Glomerulonefritis proliferativa endocapilar
A esta lesión se le conoce también como GN proliferativa endocapilar aguda. Se define como una proliferación celular que afecta las áreas mesangiales y las luces capilares. Las células que proliferan son mesangiales, endoteliales y células inflamatorias circulantes que han migrado al penacho. La oclusión de luces capilares se debe en parte a las células que proliferan y en parte a edema de células endoteliales. La lesión es usualmente difusa, pero, en algunos casos es segmentaria y focal. En ocasiones se acompaña de proliferación extracapilar (semilunas). Cuando hay abundantes neutrófilos en el penacho se le llama exudativa y está casi siempre asociada a infecciones. En casos de inflamación severa podremos encontrar necrosis del penacho con cariorrexis, fibrina y ruptura de paredes capilares.
La GN proliferativa endocapilar difusa puede ocurrir en varios desórdenes, más frecuentemente: infecciones, nefritis lúpica y nefropatía IgA. Aunque la patogénesis de esta alteración es variable, está generalmente mediada por mecanismos inmunes. En esta sección nos referiremos preferentemente a la GN proliferativa endocapilar postinfecciosa.
La GN post-infecciosa está frecuentemente relacionada a infección por Streptococus piógenes en faringe o piel. Sólo algunas cepas son consideradas nefritogénicas (1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57, 60). La incidencia de GN varía ampliamente, aun con infecciones por la misma cepa, por lo que se considera que hay factores predisponentes individuales, posiblemente genéticos, importantes en la patogénesis. La lesión glomerular no está asociada a infección directa por el microorganismo, sino, a la formación de complejos inmunes. No se conoce con certeza si los complejos inmunes circulan y luego se depositan en el glomérulo, o si los antígenos (muchos han sido propuestos) atraviesan la MBG y se unen a sitios específicos de la pared capilar, para luego unirse con el anticuerpo y activar el complemento.
En años recientes se han postulado dos antígenos estreptocóccicos como los involucrados en la patogénesis: la exotoxina B ("cationic cysteine proteinase exotoxin B [SPE B]) y el receptor de plasmina, un gliceraldehido fosfato deshidrogenasa ("Plr, GAPDH"), pero aún queda mucho por conocer de su papel como patogénicos en esta GN (Batsford SR, et al, Is the nephritogenic antigen in post-streptococcal glomerulonephritis pyrogenic exotoxin B (SPE B) or GAPDH? Kidney Int. 2005;68:1120-9. PubMed link; Ahn SY, Ingulli E. Acute poststreptococcal glomerulonephritis: an update. Curr Opin Pediatr. 2008;20:157-162. [PubMed link]).
Otros agentes infecciosos han sido asociados con GN aguda: Streptococus pneumoniae, Stafilococus, bacilos gram negativos, Treponema, micobacterias, Plasmodium, varios virus, etcétera. En estos casos la expresión morfológica suele ser más variable: GN proliferativa difusa, mesangial, endocapilar focal, extracapilar o membranoproliferativa.
Hay casos de GN endocapilar difusa sin evidencia de infección. Podrían ser casos en los que el proceso infeccioso ocurrió mucho tiempo atrás como para detectar evidencia de la respuesta inmune al microorganismo.
Clínica: La GN post-estreptocóccica ocurre más frecuentemente en niños, pero no hay edad en la que no pueda presentarse la enfermedad. Hay un período de latencia entre el inicio de la infección y el desarrollo de la GN, que es en promedio 1 a 2 semanas para la faringitis y 3 a 6 para las infecciones de la piel. Este período de latencia es muy importante para la diferenciación clínica de los episodios de hematuria. En la nefropatía IgA suele ocurrir, cuando está asociada a faringitis, en la primera semana del inicio de la infección (sinfaringítica).
El inicio de los síntomas es generalmente abrupto, con hematuria, edema periorbitario e hipertensión. En muchos casos hay oliguria.
