毛霉菌病(Zygomycosis)
更新日期:2021年7月6日
作者:Avnish Sandhu, DO;主编:Pranatharthi Haran Chandrasekar, MBBS，医学博士
毛霉菌病，以前被称为接合菌病，是指由属于毛霉菌目的真菌感染引起的几种不同的疾病。根霉是这一群体中最具致病性的生物。从高到低，其他引起毛霉菌的属包括毛霉菌，Cunninghamella, Apophysomyces, Lichtheimia(以前的Absidia)， Saksenaea, Rhizomucor和其他物种。[1,2]
大多数毛霉菌病感染会危及生命。危险因素如糖尿病酮症酸中毒和中性粒细胞减少症存在于大多数病例中。严重的鼻窦炎并发脑脓肿是最常见的表现。肺部、皮肤和胃肠道(GI)感染也可确诊。
成功的毛霉菌病治疗需要纠正潜在的危险因素，抗真菌治疗(传统上使用多烯)和积极的手术。
死后照片的妇女糖尿病和左鼻脑毛霉菌病合并酮症酸中毒。稻根霉是致病菌。注意眼眶和面部蜂窝织炎以及黑色的鼻分泌物。A Allworth，医学博士，布里斯班，澳大利亚。
参见小儿毛霉菌病和鼻脑毛霉菌病。
免疫抑制条件是毛霉菌病的主要危险因素。糖尿病未控制的患者，特别是酮症酸中毒患者，是高危人群。其他高危人群包括癌症患者，特别是中性粒细胞减少症患者和接受广谱抗生素的患者，以及接受免疫抑制剂的个人，包括口服或静脉注射类固醇和肿瘤坏死因子(TNF)-受体阻滞剂(类风湿疾病患者)。此外，有机会性巨细胞病毒感染和移植物抗宿主病(GVHD)的血液癌患者风险增加。既往服用伏立康唑是毛霉菌病的另一危险因素
极端营养不良也与毛霉菌病有关，特别是胃肠道(GI)形式。铁是一种生长刺激物;旧的铁螯合剂，如德退罗胺和所有铁超载的原因是毛霉菌病的额外危险因素。创伤和在伤口上使用受污染的医疗用品与皮肤毛霉菌病有关。此外，未经消毒的胶布和污染的木夹板是皮肤疾病的其他危险因素。［4, 5] Such cases are associated with trauma/surgery or the presence of a preexisting wound or intravascular line. Patients with burns and those who use intravenous drugs are at a higher risk.
一些毛霉菌病患者没有可识别的危险因素。［6, 7] Invasive mucormycosis has also been associated with health-care associated outbreaks and natural disasters.[8, 9, 10, 11, 12]
Mucorales是普遍存在于土壤和腐烂物质中的真菌。发霉的面包中也有根霉。主要的感染途径是通过吸入分生孢子;其他途径包括摄入和创伤性接种(见下图)。摄入导致胃肠道疾病，主要发生在营养不良的患者中，但也可发生在摄入非营养物质(异食癖)后。
毛球菌科是环境中的霉菌，在组织中形成菌丝形式。一旦孢子开始生长，真菌菌丝侵入血管，产生组织梗死，坏死和血栓形成。当孢子沉积在鼻鼻甲中时，就会发生鼻脑疾病(见鼻脑毛霉菌病);当孢子被吸入肺部时，肺部疾病就会发生;摄入后，胃肠道疾病随之而来;当药物通过中断的皮肤进入时，皮肤病就会发生。
与Mucorales发病有关的毒力因子是高亲和力铁渗透酶(FTR1)，使Mucorales在缺铁环境中存活。[13, 14, 15]孢皮蛋白(Cot H)存在于Mucorales的表面，导致宿主防御[13]受损;adp -核基化因子在Mucorales的生长中起着重要作用中性粒细胞是抵御这些真菌的关键宿主;因此，中性粒细胞减少症或中性粒细胞功能障碍(如糖尿病、类固醇使用)患者的风险最高获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中毛霉菌病的报道很少，这表明宿主对这种感染的防御主要不是通过细胞免疫介导的。
在鉴别诊断坏死性伤口或对抗生素治疗反应不足的伤口时，应考虑毛霉菌病。[17, 18, 19]外部因素，如细菌内共生产生的毒素，可导致内皮破坏，导致真菌毒力。[13, 20, 21]此外，伏立康唑暴露的未知机制，而不是由于选择性压力，允许侵入性毛霉菌病。(13、22)
免疫能力的人的右眼持续高压水射流损伤，导致鼻脑毛霉菌病。其发病机制是外伤性接种秀丽隐杆线虫。注意突起。A Allworth，医学博士，布里斯班，澳大利亚。
免疫能力的人的右眼持续高压水射流损伤，导致鼻脑毛霉菌病。其发病机制是外伤性接种秀丽隐杆线虫。这张照片显示了肿瘤。内外眼肌麻痹，无光知觉，传入瞳孔缺损，符合眶尖综合征。A Allworth，医学博士，布里斯班，澳大利亚。
