falta de evidencia absoluta de una causa infecciosa debe tenerse presente la posibilidad 1166

de que el agente causal pudiera ser no exclusivo, que interactuaría con particularidades genéticas del huésped, o incluso que el germen causal fuera modificado u otras variantes (formas L y fagos de micobacterias). La sarcoidosis comparte la posible relación con agentes infecciosos con otras enfermedades granulomatosas de origen desconocido, como la enfermedad de Crohn o la cirrosis biliar primaria. Dos observaciones clínicas concretas, sin valor demostrativo absoluto, sugieren fuertemente la transmisibilidad de la sarcoidosis: en un caso un receptor de trasplante cardiaco y en otro de trasplante medular, ambos de donantes en los que se confirmó que padecían sarcoidosis (en el primero en la necropsia), desarrollaron sarcoidosis en un período corto de tiempo. Mitchell et al., en investigaciones que llevaron a cabo durante dos décadas, demostraron razonablemente la transmisibilidad de la sarcoidosis. Lamentablemente, otros investigadores no pudieron confirmar estos hallazgos. Algún otro investigador reprodujo lesiones oculares a partir de humor vítreo de pacientes con sarcoidosis. Varios autores, entre ellos Xalabarder en Cataluña, habían objetivado ya bacilos ácido-alcohol resistentes en tejidos de pacientes con sarcoidosis (piel, ganglios y pulmón). La dificultad para obviar la relación entre micobacterias y el paso por filtro de 2 µg y la imposibilidad de cultivo llevó a invocar el papel de los fagos, modificación de los bacilos en protoplastos o formas L desprovistas de pared. Más recientemente se llegó a obtener por hemocultivo formas L de micobacterias a partir de sangre de pacientes con sarcoidosis, pero la observación no se comprobó cuando también se estudiaron controles. La introducción de la PCR u otros métodos de identificación de biología molecular podía hacer suponer que desvelaría el misterio, pero en la actualidad más de 20 trabajos que investigan «copias» de ADN de micobacterias en tejidos de sarcoidosis han mostrado resultados discordantes. Nosotros mismos hemos obtenido resultados que sugerirían una clara presencia de ADN de micobacteria tuberculosa en tejidos sarcoidóticos. Por técnicas semejantes de PCR se ha intentado establecer también una relación con Propionibacterium acnei y P. granulosus. También se ha establecido una posible relación causal de sarcoidosis con la Yersinia

Sarcoidosis y otras granulomatosis

enterocolitica, virus de Epstein-Barr y Chlamydia pneumoniae, entre otros. Los cultivos de virus de tejidos fueron negativos. Nunca se atribuyó la sarcoidosis a algún tipo de prión. Nunca se realizó un ensayo controlado con tuberculostáticos en sarcoidosis. Diferentes estudios han tratado de identificar el gen o genes posiblemente implicados en la sarcoidosis. Shurmann et al.10 investigaron 138 individuos de 63 familias alemanas y utilizaron marcadores microsatélite para identificar áreas del genoma relacionables con la enfermedad. El hallazgo más destacable fue la relación con una sección en el seno del complejo mayor de histocompatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6. Varios alelos conferirían susceptibilidad (HLA DR11, 12, 13, 14, 15, 17) y otros por el contrario conferirían protección (HLA DR, DR4, y tal vez HLA DQ* 0202). En otro nivel, los polimorfismos del TNF-_ pueden condicionar la forma clínica (S. Löfgren) o la gravedad. Otros polimorfismos estudiados, como la enzima conversora de la angiotensina, también han sido relacionados con la susceptibilidad y cronicidad. La interrelación de un agente externo con determinantes genéticos no es una especulación sin base. La disminución de la inmunidad celular cutánea inespecífica, y también algunos marcadores de autoinmunidad (ANA) positivos y la hipergammaglobulinemia sugerirían un posible factor causal inmunológico. El reconocimiento del predominio de los linfocitos CD4 sobre la CD8 en el lavado broncoalveloar favoreció el estudio de la vertiente inmunológica de la sarcoidosis, y algunas citocinas se han asociado a un mejor o peor pronóstico. 4. ANATOMÍA PATOLÓGICA

La sarcoidosis1,5 es una enfermedad generalizada que prácticamente puede afectar a cualquier órgano de la economía, y se expresa con el mismo tipo de lesión elemental, el granuloma sarcoideo no necrotizante. Los órganos más comúnmente afectados son los pulmones, junto con los ganglios mediastínicos. Probablemente los pulmones están afectados en el 100% de los casos, aunque la distribución, tamaño y otros factores, condicionan que la afectación pueda

comprobarse en la pieza biópsica o con las técnicas de imagen. El granuloma «sarcoideo» es un granuloma no necrotizante cuya «fisonomía» es la misma sea cual sea el órgano afectado. Es parecido al granuloma por «cuerpo extraño» y está compuesto por un apelotonamiento de células epiteloides de origen histiocitario, arracimadas, salpicadas por algunas células multinucleadas gigantes tipo Langhans y algunos linfocitos u otras células inflamatorias. Sus bordes son generalmente bien circunscritos y a menudo están rodeados por una empalizada de fibroblastos. La fibrosis hialina puede reemplazar parte o la totalidad del granuloma; en algunos casos pueden existir pequeños focos de necrosis central que no obstante elevarían la sospecha de infección. Los granulomas afectan predominantemente al intersticio más que el interior de los alveolos. Pueden distribuirse aislados, sin alteración de la arquitectura pulmonar, pero en algunos casos confluyen constituyendo masas que reemplazan porciones de parénquima. Su distribución más característica es a lo largo de las vías linfáticas, los haces broncoalveolares, los septos interlobulares y recubriendo la pleura. Aunque una estrecha hilera de células inflamatorias crónicas rodea los granulomas, usualmente las células no se extienden para producir una neumonía intersticial significativa. Puede haber una serie de inclusiones en el seno de los granulomas y de los histiocitos, como los cuerpos asteroides, los de Schaumann y los concoides. Ninguno de ellos es completamente patognomónico de sarcoidosis. En algunos casos los granulomas se sitúan alrededor de las arteriolas y las vénulas, deformándolas sin ocluirlas ni invadirlas pero pueden inducir a pensar en vasculitis. También pueden observarse partículas birrefringentes de oxalato cálcico en el seno de los granulomas, correspondientes a las mencionadas inclusiones y que pueden inducir al diagnóstico erróneo de pneumoconiosis. 5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS1-5,13-23 5.1. Formas clínicas

Se acepta que existen dos formas clínicas de presentación, una subaguda y otra crónica. La 1167

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forma subaguda suele acompañarse de síntomas generales como febrícula, que puede llegar a ser fiebre de unas semanas de duración, astenia y fatiga fácil, artromialgia, de predominio en tobillos, y que cuando se acompaña de eritema nodoso facilita la sospecha diagnóstica. El EN consiste en lesiones dolorosas nodulares subcutáneas simétricas, localizadas sobre todo en cara anterior de piernas (región tibial) en número de 4 a 12 de promedio, rojo violáceas que sufren una transformación en el transcurso de 2-4 semanas a un color amarillento como si hubiera habido una equimosis, y en las formas más floridas se acompaña de artromialgia-artritis de rodillas y tobillos, siendo característica también una tumefacción-edema de los tejidos circundantes a la región del tobillo. Mucho menos frecuentemente estas lesiones pueden verse en primoinfección tuberculosa, lepra, reacción postestreptocócica, y otros procesos. El EN, de la causa que fuere, es más frecuente en la mujer que en el hombre. En algunos pacientes varones pueden palparse lesiones subcutáneas más pequeñas y poco o nada dolorosas, como si fuera un EN abortado. El cuadro subagudo puede además cursar con tumefacción parotídea, uveítis o tumefacción de glándula lagrimal o todas ellas. Esta situación clínica se acompaña de adenomegalia hiliar, paratraqueal muy típica que, cuando el cuadro es completo, le confiere un carácter casi patognomónico. El EN en la mayoría de casos es contemporáneo pero en algunos podría preceder a la adenomegalia. Los síntomas respiratorios que acompañan a esta situación serían nulos o escasos: tos seca irritativa, con características de hiperreactividad, y en algunos casos una sensación de «molestia mediastínica» que los pacientes refieren como dolor muy leve retroesternal o supraclavicular y que a veces aumenta con la respiración, o incluso con la ingesta de alcohol, como se ha descrito en la enfermedad de Hodgkin. En la forma crónica de presentación insidiosa, la afectación más frecuente suele ser también la respiratoria, que tiene unos síntomas y un curso insidiosos. Los síntomas pueden ser la tos, con o sin expectoración, y en algunos casos más avanzados la disnea de esfuerzo. En estos casos la radiografía de tórax 1168

es anormal. Con frecuencia pueden coexistir otras manifestaciones, como las lesiones cutáneas tórpidas tipo lupus pernio, parálisis facial, iridociclitis, hepatoesplenomegalia, adenopatías u otros. En algunos enfermos la afectación es predominantemente bronquial o pleural, con los síntomas y signos consiguientes. En estos casos la radiografía de tórax muestra un patrón intersticial de distribución preferentemente central y en lóbulos superiores, en forma de líneas de grosor variable, en ocasiones un patrón miliar o incluso nodular, y aun más raramente alveolar, de situación no siempre simétrica, que puede coexistir con la presencia de adenopatías, lo que facilita el diagnóstico, pero en otros casos cursan sin adenopatías. En ausencia de adenopatías los hilios son borrosos. En casos de fibrosis pulmonar por sarcoidosis bien establecida, la auscultación puede ser normal o casi normal y no suele haber acropaquia. Las formas crónicas insidiosas suelen constituir entre el 20% y el 40% del conjunto de las series. Hemos hablado de dos formas clínicas, subaguda y crónica, pero hay que distinguir una tercera, la forma asintomática. Ésta puede mostrar sólo adenopatías hiliares y mediastínicas o también afectación parenquimatosa. 5.2. Manifestaciones biológicas

Ninguna determinación de laboratorio es patognomónica o diagnóstica. Las determinaciones de fase reactante aguda (VSG, proteína C reactiva) se alteran en las fases subagudas. La hipercalciuria y/o hipercalcemia son relativamente constantes y podrían tener un valor orientativo. Según los órganos afectados pueden alterarse algunos parámetros (perfil hemático, renal, hepático, etc.). La hiperglobulinemia es frecuente. La investigación de la inmunidad celular tendría sólo un discreto valor orientativo, además de que un PPD positivo en según qué situación clínica puede orientar contra la sarcoidosis, y los CD4 pueden estar disminuidos. El ADA en líquido pleural podría estar aumentado. En la neurosarcoidosis el LCR mostraría linfocitosis y aumento de proteína. Aunque menos robusta de lo que se creyó, la prueba reina es la elevación de la enzima conversora de la angiotensina, y puede

Sarcoidosis y otras granulomatosis

tener un valor orientativo tanto en el diagnóstico como para la actividad. Está elevada en otros procesos granulomatosos como tuberculosis, enfermedad de Gaucher, cirrosis o hipertiroidismo, entre otros, y por otra parte puede ser normal en casos de sarcoidosis. 5.3. Síntomas generales

Cuando hay fiebre suele ser febrícula. Algunos casos especiales pueden presentarse con fiebre alta en forma de fiebre de origen desconocido. En estos casos la afectación hepática puede ser predominante. La pérdida de peso no suele ser superior a 3-4 kg. La astenia puede verse tanto en formas subagudas como en crónicas. La fatiga quizá pueda ser signo de actividad porque se acompaña de signos biológicos de fase reactante aguda. La sarcoidosis debe incluirse entre las enfermedades a descartar en el síndrome de fatiga crónica. La depresión es más frecuente de lo esperable en otras enfermedades crónicas de impacto similar. La calidad de vida está afectada, y más aún en los enfermos que reciben corticosteroides. 5.4. Clínica respiratoria

La tos es muy frecuente y puede estar relacionada con ocupación mediastínica, hiperreactividad, lesiones endobronquiales, desestructuración, o bronquiectasias por tracción. El dolor torácico por ocupación mediastínica es leve, en forma de opresión retroesternal, a veces con irradiación supraclavicular, puede aumentar o no con la respiración y en algunos casos con la ingesta de alcohol. Las cicatrices próximas a la pleura pueden provocar «pinchazos» de poca importancia. La pleuritis es rara y se manifestaría por dolor torácico. El esputo hemoptoico puede hacer sospechar estenosis bronquiales. Cuando una cavitación o zona bullosa se complica con micetoma, puede producirse hemoptisis masiva que, siendo muy rara, puede ser la segunda causa de muerte de origen respiratorio después de la insuficiencia respiratoria. La disnea es un síntoma propio de los estadios II, III y IV y está en relación con la gravedad de la enfermedad. Casi siempre está relacionada con la restricción, más que la obstrucción. Casi nunca observa acro-

paquia llamativa, al contrario que la fibrosis pulmonar. Muy frecuentemente la auscultación es normal. Al revés que en la fibrosis pulmonar idiopática no se auscultan estertores «velcro» en las bases y sólo en las formas más avanzadas se auscultan estertores, o roncus en campos superiores. Estridor, síndrome de cava, signos de parálisis frénica, son manifestaciones anecdóticas. La radiografía de tórax es fundamental para la orientación diagnóstica. Con frecuencia la observación de adenopatías es muy típica. Clásicamente permitió clasificar en estadios a la sarcoidosis: Estadio I, aparición exclusiva de adenopatías. Estadio II, adenopatías más afectación parenquimatosa. Estadio III, afectación sólo parenquimatosa. Estadio IV, fibrosis pulmonar. Estadio 0, afectación sólo extratorácica. Esta clasificación siempre fue discutida porque no seguía un orden cronológico y no se ha actualizado a las imágenes de la TAC de alta resolución, por lo que cada vez está más en desuso. Existen muchas más formas o patrones de alteración radiográfica que pueden revisarse en otros textos. Muy raramente, al menos en nuestro medio, puede producirse una cavitación que corre el riesgo de ser colonizada por un Aspergillus. La afectación parenquimatosa en la radiografía de tórax puede ser muy variada. En general cursa con patrón intersticial de diverso grosor y/o nódulos de tamaño pequeño en profusión variable, de predominio apical y central, característicamente variado y asimétrico. Líneas de mayor a menor grosor que confluyen a los hilios, patrón pseudomiliar, áreas de patrón alveolar apicales o periféricos que pueden confundir con tuberculosis, conglomerados (pseudosilicóticos), apanalamiento (apical y más central), pleural, cardiomegalia, bullas o pseudocalcificaciones, mieloma, ganglios calcificados en cáscara de huevo, hilios desdibujados, son algunas de las formas o signos que puede presentar la sarcoidosis. Podemos afirmar la fibrosis por la pérdida de volumen, desviación de la tráquea y apanalamiento y/o pseudocavitaciones. 1169

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Los progresivos avances de imagen de TAC hasta la modalidad de reconstrucción con multicortes aumentan la posibilidad de sugerir un diagnóstico cuando se combinan datos clínicos y de laboratorio. La detección, extensión, tamaño, profusión de adenopatías mediastínicas en la TAC es muy superior a la de la radiografía de tórax. La visualización de nódulos, de menor a mayor tamaño y con distribución difusa pero predominando en lóbulos superiores y de profusión variable, es muy superior con la TAC. A veces se agrupan en forma de galaxia (signo de la galaxia); otras en forma de «hormigas en una rama». La TAC permite comprobar la distribución del engrosamiento de los septos interlobulares con pequeños nódulos asociados a las bandas broncovasculares o regiones subpleurales, que sin ser patognomónica es muy sugestiva. La determinación de la fibrosis pulmonar también es más segura mediante la TAC.

5.7. Oftálmicas

La afectación oftálmica se ve entre un 10% y un 15%. La uveítis es propia de las fases subagudas pero también se observa en las crónicas. Cursa con fotofobia, lagrimeo y tal vez visión borrosa. Los pequeños nódulos conjuntivales son frecuentes y susceptibles de biopsia por ser relativamente accesibles. Las formas crónicas de iridociclitis pueden ser el problema principal del paciente por amenaza de ceguera. El agrandamiento de glándulas lacrimales es típico. 5.8. Glándulas salivales

El agrandamiento parotídeo, junto con uveítis, a veces parálisis facial (no por invasión), EN y adenopatías hiliares, es propio de la fase aguda. La biopsia de una parótida claramente agrandada en el contexto de sarcoidosis es rentable.

5.5. Sistema linfático

El engrosamiento generalizado de adenopatías de pequeño tamaño, no dolorosas y rodaderas sería relativamente frecuente (15-20%). El agrandamiento de las epitrocleares es bastante típico. Sólo excepcionalmente las adenopatías adquieren un tamaño alarmante. 5.6. Piel

Ya hemos mencionado el EN como típico del estadio I. Debe tenerse presente que su biopsia no es útil, porque no es una lesión específica de sarcoidosis, incluso cuando existen infiltrados pseudogranulomatosos. El lupus pernio también mencionado antes, acompaña a formas crónicas. Asienta sobre todo en nariz, y puede extenderse a mucosa nasal, mejillas, labios y pabellones. Adquiere la forma de placa o placas violáceas. El que las cicatrices antiguas se modifiquen, adquiriendo un color próximo al violáceo es casi patognomónico pero infrecuente. La afectación cutánea se ve entre un 10% y un 20%, independientemente del EN. Siempre que se sospeche sarcoidosis y no tengamos diagnóstico deberíamos consultar al dermatólogo, pues una biopsia de piel a tiempo puede ahorrar muchas molestias a los pacientes. 1170

5.9. Sistema nervioso

La afectación es rara (<5%). Los nervios craneales son los más afectados, sobre todo el facial. La combinación de manifestaciones del SNC, el periférico, medular, e incluso músculo en un paciente puede hacer sospechar sarcoidosis. La diabetes insípida es una manifestación de sarcoidosis y puede dar lugar a confusión con granuloma eosinófilo. La afectación neurológica, además de ser muy proteiforme es especialmente resistente a los corticoides. 5.10. Corazón

La cardiopatía suele tener una frecuencia inferior a un 5%, pero en series necrópsicas es mayor. El haber sido descrita como causa de muerte súbita en jóvenes, magnifica desmesuradamente su importancia. Quizá la manifestación más frecuente sea el bloqueo A-V parcial y los bloqueos de rama, y arritmias no trascendentes, pero puede también observarse un bloqueo A-V completo, y extrasistolia ventricular. Se puede ver miocardiopatía dilatada o restrictiva, insuficiencias valvulares por afectación de músculo papilar, pericarditis y

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otras. Parece sensato que en el estudio general de un paciente con sospecha de sarcoidosis, además de valorar el tamaño de la silueta cardiaca por radiografía de tórax se practique un ECG, y quizá un ecocardiograma. Las coronarias no se afectan. Raramente se han descrito formas en apariencia aisladas de hipertensión arterial pulmonar por afectación selectiva sarcoidótica de arterias pulmonares. 5.11. Hígado

La afectación hepática es tan frecuente (5080%) que la biopsia hepática llegó a utilizarse como método diagnóstico. Aunque las causas de granulomatosis hepática son múltiples, se han visto formas anecdóticas de pseudocirrosis o hipertensión portal por conglomerados de granulomas y cicatrices. Se han descrito casos de asociación intrigante con cirrosis biliar primaria. Con ecografía o TAC se han descrito acúmulos de granulomas pseudotumorales.

5.14. Sistema endocrino-metabólico

El tiroides puede afectarse histológicamente y mostrar nódulos detectables por ecografía. Raramente, la sarcoidosis puede causar hipotiroidismo y se han descrito casos de hipertiroidismo que seguramente son asociaciones casuales. Las suprarrenales no suelen afectarse y cualquier déficit hormonal tendría un origen central. La hipercalcemia, que raramente es sintomática (astenia, poliuria), es frecuente, pero su causa no está relacionada con las paratiroides sino con un no bien aclarado aumento de la «sensibilidad» o «absorción» de la vitamina D. 5.15. Riñón y sistema excretor urinario

La manifestación más importante sería la nefropatía intersticial o la nefrocalcinosis secundaria a hipercalcemia, y puede ser causa de insuficiencia renal incluso tributaria de diálisis.

5.12. Esplenomegalia

5.16. Tracto gastrointestinal

Puede verse entre un 5-10% de casos, y raramente es la principal manifestación. La esplenomegalia gigante suele ser causa de las manifestaciones hematológicas de pancitopenia o disminución, única o combinada, de las tres series. Aunque puede existir afectación granulomatosa de la médula ósea, la afectación de las series por infiltración granulomatosa es rara.

Es rara, no superior al 1% pero localizada en cualquier punto del trayecto. En pieza quirúrgica habría que distinguirla del Crohn o la tuberculosis digestiva.

5.13. Sistema musculoesquelético

La artralgia en las formas subagudas puede estar presente casi en un 50%; cuando existe EN, la artritis de rodillas y/o tobillos puede verse incluso hasta en un 20%. Es típica la afectación periarticular de los tobillos, con una tumefacción parecida a la de la periostitis paraneoplásica. Los cuadros de artritis deformante que simulen una artritis reumatoide son raros. La afectación granulomatosa de músculo debe ser frecuente (algunos autores han llegado a obtener un 50% de positividad con biopsia de gemelos a ciegas). Las formas pseudomiopáticas son muy excepcionales. La afectación diafragmática es una de ellas, pero anecdótica.

5.17. Órganos de reproducción

Se han descrito formas clínicas en testículo, epidídimo, o útero, entre otras. Se ha demostrado también en mama. 5.18. Situaciones especiales

Las manifestaciones en el niño y adolescente suelen tener la misma presentación que en el adulto, pero quizá con más frecuencia son sintomáticas, aunque tienen buen pronóstico. Pero hemos visto un caso de evolución hasta la necesidad de trasplante. En la mujer embarazada el comportamiento es parecido al conjunto, sin riesgo para el feto. Recientemente se ha visto sarcoidosis que debuta en el transcurso de hepatitis C al tratarla con interferón. Hay pacientes VIH+ que al ser tratados presentan sarcoidosis de novo, en el contexto de un síndrome de restauración inmune. 1171

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6. EXPLORACIONES

La gammagrafía con Galio 67 tuvo mucha aceptación pero actualmente se consideraría poco útil. La imagen en «oso panda» se llegó a considerar muy típica pero no lo es. Es posible que el PET llegue a tener utilidad para indicar zonas o áreas a biopsiar. La resonancia magnética es la exploración de elección para el SNC.

accesibles puede practicarse, pero con frecuencia aporta resultados inespecíficos. Las adenopatías solitarias o diseminadas grandes deben biopsiarse siempre. La biopsia «ciega» de Daniels también tuvo predicamento, pero tampoco debe utilizarse. En lo posible, en las muestras biópsicas deberemos aplicar técnicas histológicas amplias y cultivos microbiológicos para descartar otras causas de granulomas, según los órganos afectados.

6.1. Test de Kveim

Actualmente en Europa no se dispone de antígeno y en Estados Unidos se usa sólo en centros especializados. Se le dio un valor similar al de la biopsia de tejido, pero la especificidad nunca llegó a ser del 100% y con el riesgo de transmisión de enfermedades por priones no debería utilizarse. 6.2. Lavado broncoalveolar

Una marcada linfocitosis a expensas sobre todo de CD4 puede ser útil en el diagnóstico diferencial, pero nunca específica. El lavado simultáneo de diferentes segmentos puede dar resultados distintos. No obstante, se le atribuye valor para juzgar la actividad y se emplea para seguimiento. Sin embargo, no parece que esté justificado para esa finalidad. 6.3. Determinación de berilio

En algunos casos de diagnóstico diferencial puede ser necesaria la investigación de berilio en orina. 6.4. Biopsias de tejido

Las lesiones cutáneas deben biopsiarse siempre. Las lesiones accesibles (nasales, laríngeas, lagrimales, conjuntivales, salivales) en general también. La biopsia transbronquial es muy útil y con alto rendimiento, pero tiene una morbilidad que debe sopesarse. La biopsia pulmonar quirúrgica debe reservarse para situaciones diagnósticas complejas. La biopsia hepática, endomiocárdica, de nervio periférico o sistema nervioso central debe reservarse para la afectación intensa o difícil, predominante en dichos órganos. La biopsia de ganglios muy 1172

6.5. Exploración funcional respiratoria

La exploración funcional tiene poca utilidad diagnóstica pero es muy útil para determinar el grado de la afectación funcional, el pronóstico, el seguimiento y valoración de tratar o no tratar. En el estadio I cabe esperar que la función respiratoria sea normal, aunque puede existir una hiperreactividad con test broncodilatador positivo. En los estadios II y III, entre un 40% y un 70% de casos tienen alteraciones funcionales, lo que indica un cierto grado de «disociación» entre las lesiones de imagen y las funcionales. En ocasiones ocurre que radiografías espectaculares cursan con función respiratoria normal o poco alterada (como en la silicosis, por ejemplo) que permitirán una conducta prudente. Lo más característico es la existencia de un patrón restrictivo y una disminución más moderada de la difusión. En casos en que la afectación endobronquial es prominente puede observarse un patrón obstructivo. Sólo en pocos casos se ha demostrado afectación de la función diafragmática. A las 3 semanas de tratamiento con corticoides ya se obtiene casi el máximo beneficio en la función respiratoria y este máximo raramente se obtiene más allá de las 8 semanas. 7. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

No existe ninguna prueba completamente diagnóstica1-5,15,19,20,24. Algunas combinaciones clínicas y de imagen proporcionan una seguridad al clínico experto superior a la misma anatomía patológica. Un esquema simplificado del diagnóstico diferencial sería:

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7.1. Estadio I

Eritema nodoso con adenopatías hiliares bilaterales típicas. En este caso el PPD negativo ayudaría a descartar tuberculosis. Un abordaje razonable sería la broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL) y biopsia bronquial sin biopsia transbronquial, y en centro experimentado, la punción biopsia de ganglios paratraqueales con TAC previa para localizarlas. El BAL demostrará linfocitosis: un CD4/CD8 superior a 3,5 tiene una especificidad del 94% y una sensibilidad del 52% e irá descendiendo según la exigencia de la cifra del cociente. En un estudio reciente, la punción con aguja de Wang permitió el diagnóstico en 16 de 20 pacientes (76%) y tuvo el valor añadido de contribuir a descartar otras causas como tuberculosis o metástasis de hipernefroma, o incluso linfoma. La biopsia bronquial en estadio I tendrá poco rendimiento, al igual que la transbronquial. En esta situación tendría un riesgo prohibitivo. La coexistencia de EN y adenopatías hiliares bilaterales en un linfoma es menos que anecdótica. El dilema de EN con artritis, con o sin uveítis y sin adenopatías en la radiografía de tórax se resuelve con la TAC, que las demuestra. 7.2. Estadio II

La anamnesis deberá descartar viajes o estancias en países donde las micosis pulmonares sean endémicas, datos de sospecha de tuberculosis y exposición a sílice, berilio u otras. El PPD será negativo y la enzima convertidora de angiotensina (ECA) tiene una sensibilidad del 57% y una especificidad del 90%. Deberemos rastrear piel y ojos. Broncofibroscopia con BAL, biopsia bronquial (aprox. 50%), punción biopsia ganglionar y biopsia transbronquial (90% de sensibilidad cuando se obtienen cuatro muestras, pero no está exenta de morbilidad). En caso de negatividad podría valorarse la mediastinoscopia si hay adenopatías laterocervicales accesibles, y ponderar el valor de la TAC, que es alto. Cuando la enfermedad fue difusa permitió el diagnóstico con seguridad en el 77% de casos (Mathieson, 1989), pero ahora y con radiólogos expertos los resultados son

mejores. Un diagnóstico a descartar sería la linfangitis con metástasis ganglionares. 7.3. Estadio III

Comparte muchas de las situaciones anteriores sin la particularidad de las adenopatías ganglionares. Anamnesis profesional, búsqueda de radiografías antiguas, descartar exposiciones propias de broncoalveolitis alérgica e investigar alguna manifestación extrapulmonar de sarcoidosis (incluidas cicatrices cutáneas), ECA y linfocitosis en BAL serán actuaciones muy útiles, y la biopsia transbronquial sí debe practicarse. La auscultación es casi siempre normal o poco llamativa. Las manifestaciones radiológicas más atípicas, como los infiltrados alveolares, conglomerados en vértices y nódulos de mayor tamaño, dificultarán el diagnóstico. 7.4. Estadio IV

La fase de fibrosis deberá distinguirse fundamentalmente de la fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis pulmonar que acompaña a la colagenosis. Alguna manifestación articular, cutánea, muscular o neurológica puede confundir con la colagenosis. En algunos casos, la fibrosis pulmonar de la esclerodermia puede distribuirse por los campos superiores. Si la sarcoidosis produce zonas de grandes bullas podría confundirse con linfangioleiomiomatosis o granuloma eosinofílico avanzado. 7.5. Estadio 0

Supone la existencia de manifestaciones propias de sarcoidosis, con radiografía de tórax normal y en muchos casos histología con granulomas. Las situaciones de diagnóstico diferencial son ilimitadas. El dermatólogo deberá distinguirlas de lepra o tuberculosis cutánea por ejemplo. El oftalmólogo deberá buscar la uveítis. La ECA y el BAL pueden ser de gran ayuda. Aunque una biopsia pulmonar quirúrgica sería positiva en más del 90% de casos, en general no estaría justificada a no ser que las manifestaciones extrapulmonares fueran muy amenazantes (miocardiopatía, arritmias, afectación neurológica importante). 1173

