骨骼肌病理

肌肉活检通常对神经肌肉疾病患者的评估有重要作用。肌肉活检病理学的基础知识有助于促进对许多类型神经肌肉疾病发病机制的理解，并帮助非病理学临床医生理解他或她从患者那里收到的肌肉活检报告。肌肉活检的基础知识也有助于临床医生了解在什么情况下肌肉活检将有助于评估神经肌肉疾病患者，并熟悉它可以提供的信息类型。

本文旨在介绍骨骼肌活检的病理，并提出某些疾病的病理特征;这并不能说明晚期肌肉活检诊断的细微之处。本文首先介绍并比较肌肉活检的神经源性和一般性肌病特征。本文的其余部分讨论了4种不同类型肌肉疾病的关键临床特征和肌肉活检的病理结果:免疫介导(炎症)肌病、肌肉营养不良症、代谢性肌病和先天性肌病。偶尔会有其他疾病的病理例子，在这些实体的鉴别诊断中，为了说明它们的病理特征的对比。

另外两篇文章是本文的配套文章。骨骼肌-结构和组织学这篇文章综述了正常骨骼肌的组织学和超微结构，包括正常肌肉的组织学外观，以及用于肌肉活检处理的各种染色。肌肉活检和神经肌肉疾病的临床和实验室特征这篇文章提供了关于肌肉活检的程序和神经肌肉疾病临床表现的一般特征的背景信息。

肌肉活检的解释可能是一项具有挑战性的任务。这个过程可能是困难的，因为很少有个别的组织学发现是专门诊断单一疾病。大多数肌肉活组织检查表现出一系列的病理发现，这些发现必须综合起来才能得到诊断。肌肉病理学家必须在个体临床背景下分析和解释组织病理学特征，以得出对特定患者有意义的诊断公式。

这里有一个例子来说明组织病理学发现缺乏特异性和临床信息对肌肉活检解释的重要性:活检可能显示肌肉纤维在苏木精和伊红(H&E)切片上含有清晰的空泡。类似的空泡可在多种情况下观察到，包括糖原积存病、秋水秋碱中毒性肌病、重症监护肌病、周期性瘫痪和技术伪影等。病理学家使用各种策略来确定在给定病例中最可能引起空泡的原因，并确定是否需要进行额外的特殊研究。最简单和最具成本效益的第一步是了解哪些疾病可能是特定患者的合理考虑。

许多活检样本显示许多不同程度的病理发现，每一个都与诊断的分类一致。病理学家必须判断每一个发现的临床意义，决定它是否以及如何与标本中的其他发现相吻合，并决定在活检结果上投下什么光以最符合患者的表现。这意味着提交活检的医生必须提供合理详细的临床信息。简单地写“R/O多发性肌炎”或“虚弱”，或者更糟糕的是“肌肉无力”(我们在这里不关心性格上的虚弱，所以在这种情况下使用“肌肉无力”这个词似乎有些多余)，并不能为病理学家提供任何有用的临床信息，而且对患者是一种伤害。你提供的临床信息不仅仅是官僚主义的要求也不是为了病理学家的利益;这是给病人的。

以下是必须伴随肌肉活检的临床信息，以使病理学家能够充分解释组织病理学结果，并确定是否需要进行特殊研究，如果需要，哪些研究与特定个体相关。可以用几个简短的短语或列表简明扼要地陈述，也可以以预先存在的临床说明的形式提交，其中包含以下信息:

• 临床体征和症状(虚弱、疼痛、疲劳、麻木、刺痛等)、持续时间(年、月、周、日)、分布、进展速度和严重程度

  • 相关时，终生活动水平，运动耐受性以及体征和症状与活动的关系
• 同时存在的医疗问题和相关的既往病史
• 药物
• 相关家族史
• 体格检查的结果-相关的全身检查结果和力量、反射、感觉和步态
• 相关的实验室研究结果-特别是肌酸激酶水平，风湿病血清学，电诊断研究

骨骼肌可以表现出影响运动神经元任何部分的疾病的神经源性改变，包括前角细胞疾病(如运动神经元疾病)、运动神经病变、周围神经病变和影响肌内神经细枝的疾病。评估肌肉活检的常见任务之一是帮助确定患者是否患有神经病变或肌病。(见肌肉活检和神经肌肉疾病的临床和实验室特征部分的“神经肌肉疾病的临床和实验室特征”来讨论这个问题。)

肌肉活检显示神经源性疾病有以下特点:

• 成角萎缩性肌纤维

  • 这些萎缩肌纤维可以用NADH染色强烈染色

  • 这些萎缩性肌纤维可被非特异性酯酶染色

• 光纤类分组

• 组织萎缩

• 目标纤维

• 核团

以下是肌肉活检所见神经源性萎缩的特征:

• 成角萎缩纤维(见下图)
• 神经性萎缩。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四氮唑还原酶(NADH)冷冻切片显示分离成角的萎缩肌纤维，染色强烈。这是去神经纤维的特征图像。
• 纤维类型分组(见下图):当神经去支配和神经再支配发生时，会出现这种发现。肌纤维的神经支配决定其类型。如果一个最初由1型神经支配的运动单元失去了它的支配，一些孤立的成角萎缩纤维最初分散在肌肉的一小块区域内。如果一个相邻的完整的2型运动神经元发芽并重新支配这些肌纤维，那么该区域的所有肌纤维都变成2型。恢复后的肌肉失去了正常的随机棋盘分布的肌纤维类型(见章节)骨骼肌组织学在文章中骨骼肌-结构和组织学)，而是显示了包含1型肌纤维群的区域和包含2型肌纤维群的其他区域。
• 神经发生过程，纤维型分组肌球蛋白腺苷三磷酸酶(ATPase) pH 10.5。当神经再生发生时，肌纤维类型聚集而不是表现出正常的随机棋盘分布的两种肌纤维类型。样本左侧显示一个完全由染成棕色的2型肌纤维组成的野。右侧可见染成粉红色的1型肌纤维区。这是一个神经再生模式。如果pH值变化，不同类型的肌纤维将被肌球蛋白atp酶组织化学染色。例如，在pH值4.3时，1型肌纤维会染成棕色。在pH值10.5时，2型肌纤维染成褐色，如图所示。一些实验室仍然使用肌球蛋白三磷酸腺苷酶纤维分型染色，但许多实验室已经用肌球蛋白重链免疫组织化学研究取代了它们，这种研究可以执行识别不同肌纤维类型的相同功能。

  下图显示了使用肌球蛋白重链免疫组织化学进行神经源性纤维类型分组的示例:

• 这项肌球蛋白重链免疫组化研究采用了一种针对1型肌纤维中肌球蛋白重链同型的抗体。图中1型肌纤维呈棕色，2型肌纤维呈淡蓝色。在正常肌肉中，肌纤维类型是随机交错的;这里有由1型肌纤维群组成的区域，其他区域由2型肌纤维群组成。这被称为纤维型分组;这是先前失神经支配的肌纤维有再神经支配的证据。
• 下图显示了一组成角的萎缩肌纤维，也被称为群萎缩:
• 神经源性萎缩，苏木精伊红(H&E)低温切片。群性萎缩，在视野中心可见一小群成角的萎缩纤维。萎缩肌纤维群可以更大，甚至可以由整个肌束组成。
• 目标纤维包括神经源性疾病的另一个特征，如下图所示。目标是苍白的中心区域，由一个深色的边缘划分，有时还有第三个中等强度的染色区域。
• 神经发生过程，靶纤维在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四唑还原酶(NADH)染色。几个目标纤维分布在整个图像中。这些肌纤维中央有圆形、清晰的区域，周围有深色边缘。一个目标有时有第三个中等强度的区域。目标纤维在主动去神经支配中被观察到。
• 核团块是神经源性萎缩中常见的另一种表现，如下图所示。
• 神经发生过程，核团块，苏木精和伊红石蜡切片。箭头所指的是一个深蓝色的结构，它是一簇原子核，被称为核团。这张图片中还有其他几个核团块。它们是神经源性萎缩的典型特征，尽管它们也可以在肌病中观察到。该图像还显示了一小群成角的萎缩肌纤维和内核的增加。

当所有这些发现都存在且标本中未发现其他异常时，诊断神经源性萎缩并伴有神经支配丧失和神经再生的证据是直截了当的。通常，活检显示神经源性和肌病相结合的结果(见下文肌病的肌肉活检)。这些附加的肌病特征可能代表继发于神经病变过程的肌病，称为假肌病特征，或单独的不相关的原发性肌病过程。病理学家通常可以根据临床表现和病理特征的平衡推测出正确的解释，但仅凭组织学特征通常无法确定真相。了解相关的临床和实验室特征往往可以消除不确定性，并导致明确的活检诊断。

许多有炎症的活检样本也显示神经源性改变的证据。几种可能的机制解释了炎症性疾病背景下的神经源性改变:(1)肌源性失神经支配，患病的肌肉纤维失去神经支配;(2)无辜旁观者机制，即炎症过程超越并困住肌内神经细枝，导致失神经支配;(3)分离周围神经并发炎症。不相关的神经性疾病也有可能。

