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老顽童说
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翻译 By 马米阳 杨宽 左越晟 李豪 王俏然
环境之于人如同水之于鱼，曾经“日出江花红胜火，春来江水绿如蓝”这般绚烂多彩的大自然，在如今大都市时代，也难逃现代工业的影响。“雾霾”、“海洋微塑料”、“光污染”等环境损害正潜移默化地在我们一呼一吸之间损害我们的健康和寿命，而要理清环境污染暴露与健康的关系仍难有头绪。2021年2月26日，来自德国环境健康研究中心的Annette Peters等人在Cell上发表一篇题为“Hallmarks of environmental insults”的综述，文章系统地讨论了环境损害之于人类自身健康的影响。接下来，小编将为各位读者呈上本篇综述的全文翻译，环境损害因素与人的疾病、衰老之间错综复杂的关系将不再“剪不断理还乱”，且来一“读”为快！
通讯作者 Annette Peters（图源网络）
摘要
环境损害威胁着人类的健康。被污染的空气、水、土壤、食物、职业与家庭环境使所有年龄段的人都暴露在过量的化学物质和环境压力之中。在此，作者提出了8种环境损害的因素，它们共同造成了贯穿人一生的环境暴露的破坏性影响。具体来说，它们包括氧化应激和炎症、基因组改变和突变、表观遗传改变、线粒体功能障碍、内分泌紊乱、细胞间通讯改变、微生物群落改变和神经系统功能受损。这些因素提供了一个框架来理解为什么环境暴露的复杂混合因素即使在相对适度的浓度下也会对机体健康产生严重的影响。
介绍
世界范围内老年人口的比例正在增加。如今，世界上每11人中就有1人超过65岁。世界卫生组织强调，老龄化的特点是可变的慢性病风险累积。环境暴露与生活方式相关的危险因素对这些可变的危险因素有显著影响，如不健康的饮食、久坐不动的生活方式、吸烟和饮酒。最近的疾病研究估计，环境暴露相关的每年可预防死亡人数范围在900万和1260万人之间。这些预测量化了一些环境暴露对健康的影响，包括颗粒物空气污染和臭氧、水污染、职业接触致癌物和颗粒物，以及重金属、化学品和铅污染的土壤。环境空气污染、化学污染和土壤污染呈上升趋势，在快速发展和工业化的中低收入国家增长最为明显。自1950年以来，人类合成了14万多种新化学品和杀虫剂，而它们对健康的影响通常在很大程度上是未知的。如上所述，城市的环境污染通常比农村地区高。此外，城市地区可能会使居民暴露在高温、噪音和光污染中。
从受精卵到步入老年时期，环境暴露对人体的影响贯穿一生。它们控制基因表达，训练和塑造免疫系统，引发许多生理反应，最重要的是，其可以决定健康和疾病。屏障器官，如肺、皮肤或肠道，直接受到环境暴露的影响，并随着时间的推移进化以应对潜在的损伤。在许多情况下，这些屏障器官中的免疫功能是第一道防线。屏障器官的微生物群被认为是屏障功能的一个组成部分，但也可以受到外源性影响。人类的感觉系统接受环境暴露，并引起神经系统的反应，以适应不断变化的环境条件。然而，环境损害并不局限于直接和局部的反应。化学物质和纳米粒子可能会影响没有直接屏障功能的器官。此外，局部反应可能诱发继发性、全身性反应，激活损伤部位以外的免疫系统，激活代谢功能，改变器官间信号传递和自主神经系统控制。这些反应大多是为了维持细胞和器官功能的稳态。大多数环境暴露在低水平和高水平下都是有毒的。然而，一些环境化学物质（如必需微量元素）只有在高剂量时才有毒性。
环境损害的特征
作者提出了8种环境损害特征(图1)，描述了参与基本细胞机制和活动的细胞和分子过程，这些机制和活动能够将环境暴露与慢性疾病(如癌症，呼吸、心血管和代谢疾病；和神经系统疾病)联系起来。理想情况下，一个生物性标志物应满足下列标准：（1）在人类研究中应该显著地随着环境因素的改变而改变，（2）能够用实验证明环境因素有能力改变这些变化，（3）有证据证明环境因素的改变能够诱发人类的疾病。
在接下来的章节中，作者将重点介绍这8个特征的作用，以提供一个解决问题复杂性的框架，并使我们能够从细胞和器官水平上理解环境损害之间的相互作用。
图1 环境损害。综述列举了环境损害的特征：氧化应激和炎症、基因组改变和突变、表观遗传改变、线粒体功能障碍、内分泌紊乱、细胞间通讯改变、微生物群落改变以及神经系统功能受损。