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8. TRATAMIENTO

El tratamiento25-29 de la sarcoidosis no ha avanzado demasiado desde la primera vez que se emplearon los corticoides en 1951. Si recordamos que remiten espontáneamente el 80% o más de los pacientes en estadio I y el 5060% de los que se encuentran en estadio II, mientras que no lo hacen los de estadios III y IV, comprenderemos las dificultades de decidir tratar y de valorar sus resultados. Hay pocos estudios rigurosos, con aleatorización, suficiente número de pacientes y con seguimiento suficientemente largo. El criterio de centros internacionales con mucha experiencia pero sin estudios controlados sería el de emplear corticoides, sobre todo en los casos con afectación parenquimatosa, afectación funcional significativa y/o síntomas a largo plazo; mantener el tratamiento de forma prolongada o siguiendo el ritmo de las recaídas proporcionaría una ventaja final de alrededor de un 10% de aumento de la FVC. El estudio más completo fue el de la Sociedad Británica Torácica (BTS). En él se abogaba por una combinación que empezaba con corticoides sistémicos y continuaba con la administración de corticoides inhalados. Sobre si tratar o no habría cuatro posturas diferentes: 1) «apagar el incendio» lo más pronto posible para limitar las áreas «quemadas»; 2) no iniciar el tratamiento y esperar un tiempo no inferior a los 6 meses para observar la tendencia espontánea del caso; 3) tratar, suspender, tratar y así sucesivamente según evolución o recaídas; 4) no tratar porque tratar podría ser contraproducente, puesto que en un estudio las recaídas eran más frecuentes en los pacientes tratados que en los no tratados. A la luz del estudio de la BTS y otros, la opción más razonable sería la segunda o la tercera. Deberían tratarse con corticoides sólo aquellos casos de afectación parenquimatosa con afectación espirométrica y/o de la difusión. La profusión de las lesiones en la TACAR no debería ser un factor decisivo, pero seguramente ante un patrón miliar en la TAC, aun acompañado de una función pulmonar estrictamente normal, nuestro impulso sería tratar. Los síntomas también se consideran criterio de tratamiento, aunque una disnea que cursara con un test de esfuerzo normal no 1174

necesariamente debería tratarse (podría ser pseudodisnea por fatiga o disnea psicógena). La tos podría tratarse con corticoides inhalados y broncodilatadores. Síntomas generales como fiebre o artralgia no justificarían un tratamiento con corticoides y podrían tratarse con indometacina u otros AINE. La dosis más recomendada de corticoides sería entre 0,500,75 g/kg de peso, de metilprednisolona, al menos durante 2 meses y luego, con dosis progresivamente descendente al menos durante 12 meses. Las formas de estadio IV con fibrosis establecida probablemente no son reversibles, pero en ausencia de una contraindicación de peso merecerían una prueba de tratamiento. Los corticoides inhalados tendrían un efecto ahorrador de los sistémicos. Las lesiones laríngeas, traqueales o de bronquios principales que fueran causa de trastorno ventilatorio o neumonía obstructiva podrían tratarse con crioterapia o láser. Las lesiones oftálmicas que amenacen la visión requerirán tratamiento con corticoides sistémicos en pautas parecidas. Las lesiones menores, con corticoides tópicos. Las lesiones cutáneas casi siempre requerirán corticoides locales (inyección periódica) más cloroquina. La afectación cardiaca y sobre todo la neurológica significativa necesitarán dosis de corticoides superiores a la recomendada anteriormente. La hipercalcemia suele responder a corticoides a dosis altas. La vitamina D estaría parcialmente contraindicada en la prevención de la osteoporosis por corticoides. La insuficiencia renal puede requerir diálisis y trasplante renal. Algunas lesiones de sarcoidosis que actúan como «similares a tumores» serían susceptibles de tratamiento quirúrgico y/o radioterápico. Como tratamiento ahorrador o alternativo de corticoides se han utilizado cloroquina y citostáticos como azatioprina, metotrexato y ciclosfosfamida, todos ellos con resultados escasos o negativos. Se han empleado también con reservas y pocos resultados la pentoxifilina, talidomida y ciclosporina. En casos de fibrosis pulmonar bien establecida, aunque sólo experimentalmente, se ha intentado el tratamiento con influximab o etanercept y en un caso, cladribine. El trasplante pulmonar es el último recurso para los pacientes con sarcoidosis que acaban

Sarcoidosis y otras granulomatosis

desarrollando insuficiencia respiratoria. Los valores espirométricos se correlacionan mal con la mortalidad y el parámetro que mejor sugiere un mal pronóstico es la hipertensión pulmonar. Estos pacientes son generalmente trasplantables a edades inferiores a 65 años. Las indicaciones para el trasplante serían las mismas que para la fibrosis pulmonar idiopática, aunque ésta siempre tiene una evolución mucho más rápida. Se conoce que la mortalidad de la sarcoidosis está entre el 25-50% en la lista de espera. El trasplante pulmonar por sarcoidosis constituye el 2,8% del total de trasplantes. La mortalidad a corto plazo, a tres y a cinco años, es ligeramente superior en la sarcoidosis y no se relaciona exclusivamente con el desarrollo de sarcoidosis en el pulmón recibido. 9. HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO1-5,16

Incluso cuando la sarcoidosis pulmonar tiene un curso crónico y progresivo, éste se desarrolla lentamente a lo largo de meses y años; en muy pocos casos la evolución es rápida. A veces hemos visto, después de la retirada de corticoides, progresiones aceleradas. El curso de las formas crónicas se agrava sobre todo por complicaciones del tratamiento, en particular las fracturas vertebrales o la miopatía esteroidea que van a empeorar el pronóstico. La mortalidad es de un 1%. El tratamiento demasiado prolongado con corticoides sistémicos y a dosis demasiado altas empeora el curso clínico. El uso de corticoides inhalados a dosis altas puede ser una alternativa útil y conservadora. La insuficiencia respiratoria bien establecida es un indicio de mal pronóstico y obliga a pensar en trasplante pulmonar, lo que también tiene implicaciones pronósticas. En el estadio IV la alteración funcional es constante, pero también se observa «disociación» radiológico-funcional. En casos de fibrosis una gasometría arterial será obligatoria. Un test de esfuerzo completa el estudio y también tiene un valor pronóstico. La espirometría es el mejor test de seguimiento de la sarcoidosis con afectación parenquimatosa pulmonar. En los estadios II, III y IV es prudente, al menos en los

2 ó 3 primeros años de seguimiento, practicar al menos una espirometría cada 3 ó 4 meses. Algunos estudios sugieren que los pacientes con sarcoidosis tienen un riesgo levemente superior a desarrollar algunos tipos de cáncer que la población general, pero no es un hecho bien establecido. 10. OTRAS ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS INTRATORÁCICAS

Aunque la sarcoidosis es la enfermedad respiratoria granulomatosa por excelencia, cuando el patólogo se encuentra con una biopsia pulmonar granulomatosa necesitará de amplia información clínica y apoyo en diversas técnicas para el diagnóstico diferencial, que por otra parte cada vez se van ampliando. En la Tabla I se resume una lista no completa de enfermedades granulomatosas. Las enfermedades más frecuentes son las infecciosas (tuberculosis, micobacterias ambientales, micosis, parasitosis, entre otras), la neumoconiosis (la beriliosis, pero también la talcosis, la silicosis, entre otras), las alveolitis alérgicas extrínsecas (lista que cada vez se va ampliando más), cuyos granulomas ya no suelen estar tan bien conformados, reacciones por fármacos o terapias («cuerpos extraños» como talcajes o inyecciones de silicona, terapia con BCG entre otras), vasculitis granulomatosas (la clásica clasificación de Wegener se ha ido modificando continuamente, con una variante que seguramente es sarcoidosis con afectación vascular), el granuloma eosinófilo o histiocitosis X, por células de Langerhans, entre otras, en general mencionadas en otras partes del texto. Algunas participan de mecanismos etiopatogénicos combinados, como la tuberculosis generalizada y modificada por los nuevos antiTNF para artritis reumatoide30 o la alveolitis alérgica extrínseca por Micobacterium avium31 o hot tub disease. 10.1. Beriliosis

La beriliosis20 crónica imita totalmente la sarcoidosis puesto que puede afectar órganos casi sólo reservados a la sarcoidosis, como paró1175

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

TABLA I Etiología de granulomatosis pulmonares*

Infecciones Mycobacterium tuberculosis Micobacterias atípicas Bacilo Calmette-Guerin Nocardiosis Actinomicosis Lúes (goma) Hystoplasma capsulatum Coccidioidomicosis Blastomicosis Criptococosis Aspergilosis Mucormicosis Pneumocistis carinii (excepcionalmente) Esquistosomiasis Paragonimiasis Filariasis Dirofilaria immitis Scopulariopsis brumptii Alveolitis alérgica extrínseca Partículas extrañas Beriliosis Talcosis Silicosis Soldadores Aluminio Metal duro Titanio Pulmón de los «dentistas» Bakelita Nebulizadores de laca Contaminantes de drogas intravenosas Lípidos exógenos Contrastes broncográficos Material de aspiración gástrica Polvos orgánicos

Etiología desconocida Sarcoidosis Granulomatosis de Wegener Granulomatosis linfomatoide Granulomatosis alérgica de Churg-Strauss Angeítis necrosante sarcoidea Granulomatosis broncocéntrica Granuloma eosinófilo (histiocitosis X) Nódulos reumatoides Fármacos BCG Contaminantes intravenosos o por inhalación en drogadictos Metotrexato Oxifenilbutazona Cromoglicato disódico Miscelánea Granulomas perivasculares en diabéticos Plasma-cell granulomas Granuloma pulmonar hialinizante múltiple Abuso en la ingesta de manzanas con corteza Fibrosis pulmonar familiar con hipercalcemia hipocalciúrica

* Algunas causas incluidas en la tabla son muy infrecuentes o anecdóticas.

tidas o miocardio. Se adquiere por trabajo en minas [Brasil, India, Rusia, Utah (EEUU)] o uso industrial (fluorescentes, neones ya en desuso), o bien industria electrónica, aeronaves, aviación, reactores nucleares). Se describió alguna en España, poco confirmada y atribuida a trabajo en fábrica de fluorescentes. Cursa con fibrosis pulmonar y afectación ganglionar simultánea, e incluso lesiones cutáneas. Más frecuentemente que la sarcoidosis produce crepi1176

tantes, acropaquia y predominio basal de lesiones. Su diagnóstico requiere determinación de berilio aumentado, en orina o tejido, donde no es fácil de detectar por su peso atómico bajo, de 9. En su patogenia puede influir un componente inmunológico, puede responder a corticoides y puede evolucionar a insuficiencia respiratoria crónica irreversible. Hay una forma aguda de beriliosis, con rinitis y lesiones cutáneas ulceradas, que no se confunde con sarcoidosis.

Sarcoidosis y otras granulomatosis

10.2. Enfermedad pulmonar por células de Langerhans, histiocitosis X, o granuloma eosinofílico de pulmón (EPCL)

La forma localizada en pulmón32 es propia de adultos jóvenes, su relación con la forma multiorgánica del niño y poliorgánica del adulto no está bien determinada, y se caracteriza por una proliferación intersticial y/o alveolar anormal de células de Langerhans. Cuando en el adulto afecta a otros órganos, estos son huesos, neurohipófisis, piel y ganglios linfáticos. 10.2.1. Epidemiología

La forma localizada afecta sobre todo a adultos jóvenes entre 20-40 años, con frecuencia similar en ambos sexos, gran predominio en fumadores intensos, es rara y constituye alrededor del 5% de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Cuando es difusa afecta a niños o adultos un poco mayores. La relación con el tabaco no es exclusiva pues nosotros mismos hemos visto suficientes casos en no fumadores. 10.2.2. Etiología y patogenia

Son desconocidas aunque se especula con sustancias que estimulan la reacción de las células dendríticas. Las formas multiorgánicas suelen ser monoclonales, multiorgánicas y deben considerarse proliferación de carácter neoplásico. 10.2.3. Anatomía patológica

La lesión inicial es una proliferación anormal de células de Langerhans, sobre todo en bronquiolos terminales que luego se constituyen en nódulos de 1-5 mm con la participación de células plasmáticas, linfocitos, fibroblastos, macrófagos pigmentados, e incluso eosinófilos (por esto durante años se la denominó granuloma eosinófilo), conformando un granuloma «laxo» que puede evolucionar a cavitación central, fibrosis de las estructuras vecinas (bronquiolos, intersticio, alveolos), provocando lesiones pseudoenfisematosas, fibróticas o combinadas. Predomina en lóbulos superiores y las formas más avanzadas, cuando conducen al exitus simulan un «pulmón en panal» gigante, incluso con grandes bronquiectasias de tracción y gran des-

estructuración pulmonar. Es de diagnóstico difícil por citología (BAL) o biopsia transbronquial, aunque puede sospecharse por tinciones especiales (S-100) y CD1. Por microscópica electrónica son típicos los cuerpos de Birbeck en forma de raqueta de tenis. Las células de Langerhans tienen un citoplasma claro, forma arriñonada y núcleo también arriñonado. Los granulomas son típicos cuando adquieren una forma estrellada. 10.2.4. Manifestaciones clínicas

La forma de presentación más orientativa es el neumotórax, aunque esto sólo ocurre en un 10-20% de casos. Por este motivo en los neumotórax es recomendable obtener una TACAR en algún momento del seguimiento. Otras formas de presentación son la tos persistente, o la disnea de esfuerzo. Cuando coexiste participación ósea (por ejemplo, caída de dientes con facilidad inexplicada o diabetes insípida) la asociación es muy orientativa. Acropaquia y estertores «velcro» son menos comunes que en la fibrosis pulmonar difusa, y puede haber una disminución de murmullo vesicular en las formas avanzadas. Lo más revelador es la TACAR que muestra micronódulos, de predominio en lóbulos superiores, que son casi patognomónicos cuando presentan cavitación central. Concomitantemente puede haber «vidrio esmerilado», enfisema, apanalamiento y raramente adenomegalia. Las formas avanzadas simulan el enfisema bulloso o el apanalamiento. No hay determinaciones biológicas propias. En formas avanzadas la ecocardiografía debe practicarse para investigar hipertensión pulmonar. En el BAL un porcentaje alto (aprox. 5%) de células de Langerhans mediante tinciones S-100 o para CD1 tiene valor diagnóstico. La biopsia transbronquial tiene mayor riesgo de neumotórax y puede no ser diagnóstica. La biopsia pulmonar quirúrgica por videotoracoscopia o sin ella requiere muestras generosas. La alteración funcional es más pronóstica que no diagnóstica. Puede ser normal, restrictiva, obstructiva o mixta. La difusión suele ser el parámetro más precozmente afectado. 10.2.5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

En mujeres debe diferenciarse de una linfangioleiomatosis (en estos casos la biopsia qui1177

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

rúrgica facilita la identificación). Las formas iniciales deberán diferenciarse del enfisema centrolobulillar del fumador. Las avanzadas, del déficit de a1antitipsina. Histológicamente el patólogo debe diferenciar la bronquiolitis del fumador de la bronquiolitis con neumonitis intersticial (NSLIP) y neumonía intersticial descamativa. En mi opinión, los patólogos tienen «demasiado» interés en solapar estas entidades, que me parecen distintas. La investigación de proliferación monoclonal debería ser obligada, sobre todo con fines pronósticos y de tratamiento. El diagnóstico debería basarse en la demostración de proliferación de células de Langerhans, aunque una sospecha radiológica y un seguimiento coherente podrían ahorrar algunas biopsias. 10.2.6. Tratamiento

Se debe ser 100% enérgico en conseguir la supresión del tabaquismo, lo que puede estabilizar la evolución. Probablemente un porcentaje de los que se estabilizan puede ser casos de filiación dudosa. Parece que además de esta medida es prudente abstenerse de tratar haciendo un seguimiento cada 3 meses de la función respiratoria. Las formas evolutivas deberían tratarse con ensayo de corticoide sistémico, que sólo estabiliza la enfermedad. Cuando la evolución es acelerada pueden ensayarse fármacos antineoplásicos, incluso en las formas localizadas. Se han empleado, entre otras, vinblastina, metotrexato, ciclofosfamida, etopósido, etanercept y 2-clorodeoxiadenosina. Esta última quizá sería la más esperanzadora. También se ha probado radioterapia a dosis «paliativas» con resultados discordantes. El neumotórax debe tratarse con pleurodesis por su gran tendencia a recidivar. La insuficiencia respiratoria y/o hipertensión arterial pulmonar deberá tratarse de la forma estándar. La diabetes insípida también. La ventaja respecto al trasplante de estos pacientes es que generalmente tienen un buen estado general y una edad muy aceptable. La desventaja es que la enfermedad puede recidivar en los pulmones donados. 10.2.7. Historia natural y pronóstico

Es prolongada aunque poco conocida porque es una enfermedad rara, de observaciones 1178

relativamente poco prolongadas y a menudo de filiación poco firme. Los casos que se estabilizan con abandono del tabaco tendrían buen pronóstico. Esto ha hecho que algunos autores transmitan una opinión de buen pronóstico que, en mi opinión, no está justificada. Una enfermedad difusa en un paciente joven tiene demasiadas oportunidades de acortar la supervivencia. BIBLIOGRAFÍA 1. Scadding JG, Mitchell DN. Sarcoidosis. Ed. Chapman and Hall. London. 1985. págs. 1-69. 2. Badrinas F, Morera J. Sarcoidosis. Ed. Doyma. Barcelona. 1989. págs. 1-368. 3. Baughman RP, Lower EE, Dubois RM. Sarcoidosis. Lancet 2003; 361:1111-1119. 4. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. New Engl J Med 1997; 336:1224-1234. 5. ATS Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:736-775. 6. Badrinas F, Morera J, Fité E, et al. Seasonal clustering of sarcoidosis. Lancet 1989; 2:455-456. 7. Fité E, Morera J. Epidemiología. Ed. Doyma. Barcelona, 1989. págs. 63-78. 8. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, et al. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1324-1330. 9. Fité E, Alsina JM, Antó JM, et al. Sarcoidosis: family contact study. Respiration 1998; 65: 34-39. 10. Shürmann M, Lympany PA, Reichel P, et al. Familiar sarcoidosis is linked to the major histocompatibility complex region. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 861-864. 11. Sato H, Grutters JC, Pantelidis P, et al. HLADQB1*0201: A marker for good prognosis in British and Dutch patients with sarcoidosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27:406-412. 12. Yamaguchi E, Itoh A, Hizawa N, et al. The gen polymorphism of tumor necrosis factor-`, but not that of tumor necrosis factor-_, is associated with the prognosis of sarcoidosis. Chest 2001; 119:753-761. 13. Mayock RL, Bertrand P, Morrison C, et al. Manifestation of sarcoidosis. Am J Med 1963; 35: 67-89. 14. Badrinas F, Morera J, Fité E. Sarcoidosis en Cataluña: análisis de 425 casos. Med Clin (Barc) 1989; 93:81-87. 15. Morera J, Domingo C, Fité E, et al. Sarcoidosis endotorácica: manifestaciones clínicas y radiológicas. En: Badrinas F, Morera J: Sarcoidosis. Ed. Doyma. Barcelona. 1989. págs. 79-115.

Sarcoidosis y otras granulomatosis

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1179

Sección XII 66

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas Esteban Pérez-Rodríguez

Las manifestaciones pulmonares en las enfermedades sistémicas pueden corresponder a un proceso de la propia enfermedad, complicación asociada, o relacionada con el tratamiento de ésta. En este capítulo desarrollaremos aquellas en las que el aparato respiratorio está implicado por la propia enfermedad. Las vasculitis y la sarcoidosis serán tratadas en otros capítulos. La participación del aparato respiratorio en estas enfermedades puede ser poco relevante o dominante, como ocurre con la vasculitis de Wegener, puede tener un significado pronóstico, y permitir un acceso diagnóstico a través de muestras de lavado broncoalveolar y/o biopsias transbronquiales. 1. ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO

Representan un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente, en las que muchos órganos pueden estar implicados, entre ellos el aparato respiratorio, a través del intersticio, vía aérea,

vasos, serosas o tejido músculo-esquelético del tórax. Las más relevantes son: artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica progresiva (ESP), polimiositis, dermatomiositis, enfermedad mixta de tejido conectivo, espondilitis anquilopoyética y policondritis recurrente. Con frecuencia éstas se encuentran solapadas y el diagnóstico en muchas ocasiones está basado en un número de criterios, de los que el pulmón habitualmente no forma parte1. 1.1. Artritis reumatoide

Es más frecuente en la mujer que en el hombre, pero es más habitual en éste cuando se manifiestan problemas pulmonares. Los síntomas articulares preceden a los pulmonares unos 5 años. La afectación pulmonar en la mayoría de los casos (83%) suele asociarse con nódulos subcutáneos y factor reumatoide positivo, y el 18-27% de las muertes en la artritis reumatoide están relacionadas con procesos infecciosos respiratorios. La confirmación diagnóstica según el Colegio Americano de Reumatología 1181

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

TABLA I Criterios diagnósticos en la artritis reumatoide

1. Rigidez matutina articular de más de una hora de duración 2. Artritis en más de tres áreas articulares simultáneas con participación de partes blandas 3. Artritis de las articulaciones de las manos (muñeca, metacarpofalángicas o interfalángicas proximales) 4. Artritis simétrica 5. Nódulos subcutáneos en regiones extensoras, yuxtarticulares 6. Factor reumatoide positivo 7. Alteraciones radiográficas de manos y muñecas (erosiones o decalcificaciones)

se realiza cuando están presentes al menos cuatro de los siete criterios expresados en la Tabla I. Las manifestaciones pulmonares más frecuentes son: enfermedad pulmonar intersticial, derrame pleural, nódulos necrobióticos y vasculitis pulmonar2,3. 1.1.1. Enfermedad pulmonar intersticial

Es la manifestación pulmonar predominante de la AR. Su prevalencia varía según el criterio diagnóstico utilizado: 1-6% por radiología de tórax, 40% por función pulmonar y 50-80% según histología si se incluyen pacientes asintomáticos con radiología de tórax normal. Es más frecuente en el hombre (2/1), preferentemente fumador (70%), con enfermedad articular en el 90% de los casos, y nódulos subcutáneos, usualmente con factor reumatoide (FR) o anticuerpos antinucleares positivos. La sintomatología respiratoria es de comienzo insidioso, en torno a la quinta o sexta década, con disnea progresiva y tos no productiva. En la exploración destaca la presencia de crepitantes bibasales y, menos frecuentemente, clubbing. La radiología de tórax es indistinguible de otros tipos de fibrosis pulmonar, con patrón retículo-nodular de predominio en lóbulos inferiores o en panal, con progresiva pérdida de volumen, si se trata de enfermedad avanzada. La asociación de patología pleural o la presencia de 1182

nódulos pulmonares puede ayudar a descartar otros diagnósticos. La tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) demuestra enfermedad intersticial en el 69-80% de pacientes sintomáticos y en el 20-29% de asintomáticos. La coexistencia de engrosamiento de vía aérea y dilataciones bronquiales fuera de las áreas fibróticas son sugestivas de AR. La histología es indistinguible de la fibrosis pulmonar idiopática, con un espectro de lesiones iniciales en las que predomina el componente celular, a lesiones más tardías, con fibrosis y pulmón en panal4. El predominio de neutrófilos en el componente celular se ha correlacionado con la presencia de lesiones radiológicas y reducción de la TLCO, y la activación de polimorfonucleares, con incrementos de mieloperoxidasas, colagenasas tipo I, y elastasas. Algunos pacientes muestran niveles elevados de linfocitos en el lavado broncoalveolar; la alveolitis linfocítica se ha encontrado en el 30% de los pacientes con radiología de tórax normal; en estos casos los macrófagos alveolares se encuentran activados y liberan aniones superóxido, fibronectina y TNF-alfa. El significado pronóstico de estos hallazgos aún es desconocido. El pronóstico de la enfermedad intersticial asociada a la artritis reumatoide es mejor que otras fibrosis pulmonares idiopáticas. De hecho, la enfermedad puede permanecer estable sin tratamiento en un significativo número de pacientes. El manejo terapéutico óptimo no ha sido establecido y la respuesta es muy variable: la pauta terapéutica de primera línea más usada es la de prednisona, con 1 mg/kg/d durante 6-8 semanas y dosis subsiguientes dependiendo de la respuesta clínica; metrotrexate, ciclofosfamida, azatioprina y ciclosporina han sido utilizadas como drogas alternativas o de asociación en ausencia de respuesta. 1.1.2. Derrame pleural

En estudios necrópsicos su prevalencia es del 40-75%. Se presenta en hombres de edad media, asociándose a nódulos subcutáneos, enfermedad intersticial, con FR positivo5,6. En radiología de tórax se objetiva en el 3-5% de los casos, habitualmente coincidentes con un brote de artritis, aunque en ocasiones preceden a ésta; frecuentemente son de pequeño tamaño, unilaterales y asintomáticos. Sólo el

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

20-28% presentan dolor pleurítico leve. Pueden autolimitarse en semanas, persistir o ser recurrentes, mostrando leve paquipleuritis como secuela. El análisis del fluido pleural muestra un exudado, de predominio linfocítico, y un sedimento celular sugestivo con la evidencia de células en empalizada. Los niveles de adenosindeaminasa (ADA) pueden encontrarse elevados, y los del pH y glucosa bajos, según la fase en la que se encuentre la enfermedad. El FR y los anticuerpos antinucleares positivos con descenso del complemento en fluido pleural son hallazgos frecuentes. La biopsia pleural puede mostrar la presencia de nódulos necrobióticos, pero éstos son más habituales en pleura visceral. El neumotórax y el empiema son raros y pueden estar relacionados con la cavitación de nódulos necrobióticos.

TABLA II Criterios diagnósticos del lupus eritematoso sistémico

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

1.1.3. Nódulos necrobióticos

Son más comunes en hombres, fumadores, con nódulos subcutáneos y título alto de FR. Habitualmente son asintomáticos, excepto cuando se rompen al espacio pleural, y no reflejan enfermedad activa. Se demuestran en radiología de tórax en el 1%, en TACAR en el 22%, y en estudios necrópsicos en el 32%. Son preferentemente periféricos, con frecuencia múltiples y de tamaño variable desde milímetros a 7-10 cm. En el 50% de los casos se cavitan y es rara la calcificación. El tratamiento con esteroides de respuesta variable puede justificar su regresión, descartando así la patología maligna, que en ocasiones puede asociarse especialmente a linfomas y cáncer broncogénico. 1.1.4. Vasculitis reumatoidea

Es una manifestación poco común7, habitualmente asociada a vasculitis sistémica con especial localización cutánea y renal. La disnea, tos y hemoptisis son los síntomas más frecuentes y el patrón radiológico suele ser intersticial con o sin signos de hipertensión pulmonar. Histológicamente presenta una vasculitis necrotizante en arterias de pequeño/mediano tamaño8.

11.

Exantema malar Lupus discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis Serositis Afección renal (proteinuria persistente, cilindros celulares, granular o mixto) Afección neurológica (convulsiones o psicosis en ausencia de fármacos precipitantes) Alteraciones hematológicas (anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia). Alteraciones inmunológicas (positividad de LES, antiADN nativo, antiSM, serología luética falsamente positiva). Anticuerpos antinucleares positivos.

LES, lupus eritematoso sistémico; AntiADN, anticuerpos antiADN.

sas. Afecta preferentemente a la mujer (10/1) y las manifestaciones más frecuentes son cutáneas, mucosas, articulares, serosas, renales, hematológicas y neurológicas. De los once criterios diagnósticos (Tabla II) establecidos por el Colegio Americano de Reumatología, la presencia de cuatro de ellos, en forma secuencial o simultánea, confirma su diagnóstico con una sensibilidad y especificidad superior al 95%. Las manifestaciones pleuro-pulmonares más frecuentes son derrame pleural, neumonitis lúpica, bronquiolitis obliterativa con neumonitis organizada (BOOP) y otras, como la disfunción diafragmática, infecciones pulmonares, edema pulmonar, trombosis venosa-tromboembolia pulmonar y el lupus inducido9,10. Estas manifestaciones pueden presentarse de forma aislada o asociadas a otras manifestaciones sistémicas. 1.2.1. Pleuritis lúpica

1.2. Lupus eritematoso sistémico

Es una enfermedad mediada inmunológicamente, de tipo III, caracterizada por cambios inflamatorios en tejido conectivo, vasos y sero-

Es la forma pulmonar más común de presentación, y la padecen 30-60% de los pacientes con LES establecido10. El dolor pleurítico es el síntoma más habitual. El derrame pleural en radiología de tórax suele ser pequeño-mode1183

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

rado bilateral, deja como secuela leve paquipleuritis en el 70% de los pacientes sintomáticos y es rara en los asintomáticos. La TAC de tórax puede objetivar engrosamiento pleural o pericárdico en el 87% de los casos con sintomatología respiratoria. La toracocentesis puede confirmar el diagnóstico al mostrar la presencia de células LES y consumo de complemento en un fluido pleural serohemático con características de exudado. Habitualmente se autolimita y los corticoides pueden acelerar su regresión11. 1.2.2. Neumonitis lúpica

Es una manifestación poco común, difícil de diferenciar de los procesos infecciosos frecuentes en el LES. Su prevalencia en cuatro grandes series fue del 2-9%12. Suele afectar preferentemente a personas mayores, con reciente historia de LES (artritis, pleuritis, pericarditis y nefritis). Los síntomas más comunes son fiebre, disnea, tos, esputos hemoptoicos y dolor pleurítico. La radiología de tórax muestra un patrón alveolar de distribución periférica y basal, que se cavita en el 38-50% de los casos, asociado o no a derrame pleural; una radiografía normal no excluye el diagnóstico; la TACAR muestra un patrón de opacidades en vidrio deslustrado. Estos hallazgos suelen ser inespecíficos y su diagnóstico con frecuencia es de exclusión de otros procesos, infección respiratoria, hemorragia alveolar o edema pulmonar agudo. La broncofibroscopia también puede ayudar a excluir, más que confirmar, el proceso. La microscopia electrónica y los estudios de inmunofluorescencia directa pueden objetivar depósitos granulares de IgG, C3 y anti-ADN en el septo alveolar. En necropsias se encuentran lesiones pulmonares compatibles con LES en el 22%, e infecciones en el 44% de casos. El tratamiento de elección, tras excluir etiología infecciosa, es el de dosis altas de corticosteroides: habitualmente metilprednisolona, 1-2 mg/kg/d, e inclusive en bolos de 1 g/d, si el paciente está en situación crítica durante los primeros 3-5 días; si la respuesta es escasa o nula, están indicados otros tratamientos alternativos, como azatioprina, ciclofosfamida, plasmaféresis, etc. Son variables de mal pronóstico la infección intercurrente, la disfunción diafragmática, el fallo renal o cardiaco, las drogas y la toxicidad por oxígeno. 1184

1.2.3. Enfermedad pulmonar intersticial crónica

Puede presentarse como secuela de la neumonitis lúpica o ser primaria13. Su prevalencia varía entre 1-8% según la fase del LES. Es más común en hombres, de edad mediana y fase tardía de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes son disnea persistente, tos no productiva y dolor pleurítico. En los signos clínicos es raro la presencia de clubbing, pero sí la de crepitantes bibasales. La prevalencia de patrón intersticial en radiología de tórax varía según las series, presencia o no de síntomas y fase de la enfermedad, 1-35%. La TACAR incrementa este hallazgo en el 60% de pacientes sintomáticos y en el 38% de asintomáticos con radiología de tórax normal. Suele ser común una correlación adecuada entre los tests de función pulmonar (TLCO y FVC) y la TACAR. El lavado broncoalveolar muestra signos de alveolitis subclínica, con predominio de linfocitos en los pacientes asintomáticos y de neutrófilos en los sintomáticos. Su curso es insidioso y más benigno que las enfermedades intersticiales idiopáticas. No hay estudios prospectivos controlados que valoren la eficacia de los esteroides u otros agentes; dosis de esteroides de 60 mg/d durante un mes han sido asociadas a mejoría en el curso de la enfermedad, pero también se ha observado que ésta tiene un curso variable y muchos pacientes mantienen un curso estable y mejoran con su evolución a diferencia de la fibrosis pulmonar idiopática. 1.2.4. Otras manifestaciones del LES2,6

La disfunción diafragmática y la atelectasia laminar basal en ausencia de infiltrado pulmonar son atribuidas a miopatía diafragmática por la enfermedad. Las infecciones pulmonares son frecuentes (50%); son la causa más común de infiltrados pulmonares, y habitualmente se relacionan con el tratamiento inmunosupresor recibido. El edema pulmonar suele relacionarse con fallo cardiaco o renal, suele ser de predominio perihiliar o bibasal con o sin derrame pleural. La hipertensión pulmonar es poco común, 5-14% de casos, usualmente es primaria, pero puede ser secundaria a la enfermedad parenquimatosa o relacionada con tromboembolismo pulmonar asociada a la presencia de anticuerpos anti-

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

fosfolípido. Aproximadamente el 5-10% de los pacientes con LES inducido por drogas presentan manifestaciones pulmonares, preferentemente derrames pleurales que cursan con buen pronóstico al suspender la droga. 1.3. Síndrome de Sjögren

Se caracteriza por una infiltración linfocítica de las glándulas lacrimal y salival; menos frecuentemente (5-10%) afecta a otras glándulas y regiones extraglandulares (lesiones cutáneas, pulmón, riñón, aparato digestivo y sistema nervioso). Puede ser un síndrome primario o secundario, y puede expresarse solo o asociado a otras enfermedades del tejido conectivo, especialmente la artritis reumatoide. Incide especialmente en mujeres, con una proporción 9/1, con edad superior a los 40 años. El pulmón está afectado de forma muy variable, 9-90%, dependiendo de los criterios diagnósticos y de la selección de pacientes14. Los síntomas habitualmente se localizan en ojos y boca (queratoconjuntivitis seca y xerostomía), y si afecta al pulmón, los más comunes son disnea, tos no productiva e infecciones recurrentes. El patrón radiológico más común es el intersticial, asociado o no a patrón alveolar, y adenopatías mediastínicas; este patrón suele ser expresión de una neumonitis intersticial linfocítica, incluyendo pseudolinfomas y linfomas malignos (1-42%) y fibrosis pulmonar (8-33%). La TACAR muestra alteraciones en el 28-34% de los pacientes sintomáticos y en el 19% de los asintomáticos. Los hallazgos más comunes son: bronquiolectasias, engrosamiento de la pared bronquial, atrapamiento aéreo y fibrosis pulmonar. El lavado broncoalveolar puede mostrar incremento de linfocitos o neutrófilos y el cociente CD4/CD8 está disminuido, asociándose ello a incremento de síntomas respiratorios y evidencia radiológica de patología intersticial. El diagnóstico se realiza confirmando la queratoconjuntivitis seca, a través de la prueba de Schirmer y la tinción con rosa de bengala, la xerostomía por sialografía, gammagrafia y biopsia de glándulas salivales, con evidencia de infiltración linfoide. El tratamiento inmunosupresor con corticoides o citotóxicos puede ser útil en el 50% de los casos.