肌病可出现广泛的病理表现。每个个体的发现通常是非特异性的，可以在各种病理过程中发现。一个单一的发现可能有许多内涵，病理学家必须始终使用临床背景知识来解释单个发现的诊断意义。在给定的临床环境中考虑的病理发现的星座导致诊断。

神经源性肌肉改变的病理表现已在前一节中讨论过。以下是一些肌病的特征性表现，包括:

• 肌纤维坏死(见下图)

  肌纤维坏死，苏木精和伊红石蜡切片。图像中央可见两条坏死肌纤维。它们轻度肿胀，细胞质比周围的活肌纤维淡，外观均匀，无条纹，在图像左上象限的完整纤维中可以隐约检测到条纹。

• 肌吞噬症(见下图)

  噬噬，苏木精和伊红(H&E)低温切片。一个坏死的肌纤维，大约位于视野的中心，有苍白的细胞质和大量的细胞核，一些与泡沫状的细胞质有关。这些细胞是巨噬细胞，它们正在清除细胞碎片。

• 再生(见下图)

  再生，苏木精和伊红石蜡切片。两个相邻的再生肌纤维穿过图像的中心。再生纤维具有嗜碱性或蓝色的细胞质。细胞核增大，含有明显的核仁。

• 圆形、萎缩的纤维(见下图)

  苏木精和伊红(H&E)低温切片上的肌病圆形萎缩性纤维。由于肌纤维肥大和萎缩，肌营养不良患者的肌纤维大小变异性大于正常。与神经源性萎缩的成角肌纤维不同，这些肌萎缩性肌纤维呈圆形。

• 肌纤维肥大和分裂(见下图)

  苏木精和伊红(H&E)染色。略切向横切面上的肌纤维增大，少数肌纤维分裂，单个肌纤维分裂成2个纤维，肌内膜和血管的长入将原来的单个肌纤维分裂成两个肌纤维。

• 内核增加:肌纤维核通常位于细胞周围;当标本中超过3%的肌纤维呈现内核时，即为异常(见下图)。

  苏木精和伊红石蜡切片上的内部细胞核。大多数肌纤维很大，在细胞质室中央有几个核。在正常骨骼肌中，多达3%的肌纤维具有内核，但在大多数正常肌纤维中，细胞核位于细胞的周围。

• 内膜纤维化(见下图)

  肌内膜纤维化，苏木精和伊红(H&E)低温切片。一例可能患有先天性肌肉萎缩症的10岁儿童的样本显示中度严重的肌内膜纤维化。帮助鉴别纤维化的一个线索是肌纤维的分离。在正常肌肉中，肌内膜非常薄，几乎看不见，肌纤维看起来几乎是彼此直接接触的。该样本还显示肌纤维萎缩导致纤维大小变异性增加，内核增加。

许多其他辅助发现可以发现在肌病的肌肉活检样本。其他组织学肌病表现包括:

• 核链(见下图)

  苏木精和伊红(H&E)石蜡切片上的核链。靠近中心的一根肌纤维包含一排排列成一条链的细胞核。这是一种非特异性的，在肌病中相对常见的发现。

• 被虫蛀的纤维(见下图)

  烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四氮唑还原酶(NADH)染色切片上虫蛀纤维。此切片许多肌纤维的肌纤维间网分布不规则，有许多不规则的斑驳苍白区域，其图案使人联想到被飞蛾包围的毛衣。这是一种非特异性肌病模式，表明这些纤维不正常。

• 环形纤维(见下图)

  烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四氮唑还原酶(NADH)低温切片，在视野中心显示环状纤维。环状纤维外围的肌原纤维是向周而不是纵向定向的。这一发现发生在强直性肌营养不良，但它是一种非特异性发现，可以在其他肌病中看到。本标本并非来自强直性肌营养不良患者。

• 螺旋纤维(见下图)

  烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四唑还原酶(NADH)染色上的螺旋纤维。低温切片中观察到的两个轮状纤维的特征是肌浆呈盘绕状。这一发现是非特异性的。

• 液泡(见下图)

  清晰肌浆(细胞质)空泡，苏木精和伊红石蜡切片。图示许多肌纤维有多个清晰的肌浆空泡。秋水仙碱肌病患者活检。清晰的肌浆空泡有多种潜在的原因，包括技术上的人为影响。

• 内含物(见下面两张图片)

  苏木精和伊红石蜡切片中的包裹体。许多肌纤维在这部分有相当大的包含物质的区域，包括均匀的淡粉色物质。小管聚集性肌病患者的图像。

  包括1例眼咽营养不良(法裔加拿大型)，苏木精伊红(H&E)低温切片。小肌纤维呈卵形嗜酸性包涵体，边缘呈淡蓝色，由黑色箭头所示。这种包涵体与散发性包涵体肌炎和遗传性包涵体肌病相同。由于肌纤维萎缩和肥大，内核增加，单个小纤维(暗红色)可能退行性变，该切片还显示肌纤维大小的变异性大于正常。深绿色箭头表示纤维分裂，发生在肌纤维肥大时。正是对临床特征的了解导致了本病例的具体诊断。

• 炎症(见以下3张图片)

  多发性肌炎，苏木精和伊红(H&E)低温切片。大量的深蓝色小细胞构成密集的慢性肌内膜淋巴细胞炎性浸润。该切片还显示许多圆形萎缩肌纤维，内核增多，中度肌内膜纤维化。

  苏木精和伊红(H&E)低温切片显示多发性肌炎。肌内膜慢性炎症存在于完整的肌纤维中，仅表现为纤维大小的变异性增加。

  多发性肌炎，免疫组化CD3 (t淋巴细胞)与苏木精反染。所有渗透于肌内膜的棕色细胞都是t淋巴细胞。这个区域的肌纤维没有坏死。野区最大肌纤维的下区似乎被淋巴细胞内陷，这是t淋巴细胞攻击非坏死肌纤维的证据。也有肌纤维萎缩和轻至中度肌内膜纤维化。

一些组织学表现类似异常，但实际上是骨骼肌结构的正常特征。例如，在肌腱交界处附近，肌纤维出现断裂，纤维大小变异性增加，内核数量增加(见下图)。正常肌肉中肌腱止点附近的肌纤维也可含有线状棒状纤维(见先天性肌病和小管聚集性肌病一节中的“线状肌病”)。病理学家必须保持警惕，不要误解这些正常的发现。

可通过肌肉活检诊断的五组重要疾病包括:

• 肌炎和免疫介导的肌病

• 肌营养不良

• 糖原储存病(代谢性肌病)

• 线粒体肌病(代谢性肌病)

• 先天性肌肉疾病

这些肌病的临床特征和病理在以下章节中按诊断类别进行综述。

肌炎这个术语是非特异性的，是指肌肉的炎症性疾病，包括感染性和非感染性炎症性疾病，包括一些免疫介导的疾病，在肌肉活检中表现出很少或没有炎症。感染性肌炎发生于任何种类的生物直接感染骨骼肌，包括细菌、病毒、原生动物(如刚地弓形虫)和后生动物(如旋毛虫线虫或猪带绦虫)。参见本节末尾的旋毛虫病肌肉图像。

感染后炎症性肌病可能发生，其中肌体可能不再存在或可能从未存在于肌肉中，这种情况下的炎症性疾病可能是对感染的自身免疫反应的结果。

在日常实践中，肌炎一词通常用于三种疾病，通常被认为是主要的特发性炎症性肌病，包括在下面的讨论中;然而，避免非特异性名称肌炎更适合于更具体和有意义的术语。这个领域在不断变化，目前有多种分类，每一种都有自己的拥护者。下图列出了一些免疫介导的肌病。术语免疫介导性肌病、自身免疫性肌病和炎症性肌病将在本节中互换使用，尽管技术上它们的含义并不相同。炎性肌病的临床和病理特征以及目前的一些分类学都有很好的综述;阅读这些参考文献将突出这一医学领域的争议问题。[1,2,3,4,5]

进行肌肉活检最常见的原因是为了解决免疫介导性肌病的诊断考虑。三种主要的免疫介导的(或炎症性肌病)在过去的几十年里已经被确认为多肌炎、皮肌炎和散发性包涵体肌炎(在这里被称为IBM)。目前还不确定IBM是否会一直保持在这一类别，或者它是否会被转移到肌肉退行性疾病的类别(它可能总是跨越这两个类别);现在，本文的这一部分将考虑这个问题。第四类免疫介导的肌病，即免疫介导的坏死性肌病，现在被认为是自身免疫性肌病中的一个重要类别。

多发性肌炎和皮肌炎患者通常的临床表现是亚急性病程，累及近端肌群，偶尔伴有肌痛，肌酸激酶(CK)水平升高，肌电图(EMG)显示肌病和刺激性。许多患者有血清自身抗体[3,5]，其中许多与特定的临床综合征相关;特异性自身抗体在炎性肌病的分类中起着越来越重要的作用。皮肌炎患者通常有特征性的皮肤表现，如眼周日光状皮疹，手和手指伸肌表面的Gottron丘疹，或某些其他皮肤变化。