氧化应激和炎症
活性氧(ROS)是有氧生活的一部分。它们在氧化还原信号传导中起着核心作用，在生理水平上，它们是维持细胞功能的必要因素。氧化应激反应能力已被确定为衰老和长寿的重要决定因素，并涉及许多人类疾病，包括癌症、动脉粥样硬化和相关的心血管疾病、呼吸系统疾病和神经系统疾病。
在生理水平上，过氧化氢(H2O2)和超氧负离子自由基由生长因子和40多种细胞因子的调控产生。内源性ROS激活信号级联，参与代谢调节和应激反应，支持细胞适应环境的变化。为了维持这些高度复杂的调控途径，细胞已经发展出酶系统来清除细胞内外的任何多余的ROS。H2O2浓度高于100 nM会导致蛋白质的非特异性氧化和反应模式的改变，并导致生物分子的可逆和不可逆损伤。许多蛋白质对氧化应激高度敏感，并传递信号，激活防御机制。特别是蛋白质中的氨基酸残基、半胱氨酸和蛋氨酸对氧化应激高度敏感，它们的调控在衰老过程中起着关键作用。此外，氧化应激诱导的促炎表型在人类中随着年龄的增长而逐渐增加，并导致了一系列年龄相关慢性疾病的风险。
环境暴露会破坏抗氧化防御，诱发炎症和细胞死亡
许多环境暴露都能诱导氧化应激反应进而导致炎症(图2)。在对环境暴露的反应中，负责建立抗氧化防御的关键转录因子之一是核因子红血球2相关因子2 (NRF2)。在非活性状态下，NRF2与细胞质中的Kelch样ECH相关蛋白1 (KEAP1)结合。KEAP1含有几个半胱氨酸残基，可被氧化和亲电应激氧化，导致其构象变化。作为残基氧化的结果，NRF2的稳定性增加，使其向细胞核内的转运成为可能。NRF2结合抗氧化剂的反应元件，因此是一个具有真正多效性功能的转录因子。NRF2调控下的主要靶基因是异种生物代谢和排出、谷胱甘肽合成、抗氧化系统、铁调节、自噬、蛋白酶体活性、DNA修复、脂肪酸氧化和线粒体生理的一部分。因此，这为机体装备了抵御由重金属(如铅和砷)、过渡金属(如铜和镍)或多环芳烃(PAHs)（如苯并芘）的解毒诱导的ROS的有效工具。值得注意的是，通过激活NRF2，还可诱发肿瘤促进效应。转录核因子κB (NF-κB)在广泛的氧化应激反应中充当炎症的主开关。诱导细胞因子、趋化因子、抗菌肽和抗凋亡蛋白的转录。同样，NF-kB通路在激活和控制巨噬细胞等先天免疫应答所必需的免疫细胞功能方面发挥重要作用。综上所述，图2总结了从ROS耐受到细胞死亡的连续过程。Tox21，是一项已经测试了9,000多种化学物质的生物反应毒理学筛选项目，该项目表明许多有机化学物质，包括邻苯二甲酸盐，双酚，多环芳烃，和阻燃剂，可以改变炎症和炎症相关疾病的分子信号通路。持续和反复变化的环境暴露被认为会诱导细胞凋亡和坏死。细颗粒物是过渡金属、多环芳烃、烟灰和其他产生氧自由基的物质的混合物，其可以通过不同的途径导致功能性肺上皮细胞的丧失和随后的慢性阻塞性肺疾病。同样，化学物质或纳米颗粒进入血液也可能会增强ROS诱导的动脉粥样硬化斑块的形成。考虑到环境污染物也能导致脂质过氧化，铁死亡作为新发现的细胞死亡诱导机制之一也被认为是对细胞和环境有损害的生理反应，可能增加细胞死亡和器官损伤。
图2 活性氧作为表现环境损害的媒介的作用。环境暴露会根据细胞的活性氧电势、浓度和暴露时间对细胞产生损伤。虽然有些细胞能够承受特定的环境暴露，但其他的细胞会引起适应或炎症反应。过度的氧化应激会导致细胞死亡和器官损伤。如肺上皮细胞中颗粒物空气污染激活的NRF2和NF-κB通路。
综上所述，ROS是由多种环境暴露诱导产生的。ROS将多种环境暴露因素与屏障器官的疾病联系起来，并调节环境暴露对系统的影响。作为生理信号级联的一部分，细胞内和细胞外ROS受到严格调控。在对环境暴露的反应中，从通过炎症反应来对活性氧产生耐受到由活性氧诱导的细胞死亡和器官损伤是一个连续的过程。
基因组改变和突变
体细胞突变，定义为受孕后并随年龄增长而累积的体细胞DNA序列变化。这些诱变通常被认为是有害的，其增加的负荷被视为与衰老和衰老相关疾病相关的遗传物质退化。其中一例是造血干细胞中体细胞突变的积累，这将衰老、炎症与心血管疾病联系起来。二代测序(Next-generation sequencing)结果表明，与年龄相关的体细胞突变的积累在正常的人体组织中比以前假定的更为普遍。年轻个体食管上皮中的正常细胞已经在每个细胞累积了数百个突变，并且到60岁时可能会增加到每个细胞中2,000个以上的突变。这些体细胞突变可能会在我们的一生中持续存在并积累，对DNA损伤的完全修复在能量上可能是“不划算”的，因此细胞可能会容忍衰老组织中体细胞突变的积累。