脑MRI(矢状面):糖尿病患者表现为进行性右眼疼痛和面部肿胀。他接受了多次手术以控制鼻脑毛球菌感染，包括部分右额叶切除术和右眼眶切除术。患者接受两性霉素B治疗，糖尿病得到控制。疾病没有进展，开始采用长期依阿伏康唑治疗进行挽救/维持治疗。
毛霉菌病很罕见，其发病率难以准确计算。此外，由于毛霉菌病不是一种可报告的疾病，真实发病率尚不清楚。据估计，在美国毛霉菌病的负担是每100万人中有3.0例，而在美国每年每100万人中有1.75例。［23, 24, 25] A retrospective study among 560 hospitals with 104 million patients, estimated the prevalence of mucormycosis related hospitalizations at 0.12 per 10,000 discharges.[26, 25] .A prospective surveillance for invasive fungal infections conducted at 23 transplant centers from 2001-2006, reported an incidence of 0.29% for hematopoietic stem cell transplant and 0.07% for solid organ transplant.[25, 26] A rise in mucormycosis incidence was seen in patients with hematological malignancy per 100 autopsies, from 0.006 cases (1989-1993) to 0.018 cases in (2004-2008).[25, 27]
毛霉菌病的发病率似乎继发于免疫功能低下者人数的增加。也有越来越多的报道称，在抗真菌预防或治疗(如伏立康唑、棘白菌素)中，毛霉菌病取得突破性进展，对大多数真菌(如曲霉菌)有效，但对毛霉菌病无效。随着基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)、聚合酶链反应(PCR)和18s rRNA测序等方法对早期诊断的改进，已有研究表明毛霉菌病是超过10%的侵袭性真菌感染的原因。(28、29)
此外，几例皮肤毛霉菌病，由于毛霉菌无肩生霉是描述了受伤的受害者从龙卷风。[18,30,31]
全球毛霉菌病病例有所增加，估计全球毛霉菌病病例已上升至91万例。[32,33,25]亚洲和欧洲的病例有所增加。来自西班牙的一项多中心研究估计毛霉菌病的患病率，报告称每百万人/年有0.43例。［34, 25] Similarly, a population based study conducted nation-wide in France, reported an increase in prevalence in 1997 to 2006, 0.7 cases to 1.2 per million cases; respectively.[25, 35] A single centre study from India reported a rise in mucormycosis cases from 24.7 cases to 89 cases per year.[25, 36] A study conducted in multiple ICUs in India, reported high burden of mucormycosis, it was detected in 14.4% of patients.[25, 37]
预后和生存取决于早期诊断和及时开始治疗尽管治疗取得了进展，毛霉菌病的死亡率在40%-80%之间变化;死亡率取决于感染部位CNS[39]播散性疾病患者死亡率高达80%;鼻眶脑毛霉菌病的死亡率为25%至62%。在眼眶受累的患者中，通过鼻内窥镜检查进行早期诊断和快速开始治疗对提高疾病特异性死亡率很重要。[13, 40, 41, 42]快速诊断和早期手术清创可降低死亡率;这可以在局部鼻窦和皮肤病患者中实现。[39, 43, 44]
在有胃肠道表现的患者中死亡率也很高，因为诊断往往由于非特异性表现而较晚。［39, 45] Pulmonary mucormycosis carries a mortality rate of 57.1%, however mortality has improved over time due to combination of medical and surgical treatment.[46]