1.4. Esclerosis sistémica progresiva

Es una enfermedad inflamatoria, con fibrosis y daños en el endotelio vascular que afecta a la piel, con manifestaciones sistémicas, de preferencia en aparato respiratorio, digestivo, corazón y riñón. Puede haber tres tipos de presentación: ESP clásica, síndrome de CREST, y overlap o enfermedad mixta del tejido conectivo. Incide con más frecuencia en mujeres entre los 50-60 años. La afectación pulmonar es muy frecuente, 74-95% de los estudios necrópsicos lo confirman, y es causa habitual de morbilidad y mortalidad15. Los criterios diagnósticos se basan en hallazgos cutáneos y pulmonares (Tabla III), pero su utilidad se cuestiona al quedar excluidos con frecuencia muchos pacientes con presentación limitada de la enfermedad. En la práctica clínica conviene distinguir la forma limitada (Raynaud de larga evolución, afectación cutánea limitada a manos, antebrazos y cara, anticuerpos anticentrómero y capilaroscopia con asas dilatadas sin pérdida capilar) y la forma extendida (Raynaud reciente, afectación cutánea de tronco y regiones acras, afectación visceral precoz, anticuerpos-PM/Scl, y capilaroscopia con megacapilares y pérdida capilar). 1.4.1. Fibrosis pulmonar

Es la forma de presentación más común (20-65%)15,16. Los síntomas rara vez preceden a la ESP, la disnea progresiva y la tos no pro-

TABLA III Criterios diagnósticos para la esclerosis sistémica progresiva

Criterio mayor Esclerodermia proximal (metacarpo/tarso falángica) Criterios menores Esclerodactilia Cicatrices puntiformes en el pulpejo de los dedos Patrón radiológico intersticial bibasal Diagnóstico de esclerodermia sistémica: un criterio mayor, o dos o más menores.

1185

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

ductiva son los más frecuentes. La radiología de tórax muestra patrón intersticial en más del 65% de casos, con progresión desde patrón reticular a panalización y lesiones quísticas en ocasiones responsables de neumotórax espontáneos. La caída de FVC y TLCO suele anticiparse a los hallazgos radiológicos, y la TACAR detecta el patrón intersticial en el 60-91% de las ocasiones. El lavado broncoalveolar presenta incrementos de IL1, IL6, TNF-alfa, fibronectina y factores de crecimiento que activan y estimulan a los fibroblastos. El tratamiento no está claramente establecido: corticoides y otros inmunosupresores han sido utilizados con resultados diversos; la colchicina como inhibidora de la liberación de factores de crecimiento de fibroblastos por parte de los macrófagos, no ha demostrado eficacia significativa; la D-penicilamina como inhibidora de la síntesis y maduración de colágeno ha mostrado cierto control en el deterioro de la función pulmonar; la ciclofosfamida ha sido la más prometedora en el control de la alveolitis. 1.4.2. Hipertensión pulmonar

Puede ser secundaria a la enfermedad intersticial o primaria16,17. Se objetiva en el 4050% de los pacientes con CREST y en el 33% de los que presentan ESP. Clínicamente se observa disnea y tos, y en radiología se objetivan signos de hipertensión pulmonar, que puede confirmar la ecocardiografía. En los casos en que la hipertensión pulmonar es primaria, el tratamiento con derivados de la prostaciclina o inhibidores de los receptores de endotelina-1 estarían indicados. 1.4.3. Dilatación esofágica, neumonías aspirativas y pleuritis

La dilatación esofágica es frecuente, y relacionado con su presencia se observa riesgo de neumonías aspirativas. La paquipleuritis se puede detectar en el 20% de casos por tomografía computarizada, pero es muy rara la presencia de derrame pleural. 1.5. Polimiositis y dermatomiositis

La polimiositis es una enfermedad inflamatoria de causa desconocida, que afecta al músculo esquelético (miopatía inflamatoria idiopática). 1186

Si además presenta lesiones cutáneas se denomina dermatomiositis. Las manifestaciones son simétricas, afectan a la musculatura proximal de extremidades, cuello y faringe, en ocasiones manifiesta síntomas sistémicos articulares, pulmonares o cardiacos y un tercio de los casos pueden asociarse a otras enfermedades del tejido conectivo y más raramente a enfermedades malignas. La clasificación más aceptada se basa en la etiología y enfermedad asociada (Tabla IV). Inciden especialmente en mujeres con una proporción 2/1, en torno a los 30-60 años. El diagnóstico se basa en los síntomas (debilidad muscular progresiva proximal y cricofaríngea), enzimas musculares elevadas, signos electromiográficos de miopatía, biopsia muscular y eritema (Tabla V), y se asocia con frecuencia la presencia de antiJo-1 cuando las manifestaciones pulmonares están presentes. El pulmón se afecta en el 50% de los pacientes, en forma de enfermedad intersticial o neumonía aspirativa en relación con la disfagia, que es común3. Clínicamente manifiestan tres formas de presentación: rápidamente progresiva con disnea, fiebre e infiltrados pulmonares; con disnea progresiva; y asintomática en presencia de lesión radiológica. El patrón radiológico más habitual es el intersticial o mixto, de localización sub-

TABLA IV Clasificación de polimiositis y dermatomiositis

Tipo I Polimiositis primaria idiopática Tipo II Dermatomiositis primaria idiopática Tipo III Dermato/polimiositis asociada a neoplasia Tipo IV Dermato o polimiositis infantil/juvenil asociada a vasculitis Tipo V Dermato o polimiositis asociada a enfermedad del colágeno

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TABLA V Criterios diagnósticos de dermatopolimiositis

Criterios Debilidad muscular con o sin disfagia y/o afectación de musculatura respiratoria Elevación de enzimas musculares Signos electromiográficos de miopatía Biopsia muscular típica Eritema típico Diagnóstico

Confirmativo

Probable

Posible

Polimiositis Dermatomiositis

4 ó más criterios Eritema típico y 3 criterios

3 criterios Eritema y 2 criterios

2 criterios Eritema y un criterio

pleural, y el daño intersticial puede mostrarse como BOOP, fibrosis pulmonar o daño alveolar difuso. El tratamiento suele ser con corticoides a dosis de 1 mg/kg/d, hasta la remisión de los síntomas y descenso posterior, hasta lograr una dosis de mantenimiento para estabilizar la enfermedad. Otros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexate), se utilizan como alternativas ante el fracaso esteroideo o requerimiento de altas dosis de estos. 1.6. Enfermedad mixta del tejido conectivo

Es una superposición (overlap) de polimiositis/dermatomiositis, esclerosis sistémica progresiva y lupus eritematoso sistémico. Afecta más a mujeres con edades de 30-50 años y las manifestaciones pulmonares presentes en el 80% de los casos pueden ser como enfermedad intersticial, derrame pleural, hipertensión pulmonar y dismotilidad esofágica18. La enfermedad intersticial incide en el 21-85% de los casos, y la clínica y radiología son similares a las de una fibrosis pulmonar. El derrame pleural es poco común, pero el dolor torácico es frecuente. La hipertensión pulmonar suele ser un proceso primario vascular, y menos veces secundario a la enfermedad intersticial. La dismotilidad esofágica incide en el 74% de los pacientes con este proceso y puede ser causa de aspiraciones. El tratamiento suele ser con corticosteroides y agentes inmunosupresores, con

respuestas en algunas series favorables en más dos tercios de los casos. 1.7. Espondilitis anquilopoyética

Incide más en hombres con edades entre 20-40 años y su diagnóstico se basa en la presencia de sacroileítis uni-bilateral con síntomas lumbares (dolor y limitación de movimientos lumbares) y presencia del antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 en más del 90% de los pacientes. Los órganos más frecuentemente afectados son: ojos (uveítis anterior), pulmón (lesiones apicales), corazón (valvulopatía aórtica) y sistema nervioso, central y periférico (compresiones radiculares). Las manifestaciones pulmonares se presentan en el 1-15% de los casos. Los síntomas más comunes son tos, expectoración y esputos hemoptoicos y la radiografía de tórax suele mostrar un patrón destructivo biapical, imitando a la tuberculosis19. 1.8. Policondritis recurrente

Es una entidad poco común, de causa desconocida, que presenta inflamación y destrucción progresiva de cartílagos auricular, nasal, laríngeo y traqueobronquial. La incidencia es similar en ambos sexos, y la edad de presentación entre los 40-60 años. Los síntomas están ligados a los cartílagos afectados, y cuando corresponden a vía aérea presentan tos, ruidos torácicos y disnea, con episodios de neumonías recurrentes. La radiología puede mostrar la estenosis de la 1187

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vía aérea si ésta es central y la tomografía computarizada junto con la broncofibroscopia pueden establecer el diagnóstico19. 2. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

Consiste en la presencia de anticuerpos antifosfolípidos responsables de estados de hipercoagulabilidad. Estos anticuerpos pueden encontrarse asociados a determinadas enfermedades como el lupus eritemasoso, lupuslike inducido, drogas e infecciones, en cuyo caso es un síndrome antifosfolípido secundario (AFS), y si no hay asociación es un primario (AFP), como ocurre en el 50% de las series20. Las manifestaciones más comunes incluyen la presencia de trombos venosos o arteriales, de localización diversa en cualquier órgano (SNC, corazón, riñón, pulmones, etc.) o extremidad, y su potencialidad embolígena (Tabla VI). Los criterios diagnósticos se basan en la presencia de un criterio clínico (trombosis vascular o complicaciones durante el embarazo) y un criterio de laboratorio (anticuerpo anticardiolipina o anticoagulante lúpico) (Tabla VII). El tratamiento con heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, acompañado de warfarina es el considerado estándar. La terapia de alta intensidad de warfarina (INR superior a 3), se asocia con menor recurrencia trombótica, pero con incremento de riesgo hemorrágico. En presencia de trombocitopenias, el uso de corticoides es recomendable. El síndrome antifosfolípido catastrófico es un síndrome primario en el 50%, el resto está asociado a lupus eritematoso sistémico o lupus-like. Con frecuencia, 24-36%, presentan antecedentes de trombosis venosa o arterial. Los órganos más afectados son: riñón 80%, pulmón 75%, SNC 56%, corazón 50%, piel 50%, gastrointestinal 36%, y suprarrenal 26%. Se presenta como un fallo multiorgánico, evoluciona en días o semanas, y la mortalidad es del 50%. El tratamiento no está definido: habitualmente es multimodal con anticoagulantes, corticoides en dosis altas y plasmaféresis en fase precoz, con el fin de depurar anticuerpos antifosfolípidos. Con esta pauta terapéutica se describe un 70% de supervivencia. 1188

TABLA VI Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido

Trombosis venosa Trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar Trombosis venosa superficial Trombosis cerebral, retiniana, renal o hepática Trombosis arterial Cerebral, retiniana, coronaria o renal Otras manifestaciones Ginecológicas Abortos, retrasos de crecimiento intrauterino Hematológicas Trombocitopenia, anemia hemolítica Cutáneas Livedo reticularis, úlceras en piernas Cardiacas Vegetaciones valvulares, trombos intracardiacos, miocardiopatía Neurológicas Encefalopatías, migrañas complicadas, corea, mielopatía transversa Pulmonares Hipertensión pulmonar, distrés respiratorio del adulto, síndrome hemorrágico pulmonar Tromboembolismo pulmonar Renales Hipertensión, fallo renal Gastrointestinales Dolor abdominal, isquemia mesentérica Endocrinológicas Infarto suprarrenal

3. HISTIOCITOSIS X

La histiocitosis de células de Langerhans es una entidad patológica multisistémica, con diversos perfiles clínicos según la edad y el grado de extensión de proliferación de células de Langerhans, características de la enfermedad. Engloba una forma aguda diseminada en lactantes (enfermedad de Letterer-Siwe), el granuloma eosinófilo multifocal infantil (enfermedad de Hand-Schüller Christian) y la

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TABLA VII Criterios diagnósticos en el síndrome antifosfolípido

Criterios clínicos Trombosis vascular Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o capilar Confirmación por imagen o histopatología (sin inflamación significativa) Complicaciones durante el embarazo Uno o más abortos de más de 10 semanas de gestación Uno o más nacimientos prematuros de menos de 34 semanas de gestación Tres o más abortos espontáneos consecutivos de menos de 10 semanas de gestación Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina Isotipo IgG o IgM, con título medio/alto en dos ocasiones en 6 semanas Anticoagulante lúpico Test de coagulación prolongado fosfolípido dependiente No corrección con plasma normal Corrección con adición de exceso de fosfolípidos Exclusión de otras coagulopatías Confirmación diagnóstica: presencia de al menos un criterio clínico y otro de laboratorio.

histiocitosis X (también denominada granuloma eosinófilo o granulomatosis de células de Langerhans) de localización preferente pulmonar como forma tardía del adulto21,22. En la patogenia22 de la histiocitosis X se ha implicado el tabaquismo, debido a que la enfermedad es rara en no fumadores y a que el pulmón de los fumadores contiene más células de Langerhans que el de los no fumadores. La enfermedad afecta a adultos jóvenes, fumadores, y se presenta en forma de tos y disnea de esfuerzo progresiva. La mitad de los pacientes están asintomáticos en las fases iniciales. Es frecuente el neumotórax (25% de los casos) y puede ser la forma de presentación de la enfermedad. En ocasiones se asocian lesiones quísticas óseas en el cráneo, huesos largos, costillas

y pelvis, generalmente asintomáticas, y diabetes insípida (28% de los casos). La radiografía de tórax muestra infiltrados intersticiales con pequeños quistes aéreos de predominio apical. En la TACAR se observan los quistes aéreos, con paredes bien definidas, y sus hallazgos orientan al diagnóstico. Estudios recientes han demostrado que la escintigrafía de receptores de somatostatina puede ser una técnica altamente sensible en la detección de la actividad de la enfermedad. El diagnóstico se establece por los hallazgos de la TACAR, la biopsia transbronquial y el lavado broncoalveolar (células CD1+ más del 5% de las células de estirpe macrofágica). En caso de duda, debe recurrirse a la biopsia pulmonar abierta. La presencia de gránulos de Birbeck por microscopia electrónica es diagnóstica en el LBA y en la biopsia transbronquial. El anticuerpo S-100 también se ha utilizado para el diagnóstico en muestras de biopsia pulmonar. El pronóstico es variable, ya que la enfermedad puede resolverse espontáneamente, permanecer estable o evolucionar a fibrosis pulmonar21,22. La sintomatología y las alteraciones funcionales y radiográficas pueden mejorar con el abandono del hábito tabáquico. Este abandono forma parte del tratamiento, junto a los glucocorticoides22, los cuales pueden ser eficaces en las fases iniciales de la enfermedad. No existen estudios controlados sobre la eficacia de otros fármacos. 4. AMILOIDOSIS

Es una enfermedad de causa desconocida, relacionada con el depósito extracelular de amiloide en varios tejidos y órganos. Puede ser primaria o secundaria. La amiloidosis primaria es rara, pero la afectación pulmonar es más común en ésta que en la secundaria23. 4.1. Amiloidosis secundaria

Se asocia habitualmente a artritis reumatoide, infecciones crónicas (bronquiectasias, fibrosis quística, tuberculosis, lepra) y enfermedades malignas. La prevalencia de la amiloidosis en pacientes con artritis reumatoide es del 1-10%. Las manifestaciones pulmonares tienen mayor 1189

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expresión histológica que clínico-radiológica. El depósito de proteína en la amiloidosis secundaria es del tipo A. 4.2. Amiloidosis primaria

Los pacientes no son portadores de otra enfermedad subyacente, pero puede manifestarse asociada a macroglobulinemia de Waldeström, agammaglobulinemia y mieloma múltiple. El componente fibrilar de este amiloide es de inmunoglobulinas de cadena ligera o proteínas amiloides de cadena ligera. Los órganos más frecuentemente afectos son el corazón, pulmón, lengua, tracto digestivo, piel, nervios, sistema reticuloendotelial y testículo. En el pulmón se describe como traqueobronquial, nodular simple o múltiple y parenquimatosa difusa23. La más frecuente es la traqueobronquial, el depósito amiloide es politópico en la pared de la vía aérea, en forma de placas o nódulos endobronquiales. Estas lesiones pueden ser asintomáticas o causar estridor, disnea y hemoptisis. En radiología de tórax, las lesiones pueden pasar desapercibidas y manifestarse a través de una neumonía recurrente, bronquiectasias distales o atelectasias, complicaciones relacionadas con obstrucción intraluminal. La nodular simple o múltiple suele tener una localización de preferencia periférica, de tamaño variable, 1-15 cm, y el 30% de ellos se cavitan y no se calcifican. Los pacientes pueden ser asintomáticos o presentar hemoptisis, dolor torácico y leve síndrome constitucional, que puede confundirse con metástasis pulmonar. La parenquimatosa difusa es la forma de amiloidosis primaria menos frecuente, la disnea es el síntoma más prevalente, el patrón intersticial en radiología torácica es su forma de presentación, acompañándose raramente de adenopatías hiliares uni o bilaterales y derrame pleural. El diagnóstico de la amiloidosis primaria debe sospecharse en presencia de una proteinuria inexplicada, fallo cardiaco congestivo, neuropatía periférica, macroglosia y lesiones traqueobronquiales o nodulares pulmonares. La confirmación diagnóstica se realiza a través de la demostración de tejido amiloide y su tinción con rojo congo. La biopsia rectal es diagnóstica en el 80% de casos, la cutánea en el 50% y la pulmonar es de alta sensibilidad y especificidad. 1190

El tratamiento en la amiloidosis primaria es ineficaz. La prednisona y melfalán se han usado con poco éxito23. En la amiloidosis secundaria puede ser eficaz al ceder tras tratar la enfermedad responsable del cuadro. La colchicina es útil en pacientes con fiebre mediterránea familiar. 5. FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR

La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad con relación étnica y genética, con herencia autosómica recesiva; es más común en judíos sefarditas, armenios, turcos, árabes y otros pueblos del mediterráneo. Su patogenia es aún incierta y los síntomas se relacionan con una infiltración local de neutrófilos e inflamación de serosas. Se caracteriza por episodios de fiebre y dolor de localización diversa abdominal, pleurítica, articular y muscular. La complicación más común es la nefropatía amiloide del tipo AA y el tratamiento con colchicina 1-2 mg/d previene la fiebre y en todos los casos la amiloidosis. Las manifestaciones pleuro-pulmonares más frecuentes son pleuro-pericarditis, mesotelioma, amiloidosis pulmonar y diferentes tipos de vasculitis asociadas24. La pleuro-pericarditis incide en el 40%, suele asociarse a dolor abdominal y artritis, dura unos 3-4 días y mejora con analgésicos y/o esteroides. El mesotelioma, relacionado con el asbesto en el 80% de los casos, está asociado en ocasiones con FMF: se interpreta que la inflamación recurrente de serosas puede ser responsable de una transformación mesotelial, o bien el gen de la FMF funciona como un gen supresor tumoral. La amiloidosis del tipo AA se desarrolla en muchos pacientes con FMF. No obstante, la disfunción de otros órganos, salvo el riñón, es de escasa relevancia y suele darse en casos de FMF severas. La vasculitis de diferente tipo: poliarteritis nodosa, púrpura de SchönleinHenoch y enfermedad de Beçet, también pueden encontrarse asociadas a la FMF. 6. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Las manifestaciones pulmonares en estas enfermedades son raras, siendo más comunes

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en la colitis ulcerosa25 que en la enfermedad de Crohn26. Los síntomas están relacionados con patología de vía aérea, se manifiestan con tos y expectoración, y habitualmente se presentan después de los síntomas digestivos. La radiografía de tórax muestra bronquiectasias con signos de impactos mucoides y/o patrón intersticial, con nódulos necrobióticos que pueden imitar a otros procesos. 7. ESCLEROSIS TUBEROSA Y LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS

La esclerosis tuberosa es una rara enfermedad neuroectodérmica con múltiples hamartomas en muchos sistemas. El pulmón es afectado en el 1% de los casos y sus características clínicas, radiológicas e histológicas son similares a la linfangioleiomiomatosis (LAM), considerada como una forma frustrada de esclerosis tuberosa. La LAM27 es una enfermedad multisistémica poco frecuente y de causa desconocida, casi exclusiva de mujeres en edad fértil, por lo que es probable que intervengan factores hormonales en su patogenia. Se caracteriza por la proliferación anormal de células de músculo liso, con expresión inmunohistoquímica positiva para actina, receptores estrogénicos y proteína HMB-45. Puede afectar a pulmones (músculo liso peribronquiolar, perivascular y perilinfático), riñones, linfáticos peritoneales, hígado, útero y páncreas. La clínica más común es la disnea progresiva (80%), y menos frecuentemente el dolor pleurítico por neumotórax recidivante (69%) o quilotórax (23%), hemoptisis (20%), ascitis, derrame pleuropericárdico, quiloptisis y quiluria. Los angiomiolipomas renales están presentes en el 60% de los casos, y un 25% se asocia a esclerosis tuberosa. La radiografía de tórax y la TACAR muestran opacidades micronodulares seudomiliares y líneas B de Kerley en las fases inciales. En las fases más evolucionadas de la enfermedad aparecen imágenes quísticas de pared fina, principalmente en las zonas basales. En un contexto clínico apropiado, las imágenes de la TACAR son muy indicativas del diagnóstico. En el estudio de función pulmonar, se objetiva con frecuencia un patrón obstructivo, con test de broncodilata-

dores positivos. El diagnóstico se establece mediante biopsia transbronquial o biopsia pulmonar abierta. El anticuerpo monoclonal HMB-45 tiñe de forma selectiva la proliferación muscular de la linfangioleiomiomatosis, incluso en las muestras de biopsia transbronquial28. La mayoría de los casos evolucionan hacia la destrucción microquística difusa de los pulmones que conduce a la insuficiencia respiratoria grave, si bien en algunos casos se ha observado mejoría o estabilización de la enfermedad con tratamientos hormonales27. Los resultados del tratamiento son variables, pero en ningún caso conducen a la curación de la enfermedad. La pauta más común es el uso de 400-800 mg/mes de acetato de medroxiprogesterona por vía intramuscular durante un año; si no se observa mejoría, se recomienda la ovariectomía bilateral. El tratamiento con tamoxifeno se ha relacionado en ocasiones con el agravamiento de la enfermedad. El manejo del quilotórax en la LAM persiste sin una pauta definida: una dieta baja en grasas con o sin suplemento de triglicéridos de cadena media con frecuencia resulta insuficiente para controlar con éxito el quilotórax; las toracocentesis repetidas, la pleurodesis química o quirúrgica, la pleurectomía y la ligadura del conducto torácico son alternativas al fracaso terapéutico conservador; aunque la pleurodesis puede interferir en el futuro trasplante pulmonar, ésta no es una contraindicación absoluta, si el caso lo requiere, pues con frecuencia el derrame es unilateral y el trasplante pulmonar puede ser unilateral del lado opuesto. 8. ENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMAL

Son enfermedades metabólicas hereditarias poco comunes, habitualmente autosómicas recesivas. De los diferentes tipos de lipoidosis, las más frecuentes son la enfermedad de Gaucher y la de Niemann-Pick. En la enfermedad de Gaucher29 existe una deficiencia de actividad de la glucocerebrosidasa que conlleva una acumulación y depósito de glucosilceramina en el sistema reticuloendotelial. La afectación pulmonar se manifiesta con disnea e infecciones recurrentes. La enfermedad de Niemann-Pick30 se debe a un déficit de esfingomilinasa y al acúmulo de 1191

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

esfingomielina. Se manifiesta en la edad infantil y adolescente. La radiografía de tórax muestra un patrón mixto intersticio-alveolar. El lavado broncoalveolar presenta depósito lipídico en macrófagos y el diagnóstico se obtiene por biopsia pulmonar, hepática u ósea. El tratamiento es sintomático, dirigido a corregir la insuficiencia respiratoria, la anemia y el dolor óseo.

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Sección XII 67

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria Víctor Sobradillo Peña

El pulmón es afectado por patología de otros órganos, siendo los problemas más comunes o más interesantes los siguientes: reflujo gastroesofágico, síndrome hepatopulmonar, hemorragia pulmonar y glomerulonefritis, síndrome postrasplante de médula ósea y endometriosis torácica

es sintomático y muy rara vez sucede durante el sueño. El término de reflujo gastro-esofágico se aplica a pacientes con síntomas sugestivos de reflujo o de complicaciones del mismo, incluyendo casi siempre episodios nocturnos, y que tienen también una inflamación esofágica. 1.2. Epidemiología

1. REFLUJO GASTRO-ESOFÁGICO

El reflujo gastro-esofágico (RGE) es notable por su prevalencia, variedad de presentaciones clínicas e importantes consecuencias económicas. 1.1. Definición

La distinción del reflujo normal y el reflujo gastro-esofágico es poco nítida porque algún grado de reflujo es fisiológico: prácticamente en todos los individuos existe en cierto grado, sobre todo después de una comida copiosa o cuando se adopta el decúbito en períodos postprandiales, generalmente no

El RGE se basa en el hecho de que el síntoma de quemadura detrás del esternón es indicador de la enfermedad. La quemadura detrás del esternón y la regurgitación ácida se dan en el 60% de los sujetos. Muchos de estos enfermos toman antiácidos pero sólo el 5% acude al médico por estos síntomas. 1.3. Anatomía patológica

Aunque el esófago puede aparecer, en endoscopia, sin alteraciones, no significa que obligadamente la histología de la biopsia sea normal. Los cambios histológicos moderados representan la capacidad del epitelio del esófa1193

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

go después del daño celular debido a la exposición ácida. La agresión de las células estimula la proliferación celular, que representa el engrosamiento de las capas de células basales y la elongación de las papilas del epitelio (Fig. 1). 1.4. Manifestaciones clínicas

Los síntomas más frecuentes1 son pirosis (quemazón retroesternal), regurgitación y disfagia (Tabla I). La pirosis es descrita como una molestia retroesternal quemante, irradiada hacia el cuello. La regurgitación es el esfuerzo retenido en la faringe sin náusea o contracciones abdominales. La disfagia es el síntoma más común de la quemadura mantenida durante mucho tiempo, y en pacientes con esofagitis erosiva puede resolverse con el tratamiento de un inhibidor de la bomba de protones. Otros síntomas son dolor torácico, hipersalivación, sensación de globo esofágico, odinofagia y náuseas. El dolor torácico puede confundirse con angina de pecho y es típicamente descrito como sensación quemante, localizado subesternalmente, irradiado hacia el cuello o brazos persistiendo desde minutos a horas y

resolviéndose espontáneamente o tras la toma de antiácidos; ocurre típicamente después de las comidas, despertando al paciente durante el sueño y puede exacerbarse por momentos de agobio emocional. La sensación de globo esofágico es una percepción constante de masa en la garganta que ha sido relacionada con el RGE en algunos estudios. La hipersalivación es un síntoma poco frecuente en que el paciente intenta eliminar las molestias produciendo unos 10 ml de saliva por minuto en respuesta al reflujo. La odinofagia es un síntoma poco frecuente en el RGE pero cuando está presente indica una úlcera esofágica. La relación entre asma bronquial y RGE ha existido durante mucho tiempo y actualmente se opina que en algunos casos existe una relación entre estas dos entidades. Existen dos mecanismos fundamentales mediante los cuales se produce la respuesta de la vía respiratoria y por tanto aumenta la obstrucción en el paciente asmático: un reflejo de tipo vagal mediante el cual el ácido en el esófago estimula a los receptores sensitivos y la microaspiración del contenido gástrico hacia la vía respiratoria superior; en ambos casos aumenta el

Figura 1. Anatomía patológica de esofagitis de reflujo. La biopsia muestra una marcada hiperplasia reactiva de las células basales; existe una inflamación y erosión de la superficie; se muestra una inflamación rica en neutrófilos y eosinófilos. 1194

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

TABLA I Prevalencia de síntomas en pacientes con sospecha de alteraciones esofágicas con pH-metría ambulatoria, normal o anormal2

Frecuencia del síntoma %

pH-metría normal n = 130

pH-metría anormal n = 166

Regurgitación ácida Odinofagia Dolor retroesternal Quemazón retroesternal Náusea

34,7 5 38,5 35,5 23

41 6 34 36,7 23

broncoespasmo del paciente asmático. El RGE es una de las más frecuentes causas de tos crónica2, probablemente por los mismos mecanismos patogénicos. Se ha descrito una relación independiente entre obesidad, ronquido, reflujo nocturno y el comienzo de asma3. También se ha encontrado una alta prevalencia de reflujo, asintomático, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa4. 1.5. Diagnóstico

El estudio del RGE debe realizarse cuando el diagnóstico no es evidente y los síntomas son resistentes al tratamiento. La esofagoscopia, cuando la biopsia es necesaria, debe ser la primera exploración a realizar. La ausencia de datos en la endoscopia no excluye el diagnóstico de RGE. Algunos pacientes con datos iniciales endoscópicos negativos pueden desarrollar lesiones mucosas durante el seguimiento. La monitorización del pH esofágico ambulatorio5 es el elemento que permite establecer el diagnóstico de certeza de RGE, especialmente cuando la enfermedad cursa sin esofagitis. Se considera que la prueba de elección es, con sus limitaciones, la pH-metría esofágica ambulatoria de 24 horas, ya que tiene una sensibilidad y una especifidad por encima del 90%. La pH-metría se utiliza también para la detección de reflujos asociados con complicaciones faríngeas como el reflujo de laringitis. La técnica radiológica de doble contraste puede identificar estadios tempranos de la RGE

dando una imagen nodular o granular en la mucosa del tercio distal del esófago (Fig. 2). Estas técnicas permiten definir el diagnóstico de RGE con una seguridad suficiente. El RGE debe diferenciarse de la gastritis, esofagitis infecciosa, enfermedad péptica ulcerosa, dispepsia no ulcerosa, enfermedad de la zona biliar, enfermedad coronaria y desórdenes esofágicos motores. Un dolor atípico puede evaluarse primeramente con un electrocardiograma y una prueba de ejercicio antes de llegar a una evaluación gastrointestinal. Las diferentes enfermedades de este diagnóstico diferencial pueden evaluarse por endoscopia o por ecografía del conducto biliar. 1.6. Tratamiento

El tratamiento del RGE es variable y puede ser médico o quirúrgico. Inicialmente el tratamiento es médico y después de unos meses se debe valorar si se han cumplido las expectativas del tratamiento inicialmente indicado. Para que el tratamiento sea efectivo debe valorarse la intensidad de la enfermedad (Tabla I): en los casos leves o moderados el paciente puede ser tratado empíricamente, mientras que los pacientes que tienen síntomas debilitantes generalmente requieren un tratamiento más enérgico y muchas veces un tratamiento quirúrgico; entre estos extremos se dan los pacientes que tienen una enfermedad grave en los que debe indicarse un cambio en el estilo de vida y un cambio importante en la dieta; el tratamiento debe ser más intenso hasta que el resultado obtenido sea el que se pretende. 1195

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

Figura 2. La endoscopia muestra una esofagitis péptica grado II.