成人皮肌炎可能是一种副肿瘤综合征;因此，当成年患者患有这种疾病时，一些恶性肿瘤的检测是必要的。皮肌炎可以在肿瘤诊断之前、同时发生或之后发生，通常在肿瘤诊断之前或之后的2年内发生。皮肌炎患者发生恶性肿瘤的风险与自身抗体的存在有关;一些自身抗体与恶性肿瘤的高风险相关，而另一些则与低风险相关。多发性肌炎也可能是一种副肿瘤综合征，但与皮肌炎相比，多发性肌炎与癌症的相关性较弱。

免疫介导的坏死性肌病(IMNM)的临床表现因其潜在病因而异。这种疾病的一种形式可能与抗信号识别颗粒(抗srp)抗体相关，个体通常表现为快速进展的近端肌病。IMNM的一种形式与他汀类药物治疗有关，他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)抑制剂。患者表现为亚急性进行性近端肌病。尽管停止了他汀类药物治疗，病情仍在继续恶化。许多他汀类药物相关IMNM患者有HMGCR自身抗体。也有非免疫性肌病与他汀类药物治疗有关;这里不讨论这些。

多发性肌炎的病理

以下是多肌炎的主要诊断病理特征:

• 肌内膜炎症(见下图):多发性肌炎的炎症浸润主要是肌内膜，它们富含t淋巴细胞，特别是t抑制/细胞毒性(CD8)淋巴细胞。

  多发性肌炎，苏木精和伊红(H&E)低温切片。大量的深蓝色小细胞构成密集的慢性肌内膜淋巴细胞炎性浸润。该切片还显示许多圆形萎缩肌纤维，内核增多，中度肌内膜纤维化。

  苏木精和伊红(H&E)低温切片显示多发性肌炎。肌内膜慢性炎症存在于完整的肌纤维中，仅表现为纤维大小的变异性增加。

  多发性肌炎，H&E低温切片:图像中的白色箭头指向淋巴细胞炎症，该炎症通过肌内膜在非坏死肌纤维之间流动。

• 自体侵袭性淋巴细胞侵袭(或攻击)非坏死肌纤维(见下图):这是T细胞攻击完整肌纤维的关键诊断发现，被认为是多肌炎发病的主要病理相关因素。[7,8,9]这代表了炎症作为继发性现象和炎症作为原发性病理过程之间的根本区别。在前一种情况下(如肌肉萎缩症)，炎症通常与已经退化的纤维有关。在多发性肌炎中，炎症与健康、完整的纤维有关。

  多肌炎。A组苏木精和伊红石蜡切片显示自身侵袭性淋巴细胞对非坏死肌纤维的侵袭。B组，免疫组化CD3 (t淋巴细胞)显示t淋巴细胞浸润非坏死肌纤维。标记CD8或细胞毒性/抑制性t淋巴细胞将更具特异性。

  多发性肌炎，免疫组化CD3 (t淋巴细胞)与苏木精反染。所有渗透于肌内膜的棕色细胞都是t淋巴细胞。这个区域的肌纤维没有坏死。野区最大肌纤维的下区似乎被淋巴细胞内陷，这是t淋巴细胞攻击非坏死肌纤维的证据。也有肌纤维萎缩和轻至中度肌内膜纤维化。

• 主要组织相容性复合体(MHC) I类抗原或人白细胞抗原(HLA) ABC类(或I类)抗原在完整(非坏死或非再生)肌纤维表面的表达发生在所有炎症性肌病中，并不是多肌炎所特有的(见下图)。非坏死肌纤维表面HLA I类表达的上调并不完全是炎性肌病所特有的，在一些肌肉营养不良症中也可以发现。变性和再生的肌纤维在任何疾病中通常都有HLA I类上调，因此在解释这一染色时必须只考虑完整的肌纤维。

  多发性肌炎，HLA I类免疫组织化学。图A(左侧)显示肌纤维表面广泛表达HLA I类抗原，图中所有肌纤维周围呈棕色。右图B显示了正常对照肌的相同准备，其中没有肌纤维标记，只有肌肉中的毛细血管被染成棕色。

以下病理特征也经常出现在多发性肌炎中，但它们不是诊断特异性的，可以在各种肌病疾病中发现:

• 肌纤维坏死(见下图)

  多发性肌炎，肌纤维坏死，H&E冰冻切片。斜穿过图像中心的大肌纤维坏死。与相邻的活肌纤维(斜位于右上方)相比，坏死肌纤维有些肿胀，肌浆(肌纤维的细胞质)苍白，质地粗糙。淋巴细胞，小的圆形蓝色结构，浸润于肌内膜结缔组织，在图像左下象限最明显。

• 噬噬作用(见下图):这是巨噬细胞清除死亡细胞的过程。

  多发性肌炎，肌吞噬症，H&E冰冻切片。白色箭头表示坏死肌纤维正在发生肌吞噬作用，这意味着死亡肌纤维的细胞碎片正在被巨噬细胞清除。白色星号表示淋巴细胞肌内膜浸润，可见于整个图像。

• 内核(见下图):内核增加是一种非特异性肌病表现。

  多发性肌炎，内核增多，H&E冰冻切片。白色箭头指向一个小蓝点，这是一个位于肌纤维中心的核，被称为内核。在正常的骨骼肌中，核位于大多数肌纤维的周围。图中大约三分之一的肌纤维有内核，这是不正常的。此图还显示淋巴细胞性肌内膜炎症，肌纤维之间可见蓝点，一些坏死的肌纤维正在发生肌吞噬。

• 肌纤维萎缩:肌纤维萎缩通常是两种类型的肌纤维和圆形的轮廓。在一些多发性肌炎患者中，萎缩主要影响2型肌纤维。在炎性肌病患者中，2型肌纤维萎缩也可能是类固醇治疗的结果。

• 再生(见下图)

  多发性肌炎，再生纤维，H&E冰冻切片。白色箭头表示再生肌纤维，其细胞质呈浅嗜碱性(微蓝色)，细胞核突出，可见核仁。黄色星号位于肌内膜淋巴细胞炎症区域内。

• 肌内膜纤维化:这是慢性多发性肌炎的一个特征。

多发性肌炎的病理分布可能是斑驳的，因此患有这种疾病的患者有可能有正常的肌肉活检，这并不完全排除诊断。据报道，肌肉的磁共振成像有助于选择肌肉进行活检，以增加阳性活检的可能性。在所有的医学中，神经肌肉诊断是临床、实验室和活检特征的综合，医生必须运用判断来解释每个结果的临床意义。

皮肌炎的病理

皮肌炎的病理表现有时表面上与多发性肌炎相似，但存在一些重要的区别特征。在许多患者中，皮肌炎的病理是非常独特的。

以下是皮肌炎的病理特征:

• 慢性炎症(见下图):浸润最常集中在膜周血管周围分布。与多发性肌炎患者相比，b淋巴细胞和t辅助细胞(CD4)较多。如果组织学特征具有其他特征，则无需考虑单个病例中浸润细胞的确切类型，即可进行诊断。因此，如果淋巴细胞分型无法帮助诊断，则不进行分型。有些皮肌炎病例不表现出炎症。

  皮肌炎，苏木精和伊红石蜡切片。皮肌炎的特征性炎症是膜周结缔组织内的血管周围。如图中箭头所示，血管周围淋巴细胞浸润与血管有关。在管腔内的一些红细胞有助于识别该结构是否为血管。注意周围的肌纤维和肌内膜没有发炎。

• 束周萎缩(见下图):这种类型的肌纤维萎缩影响束周的纤维，被认为是毛细血管水平肌肉缺血的产物。它在青少年皮肌炎中更常见，但也经常观察到这种疾病的成人变体。虽然筋环周围萎缩不是皮肌炎的绝对特异性，但它仅在少数其他疾病过程中发现。

  皮肌炎，苏木精和伊红石蜡切片。如图中箭头所示，大肌束显示肌纤维萎缩，主要位于外周一侧。这是筋环周围萎缩，这是皮肌炎的高度特征，尽管这也可以在其他疾病中看到。血管周萎缩的原因被认为是毛细血管水平的缺血。这种皮肌炎的特征性发现通常与青少年形式有关，但也经常在成人皮肌炎中观察到。

• 肌纤维坏死和/或再生:可发生在筋膜周围分布。

• 补体在微血管壁上的沉积(见下图):在疾病早期，甚至在其他病理表现出现之前，在微血管壁上就发现了补体膜攻击复合物(C5b-9)的沉积。根据Andrew Engel和他的同事的开创性研究，这种对血管壁的免疫攻击，伴随着涉及体液免疫的免疫级联反应，可能是皮肌炎的发病机制类固醇治疗可迅速消除这一症状。