截至2021年6月，由严重的SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行已影响到全球1.77亿人，造成382万人死亡。COVID-19疾病可并发继发细菌感染;然而，侵袭性真菌感染(covid -19相关性肺曲菌病、肺囊虫病和毛霉菌病)的报告正在上升在印度，与covid -19相关的毛霉菌病(CAM)发病率有所增加，据报告有2万多例。[48, 49, 50, 51]
COVID-19易于造成广泛的肺损伤，这促进了气道、鼻窦和肺部的侵袭性真菌的定植和感染。［48, 52, 53, 54, 55] Alteration in T cell immunity, use of steroids, and broad-spectrum antibiotics are additional risk factors for acquiring invasive fungal infection.[48, 52, 53, 54, 55] COVID-19 disrupts iron metabolism, resulting in high ferritin state and increasing intracellular iron, which causes tissue damage. This causes more iron to be released into the circulation, and it is this increase in free iron that is a risk factor for mucormycosis.[47]
糖尿病在本章中已经被描述为毛霉菌病的危险因素。糖尿病患者和感染SARS-CoV2的患者患毛霉菌病的风险增加。由SARS-CoV-2引起的胰岛中ACE-2受体的高表达导致胰岛素抵抗，导致控制不良的糖尿病，进一步增加毛霉菌病的风险。
2020年9月至12月在印度进行的一项回顾性研究报告称，2020年COVID-19毛霉菌病的发病率比2019年增加了2.0倍，COVID-19住院患者的患病率为0.27%;最常见的临床表现为鼻眶型。[56]12周病死率为45.7%，COVID-19患者与非COVID-19患者死亡率无差异
有关药物剂量的详细信息，请参阅治疗部分。
根据解剖定位，毛霉菌病可分为6种形式中的1种:(1)鼻脑型，(2)肺型，(3)皮肤型，(4)胃肠道型，(5)播散型，(6)罕见型毛霉菌病的表现取决于受累的位置。
鼻脑疾病可表现为单侧、眶后头痛、面部疼痛、麻木、发热、低血血和鼻塞，其进展为黑色分泌物。最初，毛霉菌病可能类似细菌性鼻窦炎。[57, 58]
眼眶神经和血管受到侵犯的晚期症状包括复视和视力丧失。这些晚期症状表明预后不良，随后通常是意识水平降低。大多数鼻脑疾病患者有糖尿病(特别是酮症酸中毒)或恶性肿瘤伴中性粒细胞减少，可能正在接受广谱抗生素治疗。
一名免疫正常的男子遭受高压水射流损伤，导致鼻脑毛霉菌病。其发病机制是外伤性接种秀丽隐杆线虫。图示患者的手术野。切除了右眼眶，上颌窦，鼻腔，蝶窦和颞下窝。组织被梗死了。A Allworth，医学博士，布里斯班，澳大利亚。
眼眶肿胀和面部蜂窝组织炎是进行性的。坏死性焦痂伴黑色脓性分泌物可在鼻腔、硬腭或面部发现。虽然这些病变提示毛霉菌病，但它们的缺失并不排除该病的可能性。
眼球突出、上睑下垂、化脓症和眼肌麻痹提示眶后延伸。颅神经V和颅神经是最常受影响的。视网膜动脉血栓形成可导致视力丧失。
意识水平降低表明大脑参与了。
肺毛霉菌病非特异性表现为发热、呼吸困难和咳嗽。出现坏死时可出现咯血。大多数肺部疾病患者有血液恶性肿瘤和嗜中性粒细胞减少症病史肺部疾病常并发鼻窦受累。
肺部疾病的体征是非特异性的。发烧常被注意到。肺部检查可发现呼吸音和罗音减弱。偶尔，胸壁蜂窝织炎可发生在邻近的实质疾病，鉴于这种感染的能力，跨越组织平面。
皮肤疾病表现为蜂窝织炎，发展为皮肤坏死和黑色焦痂形成。皮肤毛霉菌病的进行性黑色坏死病变反映了各种类型疾病的血管侵犯特征。
皮肤病患者可能有外伤史或接触过被污染的医疗设备，如绷带。[4,5]极少数病例发生在导管部位或胰岛素或非法药物注射部位。
胃肠道毛霉菌病通常影响严重营养不良的人。一些病例报告描述了在接受器官移植(如肾移植)的患者中发生胃肠道毛霉菌病。这种感染可能发生在整个胃肠道，但最常见的影响胃，回肠和结肠。同样，表现为非特异性的，伴有腹痛、腹胀、恶心和呕吐。可发生[60]便血或梗阻[61]。有些病人触诊有压痛或肿块。破裂可能导致腹膜炎的迹象。
毛霉菌病的其他播散形式可能涉及肾脏、骨骼、心脏和其他部位，其症状与这些器官系统有关。也有文献报道了持续流动腹膜透析中腹膜炎的发生。[62]
中枢神经系统(CNS)疾病表现为头痛、意识水平下降和局灶性神经症状/体征，包括脑神经缺损。中枢神经系统受累的患者可能有开放性头部外伤、静脉用药或恶性肿瘤的病史。
在评估疑似鼻脑毛霉菌病的患者时，还应考虑以下因素:
在评估疑似肺部毛球菌病的患者时，也考虑曲霉菌病、假阿利希菌病、镰刀菌病、诺卡菌病、韦格纳肉芽肿病、肺栓塞和恶性肿瘤。
皮肤疾病的考虑包括坏疽性脓肿与假单细胞感染和炭疽有关。胃肠道疾病包括肠梗阻和回盲结核。
及时诊断对毛霉菌病至关重要。[63]毛霉菌病的诊断需要阳性培养和组织病理学改变。然而，在某些情况下，可能无法进行培养或结果可能是阴性的;在这种情况下，只能通过组织病理学进行诊断。[64]
疑似或确诊毛霉菌病的患者应作为医疗紧急情况处理;他们应该被转到能够提供最高水平护理的机构欧洲联盟医学真菌学协会(ECMM)制定了基于症状和潜在风险因素的诊断方法[39]:
应获得全血细胞(CBC)计数以评估中性粒细胞减少。包括血糖、碳酸氢盐和电解质的化学检查对监测体内平衡和酸中毒的纠正是有用的。动脉血气(ABG)检查可以帮助确定酸中毒的程度和指导纠正治疗。铁研究可用于评估铁超载的存在，表现为高铁蛋白水平和低总铁结合能力。在中枢神经系统(CNS)受累的病例中，脑脊液(CSF)的发现可能包括蛋白质水平升高和中度单核细胞增多症。脑脊液真菌染色和培养通常是无菌的。在腰椎穿刺前应进行CT扫描，以评估占位性病变的证据，这可能导致疝出。
可获得血液培养;然而，它们通常是阴性的，尽管有机体的血管侵入性。血液培养可能是有用的检测菌血症除了粘液球菌感染。一项关于肺部毛霉菌病的研究发现并发菌血症是28天死亡率的独立预测因子没有特定的生物标志物来识别毛霉菌病。支气管肺泡灌洗(BAL)液体培养的产率较低，灵敏度为20%-50%。抗原检测(- d -葡聚糖或半乳甘露聚糖)对检测这种感染无效ECMM指南强烈建议获得标本的培养以识别生物体培养物应在30°C和37°C孵育;直接显微镜检查主要是为了鉴别分离、分枝角度和菌丝宽度 ECMM guidelines strongly recommend susceptibility testing to expand epidemiological knowledge, although general use of standard methods for susceptibility testing for Mucorales are marginally reinforced as there are no cut-off values established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) or Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).[39]
适度支持分子检测;新鲜组织优于石蜡组织，因为福尔马林会破坏DNA由于缺乏标准化，基于分子的检测只有适度的支持。使用定量聚合酶链式反应(qPCR)检测常见毛霉菌属(Lichtheimia属、根霉属和毛霉菌/根霉属)的循环DNA，虽然尚未商业化，但已被描述为在高危患者中毛霉菌病的早期诊断，看起来很有前途。[65,66]在44例病例的回顾性分析中，qPCR鉴定结果与培养结果完全一致。检测阳性平均在9天观察到，至少在影像学阳性发现前2天。治疗后的PCR阴性发展与较高的生存率相关(48% vs 4%)，这表明这种方式最终可以用于治疗监测。[67]DNA检测可在脑脊液或BAL临床样本中寻找。[68, 69, 70, 71]
应使用影像学检查疑似毛霉菌病的区域。由于可能存在亚临床疾病，除了大脑、鼻窦、胸部和腹部的CT成像(CT)外，建议进行全面的病史和体格检查。[72]
平片可显示鼻窦受累，伴有粘膜增厚、气液平面和/或骨侵蚀
头部和面部CT成像应作为鼻脑感染的初步调查。CT扫描可显示筛窦和蝶窦鼻窦炎，以及眼眶和颅内延伸。随着疾病的发展，可能发生骨质侵蚀，感染可能扩散到大脑或眼眶。此外，由于毛霉菌病易累及血管，可能会发生海绵窦或颈内动脉血栓形成[73]。必须了解所涉及的所有领域，以便计划手术清创的范围。
在评估组织侵犯程度和是否需要进行手术方面，面部鼻窦和大脑的磁共振成像(MRI)优于CT扫描。
1例SARS-CoV-2感染患者的鼻眶脑毛霉菌病。由Sujata Rege博士提供。
最初的检查通常是胸片;但对毛霉菌病的敏感性和特异性较低。非增强高分辨率CT扫描是首选的成像方式最常见的表现包括胸腔积液、结节、实变和磨玻璃样影随着疾病进展，实变可变为多叶性实变。反晕征(即中心磨玻璃样阴影结节和周围实变环)强烈提示肺部毛霉菌病，在侵袭性曲菌病中罕见[74]。晕征(即磨玻璃样阴影包围的结节)表示肺梗死周围有肺泡出血;它与侵袭性霉菌感染相关，但也可出现在细菌或病毒感染和非传染性肺部疾病(如韦格纳肉芽肿病、结节病、恶性肿瘤)中其他表现如气新月征和低密度征不太具体，可能发生在后期。
胸部计算机断层扫描(CT)显示肺部毛霉菌病伴左侧基底实变和广泛结节，由米根霉感染引起。该患者因骨髓增生异常综合征正在接受细胞毒性化疗，并因多次输血导致铁超载。