El tratamiento médico debe comprender una modificación del estilo de vida, poco intensa pero sensible, modificación de la dieta con la necesidad de medicación antiácida y antagonistas de los receptores histamina-2. La elevación de la cabecera de la cama, que puede arreglarse elevando las patas superiores de la cama, es suficiente para los sujetos que tienen síntomas nocturnos. La dieta debe ser realizable, ya que la prohibición de muchos alimentos hace imposible su mantenimiento; es más práctico eliminar un grupo de comidas que aumentan el reflujo, como chocolate y excesivo alcohol, que pueden reducir la presión sobre el esfínter bajo del esófago. Aunque la obesidad es un factor de riesgo para los que padecen RGE, la disminución de peso no actúa uniformemente, aunque el bajar de peso tiene otras ventajas, por lo que debe mantenerse. De los antagonistas receptores histamina-2 el más efectivo es el omeprazol, que debe indicarse por la mañana a dosis de 20 mg al día. Con un balón esofágico pueden evitarse neumonías por aspiración en sujetos sometidos a ventilación mecánica y nutrición con tubo nasogástrico6. Si el tratamiento médico no resuelve el problema debe valorarse la indicación quirúrgica; 1196

actualmente las técnicas por laparoscopia de la cirugía antirreflujo están reemplazando a la cirugía convencional. 2. SÍNDROME HEPATOPULMONAR 2.1. Concepto

Este síndrome está definido7,8 por la tríada siguiente: 1) enfermedad hepática, 2) incremento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno respirando aire ambiente, y 3) existencia de anormalidades de vasos intrapulmonares referidos a dilataciones vasculares. En pacientes cirróticos la hipoxemia leve por la ascitis es habitual. En el síndrome hepatopulmonar la hipoxemia grave o insuficiencia respiratoria (PaO2 < 60 mmHg) es menos común y en ausencia de enfermedad cardiaca asociada sugiere fuertemente el diagnóstico de síndrome hepatopulmonar. 2.2. Epidemiología

Aunque cualquier afección hepática puede asociarse con síndrome hepatopulmonar, predominan las de curso crónico como la cirrosis

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

hepática, en cualquiera de sus variantes, alcohólica, biliar o postnecrótica, y la hepatitis crónica activa; también se ha descrito en procesos agudos de origen vírico, como la hepatitis, o parasitario. 2.3. Patogenia

El mecanismo por el cual en el síndrome hepatopulmonar, el hígado enfermo provoca trastornos hemodinámicos, sistémicos, pulmonares y gasométricos, es poco conocido8-10. Se ha postulado que existiría un aumento de la síntesis y de la liberación endógena de óxido nítrico por el endotelio vascular, que condicionaría la relajación muscular de los capilares y el estado hiperquinético vascular de estos pacientes. Se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral alfa puede tener un papel importante en la vasodilatación asociada a hipertensión portal dada su acusada acción vasodilatadora en los mamíferos; este factor es una citocina ligada al linfocito-macrófago capaz de provocar vasodilatación y determinar un estado hiperdinámico extremo por aumento de la biosíntesis de óxido nítrico provocada por la expresión de óxido nítrico sintasa inducible, un precursor del óxido nítrico. También se han invocado la sobreexpresión de los receptores de la endotelina B, o el péptido intestinal vasoactivo. La principal causa de la hipoxemia es el shunt intrapulmonar, y es posible que contribuya un descenso de la capacidad de difusión alveolocapilar9,10. 2.4. Anatomía patológica

El hallazgo fundamental del síndrome hepatopulmonar consiste en un árbol vascular pulmonar anormalmente dilatado, de forma generalizada, en zona capilar y precapilar, en la proximidad de la zona de intercambio gaseoso, y que se rodea de una arquitectura pulmonar estrictamente normal. Tanto el árbol bronquial como el espacio alveolointersticial están intactos, sin alteraciones morfológicas. En la mitad de los casos se pueden observar arañas vasculares pleurales y son menos frecuentes las auténticas comunicaciones arteriovenosas pulmonares.

2.5. Manifestaciones clínicas

Los hechos clínicos son una combinación de signos y síntomas que reflejan la disfunción hepática o pulmonar, no habiendo relación entre indicadores de disfunción hepática por un lado, y por otro, gravedad de la hipoxemia o del shunt. Más del 80% de pacientes presenta síntomas de la enfermedad hepática crónica. El 20% experimenta disnea como un síntoma inicial, pero la mayoría de los pacientes desarrolla disnea, a veces en forma de platipnea, o aumento de la disnea en la posición sentada, desapareciendo al volver al decúbito supino. Radiográficamente las imágenes del tórax pueden ser normales (Fig. 3), pero también puede observarse un patrón intersticial bilateral leve o moderado de predominio basal y aspecto moteado. Los volúmenes pulmonares y los flujos espiratorios son normales. La disminución del factor de transferencia para el monóxido de carbono está de moderada a gravemente afectada. El aumento del gradiente alveoloarterial de oxígeno y una PaCO2 reducida son las dos anomalías más frecuentemente observadas en hepatópatas crónicos candidatos a trasplante hepático. 2.6. Diagnóstico

La existencia de anormalidades vasculares intrapulmonares es el sello del síndrome hepatopulmonar, y existen tres métodos para estudiar estas imágenes: la ecocardiografía con contraste aumentado, el tecnecio-99m- macroagregado con albúmina, y la arteriografía pulmonar. La ecocardiografía con contraste aumentado es la técnica preferida para detectar el síndrome hepatopulmonar. Las partículas de tecnecio99m-macroagregado con albúmina, exceden de 20 micrones de diámetro y por tanto deben quedar atrapadas en el lecho capilar pulmonar, que tiene un diámetro de 8 a 15 micrones; la aparición y cuantificación de estas partículas en escáner en el riñón y el cerebro, sugieren el tránsito por una comunicación intracardiaca o por un shunt intrapulmonar. La arteriografía pulmonar es la más invasiva de las técnicas y se reserva generalmente para descartar otras causas de hipoxemia como el embolismo pulmonar u otras hipertensiones pulmonares. 1197

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

Figura 3. Radiografía de tórax normal de un paciente con síndrome hepatopulmonar. El paciente padecía una cirrosis hepática de etiología etílica Child C 11. Las pruebas respiratorias mostraban volúmenes y flujos normales (FVC 4.130 ml (113%), FEV1 2.960 ml (101%) FEV1/FVC 72%, %DCO teórico 58, %DCO/VA 49%). Gasometría arterial con PaO2 61 mmHg, PaCO2 28 mmHg, pH 7,38, y A-aPO2 56 mmHg. El enfermo fue trasplantado de hígado siguiendo una recuperación favorable.

2.7. Tratamiento

Se han intentado numerosas técnicas para mejorar el intercambio gaseoso y la hipoxemia, siendo el trasplante de hígado, en este momento, el más prometedor; está indicado en aquellos pacientes que tienen una hipoxemia intensa por este síndrome; con el trasplante mejora el componente de shunt intrapulmonar, pero no lo hace el de la capacidad de difusión10. La secuencia de mejoría de la hipoxemia tras el trasplante es variable, habiéndose descrito desde varios días hasta 2 a 14 meses después. 3. HEMORRAGIA PULMONAR Y GLOMERULONEFRITIS AGUDAS 3.1. Concepto

La presentación clínica que combina glomerulonefritis aguda (hematuria e insuficiencia renal) con hemorragia alveolar (manifestada por 1198

hemoptisis o infiltrados pulmonares con un aumento de la capacidad de difusión del monóxido de carbono), es típica de la enfermedad de anticuerpos basales antiglomerulares11, síndrome de Goodpasture. Sin embargo, estos datos no son específicos del síndrome, ya que pueden verse en cuadros de vasculitis sistémica, particularmente granulomatosis de Wegener, lupus, y otras formas de glomerulonefritis agudas que se complican por edema pulmonar debido al exceso de fluidos, a uremia que aumenta la permeabilidad o a infección pulmonar. 3.2. Patogenia

El objetivo principal para los anticuerpos de membrana en el tejido basal es el NC1, dominio de la cadena alfa-3 del tipo IV colágeno, uno de los seis productos genéticamente encontrados en la membrana basal. Los epítopos específicos se localizan en el dominio globular NC1 de la cadena alfa-3 (IV). Estos anticuerpos representan alrededor del 1% de los IgG circulantes de estos pacientes. El cADN para la ca-

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

dena alfa-3 (IV) está cerrado y su localización cromosómica identificada en el q35-37 en la región del brazo largo del cromosoma. La patogenia de estos anticuerpos de membrana basal antiglomerular ha sido demostrada por experimentos de transferencia en los cuales eran obtenidos los anticuerpos del plasma cuando se transfundía en los animales. 3.3. Manifestaciones clínicas

La presentación de la enfermedad es similar a las otras formas de glomerulonefritis rápidamente progresiva; fallo renal agudo con un análisis de orina que demuestra proteinuria y un síndrome nefrótico caracterizado por un sedimento urinario compuesto por células rojas, células blancas y gránulos de células rojas. Los síntomas acompañantes, como pérdida de peso, fiebre o artralgia están ausentes o el paciente tiene una vasculitis concurrente. En el síndrome de Goodpasture es fundamental el componente respiratorio: hemoptisis, anemia, que puede asociarse con deficiencia de hierro debido al tiempo prolongado de sangrado pulmonar, infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax y presencia de hemo-

globina en los alveolos con un aumento de la capacidad de difusión del monóxido de carbono. La radiografía de tórax muestra un patrón alveolar bilateral que hay que diferenciar de otras pautas de patrón alveolar (Fig. 4). 3.4. Diagnóstico

La presencia de la enfermedad debe sospecharse en cualquier enfermo con glomerulonefritis aguda si va acompañada de hemorragia pulmonar. La hemorragia pulmonar puede también deberse a otras nefropatías agudas secundarias a edema pulmonar o a pulmón asociado a una granulomatosis de Wegener, un lupus o bien otras formas de vasculitis sistémicas; por ello es preciso la demostración de los anticuerpos basales antiglomerulares en suero o en riñón: el diagnóstico puede realizarse rápidamente en algunos casos por inmunofluorescencia indirecta en el suero del paciente incubado con tejido renal normal. La fluorescencia de IgG anti-humano se añade para ver si el depósito de IgG ha ocurrido; un test positivo es diagnóstico, pero el 40% de los pacientes tiene un test falso negativo; por tanto, esta negatividad no excluye el

Figura 4. La radiografía de tórax muestra un patrón alveolar presente en numerosos procesos, como el síndrome de Goodpasture. 1199

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

diagnóstico. Mucho más sensitivo y específico para la detección de anticuerpos basales antiglomerulares es la técnica ELISA, que utiliza suero humano recombinado y natural alfa-3 (IV) NC1. La biopsia renal está indicada cuando el test indirecto es negativo. El paciente con glomerulonefritis aguda, con o sin hemorragia pulmonar, puede padecer granulomatosis de Wegener, en ese caso el suero debe utilizarse para la presencia de ANCAS. Los anticuerpos basales antiglomerulares y ANCAS pueden encontrarse entre un 10% y un 38% de pacientes. Los pacientes pueden tener signos de vasculitis sistémica. 3.5. Tratamiento

La enfermedad de anticuerpos basales antiglomerulares debe ser rápidamente diagnosticada, porque existe una relación directa entre la concentración de creatinina en el plasma y el porcentaje de glomérulos en media luna. El tratamiento de elección es la plasmaféresis combinada con prednisona y ciclofosfamida: la plasmaféresis remueve los anticuerpos circulantes y otros mediadores de la inflamación, como el complemento, mientras que los fármacos inmunosupresores disminuyen la nueva producción. La terapia inmunosupresora se suele mantener durante 6 a 12 meses, el tiempo que requiere para el cese espontáneo de la formación de autoanticuerpos en esta alteración. 4. SÍNDROME POSTRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA 4.1. Concepto

El trasplante de progenitores hematopoyéticos12 se ha convertido en un procedimiento terapéutico de aplicación habitual, siendo el único tratamiento para pacientes con enfermedades de otro modo incurables. En los trasplantes se hace referencia a progenitores hematopoyéticos en lugar de médula ósea, ya que en los últimos años se ha desarrollado la tecnología de obtención de precursores hematopoyéticos de sangre periférica. La elección de la nueva fuente de hematopoyesis no es aleatoria sino que, por el contrario, está defi1200

nida por la propia enfermedad de base, y por el hecho circunstancial de la existencia, o no, de un donante compatible; éste puede provenir del seno de la familia o bien tratarse de un donante no emparentado. 4.2. Etiología

Los trasplantes se clasifican en singénicos y alogénicos. Los singénicos son aquellos en los que los precursores hematopoyéticos tienen un origen genético idéntico al del paciente. En los trasplantes alogénicos, la médula trasplantada tiene un origen genético diferente al del receptor. Las complicaciones secundarias al trasplante constituyen el apartado que conlleva mayores complicaciones ya que de su adecuada prevención y tratamiento depende el éxito del propio trasplante. 4.3. Manifestaciones clínicas

Las complicaciones del trasplante de médula ósea se dividen en tres subgrupos: a) Complicaciones secundarias a la mieloptisis o a la mieloablación como consecuencia del acondicionamiento, incluyendo anemia, plaquetopenia e infecciones. b) Complicaciones inmunológicas, enfermedad del injerto contra el huésped, con expresión fundamental en piel, hígado e intestino pero también en forma de bronquiolitis obliterante13. c) Complicaciones tóxicas, enfermedad venooclusiva hepática y neumonía intersticial. Las causas de estas disfunciones son diversas y su gravedad variable: los trastornos de la función hepática son frecuentes en el curso evolutivo del trasplante. La complicación más peligrosa es la enfermedad venooclusiva hepática: consiste en una proliferación endotelial de las venas de la circulación intrahepática, que condiciona una alteración hemodinámica de gravedad variable que puede incluso causar el fallecimiento del paciente. La tríada que describe esta enfermedad es la asociación de ictericia, ascitis y aumento de peso corporal, inexplicable por otros mecanismos que no son la retención hídrica y hepatomegalia dolorosa o dolor espontáneo en el hipocondrio derecho. Además de la bronquilitis obliterante antes citada, puede haber alteración de la función

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

pulmonar por los regímenes de acondicionamiento previos al trasplante, la toxicidad previa y durante el trasplante. La neumonitis intersticial14 constituye una complicación extremadamente grave y potencialmente fatal; en la etiología se ha señalado repetidamente el efecto tóxico de la irradiación corporal total sobre el parénquima pulmonar aunque éste no es el único factor que influye sobre su aparición.

Los síntomas de la endometriosis torácica son típicamente catameniales, y ocurren entre 24 a 48 horas después del comienzo de la menstruación. El dolor torácico es frecuente, sucediendo en alrededor del 90% de las pacientes. La disnea de esfuerzo se da en el 33% de las pacientes. Las mujeres con neumotórax catamenial lo desarrollan en el lado derecho, siendo habitualmente pequeño o moderado. 5.4. Diagnóstico

5. ENDOMETRIOSIS TORÁCICA 5.1. Concepto

La endometriosis se define como la presencia de glándulas del endometrio fuera de los confines de la cavidad uterina y su musculatura15. Por tanto, la endometriosis ocurre exclusivamente en mujeres en época reproductiva o en las que están tomando estrógenos de sustitución. Mientras que la endometriosis pélvica afecta al 1% de las mujeres, la endometriosis torácica es una condición muy rara16. 5.2. Anatomía patológica

Aunque no existe demostración de cuál es la hipótesis que explique el cuadro de endometriosis torácica, la más probable es la que por menstruación retrógrada causa un movimiento a través de las trompas de Falopio y existe un fallo para la limpieza del tejido del endometrio desde la cavidad peritoneal a través de mecanismos normales. El tejido de endometrio pasa a la cavidad torácica, quizás a través de defectos congénitos de diafragma o por vía de microembolización a través de las venas pélvicas, quedando atrapado en el pulmón15. 5.3. Manifestaciones clínicas

Existen cuatro presentaciones mayores de endometriosis torácica. Neumotórax catamenial, hemotórax catamenial, hemoptisis catamenial y nódulos pulmonares. El neumotórax ocurre en el 80% de los casos, el hemotórax en el 14%, la hemoptisis en el 7%, y los nódulos pulmonares en el 6%.

Un elevado índice de sospecha existe cuando una mujer en edad de reproducción presenta dolor torácico, neumotórax o hemoptisis. El diagnóstico de endometriosis torácica se establece por la clínica aunque a veces se tarda en llegar al resultado. La clave del diagnóstico precoz es la sospecha de una mujer gestante con síntomas respiratorios. 5.5. Tratamiento

El éxito del tratamiento supone la erradicación del tejido endometrial. Médicamente consiste en la supresión del endometrio ectópico interfiriendo la ovulación por medio de anticonceptivos orales. En ocasiones, la pleurodesis química previene el neumotórax catamenial y el hemotórax. BIBLIOGRAFÍA 1. Ritcher JE. Typical and atypical presentations of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin North Am 1996; 25:75. 2. Morice AH and comittee members of ERS Task Force. The diagnosis and treatment of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24:481-492. 3. Gunnbjörnsdottir MI, Omenaas E, Gislason T, et al. Obesity and nocturnal gastro-oesophageal reflux and related to onset of asthma and respiratory symptoms. Eur Respir J 2004; 24:116-121. 4. Casanova C, Baudet JS, del Valle Velasco M, et al. Increased gastro-oesophageal reflux disease in patients with severe COPD. Eur Respir J 2004; 23:841-845. 5. Kahilas PJ, Quigley EMM. Clinical esophageal pH recording: A tecnical review for practice guideline development. Gastroenterology 1996; 110:1982. 6. Orozco-Levi M, Felez M, Martínez-Miralles E, et al. Gastro-oesophageal reflux in mechanically 1201

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Sección XII 68

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares Joan Escarrabill Sanglas

1. INTRODUCCIÓN

Las enfermedades neuromusculares (ENM) son poco frecuentes pero su impacto sanitario y social es muy elevado. En general, las ENM están infradiagnosticadas, el tratamiento de los enfermos conocidos es insuficiente y fragmentado y son frecuentes las situaciones de tensión que afectan al equipo asistencial, tanto en el manejo de las situaciones agudas (servicio de urgencias) como en la toma de decisiones difíciles (indicación de traqueotomía o realización de una intervención quirúrgica). En este contexto, es posible que el tratamiento de las fases avanzadas de la enfermedad se encuentre en una situación precaria y que el acceso a tratamientos no sea homogéneo1. Los principios básicos de la atención al paciente con ENM avanzada se basan en la intervención de equipos multidisciplinarios que van desde el médico de cabecera, fisioterapeutas, diplomados de enfermería, terapeutas ocupacionales, logopedas o trabajadores sociales

hasta especialistas (neurólogo, neumólogo, otorrinolaringólogo, gastroenterólogo, dietista, entre otros), y que implican al propio paciente y a sus cuidadores en el ámbito de la toma de decisiones2. La historia natural de las ENM es muy distinta según sea su origen, aunque el resultado final de muchas de ellas sea la insuficiencia respiratoria crónica. En algunos casos, como en la distrofia muscular de Duchenne, la historia natural es bien conocida en lo que se refiere a la instauración de la insuficiencia respiratoria. En otras enfermedades, como en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), aunque se sabe que la causa inmediata de muerte en la mayor parte de los casos es la insuficiencia respiratoria, el estudio de la función pulmonar tiene poco valor predictivo. 1.1. Necesidades asistenciales

Los cuidados paliativos, o las atenciones en las fases finales de la enfermedad se han de1203

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

sarrollado en las enfermedades neoplásicas. Pero los pacientes con enfermedades no neoplásicas pueden precisar cuidados iguales o superiores a los de pacientes con cáncer y no los reciben. Las enfermedades que causan insuficiencia crónica de un órgano (EPOC, insuficiencia cardiaca, etc.) o las enfermedades neuromusculares tienden a cursar indefectiblemente hacia la muerte, pero con un ritmo y en unas fases difíciles de predecir3. Las necesidades asistenciales de los pacientes con ENM en las fases avanzadas se relacionan principalmente con el seguimiento de la función respiratoria y la instauración del soporte ventilatorio cuando es preciso y con los cuidados generales, especialmente en lo que se refiere a la adaptación a las actividades básicas de la vida diaria y a la autonomía del paciente. El seguimiento clínico periódico es imprescindible y se debe tener en cuenta que los síntomas sugestivos de fracaso de la bomba ventilatoria pueden ser muy sutiles. En la Tabla I se describen algunas manifestaciones sugestivas de insuficiencia respiratoria. En las ENM de evolución lenta y de historia natural bien conocida (como la enfermedad de Duchenne), los controles 1-2 veces al año valorando la clínica, el deterioro funcional general, la capacidad vital forzada en el enfermo de pie y en decúbito, y la pulsioximetría nocturna son útiles para detectar precozmente el fallo de la bomba ventilatoria. La ventilación preventiva (iniciada cuando no hay signos ni síntomas sugestivos de fallo de la bomba) no aporta beneficios. Pero parece razonable iniciar la ventilación en el momento en el que aparecen las primeras manifestaciones. La presencia de hipercapnia diurna (PaCO2 superior a 45 mmHg) es un criterio general indiscutido para proponer el inicio de la ventilación. Sin embargo, en pacientes sin hipercapnia, pero con desaturaciones nocturnas (SpO2 inferior a 90% durante más del 5% de la noche) y/o caídas de la FVC en decúbito superiores al 25%, o caída progresiva de la FVC (por debajo del 50% del valor teórico) se debería plantear la posibilidad de una prueba terapéutica. El manejo de las secreciones y la indicación de la traqueotomía son problemas muy importantes en las fases avanzadas de las ENM. Asimismo, es preciso considerar los aspectos relacionados con la nutrición y las actividades de 1204

la vida diaria. Finalmente, el papel del cuidador/a y la accesibilidad a dispositivos asistenciales son esenciales en la atención en esta fase de la enfermedad. 2. MANEJO DE LOS PROBLEMAS RESPIRATORIOS 2.1. Información

Informar adecuadamente a un paciente (y al cuidador) que se encuentra en las fases avanzadas de una enfermedad neuromuscular y que requiere (o puede requerir) ventilación a largo plazo es un proceso complejo, que no finaliza con una sola intervención informativa, y que exige flexibilidad para adaptarse al paciente y a la incertidumbre de la evolución de muchas ENM. Se trata de un proceso deliberativo en el que el profesional y el afectado deben discutir tanto sobre los beneficios y los límites técnicos del tratamiento como sobre las preferencias del paciente. No hay reglas escritas y ante los beneficios objetivos de los procedimientos técnicos propuestos siempre se debe tener en cuenta el valor que el paciente da a su propia vida y a la manera autónoma de vivirla. En ocasiones, cuando el proceso es de larga evolución, puede darse por supuesto que el paciente y el cuidador ya disponen de toda la información respecto al pronóstico o a la previsión de acontecimientos inmediatos. Pero los cuidadores requieren información y soporte, especialmente cuando se acerca la fase final de la enfermedad4, con el fin de poder hacer planes y organizarse, y seguir siendo activos en el proceso de toma de decisiones. Los valores del médico (y del profesional sanitario en general) desempeñan un papel muy importante en el momento de ofrecer las opciones terapéuticas. Y en ocasiones este juicio de valor impide la toma de decisiones autónomas por parte del paciente. Gibson5 pone de manifiesto que, en Canadá, un 25% de los médicos no discute la ventilación no invasiva (VNI) con los pacientes con enfermedad de Duchenne. Es posible que esta actitud nihilista del médico también decida el porcentaje de pacientes que aceptan la traqueotomía o que son admitidos en la unidad de cuidados inten-

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

TABLA I Manifestaciones sugestivas de fracaso de la bomba ventilatoria en pacientes con enfermedades neuromusculares28

Disnea Cefalea Sueño poco reparador Fatiga diurna Funciones superiores Anorexia Ortopnea Complicaciones respiratorias Función pulmonar

Incremento de la disnea al realizar actividades de la vida diaria (teniendo en cuenta las limitaciones relacionadas con la ENM) Durante la noche o al principio de la mañana Insomnio, pesadillas, despertares frecuentes, enuresis Somnolencia, disminución de la energía vital Pérdida de la capacidad intelectual Con pérdida de peso involuntaria Intolerancia al decúbito en relación con la afectación diafragmática Tos no productiva, infecciones respiratorias frecuentes Caída de la capacidad vital, desaturaciones nocturnas, etc.

ENM, enfermedad neuromuscular.

sivos. Desde un punto de vista ético, la elección de las opciones terapéuticas debe basarse en el mejor beneficio para el paciente, y parece obvio que es imprescindible ofrecer al paciente la información relevante sobre las opciones terapéuticas en el momento oportuno6. Algunos autores cuestionan discutir la conveniencia de la traqueotomía en las fases iniciales de la enfermedad. Sin embargo, en algunos casos es difícil predecir el mejor momento para discutir este tema. Si no se adoptan posiciones activas y relativamente precoces en la discusión de las preferencias del paciente se corre el riesgo de verse en la obligación de tomar decisiones cruciales en el Servicio de Urgencias. 2.2. Manejo de las secreciones

La debilidad de los músculos espiratorios en las ENM no permite alcanzar flujos espiratorios suficientes para conseguir una tos eficaz. Además, la afectación bulbar impide el cierre de la glotis y su apertura brusca en el momento de la tos, por lo que la tos puede ser ineficaz incluso con poca afectación de los músculos espiratorios. Algunos autores sugieren que la magnitud del flujo espiratorio máximo alcanzado con la tos (peak cough flow, PCF) es un buen indicador de la eficiencia en el manejo de las secreciones. Así, PCF inferiores a 2,7 l/s indicarían unos flujos insuficientes para asegurar una tos eficaz, mientras que si son superiores a 4 l/s las

ayudas mecánicas no son necesarias. Las ayudas mecánicas pretenden conseguir la máxima capacidad de insuflación pulmonar que proporcionen los mayores flujos espiratorios posibles. Es evidente que estas maniobras requieren una función bulbar conservada. Podemos utilizar la compresión manual, las hiperinsuflaciones (conseguidas manualmente mediante un ambú o un ventilador volumétrico) y las ayudas mecánicas. La manera más sencilla de mejorar los flujos máximos es mediante la compresión manual. El cuidador comprime bruscamente el abdomen cuando el paciente inicia la espiración, tras una inspiración lo más profunda posible. Esta maniobra puede realizarse en cualquier situación, pero requiere una buena coordinación entre la compresión que realiza el cuidador y la fase de espiración, que controla el paciente. Mediante un ambú o un ventilador volumétrico puede incrementarse la capacidad inspiratoria máxima (hasta 1,5 l). El paciente retiene el aire que recibe a través de sucesivos volúmenes administrados con el ambú o con el ventilador cerrando la glotis (stacking) de manera que puede hacer una espiración brusca, alcanzando un flujo elevado, capaz de eliminar las secreciones. La insuflación-exuflación mecánica consiste en una insuflación profunda seguida de una espiración forzada inmediata (es decir, se alterna una presión positiva de 30-50 cm H2O, 1205

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

con una presión negativa de la misma magnitud). Se realiza en sesiones de 4-5 ciclos seguidos de un descanso. La insuflación-exuflación mecánica es útil en pacientes con flujos máximos de tos inferiores a 4,5 l/s que tengan una buena función bulbar7. Estas maniobras son fáciles de realizar con un entrenamiento mínimo utilizando el cough assist (JH Emerson Co, Cambridge, MA) tanto para el tratamiento de las agudizaciones en el hospital como en el domicilio (previo adiestramiento del cuidador). El uso del cough assist mejora la función ventilatoria, especialmente durante las agudizaciones8, pero además, en muchos pacientes permite mantener el soporte ventilatorio no invasivo, evitando la necesidad de plantear la traqueotomía9. El manejo no invasivo de las secreciones en pacientes con afectación bulbar grave es muy difícil y obliga a valorar la indicación de la traqueotomía. 2.3. Indicación de la traqueotomía