环境暴露引起的体细胞突变影响致癌性以外的疾病
诱变研究早已确定了许多诱变剂的环境化学物质。最近，一项研究描述了暴露于79种已知或可疑环境诱变剂的多能干细胞的大量突变信号，识别出多种DNA序列改变，包括与人类肿瘤中相似的特征，以及双链替代和短插入/缺失特征。这项研究表明，环境诱变剂引起的DNA损伤可以通过多种修复和/或复制途径来修复，即使是单一化学物质，也会产生多种变异特征。然而，对于环境暴露在多大程度上在人类衰老中产生突变，以及这种突变是否介导了环境暴露对于老年人的影响，我们仍存在很多未知。实际上，很少有研究关注环境暴露对大规模人群的影响。随着时间推移，对庞大而多样的人群中环境暴露和DNA测序重复测量而进行检测的人越来越少。大规模人群中二代测序数据的可用性不断提高，为表征与环境暴露相关的体细胞突变及其在整个生命周期中对疾病发展的潜在作用提供了可能性。
总之，随着年龄的增长，体细胞突变变得越来越频繁，遗传物质的退化与多种疾病相关。环境暴露加剧了这一负担，并加强了环境暴露与衰老和慢性疾病发展之间的联系。
表观遗传改变
表观遗传学研究基因表达的可遗传变化，这种变化在不改变DNA序列的情况下发生。表观遗传包括可变的基因组标记，这些基因组标记可调节基因表达并在外源性影响下改变基因组功能，但也提供了使基因活性状态从一代细胞稳定繁殖到下一代的机制。因此，人类表观基因组与细胞功能和生物衰老的关键调节因子的程序有关。
环境暴露诱导年龄相关的表观变化
跨物种和细胞类型的研究一致显示，人类表观基因组不同层面的年龄相关变化，包括DNA甲基化，组蛋白修饰和染色质重塑。在模式生物中的功能研究表明，这些表观基因组变化会影响健康和病理性衰老。人类表观基因组衰老研究以及环境对衰老表观基因组的影响研究遵循两条相互关联的路径：识别与衰老相关的表观遗传变化和开发量化衰老的表观基因组生物标志物。衰老过程中发生的显著的染色质结构变化包括异染色质区域的丢失、整体组蛋白的丢失和染色质空间互作的变化，这些变化与组蛋白修饰的年龄相关变化有关，包括组织依赖性的总体H3K27me3和H3K9me3水平下降以及H3K4me3和H3K36me3的获得。多个组蛋白尾部残基处的组蛋白乙酰化水平也随着年龄的增长而降低。基因内的DNA甲基化既显示DNA甲基化的得失，也常常与失去适当的基因调控有关。衰老过程中表观遗传变化的结果是改变了对遗传物质的局部可及性，导致了异常的基因表达，转座因子的重新激活以及基因组的不稳定性。环境暴露已多次被证实与类似于表观遗传衰老的DNA甲基化变化相关。多项研究已表明，暴露于空气污染与重复元件的DNA甲基化中的甲基化缺失有关。全表观基因组关联研究表明，与环境暴露（包括空气污染，金属和有机化学物质）相关的不同DNA甲基化会发生不同程度的增加和减少。体外实验和动物实验均表明，某些有毒金属可引起组蛋白修饰的变化，包括乙酰化的丧失和组蛋白尾部修饰处组蛋白甲基化的改变。引发这些表观基因组变化的机制已在各种暴露中得到了积极研究。例如，砷通过甲基供体s -腺苷甲硫氨酸代谢为甲基化形式，这种生物转化反应已被认为消耗甲基供体来引起砷诱导的低甲基化，这在多项体外研究中得到证实。但是，这一假说不足以说明砷对表观基因组的影响。急性镉暴露被报道会通过非竞争性抑制DNA甲基转移酶（DNMT，DNA methyltransferases）活性来降低DNA甲基化。相反，由于DNMT活性增加，慢性镉暴露可能导致DNA甲基化的整体增加。表观基因组上的镉影响也不仅限于DNA甲基化，因为组蛋白修饰的减少（如H3K4me3，H3K27me3，H3K9me3和H3磷酸化）与这种金属有关，这可能是由于镉诱导的组蛋白修饰酶的抑制作用。其他金属可以改变10-11易位（ten-eleven translocation，TET）家族蛋白的功能，这些蛋白是Fe（II）和2-酮戊二酸依赖的双加氧酶，通过催化5-甲基胞嘧啶的氧化来诱导脱甲基。例如，镍与TET蛋白的Fe（II）螯合模体结合，亲和力是Fe（II）的7.5倍。因此，镍可以取代TET双加氧酶的辅因子Fe（II），并抑制TET介导的5-甲基胞嘧啶氧化。钴在实验条件下也能诱导低甲基化，也被证明会影响TET的活性。环境暴露引起的许多表观遗传变化可能是对自然中的适应性暴露的协调响应的一部分。我们的细胞通过表观基因组这种主要机制，部署一系列适应性反应以帮助我们的机体在瞬息万变的环境中存活，其中包括对环境污染的反应。最后，有关与环境暴露的许多表观遗传可能是由于指定器官或组织中细胞混合物的变化所引起的，而这种变化是由暴露而非细胞内表观遗传标记的实际变化引起的。最近对大波士顿地区老年人的分析表明，不同的环境空气污染物，环境温度和相对湿度的水平与循环血液白细胞亚型的比例有关。