1例SARS-CoV-2感染患者的肺部毛霉菌病。由Sujata Rege博士提供。
在胃肠道疾病中，腹部CT扫描可显示与胃肠道相关的肿块。食管胃十二指肠镜(EGD)可显示组织坏死区域，可进行活检。
中枢神经系统的CT扫描或MRI可能显示脓肿(特别是在静脉用药的情况下)或鼻脑疾病的扩展到大脑。海绵窦血栓形成，矢状窦血栓形成较少见。
脑MRI(矢状面):糖尿病患者表现为进行性右眼疼痛和面部肿胀。他接受了多次手术以控制鼻脑毛球菌感染，包括部分右额叶切除术和右眼眶切除术。患者接受两性霉素B治疗，糖尿病得到控制。疾病没有进展，开始采用长期依阿伏康唑治疗进行挽救/维持治疗。
对受累组织进行活检是确定毛霉菌病诊断的最明确方法。应对冷冻组织切片进行快速组织学评估，以便及时对感染进行手术和医疗处理。
坏死组织活检
坏死组织的活检可从鼻、腭、肺、皮肤、胃肠道(GI)或脓肿壁部位获得。
固定组织的染有苏木精和伊红(H&E)或特异性真菌染，如Grocott甲氧胺-银(GMS)或周期性酸-希夫(PAS)染，表现为病变特异性的宽(直径通常为6- 25 μ m)、不规则、带状、无分隔(或稀疏分隔)菌丝，在45-90º范围内不规则分枝。[75]血管浸润和坏死是感染过程的特征性结果。因此，经常观察到中性粒细胞浸润、血管浸润和组织梗死。也可以看到肉芽肿反应。
组织学发现来自免疫能力的男子谁持续高压水射流损伤，导致鼻脑毛霉菌病。其发病机制是外伤性接种秀丽隐杆线虫。Grocott甲基胺银染色结果显示为典型的沐球菌菌丝。菌丝是具有芽状直角菌丝的深色结构。A Allworth，医学博士，布里斯班，澳大利亚。
活检标本的培养通常需要确定粘液球菌的种类。不要碾碎或研磨标本，因为非分离菌丝容易损坏。生长通常在2-3天内发生。属和种是通过检查真菌形态(即，存在和位置的根瘤菌)确定的。基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)也可以在物种水平上提供快速和准确的识别，但需要一个参考数据库。18s核糖体RNA (rRNA)测序可以提供属级别的鉴定，即使组织损伤阻止真菌生长
应获得全血细胞(CBC)计数以评估中性粒细胞减少。包括血糖、碳酸氢盐和电解质的化学检查对监测体内平衡和酸中毒的纠正是有用的。动脉血气(ABG)检查可以帮助确定酸中毒的程度和指导纠正治疗。铁研究可用于评估铁超载的存在，表现为高铁蛋白水平和低总铁结合能力。在中枢神经系统(CNS)受累的病例中，脑脊液(CSF)的发现可能包括蛋白质水平升高和中度单核细胞增多症。脑脊液真菌染色和培养通常是无菌的。在腰椎穿刺前应进行CT扫描，以评估占位性病变的证据，这可能导致疝出。
可获得血液培养;然而，它们通常是阴性的，尽管有机体的血管侵入性。血液培养可能是有用的检测菌血症除了粘液球菌感染。一项关于肺部毛霉菌病的研究发现并发菌血症是28天死亡率的独立预测因子没有特定的生物标志物来识别毛霉菌病。支气管肺泡灌洗(BAL)液体培养的产率较低，灵敏度为20%-50%。抗原检测(- d -葡聚糖或半乳甘露聚糖)对检测这种感染无效ECMM指南强烈建议获得标本培养以识别生物体培养物应在30°C和37°C孵育;直接显微镜检查主要是为了鉴别分离、分枝角度和菌丝宽度 ECMM guidelines strongly recommend susceptibility testing to expand epidemiological knowledge, although generally use of standard method for susceptibility testing for Mucorales is marginally reinforced as there are no cut-off values established by European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST) or Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).[39]
适度支持分子检测;新鲜组织优于石蜡组织，因为福尔马林会破坏DNA由于缺乏标准化，分子检测的使用得到的支持并不多。使用定量聚合酶链式反应(qPCR)检测常见毛霉菌属(Lichtheimia属、根霉属和毛霉菌/根霉属)的循环DNA，虽然尚未商业化，但已被描述为在高危患者中毛霉菌病的早期诊断，看起来很有前途。[65,66]在44例病例的回顾性分析中，qPCR鉴定结果与培养结果完全一致。检测阳性平均在9天观察到，至少在影像学阳性发现前2天。治疗后的PCR阴性发展与较高的生存率相关(48% vs 4%)，这表明这种方式最终可以用于治疗监测。[67]DNA检测可在脑脊液或BAL临床样本中寻找。[68, 69, 70, 71]