  皮肌炎中补体膜攻击复合体(MAC)的免疫组化:在毛细血管壁上含有MAC的毛细血管，通过横切面呈环状的棕色染色来识别。

• 内皮细胞中的管网状内含物(TRIs)(见下图):该发现仅在超微结构水平可见，通常在治疗后不再存在。

  皮肌炎，电镜下内皮细胞管状包涵体。内皮细胞，通过许多胞饮小泡的存在来识别，包含一个由吻合小管集合组成的包涵体。

• HLA I类抗原在肌纤维表面的表达(见下图)

  皮肌炎:HLA I类免疫组织化学制备显示大多数肌纤维表面的标记，如图中棕色染色和肌浆染色所示。束周萎缩也可见。为了将其与正常肌肉中该染色的外观进行比较，参考上图多肌炎切片HLA I类免疫组织化学图像中的B图。

包涵体肌炎

包涵体肌炎(IBM)是50岁以上患者最常见的特发性炎症性肌病。与女性多肌炎和皮肌炎相比，IBM更常影响男性，男女比例为1.5:1。IBM的临床过程通常比多发性肌炎或皮肌炎更不痛。这是不寻常的人有严重的肌肉萎缩的时候提出医疗保健。这表明，在个人寻求医疗评估之前，这种障碍已经存在了一段时间。远端肌肉受累，特别是指屈肌无力，是IBM的共同特征，但在其他炎症性肌病中并不常见。尽管一些患者确实对免疫调节疗法有反应，但IBM通常对治疗有抗药性。

IBM是一组被称为包涵体肌病的疾病的炎症对应体，包涵体肌病包括各种遗传性肌病，其中一些具有特征性的、独特的临床表现(例如，股四头肌保留肌病)。这些肌病与IBM的许多病理表现相同。然而，遗传形式的IBM (HIBM)不是炎症性肌病，它们通常不表现出线粒体异常的证据，而线粒体异常常见于包涵体肌炎。Needham和Mastaglia对包涵体肌炎的简要回顾总结了关键的临床、组织学、病理和治疗问题Dimachkie和Barohn在最近的文献中对包涵体肌炎的临床试验进行了简短的讨论

以下是IBM的病理特征:

• 慢性炎症:炎症过程与多发性肌炎相似，炎症部位位于肌内膜，浸润部位富含CD8淋巴细胞，这是一种细胞毒性/抑制性t淋巴细胞。

• 自身侵袭性淋巴细胞侵袭非坏死肌纤维(见下图)

  包涵体肌炎，自身侵袭性淋巴细胞攻击非坏死肌纤维，苏木精和伊红石蜡切片。野中心的肌纤维没有坏死。纤维被淋巴细胞浸润。自体侵袭性淋巴细胞对非坏死肌纤维的节段性攻击。免疫组织化学鉴定淋巴细胞为t细胞，最有可能是CD8或细胞毒性抑制t淋巴细胞。

• 肌纤维肥大(见下图):肌炎活检中肌纤维肥大应考虑IBM的可能性

  苏木精和伊红(H&E)冰冻切片显示包涵体肌炎(IBM)、肌纤维肥大及其他肌病特征。有几个肌纤维很大，有几个分裂。分裂纤维可以被识别为两组或更多的纤维组合在一起，形成一个单一的巢，并共享一个想象的轮廓，而不是纤维组合在一起形成马赛克图案的正常情况。肌纤维萎缩也是IBM的特征。萎缩的一个组成部分与神经源性萎缩具有相同的特征，即萎缩纤维成角状，并成群发生。其他萎缩肌纤维呈圆形或多角形。少量坏死纤维发生肌吞噬作用。可见内核增多和轻度肌内膜纤维化。

• 萎缩:IBM中的一些萎缩纤维具有神经源性萎缩的特征。

• 边缘液泡(见下图):在苏木精和伊红(H&E)切片上显示为卵形肌浆液泡，内衬蓝色颗粒状物质。颗粒状材料带有三色染色，呈红色。

  包涵体肌炎(IBM)，边缘空泡，苏木精和伊红(H&E)低温切片。箭头示3个边缘液泡，为细胞质液泡，由嗜碱性颗粒物质排列。左右面板来自IBM的两个不同案例。

• 嗜酸性包涵体(见下图):在H&E切片上，这些包涵体致密，呈红色(嗜酸性)，它们可以是细胞质或细胞核，也可以在边缘液泡中发现。这些包涵体在淀粉样蛋白、淀粉样前体蛋白、泛素和TDP-43(通常与神经退行性疾病相关的蛋白质)的刚果红染色中呈阳性。

  包涵体肌炎，嗜酸性包涵，苏木精和伊红(H&E)低温切片。图像中央区域的两条大肌纤维含有密集的嗜酸性包涵体，包涵体周围是嗜碱性颗粒物质。这些包涵体可能在细胞质内，在边缘液泡内，也可能存在于细胞核内。这些包涵体标记淀粉样前体蛋白、泛素、tau蛋白、朊蛋白和TDP-43，它们是中枢神经退行性疾病的特征。

  包涵体肌炎，嗜酸性包涵体。A组，苏木精和伊红(H&E)冷冻切片显示一个大的，相当均匀的肌纤维内的嗜酸性包涵体，如箭头所示。在B组中，来自另一个病例的刚果红染色显示刚果红阳性包涵体，如箭头所示。(参见前一张图片。)

• 管状丝状包裹体(见下图):这些是光学显微镜观察到的嗜酸性包裹体的超微结构对应体。

  包涵体肌炎，管状丝状包涵体的超微结构。在电子显微镜照片的中央和左下象限，肌纤维细胞质的横切面和纵切面可见包涵体肌炎包涵体的特征性管状丝。它们的直径为15-18纳米。

• 肌纤维表面HLA I类表达(见下图)

  包涵体肌炎:HLA I类免疫组化显示表面标记和肌浆染色影响图像中所有肌纤维，由棕色染色表示。肌纤维萎缩和肌内膜纤维化也可见于活检区域。参考上图多肌炎切片HLA I类免疫组织化学图像B图，可以看到正常肌肉中该染色的外观。

• 肌纤维变性，肌吞噬，内核，肌内膜纤维化(见下图)。患有IBM的患者通常在疾病过程的相对较晚阶段寻求医疗护理，因此活检经常显示肌肉质量严重减少，伴有明显的纤维化，甚至脂肪替代肌肉。

  苏木精和伊红(H&E)冰冻切片显示包涵体肌炎(IBM)、肌纤维肥大及其他肌病特征。有几个肌纤维很大，有几个分裂。分裂纤维可以被识别为两组或更多的纤维组合在一起，形成一个单一的巢，并共享一个想象的轮廓，而不是纤维组合在一起形成马赛克图案的正常情况。肌纤维萎缩也是IBM的特征。萎缩的一个组成部分与神经源性萎缩具有相同的特征，即萎缩纤维成角状，并成群发生。其他萎缩肌纤维呈圆形或多角形。少量坏死纤维发生肌吞噬作用。可见内核增多和轻度肌内膜纤维化。

  包涵体肌炎，慢性特征，H&E石蜡切片。两种组织学特征提供了证据，证明这种疾病已经持续了相当一段时间，即纤维脂肪组织替代肌肉和肌内膜纤维化。脂肪组织清晰;它取代了失去的肌肉。肌内膜纤维化是分离肌纤维的淡粉色组织。中度严重的肌纤维萎缩导致肌纤维大小的变异性增加。两个黑色箭头表示肌内膜炎症浸润，黄色星号表示受到淋巴细胞攻击的肌纤维。

• 粗糙的红色纤维(见下图)，表明线粒体改变在IBM中很常见。

  线粒体肌病，Gomori三色冷冻切片。观察视野中心经典的红色粗糙纤维。外周边缘红色染色表示线粒体异常聚集。这些不规则的红色纤维，表明线粒体改变，也常见于包涵体肌炎。它们可以在50岁以上的个体中发现与年龄相关的变化，其中它们应不超过肌纤维的1%。

免疫介导的坏死性肌病

有一些肌肉活检显示随机分布的坏死和/或再生肌纤维和广泛的肌纤维标记与HLA I类免疫组织化学准备，但很少或没有炎症。这些活检结果与免疫介导的坏死性肌病(IMNM)的诊断一致。

一些IMNM患者表现为相当迅速发展的肌病伴严重无力。他们往往有非常高的CK水平，通常大于20,000 IU/L(正常CK水平通常小于200 IU/L)。这些患者的血清学研究中有一些自身抗体，通常针对抗信号识别颗粒(anti-SRP)。这些自身抗体的存在是这种疾病是一种免疫介导疾病的最有力证据。抗srp IMNM对治疗相对耐药。

一些IMNM患者有用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗高胆固醇血症的历史，并在其血清中发现HMG-CoA还原酶抗体。[13,14,15] IMNM并不是他汀类药物治疗患者可能发生的唯一类型的肌病;对这一领域的讨论超出了本文的范围。接下来的三幅图像来自IMNM病例。

• 下图显示IMNM病例中坏死的肌纤维:

  免疫介导的坏死性肌病(IMNM)，石蜡H&E切片:白色箭头指向IMNM病例中发生肌吞噬的苍白坏死肌纤维。请注意，样本的其余部分没有炎症。
• 下图显示IMNM中坏死和再生的肌纤维，但没有炎症:

  IMNM，石蜡H&E切片:上图为同一病例，显示坏死肌纤维，由其苍白的细胞质所识别，用白色箭头表示。黑色箭头指向一些再生肌纤维，通过嗜碱性细胞质和具有核仁的突出细胞核来识别。没有炎症。
• IMNM组织学诊断的关键发现是在肌纤维坏死/再生但很少或没有炎症的活检中存在显著的HLA I类上调。

  HLA I类免疫组织化学在IMNM中的应用:在本研究中，肌纤维表面有广泛的标记和肌浆染色。请参考上面多发性肌炎部分的B组，将其与阴性研究进行比较。

另外两种疾病与炎症有关

在坏死性和炎症性肌病中，偶尔可见嗜酸性粒细胞。当大量嗜酸性粒细胞出现时，开始寻找肌病的特定病因，如旋毛虫病(见下图)或药物反应(见下图)。

• 下图显示了骨骼肌中旋毛虫的幼虫:

  旋毛虫病、苏木精和伊红石蜡切片。旋毛虫的幼虫占据图像的中心。在其下方，慢性血管周围浸润横贯病灶。
• 嗜酸性粒细胞炎症可以从下图的药物反应中看到:

  苏木精和伊红(H&E)切片药物反应。大量嗜酸性粒细胞位于肌纤维之间的结缔组织中，通过其亮红色颗粒状细胞质可以识别;亮红色的细胞外颗粒是嗜酸性粒细胞释放颗粒的结果。临床病理相关性证实组织学结果与本病例的药物反应最为一致。

肌肉萎缩症是一种以肌肉进行性变性为特征的潜在遗传性疾病。很多这样的疾病都存在。旧的命名法有些随机，包括Duchenne、Becker和各种其他同名的营养不良症和营养不良症，这些营养不良症是根据受影响肌肉群的分布而命名的(如眼咽肌营养不良症或肩胛腓肌营养不良症)，所有这些都是根据它们的遗传模式进行细分的。

许多这些疾病的病因学和更多的病理分类正在发展。杜氏营养不良症和贝克尔营养不良症现在被归类为营养不良症，因为它们是由蛋白质营养不良蛋白基因突变引起的。同样，骨骼肌其他结构蛋白的异常也被发现，因此，不再简单地使用一般术语“肢带肌营养不良症”，而是认识到由于膜蛋白异常引起的疾病，如肌聚糖、糖质异常、异铁蛋白等。细胞核蛋白、细胞骨架蛋白和肌膜外基底层(骨骼肌细胞的质膜)的异常也可引起某些形式的肌营养不良

一些先天性肌营养不良症是由负责α -肌营养不良聚糖(一种膜蛋白)糖基化的基因突变引起的后一种疾病属于另一类已被认识到的疾病，即肌肉营养不良症，它是由参与膜蛋白翻译后修饰的蛋白质基因异常引起的，而不是由改变膜或细胞骨架蛋白初级氨基酸序列的缺陷引起的。

随着在确定许多肌肉萎缩症的遗传基础方面取得稳步进展，在许多情况下，肌肉活检有时被基因检测所取代，并且作为这些疾病的诊断工具变得不那么重要。然而，许多肌肉萎缩症仍然需要肌肉活检，其中活检可以将肌病诊断为营养不良而不是其他类型的肌病。针对特定肌营养不良蛋白的免疫组织化学检测通常会缩小诊断的可能性，并限制单个病例所需的基因检测的数量然后可以进行特定和定向的生化或基因检测以进行明确诊断。

对于典型表现为肌营养不良症并具有杜氏肌营养不良症或贝克肌营养不良症临床特征的患者，可以通过血液样本的基因检测来诊断，因此在这些病例中通常不需要肌肉活检。在具有特征性临床表现的其他类型肌肉营养不良症的某些病例中，基因检测也可以绕过对肌肉活检的明确诊断的需要。

对于非典型表现且无肌营养不良家族史的患者，如成年期出现的肢带营养不良，最终被诊断为肌营养不良，或出现肌病临床综合征的女性，最终被发现是肌营养不良基因突变的明显携带者，肌肉活检通常是获得诊断的必要第一步。对于具有非特异性临床特征的肌病患者，在某些情况下，最终会被诊断为特异性营养不良，肌肉活检仍然是一个重要的诊断工具。

肌营养不良患者的骨骼肌常规组织学切片的病理表现大多是非特异性的肌病表现(见以下一系列图像)。

偶尔的特征在某种程度上是某些营养不良症的特征，如杜氏肌营养不良症的纤维过度收缩(见下文杜氏肌营养不良一节或单独的“营养不良病”一文)，或一些肢带性肌营养不良症患者的肌肉活检中出现核团块(见肢带性肌营养不良)。某些眼咽营养不良患者的骨骼肌(见下图)含有边缘空泡和嗜酸性包涵体，类似于包涵体肌炎(IBM)。

在许多情况下，肌肉萎缩症的特异性诊断可以通过对这些疾病中异常或缺乏的特定蛋白质的特殊免疫组织化学染色来证实。这些疾病中有许多并不常见，因此这种检测只能在数量有限的专业中心进行，如果需要的话，有必要将肌肉活检送到准备进行这些研究的实验室。如果免疫组织化学结果显示出某种疾病，肌肉标本可能会被送到可以进行蛋白质生化分析或直接基因测试的设施。更常见的是，在这些病例中，可以将受影响个体的血液样本提交给实验室进行基因检测，以确认免疫组织化学结果和最终的明确诊断。

一些肌肉萎缩症不能通过免疫组织化学特异性诊断，原因超出了本文的范围。

以下是两种肌营养不良症，杜氏肌营养不良症和贝克尔肌营养不良症，以及由于层粘连蛋白α -2缺乏导致的先天性肌营养不良症(CMD)患者的肌肉活检例子，以说明肌营养不良症的病理。

杜氏肌营养不良症(缺乏肌营养不良蛋白的肌营养不良症)

杜氏肌营养不良症(DMD)是所有肌营养不良症中最常见和最严重的，发生频率为3500 - 5000例活产男性中有1例。这种情况是由蛋白质营养不良蛋白基因的x染色体突变引起的，导致蛋白质缺失。肌营养不良蛋白是一种结构蛋白，通常位于肌膜(肌质膜)的内侧。肌营养不良蛋白的基因很大，大约有200万个碱基对。由于该基因的大小，自发突变是常见的，三分之一的DMD患者没有该疾病的家族史。

这些儿童(男孩)一般都很健康，直到大约3岁时才出现步态问题。在青少年早期，当正常发育以急剧上升的曲线增加力量时，许多患有DMD的儿童在短时间内表现出稳定，但此后，他们经历了一个不可阻挡的渐进过程。如果不进行治疗，所有患者在12岁时都要坐轮椅，大多数在生命的第二个十年死亡。通过类固醇治疗，许多患者在15岁或16岁之前仍然可以走动，并且生存期可以延长到生命的第三个十年。还有其他治疗杜氏肌营养不良症的方法，有些是目前的，有些在临床试验中，有些在未来。(19、20)

年轻DMD患者的肌肉活检切片显示以下特征，但非特异性病理表现:

• 肌内膜和膜周纤维化(见下图)

  营养不良，杜氏肌营养不良，肌病特征，苏木精和伊红(H&E)低温切片。此图显示明显的肌内膜和膜周纤维化，由于肌纤维萎缩和肥大，肌纤维大小变异性增加。

• 肌纤维大小的变异性增加是由纤维分裂的萎缩和肥大引起的(见下图)

  营养不良，杜氏肌营养不良，苏木精和伊红(H&E)低温切片。占据图像大部分的两条肌纤维来源于单个肥大的肌纤维，该肌纤维因结缔组织的长入而分裂。纤维分型染色表明这两种纤维属于同一种肌纤维类型(未示出)。

• 肌纤维坏死(见下图)

  肌营养不良，杜氏肌营养不良，苏木精和伊红(H&E)冷冻切片。坏死肌纤维，胞质苍白，正在发生肌吞噬作用。该图像还显示内核增加，肌纤维大小变异性增加，坏死纤维正下方有两条不透明纤维，肌内膜纤维化明显。

• 内核增多

• 不透明纤维(见下图):这些是DMD的特征，尽管它们可以在其他疾病中发现，并且可能是一种技术影响。不透明纤维增大，密集的嗜酸性纤维过度收缩。它们在DMD中的存在使研究人员假设DMD中可能存在膜缺陷，这一点后来得到证实，这一发现最终导致了DMD病因的发现。[21,22]在DMD中，肌营养不良蛋白的缺乏导致膜不稳定，这是导致细胞事件级联的原因，导致坏死、再生和肌肉进行性纤维化的循环。

  肌营养不良，杜氏肌营养不良，不透明纤维，苏木精和伊红石蜡切片。偶尔散在活检样本中的肌纤维很大，呈暗红色，呈玻璃状。它们被称为不透明纤维，代表过度收缩的纤维。图像还显示肌纤维大小变异性增加，局灶性肌纤维坏死，内核轻度增加，肌周和肌内膜广泛纤维化。