环境暴露会加速表观遗传衰老时钟
在血液和多种人类组织类型中都观察到了年龄相关的稳定的全基因组DNA甲基化变化模式，这可能是转录组中年龄相关的变化的基础。多个研究团队利用了这些年龄有关的DNA甲基化变化，开发了根据DNA甲基化数据预测实际年龄的时钟，包括广泛使用的Horvath和Hannum表观遗传年龄测量方法。这些DNA甲基化时钟使用机器学习技术构建，选择一组DNA甲基化CpG位点，这些位点可以一起准确地估计个体年龄。尽管不一定需要这些用年龄训练过的时钟来反映生物衰老，但一系列研究表明，DNA甲基化年龄和实际年龄之间的差异通常被称为“δ表观遗传年龄”或“年龄加速度”，与平均预期寿命缩短和年龄相关的疾病的风险增加相关。环境健康研究反复表明不利的环境暴露会加速表观遗传时钟。例如，在至少两项独立研究中发现，生活在环境细颗粒物（PM2.5）较高区域的人显示出更高的DNA甲基化年龄。最近的一项研究中，血浆中农药生物标志物2,2-双(4-氯苯基)-1,1-二氯乙烯（p,p’-DDE）和反式九氯（transnonachlor，TNC）的水平与较高的甲基化年龄有关。
总之，表观遗传学是环境危害的主要标志，上述证据表明，恶劣的环境暴露条件会通过DNA甲基化和组蛋白修饰的改变引起基因调控的改变，并促进与衰老相关的表观遗传变化，包括表观时钟的加速。
环境暴露引起线粒体功能障碍
线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）含量，即mtDNA拷贝总数的变化是线粒体损伤和功能的确定标记，已被确定为多种人类疾病的病因决定因素。最近有研究报道了胎盘线粒体功能在子宫生活期间对胎儿大脑发育的重要性，及其对智商的长期影响。随着年龄的增长，线粒体的质量和活性下降，并且在2型糖尿病和乳腺癌中已显示出较低的白细胞mtDNA含量。
线粒体在环境暴露毒性方面的关键作用源于氧化应激在环境有毒物质中起着核心作用。暴露于空气污染(如颗粒物、苯、多环芳烃和有毒金属)中与血液中的线粒体功能障碍有关。分子回路通过肿瘤抑制基因TP53直接将端粒损伤与受损的线粒体生物发生联系起来。越来越多的证据表明，线粒体表观遗传学是了解线粒体功能障碍所致疾病机制的一种新思路。
环境暴露影响线粒体端粒衰老轴
端粒-线粒体衰老假说建立在线粒体和端粒间直接联系的发现之上。端粒对ROS高度敏感，环境暴露（如空气污染）已显示出ROS水平升高，导致端粒缩短甚至功能障碍。小鼠端粒功能障碍导致过氧化物酶体增殖物激活的受体γ基因被抑制，减弱了线粒体的生物发生和功能，从而导致三磷酸腺苷的生成受损和ROS产生增加。此外，端粒的DNA损伤还激活了一些信号传导途径并降低Sirt1基因表达。衰老核心轴的所有这些标志都与长期暴露于空气污染有关，即使浓度很低也是如此。重要的是，产前空气污染暴露是出生时端粒长度的主要预测指标之一。
总之，线粒体功能障碍与许多慢性疾病和衰老有关。研究表明，环境暴露可引起mtDNA含量，核-线粒体串扰和线粒体表观遗传学的改变。最近有证据表明，环境暴露共同影响端粒-线粒体衰老轴。
内分泌紊乱
内分泌系统通过对内分泌腺微调，释放激素信号进入血液循环，控制着无数的生物体功能。在正常衰老过程中，至少有3种激素系统表现出循环激素浓度的降低，包括(1)性激素雌激素(绝经后)和雄激素，(2)肾上腺激素脱氢表雄酮及其硫酸盐，以及(3)生长激素/胰岛素样生长因子I轴。随着年龄的增长，与内分泌改变相关的临床表现也会增加；例如，糖耐量减退和2型糖尿病的患者数量随着年龄的增长呈指数级增加，与年龄相关的甲状腺功能障碍在老年人中更为常见。
内分泌干扰物 (Endocrine disrupting chemicals, EDCs)