纠正潜在的异常，迅速开始脂质体两性霉素B治疗和手术切除是至关重要的。[1,72,76]
医疗管理的其他重要考虑包括:
使用受污染的绷带和其他敷料已引起皮肤毛霉菌病。如果不检查敷料下的区域或不认识到已有伤口恶化的重要性，可能会产生严重的皮肤疾病，并最终导致弥散性疾病。在可行的情况下，将患有严重长时间中性粒细胞减少症的患者安置在装有高效微粒空气(HEPA)过滤器的房间可能是有益的。
由于毛霉菌病的罕见性，目前还没有关于毛霉菌病初级治疗的前瞻性比较研究。在目前的实践中，两性霉素B和依阿武康唑是美国食品和药物管理局(FDA)批准的两种用于毛霉菌病初级治疗的抗真菌药物。一线治疗是两性霉素衍生物，最好是脂质体形式的两性霉素B，以减少肾毒性。其他选择包括两性霉素B脱氧胆酸，依阿伏康唑和泊沙康唑。对于疾病广泛或进展迅速的患者，可考虑在两性霉素B中加入泊沙康唑或伊沙康唑[77,77,39];目前还没有确切的数据。
尽管一些报道描述了不同种类抗真菌药物的组合，但还需要试验来确定这种方法的有效性。[79]潜在的优势将包括更快的杀菌活性和更低的耐药性风险。潜在的缺点包括拮抗、加性或协同毒性、更多的药物-药物相互作用和更高的成本。[80]
两性霉素B已被证实对毛霉菌病有疗效。脂质体制剂(AmBisome)是基于疗效和安全性数据的药物选择。[81,82,83,39] ECMM建议脂质体两性霉素B的剂量为5-10 mg/kg;剂量不必慢慢增加;相反，应该在治疗的第一天给足剂量在一项初步研究(Ambizygo)中测试了高剂量的两性霉素B脂质体≥7.5 mg/kg;第一周接受高剂量治疗的患者有效率为43%，而未接受高剂量治疗的患者有效率为0%。[84]在第4周和第12周，高剂量联合手术的总有效率分别为36%和45%。[84]对于中枢神经系统受累的患者，建议使用更高的剂量10mg/kg
然而，高剂量的使用与高达40%的肾毒性发生率相关，且无相应的死亡率益处。[72, 79, 85, 84]
两性霉素B脱氧胆酸也可用于治疗毛霉菌病，特别是当其他配方被证明太昂贵时。典型剂量为1-1.5 mg/kg/d。整个疗程的总剂量通常为2.5-3克。需要高剂量的这种药物，并可能导致肾毒性。这一点特别值得关注，因为许多患毛霉菌病的患者之前就有肾脏疾病(如糖尿病患者、移植受者)。监测服用两性霉素B患者的肾功能至关重要;血清肌酐比基线水平增加一倍提示改为脂质体两性霉素B。
此外，在使用两性霉素B的任何配方时，应仔细监测和补充血清电解质(如钾、磷、镁)。
伊萨武康唑(Isavuconazole, Cresemba)是一种新型三唑类抗真菌药物，2015年3月获批用于毛霉菌病的治疗。血清丁基胆碱酯酶将前药硫酸依阿武康唑迅速代谢为活性形式依阿武康唑(ISZ) [75]
由于该病的罕见性，伊萨伏康唑治疗侵袭性毛霉菌病的疗效尚未在随机对照试验中得到评估。该药物的批准是基于一项非比较、单臂、开放标签、匹配的病例对照试验(VITAL)。在入选的149例患者中，37例已证实(86%)或可能(14%)毛霉菌病。21例患者接受ISZ初步治疗，11例患者接受依阿武康唑挽救治疗;5例对其他抗真菌药物不耐受。两性霉素治疗的对照组(67%脂质体，12%脂质复合物，21%脱氧胆酸)从Fungiscope注册表中匹配。伊萨武康唑和两性霉素治疗的患者42天加权全因死亡率相似，分别为33%和41%。患者接受依阿伏康唑的平均时间为84天，而接受两性霉素的平均时间为18天，这表明患者的耐受性更好。[86]ECMM推荐中等强度的依阿伐康唑作为一线治疗方案伊萨伏康唑在坏死中心的脑穿透率较低，但在炎症脑组织中的穿透率与血浆浓度相当[87]。 Isavuconazole was efficacious in Mucorales CNS infection in a retrospective study.[88]
伊萨康唑比其他三唑(如泊沙康唑、伏立康唑)有几个优点，除了它具有更广泛的抗真菌活性。该药物具有良好的口服生物利用度，不依赖于食物摄入量或胃pH值，也可在静脉配方中获得，不含肾毒性增溶剂环糊精。在口服和静脉形式之间切换不需要调整剂量。ISZ显示线性和可预测的药代动力学与最小的CYP3A4相互作用，减少或消除治疗药物监测的需要。与伏立康唑不同，ISZ不会引起光毒性、增加鳞状细胞癌的风险或视觉障碍。isz相关QTc缩短的临床意义尚不清楚，但在家族性短QT综合征患者中避免使用该药物是合理的，并避免与钠通道阻断抗癫痫药物联合用药[89]。
考虑到Mucorales对伊阿伏康唑的敏感模式高度可变，物种依赖，在某些情况下可能需要进行临床敏感性测试[90]。
泊沙康唑，另一种三唑类抗真菌药物，已被证明在有中性粒细胞减少或GVHD的恶性血液病患者中预防侵袭性霉菌感染(曲霉菌病和毛霉菌病)优于氟康唑或伊曲康唑。预防一例真菌感染所需治疗(NNT)的数量为27，预防一例死亡所需治疗(NNT)的数量为35。[91]