La mayoría de niños afectados se recupera espontáneamente, con resolución completa en pocas semanas. En adultos el pronóstico es un poco menos favorable, algunos pacientes continúan con anormalidades persistentes de la función renal. Proteinuria en rango nefrótico y oliguria severa han sido factores clínicos asociados con peor pronóstico.
En muchos casos hay un curso rápido y pronta resolución por lo que los pacientes no son biopsiados. Se sabe que en algunos casos hay enfermedad subclínica y aun en estos casos la GN puede contribuir a un daño renal crónico.
Datos de laboratorio: Incremento de los anticuerpos anti-estreptolisina O (AELOS), anti DNasa-B y anti hialuronidasa; un incremento de al menos 2 veces entre los títulos de la fase aguda y de convaleciente se consideran diagnósticos de la infección por Streptococcus. Hay descenso de niveles del complemento (especialmente C3) en aproximadamente el 80% de los pacientes. Hay aumento del BUN y la creatinina. Hematuria con eritrocitos dismórficos y cilíndros hemáticos. La proteinuria es usualmente leve, sin embargo, es severa (en rango nefrótico) en 5% a 10% de casos.
Histopatología
Los glomérulos son grandes, con notoria hipercelularidad y disminución o pérdida aparente de luces capilares. El compromiso es usualmente global y difuso. Las células del penacho, generalmente, tienen núcleos de tamaño y formas variables debido a que las células son de diferente origen: mesangiales, endoteliales, linfocitos, monocitos y polimorfos neutrófilos. Cuando pueden verse bien las paredes capilares se demuestra que no están engrosadas y la membrana basal se ve sin irregularidades, delgada, con el PAS y la plata metenamina. En algunos casos se pueden observar depósitos redondeados, bien definidos, en la parte externa de la pared capilar: jorobas o gibas ("humps"); se evidencian mejor con el tricrómico de Masson: rojas por la fuschina (fuschinofílicas), o con la tinción de plata o la tinción azul de tolouidina (no usada rutinariamente en la mayoría de laboratorios). La presencia de jorobas apunta fuertemente al diagnóstico de GN post-infecciosa, pero, pueden verse en otras GN como GN membranoproliferativa y crioglobulinemia (Ferrario F y Rastaldi MP, J Nephrol. 2004;17:747-8. PubMed link).
Figura 1. Glomérulo con marcada proliferación celular global que obstruye luces capilares, los nucleos son de aspecto heterogéneo y hay abundantes polimorfos (exudativa). GN proliferativa endocapilar difusa (H&E, X300).
Figura 2. Imágen a mayor aumento del mismo caso de la foto anterior. Observe el aspecto variable de los núcleos, el cierre de las luces capilares y los polimorfos. (H&E, X400).
Figura 3. Con el tricrómico resalta la disminución o pérdida de luces capilares con abundantes polimorfos que presentan núcleos irregulares y más hipercromáticos (oscuros). (Tricrómico de Masson, X300).
Figura 4. La marcada hipercelularidad y aumento de tamaño hacen más pronunciada la lobularidad del penacho, aquí resaltada por la tinción de paredes capilares y mesangio que proporciona la plata. (Plta-metenamina, X400).
Figura 5. En la GN postinfecciosa hay depósitos grandes subepiteliales los cuales se detectan por microscopía electrónica. Ocasionalmente, como en este caso, los depósitos logran visualizarse con una buena tinción de tricrómico: fuschinofílicos (rojos) por la fuschina de la tinción, son las denominadas jorobas ("humps") (flechas) Este hallazgo respalda fuertemente el diagnóstico de GN postinfecciosa. (Tricrómico de Masson, X1000).
Figura 6. Otra bonita imágen de jorobas ("humps"), señaladas con las flechas, en un caso de GN postinfecciosa diferente al de la foto anterior. (Tricrómico de Masson, X1000).
En aproximadamente un 10% de casos se evidencian semilunas, pero usualmente afectando pocos glomérulos. Es rara la proliferación extracapilar extensa, a veces justificando el diagnóstico de GN extracapilar ("crescentic"); en estos casos el daño glomerular es mayor y el pronóstico peor. Unas pocas semilunas no implican mal pronóstico.