内分泌干扰性化学物质(EDCs)被定义为“可以干扰激素活动的任何方面的外源性化学物质或化学混合物”。内分泌干扰物存在于我们的环境、食物和消费品中，可以与人体的内分泌受体结合，激活或阻断它们的活动，或改变内源性激素的合成、释放、运输或代谢。尽管确定内分泌干扰物具有挑战性，但据估计，目前有近1,500种化学物质具有内分泌作用，并且随着每年进入市场的化学品检测，这一数量还在增加。EDCs显示可能与生殖、神经发育、代谢影响、骨骼改变、免疫紊乱、癌症和其他疾病有关。最具特征的内分泌干扰物包括双酚、邻苯二甲酸酯、多溴二苯醚(PBDEs)、全氟和多氟化学品(PFA)、己烯雌酚(DES)、二恶英和其他氯代烃，如二氯二苯基三氯乙烷(DDT)和多氯联苯(PCBs)。
由于内分泌信号在生殖及出生前和出生后发育中有重要作用，迄今为止，大量的研究集中在内分泌细胞对生殖和发育的影响上。然而，内分泌干扰物，以及其他环境暴露，包括空气污染和金属，已经和各种与年龄相关的结果联系在一起，这些结果可能是由内分泌老化加速所介导的，包括代谢和心血管疾病，加速的骨丢失和骨质疏松症，以及加速的认知老化和痴呆症。然而，有证据表明环境暴露会影响老年人的内分泌途径，而这种内分泌改变介导了这些对健康的影响，不过这一证据仍然有限。EDC研究的活跃领域围绕着它们潜在的跨代和表观遗传效应。据报道，包括杀虫剂和持久性有机污染物在内的一些化学品会对暴露在其中的动物后代中引起与健康有关的影响，这些影响据称是由表观遗传造成的，且可能会在未直接暴露的后代中跨代传播。如果最早的动物实验在独立的实验研究，并在人类调查中得到证实，结果支持化学效应跨代遗传，那么这一知识将有望揭示关于内分泌干扰物对人类衰老影响的根本问题。健康和不健康的衰老取决于一个人一生的轨迹，而这些轨迹可能会因为在子宫中和出生后的环境因素早期接触而加速或推迟。然而，这种新类型的遗传将把易受影响的范围扩大到前几代人，创造一个更广泛的环境责任概念，并为预防创造新的机会，可能产生的有益影响远远超出今天的常规预测。
总而言之，在儿童发育和正常衰老以及慢性病中，内分泌系统的改变是普遍存在的，它是许多生理变化的原因。了解环境暴露对人体健康的影响，是今后研究环境暴露对人类健康影响的关键领域。
细胞间通讯改变
衰老的特征是细胞间通讯的改变，它改变了身体不同的协调功能和反应。在衰老的生物体中，分泌的细胞因子的数量和类型会发生广泛的变化，从而影响邻近和远处细胞的功能。具体地说，衰老细胞通过不同的细胞间通讯与邻近细胞交流，这一发现被定义为衰老相关分泌表型(SASP)。SASP包含多种可溶性和不溶性因子家族，通过激活多种细胞表面受体和相应的信号转导通路影响周围细胞。经典的SASP因子包括可溶性信号因子(白细胞介素、趋化因子和生长因子)、分泌型蛋白酶和分泌型不溶性蛋白/细胞外基质成分。最近还发现了其他新出现的SASP因子，包括细胞外小泡(EVs)。EVs是由人类细胞释放到血液中的纳米大小的膜结合囊泡，在生理和病理过程中，通过将物质从一个组织运送到的另一个组织，在细胞之间传递信息。信息传递通过EVs物质传送实现，例如短的非编码RNA(例如miRNAs)、蛋白质和代谢物，它们随着内外刺激(包括环境污染物)的变化而变化，并作用于远端细胞。特别是肠道病毒相关的miRNAs，它可以控制受体细胞中的基因表达，从而改变其生物学特性。
环境暴露改变细胞内通讯
越来越多的证据表明，SASP信号转导受到环境暴露的影响。除了白细胞介素和趋化因子受体的改变(见“氧化应激和炎症”一节)，几种环境暴露还会影响其他经典SASP因子的水平和功能。例如，臭氧已被证明在肺部异常调节表皮生长因子信号和蛋白酶，例如肺部和全身的金属蛋白酶。
几项研究表明，暴露在空气污染中会导致血液中EVs的大量释放，这些EVs可以作为新的促炎调节剂发挥作用。例如，在一组人体和体外研究中发现包装在EVs中的miR-128 （EV-miR-128）是一种可以激活炎症途径的miRNA，是应对急性空气污染暴露的主要反应之一。其他研究表明，EVs也会受到其他环境暴露的影响，包括双酚A、邻苯二甲酸盐和金属。
综上所述，环境暴露激活和/或破坏了生物衰老的关键细胞间通讯，包括新兴的EVs介导的信号系统。
微生物群落的改变