肌肉活检对DMD的特异性诊断依赖于特殊的免疫组织化学研究，最常见的是针对肌营养不良蛋白的N端、中杆和C端区域。一些实验室使用其他组抗肌营养不良蛋白抗体。在对照骨骼肌中，这些研究揭示了肌纤维周围的线性标记，与肌营养不良蛋白的周期性规律肌层下定位一致(见下图)。在DMD患者中(见下面第二张图)，所有3种抗体都显示除了偶尔出现的肌纤维外没有标记。

很少有肌营养不良蛋白抗体标记的肌纤维可以产生肌营养不良蛋白，因为肌营养不良蛋白基因的第二次突变可以恢复阅读框，并允许这种蛋白质的产生。观察到DMD患者中偶尔出现的肌纤维可以产生肌营养不良蛋白，这为开发这种疾病的新治疗干预提供了基础(见上图，显示在单个肌纤维中标记了肌营养不良蛋白，而所有其他肌纤维都不产生肌营养不良蛋白)。

也可以对一种与肌营养不良蛋白(肌营养不良蛋白)同源的蛋白进行免疫组化，这种蛋白在出生后通常局限于神经肌肉连接处。在肌营养不良患者中，肌营养不良蛋白的表达增加，可以通过免疫组织化学在肌膜中检测到(见下图)。

贝克肌营养不良症(一种肌营养不良症，伴有肌营养不良蛋白异常)

贝克肌营养不良症(BMD)是一种类似于DMD的疾病，但发病较晚，病程以进展较慢为特征，也是由肌营养不良蛋白基因突变引起的。在BMD中，突变导致异常肌营养不良蛋白的产生，偶尔与正常骨骼肌相比，其数量减少，与DMD中缺乏肌营养不良蛋白形成对比。术语贝克肌营养不良症最终应该被术语营养不良症所取代，并指定在给定病例中营养不良蛋白分子的哪个部分受到影响。

作为临床实践中常用的术语，BMD的病程比典型的DMD的病程变化更大。虽然BMD最初是指出现在学龄男孩身上的进行性近端肌病，但目前临床医生将这个术语用于任何年龄的肌肉萎缩症患者，并发现有异常的肌营养不良蛋白。在BMD中，疾病的严重程度通常与受影响的肌营养不良蛋白分子的部分相关。肌营养不良蛋白的C端连接到跨膜糖蛋白复合物的β-三磷酸腺苷，而β-三磷酸腺苷又连接到α -三磷酸腺苷，而α -三磷酸腺苷又固定在肌纤维的外基底层。如果肌营养不良蛋白分子的C端区域缺失，患者会经历一个严重的过程。一般来说，如果患者有影响中杆状结构域的突变，病程就不那么严重，也更不痛。在影响与细胞骨架肌动蛋白相关的肌营养不良蛋白分子N端突变的情况下，临床病程通常介于其他两种类型之间。

下图为22岁男性的肌肉活检图，显示骨密度，该患者从童年开始逐渐进行性虚弱。22岁时，他还能走动，但不能再跑步了。肌肉活检显示如下:

• 肌纤维坏死(见下图):活检显示轻度、局灶性、慢性炎症伴部分坏死纤维。炎症的存在可能导致炎性肌病的错误考虑。在这个病人中，临床病史强烈提示营养不良而不是炎症性肌病，这应该提示病理学家避免匆忙形成错误的结论。对于营养不良，炎症通常局限于坏死纤维，而在肌炎中，它通常可以在肌肉的其他部位发现;这一关键发现有时有助于区分营养不良的炎症和肌炎的炎症。这种评估可能很困难，并且存在例外情况。在炎症性肌病中，肌纤维表面应该广泛表达人白细胞抗原(HLA) I类抗原(见上面关于炎症性肌病的章节)，而在大多数营养不良症中，这种表达仅限于活跃坏死或再生的肌纤维，因此本研究也有助于区分炎症性营养不良症和炎症性肌病。

  肌营养不良，贝克肌营养不良，苏木精和伊红石蜡切片。正在发生肌吞噬的坏死肌纤维占据了图像的中心区域。纤维周围可见局灶性、轻度、慢性炎症反应。在相邻的完整肌纤维中可见条纹。

• 随着肌纤维萎缩和肥大(见下面第一张图)和肌纤维分裂(见下面第二张图)，肌纤维大小变异性增加

  营养不良，贝克肌营养不良，苏木精和伊红(H&E)低温切片。肌肉活检显示由于萎缩和肥大，肌纤维大小的变异性大于正常。大多数萎缩纤维呈圆形轮廓。内核也有轻度增加。

  营养不良，贝克肌营养不良，苏木精和伊红(H&E)低温切片。在图像的中心可以看到一根分裂的纤维。内部细胞核数量增加。

• 肌纤维再生(此处未显示，但见上图肌病肌肉活检部分肌纤维再生)

• 内核增加(见前两幅图):本例中，内核肌纤维比例的增加是轻微的。

上图的活检结果是非特异性的，可以在大多数肌肉萎缩症中观察到。免疫组织化学结果为组织学诊断提供了特异性。在这种情况下，肌营养不良蛋白分子的C端和中棒部分的染色正常(见下面的第一张图)，但肌肉的N端区域没有抗体染色(见下面的第二张图)。这与BMD的诊断高度一致，但这种诊断应该通过送血样本进行基因检测来证实，以检测肌营养不良蛋白基因的突变。或许可以将骨骼肌样本送到实验室进行免疫印迹分析，以确认免疫组织化学结果，但目前对血液样本进行基因检测比对肌肉中的蛋白质进行分析更常用，也更容易获得。

广泛的研究已经建立了肌纤维膜结构的详细模型，并阐明了跨膜糖蛋白复合物的成分。它含有几种称为肌聚糖的蛋白质和其他称为肌聚糖的蛋白质。这些蛋白质的突变，以及这里没有提到的其他蛋白质，现在被认为是导致多种形式的肌肉萎缩症的原因

先天性肌肉萎缩症

先天性肌营养不良症(CMD)通常从新生儿期开始临床表现明显。多种疾病属于这一类。在三分之一的受影响患者中，CMD是由层粘连蛋白α -2(也称为merosin)的异常引起的，它是骨骼肌基板的一种成分，位于肌纤维的外部。现在已知某些形式的CMD是由于突变导致α -三聚糖聚糖(一种层粘连蛋白α -2结合的膜蛋白)的糖基化缺陷所致

先天性肌肉萎缩症是软瘫婴儿综合征的鉴别诊断。下面描述一个说明性案例。

肌肉活检是在一个4个月大的软瘫男婴谁是足月婴儿低阿普加评分。他有轻微的关节挛缩，上肢比下肢更无力。电诊断显示早期肌病单位和交界性神经传导速度。据报道，大脑的计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(mri)都正常。

婴儿的肌肉活检(见下图)显示纤维大小不一，而不是正常的均匀大小的肌纤维。

在三色和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)染色上没有坏死，但偶尔纤维表现出轻微的非特异性异常。免疫组织化学检查显示肌营养不良蛋白正常(见上图第一张图片)，但层粘连蛋白α -2抗体未出现标记(见上图第二张图片)。同时对正常肌肉样本进行对照染色(见上图第三张图)，显示层粘连蛋白α -2的正常染色模式，表明在该病例中观察到的染色缺失是该病例特有的，而不仅仅是染色程序的技术故障。如上所述，抗肌营养不良蛋白抗体的标记表明，缺乏层粘连蛋白α -2抗体标记的病例是特异性的，而不仅仅是由于标本免疫反应性的普遍丧失。因此，诊断为层粘连蛋白α -2(或merosin)缺乏引起的CMD;这应该通过对这种蛋白质的基因进行基因测试来证实。

虽然在本例患者的神经影像学研究中未发现发育性脑异常，但在缺乏层粘连蛋白的先天性肌营养不良症中通常发现发育性脑异常。

在肌肉活检之前，该患者的主要临床鉴别诊断考虑是werdnigi - hoffmann病，这是一种婴儿脊髓性肌萎缩症，一种运动神经元疾病。目前，诊断婴儿脊髓性肌萎缩症的最佳方法是通过血液样本进行基因检测。如果血液检查没有结果，可以进行肌肉活检。

在werdnigi - hoffmann病中，与CMD一样，肌肉活检显示肌纤维大小的范围。然而，与CMD不同的是，在werdnigi - hoffmann病中，最大的纤维(见下面的第一张图)倾向于聚集。在werdnigi - hoffmann患者的活检样本中，最大和最小的纤维都是1型肌纤维(见下图);在CMD中不会出现此发现。如果对肌营养不良蛋白进行免疫组化检查，则正常。一个重要的警告是，这些肌纤维分布的变化通常直到婴儿几个月大时才出现。因此，在可能的情况下，将活检推迟到婴儿6个月大，或者如果第一次活检的结果不能明确诊断，则让家庭做好接受第二次活检的准备。由于werdnigi - hoffmann病目前可以通过基因检测来诊断，如果怀疑这种疾病，进行肌肉活检已不再是常见的做法。