泊沙康唑可用于对两性霉素b不耐受的毛霉菌病的超说明书挽救治疗。口服泊沙康唑混悬液的吸收问题，特别是质子泵抑制剂(PPI)或抗动力剂(如甲氧氯普胺)使用时吸收下降的问题，随着缓释片制剂的引入，已得到解决。[81,75]静脉注射配方也是可用的。强烈建议使用泊沙康唑治疗毛霉菌病的患者进行治疗药物监测
一些病例报告讨论了泊沙康唑的使用[73,92]，包括作为挽救性治疗。[93]一项对96例泊沙康唑治疗患者的回顾发现，62例(64.6%)患者实现了完全缓解，7例(7.3%)患者实现了部分缓解，1例(1%)患者病情稳定，总死亡率为24%[77]。Rickerts等报道，脂体两性霉素B联合泊沙康唑成功治疗一例不能手术的播散性毛霉菌病;然而，双重抗真菌疗法的益处尚不清楚。(79、94)
泊沙康唑也被用于初步给药和用脂质体两性霉素b控制疾病后的降压治疗[95,96]
其他唑类药物(如氟康唑、伏立康唑)对粘球菌无效。随着在高危患者中使用伏立康唑预防，如移植受者，毛霉菌病已被报道。[97, 98, 99]
大多数Mucorales物种在体外对棘白菌素表现出中度耐药性;这些药物不能用于毛霉菌病的治疗动物和有限的临床数据表明两性霉素和棘白菌素联合治疗可提高生存率。［81, 82, 100, 101, 102] However, a recent retrospective cohort study of combination liposomal amphotericin B (L-AmB) with posaconazole, L-AmB with echinocandins, and posaconazole with echinocandins showed no differences in mortality between monotherapy and combination treatment groups.[103] The in vitro combinations of isavuconazole with micafungin or amphotericin resulted in a range of interactions, some concentration-dependent, ranging from antagonism to synergy against various Mucorales.[104]
在最终推荐抗真菌联合治疗之前，还需要进一步的临床试验。目前有一项临床试验，评估吸入型两性霉素+IV型脂质体两性霉素B与单独IV型两性霉素的组合，其他新的治疗方法正在基于医学专利审查和体外数据进行评估。(105、106)
坏死组织清创结合药物治疗是患者生存的必要条件。在鼻脑疾病中，外科治疗包括鼻窦引流，可能需要切除眶内容物和受累大脑)。可能需要反复手术，特别是鼻毛霉菌病。
切除仅局限于肺叶的肺部病变，切除全部皮肤病变，切除任何胃肠道肿块，以更好地控制疾病。
一名免疫正常的男子遭受高压水射流损伤，导致鼻脑毛霉菌病。其发病机制是外伤性接种秀丽隐杆线虫。图示患者的手术野。切除了右眼眶，上颌窦，鼻腔，蝶窦和颞下窝。组织被梗死了。A Allworth，医学博士，布里斯班，澳大利亚。
手术清创后使用高压氧治疗，特别是在糖尿病患者的皮肤疾病和鼻脑疾病中，但其有效性尚未得到广泛研究。治疗毛霉菌病不是被批准的使用高压氧之一。［92, 107] High oxygen concentrations may improve neutrophil function, inhibit the growth of Mucorales, and improve wound healing.
集落刺激因子已被用于增强免疫反应，特别是在中性粒细胞减少的患者，如干扰素- γ和白细胞输血。这些干预措施的有效性尚不清楚。
最后，使用不含异种外铁载体活性的铁螯合剂(例如，deferasrox)已在病例报告中被描述。[107]较老的铁螯合物，即德呋沙胺，可被根霉菌利用作为铁源，从而增加毛霉病的风险[75]。新的药物，如德拉西乐被假设可以通过铁饥饿降低毛霉菌病的风险;然而，它们尚未被证明具有临床疗效。[108]在一个免疫抑制的肺毛霉菌病小鼠模型中，复德拉西乐与泊沙康唑联合使用可增加泊沙康唑的AUC/MIC，但未能证明其疗效优于单药治疗[109]。在DEFEAT MUCOR研究中，20例毛霉菌病患者被随机分配到L-AmB +德拉西威或L-AmB +安慰剂组;戴达拉西酮组90天死亡率较高。(110、111)
毛霉菌病患者的生存需要快速诊断和积极的协调的内科和外科治疗。为此，同各专家进行协商是至关重要的。
为管理抗真菌治疗和协调医疗护理，需要进行传染病会诊。