微生物群落在衰老和促进长寿方面是一个新兴的关键角色。微生物群落的研究表明不同地方的人类微生物群落随着年龄的增长而变化，而且微生物群落与宿主衰老之间存在因果关系。在动物模型中，已经证明了延长寿命的干预措施对微生物群落有恢复活力的效果，微生物群落组成成分的变化与年龄相关疾病的易感性增加有关，包括肥胖、心血管疾病、癌症和神经退化。人们普遍认为肺部、皮肤和肠道的微生物群落在环境决定的疾病中起着重要作用。微生物区系与其哺乳动物宿主之间的共生包括多种关系，包括互利、寄生和共生。特定微生物(包括组成微生物区系的微生物)与触发或促进疾病的能力是高度相关的，一些微生物可以根据宿主的激活状态、混合感染或局部状态从互惠到共生再到寄生。
暴露在环境中可以预防或增强过敏
特别是屏障器官的微生物群落，认为与环境中的细菌、病毒和其他微生物群落有关。然而，由于环境暴露而导致疾病发展的条件很复杂。例如，已经证明暴露在环境空气中的生物和化学制剂在空间和时间上高度可变。屏障器官的微生物群和免疫系统的调节已被证明对理解儿童哮喘和过敏的环境决定因素以及环境生物制剂和污染之间的相互作用至关重要(图3)。有害因素的存在，如空气污染和病原菌，以及多样性较低的肠道微生物群落，与病毒引起的喘息、哮喘和过敏的风险增加有关。这些有害因素伴随着炎症的增加、T细胞的激活和抗菌素反应的降低。相比之下，在幼年时期接触传统农场环境或蠕虫感染则显示出对哮喘和过敏的保护作用。在这些例子中，可以观察到免疫系统通过T调节细胞或树突状细胞发生抗微生物反应和调节反应。这导致肠道和肺部微生物群落具有较高的变异性。免疫调节短链脂肪酸潜在地促进了牙龈-微生物群落的相互作用。
同样，皮肤微生物群落已被认为是维持屏障功能和调节免疫反应的重要组成部分。它在皮肤病中不受调控。环境暴露，如紫外线辐射和过敏原，通过激活免疫反应直接改变皮肤微生物区系，并通过诱导氧化应激间接改变皮肤微生物区系。
肠道微生物群落的组成与许多疾病有关，通过调节和改变肠道微生物区系的组成来研究它们的特定作用和治疗疾病的潜力。环境暴露(如砷)不仅会诱导氧化应激，还会对肠道微生物群落产生重大影响。同样，农场环境关于过敏的保护特性可能在一定程度上通过肠道微生物区系组成来调节。
环境暴露促进屏障器官的病毒感染
屏障器官中微生物群落和病毒体的相互作用可能在维持机体功能和减缓疾病发展方面发挥重要作用。实验证明，空气污染可以重新激活休眠的疱疹病毒。这一证据提出了一种新的方式，并暗示了纳米颗粒诱导炎症反应的不同机制，这些反应独立于经典的急性时相反应。人们可以合理地预测，这项研究将用于正在流行的新冠肺炎。例如，有人假设，环境空气污染会加剧新冠肺炎疾病的严重程度，这也得到了最近的证据的支持，即在重症监护患者中，由于各种潜在病理而住院的重症监护患者，入院前暴露于空气污染会延长人工通气的持续时间。
图3 环境对肺部和肠道菌群的危害及保护因素。复杂的城市和传统农场环境会改变微生物群落的变异性和屏障器官的免疫功能，现在研究认为其可以促进或预防过敏。
综上所述，屏障器官的微生物群对屏障器官功能至关重要，屏障器官微生物群失衡和多样性降低很可能在慢性病的发展中起着重要作用。环境损伤会导致这些失衡，但环境暴露有时也能预防过敏，特别是促进微生物群落多样性，并显著促进屏障器官功能。
神经系统功能受损
中枢神经系统与自主神经系统共同承担几乎所有生理过程的功能。它们在神经发育过程中发挥重要作用，同时也与神经退行性疾病、心血管、代谢、肺部疾病密切相关。大脑和神经系统的其他组成部分随年龄增长发生了复杂的变化。这些变化包括脑容量减少，神经元和突触结构改变，以及在生化、氧化和炎症方面的变化。衰老的神经系统表现出较不明显和较慢的自主神经反应，较低的认知功能，以及对退行性疾病和血管疾病更高的易感性。
环境暴露影响神经系统功能
环境中的噪音、热量和光线能通过感觉器官激活神经系统。目前对噪音已有广泛研究，噪音被认为与听力丧失、高血压和心血管疾病的发生和发展相关。噪音直接影响听觉神经和中枢神经系统的相互作用，并通过改变对声音的认知、大脑皮层的激活状态和情绪上的反应施加间接影响。这些直接和间接影响都促进不同脑区的应激反应，例如，通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经髓质轴调节自主神经系统。这种对外界刺激的应激反应会增加心率以及应激激素皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。虽然这些应激反应能使我们对察觉到的危险快速做出反应，但同时它们也与氧化应激和炎症反应等过程相关联，这两种反应都出现在声音感知的部位，而与心脏代谢疾病联系紧密。空气污染被认为是通过肺中的刺激性受体激活自主神经系统的，空气污染对大脑的影响也被经由环境中的纳米颗粒能通过嗅觉神经和系统转移到达大脑这一现象而证实。因此，可以得出结论：噪音和空气污染施加的生物学影响是相互独立的，当噪声和空气污染同时出现在城市环境中，它们的影响便会相互叠加，加剧环境污染对健康的影响。