糖原酶是遗传的先天性糖原代谢错误;这些疾病中有9种影响骨骼肌。肌肉病理学家最常遇到的两种是II型糖原病(酸性麦芽糖酶或α -葡萄糖苷酶缺乏症)和V型糖原病(肌磷酸化酶缺乏症)。

糖原积存病的临床表现有以下两种:

• 第一种类型的特点是在运动无氧阶段出现虚弱和/或痉挛的症状。这种综合征是由于在运动中，特别是在无氧运动中，糖原动员所需的酶存在缺陷，或用于葡萄糖代谢产生能量的糖酵解酶异常。

• 第二类以进行性近端肌病为特征，无明显的运动诱发症状。这种综合征是由参与糖原合成途径或位于溶酶体中的糖原代谢的酶缺陷引起的，而溶酶体不在运动过程中能量产生的代谢途径中。

II型糖原病

II型糖原病是由于缺乏酸性麦芽糖酶(酸性α -葡萄糖苷酶)引起的，是唯一的糖原储存病，也是溶酶体储存病。这种疾病有以下3种基本的临床变异:

• 一种严重的、致命的婴儿形式，也被称为庞贝病，影响多个器官，包括心脏、肝脏、肾脏、白细胞、中枢神经系统和骨骼肌。糖原储存在这种疾病的大多数组织中。

• 一种青少年变种表现为四肢近端肌肉无力。

• 在成人发病的酸性麦芽糖酶缺乏症，虚弱和疲劳发生和早期进行性呼吸衰竭是典型的。

• 发病年龄和临床表现的严重程度通常与酶缺乏症的严重程度呈负相关;婴儿型是最严重的，通常伴有最低水平的残留酶活性。

以下是酸性麦芽糖酶缺乏症的肌肉活检结果:

• 苏木精和伊红切片上可见清晰的空泡，通常分布在受影响的肌纤维中(见下图)。

  II型糖原症，酸性麦芽糖酶缺乏症，苏木精和伊红石蜡切片。整个样本的几个肌纤维有许多清晰的细胞质空泡。该病例的临床表现为酸性麦芽糖酶缺乏症。该诊断随后通过对该患者培养成纤维细胞的基因检测得到证实。

• 这些液泡周期性酸性席夫(PAS)阳性染色，用淀粉酶消化后染色消失

• 酸性磷酸酶染色，显示溶酶体过度染色(见下图)，与H&E染色所见的空泡相对应

  酸性磷酸酶组织化学。酸性磷酸酶是一种溶酶体酶。图A是一例成人发病的酸性麦芽糖酶缺乏症。箭头所示的两条肌纤维呈深红色，表明溶酶体的数量和大小都增加了。异常增高的染色与肌纤维内含有过量糖原的空泡相对应。活检中大部分肌纤维呈正常染色。B图为一例氯喹肌病，许多肌纤维的红色染色明显增加，与此病例中溶酶体数量和大小的广泛增加相对应。

• 电镜观察溶酶体内糖原储存情况(见下图)

  II型糖原病，酸性麦芽糖酶缺乏的电子显微镜照片。在肌纤维中可见巨大的溶酶体内糖原聚集物。

通过从骨骼肌的特殊样本中获得的酸性麦芽糖酶活性的生化分析来确认II型糖原病的诊断是必要的，该样本已适当地用于此目的或遗传诊断的确认。如果一个可选的额外新鲜标本，在文章肌肉活检和神经肌肉疾病的临床和实验室特征的技术部分中描述，它可以用于进行这种类型研究的实验室的酶分析。该试验也可用于培养成纤维细胞或尿液样本。还可以确定导致个体患病的特定突变。

V型糖原病

在V型糖原病(mccardle病)中，由于肌磷酸化酶缺乏，异常仅限于骨骼肌。典型的表现是在运动无氧阶段出现肌肉痉挛和运动引起的横纹肌溶解(肌纤维坏死)发作。静脉乳酸水平在缺血前臂运动试验中未能上升;很少有临床医生进行这项测试，至少部分原因是这项测试有诱发肌纤维坏死的风险。

以下是肌磷酸化酶缺乏症患者的肌肉活检结果:

• H&E切片可见清晰的空泡，尤其是在肌层下(见下图)。

  V型糖原病，肌磷酸化酶缺乏症，苏木精和伊红(H&E)冰冻切片。图像中央区域的肌纤维包含几个肌层下的透明空泡。

• pas阳性的液泡染色(见下图)，在淀粉酶消化后消失(见下图)。

  V型糖原病，肌磷酸化酶缺乏症，周期性酸-希夫(PAS)冰冻切片。多数肌纤维含有大液泡，呈亮粉红色品红色pas阳性物质。这些空泡与之前图像中不同肌纤维中的清晰空泡相对应。

  V型糖原病，肌磷酸化酶缺乏，有淀粉酶消化糖原的周期性酸-希夫(PAS)染色。在这张显微照片中，原来用PAS染色的肌纤维中的2个空泡在用淀粉酶处理后是空的。这一发现证明液泡中的物质是糖原。

• 肌纤维中储存过量的游离糖原(见下图)

  V型糖原症，肌磷酸化酶缺乏，超微结构。在图像的上半部分，图像中心的肌纤维肌层下区有一个巨大的游离糖原池。同时注意到肌纤维间糖原轻度升高。

• 特殊组织化学染色显示肌磷酸化酶活性缺失(见下面第一张图)，同时对照标本显示正常活性(见下面第二张图)。

  V型糖原病，冷冻切片肌磷酸化酶活性染色显示肌磷酸化酶缺乏。肌纤维没有肌磷酸化酶活性产物的染色，这就确定了诊断。下图显示了该染色的正常对照。

  肌磷酸化酶活性正常的肌肉在冷冻切片上进行肌磷酸化酶活性染色。这个标本显示了由肌磷酸化酶活性形成的微妙的黑色反应产物。与先前肌磷酸化酶缺乏症患者的图像比较。

线粒体肌病是一种由于涉及多种器官系统而具有广泛临床表现的疾病。这些疾病会影响高度依赖有氧代谢的器官，因此通常会影响心脏、骨骼肌、眼睛和大脑。部分病例累及肾脏和胃肠道。许多线粒体功能紊乱的患者血清乳酸水平有基础升高，这是因为氧化磷酸化的阻滞导致克雷布斯循环的转慢，从而导致丙酮酸转化为乙酰辅酶a的减少。过量的丙酮酸转化为乳酸。

许多公认的临床疾病都属于这类疾病，如卡恩斯-塞尔综合征，肌阵挛性癫痫伴不规则红纤维(MERRF)，线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)，以及Leber遗传性视神经病变(LHON)。这些疾病中有许多是中枢神经系统(CNS)疾病和肌病的结合，被称为脑肌病。

线粒体疾病的常见病因是存在影响线粒体功能的突变。在其中一些疾病中，突变发生在线粒体基因组中;在其他情况下，它们位于编码线粒体蛋白质的核基因中。

这是一个极其复杂的领域，因为这些疾病的潜在临床表现多种多样。许多疾病可能是由多种不同的突变引起的，单个突变可能导致多种类型的临床疾病。许多优秀的评论解决了这个复杂的话题，并使临床医生有可能开发一种诊断方法。[24,25,26,27]

红色纤维不均匀

许多这些相当不同的疾病在肌肉活检中有一个共同的发现:粗糙的红纤维(RRF)。不规则的红色纤维是用Gomori三色染色法观察到周围有强烈红色染色的纤维。红色染色对应于异常线粒体的聚集。不规则的红色纤维并不是在所有线粒体疾病中都发现的，所以它们的缺失并不能排除线粒体疾病的存在。尽管如此，当它们出现在临床表现提示线粒体疾病的患者的肌肉活检中时，这是诊断上重要的发现。

在50岁及50岁以上的人身上，红色纤维会发生与年龄相关的变化，所以在老年人身上的这一发现必须谨慎解释。

骨骼肌特征性病理表现

以下是线粒体肌病骨骼肌的特征性病理表现:

• 在三色染色中，粗糙的红色纤维周围有由线粒体在肌层下聚集引起的红色物质边缘(见下图)。

  线粒体肌病，Gomori三色冷冻切片。观察视野中心经典的红色粗糙纤维。外周边缘红色染色表示线粒体异常聚集。这些不规则的红色纤维，表明线粒体改变，也常见于包涵体肌炎。它们可以在50岁以上的个体中发现与年龄相关的变化，其中它们应不超过肌纤维的1%。

• 琥珀脱氢酶(SDH)是一种参与电子传递链的线粒体酶，在肌纤维中可以看到密集的外周染色，与三色染色中粗糙的红色纤维相对应(见下面第二张图中的蓝色纤维)。当用SDH染色观察时，它们被称为粗糙的蓝色纤维。