Figura 7. Proliferación endocapilar difusa, exudativa, con semiluna epitelial en la mitad derecha (flechas) (H&E, X400).
En algunos casos de GN post-infecciosa los glomérulos sólo muestran proliferacion mesangial. Estos casos, generalmente, corresponden a un proceso tardío, en resolución, de la enfermedad.
El intersticio y los túbulos no suelen presentar alteraciones. Puede haber un poco de edema intersticial y eritrocitos y polimorfos intratubulares. En los vasos tampoco suelen evidenciarse alteraciones histológicas.
Inmunofluorescencia
Se evidencian depósitos gruesos, granulares, a veces irregulares, de C3 e IgG. En muchos casos la tinción con anti-C3 es más intensa y ocasionalmente puede ser el único depósito inmune que se encuentre, aunque en estos casos suele plantearse GN C3 (ver más adelante) . Otras inmunoglobulinas o fracciones del complemento son menos frecuentes. Aunque raro, en nuestro laboratorio hemos visto algunos casos con depósitos de C1q, siempre menos intensos que los depósitos de C3. La mayoría de depósitos inmunes están localizados en la parte externa de la MBG (subepiteliales).
Desde los años 80 se han descrito tres patrones de inmunotinción (Sorger y cols.): 1.) En guirnalda: depósitos gruesos, grandes, confluentes en la pared capilar. Algunos autores asocian este patrón con lesiones más severas, mayor proteinuria y peor pronóstico. 2.) En cielo estrellado: depósitos pequeños, espaciados, irregularmente distribuidos en las paredes capilares, muchas veces acompañados de depósitos mesangiales; se ve frecuentemente en fases iniciales de la enfermedad. 3.) Patrón mesangial: hay pocos depósitos parietales y la mayoría son granulares en el mesangio. Este patrón está asociado con las fases tardías, ya en resolución, de la GN. Frecuentemente se combinan los tres patrones (Sorger K, et al. Subtypes of acute postinfectious glomerulonephritis. Synopsis of clinical and pathological features. Clin Nephrol. 1982;17:114-28. [PubMed link]; Sorger K, et al. The garland type of acute postinfectious glomerulonephritis: morphological characteristics and follow-up studies. Clin Nephrol. 1983;20:17-26. [PubMed link]).
Figura 8. GN proliferativa endocapilar difusa postinfecciosa. Extensos depósitos granulares en las paredes capilares. Los depósitos gruesos, confluentes, dan un aspecto en guirnalda. (Inmunofluorescencia para C3, X400).
Figura 9. Depósitos granulares parietales más pequeños y espaciados que en el caso anterior, dando un aspecto que, al menos en algunos segmentos, recuerda el del cielo estrellado. Inmunofluorescencia para IgG en un caso de GN postinfecciosa. (X400).
Microscopía electrónica
En el estudio ultraestructural se evidencia el cierre o disminución de luces capilares, edema celular y depósitos electron-densos, inmunes, en el lado epitelial de la membrana basal: las ya descritas jorobas. La membrana basal conserva su estructura normal, sin alteraciones del grosor o del contorno. A veces hay depósitos mesangiales y/o subendotelailes, pero más pequeños y dispersos. Varias imágenes y ME (link)
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Figura 10. Dos "jorobas" son evidentes en esta imagen ultraestructural de un caso de GN posinfecciosa (flechas) (EM, aumento original, X2.100).
Figura 11. A mayor aumento, mejor detalle de una de las dos jorobas de la imagen anterior. (ME, aumento original X6.000).