中枢神经系统调节核心体温，并通过皮肤和内脏脂肪感受到的“冷”与“暖”而对外界温度做出反应。在高温天气下过度运动、热浪、城市热岛效应，这些由于环境原因的热暴露会导致中暑。而由于气候变化（全球气候变暖）的原因，关于热暴露的议题，其意义也变得越来越举足轻重。
图4 环境刺激对器官的特异性影响。这些病理生理学改变系统地展示并总结了环境刺激是如何影响具体器官的功能的，并给出了这些刺激造成损害的具体实例。
夜晚的光线被认为与心脏代谢疾病、癌症和精神健康相关。昼夜光线和节律的扰乱已在实验研究上和真实的职业环境中被深入研究，这让我们对昼夜节律的调节有了较为深入的理解。从眼这一器官来看，视网膜内层的感光细胞通过光线、睡眠-觉醒周期、警觉性和瞳孔收缩来控制生物节律。这些感光细胞对蓝光（400-500 nm）波段敏感，并对昼夜节律系统功能和细胞内生物钟的调节发挥着重要作用。发光二极管（LED）被认为会扰乱昼夜节律，其表现是皮质醇和褪黑激素浓度的失调，进而影响睡眠质量。随着乡村和城市进一步电子化，人均蓝光照射量仍将随着时间的推移而进一步增加，而光污染导致的昼夜节律紊乱也是一个值得关注的焦点问题。
在整个生命周期中，大脑特别容易受到神经毒性化学物质的伤害。这些化学物质在幼年期会影响大脑的发育，阻碍相关功能的成熟；在成年期则会引发神经系统疾病和神经退行性改变。工业污染物通过降低智商、改变行为模式和诱发衰老过程中的神经退行性疾病而导致沉重的健康负担。至少十一种化学物质（铅、甲基汞、多氯联苯、砷、甲苯、锰、氟化物、毒死蜱、二氯二苯三氯乙烷、四氯乙烯和多溴二苯醚）的神经毒性有着明确的记录。例如，甲基汞在体外表现出神经干细胞毒性，并通过表观遗传修饰引起基因表达的改变。此外，由于内源性H2O2水平控制着神经干细胞的生长与再生，这也为ROS产生的化学物质在儿童发育和衰老过程中可能干扰大脑功能提供了证据。
自然暴露的有利影响
与环境刺激不同的是，接触大自然对精神健康有着有益的影响。一个具体的例子：接触城市绿地能减少侧前额叶的激活并使扣带回皮层的活动增加，而通常认为，这一区域在城市地区的居民中可能相对不发达。这些结果揭示了城市绿地对感觉器官的刺激与健康存在或直接或间接的联系。
总而言之，感觉器官是环境刺激的主要受体。噪音、高温和人造光源能影响和损害自主神经系统，导致应激反应以及诸多作用于神经系统功能的激活和控制机制的下游反应。此外，大脑发育和神经退行性疾病受神经毒性化学物质影响巨大。
Box1: 从环境污染的特征看环境颗粒物导致空气污染和气候变化
空气污染
清洁的空气是人类健康和福祉的基本要求，但不幸的是，空气污染仍然是发病率和死亡率的重要因素之一。仅细小颗粒物暴露这一因素（空气动力学直径小于2.5 μm的颗粒物质[PM 2.5]）就导致全球约400万人死亡。因此，在吸烟之后，空气污染是最重要的风险因素之一，与超重或缺乏体育活动处于同一量级。实验研究表明，小于100 nm的超细颗粒可以从肺转移到体循环，并到达包括大脑和胎盘在内的其他器官。环境空气污染与环境损害的所有特征（标志）都有关联，如整篇综述中所强调的，即氧化应激和炎症、线粒体功能障碍、基因组改变、表观遗传改变、内分泌失调、细胞间通讯改变、肠道微生物群组成改变和自主神经系统功能受损，有充分的证据表明，空气污染正在影响图4中突出显示的所有器官。值得注意的是，空气污染在低浓度时(例如，远低于欧洲目前25 mg/m3 PM 2.5的年度标准)会损害所有这些特征。
气候变化