Desde el punto de vista técnico, la traqueotomía en la ventilación mecánica en el domicilio (VMD) está indicada en pacientes con un tiempo libre de ventilador muy escaso y en los que el soporte con VNI es ineficaz o mal tolerado, y en pacientes con trastornos graves de la deglución10. Sin embargo, aunque es posible identificar los criterios técnicos de indicación de la traqueotomía, es muy importante tener en cuenta que la decisión final siempre está en manos del paciente. En general, los pacientes y los cuidadores prefieren los métodos no invasivos11, por razones estéticas y para facilitar la comunicación. La VNI es eficaz, pero es incómoda cuando debe usarse de forma continuada. En los últimos años se sugiere cada vez con más insistencia que se complemente la ventilación nasal con el soporte ventilatorio a través de la boca, de manera que la presión cutánea de la máscara nasal no sea continua, especialmente en las ENM con poca afectación bulbar y curso clínico lento. No hay estudios controlados al respecto, pero la alternativa parece razonable y, desde un punto de vista práctico, cada vez hay más pacientes con enfermedad de Duchenne que mantienen la VNI por vía nasal durante la noche y la ventilación bucal durante el día. En 1206

estos casos la ventilación bucal durante el día se utiliza de una manera intermitente, según las necesidades del paciente (p. ej., usando la ventilación en uno o dos ciclos cada minuto y el resto según la ventilación espontánea). Esta técnica permite una adaptación fácil del paciente y no impide la relación social (puede hablar prácticamente como si no utilizara la ventilación). A pesar de todo, en algunos casos la traqueotomía es la única alternativa. Si no hay afectación bulbar es posible plantear la ventilación a través de cánulas de traqueotomía sin balón, de manera que se preserva la capacidad fonatoria. Sin embargo, la fonación es más difícil en pacientes que requieren cánulas con balón hinchado a causa de la grave afectación bulbar. La cánula con balón puede hincharse sólo durante la comida, pero es muy importante tener cuidado al deshinchar el balón pues pueden producirse aspiraciones del contenido alimentario y de la saliva estancados en la parte superior del balón (que se desplazarán a la tráquea al deshincharlo). Al deshinchar el balón pueden producirse aspiraciones continuas de saliva. La traqueotomía permite mantener a largo plazo una ventilación eficaz pero no cambia la historia natural de la enfermedad de base que ha llevado a la insuficiencia respiratoria. En algunas enfermedades, como la ELA, el paciente y los cuidadores deben saber que, tras la traqueotomía y en un período variable de tiempo, puede llegarse a la situación de lockedin, sin posibilidad alguna de mantener una comunicación entre el paciente y sus cuidadores. La indicación de la traqueotomía implica discutir los límites del tratamiento con el paciente y el cuidador. Es muy difícil establecer normas generales al respecto, pero algunos autores sugieren que tiene sentido mantener la ventilación mientras se mantienen las posibilidades de comunicación. Este es un tema muy controvertido. 3. NUTRICIÓN

La malnutrición afecta a la función respiratoria desde diversos puntos de vista: altera la respuesta a la hipoxia, disminuye la fuerza y la contractilidad del diafragma (y de los músculos

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

respiratorios), reduce la síntesis de surfactante, o altera la inmunidad celular y humoral12. El control del peso y el estado nutricional de un paciente con ENM debe seguirse atentamente dado que la malnutrición puede presentarse sin disfagia evidente13. La afectación bulbar se relaciona con la pérdida de peso dado que el paciente come menos o selecciona los nutrientes no según su valor nutritivo sino para evitar las molestias de los trastornos de la deglución. La pérdida de peso suele revertir cuando la ventilación es eficaz. Así, en los pacientes con enfermedad de Duchenne, se aprecia incremento de peso tras la traqueotomía. 3.1. Gastrostomía endoscópica percutánea

La gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) está indicada en los pacientes con ENM que presentan trastornos de la deglución en forma de episodios asfícticos o tos tras cada ingesta, o pérdida de peso (superior al 10%) que no pueden controlarse mediante las técnicas de deglución o adecuando la consistencia de los alimentos. La PEG se realiza bajo anestesia local, pero durante el procedimiento (por la misma manipulación o la posición) puede agravarse la insuficiencia respiratoria. En algunas enfermedades rápidamente evolutivas como la ELA se recomienda la PEG antes de que la función pulmonar se deteriore excesivamente (FVC superior a 50%) y otros autores sugieren el uso de la VNI durante la realización de la PEG14. La PEG contribuye a mejorar la ingesta calórica pero no evita totalmente las consecuencias de la afectación bulbar, dado que persiste el riesgo de aspiración de saliva y, en algunos casos, la PEG puede acentuar el reflujo. La administración de amitriptilina puede reducir la producción de saliva. La PEG no es incompatible con la alimentación oral. El paciente puede complementar la alimentación a través de la PEG con la ingesta oral y mantener una parte del placer organoléptico relacionado con determinadas comidas o líquidos. Finalmente, antes de realizar la PEG es preciso tener en cuenta que es un procedimiento no exento de complicaciones, algunas de ellas potencialmente graves (insuficiencia respira-

toria que puede requerir intubación). El paciente, el cuidador y el médico deben acordar la actitud a tomar ante las complicaciones posibles, especialmente en lo que se refiere al soporte ventilatorio invasivo. También es importante tener en cuenta que la PEG representa una nueva carga de trabajo para el cuidador. 4. ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA

Resuelto el soporte ventilatorio y la nutrición es preciso ocuparse de las necesidades de los pacientes para desenvolverse en la rutina de la vida cotidiana. En la Tabla II se resumen algunos de los aspectos más importantes para facilitar la adaptación a las actividades de la vida diaria. En algunas ENM de rápida evolución el uso de utensilios para facilitar las actividades de la vida diaria es complicado. Muchos de estos dispositivos se utilizan durante un corto período de tiempo, de acuerdo con las necesidades cambiantes de los pacientes. Además del impacto emocional sobre el paciente es preciso tener en cuenta que algunos de estos utensilios no son financiados totalmente por los servicios públicos de salud. Las asociaciones de pacientes, en algunos países, se ocupan de facilitarlos temporalmente. La adaptación a la vida diaria requiere un plan de cuidados bien estructurado15. El paciente y el cuidador deben: a) conocer la situación clínica en la que se encuentra el paciente, b) el manejo correcto de los aparatos de que dispone (ventilador, cough assist, aspirador de secreciones, etc.), c) soporte técnico: características de este soporte y mecanismo de contacto, d) mecanismo de contacto con el equipo asistencial y alternativas en caso de emergencias, y e) educación para minimizar los riesgos. 5. ATENCIÓN EN LAS FASES FINALES

En muchos casos la fase final de la vida de los pacientes con ENM es previsible, pero no siempre prevenible o pronosticable con precisión. Es preciso iniciar un proceso deliberativo 1207

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

TABLA II Adaptación a las actividades de la vida diaria

Movilidad

Andadores, bastones, ortesis, etc.

Silla de ruedas

Tamaño adecuado para cada paciente y con una estructura adaptada a la situación y a la capacidad funcional: Sillas eléctricas Scooters

Transferencias

Seguras Confortables para el paciente Prevenir las lesiones de espalda del cuidador

Acceso al domicilio

Rampas Ascensores Apertura automática de puertas

Cama y colchón

Deben facilitar los cambios posturales, especialmente durante la noche Prevención de las lesiones por decúbito

Higiene

Tanto en la cama como en el baño

Adaptaciones para facilitar la ingesta

Cubiertos adaptados Platos

Comunicación

Ordenadores Confección personalizada de láminas con iconos

Transporte

Vehículos adaptados Uso de servicios públicos

Adaptado de Bach29.

en fases relativamente precoces de la enfermedad, especialmente si la historia natural se caracteriza por un curso evolutivo muy rápido, como en la esclerosis lateral amiotrófica. En estas fases hay que tener en cuenta los problemas del cuidador, el lugar idóneo donde atender al paciente, la búsqueda de soluciones en la medicina complementaria y el proceso de la muerte. 5.1. Soporte al cuidador

La VNI a largo plazo a domicilio, en la mayor parte de los casos, no es factible sin la participación activa del cuidador informal. Ningún sistema sanitario puede sustituir totalmente al cuidador informal. Cuidar a un paciente altera profundamente el estilo de vida del cuidador. 1208

Pero, además, la mortalidad aumenta en el grupo de cuidadores que refieren mayor tensión y presión relacionadas con la actividad de cuidar16. Aunque pueden encontrarse explicaciones biológicas que relacionan estrés y mortalidad en el cuidador (con alteraciones en la función endocrina, inmune o cardiovascular)17 o los procesos depresivos, es muy probable que el cuidador abandone el cuidado de sí mismo, especialmente si este autocuidado implica dedicar tiempo libre a visitas médicas o a realizar tratamientos prolongados (rehabilitación). Cada vez parece más claro que el cuidador es una especie de «paciente oculto» y para mantener la viabilidad de la ventilación a domicilio es crucial ocuparse de la situación del cuidador. Los cuidadores de los pacientes con ventilación mecánica a domicilio tienen pro-

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

blemas similares a las personas que cuidan pacientes con otras enfermedades. Sin embargo, Douglas y Daly18 han apreciado que el porcentaje de depresión es mayor en los cuidadores de pacientes ventilados. El 51,2% de los cuidadores present algún tipo de depresión en el momento de dar de alta al paciente con VMD. A los 6 meses, el porcentaje cae al 36,4%. Sin embargo, al dar el alta el 12,2% de los cuidadores presenta depresión grave, y a los 6 meses el 15,6%. En conjunto, la depresión del cuidador disminuye a medida que se adapta al nuevo tratamiento, pero el porcentaje de cuidadores con depresión grave aumenta. Este hecho sugiere que los planes de alta deben ser muy cuidadosos y deben incluir el seguimiento durante el período inicial de retorno al domicilio. La sobrecarga del cuidador es especialmente intensa cuando se dan alteraciones de la conducta en el paciente con ELA19 o cuando se requiere el acceso invasivo a la vía aérea20. La intervención de soporte al cuidador hay que iniciarla cuanto antes mejor promoviendo, por ejemplo, la participación del cuidador en un grupo de ayuda.

bles y consistentes: el cuidador formal o la atención en un hospital de día. 5.3. Medicina complementaria

El uso de la medicina complementaria o alternativa aumenta progresivamente en los países industrializados. Los pacientes con procesos crónicos sin tratamiento eficaz (p. ej., cáncer o ENM), se sirven de la medicina complementaria como estrategia para hacer frente a la enfermedad. Wasner et al.24 analizan el uso de la medicina complementaria en pacientes con ELA y observan que más de la mitad de los pacientes reconocen que han recurrido a ella. El uso de procedimientos es muy diverso, y los autores identifican el uso de más de 70 técnicas distintas. El 60% de los pacientes dice haber experimentado algún tipo de beneficio y el coste medio del tratamiento es de 4.000 euros, que en la mayor parte de países no es reembolsado. El uso de la medicina complementaria se hace sin abandonar la medicina «ortodoxa», por lo que los profesionales sanitarios deben aceptar estas decisiones de los pacientes, alertando en todo caso sobre los posibles riesgos o el coste.

5.2. Dispositivos asistenciales

La mayor parte de los pacientes con ENM están satisfechos con su vida a pesar de las limitaciones21. La calidad de vida es una apreciación subjetiva y el uso del ventilador no es un factor que, en sí mismo, contribuya a empeorar la situación22. Sin embargo, cuando el paciente con ENM avanzada requiere una intensidad de cuidados muy importante puede plantear dificultades para ser atendido en casa. En los pacientes con ELA no es infrecuente que se requiera un dispositivo asistencial de internamiento a largo plazo para prestar la atención adecuada, especialmente si precisan soporte ventilatorio23. El lugar más idóneo para tratar al paciente con ENM avanzada puede cambiar a lo largo del tiempo y, en ocasiones, de una manera imprevisible. En función de la historia natural de la enfermedad, del grado de autonomía del paciente y de la disponibilidad de un cuidador competente, se deberá valorar el ingreso en un dispositivo socio-sanitario o buscar alternativas sosteni-

5.4. La muerte

La medicalización de la vida lleva a una cierta indefensión ante la muerte. Además, la muerte se vive en muchos casos como un fracaso, especialmente desde la perspectiva de los profesionales sanitarios. Los cambios en la estructura familiar, la escasa experiencia previa respecto a la muerte de familiares o amigos hace que en el desenlace de la vida jueguen un papel cada vez más activo diversos profesionales sanitarios. Estos profesionales, en algunos casos, recurren a los especialistas en cuidados paliativos para hacerse cargo de pacientes en las fases finales de la vida, a pesar de que ellos les han atendido durante años. Es difícil definir la «buena muerte», pero es posible describir alguna aproximación respecto a la calidad de la atención en las fases finales de la vida. En referencia a los pacientes con ENM avanzada, la manera de morir se relaciona con el cuándo, dónde y cómo. «Cuándo» se va a producir la muerte a veces no puede predecir1209

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

se. Éste es el caso de muerte súbita de pacientes con ENM por problemas respiratorios (tapones de moco, desconexión accidental, etc.) o de origen cardiaco. El «dónde» debería decidirse con antelación y procurar evitar las situaciones dramáticas que en ocasiones se dan en los Servicios de Urgencias. Y finalmente el «cómo», procurando evitar tratamientos fútiles25. El proceso de la muerte se puede auditar26 a partir de unos criterios que definen la calidad del proceso y que se refieren a: a) ausencia de síntomas (dolor, disnea, ansiedad, úlceras por presión, etc.); b) la muerte debe producirse en un ambiente familiar (el paciente no se moviliza en los últimos tres días); c) los familiares deben ser conscientes del proceso de la muerte y estar presentes si lo desean. Finalmente, se requiere la comunicación inmediata del desenlace a todos los profesionales que han participado. Steinhauser et al.27 insisten en el concepto de completion para identificar el proceso adecuado de morir. Los familiares, los cuidadores y los profesionales deben tener la sensación de que se ha hecho lo que se debía hacer en el momento adecuado, de manera que el paciente ha podido «completar» su vida (biografía). Los cambios demográficos actuales y futuros complicarán más el proceso de la muerte, centrado fundamentalmente en los valores de cada grupo social. De una sociedad multicultural, con una cultura predominante, pasaremos a una sociedad culturalmente heterogénea en la que la muerte y el luto van a ser muy diferentes. El debate y la educación son imprescindibles.

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Sección XIII

Trastornos extra-pulmonares 69. Traumatismos torácicos 70. Patología mediastínica 71. Trastornos del diafragma

Sección XIII 69

Traumatismos torácicos Antonio José Torres García

1. INTRODUCCIÓN

En nuestro medio los traumatismos aumentan progresivamente en frecuencia, siendo la tercera causa de mortalidad global y la primera en sujetos menores de 40 años. El incremento de los accidentes de tráfico es su principal origen. La incidencia de la afectación propiamente torácica es difícil de determinar, pero una idea de su importancia pueden darla las siguientes cifras: 1) En Estados Unidos, el 30,6% de los pacientes con traumatismos recogidos en 60 hospitales presentaban tal compromiso. 2) El 20% de todos los fallecimientos postraumáticos se debe a lesiones torácicas, lo que supone también en los Estados Unidos unas 16.000 muertes por año. 3) Los traumatismos torácicos son responsables directos del 12% de los fallecimientos por accidente de tráfico. Los traumatismos torácicos aislados son poco frecuentes. Según Beeson y Saegesser existen lesiones asociadas hasta en el 80% de los casos, destacando la conmoción cerebral en el 38% de ellos, la contusión cerebral en el 13%, los trau-

matismos de las extremidades en el 46%, los de la columna en el 11%, los del abdomen en el 32% y los de la pelvis en el 14%. Se trata así de pacientes cuyo diagnóstico es complejo debido a distintos factores: por un lado, la situación clínica del paciente no siempre se corresponde con la gravedad teórica de las lesiones subyacentes; por otro, puede haber un intervalo libre muy variable entre el momento de la lesión y la aparición de manifestaciones clínicas. De ahí que, aunque este capítulo se dedique al estudio de los traumatismos torácicos, éstos deban entenderse en el contexto de un politraumatismo1-4. 2. ETIOPATOGENIA Y CLASIFICACIÓN 2.1. Etiopatogenia

Las causas más frecuentes de traumatismo son: 1) los accidentes de tráfico, que constituyen el 70% de las mismas; 2) las agresiones por arma blanca y arma de fuego, y 3) los 1215

Trastornos extra-pulmonares

aplastamientos y el impacto de ondas expansivas o elementos diversos. En los accidentes de tráfico, el tórax resulta lesionado en el 25% de los casos, con menor frecuencia que las extremidades (34%) y la cabeza y el cuello (32%), y mayor que el abdomen (15%). Los mecanismos de producción de las lesiones son fundamentalmente tres: 1. Aceleración y desaceleración, típico de los accidentes de tráfico. Es el mecanismo más común. Las lesiones se producen por la diferente inercia de los órganos ante los cambios bruscos de velocidad. 2. Compresión directa, donde la fuerza aplicada (aplastamiento, onda explosiva) vence la resistencia de la caja torácica. 3. Impacto de elementos a gran velocidad (proyectiles de armas de fuego). Aquí, el agente traumático transfiere su energía al tórax, muchas veces estático, sobrepasando la resistencia de la zona afecta. Otros mecanismos menos frecuentes son: impacto de objetos a baja velocidad (p. ej., agresiones con arma blanca), quemaduras, electrocución, etc. Con todo, se puede dar lugar a dos tipos de traumatismos torácicos: cerrados y penetrantes.

2.2. Clasificación 2.2.1. Traumatismo torácico cerrado

El traumatismo torácico cerrado, el más frecuente, ocurre cuando el agente agresor toma contacto con una amplia superficie de la pared del tórax, sin penetrar en su interior. La energía que transmite, sin embargo, es capaz de producir lesiones internas. Atendiendo a la clasificación de Wilson y Hall (Tabla I) este tipo de traumatismo puede dividirse en grados, con orden creciente de gravedad, en base a cuatro parámetros: lesión determinada, estado del parénquima pulmonar, gasometría y función respiratoria. Cada uno de los síntomas o signos que aparece tiene valor pronóstico, relacionándose la gravedad con la edad del paciente y su inclusión en los grupos III y IV, que presentan lesiones torácicas bilaterales cuya mortalidad puede alcanzar el 50%. En los grupos I y II, la mortalidad es inferior al 2%. 2.2.2. Traumatismo torácico penetrante

En el traumatismo torácico penetrante, el impacto se produce en una superficie mucho menor, determinando una solución de continuidad en la pared torácica. Suele ocurrir por herida de arma blanca o arma de fuego.

TABLA I Traumatismos torácicos cerrados. Clasificación de Wilson y Hall (1979)

Grado

I

II

III

IV

Lesión mecánica

Fractura única

Fracturas múltiples Hemotórax Neumotórax

Inestabilidad parietal Hemotórax Neumotórax

Hemotórax Neumotórax bilateral

Estado del parénquima

No lesión

Atelectasia segmentaria Edema en 48-72 horas

Contusión pulmonar Edema en 24 horas

Contusión pulmonar severa Edema en 6 horas

80-100 35-45

70-80 50

60-80 45-55

30-40 50-60

Normal

Retención de CO2 Discreta hipoxia

Retención progresiva de CO2 Hipoxia

Cortocircuito pulmonar masivo

Gasometría PaO2 PaCO2 Función respiratoria

1216

Traumatismos torácicos

Figura 1. Contusión pulmonar. Aumento de densidad en el lóbulo superior izquierdo.

3. CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO 3.1. Evaluación inicial y exploración física

Las medidas iniciales deben ir encaminadas al diagnóstico y tratamiento precoz del paciente, con especial atención a la permeabilidad de la vía aérea, la función cardiovascular y el nivel de conciencia, estableciendo la terapéutica adecuada para la profilaxis del shock. Cuando el estado clínico del paciente lo permita, se ha de intentar establecer el mecanismo traumático, que orienta hacia el tipo de lesiones que pueden encontrarse. Tras la exploración inicial del paciente (evaluación de la frecuencia cardiaca, tensión arterial, frecuencia y amplitud de los movimientos respiratorios), ha de llevarse a cabo la exploración específica del tórax. Observaremos el estado de la pared torácica, buscando lesiones o heridas que serán exploradas cuidadosamente: orificios de entrada y salida, hemorragia a su través, presencia de cuerpos extraños, amplitud y simetría de los movimientos torácicos (limitados en el lado de la lesión), movimiento paradójico de alguna zona de la pared (volet costal) y estado de las venas del cuello. En caso de enfisema sub-

cutáneo se puede palpar crepitación, y en caso de fracturas múltiples movilidad anormal de la pared. La transmisión de las vibraciones vocales disminuye cuando se ha producido un neumotórax o si hay ocupación líquida de la cavidad pleural; en este último caso la percusión es mate, pudiendo determinar el nivel que alcanza el derrame. A la auscultación, hay roce pleural si se trata de un derrame inicial, y el murmullo vesicular está disminuido e incluso abolido según sea la cuantía del derrame. Los tonos cardiacos se encuentran apagados en el taponamiento cardiaco. 3.2. Procedimientos diagnósticos 3.2.1. Radiografía de tórax

Se debe realizar en todo traumatizado salvo que presente lesiones cutáneas mínimas. La contusión pulmonar (Fig. 1), que implica generalmente hemorragia intersticial o alveolar por traumatismo no penetrante, da lugar a una imagen de infiltrado alveolar que aparece a las pocas horas del traumatismo, con desarrollo progresivo, que no corresponde a una localización anatómica definida y que desaparece en pocos días, dependiendo de su in1217

Trastornos extra-pulmonares

Figura 2. Neumotórax derecho masivo con colapso pulmonar y desplazamiento mediastínico contralateral.

tensidad. Si se asocia a fractura costal, suele localizarse por debajo de ella. Generalmente es periférica y en ocasiones puede ocupar un pulmón entero. Cuando se produce una laceración pulmonar, la lesión del parénquima puede no ser visible en la radiografía inicial por ocupación hemática de la cavidad pleural. Cuando ésta se resuelve puede apreciarse una cavidad llena de aire (neumatocele) o de sangre (hematoma). El hematoma puede cavitarse, disminuir de tamaño o permanecer inalterado durante meses. En el neumotórax (Fig. 2) se aprecia hiperclaridad, con ausencia de trama pulmonar, aunque el diagnóstico radiológico puede estar dificultado en caso de enfisema subcutáneo importante. Los neumotórax pequeños pueden pasar desapercibidos en una radiografía en inspiración, y ponerse de manifiesto en una realizada en espiración: dato importante cuando el paciente va a ser intubado y sometido a ventilación mecánica. El neumotórax a tensión se caracteriza por desplazamiento me1218

diastínico contralateral, con depresión diafragmática y ensanchamiento de los espacios intercostales. La existencia de una colección líquida en el espacio pleural, habitualmente hemática, provoca una imagen radiológica de opacidad, con ausencia de broncograma aéreo, que sobrepasa las cisuras sin borrarlas (a diferencia de los infiltrados) y que se inicia en el seno costofrénico posterior. Si el derrame es masivo, el mediastino se desplaza hacia el lado opuesto, a diferencia de lo que ocurre en las atelectasias. En las fracturas costales (Fig. 3), la imagen radiológica varía desde la fisura hasta la complejidad de las fracturas conminutas, cuyos fragmentos desplazados pueden lesionar el parénquima subyacente. Pueden no ser visibles cuando se trata de pequeñas fracturas en los primeros días después del traumatismo. Ha de valorarse asimismo la posibilidad de una lesión diafragmática, que da lugar a la presencia de burbujas aéreas en la cavidad torácica (Fig. 4).

Traumatismos torácicos

Figura 3. Fracturas costales izquierdas con neumotórax y enfisema subcutáneo.

3.2.2. Ecografía

Indicada especialmente para concretar la naturaleza de una opacidad previamente visualizada en la radiografía, dudosa por alguna característica especial, como es el caso de la existencia previa al traumatismo de adherencias pleurales; e indicada también para el diagnóstico del taponamiento pericárdico.

tenido hemático, y en caso de traumatismo penetrante en la línea medioclavicular sobre todo si se observa emisión de aire, a fin de descartar una lesión de la vía aérea. 3.3. Tipos de traumatismos

Es el medio diagnóstico más fiable para evaluar el estado del parénquima pulmonar y de la cavidad pleural, así como de las estructuras mediastínicas, permitiendo una rápida clasificación y cuantificación de las lesiones torácicas. Su utilidad está limitada fundamentalmente por la situación clínica del paciente y en determinados casos por la disponibilidad hospitalaria.

Por orden de frecuencia, las lesiones que se producen en un traumatismo torácico asientan en: 1) La pared torácica (50-70%); del 10% al 25% de ellas son traumatismos menores, un 34-35% son traumatismos mayores, y del 5% al 13% provocan un tórax inestable. 2) Los pulmones (20%); produciéndose neumotórax en el 20% de las ocasiones, y hemotórax en otro 20%. 3) Otras estructuras intratorácicas (18-20%); entre éstas, el corazón (7-9% de los casos), el diafragma (7%), el esófago (0,5-7%), la aorta y los grandes vasos (4%).

3.2.4. Broncoscopia

3.3.1. Traumatismos de pared torácica

Indicada en caso de hemoptisis, para localizar el nivel de la hemorragia y aspirar el con-

3.3.1.1. La lesión más frecuente es la fractura costal, que ocurre casi siempre en adultos, en

3.2.3. Tomografía axial computarizada

1219

Trastornos extra-pulmonares

Figura 4. Hernia diafragmática izquierda postraumática de diagnóstico tardío.

los que tanto las costillas como los cartílagos costales han perdido elasticidad. El número de fracturas, el grado de desplazamiento y la lesión asociada de órganos internos dependen del lugar, la dirección y la fuerza del impacto. De este modo, las dos primeras costillas se fracturan en muy pocas ocasiones, al estar protegidas por la cintura escapular, y cuando ello ocurre se trata, generalmente, de un traumatismo muy grave acompañado con frecuencia de lesiones vasculares, traqueales o del plexo braquial. La fractura de las costillas flotantes es también poco frecuente; cuando se produce hay que descartar la coexistencia de lesiones abdominales, hepáticas o esplénicas. Clínicamente, las fracturas costales causan dolor, que aumenta con la inspiración y la tos, provocando respiración superficial, lo que puede conducir a insuficiencia respiratoria, sobre todo en pacientes ancianos o bronquíticos. Su diagnóstico se basa en la exploración clínica, con dolor a la palpación, y en la radiografía de tórax. 3.3.1.2. El tórax inestable o «volet costal» se produce cuando el traumatismo determina que

1220

un sector de la pared torácica pierda su continuidad con el resto de la caja. Los «volets» de localización anterior o lateral son los más graves, dada su repercusión fisiopatológica. Desde el punto de vista clínico, aparece una respiración paradójica, en la que el segmento de pared independizado funcionalmente del resto se desplaza hacia dentro durante la inspiración y hacia fuera durante la espiración. El diagnóstico se basa en la radiografía de tórax y, sobre todo, en la exploración del paciente (con inspección y palpación del tórax), así como en la repercusión funcional que provoca y que se puede establecer mediante gasometría arterial. 3.3.1.3. La fractura de esternón no es frecuente, pero cuando se produce puede llevar asociadas lesiones de órganos intratorácicos como aorta ascendente, vasos mamarios internos, cava superior y corazón. Clínicamente aparece dolor transfixiante en la zona esternal, que aumenta a la palpación, pudiendo ésta apreciar también una deformidad en escalón. En caso de fracturas costales asociadas se puede determinar un

Traumatismos torácicos

gran volet anterior. El diagnóstico se basa en la radiografía lateral del tórax. 3.3.2. Lesiones pleuropulmonares 3.3.2.1. La contusión pulmonar se suele producir por mecanismo de desaceleración o por impacto directo sobre la caja torácica. La fuerza traumática se transmite a los órganos intratorácicos, y entre ellos a los pulmones, ocasionando un aumento de la presión intrapulmonar que da lugar a hemorragia y edema intersticial, con alteración subsiguiente de la barrera alveolo-capilar. El colapso capilar determina un aumento de la resistencia vascular pulmonar con fallo cardiaco derecho, y el colapso alveolar un aumento de las resistencias aéreas. Todo ello condiciona insuficiencia respiratoria, con hipoxemia e hipercapnia. Clínicamente aparece también hemoptisis. El diagnóstico se basa en la radiografía de tórax y en la broncoscopia. En la radiografía se puede observar condensación pulmonar moteada, que en el 70% de los casos aparece a la hora del traumatismo. La precocidad de aparición de la imagen la diferencia de otras patologías como el distrés, la atelectasia o la neumonía.

El neumotórax traumático puede ser de origen diverso: herida pulmonar causada por un fragmento de costilla fracturada, aumento de presión alveolar con la glotis cerrada y, menos frecuentemente, rotura traqueobronquial o

esofágica. El neumotórax puede ser parcial, a tensión, abierto, o cursar con enfisema subcutáneo o mediastínico. El neumotórax a tensión se produce por mecanismo valvular; el aire entra en la cavidad pleural durante la inspiración (desde el pulmón lesionado o desde el exterior si hay solución de continuidad en la pared torácica), y no sale en la espiración, provocando un colapso pulmonar creciente que acaba por desplazar el mediastino y colapsar el pulmón opuesto. Se llega así a la insuficiencia respiratoria y la disminución del retorno venoso. En el neumotórax abierto el aire entra en la cavidad pleural (a través de la brecha parietal) durante la inspiración y sale durante la espiración, con lo cual se altera también la mecánica del pulmón contrario, sobre todo cuando el diámetro de la herida torácica supera al de la laringe. En la clínica, según el grado y el tipo de neumotórax, puede aparecer desde dolor e insuficiencia respiratoria leve hasta insuficiencia respiratoria grave que pone en peligro la vida del paciente. El diagnóstico también se basa en la radiografía de tórax, en inspiración y espiración forzadas.

3.3.2.2.