• 许多纤维的存在缺乏细胞色素氧化酶(COX)的活性，这是呼吸链酶的复合体IV，是一个特征性发现(见下图)。

  线粒体肌病，低温切片染色细胞色素氧化酶(COX)活性。在本节中，可以识别出三种肌纤维群。1型肌纤维呈深金棕色，2型肌纤维呈浅棕褐色。第三种由苍白的纤维组成;这些是cox阴性纤维。

• SDH/COX联合染色显示，许多COX阴性纤维是粗糙的红色纤维(见下图)。

  线粒体肌病，细胞色素氧化酶(COX)和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性联合染色，冷冻切片。图中，COX和SDH均呈阳性的肌纤维呈灰褐色。这是COX染色剂的棕色与SDH染色剂的蓝色结合的结果。(见上图，未同时进行SDH染色的cox阳性纤维的颜色。)蓝色肌纤维是由于缺乏COX活性而仅对SDH活性染色的肌纤维。一些蓝色纤维在肌层下有致密的蓝色染色，即所谓的“不规则蓝”纤维。SDH是一种线粒体酶，所以深蓝色的边缘代表线粒体的聚集。这些不规则的蓝色纤维与三色染色上的不规则红色纤维相对应。在这个COX/SDH制备中，所有的蓝色纤维都对COX呈阴性。

• 电镜显示线粒体增多和形态异常的线粒体(见下图)。在肌肉活检和神经肌肉疾病的临床和实验室特征一文的电子显微照片中可以看到正常的线粒体

  线粒体肌病，超微结构。在肌纤维的肌间纤维网络中可以看到大量巨大的线粒体，垂直分布在图像的中心。这些线粒体比整个肌节大。正常线粒体比肌瘤小得多。

  线粒体肌病，电子显微照片。在高倍镜下，先前图像中的一些线粒体含有准晶物质。它们缺乏由正常线粒体的内线粒体膜形成的正常嵴结构。

  线粒体肌病，电子显微照片。许多形态异常的线粒体含有致密的结晶包裹体，这些包裹体是黑色的近似矩形结构。

在许多线粒体脑肌病患者中，如果额外的肌肉标本为此目的进行了适当的处理，则可能识别特定的生化和遗传异常。

先天性肌病是一组不同的疾病，具有共同的特点，每一个都有自己独特的形态病理发现。每种先天性肌病都以这些发现命名，如下所示:

• 在中枢疾病中，许多肌纤维的中枢区域结构异常。

• 在线状肌病中，三色染色显示纤维含有棒状物质的聚集体。

• 在核中性(或肌管性)肌病中，主要的病理表现是位于肌纤维中心的核和未成熟的纤维。

• 先天性肌纤维类型失调时，1型肌纤维较小，2型肌纤维大小正常。

每个个体的先天性肌病实际上可能是一组疾病，在活检上具有共同的形态。有些有多种特征性临床表现、进展速度和遗传方式。目前，正在确定这些缺陷的遗传和分子基础，进一步证明它们是异质性疾病。

Nemaline肌病

线状肌病是一种常染色体显性和隐性遗传的疾病。存在严重的婴儿形式，在生命后期出现较轻的形式。5个不同基因的突变(到目前为止)与线状肌病相关:α-肌动蛋白(染色体1q42)、nebulin基因(染色体22q2)、α-原肌球蛋白3、β-原肌球蛋白和肌钙蛋白-1。[28,29,30,31]一种线状肌病与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关。在肌肉活组织检查中经常发现少量的线状杆状细胞，因此它们的存在并不能明确诊断。它们是位于肌腱止点的肌纤维的正常发现。

以下活检来自一名8岁男孩，自婴儿期开始虚弱，高弓状口腔上颚，肌病面部，四肢近端肌群轻度无力，在操场上难以跟上同龄人，显示了线状肌病的特征，如下:

• 苏木精-伊红(H&E)染色(见下图)显示活检显示除内核轻微增加外，其余正常。

  线状肌病，苏木精和伊红(H&E)低温切片。有线状肌病患者的活检仅在H&E切片上可见内部核的轻度增加。肌纤维上细小、模糊、清晰的孔洞代表轻微的冰晶伪影。

• 三色染色(见下面的第一张图)显示许多纤维中存在夹杂物;在高功率下(见下面的第二张图)，它们具有棒状结构。

  线状肌病，Gomori三色低温切片。许多纤维含有微小的夹杂物。它们在这张图片中呈现深蓝色，但用显微镜观察时，它们是红色的。这些包涵体是先天性肌病的线状棒。

  三色染色线状肌病。一根肌纤维包含两簇线状棒。它们呈蓝红色，每根线状杆都有稍长的颗粒状外观。

• 肌凝蛋白atp酶(见下图)显示1型肌纤维占优势。

  肌球蛋白腺苷三磷酸酶(ATPase) pH 10.5低温切片。1型肌纤维明显占优势;这在一些先天性肌病中很常见。图中1型肌纤维呈粉红色，2型肌纤维呈棕色。这些纤维中的许多透明孔是冰晶人造制品。

• 另一名线状肌病患者的活检电镜照片(见下图)显示，杆状体是从Z带延伸出来的致密纤维状结构。

  线状肌病，电子显微照片。许多电子致密纤维结构起源于Z带。该肌肉活检样本在固定前未夹紧;因此，肌纤维正常有序的超微结构结构未被保留。尽管如此，在这个病人中，可以很容易地观察到并识别出线状棒。

中心核病

核心疾病是另一种疾病实际上是一组疾病。许多患有中央核心疾病的患者在使用某些麻醉剂时容易发生恶性高热。一些中枢性疾病的患者有一种ryanodine受体基因的突变，ryanodine受体是肌浆网中的一个钙通道

中枢性核心病变，H&E切片(见下图)显示许多肌纤维有模糊的中心不规则染色。肌球蛋白三磷酸腺苷酶(见下面第二张图)显示，许多1型肌纤维有不染色的中心圆形区域。这些是核心。他们也显示没有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四氮唑还原酶(NADH)染色，这里没有说明。

小管聚集性肌病

管状聚集体肌病(TAM)是一种不寻常的疾病，并不总是被归类为先天性肌病，但它具有如此独特的组织病理学图像，因此在本节中提出。在一种罕见的家族性综合症中，受影响的患者有波动性虚弱。小管聚集体也被发现与各种症状或疾病相关，包括:进行性近端无力、肌肉痉挛、糖尿病和酒精中毒。

在管状聚集性肌病中，包涵体非常突出，如下图所示:

• H&E(见下图):许多纤维有大的、苍白的胞浆内包涵体。

  苏木精和伊红石蜡切片中的包裹体。许多肌纤维在这部分有相当大的包含物质的区域，包括均匀的淡粉色物质。小管聚集性肌病患者的图像。

• 周期性酸性席夫(PAS)(见下图):这些内含物为PAS阳性。

  周期性酸-希夫(PAS)冰冻切片显示管状聚集体肌病。图中许多肌纤维含有相当大的PAS阳性包涵体。

• 纤维分型染色(见下图)，在这种情况下肌球蛋白atp酶:在这种肌病的一些亚组中，包涵体通常只在2型肌纤维中发现，如图所示。这是极不寻常的。在大多数纤维类型特异性包涵体疾病中，包涵体通常在1型肌纤维中发现。

  小管聚集体肌病对肌球蛋白腺苷三磷酸酶(ATPase) pH 10.5冷冻切片。2型肌纤维呈棕色;这些包含本例中的内含物。

• NADH(见下图):内含物呈深色。

  管状聚集体肌病，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四唑还原酶(NADH)冷冻切片。与1型肌纤维相比，许多2型肌纤维的染色较浅，含有深色的内含物。

• 琥珀酸脱氢酶(SDH)(见下图):管状聚集体肌病是一种罕见的疾病，其内含物在NADH染色中呈阳性，但在SDH染色中呈阴性。后者染色阴性，因为管状聚集体由肌浆网膜组成。SDH只存在于线粒体中。

  丁二酸脱氢酶(SDH)染色。包裹体是管状聚集体，可以看到，但它们不能染色SDH。发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸四氮唑还原酶(NADH)阳性，sdh阴性是例外，高度提示这种诊断。

• 管状聚集体的电子显微镜横截面图(见下图):在这个视图中，它们的管状结构应该很容易被理解。

  小管聚集性肌病电子显微镜照片。横截面显示包裹体的管状性质。管状骨料占据图像的中心区域。

• 微切纵切面管状聚集体的电子显微镜照片:下图显示小管与肌浆网侧囊的连续性。

  小管聚集性肌病电子显微镜照片。管状骨料，在稍微切线的部分，从左上到右下。图像中间，聚集物左侧，显示小管与肌浆网的连续性。有关肌浆网的信息，请参阅文章肌肉活检和神经肌肉疾病的临床和实验室特征中的电子显微镜图片说明。

本文的目的是介绍神经肌肉疾病的临床和病理特征，重点是肌病。有关肌肉活检程序的详细入门和关于决定进行肌肉活检的临床问题的讨论，请参阅肌肉活检和神经肌肉疾病的临床和实验室特征一文。有关正常肌肉结构和组织学特征解释的综述，请参阅文章骨骼肌-结构和组织学