全球变暖和更剧烈的天气变化将大大增加世界大多数地区与热相关的死亡率。暴露在极端温度下，包括急性热或冷暴露，会增加脑血管、心血管和呼吸系统的发病率和死亡率。这些不利影响的潜在机制包括交感神经系统激活导致的交感神经反应性增强、肾素-血管紧张素系统激活，以及脱水和全身炎症反应。在极端温暖的温度下，有报道观察到血浓缩、高粘度、全身炎症、消耗性凝血和微血管血栓形成等症状。最近的证据还表明，在子宫内，暴露于寒冷和炎热与不良的出生结果有关，如早产。一般来说，新生儿、婴儿、老年人和患有潜在心血管或神经疾病以及精神障碍的人是最敏感而脆弱的人群。环境温度会影响老年人和新生儿的全局DNA甲基化分布。例如，在妊娠期间，高环境温度导致胎儿端粒长度缩短。综上所述，这表明环境温度通过环境损害的特征危害健康的程度远远超过目前已知的程度。
讨论
本文提出了环境损害的8个特征。值得注意的是，由于环境暴露的化学和物理性质的维度空间体量巨大，本综述讲述的内容并未完整囊括。然而，本篇文章的目标是建立一个框架，使我们能够描述为什么复杂的环境暴露，即使从毒理学的角度来看，在相对中等的浓度下也能够诱发严重的健康影响，尤其是在细胞水平上这些基本特征的环境暴露因素会导致局部和全身器官损伤，并在屏障器官诱发慢性疾病以及心血管或神经疾病或癌症。
传统意义来看，环境污染在毒理学框架中也有所描述。单一化学品或化学品类别的毒性机制已经确立，它们的影响主要通过几个确定的途径表现出来。然而，在大多数情况下，理解复杂环境因素的挑战在于，这些复杂因素通过与其化学和物理性质相关的各种机制以及对细胞和器官水平的多重影响来施加伤害。空气污染是一个突出的例子，如Box 1所示。事实上，对于这些复杂的环境损害因素，低浓度下的相对风险甚至可能比高浓度条件更高，因为在相对清洁的环境中，对环境污染特征的负面影响不会通过反馈机制被降低。为了适应环境的复杂性，并充分利用当今可用的生物医学技术，科学家们已经提出了暴露组研究（Exposome research）来补充基因组研究的想法。特别是，这些方法将产生工具、数据和知识，以更好地捕捉和分析环境暴露的复杂性，表征它们与体内暴露的关系，将它们与病理生理反应联系起来，并量化它们对慢性和传染性疾病负担的影响。
环境损害的特征与衰老的特征有相关的重叠。这强调了衰老过程与健康和疾病的外部环境驱动因素之间的相互联系。应注意到从受孕到衰老间损害健康的细胞机制的基础作用。作者通过强调环境损害对氧化应激和炎症、内分泌干扰、微生物群落和神经系统功能的影响，提出了重要的新方面。考虑到老龄化发展，有一些研究领域已经出现环境损害影响的研究，但在本文没有突出显示。例如，环境暴露对干细胞的损伤，已有报道简要提到了突变、细胞内通讯和神经系统功能的部分。环境暴露很可能导致蛋白质翻译、翻译后蛋白质修饰以及蛋白质折叠的损伤。然而，涉及环境暴露这些领域的相关研究目前才刚刚出现。
环境暴露在时间和空间上变化很大，这增加了描述它们对细胞、器官和生物体水平的影响的难度。环境暴露可能引发或极大地加剧慢性疾病的发展。作为触发因素，仅是急性的扰动便动摇了脆弱个体的体内平衡。持续时间较长且具有多重影响的环境污染可能会导致慢性疾病，如果暴露接触停止，其影响可能在一定程度上是可逆的。然而，一些环境暴露也可能诱发具有跨代影响的长期表观遗传修饰，这种影响甚至会在暴露消除后持续存在。
结论
环境损害无处不在，而且非常复杂。它们不仅损害了基本的细胞功能，并且导致了多种疾病。环境损害的8个特征支持了大多数(如果不是全部的话)观察到的环境暴露和疾病之间的联系。具体而言，它们包括氧化应激炎症、基因组改变和突变、表观遗传改变、线粒体功能障碍、内分泌干扰、细胞间通讯改变、微生物群落改变和神经系统功能受损。综上所述，作者提供了一个框架来理解即使在相对较低的浓度下，环境污染是如何导致健康状况恶化并导致慢性疾病的。这些标志还将有助于共同评估环境暴露与生活方式相关行为(例如，体育活动、城市绿化暴露和空气污染)的交互。
这些标志需要有新的实验研究进行挖掘，以扩展我们对疾病机制的知识，并使这些标志拓展至遗传学之外。结合观察和实验研究的综合方法似乎有助于进一步完善本文提出的概念。生物医学技术和数据科学的进步将使我们能够从单细胞水平描述环境污染的复杂相互作用。例如，利用对环境损害和健康之间联系的理解，提出个体化的预防和治疗策略。然而，当下和未来最重要的环境挑战(如空气污染和气候变化)只能在个人层面得到部分解决或缓解，需要强有力的跨地方、国家和政府的政策来确保公民的环境和身体健康。
来源：老顽童说
原标题：《【重磅综述】环境损害的8大标志》