3.3.2.3. El hemotórax traumático (Fig. 5) es una hemorragia en la cavidad pleural que ocurre en mayor o menor grado en casi todos los traumatismos torácicos diagnosticados. Oscila

Figura 5. TAC. Imagen de contenido líquido en cavidad pleural izquierda con colapso pulmonar. 1221

Trastornos extra-pulmonares

desde unos pocos mililitros, no visibles en la radiografía de tórax, hasta la ocupación pleural masiva. Aunque la hemorragia puede provenir de cualquier estructura intratorácica, el origen más frecuente es la lesión de los vasos intercostales en los traumatismos cerrados y de los mamarios internos en los penetrantes. Suele asociarse a neumotórax (hemoneumotórax). El curso clínico va desde la ausencia de síntomas hasta el shock hipovolémico y la insuficiencia respiratoria. El diagnóstico también se realiza por estudios radiológicos. 3.3.3. Traumatismos de tráquea y bronquios

Aunque su frecuencia no es fácil de establecer porque los pacientes pueden fallecer antes de llegar al hospital, parece que no es elevada. Generalmente se producen por traumatismos cerrados, siendo la teoría más aceptada el aumento de presión en las vías aéreas con la glotis cerrada en el momento del impacto. El aplastamiento del tórax tiende a separar los pulmones, lo cual determina el desgarro del bronquio. Las lesiones, más bien transversales, se localizan generalmente a unos 2,5 cm de la carina. En la tráquea, la lesión se suele localizar a nivel cervical. En los bronquios, se lesionan con más frecuencia los principales que los lobares. En caso de comunicación con la cavidad pleural, se asocia neumotórax importante con síncope. La colocación de un tubo endopleural y la aspiración a su través, determina a veces mayor disnea, cianosis y hemoptisis. El enfisema (mediastínico y subcutáneo) es con frecuencia importante y la ventilación se ve comprometida. En ocasiones, los tejidos peribronquiales mantienen la continuidad de la vía aérea, pudiendo la cicatrización ulterior determinar estenosis parciales o completas. El diagnóstico se basa en la radiografía de tórax con enfisema subcutáneo, mediastínico, a veces asociado a fractura de las primeras costillas. La broncoscopia es la prueba definitiva, aunque no todas las lesiones son visibles: así, sólo el 30% se diagnostica en las primeras 24 horas, el 50% en el primer mes y un 15% no es diagnosticado hasta los seis meses del traumatismo. 3.3.4. Traumatismos de corazón y grandes vasos

Los dos mecanismos más frecuentes de producción son las heridas penetrantes y los acci1222

dentes de tráfico, con impacto contra el volante. En las heridas penetrantes, el 50% de los pacientes con lesión cardiaca llegan vivos al hospital, ya que el taponamiento que ocasiona el hemopericardio puede evitar la exanguinación. En el segundo caso, las lesiones más frecuentes son contusión miocárdica, rotura aórtica y rotura auricular. Clínicamente, los traumatismos cardiacos producen desde síntomas leves, como arritmias, hasta cuadros de taponamiento grave o exanguinación; es muy típica la tríada de Claude Beck con hipotensión refractaria a la administración de líquidos, aumento de la presión venosa central y tonos cardiacos apagados. Los traumatismos de la aorta suelen ser mortales por hemorragia masiva; sólo un 10% de los pacientes llega vivo al hospital. El diagnóstico de sospecha es fundamental, con la advertencia de arritmias en caso de contusión cardiaca y con la exploración del trayecto seguido por el agente traumático en caso de heridas penetrantes. El electrocardiagrama y la determinación sérica de enzimas son muy similares a los de un infarto de miocardio. El ecocardiograma se utiliza para diagnosticar los casos de hemopericardio. La radiografía de tórax puede mostrar ensanchamiento mediastínico. La pericardiocentesis es diagnóstica en los casos de hemopericardio y la angiografía en las rupturas aórticas. 3.3.5. Traumatismos del diafragma

Son más frecuentes en el lado izquierdo, con herniación de vísceras abdominales (estómago, bazo y colon) al tórax. Se suelen acompañar de fracturas costales. La clínica incluye insuficiencia respiratoria y síntomas digestivos. En el diagnóstico es fundamental la sospecha clínica, ya que muchos pacientes se diagnostican tardíamente. Radiológicamente, se puede observar elevación del hemidiafragma, irregularidad en su silueta y movimiento paradójico (en la fluoroscopia). El tránsito esofagogástrico y el enema opaco confirman el diagnóstico (Fig. 6). 3.3.6. Traumatismos del esófago

Son poco frecuentes y generalmente yatrogénicos, en el curso de una exploración endoscópica. Aunque pueden presentarse también en heridas cervicales, tras ingestión de cuerpos

Traumatismos torácicos

Figura 6. Contenido intestinal en el interior de la cavidad torácica. Tránsito baritado.

extraños o en el curso de dilataciones para tratamiento de estenosis previas. Si son asintomáticos en el inicio, desarrollan posteriormente un cuadro clínico de mediastinitis aguda con enfisema mediastínico y cervical, neumotórax o hidroneumotórax. El diagnóstico se basa en la exploración radiográfica con contraste no baritado, si bien otros métodos complementarios, como la TAC, pueden ser de ayuda. En resumen. Sean cuales sean las lesiones que acontezcan, los trastornos fisiopatológicos que ocurren en un paciente con traumatismo torácico llevan (en los casos graves) a un deterioro de la perfusión tisular, con hipoxia y acidosis metabólica, debido tanto a alteraciones de la ventilación pulmonar como de la función cardiovascular (Fig. 7).

el tratamiento vaya dirigido, en una primera fase, a la atención prehospitalaria y, en una segunda, a la atención hospitalaria. Los objetivos: 1) salvar la vida; 2) limitar y reparar las lesiones, y 3) aliviar los síntomas. 4.1. Atención prehospitalaria

En la primera fase, el factor que más influye en la supervivencia del paciente es el tiempo de traslado al hospital para su atención definitiva. El segundo factor, la gravedad de las lesiones ocasionadas. En el lugar del accidente, y durante el traslado, hay que atender: a) el control de la vía aérea (Airway); b) la eficacia de la respiración (Breathing), y c) el estado circulatorio (Circulation). Habiendo además de considerar muy especialmente las condiciones del transporte.

4. TRATAMIENTO

Aunque todo traumatizado torácico grave ha de ser tratado según el tipo de lesiones que presenta, no hay que olvidar que la mayoría sufre un politraumatismo. De ahí que

4.2. Atención hospitalaria

Una vez que el paciente se encuentra en el centro hospitalario, debe ser sometido a una evaluación inicial, completar su estudio, y 1223

Trastornos extra-pulmonares

Traumatismo pared

Obstrucción vía aérea

Neumotórax

Hemorragia

Traumatismo cardiaco Disfunción miocárdica

Hemotórax Dolor Restricción respiratoria

Hipovolemia

Taponamiento

Tórax inestable

Retención de secreciones Hipoventilación Hipoxemia Acidosis respiratoria

Atelectasia

Disminución gasto cardiaco

Shunt pulmonar Hipoxia tisular Acidosis metabólica

Figura 7. Fisiopatología respiratoria en traumatismos torácicos.

proceder al tratamiento definitivo de las lesiones (Tabla II). 4.2.1. Evaluación inicial

Encaminada a identificar y tratar las posibles lesiones que amenacen la vida; esto es, a conseguir una adecuada situación respiratoria y cardiovascular. Para ello es necesario mantener una vía aérea permeable (mediante intubación o traqueostomía), controlar posibles hemorragias masivas mediante el aporte líquido suficiente, reexpandir los pulmones (con el

drenaje pleural oportuno) si están colapsados, estabilizar un tórax inestable llegado el caso y, finalmente, descartar la existencia de un taponamiento cardiaco. 4.2.2. Exámenes complementarios

Se realizan una vez estabilizado el paciente en sus constantes vitales. Van dirigidos a confirmar el diagnóstico de sospecha de una lesión torácica determinada, o a excluir otras lesiones. Los métodos que se pueden emplear son, evidentemente, muy diversos. En esta fase, es im-

TABLA II Fases de evaluación del traumatismo

Lesiones potencialmente mortales

1224

Primera evaluación

Segunda evaluación

Obstrucción de la vía aérea Neumotórax abierto Neumotórax a tensión Hemotórax masivo Volet costalLesión-perforación esofágica Taponamiento cardiaco

Laceración aórtica Laceración traqueobronquial Contusión miocárdica Desgarro diafragmático Contusión pulmonar

Traumatismos torácicos

portante disponer de una historia precisa del accidente, tipo de traslado y estado clínico previo del traumatizado. 4.2.3. Tratamiento definitivo de las lesiones

El tratamiento definitivo sólo va a ser quirúrgico en el 15% de los casos. La mayoría de las lesiones se resuelve con el tratamiento inicial y con drenaje endopleural. 4.2.3.1. Pared torácica. Las fracturas aisladas de las costillas y el esternón no precisan generalmente medidas especiales, siempre que no se produzca una inestabilidad parietal. Se tratan con analgesia, relajantes musculares, fluidificantes (para favorecer la expectoración y evitar atelectasias). La inmovilización está proscrita, pues dificultaría la ventilación. En caso de volet costal, si el sector parietal afectado es pequeño, el tratamiento es el mismo de las fracturas costales. Cuando, por su localización o por su tamaño, tiene repercusión respiratoria, se puede tratar teóricamente mediante tracción continua externa, estabilización interna o síntesis quirúrgica. El primer método, que trata de impedir el movimiento paradójico, apenas se utiliza en la actualidad. Como complicaciones asociadas al mismo cuentan las fracturas en las «costillas de apoyo» y la infección local. El segundo método, más utilizado, consiste en la intubación traqueal y ventilación asistida durante cinco a diez días. Los problemas asociados incluyen la necesidad de traqueostomía si la intubación se prolonga, las infecciones respiratorias y la posibilidad de neumotórax yatrogénicos. Por último, la estabilización quirúrgica mediante cualquier tipo de osteosíntesis está indicada en casos muy seleccionados, en pacientes con buen estado general, que presumiblemente no van a necesitar respiración asistida tras la intervención, o bien en pacientes que han de ser intervenidos quirúrgicamente por otra lesión asociada. Las fracturas esternales sólo se intervienen ante la sospecha de un traumatismo cardio-vásculo-pulmonar severo con alteraciones mediastínicas, y cuando, en ausencia de lesiones asociadas, la fractura altera de forma importante la dinámica respiratoria.

Contusión pulmonar. La hemorragia y el edema que aparecen en las contusiones pulmonares tienden a remitir paulatinamente, salvo que se produzca una sobreinfección o una sobrecarga de líquidos. Cuando la contusión pulmonar se diagnostica en el curso de una intervención quirúrgica, hay que ser conservador en lo que se refiere a la resección del parénquima pulmonar. El tratamiento, una vez hecho el diagnóstico, se basa en la oxigenoterapia por vía intranasal o por ventilación mecánica si la gasometría muestra una PaO2 inferior a 60 mmHg. Se restituye asimismo el equilibrio hidroelectrolítico, evitando la sobrecarga de líquidos (como ya hemos comentado), y se corrige la anemia en su caso. Es importante además el tratamiento del dolor con la analgesia adecuada, ya que el dolor limita la amplitud de los movimientos respiratorios y dificulta la correcta ventilación. Se suelen administrar corticoides, aunque ello se vea limitado por los efectos secundarios de un uso prolongado. A todo hay que añadir la fisioterapia respiratoria y la aspiración de secreciones capaces de obstruir la vía aérea. 4.2.3.2.

4.2.3.3. Neumotórax. Se trata colocando un drenaje endopleural conectado a un sistema de sello de agua y, generalmente, con aspiración continua. Se suele colocar en el segundo espacio intercostal o en el quinto, si hay derrame pleural asociado. En el caso concreto de neumotórax a tensión, hay que observar la cantidad de aire que sale por el drenaje, a fin de descartar una lesión traqueobronquial. En estas ocasiones se evidencia que todo el aire inspirado por el paciente es eliminado a través del tubo, a la par que se observa un ruido de succión procedente de la boca del paciente. Aparece una anoxia grave, acompañando a un enfisema mediastínico propagado después a la región cervical. Puede ser entonces necesaria la realización de una broncoscopia para localizar la lesión y orientar su corrección quirúrgica. También puede ser necesaria la toracotomía cuando se produce un escape masivo y continuo de aire a través del tubo de drenaje, con falta de reexpansión pulmonar. Por último, en caso de neumotórax abierto, es preciso transformar éste en un neumotórax cerrado y colocar un drenaje endopleural.

1225

Trastornos extra-pulmonares

Hemotórax. Su tratamiento está basado en el drenaje endopleural y la reposición de la volemia. La reexpansión pulmonar puede facilitar el cese de la hemorragia. Sólo se interviene quirúrgicamente cuando por el drenaje se evacúan inicialmente de 1.000 a 1.500 ml o cuando el débito es de más de 200 ml por hora durante 4 horas consecutivas. El hemotórax ha de ser drenado por la importante limitación de la amplitud de movimientos respiratorios que se produce cuando se cronifica, y por la posibilidad de infección.

4.2.3.4.

Lesiones de tráquea y bronquios. El tratamiento ha de ir dirigido en primer lugar a mantener la oxigenación y una vía aérea permeable. Cuando la lesión se localiza en la tráquea cervical, la corrección quirúrgica ha de ser también por vía cervical. Si se localiza en el tercio medio, se puede intervenir por cervicoesternotomía, y si la lesión asienta en la tráquea torácica, a través de toracotomía derecha. En el caso de lesiones bronquiales, el abordaje quirúrgico depende de las características de las mismas, aunque incluso el bronquio principal izquierdo puede ser reparado por toracotomía derecha. El método quirúrgico consiste en la sutura primaria de la lesión, con pleuroplastia o mioplastia, y ocasionalmente con traqueostomía asociada. Si el diagnóstico se realiza de forma tardía, puede ser necesaria la resección del sector afecto por la existencia de una estenosis, con reconstrucción del eje bronquial, o la resección pulmonar si el parénquima distal ya no es recuperable.

4.2.3.5.

Lesiones de corazón y grandes vasos. El tratamiento quirúrgico ha de ser urgente cuando se trata de lesiones penetrantes cardiacas o rotura aórtica. En el primer caso la vía de abordaje es la esternotomía media, o la toracotomía anterolateral izquierda si hay duda diagnóstica. Los puntos de sutura han de ser reforzados con parches que impidan el desgarro, siendo preciso tener en cuenta la vascularización coronaria por si es necesario algún tipo de reparación. Cuando se trata de una rotura aórtica, es preferible intervenir bajo circulación extracorpórea, aunque en determinados casos se puede realizar bajo by-pass parcial y clampaje aórtico. La reparación de la lesión se

lleva a cabo mediante sutura término-terminal directa o con interposición de un injerto. Rotura del diafragma. Debe ser intervenida en cuanto se diagnostica. Si se trata de un traumatismo reciente, la vía de elección es la abdominal con sutura directa en dos planos, con material irreabsorbible, y tratamiento de las posibles lesiones abdominales asociadas, hecho que ocurre con frecuencia. El abordaje torácico se lleva a cabo en lesiones de diagnóstico tardío, en las cuales ya se han producido adherencias pleurales o cuando hay lesiones torácicas asociadas (Fig. 8).

4.2.3.7.

Lesiones esofágicas5. Su tratamiento ha de ser quirúrgico, una vez diagnosticado y estabilizado el paciente. No obstante, el reposo digestivo, la antibioterapia y el drenaje pueden ser eficaces en caso de lesiones mínimas diagnosticadas precozmente.

4.2.3.8.

En general, el tratamiento quirúrgico se puede resumir en dos apartados: las lesiones que requieren cirugía urgente y las lesiones con indicación quirúrgica diferida (Tabla III).

4.2.3.6.

1226

Figura 8. Hernia diafragmática traumática de diagnóstico tardío. Se aprecia la solución de continuidad diafragmática, una vez reintroducidas las vísceras en la cavidad abdominal. Campo operatorio.

Traumatismos torácicos

TABLA III Indicaciones del tratamiento quirúrgico

Indicaciones quirúrgicas Urgentes

Diferidas

Hemotórax masivo (> 1.500 ml) o persistente

Hemotórax coagulado

Taponamiento cardiaco

Hernia diafragmática traumática

Herida cardiaca

Fuga aérea sin reexpansión pulmonar

Lesión vascular del outlet torácico

Lesión valvular o del septo

Herida contaminada penetrante

Falso aneurisma crónico

Fuga aérea masiva-persistente

Empiema

Herida de la vía aérea

Fístula arteriovenosa traumática

Herida esofágica

Volet costal

Lesión de grandes vasos

5. PRONÓSTICO

La mortalidad global de estos pacientes oscila alrededor del 18%. Entre las causas que la provocan destacan el síndrome de distrés respiratorio del adulto6, que consiste en una insuficiencia respiratoria con hipoxemia refractaria al tratamiento con oxígeno a altas concentraciones. Su etiopatogenia es multifactorial, aunque la afectación básica radica en la membrana alveolo-capilar, con edema, aumento de neutrófilos y alteración del surfactante. Clínicamente, cursa con hipoxia y su tratamiento consiste en soporte ventilatorio. Otras complicaciones son la atelectasia, la infección respiratoria, el tromboembolismo, las arritmias y el fallo cardiaco. BIBLIOGRAFÍA 1. Rochon RB, Rice ChL, Carrico CJ. Adult Respiratory Distress Syndrome. En: Shields TW, Edi-

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1227

Sección XIII 70

Patología mediastínica Félix Heras Gómez

1. INTRODUCCIÓN

El mediastino es la zona de la cavidad torácica que se sitúa entre ambos pulmones. La base del mismo es el diafragma, que presenta diversos orificios para el paso de estructuras vasculares y digestivas. El límite anterior se encuentra en el esternón y las articulaciones esternocondrales, y el posterior en la columna vertebral y las articulaciones costovertebrales. El extremo superior comunica con el cuello a través del desfiladero cérvico-torácico. Su contenido es muy heterogéneo: corazón, vasos, tráquea, esófago, timo, nervios, linfáticos, etc. Además, durante la etapa embrionaria es trayecto obligado, en su desplazamiento caudal, de los esbozos de los futuros sistemas digestivo y génito-urinario, por lo que pueden quedar retenidos en él grupos celulares pluripotenciales, capaces de originar neoplasias características. Para su estudio se divide habitualmente en compartimientos. La clasificación más aceptada, desde el punto de vista quirúrgico, distingue tres compartimientos: anterior, medio o visceral y posterior.

El mediastino anterior o prevascular es la zona situada por detrás del esternón y por delante de los grandes vasos y el pericardio. Desde una perspectiva clínico-patológica conviene subdividirlo en superior e inferior. Está ocupado por el timo o sus restos, la grasa mediastínica, los vasos mamarios internos y los ganglios linfáticos de las cadenas mediastínicas anteriores. Es así lugar de desarrollo de procesos tímicos, tumores germinales y algunos linfomas. El mediastino medio o visceral se extiende desde el límite posterior del mediastino anterior hasta la cara posterior del pericardio. Aloja el corazón, los grandes vasos de la base, la tráquea y los bronquios principales. Se encuentra también aquí gran cantidad de tejido linfático, por lo que es asiento frecuente de procesos linfoproliferativos. El mediastino posterior, al cual se une comúnmente la gotiera costovertebral, es la zona situada por detrás del compartimiento medio. Incluye fundamentalmente el esófago, el conducto torácico y la aorta descendente. Asiento particular de procesos inflamatorios agudos, en él se desarrollan también los tumores neurogénicos. 1229

Trastornos extra-pulmonares

2. ETIOPATOGENIA

Los procesos patológicos que afectan al mediastino pueden ser considerados de diversas formas, dependiendo de su naturaleza, la repercusión anatómica, las manifestaciones clínicas, etc. De forma genérica, podemos clasificarlos en tres grupos: inflamatorios (agudos y crónicos), tumorales (quistes y tumores) y otros. 2.1. Procesos inflamatorios (mediastinitis)

Las mediastinitis agudas afectan al tejido laxo del mediastino desembocando con gran facilidad en una infección difusa. Cuando, por algún motivo, la infección queda localizada, constituye un absceso mediastínico1. Descartadas las mediastinitis anteriores, complicaciones en general de intervenciones quirúrgicas cardiacas, las mediastinitis agudas más frecuentes son debidas a perforación esofágica, tras exploraciones instrumentales o ingestión de cuerpos extraños. Por su parte, las mediastinitis necrotizantes descendentes vienen a complicar, en raras ocasiones, ciertos procesos infecciosos dentarios o faringo-amigdalinos2. Las mediastinitis crónicas o fibrosantes son muy poco frecuentes. Se deben principalmente a infecciones granulomatosas1. Evolucionan de forma lenta y tienden a producir fibrosis de las estructuras anatómicas, determinando síndromes compresivos, principalmente de la vena cava superior.

brionarios atrapados, de estructuras linfáticas, de órganos situados en la vecindad, etc. (Tabla I). Según su naturaleza, los tumores tienen cierta predisposición a desarrollarse preferentemente en alguno de los compartimientos mediastínicos (Tabla II). Así, los tumores tiroideos y paratiroideos, los tímicos y los germinales tienden a ocupar el mediastino anterior; los linfáticos el mediastino medio, y los neurogénicos el mediastino posterior. Los tumores mesenquimales, en cambio, crecen en cualquiera de ellos. En cuanto a los quistes propiamente dichos, se trata de lesiones benignas3 en relación comúnmente con el pericardio, la pleura, los bronquios o el esófago. Los quistes pleuropericárdicos asientan en el mediastino anterior, los broncogénicos se localizan más bien en el mediastino medio, y los paraesofágicos se sitúan en el mediastino posterior. Existen, por otro lado, procesos quísticos que afectan al timo, y quistes celómicos que pueden aparecer en cualquier lugar del mediastino. 2.3. Otros procesos

Destacan aquí el neumomediastino y el hemomediastino. El neumomediastino espontáneo o enfisema mediastínico4, debido a la rotura de bullas subpleurales perihiliares o próximas a la pleura mediastínica1. El hemomediastino espontáneo, que puede aparecer tras un esfuerzo en pacientes hipertensos o con alteraciones de la coagulación.

2.2. Procesos tumorales (quistes y tumores) 3. MEDIASTINITIS

Sea cual sea su naturaleza, se trata de lesiones expansivas y a veces infiltrantes que se desarrollan, en principio, en el espacio intervisceral. Los procesos tumorales originados en tráquea, esófago, corazón, grandes vasos, con expresión clínica particular, no se consideran propiamente mediastínicos. En todo caso, el mediastino puede ser asiento de gran variedad de tumores, en el sentido físico del término: quísticos o sólidos, benignos o malignos. Los más frecuentes son los timomas, aunque también pueden aparecer tumores dependientes de restos em1230

3.1. Mediastinitis aguda

Más frecuente en personas de edad media y avanzada, afecta por igual a ambos sexos. La debida a perforación esofágica (la más característica, si exceptuamos la que complica el postoperatorio de la cirugía) cursa con dolor retroesternal profundo, fiebre con escalofríos y afectación severa del estado general. En el estudio analítico destaca la leucocitosis con neutrofilia. El esofagograma identifica la fuga de contraste y con ello el lugar de la

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TABLA I Tumores del mediastino

Tumores del timo

Benignos

Malignos

Timoma no invasivo

Timoma invasivo Carcinoma tímico Tumores neuroendocrinos Tumores linfoides Tumores germinales tímicos Timosarcoma

Teratoma quístico tímico Timolipoma Hiperplasia tímica Tumores de células germinales

Teratoma benigno

Tumores linfáticos

Linfadenitis granulomatosa Sarcoidosis Hiperplasia folicular linfoide Tumor de Castleman

Tumores endocrinos Tiroides Tumores neurogénicos

Bocio. Hiperplasia

Paratiroides

Adenoma

Nervios periféricos

Neurilemoma o schwannoma Neurofibroma

Tumores mesenquimales

Teratoma maligno o teratocarcinoma Seminoma Tumores no seminomatosos Tumor del seno endodérmico Carcinoma embrionario Coriocarcinoma Tumores mixtos germinales Linfomas Hodgkin No Hodgkin Linfoblásticos Células grandes Carcinoma Carcinoma Schwannoma maligno Neurosarcoma Neurofibrosarcoma Ganglioneuroblastoma Neuroblastoma

Ganglios simpáticos Sistema paraganglionar

Ganglioneuroma Feocromocitoma Paraganglioma Quemodectoma

Feocromocitoma maligno Paraganglioma maligno Quemodectoma maligno

Tejido adiposo

Lipoma

Liposarcoma

Tejido vascular

Hemangioma Hemangioendotelioma Hemangiopericitoma Leiomioma

Vasos linfáticos

Linfangioma o higroma quístico Linfangioendotelioma Linfangiopericitoma

Angiosarcoma Hemangioendotelioma maligno Hemangiopericitoma maligno Leiomiosarcoma Linfangiosarcoma

Tejido fibroso

Fibroma

Tejido muscular

Rabdomioma

Fibrosarcoma Histiocitoma fibroso maligno Rabdomiosarcoma

Tejido mesenquimal pluripotencial Otros tumores

Mesenquimoma

Mesenquimoma maligno

Xantoma

Sarcomas

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Trastornos extra-pulmonares

TABLA II Distribución por compartimientos de los procesos patológicos mediastínicos

Anterior

Medio

Posterior

Tumores

Timo Células germinales Linfomas Tiroides Paratiroides

Linfomas Neurogénicos Procesos granulomatosos Neurogénicos

Quistes

Timo Broncogénicos Pericárdicos Entéricos Teratomas quísticos Linfangiomas

Todos Mesenquimales

Entéricos Inespecíficos Neuroentéricos Hidatídicos Conducto torácico

Otros procesos

Mediastinitis agudas Mediastinitis fibrosantes Neumomediastino Hemomediastino

perforación. La radiología convencional, y mejor aún la tomografía computarizada (TC), muestran claramente el aire libre que diseca las estructuras mediastínicas. Desde el punto de vista terapéutico, resulta prioritario estabilizar al paciente y controlar la infección, evitando la aparición de un cuadro de shock. Hay que recurrir al drenaje precoz de las colecciones purulentas que rápidamente se fraguan (tanto a nivel mediastínico como pleural) y actuar de manera adecuada sobre el esófago lesionado, con su reparación o su exclusión según los casos. Este último método requiere la reconstrucción del tracto digestivo en su segundo tiempo.

frecuentes son dolor, opresión torácica, tos irritativa, disnea y disfagia. En la radiografía simple se aprecia un ensanchamiento mediastínico. La TC muestra las estructuras del mediastino englobadas en un magma fibroso, con masas densas que ocasionalmente presentan calcificaciones. El diagnóstico se obtiene habitualmente por biopsia. La actuación terapéutica más frecuente es paliativa y tiene como objetivo corregir los síndromes compresivos (cava superior, tráquea, esófago), generalmente mediante la colocación de endoprótesis. En las fibrosis localizadas puede estar indicada la exéresis quirúrgica.

3.2. Mediastinitis crónica

4. QUISTES Y TUMORES

Es un proceso raro, poco frecuente y de evolución lenta, caracterizado por la proliferación de material colágeno acelular que determina una fibrosis progresiva del tejido celuloadiposo mediastínico. Puede presentarse de forma focal o difusa. Aunque hay formas consideradas idiopáticas, la mayoría se deben a infecciones granulomatosas1. Afectan preferentemente a personas jóvenes y cursan con síntomas de compresión u obstrucción. Los síntomas más

4.1. Clínica general

1232

Dada la diversidad de estructuras que se encuentran en el mediastino, y que pueden resultar afectadas como consecuencia del crecimiento de la lesión, las manifestaciones clínicas pueden ser muy variables; en el inicio, por lo común, escasas e inespecíficas. Los quistes en general y un 70 a 80% de los tumores benignos cursan de modo asinto-

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mático, por lo que su descubrimiento suele ser casual, al realizar un estudio radiológico. Por el contrario, las lesiones malignas presentan sintomatología en más del 80% de los casos5. Los síntomas más frecuentes son dolor, tos y disnea6. En fases avanzadas aparece afectación del estado general, con astenia y adelgazamiento.

Mas, en su crecimiento, quistes y tumores pueden también comprimir o infiltrar las estructuras adyacentes, dando lugar a síndromes diversos: vasculares, traqueobronquiales, digestivos, neurológicos, etc. (Tabla III). La localización de las estructuras anatómicas afectas permite considerar igualmente síndromes de carácter topográfico5. Así, en caso de

TABLA III Síndromes mediastínicos debidos a compresión o infiltración de las estructuras adyacentes

Clínicos

Vasculares Arteriales. Venosos. Linfáticos (conducto torácico) Cardiacos Alteraciones del ritmo. Angor. Taponamiento Traqueobronquiales Tos. Disnea. Estridor Digestivos Disfagia Neurológicos Compresión medular. Disfonía. Afectación nervios periféricos. Afectación simpática Paraneoplásicos Miastenia. Alteraciones hematológicas

Topográficos

Anterosuperior Vena cava superior Edema de cara, cuello y en esclavina. Cefalea. Cianosis. Hinchazón párpados Compresión traqueal Dificultad respiratoria Anteroinferior Afectación cardiaca Arritmias. Angor. Taponamiento Vena cava inferior Hepatomegalia Afectación pleural Derrame pleural Medio Traqueobronquial Tos. Disnea. Estridor Neurológico Frénico. Vago. Recurrente izquierdo Posterior Esofágico Disfagia Osteomuscular Dolores intercostales, pararraquídeos, etc. Nervioso Compresión medular Sistema simpático Horner

1233

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compromiso del mediastino anterosuperior destacan la compresión de la vena cava superior, con edema de cara y cuello, y la compresión traqueal, con dificultad respiratoria. En el compromiso del mediastino anteroinferior, predomina la afectación cardiaca y de la vena cava inferior. El síndrome del mediastino medio se caracteriza por sintomatología respiratoria, con tos y disnea debidas a compresión traqueobronquial. Y en el del mediastino posterior destacan disfagia, dolores osteomusculares y manifestaciones simpáticas7. 4.2. Síndromes paraneoplásicos

Al tiempo, la diversidad de los procesos y la pluripotencialidad de las células que conforman algunos de los más característicos pueden estimular la secreción de ciertas sustancias, que ocasionan los llamados síndromes paraneoplásicos (Tabla IV). Las lesiones tímicas8 son las que más frecuentemente los desarrollan, sobresaliendo por su importancia clínica la miastenia.

La miastenia gravis es un trastorno neurológico autoinmune que afecta a la unión neuromuscular. Se caracteriza por debilidad y fatiga progresivas de la musculatura voluntaria, que aparece tras un ejercicio repetitivo y se recupera con el reposo. En su origen se encuentra una alteración de la zona postsináptica de la placa motora, con aplanamiento de la parte muscular, debida a la presencia de anticuerpos que reducen y bloquean los receptores de la acetilcolina. La miastenia es más frecuente en mujeres jóvenes y en pacientes de más de 50 años cualquiera que sea su sexo9. Las manifestaciones más frecuentes son ptosis palpebral, diplopía y facies inexpresiva. En ocasiones aparecen disartria, disfagia y dificultades para la masticación. Las crisis miasténicas pueden desencadenar insuficiencia respiratoria, que obliga a ventilación asistida. La sintomatología se estadifica en cuatro grados, según Osserman. La evolución clínica es impredecible, con remisiones espontáneas seguidas de recidivas.