Glomerulonefritis Postinfecciosa IgA Dominante
La glomerulonefritis posinfecciosa IgA dominante (GNPI IgA) es una variante morfológica de la GNPI aguda, en la que, en lugar de depósitos de IgG y C3, hay depósitos de IgA y C3. Debido a que la mayoría de los casos reportados ocurren en asociación con infecciones estafilocócicas, se ha usado la designación alternativa "glomerulonefritis aguda postestafilocócica IgA dominante". La diabetes es un factor de riesgo asociado en muchos de los casos, lo que probablemente refleja la alta prevalencia de infección estafilocócica en los diabéticos, particularmente en la piel. Los pacientes suelen presentar insuficiencia renal, proteinuria y hematuria. El pronóstico es reservado con menos de una quinta parte de los pacientes que recuperan completamente la función renal. Esta variante de GNPI aguda debe distinguirse de la nefropatía IgA. Las características que favorecen GNPI IgA dominante sobre nefropatía IgA incluyen la presentación inicial en una edad avanzada o en un paciente diabético, insuficiencia renal aguda, infección estafilocócica intercurrente documentada, hipocomplementemia, hipercelularidad endocapilar glomerular difusa con infiltración prominente de neutrófilos en microscopía óptica, tinción de inmunofluorescencia más fuerte para C3 que para IgA, con un patrón granular sugestivo de GN posinfecciosa, con aspecto de "grumos-bultos" ("lumpy-bumpy") o "guirnalda" o "cielo estrellado", y la presencia de jorobas subepiteliales. El mecanismo patogénico del depósito selectivo de IgA en pacientes con glomerulonefritis posestafilocócica probablemente implica respuestas específicas del huésped al patógeno desencadenante. (Nasr SH, D'Agati VD. IgA-dominant postinfectious glomerulonephritis: a new twist on an old disease. Nephron Clin Pract. 2011;119(1):c18-25 [PubMed link])
Ver el Caso 195 de nuestra serie de caos: GN poastinfecciosa IgA dominante.
Glomerulonefritis C3
Es una glomerulonefritis en la que por inmunofluorescencia se detectan depósitos exclusivos de C3, no hay inmunoglobulinas ni C1q; morfológicamente suelen presentarse como GN con patrón membramnoproliferativo o proliferación endocapilar difusa.
Mientras las clasificaciones anteriores de las glomerulonefritis (GN) estaban basadas en las características morfológicas, el enfoque actual está más dirigido a los hallazgos de inmunofluorescencia. Depósitos glomerulares exclusivos de C3 (sin inmunoglobulinas) son el marcador de disregulación en la vía alterna del complemento, ya sea por alteraciones genéticas o adquiridas. Estas formas negativas para inmunoglobulinas son agrupadas como glomerulopatía C3, la cual agrupa a la enfermedad de depósitos densos y a la glomerulonefritis C3. Distinguir glomerulopatía C3 de GN mediadas por inmunoglobulinas abre la vía a un mejor dignóstico, pronóstico y tratamiento (D'Agati VD, Bomback AS. C3 glomerulopathy: what's in a name? Kidney Int. 2012;82(4):379-81. [PubMed link])
La GN C3 afecta a personas de cualquier edad, tanto hombres como mujeres, y típicamente se presenta con hematuria y proteinuria. A corto y largo plazo parece que la función renal tiende a permanecer estable. Las alteraciones en la vía alterna del complemnto son heterogéneas, tanto si son adquiridas como si son genéticas. La alteración adquirida más común parece ser la presencia de factor nefrítico C3, mientras la alteración genética más común parece ser la presencia de alelos H402 y V62 del Factor H. En adición a estos factores de riesgo, otras anormalidades incluyen autoanticuerpos contra el Factor H y mutaciones en los genes de CFH, CFI y CFHR. Estudios de disección con laser y de espectrometría en glomérulos de pacientes con GNC3 muestran acumulación de proteinas de la vía alterna y terminal del complemento. Así, la GNC3 resulta de diversas anormalidades de la vía alterna del complemento que llevan a lesión glomerular (Sethi S, et al. C3 glomerulonephritis: clinicopathological findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment, and follow-up. Kidney Int. 2012;82(4):465-73. [PubMed link])
Así que, en GNC3 se requiere un seguimiento clínico continuo con medición de niveles séricos del complemento, lo que ayuda a confirmar el diagnóstico y a diferenciarla de GN post-infecciosa y otras GN. En muchos centros del mundo no disponemos de estudios moleculares completos para determinar con precisión todas las alteraciones y autoanticuerpos que producen GNC3.
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Bibliografía