外科专科会诊取决于疾病的位置，具体如下:
此外，不稳定型糖尿病的管理可能需要内分泌会诊，潜在恶性肿瘤相关问题的管理可能需要血液学/肿瘤学会诊，外科重症监护室(SICU)会诊对围手术期护理很重要。
对于治疗的持续时间没有明确的指导，通常给予几周到几个月的治疗;ECMM强烈建议治疗，直到免疫抑制消除，糖尿病得到有效控制，影像学显示完全缓解
成功的两性霉素B疗程通常持续4-6周。与两性霉素相比，伊阿伏康唑的耐受性更高，因此初步或补救治疗可持续数月。通过后续头部计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)确定的坏死组织经常需要重复手术清创。
需要持续的临床监测和诊断成像，以确保毛霉菌病的完全治愈和发现复发。
教育患者了解疾病的体征，如面部肿胀和黑色鼻分泌物，并指导患者在出现这些体征时及时就诊进行评估。
尚无证据可对毛霉菌病进行一级预防。ECMM对口服(B-II)或静脉使用泊沙康唑(B111)进行一级预防有中度强烈推荐，对中性粒细胞减少或有移植物抗宿主病(GvHD)的患者轻微推荐(C-II)口服泊沙康唑混悬液中性粒细胞减少症患者的一级预防建议使用依沙康唑(C-II);在一项由147名患者组成的研究中，伊阿伏康唑对侵袭性真菌疾病的预防效果不如伏立康唑或泊康唑，因为有两名患者在使用伊阿伏康唑后仍出现了突破性毛霉菌病。[39, 112]对于实体器官移植(SOT)患者，泊沙康唑或伊沙康唑是推荐的(C-II, C111)
ECMM强烈建议既往有毛霉菌病病史且正在接受免疫抑制的患者进行二级预防
用于治疗毛霉菌病的两大类抗真菌药物是多烯类(两性霉素制剂)和三唑类(伊武康唑和泊沙康唑)。两性霉素B和依阿伏康唑是目前FDA批准用于毛霉菌病初级治疗的两种药物。泊沙康唑可用于两性霉素b不耐受患者的超适应症挽救治疗，也可用于两性霉素初步控制疾病后的降压治疗。(95、96)
在血液系统恶性肿瘤患者中，泊沙康唑作为侵袭性霉菌感染的预防药物优于其他三唑。伊萨武康唑是一种新型三唑类抗真菌药，具有许多优点，包括良好的口服生物利用度、线性和可预测的药代动力学以及最小的CYP450相互作用[89]。由于其安全性、耐受性和与两性霉素B的疗效相当，[86]依阿武康唑有望成为一种主要的和挽救性的治疗方法。在延长中性粒细胞减少症患者中，使用它作为主要的霉菌预防药物之前，还需要进一步的研究。
棘白菌素类药物，包括anidulafungin, caspofungin和micafungin，竞争性地抑制β -1,3- d -葡聚糖合酶复合体。在念珠菌属中，-葡聚糖的消耗通过丧失对渗透力的抵抗力而导致细胞裂解;在曲霉中，它是抑菌性的，因为在菌丝分枝点生长受损。棘白素对含有少量或不含-1,3- d -葡聚糖的Mucorales活性极低。一些研究表明两性霉素和棘白菌素联合治疗可以提高生存率;然而，最近的一项回顾性研究显示，没有这种死亡率的好处。目前还没有证据推荐在两性霉素B或依阿武康唑的基础上加入棘白菌素来治疗毛霉菌病。
与不同种类的抗真菌药物(包括棘白菌素)联合治疗的益处是不确定的。尽管医疗管理取得了进步，但手术评估在毛霉菌病的管理中至关重要，而且总死亡率仍然很高。
有关个别抗真菌药物的进一步讨论，请参阅治疗部分。
这些药剂不可逆地与真菌细胞膜内的麦角甾醇结合。这种结合导致细胞膜完整性的破坏，细胞内成分的泄漏，并最终导致细胞死亡。
由磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰甘油的混合物组成，在水介质中排列成含有两性霉素b的单层囊泡。毛霉菌病的一线治疗为5mg /kg/d。由于在这个剂量下肾毒性的风险降低，它可以用于已经存在肾功能障碍的情况下，当两性霉素B脱氧胆酸治疗过程中出现肾毒性时。需要仔细的电解质监测和更换。
两性霉素B脂复合物是两性霉素B磷脂复合物形式。这是一种替代治疗脂质体两性霉素B。
由于其肾毒性的发生率较高，所以比脂类制剂使用较少，但价格较低，使用范围更广。典型剂量为1-1.5 mg/kg/d。整个疗程的总剂量通常为2.5-3克。
这些药物抑制真菌细胞膜上依赖细胞色素p450的14- α -羊毛甾醇去甲基化酶。有毒的细胞膜甾醇积累，麦角甾醇的产生受到抑制，导致生长和复制受损，最终导致细胞死亡。
2015年批准用于毛霉菌病治疗的新型三唑。它具有相当的口服和静脉生物利用度和良好的安全性/耐受性。口服前药硫酸伊阿武康唑可迅速转化为活性的伊阿武康唑部分。初始剂量为硫酸依阿武康氮372 mg(依阿武康唑200 mg)，每8小时6次，随后维持为372 mg，每日1次。
适应症外用于两性霉素B不耐受患者的挽救治疗或最初多烯治疗后的降压治疗。第1天服用两次300毫克片剂，随后每日一次300毫克口服，与食物或不吃。缓释片配方优于口服混悬液，因为其吸收更可靠。静脉注射配方也可用。