TABLA IV Síndromes paraneoplásicos más frecuentes

1234

Neuromusculares

Miastenia gravis Síndrome de Lambert-Eaton

Hematológicos

Hipoplasia o aplasia de células rojas Pancitopenia Linfomas Mielomas

Inmunológicos

Hipogammaglobulinemia

Autoinmunes

Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Polimiositis Miocarditis Síndrome de Sjögren

Endocrinos

Tiroiditis Hiperparatiroidismo

Otros

Osteoartropatía hipertrófica Colitis ulcerosa Pénfigo Síndrome nefrótico

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De los enfermos con miastenia, 60% a 90% presentan «anomalías» tímicas, generalmente hiperplasias9, mientras que sólo del 5% al 15% de ellos presentan timomas. Desde otra perspectiva, el 30-60% de los enfermos con timomas padecen miastenia. En todo caso, el pronóstico es mejor en los pacientes con miastenia e hiperplasia tímica, que en los que presentan miastenia y timoma5. La timectomía mejora la sintomatología, aunque buen número de enfermos necesita continuar con medicación inmunosupresora10. Existen también otros síndromes paraneoplásicos. Así, en los timomas, aparte de miastenia, pueden aparecer alteraciones hematológicas tales como hipoplasia o aplasia de la serie roja, pancitopenia e hipogammaglobulinemia. Con menor frecuencia, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, tiroiditis, miocarditis o artritis reumatoidea. En pacientes varones con tumores germinales malignos no seminomatosos pueden aparecer ginecomastia, por elevación de gonadotropina coriónica (`HCG), y alteraciones hematológicas, tipo leucemia aguda y trombocitopenia. Ciertos tumores neurogénicos se pueden acompañar de hipertensión arterial (HTA), por secreción elevada de catecolaminas. Otras manifestaciones posibles son hipercalcemia, HTA y pancreatitis en adenomas de paratiroides, e hipertiroidismo en algunos bocios endotorácicos. 4.3. Diagnóstico

El diagnóstico es, en ocasiones, difícil. Por este motivo se deben conocer todos los métodos diagnósticos disponibles, y utilizar de forma rápida y metódica los precisos para conocer la etiología de la lesión. Desde el punto de vista clínico, la edad de aparición del proceso, el sexo del paciente y la sintomatología acompañante, resultan de gran interés. En este sentido, tumores y quistes mediastínicos pueden aparecer en cualquier época de la vida, desde la infancia hasta la edad más avanzada. La edad media de aparición de los linfomas y los tumores embrionarios está en los 26 años, la de los timomas en los 45 y la de los bocios endotorácicos en los 65. Los tumo-

res germinales malignos aparecen casi exclusivamente en varones11, mientras que los bocios endotorácicos presentan mayor incidencia en mujeres12. La presencia de síntomas está en relación con el tamaño, la localización y la naturaleza benigna o maligna del proceso, como decíamos anteriormente5. 4.3.1. Diagnóstico de laboratorio

Aunque tiene poca importancia diagnóstica, es frecuente encontrar elevada la velocidad de sedimentación globular en los procesos malignos. En los timomas puede aparecer aplasia de la serie roja e hipogammaglobulinemia, y en algunos seminomas elevación de la LDH sérica. Los marcadores tumorales son sustancias diversas, anticuerpos, antígenos, hormonas, etc., que pueden ser detectadas y medidas en sangre y orina mediante técnicas de radioinmunoensayo. Permiten la detección precoz de tumores malignos y el control evolutivo de la respuesta al tratamiento 13. La alfa-fetoproteína (AFP) se eleva en el 80% a 90% de los tumores germinales malignos no seminomatosos, pero puede ser normal en los seminomas puros, los coriocarcinomas y los teratomas benignos. La gonadotropina coriónica humana (HCG) aumenta en los tumores de origen trofoblástico14. La subunidad beta está elevada en el 100% de los coriocarcinomas, el 50% de los carcinomas embrionarios y el 15% de los seminomas. El antígeno carcinoembrionario (CEA) está en relación con la presencia de células de origen glandular. No es un buen marcador para los tumores germinales, pues sus niveles en sangre no se relacionan con la evolución del proceso. La fosfatasa alcalina placentaria (PLAP) es un marcador útil en pacientes con tumores germinales15, aunque ha perdido especificidad al comprobarse cifras elevadas en fumadores y en pacientes con otros tumores. Los ácidos vanilmandélico y homovanílico se elevan en algunos tumores neurogénicos. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) puede estar elevada en algunos timomas y carcinoides tímicos, y en los carcinomas medulares del tiroides. La calcitonina es una hormona que se eleva en el 96% de los carcinomas medulares 1235

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tiroideos. La secreción de parathormona está aumentada en el hiperparatiroidismo, tanto en caso de tumores paratiroideos benignos como malignos. 4.3.2. Diagnóstico por imagen 4.3.2.1. La radiografía de tórax continúa siendo la exploración inicial y básica6,12. En ocasiones sólo muestra un mediastino ensanchado o de contornos irregulares16. La mayor parte de las veces, sin embargo, determina el tamaño y la localización del proceso, facilitando una primera aproximación diagnóstica. También permite valorar la existencia de lesiones acompañantes, como derrames pleurales, neumonías o implantes metastásicos. 4.3.2.2. El esofagograma es una exploración útil para comprobar desplazamientos, compresiones e infiltraciones de la pared esofágica6.

Las exploraciones angiográficas con contraste (arteriografías y flebografías), aun manteniendo su vigencia e interés en casos concretos (Fig. 1), han sido desplazadas progresivamente por la tomografía computarizada (TC). 4.3.2.3.

4.3.2.4. La TC permite valorar las distintas estructuras del mediastino. La inyección intravenosa de contraste aporta una correcta definición de los vasos. Está indicada en el estudio del ensanchamiento mediastínico, en la evaluación de los tumores que allí se localizan, y en la búsqueda de tumores ocultos. Identifica la lesión, su tamaño y asiento, a la par que determina la posible infiltración de otras estructuras. Además, permite comprobar matemáticamente la densidad del proceso patológico y diferenciar su consistencia (sólida, grasa o líquida). Las masas tiroideas suelen tener continuidad con el tiroides cervical, son heterogéneas con zonas quísticas y algunas calcificaciones, y habitualmente comprimen y desplazan la tráquea. Los procesos tímicos se sitúan en el mediastino anterosuperior, presentan aspecto homogéneo con densidad de tejidos blandos, aunque muestran zonas quísticas en el 33% de las ocasiones y calcificaciones en el 7%. Sus contornos son habitualmente lobulados con límites netos cuando se mantiene la cápsula, e irregulares en las lesiones infiltrantes. Los tumores germinales malignos presentan aspecto lobulado con zonas necróticas de baja densidad e invasión local, mientras que en los teratomas pueden apreciarse heterodensidades co-

Figura 1. Compresión vascular por linfoma primario de tiroides endotorácico. Angiografía. 1236

Patología mediastínica

rrespondientes a grasa, zonas quísticas, calcificaciones, etc. Los linfomas muestran zonas hipodensas por necrosis en el 50% de los casos (Fig. 2), invaden con frecuencia el parénquima pulmonar y/o el esternón y se acompañan de derrames pleurales y síndrome de la vena cava superior. Los tumores neurogénicos suelen ser homogéneos y bien delimitados, al igual que todas las lesiones quísticas.

da en los pacientes alérgicos a contrastes yodados. Diferencia con facilidad las estructuras vasculares de las lesiones sólidas, detecta la afectación parietal y de las estructuras óseas, sobre todo en los tumores neurogénicos que infiltran el canal medular. Ha mostrado asimismo su utilidad en la detección de restos tumorales de linfomas mediastínicos tras tratamiento oncológico18.

4.3.2.5. El estudio ecográfico de las masas mediastínicas se puede realizar con distintos abordajes: supraesternal, paraesternal o subxifoideo, y últimamente, endotraqueal y endoesofágico. Es una técnica cómoda, atraumática y económica; útil para diferenciar procesos quísticos y sólidos. Permite dirigir la punción para toma de biopsia en tiempo real con visión mantenida de la aguja. Ayuda también a valorar la respuesta a la radioquimioterapia mediante el control del tamaño tumoral y de la densidad de las adenopatías. La ecocardiografía resulta de interés en el diagnóstico de los quistes pleuropericárdicos17.

4.3.2.7. La tomografía por emisión de positrones (PET) añade pocos datos a los suministrados por la TC y la RM. Es de interés, no obstante, en la detección de tumores con componente neuroendocrino19 y en el estudio de los procesos tímicos20.

4.3.2.6. La resonancia magnética (RM) aporta pocos datos comparada con la TC. Está indica-

4.3.2.8. El uso de radiofármacos se ha extendido en el estudio de la patología del mediastino. El galio 67 citrato es un radiomarcador que se acumula en las adenopatías mediastínicas de los procesos granulomatosos. Se ha empleado para el diagnóstico y la estadificación de los linfomas21, pero carece de especificidad, ya que puede dar positivo en infecciones y seminomas22. El tecnecio 99 y el iodo 131 y 123 se utilizan para el estudio del tiroides23. Permiten identificar los bocios endotorácicos y

Figura 2. Linfoma de células B mediastínico. Tomografía computarizada. 1237

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las metástasis funcionantes de carcinomas tiroideos. El talio 201 y el tecnecio 99, mediante técnicas de sustracción de imágenes24, son utilizados para el estudio de las glándulas paratiroides, tanto en caso de adenomas como de hiperplasias25. El tecnecio también ha mostrado su valor en el estudio de timomas y linfomas, y el talio en la detección de los linfomas Hodgkin que cursan con hipercalcemia. La metaiodobencilguanidina es útil en la detección de metástasis en los tumores neurogénicos en niños. 4.3.3. Diagnóstico citohistológico

Distintos métodos, más o menos invasivos, se emplean en el estudio de las lesiones tumorales, dependiendo de las características del proceso y su localización. 4.3.3.1. La broncoscopia permite apreciar imágenes de compresión, desplazamiento o infiltración de la mucosa traqueobronquial. El estudio citohistológico del broncoaspirado, el legrado, la punción aspiradora y la biopsia pueden orientar el diagnóstico. La infiltración mucosa es más frecuente en timomas y linfomas.

La biopsia por punción transparietal puede ser controlada por radiología convencional, ecografía o TC. Actualmente se practica también la punción aspiradora con aguja fina guiada por ecografía endotraqueal o endoesofágica. En conjunto presenta una exactitud del 70% al 80% en la identificación de los tumores malignos, aunque a veces resulta difícil diferenciar entre timoma y linfoma. La citometría de flujo y los estudios inmunohistoquímicos han facilitado el diagnóstico, principalmente en los procesos linfoproliferativos. 4.3.3.2.

4.3.3.3. La biopsia de Daniels permite la biopsia de la grasa preescalénica y de las adenopatías supraclaviculares. La precisión diagnóstica es del 64%. 4.3.3.4. La mediastinoscopia explora el mediastino pre y látero-traqueal. Es de gran utilidad para la toma de biopsia de las adenopatías y los procesos linfáticos del mediastino medio. Para el estudio de los procesos del mediastino anterior se realiza la mediastinoscopia

1238

prevascular o retroesternal, pasando el mediastinoscopio por delante de los vasos26. El abordaje entraña mayor riesgo, ya que puede lesionarse el tronco venoso innominado. El rendimiento diagnóstico de la mediastinoscopia oscila entre el 85,7% y el 94,8%26. 4.3.3.5. La mediastinotomía anterior facilita una extensa y correcta evaluación del mediastino anterior y la identificación de adenopatías, timo, etc. En las lesiones tumorales permite comprobar sus características y la toma de amplias muestras de biopsia. La exploración puede complementarse mediante el uso del mediastinoscopio. Está indicada para evaluar la patología del mediastino anterior cuando se asocia un síndrome de la vena cava superior. Su precisión diagnóstica alcanza el 98%. Actualmente se puede realizar por una incisión mínima bajo anestesia local27. 4.3.3.6. La videotoracoscopia permite una amplia exploración del mediastino, y una adecuada toma de muestras para estudio citohistológico. 4.3.3.7. En casos excepcionales, para lograr el diagnóstico es preciso recurrir a incisiones de toracotomía o esternotomía. En estas circunstancias el diagnóstico puede ir seguido, si es oportuno, de la exéresis de la lesión. 4.3.4. Estrategia diagnóstica

Ante una masa mediastínica nunca está justificada una actitud expectante. Se debe lograr el diagnóstico en el menor tiempo posible, para así aplicar la terapéutica más adecuada, ya que muchas de las lesiones son curables con el tratamiento oportuno. La sintomatología clínica y la imagen radiológica deben orientar sobre las siguientes exploraciones que se han de realizar. Así, en lesiones anterosuperiores con compresión traqueal está indicado el estudio del tiroides con radiofármacos. En varones jóvenes debe descartarse, mediante marcadores, la presencia de un tumor germinal maligno. Se debe sospechar un linfoma cuando existen adenopatías periféricas, y patología del timo ante una miastenia. Las masas posteriores deben poner sobre la pista de un posible tumor neurogénico. Es, pues, imprescindible

Patología mediastínica

la realización de una TC que permita evaluar correctamente el proceso. En todo caso, el diagnóstico sólo concluirá cuando se obtenga una biopsia. Ello se debe conseguir sobre todo ante la sospecha de malignidad. La mayoría de los procesos no necesita de grandes métodos diagnósticos para conocer su etiología. Se debe proceder igualmente al diagnóstico diferencial con procesos pseudotumorales como: aneurismas, dilataciones venosas, hernias diafragmáticas, espondilitis con afectación paraespinal, etc. 4.4. Tratamiento

En la mayoría de los procesos tumorales y quísticos, el tratamiento de elección es la exéresis quirúrgica (Fig. 3). A veces, sin embargo, estas lesiones pueden ser la manifestación inicial de un proceso generalizado, como ocurre en los linfomas, o la expresión de un tumor de origen genital, cuyo tratamiento debe basarse en la radioquimioterapia28. La vía de abordaje debe permitir buen acceso y un adecuado manejo de la lesión. Aunque algunos procesos tumorales y quísticos pueden ser tratados por cirugía videotoracoscópica o cirugía torácica videoasistida29,30, los tu-

mores de mayor tamaño precisan para su extirpación de toracotomía, esternotomía o incisiones combinadas. 4.4.1. Estrategia terapéutica

La terapéutica dependerá de las características clínicas del proceso y de su localización. La operación puede ser sencilla en las lesiones benignas y no complicadas; mientras que en algunos procesos malignos, e incluso algunos benignos cuando existe afectación de las estructuras adyacentes, la exéresis total puede resultar difícil y hasta imposible. Empero, ante un tumor bien delimitado, sin repercusión clínica ni analítica y en ausencia de sospecha de linfoma o tumor germinal, está indicada la extirpación independientemente de su etiología. 5. OTROS PROCESOS 5.1. Neumomediastino

El neumomediastino espontáneo4 se caracteriza por la presencia de aire libre en el mediastino. Más frecuente en pacientes jóvenes, sobre todo varones, se manifiesta clínicamente

Figura 3. Liposarcoma mixoide mediastínico. Pieza operatoria. 1239

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por opresión retroesternal, disnea y dolor, el cual aumenta con la tos y la respiración. Se acompaña habitualmente de enfisema subcutáneo cervical, con crepitación característica. En la radiología simple se aprecia una línea aérea que despega las pleuras mediastínicas del pericardio. La TC muestra con mayor definición el aire libre separando las estructuras mediastínicas, y demuestra la posible existencia de bullas o la patología pulmonar desencadenantes del cuadro clínico. El tratamiento habitual consiste en reposo, administración de sedantes y analgésicos. El drenaje pleural o mediastínico sólo es preciso en los grandes enfisemas con importante compromiso respiratorio o cuando acompaña neumotórax. 5.2. Hemomediastino

El hemomediastino espontáneo es un cuadro raro que puede aparecer tras esfuerzos intensos, por tos o vómitos, en pacientes hipertensos o con alteraciones de la coagulación. Puede también aparecer como complicación de los tumores mediastínicos1. Cursa con dolor retroesternal irradiado a las regiones cervical y dorsal. Se acompaña de disnea, cianosis e ingurgitación yugular. A la exploración destaca la presencia de equimosis cervicales. El diagnóstico debe sospecharse por la sintomatología clínica y confirmarse mediante métodos de imagen, principalmente TC, angiografía y ecocardiografía1. El tratamiento depende de la causa desencadenante. De entrada, la actitud debe ser expectante con tratamiento sintomático. En los cuadros graves con gran repercusión clínica está indicado el tratamiento quirúrgico del origen del sangrado. BIBLIOGRAFÍA 1. Loscertales J, García Díaz FJ, Márquez Varela F, et al. Afecciones mediastínicas no neoplásicas. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos SA. Madrid, 1998. págs. 1741-1752. 2. Mihos P, Potaris K, Gakidis I, et al. Management of descending necrotizing mediastinitis. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:966-972. 1240

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1241

Sección XIII 71

Trastornos del diafragma Ángel Salvatierra Velázquez

1. INTRODUCCIÓN

El diafragma cumple dos misiones fundamentales, una anatómica, que consiste en la separación de la cavidad torácica de la abdominal, y otra funcional, al ser el principal músculo ventilatorio. Los trastornos del diafragma alteran, en mayor o menor grado, estas dos misiones. Anatómicamente, en el diafragma se distinguen dos porciones, la costal o periférica, y la crural o central. La porción costal, musculosa, es la que más participa en los movimientos respiratorios. Se inserta en los seis últimos arcos costales, en el apéndice xifoides y en las tres primeras vértebras lumbares. La central, tendinosa, da apoyo al corazón. La contracción de la porción costal eleva los arcos costales basales, a la vez que aplana la convexidad diafragmática, traduciéndose en un aumento del volumen de la cavidad torácica. El diafragma está atravesado por diferentes estructuras, destacando los tres hiatos que permiten el paso de la aorta, el esófago y la vena cava. El hiato aórtico es el más posterior y bajo, localizándose a nivel de la duodécima vértebra torácica; este hiato da paso también al conducto torácico y, a veces, a las

venas ácigos y hemiácigos. El hiato esofágico, que se encuentra a nivel de la décima vértebra torácica y está rodeado de músculo, permite asimismo el paso de ambos nervios vagos. El hiato para la vena cava se encuentra a nivel del disco entre la octava y la novena vértebras torácicas (Figs. 1 y 2). El diafragma está irrigado por las arterias pericardiofrénicas, así como por ramas provenientes de las arterias intercostales y de la mamaria interna, y por otras directas desde la aorta abdominal. El drenaje venoso se realiza hacia las venas cava inferior y ácigos en el lado derecho, y las venas renales, suprarrenales y hemiácigos en el izquierdo. La inervación sensitiva y motora del diafragma corre a cargo de los nervios frénicos, uno para cada hemidiafragma. El nervio frénico se origina fundamentalmente en el cuarto ramo cervical, aunque también recibe fibras del tercero y del quinto. Emerge del músculo escaleno medio, en el borde lateral del escaleno anterior, bajo el músculo esternomastoideo, a nivel del borde superior del cartílago tiroides y desciende por el cuello y el tórax hasta alcanzar el diafragma. Su largo trayecto lo hace más vulnerable a diversas lesiones. 1243

Trastornos extra-pulmonares

Figura 1. Cara superior del diafragma: a) hiato aórtico; b) hiato esofágico; c) hiato para la vena cava.

2. HERNIAS DIAFRAGMÁTICAS 2.1. Hernias diafragmáticas congénitas 2.1.1. Hernia diafragmática posterolateral o de Bochdalek

La hernia diafragmática congénita posterolateral, llamada también hernia de Bochdalek, es la más frecuente de las hernias congénitas,

afectando a uno de cada 2.000-5.000 nacidos vivos1. De causa desconocida, se produce por un cierre incompleto del canal pleuroperitoneal, en la octava semana de gestación. Se asocia con frecuencia a otras malformaciones, incluyendo cardiopatías, secuestro pulmonar extralobar, agenesia renal, atresia intestinal y alteraciones del sistema nervioso. El 80% de estas hernias son izquierdas y sólo en el 10%

Figura 2. Cara inferior del diafragma. Zonas de paso en las hernias diafragmáticas: a) hernia de Bochdalek; b) hernia de Morgagni; c) hernia central; d) hernia hiatal; e) hernia posterolateral. 1244

Trastornos del diafragma

se observa un verdadero saco herniario. Las hernias bilaterales, frecuentemente mortales, son una excepción2. El defecto, de tamaño variable, suele localizarse lateralmente, pero también puede afectar a la porción media del diafragma. En los defectos de muy pequeño tamaño suele herniarse la grasa retroperitoneal; pero, si son grandes, pueden emigrar hacia el tórax, el estómago, el intestino, el bazo y el riñón en el lado izquierdo, y el hígado en el derecho3. La ocupación del hemitórax comprime e impide el desarrollo normal del pulmón, pudiendo desplazar el mediastino e, incluso, afectar el pulmón contralateral. La hipoplasia pulmonar resultante, y la subsiguiente hipertensión pulmonar, son causa de la alta morbi-mortalidad que la hernia de Bochdalek acarrea. La clínica depende fundamentalmente del tamaño del defecto y del volumen ocupado en el tórax por las vísceras abdominales. Los pacientes con hernias pequeñas pueden permanecer asintomáticos o con leves síntomas como molestias abdominales tras la ingesta y dolores cólicos, durante más o menos tiempo, antes de ser diagnosticados. Sin embargo, cuando el defecto es grande, lo que sucede en la mayoría de los casos, la clínica es explosiva, con síntomas de compromiso respiratorio grave en las primeras horas del período postnatal. La auscultación pone de manifiesto ruidos intestinales en el tórax y la ausencia del sonido respiratorio normal. El abdomen se muestra excavado, al disminuir la masa de las vísceras. El diagnóstico, en los casos graves, suele confirmarse radiológicamente. En la radiografía aparece una opacificación del hemitórax, con imágenes características de asas intestinales en su interior, acompañada de desviación mediastínica contralateral. En la actualidad, la mayoría de estas hernias se diagnostican en el período prenatal, durante la realización de las ecografías rutinarias. Cuando las hernias son pequeñas y se diagnostican tardíamente, aparecen como una masa de tejidos blandos «sobre» la zona posterolateral de la cúpula diafragmática; en la TAC pueden apreciarse tanto el contenido herniario como el defecto diafragmático (Fig. 3). Hasta hace poco tiempo, el tratamiento quirúrgico de la hernia de Bochdalek en el recién nacido se consideraba una emergencia. Actual-

mente, se ha comprobado que la estabilización preoperatoria, mediante ventilación mecánica, descompresión de las vísceras herniadas, inhalación de óxido nítrico y, en ocasiones, el concurso del oxigenador de membrana extracorpóreo, disminuye la morbi-mortalidad4. En caso de diagnóstico prenatal, es factible la corrección in utero; aunque, tras conocer los resultados de los ensayos clínicos, la reparación convencional fue abandonada5. Los avances en la instrumentación6 y la oclusión traqueal prenatal, como medio de revertir la hipoplasia pulmonar7, han abierto nuevas perspectivas en el tratamiento fetal de esta malformación. La reparación en el nacido suele efectuarse mediante laparotomía, aunque las hernias derechas puedan abordarse transtorácicamente. Tras reemplazar en el abdomen las vísceras herniadas, se cierra el defecto diafragmático, por sutura directa si es pequeño o por implantación de una prótesis si es grande. La supervivencia actual global de los neonatos con hernia de Bochdalek se acerca al 70%, siendo mejor en los que no necesitan tratamiento con oxigenador de membrana extracorpóreo8 y en los nacidos después de la 40.ª semana de gestación9. 2.1.2. Hernia diafragmática retroesternal o de Morgagni

La hernia diafragmática retroesternal, descrita por Morgagni en 1769, representa menos del 4% del conjunto de hernias diafragmáticas. La pérdida de la fusión o la falta de muscularización de la membrana pleuroperitoneal anterior producen un defecto en los trígonos retroesternales (conocidos como forámenes de Morgagni, por donde transcurre la arteria mamaria interna para convertirse en epigástrica superior), a través de los cuales puede herniarse hacia el tórax parte del contenido abdominal. Es más frecuente en mujeres y en personas obesas. Contrariamente a la de Bochdalek, la de Morgagni es una verdadera hernia, con saco herniario formado por peritoneo y pleura. En el 90% de los casos son derechas, ya que en el lado izquierdo el pericardio dificulta su desarrollo; rara vez las hernias son bilaterales. Generalmente contienen sólo epiplón; a veces albergan parte del colon, intestino delgado e incluso estómago (Fig. 4). 1245

Trastornos extra-pulmonares

A B

C

Las hernias de pequeño tamaño permanecen asintomáticas u ocasionan síntomas leves, referidos como molestias retroesternales, plenitud abdominal, dolores cólicos o estreñimiento; en menos del 10% de los casos se presentan agudamente, con clínica de obstrucción intestinal. Las hernias de gran tamaño pueden producir síntomas respiratorios graves, sobre todo en recién nacidos. Como en cualquier hernia, las condiciones que producen incremento en la presión abdominal, de forma brusca o prolongada, pueden iniciar o agravar los síntomas. La radiografía de tórax suele mostrar una masa en el ángulo cardiofrénico, de densidad 1246

Figura 3. Hernia de Bochdalek: A, Radiografía posteroanterior de tórax. B, Radiografía lateral de tórax. C, TAC torácica.

sólida o con contenido aéreo. La TAC, la ecografía, los estudios con contraste y la RM, sirven para confirmar su existencia y, generalmente, la naturaleza del contenido herniario. La mayoría de los autores recomiendan el tratamiento quirúrgico de todas las hernias retroesternales, debido a la posibilidad de complicaciones graves. La vía de abordaje más utilizada es la laparotomía. Una vez reducido el contenido, se procede a resecar, si es posible, el saco herniario y a reparar el defecto muscular, bien por sutura directa, bien mediante implantación de una prótesis. En la reparación de este tipo de hernia, cada vez se utiliza más

Trastornos del diafragma

Figura 4. Hernia de Morgagni: las vísceras abdominales herniadas desplazan el mediastino hacia la izquierda.

frecuentemente el abordaje mediante laparoscopia o toracoscopia, con buenos resultados a corto y medio plazo10. El pronóstico tras la corrección es excelente, con una morbi-mortalidad muy baja en las intervenciones electivas, frente a casi un 4% de mortalidad en las urgentes. 2.1.3. Hernia central del diafragma

Las hernias centrales del diafragma, o del septum transversum, son raras. Pueden acompañarse de onfalocele, defectos esternales y pentalogía de Cantrell, no siendo infrecuentes las malformaciones gastrointestinales y la ausencia de pericardio. El diagnóstico generalmente se confirma mediante TAC de tórax y abdomen. Debe llevarse a cabo un estudio cardiológico para descartar cardiopatías congénitas acompañantes. La mejor vía de abordaje es la abdominal. Tras reintegrar las vísceras herniadas a las cavidades correspondientes, se repara el defecto, generalmente con la ayuda de una prótesis. 2.2. Hernias diafragmáticas adquiridas 2.2.1. Hernia por deslizamiento o hiatal

La hernia hiatal es la más frecuente de las hernias diafragmáticas en el adulto. Se define

como un deslizamiento o emigración de la unión esófago-gástrica al mediastino visceral, a través del hiato esofágico (Fig. 5). La causa es un agrandamiento del hiato, con laxitud del ligamento freno-esofágico, normalmente asociados a un incremento en la presión abdominal, con frecuencia secundario a obesidad o embarazo. Una vez perdida la función esfinteriana del hiato diafragmático, el contenido gástrico puede refluir al esófago, lesionándolo y provocando los síntomas característicos del denominado reflujo gastro-esofágico, pirosis epigástrica o retroesternal y regurgitación postural. No obstante, es importante tener en cuenta que la simple presencia anatómica de una hernia de hiato, si no existe reflujo, carece de trascendencia. Sin embargo, si existe reflujo y no se controla, el epitelio del esófago sufrirá destrucción epitelial, seguida de cicatrización, capaz de ocasionar estenosis; si el reflujo persiste, la esofagitis progresa, pudiendo facilitar el desarrollo de esófago de Barrett, sustitución del epitelio escamoso por epitelio metaplásico columnar. El diagnóstico se efectúa mediante tránsito baritado, confirmándose por pH-metría de 24 horas. Debe realizarse una esofagoscopia con toma de biopsia, para evaluar el grado de 1247

Trastornos extra-pulmonares

A

B

Figura 5. Hernia hiatal: A, radiografía posteroanterior de tórax. B, TAC torácica.

esofagitis y la presencia en su caso de esófago de Barrett, dado que éste incrementa enormemente el riesgo de desarrollar un adenocarcinoma esofágico. El tratamiento quirúrgico de la hernia hiatal no está indicado en pacientes asintomáticos. La cirugía se ofrece a los pacientes que permanecen muy sintomáticos, a pesar de un tratamiento médico correcto del reflujo. También está indicado en aquellos que sufren neu1248

monías o laringitis recurrentes por aspiración, fenómenos hemorrágicos de repetición, estenosis esofágica o úlcera péptica, y displasia de alto grado en esófago de Barrett. Los fines de la cirugía son prevenir el reflujo y tratar la esofagitis. Aunque existen diversas técnicas, sus principios son similares: reemplazar la unión gastroesofágica en el abdomen, aproximar los pilares diafragmáticos para reducir las dimensiones del hiato, y

Trastornos del diafragma

crear un mecanismo valvular en el esófago distal, mediante la envoltura del mismo con el fundus del estómago o fundoplicatura. La fundoplicatura de Nissen, en la que el fundus rodea completamente al esófago (fundoplicatura de 360º) es la técnica de elección en casi todos los casos, pudiendo realizarse por laparotomía o por laparoscopia.

mera es una anomalía congénita y la segunda una condición adquirida), se caracterizan por la elevación permanente de todo o parte del diafragma. Ambas muestran análoga apariencia radiológica y determinan las mismas alteraciones funcionales.

2.2.2. Hernia paraesofágica

La eventración del diafragma es una anomalía congénita rara, producida por una migración incompleta de los mioblastos desde los somitas cervicales hacia la membrana pleuroperitoneal, durante la cuarta semana del desarrollo embrionario. Macroscópicamente, el hemidiafragma, parcial o totalmente elevado, está muy adelgazado, con apariencia membranosa, distinguiéndose microscópicamente pocas fibras musculares, dispuestas erráticamente. La eventración total casi siempre es izquierda, mientras que la parcial suele ser derecha: anterior, medial o posterolateral. La bilateral es excepcional, y generalmente forma parte de una polimalformación. La mayoría de las eventraciones parciales son asintomáticas, diagnosticándose en la edad adulta, de forma incidental, por síntomas respiratorios relacionados con la obesidad, o por merma en la reserva funcional cardiorrespiratoria. Cuando son sintomáticas, el espectro clínico varía entre una leve insuficiencia ventilatoria y un fallo respiratorio que precisa de ventilación mecánica. Una alta proporción de pacientes refiere alteraciones digestivas inespecíficas, episodios recurrentes de infección respiratoria y disnea. La exploración clínica puede poner de manifiesto un movimiento respiratorio paradójico en el hemidiafragma afecto. El diagnóstico lo sugiere la apreciación en la radiografía de tórax de un hemidiafragma elevado, asociado a pérdida de volumen del pulmón ipsilateral y a desplazamiento mediastínico contralateral. La fluoroscopia, la TAC y la ecografía, además de constatar el defecto, ayudan a distinguirla de la patología subfrénica que también ocasiona elevación del diafragma. El tratamiento depende de la clínica que ocasione. Las eventraciones parciales asintomáticas o que se controlan con medidas con-

La hernia paraesofágica se produce por una debilidad de la membrana frenoesofágica, en la región anterolateral del esófago. Es mucho menos frecuente que la hernia hiatal. El contenido abdominal, fundamentalmente el fundus gástrico, recubierto de peritoneo, puede herniarse hacia el mediastino a través de aquel defecto. La clínica depende del tamaño del defecto, de la posición del estómago y de la presencia o no de complicaciones en el contenido herniado. La mayoría no causan síntomas, descubriéndose fortuitamente en el estudio radiológico del tórax. Sin embargo, uno de cada tres pacientes presenta gastritis y ulceración. Además, pueden presentarse complicaciones graves, como hemorragia, vólvulo, incarceración, obstrucción y perforación. El examen radiológico revela generalmente una burbuja aérea retrocardiaca, con o sin nivel hidroaéreo en su interior. El tránsito baritado establece el diagnóstico. La cirugía está indicada en todos los casos, para evitar las posibles complicaciones, potencialmente letales. La vía de abordaje puede ser abdominal o torácica, a cielo abierto o por endoscopia. La técnica incluye la reducción del contenido intestinal, la extirpación del saco y la reparación del defecto diafragmático. En caso de reflujo gastroesofágico añadido (lo cual ocurre en las hernias mixtas, más frecuentes que las paraesofágicas puras), se sumará un procedimiento antirreflujo. 3. EVENTRACIÓN Y PARÁLISIS DIAFRAGMÁTICAS

La eventración y la parálisis del diafragma, a pesar de ser dos entidades diferentes (la pri-

3.1. Eventración diafragmática

1249

Trastornos extra-pulmonares

servadoras, dietéticas y posicionales, no requieren otro tratamiento. En las demás situaciones está indicada la corrección quirúrgica, consistente en la plicatura del hemidiafragma, generalmente mediante un fruncido radial, para que quede relativamente fijo. La vía de abordaje acostumbra a ser torácica, mediante toracotomía abierta o por toracoscopia11; aunque algunos autores prefieren la laparotomía para el hemidiafragma izquierdo. Los resultados dependen de las características concretas del diafragma alterado y de la calidad de la reparación, tanto desde el punto de vista clínico, como radiológico y funcional. 3.2. Parálisis diafragmática

La parálisis es la condición clínica más importante de las que afectan al diafragma. Puede ser unilateral o bilateral, y transitoria o permanente. La parálisis obedece a una disfunción o interrupción del nervio frénico, producida a cualquier nivel de su recorrido desde el cuello hasta la unión neuromuscular, o a una lesión medular por encima del nivel de las raíces que lo forman. Tanto en niños como en adultos, la causa más frecuente de parálisis diafragmática es la yatrógena, fundamentalmente tras operaciones cardiacas y debido a la hipotermia; aunque también se observan después de intervenciones sobre el cuello y el tórax, así como tras maniobras de canalización de las venas subclavia o yugular. Los traumatismos derivados del parto en los niños, así como los tumores (carcinoma broncogénico, timoma invasor, tumores mediastínicos germinales y linfomas) y los traumatismos torácicos en los adultos, constituyen una buena parte de las restantes causas de parálisis diafragmática. Las parálisis idiopáticas son relativamente frecuentes en el adulto; probablemente son secundarias a infecciones virales subclínicas. La consecuencia fisiopatológica de la parálisis de un hemidiafragma es la reducción del 20-30% de la capacidad vital y de la capacidad pulmonar total. En la parálisis bilateral, la reducción alcanza o supera el 50%, sobre todo en decúbito supino. 1250

Desde el punto de vista clínico, la parálisis de un hemidiafragma en el adulto tiene pocas consecuencias clínicas. Sin embargo, puede ocasionar disnea de esfuerzo y dificultad para permanecer en decúbito supino y, sobre todo, en decúbito contralateral. La parálisis bilateral, aunque compatible con la vida, exige un esfuerzo constante de los músculos respiratorios accesorios; los pacientes toleran muy mal el decúbito supino, sufren frecuentes episodios de infecciones respiratorias y presentan una clara tendencia a la insuficiencia respiratoria crónica12. En niños y adolescentes, la parálisis de un hemidiafragma puede ocasionar graves repercusiones respiratorias, y la parálisis bilateral suele ser fatal sin el concurso de la ventilación mecánica. La sospecha diagnóstica de parálisis diafragmática la proporcionan la clínica y la exploración radiológica (elevación de uno o ambos hemidiafragmas, junto con atelectasias basales). El diagnóstico definitivo descansa en la fluoroscopia, en la que se comprueba el movimiento paradójico diafragmático con la respiración y, sobre todo, con la maniobra de aspirar bruscamente por la nariz. La integridad funcional del nervio frénico puede probarse mediante electromiografía percutánea. El pronóstico y el tratamiento de la parálisis diafragmática dependen fundamentalmente de la causa, la edad y la condición clínica del paciente y de si es uni o bilateral. Cuando la interrupción del estímulo nervioso es central y el nervio frénico está intacto, puede implantarse un marcapasos diafragmático13. Cuando la parálisis es secundaria a sección quirúrgica del nervio frénico, puede intentarse la reconstrucción14, si bien los resultados no siempre son buenos. Cuando es secundaria a traumatismo térmico o a infección viral, es posible que revierta en varios meses. En los pacientes adultos está inicialmente indicado el tratamiento conservador. Los pacientes muy sintomáticos requieren corrección quirúrgica, consistente en la plicatura diafragmática, que puede realizarse por toracotomía o laparotomía abiertas, o por vía endoscópica15. En niños, el tratamiento inicial es la ventilación mecánica; si no se resuelve la parálisis en las dos o tres semanas siguientes, está indicada la corrección quirúrgica.

Trastornos del diafragma

4. TRAUMATISMOS DEL DIAFRAGMA

Desde el punto de vista práctico, y dependiendo del momento del diagnóstico, los traumatismos del diafragma pueden clasificarse como de diagnóstico inicial o de diagnóstico tardío. 4.1. Traumatismos diafragmáticos de diagnóstico inicial

Los traumatismos diafragmáticos diagnosticados durante la hospitalización inicial tras el traumatismo pueden ser cerrados o abiertos; tanto los mecanismos de producción como la clínica y las consecuencias difieren entre ambos, por lo que es preferible analizarlos separadamente.

que presenten fracturas costales laterales bajas. En la radiografía de tórax puede observarse una cúpula diafragmática elevada, irregular o borrada. En las laceraciones del hemidiafragma izquierdo no es infrecuente apreciar en la base del hemitórax burbujas o niveles hidroaéreos. La sospecha puede confirmarse, o al menos apoyarse, con la realización de una ecografía o una TAC helicoidal. Si persisten dudas, la toracoscopia es la mejor opción diagnóstica17. La lesión diafragmática debe ser reparada lo antes posible, a fin de evitar complicaciones. La vía de abordaje dependerá de la localización de las lesiones asociadas que requieran tratamiento quirúrgico; si puede elegirse, las lesiones del hemidiafragma izquierdo se abordan mejor mediante laparotomía, y las del derecho por toracotomía. Una vez reparadas las lesiones viscerales concomitantes, el defecto diafragmático se cierra con sutura a puntos sueltos.

4.1.1. Traumatismos diafragmáticos cerrados

El mecanismo de producción más frecuente de los traumatismos cerrados del diafragma es la deceleración brusca producida en los accidentes de tráfico o la precipitación desde cierta altura, lo que provoca un incremento brusco del gradiente de presión entre las cavidades abdominal y pleural. En más del 80% de los casos se asocian otras lesiones16. La afectación del hemidiafragma izquierdo se observa más frecuentemente: aparte de la mayor facilidad de diagnóstico en este lado, tal vez por la protección amortiguadora que supone el hígado en el lado derecho. El gradiente de presión abdominopleural fisiológico, incrementado o no por el traumatismo, hace que el contenido abdominal se hernie, de forma inmediata o diferida, en la cavidad torácica (estómago, bazo, colon, hígado, intestino delgado y epiplón en el lado izquierdo, e hígado y colon en el derecho). La sintomatología deriva de la ocupación del hemitórax y de las lesiones que, primaria o secundariamente, afecten al contenido herniado. Dominan el cuadro clínico la insuficiencia respiratoria y el bajo gasto cardiaco, secundario a la disminución del retorno venoso. Con frecuencia la rotura diafragmática es diagnosticada durante la laparotomía efectuada para controlar otras lesiones. Debe sospecharse lesión del diafragma en todos los traumatizados

4.1.2. Traumatismos diafragmáticos abiertos o penetrantes

Los traumatismos diafragmáticos abiertos suelen ser secundarios a heridas por arma blanca o de fuego, que afectan a la zona baja del tórax o a la alta del abdomen. Las heridas son frecuentemente de pequeño tamaño, por lo que la herniación de las vísceras abdominales puede ser tardía. La sintomatología inicial es la provocada por las lesiones orgánicas acompañantes, más que la debida a la laceración diafragmática en sí. La radiografía de tórax puede ser normal hasta en la mitad de los casos; en el resto se observan anomalías tales como neumotórax, hemotórax o imágenes secundarias a herniaciones viscerales. La laparoscopia18 y la toracoscopia19 son muy útiles para establecer el diagnóstico y, ocasionalmente, permiten reparar la lesión. 4.2. Traumatismos diafragmáticos de diagnóstico tardío

La lesión traumática del diafragma puede pasar desapercibida durante la fase aguda y manifestarse tardíamente (semanas e incluso décadas después del traumatismo), con sintomatología derivada de la herniación de contenido abdominal dentro del tórax. 1251

Trastornos extra-pulmonares

La sospecha diagnóstica asienta en la clínica y en el antecedente traumático. El estudio radiológico puede revelar desde una simple irregularidad de la silueta diafragmática, hasta una buena parte del contenido abdominal dentro del tórax, con desplazamiento mediastínico. El estudio baritado gastrointestinal y el enema opaco son las exploraciones de mayor rendimiento. Sin embargo, la TAC con contraste oral o por enema, así como la ecografía y, sobre todo, la toracoscopia, también pueden establecer el diagnóstico. La reparación se realiza por toracotomía, debido a que por laparotomía es menos segura la liberación de las adherencias que generalmente se forman entre las vísceras herniadas y el pulmón. En la mitad de los casos, aproximadamente, se requiere la utilización de algún material protésico20. 5. TUMORES DEL DIAFRAGMA

Los tumores primitivos del diafragma son muy raros. La mayoría de los tumores benignos, quistes simples, lipomas, fibromas y tumores neurogénicos, son asintomáticos, descubriéndose incidentalmente durante exploraciones radiológicas o intervenciones quirúrgicas. Contrariamente, los tumores malignos, leiomiosarcomas, rabdomiosarcomas, fibrohistiocitomas, fibrosarcomas, hemangiopericitomas y osteosarcomas extraesqueléticos, producen síntomas, destacando entre ellos el dolor de características pleuríticas. El diagnóstico se lleva a cabo por una combinación de TAC, RM y ecografía, si bien la toracoscopia puede ser asimismo de gran utilidad. El tratamiento quirúrgico está indicado en todos los tumores primarios. El defecto diafragmático normalmente requiere la implantación de prótesis. El pronóstico es excelente para los tumores benignos, e infausto para los malignos, fundamentalmente por recurrencia locorregional21. BIBLIOGRAFÍA 1. Harrison MR, de Lorimier AA. Congenital diaphragmatic hernia. Surg Clin North Am 1981; 61:1023-1035. 1252

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Sección XIV

Malformaciones congénitas 72. Malformaciones congénitas

Sección XIV 72

Malformaciones congénitas Pedro Martín Escribano

1. INTRODUCCIÓN

En este capítulo se tratan las malformaciones en el desarrollo de los árboles traqueobronquial y vascular, del intercambiador alveolar, así como los de la pared torácica1-6. Estas malformaciones se presentan de forma aislada o, como sucede frecuentemente, aparecen asociadas, siendo el factor más determinante en estas asociaciones el desarrollo normal o anormal de los vasos. No hay factores hereditarios demostrados, y la única causa externa reconocida es la infección viral en el primer trimestre de la vida fetal. Las alteraciones de naturaleza genética están descritas en otro capítulo. 2. DESARROLLO

El primer esbozo morfológico del aparato respiratorio aparece en el embrión de 24 días como una evaginación de la cara ventral del intestino primitivo que se va separando rápidamente del mismo, mediante el surco traqueoesofágico, se va dividiendo en dos esbozos asimétricos a ambos lados de la línea media, y que en las semanas y meses siguientes van produciendo sucesivas divisiones. La

superficie de estos esbozos es irregular y globulosa, estando aún en la cavidad celómica, y rodeándose de tejido mesenquimal; de este tejido la parte más celular es la que dará lugar a los alveolos, mientras que el resto producirá las estructuras vasculares, la pleura y el cartílago bronquial, que empieza a aparecer a las 10 semanas. A las 24 semanas las divisiones bronquiales se han completado y entonces empiezan a aparecer los alveolos como excrecencias de los bronquiolos; a las 28 semanas se ha desarrollado la red capilar y se produce la conexión entre las estructuras alveolar y capilares, haciendo al embrión viable. Las arterias pulmonares nacen a partir del 6.º par de arcos aórticos desapareciendo las conexiones con la aorta, salvo las que corresponden a las arterias bronquiales, mientras que las venas pulmonares salen de una evaginación de la aurícula izquierda. La cavidad celómica única se va dividiendo por pliegues que dan lugar a pleura, pericardio y peritoneo separados, y parte de estos pliegues con el septo transverso originan los diafragmas, que emigran caudalmente fijándose al final de la 8.ª semana. La morfología torácica se ajusta a su contenido, y por tanto va paralela a su desarrollo; el 1257

Malformaciones congénitas

esternón tiene un origen común con los pectorales, y aparece a las 6 semanas en placas a ambos lados de la línea media que se fusionan a la décima semana; el manubrio esternal procede de ambas clavículas; la posición del extremo inferior del esternón depende de las presiones generadas a ese nivel y del desarrollo de los cartílagos costales inferiores. Al nacimiento la división bronquial es completa pero el desarrollo de alveolos y vasos no se ha completado aún; la red capilar se completa entre los 2 y los 5 años de edad; los alveolos aumentan en número hasta los 8 años y a partir de entonces aumenta su volumen, quedando hacia los 12 años fijado el número y volumen de los alveolos. Antes de la primera inspiración los pulmones están llenos de líquido amniótico que se expulsa por la boca y se reabsorbe por los linfáticos, siendo sustituido en los alveolos en las primeras respiraciones por el surfactante alveolar. 3. CLASIFICACIÓN DE LAS MALFORMACIONES

Las malformaciones del aparato respiratorio son poco frecuentes7, 7 a 20 % de todas las malformaciones. Su grado depende del momento del desarrollo en el que se ha producido la alteración. Se llama agenesia a la situación en la que no aparece ningún esbozo de pulmón, vasos o pleura, en uno o los dos pulmones; esta situación, más precoz y de máxima alteración en el desarrollo, puede verse asociada a alteraciones cromosómicas. En la aplasia aparece el esbozo bronquial, pero sin desarrollar, sin alveolos ni vasos. En la hipoplasia hay un desarrollo relativamente normal pero insuficiente, con menor número de vías aéreas, alveolos y vasos; puede ser secundaria a dificultades de desarrollo externas como hernia diafragmática congénita, oligohidramnios o hipoperfusión por malformación cardiaca. Muchas de estas malformaciones son descubiertas en la edad adulta8. Las malformaciones más frecuentes están reseñadas en la Tabla I. Las más importantes son las pulmonares y vasculares; las de la caja torácica suelen tener importancia exclusivamente estética. 1258

TABLA I Malformaciones respiratorias más frecuentes

Traqueobronquiales Agenesia traqueal Estenosis traqueal Traqueo o broncomalacia Traqueobroncomegalia Fístula traqueal Bronquiales Ramificación bronquial isomérica Atresia bronquial Bronquio traqueal Fístula broncobiliar Pulmonares Agenesia, aplasia e hipoplasia Quistes broncogénicos Secuestro Malformación adenomatoidea quística Enfisema lobar Vasculares Malformaciones arteriovenosas Ausencia de una arteria pulmonar Pulmón derecho hipogenético Lóbulo de la ácigos Linfangiectasia pulmonar congénita Otras malformaciones vasculares Musculoesqueléticas Pectus excavatum Pectus carinatum Fisura o hendidura esternal Hernia diafragmática Síndrome de Poland Hemivértebras Malformaciones costales

4. MALFORMACIONES TRAQUEOBRONQUIALES 4.1. Agenesia traqueal

Esta situación9, excepcional, sólo es compatible con la vida si está asociada a una fístula traqueoesofágica o broncoesofágica. Se asocia a otras anomalías de corazón, tubo digestivo y tracto genitourinario. Se diagnostica en el momento del nacimiento por imposibilidad de iniciar la respiración o intubar al recién nacido. No hay técnicas quirúrgicas capaces de

Malformaciones congénitas

una reconstrucción de ambas vías, aérea y digestiva. 4.2. Estenosis traqueal

Puede ser localizada o extensa, y puede ser secundaria a un anillo vascular anómalo de la arteria pulmonar izquierda. Producen estridor y se identifican por endoscopia. 4.3. Traqueobroncomalacia o broncomalacia

La ausencia o anomalía de los cartílagos traqueales, disminuyendo el soporte parietal de la vía aérea, origina colapso de las paredes en ocasión de espiración forzada o tos, dificultando consecuentemente la expectoración. Su localización en las primeras ramificaciones bronquiales se conoce como síndrome de Williams-Campbell, de presentación familiar, cuya expresión clínica es la de bronquiectasias. 4.4. Traqueobroncomegalia

El considerable aumento del diámetro de la tráquea y de los bronquios, al igual que en la traqueobroncomalacia, hace que la expectoración esté comprometida y se produzcan infecciones respiratorias frecuentes en el tracto respiratorio inferior.

5.2. Atresia bronquial

Hay una estenosis fibrosa proximal en un bronquio lobar, constituyendo un esbozo bronquial sin comunicación con la normal ramificación bronquial periférica, que sólo puede ventilarse a través de los poros de Kohn. La imagen radiológica resultante será la de mucocele por retención de secreciones en el muñón bronquial e hiperclaridad periférica por hipoperfusión de la zona pulmonar periférica. 5.3. Bronquio traqueal

Las variaciones en la ramificación de los bronquios son muy frecuentes, y sin mayor trascendencia funcional. La división supernumeraria de la tráquea puede terminar en un fondo de saco, divertículo traqueal, o airear una pequeña zona del pulmón, bronquio traqueal; tiene interés quirúrgico, ya que si no se advierte puede ocasionar algunas complicaciones en cirugía de exéresis pulmonar. Si un bronquio nace del esófago ocasiona atelectasia de la parte correspondiente del pulmón, siendo necesaria la resección quirúrgica. 5.4. Fístula broncobiliar

Muy raramente puede aparecer, en el recién nacido, sintomatología de vómitos oscuros y esputo con coloración biliar.

4.5. Fístulas traqueales

Una inadecuada división del común origen de las vías aérea y digestiva produce diversos tipos de fístulas: las que comunican con el esófago están en la parte proximal de la tráquea, y se manifiestan por crisis asfícticas, o de tos, relacionadas con la ingesta, o por infecciones respiratorias repetidas. Estas fístulas pueden ser reparadas quirúrgicamente. 5. MALFORMACIONES BRONQUIALES 5.1. Ramificación bronquial isomérica

La ramificación bronquial es simétrica en ambos pulmones, y se acompaña de otras malformaciones en la posición de otras vísceras.

6. MALFORMACIONES PULMONARES 6.1. Agenesia, aplasia e hipoplasia

La agenesia y la aplasia pulmonares son, desde el punto de vista funcional, semejantes y dependen de su extensión. Se asocian a malformaciones cardiacas, como coartación de aorta, drenaje venoso anómalo, o comunicaciones intracardiacas, a hemivértebras, fístulas digestivas, o alteraciones del diafragma10. Clínicamente son asintomáticas y se descubren casualmente o por posibles complicaciones infecciosas. El pulmón afecto es más pequeño y aparece más radiotransparente, mientras que el contralateral es mayor y se hernia en el hemitórax opuesto, des1259

Malformaciones congénitas

plazando el mediastino; estas imágenes pueden ser difícilmente diferenciables de una atelectasia. La hipoplasia pulmonar sólo supone una disminución del número de ramificaciones bronquiales y del número de alveolos, y es de difícil diagnóstico clínico; si es muy severa o extensa, puede producir insuficiencia respiratoria e hipertensión arterial pulmonar; este hipodesarrollo puede depender de la presencia de hernia diafragmática congénita, lo cual justifica su estudio, pre o postnatal, para su eventual corrección quirúrgica. 6.2. Quistes broncogénicos

Una gemación anormal del esbozo bronquial primitivo, entre la 5.ª y 16.ª semanas de gestación, puede dar lugar a un bronquio anómalo en su salida, si tiene un pulmón normal, o a un quiste broncogénico, si no conecta funcionalmente con pulmón; según la fase del desarrollo el quiste será central, mediastínico, más frecuentemente, o periférico, pulmonar. Estos quistes tienen una pared bronquial, y generalmente están llenos de contenido mucoso; pero si mantienen una conexión abierta con el árbol bronquial se manifiestan como quistes con contenido aéreo, o líquido, que a su vez pueden insuflarse. Los quistes pulmonares se manifiestan como nódulos pulmonares en un estudio radiográfico, o si se complican con infección, en el 75% de los casos, o si hay hemoptisis; los quistes centrales no se infectan y permanecen como una masa mediastínica11. Esta malformación es relativamente frecuente y muchas veces se presta al diagnóstico diferencial con otros nódulos pulmonares como el carcinoma broncogénico (Fig. 1), o con otras masas mediastínicas. Se recomienda su extirpación quirúrgica aunque se mantengan asintomáticos. 6.3. Secuestro

Se caracteriza por la presencia de una parte del parénquima pulmonar perfundida por circulación sistémica, circunstancia que justificó el término por el que se conoce y que el tiempo ha consolidado12,13. El tejido pulmonar no tiene comunicación bronquial, es displásico, no funcionante. Se diferencian dos tipos en relación con 1260

su pleura: intralobar, el más frecuente, si está dentro de la pleura normal, o si tiene pleura independiente, secuestro extralobar; este último tipo de secuestro es en realidad un pulmón ectópico, que se encuentra asociado al hemidiafragma izquierdo, por encima o por debajo de él. La perfusión generalmente depende de una arteria procedente de la aorta, torácica o abdominal, pero también puede proceder de las intercostales, subclavias o mamarias internas; su tamaño parece exceder el que correspondería al pulmón irrigado; el drenaje venoso va a las venas pulmonares en el intralobar y a las cavas o ácigos en el extralobar. Los intralobares se localizan en ambos lóbulos inferiores, mientras que los extralobares pueden tener una mayor dispersión en su localización, pudiendo ser infradiafragmáticos, y se acompañan de más malformaciones asociadas. Los más frecuentes son unilaterales y están en el lóbulo inferior izquierdo, pero pueden ser bilaterales14. Son asintomáticos, y se descubren en radiografías casuales, como una consolidación o masa, generalmente en las bases y más en el lado izquierdo; pueden infectarse y hacerse entonces sintomáticos. Es posible un diagnóstico prenatal por ecografía15. Los secuestros aunque sean asintomáticos, deben extirparse16, siendo necesario un previo y preciso diagnóstico de la perfusión sistémica; ésta hace necesario un estudio aortográfico, o más sencillamente, TAC helicoidal, o angiorresonancia17. 6.4. Malformación adenomatoidea quística

En esta malformación hay una mezcla desorganizada de esbozos bronquiales y células alveolares, formando a veces quistes, como si el desarrollo pulmonar en esa zona se hubiera detenido hacia la 20.ª semana de gestación. Se ha sugerido un origen embriológico común con el secuestro18,19. En el adulto se presenta como quistes que deben ser diferenciados de quistes broncogénicos, o secuestros pulmonares, y que pueden clasificarse según su tamaño: el grande o único es el más frecuente, otros son pequeños o múltiples, y un pequeño grupo está constituido por múltiples quistes muy pequeños, menores de 5 cm. Este tipo de tejido no es funcionante y según su extensión, ocasiona insuficiencia respiratoria en el recién nacido o neumonías re-

Malformaciones congénitas

Figura 1. Radiografías posteroanterior y lateral izquierda del tórax de un caso con un gran quiste broncogénico mediastínico.

cidivantes. El diagnóstico ecográfico prenatal ha demostrado que en el 19% de los casos las imágenes del feto pueden desaparecer espontáneamente20. Hay indicación de extirpación quirúrgica, aunque sean asintomáticos, por la posibilidad de infecciones repetidas o la probabilidad de asociación a adenocarcinoma21; la exploración ecográfica prenatal puede facilitar la estrategia quirúrgica22.

parénquima sano. Puede ocasionar una situación de distrés del recién nacido, con necesidad de una solución quirúrgica inmediata; en niños mayores o adultos será la repercusión funcional la que determinará la necesidad de una solución quirúrgica. 7. MALFORMACIONES VASCULARES

6.5. Enfisema lobar 7.1. Malformaciones arteriovenosas

Originado por obstrucción bronquial periférica e insuflación del pulmón distal. Las posibles etiologías de la obstrucción bronquial periférica son distorsión del bronquio, plegamiento de su mucosa, o broncomalacia. Las localizaciones más frecuentes son la del lóbulo superior izquierdo, y las de superior y medio derechos. La mitad de los casos aparece en el momento del nacimiento, y el resto en los primeros meses. La insuflación puede ser progresiva y comprimir el

La comunicación entre arterias y venas pulmonares, generalmente, aporta sangre venosa al territorio de sangre arterializada, condicionando un cortocircuito derecha-izquierda, que produce hipoxemia; en un 5% de los casos, el cortocircuito es, al revés, izquierda-derecha. El 70 % de estos pacientes son portadores del síndrome de Rendu-Osler, de telangiectasias familiares, de herencia autosómica dominante, y cursan 1261

Malformaciones congénitas

con lesiones en otros órganos; por otra parte, sólo del 15 al 35% de los pacientes con Rendu-Osler tienen fístulas arteriovenosas. Estas malformaciones suelen ser asintomáticas, pero dependiendo de la magnitud del shunt derecho-izquierdo, pueden mostrar síntomas como disnea de esfuerzo, cianosis, acropaquias, poliglobulia, y en algunos casos al incorporarse desde el supino platipnea o empeoramiento de la dificultad respiratoria, u ortodeoxia, desaturación arterial; también están descritas hemoptisis y auscultación de soplos en la zona de fístula, y casos con embolias paradójicas pueden explicarse por la presencia de estas fístulas. Se demuestran con radiología simple, con técnicas de TAC helicoidal o con arteriografía pulmonar, dando, únicamente, lugar a imágenes radiológicas, únicas o múltiples, de nódulos en lóbulos inferiores, pudiendo visualizar un único vaso arterial aferente y otro eferente; otras formas de diagnóstico se basan en ecocardiografía de burbujas o de contraste, o isotópicas. La magnitud del shunt se puede medir con respiración con FIO2 de 1 durante 20 minutos. Las fístulas sintomáticas pueden tratarse con embolización selectiva o con extirpación quirúrgica, siendo la indicación dependiente del tamaño y multiplicidad de las lesiones. 7.2. Ausencia de una arteria pulmonar

tarra» (Fig. 2)24,25. En esta malformación pueden darse varios componentes: división bronquial anómala; hipoplasia pulmonar; hipoplasia de la circulación pulmonar local, con perfusión sistémica como en el caso del secuestro; y el drenaje venoso anómalo transdiafragmático. Otras formas de drenaje venoso anómalo abocan en la vena cava inferior subdiafragmática, aurículas derecha o izquierda, vena cava superior, o ácigos. Estos drenajes anómalos pueden ocasionar estado circulatorio hiperquinético e hipertensión arterial pulmonar. 7.4. Lóbulo de la ácigos

El pulmón en su crecimiento craneal normal deja el cayado de la ácigos sobre la raíz del bronquio derecho; ocasionalmente el cayado queda sobre el vértice pulmonar y al crecer éste lo divide arrastrando la pleura y formando un lóbulo accesorio, lóbulo de la ácigos. Es fácilmente reconocible en la radiografía de tórax simple, con una imagen de coma formada por la pleura que recubre el surco y en cuyo fondo está el cayado venoso (Fig. 3). No tiene mayor importancia que la de un hallazgo radiológico sin repercusión clínica. 7.5. Linfangiectasia pulmonar congénita

Puede presentarse23 asociada a otras malformaciones cardiacas, o simplemente como un síndrome de hiperclaridad unilateral, síndrome de Swyer-James-McLeod. La ausencia de la arteria pulmonar principal sólo es compatible con la vida si coexiste con comunicación interventricular o ventrículo único. En ausencia de una de las ramas la perfusión periférica del pulmón, que es normal, procede de una arteria sistémica o de la misma aorta, ocasionando hipertensión arterial pulmonar. Ocasionalmente la arteria pulmonar izquierda nace de la derecha, pudiendo ocasionar compresión y estenosis de la vía aérea, síndrome de anillo vascular.

Esta muy rara anomalía está constituida por la presencia de linfáticos hipertróficos y dilatados, que pueden haber llegado a esa situación por persistencia de los amplios canales linfáticos, normales entre las semanas 12 a 16 de la vida fetal, o por obstrucción de las venas pulmonares, o formando un cuadro de linfangiectasias generalizadas. Los pulmones son voluminosos, siendo visibles las dilataciones linfáticas en su superficie, poco distensibles, y por ello la insuficiencia respiratoria es obligada e irreversible, en pocas semanas26.

7.3. Pulmón derecho hipogenético

Hay otras malformaciones vasculares generalmente asociadas a malformaciones cardiacas: estenosis de la arteria pulmonar, aneurismas de las arterias pulmonares, comunicaciones con la aurícula izquierda, atresia o

El drenaje venoso del pulmón se hace a través de un gran vaso que si va a la cava inferior, da una imagen radiológica parecida a una «cimi1262

7.6. Otras malformaciones vasculares

Malformaciones congénitas

Figura 2. Plano tomográfico del tórax, convencional, mostrando en tercio inferior del hemitórax derecho un amplio vaso, «cimitarra», que llega al diafragma.

estenosis de las venas pulmonares, o su carácter varicoso, drenaje venoso anómalo. 8. MALFORMACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS 8.1. Pectus excavatum y pectus carinatum

Ambos pueden ser evidentes en el momento del nacimiento pero se hacen más o menos prominentes en el desarrollo. Son relativamente frecuentes: para el pectus excavatum se cita una frecuencia de 1 caso por cada 300 a 400 nacidos vivos. Ambas malformaciones, aunque sean severas, apenas producen limitación funcional respiratoria o cardiaca; algunos pacientes refieren que después de la cirugía han aumentado su capacidad de ejercicio. Pero el problema fundamental es el impacto psicológico, en niños o adolescentes en desarrollo, por su desagradable aspecto estético. La cirugía puede corregir el defecto y consecuentemente su repercusión psicológica. La depresión en la región esternal, en el pectus excavatum (Fig. 4), además del impacto es-

tético, produce distorsión de la posición del corazón y grandes vasos, dando lugar a signos como el de aumento del cono de la pulmonar, prolapso de la válvula mitral o disminución del volumen de eyección; puede asociarse a otros defectos como síndrome de Marfan o escoliosis. En el pectus carinatum (Fig. 5), por el contrario, la zona esternal protruye en el tórax, «tórax en pichón, o en quilla», posiblemente por fusión precoz de los cartílagos costales; se ha descrito una presentación familiar. 8.2. Fisura o hendidura esternal

La falta de fusión en la línea media de los dos esbozos esternales laterales puede ser total o parcial; se asocian a otras malformaciones de la misma región, del diafragma, de los septos auriculares y ventriculares, diástasis de rectos y comunicaciones anómalas entre pericardio y peritoneo. Está indicada la corrección quirúrgica27. 8.3. Hernia diafragmática

El tema de las hernias diafragmáticas se trata en el capítulo dedicado al diafragma. 1263

Malformaciones congénitas

Figura 3. Radiografía del vértice derecho mostrando la «coma» del lóbulo de la ácigos.

8.4. Síndrome de Poland 28

Esta es una rara malformación compleja : ausencia del pectoral mayor u otros músculos del tórax, con hipomastia, y aplasia o hipoplasia de los cartílagos costales. Puede ser necesaria la cirugía correctora por motivaciones esté-

ticas, además de la mejor protección de las vísceras intratorácicas. 8.5. Hemivértebras

Pueden producir severas cifoescoliosis.

Figura 4. Pectus excavatum. 1264

Malformaciones congénitas

Figura 5. Radiografía lateral del tórax mostrando la prominencia del plano anterior del tórax, en un caso de pectus carinatum.

8.6. Malformaciones costales

Son más frecuentes en las primeras costillas. Las más habituales son ausencia de costillas, costillas fundidas, o costillas supernumerarias; la costilla supernumeraria cervical puede ocasionar un síndrome neurítico por compresión del plexo braquial.

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